NO170934B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme 1,4-dihydropyridinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme 1,4-dihydropyridinderivater Download PDF

Info

Publication number
NO170934B
NO170934B NO883406A NO883406A NO170934B NO 170934 B NO170934 B NO 170934B NO 883406 A NO883406 A NO 883406A NO 883406 A NO883406 A NO 883406A NO 170934 B NO170934 B NO 170934B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methyl
ethyl
amino
methylenedioxyphenyl
general formula
Prior art date
Application number
NO883406A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883406D0 (no
NO883406L (no
NO170934C (no
Inventor
Carlos Fernandez Torija
Joaquin Alvaro Galiano Ramos
Original Assignee
Delagrange Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Delagrange Lab filed Critical Delagrange Lab
Publication of NO883406D0 publication Critical patent/NO883406D0/no
Publication of NO883406L publication Critical patent/NO883406L/no
Publication of NO170934B publication Critical patent/NO170934B/no
Publication of NO170934C publication Critical patent/NO170934C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 1,4-dihydropyridinderivater med særlig gode kalsium-antagonistiske egenskaper. De er anvendelige ved behandling av angina pectoris, hjerteattakk, hypertensio og andre cardiovas-culære forstyrrelser.
De nye forbindelser er kjemisk beslektede med kal-siumblokkere av 1,4-dihydropyridingruppen, som f.eks. oxodipin, og oppviser relakserende virkning på hjertemusklene og karmusklene.
Oxodipin (I), som ble syntetisert av en av oppfin-nerne bak den foreliggende oppfinnelse, og som spesielt an-befales for behandling av essensiell hypertensio av fra svak til moderat intensitet, representerte en forbedring sammenlig-net med nifedipin (formel II), idet det oppviser en forbedret stabilitet og en mer varig virkning.
Forbindelsene som fremstilles i henhold til oppfinnelsen, er nye 1,4-dihydropyridinderivater som oppviser en meget høy vasodilatorisk aktivitet, og som derfor har anti-anginaegenskaper og antihypertensive egenskaper. De nye forbindelser har den generelle formel (III):
hvor:
R2 er methyl, og
Rx er methyl, ethyl eller isopropyl, og R3 er 4-fluorbenzyl, eller Rx er ethyl og R3 er 2-thienylmethyl,
og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.
Forbindelsene er, i likhet med oxodipin, kjennetegnet ved tilstedeværelsen av et radikal 4-(2',3'-methylendioxy-fe-nyl).
Tilstedeværelsen av et asymmetrisk carbonatom (C4) indikerer mulighet for 2 enantiomerer. Tilstedeværelsen av en aminogruppe muliggjør dannelse av salter, som f.eks. hydroklorid, sulfat eller andre salter, ut fra farmasøytisk aksep-terbar organiske eller uorganiske syrer.
De nye 1,4-dihydropyridinderivater fremstilles ved at 2,3-methylendioxybenzaldehyd omsettes med en acetoeddiksyreester med den generelle formel (V):
hvor Rx er som ovenfor angitt, og den resulterende a-acetyl-p-( 2, 3-methylendioxyfenyl)-acrylester med den generelle formel hvor Rx er som ovenfor angitt, omsettes med en 3-aminocro-tonsyreester med den generelle formel (VII):
hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt,
eller
2,3-methylendioxybenzaldehyd omsettes med en acetoeddiksyreester med den generelle formel (VIII):
hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, og den resulterende a-acetyl-p-(2,3-methylendioxyfenyl)-acrylester med den generelle formel (IX): hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, omsettes med en 3-amino-crotonsyreester med den generelle formel (X):
hvor Rx er som ovenfor angitt,
og en oppnådd forbindelse med formel (III) om ønsket overføres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt på i og for seg kjent måte.
Acetoeddiksyreestrene som anvendes ved fremgangsmåten fås ved behandling av diketen med den passende substituerte alkohol.
De nye forbindelser med formel (III) kan anvendes i farmasøytiske preparater som kan administreres oralt, rektalt, nasalt, sublingualt eller parenteralt. Disse preparater består av en blanding av den aktive forbindelse, eventuelt i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, med en bærer som kan være fast, halvfast eller væskeformig, eller som kan ha form av magekapsler.
Vanligvis utgjør den aktive bestanddel fra 0,1 til 99 vekt% av preparatet, f.eks. fra 0,5 til 10 vekt% for de inji-serbare preparater og fra 10 til 80 vekt% for preparatene for oral administrering.
Foretrukne blant de nye 1,4-dihydropyridinderivater er
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylen-dioxyfenyl)-3-methylcarboxy-5-[2-(N-methyl-N- ( 4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl]-carboxypyridin (eksempel 1),
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylen-dioxyfenyl)-3-ethyl-carboxy-5-[2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl]-carboxy-pyridin (eksempel 2),
1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2', 3'-methylendioxyfenyl-)-3-ethylcarboxy-5-[2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethyl]-carboxy-pyridin (eksempel 3), og
1, 4-dihydro-2, 6-dimethyl-4-.( 2 ' , 3 ' -methylen-dioxyf enyl )-3-isopropylcarboxy-5-[2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl ) -amino ) -ethyl] -carboxy-pyridin (eksempel 4),
og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer.
De nedenstående fremstillingseksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
1, 4- dihvdro- 2, 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)-3-methylcarboxy- 5-\ 2 -( N- methyl- N-( 4'- fluorbenzyl)- amino)- ethyl]-carboxypyridin.
a) 2-( N- methyl- N-( 4'- fluorbenzyl)- amino)- ethanol.
I en rundkolbe utstyrt med en magnetisk rører helles
62,19 g (0,828 mol) 2-(N-methylamino)-ethanol, 36 ml vann og 21,73 g (0,258 mol) natriumbicarbonat. Blandingen omrøres kraftig og oppvarmes ved 90-95°C. 30 g 4-fluorbenzylklorid tilsettes dråpevis, hvoretter blandingen holdes i 2 timer ved 90-95°C. Etter avkjøling til romtemperatur tilsettes 50 ml vann, og de utfelte salter frafiltreres. Filtratet ekstraheres to ganger med kloroform, hver gang med 200 ml, og kloroform-skiktet vaskes to ganger med vann, hver gang med 50 ml, hvoretter det tørres over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet avdampes under vakuum. Det fåes 28,2 g (74,4%) av en lys olje. Produktet er tilstrekkelig rent til å kunne be-nyttes som sådant i det neste trinn.
IR- spekteret (KBr)
3600-3200 cm"<1> (OH)
1620 cm"<1> (C=C aromatisk)
1540 cm"<1> (aromatisk)
b) 2-( N- methyl- N-( 4'- fluorbenzyl)- amino)- ethyl- acetylacetat.
I en rundkolbe utstyrt med en magnetisk rører, en
tilbakeløpskjøler, et termometer og en bromampulle oppvarmes til 75-85°C en blanding av 18,2 g (99 mmol) 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethanol og 36 g vannfritt natriumacetat. Når temperaturen er nådd, tilsettes dråpevis 7,67 ml (100 mmol) ketendimer, mens temperaturen holdes i området mellom 75 og 85°C. Etter endt tilsetning fortsettes omrøringen av blandingen ved den samme temperatur i én time. Deretter fjernes overskuddet av keten under vakuum. Det fåes 26,45 g (100%) av en brun olje som anvende som sådan i det neste trinn. IR- spekteret (KBr)
1750 cm-<1> (C=0 ester)
1720 cm"<1> (C=0 ketogruppe)
c) 2-( N- methyl- N-( 4'- fluorbenzyl)- amino- ethyl- 3- aminocrotonat.
I en rundkolbe utstyrt med et gassinntak og et termometer oppløses 13,5 g (50 mmol) 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl )-amino)-ethyl-acetylacetat i 15 ml tørr methanol. Oppløs-ningen kjøles i et bad av is og vann, og det føres gjennom reaksjonsblandingen en strøm av tørr ammoniakk, inntil reaksjonsblandingen er blitt mettet (metning nåes vanligvis i løpet av 2 timer), mens temperaturen holdes lavere enn 25°C. Oppløsningsmidlet avdampes under vakuum, inntil det er oppnådd en svart olje. Det tilsettes da 100 ml petrolether (PE=60/80°C), og blandingen kokes under kraftig omrøring i 10 minutter. Det faste residuum blir så fjernet. Oppløsningsmid-let avdampes i vakuum, hvorved det fåes 12,3 g (utbytte 92%) av en orangefarvet olje.
IR- spekteret (KBr)
3460 og 3350 cm"<1> (NH2)
1660 cm"<1> (konjugert ester)
1630 cm"1(C=C) d) Hydrokloridet av 1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- methy-lendioxyf enyl )- 3- methylcarboxy- 5- T 2-( N- methyl- N-( 4'- fluorben--zyl)- amino)- ethyl]- carboxy- pyridin.
1,5 g (6 mmol) methy l-a-acetyl-(3-(2, 3-methylen-dioxyf enyl)-acrylat og 1,59 g (6 mmol) 2-(N-methyl-N-(4'-
fluorbenzyl)-amino)-ethyl)-3-aminocrotonat oppløses i 7 ml isopropahol. Blandingen tillates å stå i ro i 24 timer ved 37°C i en ovn. Oppløsningsmidlet avdampes under vakuum, og den tilbakeblivende olje oppløses i 60 ml kloroform. Etter tilsetning av 20 ml 6 N saltsyre omrøres blandingen i 10 minutter. Det organiske skikt dekanteres og tørres over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Residuet oppløses i 10 ml varmt aceton og krys-talliserer ved avkjøling. Det faste stoff frafiltreres og vaskes med kaldt aceton. Det fåes 1,3 g (40%) produkt i form av hydrokloridet. Smeltepunkt 205-206°C.
IR- spekteret (KBr)
3700-2500 cm"<1> (flere bånd, hydroklorid av aminet og N-H i dihydropyridinringen.
1715 og 1710 cm"<1> (C=0 ester)
Eksempel 2
1, 4- dihydro- 2. 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)-3-ethyl-carboxy- 5- f2-( N- methyl- N-( 4'- fluorbenzyl)- amino)- ethyll- carboxy- pyridin . 1 g (3,8 mmol) ethyl-a-acetyl-p-(2,3-methylendioxyfe-nyl)-acrylat og 1,01 g (3,8 mmol) 2-(N-methyl-N-(4'-fluor-benzyl)-amino)-ethyl-3-aminocrotonat oppløses i 6,5 ml isopropa-nol. Oppløsningen tillates å stå i ro i 24 timer ved 37°C i en ovn, hvoretter oppløsningsmidlet avdampes under vakuum. Den tilbakeblivende olje oppløses i 55 ml kloroform, og 17 ml 6 N saltsyre tilsettes. Blandingen omrøres i 10 minutter. Det organiske skikt dekanteres og tørres over vannfritt magnesium-sulf at. Etter fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum opp-løses den tilbakeblivende olje i 8 ml varmt aceton. Oppløsnin-gen får så stå å krystallisere. Det fåes 0,95 g (utbytte = 45,7%) av produktet i form av hydrokloridet.
Smeltepunkt = 221-222°C.
IR- spekteret (KBr)
3600-2300 cm"<1> (flere bånd, hydrokloridet av aminet og N-H i dihydropyridinringen)
1705-1695 cm"<1> (dublett, C=0 estergruppe)
Eksempel 3
1, 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 2'. 3'- methylendioxyfenyl)- 3-ethylcarboxy- 5- \ 2 -( N- methyl- N-( 2 ' - thienylmethyl)- amino)-ethyl1- carboxy- pyridin. a) 2- ( N- methyl- N-( 2'- thienylmethyl)- amino)- ethanol.
Forbindelsen fremstilles ved omsetning av 2-klor-methylthiofen (Org. Synthéses Col., Vol. 3, s. 197) med 2-(N-methyl-amino)-ethanol etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel la. Utbytte = 78%. Produktet anvendes som sådant i det neste trinn, uten rensning.
IR- spekteret (KBr)
3600-3200 cm-<1> (OH, hydrogenbinding)
b) 2-( N- methyl- N-( 2'- thienylmethyl)- amino)- ethyl- acetylacetat.
Forbindelsen fremstilles ved omsetning av 2-(N-methyl-N-( 2 '-thienylmethyl)-amino )-ethanol med ketenet etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel lb. Utbytte 100%. Produktet anvendes i det neste trinn uten å renses. IR- spekteret (KBr)
1760 cm-1 (C=0 ester)
1730 cm"<1> (C=0 ketogruppe)
c) 2-( N- methyl- N-( 2'- thienylmethyl)- amino)- ethyl- g- acetyl- B-( 2, 3- methylendioxyfenyl)- acrylat.
I en rundkolbe utstyrt med en Dean-Stark-separator inneholdende tørt benzen helles 8,55 g (56,9 mmol) 2,3-methylendioxybenzaldehyd og 15 g (58,7 mmol) 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethyl-acetylacetat i 35 ml tørt benzen. Blandingen oppvarmes inntil alt er blitt oppløst, hvoretter det tilsettes 0,2 ml piperidin og 0,68 ml iseddik. Den resulterende oppløsning kokes med tilbakeløpskjøling inntil det ikke lenger fjernes vann (1,5 timer). Oppløsningsmidlet fjernes under vakuum, og residuet vaskes to ganger med 5% saltsyre, hver gang med 50 ml. Det vandige skikt fraskilles, og den tilbakeblivende olje oppløses i 100 ml kloroform. Kloro-formoppløsningen vaskes to ganger med 10% natronlut, hver gang med 50 ml. Det organiske skikt dekanteres og tørres over vannfritt magnesiumsulfat, og oppløsningsmidlet fjernes under re-dusert trykk. Det oljeaktige residuum vaskes med en blanding av 30 ml n-hexan og 3 ml ether for å ekstrahere uomsatt aldehyd. Oppløsningsmidlet avdrives, og oljen tørres under vakuum for å fjerne de siste spor. Det erholdes 11,5 g (52,6%) av en orangefarvet olje.
IR- spekteret (KBr)
1740 cm"<1> (C=0 ester)
1710 cm"<1> (C=0 ketogruppe)
1680 cm"<1>(C=C) d) 1, 4- dihvdro- 2, 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)- 3-ethylcarboxy- 5- f2-( N- methyl- N-( 2'- thienylmethyl)- amino)-ethyll- carboxy- pyridin.
Denne forbindelse fremstilles fra 2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethyl-a-acetyl-B-(2, 3-methylendioxyfe-nyl)-acrylat og ethyl-3-aminocrotonat etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld. Utbytte = 58,2%. Forbindelsen fåes i form av hydrokloridet. Smeltepunkt = 193-195°C.
IR- spekteret (KBr)
3600-2300 cm"<1> (flere bånd, hydrokloridet av aminet og N-H i dihydropyridinringen)
1715-1705 cm"<1> (C=0 ester)
Eksempel 4
1, 4- dihydro- 2. 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- methylendioxyfenyl)- 3- iso-propylcarboxy- 5- f 2-( N- methyl- N-( 4'- fluorbenzyl)- amino)- ethyll-carboxy- pyridin. a) 2-( N- methyl- N-( 4'- fluorbenzyl)- amino)- ethyl- g- acetyl- B- 2. 3-methylendioxyfenyl)- acrylat.
Forbindelsen fremstilles ved omsetning av 2,3-methylendioxybenzaldehyd med 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl-acetylacetat etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3c. Utbytte = 73,8%.
IR- spekteret (KBr)
1740 cm"1 (C=0 ester)
1720 cm"<1> (C=0 ketogruppe)
1680 cm"1(C=C) b) Hydrokloridet av 1. 4- dihydro- 2, 6- dimethyl- 4-( 2', 3'- methy-lendioxyf enyl )- 3- isopropylcarboxy- 5- r2-( N- methyl- N-( 4'- fluorbenzyl )- amino)- ethyl1- carboxy- pyridin.
Denne forbindelse fremstilles fra isopropyl-3-aminocrotonat og 2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl-a-acetyl-B- (2,3-methylendioxyfenyl)-acrylat etter fremgangsmåten beskrevet i eksempel ld. Forbindelsen fåes i form av hydrokloridet, i et utbytte på 36%. Smeltepunkt = 194-195°C. IR- spekteret (KBr)
3600-2400 cm"<1> (flere bånd, hydrokloridet av aminet og N-H i dihydropyridinringen)
1720 cm"<1> og 1710 cm"<1> (C=0 estergrupper)
Farmakologi
De nye forbindelsers egenskaper som kalsium-inhibitorer er blitt testet ved hjelp av standardmetoder som er anvendbare "in vitro". Noen forbindelser blant de mest aktive "in vitro" er også blitt testet "in vivo".
Metoder
1) Tester " in vitro" :
Inhiberende virkning på kontraksjoner av aorta fra
rotter, frembragt med 80 mM KC1.
Aorta fra "Wistar" rotter (220-250 g) avlivet ved avkutting av hodet taes ut og anbringes i et organbad av volum 20 ml, av temperatur 34°C og inneholdende en Krebs-oppløsning sammensatt som angitt i det følgende (i mmol/1): NaCl,137; KC1, 2,7; MgCl2-6H20, 1,04; CaCl2-2H20, 0,8; Na2HP04-H20, 0,42; NaHC03, 11,9; glucose, 5. Denne oppløsning oxyderes med en blanding av 95% 02 og 5% C02 (Furchgott et Bhadakron, 1956).
Etter en stabiliseringstid på 45 minutter under et strekk på 2 g frembringes de maksimale kontraksjoner av arte-rien ved tilsetning av KC1 til badet, inntil man når den en-delige konsentrasjon på 80 mmol/1. Etter at kontraksjonene har stabilisert seg tilsettes de nye forbindelser, eller oxodipin som sammenligningsforbindelse, idet man lar det gå minst 10 minutter for stabilisering av avspenningen.
De nye forbindelser oppløses i ethanol til oppløs-ninger av konsentrasjon ca. 1 mg/ml, ut fra hvilke man til-bereder de benyttede fortynninger, på fra IO"<13> til IO"<7> M, ved tilsetning av saltoppløsning. Konsentrasjonene som gir 50% inhibering (IC50) bestemmes ut fra den rette regresjonslinje.
2) Tester " in vivo" :
2) 1. Antihypertensiv virkning:
Noen av de nye forbindelser ble testet med hensyn til antihypertensiv aktivitet overfor rotter med renal hypertensio som var ved bevissthet. Det systoliske blodtrykk ble målt i halen på vekkede rotter ved hjelp av en oppblåsbar muffe og en digital trykkmåler av fabrikat L.E. 5000. (Letica Instruments, Barcelona, Spania). Målingene ble foretatt før det ble foretatt i.p. administrering av forbindelsen som skulle under-søkes, og deretter 30 minutter og 1, 2, 4 og 5 timer etter administreringen. Dyrene ble holdt i forhåndsoppvarmede plast-sylindere under målingene. Rottene som oppviste en spenning på mindre enn 160 mm Hg, ble holdt utenfor testen.
Hver forbindelse ble administrert i en 5% suspensjon (CMC) ved i.p. injeksjon.
2) 2. LD50 (dose som gir 50% dødelighet):
Den akutte toksisitet av noen av de nye forbindelser ble bestemt på mus etter metoden ifølge Lichfield og Wilcoxon. Grupper å 5 mus av vekt 20-25 g ble behandlet med økende doser gitt i.p. av forbindelsene som skulle undersøkes. Dødeligheten ble registrert i 7 dager etter behandlingen, og LD50 ble be-regnet på dette grunnlag.
2) 3. Vaskulær aktivitet overfor hunder:
Substanser som oppviser en spesiell tilbøyelighet for kransårene, kan utnyttes for behandling av hjerteblodmangel, idet disse substanser øker blodets tilførsel av oxygen til hjertemuskulaturen som følge av en preferensiell hjerte-kar-utvidende virkning og samtidig reduserer hjertemuskulaturens behov for oxygen. De gunstige virkninger på balansen mellom tilførsel og forbruk av oxygen kan ledsages av en modifisering av blodfordelingen på innsiden av veggen, som blir bedre over-rislet, og av en økning av blodtilførelsen til de kolaterale årer under en skarp tillukking av kronarterien.
Virkningen av forbindelsen ifølge eksempel 4, i doser på 10 ug/kg og doser lavere enn 10 ug/kg i.v. ble undersøkt hos bedøvede hunder for bestemmelse av: blodstrømningen i den regionale hjertemuskulatur (endo- card, epicard) i sonen med ischaemia og i sonen uten
ischaemia,
forholdet mellom den endocardiske strømning og den epicar-diske strømning og forholdet mellom strømningen i sonen
med ischaemia og sonen uten ischaemia,
den regionale blodstrømning i andre områder (bukspytt-kjertelen, nyrene, leveren, magesekken, invollene, musk-lene, huden) for nærmere bestemme av selektiviteten av forbindelsens virkning.
Undersøkelsen ble foretatt på 6 voksne hunder, ved bruk av metoden ifølge Berdeaux og Giudicelli (J. Pharmacol. 1985 - 16 - 59 - 74 og J. Pharmacol. Exp. Ther. 1982, 221, 740-747). Dessuten ble de hemodynamiske parametere (hjertefre-kvens, arterietrykk, trykket i venstre ventrikkel, hjertets pumpeydelse, den totale perifere motstand, det systoliske ut-støtelsesvolum, hjertets arbeide, indeksen for sam-mentrekningsevne) kontrollert med regelmessige mellomrom, før og etter tre korte suksessive perioder (12 minutter) med total tillukking av kransarterien, idet injeksjon av radioaktive mikrokuler gjorde det mulig å bestemme de regionale strøm-ningsmengder. Etter den første periode med blodmangel (ischaemia) ventet man til parametrene på ny ble normale, før man injiserte forbindelsen som skulle undersøkes. Man foretok så den andre tillukking og så videre, idet reversibiliteten av parametrene var total i ca. 45 minutter etter hver tillukking.
Forbindelsene som skulle testes, ble administrert i en vann-alkohol-oppløsning (0,1 mg/ml) i en mengde av 0,1 ml/kg i.v.
Resultater
De nye forbindelser oppviser en meget høy aktivitet "in vitro" overfor kontraksjoner i aorta fra rotter, frembragt med KC1.
De følgende verdier ble oppnådd (IC50):
Eksempel 1: IC50 = 2,75 ± 1,00 x 10"<9>M
Eksempel 2: IC50 = 4,00 ± 0,70 x 10_<11>M
Eksempel 3: IC50 = 9,04 ± 2,18 x 10_10M
Eksempel 4: IC50 = 4,10 ± 1,52 x 10-UM
Oxodipin: IC50 = 3,10 ± 2,1 x IO"<9> M
In vivo har forbindelsene ifølge eksempler 2 og 4 vist seg å ha en utpreget antihypertensiv virkning på rotter med renal hypertensio, idet en dose på 1 mg/kg nedsetter med henholdsvis 23% og 33% den opprinnelig høye spenning. Virkningen av forbindelsen ifølge eksempel 4 viste seg å vare i mer enn 6 timer, mens virkningen av forbindelsen ifølge eksempel 2 var mer kortvarig.
Den intraperiotoneale LD50 for disse to forbindelser hos mus er som følger: Eksempel 2 ................ LD50 = 70-80 mg/kg Eksempel 4 ................ LD50 = 30-40 mg/kg Oxodipin .................. LD50 = 30-40 mg/kg
Forsøk utført på hunder har vist at forbindelsen ifølge eksempel 4 oppviser kraftig vasodilatorisk virkning på kronårer: - I soner uten ischaemia nedsetter den hjertekar-motstanden (- 38% p < 0,05), mens den øker den epicardiale strømning (+ 62% p < 0,001) og den endocardiale strømning (+ 26% p < 0,05), idet forholdet endo/epi reduseres med -22% (p < 0,001). Strømningsmengden gjennom hjerteveggen økes med 42%. Parallelt med dette reduseres den totale perifere motstand med 20%, hvilket viser den selektive virkning av forbindelsen på koronariene (hvor motstanden nedsettes med 38%). Det arte-rielle trykk og hjertefrekvensen nedsettes (henholdsvis -13% og -9%), mens sammentrekningsevnen forblir uendret og hjertets leveringsmengde øker (+9%) og likeledes det systoliske utstøt-ningsvolum (+18%). Den ledsagende nedsettelse av hjerte-fre-kvensen og av den totale perifere motstand reduserer for-bruket av oxygen i myocardium. - I sonene med ischaemia øker den epicardiale strøm-ning med 20% og mer, mens den endocardiale strømning opprett-holdes. Forholdet endo/epi reduseres med -21% (p<0,05). Disse modifikasjoner er forbundet med en økning av strømningen i de

Claims (5)

  1. kollaterale kar i sonene med ischaemia.
    I de øvrige vev og organer blir motstanden ikke end-ret, eller den nedsettes bare litt av forbindelsen ifølge eksempel 4, hvilket viser selektiviteten av virkningen på kransarteriene. Nifedipin virker annerledes, fra og med 3 mg/kg/min, fordi det nedsetter de regionale strømninger i myocardium, mens perfusjonstrykket reduseres sterkt og hjertefrekvensen økes (Selwin et al. Circ. Res. 1979, 44, 16-22).
    Som en konklusjon kan det slås fast at anvendelse av de nye forbindelser ved behandling av angina pectoris repre-senterer et reelt fremskritt. 1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme 1,4-dihydropyridinderivater med den generelle formel (III): hvor: R2 er methyl, og Rx er methyl, ethyl eller isopropyl, og R3 er 4-fluorbenzyl, eller Rx er ethyl og R3 er 2-thienylmethyl, og deres i farmasøytisk henseende aksepterbare addisjonssalter med uorganiske og organiske syrer,karakterisert ved at 2,3-methylendioxybenzaldehyd omsettes med en acetoeddiksyreester med den generelle formel (V):
    hvor R1 er som ovenfor angitt, og den resulterende a-acetyl-B-(2,3-methylendioxyfenyl)-acrylester med den generelle formel (VI): hvor Rx er som ovenfor angitt, omsettes med en 3-aminocro-tonsyreester med den generelle formel (VII):
    hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt,
    eller
    2,3-methylendioxybenzaldehyd omsettes med en acetoeddiksyreester med den generelle formel (VIII): hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, og den resulterende a-acetyl-B-(2,3-methylendioxyfenyl)-acrylester med den generelle formel (IX):
    hvor R2 og R3 er som ovenfor angitt, omsettes med en 3-amino-crotonsyreester med den generelle formel (X): hvor Rx er som ovenfor angitt, og at en oppnådd forbindelse med formel (III) om ønsket over-føres til et i farmasøytisk henseende aksepterbart syreaddisjonssalt på i og for seg kjent måte.
  2. 2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-methylcarboxy-5-[2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl]-carboxy-pyridin og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
  3. 3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-ethylcarboxy-5-[2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl]-carboxy-pyridin og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
  4. 4. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-ethylcarboxy-5-[2-(N-methyl-N-(2'-thienylmethyl)-amino)-ethyl]-carboxy-pyridin og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
  5. 5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 1,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2',3'-methylendioxyfenyl)-3-isopropylcarboxy-5-[2-(N-methyl-N-(4'-fluorbenzyl)-amino)-ethyl]-carboxy-pyridin og dets i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter med uorganiske og organiske syrer, karakterisert ved at de tilsvarende ut-gangsmaterialer anvendes.
NO883406A 1987-08-03 1988-08-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme 1,4-dihydropyridinderivater NO170934C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP87401799A EP0302980B1 (fr) 1987-08-03 1987-08-03 1,4-Dihydropyridines, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883406D0 NO883406D0 (no) 1988-08-01
NO883406L NO883406L (no) 1989-02-06
NO170934B true NO170934B (no) 1992-09-21
NO170934C NO170934C (no) 1992-12-30

Family

ID=8198243

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883406A NO170934C (no) 1987-08-03 1988-08-01 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme 1,4-dihydropyridinderivater

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4952592A (no)
EP (1) EP0302980B1 (no)
JP (1) JPH0733383B2 (no)
KR (1) KR960001724B1 (no)
CN (1) CN1038587C (no)
AT (1) ATE61588T1 (no)
BE (1) BE1001055A4 (no)
CA (2) CA1306261C (no)
CH (1) CH675999A5 (no)
CZ (1) CZ282077B6 (no)
DD (1) DD282008A5 (no)
DE (2) DE3768658D1 (no)
DK (1) DK430288A (no)
ES (1) ES2007543A6 (no)
FI (1) FI91406C (no)
GB (1) GB2208861B (no)
GR (2) GR880100507A (no)
HU (1) HU204523B (no)
IE (1) IE60358B1 (no)
IL (1) IL87321A (no)
IN (1) IN167550B (no)
IS (1) IS1549B (no)
IT (1) IT1235013B (no)
LU (1) LU87297A1 (no)
MA (1) MA21344A1 (no)
NO (1) NO170934C (no)
NZ (1) NZ225661A (no)
PH (1) PH25645A (no)
PT (1) PT88173B (no)
RU (1) RU2036922C1 (no)
SK (1) SK278775B6 (no)
TN (1) TNSN88081A1 (no)
YU (1) YU46547B (no)
ZA (1) ZA885684B (no)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5242933A (en) * 1990-07-10 1993-09-07 Adir Et Compagnie Piperidine, tetrahydropyridine and pyrrolidine compounds
US5942516A (en) * 1995-08-02 1999-08-24 Elliott; John Duncan Endothelin receptor antagonists
ES2287110T3 (es) * 2000-04-11 2007-12-16 Sankyo Company, Limited Composicion farmaceutica estabilizada que contiene un bloqueador de calcio consistente en azelnidipina.
AP2005003232A0 (en) 2002-08-19 2005-03-31 Pfizer Prod Inc Combination therapy for hyperproliferative diseases.
CN101090714A (zh) * 2004-07-26 2007-12-19 康泽里克斯公司 通过吸入伊洛前列素和微粒制剂治疗肺动脉高血压症
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
US7893050B2 (en) * 2005-10-26 2011-02-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
TW200806648A (en) * 2005-11-29 2008-02-01 Sankyo Co Acid addition salts of dihydropyridine derivatives
TW200736245A (en) * 2005-11-29 2007-10-01 Sankyo Co Acid addition salts of optically active dihydropyridine derivatives
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
US8883844B2 (en) 2010-09-24 2014-11-11 Nitrogenix Inc. Nitric oxide releasing amino acid ester for treatment of pulmonary hypertension and other respiratory conditions
BR112015026513A2 (pt) 2013-04-17 2017-07-25 Pfizer derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar as doenças cardiovasculares
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3441648A (en) * 1967-02-07 1969-04-29 Smithkline Corp Compositions and methods for lowering blood pressure with 1,4-dihydropyridines
US4031104A (en) * 1972-04-18 1977-06-21 Bayer Aktiengesellschaft 1,4-Dihydropyridine carboxylic acid esters
JPS5978186A (ja) * 1982-10-27 1984-05-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボン酸エステル誘導体
IE57810B1 (en) * 1984-03-27 1993-04-21 Delagrange Lab 1,4-dihydropyridine derivatives,their preparation and their use
ES531033A0 (es) * 1984-03-27 1985-09-01 Inst Investigacion Desarrollo Un procedimiento para la preparacion de nuevas 1,4-dihidropirinas-4-(polioxialquilfenil)-sustituidas
JPH068294B2 (ja) * 1985-02-26 1994-02-02 富山化学工業株式会社 新規な１，４−ジヒドロピリジン誘導体およびその塩
EP0174131A3 (en) * 1984-09-01 1989-06-07 FISONS plc Dihydropyridines, processes and intermediates for their production, and pharmaceutical formulations containing them
JPH01207267A (ja) * 1987-03-05 1989-08-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリジン誘導体及び該化合物を含有する肝疾患治療剤

Also Published As

Publication number Publication date
LU87297A1 (fr) 1989-02-02
KR960001724B1 (ko) 1996-02-03
SK541388A3 (en) 1998-02-04
NZ225661A (en) 1990-08-28
GB8818356D0 (en) 1988-09-07
RU2036922C1 (ru) 1995-06-09
IT8848259A0 (it) 1988-08-02
GR3001984T3 (en) 1992-11-23
MA21344A1 (fr) 1989-04-01
DK430288D0 (da) 1988-08-02
CA1306262C (fr) 1992-08-11
AU2033088A (en) 1989-02-09
NO883406D0 (no) 1988-08-01
ZA885684B (en) 1989-04-26
IE882364L (en) 1989-02-03
CZ541388A3 (en) 1997-01-15
IS3378A7 (is) 1989-02-04
CN1031531A (zh) 1989-03-08
IS1549B (is) 1994-06-08
DD282008A5 (de) 1990-08-29
FI883603A0 (fi) 1988-08-01
NO883406L (no) 1989-02-06
FI91406C (fi) 1994-06-27
IL87321A (en) 1993-04-04
GB2208861A (en) 1989-04-19
PT88173A (pt) 1989-06-30
CN1038587C (zh) 1998-06-03
FI883603A (fi) 1989-02-04
IN167550B (no) 1990-11-10
AU606441B2 (en) 1991-02-07
GR880100507A (el) 1989-05-25
DE3768658D1 (de) 1991-04-18
SK278775B6 (sk) 1998-02-04
DE3825962A1 (de) 1989-02-16
JPH0733383B2 (ja) 1995-04-12
CZ282077B6 (cs) 1997-05-14
GB2208861B (en) 1991-07-17
IE60358B1 (en) 1994-06-29
ATE61588T1 (de) 1991-03-15
IL87321A0 (en) 1989-01-31
TNSN88081A1 (fr) 1990-07-10
KR890003743A (ko) 1989-04-17
CH675999A5 (en) 1990-11-30
NO170934C (no) 1992-12-30
HUT54142A (en) 1991-01-28
PH25645A (en) 1991-08-21
YU147088A (en) 1990-04-30
US4952592A (en) 1990-08-28
DK430288A (da) 1989-02-03
JPH01294675A (ja) 1989-11-28
CA1306261C (fr) 1992-08-11
BE1001055A4 (fr) 1989-06-20
EP0302980A1 (fr) 1989-02-15
IT1235013B (it) 1992-06-16
HU204523B (en) 1992-01-28
PT88173B (pt) 1995-03-01
EP0302980B1 (fr) 1991-03-13
ES2007543A6 (es) 1989-06-16
YU46547B (sh) 1993-11-16
FI91406B (fi) 1994-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO170934B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskvirksomme 1,4-dihydropyridinderivater
JP3866041B2 (ja) スルホンアミド含有インドール化合物
FI90343C (fi) Menetelmä korkeaa verenpainetta alentavien ja rytmihäiriöitä vastustavien trans-2,2-dimetyylikroman-3-olijohdannaisten valmistamiseksi
EP0060674A1 (en) Dihydropyridine anti-ischaemic and antihypertensive agents, processes for their production, and pharmaceutical compositions containing them
KR20040014023A (ko) 이미다졸을 포함하는 이차아민으로 치환된 벤조피란유도체 및 그의 제조방법
JPH0720955B2 (ja) 新規イソキノリンスルホンアミド
JP2001519415A (ja) ピリジル化合物およびこれを含有した薬剤組成物
PL140573B1 (en) Method of obtaining new dihydropyridine derivatives
CN109503548B (zh) 一种丁苯酞衍生物及其制备方法和应用
JPH03503525A (ja) 腫瘍疾患治療用の光学的に純粋なｒ‐（‐）‐ニグルジピン及びその誘導体
KR101419066B1 (ko) 신규 인돌리진 유도체, 그의 제조 방법 및 그것을 포함하는치료 조성물
CN103420985B (zh) 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
DK154083B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af halogenvincamonderivater eller optisk aktive isomere eller syreadditionssalte deraf
CN103420983B (zh) 达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
JP3782445B2 (ja) 尿失禁を処置するためのキノロン誘導体
CN103420994B (zh) 作为前药的达比加群酯衍生物及其制备方法和用途
SK48194A3 (en) 2,6-disubstituted 4-chinolyl-dihydropyridines, method of their production, treatments containing these matters, method of their production, and using of these compounds
CN108530391B (zh) 一种酰胺类芳基哌嗪衍生物及其制备方法与应用
JPH0155268B2 (no)
JPH0526777B2 (no)
DK145224B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af estere af 2-alkylthiazol-5-carboxylsyre eller salte deraf
JPS6092265A (ja) ２−ヒドロキシアルキル−１．４−ジヒドロピリジン−３．５−ジカルボン酸ジエステル誘導体の新規な製造法