FI91406C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91406C FI91406C FI883603A FI883603A FI91406C FI 91406 C FI91406 C FI 91406C FI 883603 A FI883603 A FI 883603A FI 883603 A FI883603 A FI 883603A FI 91406 C FI91406 C FI 91406C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- formula
- methylenedioxyphenyl
- fluorobenzyl
- Prior art date
Links
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dihydropyridine Chemical class C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 5
- -1 and R3 = H Chemical group 0.000 claims abstract description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 16
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 17
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 11
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC2=C1OCO2 QZMQKPGVXNSITP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 53
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 25
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 18
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 18
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N diketene Chemical compound C=C1CC(=O)O1 WASQWSOJHCZDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 6
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 5
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 4
- MSOAVHHAZCMHDI-UHFFFAOYSA-N oxodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC2=C1OCO2 MSOAVHHAZCMHDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950009982 oxodipine Drugs 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 3
- YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N ethyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C(\C)N YPMPTULBFPFSEQ-PLNGDYQASA-N 0.000 description 3
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 3
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical class [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 3
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCNAIYLRHXGKQM-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-2-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CC=N1 XCNAIYLRHXGKQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AONUOBNHKYQJIO-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CN=C1 AONUOBNHKYQJIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOQJZPZRWNLSFK-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(pyridin-4-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=NC=C1 MOQJZPZRWNLSFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 2
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N ethyl pyridine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=N1 FQYYIPZPELSLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003516 pericardium Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- UEXIGGNMGVTZCP-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-4-yl prop-2-enoate Chemical compound C1OC2=C(C=CC=C2O1)OC(C=C)=O UEXIGGNMGVTZCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVYXOVKPBNTQDI-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hypochlorous acid Chemical compound ClO.ClCC1=CC=CC=N1 JVYXOVKPBNTQDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)thiophene Chemical compound ClCC1=CC=CS1 FUOHKPSBGLXIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBIRFVUGJPCMHP-UHFFFAOYSA-N 2-[methyl(thiophen-2-ylmethyl)amino]ethanol Chemical compound OCCN(C)CC1=CC=CS1 CBIRFVUGJPCMHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEJYBIXDTMASGU-PLNGDYQASA-N 2-aminoethyl (Z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound C\C(N)=C\C(=O)OCCN OEJYBIXDTMASGU-PLNGDYQASA-N 0.000 description 1
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=NC=C1 WZIYCIBURCPKAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001778 Coronary Occlusion Diseases 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N amino (e)-but-2-enoate Chemical compound C\C=C\C(=O)ON RLKBOGLIOLFMEK-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N ethenone Chemical compound C=C=O CCGKOQOJPYTBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000008338 local blood flow Effects 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N methyl (z)-3-aminobut-2-enoate Chemical compound COC(=O)\C=C(\C)N XKORCTIIRYKLLG-ARJAWSKDSA-N 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl 3-aminobut-2-enoate Chemical compound CC(C)OC(=O)C=C(C)N YCKAGGHNUHZKCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=NC=C1 DRTZAIDVOGUYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002331 radioactive microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007614 solvation Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
i 91406
MenetelmO terapeuttisesti kéyttOkelpoisten 1,4-dihydropy-ridiinijohdannaisten valmistamiseksi
KeksintO koskee uusien, erityisen tehokkaiden kal-5 siumantagonististen yhdisteiden valmistusta. Ne ovat hyO-dyllisia rintakivun, sydankohtauksen, korkean verenpai-neen ja mulden sydanverisuonihairiOtilojen hoidossa.
KeksinnOn mukaiset yhdisteet ovat kemiallisesti sukua 1,4-dlhydropyridiiniryhman kOsittaville kalsiumsal-10 paajille kuten OKSODIPIINIlle, ja niillå on rentouttavia vaikutuksia sydSn- ja verisuonilihaksiin.
Jo OKSODIPIINI (kaava I), jonka syntetisoi yksi kyseisen keksinnOn tekijOista ja jota suositellaan eri-tyisesti lievSstS keskimaarSisen voimakkaan itsenåisen 15 liian korkean verenpaineen hoitoon, edusti parannusta NIFEDIPIINIIN (kaava II) verrattuna paremman stabiilisuu-den ja kestoltaan pitkSikåisemman vaikutuksen muodossa.
00 Ol (i) T 2 1 1 (II> CH3OOC COOC2H5 CH3OOCjj^\. COOCH3 CH3 CH3 CH3 CH3
OKSODIPIINI NIFEDIPIINI
KeksinnOn mukaiset yhdisteet ovat uusia 1,4-dihyd-30 ropyridiinejå, jotka laajentavat verisuonia erittain voi-makkaasti ja omaavat siten antiangiolyyttisifi ja korkeata verenpainetta vastustavia ominaisuuksia.
KeksinnOn kohteena on menetelmå kaavan (III) mu-kaisten, terapeuttisesti kSyttOkelpoisten 1,4-dihydropy-35 ridiinijohdannaisten tai niiden farmaseuttisesti hyvak- 2 syttavien epSorgaanisten tai orgaanisten happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, @0 I ch3 r100cx^'\^coo-ch,-ch,-n-r, I Γ (III) 10 ch3 NH^CH3 jossa
Rx on metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli ja 15 R3 on 2-, 3- tai 4-pikolyyli, 2-tienyylimetyyli tai 4-fluoribentsyyli.
Nåille yhdisteille, kuten OKSODIPIINILLE, on tun-nusomaista 4-(21,3'-metyleenidioksifenyyli)radikaalin lasnaolo.
20 Asymmetrisen hiilin (C4) lasnaolo merkitsee, etta ldytyy kaksi mahdollista enantiomeeria. Aminoryhman lasnaolo mahdollistaa farmaseuttisesti hyvaksyttavien orgaanisten tai epaorgaanisten happojen kanssa muodostetut suolat, kuten kloorihydraatin, sulfaatin tai vastaavat.
25 Kaavan (III) mukaisia yhdisteita valmistetaan si ten, etta a) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydia kasiteliaan asetetikkahappoesterilia, jonka yleinen kaava on (V) 30 h3c-co-ch2-coor1 (V) jossa Rx merkitsee samaa kuin edelia, minka jalkeen saa-tua a-asetyyli-β-(2,3-metyleenidioksifenyyli)akryylihap-poesteria, jolla on kaava (VI) 91406 3 (§0 5 CH-C-C00R1 CO-CH3 jossa Ri merkitsee samaa kuin edelia, kSsiteliaan 3-ami-nokrotonihappoesterilia, jolla on kaava (VII) 10 CHq ^CH0 I 3 3 NH2-C=CH-C00-CH2-CH2-N . (VII) ^R3 15 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), tai b) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydia kasiteliaan asetikkahappoesterilia, jolla on kaava (VIII) ^/R3 20 H3C-CO-CH2-COO-CH2-CH2-N^ (VIII) ^CH3 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), minka jai-keen saatua a-asetyyli-B-(2,3-metyleenidioksifenyyli)ak-25 ryylihappoesteria, jolla on kaava (IX) 30 CH=C-C00—CH,-CH0-N ^ 1 2 2 \ CO-CH3 ^ r3 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), kasiteliaan 35 3-aminokrotonihappoesterilla, jolla on kaava (X) 4 CH0 I 3 NH2-C=CH-COO-R1 (X) jossa Rx merkitsee samaa kuin edelia.
5 Asetetikkahappoesterit saadaan kasittelemaiia di- keteenia sopivalla substituoidulla alkoholilla.
Kaavan (III) mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa farmaseuttisesti hyvaksyttavina valmisteina, joita voidaan antaa suun kautta, tai perSsuolen kautta, nenSn 10 kautta, kielen alle tai ruoansulatuskanavan ulkopuolises-ti. NSmå valmisteet koostuvat aktiivisesta aineosasta, mahdollisesti farmaseuttisesti hyvaksyttavan suolan muo-dossa, seoksessa kantajan kanssa, joka voi olla kiintea, puolikiintea tai nestemainen, tai ne ovat suun kautta an-15 nettavien kapselien muodossa.
Yleensa aktiivinen aineosa muodostaa 0,1 - 99 pai-no-% valmisteesta, esimerkiksi 0,5 - 10 % ruiskeena an-nettavien valmisteiden kyseessa olien ja 10 - 80 % suun kautta kaytettavien valmisteiden kyseessa olien.
20 Kun kyseessa on keksinnOn mukaista yhdistetta si- saitava farmaseuttinen valmiste suun kautta annettavien annosyksikOiden muodossa, aktiivinen aineosa voidaan se-koittaa jauhemaiseen kiinteaan aineeseen, kuten laktoo-siin, sakkaroosiin, sorbitoliin, tai edelleen vehnatark-25 kelykseen, amylopektiiniin, agar-agariin tai johonkin selluloosajohdannaiseen, polyvinyylipyrrolidoniin, tai gelatiiniin, ja se voi niinikaan sisaitaa voiteluaineita, kuten magnesiumstearaattia, polyetyleeniglykolivahoja (Carbowax), ja voidaan sitten saattaa tablettien tai pil-30 leriytimien muotoon.
Pillereiden tapauksessa ytimet voidaan paållystaa esimerkiksi konsentroidulla sokeriliuoksella, joka voi sisSltaa arabikumia, talkkia, valinnaisesti titaanioksi-din kanssa tai ilman, tai sitten kalvon muodostavalla ai-35 neella, joka on liuotettu haihtuvaan orgaaniseen liuotti- 91406 5 meen. Voidaan lisata vSriaineita, esimerkiksi aktiivisen aineen eri annostuksien erottamiseksi toisistaan.
Pehmeitten kapselien valmistamiseksi aktiivinen aineosa voidaan liuottaa sopivaan dljyyn kuten oliivi-, 5 seesami- tai maapåhkinåOljyyn. Kovat kapselit voivat si-saitaa aktiivisen aineosan rakeina, jotka ovat valmistet-tu jauhemaisen kiintean kantajan avulla, joita on esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi, tarkkelys, selluloosajohdan-naiset, polyvinyylipyrrolidoni, tai gelatiini, voitelu-10 ainetta kuten magnesiumstearaattia tai steariinihappoa kayttaen tai kayttamatta.
Voidaan niinikaan valmistaa hitaasti vapautuvia tai hitaasti diffundoituvia muotoja sopivien tayteainei-den avulla. Saatavuuden kontrollointiin voidaan kayttaa 15 eri menettelyita: paailystettyja mikrorakeita tai partik-keleita, paailekkaisia kerroksia kasittavia tai niukka-liukoisia muotoja.
Lopuksi voidaan niinikaan valmistaa suun kautta annettavia nestemaisiå farmaseuttisia muotoja: eliksii-20 rejå, siirappeja tai suspensioita. Voidaan esimerkiksi kayttaa liuosta, joka sisaitaa 0,1 - 10 paino-% aktiivis-ta aineosaa seka sokeria seoksessa alkoholi-vesiglyserii-ni tai propyleeniglykoli, joka on valinnaisesti hajustet-tu ja sisaitaa sakkariinia, karboksimetyyliselluloosaa 25 tai pektiinia dispergoimisaineena.
Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettaviksi voidaan valmistaa vesiliuoksia, jotka sisåltavat 0,1 -0,5 % keksinnOn mukaisia aktiivisia aineita, jotka kyke-nevat muodostamaan suoloja happojen kanssa, kuten kloori-30 vetyhapon, fosforihapon, viinihapon tai muiden orgaanis-ten tai epdorgaanisten happojen kanssa. Valinnaisesti stabiloidun tai puskuroidun liuoksen yksittaiset annos-tukset voidaan edullisesti valmistaa ampulleihin tai pie-niin pulloihin.
35 Annostelu voi vaihdella ja riippuu useista teki- jdista, kuten potilaan tilasta. Edullinen annos on 10 - 6 50 mg annettuna 1-3 kertaa påivåssS. Ruoansulatus-kanavan ulkopuolisesti annettava annos on yleensa 1 -10 mg.
Esitetaan muutama eslmerkkl keksinnOn mukalsten 5 yhdisteiden valmistuksen havainnollistamiseksi nåita kul-tenkaan rajaamatta.
Eslmerkkl 1 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-10 (2-pikolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini a) 2-(N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amino)etanoli PyOrOpohjakolviin annostellaan typpisuojakaasussa 57,6 ml (0,72 mol) 2-(N-metyyliamino)etanolia, 30 ml vet-ta ja 34,02 g (0,405 mol) natriumbikarbonaattia. Seosta 15 sekoitetaan kiivaasti samalla 90 - 95°C:ssa kuumentaen.
Lisataan 30 g (2-pikolyyli)kloridia (kloorihydraatti) 3 er&ssa 3 vastavalmistetun liuoksen muodossa, joissa on 10 g 25 mlrssa vetta, tunnin aikana. Lisaysten tultua suoritetuiksi sekoitetaan edelleen 3 tunnin ajan 90 -20 95°C:ssa. Sitten vesi poistetaan haihduttamalla tyhjdssa ja jaannOksena saadun ttljyn annetaan jaahtya, minka jai-keen se suodatetaan saostuneiden epaorgaanisten suolojen poistamiseksi.
Suodosta laimennetaan 400 ml:11a kloroformia ja 25 saatu liuos pestaan 2 kertaa 400 ml:11a 5-%:ista natrium-bikarbonaattiliuosta ja kuivataan kidevedettiimaiia ka-liumkarbonaatilla. Liuotin poistetaan haihduttamalla ali-paineessa, jolloin saadaan 23,19 g (76 %) kirkasta dljya, jota kaytetaan puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa 30 vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 3 600 - 3 200 cm*1 (OH ja vetysillat) b) 2-(N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amino)etyyliasetyy-liasetaatti 35 Tama yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyy- li-N-(2-pikolyyli)amino)etanoli reagoimaan keteenidimee- 91406 7 rin kanssa, jolloin 187 mmol ensin mainittua reagenssia ja 0,8 mmol vastasulatettua natriumasetaattia kuumenne-taan 75 - 85°C:ssa palautusjaahdyttimelia ja bromilukolla varustetussa pyOrOpohjakolvissa. Sitten lisåtaan tipoit-5 tain 15,61 g (187 mmol) keteenidimeeria pitåen lampOtila 75 - 85°C:ssa. LisSyksen paatyttya seosta sekoitetaan viela tunnin ajan 75 - 85eC:ssa. Saadaan musta neste, josta saadaan ohutlevykromatografia-ajossa 3 tapiaa (klo-roformi/asetoni 5:1, UV-lampun 245 nm).
10 Kuumennettaessa raakatuotetta kiehumapisteeseen 8-9 mmHg:n paineessa se osoittautuu epåstabiiliksi, minka vuoksi sita kaytetaan puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 15 1 740 cm-1 (esteri) 1 710 cm"1 (C=0 ketoniryhmasta) c) 2-(N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amino)etyyli-3-ami-nokrotonaatti
Liuotetaan lampOmittarilla ja kaasu-sisaånvirtaus-20 putkella varustetussa pyOrOpohjakolvissa 5 g 2-(N-metyyli-N- ( 2-pikolyyli )amino)etyyliasetyyliasetaattia 7 ml:aan metanolia. Liuosta jaahdytetaan jaa/vesiseoksella ja reaktioseokseen johdetaan ammoniakkia, kunnes saavutetaan kyliastyspiste (noin 2 tuntia), jona aikana lampOtila pi-25 detaan alle 25°C:ssa. Sitten liuotin poistetaan haihdut-tamalla tyhjOssa ja saadaan musta 01jy, jota puhdistetaan keittamaiia isopropyylieetterissa, minka jalkeen poista-malla ei-liukoinen osuus saadaan 4,1 g oranssinvarista Oljya.
30 IR-spektri (KBr) 3 400 ja 3 300 cm*1 (NH2) 1 660 cm*1 (C=0 konjugoidusta esterista) 1 620 - 1 610 cm·1 (C=C) 8 d) l,4-dihydro-2,6-metyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(2-pi-kolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini-dihydrokloridi
Liuotetaan 2 g (8 nunol) metyyli-a-asetyyli-p-(2,3-5 metyleenidioksifenyyli)akrylaattia ja 2,05 g (8,7 mmol) 2-(N-metyyli-N-(2-pikolyyli)amino)etyyli-3-aminokroto-naattia 15 ml:aan isopropanolia. Liuoksen annetaan seista 2 paivan ajan 37°C:ssa, minka jalkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjOssa. jaijelle jaanytta Oljya kasitel- 10 laan kuumalla isopropyylieetterilia, jolloin saadaan ei-liukoinen osuus, joka otetaan dekantoimalla talteen. Eet-terijaama poistetaan haihduttamalla tyhjOssa, minka jalkeen saatu kiintea aine liuotetaan 20 ml:aan isopropanolia. Jaahdyttaen jaå/vesiseoksella ja lisatåån tipoittain 15 1,3 ml 6,4N kloorivetyhappoa isopropanolissa. Kiteytyva kiintea aine jatetaan kiteytymaan 3 paivaksi, minka jalkeen se otetaan suodattamalla talteen. Kiteyttamaiia iso-propanolista saadaan 1,7 g (39 %) dikloorihydraattia.
Nmr-analyysissa todetaan pieni maara isopropano-20 lia, joka aiheuttaa yhdistekiteiden solvataation.
Sp. 161 - 164°C hajaantuu IR-spektri (KBr) 3 700 - 2 500 cm'1 (useita nauhoja, amiinin ja pyridiinin hydroklorideista) 25 1 710 ja 1 690 cm'1 (C=0 esterista)
Esimerkki 2 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidioksif enyyli )-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini 30 a) 2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etanoli
Tama yhdiste valmistetaan 4-pikolyylikloridista ja 2-(N-metyyliamino)etanolista esimerkissa la kuvatun menetelmån mukaan, jolloin saadaan 01jy, jota kaytetaan puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa (saanto 35 79 %).
91406 9 IR-spektri (KBr) 3 600 - 3 100 cm"1 (OH ja vetysillat) b) 2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etyyliasetyy-liasetaatti 5 Tama yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyy- li-N-(4-pikolyyli)amino )etanoli reagolmaan keteenidimee-rln kanssa, jolloin 187 mmol ensln malnlttua reagenssla ja 0,8 mmol vastasulatettua natriumasetaattla kuumenne-taan 75 - 85°C:ssa palautusjååhdyttimelia ja bromllukolla 10 varustetussa pybrOpohjakolvissa. Sitten lisataan tipoit-tain 15,61 g (187 mmol) keteenidimeeria pitaen lampbtlla 75 - 85°C:ssa. Lisayksen paatyttya seosta sekoitetaan viela tunnin ajan 75 - 85°C:ssa. Tuotetta kaytetaan puh-distamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
15 IR-spektri (KBr) 1 760 cm'1 (C=0 esterista) 1 735 cm'1 (C=0 ketoniryhmasta) c) 2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etyyli-3-ami-nokrotonaatti 20 Tama yhdiste valmistetaan vastaavasta asetyyliase- taatista esimerkissa lc kuvatun menetelman mukaan.
IR-spektri (KBr) 3 400 ja 3 300 cm'1 (NH2) 1 660 cm'1 (C=0 konjugoidusta esterista) 25 1 620 - 1 610 cm'1 (C=C) d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3 *-metyleeni-dioksifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini
Tama yhdiste saadaan saattamalla metyyli-a-asetyy-30 li-β-(2’,3'-metyleenidioksifenyyli)akrylaatti reagoimaan 2-(N-metyyli-N-(4-pikolyyli)amino)etyyli-3-aminokrotonaa-tin kanssa esimerkissa ld kuvatun menetelman mukaan. Tuotetta ei saada kiteytymaan, silia se on hygroskooppinen. Yhdiste saadaan hygroskooppisena amorfisena kiinteånå ai-35 neena liettamaiia vedettOmaan etyyliasetaattiin ja pois- 10 tamalla sitten liuotin tyhjdssa haihduttamalla (saanto 41 %).
IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 400 cm'1 (uselta nauhoja amlinln ja pyrldiinin 5 hydroklorideista) 1 700 - 1 680 cm*1 (OO esterista)
Eslmerkki 3 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2’,3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-10 (3-pikolyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini a) 2-(N-metyyli-N-(3-pikolyyli)amino)etanoli Tama yhdiste valmistetaan 3-pikolyylikloridista ja 2-(N-metyyliamino)etanolista esimerkissa la kuvatun menetelmSn mukaan, jolloin saadaan Oljy, jota kaytetaan 15 puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa (saanto 77 %).
IR-spektri (KBr) 3 600 - 3 100 cm'1 (OH ja vetysilta) b) 2-(N-metyyli-N-(3-pikolyyli)amino)etyyliasetyy- 20 liasetaatti T3ma yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyyli-N- (3-pikolyyli)amino)etanoli reagoimaan keteenidimee-rin kanssa, jolloin 187 mmol ensin mainittua reagenssia ja 0,8 mmol vastasulatettua natriumasetaattia kuumenne-25 taan 75 - 85°C:ssa palautusjaahdyttimelia ja bromilukolla varustetussa pyOrbpohjakolvissa. Sitten lisataan tipoit-tain 15,61 g (187 mmol) keteenidimeeria pitåen lampOtila 75 - 85°C:ssa. Lisayksen paatyttyå seosta sekoitetaan viela tunnin ajan 75 - 85°C:ssa. Tuotetta kaytetaan puh-30 distamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 1 760 - 1 750 cm'1 (C=0 esterista) 1 735 - 1 725 cm*1 (C=0 ketoniryhmåsta) c) 2-(N-metyyli-N-(3-pikolyyli)amino)etyyli-3- 35 aminokrotonaatti
Tama yhdiste valmistetaan vastaavasta asetyyli-asetaatista esimerkissa lc kuvatun menetelman mukaan.
91406 11 IR-spektri (KBr) 3 450 ja 3 350 cm'1 (NH2) 1 680 - 1 670 cm'1 (C=0 konjugoidusta esteristå) d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleeni-5 dioksifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(3- pikolyyll)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini
Tama yhdiste saadaan saattamalla metyyli-a-asetyy-11-β-(2',3'-metyleenidioksifenyyli)akrylaatti reagoimaan 2-(N-metyyli-N-(3-pikolyyli)amino)etyyli-3-aminokroto-10 naatin kanssa esimerkissS ld kuvatun menetelmSn mukaan.
Koska tuote on hygroskooppinen, si ta ei pystyta kiteyt-tåmaan. Se voidaan saada hygroskooppisena amorfisena kiinteåna aineena keittamaiia di-isopropyylieetterissa ja suodattamalla se sitten eroon. Sitten tuote liuotetaan 15 veteen, peståan kloroformilla ja tehdaan liuos emaksisek- si pH 10:een lisåamaiia 5N NaOH-liuosta. Uutetaan liuosta kloroformilla, erotetaan orgaaninen faasi ja kuivataan se kidevedettOmaiia magnesiumsulfaatilla, minka jaikeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjOssa. Saadaan 01jy, 20 joka kiteytetaan di-isopropyylieetterista. Emas on kitei-nen kellertavan valkoinen jauhe, jonka sp. on 139 - 141°C (saanto 43 %).
IR-spektri (KBr) (emaksen) 1 710 ja 1 700 cm*1 (C=0 esterista) 25 1 655 ja 1635 cm*1 (C=C)
Esimerkki 4 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidioksifenyyli )-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyri-30 diini a) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)eta- noli
Magneettisekoittimella varustettuun kolviin mita-taan 62,19 g (0,828 mol) 2-(N-metyyliamino)etanolia, 35 36 ml vetta ja 21,73 g (0,258 mol) natriumbikarbonaattia.
12
Seosta sekoitetaan kiivaasti kuumentaen samalla 90 -95 °C:ssa. LisStSSn tipoittain 30 g 4-fluoribentsyyli-kloridia, minkS jSlkeen seosta pidetSan 2 tunnin ajan 90 - 95 °C:ssa. JSShdyteta3n ympariston låmpotilaan, 5 lisåtåån 50 ml vettS ja suodatetaan saostuneet suolat eroon. Suodosta uutetaan 2 kertaa 200 ml:11a kloroformia, erotetaan kloroformikerros ja pestaSn se 2 kertaan 50 ml:11a vettM sekS kuivataan sitten kidevedett6mållM magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan haihduttamal-10 la tyhjdssa. Saadaan 28,2 g (74,4 %) kirkasta oljyS.
Tuote on riittSvan puhdasta kaytettSvaksi seuraavassa vaiheessa sellaisenaan.
IR-spektri (KBr) 3 600 - 3 2 00 cm-1 (OH) 15 1 620 cm1 (aromaattinen C=C) 1 540 cm * (aromaattinen) b) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)-etyyli)asetyyliasetaatti
Py5ropohjakolvissa, joka on varustettu magneetti-20 sekoittimella, palautusjaahdyttimellS, lSmpomittarilla ja bromilukolla, kuumennetaan 75-85 °C:seen seos, jossa on 18,2 g (99 mmol) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli) amino) etanolia ja 36 g kidevedetonta natrium-asetaattia. Kun mainittu lSmpdtila on saavutettu, lis£-25 taan tipoittain 7,67 ml (100 mmol) keteenidimeeria ja pidetSSn lampStila samalla 75 - 85 °C:ssa. Lisåyksen tultua suoritetuksi seosta sekoitetaan edelleen samassa ISmpdtilassa tunnin ajan. Sitten keteenidimeeriylimSSra poistetaan haihduttamalla tyhjdssa. Saadaan 26,45 g 30 (100 %) ruskeata oljya, jota kåytetåan sellaisenaan seu raavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 1 750 cm ^ (C=0 esterista) 1 720 cm ^ (C=0 ketoniryhmasta) 91406 13 c) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)-etyyli-3-aminokrotonaatti
Liuotetaan py8r5pohjakolvissa, joka on varustettu kaasusisSånvirtausputkella ja lamp5mittarilla, 13,5 g 5 (50 mmol) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)- etyyliasetyyliasetaattia 15 mlraan kuivaa metanolia. Jååhdytetåån liuos jåavesihauteessa, minka jalkeen reak-tioseokseen kuplitetaan ammoniakkia, kunnes saavutetaan kyllastyspiste (mikå tapahtuu yleenså noin 2 tunnissa), 10 jona aikana låmpStila pidetåån 25°C:n alapuolella.
Seoksesta poistetaan liuotinta haihduttamalla tyhj8sså, kunnes jaljella on musta 81jy. Tåhån lisatåSn 100 ml petrolieetteriå (kiehumispiste 60 - 80°), minka jalkeen seosta keitetaan samalla kiivaasti sekoittaen 10 minuutin 15 ajan. Taman jalkeen poistetaan saatu kiintea jaånn5s sekå sitten liuotin haihduttamalla tyhjosså kuiviin, jolloin saadaan 12,3 g (saanto 92 %) oranssinvarista 61jya.
IR-spektri (KBr) 3 460 ja 3 350 cm"^· (NH2) 20 1 660 cm“^ (konjugoidusta esteristå) 1 630 cm-1 (C=C) d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',31-metyleenidi-oksifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N-4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyylij pyridiini-hydro- 25 kloridi
Liuotetaan 1,5 g (6 mmol) metyyli-d-asetyyli-/*-(2,3-metyleenidioksifenyyli)akrylaattia ja 1,59 g (6 mmol) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)aminoetyyli- 3-aminokrotonaattia 7 mlraan isopropanolia. Seos jatetåan 30 seisomaan 24 tunniksi 37°C:seen uuniin. Liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjSssS ja jaljelle jåånyt 81jy liuotetaan 60 mlraan kloroformia. Lisatåån seokseen 20 ml 6N kloorivetyhappoa, minka jalkeen sita sekoitetaan 10 minuutin ajan. Orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, 14 kuivataan kidevedettBmSHS raagnesiumsulfaatilla ja poiste-taan liuotin haihduttamalla tyhjOssa. Jåannos liuotetaan 10 ml:aan kuumaa asetonia, jolloin se kiteytyy liuokses-ta jååhtyessåån. Kiintea aine otetaan suodattamalla tal-5 teen ja pestaan kylmallS asetonilla. Saadaan 1,3 g (40 %) tuotetta yhdisteen hydrokloridina. Sp. 205 - 206°C. IR-spektri (KBr) 3 700 - 2 500 cm”^· (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 10 1 715 ja 1 710 cm-1 (C=0 esterista)
Esimerkki 5 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidioksi-fenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyridiini 15 Liuotetaan 1 g (3,8 mmol) etyyli-rt-asetyyli-/?- (2,3-metyleenidioksifenyyli)akrylaattia ja 1,01 g (3,8 mmol) 2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)-etyyli-3-aminokrotonaattia 6,5 ml:aan isopropanolia.
Liuos jatetaSn seisomaan 24 tunniksi 37°C:iseen uuniin, 20 minkS jålkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjbs-sS. JSljelle jåånyt Sljy liuotetaan 55 ml:aan klorofor-mia ja lisataMn 17 ml 6N kloorivetyhappoa. Seosta sekoi-tetaan 10 minuutin ajan, minka jSlkeen orgaaninen faa-si dekantoidaan eroon ja kuivataan kidevedettomallå mag-25 nesiumsulfaatilla. Poistetaan liuotin haihduttamalla ja liuotetaan jåljelle jaanyt Sljy 8 mlsaan kuumaa asetonia sekS jatetSan kiteytymSSn. Saadaan 0,95 g (saanto 45,7 %) tuotetta yhdisteen hydrokloridina. Sp. 221 -222°C.
30 IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 300 cm-·*- (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 1 705 - 1 695 crn-^- (kaksoispiikki, C=0 esteriryhmåstå) 91406 15
Esimerkki 6 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidioksi- fenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N- (2'-tienyylimetyyli)amino)etoksikarbonyyli/pyri-5 diini a) 2-(N-metyyli-N-(21tienyylimetyyli)amino)-etano-li
Tama yhdiste valmistetaan saattamalla 2-kloori-metyylitiofeeni ("Org. Syntheses Col.", osa 3, sivu 197) 10 reagoimaan 2-(N-metyyliamino)etanolin kanssa esimerkis-sa 4a kuvatun menetelman mukaan (saanto 78 %).
Tuotetta kaytetSSn puhdistamatta sellaisenaan seu-raavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 15 3 600 - 3 200 cm~* (OH ja vetysilta) b) 2-(N-metyyli-N-(2'-tienyyli)metyyliamino)-etyyliasetyyliasetaatti
Yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyyli-N-(2'-tienyylimetyyli)amino)etanoli reagoimaan keteenin 20 kanssa esimerkissa 4b kuvatun menetelman mukaan (saanto 100 %). Tuotetta kaytetaan lainkaan puhdistamatta sellaisenaan seuraavassa vaiheessa.
IR-spektri (KBr) 1 760 cm-1 (C=0 esterista) 25 1 730 cm”·*· (C=0 ketoniryhmasta) c) 2-(N-metyyli-N-(21-tienyylimetyyli) amino) -etyyli-d-asetyyli-/9- (2,3-metyleenidioksifenyyli) akry-laatti
Annostellaan pydrdpohjakolviin, joka on yhdistetty 30 kuivaa bentseenia sisaitavaan Dean-Stark-erottimeen, 35 ml kuivaa bentseenia ja lisataan 8,55 g (56,9 mmol) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydia ja 15 g (58,7 mmol) 2-(N-metyyli-N-(2'-tienyylimetyyli)amino)etyyliasetyyli-asetaattia. Seosta kuumennetaan, kunnes lisatyt aineet 35 ovat taysin liuenneet, jolloin lisataan 0,2 ml piperi- 16 diiniå ja 0,68 ml jååetikkaa. Saatua liuosta keitetaån palautusjååhdyttåen, kunnes siitå ei enaa vapaudu vettå (mika kestaa noin 1,5 tuntia). Liuotin poistetaan haih-duttamalla tyhjSsså ja jåånnSs peståån 2 kertaan 50 ml:11a 5 5-%:ista kloorivetyhappoa. Vesifaasi erotetaan ja jåljel-le jaanyt SIjy liuotetaan 100 ml:aan kloroformia. Kloro-formiliuos peståån 2 kertaan 50 ml:11a 10-%:ista NaOH-liuosta. Orgaaninen faasi dekantoidaan eroon, kuivataan kidevedettomållå magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuo-10 tin haihduttamalla alipaineessa. Sljymåinen jåånnSs peståån seoksella, jossa on 30 ml n-heksaania ja 3 ml eette-riå, reagoimatta jååneen aldehydin poistamiseksi. Liuotin poistetaan ja Sljy kuivataan tyhjSsså viimeisienkin jåå-mien poistamiseksi. Saadaan 11,5 g (52,6 %) oranssinvå-15 ristå Sljyå.
IR-spektri (KBr) 1 740 cm-1 (C=0 esteristå) 1 710 cm"·*· (C=0 ketoniryhmåstå) 1 680 cm-1 (C=C) 20 d) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(21,3'-metyleenidi- oksifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-£2~(N-metyyli-N-(2 * — tienyylimetyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyridiini
Liuotetaan 3 g (8,07 mmol) 2-(N-metyyli-N-(2'-tienyylimetyyli) amino) etyyli-^l-asetyyli-/J- (2,3-metylee-25 nidioksifenyyli)akrylaattia ja 0,929 g (8,07 mmol) metyy-li-3-aminokrotonaattia 10 ml:aan isopropanolia. Liuos jåtetåån seisomaan 24 tunniksi 37°C:seen, minkå jålkeen liuotin poistetaan haihduttamalla tyhjSsså. Jåljelle jåå-nyt Sljy liuotetaan 100 ml:aan kloroformia ja lisåtåån 30 4 x 30 ml 6N kloorivetyhappoa samalla sekoittaen 10 minuu- tin aikana. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan kideve-dettSmållå magnesiumsulfaatilla ja poistetaan liuotin haihduttamalla tyhjSsså. Jåljelle jåånyt Sljy lietetåån 18 ml:aan kuumaa asetonia ja jåtetåån kiteytymåån. Kiteet 35 otetaan suodattamalla talteen ja peståån kylmållå aseto- 17 91406 nilla. Saadaan 2,2 g (52 %) tuotetta yhdisteen hydroklo-ridina. Sp. 207 - 209°C.
IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 300 cm-* (useita nauhoja amiinin hydrokloridis-5 ta ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 1 715 - 1 705 cm-* (kaksoispiikki, C=0 esteriryhmistå) Esimerkki 7 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N- 10 (2'-tienyylimetyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyri- diini Tåmå yhdiste valmistetaan rt-asetyyli-/*- (2,3-mety-leenidioksifenyyli)-2-(N-metyyli-N-(2'-tienyylimetyyli)-amino)etyyliakrylaatista ja etyyli-3-aminokrotonaatista 15 esimerkisså 6d kuvatun menetelmån mukaan (saanto 58,2 %). Tuote saadaan yhdisteen hydrokloridina. Sp. 193 - 195°C. IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 300 cm-* (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 20 1 715 - 1 705 cm-* (C=0 esteristå)
Esimerkki 8 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3’-metyleenidiok-sifenyyli)-3-isopropoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyri- 25 diini a) 2-(N-metyyli-N-(41-fluoribentsyyli)amino)etyy-li-4-asetyyli-Ø-(2,3-metyleenidioksifenyyli)akrylaatti Yhdiste valmistetaan saattamalla 2,3-metyleenidi-oksibentsaldehydi reagoimaan 2-(N-metyyli-N-(4'-fluori-30 bentsyyli)amino)etyyliasetyyliasetaatin kanssa esimerkis- så 6c kuvatun menetelmSn mukaan (saanto 73,8 %).
IR-spektri (KBr) 1 740 cm-1 (C=0 esteristå) 1 720 cm-* (C=0 ketoniryhmåstå) 35 1 680 cm-1 (C=C) 18 b) 1,4-dihydro-2,6-dimetyyl-4-(2',3'-metyleenidi-oksifenyyli) -3-isopropoksikarbonyyli-5-£2- (N-metyyli-N-(41-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli7pyridiini TSmS yhdiste valmistetaan isopropyyli-3-amino-5 krotonaatista ja 2-(N-metyyli-N-(41-fluoribentsyyli)-amino) etyyli-d-asetyyli-/*- (2,3-metyleenidioksifenyyli-akrylaatista esimerkisså 4d kuvatun menetelman mukaan. Tuote saadaan yhdisteen hydrokloridina ja saanto on 36 %. Sp. 194 - 195°C.
10 IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 400 cm-* (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 1 720 ja 1 710 cm-* (C=0 esteriryhmistå)
Esimerkki 9 15 1,4-dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',31-metyleenidioksi- fenyyli)-3-isopropoksikarbonyyli-5-£2-(N-metyyli-N- (2 1-tienyylimetyyli)amino)etoksikarbonyyliJpyri-diini
Yhdiste valmistetaan saattamalla 2-(N-metyyli-N-20 (2 1 -tienyylimetyyli) amino) etyyli-d-asetyyli-/?- (2, 3- metyleenidioksifenyyli)akrylaatti reagoimaan isopropyy-li-3-aminokrotonaatin kanssa esimerkisså 4d kuvatun menetelman mukaan (saanto 48,3 %). Tuote saadaan yhdisteen hydrokloridina. Sp. 180 - 182°C.
25 IR-spektri (KBr) 3 600 - 2 300 cm-* (useita nauhoja amiinihydrokloridista ja N-H dihydropyridiinirenkaasta) 1 715 ja 1 705 cm-* (C=0 esteriryhmåstå)
Seuraavat esimerkit havainnollistavat keksinndn 30 mukaisten yhdisteiden sisållyttåmista farmaseuttisiin koostumuksiin.
91406 19
Tabletlt
Kukin tabletti sisåltåå: aktiivista ainetta 10 - 20,0 mg maissitårkkelystå 25,0 mg 5 laktoosia 190,0 mg gelatiinia 1,5 mg talkkia 12,0 mg magnesiumstearaattia 1,5 mg
Kielen alle asetettavat imeskelytabletlt 10 Kukin Imeskelytablettl sisåltåå: aktiivista ainetta 10 - 20,0 mg laktoosia 85,0 mg agar-agaria 5,0 mg talkkia 5,0 mg 15 Pehmeåt kapselit
Kukin kapsel! sisåltåS: aktiivista ainetta 10 - 20,0 mg glyseriiniå 150,0 mg polyoksietyleeniglykoli 400- 20 valmistetta 50,0 mg tislattua vettå 150,0 mg sakkariinia 2,0 mg
Farmakologiaa
Kyseisen keksinnbn mukaisten yhdisteiden kalsiumia 25 inhiboivia ominaisuuksia on testattu tavanomaisilla in vitro -kåyttdOn soveltuvilla menetelmillå. Tiettyjå, eni-ten in vitro -aktiivisuutta osoittaneita yhdisteitå tes-tattiin niinikåån in vivo.
MenetelmSt 30 1) In vitro -kokeet:
Estovaikutus aortan supistuksiin rotassa; supis-tukset tuotetaan kaliumkloridilla pitoisuuten 80 mM.
20 WISTAR-rotat (220 - 250 g) uhrataan katkaisemalla niiltS kaula, elainten aortat leikataan irti ja sijoite-taan tilavuudeltaan 20 ml:n kudoskylpyyn, jonka lSrapd-tila on 34 °C ja joka sisSltSS seuraavan koostumuksen 3 5 (mmol/dm ) omaavaa KREBSin liuosta.
NaCl, 137; KC1, 2,7; MgCl2.6H20, 1,04; CaCl2.2H20, 0,8; Na2HP0^.H20, 0,42; NaHCO^/ 11/9; glukoosi, 5. THtM liuosta hapetetaan seoksella, jossa on 95 % happea ja 5 % C02:ta (Furchgott ja Bhadakron, 1956).
10 Stabiloidaan 45 minuutin ajan 2 g:n paineessa ja tuotetaan sen jSlkeen valtimon maksimisupistus lisSSmal-1S kylpyyn kaliumkloridia, kunnes saavutetaan loppupitoi- 3 suus 80 mmol/dm . Kun tuotetut supistukset ovat stabi-loituneet, keksinndn mukaiset yhdisteet, tai kontrolloi-15 malla OKSOPIDIINlS, lisMtSSn ja sallitaan ainakin 10 minuutin aikajakso rentoutumisen stabiloimiseksi.
Kyseisen keksinndn mukaiset yhdisteet liuotetaan etanoliin konsentroitujen liuoksien saamiseksi, joiden pitoisuus on noin 1 mg/ml, ja nåistå saadaan alla kSyte- -13 -7 20 tyt laimennokset 10 - 10 M lisååmSllS suolaliuosta.
50 %:n estovaikutuksen tuottavat pitoisuudet (IC^Q-arvot) mSSritetaSn regressioanalyysin avulla.
2) In vivo -kokeet 2)1 verenpainetta alentava aktiivisuus 25 Muutamien keksinndn mukaisten yhdisteiden verenpainetta alentavaa aktiivisuutta testattiin tajuis-saan olevissa rotissa, jotka potivat munuaissairauden aiheuttamaa liian korkeata verenpainetta. Systolinen ve-renpaine mitattiin hereillS olevien rottien hånnåstå pai-30 nehihan ja digitaalisen LE 5000-painemittarin (Letica
Instruments, Barseloona, Espanja) avulla. Lukemia otet-tiin ennen tutkittavan aineen atamista i.p. ja sen jSl-keen 30 minuutin, 1, 2, 4 ja 5 tunnin kuluttua aineen annosta. Mittauksien aikana elaimet pidettiin esilåm-35 mitetyissS muovisylintereissa. Rotat, joiden verenpaine oli alle 160 mmHg, suljettiin pois kokeesta.
91406 21
Kukin yhdiste annettiin 5-%:isena suspensiona CMC:ssa injisoimalla i.p.
2)2 LDcr.-arvo (50 % koe-elSimista tappava an-
DU
nos) 5 Muutamien keksinnon mukaisten yhdisteiden valitSn myrkyllisyys mMSritettiin hiirissS LICHFIELDin ja WILCOXONin menetelman mukaan. Viiden 20 - 25 g:n painoi-sen hiiren muodostamille ryhmille annettiin tutkittavia yhdisteitå kasvava i.p. -annos. Kuoleisuutta seurattiin 10 laakkeenantoa seuranneet 7 paivSa ja LD5Q laskettiin saaduista tuloksista.
2)3 verisuoniaktiivisuus koirassa Erityista sepelvaltimohakuisuutta osoittavia aineita voidaan hyodyntaa iskeemisen sydSnsairauden hoi-15 dossa, sillS namS aineet lisaavat sydanlihaksen hapen-ottoa veresta laajentamalla edullisesti sepelvaltimoita alentaen samalla sydanlihaksen hapentarvetta. Suotuisiin vaikutuksiin tasapainoon hapenotto/-kulutus saattaa liittya muutos veren jakautumisessa suoniseinamassa, joka 20 tulee paremmin huuhdelluksi, ja verenvirtauksen kasvu sivusuonissa akuutin sepelvaltimotukoksen aikana.
Esimerkin 8 yhdisteen vaikutuksia tutkittiin 10 pg:n/kg ja alle 10 pg:n/kg i.v. annoksina nukutetussa koirassa seuraavien seikkojen maarittamiseksi: 25 paikallisen (sydamen sisakalvo, sydanpussin sisa- lehti) verenvirtaus sydanlihaksen iskeemisissM ja ei-iskeemisissa vyShykkeissa, verenvirtauksen sydamen sisMkalvossa ja sydMn-pussin sisalehdessM valinen suhde ja virtauksen iskeemi-30 sessa ja ei-iskeemisessa vyShykkeessa valinen suhde, paikallinen verenvirtaus muissa osissa (perna, haima, munuainen, maksa, mahalaukku, suolisto, lihas, iho) yhdisteen vaikutuksen selektiivisyyden maarittamiseksi .
35 Tutkimukset suoritettiin 6 taysikasvuisella koi- raalla BERDEAUX'n ja GIUDICELLIn mukaan (J. Pharmacol. 16 22 (1985) 59 - 74 ja J. Pharmacol. Exp. Ther. 221 (1982) 740 - 747). Lisaksi hemodynaamiset parametrit (pulssi, valtimopaine, vasen kammiopaine, sydamen verenvirtaus, kokonaisaSreisvastus, systolisen ulosvirtauksen tilavuus, 5 sydantytt, supistusindeksi) mitattiin saanndlllsin vaii-ajoln kolmea perattaista lyhytta (12 minuuttia) aikajak-soa edeltavasti ja seuraten, joina sepelvaltimo oli tay-sin tukkeutunut, jolloin radioaktiivisia mikropalloja ruiskuttamalla mahdollistettiin paikallisvirtausten mit-10 taus. Ensimmaisen iskeemisen vaiheen jaikeen odotettiin parametrien palautumista normaalilukemiin, ennen kuin tutkittava yhdiste annettiin ruiskeella, minka jaikeen puolestaan aiheutettiin toinen tukos ja niin edelleen eteenpain, jolloin parametrien palautuminen kesti koko-15 naisuudessaan noin 45 minuuttia kutakin tukosta seuraten.
Tutkittavaa yhdistetta annettiin liuoksessa, jossa oli vetta ja alkoholia (0,1 mg/ml), maarå 0,1 ml/kg i.v.
Tulokset
Keksinnttn mukaiset yhdisteet osoittavat in vitro 20 erittain korkeata aktiivisuutta supistuksia vastaan, jot-ka on tuotettu kaliumkloridilla rotan aortassa.
Saatiin seuraavat arvot (ICS0):
Esimerkki 1: IC50 = 8,11 ± 1,44 x 10-8 M
Esimerkki 2: IC50 = 2,45 ± 1,56 x 10-7 M
25 Esimerkki 3: IC50 «= 9,08 ± 3,70 x 10-9 M Esimerkki 4: IC50 = 2,75 + 1,00 x 10-9 M
Esimerkki 5: IC50 = 4,00 ± 0,70 x 10-11 M
Esimerkki 6: IC50 = 1,30 ± 0,57 x 10-8 M
Esimerkki 7: IC50 = 9,04 ± 2,18 x 10-10 M
30 Esimerkki 8: IC50 = 4,10 ± 1,52 x 10-11 M Esimerkki 9: IC50 = 2,25 ± 1,33 x 10-8 M
Oksodipiini: IC50 « 3,10 i 2,1 x 10-9 M
91406 23
In vivo esimerkkien 5 ja 8 yhdisteet osoittivat selvSS verenpainetta alentavaa aktiivisuutta rotissa, jotka potivat munuaissairaudesta johtuvaa liian korkeata verenpainetta, jolloin 1 mg:n/kg annos alensi 23 % ja 5 vastaavasti 33 % kohonnutta IShtSverenpainetta. Esimer-kin 8 yhdisteen vaikutukset olivat todettavissa yli 6 tunnin ajan, kun taas esimerkin 5 yhdisteen vaikutukset olivat tåtS tilapaisempiS.
NSiden kahden yhdisteen vatsaontelon sisSisen 10 LD,.n-arvo hiirellS on:
Esimerkki 5 LD50 = 70 - 80 mg/kg
Esimerkki 8 LD50 = 30 - 40 mg/kg OKSODIPIINI LD50 = 30 - 40 mg/kg
Koiralla suoritetut kokeet osoittivat, ettS esi-15 merkin 8 yhdiste omaa sepelvaltimoita laajentavia omi-naisuuksia ja etta namS ominaisuudet ovat tehokkaita: Ei-iskeemisissS vydhykkeissS se alentaa sepel-valtimovastuksia (-38 %, p < 0,05) ja lisaa verenvirtausta sydanpussin sisålehdessa (+62 %, p < 0,001) ja sydamen 20 sisakalvossa (+26 %, p < 0,05), jolloin verenvirtauksen viimemainitussa ja ensinmainitussa valinen suhde alenee -22 % (p < 0,001). Verenvirtaus seinamSn lapi kasvaa 42 %. Samanaikaisesti kokonaisSSreisvastukset alenevat 20 %, mika osoittaa yhdisteen vaikutuksen selektiivisyy-25 den sepelvaltimoiden suhteen (joissa vastukset alenevat 38 %). Valtimopaine ja pulssi alenevat (-13 % ja vastaavasti -9 %), kun taas supistuskyky pysyy muuttu-mattomana ja sydamen verenvirtaus kasvaa (+9 %) kuten myos systolisen ulosvirtauksen tilavuus (+18 %). Pulssin 30 ja jalkikuorman (kokonaisaareisvastus) samanaikainen ale-neminen vahentSa sydSnlihaksen hapenkulutusta.
IskeemisissS vydhykkeissS verenvirtaus sydanpussin sisalehdessS kasvaa 20 % ja lisaksi verenvirtaus sydamen sisSkalvossa sailyy ennallaan, jolloin viimemai-35 nitun ja ensinmainitun valinen suhde alenee -21 % (p < 0,05). NamS muutokset liittyvat verenvirtauksen li-saantymiseen iskeemisten vyShykkeitten sivusuonissa.
24
Muissa kudoksissa ja elimissa vastukset eivSt muutu tai alenevat vShSn esimerkin 8 yhdisteen vaiku-tuksesta, mikS osoittaa vaikutuksen olevan selektiivis-tS sepelvaltimoiden suhteen. NIFEDIPIINI maaranM 5 3 mg/kg/min ja enenunMn kHyttaytyy toisin, silla se alen- taa verenvirtauksia sydMnlihaksen eri osissa, jolloin lHpaisypaine alenee voimakkaasti ja pulssi kohoaa (SELWYN et. al., Circ. Res. 44 (1979) 16 - 22).
Johtopaat5ksenM todetaan, ettM keksinnon mu-10 kaisten yhdisteiden kMyttQ rinta-angiinan hoidossa muo-dostaa todellisen edistysaskelen.
Claims (2)
1. MenetelmS kaavan (III) mukaisten, terapeutti-sesti kåyttiikelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten 5 tai niiden farmaseuttisesti hyvSksytt&vien epåorgaanisten tai orgaanisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi, 10 (οΓ°) o' ch3 R100C COO-CH2-CH2-N-R3 1 i (iii) CHf^NH^CH3 jossa Rx on metyyli, etyyli, propyyli tai isopropyyli ja R3 on 2-, 3- tai 4-pikolyyli, 2-tienyylimetyyli tai 4-20 fluoribentsyy1i, tunnettu siita, ettfl a) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydia kSsitellSSn asetetikkahappoesterillS, jonka yleinen kaava on (V)
25 H3C-CO-CH2~COOR1 (V) jossa Rx merkitsee samaa kuin edelia, minka j&lkeen saa-tua a-asetyyli-B-(2,3-metyleenidioksifenyyli)akryylihap-poesteriS, jolla on kaava (VI) 30 <§Q
35 CH=C-C00R1 CO-CH3 26 jossa Rx merkitsee samaa kuin edelia, kSsiteliaan 3-ami-nokrotonihappoesterilia, jolla on kaava (VII) CHq I ^ J
5 NH2-OCH-COO-CH2-CH2-N (VII) R3 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), tai b) 2,3-metyleenidioksibentsaldehydiS kasitellSSn 10 asetikkahappoesterillS, jolla on kaava (VIII) R3 H3C-CO-CH2-COO-CH2-CH2-N (VIII) ^CH3 15 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), minkS jél-keen saatua α-asetyyli-S-(2,3-metyleenidioksifenyyli)ak-ryylihappoesteria, jolla on kaava (IX) o' ch3 <ix> CH=C-C00-CH-»-CHo-N ^ C0-CH3 ^ R. 25 3 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (III), kasitellådn 3-aminokrotonihappoesterilia, jolla on kaava (X)
30 CH0 I 3 NH2-C*CH-C00-R1 (X) jossa R3 merkitsee samaa kuin edelig.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmS, 35. u n-n e t t u siit&, etta valmistetaan 91406 27 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-sifenyyli)-3-metoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4f — fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini; 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3'-metyleenidiok-5 sifenyyli)-3-etoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4’-fluo- ribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini; tai 1.4- dihydro-2,6-dimetyyli-4-(2',3’-metyleenidiok-sifenyyli)-3-isopropoksikarbonyyli-5-[2-(N-metyyli-N-(4'-fluoribentsyyli)amino)etoksikarbonyyli]pyridiini. 28
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP87401799A EP0302980B1 (fr) | 1987-08-03 | 1987-08-03 | 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments |
| EP87401799 | 1987-08-07 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI883603A0 FI883603A0 (fi) | 1988-08-01 |
| FI883603A7 FI883603A7 (fi) | 1989-02-04 |
| FI91406B FI91406B (fi) | 1994-03-15 |
| FI91406C true FI91406C (fi) | 1994-06-27 |
Family
ID=8198243
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI883603A FI91406C (fi) | 1987-08-03 | 1988-08-01 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4952592A (fi) |
| EP (1) | EP0302980B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0733383B2 (fi) |
| KR (1) | KR960001724B1 (fi) |
| CN (1) | CN1038587C (fi) |
| AT (1) | ATE61588T1 (fi) |
| BE (1) | BE1001055A4 (fi) |
| CA (2) | CA1306261C (fi) |
| CH (1) | CH675999A5 (fi) |
| CZ (1) | CZ282077B6 (fi) |
| DD (1) | DD282008A5 (fi) |
| DE (2) | DE3768658D1 (fi) |
| DK (1) | DK430288A (fi) |
| ES (1) | ES2007543A6 (fi) |
| FI (1) | FI91406C (fi) |
| GB (1) | GB2208861B (fi) |
| GR (2) | GR880100507A (fi) |
| HU (1) | HU204523B (fi) |
| IE (1) | IE60358B1 (fi) |
| IL (1) | IL87321A (fi) |
| IN (1) | IN167550B (fi) |
| IS (1) | IS1549B (fi) |
| IT (1) | IT1235013B (fi) |
| LU (1) | LU87297A1 (fi) |
| MA (1) | MA21344A1 (fi) |
| NO (1) | NO170934C (fi) |
| NZ (1) | NZ225661A (fi) |
| PH (1) | PH25645A (fi) |
| PT (1) | PT88173B (fi) |
| RU (1) | RU2036922C1 (fi) |
| SK (1) | SK278775B6 (fi) |
| TN (1) | TNSN88081A1 (fi) |
| YU (1) | YU46547B (fi) |
| ZA (1) | ZA885684B (fi) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5242933A (en) * | 1990-07-10 | 1993-09-07 | Adir Et Compagnie | Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds |
| EP0854721B1 (en) * | 1995-08-02 | 2001-10-24 | Smithkline Beecham Corporation | Endothelin receptor antagonists |
| RU2168987C2 (ru) * | 1997-04-15 | 2001-06-20 | Санкт-Петербургская Государственная Химико-Фармацевтическая Академия | Гипотензивное средство |
| RU2155036C2 (ru) * | 1998-11-11 | 2000-08-27 | Азад Зияд Оглы Абышев | Средство для лечения ишемической болезни сердца |
| IT1304513B1 (it) * | 1998-12-30 | 2001-03-19 | Endura Spa | Processo per la sintesi di 5-(alfa-idrossialchil)benzo(1,3)diossoli. |
| EP1285655B1 (en) * | 2000-04-11 | 2007-05-30 | Sankyo Company, Limited | Stabilized pharmaceutical compositions containing the calcium channel blocker azelnidipine |
| RU2187303C2 (ru) * | 2000-10-12 | 2002-08-20 | Азад Зияд Оглы Абышев | Способ получения таблеток диуманкала - forte по 0,01 г |
| ATE502635T1 (de) | 2002-08-19 | 2011-04-15 | Pfizer | Kombinationstherapie gegen hyperproliferative erkrankungen |
| RU2007106714A (ru) * | 2004-07-26 | 2008-09-10 | Байер Шеринг Фарма Аг (De) | Лечение легочной гипертензии путем ингаляции илопростата с препаратом микрочастиц |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| ATE551059T1 (de) * | 2005-10-26 | 2012-04-15 | Asahi Kasei Pharma Corp | Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| TW200736245A (en) * | 2005-11-29 | 2007-10-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives |
| TW200806648A (en) * | 2005-11-29 | 2008-02-01 | Sankyo Co | Acid addition salts of dihydropyridine derivatives |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| WO2008070496A2 (en) | 2006-12-01 | 2008-06-12 | Bristol-Myers Squibb Company | N- ( (3-benzyl) -2, 2- (bis-phenyl) -propan-1-amine derivatives as cetp inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| WO2012037665A1 (en) | 2010-09-24 | 2012-03-29 | Oral Delivery Technology Ltd. | Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions |
| CN105143203A (zh) | 2013-04-17 | 2015-12-09 | 辉瑞大药厂 | 用于治疗心血管疾病的n-哌啶-3-基苯甲酰胺衍生物 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| CN119060040A (zh) | 2019-01-18 | 2024-12-03 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | Pcsk9抑制剂及其使用方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3441648A (en) * | 1967-02-07 | 1969-04-29 | Smithkline Corp | Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines |
| US4031104A (en) * | 1972-04-18 | 1977-06-21 | Bayer Aktiengesellschaft | 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters |
| JPS5978186A (ja) * | 1982-10-27 | 1984-05-04 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体 |
| ES531033A0 (es) * | 1984-03-27 | 1985-09-01 | Inst Investigacion Desarrollo | Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas |
| IE57810B1 (en) * | 1984-03-27 | 1993-04-21 | Delagrange Lab | 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use |
| JPH068294B2 (ja) * | 1985-02-26 | 1994-02-02 | 富山化学工業株式会社 | 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩 |
| EP0174131A3 (en) * | 1984-09-01 | 1989-06-07 | FISONS plc | Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them |
| JPH01207267A (ja) * | 1987-03-05 | 1989-08-21 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤 |
-
1987
- 1987-08-03 AT AT87401799T patent/ATE61588T1/de active
- 1987-08-03 DE DE8787401799T patent/DE3768658D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-03 EP EP87401799A patent/EP0302980B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-07-27 LU LU87297A patent/LU87297A1/fr unknown
- 1988-07-29 YU YU147088A patent/YU46547B/sh unknown
- 1988-07-29 CA CA000573422A patent/CA1306261C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1988-07-29 DE DE3825962A patent/DE3825962A1/de not_active Withdrawn
- 1988-08-01 MA MA21587A patent/MA21344A1/fr unknown
- 1988-08-01 FI FI883603A patent/FI91406C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 DD DD88318537A patent/DD282008A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-08-01 JP JP63192591A patent/JPH0733383B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-01 NO NO883406A patent/NO170934C/no unknown
- 1988-08-02 CN CN88106537A patent/CN1038587C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 TN TNTNSN88081A patent/TNSN88081A1/fr unknown
- 1988-08-02 PT PT88173A patent/PT88173B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IL IL87321A patent/IL87321A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 GB GB8818356A patent/GB2208861B/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-08-02 SK SK5413-88A patent/SK278775B6/sk unknown
- 1988-08-02 BE BE8800893A patent/BE1001055A4/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 HU HU884065A patent/HU204523B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IE IE236488A patent/IE60358B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 CH CH2922/88A patent/CH675999A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1988-08-02 IT IT8848259A patent/IT1235013B/it active
- 1988-08-02 ES ES8802413A patent/ES2007543A6/es not_active Expired
- 1988-08-02 KR KR1019880009867A patent/KR960001724B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 US US07/227,373 patent/US4952592A/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-08-02 GR GR880100507A patent/GR880100507A/el unknown
- 1988-08-02 DK DK430288A patent/DK430288A/da not_active Application Discontinuation
- 1988-08-02 NZ NZ225661A patent/NZ225661A/xx unknown
- 1988-08-02 IS IS3378A patent/IS1549B/is unknown
- 1988-08-02 CZ CS885413A patent/CZ282077B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-08-03 IN IN556/MAS/88A patent/IN167550B/en unknown
- 1988-08-03 ZA ZA885684A patent/ZA885684B/xx unknown
- 1988-08-03 PH PH37337A patent/PH25645A/en unknown
-
1990
- 1990-08-28 CA CA000615848A patent/CA1306262C/fr not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-05-22 GR GR91400660T patent/GR3001984T3/el unknown
-
1992
- 1992-03-31 RU SU925011204A patent/RU2036922C1/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91406C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0060674B1 (en) | Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE60112305T2 (de) | Verfahren zur herstellung amlodipinmaleat | |
| FR2823209A1 (fr) | Nouvelles thiohydantoines et leur utilisation en therapeutique | |
| CA2384525C (en) | Thienylhydrazon with digitalis-like properties (positive inotropic effects) | |
| US4539402A (en) | Quinazolinone derivatives | |
| DE69520876T2 (de) | Gamma-diketonverbindung mit thrombozytenaggregationshemmender wirkung | |
| KR0148755B1 (ko) | 신규 테트라하이드로이소퀴놀린계 화합물 및 그의 염 | |
| EP0958290B1 (fr) | Derives de la 1,4-dihydropyridine et leur utilisation en therapeutique | |
| US4912223A (en) | 1,4-Dihydropyridines | |
| US3974164A (en) | Reserpic acid derivatives | |
| IE57182B1 (en) | 1,4-dihydropyridine derivatives | |
| JPH0526777B2 (fi) | ||
| JPH068296B2 (ja) | アミノクロマノール誘導体 | |
| JPH0544453B2 (fi) | ||
| JPS61152669A (ja) | ジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン誘導体および抗アレルギ−剤 | |
| Pradella et al. | CONDENSED AZECINES AND AZONINES AS POTENTIAL DOPAMINE ANTAGONISTS | |
| ITMI950956A1 (it) | Uso degli enantiomeri (s) di derivati 1,4-diidropiridinici per il trattamento dell'insufficienza cardiaca | |
| JPWO1998043638A1 (ja) | 自己免疫疾患治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA S.A. |
|
| TC | Name/ company changed in patent |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA S.A. |
|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ALMIRALL-PRODESFARMA S.A. |