FI91406C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91406C FI91406C FI883603A FI883603A FI91406C FI 91406 C FI91406 C FI 91406C FI 883603 A FI883603 A FI 883603A FI 883603 A FI883603 A FI 883603A FI 91406 C FI91406 C FI 91406C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- formula
- methylenedioxyphenyl
- fluorobenzyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Description
i 91406
MenetelmO terapeuttisesti kéyttOkelpoisten 1,4-dihydropy-ridiinijohdannaisten valmistamiseksi
KeksintO koskee uusien, erityisen tehokkaiden kal-5 siumantagonististen yhdisteiden valmistusta. Ne ovat hyO-dyllisia rintakivun, sydankohtauksen, korkean verenpai-neen ja mulden sydanverisuonihairiOtilojen hoidossa.
KeksinnOn mukaiset yhdisteet ovat kemiallisesti sukua 1,4-dlhydropyridiiniryhman kOsittaville kalsiumsal-10 paajille kuten OKSODIPIINIlle, ja niillå on rentouttavia vaikutuksia sydSn- ja verisuonilihaksiin.
Jo OKSODIPIINI (kaava I), jonka syntetisoi yksi kyseisen keksinnOn tekijOista ja jota suositellaan eri-tyisesti lievSstS keskimaarSisen voimakkaan itsenåisen 15 liian korkean verenpaineen hoitoon, edusti parannusta NIFEDIPIINIIN (kaava II) verrattuna paremman stabiilisuu-den ja kestoltaan pitkSikåisemman vaikutuksen muodossa.
00 Ol (i) T 2 1 1 (II> CH3OOC COOC2H5 CH3OOCjj^\. COOCH3 CH3 CH3 CH3 CH3
OKSODIPIINI NIFEDIPIINI
KeksinnOn mukaiset yhdisteet ovat uusia 1,4-dihyd-30 ropyridiinejå, jotka laajentavat verisuonia erittain voi-makkaasti ja omaavat siten antiangiolyyttisifi ja korkeata verenpainetta vastustavia ominaisuuksia.
KeksinnOn kohteena on menetelmå kaavan (III) mu-kaisten, terapeuttisesti kSyttOkelpoisten 1,4-dihydropy-35 ridiinijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyvak- 2 syttavien epSorgaanisten tai orgaanisten happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, @0 I ch3 r100cx^'\^coo-ch,-ch,-n-r, I Γ (III) 10 ch3 NH^CH3 jossa
Rx on metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli ja 15 R3 on 2-, 3- tai 4-pikolyyli, 2-tienyylimetyyli tai 4-fluoribentsyyli.
Nåille yhdisteille, kuten OKSODIPIINILLE, on tun-nusomaista 4-(21,3'-metyleenidioksifenyyli)radikaalin lasnaolo.
20 Asymmetrisen hiilin (C4) lasnaolo merkitsee, etta ldytyy kaksi mahdollista enantiomeeria. Aminoryhman lasnaolo mahdollistaa farmaseuttisesti hyvaksyttavien orgaanisten tai epaorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, kuten kloorihydraatin, sulfaatin tai vastaavat.
25 Kaavan (III) mukaisia yhdisteita valmistetaan si ten, etta a) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydia kasiteliaan asetetikkahappoesterilia, jonka yleinen kaava on (V) 30 h3c-co-ch2-coor1 (V) jossa Rx merkitsee samaa kuin edelia, minka jalkeen saa-tua a-asetyyli-β-(2,3-metyleenidioksifenyyli)akryylihap-poesteria, jolla on kaava (VI) 91406 3 (§0 5 CH-C-C00R1 CO-CH3 jossa Ri merkitsee samaa kuin edelia, kSsiteliaan 3-ami-nokrotonihappoesterilia, jolla on kaava (VII) 10 CHq ^CH0 I 3 3 NH2-C=CH-C00-CH2-CH2-N . (VII) ^R3 15 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), tai b) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydia kasiteliaan asetikkahappoesterilia, jolla on kaava (VIII) ^/R3 20 H3C-CO-CH2-COO-CH2-CH2-N^ (VIII) ^CH3 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), minka jai-keen saatua a-asetyyli-B-(2,3-metyleenidioksifenyyli)ak-25 ryylihappoesteria, jolla on kaava (IX) 30 CH=C-C00—CH,-CH0-N ^ 1 2 2 \ CO-CH3 ^ r3 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), kasiteliaan 35 3-aminokrotonihappoesterilla, jolla on kaava (X) 4 CH0 I 3 NH2-C=CH-COO-R1 (X) jossa Rx merkitsee samaa kuin edelia.
5 Asetetikkahappoesterit saadaan kasittelemaiia di- keteenia sopivalla substituoidulla alkoholilla.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa farmaseuttisesti hyvaksyttavina valmisteina, joita voidaan antaa suun kautta, tai perSsuolen kautta, nenSn 10 kautta, kielen alle tai ruoansulatuskanavan ulkopuolises-ti. NSmå valmisteet koostuvat aktiivisesta aineosasta, mahdollisesti farmaseuttisesti hyvaksyttavan suolan muo-dossa, seoksessa kantajan kanssa, joka voi olla kiintea, puolikiintea tai nestemainen, tai ne ovat suun kautta an-15 nettavien kapselien muodossa.
Yleensa aktiivinen aineosa muodostaa 0,1 - 99 pai-no-% valmisteesta, esimerkiksi 0,5 - 10 % ruiskeena an-nettavien valmisteiden kyseessa olien ja 10 - 80 % suun kautta kaytettavien valmisteiden kyseessa olien.
20 Kun kyseessa on keksinnOn mukaista yhdistetta si- saitava farmaseuttinen valmiste suun kautta annettavien annosyksikOiden muodossa, aktiivinen aineosa voidaan se-koittaa jauhemaiseen kiinteaan aineeseen, kuten laktoo-siin, sakkaroosiin, sorbitoliin, tai edelleen vehnatark-25 kelykseen, amylopektiiniin, agar-agariin tai johonkin selluloosajohdannaiseen, polyvinyylipyrrolidoniin, tai gelatiiniin, ja se voi niinikaan sisaitaa voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, polyetyleeniglykolivahoja (Carbowax), ja voidaan sitten saattaa tablettien tai pil-30 leriytimien muotoon.
Pillereiden tapauksessa ytimet voidaan paållystaa esimerkiksi konsentroidulla sokeriliuoksella, joka voi sisSltaa arabikumia, talkkia, valinnaisesti titaanioksi-din kanssa tai ilman, tai sitten kalvon muodostavalla ai-35 neella, joka on liuotettu haihtuvaan orgaaniseen liuotti- 91406 5 meen. Voidaan lisata vSriaineita, esimerkiksi aktiivisen aineen eri annostuksien erottamiseksi toisistaan.
Pehmeitten kapselien valmistamiseksi aktiivinen aineosa voidaan liuottaa sopivaan dljyyn kuten oliivi-, 5 seesami- tai maapåhkinåOljyyn. Kovat kapselit voivat si-saitaa aktiivisen aineosan rakeina, jotka ovat valmistet-tu jauhemaisen kiintean kantajan avulla, joita on esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, tarkkelys, selluloosajohdan-naiset, polyvinyylipyrrolidoni, tai gelatiini, voitelu-10 ainetta kuten magnesiumstearaattia tai steariinihappoa kayttaen tai kayttamatta.
Voidaan niinikaan valmistaa hitaasti vapautuvia tai hitaasti diffundoituvia muotoja sopivien tayteainei-den avulla. Saatavuuden kontrollointiin voidaan kayttaa 15 eri menettelyita: paailystettyja mikrorakeita tai partik-keleita, paailekkaisia kerroksia kasittavia tai niukka-liukoisia muotoja.
Lopuksi voidaan niinikaan valmistaa suun kautta annettavia nestemaisiå farmaseuttisia muotoja: eliksii-20 rejå, siirappeja tai suspensioita. Voidaan esimerkiksi kayttaa liuosta, joka sisaitaa 0,1 - 10 paino-% aktiivis-ta aineosaa seka sokeria seoksessa alkoholi-vesiglyserii-ni tai propyleeniglykoli, joka on valinnaisesti hajustet-tu ja sisaitaa sakkariinia, karboksimetyyliselluloosaa 25 tai pektiinia dispergoimisaineena.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviksi voidaan valmistaa vesiliuoksia, jotka sisåltavat 0,1 -0,5 % keksinnOn mukaisia aktiivisia aineita, jotka kyke-nevat muodostamaan suoloja happojen kanssa, kuten kloori-30 vetyhapon, fosforihapon, viinihapon tai muiden orgaanis-ten tai epdorgaanisten happojen kanssa. Valinnaisesti stabiloidun tai puskuroidun liuoksen yksittaiset annos-tukset voidaan edullisesti valmistaa ampulleihin tai pie-niin pulloihin.
35 Annostelu voi vaihdella ja riippuu useista teki- jdista, kuten potilaan tilasta. Edullinen annos on 10 - 6 50 mg annettuna 1-3 kertaa påivåssS. Ruoansulatus-kanavan ulkopuolisesti annettava annos on yleensa 1 -10 mg.
Esitetaan muutama eslmerkkl keksinnOn mukalsten 5 yhdisteiden valmistuksen havainnollistamiseksi nåita kul-tenkaan rajaamatta.
Eslmerkkl 1 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-10 (2-pikolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini a) 2-(N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amino)etanoli PyOrOpohjakolviin annostellaan typpisuojakaasussa 57,6 ml (0,72 mol) 2-(N-metyyliamino)etanolia, 30 ml vet-ta ja 34,02 g (0,405 mol) natriumbikarbonaattia. Seosta 15 sekoitetaan kiivaasti samalla 90 - 95°C:ssa kuumentaen.
Lisataan 30 g (2-pikolyyli)kloridia (kloorihydraatti) 3 er&ssa 3 vastavalmistetun liuoksen muodossa, joissa on 10 g 25 mlrssa vetta, tunnin aikana. Lisaysten tultua suoritetuiksi sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan 90 -20 95°C:ssa. Sitten vesi poistetaan haihduttamalla tyhjdssa ja jaannOksena saadun ttljyn annetaan jaahtya, minka jai-keen se suodatetaan saostuneiden epaorgaanisten suolojen poistamiseksi.
Suodosta laimennetaan 400 ml:11a kloroformia ja 25 saatu liuos pestaan 2 kertaa 400 ml:11a 5-%:ista natrium-bikarbonaattiliuosta ja kuivataan kidevedettiimaiia ka-liumkarbonaatilla. Liuotin poistetaan haihduttamalla ali-paineessa, jolloin saadaan 23,19 g (76 %) kirkasta dljya, jota kaytetaan puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa 30 vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 3 600 - 3 200 cm*1 (OH ja vetysillat) b) 2-(N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amino)etyyliasetyy-liasetaatti 35 Tama yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyy- li-N-(2-pikolyyli)amino)etanoli reagoimaan keteenidimee- 91406 7 rin kanssa, jolloin 187 mmol ensin mainittua reagenssia ja 0,8 mmol vastasulatettua natriumasetaattia kuumenne-taan 75 - 85°C:ssa palautusjaahdyttimelia ja bromilukolla varustetussa pyOrOpohjakolvissa. Sitten lisåtaan tipoit-5 tain 15,61 g (187 mmol) keteenidimeeria pitåen lampOtila 75 - 85°C:ssa. LisSyksen paatyttya seosta sekoitetaan viela tunnin ajan 75 - 85eC:ssa. Saadaan musta neste, josta saadaan ohutlevykromatografia-ajossa 3 tapiaa (klo-roformi/asetoni 5:1, UV-lampun 245 nm).
10 Kuumennettaessa raakatuotetta kiehumapisteeseen 8-9 mmHg:n paineessa se osoittautuu epåstabiiliksi, minka vuoksi sita kaytetaan puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 15 1 740 cm-1 (esteri) 1 710 cm"1 (C=0 ketoniryhmasta) c) 2-(N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amino)etyyli-3-ami-nokrotonaatti
Liuotetaan lampOmittarilla ja kaasu-sisaånvirtaus-20 putkella varustetussa pyOrOpohjakolvissa 5 g 2-(N-metyyli-N- ( 2-pikolyyli )amino)etyyliasetyyliasetaattia 7 ml:aan metanolia. Liuosta jaahdytetaan jaa/vesiseoksella ja reaktioseokseen johdetaan ammoniakkia, kunnes saavutetaan kyliastyspiste (noin 2 tuntia), jona aikana lampOtila pi-25 detaan alle 25°C:ssa. Sitten liuotin poistetaan haihdut-tamalla tyhjOssa ja saadaan musta 01jy, jota puhdistetaan keittamaiia isopropyylieetterissa, minka jalkeen poista-malla ei-liukoinen osuus saadaan 4,1 g oranssinvarista Oljya.
30 IR-spektri (KBr) 3 400 ja 3 300 cm*1 (NH2) 1 660 cm*1 (C=0 konjugoidusta esterista) 1 620 - 1 610 cm·1 (C=C) 8 d) l,4-dihydro-2,6-metyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(2-pi-kolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini-dihydrokloridi
Liuotetaan 2 g (8 nunol) metyyli-a-asetyyli-p-(2,3-5 metyleenidioksifenyyli)akrylaattia ja 2,05 g (8,7 mmol) 2-(N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amino)etyyli-3-aminokroto-naattia 15 ml:aan isopropanolia. Liuoksen annetaan seista 2 paivan ajan 37°C:ssa, minka jalkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjOssa. jaijelle jaanytta Oljya kasitel- 10 laan kuumalla isopropyylieetterilia, jolloin saadaan ei-liukoinen osuus, joka otetaan dekantoimalla talteen. Eet-terijaama poistetaan haihduttamalla tyhjOssa, minka jalkeen saatu kiintea aine liuotetaan 20 ml:aan isopropanolia. Jaahdyttaen jaå/vesiseoksella ja lisatåån tipoittain 15 1,3 ml 6,4N kloorivetyhappoa isopropanolissa. Kiteytyva kiintea aine jatetaan kiteytymaan 3 paivaksi, minka jalkeen se otetaan suodattamalla talteen. Kiteyttamaiia iso-propanolista saadaan 1,7 g (39 %) dikloorihydraattia.
Nmr-analyysissa todetaan pieni maara isopropano-20 lia, joka aiheuttaa yhdistekiteiden solvataation.
Sp. 161 - 164°C hajaantuu IR-spektri (KBr) 3 700 - 2 500 cm'1 (useita nauhoja, amiinin ja pyridiinin hydroklorideista) 25 1 710 ja 1 690 cm'1 (C=0 esterista)
Esimerkki 2 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidioksif enyyli )-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini 30 a) 2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etanoli
Tama yhdiste valmistetaan 4-pikolyylikloridista ja 2-(N-metyyliamino)etanolista esimerkissa la kuvatun menetelmån mukaan, jolloin saadaan 01jy, jota kaytetaan puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa (saanto 35 79 %).
91406 9 IR-spektri (KBr) 3 600 - 3 100 cm"1 (OH ja vetysillat) b) 2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etyyliasetyy-liasetaatti 5 Tama yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyy- li-N-(4-pikolyyli)amino )etanoli reagolmaan keteenidimee-rln kanssa, jolloin 187 mmol ensln malnlttua reagenssla ja 0,8 mmol vastasulatettua natriumasetaattla kuumenne-taan 75 - 85°C:ssa palautusjååhdyttimelia ja bromllukolla 10 varustetussa pybrOpohjakolvissa. Sitten lisataan tipoit-tain 15,61 g (187 mmol) keteenidimeeria pitaen lampbtlla 75 - 85°C:ssa. Lisayksen paatyttya seosta sekoitetaan viela tunnin ajan 75 - 85°C:ssa. Tuotetta kaytetaan puh-distamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
15 IR-spektri (KBr) 1 760 cm'1 (C=0 esterista) 1 735 cm'1 (C=0 ketoniryhmasta) c) 2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etyyli-3-ami-nokrotonaatti 20 Tama yhdiste valmistetaan vastaavasta asetyyliase- taatista esimerkissa lc kuvatun menetelman mukaan.
IR-spektri (KBr) 3 400 ja 3 300 cm'1 (NH2) 1 660 cm'1 (C=0 konjugoidusta esterista) 25 1 620 - 1 610 cm'1 (C=C) d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3 *-metyleeni-dioksifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini
Tama yhdiste saadaan saattamalla metyyli-a-asetyy-30 li-β-(2’,3'-metyleenidioksifenyyli)akrylaatti reagoimaan 2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etyyli-3-aminokrotonaa-tin kanssa esimerkissa ld kuvatun menetelman mukaan. Tuotetta ei saada kiteytymaan, silia se on hygroskooppinen. Yhdiste saadaan hygroskooppisena amorfisena kiinteånå ai-35 neena liettamaiia vedettOmaan etyyliasetaattiin ja pois- 10 tamalla sitten liuotin tyhjdssa haihduttamalla (saanto 41 %).
IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 400 cm'1 (uselta nauhoja amlinln ja pyrldiinin 5 hydroklorideista) 1 700 - 1 680 cm*1 (OO esterista)
Eslmerkki 3 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2’,3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-10 (3-pikolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini a) 2-(N-metyyli-N-(3-pikolyyli)amino)etanoli Tama yhdiste valmistetaan 3-pikolyylikloridista ja 2-(N-metyyliamino)etanolista esimerkissa la kuvatun menetelmSn mukaan, jolloin saadaan Oljy, jota kaytetaan 15 puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa (saanto 77 %).
IR-spektri (KBr) 3 600 - 3 100 cm'1 (OH ja vetysilta) b) 2-(N-metyyli-N-(3-pikolyyli)amino)etyyliasetyy- 20 liasetaatti T3ma yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyyli-N- (3-pikolyyli)amino)etanoli reagoimaan keteenidimee-rin kanssa, jolloin 187 mmol ensin mainittua reagenssia ja 0,8 mmol vastasulatettua natriumasetaattia kuumenne-25 taan 75 - 85°C:ssa palautusjaahdyttimelia ja bromilukolla varustetussa pyOrbpohjakolvissa. Sitten lisataan tipoit-tain 15,61 g (187 mmol) keteenidimeeria pitåen lampOtila 75 - 85°C:ssa. Lisayksen paatyttyå seosta sekoitetaan viela tunnin ajan 75 - 85°C:ssa. Tuotetta kaytetaan puh-30 distamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 1 760 - 1 750 cm'1 (C=0 esterista) 1 735 - 1 725 cm*1 (C=0 ketoniryhmåsta) c) 2-(N-metyyli-N-(3-pikolyyli)amino)etyyli-3- 35 aminokrotonaatti
Tama yhdiste valmistetaan vastaavasta asetyyli-asetaatista esimerkissa lc kuvatun menetelman mukaan.
91406 11 IR-spektri (KBr) 3 450 ja 3 350 cm'1 (NH2) 1 680 - 1 670 cm'1 (C=0 konjugoidusta esteristå) d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleeni-5 dioksifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(3- pikolyyll)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini
Tama yhdiste saadaan saattamalla metyyli-a-asetyy-11-β-(2',3'-metyleenidioksifenyyli)akrylaatti reagoimaan 2-(N-metyyli-N-(3-pikolyyli)amino)etyyli-3-aminokroto-10 naatin kanssa esimerkissS ld kuvatun menetelmSn mukaan.
Koska tuote on hygroskooppinen, si ta ei pystyta kiteyt-tåmaan. Se voidaan saada hygroskooppisena amorfisena kiinteåna aineena keittamaiia di-isopropyylieetterissa ja suodattamalla se sitten eroon. Sitten tuote liuotetaan 15 veteen, peståan kloroformilla ja tehdaan liuos emaksisek- si pH 10:een lisåamaiia 5N NaOH-liuosta. Uutetaan liuosta kloroformilla, erotetaan orgaaninen faasi ja kuivataan se kidevedettOmaiia magnesiumsulfaatilla, minka jaikeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjOssa. Saadaan 01jy, 20 joka kiteytetaan di-isopropyylieetterista. Emas on kitei-nen kellertavan valkoinen jauhe, jonka sp. on 139 - 141°C (saanto 43 %).
IR-spektri (KBr) (emaksen) 1 710 ja 1 700 cm*1 (C=0 esterista) 25 1 655 ja 1635 cm*1 (C=C)
Esimerkki 4 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidioksifenyyli )-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyri-30 diini a) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)eta- noli
Magneettisekoittimella varustettuun kolviin mita-taan 62,19 g (0,828 mol) 2-(N-metyyliamino)etanolia, 35 36 ml vetta ja 21,73 g (0,258 mol) natriumbikarbonaattia.
12
Seosta sekoitetaan kiivaasti kuumentaen samalla 90 -95 °C:ssa. LisStSSn tipoittain 30 g 4-fluoribentsyyli-kloridia, minkS jSlkeen seosta pidetSan 2 tunnin ajan 90 - 95 °C:ssa. JSShdyteta3n ympariston låmpotilaan, 5 lisåtåån 50 ml vettS ja suodatetaan saostuneet suolat eroon. Suodosta uutetaan 2 kertaa 200 ml:11a kloroformia, erotetaan kloroformikerros ja pestaSn se 2 kertaan 50 ml:11a vettM sekS kuivataan sitten kidevedett6mållM magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan haihduttamal-10 la tyhjdssa. Saadaan 28,2 g (74,4 %) kirkasta oljyS.
Tuote on riittSvan puhdasta kaytettSvaksi seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.
IR-spektri (KBr) 3 600 - 3 2 00 cm-1 (OH) 15 1 620 cm1 (aromaattinen C=C) 1 540 cm * (aromaattinen) b) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)-etyyli)asetyyliasetaatti
Py5ropohjakolvissa, joka on varustettu magneetti-20 sekoittimella, palautusjaahdyttimellS, lSmpomittarilla ja bromilukolla, kuumennetaan 75-85 °C:seen seos, jossa on 18,2 g (99 mmol) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli) amino) etanolia ja 36 g kidevedetonta natrium-asetaattia. Kun mainittu lSmpdtila on saavutettu, lis£-25 taan tipoittain 7,67 ml (100 mmol) keteenidimeeria ja pidetSSn lampStila samalla 75 - 85 °C:ssa. Lisåyksen tultua suoritetuksi seosta sekoitetaan edelleen samassa ISmpdtilassa tunnin ajan. Sitten keteenidimeeriylimSSra poistetaan haihduttamalla tyhjdssa. Saadaan 26,45 g 30 (100 %) ruskeata oljya, jota kåytetåan sellaisenaan seu raavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 1 750 cm ^ (C=0 esterista) 1 720 cm ^ (C=0 ketoniryhmasta) 91406 13 c) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)-etyyli-3-aminokrotonaatti
Liuotetaan py8r5pohjakolvissa, joka on varustettu kaasusisSånvirtausputkella ja lamp5mittarilla, 13,5 g 5 (50 mmol) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)- etyyliasetyyliasetaattia 15 mlraan kuivaa metanolia. Jååhdytetåån liuos jåavesihauteessa, minka jalkeen reak-tioseokseen kuplitetaan ammoniakkia, kunnes saavutetaan kyllastyspiste (mikå tapahtuu yleenså noin 2 tunnissa), 10 jona aikana låmpStila pidetåån 25°C:n alapuolella.
Seoksesta poistetaan liuotinta haihduttamalla tyhj8sså, kunnes jaljella on musta 81jy. Tåhån lisatåSn 100 ml petrolieetteriå (kiehumispiste 60 - 80°), minka jalkeen seosta keitetaan samalla kiivaasti sekoittaen 10 minuutin 15 ajan. Taman jalkeen poistetaan saatu kiintea jaånn5s sekå sitten liuotin haihduttamalla tyhjosså kuiviin, jolloin saadaan 12,3 g (saanto 92 %) oranssinvarista 61jya.
IR-spektri (KBr) 3 460 ja 3 350 cm"^· (NH2) 20 1 660 cm“^ (konjugoidusta esteristå) 1 630 cm-1 (C=C) d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',31-metyleenidi-oksifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N-4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyylij pyridiini-hydro- 25 kloridi
Liuotetaan 1,5 g (6 mmol) metyyli-d-asetyyli-/*-(2,3-metyleenidioksifenyyli)akrylaattia ja 1,59 g (6 mmol) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)aminoetyyli- 3-aminokrotonaattia 7 mlraan isopropanolia. Seos jatetåan 30 seisomaan 24 tunniksi 37°C:seen uuniin. Liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjSssS ja jaljelle jåånyt 81jy liuotetaan 60 mlraan kloroformia. Lisatåån seokseen 20 ml 6N kloorivetyhappoa, minka jalkeen sita sekoitetaan 10 minuutin ajan. Orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, 14 kuivataan kidevedettBmSHS raagnesiumsulfaatilla ja poiste-taan liuotin haihduttamalla tyhjOssa. Jåannos liuotetaan 10 ml:aan kuumaa asetonia, jolloin se kiteytyy liuokses-ta jååhtyessåån. Kiintea aine otetaan suodattamalla tal-5 teen ja pestaan kylmallS asetonilla. Saadaan 1,3 g (40 %) tuotetta yhdisteen hydrokloridina. Sp. 205 - 206°C. IR-spektri (KBr) 3 700 - 2 500 cm”^· (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 10 1 715 ja 1 710 cm-1 (C=0 esterista)
Esimerkki 5 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidioksi-fenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyridiini 15 Liuotetaan 1 g (3,8 mmol) etyyli-rt-asetyyli-/?- (2,3-metyleenidioksifenyyli)akrylaattia ja 1,01 g (3,8 mmol) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)-etyyli-3-aminokrotonaattia 6,5 ml:aan isopropanolia.
Liuos jatetaSn seisomaan 24 tunniksi 37°C:iseen uuniin, 20 minkS jålkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjbs-sS. JSljelle jåånyt Sljy liuotetaan 55 ml:aan klorofor-mia ja lisataMn 17 ml 6N kloorivetyhappoa. Seosta sekoi-tetaan 10 minuutin ajan, minka jSlkeen orgaaninen faa-si dekantoidaan eroon ja kuivataan kidevedettomallå mag-25 nesiumsulfaatilla. Poistetaan liuotin haihduttamalla ja liuotetaan jåljelle jaanyt Sljy 8 mlsaan kuumaa asetonia sekS jatetSan kiteytymSSn. Saadaan 0,95 g (saanto 45,7 %) tuotetta yhdisteen hydrokloridina. Sp. 221 -222°C.
30 IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 300 cm-·*- (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 1 705 - 1 695 crn-^- (kaksoispiikki, C=0 esteriryhmåstå) 91406 15
Esimerkki 6 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidioksi- fenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N- (2'-tienyylimetyyli)amino)etoksikarbonyyli/pyri-5 diini a) 2-(N-metyyli-N-(21tienyylimetyyli)amino)-etano-li
Tama yhdiste valmistetaan saattamalla 2-kloori-metyylitiofeeni ("Org. Syntheses Col.", osa 3, sivu 197) 10 reagoimaan 2-(N-metyyliamino)etanolin kanssa esimerkis-sa 4a kuvatun menetelman mukaan (saanto 78 %).
Tuotetta kaytetSSn puhdistamatta sellaisenaan seu-raavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 15 3 600 - 3 200 cm~* (OH ja vetysilta) b) 2-(N-metyyli-N-(2'-tienyyli)metyyliamino)-etyyliasetyyliasetaatti
Yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyyli-N-(2'-tienyylimetyyli)amino)etanoli reagoimaan keteenin 20 kanssa esimerkissa 4b kuvatun menetelman mukaan (saanto 100 %). Tuotetta kaytetaan lainkaan puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 1 760 cm-1 (C=0 esterista) 25 1 730 cm”·*· (C=0 ketoniryhmasta) c) 2-(N-metyyli-N-(21-tienyylimetyyli) amino) -etyyli-d-asetyyli-/9- (2,3-metyleenidioksifenyyli) akry-laatti
Annostellaan pydrdpohjakolviin, joka on yhdistetty 30 kuivaa bentseenia sisaitavaan Dean-Stark-erottimeen, 35 ml kuivaa bentseenia ja lisataan 8,55 g (56,9 mmol) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydia ja 15 g (58,7 mmol) 2-(N-metyyli-N-(2'-tienyylimetyyli)amino)etyyliasetyyli-asetaattia. Seosta kuumennetaan, kunnes lisatyt aineet 35 ovat taysin liuenneet, jolloin lisataan 0,2 ml piperi- 16 diiniå ja 0,68 ml jååetikkaa. Saatua liuosta keitetaån palautusjååhdyttåen, kunnes siitå ei enaa vapaudu vettå (mika kestaa noin 1,5 tuntia). Liuotin poistetaan haih-duttamalla tyhjSsså ja jåånnSs peståån 2 kertaan 50 ml:11a 5 5-%:ista kloorivetyhappoa. Vesifaasi erotetaan ja jåljel-le jaanyt SIjy liuotetaan 100 ml:aan kloroformia. Kloro-formiliuos peståån 2 kertaan 50 ml:11a 10-%:ista NaOH-liuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, kuivataan kidevedettomållå magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuo-10 tin haihduttamalla alipaineessa. Sljymåinen jåånnSs peståån seoksella, jossa on 30 ml n-heksaania ja 3 ml eette-riå, reagoimatta jååneen aldehydin poistamiseksi. Liuotin poistetaan ja Sljy kuivataan tyhjSsså viimeisienkin jåå-mien poistamiseksi. Saadaan 11,5 g (52,6 %) oranssinvå-15 ristå Sljyå.
IR-spektri (KBr) 1 740 cm-1 (C=0 esteristå) 1 710 cm"·*· (C=0 ketoniryhmåstå) 1 680 cm-1 (C=C) 20 d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(21,3'-metyleenidi- oksifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-£2~(N-metyyli-N-(2 * — tienyylimetyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyridiini
Liuotetaan 3 g (8,07 mmol) 2-(N-metyyli-N-(2'-tienyylimetyyli) amino) etyyli-^l-asetyyli-/J- (2,3-metylee-25 nidioksifenyyli)akrylaattia ja 0,929 g (8,07 mmol) metyy-li-3-aminokrotonaattia 10 ml:aan isopropanolia. Liuos jåtetåån seisomaan 24 tunniksi 37°C:seen, minkå jålkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjSsså. Jåljelle jåå-nyt Sljy liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja lisåtåån 30 4 x 30 ml 6N kloorivetyhappoa samalla sekoittaen 10 minuu- tin aikana. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan kideve-dettSmållå magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin haihduttamalla tyhjSsså. Jåljelle jåånyt Sljy lietetåån 18 ml:aan kuumaa asetonia ja jåtetåån kiteytymåån. Kiteet 35 otetaan suodattamalla talteen ja peståån kylmållå aseto- 17 91406 nilla. Saadaan 2,2 g (52 %) tuotetta yhdisteen hydroklo-ridina. Sp. 207 - 209°C.
IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 300 cm-* (useita nauhoja amiinin hydrokloridis-5 ta ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 1 715 - 1 705 cm-* (kaksoispiikki, C=0 esteriryhmistå) Esimerkki 7 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N- 10 (2'-tienyylimetyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyri- diini Tåmå yhdiste valmistetaan rt-asetyyli-/*- (2,3-mety-leenidioksifenyyli)-2-(N-metyyli-N-(2'-tienyylimetyyli)-amino)etyyliakrylaatista ja etyyli-3-aminokrotonaatista 15 esimerkisså 6d kuvatun menetelmån mukaan (saanto 58,2 %). Tuote saadaan yhdisteen hydrokloridina. Sp. 193 - 195°C. IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 300 cm-* (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 20 1 715 - 1 705 cm-* (C=0 esteristå)
Esimerkki 8 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3’-metyleenidiok-sifenyyli)-3-isopropoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyri- 25 diini a) 2-(N-metyyli-N-(41-fluoribentsyyli)amino)etyy-li-4-asetyyli-Ø-(2,3-metyleenidioksifenyyli)akrylaatti Yhdiste valmistetaan saattamalla 2,3-metyleenidi-oksibentsaldehydi reagoimaan 2-(N-metyyli-N-(4'-fluori-30 bentsyyli)amino)etyyliasetyyliasetaatin kanssa esimerkis- så 6c kuvatun menetelmSn mukaan (saanto 73,8 %).
IR-spektri (KBr) 1 740 cm-1 (C=0 esteristå) 1 720 cm-* (C=0 ketoniryhmåstå) 35 1 680 cm-1 (C=C) 18 b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyl-4-(2',3'-metyleenidi-oksifenyyli) -3-isopropoksikarbonyyli-5-£2- (N-metyyli-N-(41-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyridiini TSmS yhdiste valmistetaan isopropyyli-3-amino-5 krotonaatista ja 2-(N-metyyli-N-(41-fluoribentsyyli)-amino) etyyli-d-asetyyli-/*- (2,3-metyleenidioksifenyyli-akrylaatista esimerkisså 4d kuvatun menetelman mukaan. Tuote saadaan yhdisteen hydrokloridina ja saanto on 36 %. Sp. 194 - 195°C.
10 IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 400 cm-* (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 1 720 ja 1 710 cm-* (C=0 esteriryhmistå)
Esimerkki 9 15 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',31-metyleenidioksi- fenyyli)-3-isopropoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N- (2 1-tienyylimetyyli)amino)etoksikarbonyyliJpyri-diini
Yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyyli-N-20 (2 1 -tienyylimetyyli) amino) etyyli-d-asetyyli-/?- (2, 3- metyleenidioksifenyyli)akrylaatti reagoimaan isopropyy-li-3-aminokrotonaatin kanssa esimerkisså 4d kuvatun menetelman mukaan (saanto 48,3 %). Tuote saadaan yhdisteen hydrokloridina. Sp. 180 - 182°C.
25 IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 300 cm-* (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 1 715 ja 1 705 cm-* (C=0 esteriryhmåstå)
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinndn 30 mukaisten yhdisteiden sisållyttåmista farmaseuttisiin koostumuksiin.
91406 19
Tabletlt
Kukin tabletti sisåltåå: aktiivista ainetta 10 - 20,0 mg maissitårkkelystå 25,0 mg 5 laktoosia 190,0 mg gelatiinia 1,5 mg talkkia 12,0 mg magnesiumstearaattia 1,5 mg
Kielen alle asetettavat imeskelytabletlt 10 Kukin Imeskelytablettl sisåltåå: aktiivista ainetta 10 - 20,0 mg laktoosia 85,0 mg agar-agaria 5,0 mg talkkia 5,0 mg 15 Pehmeåt kapselit
Kukin kapsel! sisåltåS: aktiivista ainetta 10 - 20,0 mg glyseriiniå 150,0 mg polyoksietyleeniglykoli 400- 20 valmistetta 50,0 mg tislattua vettå 150,0 mg sakkariinia 2,0 mg
Farmakologiaa
Kyseisen keksinnbn mukaisten yhdisteiden kalsiumia 25 inhiboivia ominaisuuksia on testattu tavanomaisilla in vitro -kåyttdOn soveltuvilla menetelmillå. Tiettyjå, eni-ten in vitro -aktiivisuutta osoittaneita yhdisteitå tes-tattiin niinikåån in vivo.
MenetelmSt 30 1) In vitro -kokeet:
Estovaikutus aortan supistuksiin rotassa; supis-tukset tuotetaan kaliumkloridilla pitoisuuten 80 mM.
20 WISTAR-rotat (220 - 250 g) uhrataan katkaisemalla niiltS kaula, elainten aortat leikataan irti ja sijoite-taan tilavuudeltaan 20 ml:n kudoskylpyyn, jonka lSrapd-tila on 34 °C ja joka sisSltSS seuraavan koostumuksen 3 5 (mmol/dm ) omaavaa KREBSin liuosta.
NaCl, 137; KC1, 2,7; MgCl2.6H20, 1,04; CaCl2.2H20, 0,8; Na2HP0^.H20, 0,42; NaHCO^/ 11/9; glukoosi, 5. THtM liuosta hapetetaan seoksella, jossa on 95 % happea ja 5 % C02:ta (Furchgott ja Bhadakron, 1956).
10 Stabiloidaan 45 minuutin ajan 2 g:n paineessa ja tuotetaan sen jSlkeen valtimon maksimisupistus lisSSmal-1S kylpyyn kaliumkloridia, kunnes saavutetaan loppupitoi- 3 suus 80 mmol/dm . Kun tuotetut supistukset ovat stabi-loituneet, keksinndn mukaiset yhdisteet, tai kontrolloi-15 malla OKSOPIDIINlS, lisMtSSn ja sallitaan ainakin 10 minuutin aikajakso rentoutumisen stabiloimiseksi.
Kyseisen keksinndn mukaiset yhdisteet liuotetaan etanoliin konsentroitujen liuoksien saamiseksi, joiden pitoisuus on noin 1 mg/ml, ja nåistå saadaan alla kSyte- -13 -7 20 tyt laimennokset 10 - 10 M lisååmSllS suolaliuosta.
50 %:n estovaikutuksen tuottavat pitoisuudet (IC^Q-arvot) mSSritetaSn regressioanalyysin avulla.
2) In vivo -kokeet 2)1 verenpainetta alentava aktiivisuus 25 Muutamien keksinndn mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentavaa aktiivisuutta testattiin tajuis-saan olevissa rotissa, jotka potivat munuaissairauden aiheuttamaa liian korkeata verenpainetta. Systolinen ve-renpaine mitattiin hereillS olevien rottien hånnåstå pai-30 nehihan ja digitaalisen LE 5000-painemittarin (Letica
Instruments, Barseloona, Espanja) avulla. Lukemia otet-tiin ennen tutkittavan aineen atamista i.p. ja sen jSl-keen 30 minuutin, 1, 2, 4 ja 5 tunnin kuluttua aineen annosta. Mittauksien aikana elaimet pidettiin esilåm-35 mitetyissS muovisylintereissa. Rotat, joiden verenpaine oli alle 160 mmHg, suljettiin pois kokeesta.
91406 21
Kukin yhdiste annettiin 5-%:isena suspensiona CMC:ssa injisoimalla i.p.
2)2 LDcr.-arvo (50 % koe-elSimista tappava an-
DU
nos) 5 Muutamien keksinnon mukaisten yhdisteiden valitSn myrkyllisyys mMSritettiin hiirissS LICHFIELDin ja WILCOXONin menetelman mukaan. Viiden 20 - 25 g:n painoi-sen hiiren muodostamille ryhmille annettiin tutkittavia yhdisteitå kasvava i.p. -annos. Kuoleisuutta seurattiin 10 laakkeenantoa seuranneet 7 paivSa ja LD5Q laskettiin saaduista tuloksista.
2)3 verisuoniaktiivisuus koirassa Erityista sepelvaltimohakuisuutta osoittavia aineita voidaan hyodyntaa iskeemisen sydSnsairauden hoi-15 dossa, sillS namS aineet lisaavat sydanlihaksen hapen-ottoa veresta laajentamalla edullisesti sepelvaltimoita alentaen samalla sydanlihaksen hapentarvetta. Suotuisiin vaikutuksiin tasapainoon hapenotto/-kulutus saattaa liittya muutos veren jakautumisessa suoniseinamassa, joka 20 tulee paremmin huuhdelluksi, ja verenvirtauksen kasvu sivusuonissa akuutin sepelvaltimotukoksen aikana.
Esimerkin 8 yhdisteen vaikutuksia tutkittiin 10 pg:n/kg ja alle 10 pg:n/kg i.v. annoksina nukutetussa koirassa seuraavien seikkojen maarittamiseksi: 25 paikallisen (sydamen sisakalvo, sydanpussin sisa- lehti) verenvirtaus sydanlihaksen iskeemisissM ja ei-iskeemisissa vyShykkeissa, verenvirtauksen sydamen sisMkalvossa ja sydMn-pussin sisalehdessM valinen suhde ja virtauksen iskeemi-30 sessa ja ei-iskeemisessa vyShykkeessa valinen suhde, paikallinen verenvirtaus muissa osissa (perna, haima, munuainen, maksa, mahalaukku, suolisto, lihas, iho) yhdisteen vaikutuksen selektiivisyyden maarittamiseksi .
35 Tutkimukset suoritettiin 6 taysikasvuisella koi- raalla BERDEAUX'n ja GIUDICELLIn mukaan (J. Pharmacol. 16 22 (1985) 59 - 74 ja J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 (1982) 740 - 747). Lisaksi hemodynaamiset parametrit (pulssi, valtimopaine, vasen kammiopaine, sydamen verenvirtaus, kokonaisaSreisvastus, systolisen ulosvirtauksen tilavuus, 5 sydantytt, supistusindeksi) mitattiin saanndlllsin vaii-ajoln kolmea perattaista lyhytta (12 minuuttia) aikajak-soa edeltavasti ja seuraten, joina sepelvaltimo oli tay-sin tukkeutunut, jolloin radioaktiivisia mikropalloja ruiskuttamalla mahdollistettiin paikallisvirtausten mit-10 taus. Ensimmaisen iskeemisen vaiheen jaikeen odotettiin parametrien palautumista normaalilukemiin, ennen kuin tutkittava yhdiste annettiin ruiskeella, minka jaikeen puolestaan aiheutettiin toinen tukos ja niin edelleen eteenpain, jolloin parametrien palautuminen kesti koko-15 naisuudessaan noin 45 minuuttia kutakin tukosta seuraten.
Tutkittavaa yhdistetta annettiin liuoksessa, jossa oli vetta ja alkoholia (0,1 mg/ml), maarå 0,1 ml/kg i.v.
Tulokset
Keksinnttn mukaiset yhdisteet osoittavat in vitro 20 erittain korkeata aktiivisuutta supistuksia vastaan, jot-ka on tuotettu kaliumkloridilla rotan aortassa.
Saatiin seuraavat arvot (ICS0):
Esimerkki 1: IC50 = 8,11 ± 1,44 x 10-8 M
Esimerkki 2: IC50 = 2,45 ± 1,56 x 10-7 M
25 Esimerkki 3: IC50 «= 9,08 ± 3,70 x 10-9 M Esimerkki 4: IC50 = 2,75 + 1,00 x 10-9 M
Esimerkki 5: IC50 = 4,00 ± 0,70 x 10-11 M
Esimerkki 6: IC50 = 1,30 ± 0,57 x 10-8 M
Esimerkki 7: IC50 = 9,04 ± 2,18 x 10-10 M
30 Esimerkki 8: IC50 = 4,10 ± 1,52 x 10-11 M Esimerkki 9: IC50 = 2,25 ± 1,33 x 10-8 M
Oksodipiini: IC50 « 3,10 i 2,1 x 10-9 M
91406 23
In vivo esimerkkien 5 ja 8 yhdisteet osoittivat selvSS verenpainetta alentavaa aktiivisuutta rotissa, jotka potivat munuaissairaudesta johtuvaa liian korkeata verenpainetta, jolloin 1 mg:n/kg annos alensi 23 % ja 5 vastaavasti 33 % kohonnutta IShtSverenpainetta. Esimer-kin 8 yhdisteen vaikutukset olivat todettavissa yli 6 tunnin ajan, kun taas esimerkin 5 yhdisteen vaikutukset olivat tåtS tilapaisempiS.
NSiden kahden yhdisteen vatsaontelon sisSisen 10 LD,.n-arvo hiirellS on:
Esimerkki 5 LD50 = 70 - 80 mg/kg
Esimerkki 8 LD50 = 30 - 40 mg/kg OKSODIPIINI LD50 = 30 - 40 mg/kg
Koiralla suoritetut kokeet osoittivat, ettS esi-15 merkin 8 yhdiste omaa sepelvaltimoita laajentavia omi-naisuuksia ja etta namS ominaisuudet ovat tehokkaita: Ei-iskeemisissS vydhykkeissS se alentaa sepel-valtimovastuksia (-38 %, p < 0,05) ja lisaa verenvirtausta sydanpussin sisålehdessa (+62 %, p < 0,001) ja sydamen 20 sisakalvossa (+26 %, p < 0,05), jolloin verenvirtauksen viimemainitussa ja ensinmainitussa valinen suhde alenee -22 % (p < 0,001). Verenvirtaus seinamSn lapi kasvaa 42 %. Samanaikaisesti kokonaisSSreisvastukset alenevat 20 %, mika osoittaa yhdisteen vaikutuksen selektiivisyy-25 den sepelvaltimoiden suhteen (joissa vastukset alenevat 38 %). Valtimopaine ja pulssi alenevat (-13 % ja vastaavasti -9 %), kun taas supistuskyky pysyy muuttu-mattomana ja sydamen verenvirtaus kasvaa (+9 %) kuten myos systolisen ulosvirtauksen tilavuus (+18 %). Pulssin 30 ja jalkikuorman (kokonaisaareisvastus) samanaikainen ale-neminen vahentSa sydSnlihaksen hapenkulutusta.
IskeemisissS vydhykkeissS verenvirtaus sydanpussin sisalehdessS kasvaa 20 % ja lisaksi verenvirtaus sydamen sisSkalvossa sailyy ennallaan, jolloin viimemai-35 nitun ja ensinmainitun valinen suhde alenee -21 % (p < 0,05). NamS muutokset liittyvat verenvirtauksen li-saantymiseen iskeemisten vyShykkeitten sivusuonissa.
24
Muissa kudoksissa ja elimissa vastukset eivSt muutu tai alenevat vShSn esimerkin 8 yhdisteen vaiku-tuksesta, mikS osoittaa vaikutuksen olevan selektiivis-tS sepelvaltimoiden suhteen. NIFEDIPIINI maaranM 5 3 mg/kg/min ja enenunMn kHyttaytyy toisin, silla se alen- taa verenvirtauksia sydMnlihaksen eri osissa, jolloin lHpaisypaine alenee voimakkaasti ja pulssi kohoaa (SELWYN et. al., Circ. Res. 44 (1979) 16 - 22).
Johtopaat5ksenM todetaan, ettM keksinnon mu-10 kaisten yhdisteiden kMyttQ rinta-angiinan hoidossa muo-dostaa todellisen edistysaskelen.
Claims (2)
1. MenetelmS kaavan (III) mukaisten, terapeutti-sesti kåyttiikelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten 5 tai niiden farmaseuttisesti hyvSksytt&vien epåorgaanisten tai orgaanisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 (οΓ°) o' ch3 R100C COO-CH2-CH2-N-R3 1 i (iii) CHf^NH^CH3 jossa Rx on metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli ja R3 on 2-, 3- tai 4-pikolyyli, 2-tienyylimetyyli tai 4-20 fluoribentsyy1i, tunnettu siita, ettfl a) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydia kSsitellSSn asetetikkahappoesterillS, jonka yleinen kaava on (V)
25 H3C-CO-CH2~COOR1 (V) jossa Rx merkitsee samaa kuin edelia, minka j&lkeen saa-tua a-asetyyli-B-(2,3-metyleenidioksifenyyli)akryylihap-poesteriS, jolla on kaava (VI) 30 <§Q
35 CH=C-C00R1 CO-CH3 26 jossa Rx merkitsee samaa kuin edelia, kSsiteliaan 3-ami-nokrotonihappoesterilia, jolla on kaava (VII) CHq I ^ J
5 NH2-OCH-COO-CH2-CH2-N (VII) R3 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), tai b) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydiS kasitellSSn 10 asetikkahappoesterillS, jolla on kaava (VIII) R3 H3C-CO-CH2-COO-CH2-CH2-N (VIII) ^CH3 15 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), minkS jél-keen saatua α-asetyyli-S-(2,3-metyleenidioksifenyyli)ak-ryylihappoesteria, jolla on kaava (IX) o' ch3 <ix> CH=C-C00-CH-»-CHo-N ^ C0-CH3 ^ R. 25 3 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), kasitellådn 3-aminokrotonihappoesterilia, jolla on kaava (X)
30 CH0 I 3 NH2-C*CH-C00-R1 (X) jossa R3 merkitsee samaa kuin edelig.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, 35. u n-n e t t u siit&, etta valmistetaan 91406 27 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4f — fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-5 sifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4’-fluo- ribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini; tai 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3’-metyleenidiok-sifenyyli)-3-isopropoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini. 28
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87401799A EP0302980B1 (fr) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments |
| EP87401799 | 1987-08-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883603A0 FI883603A0 (fi) | 1988-08-01 |
| FI883603A FI883603A (fi) | 1989-02-04 |
| FI91406B FI91406B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91406C true FI91406C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=8198243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883603A FI91406C (fi) | 1987-08-03 | 1988-08-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952592A (fi) |
| EP (1) | EP0302980B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0733383B2 (fi) |
| KR (1) | KR960001724B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038587C (fi) |
| AT (1) | ATE61588T1 (fi) |
| BE (1) | BE1001055A4 (fi) |
| CA (2) | CA1306261C (fi) |
| CH (1) | CH675999A5 (fi) |
| CZ (1) | CZ282077B6 (fi) |
| DD (1) | DD282008A5 (fi) |
| DE (2) | DE3768658D1 (fi) |
| DK (1) | DK430288A (fi) |
| ES (1) | ES2007543A6 (fi) |
| FI (1) | FI91406C (fi) |
| GB (1) | GB2208861B (fi) |
| GR (2) | GR880100507A (fi) |
| HU (1) | HU204523B (fi) |
| IE (1) | IE60358B1 (fi) |
| IL (1) | IL87321A (fi) |
| IN (1) | IN167550B (fi) |
| IS (1) | IS1549B (fi) |
| IT (1) | IT1235013B (fi) |
| LU (1) | LU87297A1 (fi) |
| MA (1) | MA21344A1 (fi) |
| NO (1) | NO170934C (fi) |
| NZ (1) | NZ225661A (fi) |
| PH (1) | PH25645A (fi) |
| PT (1) | PT88173B (fi) |
| RU (1) | RU2036922C1 (fi) |
| SK (1) | SK278775B6 (fi) |
| TN (1) | TNSN88081A1 (fi) |
| YU (1) | YU46547B (fi) |
| ZA (1) | ZA885684B (fi) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242933A (en) * | 1990-07-10 | 1993-09-07 | Adir Et Compagnie | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds |
| US5942516A (en) * | 1995-08-02 | 1999-08-24 | Elliott; John Duncan | Endothelin receptor antagonists |
| ES2287110T3 (es) * | 2000-04-11 | 2007-12-16 | Sankyo Company, Limited | Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina. |
| AP2005003232A0 (en) | 2002-08-19 | 2005-03-31 | Pfizer Prod Inc | Combination therapy for hyperproliferative diseases. |
| CN101090714A (zh) * | 2004-07-26 | 2007-12-19 | 康泽里克斯公司 | 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症 |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| US7893050B2 (en) * | 2005-10-26 | 2011-02-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| US8883844B2 (en) | 2010-09-24 | 2014-11-11 | Nitrogenix Inc. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| BR112015026513A2 (pt) | 2013-04-17 | 2017-07-25 | Pfizer | derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| JPS5978186A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| ES531033A0 (es) * | 1984-03-27 | 1985-09-01 | Inst Investigacion Desarrollo | Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas |
| JPH068294B2 (ja) * | 1985-02-26 | 1994-02-02 | 富山化学工業株式会社 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
| EP0174131A3 (en) * | 1984-09-01 | 1989-06-07 | FISONS plc | Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them |
| JPH01207267A (ja) * | 1987-03-05 | 1989-08-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤 |
-
1987
- 1987-08-03 DE DE8787401799T patent/DE3768658D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 EP EP87401799A patent/EP0302980B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 AT AT87401799T patent/ATE61588T1/de active
-
1988
- 1988-07-27 LU LU87297A patent/LU87297A1/fr unknown
- 1988-07-29 CA CA000573422A patent/CA1306261C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 YU YU147088A patent/YU46547B/sh unknown
- 1988-07-29 DE DE3825962A patent/DE3825962A1/de not_active Withdrawn
- 1988-08-01 JP JP63192591A patent/JPH0733383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-01 FI FI883603A patent/FI91406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 NO NO883406A patent/NO170934C/no unknown
- 1988-08-01 MA MA21587A patent/MA21344A1/fr unknown
- 1988-08-01 DD DD88318537A patent/DD282008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 GB GB8818356A patent/GB2208861B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 NZ NZ225661A patent/NZ225661A/xx unknown
- 1988-08-02 KR KR1019880009867A patent/KR960001724B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 CH CH2922/88A patent/CH675999A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 HU HU884065A patent/HU204523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IT IT8848259A patent/IT1235013B/it active
- 1988-08-02 TN TNTNSN88081A patent/TNSN88081A1/fr unknown
- 1988-08-02 BE BE8800893A patent/BE1001055A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 PT PT88173A patent/PT88173B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 US US07/227,373 patent/US4952592A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 CN CN88106537A patent/CN1038587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 GR GR880100507A patent/GR880100507A/el unknown
- 1988-08-02 CZ CS885413A patent/CZ282077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 DK DK430288A patent/DK430288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-02 IL IL87321A patent/IL87321A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 SK SK5413-88A patent/SK278775B6/sk unknown
- 1988-08-02 IE IE236488A patent/IE60358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 ES ES8802413A patent/ES2007543A6/es not_active Expired
- 1988-08-02 IS IS3378A patent/IS1549B/is unknown
- 1988-08-03 PH PH37337A patent/PH25645A/en unknown
- 1988-08-03 IN IN556/MAS/88A patent/IN167550B/en unknown
- 1988-08-03 ZA ZA885684A patent/ZA885684B/xx unknown
-
1990
- 1990-08-28 CA CA000615848A patent/CA1306262C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-22 GR GR91400660T patent/GR3001984T3/el unknown
-
1992
- 1992-03-31 RU SU925011204A patent/RU2036922C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91406C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| KR860001579B1 (ko) | 1, 4-디하이드로피리딘 유도체의 제조방법 | |
| DE60112305T2 (de) | Verfahren zur herstellung amlodipinmaleat | |
| FR2823209A1 (fr) | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique | |
| PL140573B1 (en) | Method of obtaining new dihydropyridine derivatives | |
| CA2384525C (en) | Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects) | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| JPH0647540B2 (ja) | 虚血性心疾患・不整脈治療・予防剤 | |
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| EP0958290B1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydropyridine et leur utilisation en therapeutique | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| HU198012B (en) | Process for producing cyclic amino-acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0526777B2 (fi) | ||
| IE893318L (en) | New amino-chromanol derivatives, process for the preparation¹thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0544453B2 (fi) | ||
| JPS61152669A (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体および抗アレルギ−剤 | |
| Pradella et al. | CONDENSED AZECINES AND AZONINES AS POTENTIAL DOPAMINE ANTAGONISTS | |
| ITMI950956A1 (it) | Uso degli enantiomeri (s) di derivati 1,4-diidropiridinici per il trattamento dell'insufficienza cardiaca |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA S.A. |
|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA S.A. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA S.A. |