DK145224B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af estere af 2-alkylthiazol-5-carboxylsyre eller salte deraf - Google Patents

Description

(19) DANMARK fwJ

|j| (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT od U5224 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr, 2952/72 (51) IntCI.3 C 07 D 277/S6 (22) Indleveringsdag 14. Jun. 1972 (24) Løbedag 14. jun. 1972 (41) Aim. tilgængelig 15· dec. 1972 (44) Fremlagt 11 . okt. 1982 (86) International ansøgning nr.

(86) International indleveringsdag (85) Videreførelsesdag - (62) Stamansøgning nr. -

(30) Prioritet 14. jun. 1971, 7121466, FR

(71) Ansøger ROUSSEL-UCLAF 5.A., Paris 7e, FR.

(72) Opfinder Francois _Clemence, FR: Odile le Martret, FR.

(74) Fuldmægtig Patentagentfirmaet Magnus Jensens Eftf.

(54) Analoglfremgangsmåde til fremstilling af estere af 2-alkyl-thiazol-5-carboxylsyre eller salte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte estere af 2-alkylthiaeol-5-oarboxylsyre med den j i kravets indledning angivne almene formel I eller salte deraf med F mineralsyrer eller organiske syrer.

Ί I formel I betegner X især en methylr,ethyl-, methoxy-, ) ethoxy-, propoxy- eller isopropoxygruppe, medens værdien af m Ϊ fortrinsvis er 0, 1 eller 2.

* m 2 145224

De ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser har interessante fysiologiske egenskaber, de har især en adrenolytisk og perifer vasodilatatorisk virkning, som gør dem egnede til at benyttes i terapien ved behandling af hypertension, til forbedring af cerebralcirkulationen samt behandling af migræne.

Tysk offentliggørelsesskrift 1.936.695 beskriver 2-alkyl-thiazol-5-earboxylsyrer og deres estere og salte, medens forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er 2-alkylthiazol-5-carboxylsyre-(4‘-R-l'-piperazino)- --alkylestere.

Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse er estere med meget ejendommelig struktur, som ikke er beskrevet i det nævnte tyske offentliggørelsesskrift.

Til denne ejendommelige struktur er knyttet en meget udtalt hypo-tensiv aktivitet, som man langt fra finder i samme grad hos forbindelserne ifølge det nævnte offentliggørelsesskrift, således som følgende resultater viser:

Farmakologisk undersøgelse.

Virkning på arterietrykket.

Forsøget udføres på hunde, som er anæstetiseret ved chlora- lose.

Man bestemmer arterietrykket hos dyret før og efter indgift ad intravenøs vej af det undersøgte produkt. Man bestemmer den procentvise variation i arterietrykket efter indgiften i forhold til arterietrykket før indgiften.

Undersøgt produkt Dosis procent . _ variation

Dihydroehloridet af 2-propyl-thiazolo-5-carboxylsyre-β--(4»-(o-ae thoxypheny1) -1 ’ - -piperazinyl)-ethylester 1 mg -24$ 2-n-propyl-5-thiazolcarb- oxylsyre 1 mg +1,1$

Forbindelserne kan benyttes ad oral, perlingual, trans-kutan eller rektal vej.

De kan anvendes i form af injicerbare opløsninger eller suspensioner, konditioneret i ampuller, i flasker til flergangs-brug, tabletter, oversukrede piller, sublingualtabletter og stikpiller.

Den nyttige dosis kan ligge mellem f.eks. 10 og 100 mg pr. dag hos voksne ved indgift ad parenteral vej og mellem 100 og 500 mg 3 14S22& ved indgift ad oral eller rektal vej.

Fremgangsmåden, ifelgø opfindelsen er ejendommelig yed det i kraveti kendetegnende del angivne.

Til esterificering af alkoholen III kan man benytte 2-alkyl-thiazol-5-carboxylsyre II. Man arbejder da i nærværelse af eh sur katalysator såsom p-toluensulfonsyre eller saltsyre, og man eli- ·» minerer det dannede vand.

Man kan ligeledes benytte syreohloridet eller anhydridet af syren II, idet man fortrinsvis arbejder i nærværelse af en tertiær base såsom triethylamin eller pyrllln.

Anhydridet af 2-alkylthiasol-5-carboxylsyre II kan bekvemt fås, idet man omsætter syren II med dicyolohexyloarbodiimid.

Til udførelse af esterificeringen kan man ligeledes benytte et blandet anhydrid af syren II. Til fremstilling af dette anhydrid omsætter man en tertiær base med syren II, hvorefter man underkaster det fremkomne salt indvirkning af et lavmolekylart alkylchlorformiat til opnåelse af det blandede anhydrid med den almene formel I? fn'ti \ C-0-8-0-(lavmol. Alkyl) GV(cVni 8 .(IV) , som man omsætter med alkoholen III.

Den tertiære base, som man omsætter med syren II, er fortrinsvis triethylamin eller pyridin.

Omdannelsen til salt af syren II ved hjælp af tertiær amln udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom aoetone.

Det lavmolekylære alkylohlorformiat, som man omsætter med saltet, er især methyl- eller ethylchlorformiat. Denne kondensation udføres fortrinsvis i aoetone.

Kondensationen af det blandede anhydrid IV med alkoholen III udføres fortrinsvis i acetone. Sammen med den ønskede ester I er der tilbøjelighed til dannelse af et lavmolekylært alkylhemi-carbonat, som straks sønderdeles til carbondioxid og den tilsvarende alkohol.

Esterificeringen kan ligeledes udføres, idet man omsætter syren eller et af dens funktionelle derivater med et alkoholat med formlen

4 14522A

MO- ( CH2 )n t ^ ~(0H2) hvor. I betegner et alkalimetalatom.

Den eventuelle omdannelse til salt af amingrupperne i piperazinringen i esteren I kan især udføres ved indvirkning af en passende syre på esteren I, Denne omdannelse til salt udføres i et organisk opløsningsmiddel såsom methanol, ethanol, isopropanol, acetone eller ether.

De benyttede piperazinoalkanoler er generelt beskrevet i litteraturen.

- 4-benzylpiperazinoethanol kan fremstilles efter fremgangsmåden i Naturwissenschaften £2 (16) 405 (1966).

- 4-o-tolylpiperazinoethanol er beskrevet af C.B, Pollard og T.H. Wicker i J. Am. Chem. Soc. 76 1855 0954)« - 4-(p-methoxyphenyl)-piperazinoethanol er beskrevet i engelsk patentskrift 889.225.

- 4-(o-methoxyphenyl)-piperazinobutanol er beskrevet i USA patentskrift 2,922.788.

- 4-p-tolylpiperazinoethanol er beskrevet af C.B. Pollard og T.H. Wicker i J. Am. Chem. Soc. J!L 1853 (1954) tillige med 4-(o--chlorphenyl)-piperazinoethanol.

- 4-(o-ethoxyphenyl)-piperazinoethanol kan fremstilles ved indvirkning af ethylenoxid på N-(o-ethoxyphenyl)-piperazin. Fremstillingen af denne forbindelse, som ikke er beskrevet i litteraturen, er anført nedenfor.

De andre alkoholer med den almene formel V kan fremstilles efter kendte fremgangsmåder, især som beskrevet i de ovenfor nævnte litteratursteder.

2-alkylthiazol-5-carboxylsyrerne fås ved den fremgangsmåde, som er beskrevet i fransk patentskrift 2.047.876.

Nedenstående eksempler illustrerer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

5 U5224

Præparation 4-(o-ethoxyphenvl)-pipe razinoe thanol, I en opløsning af 10,3 g H-(o-ethoxyphenyl)-piperazin i 38 ml methanol indfører man ved -15°C 43 al af en methanolopløs-ning af ethylenoxid med en styrke på 200 g pr. liter, lader henstå 90 timer i kontakt, eliminerer opløsningsmidlet ved destillation under formindsket tryk, rektificerer resten og får 7,9 g 4-(o-eth-oxyphenyl)-piperazinoethanol med kp, 148°C/0,01 mm Hg.

Eksempel 1.

Mhvdrochloridet af 2-propylthlazol-5-oarbokylsvre-g-(4»-phenyl-»1 *-piperazino)-ethylester.

Han suspenderer 10,27 g 2-propylthiazol-5-oarboxylsyre i 70 ml acetone, tilsætter en opløsning af 9,10 g trlethylamin i 20 ml acetone og derefter i løbet af 20 minutter og under opretholdelse af temperaturen mellem +6°C og +8°C en opløsning af 8,14 g ethylehlorformiat i 30 ml aoetone. Han lader reaktionsblandingen genantage stuetemperatur, suger fra og vasker udfældningen med acetone. Man afkøler de forenede filtrater til +8°C, tilsætter en opløsning af 12,37 g 4-phenyl-l,-piperazimoethanol (fremstillet efter fremgangsmåden i J. Med. Chem. 6 133-135, 1963) i 30 ml acetone, lader henstå i kontakt natten over og afdamper aoetonen. Man optager den olieagtige rest i 150 ml ether og 10 ml vand, vasker etherfasen med en vandig 20#'s kaliumcarbonatopløsning til indstilling af pH-værdien på 10, fradekanterer den organiske fase øg gen-ekstraherer de vandige faser med ether. Han vasker de forenede etherfaser med vand, tørrer over magnesiumsulfat, behandler med aktivkul, filtrerer og afdamper opløsningsmidlet. Der fås 17,5 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4'-phenyl-1'-piperazino)-ethyl-ester. Man opløser 17,24 g af den ovenfor opnåede base i 30 ml ethanol, tilsætter den støkiometriske mængde ethanolopløsnlng af hydrogenchlorid med en styrke på 4,29 I, suger fra og tørrer udfældningen. Man renser produktet ved omkrystallisation af isopro-panol og får 10 g dihydrochlorid af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre--β-(4f-phenyl-1'-piperazino)-ethylester i form af farveløse krystaller, som er opløselige i chloroform, ret opløselige i vand og methanol, lidet opløselige i ethanol og mopløselige i ether, acetone og benzen. Smp. 160°c.

6 145224

Analyse: ^19¾ 5^3 * 2HG1 — 432,41 beregnet: 52,77 U% 6,29 cl# 16,4 N# 9,72 S# 7,41 fundet: 52,5 6,1 16,3 9,5 7,6 U.V.spektrum (ethanol): *aax Tea 245 “ Eiom " 502 I.R.spektrum (KBr):

Toppe ved 3000,2960, 2400, 1720, 1600 og 1500 cm”1 Eksempel 2.

Dihydrochloridet af 2-prop.vlthiazol-5-carboxylsyre-β-(4 '-(o-methoxy-phenyl)-l1-piperazino)-ethylester.

Man suspenderer 10,3 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre i 70 ml acetone, tilsætter en opløsning af 9,1 g triethylamin i 20 ml acetone, afkøler til +6°C og tilsætter en opløsning af 8,1 g ethyl-chlorformiat i 35 ml acetone under omrøring og under opretholdelse af temperaturen på +6°C. Man lader genantage stuetemperatur og fortsætter omrøringen i 30 minutter. Man filtrerer, vasker udfældningen med acetone, afkøler de forenede acetonefaser til +8°C, tilsætter en opløsning af 14,2 g 4-(o-methoxyphenyl)-piperazinoethanol (fremstillet som beskrevet i Chem. Abstr., 1958, 52_, side 20.2l6c) i 70 ml acetone under omrøring og under opretholdelse af temperaturen på +8°C, Man lader opløsningen genantage stuetemperatur, lader henstå i kontakt i 48 timer og inddamper derefter til tørhed. Man optager den olieagtige rest i 150 ml ether, vasker etherfasen med vand og derefter med en vandig 20$'s kaliumcarbonatopløsning og endelig med vand indtil neutral vaskevæske. Man tørrer over magnesiumsulfat, behandler med aktivkul, filtrerer og inddamper til tørhed. Der fås 16,9 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4’-(o--methoxyphenyl)-11-piperazino)-ethylester.

Man opløser de 16,9 g Dase i 170 ml ethanol, tilsætter 20 ml 4,3 R ethanolisk hydrogenchloridopløsning, filtrerer, vasker udfældningen med ethanol og tørrer. Yed omkrystallisation af ethanol fås 9,1 g dihydrochlorid af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β--(4,-(o-methoxyphenyl)-l,-piperazino)-ethylester i form af farveløse krystaller, som er opløselige i vand og methanol og uopløselige i ether, benzen og acetone. Smp. 170°0.

Analyse: ^20¾ 90½¾^8 = 462,43 beregnet: R# 9,08 S# 6,93 Cl# 15,33 fundet: 8,62-8,63 6,58-6,61 15,01-14,94 7 145224 I,R.spektrum (KBr): Bånd ved 3000, 2400, 1700, 1600, 1420, 1280, 1100, 1010, J50 og 630 cm”1 U.Y.spektrum (ethanol): \,ax W =» ' 550

Fremstilling af maleinat.

Til 1,19 g maleinsyre opløst i 130 ml ether sættes 4 g 2-propylthiazol-5 -oarboxylsyre-P-( 4 * -(o-aethoxyphenyl) -1 * -pipera-zino)-ethylester opløst i 50 ml ether, og man lader henstå i kontakt i 2 timer 30 minutter, isolerer den dannede udfældning ved frasugning, vasker den med ether, krystalliserer den af ethylacetat og får 4,4 g maleinat af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4'-(ο--methoxyphenyl)-l'-piperazino)-ethylester. Smp. 133°C,

Analyses 02^Η^2^0γ3 = 505,595 beregnet: C# 57,02 Hjé 6,18 H# 8,31 6,34 fundet: 56,8 6,0 8,0 6,4

Eksempel 3.

Hydrochloridet af 2-propylthiazol-5-carboxyls.yre-3-(4'-(o-ohlor-phenyl^l^piperazino^thy lester.

Man sætter en opløsning af 7,9 g triethylamin i 25 ml acetone til en suspension af 8,9 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre i 60 ml acetone. Man afkøler til +6°C, tilsætter i løbet af 20 minutter en opløsning af 6,8 g ethylchlorformiat i 25 ml acetone under omrøring og under opretholdelse af temperaturen mellem +6°C og +8°C. Man lader reaktionsblandingen genantage stuetemperatur, filtrerer og vasker udfældningen med aeetone. Man afkøler de forenede filtrater til +8°C, tilsætter en opløsning af 9,6 g 4'-(o-chlorphenyl)--piperazinoethanol i 40 ml acetone under omrøring og under opretholdelse af temperaturen mellem +8°C og +10°C. Man lader opløsningen genantage stuetemperatur, omrører i 3 timer og lader henstå i kontakt i 12 timer, afdamper acetonen, optager resten i 50 ml ether og 10 ml vand, vasker etherfasen med en 10^’s vandig kalium-earbonatopløsning indtil neutral vaskevæøke og derefter med vand og tørrer over magnesiumsulfat. Man behandler med aktivkul, filtrerer og inddamper til tørhed. Der fås 14,6 g 2-propylthiazol-5--carboxylsyre-β-(4 *-(o-chlorphenyl)-l'-piperazino)-ethylester.

8 14-52 2 A

Man opløser de 14,6 g af den ovenfor opnåede base i 250 ml ether og tilsætter 8,60 ml 4,29 H ethanoliek hydrogenohloridopløsning. Man filtrerer, vasker udfældningen med ether og tørrer. Der fås 13,8 g hydrochlorid af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4*--(o-chlorphenyl)-l’-piperazino)-ethylester.

Til analyse omkrystalliserer man forbindelsen af isopropanol. Smeltepunktet forbliver uændret.

Produktet fås i form af farveløse krystaller, som er opløselige i vand, methanol og ethanol og uopløselige i ether. Smp.

145°C,

Analyse: ^19^250½1¾^^ « 430,39 beregnet: C# 53,02 H# 5,85 01# 16,48 3S# 9,76 S# 7,45 fundet: 52,8 5,8 16,5 9,6 7,4 U.V.spektrum (ethanol): λoa! Tea 250 om S*, = 400 I,H,spektrum (KBr): Bånd ved 3080, 2960, 2920 2880, 2840, 2680, 2500, 1700, 1580, 1440, 1280, 1100, 1010 og 750 cnT1

Eksempel 4.

Dihydrochloridet af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-6-(4'-p-tolyl--1 *-piperazino)-ethylester.

Man suspenderer 9,8 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre i 70 ml acetone, tilsætter en opløsning af 6,4 g triethylamin i 20 ml acetone og afkøler til +6°C. Man tilsætter en opløsning af 6,5 g ethylchlorformiat i 30 ml acetone under omrøring og under opretholdelse af temperaturen mellem +6°C og +8°C. Man bringer atter temperaturen på stuetemperatur, omrører i 40 minutter, filtrerer og skyller filtret med acetone. Man afkøler de forenede filtrater til +8°C, tilsætter en opløsning af 11 g 4-p-tolylpiperazinoetha-nol (fremstillet som beskrevet i J, Am. Chem. Soc. 76, 1854, 1954) i 40 ml acetone, idet man holder temperaturen mellem +8°C og +10°0, og man lader henstå i kontakt i 48 timer. Man afdamper acetonen, optager resten i 200 ml ether og 20 ml vand, vasker etherfasen med en 20$'s vandig kaliumcarbonatopløsning og derefter med vand indtil neutral pH-værdi, tørrer over magnesiumsulfat, behandler med aktivkul, filtrerer og afdamper etheren. Man optager resten i 5 ml petroleumsether, omkrystalliserer udfældningen af isopropyl-ether og får 7,8 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4’-p-tolyl- 9 U5224 -l'-piperazino)-ethylester i form af farveløse krystaller med smp, 50°C.

Analyse: ^gH^H^SOg * 373,50 "beregnet: tø 11,25 8,58 fundet: 11,11-11,03 8,67-8,67

Kan opløser de ovenfor opnåede 7,8 g forbindelse i 80 ml ethanol, tilsætter 9,8 ml ethanolisk 4,29 Ϊ hydrogenohloridepløs-ning, filtrerer og omkrystalliserer udfældningen af ethanol· Ser fås 7,3 g dihydrochlorid af 2-propylthiazol-5-oarboiylsyre-p-(4r--p-tolyl-l’-piperazino)-ethylester i form af farveløse krystaller, som er opløselige i vand, ethanol, methanol og chloroform og uopløselige i benzen og ether. |3mp, 183°C.

Analyse: C20H27®3^°2»2H0^ = 446,43 beregnet: 0^ 53,80 H 6,55 01*15,89 tø 9,41 S* 7,18 fundet: 53,5 6,5 16,0 9,6 6,8 U.V.spektrum (ethanol): >w «« 247 ™ -488 I.R.spektrum (KBr):

Tilstedeværelse af 1T+ ved 2440 cm~^, af C^O ved 1720 om"’^ eg af aromatisk ester-C=0 ved 1100 cm"^·

Eksempel 5.

Dihydrochloridet af 2-propylthiazol-5-oarboxylsyre-g -(4.1 -benzyl--l'-piperazinoj-ethylester.

Man suspenderer 8,9 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre i 60 ml acetone, tilsætter en opløsning af 7,9 g triethylaain i 25 al acetone og afkøler til 6°C. Man tilsætter en opløsning af 6,8 g ethyl-chlorformiat i 25 ml acetone under omrøring og under opretholdelse af temperaturen mellem +6°C og +8°C. Man bringer atter på stuetemperatur, omrører i 40 minutter, filtrerer og skyller filtret med acetone. Til de forenede filtrater sættes en opløsning af 8,8 g 4-benzylpiperazinoethanol (fremstillet efter fremgangsmåden ifølge Chem. Abstr. 65, 16.970f, 1966) i 25 ml acetone, idet temperaturen holdes på +8°C til +10°C, og man lader henstå i kontakt i 18 timer.

Man afdamper acetonen, optager resten i 100 ml ether og 10 ml vand, vasker etherfasen med en 10*» s vandig kaliumcarbonatopløsning og derefter med vand, tørrer over magnesiumsulfat, behandler med aktiv- 10 145224 kul, filtrerer og afdamper etheren. Efter genudfældning af en blanding af acetone og vand og vaskning af krystallerne med ethanol tilsat 10$ vand fås 6,4 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-p-(4,“ -benzyl-l'-piperazino)-ethylester med smp. 48°C.

Analyses ^20^27^35¾ = 573,50 beregnet: S$ 8,58 fundets 8,57-8,54

Man opløser de ovenfor opnåede 6,4 g forbindelse i 35 ml ethanol, tilsætter 8 ml 4,29 li ethanolisk hydrogenchloridopløsning og filtrerer« Yed omkrystallisation af ethanol fås 5,3 g dihydro-chlorid af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4'-benzyl-1*-pipera-zino)-ethylester i form af farveløse krystaller, som er opløselige i vand, lidet opløselige i chloroform og uopløselige i ether og benzen. Smp. 208°C.

Analyse: C20E27^3S02» 2HC1 = 446,43 beregnet: C$ 53,80 H$ 6,55 Cl$ 15,89 9,41 S$ 7,18 fundet: 53,8 6,3 15,8 9,3 6,9 U.V,spektrum (ethanol); λ„αν ved 256 nm E^m = 261 max lem I.R.spektrum: + —1

Tilstedeværelse af carbonyl-U ved 1715 cm , af monosubstitueret aromatisk gruppe ved 750 og 699 cm”'*' og af thiazol ved 1673 og 1653 cm*"1

Eksempel 6.

Dihvdrochloridet af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre4'-(o-meth-oxyphenvl )-lr-piperazino )-but,vlester.

Man suspenderer 6,9 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre i 60 ml acetone, tilsætter en opløsning af 4,5 g triethylamin i 20 ml acetone, afkøler til +6°C og tilsætter en opløsning af 4,6 g ethyl-chlorformiat i 25 ml acetone under omrøring og under opretholdelse af temperaturen mellem +6°C og +8°C. Man bringer på stuetemperatur, omrører i 1 time, filtrerer og skyller filtret med acetone. Derpå afkøler man de forenede filtrater til +8°C, tilsætter en opløsning af 9,3 g 4-(o-methoxyphenyl)-piperazinobutanol (fremstillet efter fremgangsmåden ifølge USA patentskrift 2,922.788) i 30 ml acetone og holder temperaturen mellem +8°0 og +10°C og lader henstå i kontakt i 48 timer. Man inddamper til tørhed, optager resten i 200 ml ether og 20 ml vand, skiller etherfasen fra, vasker den med en 20$'s vandig kaliumcarbonatopløsning og derefter med vand, behand- 11 145224 ler med aktivkul, filtrerer, tørrer over magneeiumsulfat og inddamper til tørhed. Der fåa 11,3 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre--w-(4'-(o-methoxyphenyl)-1’-piperazino)-hutylester.

Man opløser de 11,3 g "base i 14 ml ethanol, tilsætter 12,6 ml 4,29 N ethanolisk hydrogenchloridopløsning og filtrerer. Man om-krystalliserer udfældningen af ethanol og får 6,6 g dihydroøhlorid af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-ω-(4'-(©-methoxyphenylj-l’-pi-perazino)-butylester i form af farveløse krystaller, som er opløselige i vand, methanol, ethanol og chloroform og uopløselige i ether og benzen. Smp. 160°C.

Analyse: ^2^1-^38, 2HC1 = 490,49 beregnet: C# 53,86 H# 6,78 Cl# 14,46 N# 8,57 S# 6,54 fundet: 54,1 6,8 14,2 8,4 6,2 D.V.spektrum (ethanol): W τββ 243 ™ Ex?m ' 340 I.R,spektrum (KBr):

Tilstedeværelse af R+ ved 2380 cm“\ af C=0 ved 1700 om”"*· og af thiazol-C=3T ved 1600 cm”-*"

Eksempel 7«

Hydrochloridet af 2rPropylthlazol-.5-carboxrlsyre-&_-(4o-tolyl--1 *-piperazino)-eth.y lester.

Man suspenderer 8,8 g 2-propylthiazøl-5-carboxylsyre i 70 ml acetone, tilsætter en opløsning af 5,8 g triethylamin i 20 ml acetone, afkøler til +6°C og tilsætter en opløsning af 5,9 g ethylchlorformiat i 30 ml acetone under omrøring og under opretholdelse af temperaturen mellem +6°C og +8°0. San lader genantage stuetemperatur, omrører i 1 time, filtrerer og vasker filtret med acetone. Man afkøler de forenede filtrater til mellem +6°C og ·Η3°0,, tilsætter en opløsning af 9,9 g 4-(o-tolyl)-piperazinoethanol (fremstillet efter fremgangsmåden ifølge præparationen ovenfor) i 30 ml acetone under omrøring, omrører i 30 minutter og lader henstå i kontakt i 84 timer. Man inddamper til tørhed under vakuum, optager resten i 200 ml ether og 20 ml vand, fraskiller etherfasen, vasker den med en 10#’s vandig kaliumcarbonatopløsning og derefter med vand, behandler med aktivkul, filtrerer, tørrer over magnesi-r umsulfat, filtrerer og inddamper til tørhed under vakuum. Der fås 15,5 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-P-(4,-o-tolyl-l,-piperazi-no)-ethylester.

12 145224

Idet man omsætter 83 ml 1 H saltsyre med 15,5 g base, får man 9»9 g hydroehlorid af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre^-(4,-o-tolyl-l'--piperazino)-ethylester i form af farveløse krystaller, som er opløselige i methanol, ethanol og chloroform, lidet opløselige i vand og uopløselige i ether og benzen. Smp. 198°C.

Analyse: ylT^OgSjHCl = 409,97 heregnet: C # 58,59 H# 6,88 Cl# 8,65 B# 10,25 S# 7,82 fundet: 58,8 6,5 8,9 10,4 7,7 U.Y.spektrum (ethanol): \bi 247 nm E**, = 338 I.E.spektrum (KSr)t

Tilstedeværelse af B+ ved 2560 cm-·*·, af ester-C=0 ved 1720 cm"^ og af thiazol-C=N ved 1600 cm”^ 4-(o-tolyl)-piperazinoethanol fås efter fremgangsmåden ifølge Pollard m.fl, J. Am. Chem. Soc. J6_, 1853-5, 1954.

Eksempel 8.

2-propylthiaz o1-5-carboxvlsyre-g-(41-(p-methoxyphenyl)-1♦-pipera-zino)-ethylester og dens dihydroohlorid.

Idet man arbejder som i eksempel 7 ud fra 8,8 g 2-propyl-thiazol-5-carboxylsyre, 5,8 g triethylamin, 5,9 g ethylchlorformiat og 10,6 g 4-(p-methoxyphenyl)-piperazinoethanol, får man 11,4 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4*-(p-methoxyphenyl)-1’-pipera-zino)-ethylester i form af farveløse krystaller, som er opløselige i methanol, ether, benzen, acetone og chloroform og uopløselige i .vand. Smp. 77°C.

Analyse: σ20Η27^3°35 = 389,50 beregnet: S# 8,25 K# 10,78 fundet: 7,91-7,89 10,65-10,62 4-(p-methoxyphenyl)-piperazinoethanol fås efter fremgangsmåden ifølge engelsk patentskrift 889.223 (C.A., 1962, £2, 13.778a).

Idet man lader 15 ml 3,15 I ethanolisk hydrogenchloridopløsning indvirke på 9,2 g af basen, får man 5,9 g dihydroohlorid af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β -(41 - (p-methoxyphenyl)-l'-pipe-razino)-ethylester i form af farveløse krystaller, som er opløselige i vand, methanol og chloroform, lidet opløselige i ethanol og uopløselige i ether og benzen, Smp. 168°C.

13 145224

Analyse; CgQHgy^O^S, 2HC1 = 462,43 beregnet: C* 51,94 H* 6,32 01* 15,33 ΪΓ* 9,02 S* 6,'93 fundet: 52,0 6,0 15,3 9,3 6,6 U.V,spektrum (ethanol): λ ved 242 nm = 465 max lcm I,R,spektrum (KBr):

Tilstedeværelse af H+ ved 2400 cm“^, af ester-C=0 ved 1720 om""^ og af thiazol-C=3T ved 1620 om”·*·

Eksempel 9« 2-me thylthiazol-5-carboxylsyre-p-(4'-( o-methoxyphenyl) -1»-pjpera-zlno)-ethvlester og dens maleinat.

Til en suspension af 8,59 g 2-methylthiaz ol -5 -carboxylsyre (beskrevet af Rublew, Ann. 259. 271) i 60 ml acetone sætter man 7,28 g triethylamin i 30 ml acetone,og derefter tilsætter man i løbet af 30 minutter ved +5°C 7,16 g ethylohlorformiat opløst i 30 ml acetone, omrører i 1 time ved stuetemperatur, fjerner det dannede triethylamin-hydrochlorid ved filtrering, sætter i løbet af 15 minutter 14,1 g 4-(o-methoxyphenyl)-piperazinoethanol til filtratet, lader henstå i kontakt i 40 timer, eliminerer acetonen ved destillation under formindsket tryk, opløser resten i ether, vasker etheropløsningen med kaliumcarbonatopløsning og med vand, tørrer, eliminerer opløsningsmidlet ved destillation, krystalliserer resten af hexan, fremstiller dihydrochloridet ved indvirkning af en etha-nolisk hydrogenchloridopløsning, krystalliserer dihydrochloridet af ethanol, isolerer basen ved tilsætning af kaliumcarbonat og får 7,15 g 2^llethylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4,~(o-methoxyphenyl)-l,--piperazino)-ethylester. Smp. 73°C.

Analyse: ^18^23^3^3® = 361,46 beregnet: 0* 59,81 H* 6,41 U* 11,62 S* 8,87 fundet: 60,1 6,3 11,6 8,7

Til 4 g 2-methylthiazol-5-carboxylsyre-p-(4'-(o-methoxyphenyl -l’-piperazino)-ethy lester opløst i 145 ml tør ether sætter man 1,27 g maleinsyre opløst i 200 ml ether, isolerer den dannede udfældning ved frasugning, krystalliserer den af vand og får 5 g maleinat af 2-methylthiazol-5-carboxylsyre-P-(4'-(o-methoxyphenyl)--lf-piperazino)-ethylester, Smp. 108-109°0.

14 U&224

Analy ses ^22^27^3^7^ = 477,53 •beregnet: C? 55,33 5,70 H* 8,80 S# 6,71 fundet: 55,1 5,8 8,7 6,5

Eksempel 10.

Maleinatet af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-5-(4-(o-ethoxyphenyl)--11-pjperazino)-ethylester.

I analogi med eksempel 7 og ud fra 5,5 g 2-propylthiazol--5-carboxylsyre, 7 g 4-(o-ethoxyphenyl)-piperazinoethanol (fremstillet ifølge præparationen ovenfor), 3,6 g triethylamin og 3,7 g ethylchlorformiat får man 4,8 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre--P-(4,-(o-ethoxyplienyl) -l'-piperazino)-ethylester. Smp, 42°C.

Analyse: ^21^29^3^3^ = 403,53 "beregnet: 0$ 62,50 7,24 10,41 S$ 7,95 fundet: 62,7 7,3 10,7 7,8

Til en opløsning af 1,25 g maleinsyre i 80 ml ether sætter man 4,35 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-β-(4'-(o-ethoxyphenyl)--l'-piperazinoj-ethylester opløst i 20 ml ether, isolerer de dannede krystaller ved frasugning, krystalliserer dem af isopropanol og får 5,2 g maleinat af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-p-(4 *-(o-eth-oxyphenyl)-l'-piperazino)-ethylester. Smp. 77°C.

.Analyse: ^25^3^3^78 = 519,60 beregnet: Cfi 57,78 Hf. 6,40 If 8,09 Sf 6,17 fundet: 57,5 6,3 8,2 5,9

Eksempel 11.

'Hihydrochloridet af 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-g-(4 *-(o-meth-oxyphenyl)-lr-piperazino)-ethylester« a) Anhydridet af 2-propyl-5-thiazolcarboxylsyre.

I en opløsning af 950,76 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre i 6 Liter tetrahydrofuran indfører man i løbet af 1 time en opløsning af 573,6 g dicyclohexyloarbodiimid i 4,5 liter tetrahydrofuran, omrører i 3 timer og eliminerer det dannede dicyelohexylurinstof ved filtrering.

b) Esterificering.

Til det ovenfor opnåede filtrat sætter man i løbet af 40 minutter 655 g 4-(o-methoxyphenyl)-piperazinoethanol opløst i 2,2 liter tetrahydrofuran, lader reaktionsopløsningen henstå i 2 dage, 15 145224 inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, sætter ether til resten, eliminerer en smule uopløserligt stof ved filtrering, vasker etheropløsningen med en vandig kaliumcarbonat-opløsning, ekstraherer de alkaliske vaskevæsker med ether, forener etheropløsningeme, vasker dem med vand, tørrer dem, tilsætter aktivkul, rører om, eliminerer aktivkullet ved filtrering, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, opløser resten i ether, eliminerer en smule uopløseligt Stof ved filtrering, inddamper til tørhed ved destillation under formindsket tryk, opløser resten i ether, eliminerer atter det uopløselige stof ved filtrering, inddamper næsten til tørhed ved destillation under formindsket tryk, Isolerer de dannede krystaller ved frasugning, vasker -· dem med petroleumsether (kp. 65-75°C), tørrer dem og får 692 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre —β—(4 *—(o-methoxyphenyl)-1* -pipera- zino)-ethylester med smp. 59°C.

Ud fra ether- og petroleumsetherfiltratet får man et yderligere udbytte på 72 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-P-(4*-(o--methoxyphenyiø-l' -piperazino)-ethylester.

c) Pihydrochlorid.

671 g 2-propylthiazol-5-carboxylsyre-P-(4'-(o-methoxy-phenyl)-l‘-piperazino)-ethylester - fremstillet ovenfor - opløses i 6 liter ethanol, og man tilsætter 937 ml af en alkoholisk opløsning af hydrogenchloridgas med en styrke på 3,67 mol pr. liter, lader reaktionsblandingen henstå i 15 tiifter ved 0°C, isolerer de dannede krystaller ved frasugning, vasker dem med ether, krystalliserer dem af ethanol med passage over aktivkul og får 642 g dihydro-chlorid af 2-propylthlazol-5-carboxylsyre-P-(4 f-(o-methoxyphenyl)--l'-piperazino)-ethylester med smp. 190°0.

Analyse: CgQHggli^OjSClg = 462,43 beregnet: Cl# 15,33 S# 6,92 B# 9,08 fundet: 15,51 7,06 9,15

Denne forbindelse er identisk med den ved fremgangsmåden ifølge eksempel 2 opnåede.

16 145224

Farmakologisk dokumentation, 1) Adrenolytisk virkning in vivo.

Forsøget udføres på rotter, som anæstetiseres ved chloia- lose.

Man noterer det normale arterietryk og derefter arterietrykket efter indsprøjtning af en vis dosis adrenalin.

Man bestemmer forøgelsen af arterietrykket efter adrena-linind sprø j tningen.

Senere måler man atter arterietrykket, og derefter indgiver man det undersøgte stof og adrenalinet ad intravenøs vej. Man bestemmer atter variationen i arterietrykket.

Man bestemmer den dosis af det indgivne stof, som fremkalder en forøgelse af arterietrykket på 50# af den forøgelse af arterietrykket, som fremkaldes ved indgift af adrenalin.(DA^q). Undersøgte stoffer. DA^0

Forbindelse ifølge eksempel 2 250 mcg/kg 3 250 mcg/kg 6 500 mcg/kg 2) Toksicitet.

Den akutte toksicitet bestemmes på hold på mus på 18-22 g. Stofferne indgives i suspension i gummi arabicum i voksende doser ad intravenøs vej. Dyrene holdes under observation i 1 uge.

Den gennemsnitlige letale dosis (DL^Q) bestemmes grafisk ' ved metoden ifølge Dragstedt & lang.

Der fås følgende resultater:

Undersøgte stoffer

Forbindelse ifølge eksempel ™p.Æz 2 93 5 over 100 6 48