JP2000103736A - 血管透過性亢進抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】外傷性の脳血管障害、脳内出血、脳浮腫などの
予防または治療に有用な血管透過性亢進抑制剤を提供す
る。 【解決手段】カルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリ
ジン誘導体またはその塩を含有する血管透過性亢進抑制
剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、カルシウム拮抗作
用を有するジヒドロピリジン誘導体またはその塩を含有
することを特徴とする血管透過性亢進抑制剤および後述
の式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン誘導体またはそ
の塩を含有することを特徴とする血管透過性亢進抑制
剤、とりわけ５'−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）の
血管透過性亢進作用が介在する疾患（例えば、外傷性の
脳血管障害、脳浮腫、脳内出血（特に脳内出血の再発な
ど）、偏頭痛など）の予防または治療剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】脳血管障害により出現する病態として脳
卒中があり、脳卒中には脳浮腫、脳内出血、脳梗塞、一
過性虚血発作、クモ膜下出血などがあり、それぞれに多
くの原因疾患がある。脳血管障害急性期に発生する脳浮
腫は、頭部外傷による場合を含み、大脳が損傷されるこ
とによって血液脳関門が乱され、脳組織の体液成分が増
加して脳の体積が増大する現象であり、一般的にステロ
イド剤の短期間大量投与や、マンニトール、グリセリン
などの高張液の静注などの薬物療法が行われている。一
方、現在までに数多くのカルシウム拮抗作用を有するジ
ヒドロピリジン誘導体が合成され、その血圧降下作用あ
るいは血管拡張作用に基づいて、高血圧症、虚血性心疾
患、脳・末梢の循環障害などの予防・治療剤として有用
であることが知られている（特開昭５８−２０１７６５
号など）。さらに、ＥＰ−Ａ−５２６８６６には、５'
−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）などの５'−アルキ
ルチオアデノシンが虚血の治療に用いることができると
の記載があり、ウサギの心虚血モデルによる実験結果が
記載されている。また、特開平８−４８６３１号には、
脳卒中自然発症ラット（ＳＨＲＳＰ）から抽出されたＭ
ＴＡが強力な血管透過性亢進作用を示すこと、そしてＭ
ＴＡに化学構造が類似するアデノシン誘導体がＭＴＡの
血管透過性亢進作用を選択的に抑制することが報告され
ている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】現在、脳浮腫の治療剤
として用いられているステロイド剤は、消化管出血、電
解質代謝異常、糖代謝異常、感染症などの合併などの副
作用があり、高張液の投与においても、投与を中止する
と再び脳圧が上昇するなどの現象が起こるので、最近は
あまり用いられていない。また、脳内出血の薬物療法は
対症療法であり、脳内出血の再発を予防できる効果的な
薬物がないのが現状である。また、アデノシン誘導体を
含有する脳浮腫、脳内出血及び脳梗塞の予防・治療剤も
提案されている（特開平８−４８６３１）が、臨床上さ
らに効果的な脳浮腫及び脳内出血の予防・治療剤の開発
が望まれている。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記した
ような事情に鑑み、鋭意検討した結果、カルシウム拮抗
作用を有するジヒドロピリジン誘導体またはその塩が、
予想外にも、５'−メチルチオアデノシンの血管透過性
亢進作用を強力に抑制すること、そして脳浮腫、脳内出
血の予防及び治療に安全に用い得ることを見い出し、こ
れらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。

【０００５】すなわち本発明は、 （１）カルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリジン誘
導体またはその塩を含有することを特徴とする血管透過
性亢進抑制剤； （２）式（Ｉ）

【化２】 〔式中、Ａは置換されていてもよい芳香環基を示し、Ｒ
¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ²は置換され
ていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ
アシル基を示す。〕で表されるジヒドロピリジン誘導体
またはその塩を含有することを特徴とする血管透過性亢
進抑制剤； （３）５'−メチルチオアデノシン（ＭＴＡ）の血管透
過性亢進作用を抑制する前記（１）または（２）記載の
抑制剤； （４）外傷性の脳血管障害の予防または治療剤である前
記（１）または（２）記載の抑制剤； （５）脳内出血の予防または治療剤である前記（１）ま
たは（２）記載の抑制剤； （６）脳浮腫の予防または治療剤である前記（１）また
は（２）記載の抑制剤； （７）ジヒドロピリジン誘導体がマニジピンまたはその
塩である前記（１）または（２）記載の抑制剤； （８）ジヒドロピリジン誘導体が塩酸マニジピンである
前記（１）または（２）記載の抑制剤；などに関する。

【０００６】本発明に用いられるカルシウム拮抗作用を
有するジヒドロピリジン誘導体またはその塩の具体例と
しては、例えば、ヨーロッパ特許８９１６７号、ヨーロ
ッパ特許６３３６５号、特開昭６０−２３３０５８号、
特開昭５４−１０３８７６号、ＷＯ８９／０７４３３
号、、特開昭６１−２５４５９６号、、ヨーロッパ特許
７２９３号、アメリカ特許４２５８０４２号、特開昭５
９−１６１３９２号、ドイツ特許２９４９４９１号、イ
ギリス特許２１６４３３６号、ヨーロッパ特許１５３０
１６号、特開昭５８−２０１７６５号、ベルギー特許８
４５１０４号、特開昭５４−１０９３８４号、ベルギー
特許８１１３２４号、アメリカ特許３４８５８４７号、
特開昭６１−８５３６２号、南アフリカ特許６８／１４
８４号、特開昭５５−６２０６５号、ドイツ特許２１１
７５７１号、特開昭５２−５９１６１号、ドイツ特許２
１１７５７１号、スペイン特許５３１０３３号、特開昭
６１−５７５５６号、特開昭５４−１２２２８０号、ド
イツ特許３２４８５４８号などに記載されている化合物
などが挙げられるが、より好ましい具体例としては、ア
ムロジピン（Amlodipine；ヨーロッパ特許８９１６７号
参照）、アラニジピン（Aranidipine）、アゼルニジピ
ン（Azelnidipine）、バルニジピン（Barnidipine）、
ベニジピン（Benidipine；ヨーロッパ特許６３３６５号
参照）、シルニジピン（Cilnidipine；特開昭６０−２
３３０５８号参照）、クレビジピン（Clevidipine）、
クロニジピン（Cronidipine）、ダロジピン（Darodipin
e；特開昭５４−１０３８７６号参照）、デクスニグル
ジピン（Dexniguldipine；ＷＯ８９／０７４３３号参
照）、ジペルジピン（Diperdipine）、エフォニジピン
（Efonidipine；特開昭６１−２５４５９６号参照）、
エルゴジピン（Elgodipine）、フェロジピン（Felodipi
ne；ヨーロッパ特許７２９３号参照）、フロルジピン
（Flordipine；アメリカ特許４２５８０４２号参照）、
フォシジピン（Focidipine；特開昭５９−１６１３９２
号参照）、フルニジピン（Furnidipine）、イガニジピ
ン（Iganidipine）、イスラジピン（Isradipine；ドイ
ツ特許２９４９４９１号参照）、ラシジピン（Lacidipi
ne；イギリス特許２１６４３３６号参照）、レミルジピ
ン（Lemildipine）、レルカニジピン（Lercanidipine；
ヨーロッパ特許１５３０１６号参照）、マニジピン（Ma
nidipine；特開昭５８−２０１７６５号参照）、メスジ
ピン（Mesudipine；ベルギー特許８４５１０４号参
照）、ニカルジピン（Nicardipine；特開昭５４−１０
９３８４号，ベルギー特許８１１３２４号参照）、ニフ
ェジピン（Nifedipine；アメリカ特許３４８５８４７号
参照）、ニグルジピン（Niguldipine；特開昭６１−８
５３６２号参照）、ニルジピン（Niludipine；南アフリ
カ特許６８／１４８４号参照）、ニルバジピン（Nilvad
ipine；特開昭５５−６２０６５号参照）、ニモジピン
（Nimodipine；ドイツ特許２１１７５７１号参照）、ニ
ソルジピン（Nisoldipine；特開昭５２−５９１６１号
参照）、ニトレンジピン（Nitrendipine；ドイツ特許２
１１７５７１号参照）、オラジピン（Oradipine）、オ
キソジピン（Oxodipine；スペイン特許５３１０３３号
参照）、パロニジピン（Palonidipine；特開昭６１−５
７５５６号参照）、プラニジピン（Pranidipine）、リ
オジピン（Riodipine；特開昭５４−１２２２８０号参
照）、サガンジピン（Sagandipine）、ソルニジピン（S
ornidipine；ドイツ特許３２４８５４８号参照）、タル
ジピン（Taludipine）、バタニジピン（Vatanidipine）
などが挙げられ、なかでもマニジピンが好ましく用いら
れる。

【０００７】また、本発明に用いられる式（Ｉ）

【化３】 〔式中、Ａは置換されていてもよい芳香環基（好ましく
は置換されていてもよいアリール基、さらに好ましくは
ハロゲン原子またはニトロで置換されていてもよいフェ
ニル基）を示し、Ｒ¹は水素原子、置換されていてもよ
い炭化水素基または置換されていてもよいアミノ基（好
ましくは置換されていてもよいＣ_1-4アルキル基、さら
に好ましくはメチル基）を示し、Ｒ²は置換されていて
もよい炭化水素基（好ましくは置換されていてもよいＣ
_1-4アルキル基、さらに好ましくはメチル基）を示し、
Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれアシル基（好ましくはエステル化
されたカルボキシル基、さらに好ましくは置換されてい
てもよいＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基、最も好まし
くは置換されていてもよいアミノ基および置換されてい
てもよいＣ_1-4アルコキシ基から選ばれた置換基を有し
ていてもよいＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基；Ｒ³とし
て最も好ましくはＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基）を
示す。〕で表されるジヒドロピリジン誘導体の具体例と
しては、アムロジピン（Amlodipine；ヨーロッパ特許８
９１６７号参照）、アラニジピン（Aranidipine）、ア
ゼルニジピン（Azelnidipine）、バルニジピン（Barnid
ipine）、ベニジピン（Benidipine；ヨーロッパ特許６
３３６５号参照）、シルニジピン（Cilnidipine；特開
昭６０−２３３０５８号参照）、クレビジピン（Clevid
ipine）、クロニジピン（Cronidipine）、ダロジピン
（Darodipine；特開昭５４−１０３８７６号参照）、デ
クスニグルジピン（Dexniguldipine；ＷＯ８９／０７４
３３号参照）、ジペルジピン（Diperdipine）、エフォ
ニジピン（Efonidipine；特開昭６１−２５４５９６号
参照）、エルゴジピン（Elgodipine）、フェロジピン
（Felodipine；ヨーロッパ特許７２９３号参照）、フロ
ルジピン（Flordipine；アメリカ特許４２５８０４２号
参照）、フォシジピン（Focidipine；特開昭５９−１６
１３９２号参照）、フルニジピン（Furnidipine）、イ
ガニジピン（Iganidipine）、イスラジピン（Isradipin
e；ドイツ特許２９４９４９１号参照）、ラシジピン（L
acidipine；イギリス特許２１６４３３６号参照）、レ
ミルジピン（Lemildipine）、レルカニジピン（Lercani
dipine；ヨーロッパ特許１５３０１６号参照）、マニジ
ピン（Manidipine；特開昭５８−２０１７６５号参
照）、メスジピン（Mesudipine；ベルギー特許８４５１
０４号参照）、ニカルジピン（Nicardipine；特開昭５
４−１０９３８４号，ベルギー特許８１１３２４号参
照）、ニフェジピン（Nifedipine；アメリカ特許３４８
５８４７号参照）、ニグルジピン（Niguldipine；特開
昭６１−８５３６２号参照）、ニルジピン（Niludipin
e；南アフリカ特許６８／１４８４号参照）、ニルバジ
ピン（Nilvadipine；特開昭５５−６２０６５号参
照）、ニモジピン（Nimodipine；ドイツ特許２１１７５
７１号参照）、ニソルジピン（Nisoldipine；特開昭５
２−５９１６１号参照）、ニトレンジピン（Nitrendipi
ne；ドイツ特許２１１７５７１号参照）、オラジピン
（Oradipine）、オキソジピン（Oxodipine；スペイン特
許５３１０３３号参照）、パロニジピン（Palonidipin
e；特開昭６１−５７５５６号参照）、プラニジピン（P
ranidipine）、リオジピン（Riodipine；特開昭５４−
１２２２８０号参照）、サガンジピン（Sagandipin
e）、ソルニジピン（Sornidipine；ドイツ特許３２４８
５４８号参照）、タルジピン（Taludipine）、バタニジ
ピン（Vatanidipine）、ＭＲＳ１０９７（J. Med. Che
m., 39, 2980 (1996)参照）などが挙げられるが、なか
でもマニジピンが好ましく用いられる。本発明に用いら
れるカルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリジン誘導
体またはその塩および前記式（Ｉ）で表されるジヒドロ
ピリジン誘導体またはその塩としては、マニジピンまた
はその塩が好ましく、なかでも塩酸マニジピンが好まし
く用いられる。

【０００８】上記式（Ｉ）において、Ａは置換されてい
てもよい芳香環基を示す。Ａで示される「置換されてい
てもよい芳香環基」における「芳香環基」としては、Ｃ
_6-10アリール基（例えばフェニル、ナフチル等、好まし
くはフェニル）、５ないし６員の芳香族複素環基などが
挙げられる。上記「５ないし６員の芳香族複素環基」の
芳香族複素環としては、例えば、環系を構成する原子
（環原子）として、酸素原子、硫黄原子及び窒素原子等
から選ばれたヘテロ原子１ないし３種（好ましくは１な
いし２種）を少なくとも１個（好ましくは１ないし３
個、さらに好ましくは１ないし２個）含む芳香族複素環
等が挙げられる。かかる「芳香族複素環」としては、例
えばフラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダ
ゾール、ピラゾール、１,２,３−オキサジアゾール、
１,２,４−オキサジアゾール、１,３,４−オキサジアゾ
ール、フラザン、１,２,３−チアジアゾール、１,２,４
−チアジアゾール、１,３,４−チアジアゾール、１,２,
３−トリアゾール、１,２,４−トリアゾール、ピリジ
ン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン
等）などの５ないし６員の芳香族複素環などが挙げられ
る。なかでも、６員の芳香族複素環が好ましく、とりわ
けピリジン環、ピリダジン環、ピロール環、ピラゾール
環（好ましくはピリジン環）などの窒素原子を１ないし
２個含む５ないし６員の含窒素芳香族複素環など）など
が好ましく用いられる。

【０００９】上記したＡで示される「置換されていても
よい芳香環基」は、置換可能な位置に、例えば(1) (a)
ヒドロキシ、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6ア
ルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロ
ピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロ
ピルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘ
キシルオキシ等）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニ
ル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プ
ロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブト
キシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブト
キシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘキシル
オキシカルボニル等）および(f)ハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）等から選ばれた置換基１な
いし４個で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル等）、(2) (a)ヒドロ
キシ、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ヘキシルオキ
シ等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）および(f)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）等から選ばれた置換基１ないし４個で置
換されていてもよいＣ_2-6アルケニル基（例、ビニル
等）、(3)１ないし２個のハロゲン化していてもよいＣ
_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）で
置換されていてもよいアミノ基、(4)ハロゲン化してい
てもよいＣ_1-7アシルアミノ基（例、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ_1-6アルカ
ノイルアミノ、ベンゾイアミノル等）、(5)ヒドロキシ
基、(6)カルボキシル基、(7)ニトロ基、(8)シアノ基、
(9)ハロゲン化していてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ等）、
(10)ハロゲン化していてもよいＣ_1-6アルキルチオ基
（例、メチルチオ、エチルチオ等）、(11)ハロゲン化し
ていてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基
（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ等）、(12)
ハロゲン化していてもよいＣ_1-7アシル基（例、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル等のＣ_1-6アルカノイル、
ベンゾイル等）、(13)ハロゲン化していてもよいＣ_1-6
アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソ
プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブト
キシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブ
トキシカルボニル等）、及び(14)ハロゲン原子（例えば
フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）等から選ばれた１な
いし５個（好ましくは１ないし２個）の置換基を有して
いてもよい。

【００１０】また、上記したＡで示される「置換されて
いてもよい芳香環基」における隣接する２個の置換基同
士が結合して環を形成していてもよく、その場合、Ａで
示される「置換されていてもよい芳香環基」の具体例と
しては、例えば以下に示す環などが挙げられる。

【化４】

【化５】 上記式（Ｉ）において、Ａとしては置換されていてもよ
いアリール基が好ましく、なかでもハロゲン原子または
ニトロで置換されていてもよいフェニル基が好ましく用
いられる。

【００１１】上記式（Ｉ）において、Ｒ¹は水素原子、
置換されていてもよい炭化水素基または置換されていて
もよいアミノ基を示し、Ｒ²は置換されていてもよい炭
化水素基を示す。上記式（I）中、Ｒ¹で表される「置換
されていてもよいアミノ基」としては、例えば低級(Ｃ
_1-6)アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル等）、低級(Ｃ_1-6)アルコキシ
（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等）、ハロゲ
ノ低級(Ｃ_1-6)アルキル（例えばＣＦ₃、ＣＦ₃ＣＦ₂、Ｃ
Ｈ₂Ｆ、ＣＨＦ₂等）、低級(Ｃ_3-6)シクロアルキル（例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル等）、水酸基、カルバモイル、ハロゲン
原子を有していてもよいフェニル、ハロゲン原子を有し
ていてもよいフェニル−低級(Ｃ_1-6)アルキル（例えば
ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、４−フ
ェニルブチル等）、フェニル、低級(Ｃ_1-6)アルカノイ
ル（例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、イソブチリル、バレリル、ピバロイル等）、Ｃ_3-6
シクロアルキル−カルボニル（例えばシクロプロピルカ
ルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカ
ルボニル、シクロヘキシルカルボニル等）、 ベンゾイ
ル、フェニルＣ_2-6アルカノイル（例えばフェニルアセ
チル、フェニルプロピオニル等）、低級(Ｃ_1-6)アルコ
キシ−カルボニル（例えばメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、 プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、フェノキシカル
ボニル、フェニルＣ_1-6アルコキシ−カルボニル（例え
ばベンジロキシカルボニル、フェニルエトキシカルボニ
ル等）、低級(Ｃ_1-6)アルキルスルフィニル（例えばメ
チルスルフィニル、エチルスルフィニル、 プロピルスル
フィニル、イソプロピルスルフィニル、ブチルスルフィ
ニル、イソブチルスルフィニル、ｓ−ブチルスルフィニ
ル、ｔ−ブチルスルフィニル，ペンチルスルフィニル、
ヘキシルスルフィニル等）、Ｃ_3-6シクロアルキルスル
フィニル（例えばシクロプロピルスルフィニル、シクロ
ブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル、シ
クロヘキシルスルフィニル等）、 フェニルスルフィニ
ル、低級(Ｃ_1-6)アルキルスルホニル（例えばメチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イ
ソプロピルスルホニル、ブチルスルホニル、イソブチル
スルホニル、ｔ−ブチルスルホニル、ｓ−ブチルスルホ
ニル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル等）、
Ｃ_3-6シクロアルキルスルホニル（例えばシクロプロピ
ルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチ
ルスルホニル、シクロヘキシルスルホニル等）、低級
(Ｃ_1-6)アルコキシスルホニル（例えばメトキシスルホ
ニル、エトキシスルホニル、プロポキシスルホニル、イ
ソプロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、イソブ
トキシスルホニル、ｓ−ブトキシスルホニル、ｔ−ブト
キシスルホニル、ペンチルオキシスルホニル、ヘキシル
オキシスルホニル等）及びフェニルスルホニル等から選
ばれる１ないし２個で同一若しくは異なって置換されて
いてもよいアミノ基が挙げられる。

【００１２】また、このような置換基の２個が窒素原子
と一緒になって環状アミノ基を形成する場合もあり、こ
のような環状アミノ基としては、例えばピロリジノ、ピ
ペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等
が用いられる。さらに当該環状アミノ基は置換可能な位
置に、例えば(1) (a)ヒドロキシ、(b)アミノ、(c)モノ
−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミ
ノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、
ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6アル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、t
ert−ブトキシ、ヘキシルオキシ等）、(e)Ｃ_1-6アルコ
キシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(f)フェニルお
よび(g)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
等）等から選ばれた置換基１ないし４個で置換されてい
てもよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル等）、(2) (a)ヒドロキシ、(b)アミノ、(c)モノ−
またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、
エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキ
シ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert
−ブトキシ、ヘキシルオキシ等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ
−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、
sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニ
ル、ヘキシルオキシカルボニル等）、(f)フェニルおよ
び(g)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）
等から選ばれた置換基１ないし４個で置換されていても
よいＣ_2-6アルケニル基（例、ビニル等）、(3) (a)ヒド
ロキシ、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ヘキシルオ
キシ等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メト
キシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカル
ボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）、(f)ニトロおよび(g)ハロゲン（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）等から選ばれた置換基１ないし
４個で置換されていてもよいフェニル基、及び(4)ハロ
ゲン化していてもよいＣ_1-7アシル基（例、ホルミル、
アセチル、プロピオニル等のＣ_1-6アルカノイル、ベン
ゾイル等）、等から選ばれた１ないし５個（好ましくは
１ないし２個）の置換基を有していてもよい。

【００１３】上記式（I）中、Ｒ¹およびＲ²で表される
「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水
素基」としては、例えば （１）Ｃ_1-10アルキル基（例えばメチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル等）、好ましくはＣ_1-6アルキル基； （２）Ｃ_2-10アルケニル基（例えばビニル、アリル、２
−メタリル、３−メタリル、２−ブテニル、３−ブテニ
ル、３−オクテニル等）、好ましくはＣ_2-6アルケニル
基； （３）Ｃ_2-10アルキニル基（例えばエチニル、２−プロ
ピニル、３−ヘキシニル、１−オクテニル等）、好まし
くはＣ_2-6アルキニル基； （４）Ｃ_3-8シクロアルキル基（例えばシクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
等； （５）Ｃ_3-8シクロアルケニル基（例えばシクロプロペ
ニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等）； （６）Ｃ_6-18アリール基（例えば、フェニル、トリル、
キシリル、１−ナフチル、２−ナフチル、ビフェニル、
２−インデニル、２−アントリル、フェナントリル
等）、好ましくはＣ_6-10アリール基（例えばフェニル、
ナフチル等）； （７）Ｃ_7-16アラルキル基（例えば、ベンジル、１−フ
ェニルエチル、２−フェニルエチル、１−フェニルプロ
ピル、２−フェニルプロピル、３−フェニルプロピル、
ジフェニルメチル、ｏ−，ｍ−またはｐ−メチルベンジ
ル、ｏ−，ｍ−またはｐ−エチルベンジル、ｏ−，ｍ−
またはｐ−イソプロピルベンジル、ｏ−，ｍ−またはｐ
−tert−ブチルベンジル、２,３−、２,４−、２,５
−、２,６−、３,４−または３,５−ジメチルベンジ
ル、２,３,４−、３,４,５−または２,４,６−トリメチ
ルベンジル、５−イソプロピル−２−メチルベンジル、
２−イソプロピル−５−メチルベンジル、２−メチル−
５−tert−ブチルベンジル、２,４−、２,５−または
３,５−ジイソプロピルベンジル、３,５−ジ−tert−ブ
チルベンジル、１−(２−メチルフェニル)エチル、１−
(３−メチルフェニル)エチル、１−(４−メチルフェニ
ル)エチル、１−(２−イソプロピルフェニル)エチル、
１−(３−イソプロピルフェニル)エチル、１−(４−イ
ソプロピルフェニル)エチル、１−(２−tert−ブチルフ
ェニル)エチル、１−(４−tert−ブチルフェニル)エチル、1
-(２−イソプロピル−４−メチルフェニル)エチル、１
−(４−イソプロピル−２−メチルフェニル)エチル、１
−(２,４−ジメチルフェニル)エチル、１−(２,５−ジ
メチルフェニル)エチル、１−(３,５−ジメチルフェニ
ル)エチル、１−(３,５−ジ−tert−ブチルフェニル)エ
チル等）、好ましくはＣ_7-12アラルキル基（例えばベン
ジル、フェネチル等のフェニル−Ｃ_1-6アルキル等）等
（好ましくはＣ_1-6アルキル基、さらに好ましくはメチ
ル基）が用いられる。

【００１４】上記した（１）Ｃ_1-10アルキル基、（２）
Ｃ_2-10アルケニル基、（３）Ｃ_2-10アルキニル基、
（４）Ｃ_3-8シクロアルキル基および（５）Ｃ_3-8シクロ
アルケニル基は、それぞれ置換可能な位置に、例えば
(1) (a)ヒドロキシ、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−
Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ヘキシルオキシ等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等）、および(f)ハロゲン（例、フ
ッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等から選ばれた置換基１
ないし４個で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基
（例、メチル、エチル、プロピル等）、(2) (a)ヒドロ
キシ、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキル
アミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルア
ミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルア
ミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブト
キシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ヘキシルオキ
シ等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボ
ニル等）および(f)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素等）等から選ばれた置換基１ないし４個で置
換されていてもよいＣ_2-6アルケニル基（例、ビニル
等）、(3)１ないし２個のハロゲン化していてもよいＣ
_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル等）で
置換されていてもよいアミノ基、(4)ハロゲン化してい
てもよいＣ_1-7アシルアミノ基（例、ホルミルアミノ、
アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等のＣ_1-6アルカ
ノイルアミノ、ベンゾイアミノル等）、(5)ヒドロキシ
基、(6)カルボキシル基、(7)ニトロ基、(8)シアノ基、
(9)(a)ヒドロキシ、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ
_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミ
ノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキ
シ、ヘキシルオキシ等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボ
ニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブ
トキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブ
トキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘキシ
ルオキシカルボニル等）および(f)ハロゲン（例、フッ
素、塩素、臭素、ヨウ素等）等から選ばれた置換基１な
いし４個で置換されていてもよいＣ_1-6アルコキシ基
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ
等）、(10)(a)ヒドロキシ、(b)アミノ、(c)モノ−また
はジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチ
ルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ
（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキ
シ、ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ヘキシルオキシ等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ−
カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニ
ル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、se
c−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル等）および(f)ハロゲン
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）等から選ばれた
置換基１ないし４個で置換されていてもよいＣ_1-6アル
キルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ等）、(11)ハ
ロゲン化していてもよいＣ_1-6アルキル−カルボニルオ
キシ基（例、アセトキシ、エチルカルボニルオキシ
等）、(12)ハロゲン化していてもよいＣ_1-7アシル基
（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル等のＣ_1-6ア
ルカノイル、ベンゾイル等）、(13)ハロゲン化していて
もよいＣ_1-6アルコキシ−カルボニル基（例えばメトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニ
ル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニ
ル、tert−ブトキシカルボニル等）、(14)１ないし２個
のハロゲン化していてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル等）で置換されていてもよいカ
ルバモイル基、(15)１ないし２個のハロゲン化していて
もよいＣ_1-6アルキル基（例、メチル、エチル、プロピ
ル等）で置換されていてもよいカルバモイルオキシ基、
(16)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、(17)フェニル基、及び(18)オキソ基等あるいは
Ｒ¹で示される「置換されていてもよいアミノ基」から
選ばれた１ないし５個（好ましくは１ないし２個）の置
換基を有していてもよい。

【００１５】上記した（６）アリール基および（７）ア
ラルキル基は、置換可能な位置に、例えば(1) (a)ヒド
ロキシ、(b)アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキ
ルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピル
アミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピル
アミノ等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキシ
ルオキシ等）、（ｅ）Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル
（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロ
ポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、イソブトキシカルボニル、sec−ブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ヘキシルオ
キシカルボニル等）および(f)ハロゲン（例、フッ素、
塩素、臭素、ヨウ素等）等から選ばれた置換基１ないし
４個で置換されていてもよいＣ_1-6アルキル基（例、メ
チル、エチル、プロピル等）、(2) (a)ヒドロキシ、(b)
アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ
等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ヘキシルオキシ
等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t
ert−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等）および(f)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）等から選ばれた置換基１ないし４個で置換され
ていてもよいＣ_2-6アルケニル基（例、ビニル等）、(3)
１ないし２個のハロゲン化していてもよいＣ_1-6アルキ
ル基（例、メチル、エチル、プロピル等）で置換されて
いてもよいアミノ基、(4)ハロゲン化していてもよいＣ
_1-7アシルアミノ基（例、ホルミルアミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ等のＣ_1-6アルカノイルアミ
ノ、ベンゾイアミノル等）、(5)ヒドロキシ基、(6)カル
ボキシル基、(7)ニトロ基、(8)シアノ基、(9)ハロゲン
化していてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、
エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イ
ソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ジフル
オロメトキシ、トリフルオロメトキシ等）、(10)ハロゲ
ン化していてもよいＣ_1-6アルキルチオ基（例、メチル
チオ、エチルチオ等）、(11)ハロゲン化していてもよい
Ｃ_1-6アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセトキ
シ、エチルカルボニルオキシ等）、(12)ハロゲン化して
いてもよいＣ_1-7アシル基（例、ホルミル、アセチル、
プロピオニル等のＣ_1-6アルカノイル、ベンゾイル
等）、(13)ハロゲン化していてもよいＣ_1-6アルコキシ
−カルボニル基（例えばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカ
ルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ル、sec−ブトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボ
ニル等）、及び(14)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩
素、臭素、ヨウ素など）等から選ばれた１ないし５個
（好ましくは１ないし２個）の置換基を有していてもよ
い。Ｒ¹およびＲ²としては、置換されていてもよいＣ
_1-4アルキル基が好ましく、とりわけメチル基が好まし
く用いられる。

【００１６】上記式（Ｉ）において、Ｒ³及びＲ⁴はそれ
ぞれアシル基を示し、当該「アシル基」としては、置換
されていてもよいカルボン酸、置換されていてもよいオ
キシカルボン酸、置換されていてもよいスルホン酸、置
換されていてもよいスルフィン酸、置換されていてもよ
いリン酸等から由来するアシル基等が挙げられ、例えば
式Ｒ⁶ＣＯ−、Ｒ⁷ＯＣＯ−、Ｒ⁸ＳＯ₂−、Ｒ⁹ＳＯ−、

【化６】 （式中、Ｒ⁵、Ｒ^5'、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹はそれぞれ
置換されていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ⁵およびＲ
^5'は互いに結合して隣接する燐原子とともに環状基を形
成していてもよい）で表される基等が挙げられる。上記
式において、Ｒ⁵、Ｒ^5'、Ｒ⁶、Ｒ⁷、Ｒ⁸及びＲ⁹で示さ
れる「置換されていてもよい炭化水素基」としては、前
記したＲ¹およびＲ²で表される「置換されていてもよい
炭化水素基」と同様のものが用いられる。

【００１７】Ｒ⁵およびＲ^5'は互いに結合して隣接する
燐原子とともに環状基を形成する場合の具体例として
は、例えば、以下の式で示される基などが挙げられる。

【化７】

【化８】

【００１８】上記式（Ｉ）において、Ｒ³及びＲ⁴として
は、式−ＣＯＯＲ⁷で表わされる基、すなわちエステル
化されたカルボキシル基が好ましく、なかでも置換され
ていてもよいＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基（Ｃ_1-4ア
ルコキシの置換基としては、Ｒ¹で示されるアルキル基
が有していてもよい置換基と同様なものが挙げられる）
が好ましい。Ｒ³及びＲ⁴としては、置換されていてもよ
いアミノ基および置換されていてもよいＣ_1-4アルコキ
シ基から選ばれた置換基を有していてもよいＣ_1-4アル
コキシ−カルボニル基が好ましく、なかでもＣ_1-4アル
コキシ−カルボニル基が好ましく、Ｒ³としてはＣ_1-4ア
ルコキシ−カルボニル基が最も好ましい。Ｒ³及びＲ⁴と
してのＣ_1-4アルコキシ−カルボニル基が有していても
よい置換基のうち、「置換されていてもよいアミノ基」
としては、Ｒ¹で示される「置換されていてもよいアミ
ノ基」と同様なものが挙げられ、「置換されていてもよ
いＣ_1-4アルコキシ基」としては、(a)ヒドロキシ、(b)
アミノ、(c)モノ−またはジ−Ｃ_1-6アルキルアミノ
（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ
等）、(d)Ｃ_1-6アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ヘキシルオキシ
等）、(e)Ｃ_1-6アルコキシ−カルボニル（例、メトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニ
ル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、
イソブトキシカルボニル、sec−ブトキシカルボニル、t
ert−ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等）および(f)ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨ
ウ素等）等から選ばれた置換基１ないし４個で置換され
ていてもよいＣ_1-6アルコキシ基（例、メトキシ、エト
キシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブ
トキシ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ等）などが挙げられ
る。

【００１９】また、Ｒ³及びＲ⁴としての「置換されてい
てもよいアミノ基を有していてもよいＣ_1-4アルコキシ
−カルボニル基」の好ましい例としては、

【化９】 などが挙げられる。

【００２０】前記式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン
誘導体としては、カルシウム拮抗作用を有するジヒドロ
ピリジン誘導体が好ましく用いられる。カルシウム拮抗
作用を有するジヒドロピリジン誘導体〔以下、化合物
（Ｃ）と称することがある。〕および式（Ｉ）

【化１０】 〔式中、Ａは置換されていてもよい芳香環基を示し、Ｒ
¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または
置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ²は置換され
ていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ
アシル基を示す。〕で表されるジヒドロピリジン誘導体
〔以下、化合物（Ｉ）と称することがある。また、化合
物（Ｃ）および化合物（Ｉ）を総称して、化合物（Ａ）
と称することがある。〕の塩としては、例えば塩酸塩、
臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸
塩、例えば酢酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマル酸
塩、マレイン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスル
ホン酸塩等の有機酸塩、例えばナトリウム塩、カリウム
塩、カルシウム塩、アルミニウム塩等の金属塩、例えば
トリエチルアミン塩、グアニジン塩、アンモニウム塩、
ヒドラジン塩、キニーネ塩、シンコニン塩等の塩基との
塩等の薬学的に許容され得る塩が挙げられる。また、化
合物（Ａ）は水和物及び非水和物の何れであってもよ
い。また、化合物（Ａ）がコンフィグレーション・アイ
ソマー（配置異性体）、ジアステレオーマー、コンフォ
ーマーなどとして存在する場合には、所望により、自体
公知の分離、精製手段でそれぞれを単離することができ
る。また、化合物（Ａ）が不斉炭素に基づく光学異性を
有する場合、個々の不斉炭素について、Ｒ体及びＳ体又
はそれらの混合物で存在し得る。これらは、通常の光学
分割手段により、個々のＲ体、Ｓ体に分離することがで
き、各々の光学活性体、ならびにラセミ体の何れについ
ても、化合物（Ａ）に包含される。また、本発明の実施
態様としては、例えば、ジヒドロピリジン誘導体（好ま
しくは、前記Ｒ³で示されるアシル基を３位または／お
よび５位に有するジヒドロピリジン誘導体）またはその
塩を含有することを特徴とする血管透過性亢進抑制剤；
前記式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン誘導体または
その塩を含有することを特徴とする血管透過性亢進抑制
剤；カルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリジン誘導
体（好ましくは、前記Ｒ³で示されるアシル基を３位ま
たは／および５位に有するジヒドロピリジン誘導体）ま
たはその塩を含有することを特徴とする血管透過性亢進
抑制剤；カルシウム拮抗作用を有する、前記式（Ｉ）で
表されるジヒドロピリジン誘導体またはその塩を含有す
ることを特徴とする血管透過性亢進抑制剤；などが包含
される。

【００２１】カルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリ
ジン誘導体またはその塩を含有してなる本発明の血管透
過性亢進抑制剤ならびに前記式（Ｉ）で表されるジヒド
ロピリジン誘導体またはその塩を含有してなる本発明の
血管透過性亢進抑制剤は、低毒性で、かつ選択的な優れ
た血管透過性亢進抑制作用を有し、動物とりわけ哺乳動
物（例えばヒト、サル、ブタ、イヌ、ネコ、ウサギ、モ
ルモット、ラット、マウス等）に対して、安全に使用で
き、脳血管障害に起因する脳浮腫や脳内出血の予防・治
療、偏頭痛の予防・治療などに有用であり、とりわけ脳
内出血の再発の予防・治療に有用である。さらに、外傷
性の脳血管障害の予防・治療に有用であり、とりわけ外
傷性の脳血管障害に起因する脳浮腫や脳内出血の予防・
治療に有用である。また、本発明の抑制剤は、前記疾患
によって惹起される情緒障害（うつ、不安、睡眠障害な
ど）、知的障害（健忘症、痴呆など）、精神障害（てん
かん、精神分裂症など）等の寛解にも有用である。

【００２２】本発明の抑制剤を医薬として用いる場合、
それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される担体、賦
形剤、希釈剤と適宜、適量混合し、粉末、顆粒、錠剤、
カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含
む）、液剤、注射剤、坐剤等の医薬組成物として経口的
又は非経口的に安全に投与することができる。本発明の
抑制剤は通常の方法に従って製剤化することができる。
本明細書において、非経口とは、皮下注射、静脈内注
射、筋肉内注射、腹腔内注射あるいは点滴法等を含むも
のである。注射用調剤、例えば、無菌注射用水性懸濁物
あるいは油性懸濁物は、適当な分散化剤又は湿化剤及び
懸濁化剤を用いて当該分野で知られた方法で調製されう
る。その無菌注射用調剤は、また、例えば水溶液等の非
毒性の非経口投与することのできる希釈剤あるいは溶剤
中の無菌の注射のできる溶液又は懸濁液であってよい。
使用することのできるベーヒクルあるいは溶剤として許
されるものとしては、水、リンゲル液、等張食塩液等が
挙げられる。さらに、通常溶剤又は懸濁化溶媒として無
菌の不揮発性油も用いられうる。このためには、いかな
る不揮発性油も脂肪酸も使用でき、天然あるいは合成あ
るいは半合成の脂肪性油又は脂肪酸、そして天然あるい
は合成あるいは半合成のモノあるいはジあるいはトリグ
リセリド類も含められる。

【００２３】直腸投与用の座剤は、その薬物と適当な非
刺激性の補形剤、例えば、ココアバターやポリエチレン
グリコール類といった常温では固体であるが腸管の温度
では液体で、直腸内で融解し、薬物を放出するもの等と
混合して製造されることができる。経口投与用の固形投
与剤型としては、粉剤、顆粒剤、錠剤、ピル剤、カプセ
ル剤等の上記したものが挙げられる。そのような剤型に
おいて、活性成分化合物は、少なくとも一つの添加物、
例えば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、マンニトール、
マルチトール、デキストラン、デンプン類、寒天、アル
ギネート類、キチン類、キトサン類、ペクチン類、トラ
ガントガム類、アラビアゴム類、ゼラチン類、コラーゲ
ン類、カゼイン、アルブミン、合成又は半合成のポリマ
ー類又はグリセリド類と混合することができる。そのよ
うな剤型物はまた、通常の如く、さらなる添加物を含む
ことができ、例えば不活性希釈剤、マグネシウムステア
レート等の滑沢剤、パラベン類、ソルビン酸等の保存
剤、アスコルビン酸、α−トコフェロール、システイン
等の抗酸化剤、崩壊剤、結合化剤、増粘剤、緩衝化剤、
甘味付与剤、フレーバー付与剤、パーフューム剤等が挙
げられる。錠剤及びピル剤はさらにエンテリックコーテ
ィングされて製造されることもできる。経口投与用の液
剤は、医薬として許容されるエマルジョン剤、シロップ
剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤等が挙げられ、それ
らは当該分野で普通用いられる不活性希釈剤、例えば水
を含んでいてよい。

【００２４】本発明の抑制剤の投与量は、投与対象、投
与対象の年齢および体重、症状、投与時間、投与方法、
剤型などにより、適宜選択することができる。ある特定
の患者の投与量は、年令、体重、一般的健康状態、性
別、食事、投与時間、投与方法、排泄速度、薬物の組み
合わせ、患者のその時に治療を行っている病状の程度に
応じ、それらあるいはその他の要因を考慮して決められ
るが、例えば、成人（体重約６０ｋｇ）の脳浮腫患者
（体重約６０kgの成人）に経口投与する場合、通常１回
量として、約０.１ないし約２０mg／kg、好ましくは約
０.５ないし約１０mg／kgであり、これらの服用量を症
状に応じて１日約１ないし約３回程度投与するのが望ま
しい。

【００２５】

【発明の実施の形態】以下に、実施例および実験例を挙
げて、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。

【００２６】

【実施例】 塩酸マニジピン１０．０ｍｇと乳糖６０．０ｍｇおよび
コーンスターチ３５．０ｍｇの混合物を１０重量％ゼラ
チン水溶液（ゼラチンとして３．０ｍｇ）を用い、１ｍ
ｍメッシュの篩を通して顆粒化した後、４０℃で乾燥
し、再び篩過した。得られた顆粒をステアリン酸マグネ
シウム２．０ｍｇと混合し、圧縮して錠剤を得た。

【００２７】 塩酸マニジピン１０．０ｍｇとステアリン酸マグネシウ
ム３．０ｍｇとを可溶性デンプンの水溶液０．０７ｍｌ
（可溶性デンプンとして７．０ｍｇ）で顆粒化した後、
乾燥し、乳糖７０．０ｍｇおよびコーンスターチ５０．
０ｍｇを混合した。混合物を圧縮して錠剤を得た。

【００２８】実施例３ （１）塩酸マニジピン ５．０ｍｇ （２）食塩 ２０．０ｍｇ （３）蒸留水 全量２ｍｌ 塩酸マニジピン５．０ｍｇと食塩２０．０ｍｇとを蒸留
水に溶解させ、蒸留水を加えて全量を２ｍｌとした。溶
液をろ過し、無菌条件下に２ｍｌのアンプルに充填し
た。アンプルを滅菌した後、密封し注射用溶液を得た。

【００２９】実験例１ カルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリジン誘導体ま
たはその塩のＭＴＡ（5'-methylthioadenosine）誘発皮
下血管透過性亢進に対する抑制作用 化合物１：塩酸マニジピン 化合物２：ニフェジピン 方法：９週齢雄性Wistarラットを用いた。対照として生
理食塩水を2ml/kg (グループA)、化合物１を1mg/kg (グ
ループ B)、化合物２を3mg/kg (グループC)、ジルチア
ゼム（diltiazem）を10mg/kg (グループD)およびエナラ
プリル（enarapril）を10mg/kg (グループE)、各群に腹
腔内投与した。対照群には生理食塩水を2ml/kgの用量で
腹腔内投与した。20分後ペントバルビタール(50mg/kg,
i.p.)で麻酔し、腹部を剃毛し、1％エバンス・ブルー(2
ml/kg)を静脈内投与した。5分後、生理食塩水と0.2、2
および20μg/ml のＭＴＡとを腹部皮下４カ所に投与(50
μl)し、10分後、皮膚を切開採取した。採取した皮膚内
のエバンス・ブルー含量を定量するため、採取した皮膚
に0.15% Na₂SO₄の60%アセトン溶液（蒸留水希釈）を1.5
mlを加え、鋏で細かくきざみ、一昼夜 (15-18hr) 室温
放置した。3000rpmで5分間遠心後、上清を500μl採取
し、蒸留水を250μl添加した。さらに、12000rpmで10分
間遠心後、上清の吸光度（600nm）を測定した。抑制率
は各個体の組織内エバンス・ブルー含量の合計を指標に
算出した。各グループ間の比較はDunnett検定を用い
た。

【００３０】結果：グループAでは、ＭＴＡ濃度が0.2μ
g/ml、2μg/mlおよび20μg/mlのとき、皮下に漏出する
エバンス・ブルー量はそれぞれ4.98±1.13μg、10.84±
0.87μgおよび13.77±1.90μgと、濃度依存的にエバン
ス・ブルーの漏出がみられた。このようなＭＴＡの血管
透過性亢進作用に対し、グループBおよびグループCでは
グループAと比較し、皮下に漏出するエバンス・ブルー
量は減少し、抑制率はそれぞれ47.7% (p<0.05)および4
2.2% (p<0.05)であり、有意に抑制された。しかし、グ
ループDおよびグループEではグループAと比較し、皮下
に漏出するエバンス・ブルー量の減少はみられず、抑制
率はそれぞれ-13.1%および1.0%であり、グループBおよ
びグループCより高用量の条件であっても抑制作用はみ
られなかった。これらのことから、ＭＴＡは血管透過性
を亢進させる活性を有し、カルシウム拮抗作用を有する
ジヒドロピリジン誘導体またはその塩は、他の降圧作用
を有する化合物とは異なり、ＭＴＡ誘発血管透過性亢進
作用を抑制することが明らかである。以上の結果から血
管透過性亢進が関与する疾患、特にＭＴＡが関与する疾
患に対し、 カルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリ
ジン誘導体またはその塩が有効であることは明らかであ
る。

【００３１】

【発明の効果】本発明によれば、カルシウム拮抗作用を
有するジヒドロピリジン誘導体またはその塩を含有する
ことを特徴とする安全な血管透過性亢進抑制剤を提供
し、外傷性の脳血管障害、脳内出血（特に再発）、脳浮
腫、偏頭痛などの予防または治療に役立てることができ
る。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】カルシウム拮抗作用を有するジヒドロピリ
   ジン誘導体またはその塩を含有することを特徴とする血
   管透過性亢進抑制剤。
2. 【請求項２】式 【化１】 〔式中、Ａは置換されていてもよい芳香環基を示し、Ｒ
   ¹は水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または
   置換されていてもよいアミノ基を示し、Ｒ²は置換され
   ていてもよい炭化水素基を示し、Ｒ³及びＲ⁴はそれぞれ
   アシル基を示す。〕で表されるジヒドロピリジン誘導体
   またはその塩を含有することを特徴とする血管透過性亢
   進抑制剤。
3. 【請求項３】５'−メチルチオアデノシンの血管透過性
   亢進作用を抑制する請求項１または２記載の抑制剤。
4. 【請求項４】外傷性の脳血管障害の予防または治療剤で
   ある請求項１または２記載の抑制剤。
5. 【請求項５】脳内出血の予防または治療剤である請求項
   １または２記載の抑制剤。
6. 【請求項６】脳浮腫の予防または治療剤である請求項１
   または２記載の抑制剤。
7. 【請求項７】ジヒドロピリジン誘導体がマニジピンまた
   はその塩である請求項１または２記載の抑制剤。
8. 【請求項８】ジヒドロピリジン誘導体が塩酸マニジピン
   である請求項１または２記載の抑制剤。