CN103923081B - 化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了化合物及其制备方法和应用，该化合物为式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。利用该化合物，能够用于在制备治疗癌症相关疾病的药物中的应用，尤其是用于在制备由间变性淋巴瘤激酶介导的非小细胞肺癌药物中的应用。在式I所示化合物中，R1、R2、R3、R4如说明书所定义。

Description

化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的，本发明涉及化合物及其制备方法和应用，更具体的，本发明涉及式I所示化合物以及衍生物及其制备方法、药物组合物、式I所示化合物在制备药物中的用途、药物联合以及药盒。
背景技术
在全球范围内，每年肺癌造成的死亡要超过任何其他一种癌症。在中国，目前肺癌的发病率和死亡人数已经位列恶性肿瘤第一位，给患者的生命和财产造成巨大损失。2013年11月16日，在中国肺癌南北高峰论坛上，专家表示，肺癌从30年前危害国人健康排名第五位的恶性肿瘤，目前已飞升至首位，且发病率和死亡率仍在迅速上升。预计到2025年，我国肺癌病人将达到100万，成为世界第一肺癌大国。
非小细胞肺癌(Non-small-cell carcinoma，NSCLC)与“非小细胞癌”同义。非小细胞型肺癌，包括鳞癌、腺癌、大细胞癌，与小细胞癌相比其癌细胞生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85％。数据显示，目前我国肺癌发病率每年增长26.9％，自2000年至2005年问，中国肺癌的发病人数估计增加12万人。其中，男性肺癌病人从2000年的26万人增加到2005年的33万人，同期女性肺癌患者从12万人增加到17万人。此外，肺癌也成为全国多地区的“众癌之首”。北京市肺癌发病率自2001年至2010年增长56％。十年间，北京新发癌症患者中五分之一为肺癌患者；浙江省肿瘤医院发布的2011年浙江省“癌谱”中，肺癌依然是排名第一的癌症；广州地区与30年前相比，肺癌发病率增长了7倍。
随着分子医学进展和靶向药物的不断涌现，晚期NSCLC的治疗已进入到个体化治疗的时代。目前临床应用的个体化靶向治疗主要针对EGFR突变型和ALK融合基因型(即由ALK介导的阳性肺癌)肺癌，这两种基因变异型肺癌均具有明确的分子靶点、靶点检测技术及上市的靶向药物，临床疗效得到明显提高。肺癌中ALK变异主要为ALK基因发生重排与其他基因融合。
据报道ALK基因位点上的基因异常与多种癌症有关。由于染色体重排导致的棘皮动物微管关联蛋白样4(EML4)-ALK融合在非小细胞肺癌(NSCLC)患者群中已有报道。ALK基因的扩增、拷贝数增加(copy number gain)和位点突变在成神经细胞瘤患者群中已有报道。
针对ALK靶点的小分子抑制剂克唑替尼，可特异性靶向抑制ALK激酶，也可抑制c-MET和ROS1等信号通路。临床试验显示对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，克唑替尼的疗效显著优于传统化疗，二线单药治疗患者的中位PFS为7.7个月，有效率达到65.3％。2011年8月，克唑替尼获得美国FDA批准用于治疗ALK融合阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，2013年，该药获得CFDA批准。尽管克唑替尼治疗NSCLC患者有效率比较高(>80％)，但克唑替尼治疗有效的患者通常在用药6个月至1年后就会发生耐药。而且，两项克唑替尼临床研究观察到的最常见的不良反应为视力障碍、恶心、腹泻、呕吐、水肿和便秘，不良反应发生率≥25％。
由于目前针对治疗ALK融合阳性的NSCLC药物(即针对ALK的药物)存在一定程度的缺陷，而疗效好、安全性高、耐受性好且服用方便的药物非常少，因此，开发出更安全、高效的治疗NSCLC的新型药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大药企的研究热点。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决上述技术问题之一或至少提供一种有用的商业选择。为此，本发明的一个目的在于提出一种能够用于制备治疗癌症的药物的化合物。
在本发明的第一方面，本发明提出了一种化合物。根据本发明的实施例，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，
其中，
X为选自CH、N中的任意一种；R1和R2各自独立的为选自C1-C12直链或支链的烷基、卤素、CF3、CN、NO2、NH2、CH2COOH、OCH3、OC2H5、OH、NHSO2CH3、CH2CONH2和COCH3的任意一种；R3为选自氢或其同位素、卤素、未取代或由1～3个卤素取代的C1-C12直链或支链的烷基、未取代或者由1～3个卤素或苯基取代的C1-C12直链或支链的烷氧基、未取代或由1～3个卤素取代的C3-C12环烷基、由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、由C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链的烷基、羟基、氰基、硝基、C1-C6直链或支链的羟烷基、羧基、巯基、-NR5R6、-NCOR5R6、-SO2R5、-SO2NR5R6、以及-OCOR5的任意一种；R4为选自氢或其同位素、卤素、未取代或由1～3个卤素取代的C1-C12直链或支链的烷基、未取代或由1～3个卤素取代的C3-C12环烷基、由C1-C6烷氧基取代的C1-C6直链或支链的烷基、由C3-C6环烷基取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由1～3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的羧基、羟基、C1-C6直链或支链的羟烷基、羧基、巯基、-NR5R6、-NCOR5R6、-SO2R5、-SO2NR5R6、-OCOR5、取代或未取代的苯环、以及取代或未取代的含有0～4个杂原子的C2-C12的环状基团的任意一种；R5和R6分别独立地选自氢或其同位素、卤素、未取代或由1～3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、以及未取代或由1～3个卤素取代的C3-C6环烷基的任意一种；所述卤素为氟、氯、溴或碘。
根据本发明的实施例，在所述取代或未取代的含有0～4个杂原子的C2-C12的环状基团中，所述杂原子独立地选自O、S和N。根据本发明的实施例，所述环状基团为单环或稠环。根据本发明的实施例，所述环状基团的环由3-12个环原子构成，并且所述3～12个环原子中的杂原子为环原子为选自N、O、及S(O)n的任意一种，其中n为0、1或2，其余环原子为C。根据本发明的实施例，所述环也可具有一个或多个双键。
根据本发明的实施例，所述环状基团为选自下列之一：
进一步的，
在本发明的实施例中，X为选自CH、N中的任意一种。
在本发明的实施例中，R1为选自氢、卤素、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2COOH和COCH3的任意一种。
在本发明的实施例中，R2为选自氢、卤素、CH3、C2H5、CF3、OCH3、OC2H5、CH2COOH和COCH3的任意一种。
在本发明的实施例中，R3为选自氢、卤素、未取代或由1～3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或由1～3个卤素取代的C3-C12环烷基、未取代或者由1～3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、羟基、-NR5R6、-NCOR5R6、-SO2R5、-SO2NR5R6和-OCOR5的任意一种。
在本发明的实施例中，R4为选自氢、羧基、未取代或由1～3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由1～3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或由1～3个卤素取代的C3-C12环烷基、未取代或者由1～3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的羧基、取代或未取代的含有0～4个杂原子的C2-C12的环状基团。
在本发明的实施例中，R5和R6各自独立地为选自氢、卤素、未取代或由1～3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基的任意一种。
在本发明的实施例中，所述的卤素为氟、氯或溴。
进一步的，
在本发明的实施例中，X为N。
在本发明的实施例中，R1为选自氢、卤素、CH3、CF3、OCH3的任意一种。
在本发明的实施例中，R2为选自氢、卤素、CH3、CF3、OCH3的任意一种。
在本发明的实施例中，R3为选自氢、或未取代的C1-C6直链或支链的烷基、或未取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代的C3-C12环烷基、-SO2R5、-NCOR5R6的任意一种。
在本发明的实施例中，R4为选自氢、羧基、未取代或由1～3个卤素取代的C1-C6直链或支链的烷基、未取代或者由1～3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的烷氧基、未取代或者由1～3个卤素或苯基取代的C1-C6直链或支链的羧基、取代或未取代的含有1～4个杂原子的C2-C12的环状基团的任意一种。
在本发明的实施例中，R5和R6各自独立地为氢、卤素、或者未取代或由1～3个卤素取代的C1-C4直链或支链的烷基的任意一种。
在本发明的实施例中，所述的卤素为氟或氯。
在本发明的实施例中，所述化合物为式I所示化合物、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。本发明的发明人通过实验研究，惊奇地发现，上述化合物可以用于治疗癌症相关疾病，尤其可用于治疗肺癌、非小细胞肺癌，特别适用于治疗ALK融合阳性的非小细胞肺癌。
由此，根据本发明的实施例，优选地，本发明所述的化合物(通式I所示化合物，也称为式I所示化合物)选自下列化合物中的任意一种：
其中，PG表示氨基保护基团。根据本发明的实施例，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基。
在本发明的实施例中，所述式I所示化合物可为：式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。
在本发明中所使用的术语，“药学上可接受的盐”为通式I化合物与无机酸或有机酸反应形成的常规的无毒盐。例如，所述常规的无毒盐可通过通式I化合物与无机酸或有机酸反应制得，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、胺基磺酸和磷酸等，以及所述有机酸包括柠檬酸、酒石酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、乙磺酸、萘二磺酸、马来酸、苹果酸、丙二酸、富马酸、琥珀酸、丙酸、草酸、三氟乙酸、硬酯酸、扑酸、羟基马来酸、苯乙酸、苯甲酸、水杨酸、谷氨酸、抗坏血酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸和羟乙磺酸等；或者通式I化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐；或者通式I化合物与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式I化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸和乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
在本发明的第二方面，本发明提出了一种制备式I所示化合物的方法。根据本发明的实施例，该方法包括以下步骤：
(1)使式1a所示化合物与四氢铝锂进行接触，以便获得式2a所示化合物；
(2)使所述式2a所示化合物与式3a所示化合物进行接触，以便获得式4a所示化合物；
(3)使所述式4a所示化合物用氨基保护剂进行氨基保护，以便获得式5a所示化合物；
(4)使所述式5a所示化合物进行溴代反应，以便获得式6a所示化合物；
(5)使所述式7a所示化合物与式8所示化合物进行接触，以便获得式9a所示化合；
(6)使所述式6a所示化合物与式9a所示化合物进行接触，以便获得式10a所示化合物；
(7)使所述式10a所示化合物脱氨基保护，以便获得式I所示化合物。
其中，X、R1～R4以及R5、R6为如前面中所定义的，PG为氨基保护基团。根据本发明的一个具体示例，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基。
发明人发现，利用本发明的该方法能够快速有效地制备式I所示化合物，且合成路线短、环境友好、目标产物的收率和纯度较高，原料易得、操作及后处理简单、适合工业化生产。在本发明的一个实施例中，式I所示化合物的合成路线为：
下面对在本发明的实施例中所采用的制备式I所示化合物的一般方法进行描述：
1)式2a所示化合物的制备
使式1a所示化合物与四氢铝锂(LiAH4)进行接触，使发生还原反应，以便获得式2a所示化合物；
具体地，在三口瓶中加入LiAH4和四氢呋喃(THF)，通氮气保护。将式1a所示化合物用适量THF溶解，在-5℃～5℃下，将式1a所示化合物的THF溶液缓慢滴入三口瓶中，然后加热回流1～3小时。经薄层色谱(TLC)点板测试反应完全，然后加冰浴冷却，用水和氢氧化钠淬灭，过滤去除固体，然后分液，取上层有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，即得式2a所示化合物。
2)式4a所示化合物的制备
使所述式2a所示化合物与式3a所示化合物进行接触，以便获得式4a所示化合物；
具体地，将THF、式2a所示化合物、式3a所示化合物混合，搅拌均匀，得混合液。将THF、三苯基膦(PPh3)、偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)混合，搅拌均匀，得备用液。通氮气保护，在-5℃～5℃下，向混合液中缓慢滴加备用液，保温搅拌3～6小时。反应毕，浓缩除去溶剂，得油状物，即得式4a所示化合物的粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂柱层析纯化后，浓缩有机相，得到式4a-1所示化合物纯品。
3)式5a所示化合物的制备
利用氨基保护剂，使所述式4a所示化合物进行氨基保护，以便获得式5a所示化合物；
具体地，可以在25～75摄氏度下，在二氯甲烷及4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，使式4a所示化合物与氨基保护剂反应2～16小时，反应毕，进行后处理，得式5a所示化合物。所述氨基保护剂为选自二碳酸二叔丁酯(BOC酸酐)、氯甲酸苄酯、溴苄和对甲苯磺酰氯中的至少一种，优选所述氨基保护试剂为选自BOC酸酐和氯甲酸苄酯中的至少一种，最优选所述氨基保护试剂为BOC酸酐。
4)式6a所示化合物的制备
使所述式5a所示化合物进行溴代反应，以便获得式6a所示化合物；
具体地，利用冰浴，将式5a所示化合物与乙腈混合，搅拌均匀，在0℃～10℃缓慢添加N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，并保持温度在0℃～10℃搅拌10～90分钟，反应毕，减压浓缩除去溶剂，得油状物，即得式6a所示化合物。
5)式9a所示化合物的制备
使所述式7a所示化合物与式8所示化合物进行接触，以便获得式9a所示化合物；
具体地，将式7a所示化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中，加入醋酸钾与式8所示化合物，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)C12)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在50℃～100℃下搅拌6～15小时，反应毕，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，经过柱层析纯化后，干燥即得式9a所示化合物。
6)式10a所示化合物的制备
使所述式6a所示化合物与式9a所示化合物进行接触，以便获得式10a所示化合物；
具体地，在三口瓶中加入乙腈、式6a所示化合物、式9a所示化合物，搅拌均匀，加入碳酸钠(Na2CO3)溶液，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2Cl2)，升温至50℃～100℃，搅拌反应10～24小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a所示化合物。
7)式I所示化合物的制备
使所述式10a所示化合物脱氨基保护，以便获得式I所示化合物；
具体地，在三口瓶中加入乙酸乙酯和式10a所示化合物，搅拌，滴加入饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在15～55摄氏度下，室温搅拌反应1～6小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式I所示化合物的粗品，粗品用甲醇/丙酮混合溶剂搅拌重结晶，过滤，得白色固体或类白色固体，减压干燥，即得式I所示化合物。
在本发明的实施例中，所述式I所示化合物可为：式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物。
根据本发明的实施例，优选式I所示化合物为式11所示化合物，
式11所示化合物的合成路线为：
根据本发明的实施例，优选式I所示化合物为式16所示化合物，
式16所示化合物的合成路线为：
根据本发明的实施例，优选式I所示化合物为式46所示化合物，
式46所示化合物的合成路线为：
根据本发明的实施例，优选式I所示化合物为式52所示化合物，
式52所示化合物的合成路线为：
根据本发明的实施例，优选式I所示化合物为式74所示化合物，
式74所示化合物的合成路线为：
在本发明的第三方面，本发明提出了一种药物组合物，其包含本发明的式I所示化合物，或式I所示化合物的对映异构体、或非对映异构体、或外消旋体、或药学上可接受的盐、或结晶水合物、或溶剂合物。根据本发明的实施例，所述药物组合物可以进一步包括药学上可接受的赋形剂。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等常规添加剂。
该药物制剂可用作肿瘤(或癌症)治疗的药物，用于抗肿瘤治疗药物的生产。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为0.1％～99％的式I所示化合物作为活性成份，优选的是，式I所示化合物作为活性成分占药物组合物总重量的5％～90％，其余部分为药学可接受的载体和/或常规添加剂。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、硬胶囊、软胶囊、注射剂、注射用粉针、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05mg～750mg的前面所述的化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含1mg～500mg的前面所述的化合物。本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺或者胃肠道等的途径给药。不管采用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗方案而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。最优选的给药途径为口服。
在本发明的第四方面，本发明提供了一种药物组合物。根据本发明的实施例，本发明所述的药物组合物，包括前面所述的化合物，以及第二治疗剂。利用该药物组合物，具有较强的抗肿瘤活性，通过前面所述的化合物和所述第二治疗剂之间的协同作用，对治疗癌症具有很好的效果。
根据本发明的实施例，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种药物。
根据本发明的实施例，所述的细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、得那铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述的抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述的缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂CI-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述的抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述的血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
以上各种药物的有效剂量在中国药典和国内外公开的临床资料中均可以查到，因此不一一列举。
前面所述的化合物与上述选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种药物以增效比率施用，增强了抗肿瘤活性，起到协同治疗癌症的作用。
本文中，“增效比率”用语表示式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，与细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种以这样的比率施用；组合的抗肿瘤活性大于单独的式I所示化合物或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物，或单独的细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物的抗肿瘤活性，或者大于根据各组分的活性而预期的组合的加合活性。因此，各组分以增效比率施用，则它们的组合物发生协同治疗作用，达到很好的疗效。
本发明的化合物及药物组合物也可以制成复方制剂，适用于口服给药。这些口服制剂包括片剂、胶囊、颗粒剂、分散片，但不仅限于上述剂型。本发明还可以制成注射液，适用于注射给药。这些注射液包括静脉注射液、肌肉注射液，但不仅限于上述剂型。
在本发明的五方面，本发明提出了前面所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症相关疾病，该癌症是由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的癌症。根据本发明的实施例，所述癌症选自肺癌、骨癌、胰腺癌、头和颈部癌、表皮或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤及其组合。进一步的，所述癌症选自：非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、神经母细胞瘤、问变性大细胞淋巴瘤及胃癌。
特别的，本发明前面所述的化合物可以用于治疗由于染色体重排导致的携有ALK融合基因的癌症患者，例如携有EML4-ALK的NSCLC患者，其携有扩增的、拷贝数增加的和点突变的ALK基因，例如成神经细胞瘤患者或其它特征在于ALK基因中有基因异常或较正常组织有较高的ALK表达的肿瘤患者。
本发明前面所述的化合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长影响的试验结果表明：与模型对照组相比，化合物治疗组对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有显著性差异，尤其是与模型对照组相比，本发明所述的化合物在对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用方面具有极显著性差异(P<0.01)，与化疗奥沙利铂组、ALK抑制剂克唑替尼组相比，平均抑瘤率有所提高，这说明本发明的化合物在治疗非小细胞肺癌方面具有极其显著的疗效，在获得显著药效的同时具有毒副作用低的优势，获得了预料不到的技术效果。
本发明的化合物在克唑替尼耐药性肿瘤中的抗肿瘤活性实验中，本发明的化合物在克唑替尼耐药性NCI-H2228中显示了显著的抗肿瘤生长活性，本发明的化合物显示了较克唑替尼50mg/kg具有更好的活性，又获得了预料不到的技术效果。因此，本发明对于对克唑替尼有耐药性的非小细胞肺癌患者，有很好的治疗效果。
本发明所述的化合物，具有很好的抗癌应用前景，可用于治疗癌症相关疾病，可用作治疗癌症的药物，可用于癌症治疗药物的生产，因而具有良好的商业价值。发明人发现本发明的化合物相比于已上市的克唑替尼，其对克唑替尼产生有耐药性的哺乳动物(包括人)，有更活跃的抗癌特性，可作为良好的新一代抗癌药物。
本发明的化合物，尤其适用于为用于治疗ALK融合阳性的非小细胞肺癌，并任选对克唑替尼有耐药性的ALK融合阳性的非小细胞肺癌。
在本发明的第六方面，本发明提供了一种药物联合。根据本发明的实施例，所述药物联合包括前面所述的化合物，以及第二治疗剂。根据本发明的实施例，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种药物。
根据本发明的实施例，所述细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、得那铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托葸醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂CI-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
在本发明的第七方面，本发明提供了一种药盒。根据本发明的实施例，所述药盒包括：第一治疗剂，所述第一治疗剂为前面所述的化合物；以及第二治疗剂，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种药物，其中，所述第一治疗机与所述第二治疗剂设置在不同的容器中。
根据本发明的实施例，所述细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、得那铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂CI-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种。
根据本发明的实施例，所述血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
本发明的附加方面和优点将在下面的描述中部分给出，部分将从下面的描述中变得明显，或通过本发明的实践了解到。
附图说明
图1显示了根据本发明的实施例，式I所示化合物在具有克唑替尼耐药性的NCI-H2228肿瘤中的抗肿瘤生长活性。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
本发明的实施例提供了式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物、式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物的制备方法、药物组合物、以及式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐、结晶水合物或溶剂合物在制备药物中的用途，本发明说明书中所用原料及试剂如无特殊说明，均为商业购买。
实施例1：式2a-1所示化合物的制备
在三口瓶中加入LiAH4(3.8克，0.1摩尔)和50毫升THF，通氮气保护。将式1a-1所示化合物(20.7克，0.1摩尔)用200毫升THF溶解，备用。在0℃下，将式1a-1所示化合物的THF溶液缓慢滴入三口瓶中，然后加热回流2小时。经薄层色谱(TLC)点板测试反应完全，然后加冰浴冷却，加入水20毫升、再缓慢滴加10％氢氧化钠溶液50毫升，滴毕，搅拌10分钟，过滤去除固体，然后分液，取上层有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，即得式2a-1所示化合物(19.3克，收率92.3％)，为淡黄色油状液。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.26(dd，1H)，7.02(dd，1H)，5.57(q，1H)，2.86(s，1H)，1.64(d，3H)。
实施例2：式2a-1所示化合物的制备
在三口瓶中加入LiAH4(4.0克，0.1054摩尔)和50毫升THF，通氮气保护。将式1a-1所示化合物(20.7克，0.1摩尔)用200毫升THF溶解，备用。在-5℃下，将式1a-1所示化合物的THF溶液缓慢滴入三口瓶中，然后加热回流3小时。反应毕，后处理方式同实施例1，得式2a-1所示化合物(19.1克，收率91.4％)，为淡黄色油状液。
实施例3：式2a-1所示化合物的制备
在三口瓶中加入LiAH4(5克，0.13摩尔)和50毫升THF，通氮气保护。将式1a-1所示化合物(20.7克，0.1摩尔)用200毫升THF溶解，备用。在5℃下，将式1a-1所示化合物的THF溶液缓慢滴入三口瓶中，然后加热回流1小时。反应毕，后处理方式同实施例1，得式2a-1所示化合物(19.2克，收率91.8％)，为淡黄色油状液。
实施例4：式2a-2所示化合物的制备
在三口瓶中加入LiAH4(5克，0.13摩尔)和50毫升THF，通氮气保护。将式1a-2所示化合物(22.1克，0.1摩尔)用200毫升THF溶解，备用。在5℃下，将式1a-2所示化合物的THF溶液缓慢滴入三口瓶中，然后加热回流1小时。反应毕，后处理方式同实施例1，得式2a-2所示化合物(20.4克，收率91.5％)，为淡黄色油状液。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ7.26(dd，1H)，7.02(dd，1H)，5.56(t，1H)，2.80(s，1H)，1.7(m，2H)，0.92(t，3H)。
实施例5：式2a-2所示化合物的制备
在三口瓶中加入LiAH4(5克，0.13摩尔)和50毫升THF，通氮气保护。将式1a-2所示化合物(22.1克，0.1摩尔)用200毫升THF溶解，备用。在5℃下，将式1a-2所示化合物的THF溶液缓慢滴入三口瓶中，然后加热回流1小时。反应毕，后处理方式同实施例1，得式2a-2所示化合物(19.8克，收率88.8％)，为淡黄色油状液。
实施例6：式2a-2所示化合物的制备
在三口瓶中加入LiAH4(5克，0.13摩尔)和50毫升THF，通氮气保护。将式1a-2所示化合物(22.1克，0.1摩尔)用200毫升THF溶解，备用。在5℃下，将式1a-2所示化合物的THF溶液缓慢滴入三口瓶中，然后加热回流1小时。反应毕，后处理方式同实施例1，得式2a-2所示化合物(20.1克，收率90.1％)，为淡黄色油状液。
实施例7：式4a-1所示化合物的制备
将THF(200毫升)、式2a-1所示化合物(21.9克，0.105摩尔)、式3a所示化合物(15.1克，0.1摩尔)混合，搅拌均匀，得混合液。将THF(200毫升)、三苯基膦(40克，0.153摩尔)、偶氮二甲酸二乙酯(35克，0.2摩尔)混合，搅拌均匀，得备用液。通氮气保护，在0℃下，向混合液中缓慢滴加备用液，保温搅拌5小时。反应毕，浓缩除去溶剂，得油状物，为式4a-1所示化合物的粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝1∶5)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，得到式4a-1所示化合物(24.8克，收率72.5％)，为类白色固体。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.32(dd，1H)，7.81(dd，1H)，7.26(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.02(dd，1H)，5.57(q，1H)，1.68(d，3H).
实施例8：式4a-1所示化合物的制备
将THF(200毫升)、式2a-1所示化合物(25.1克，0.12摩尔)、式3a所示化合物(15.1克，0.1摩尔)混合，搅拌均匀，得混合液。将甲苯(200毫升)、三苯基膦(40克，0.153摩尔)、偶氮二甲酸二乙酯(35克，0.2摩尔)混合，搅拌均匀，得备用液。通氮气保护，在-5℃下，向混合液中缓慢滴加备用液，保温搅拌6小时。反应毕，浓缩除去溶剂，得油状物，为式4a-1所示化合物的粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝2∶1)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，得到式4a-1所示化合物(25.6克，收率74.8％)，为类白色固体。
实施例9：式4a-1所示化合物的制备
将THF(200毫升)、式2a-1所示化合物(21克，0.1摩尔)、式3a所示化合物(16克，0.106摩尔)混合，搅拌均匀，得混合液。将甲苯(200毫升)、三苯基膦(40克，0.153摩尔)、偶氮二甲酸二乙酯(35克，0.2摩尔)混合，搅拌均匀，得备用液。通氮气保护，在5℃下，向混合液中缓慢滴加备用液，保温搅拌3小时。反应毕，浓缩除去溶剂，得油状物，为式4a-1所示化合物的粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝2∶1)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，得到式4a-1所示化合物(24.2克，收率70.7％)，为类白色固体。
实施例10：式4a-2所示化合物的制备
将THF(200毫升)、式2a-2所示化合物(22.3克，0.1摩尔)、式3a所示化合物(15.1克，0.1摩尔)混合，搅拌均匀，得混合液。将THF(200毫升)、三苯基膦(40克，0.153摩尔)、偶氮二甲酸二乙酯(52.5克，0.3摩尔)混合，搅拌均匀，得备用液。通氮气保护，在0℃下，向混合液中缓慢滴加备用液，保温搅拌5小时。反应毕，浓缩除去溶剂，得油状物，为式4a-2所示化合物的粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝1∶5)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，得到式4a-2所示化合物(26.8克，收率75.2％)，为类白色固体。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.30(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.30(dd，1H)，7.01(dd，1H)，5.55(q，1H)，1.8(m，2H)，0.95(t，3H)。
实施例11：式4a-2所示化合物的制备
将THF(200毫升)、式2a-2所示化合物(23.4克，0.105摩尔)、式3a所示化合物(15.1克，0.1摩尔)混合，搅拌均匀，得混合液。将甲苯(200毫升)、三苯基膦(40克，0.153摩尔)、偶氮二甲酸二乙酯(35克，0.2摩尔)混合，搅拌均匀，得备用液。通氮气保护，在-5℃下，向混合液中缓慢滴加备用液，保温搅拌6小时。反应毕，浓缩除去溶剂，得油状物，为式4a-2所示化合物的粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝2∶1)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，得到式4a-2所示化合物(26.0克，收率73.0％)，为类白色固体。
实施例12：式4a-2所示化合物的制备
将THF(200毫升)、式2a-2所示化合物(26.8克，0.12摩尔)、式3a所示化合物(15.1克，0.1摩尔)混合，搅拌均匀，得混合液。将THF(200毫升)、三苯基膦(40克，0.153摩尔)、偶氮二甲酸二乙酯(35克，0.2摩尔)混合，搅拌均匀，得备用液。通氮气保护，在5℃下，向混合液中缓慢滴加备用液，保温搅拌3小时。反应毕，浓缩除去溶剂，得油状物，为式4a-2所示化合物的粗产品，粗产品用石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝2∶1)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，得到式4a-2所示化合物(24.4克，收率68.5％)，为类白色固体。
实施例13：式5a-1所示化合物的制备
将式4a-1所示化合物(34.2克，0.1摩尔)溶于二氯甲烷500毫升，机械搅拌，加入DMAP(0.5克，0.004摩尔)，二碳酸二叔丁酯(26.2克，0.12摩尔)。在25摄氏度下搅拌反应16小时。反应毕，二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，得到式5a-1所示化合物(40.5克，收率91.5％)。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.30(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.25(dd，1H)，7.22(dd，1H)，7.01(dd，1H)，5.56(q，1H)，1.67(d，3H).1.45(s，9H)
实施例14：式5a-1所示化合物的制备
将式4a-1所示化合物(34.2克，0.1摩尔)溶于二氯甲烷500毫升，机械搅拌，加入DMAP(0.6克，0.005摩尔)，二碳酸二叔丁酯(32.8克，0.15摩尔)。在75摄氏度下搅拌反应2小时。反应毕，二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，得到式5a-1所示化合物(39.8克，收率90.0％)。
实施例15：式5a-1所示化合物的制备
将式4a-1所示化合物(34.2克，0.1摩尔)溶于二氯甲烷500毫升，机械搅拌，加入DMAP(0.25克，0.002摩尔)，二碳酸二叔丁酯(22.9克，0.105摩尔)。在45摄氏度下搅拌反应8小时。反应毕，二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，得到式5a-1所示化合物(39.1克，收率88.4％)。
实施例16：式5a-2所示化合物的制备
将式4a-2所示化合物(35.6克，0.1摩尔)溶于二氯甲烷500毫升，机械搅拌，加入DMAP(0.25克，0.002摩尔)，二碳酸二叔丁酯(22.9克，0.105摩尔)。在35摄氏度下搅拌反应10小时。反应毕，二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，得到式5a-2所示化合物(40.6克，收率89.0％)。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.34(dd，1H)，7.83(dd，1H)，7.23(dd，1H)，7.35(dd，1H)，7.09(dd，1H)，5.53(q，1H)，1.6(m，2H)，1.44(s，9H)0.96(t，3H)。
实施例17：式5a-2所示化合物的制备
将式4a-2所示化合物(35.6克，0.1摩尔)溶于二氯甲烷500毫升，机械搅拌，加入DMAP(0.6克，0.005摩尔)，二碳酸二叔丁酯(32.8克，0.15摩尔)。在55摄氏度下搅拌反应5小时。反应毕，二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，得到式5a-2所示化合物(42.5克，收率93.2％)。
实施例18：式5a-2所示化合物的制备
将式4a-2所示化合物(35.6克，0.1摩尔)溶于二氯甲烷500毫升，机械搅拌，加入DMAP(0.5克，0.004摩尔)，二碳酸二叔丁酯(26.2克，0.12摩尔)。在65摄氏度下搅拌反应3小时。反应毕，二氯甲烷萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，得到式5a-2所示化合物(41.3克，收率90.6％)。
实施例19：式6a-1所示化合物的制备
利用冰浴，将式5a-1所示化合物(44.2克，0.1摩尔)与乙腈500毫升混合，搅拌均匀，在0℃～10℃缓慢添加N-溴代丁二酰亚胺(35.6克，0.2摩尔)，并保持温度在0℃～10℃搅拌10分钟，反应毕，减压浓缩除去溶剂，得油状物，即得式6a-1所示化合物(36.6克，收率70.2％)。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.25(s，1H)，7.20(s，1H)，7.22(dd，1H)，7.01(dd，1H)，5.58(q，1H)，1.65(d，3H).1.44(s，9H).
实施例20：式6a-1所示化合物的制备
利用冰浴，将式5a-1所示化合物(44.2克，0.1摩尔)与乙腈500毫升混合，搅拌均匀，在0℃～10℃缓慢添加N-溴代丁二酰亚胺(17.8克，0.1摩尔)，并保持温度在0℃～10℃搅拌90分钟，反应毕，减压浓缩除去溶剂，得油状物，即得式6a-1所示化合物(27.5克，收率52.8％)。
实施例21：式6a-1所示化合物的制备
利用冰浴，将式5a-1所示化合物(44.2克，0.1摩尔)与乙腈500毫升混合，搅拌均匀，在0℃～10℃缓慢添加N-溴代丁二酰亚胺(21.4克，0.12摩尔)，并保持温度在0℃～10℃搅拌30分钟，反应毕，减压浓缩除去溶剂，得油状物，即得式6a-1所示化合物(33.3克，收率63.9％)。
实施例22：式6a-2所示化合物的制备
利用冰浴，将式5a-2所示化合物(45.6克，0.1摩尔)与乙腈500毫升混合，搅拌均匀，在0℃～10℃缓慢添加N-溴代丁二酰亚胺(35.6克，0.2摩尔)，并保持温度在0℃～10℃搅拌60分钟，反应毕，减压浓缩除去溶剂，得油状物，即得式6a-2所示化合物(35.0克，收率65.4％)。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDC13)δ8.34(s，1H)，7.23(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.07(dd，1H)，5.54(q，1H)，1.59(m，2H)，1.46(s，9H)0.97(t，3H)
实施例23：式6a-2所示化合物的制备
利用冰浴，将式5a-2所示化合物(45.6克，0.1摩尔)与乙腈500毫升混合，搅拌均匀，在0℃～10℃缓慢添加N-溴代丁二酰亚胺(17.8克，0.1摩尔)，并保持温度在0℃～10℃搅拌15分钟，反应毕，减压浓缩除去溶剂，得油状物，即得式6a-2所示化合物(29.4克，收率55.0％)。
实施例24：式6a-2所示化合物的制备
利用冰浴，将式5a-2所示化合物(45.6克，0.1摩尔)与乙腈500毫升混合，搅拌均匀，在0℃～10℃缓慢添加N-溴代丁二酰亚胺(21.4克，0.12摩尔)，并保持温度在0℃～10℃搅拌45分钟，反应毕，减压浓缩除去溶剂，得油状物，即得式6a-2所示化合物(36.9克，收率68.9％)。
实施例25：式9a-1所示化合物的制备
将式7a-1所示化合物(23.0克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(25.4克，0.1摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在50℃～60℃下搅拌15小时，反应毕，过滤去除固体，然后分液，取有机相，浓缩除去溶剂得粗产品，粗产品经石油醚/7酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝1∶2)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，即得式9a-1所示化合物(23.1克，收率83.5％)。
分析数据为：
1H NMR(400MHz，CDCI3)：δ＝1.33(s，12H)，2.49(br s，4H)，3.18(br s，2H)，3.59-3.70(m，2H)，4.71(br s，1H)，7.87(s，2H)，9.84(br s，2H).
实施例26：式9a-1所示化合物的制备
将式7a-1所示化合物(23.0克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(50.8克，0.2摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在90℃～100℃下搅拌6小时，反应毕，后处理方法同实施例25，得式9a-1所示化合物(23.8克，收率85.8％)。
实施例27：式9a-1所示化合物的制备
将式7a-1所示化合物(23.0克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(30.5克，0.12摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在70℃～80℃下搅拌10小时，反应毕，后处理方法同实施例25，得式9a-1所示化合物(25.4克，收率91.6％)。
实施例28：式9a-2所示化合物的制备
将式7a-2所示化合物(24.4克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(25.4克，0.1摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在50℃～55℃下搅拌15小时，反应毕，过滤去除固体，然后分液，取有机相，浓缩除去溶剂得粗产品，粗产品经石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝1∶1)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，即得式9a-2所示化合物(24.5克，收率84.1％)。
实施例29：式9a-2所示化合物的制备
将式7a-2所示化合物(24.4克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(50.8克，0.2摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在90℃～100℃下搅拌6小时，反应毕，后处理方法同实施例28，得式9a-2所示化合物(25.4克，收率87.2％)。
实施例30：式9a-2所示化合物的制备
将式7a-2所示化合物(24.4克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(30.5克，0.12摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在70℃～80℃下搅拌8小时，反应毕，后处理方法同实施例28，得式9a-2所示化合物(26.5克，收率91.0％)。
实施例31：式9a-3所示化合物的制备
将式7a-3所示化合物(22.8克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(25.4克，0.1摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在50℃～55℃下搅拌15小时，反应毕，过滤去除固体，然后分液，取有机相，浓缩除去溶剂得粗产品，粗产品经石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝1∶1)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，即得式9a-3所示化合物(24.2克，收率88.0％)。
实施例32：式9a-3所示化合物的制备
将式7a-3所示化合物(22.8克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(50.8克，0.2摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在95℃～100℃下搅拌6小时，反应毕，后处理方法同实施例31，得式9a-3所示化合物(23.4克，收率85.0％)。
实施例33：式9a-3所示化合物的制备
将式7a-3所示化合物(22.8克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(30.5克，0.12摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在75℃～80℃下搅拌9小时，反应毕，后处理方法同实施例31，得式9a-3所示化合物(24.6克，收率89.4％)。
实施例34：式9a-4所示化合物的制备
将式7a-4所示化合物(25.4克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(25.4克，0.1摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在50℃～55℃下搅拌15小时，反应毕，过滤去除固体，然后分液，取有机相，浓缩除去溶剂得粗产品，粗产品经石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝1∶1)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，即得式9a-4所示化合物(26.2克，收率87.1％)。
实施例35：式9a-4所示化合物的制备
将式7a-4所示化合物(25.4克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(50.8克，0.2摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在95℃～100℃下搅拌6小时，反应毕，后处理方法同实施例34，得式9a-4所示化合物(24.7克，收率82.0％)。
实施例36：式9a-4所示化合物的制备
将式7a-4所示化合物(25.4克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(30.5克，0.12摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在75℃～80℃下搅拌12小时，反应毕，后处理方法同实施例34，得式9a-4所示化合物(26.8克，收率88.9％)。
实施例37：式9a-5所示化合物的制备
将式7a-5所示化合物(20.3克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(25.4克，0.1摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在50℃～55℃下搅拌15小时，反应毕，过滤去除固体，然后分液，取有机相，浓缩除去溶剂得粗产品，粗产品经石油醚/乙酸乙酯的混合溶剂(V∶V＝1∶1)进行柱层析纯化后，浓缩有机相除去溶剂，即得式9a-5所示化合物(20.3克，收率81.2％)。
实施例38：式9a-5所示化合物的制备
将式7a-5所示化合物(20.3克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(50.8克，0.2摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在95℃～100℃下搅拌6小时，反应毕，后处理方法同实施例37，得式9a-5所示化合物(19.6克，收率78.5％)。
实施例39：式9a-5所示化合物的制备
将式7a-5所示化合物(20.3克，0.1摩尔)溶于二甲基亚砜300毫升中，加入醋酸钾(29.4克，0.3摩尔)与式8所示化合物(30.5克，0.12摩尔)，通氮气保护，然后加入[1，1′-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(3.67克，0.005摩尔)的二氯甲烷(CH2C12)溶液，在75℃～80℃下搅拌6小时，反应毕，后处理方法同实施例37，得式9a-5所示化合物(20.1克，收率80.4％)。
实施例40：式10a-1所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(500毫升)、式6a-1所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-1所示化合物(27.7克，0.1摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至50℃，保温搅拌反应24小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-1所示化合物(42.2克，收率71.4％)。
实施例41：式10a-1所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(600毫升)、式6a-1所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-1所示化合物(55.4克，0.2摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至100℃，保温搅拌反应10小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-1所示化合物(44.7克，收率75.6％)。
实施例42：式10a-1所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(550毫升)、式6a-1所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-1所示化合物(33.2克，0.12摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至70℃，保温搅拌反应15小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-1所示化合物(51.1克，收率86.4％)。
实施例43：式10a-2所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(500毫升)、式6a-2所示化合物(53.5克，0.1摩尔)、式9a-2所示化合物(29.1克，0.1摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至50℃，保温搅拌反应24小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-2所示化合物(34.4克，收率55.6％)。
实施例44：式10a-2所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(600毫升)、式6a-2所示化合物(53.5克，0.1摩尔)、式9a-2所示化合物(58.2克，0.2摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至100℃，保温搅拌反应10小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-2所示化合物(39.5克，收率63.7％)。
实施例45：式10a-2所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(550毫升)、式6a-2所示化合物(53.5克，0.1摩尔)、式9a-2所示化合物(34.9克，0.12摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至80℃，保温搅拌反应12小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-2所示化合物(47.6克，收率76.9％)。
实施例46：式10a-3所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(500毫升)、式6a-3所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-3所示化合物(27.5克，0.1摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至50℃，保温搅拌反应24小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-3所示化合物(37.1克，收率63.0％)。
实施例47：式10a-3所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(600毫升)、式6a-3所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-3所示化合物(55.0克，0.2摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至100℃，保温搅拌反应10小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-3所示化合物(40.1克，收率68.1％)。
实施例48：式10a-3所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(550毫升)、式6a-3所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-3所示化合物(33.0克，0.12摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至60℃，保温搅拌反应16小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-3所示化合物(47.5克，收率80.6％)。
实施例49：式10a-4所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(500毫升)、式6a-4所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-4所示化合物(30.1克，0.1摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至50℃，保温搅拌反应24小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-4所示化合物(47.9克，收率77.8％)。
实施例50：式10a-4所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(600毫升)、式6a-4所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-4所示化合物(60.2克，0.2摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至100℃，保温搅拌反应10小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-4所示化合物(46.2克，收率75.0％)。
实施例51：式10a-4所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(550毫升)、式6a-4所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-4所示化合物(36.1克，0.12摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至55℃，保温搅拌反应18小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-4所示化合物(50.8克，收率82.6％)。
实施例52：式10a-5所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(500毫升)、式6a-5所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-5所示化合物(25.0克，0.1摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至50℃，保温搅拌反应24小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-5所示化合物(37.6克，收率66.6％)。
实施例53：式10a-5所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(600毫升)、式6a-5所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-5所示化合物(50.0克，0.2摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至100℃，保温搅拌反应10小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-5所示化合物(41.2克，收率73.0％)。
实施例54：式10a-5所示化合物的制备
在三口瓶中加入乙腈(550毫升)、式6a-5所示化合物(52.1克，0.1摩尔)、式9a-5所示化合物(30.0克，0.12摩尔)，搅拌均匀，加入10％碳酸钠溶液300克(含碳酸钠30克，水270克)，搅拌均匀后，再加入双三苯基磷二氯化钯(Pd(PPh3)2C12)(3.5克，0.005摩尔)，升温至65℃，保温搅拌反应15小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式10a-5所示化合物(45.0克，收率79.7％)。
实施例55：式11所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-1所示化合物(59.1克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在15摄氏度下，搅拌反应6小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式I所示化合物盐酸盐的粗品，粗品加入300毫升甲醇/丙酮混合溶剂(V∶V＝3∶1)搅拌重结晶，过滤，得白色固体或类白色固体，减压干燥，即得式I所示化合物的盐酸盐(式11所示化合物，46.5克，收率88.1％)，纯度99.8％(高效液相)。
实施例56：式11所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-1所示化合物(59.1克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在55摄氏度下，搅拌反应1小时，反应毕，后处理同实施例55，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式11所示化合物，44.3克，收率84.0％)，纯度99.0％(高效液相)。
实施例57：式11所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-1所示化合物(59.1克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在25摄氏度下，搅拌反应3小时，反应毕，后处理同实施例55，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式11所示化合物，48.8克，收率92.5％)，纯度99.2％(高效液相)。
实施例58：式16所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-2所示化合物(62.0克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在15摄氏度下，搅拌反应6小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式I所示化合物盐酸盐的粗品，粗品加入300毫升甲醇/丙酮混合溶剂(V∶V＝2∶1)搅拌重结晶，过滤，得白色固体或类白色固体，减压干燥，即得式I所示化合物的盐酸盐(式16所示化合物，47.5克，收率85.4％)，纯度99.2％(高效液相)。
实施例59：式16所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-2所示化合物(62.0克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在55摄氏度下，搅拌反应1小时，反应毕，后处理同实施例58，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式16所示化合物，45.1克，收率81.1％)，纯度99.5％(高效液相)。
实施例60：式16所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-2所示化合物(62.0克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在25摄氏度下，搅拌反应3小时，反应毕，后处理同实施例58，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式16所示化合物，49.8克，收率89.6％)，纯度99.4％(高效液相)。
实施例61：式46所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-3所示化合物(58.9克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在15摄氏度下，搅拌反应6小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式I所示化合物盐酸盐的粗品，粗品加入300毫升甲醇/丙酮混合溶剂(V∶V＝1∶1)搅拌重结晶，过滤，得白色固体或类白色固体，减压干燥，即得式I所示化合物的盐酸盐(式46所示化合物，46.4克，收率88.2％)，纯度99.3％(高效液相)。
实施例62：式46所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-3所示化合物(58.9克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在55摄氏度下，搅拌反应1小时，反应毕，后处理同实施例61，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式46所示化合物，45.5克，收率86.6％)，纯度99.5％(高效液相)。
实施例63：式46所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-3所示化合物(58.9克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在45摄氏度下，搅拌反应2小时，反应毕，后处理同实施例61，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式46所示化合物，47.6克，收率90.6％)，纯度99.0％(高效液相)。
实施例64：式52所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-4所示化合物(61.5克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在15摄氏度下，搅拌反应6小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式I所示化合物盐酸盐的粗品，粗品加入300毫升甲醇/丙酮混合溶剂(V∶V＝1∶1)搅拌重结晶，过滤，得白色固体或类白色固体，减压干燥，即得式I所示化合物的盐酸盐(式52所示化合物，48.1克，收率87.2％)，纯度99.3％(高效液相)。
实施例65：式52所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-4所示化合物(61.5克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在55摄氏度下，搅拌反应1小时，反应毕，后处理同实施例64，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式52所示化合物，48.7克，收率88.3％)，纯度99.1％(高效液相)。
实施例66：式52所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-4所示化合物(61.5克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在45摄氏度下，搅拌反应2.5小时，反应毕，后处理同实施例64，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式52所示化合物，50.2克，收率91.0％)，纯度99.5％(高效液相)。
实施例67：式74所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-5所示化合物(56.4克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在15摄氏度下，搅拌反应6小时，反应毕，加入乙酸乙酯，过滤去除固体，然后分液，取有机相，加入无水硫酸钠干燥，浓缩除去溶剂，得式I所示化合物盐酸盐的粗品，粗品加入300毫升甲醇/丙酮混合溶剂(V∶V＝I∶1)搅拌重结晶，过滤，得白色固体或类白色固体，减压干燥，即得式I所示化合物的盐酸盐(式74所示化合物，45.7克，收率91.2％)，纯度99.6％(高效液相)。
实施例68：式74所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-5所示化合物(56.4克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在55摄氏度下，搅拌反应1小时，反应毕，后处理同实施例67，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式74所示化合物，45.2克，收率90.3％)，纯度99.4％(高效液相)。
实施例69：式74所示化合物盐酸盐的制备
在三口瓶中加入式10a-4所示化合物(56.4克，0.1摩尔)和乙酸乙酯200毫升，搅拌，滴加入300ml饱和的氯化氢-乙酸乙酯液，在45摄氏度下，搅拌反应2.5小时，反应毕，后处理同实施例67，最后得式I所示化合物的盐酸盐(式74所示化合物，47.3克，收率94.5％)，纯度99.1％(高效液相)。
药物制剂：
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、硬胶囊、软胶囊、注射剂、注射用粉针、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。根据本发明的具体实施例，本发明选用的药用辅料包括粘合剂、崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂。选用的粘合剂为可压性淀粉、崩解剂为羟丙纤维素，填充剂为β-无水乳糖和微晶纤维素，助流剂为微粉硅胶，润滑剂为滑石粉。药用辅料选用羟丙纤维素等性能良好的崩解剂辅以其他药用辅料制得复方制剂，使其不仅释药快速而且物理性能良好，制备得到的片剂突出的优点是能快速释放，且分散完全。
实施例70：式11所示化合物的片剂(规格：100mg)
1)处方：
2)工艺
主药式11所示化合物研细，过100目筛，辅料过80目筛。称取处方量的式11所示化合物、可压性淀粉、β-无水乳糖、微晶纤维素和3％羟丙纤维素，充分混匀，用乙醇制软材，过12目尼龙筛，60℃干燥，30目筛整粒，加入微粉硅胶及滑石粉，充分混匀。颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用12mm冲直接压片，即得。
实施例71：式16所示化合物的胶囊剂
1)处方：
2)工艺
主药式16所示化合物研细，过100目筛，辅料过80目筛。称取处方量的式16所示化合物、β-无水乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，充分混匀，用乙醇制软材，过12目尼龙筛，60℃干燥，30目筛整粒，加入滑石粉，充分混匀。颗粒经含量测定合格后，用胶囊机灌装成胶囊，即得。
实施例72：式46所示化合物的片剂(规格：150mg)
1)处方：
2)工艺
主药式46所示化合物研细，过100目筛，辅料过80目筛。称取处方量的式46所示化合物、可压性淀粉、β-无水乳糖、微晶纤维素和3％羟丙纤维素，充分混匀，用乙醇制软材，过12目尼龙筛，60℃干燥，30目筛整粒，加入微粉硅胶，充分混匀。颗粒经含量测定合格后，将颗粒粉末用12mm冲直接压片，即得。
实施例73：式52所示化合物的胶囊剂
1)处方：
2)工艺
主药式52所示化合物研细，过100目筛，辅料过80目筛。称取处方量的式52所示化合物、β-无水乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠，充分混匀，用乙醇制软材，过12目尼龙筛，60℃干燥，30目筛整粒，加入滑石粉，充分混匀。颗粒经含量测定合格后，用胶囊机灌装成胶囊，即得。
实施例74：式74所示化合物的注射液(规格：100mg)
1)处方：
2)制备工艺：
药液的配制：按处方量称取氯化钠，加入注射用水5000ml中，搅拌至完全溶解；称取0.3％溶液量的活性炭，搅匀，加热煮沸15分钟，冷却后，滤除活性炭；按处方量准确称取式74所示化合物，氟尿嘧啶加入上述氯化钠溶液中，并加注射用水至近全量；用0.1％的氢氧化钠调节pH至7.5～8.5，加注射用水到规定量，测定中间体含量应为93.0％～107.0％，合格后，用0.45μm微孔滤膜过滤，检查澄明度合格后，滤液交灌装组。
灌装：灌装用的输液瓶用注射水洗净，烘干。同时镀膜丁基胶塞用注射水漂洗干净。将上述配制好的药液加入注射液灌装机，灌装于输液瓶中，盖塞后，压制复合铝盖。
灭菌：将盖好的输液瓶放入灭菌柜中进行灭菌，灭菌温度为115℃，灭菌时间35分钟，灯检合格，包装，即可。
实施例75：本发明的化合物对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响
(1)人肺癌裸鼠移植瘤模型的制备
SPF级BALB/c-nu小鼠36只，6周龄，重量16g-18g。取对数生长期肺癌细胞株A549细胞，用无菌PBS调整A549细胞浓度为3×107/mL，在BALB/c-nu小鼠背部皮下接种A549细胞0.1ml，待皮下移植瘤体积达75mm3左右时(约10天)，模型制造成功。
(2)分组与给药
按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为如下8组，每组12只：
A、模型对照组：灌胃等量的生理盐水1次/日，共给药30日；
B、奥沙利铂组：腹腔注射10mg/kg奥沙利铂，隔日给药1次，共计8次：
C、克唑替尼组：灌胃给予克唑替尼胶囊(辉瑞公司生产，商品名：赛可瑞)粉末，剂量为25mg/kg，2次/日，给药共计8次；
D、式11所示化合物组：灌胃给予按照实施例71制备的胶囊粉末，剂量为10mg/kg，1次/日，共给药30日；
E、式16所示化合物组：灌胃给予按照实施例71制备的胶囊粉末，剂量为10mg/kg，1次/日，共给药30日；
F、式46所示化合物组：灌胃给予按照实施例71制备的胶囊粉末，剂量为10mg/kg，1次/日，共给药30日；
G、式52所示化合物组：灌胃给予按照实施例71制备的胶囊粉末，剂量为10mg/kg，1次/日，共给药30日；
H、式74所示化合物组：灌胃给予按照实施例71制备的胶囊粉末，剂量为10mg/kg，1次/日，共给药30日。
给药期间每4日用游标卡尺测量移植瘤最长径(L)和最短径(w)。末次给药48小时后脱臼处死小鼠，切除移植瘤，称取瘤重。瘤重抑制率(％)IR＝(1-实验组瘤重均值/模型对照组瘤重均值)×100％。通过瘤重的比较来体现药物对人肺癌A549细胞裸鼠抑制瘤生长的影响。数据以均数±标准差(x±s)表示，采用SPSS15.0软件进行方差分析。
(3)结果与分析
本发明式I所示化合物(取式11所示化合物、式16所示化合物、式46所示化合物、式52所示化合物、式74所示化合物)对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的影响的实验结果见表1。
组别 瘤重(mg) 平均抑瘤率(％)
模型对照组 384.80±59.7
奥沙利铂组 209.83±82.0* 45.71
克唑替尼组 198.36±78.1* 48.02
式11所示化合物组 179.80±58.56** 52.77
式16所示化合物组 194.05±75.0* 48.86
式46所示化合物组 191.22±72.9* 49.28
式52所示化合物组 185.46±66.67** 51.65
式74所示化合物组 181.87±60.26** 52.07
注：与模型对照组比较，*P<0.05，**P<0.01。
表1的试验结果表明：与模型对照组相比，各治疗组对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用均具有显著性差异，尤其是与模型对照组相比，本发明所述的式I所示化合物在对人肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长的抑制作用方面具有极显著性差异(P<0.01)，与化疗奥沙利铂组、ALK抑制剂克唑替尼组相比，平均抑瘤率有所提高，这说明本发明的化合物在治疗非小细胞肺癌方面具有极其显著的疗效，在获得显著药效的同时具有毒副作用低的优势，获得了预料不到的技术效果。
实施例76：本发明的化合物在克唑替尼耐药性肿瘤中的抗肿瘤活性
获自NCI-H2228的异种移植肿瘤先以50mg/kg的剂量用克唑替尼治疗14天，采用克唑替尼的治疗停止数天直到肿瘤再次生长。当肿瘤再次生长时，动物采用克唑替尼50mg/kg治疗直到肿瘤对克唑替尼的治疗产生耐药性。当它们对克唑替尼变得有耐药性时，收集获自各个动物的肿瘤。随机选择数个耐药性肿瘤，用于如下研究。将每一个耐药性肿瘤切成小碎块并植入5个动物中；当5个动物中的肿瘤体积足够大时，收集肿瘤，然后植入用于化合物试验的25个动物中。一块收集的肿瘤也用于RNA提取，随后定序EML4-ALK的转录。
具体如图1所示，
其中：
空白对照组：为以50mg/kg的剂量口服淀粉；
克唑替尼组：为以50mg/kg的剂量用克唑替尼治疗14天，然后停止给药2天，自第17天再次以50mg/kg的剂量给药，直到肿瘤对克唑替尼的治疗产生耐药性(给药后第28天再次产生耐药性)；
式11所示化合物组：为以25mg/kg的剂量口服式11所示化合物，给药至第48天；
本发明式11所示化合物在克唑替尼耐药性NCI-H2228中显示了显著的抗肿瘤生长活性，而且式11所示化合物显示了较克唑替尼50mg/kg具有更好的活性。根据4周的GLP毒理学研究，在小鼠中与50mg/kg相关的式11所示化合物的致毒量低于人类的致毒量。
同样，发明人用相同的方法验证了本发明其它所示化合物，具有本发明式11所示化合物相同的抗肿瘤活性效果。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。

Claims (33)

1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为式I所示化合物或式I所示化合物的对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐，
其中，
X为N；
R1为卤素；
R2为卤素；
R3为C1-C12直链或支链的烷基；
R4为C1-C12直链或支链的烷基或含有1个N原子的C3-C12的环状基团，所述环状基团为单环，
所述卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为选自下列的一种或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐：
3.一种化合物，其特征在于，所述化合物为选自下列的一种或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、药学上可接受的盐：
4.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：
使式1a所示化合物与四氢铝锂进行接触，以便获得式2a所示化合物；
使所述式2a所示化合物与式3a所示化合物进行接触，以便获得式4a所示化合物；
使所述式4a所示化合物用氨基保护剂进行氨基保护，以便获得式5a所示化合物；
使所述式5a所示化合物进行溴代反应，以便获得式6a所示化合物；
使所述式7a所示化合物与式8所示化合物进行接触，以便获得式9a所示化合物；
使所述式6a所示化合物与式9a所示化合物进行接触，以便获得式10a所示化合物；
使所述式10a所示化合物脱氨基保护，以便获得式I所示化合物，
其中，X、R1～R4为如权利要求1中所定义的，PG表示氨基保护基团。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述氨基保护基团为叔丁氧羰基。
6.一种药物组合物，其特征在于，包括：
权利要求1～3任一项所述的化合物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，进一步包括：药学上可以接受的赋形剂。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括：
权利要求1～3任一项所述的化合物；以及
第二治疗剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物，其特征在于，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、得那铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述的抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种。
12.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂CI-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种。
13.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种。
14.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
15.权利要求1～3任一项所述的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症。
16.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述癌症为由间变性淋巴瘤激酶介导的癌症。
17.根据权利要求15所述的用途，其特征在于，所述癌症为选自下列的至少之一：肺癌、骨癌、胰腺癌、头和颈部癌、表皮或眼内黑色素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌、结肠癌、乳腺癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾细胞癌、肾盂癌、原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊柱肿瘤、脑干胶质瘤以及垂体腺瘤。
18.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述癌症为选自下列的至少之一：非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、激素难治性前列腺癌、乳头状肾细胞癌、结肠直肠腺癌、神经母细胞瘤、间变性大细胞淋巴瘤及胃癌。
19.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述癌症为由间变性淋巴瘤激酶介导的非小细胞肺癌疾病。
20.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述癌症为对克唑替尼有耐药性的ALK融合阳性的非小细胞肺癌。
21.一种药物联合，其特征在于，包括：
权利要求1～3任一项所述的化合物；以及
第二治疗剂。
22.根据权利要求21所述的药物联合，其特征在于，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种药物。
23.根据权利要求22所述的药物联合，其特征在于，所述细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、得那铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种。
24.根据权利要求22所述的药物联合，其特征在于，所述抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种。
25.根据权利要求22所述的药物联合，其特征在于，所述缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂CI-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种。
26.根据权利要求22所述的药物联合，其特征在于，所述抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种。
27.根据权利要求22所述的药物联合，其特征在于，所述血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
28.一种药盒，其特征在于，包括：
第一治疗剂，所述第一治疗剂为权利要求1～3任一项所述的化合物；以及
第二治疗剂，所述第二治疗剂为选自细胞毒性药物、抗肿瘤生物工程药物、缺氧选择性药物、抗炎药物、以及血管活性药物中的一种或多种药物，
其中，所述第一治疗剂与所述第二治疗剂设置在不同的容器中。
29.根据权利要求28所述的药盒，其特征在于，所述细胞毒性药物为氮甲、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、氯磷酰胺、白消安、司莫司汀、雷莫司汀、达卡巴嗪、顺铂、卡铂、得那铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、甲氨喋呤、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、去氧氟尿苷、卡培他滨、吉西他滨、放线菌素D、丝裂霉素C、柔红霉素、多柔比星、米托蒽醌、长春新碱、长春瑞宾，紫杉醇、多西紫杉醇、喜树碱、羟基喜树碱或伊立替康中的一种或多种。
30.根据权利要求28所述的药盒，其特征在于，所述抗肿瘤生物工程药物为抗CEA抗体、重组改构肿瘤坏死因子、抗肿瘤单克隆抗体导向药物中的一种或多种。
31.根据权利要求28所述的药盒，其特征在于，所述缺氧选择性药物为替拉扎明、二硝基苯芥、2-硝基咪唑烷化剂CI-1010、羟基喜树碱、托泊替康、沙尔威辛或依托泊苷中的一种或多种。
32.根据权利要求28所述的药盒，其特征在于，所述抗炎药物为双氯芬酸钠、布洛芬、萘普生或酮洛芬中的一种或多种。
33.根据权利要求28所述的药盒，其特征在于，所述血管活性药物为5-羟色胺、东莨菪碱、多巴胺、多巴酚丁胺、麻黄素、间羟胺、甲氧胺、肾上腺素、异丙肾上腺素、去氧肾上腺素、去甲肾上腺素、氨利酮、左旋硝基精氨酸中的一种或多种。
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