JPH0733661A

JPH0733661A - 脳疾患予防治療剤

Info

Publication number: JPH0733661A
Application number: JP18277193A
Authority: JP
Inventors: Hiroshi Shinzan; 浩史慎山; Toru Kawamura; 透河村; Yuji Narita; 祐士成田; Takeshi Uchida; 武内田; Masahiro Watanabe; 正弘渡辺
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1993-07-23
Filing date: 1993-07-23
Publication date: 1995-02-03

Abstract

(57)【要約】【構成】式【化１】で表されるジヒドロピリジン誘導体の塩酸塩を有効成分
とする脳疾患予防治療剤。【効果】上記ジヒドロピリジン誘導体の塩酸塩は極め
て低毒性で、脳卒中、脳浮腫、脳軟化症、脳出血、脳梗
塞など脳疾患の予防および／または治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、脳疾患を予防および／
または治療するための薬剤に関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】後述のジヒ
ドロピリジン誘導体（Ｉ）が、カルシウムチャンネル拮
抗作用を有しており、抗高血圧剤、脳の血管拡張剤およ
び冠動脈治療剤（狭心症治療剤）として有用であること
は、既に知られている（特開昭６３−２２５３５６号公
報）。

【０００３】本発明者らは、このジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）について各種研究を進めてきたところ、該誘導
体（Ｉ）が、さらに脳血流増加剤（特開平２−６２８２
４号公報）、血管攣縮治療剤（特開平２−１８０８２６
号公報）、強心剤（特開平４−２３５１６８号公報）と
しても極めて有用であることを見出している。

【０００４】さらに、本発明者らが鋭意研究を行った結
果、該誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩が、これまで見
出されていた上記作用とは異なった予想外の作用、すな
わちベニジピン、ニカルジピン、ヒドララジンなどに比
べて著明な脳疾患予防および／または治療作用を有する
ことを見出した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式

【０００６】

【化３】

【０００７】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一また
は異なってアルキル、シクロアルキルまたはアルコキシ
アルキルを、Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素
原子、ハロゲン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキ
ルスルホニル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフ
ィニル、アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シア
ノ、アルコキシカルボニルまたはアルキルチオを（ただ
し、Ｒ₄およびＲ₅は同時に水素原子ではない）、Ｘは
ビニレンまたはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキ
レンを、Ｂは−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または

【０００８】

【化４】

【０００９】（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異な
って水素原子、アルキル、シクロアルキル、アラルキ
ル、アリールまたはピリジルを、Ａｒはアリールまたは
ピリジルを、ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示
す）で表される基を示す〕で表されるジヒドロピリジン
誘導体〔以下、ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）という〕
またはその酸付加塩（通常は、薬理学的に許容される酸
付加塩）を有効成分とする脳疾患予防治療剤に関する。

【００１０】また、上記において、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ
₃は同一または異なってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ
₅はニトロ、ハロゲン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆お
よびＲ₇は同一または異なってアルキル、アラルキルま
たはアリール、Ｒ₈はアリール、Ａｒはアリール、ｎは
１であるものが特に好ましい。

【００１１】本発明で使用されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）およびその酸付加塩は、特に緩やかな作用発現
と長い持続時間を有し、しかもその毒性が極めて低いの
で、有効かつ安全性の極めて高いものである点に大きな
特徴を有している。

【００１２】本明細書中で用いられている記号について
以下に説明する。Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるアル
キルとしては、直鎖状、分岐状のいずれでもよく、炭素
数１〜６の低級アルキルが好ましく、たとえばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、sec-ブチル、t-ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ炭素
数１〜４のものが好ましい。これらアルキルの末端にさ
らに炭素数３〜６の低級シクロアルキルアルキル（たと
えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シ
クロペンチルメチルなど）を有してもよい。

【００１３】Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるシクロア
ルキルとしては、炭素数３〜６の低級シクロアルキルが
好ましく、たとえばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

【００１４】またＲ₁、Ｒ₂およびＲ₃で示されるアル
コキシアルキルとしては、炭素数の合計が３〜７のもの
が好ましく、たとえばメトキシエチル、エトキシエチ
ル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ブトキ
シエチル、メトキシプロピル、２−メトキシ−１−メチ
ルエチル、２−エトキシ−１−メチルエチルなどが挙げ
られる。

【００１５】Ｒ₄およびＲ₅で示される置換基は同一で
も異なっていてもよく、また環上のいずれの位置に置換
されていてもよいが、特にジヒドロピリジン環との結合
位置に対して２位および／または３位であるものが好ま
しい。

【００１６】Ｒ₄およびＲ₅で示されるハロゲンとして
は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の各原子が挙げられ、
とりわけフッ素原子または塩素原子が好ましい。Ｒ₄お
よびＲ₅で示されるアルキル、シクロアルキルとして
は、前記Ｒ₁〜Ｒ₃で例示されたものが挙げられる。

【００１７】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルコキシとし
ては、炭素数１〜３の低級アルコキシが好ましく、たと
えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ
などが挙げられる。

【００１８】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルキルチオと
しては、炭素数１〜３のものが好ましく、たとえばメチ
ルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ
などが挙げられる。

【００１９】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルコキシカル
ボニルとしては、炭素数２〜４のものが好ましく、たと
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルなどが挙げられる。

【００２０】ハロゲン化物のハロゲンも上記と同様のも
のが示され、Ｒ₄およびＲ₅で示されるハロゲン化アル
キルとは、その一部の水素原子がハロゲン化されたもの
〔たとえば（ＣＦ₃）₂ＣＨＣＨ₂−、ＣＦ₃ＣＨ₂−
など〕であっても、全部の水素原子がハロゲン化された
もの（トリフルオロメチルなど）であってもよい。ま
た、ハロゲン化アルコキシもその一部の水素原子がハロ
ゲン化されたものであっても、全部の水素原子がハロゲ
ン化されたものであってもよい。ハロゲン化アルキルお
よびハロゲン化アルコキシの炭素数は各々１〜６、好ま
しくは１〜４である。

【００２１】Ｒ₄およびＲ₅で示されるアルキルスルホ
ニルおよびアルキルスルフィニルにおけるアルキルとし
ては、前記Ｒ₁〜Ｒ₃で例示したもの、すなわち炭素数
１〜６（好ましくは炭素数１〜４）のものが挙げられ
る。

【００２２】Ｒ₄としては水素原子が、Ｒ₅としてはシ
アノ、ニトロ、ハロゲン化アルキル（特に、トリフルオ
ロメチル）が好ましい。

【００２３】Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈で示されるアルキ
ル、シクロアルキルとしては、前記Ｒ ₁〜Ｒ₃で例示さ
れたものが挙げられる。アラルキルとしては、ベンジ
ル、α−フェニルエチル、β−フェニルエチル、γ−フ
ェニルプロピルなどのフェニルＣ_1-3アルキルなどが挙
げられる。アリールとしてはフェニル、ナフチルなどが
挙げられる。これらの芳香環は任意の位置に同一または
異なる置換基を有していてもよく、この置換基として
は、たとえば前記Ｒ₄およびＲ₅として例示されたもの
などが挙げられる。

【００２４】ピリジルとしては２−ピリジル、３−ピリ
ジル、４−ピリジルが挙げられ、これらは前記Ｒ₄およ
びＲ₅として例示された置換基を有していてもよい。

【００２５】Ａで示されるアルキレンとしては、直鎖状
または分岐状の炭素数２〜４のものが好ましく、具体的
にはエチレン、トリメチレン、テトラメチレン、１，２
−ジメチルエチレンなどが挙げられる。

【００２６】Ａｒで示されるアリールおよびピリジルと
しては、前記Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈で例示されたものが
挙げられ、同様の置換基を有していてもよい。

【００２７】ジヒドロピリジンの４位置換基である

【００２８】

【化５】

【００２９】で表される環としては、Ｘがビニレン（−
ＣＨ＝ＣＨ−）である場合はベンゼン環を、アゾメチン
（−ＣＨ＝Ｎ−）である場合はピリジンをそれぞれ意味
し、これらはその任意の位置でジヒドロピリジンの４位
と結合していてもよい。

【００３０】置換基Ｒ₄およびＲ₅は、ジヒドロピリジ
ンの４位に結合する炭素原子に対してオルト、メタ、パ
ラ位のいずれの位置で置換されてもよく、好ましくはオ
ルト位および／またはメタ位で置換される。

【００３１】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩としては、具体的には以下の表１に挙げたよう
な化合物およびその酸付加塩などが例示される。

【００３２】

【表１】

【００３３】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩として、より好ましくは２−〔ｐ−（４−ベン
ズヒドリルピペラジノ）フェニル〕エチルメチル
２，６−ジメチル−４−（３−ニトロフェニル）−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート、
２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル２，６−ジメチル−４−（４−シ
アノ−２−ピリジル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレートおよびそれらの酸付加塩な
どが例示される。

【００３４】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は、当該ジ
ヒドロピリジン誘導体（Ｉ）を構成する任意の部分と残
余部分とを自体公知の手段、特に脱水閉環反応に付すこ
とにより製造することができる。

【００３５】具体的には、特開昭６３−１０７９７５号
公報、特開昭６３−１１２５６０号公報、特開昭６３−
２２５３５６号公報、特開昭５８−２０１７６５号公
報、特開昭６３−９９０４２号公報、特開昭６３−１５
２３５１号公報、特開昭６１−２６００６４号公報など
に記載された製法を用いて製造される。

【００３６】かくして製造されるジヒドロピリジン誘導
体（Ｉ）は公知の分離精製手段、たとえば濃縮、抽出、
クロマトグラフィー、再沈澱、再結晶などを適宜用いる
ことにより任意の純度のものとして採取できる。

【００３７】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）は塩基性基
を有するので、公知の手段により酸付加塩とすることも
できる。かかる塩としては薬理学的に許容され得るもの
であれば特に制限されず、たとえば無機酸との塩（塩酸
塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩など）、
有機酸との塩（酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フ
マール酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、乳酸
塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、
パモ酸塩）または第４級塩などが挙げられる。

【００３８】

【作用・効果】本発明の有効成分であるジヒドロピリジ
ン誘導体（Ｉ）およびその酸付加塩は、極めて低毒性で
あり、哺乳動物（たとえば、マウス、ラット、ウサギ、
イヌ、ネコ、ヒトなど）における脳疾患、具体的には脳
卒中、脳浮腫、脳軟化症、脳出血、脳梗塞などの予防お
よび／または治療に有用である。

【００３９】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）およびその
酸付加塩を上記の医薬品として用いる場合、薬理的に許
容される添加剤（たとえば、担体、賦形剤、希釈剤な
ど）などを、製薬上必要な成分と適宜混合し、粉末、顆
粒、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、注射剤などの態様
で医薬組成物とし、経口的または非経口的に投与するこ
とができる。

【００４０】上記製剤中には、ジヒドロピリジン誘導体
（Ｉ）およびその酸付加塩の有効量が配合される。投与
量は、投与ルート、症状、患者の体重あるいは年令など
によっても異なるが、たとえば成人患者に経口投与する
場合は、0.１〜１００mg／ヒト／日、特に１〜２０mg／
ヒト／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望まし
い。また、静脈内投与の場合は、0.１〜３００μｇ／ヒ
ト／日、特に５〜１００μｇ／ヒト／日を１日１〜数回
に分けて投与するのが望ましい。

【００４１】

【実験例・実施例・参考例】以下、実験例、参考例、実
施例を以て本発明をさらに詳しく説明するが、これらは
本発明を何ら限定するものではない。なお、¹Ｈ−ＮＭ
Ｒ測定において、特に記載のないものはＣＤＣｌ₃を使
用した。

【００４２】ジヒドロピリジン誘導体（Ｉ）またはその
酸付加塩の脳疾患に対する効果を確認するために以下の
実験を行った。

【００４３】実験例１：脳卒中発症抑制試験〔被検薬剤〕後記化合物２（本発明化合物）およびベニ
ジピン（対照薬剤）を用いた。

【００４４】〔実験方法〕脳卒中易発症雄性ラット（Ｓ
ＨＲＳＰ；１０週齢）を個別ゲージに収容し、ＳＰ飼料
（船橋農場製、以下同じ。）にて１２週齢まで飼育し、
１３週齢で４％ＮａＣｌ含有ＳＰ飼料に変更し、以降は
この条件で飼育した。薬剤による降圧治療は１４週齢よ
り開始し、８週間行った。被検薬剤またはビヒクルを１
０ml／kgの用量で連日経口投与し、被検薬剤として0.３
mg／kg／日、１mg／kg／日、３mg／kg／日の各投与群に
分けた。薬剤投与前および投与２時間後に、非観血式血
圧測定装置（ＰＳ−２００Ａ；理研開発社製）を用い
て、収縮期血圧を１週間毎に測定した。また、脳卒中発
症例についてはその発症日を、また死亡例についてはそ
の死亡日をそれぞれ記録し、脳、心臓、腎臓を摘出後、
脳出血もしくは脳軟化の有無を肉眼的に観察し、１０％
ホルマリン−リン酸緩衝液（ｐＨ7.４）にて固定した。
なお、実験終了日まで生存した動物については、４％ホ
ルマリン−リン酸緩衝液（ｐＨ7.４）２５０mlにて灌流
固定した後、上記の臓器を摘出し、同液を用いて４℃に
て後固定した。

【００４５】〔結果〕各群の生存率および摘出脳の損傷
の有無の結果を下記の表２にまとめた。

【００４６】

【表２】

【００４７】１．生存率ビヒクル（コントロール）群では、実験開始２週間後か
ら死亡例が認められ、その平均生存日数は２７±５日で
あった。これに対して、本発明化合物２投与群のうち、
0.３mg／kg／日投与群では生存日数は若干延長され、平
均生存日数は３４±５日であり、１mg／kg／日投与群お
よび３mg／kg／日投与群では、いずれも全例が実験終了
時まで生存した。

【００４８】２．脳の肉眼的所見ビヒクル群では、９例中７例の脳に出血、浮腫あるいは
軟化が認められたのに対して、0.３mg／kg／日の本発明
化合物２投与群では、９例中５例に脳卒中の発症が認め
られた。一方、１mg／kg／日の本発明化合物２投与群で
は、９例中１例に脳損傷が認められたにすぎず、さらに
３mg／kg／日の本発明化合物２投与群では、脳卒中の発
症は認められなかった。

【００４９】〔まとめ〕以上の結果より、ＮａＣｌ負荷
により既に重度な高血圧に至ったＳＨＲＳＰに対して、
本発明化合物である本発明化合物２を１mg／kg／日以上
投与することによって、脳卒中の発症とこれに伴う死亡
を著明に抑制することが分かる。１mg／kg／日の本発明
化合物２投与群では、実験開始３週後から収縮期血圧は
平均２５０mm Hg を越え、実験終了時には２７０mm Hg
に達したにもかかわらず、９例中１例に脳卒中の発症が
認められたにすぎなかった。一方、対照薬剤のベニジピ
ンでは、ＳＨＲＳＰに対する脳卒中の発症抑制作用は、
本発明化合物２に比べて弱いものであった。

【００５０】実験例２：脳卒中発症抑制試験〔被検薬剤〕後記化合物２（本発明化合物）、ニカルジ
ピンおよびヒドララジン（共に対照薬剤）を用いた。

【００５１】〔実験方法〕上記の実験例１に準じた。但
し、実験期間を１２週間とした。

【００５２】〔結果〕各群の生存率（投与１２週間後）
を下記の表３にまとめた。

【００５３】

【表３】

【００５４】１．生存率ビヒクル（コントロール）群では、実験開始２週間後か
ら立毛、麻痺といった脳卒中症状の発現が認められ、３
７日後に全例が死亡した。このコントロール群では、動
物の５０％が死に至る日数（Ｄ₅₀）は、２９日であっ
た。これに対して、本発明化合物２投与群のうち、0.３
mg／kg／日投与群では、約３週間後から脳卒中症状を発
現し、負荷６８日後に全例が死亡した。この群のＤ
₅₀は、３７日であり、コントロール群に比べて若干の生
存期間の延長が認められた。さらに、本発明化合物２投
与群の１mg／kg／日投与群および３mg／kg／日投与群で
は、投与１２週間において、脳卒中症状を発現した動物
はなく、全例が生存した。一方、ニカルジピン３mg／kg
／日投与群では、２週間後から脳卒中が発症し、５０日
後に全例が死亡した。この群のＤ₅₀は、３５日であっ
た。また、ニカルジピン１０mg／kg／日投与群およびヒ
ドララジン１０mg／kg／日投与群では、ＮａＣｌ負荷３
週間後から一部に脳卒中の発症が認められたが、１２週
間後においても半数のラットは生存しており（Ｄ₅₀は、
それぞれ６８日および７８日）、脳卒中の発症抑制作用
によると考えられる明らかな延命効果が認められた。

【００５５】２．脳の肉眼的所見各群において投与開始１２週間後まで生存したラットの
脳を摘出し、肉眼的に観察した。本発明化合物２の１mg
／kg／日投与群では、１例に脳軟化が認められたもの
の、他には何ら異常が認められず、本発明化合物２の３
mg／kg／日投与群では、脳軟化または脳出血を示す例は
全くなかった。一方、ニカルジピン１０mg／kg／日投与
群では、５例中４例に明らかな両側性の脳軟化が認めら
れ、ヒドララジン１０mg／kg／日投与群でも、５例中１
例に脳軟化が認められた。しかし、外観的には脳出血を
呈した例は認められなかった。

【００５６】〔まとめ〕以上の結果より、本発明化合物
である化合物２を１mg／kg以上投与することによって、
脳卒中症状の発現を完全に抑制し、全例を生存させたこ
とが分かる。また、ニカルジピンおよびヒドララジンの
１０mg／kg／日での連日経口投与によって、脳卒中発症
が抑制されることが示された。ヒドララジンの投与によ
り、血圧が明らかに低値を維持したことから、本薬剤に
よる脳卒中の発症抑制は、本薬剤の降圧作用によるもの
と考えられる。一方、ニカルジピンの高用量投与群で
は、１０例中５例は生存したものの、そのうち４例の脳
に明らかな両側性の脳軟化が認められたことから、ニカ
ルジピンは脳卒中を予防し、生存率を上げる作用を有す
るものの、その作用は本発明化合物２に比べて明らかに
弱いものであった。

【００５７】実験例３：脳卒中発症ラットに対する治療試験〔被検薬剤〕後記化合物２（本発明化合物）、ニカルジ
ピンおよびヒドララジン（共に対照薬剤）を用いた。

【００５８】〔実験方法〕ＳＨＲＳＰ（９週齢）を４％
ＮａＣｌ含有ＳＰ飼料により飼育し、脳卒中の発症が外
観の変化、体重減少、神経症状などにより確認された動
物を選択した。実験開始時より動物を個別ゲージに収容
し、以降はＳＰ飼料にて飼育した。被検薬剤またはビヒ
クルを１０ml／kgの用量で強制的に２１日間の連日経口
投与した。規定の日時に動物の外観、一般症状および神
経症状の発現を下記のスコアに従って評価し、生存率を
併せて調べた。死亡例については脳を摘出後、脳出血も
しくは脳軟化の有無を肉眼的に観察し、１０％ホルマリ
ンにて固定した。

【００５９】動物の症状評価スコア１）歩行失調異常なし：０、軽度障害：１、重度障害：２２）異常姿勢異常なし：０、軽度障害：１、重度障害：２３）正向反射あり：０、なし：１４）後肢の屈曲反射あり：０、なし：１５）視覚上位置の確認異常なし：０、軽度障害：１、重度障害：２６）握力（tail suspension 下）異常なし：０、軽度低下：１、重度低下：２７）体の張り（触感）異常なし：０、軽度硬化：１、重度硬化：２８）下痢あり：０、なし：１

【００６０】但し、症状が重度のものは、各評価項目を
同時に満たし、極端にスコアが大となることから、症状
の重症度は最大５とし、それを越えるものについては全
て５とした。また、死亡例については、スコアを６とし
て計算した。

【００６１】〔結果〕１．一般症状および神経症状各群のスコアの結果を下記の表４にまとめた。

【００６２】

【表４】

【００６３】実験開始時の症状スコアは各群2.３〜2.９
であり、群間で差はなかった。ビヒクル群では週を増す
毎に症状は悪化し、１４日以降のスコアは４．６となっ
た。これに対して本発明化合物２では、両投与量群とも
に実験開始７日後からビヒクル群に比し有意に症状改善
効果を示し、特に高用量（３mg／kg／日）群では、１４
日以降のスコアが全例で０となり、正常な状態にまで回
復したことを示した。一方、対照薬剤のニカルジピン１
０mg／kg／日投与群およびヒドララジン１０mg／kg／日
投与群では、症状の改善作用を示したものの、その程度
は本発明化合物２に比して弱いものであった。

【００６４】２．生存率各群の生存率および摘出脳の損傷の有無の結果を下記の
表５にまとめた。

【００６５】

【表５】

【００６６】ビヒクル群では、実験開始７日前後から死
亡例が認められ、実験終了時の動物の生存率は４２％で
あった。これに対して、本発明化合物２の両投与量群で
は、動物は全例が生存した。一方、対照薬剤のニカルジ
ピン１０mg／kg／日投与群およびヒドララジン１０mg／
kg／日投与群では、いずれも７例中２例が死亡し、生存
率は７１％であった。

【００６７】３．脳の病理的所見（肉眼的）実験終了後もしくは死亡時に各動物の脳を摘出し、脳出
血、脳浮腫などの発現を肉眼的に観察した。ビヒクル群
では、１２例中１１例に出血、浮腫、軟化病変が認めら
れた。本発明化合物２の１mg／kg／日投与群および３mg
／kg投与群では、それぞれ９例中８例、８例中７例に脳
出血を主とした痕跡が認められたが、浮腫あるいは軟化
病変の発現は用量依存的に抑制された。一方、ニカルジ
ピン投与群およびヒドララジン投与群では、いずれも７
例中６例に脳病変が認められ、浮腫および軟化病変の発
現も本発明化合物２に比して高頻度であった。

【００６８】４．最終生存例における脳の病理的所見（肉眼的）ビヒクル群の生存５例の脳は著明に腫脹し、脳半球の対
側への偏位が認められた。また、５例全例に出血巣ある
いはその瘢痕が認められた。本発明化合物２では、両用
量群とも出血痕が認められたにすぎず、脳の腫脹は全く
認められなかった。一方、ニカルジピン投与群およびヒ
ドララジン投与群では、生存例の全例に脳出血痕が認め
られ、脳腫脹により対側への偏位を示す例も認められ
た。

【００６９】〔まとめ〕以上の結果より、本発明化合物
２は、脳卒中を呈したＳＨＲＳＰの生存率、神経症状を
著明に改善し、脳浮腫あるいは脳軟化への進行を抑制す
ることが確認された。これに対して、ニカルジピン投与
群およびヒドララジン投与群では、生存率、神経症状を
改善する傾向を示したものの、脳病変の悪化に対する抑
制作用は本発明化合物２に比べ極めて弱いものであっ
た。

【００７０】実験例４：脳卒中発症ラットに対する治療
試験／組織所見〔被検薬剤〕後記化合物２（本発明化合物）、ニカルジ
ピンおよびヒドララジン（共に対照薬剤）を用いた。

【００７１】〔実験方法〕ＳＨＲＳＰ（７週齢）を個別
ゲージに収容し、ＳＰ飼料にて飼育した後、９週齢で４
％ＮａＣｌ含有ＳＰ飼料に変更し、脳卒中症状発現が確
認された後は、ＳＰ飼料に戻して飼育した。被検薬剤ま
たはビヒクルを実験例２と同様にして投与し、最後まで
生存した動物の脳を摘出して試料とした。各試料を１０
％中性緩衝ホルマリン液で固定した後、常法に従って脱
水、透徹し、パラフィン包埋した。３μｍ厚の切片を作
製した後、ＨＥ染色、ＰＡＳ染色、ＥＧＶ染色を順次行
い、光学顕微鏡により病理組織学的に観察した。なお、
脳卒中の原因の一つである脳出血およびそれに伴う周辺
組織の壊死、浮腫、嚢胞状病変などの有無を治療効果の
指標として用いた。

【００７２】〔結果〕ビヒクル群５例全例で高度の脳出血またはそれに伴う病変が認めら
れた。本発明化合物２の１mg／kg／日投与群５例中２例で中等度の脳出血またはそれに伴う病変が認
められた。また、１例では脳出血巣の瘢痕のみが認めら
れ、残りの２例では特に病変は認められなかった。本発明化合物２の３mg／kg／日投与群５例中１例で軽度の脳出血に伴う病変が認められた。残
りの４例では脳出血巣の瘢痕のみが認められた。ニカルジピン１０mg／kg／日投与群５例中４例で高度の脳出血またはそれに伴う病変が認め
られた。残りの１例では特に病変は認められなかった。ヒドララジン１０mg／kg／日投与群３例中２例で中等度の脳出血に伴う病変が認められた。
残りの１例では特に病変は認められなかった。

【００７３】以上の結果を下記の表６および表７にまと
めた。

【００７４】

【表６】

【００７５】

【表７】

【００７６】〔まとめ〕脳卒中を呈したＳＨＲＳＰに対
する本発明化合物２の治療効果を病理組織学的に検討し
た。その結果、ビヒクル群では、５例全例で高度の脳出
血またはそれに伴う病変が認められたのに対して、本発
明化合物２の１mg／kg／日投与群では、５例中２例で中
等度の脳出血に伴う病変が認められ、本発明化合物２の
３mg／kg／日投与群では、５例中１例で軽度の脳出血に
伴う病変が認められるのみであった。また、本発明化合
物２の両投与量群では、薬剤投与後にできたと考えられ
る新しい出血巣は全く認められなかった。

【００７７】以上の結果より、本発明化合物２が、脳出
血による周辺組織の壊死、浮腫および嚢胞状病変の進行
を用量依存的に抑制し、また、新しい脳出血の発生を抑
える働きをも有することが確認された。なお、対照薬剤
として用いたヒドララジン１０mg／kg／日投与群では、
本発明化合物２の１mg／kg／日投与群と同程度の効果が
認められたが、ニカルジピン１０mg／kg／日投与群で
は、ほとんど効果が認められなかった。

【００７８】参考例２−〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニ
ル〕エチルメチル２，６−ジメチル−４−（３−ニ
トロフェニル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート（化合物１）およびその塩酸塩（化
合物２）の合成：

【００７９】１００mlのナスフラスコに、３−ニトロベ
ンズアルデヒド（1.１４４ｇ、7.５７mmol) 、アセト酢
酸〔ｐ−（４−ベンズヒドリルピペラジノ）フェニル〕
エチル（3.４６４ｇ、7.５９mmol) およびメチル３−
アミノクロトネート（８７３mg、7.５８mmol) を入れ、
イソプロパノール（１２ml）を加え、ジムロート冷却器
を装着し、１６時間加熱還流した。反応溶媒を減圧留去
し、残渣をカラムクロマトグラフィー〔シリカゲル、ク
ロロホルム：メタノール（４５：１）〕およびカラムク
ロマトグラフィー〔シリカゲル、酢酸エチル：ｎ−ヘキ
サン（２：３）〕により分離して得られた粗生成物を、
高速液体クロマトグラフィーにより精製し、標記化合物
１を2.５０３ｇ得た（収率４８％）。

【００８０】ＩＲν_max ^KBrcm^-1：1680, 1520¹ Ｈ−ＮＭＲδ：8.06 (1H, t, J=2Hz), 7.97 (1H, ddd,
J=8; 2; 1Hz), 7.1-7.6 (12H), 7.03 (2H, d, J=8.6H
z), 6.80 (2H, d, J=8.6Hz), 6.02 (1H, s), 5.07 (1H,
s), 4.26 (1H, s), 4.22 (2H, t, J=7Hz), 3.64 (3H,
s), 3.15 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.81 (2H, t, J=7H
z), 2.55 (4H, dd, J=5; 4.7Hz), 2.33, 2.28 （それぞ
れ 3H, s)

【００８１】この化合物１（2.１２４ｇ、3.１６mmol）
を２００mlのナスフラスコに入れ、セプタムラバーを装
着した。フラスコ中に塩化メチレン（１００ml）を加
え、内容物を溶解後、塩化水素のガスを導入しながら、
室温下、３０分間攪拌した。析出結晶を濾取し、標記化
合物２を約2.２２ｇ得た。

【００８２】ＩＲν_max ^KBrcm^-1：2450, 1680, 1525, 1350.¹ Ｈ−ＮＭＲδ： 13.72 (1H, brs), 8.05-7.9 (6H), 7.
82, 7.26 (4H, A₂Bq,J=8.6Hz), 7.6-7.3 (8H), 6.28 (1
H, s), 5.2-5.05 (2H), 5.01 (2H, s), 4.27 (2H, t, J
=6.5Hz), 4.3-4.1 (2H), 3.66 (3H, s), 3.65-3.45 (4
H), 2.95 (2H, t,J=6.5Hz), 2.36, 2.33（それぞれ3H,
s)

【００８３】実施例１：錠剤 (1) 化合物２ 10ｇ (2) 直打用微粒No.209（富士化学社製） 110ｇメタケイ酸アルミン酸マグネシウム 20％トウモロコシデンプン 30％乳糖 50％ (3) 結晶セルロース 60ｇ (4) ＣＭＣカルシウム 18ｇ (5) ステアリン酸マグネシウム 2ｇ

【００８４】(1) 、(3) および(4) はいずれも予め１０
０メッシュの篩に通す。この(1) 、(3) 、(4) と(2) を
それぞれ乾燥して一定含水率にまで下げた後、上記の重
量割合で混合機を用いて混合する。全質均等にした混合
末に(5) を添加して短時間（３０秒間）混合し、混合末
を打錠して、１錠２００mgの錠剤とした。

【００８５】この錠剤は、必要に応じて通常用いられる
胃溶性フィルムコーティング剤（たとえば、ポリビニル
アセタールジエチルアミノアセテート）や食用性着色剤
でコーティングしてもよい。

【００８６】実施例２：カプセル剤 (1) 化合物２ 50ｇ (2) 乳糖 930ｇ (3) ステアリン酸マグネシウム 20ｇ上記成分をそれぞれ秤量した後、均一に混合し、混合粉
体をハードゼラチンカプセルに２００mgずつ充填した。

【００８７】実施例３：注射剤 (1) 化合物２ 5mg (2) ブドウ糖 100mg (3) 生理食塩水 10ml 上記の混合液をメンブランフィルターで濾過後、再び除
菌濾過を行い、その濾過液を無菌的にバイアルに分注
し、窒素ガスを充填した後、密封して静脈内注射剤とし
た。

【００８８】実施例４２0.１ｇの化合物２を不飽和脂肪酸モノグリセリド（花
王社製「エキセルＯ−９５Ｒ」）とポリオキシエチレン
ソルビタンモノオレート（日光ケミカル社製「ＴＯ−１
０Ｍ」）の混合物（１：１）６５０ｇに加え、４０℃に
て溶解、攪拌し、非ミセル型溶液を得た。かくして得ら
れた溶液６００ｇとメタケイ酸アルミン酸マグネシウム
（富士化学産業社製「ノイシリンＵＳ₂」）３７０ｇを
攪拌造粒機にて混合した。さらにクロスカルメロースナ
トリウムＡ型３０ｇを混合攪拌し、精製水２５０mlを添
加して造粒した。その後、通風乾燥機にて４０℃、１７
時間乾燥し、４２〜２００meshにて篩過し、カプセル充
填用細粒５５０ｇを調製した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者内田武大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内 (72)発明者渡辺正弘大阪府枚方市招提大谷２丁目25番１号株式会社ミドリ十字中央研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】〔式中、Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異なってア
ルキル、シクロアルキルまたはアルコキシアルキルを、
Ｒ₄およびＲ₅は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン、ニトロ、ハロゲン化アルキル、アルキルスルホニ
ル、ハロゲン化アルコキシ、アルキルスルフィニル、ア
ルキル、シクロアルキル、アルコキシ、シアノ、アルコ
キシカルボニルまたはアルキルチオを（ただし、Ｒ₄お
よびＲ₅は同時に水素原子ではない）、Ｘはビニレンま
たはアゾメチンで表される基を、Ａはアルキレンを、Ｂ
は−Ｎ（Ｒ₆) （Ｒ₇) または【化２】（Ｒ₆、Ｒ₇およびＲ₈は同一または異なって水素原
子、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール
またはピリジルを、Ａｒはアリールまたはピリジルを、
ｎは０または１、２の整数をそれぞれ示す）で表される
基を示す〕で表されるジヒドロピリジン誘導体またはそ
の酸付加塩を有効成分とする脳疾患予防治療剤。
【請求項２】Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃は同一または異な
ってアルキル、Ｒ₄は水素原子、Ｒ₅はニトロ、ハロゲ
ン化アルキルまたはシアノ、Ｒ₆およびＲ₇は同一また
は異なってアルキル、アラルキルまたはアリール、Ｒ₈
はアリール、Ａｒはアリール、ｎは１である請求項１記
載の脳疾患予防治療剤。
【請求項３】脳疾患が、脳卒中、脳浮腫、脳軟化症、
脳出血または脳梗塞である請求項１または２記載の脳疾
患予防治療剤。