CN113214238B - 一类具有酰化哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的制备和用途 - Google Patents
一类具有酰化哌嗪结构的吲哚恶二唑衍生物的制备和用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及药物化学领域,具体涉及一种具有对oxLDL诱导的内皮功能障碍细胞的保护作用的含酰化哌嗪结构的吲哚‑1,2,4恶二唑衍生物,其结构通式如下所示:
Description
技术领域
本发明涉及一种恶二唑衍生物制备及其应用,具有N-酰化哌嗪结构的吲哚-1,2,4恶二唑衍生物对oxLDL诱导的内皮功能障碍细胞的保护作用。
背景技术
伴随当代生活节奏及饮食习惯的变化,心脏血管疾病与脑血管疾病已经逐渐成为严重威胁人类生命健康的的常见性疾病,其发病率在50-70岁年龄区间的中老年人群中居高并有逐年低龄化趋势,同时伴有高致残率以及高致死率的特点。动脉粥样硬化是心脑血管疾病的病理基础,全球每年约有2000万人死于动脉粥样硬化性疾病。随着现代医学药物治疗、手术治疗、介入治疗等方法的不断发展,动脉粥样硬化病死率呈现下降趋势,但死亡总数仍在不断增加。现代医学认为“损伤反应学说”是动脉粥样硬化发病的主要机制,而内皮损伤则是发病的第一步。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)作为动脉粥样硬化的主要危险因子,因此,抑制oxLDL诱导的血管内皮细胞(VECs)损伤是治疗动脉粥样硬化的有效策略之一。
最近几年,随着海洋天然产物领域的发展,海洋生物碱Phidianidines A和B出现在我们的视野中。该化合物是第一批与吲哚系统相连的含有1,2,4-恶二唑环的天然产物。Phidianidines及其衍生物具有多种生物活性,如神经保护、免疫抑制、细胞毒性、选择性多巴胺转运体抑制和μ阿片受体拮抗剂、CXCR4拮抗剂和蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制活性。
为了发现新的能够保护血管内皮细胞免受oxLDL诱导的细胞功能障碍的小分子,Phidianidines类化合物的功能导向的化学特征引起了人们的注意。在文献综述的基础上,针对该类化合物亲水性高、细胞渗透性低、合成中间体不稳定等缺点,我们用多种苯甲酸或肉桂酸取代的哌嗪侧链来替换胍基。基于该思路,我们合成了一系列吲哚-1,2,4-恶二唑衍生物。然后,对这些合成的化合物进行生物学评价,研究它们对oxLDL诱导的细胞内皮功能障碍的保护作用。
发明内容
本发明人经过将原料叔丁基哌嗪-1-羧酸酯1与溴乙腈反应得到化合物2,再用NH2OH·HCl和Na2CO3在甲醇中反应得到酰胺肟3。3与3-吲哚乙酸酯化,再经分子内环合得到化合物4。4在乙酸乙酯中用浓盐酸脱保护反应生成关键中间体5。最后,5与取代的苯甲酸或取代的肉桂酸反应得到了一类结构类似、具有对oxLDL诱导的内皮功能障碍细胞的保护作用。
本发明的第一方面,提供式了一种如通式I所示的化合物,或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药。
该类化合物的结构如通式I所示
其中R为不同的取代苯基或取代的苯乙烯基,包括苯基,腈基苯基,甲基苯基,溴苯基,甲磺酰基苯基,苯乙烯基,甲氧基苯乙烯基,甲氧基羟基苯乙烯基,溴苯乙烯基,羟基苯乙烯基,二恶烷基苯乙烯基。
上述通式I所示的齐墩果酸类衍生物的制备方法,它包括以下步骤:
a)将式1化合物与溴乙腈反应得到式2化合物,其中,反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶及水中至少一种;该反应温度为 0℃~140℃;反应时间为8~24小时。
b)将式2化合物与盐酸羟胺在碳酸钠的存在下反应得到式3化合物,其中,反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶及水中至少一种;该反应温度为 0℃~140℃;反应时间为8~24小时。
c)将式3化合物与吲哚-3-乙酸在缩合剂的作用下反应,其中所用的缩合剂为N, N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合;反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶及水中至少一种;该反应温度为0℃~140℃;反应时间为8~24小时。随后在乙酸钠的存在下回流过夜得到式4化合物,所用溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶及水中至少一种。
d)将式4化合物与强酸反应得到式5化合物,其中用到的强酸为浓盐酸、浓硫酸、三氟乙酸、浓硝酸中的一种或多种的组合;反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶及水中至少一种;该反应温度为 0℃~140℃;反应时间为8~24小时。
e)将式5化合物与相应的取代的苯甲酸或取代的肉桂酸在缩合剂的作用下反应得到化合物D1~D19,其中所用的缩合剂为N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二异丙酯、1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑、1-羟基苯并三氮唑、O-(7-氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯中的一种或两种以上的组合;,反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、丙酮、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈、吡啶及水中至少一种;该反应温度为 0℃~140℃;反应时间为8~24小时。
其中R为不同的取代苯基或取代的苯乙烯基,包括苯基,腈基苯基,甲基苯基,溴苯基,甲磺酰基苯基,苯乙烯基,甲氧基苯乙烯基,甲氧基羟基苯乙烯基,溴苯乙烯基,羟基苯乙烯基,二恶烷基苯乙烯基。
本发明的第二方面,一种药物组合物,所述药物组合物包含第一方面所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药和药学上可接受的载体。
本发明的第三方面,提供了第一方面所述的通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药用途,用于对oxLDL诱导的内皮功能障碍细胞的保护作用。
药学上可接受的载体必须可与配方的其他成分兼容,且不会对其接受者有害,一般为适当载剂、稀释剂及赋形剂是为本领域技术人员所公知且包括诸如碳水化合物、蜡、水溶性及/或泡胀性聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水及类似物。所使用的特定载剂、稀释剂或赋形剂将取决于给予本发明化合物的方式及目的。溶剂通常是基于本领域技术人员所认为安全给予哺乳动物的溶剂(GRAS)而选择。通常,安全溶剂为无毒水性溶剂(诸如水)及其他可溶于水或与水可混溶的无毒溶剂。适当水性溶剂包括水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400或PEG300)等及其混合物。还可包括一或多种缓冲剂、稳定剂、表面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、不透明剂、助滑剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、香料、调味剂及其他提供药物(即本发明化合物或其医学组合物)精美外观或有助于制造药物产品(即用于制备药剂)的已知添加剂。
有益效果
本发明的化合物,能够对oxLDL诱导的内皮功能障碍的细胞起到一定的保护作用。
附图说明
图1是化合物D1~D19对oxLDL诱导的人脐静脉内皮细胞活力下降的影响柱状图。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明,本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和具体的操作过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
本发明人经过将原料叔丁基哌嗪-1-羧酸酯1与溴乙腈反应得到化合物2,再用NH2OH·HCl和Na2CO3在甲醇中反应得到酰胺肟3。3与3-吲哚乙酸酯化,再经分子内环合得到化合物4。4在乙酸乙酯中用浓盐酸脱保护反应生成关键中间体5。最后,5与取代的苯甲酸或取代的肉桂酸反应得到了一类结构类似、具有对oxLDL诱导的内皮功能障碍的细胞起到保护作用的通式I所示的新化合物。在此基础上,完成了本发明。
实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的详细说明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1 式2化合物的制备
在1-叔丁基哌嗪和碳酸钾存在下,缓慢加入溴乙腈到乙腈中,将反应液加热至70℃回流过夜。将碳酸钾过滤后减压蒸馏,得到式2化合物。
式2化合物,白色固体,产率90%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ3.53 (s, 2H),3.50–3.45 (m, 4H), 2.55–2.50 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ154.6, 114.5, 80.2, 51.6, 46.2, 28.5. ESI-MS m/z 248.2 [M+Na]+.
实施例2 式3化合物的制备
用甲醇溶解2和盐酸羟胺,加入碳酸钠加热回流过夜,减压浓缩,用洗脱液石油醚:丙酮=3:2柱层析纯化,得到式3化合物。
式3化合物,白色固体,产率70%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.99 (s, 1H,OH), 5.23 (s, 2H, NH), 3.31 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.31–2.27 (m, 4H), 1.39(s, 9H). 13C NMR (150 MHz, DMSO-d 6 ) δ 153.8, 149.8, 78.7, 57.7, 52.2, 28.0.ESI-MS m/z 259.1 [M+H]+.
实施例3 式4化合物的制备
在室温氮气气氛下,在3-吲哚-3-乙酸DMF溶液中加入HOBT、EDCI和DIEA。反应混合物在室温下搅拌12h。反应结束后,反应溶液用二氯甲烷萃取三次,收集有机相,浓缩成残渣。在上述残留物的乙醇溶液中,在氮气气氛下室温下加入乙酸钠。反应混合物在80℃下搅拌12h,反应完成后,减压浓缩,用洗脱液石油醚:丙酮=6:1柱层析纯化,得到式4化合物。
式4化合物,黄色油,产率36.1%。1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H),7.61 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.16 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.48 –3.42 (m, 4H), 2.52 – 2.47 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ178.9, 167.3, 154.8, 136.3, 126.8, 123.3, 122.5, 119.9, 118.7, 111.5, 107.7,79.9, 77.2, 53.0, 52.9, 42.1, 28.5, 23.5. ESI-MS m/z 420.1 [M+Na]+.
实施例4 式5化合物的制备
将浓盐酸加入溶解于乙酸乙酯的4的溶液中,然后在室温下搅拌过夜。反应结束后,用1M氢氧化钠水溶液调pH至8~9,用乙酸乙酯萃取3次,收集有机相,收集无水硫酸。在无水硫酸钠上干燥,减压浓缩得到式5化合物。
式5化合物,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.61 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.12(t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.99 – 2.94 (m, 4H), 2.60(s, 4H), 1.94 (s, 1H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.0, 167.2, 136.3, 126.8,123.4, 122.6, 120.0, 118.7, 111.5, 107.7, 77.2, 53.2, 52.7, 44.7, 23.5. ESI-MS m/z 298.1 [M+H]+.
实施例5 通式Ⅰ化合物(D1~D19)的制备
化合物5 (100 mg, 1eq)溶于5 ml CH2Cl2中。将EDCI(1.5eq)和HOBT(0.5eq)加入反应混合物中。将各种苯甲酸,肉桂酸(1eq)与Et3N(3eq)在一个单独的小瓶中混合后,滴加到反应混合物中,并在室温下搅拌一夜。TLC检测反应完成后,加入水(10 mL),用CH2Cl2 (3× 10 mL)提取产物。结合有机层用MgSO4干燥,真空浓缩,以石油醚:丙酮= 3:1为洗脱液进行柱色谱纯化,得到目标化合物。
化合物编号、具体结构式如下表1所示。
表1 通式I化合物具体结构式
化合物D1,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.40 – 7.35 (m, 5H), 7.33 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 – 7.18 (m, 1H), 7.17(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.14 – 7.11 (m, 1H), 4.40 – 4.37 (m, 2H), 3.82 (s, 2H),3.71 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.51 (s, 2H). 13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ 179.0, 170.5, 167.1, 136.3, 135.7, 129.9, 128.6, 127.1, 126.8,123.3, 122.6, 120.0, 118.7, 111.5, 107.7, 77.2, 53.3, 52.8, 52.7, 47.6, 42.0,23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C23H23N5O2 + 402.1930, found 402.1947。
化合物D2,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.4 Hz,2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.22 – 7.17 (m, 2H), 7.12 (td, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.81(s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.50 (s, 2H). 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ 179.1, 168.3, 167.0, 140.0, 136.3, 132.5, 127.8, 126.7, 123.3,122.6, 120.0, 118.6, 118.2, 113.6, 111.5, 107.7, 77.2, 53.1, 52.7, 52.5,47.5, 42.1, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C24H22N6O2 + 427.1882, found427.1882。
化合物D3,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.31 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz,3H), 7.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 – 7.10 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.81 (s,2H), 3.70 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.50 (s, 2H), 2.36 (s, 3H). 13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.0, 170.7, 167.1, 140.0, 136.3, 132.7, 129.2,127.3, 126.7, 123.4, 122.5, 119.9, 118.6, 111.5, 107.6, 77.2, 53.3, 52.8,52.8, 47.6, 42.0, 23.5, 21.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C24H25N5O2 + 416.2087,found 416.2087。
化合物D4,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.37 (s, 1H), 7.62 – 7.60 (m, 1H),7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.22 – 7.17 (m, 2H), 7.14 – 7.10 (m, 1H), 4.39 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.80 (s,2H), 3.71 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.50 (s, 2H). 13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ 179.0, 169.4, 167.1, 136.3, 134.5, 131.9, 128.9, 126.8, 124.2,123.3, 122.6, 120.0, 118.7, 111.5, 107.8, 77.2, 53.2, 52.8, 52.6, 47.6, 42.1,23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C23H22BrN5O2 + 480.1035, found 480.1030。
化合物D5,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ8.43 (s, 1H), 7.97 (d, J = 8.3 Hz,2H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 7.13 – 7.09 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.82 (s, 2H),3.72 (s, 2H), 3.36 (s, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.66 (s, 2H), 2.50 (s, 2H). 13C NMR(150 MHz, CDCl3) δ 179.1, 168.3, 166.9, 141.6, 141.1, 136.3, 128.0, 127.9,126.7, 123.3, 122.6, 120.0, 118.6, 111.5, 107.7, 77.2, 53.1, 52.7, 52.5,47.4, 44.5, 42.0, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C24H25N5O4S+ 480.1706, found480.1705。
化合物D6,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.67 (d, J = 15.4 Hz,1H), 7.62 (dd, J = 7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 7.8, 1.5 Hz, 2H), 7.39 –7.33 (m, 4H), 7.22 – 7.17 (m, 2H), 7.15 – 7.11 (m, 1H), 6.85 (d, J = 15.4 Hz,1H), 4.39 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.68 (d, J = 20.9 Hz, 4H), 2.61 – 2.57 (m,4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.0, 167.1, 165.5, 143.0, 136.3, 135.3,129.8, 128.9, 127.9, 126.8, 123.4, 122.6, 120.0, 118.7, 117.0, 111.5, 107.7,77.2, 53.3, 52.8, 52.7, 45.7, 42.0, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C25H25N5O2 +428.2087, found 428.2088。
化合物D7,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.92 (d, J = 15.6 Hz,1H), 7.63 – 7.60 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.32 – 7.28 (m, 1H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 7.13 – 7.08 (m, 1H), 6.98– 6.92 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 3.85 (s,3H), 3.78 (s, 2H), 3.70 (s, 4H), 2.61 – 2.56 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3)δ 179.0, 167.1, 166.2, 158.3, 138.6, 136.3, 130.8, 129.1, 126.8, 124.3,123.4, 122.5, 120.7, 119.9, 118.6, 118.0, 111.5, 111.2, 107.6, 77.2, 55.6,53.3, 52.8, 45.7, 42.0, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C26H27N5O3 + 458.2192,found 458.2193。
化合物D8,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.64 – 7.60 (m, 2H),7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 7.15– 7.11 (m, 1H), 7.10 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.02 – 7.01 (m, 1H), 6.90 (dd, J =8.1, 2.3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.77(s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.61 – 2.57 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz,CDCl3) δ 179.0, 167.1, 165.5, 159.9, 142.9, 136.7, 136.3, 129.9, 126.8,123.4, 122.6, 120.4, 120.0, 118.7, 117.4, 115.4, 113.1, 111.5, 107.7, 77.2,55.4, 53.3, 52.8, 52.7, 45.7, 42.0, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C26H27N5O3 +458.2192, found 458.2198。
化合物D9,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.43 (s, 1H), 7.66 – 7.61 (m, 2H),7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 – 7.18 (m, 2H), 7.15– 7.12 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.39 (s,2H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.61 – 2.57 (m,4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.0, 167.2, 165.8, 161.0, 142.8, 136.3,129.5, 128.0, 126.8, 123.4, 122.6, 120.0, 118.7, 114.5, 114.3, 111.5, 107.8,77.2, 55.5, 53.3, 52.8, 45.7, 42.0, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C26H27N5O3 +458.2192, found 458.2183。
化合物D10,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.64 – 7.58 (m, 2H),7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H),7.07 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.91 (s, 3H),3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.63 – 2.57 (m, 4H). 13C NMR (150MHz, CDCl3) δ 179.0, 167.1, 165.8, 147.5, 146.8, 143.3, 136.3, 127.9, 126.8,123.3, 122.7, 122.1, 120.1, 118.7, 114.9, 114.4, 111.5, 109.9, 107.8, 77.2,56.1, 53.3, 52.8, 52.8, 45.7, 42.1, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C26H27N5O4 +474.2141, found 474.2142。
化合物D11,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.65 (t, J = 1.7 Hz,1H), 7.61 (dq, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 7.47 – 7.42(m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.34 (dt, J = 8.0, 0.9 Hz, 1H), 7.23(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.17 (m, 2H), 7.14 – 7.10 (m, 1H), 6.84 (d, J =15.4 Hz, 1H), 4.40 – 4.37 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 2H),2.61 – 2.57 (m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ179.0, 167.1, 165.0, 141.3,137.4, 136.3, 132.5, 130.4, 130.2, 126.8, 126.8, 123.4, 123.0, 122.6, 120.0,118.7, 118.5, 111.5, 107.7, 77.2, 53.2, 52.8, 52.6, 45.7, 42.1, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C25H24BrN5O2 + 506.1192, found 506.1165。
化合物D12,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.88 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 – 7.16 (m,2H), 7.12 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 15.6Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.38 (s,2H), 3.79 (d, J = 16.5 Hz, 8H), 3.69 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.60 – 2.56 (m,4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.0, 167.1, 166.1, 153.5, 152.7, 138.3,136.3, 126.8, 125.0, 123.4, 122.5, 119.9, 118.6, 118.3, 115.9, 114.1, 112.4,111.5, 107.6, 77.2, 56.2, 55.9, 53.3, 52.8, 45.7, 42.0, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+calcd for C27H29N5O4 + 488.2298, found 488.2295。
化合物D13,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.62 (d, J = 4.0 Hz,1H), 7.60 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.20 – 7.16 (m, 2H),7.14 – 7.10 (m, 1H), 7.09 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 1.9 Hz,1H), 6.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.39 – 4.37 (m,2H), 3.89 (d, J = 2.6 Hz, 6H), 3.81 – 3.73 (m, 2H), 3.70 (s, 4H), 2.59 (s,4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.0, 167.1, 165.7, 150.7, 149.2, 143.1,136.3, 128.3, 126.8, 123.4, 122.5, 122.0, 119.9, 118.6, 114.7, 111.5, 111.2,109.9, 107.6, 77.2, 56.0, 56.0, 53.3, 52.8, 52.7, 45.7, 42.0, 23.5. HR-ESIMS:[M+H]+ calcd for C27H29N5O4 + 488.2298, found 488.2300。
化合物D14,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.42 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.9 Hz,1H), 7.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 – 7.17 (m,2H), 7.15 – 7.11 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.69 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.92 (s, 1H), 4.40 – 4.36 (m, 2H), 3.90(s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.60 – 2.54 (m, 4H). 13CNMR (150 MHz, CDCl3) δ 178.9, 167.1, 165.7, 148.2, 145.9, 142.8, 136.2,128.8, 126.7, 123.3, 122.5, 121.6, 119.9, 118.6, 114.9, 112.6, 111.4, 110.6,107.7, 77.1, 56.0, 53.2, 52.7, 45.6, 42.0, 23.4. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd forC26H27N5O4 + 474.2141, found 474.2144。
化合物D15,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz,1H), 7.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.18 (m,2H), 7.14 – 7.11 (m, 1H), 6.75 – 6.70 (m, 3H), 4.39 (s, 2H), 3.87 (d, J = 5.0Hz, 9H), 3.77 (s, 2H), 3.71 (s, 4H), 2.60 (s, 4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ179.0, 167.1, 165.5, 153.5, 143.1, 139.7, 136.3, 130.9, 126.8, 123.4, 122.6,120.0, 118.7, 116.3, 111.5, 107.7, 105.1, 77.2, 61.1, 56.3, 53.3, 52.8, 52.7,45.7, 42.1, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C28H31N5O5 + 518.2403, found518.2406。
化合物D16,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.41 (s, 1H), 8.04 (d, J = 15.6Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 – 7.10 (m, 4H), 6.94 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J =8.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (s,2H), 3.62 (s, 2H), 2.56 (d, J = 23.2 Hz, 4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ179.2,167.0, 167.0, 156.1, 139.5, 136.3, 131.0, 128.8, 126.8, 123.4, 122.6, 120.2,120.0, 118.6, 116.9, 116.8, 111.6, 107.7, 77.2, 53.1, 52.6, 45.8, 42.2, 23.5.HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C25H25N5O3 + 444.2036, found 444.2055。
化合物D17,1H NMR (600 MHz, Methanol-d 4) δ 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.44 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.4 Hz,1H), 7.11 – 7.07 (m, 1H), 7.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.02 – 6.98 (m, 1H), 6.96(dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz,1H), 4.39 (s, 2H), 3.70 (d, J = 8.6 Hz, 6H), 2.61 – 2.50 (m, 4H). 13C NMR (150MHz, Methanol-d 4) δ 181.2, 168.2, 148.9, 146.7, 145.1, 138.1, 128.5, 128.0,124.8, 122.8, 122.3, 120.2, 119.1, 116.5, 115.4, 114.3, 112.5, 108.0, 54.1,53.6, 53.1, 49.0, 46.6, 43.1, 24.0. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C25H25N5O4 +460.1985, found 460.1969。
化合物D18,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.22 – 7.18 (m,2H), 7.15 – 7.11 (m, 1H), 7.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.1, 1.6Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.98 (s, 2H),4.40 – 4.38 (m, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.60 – 2.57(m, 4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.0, 167.1, 165.6, 149.2, 148.3, 142.9,136.3, 129.7, 126.8, 124.0, 123.4, 122.6, 120.0, 118.7, 114.9, 111.5, 108.6,107.8, 106.4, 101.6, 77.2, 53.3, 52.8, 52.7, 45.7, 42.0, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C26H25N5O4 + 472.1985, found 472.1973。
化合物D19,1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.21 –7.18 (m, 2H),7.14 – 7.11 (m, 1H), 6.73 (s, 2H), 6.68 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H),4.40 – 4.38 (m, 2H), 3.90 (s, 6H), 3.77 (s, 2H), 3.70 (d, J = 13.9 Hz, 4H),2.60 (s, 4H). 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ 179.0, 167.1, 165.7, 147.3, 143.5,136.7, 136.3, 126.8, 123.4, 122.6, 120.0, 118.7, 114.7, 111.5, 107.7, 104.9,77.2, 56.5, 53.3, 52.8, 45.7, 42.1, 23.5. HR-ESIMS: [M+H]+ calcd for C27H29N5O5 +504.2247, found 504.2250。
实施例6 化合物D-1~D-19对oxLDL诱导的人脐静脉内皮细胞损伤的保护作用
采用SRB法检测化合物对oxLDL诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)活力下降的影响,并在生物测定中评价化合物D-1~D-19的活性。如图1所示,与50μg/mL oxLDL孵育24h后,对照组细胞存活率降至75%。第一轮制备的苯甲酰化合物D1~D5都没有显示出细胞保护活性。为了进一步提高活性,我们选择取代肉桂酸引入哌嗪环,由此合成了14个衍生物D6~D-19。正如我们的设计所预期的,其中一些化合物,如D7、D8和D13~D17,对oxLDL诱导的损伤确实显示出细胞保护活性。
实施例7 图1是化合物D1~D19对oxLDL诱导的人脐静脉内皮细胞活力下降的影响柱状图。
以上以具体的实施例来举例说明本发明化合物的制备步骤、鉴定过程和人脐静脉内皮细胞(HUVECs)活力下降的测定,但本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样,倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内,则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
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