DD282008A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 1,4-dihydropyridinderivaten - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1,4-Dihydropyridinderivaten der allgemeinen Formel (III), bei dem man 2,3-Methylenoxybenzaldehyd mit einem Acetessigester der allgemeinen Formel V behandelt und anschlieszend den entstandenen * der Formel VI mit einem 3-Aminocrotonsaeureester der Formel VII behandelt. Die erfindungsgemaesz hergestellten Verbindungen sind mit Calcium-antagonistischen Eigenschaften versehen und nuetzlich bei der Behandlung von kardiovaskulaeren Stoerungen. Formel (III){Verfahren; Herstellung; Dihydropyridin-Derivate; relaxierende Wirkungen; Calcium-Blocker}
Description
Die vorliegende Erfindung hai neue Verbindungen mit besonders ausgeprägten Calciu'ii-antagonistischen Eigenschaften zum Gegensti nd. Sie sind daher nützlich bei der Behandlung der Angina poctoris, des Herzanfalls, der Hypertonie und anderen kardiovaskulären Problemen.
Charakteristik des bekannten Standes der Technik
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind chemisch mit Caicium-Blockern aus der Gruppo der 1,4-DihydropyriJine verwandt, wie beispielsweise dem OXODIPIN und weisen relaxierende Wirkungen an den Her?.- und vaskulären Muskeln auf. Das OXODIPIN (Formel I), das von einem der Autoren der vorliegenden Erfindung synthetisiert und vor allem zur Behandlung essentieller Hypertonie leichter bis mittlerer Intensität empfohlen wurde, stellte schon eino Verbesserung in bezug auf NIFEDIPIN (Formel II) dar, und zwar im Sinne einer besseren Stabilität und einer dauerhafteren Wirkung.
H3COOC
C00C„H
H CH3
OXODIPIN (I)
H^COOC
N09 CODCH.
NIFEDIPIN (II)
Die durch das erfinaungsgemäße Verfahren hergestellten Verbindungen weisen eine sehr hohe vasodilatatorische Wirkung und somit antianginöse und antihypertensive Eigenschaften auf.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Herstellungsverfahren für neue 1,4-Dihydropy ridin-Derivato bereitzustellen. Diese neuen Verbindungen der allgemeinen Formel III
R1OOC
COO-CH2-CH2-N-R3
in der:
- R1 eine lineare oder verzweigte, substitutierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Methoxyethyl,
- R2 ein Radikal mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methyl, Formyl oder Ethyl,
- R3 ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kern darstellt, wie 2-, 3- oder 4-Picolyl, Thienylmethyl oder 4-Fluorbenzyl,
sind dadurch gekennzeichnet, daß sie wie OXODIPIN in ihrem Molekül ein 4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-Radikal aufweisen. Die Anwesenheit eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms (C4) weist auf die Möglichkeit von zwei Enantiomeren hin. Die Anwesenheit einer Aminogruppe gestattet die Existenz von Salzen.wie Hydrochloriden, Sulfaten oder anderen, ausgehend von pharmazeutisch akzeptablen organischen oder Mineralsäure.
Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen, das darin besteht, den 2,3-Methylendioxybenza!dehyd der Formel IV
IOD
CHO
mit einem Acetessigester de>- Formel V oder VIII:
CH3-COGH2-COOR1 (V)
CH3-CuCH2-COOCH2-CH2-N (VIII)
zu behandeln, worin Rt, R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzen, und anschließend den erhaltenen Alphaacetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsäureester der Formel Vl oder IX:
(VI)
HC=C-COOR
0OGiL
(IX)
c=C-GOOCHy-CH9-N COCH0
worin Ri, R2 und R3 ihre Bedeutungen behalten, mit einem 3-Aminocrotonsäureester der Formel ViI oder X:
CH-
.C=CH-COOCH,
(VII)
-CH2-N
R2
H0N-U=CH-COuR 2 ,
1 1
(X)
zu behandeln, worin R1, R2 und Ra die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzen.
Die Acetessigester werden durch Behandlung von Diketon mit einem in geeigneter Form substituierten Alkohol erhalten. Die vorliegende Erfindung umfaßt ph armazeutisch akzeptable Zubereitungen der \ erbindungen der Formel III, die oral oder auf rektalem, nasalem, sublingualer.i oder parenteralem Weg verabreicht werden können. Diese Zubereitungen bestehen aus einer Mischung des Wirkstoffes, gegebenenfalls in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes mit einer Grundmasse, die fest, halbfest oder flüssig sein oder in Form einnehmbarer Kapseln vorliegen kann, was einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung bildet.
Im allgemeinen bildet der Wirkstoff 0,1 bis 99 Gew.-% der Zubereitung, beispielsweise 0,5 bis 10% bei Injekticnslösungenund zwischen 10 und 80% bei den Zubereitungen für oralen Gebrauch.
Im Fall einer pharmazeutischen Zubereitung, die eine erfindungsgemäße Verbindung in Form einer Einheitsdosis für die orale Verabreichung enthält, kann der Wirkstoff mit einem pulverförmigen Feststoff vermischt werden, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, oder auch Weizenstärke, Amylopectin, Agar oder einem Cellulosederivat, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine und kann auch Gleitmittel umfassen, wie Magnesiumstearat, Wachse von Polyethylenglycol (Carbowox), wobei diese Bestandteile dann in die Form von Tabletten oder von Kernen für Pillen gebracht werdan.
Wenn man Pillen auswählt, so können die Kerne umhüllt werden, beispielsweise mit einer konzentrierten Zuckerlösung, die Akaziengummi oder Talk (mit oder ohne Titanoxid) erhalten kann, oder auch mit einem filmbildenden Mittel, das in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel gelöst ist. Außerdem kann man Farbstoffe hinzufügen, um beispielsweise unterschiedliche Dosierungen an Wirkstoff zu kennzeichnen.
Zur Herstellung von weichen Kapseln kann der Wirkstoff in einem geeigneten Öl gelöst werden, wie Olivenöl, Sesamöl oder Erdnußöl. Die harten Kapseln können Granulate des Wirkstoffes enthalten, hergestellt mit einem festen, pulverförmiger!
Trägerstoff, wie Lactose, Saccharose, Stärke, Cellulosederivate, Polyvinylpyrrolidon oder Gelatine sowie mit oder ohne Gleitmittel, wie Magnesiumstearat oder Stearinsäure.
Man kann auch Retardformen oder Formen mit unterschiedlicher Diffusion mit Hilfe von geeigneten Füllstoffen herstellen. Man kann verschiedene Verfahren anwenden, um die Disponibilität zu kontrollieren: Mikro-Granulate oder umhüllte Teilchen, Kerne mit mehreren aufeinanderfolgenden Schichten oder leicht lösliche Formen.
Schließlich kann man flüssige pharmazeutische Formen für die orale Verabreichung herstellen: Elixiere, Sirupe oder Suspensionen. Beispielsweise kann eine Lösung verwendet werden, dio 0,1 bis 10 Gew.-% Wirkstoff zusammen mit Zucker in einer Alkohol-Wasser-Glycerol-Mischung oder in gegebenenfalls aromatisiertem Propylenglycol enthält, das seinerseits Saccharin, Carboxymethylcellulose oder Pectin als Dispergierungsmittel aufweist.
Für dio parenterale Verabreichung kann man wäßrige Lösungen herstellen, die 0,1 bis 0,5% des erfindungsgemäßen Wirkstoffes enthalten, der geeignet ist, mit Säuren, wie Salzsäure, Phosphorsäure, Weinsäure oder anderen organischen oder Mineralsäuren, Salze zu bilden. Einheitsdosierungen der Lösung, gegebenenfalls stabilisiert oder gepuffert, können vorteilhafterweise in Ampullen oder Flakons angeboten werden.
Die Dosierung kann schwanken und hängt von mehreren Faktoren, wie dem Zustand des Patienten, ab. Die bevorzugten Dosierungen betragen 10 bis 50mg, verabreicht ein- bis dreimal am Tag. Auf parenteralem Weg liegt die verabfolgte Dosis im allgemeinen bei 1 bis 10mg.
Im folgenden werden einige Beispiele für die Herstellung der erfindungsge.näßen Verbindungen zur Veranschaulichung angegeben, ohne die Erfindung jedoch einzuschränken.
Ausführungsbeispiele
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2'-(N-methylamino/-ethoxy/carbonylf.yrldin In einen Autoklaven von 100ml bringt man 0,5g (0,97mMol) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2'-(N-methyl-N-benzylamino)-ethoxy/carbonyl pyridin chlorhydrat (hergestellt gemäß Patent ES 536537), 15ml getrocknetes Ethanol und 110mg Palladiumkohle (10%ig). Die Reaktionsmischung wird 20 Minuten lang mit Rühren unter einem Wasserstoff-Druck von 10psi gehalten.
Danach wird die Mischung über Whatman-Papier filtriert, um den Katalysator zu entfernen und dann das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Man erhält ein Öl, das mit Di-Isopropylether verrieben wird. Nach Filtration erhält man 0,42g eines kristallinen Pulvers.
Bei der Dünnschichtchromatographie ergibt das Hydrochlorid einen einfachen Fleck (Chloroform/Aceton, 5/1 Vol.).
IR-Spektrum (KBr)
3600-2600Cm"1 (mehrere Banden, Hydrochlorid vom Amin).
1 700-1 680cm"' (C=O, Estergruppe).
Das erhaltene Hydrochlorid wird in 5ml einer 2N-Natriumhydroxid-Lösung in Suspension gebracht und die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Nach Extraktion mit zweimal 10ml Chloroform wird die organische Schicht dekantiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand kristallisiert in Di-Isopropylether.
Man erhält 0,36g (83%) eines kristallinen weißen Feststoffes. Fp = 144-146°C.
IR-Spektrum (KBr)
3310cm"' (N-H des Dihydropyridin-Ringes).
3200cm"' (N-H von der N-Methylaminoethyl-Seitenkette)
1715-1700cm"' (C=O, Estergruppen)
1660cm"' (C=C vom Dihydropyridin).
1,4-Dihydro-2,6-dlmethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2'-(N-formyl-N-methylamlno)-ethoxy/ carboryl pyridine
c) 2-(N-Formyl-W-mothylamlno)-ethanol
In einen Kolben mit rundem Boden, der von 5,2 ml (66mMol)2-(N-Methylamino)-ethanol enthält, gibt man unter Rühren 6ml (98mMol) Ameisensäuremethylester in 2 Portionen, wobei die Temperatur der Mischung unterhalb von 50°C gehalten wird, denn die Reaktion ist exotherm.
Nach 40 Minuten Rühren zieht man unter Vakuum den Überschuß an Ameisensäuremethylester und das im Verlauf der Reaktion gebildete Methanol ab. Man erhält 5,8g des Produktes in Form einer farblosen Flüssigkeit, die man so wie sie ist für die folgende Stufe verwendet (Ausbeute 100%).
IR-Spektrum (KBr)
3600-3100cm"1 (OH mit Wasserstoffbindungen)
1 650cm~' (C=O Formamid).
b) Acetesslgsäure-2-(N-formyl-N-methylamino)-ethylester
In einem Kolben mit rundem Boden, ausgestattet mit einem Kühlerundeiner Bromampulle, erhitzt man 19,27g (187mMol) 2-(N-Formyl-N-methylamino)-ethanol und 65 mg (0,8 mMol) frisch geschmolzenes Natriumacetat auf eine Temperatur von 75 bis 85°C. Dann setzt man tropfenweise 15,61 g (187 mMol) dimerisiertes Keten hinzu, wobei die Temperatur im Bereich von 75 bis 850C gehalten wird. Wenn die Zugabe beendet ist, rührt man die Mischung noch 1 Stunde lang bei 75 bis 85°C.
Man erhält 34,41 g (100%) eines bräunlichen Öls, das man ohne Destillation in der folgenden Stufe einsetzt.
IR-Spektrum (KBr)
1 740 und 1 710cm"1 (C=O Estergruppen und Keton)
1660cm"' (C=O Formamid).
c) Alpha-acetyl-beta-(2',3'-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-/2-(N-formyl-N-Methylamino)ethyl/ester
In einem Kolben mit rundem Boden, ausgestattet mit einem Dean-Stark-Separator, der trockenes Benzen enthält, löst man 2,5g (16,6mMol) 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und 3,2g Acetessigsäure72-(N-formyl-N-methylamino)-ethyl/ester in 7ml trockenem Benzen. Die Mischung wird bis zur Auflösung erhitzt, wonach man 0,06ml Piperidin und 0,2 ml Eisessig hinzufügt. Die entstandene Lösung wird eine Stunde lang unter Rückfluß gehalten, bis sich kein Wasser mehr abscheidet. Nach Abkühlung wird die Mischung mit 30 ml Benzen verdünnt und zweimal mit je 30 ml Salzsäure (5%ig), dann zweimal mit je 30 ml
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Natriumbicarbonat-Lösung (5%ig) und schließlich mit 30ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird dekantiert, über
wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Das entstandene Öl wird mit 15 ml Ether gewaschen, um den nicht umgesetzten itenzaldehyd zu entfernen. Nach Verdampfen des restlichen Lösungsmittels erhält man 2,7g (51 %) eines braunen und viskosen Öls. Dieses verwendet man so wie es ist fü,- die folgende Stufe.
IR-Spektrum (KBr)
1720cm"1 (C=O Ester)
, 080-1640cm"1 (C=C und C=O der Ketongruppen und Formamid)
d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl·4·(2',3'-mθthylendioxyphonyl) 3·mθthoxycarbonyl·5·/2'·(N-formyl·N·mθthylamino)-evhoxy/-carbonyl pyrldin
2,7g (8,4mMol)Alpha-acetyl-beta-(2',3'-methylendioxyphenyl)-acryloäure/-2-(N-formyl-N-methylamino)-ethyl/ester und 0,96g (8,4mMol)3-Aminocrotonsäure-methylester werden in 10ml Isopropanol gelöst.
Die Mischung wird zwei Tage lang in einem Trockenschrank bei einer Temperatur von 370C gehalten, und anschließend verdampft man das Lösungsmittel unter Vakuum. Der ölige Rückstand wird mit einer n-Hexan/Di-lsopropylether-Mischung behandelt, um ein klares Öl zu erhalten, das kristallisict. Man isoliert den Feststoff durch Filtration und erhält 2,9g (83%) weißgelbe Kristalle. Fp. = 142-1440C.
IK-Spektrum (KBr)
3260cm"'(N-H des Pyridinringes)
1700-1690cm"' (C=O Estergruppen)
1 660-1 640cm"' (C=O Formamid und C=C des Dihydropyridins)
1,4-Dlhydio-2>e-dlmethyl-4-(2>,3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxyctirbonyl-5-/2-(N-formyl-N-benzylamino)-ethoxy/-carbonyl pyridin
a) 2-(N-Formyl-N-benzylamino)-qthanol
10g (66mMol) 2-(N-Bonzylamino)-ethanol werden mit 7,5ml (121 mMol) Ameisensäure-methylester gemischt. Dann wird die Mischung drei Stunden lang bei einer Temperatur von 50 bis 6O0C gerührt und der Überschuß an Ameisensäuro-methylesier zusammen mit dei.. ^bildeten Methanol unter Vakuum entfernt. Man erhält 11,9g einer farblosen Flüssigkeit, die ohne Destillation bei der folgenden Stufe verwendet wird (Ausbeute 100%).
IR-Spektrum (KBr)
3600-3200cm"' (OH mit Wasserstoffbindungen)
1680-1650cm"' (C=O Formamid)
b) AcetesslgsSure-/2-(N-formyl-N-benzylamino)-ethyl/ester
Diese Verbindung wird durch Reaktion von 2-(N Formyl-N-Denzylamino)-ethanol und dimerisiertem Keten, wie in Beispiel Il b beschrieben, hergestellt. Das erhaltene Produkt wird so, wie es ist, bei der folgenden Stufa eingesetzt (Ausbeute 100%).
IR-Spektrum (KBr)
1760-1730cm"' (C=O Estergruppen und Keton)
1680-1660cm"' (C=O Formamid)
c) Alpha-acatyl-beta-(2',3'-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-/2-(N-foimyl-N-benzylamino)ethyl/ester Diese Verbindung wird durch Reaktion von Acetessigsäure-/2-(N-formyl-N-benzylamino)ethyl/ester und 2,3-Methylendioxybenzaldehyd gemäß dem in Beispiel lic beschriebenen Verfahren hergestellt. Das rohe Produkt wird mit einer Ethylether/Petrolether-Mischung behandelt, um das restliche Benzaldehyd-Ausgangsprodukt zu entfernen. Man erhält ein orangefarbenes Öl (Ausbeute 55%).
IR-Spektrum (KBr)
1740cm"'(C=O Ester)
1710-1670cm"1 (C=C, C=O der Ketongruppon und Formamid).
d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2'-(N-formyl-N-benzylamlno)-ethoxy/ carbonyl pyridin
Diese Verbindung wird durch Reaktion von Alpha-acetyl-beta-(2', 3'-methvlendioxyphenyl)-acrylsäure/2-(N-formyl-N-benzylamjno)ethyl/ester und 3-Aminocrotonsäure-methylester gemäß dem in Beispiel Hd beschriebenen Verfahren hergestellt.
Das Produkt wird in Ethanol rekristallisiert, und man erhält einen leicht gelben kristallinen Feststoff (Ausbeute 76%).
Fp. = 165-1670C
IR-Spektrum (KBr)
3300cm"' (N-H des Dihydropyridins)
1715-1 700cm"' (C=O Formamid und C=C Dihydropyridinring)
1680-1650 cm1 (C=O Formamid und C=C Dihydropyridinringj
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-rr'.ethylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(2-plcolyl)-amino)-ethoxy/-carbonyl pyridin
a) 2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)-amino)-ethanol
In einen Kolben mit rundem Boden trägt man unter Stickstoffatmosphäre 57,6ml (0,72MoI) 2-(N-methylamino)-ethanol, 30ml Wasser und 34,02g (0,405MoI) Nai'iumbicarbonat ein. Die Mischung wird kräftig gerührt und auf eine Temperatur von 90 bis 95°C erhitzt. Dann werden in drei Portonen 30g 2-Picolylchlorid (Hydrochlorid) in Form von drei frisch hergestellten Lösungen von 10g in 25ml Wasser zugegeben, wobei die Zugabe über eine Stunde verteilt wird. Nach der vollständigen Zugabe rührt man noch 3 Stunden lang bei einer Temperatur von 90 bis 950C. Das Wasser wird dann unter Vakuum entfernt, ias verbleibende Öl abkühlen gelassen und anschließend filtriert, um die gefällten Mineralsalze abzutrennen.
Das Filtrat wird mit 400ml Chloroform verdünnt, die resultierende Lösung zweimal mit 400ml Natriumbicarbonat (5%ig) gewaschen und dann über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt, und man erhält 23,19g (76%) eines klären Öls, das man so, wie es ist, ohne Reinigung, für die folgende Stufe verwendet.
IR-Spektrum (KBr)
3600-3200cm"' (OH mit Wasserstoffbindungen)
b) Acetesslgsaure-^MN-methyl-N-U-plcolyD-aminol-ethyl/ester
Diese Verbindung wird durch Reaktion von 2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)-amino)-ethanol und dimerisiertem Keten gemäß dem in Beispiel Il b beschriebenen Verfahren hergestellt. Man erhält eine schwarze Flüssigkeit, die bei der Dünnschichtchromatographie drei Flecke ergibt (Chloroform/Aceton, 5/1, UV-Lampe 245nm). Das rohe Produkt ist instabil, wenn man es bei einem Druck von 8 bis 9mm Hg bis zum Siedepunkt erhitzt. Deshalb verwendet man es ohne Reinigung für die folgende Stufe. IR-Spektrum (KBr)
1 740cm"' (Ester)
1710cm"' (C-OKetongruppe)
c) 3-AminocrotonsSure-/2-(N-methyl-N-(2-plcolyl)-amlno)ethyl/ester
In einem Kolben mit rundem Boden, ausgestattet mit einem Thermometer und einer Gaseinleitung, löst man 5g Acetessigsäure/ 2-(N-methyl-N-(2-picolyl)-amino)-ethyl/ester in 7 ml Methanol. Die Lösung wird durch die Eis-Wasser-Mischung gekühlt und bis zur Sättigung des Reaktionsmediums (etwa 2 Stünden) ein Strom von Ammoniak-Gas hindurchgeleitet, wobei die Temperatur unterhalb von 25 0C gehalten wird. Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum verdampft, was ein schwarzes Öl ergibt, das man durch Sieden in Isopropylether und anschließendes Abtrennen der unlöslichen Fraktion reinigt. Man erhält 4,1 g eines orangefarbenen Öls.
IR-Spektrum (KBr)
3400 und 3300cm"' (NH2)
1660cm"1 (C=O konjugierter Ester)
1620-1 610cm"'(C=C)
d) 1,4 Dihydro-2,6·dlmethyl·4·(2^31-methylendioxyphθnyl)-3·mθthoxycarbonyl·5·/·2·(N·m6thyl·N·(2·picollyl)·amlno)·ethoxy/ carbonyl pyrldin-chlorhydrat
2 g (8 mMol) Alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsäuremethylester und 2,05g (8,7 mMol) 3-Aminocrotonsäure-/2-(N-Methyl-N-(2-picolyl)-amino)-ethyl/ester werden in 15ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird zwei Tage lang bei einer Temperatur von 37°C ruhen gelassen und das Lösungsmittel dann unter vermindertem Druck entfernt. Das verbliebene Öl wird in der Wärme mit Isopropylether behandelt und ergibt eine unlösliche Fraktion, die durch Dekantieren erhalten wird. Der verbleibende Ether wird unter Vakuum entfernt und der Feststoff in 20 ml Isopropanol gelöst. Nach Abkühlung mit einer Eis-Wasser-Mischung werden 1,3ml Salzsäure (6,4N) in Isopropanol tropfenweise hinzugegeben. Den ausfallenden Feststoff läßt man 3 Tage lang kristallisieren und trennt ihn durch Filtration ab. Nach Kristallisation in Isopropanol erhält man 1,7g (39%) des Dihydrochloride.
Bei der NMR-Analyse erscheint etwas Isopropanol, das die Solvatation der Kristalle der Verbindung hervorruft.
Fp. = 161 bis 1640C, mit Zersetzung.
IR-Spektrum (KBr)
3700-2 500cm"' (mehrere Banden, Amine und Pyridin in Form der Hydrochloride) 1 710-1 690cm"' (C=O Ester).
BeISf3IV
1,4-Dihydro-2,6-d*methyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(4-picolyl)-amino)-ethoxy/ carbonyl pyrldir»
a) 2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)-amino)-ethanol
Diese Verbindung wird, ausgehend von 4-Picolyl-chlorid und 2-(N-Methylamino)-ethanol, gemäß dem in Beispiel IVa beschriebenen Verrohren hergestellt. Man erhält ein Öl, das man so, wie es ist, ohne Reinigung, für die folgende Stufe verwendet (Ausbeute 79%).
IR-Spektrum (KBr)
3600-3100cm"' (OH mit Wasserstoffbindungen)
b) Acetessigsäure-/2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)-amino)-ethyl/ester
Diese Verbindung wird durch Reaktion von 2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)-amino)-ethanol und dimerisiertem Keten gemäß dem in Beispiel Il b beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wird so, wie es ist, ohne Reinigung, für die folgende Stufe verwendet.
IR-Spektrum (KBr)
1760cm"' (C=O Ester)
1735cm"' (C=O Ketcngruppe)
c) 3-Aminocrotonsäure-/2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)-amino)ethyl/ester
Diese Verbindung wird, ausgehend von dem entsprechenden Acetessigester, gemäß dem in Beispiel IVc beschriebenen Verfahren hergestellt.
IR-Spektrum (KBr)
3400 und 3300cm-'(NH2)
1 660cm"' (C=O konjugierter Ester)
1620-1 610cm"' (C=C)
d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(4-picolyl)-amlno)ethoxy/ carbonyl pyridin
Diese Verbindung wird durch Reaktion von Alpha-acetyl-beta-(2',3'-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-methylester und 3-Aminocrotonsäure-/2-(N-Methyl-N-(4-picolyl)-amino)-ethyl/ester gemäß dem in Beispiel IVd beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt kann im kristallinen Zustand nicht erhalten werden, denn es ist hygroskopisch. Man erhält es in Form eines amorphen und hygroskopischen Feststoffes durch Suspension in wasserfreiem Ethylacetat und anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels unter Vakuum (Ausbeute 41 %).
IR-Spaktrum (KBr)
3600-2400Cm"1 (mehrere Banden, Hydrochloride vom Amin und vom Pyridin) 1 700-1 680cm"' (C=O Ester)
1,4-Dlhydro-2,6-dlmelh Ί·4-(2',3'·ΓηβΐΗνΙθηαΙοκνρΗβηνΙ)-3·ηΐθΙιιοκγο8ΓΒοηνΙ-5·/2-(Ν·ΓηθΐΗγΙ·Ν-(3·ρ1οοΙνΙ)·8ηιΙηο)-θΐΗοχν/ carbonyl pyrldln
a) 2-(NMethyl-N-(3-picolyl)-amino)-ethanol
Diese Verbindung wird, ausgehend von 3-Picolyl-chlorid und 2-(N-Methylamino)-ethanol, gemäß dem in Beispiel IVa beschriebenen Verfahren hergestellt. Man erhält ein Öl, das direkt ohne Reinigung für die folgende Stufe verwendet wird (Ausbeute 77%).
IR-Spektrum (KBr)
3600-3100cm"1 (OH mit Wasserstoffbindung)
b) Acetesslgsaure-/2-(N-methyl-N-(3-plcolyl)-amlno)-ethyl/ester
Diese Verbindung wird durch Reaktion von 2-(N-Methyl-N-(3-picolyl)-amino)-ethanol und dimerisiertem Keten gemäß dem in Beispiel Mb beschriebenen Ve nähre η hergestellt. Das Produkt wird so, wie es ist, ohne Reinigung, für die folgende Stute verwendet.
IR-Spektrum (KBr)
1 760-1 750cm"1 (C=O Ester)
1735-1725cm1 (C=O Ketongruppe)
c) 3-Aminocrotons8ure-/2-(N-mothyl-N-(3-plcolyl)-amino)-ethyl/ester
Diese Verbindung wird, ausgehend voir> entsprechenden Acetessigester, gemäß dem in Beispiel IVc beschriebenen Verfahren hergestellt.
IR-Spektrum (KBr)
3450 und 3350cm"1 (NH2>
1680-1670cm"1 (C=O konjugierter Ester)
d) 1,4-Dlhydro-2,6-dlmethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(W-m8thyl-N-(3-picolyl)-amino)-ethoxy/ carboxylat
Diese Verbindung wird durch Reaktion von Alpha-acetyl-b9ta-(2',3'-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-methylester und 3-Aminocrotonsäure-/2-iN-methyl-N-(3-picolyl)-amino)-ethyl/ester gemäß dem in Beispiel IVd beschriebenen Verfahren hergestellt. Wegen seines hygroskopischen Charakters kann das Produkt nicht in kristalliner Form erhalten werden. Man kann es in Form eines amorphen hygroskopischen Feststoffes mittels Siedens in Di-Isopropylether und Filtration erhalten. Anschließend löst man es in Wasser, wäscht mit Chloroform und stellt mit 5 N-Natriumhydroxid-Lösung alkalisch ein. Nach Extraktion mit Chloroform wird die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Man erhält ein Öl, das in Di-Isopropylether kristallisiert. Die Base ist ein kristallines weiß-gelbliches Pulver vom Schmelzpunkt 139 bis 1410C (Ausbeute 43%)
IR-Spektrum (KBr) der Base 1 710 und 1700cm"1 (C=O Ester) 1655 und 1635cm"1 (C=C)
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-4'-fluorbenzyl)-amino)-ethoxy/ carbonyl pyridin
a) 2-(N-Methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethanol
In einen Kolben, ausgef· . -lit einem Magnetrührer, trägt man 62,19g (0,828 Mol) 2-(N-Methylamino)-ethanol, 36ml Wasser und 21,73g (0,25C Mol) Nauiumbicarbonat ein. Die Mischung wird kräftig gerührt und auf eine Temperatur vo.i 90 bis 950C erhitzt. Dann werden 30g 4-Fluorbenzyl-chlorid tropfenweise hinzugegeben und die Mischung 2 Stunden lang bei 90 bis 95°C gehalten. Nach Abkühlung auf Umgebungstemperatur werden 50ml Wasser zugesetzt und die ausgefallenen .Salze abfiltriert. Das Filtrat wird zweimal mit 200ml Chloroform extrahiert, die Chloroform-Schicht zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Man erhält 28,2g (74,4%) eines klaren Öls. Das Produkt ist ausreichend rein, um so, wie es ist, bei der folgenden Stufe verwendet zu werden.
IR-Spektrum (KBr) 3000-3200Cm"1 (OH) 1 620cm"1 (C=C aromatisch) 1540cm"1 (aromatisch)
b) Acetessigsäure-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl/ester
In einem Kolben mit rundem Boden, ausgestattet mit einem Magnetrührer, einem Rückflußkühler, einem Thermometer und einer Bromampulle, erhitzt man eine Mischung von 18,2g (99 mMol) 2-(N-Methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethanol und 36g wasserfreiem Natriumacetat auf eine Temperatur von 75 bis 85°C. Wenn diese Temperatur erreicht ist, setzt man tropfenweis3 7,67 ml (100 mMoDdimerisiertes Keten hinzu, während man die Temperatur zwischen 75 und 85°C hält. Nach Beendigung der Zugabe hält man die Mischung noch eine Stunde lang bei der gleichen Temperatur unter Rühren. Dann wird der Keten-Überschuß unter Vakuum entfernt. Man erhält 26,45g (100%) eines braunen Öls, das man so, wie es ist, für die folgende Stufe verwendet.
IR-Spektrum (KBr)
1750cm"1 (C=O Ester)
1 720cm"1 (C=O Ketongruppe)
-9- 202 008
c) 3-Amlnocrotons8ure-/2-(N-Methyl-N-(4'-fluorbenzyi)-amlno)-ethyl/-ester
In einem Kolben mit rundom Boden, ausgestattet mit einer Gaseinleitung und einem Thermometer, löst man 13,5g (5OmMoI) Acetessigsäure-/2-(N-Methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl/-ester in 15ml trockenem Methanol. Die Lösung wird im Eis-Wasser-Bad gekühlt, und dann leitet man einen Strom von trockenem Ammoniak bis zur Sättigung in die R aaktionsmischung (im allgemeinen 25°C gehalten wird. Anschließend wird das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft, bis man ein schwarzes Öl erhält. Danach setzt man 100 ml Petrolether (KP = 60/800C) hinzu und hält die Mischung 10 Minuten lang unter kräftigem Rühren am Sieden. Dann wird der feste Rückstand entfernt. Man verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum und erhält 12,3g (Ausbeute 92%) eines orangefarbenen Öls
IR-Spektrum (KBr) 3460 und 3350cm"2 (NH2) 1660cm"1 (konjugierter Ester) 1630cm""'(C=C)
d) i^-Dihydro^.e-dimethyl^-IP-'^'-methylendioxyphenyll-S-methoxycarbonyl-B-^-tN-methyl-N-l^-fluorbenzyD-amino)-ethoxy/-carbonyl pyridin, chlorhydrat
1,5g (6mMol)Alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-methylester und 1,59g (6mMol)3-Aminocrotonsäure-/ 2-(N'-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-et!iyl/ester werden in 7ml Isopropanol gelöst. Die Mischung wird 24 Stunden lang im Trockenschrank bei einer Temperatur von 370C ruhen gelassen. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum verdampft und das verbliebene Öl in 60rnl Chloroform gelöst. Nach Zugabe von 20 ml 6 N-Salzsäure wird die Mischung 10 Minuten lang gerührt. Die organische Schicht wird dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird in 10 ml warmer, Aceton gelöst und kristallisiert bei Abkühlung. Der Feststoff wird durch Filtration isoliert und mit kaltem Aceton gewaschen. Man erhält 1,3g (40%) des Produktes in Form des Hydrochlorids.
Fp. = 205 bis 2060C.
IR-Spektrum (KBr)
3700-2500cm"' (mehrere Bande". My^.ochlorid des Amins und N-H des Dihydropyridinringes) 1 715 und 1 710cm"' (C=O Ester)
Beispiel VIII
1<4-Dihydro-2,6-dlmethyl-4-(2',3'-methyiendioxyphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethoxy/ carbonyl pyridin
1 g (3,8McI) Alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-ethylester und 1,01 g (3,8mMol) 3-Aminocrotonsäure-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl/ester werden in 6,5ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden lang im Trockenschrank bei einer Temperatur von 37°C ruhen gelassen und anschließend das Lösungsmittel unter Vakuum verdampft.
Das verbliebene Öl wird in 55ml Chloroform gelöst, und es werden 17 ml 6 N-Salzsäure hinzugefügt. Dann rührt man die Mischung 10 Minuten lang. Die organische Schicht wird dekantiert und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Lösungsmittels unter Vakuum wird das verbleibende Öl in 8ml warmem Aceton gelöst und kristallisieren gelassen. Man erhält 0,95g (Ausbeute 45,7%) des Produktes in Form des Hydrochlorids.
Fp. = 221bis222°C.
IR-Spektrum (KBr)
3600-2300cm"' (mehrere Banden, Hydroci lorid des Amins und N-H des Dehydropyririinringes) 1705-1695cm"' (Double«, C=O, Estergruppe)
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(2'-thienyl)-methylamino)-ethoxy/carbonyl pyridin
a) 2-(N-Methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethanol
Diese Verbindung wird durch Reaktion von 2-Chlormethylthiophen (Org. Synth. CoI. Vol.3, S. 197) und 2'(N-Methylamino)-ethanol gemäß dem in Beispiel VII a beschriebenen Verfahren hergestellt. (Ausbeute 78%). Das Produkt wird so wie es ist, ohne Reinigung, für die folgende Stufe verwendet.
IR*-Spextrum (KBr)
3600-3200cm"' (OH Wasserstoffbindung)
b) Acetesslgsäure-/2-(N-Methyl-N-(2'-thienylamethyl)-amino)-ethyl/ester
Das Produkt wird durch Reaktion von 2-(N-Methyl-N-(2'-thienyl)-methylamno)-ethanol und Keten gemäß dem in Beispiel VII b beschriebenen Verfahren hergestellt (Ausbeute 100%). Das Produkt wird ohne Reinigung für die folgende Stufe verwendet.
IR-Spektrum (KBr)
1760cm"'(C=O Ester)
1 730cm"' (C=O Ketongruppe)
c) Alpha-acetyl-beta-(2',3'-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-/2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amlno)-ethyl/estei-
In einen Kolben mit rundem Boden, ausgestattet mit einem Dean-Stark-Separator, der trockenes Benzen enthält, trägt man 8,55g (56,9mMol)2,3-Methylendioxybenzaldehydund 15g (58,7mMol) Acetessigsäure-/2-(N-Methyl-N-(2'-thienylinethyl)-amino)-ethyl/ester in 35ml trockenem Benzen ein. Die Mischung wird bis zur vollständigen Auflösung erhitzt, und anschließend setzt man 0,2 ml Piperidin und 0,68 ml Eisessig hinzu. Die entstandene Lösung wird unter Rückfluß gehalten, bib sich kein Wasser mehr abscheidet (1,5 Stn1.). Das Lösungsmittel wird dann unter Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit 50 ml Salzsäure (5%ig) gewaschen. Die wäßrige Schicht wird abgezogen und der ölige Rückstand in 100ml Chloroform gelöst. Die Chloroform-Lösung wird zweimal mit 50ml Natronlauge (10%ige) gewaschen. Die organische Schicht wird dekantiert, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wird mit einer Mischung von 30ml η-Hexan und 3ml Ether gewaschen, um den nicht umgesetzten Aldehyd zu extrahieren. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und das Öl unter Vakuum getrocknet, um die letzten Spuren zu beseitigen. Man erhält 11,5g (52,6%) eines orangefarbenen Öls.
IR-Spektrum (KBr)
1740cm"' (C=O Ester)
1 710cm"'1 (C=O Ketongruppe)
168Ccm"' (C=C)
d) 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphonyl)-3-mothoxycarboiiyl-5-/2-(N-mothyl-N-(2'-thionylmethyl)-amliio)-ethoxy/carbonyl pyrldln chlorhydrat
3g(8,07mMol)Alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-/2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethyl/ester und 0,929g (8,07 mMol) 3-Aminocrotonsäure-methylester werden in 10ml Isopropanol gelöst. Die Lösung wird 24 Stunden lang bei einer Temperatur von 37°C ruhen gelassen, und anschließend entfernt man das Lösungsmittel unter Vakuum. Der ölige Rückstand wird in 100ml Chloroform gelöst, und dann setzt man innerhalb von 10 Minuten unter Rühren viermal 30ml 6 N-Salzsäure hinzu. Man sammelt die organische Schicht, trocknet sie über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter Vakuum. Das verbleibende Öl wird in 18 ml warmem Aceton aufgenommen und kristallisieren gelassen. Die Kristalle werden mittels Filtration abgetrennt und mit kaltem Aceton gewaschen. Man erhält 2,2g (52%) des Produktes in Form des Hydrochlorids.
Fp. = 207 bis 2090C.
IR-Spektrum (KBr)
3600-2300cm~' (mehrere Banden, Hydrochlorid des Amins und N-H des Dihydropyridinringes) 1715-1705cm"' (Doublen, C=O der Estergruppen)
1,4·Dihydro·2(6·dimethyl·4·(2',3'-methylbndioxyphenyl) 3·θthoκycarbonyl·5-/2-(N·methyl·N·(2'-thieny!mβthyl)·amlno)-ethoxy/carbonyl pyridin
Diese Verbindung wird, ausgehend von Alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-/2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethy!)-amino)-ethyl/ester und 3-Aminocrotonsäure-ethylester, gemäß dem in Beispiel IXd beschriebenen Verfahren hergestellt (Ausbeute 58,2%). Das Produkt wird in Form des Hydrochlorids erhalten.
Fp. = 193bis195°C.
IR-Spektrum (KBr)
3 600-2 30Oc(TT' (mehrere Banden, Hydrochlorid vom Amin und N-H des Dihydropyridinringes) 1 715-1 705cm"' (C=O Ester)
1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethoxy/carbonyl pyridin
a) Alpha-acetyl-bet8-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsSure-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl/ester
Dieses Produkt wird durch Reaktion von 2,3-Methylendioxybenzaldehyd und Acetessigsäure-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-arnino)-ethyl/ester gemäß dem in Beispiel IXc beschriebenen Verfahren hergestellt (Ausbeute 73,8%).
1740cm"'(C=O Ester)
1720cm"' (C=O Ketongruppe)
1680cm"' (C=C)
b) 1<4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2'<3'-methylendioxyphenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethoxy/carbonyl pyridin chlorhydrat
Diese Verbindung wird, ausgehend von S-Aminocrotonsäure-isopropylester und Alpha-acety!-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)· acrylsäure-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl/ester, gemäß dem in Beispiel VIId beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt wird in Form des Hydrochlorids erhalten, mit einer Ausbeute von 36%.
Fp. = 194 bis 1950C
IR-Spektrum (KBr)
3600-2400cm"' (mehrere Banden, Hydrochlorid des Amins und N-H des Dihydropyridinringes) 1 720 und 1 710cm"' (C=O Estergruppen)
1<4-Dihydro-2,6-dlmethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(2'-thlenylmethyl)-amino)·ethoxy/carbonyl pyridin
Diese Verbindung wird durch Reaktion von Alpha •acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsäure-/2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethyl/ester und S-Aminocrotonsäure-isopropylester gemäß dem in Beispiel VIId beschriebenen Verfahren hergestellt (Ausbeute 48,3%). Das Produkt wird in Form des Hydrochlorids erhalten.
Fp. = 180 bis 1820C
IR-Spoktrum (KBr)
3600-2300cm"' (mehrere Banden, Hydrochlorid des Amins und N-H des Dihydropyridinringes) 1 715 und 1705cm"' (C=O Estergruppen)
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Form, in die die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebracht werden können, um pharmazeutische Zusammensetzungen zu erhalten.
| Beispiel XIM | 10 bis 20,0 mg |
| Tabletten | 25,0mg |
| Jede Tablette enthält: | 190,0 mg |
| - Wirkstoff | 1,5mg |
| - Maisstärke | 12,0 mg |
| - Lactose | 1,5mg |
| - Gelatine | |
| - Talkum | |
| - Magnesiumstearat | |
| Beispiel XIV | 10 bis 20,0mg |
| Subllngual-Tabletten | 85,0 mg |
| Jede Tablette enthäl». | 5,0 mg |
| - Wirkstoff | 5,0 mg |
| - Lactose | |
| - Agar | |
| - Talkum | |
| Beispiel XV | 10 bis 20,0 mg |
| Weiche Kapseln | 150,0 mg |
| Jede Kapsel enthält: | 50,0 mg |
| - Wirkstoff | 150,0 mg |
| - Glycerol | 2,0mg |
| - Polyoxyethylenglycol 400 | |
| - destilliertes Wasser | |
| - Saccharin | |
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Hinblick hu. ihre Calcium-Inhibitor-Eigenschaften durch „in. vitro" anwendbare Standardmethoden getestet. Einige der hierbei wirksamsten Verbindungen wurden ebenfalls „in vivo" untersucht.
Methoden
1. Untersuchungen „In vitro"
Inhibitor-Wirkungen bei Kontraktionen der Ratten-Aorta, induziert durch 8OmM KCI.
Die Aorten von WISTAR-Ratten (220-250g), die durch Enthaupten getötet wurden, werden entnomr ien und bei einer Temperatur von 34°C in ein Organ-Bad /on 20ml gebracht, das eine KREBS-!.ösung der folgenden Zusammensetzung enthält i!n mMol pro Liter):
Natriumchlorid 137; Kaliumchlorid 2,7; Magnesiumchlorid (6Wasser) 1,04; Calciumchlorid (2 Wasser) 0,8; Dinatriumhydrogenphosphat (1 Wasser) 0,42; Natriumhydrogencarbonat 11,9, Glucose 5.
Diese Lösung wird durch eine Mischung von 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid oxygeniert (Furchtgott und Bhadakron, 1956).
Nach einer Stabilisierungspei iode von 45*Minuten unter 2 g Spannung werden maximale Kontraktionen der Arterie durch Zugabe von KCI zum Bad induziert, bis man eine Endkonzentration von 80rr.Mol/Liter erreicht hat. Nachdem die Kontraktionen stabil geworden sind, werden die erfindungsgemäßen Verbindungen, oder OXODIPIN als Kontroll-Substanz, hinzugegeben, wobei man eine Periode von mindestens zehn Minuten für die Stabilisierung der Relaxation einhält. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden in Ethanol gelöst, um konzentrierte Lösungen von etwa 1 mg/ml zo erhalten, aus denen man dann die verwendeten, oben genannten Verdünnungen von 10~13 bis 10"7M durch Zugabe von Salz-Lösung herstellen kann. Die Inhibitor-Konzentrationen 50 (CI50) werden durch Analyse der Regressions-Linie bestimmt.
2. Untersuchungen „in vivo"
2.1. Antihypertensive Wirkung
Einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden im Hinblick auf ihre antihypertensive Aktivität an bewußt renal hypertonischen Ratten untersucht. Der systolische Blutdruck wurde im Bereich des wachen Rattenschwanzes mit Hilfe einer Aufblasmanschette und sines Digital-Druckmessers I..E.5000 (Letica Instruments, Barcelona, Spanien) gemessen. Die Messungen wurden vor der intraperitonealen Verabreichung 'ler 7U untersuchenden Substanz vorgenommen unc! dann 30 Minuten sowie 1,2,4 und 5 Stunden nach der Verabrsichung. Die Tiere wurden während der Messungen in vorgeheizten Plast-Zylindern gehalten. Die Ratten, die einen Druck von unterhalb 160mmrig aufwiesen, wurden vom Versuch ausgeschlossen
Jede Verbindung wurde in Suspension von 5% (CMC) durch Injektion i. p. verabreicht.
2.2. DL 50 (Letale Dosis 50)
Die akute Toxizität einiger Verbindungen der Erfindung wurde an der Maus gemäß der Methode von LICHFIELD und WILCOXON bestimmt. Gruppen von 5 Mäusen mit einem Gewicht von je 20-25g wurden mit steigenden i.p.-Dosenderzu untersuchenden Verbindungen behandelt. Die Mortalität wurde in den a'jf diese Behandlung folgenden 7 Tagen registriert und die DL50 auf dieser Basis berechnet.
2.3. Vaskuläre Wirkung beim Hund Substanzen, die einen besonderen Tropismus zu Herzgefäßen aufweisen, können in nützlicher Weise bei der Behandlung der ischämischen Herzkrankheit eingesetzt werden, jedoch erhöhen diese Stoife die Sauerstoff-Blutzufuhr des Myokards durch eine vorzugsweise koronar-vasodilatorische Wirkung, während sie gleichzeitig das Verlangen des Myokards nr.ch Sauerstoff herabsetzen. Die für die Bilanz Zufuhr/Verbrauch von Sauerstoff günstigen Wirkungen können mit einer Modifizierung der Blutvertoilung im Inneren der Wandung verbunden sein, was eine bessere Versorgung und ein Ansteigen des Blutdurchsatzes in den Nebengefäßen bei einem akuten Verschluß der Koronar-Arterie gewährleistet.
Die Wirkungen der Verbindung von Beispiel 11 in Dosierungen von 10 und unterhalb von 10^g/kg i.v. wurden am anaesthesierten Hund untersucht, um zu bestimmen:
- den regionalen Myokard-Blutdurchsatz (Endokard, Epikard) in den ischämischen und nicht ischämischen Bereichen,
- das Verhältnis zwischen dem endo- und dem epikardischen Durchsatz und das Durchsatz-Verhältnis ischämische/nicht ischämische Zone,
- der regionale Blutdurchsatz in anderen Bereichen (Milz, Pankreas, Niere, Leber, Magen, Darm, Muskel, Haut), um die Salektivität der Wirkung der Verbindung zu präzisieren.
Die Untersuchungen wurden an sechs erwachsanen Hunden durchgeführt, gemäß der von BERDEAUX und GIUDICELU
(J. Pharmacol. 1985,16,59-74 und J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982,221,740-747) beschriebenen Technik. Außerdem wurden die hämodynamischen Parameter (Herzfrequenz, arterieller Druck, linksseitiger ventrikulärer Druck, kardialer Durchsatz, peripherer Gesamt-Widerstand, systolisches Ausstoß-'olumeri, Herzarbeit, Kontraktilitäts-Index) in regelmäßigen Abständen, vor und nach dreier aufeinanderfolgender kurzer Perioden (i 2 Minuten) eines totalen Koronararterien-Verschlusses kontrolliert, wobei es die Injektion einer radioaktiven Mikrosphäre ermöglichte, den regionalen Durchsatz einzuschätzen. Nach der ersten ischämischen Periode wurde gewartet, bis die Parameter wieder normal geworden waren, um die zu untersuchende Verbindung zu injizieren, wonach dann der zweite Verschluß usw. durchgeführt wurde, wobei die Reversibilität der Parameter etwa 45 Minuten nach jedem Verschluß wieder vollständig war.
Die zu untersuchende Verbindung wurde in wassor-alkoholischer Lösung (0,1 mg/ml) im Verhältnis von 0,1 ml/kg i.v.
verabreicht.
Ergebnisse
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen „in vitro" eine sehr hohe Aktivität gegen durch KCI an der Rattenaorta induzierte Kontraktionen.
Es wurden die folgenden Werte erhalten (Cl 50):
Beispiel 1 : Cl 50 = 1,92 +(-) 0,91 x 10-6M Beispiel 2 : Cl 50 = 5,58 +(-) 1,20 x 10-7M Beispiel 3 : Cl 50 = 5,28 +(-) 1,08 x 10-8M Beispiel 4 : Cl 50 = 8,11 +(-) 1,44 χ 10-8Μ Beispiel 5 : Cl 50 = 2,45 +(-) 1,56 X 10-7M Beispiel 6 : Cl 50 = 9,08 +(-) 3,70 χ 10-9Μ Beispiel 7 : Cl 50 = 2,75 +(-) 1,00 χ 10-9Μ Beispiel 8 : Cl 50 = 4,00 +(-)0,70 x 10-11 M Beispiel 9 : Cl 50 = 1,30 +(-) 0,57 x 10-8M Beispiel 10 : Cl 50 = 9,04 +(-) 2,18 χ 10-10Μ Beispiel 11 : Cl 50 = 4,10 +(-) 1,52 x 10-11 M Beispiel 12 : Cl 50 = 2,25 +(-) 1,33 χ 10-8Μ OXODIPIN : Cl 50 = 3,10 +(-) 2,10 χ 10-9Μ
In vivo haben die Verbindungen der Beispiele 8 und 11 eine stark ausgeprägte antihypertensive Wirkung bei renalhypertonischen Ratten gezeigt, wobei die Dosis von 1 mg/kg den erhöhten Anfangsdruck jeweils um 23 und 33% verringerte. Die Wirkungen der Verbindung von Beispiel 11 wurden wehrend einer Zeit von mehr als 6 Stunden beobachtet, während die der Verbindung von Beispiel 8 mehr vorübergehend waren. Die intraperitoneale DL 50 dieser Verbindungen beträgt bsi der Maus:
Beispiel 8 DL50 = 70-80mg/kg
Beispiel 11 DL 50 = 30-40mg/kg
OXODIPIN DL 50 = 30-40mg/kg
Die am Hund durchgeführten Untersuchungen haben gezeigt, daß die Verbindung von Beispiel 11 starke koronarvasodilatorische Eigenschaften besitzt:
- in den nicht ischämischen Zonen, es verringert sich der koronare vaskuläre Widerstand (-38% ρ < 0,05) und es wächst der epikardiale Durchsatz (+62% ρ < 0,001) und der endokardiale Durchsatz (+26% ρ < 0,05), wobei das Verhältnis endo/epi um -22% verringert ist (p < 0,001). Der Wandungs-Durchsati ist auf 42% angewachsen. Parallel dazu sind die peripheren Gesamt-Widerstände um 20% reduziert, die die Wirkungs-Sciektivität der Verbindung auf die Koronarien zeigen (wo die Widerstände um 38% verringert sind). Der arterielle Druck und die Herzfrequenz sind reduziert (-13% bzw. -9%), während die Kontraktibilität unveröndert bleibt und der kardiale Durchsatz (+9%) sowie das systolische Ausstoßvolumen (+18%) gewachsen sind. Die damit einhergehende Verringerung der Herzfrequenz und der „post-charge" (peripherer GesanV.widerstand) setzt cen Sauerstoffverbrauch des Myokerds herab.
- In den ischämischen Zonen, der epikardiale Durchsatz ist um 20% und mehr angewachsen, der endokardiale Durchsatz ist gleich geblieben und das Verhä'tnis endo/epi ist um 21 % reduziert (p < 0,05). Diese Veränderungen sind mit einem Anwachsen des Durchsatzes in den Gefäßen verbunden, die an die ischämischen Zonen angrenzen.
In den anderen Geweben und Organen sind die Widerstände unter der Wirkung der Verbindung von Beispiel 11 nicht verändert oder geringfügig verringert, was die Selektivität der Wirkung im Bereich der Koronarien zeigt. Das NIFEDIPIN, ausgehend von 3 mg/kg/min, verhält sich anders, denn es reduziert den regionalen Myokard-Durchsatz, während der Perfusions-Druck stark verringert und die Herzfrequenz erhöht sind (SELWYN et al., Circ. Res. 197S, 44,16-22).
Abschließend ist somit festzustellen, daß die Verwendung der erfindungsgemüßen Verbindungen bei der Behandlung der
Angina pectoris einen realen Fortschritt darstellt.
Claims (13)
- - Ri eine lineare oder verzweigte, substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bisKohlenstoffatomen darstellt, wie Methyl, Ethyl, Propyl, lso^ropyl, Butyl, !sobutyl oder Methoxyethyl,- R2 ein Radikal mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, wie Methyl, Formyl oder Ethyl,- R3 ein Wasserstoffatom oder einen substituierten oder unsubstituierten aromatischen Kerndarstellt, wie 2-, 3- oder 4-Picolyl, Thienylmethyl oder 4-Fluorbenzyl,sowie ihre pharmazeutisch akzeptablen Additionssalze mit einer Mineralsäure oder organischen Säure, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 2,3-Methylendioxybenzoldehyd mit einem Acetessigester der allgemeinen Formel (V)CH3-COCH2-COOR1(V)behandelt, worin R1 die gleiche Bedeutung wie in Formel III besitzt, und anschließend den entstandenen Alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acrylsäureester der Formel (Vl)(Vl)Lr-L-L JiMI.L'üCnworin R1 die gleiche Bedeutung behält, mit einem 3-Aminocrotonsäureester der Formel (VII)behandelt, worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel (III) besitzen, oder b) 2,3-Methylendioxybenzaldehyd mit einem Acetessigester der Formel (VIII)l.'ii- -L1JOu.. -L1JUC!!., -ί.ΊΙ -:-i(VIII)W-.behandelt, worin R2 und R3 die gleiche Bedeutung wie in Formel (III) besitzen, und anschließend den entstandenen Alpha-acetyl-beta-(2,3-methylendioxyphenyl)-acry!säureester der Formel (IX)R2 (IX)HC=G-GOuCH2-CH2-NCOCH, R-,worin R2 und R3 die gleiche Bodeutung wie in Formel (III) besitzen, mit einem 3-Aminocrotonsäureester der Formel (X)H2N-C=CH-COOR.(X) CH3behandelt, worin R1 die gleiche Bedeutung wie zuvor besitzt. - 2. Vorfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-mpthylamino)ethoxy/carbonyi pyridin hergestellt wird.
- 3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-formyl-N-methylamino)ethoxy/-carbonyl pyridin hergestellt wird.
- 4. Verfairen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-formyl-N-benzylamino)ethoxy/-carbonyl pyridin hergestellt wird.
- 5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(2-picolyl)-amino)-ethoxy/-carbonyl pyridin hergestellt wird.
- 6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(4-picolyl)-amino)-ethoxy/- carbonyl pyridin hergestellt wird.
- 7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(3-picolyl)-amino)-ethoxy/-carbonyl pyridin hergestellt wird.
- 8. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methy!endioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethoxy/-carbonyi pyridin hergestellt wird.
- 9. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethoxy/-. carbonyl pyridin hergestellt wird.
- 10. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-methoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethoxy/ carbonyl pyridin hergestellt wird.
- 11. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-/2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethoxy/ carbonyl pyridin hergestellt wird.
- 12. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-isopropylcarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethoxycarbonylpyridin hergestellt wird.
- 13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 1,4-Dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyphenyl)-3-isopropoxycarbonyl-5-2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethoxycarbonylpyridin hergestellt wird.
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