BR112020019082A2

BR112020019082A2 - Terapia combinada

Info

Publication number: BR112020019082A2
Application number: BR112020019082-9A
Authority: BR
Inventors: Daniel P. Gold
Original assignee: Mei Pharma, Inc.
Priority date: 2018-03-21
Filing date: 2019-03-20
Publication date: 2020-12-29
Also published as: AU2019238207A1; WO2019183226A1; EA202092154A1; EP3768258A4; CN112165939A; MX2020009773A; US20210000838A1; IL277336A; JP2021517116A; ZA202005661B; KR20200135439A; TW202002983A; CA3093847A1; EP3768258A1; MA52090A; SG11202009137PA

Abstract

são fornecidos no presente documento métodos para tratar doenças, como câncer, com o uso de uma terapia combinada. em determinadas modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de fosfoinositídeo-3-quinase (pi3k) e uma quantidade eficaz de um inibidor de tirosina quinase de bruton (btk) a um paciente.

Description

23/09/2020 16:16 29409161923619887 Pedido nacional de Invenção, Modelo de Utilidade, Certificado de Adição de Invenção e entrada na fase nacional do PCT Número do Processo: BR 11 2020 019082 9 Dados do Depositante (71) Depositante 1 de 1 Nome ou Razão Social: MEI PHARMA, INC.

Tipo de Pessoa: Pessoa Jurídica CPF/CNPJ: US0020086446 Nacionalidade: Norte Americana Qualificação Jurídica: Pessoa Jurídica Endereço: 3611 Valley Centre Drive Suite 500, San Diego, California, 92130.

Cidade: Estado: CEP: País: Estados Unidos da América Telefone: Fax: Email: brj@clarkemodet.com.br Dados do Pedido Natureza Patente: 11 - Patente de Invenção (PI) via PCT Título da Invenção ou Modelo de TERAPIA COMBINADA Utilidade (54): Resumo: São fornecidos no presente documento métodos para tratar doenças, como câncer, com o uso de uma terapia combinada. Em determinadas modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K) e uma quantidade eficaz de um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) a um paciente. Número do Depósito PCT: US2019 023172 Data do Depósito PCT: 20/03/2019 Esta solicitação foi enviada pelo sistema Peticionamento Eletrônico em 23/09/2020 às 16:16, Petição 870200118388

Dados da Prioridade do Depósito Declaro que os dados identificadores fornecidos no presente formulário são idênticos ao da certidão de depósito ou documento equivalente do pedido cuja prioridade está sendo reivindicada.

Tipo da Prioridade: Data Prioridade: Número Prioridade: Pais Prioridade: Código DAS:

ESTADOS UNIDOS Prioridade Unionista (30) 21/03/2018 62/646,314

DA AMÉRICA Dados do Procurador Procurador: Nome ou Razão Social: Flávia Salim Lopes Numero OAB: Numero API: 488 CPF/CNPJ: 02341292712 Endereço: Avenida Marechal Câmara, 160, 12º andar (Edifício Bourget) - Centro Cidade: Rio de Janeiro Estado: RJ CEP: 20020-080 Telefone: (21)3223-9500 Fax: (21)3223-9501 Email: flopes@clarkemodet.com.br Escritório: Nome ou Razão Social: Clarke, Modet Propriedade Intelectual Ltda.

CPF/CNPJ: 33033101000118 Esta solicitação foi enviada pelo sistema Peticionamento Eletrônico em 23/09/2020 às 16:16, Petição 870200118388

Dados do Inventor (72) Inventor 1 de 1 Nome: DANIEL P. GOLD CPF: Nacionalidade: Norte Americana Qualificação Física: Servidor das carreiras de ciência e tecnologia Endereço: 3611 Valley Centre Drive Suite 500, California 92130 Cidade: San Diego Estado: CEP: País: ESTADOS UNIDOS DA AMÉRICA Telefone: Fax: Email: Documentos anexados Tipo Anexo Nome Comprovante de pagamento de GRU 200 202001136 GRUDEP.pdf Procuração 202001136 POA.pdf Procuração Substabelecimento da Clarke para Funcionários

2020.pdf Prioridade 202001136 PRIOR.pdf Prioridade 202001136 PRIOTRAD.pdf Relatório Descritivo 202001136 REL.pdf Reivindicação 202001136 REIV.pdf Desenho 202001136 DES.pdf Resumo 202001136 RES.pdf Comunicado INPI INPI inoperante (16 a 22.09.2020).pdf Esta solicitação foi enviada pelo sistema Peticionamento Eletrônico em 23/09/2020 às 16:16, Petição 870200118388

Acesso ao Patrimônio Genético Declaração Negativa de Acesso - Declaro que o objeto do presente pedido de patente de invenção não foi obtido em decorrência de acesso à amostra de componente do Patrimônio Genético Brasileiro, o acesso foi realizado antes de 30 de junho de 2000, ou não se aplica.

Declaração de veracidade Declaro, sob as penas da lei, que todas as informações acima prestadas são completas e verdadeiras.

Esta solicitação foi enviada pelo sistema Peticionamento Eletrônico em 23/09/2020 às 16:16, Petição 870200118388

[bb.com.br] - Boleto gerado pelo sistema MPAG. 10/09/2020 12:09:52 INSTRUÇÕES: A data de vencimento não prevalece sobre o prazo legal. O pagamento deve ser efetuado antes do protocolo. Órgãos públicos que utilizam o sistema SIAFI devem utilizar o número da GRU no campo Número de Referência na emissão do pagamento. Serviço: 200-Pedido nacional de Invenção, Modelo de Utilidade, Certificado de Adição de Invenção e entrada na fase nacional do PCT Clique aqui e pague este boleto através do Auto Atendimento Pessoa Física. Clique aqui e pague este boleto através do Auto Atendimento Pessoa Jurídica.

00190.00009 02940.916196 23619.887179 4 84030000017500 CLARKE MODET PROPRIEDADE INTELECTUAL LTDA CPF/CNPJ: 33033101000118 AVENIDA MARECHAL CAMARA 160 12 ANDAR EDIFICIO BOURGET CENTRO, RIO DE JANEIRO -RJ CEP:20020080 29409161923619887 29409161923619887 09/10/2020 175,00 INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUST CPF/CNPJ: 42.521.088/0001-37 RUA MAYRINK VEIGA 9 24 ANDAR ED WHITE MARTINS , RIO DE JANEIRO - RJ CEP: 20090910 2234-9 / 333028-1

00190.00009 02940.916196 23619.887179 4 84030000017500 09/10/2020 INSTITUTO NACIONAL DA PROPRIEDADE INDUST CPF/CNPJ: 42.521.088/0001-37 2234-9 / 333028-1 10/09/2020 29409161923619887 DS N 10/09/2020 29409161923619887 29409161923619887 17 R$ 175,00 A data de vencimento não prevalece sobre o prazo legal. O pagamento deve ser efetuado antes do protocolo. Órgãos públicos que utilizam o sistema SIAFI devem utilizar o número da GRU n o campo Número de Referência na emissão do pagamento. Serviço: 200-Pedido nacional de Invenção, Modelo de Utilidade, Certificado de Adição de Invenção e entrada na fase nacional do PCT CLARKE MODET PROPRIEDADE INTELECTUAL LTDA CPF/CNPJ: 33033101000118 AVENIDA MARECHAL CAMARA 160 12 ANDAR EDIFICIO BOURGET CENTRO, RIO DE JANEIRO-RJ CEP:20020080

COMPROVANTE DE PAGAMENTO CLARKE MODET PROPRIEDADE INTELECTUAL LTDA Agência: 0057 Conta Corrente: 13-006063-1

DETALHE DO COMPROMISSO Convênio: 0033-0057-004900013971 Conta de Débito: 0057-000130060631 Tipo de Pagamento: BLQ Outros Código de Barras: 00194840300000175000000002940916192361988717 No. Doc: 29409161923619887 No. compromisso cliente: 5641477298 Nome/Razão Social do Beneficiário Original: INPI-INSTITUTO NAC. PROPR. IND Nome/Razão Social do Pagador Efetivo: CLARKE MODET PROPRIEDADE INTEL CPF/CNPJ do Pagador Efetivo: 33.033.101/0001-18 Valor Nominal: R$175,00 Desc./Abat.: 0,00 Juros: 0,00 Data de Vencimento: 09/10/2020 Data de Pagamento: 10/09/2020 No. Lista de Débito: No. Protocolo: PGTFORNB10092020900062169 Autenticação: 0270287BC0DDFED314F2434 Valor a Pagar: R$175,00

A TODOS QUANTOS O PRESENTE VIREM: DEPARTAMENTO NORTE-AMERICANO DO COMÉRCIO Repartição Norte-Americana de Patentes e Marcas 29 de Março de 2019

CERTIFICO QUE A PEÇA ANEXA É UMA CÓPIA AUTÊNTICA DOS ARQUIVOS DO ESCRITÓRIO DE MARCAS E PATENTES DOS ESTADOS UNIDOS DOS DOCUMENTOS REFERENTES AO PEDIDO DE PATENTE IDENTIFICADO ABAIXO QUE PREENCHEU OS REQUISITOS PARA SER CONCEDIDO EM UMA DATA DE DEPÓSITO.

NÚMERO DO PEDIDO: DATA DE DEPÓSITO: 21 de Março de 2018 NUMERO DE PEDIDO DE PCT RELATIVO:

O CÓDIGO DO PAÍS E O NÚMERO DO SEU PEDIDO DE PRIORIDADE A SEREM

UTILIZADOS PARA DEPÓSITO NO EXTERIOR SOB A CONVENÇÃO DE PARIS É Certificado por Secretário-Adjunto do Comércio Para a Propriedade Intelectual e Diretor do Departamento de Marcas e Patentes dos Estados Unidos

FOLHA DE DADOS DO PEDIDO 37 CFR 1.76 Nº de dossiê do Procurador: Título: TERAPIA COMBINADA ORDEM DE SIGILO 37 CFR 5.2 Inventor 1 Nome dado Nome do meio Nome de família Sufixo P. Informação de residência [ x ] Residência EUA [ ] Não residente EUA Cidade Estado/Província CA País de residência EUA Endereço do Inventor Endereço 1 Endereço 2 Cidade Estado/Província CA Código Postal País EUA

INFORMAÇÃO DE CORRESPONDÊNCIA Número de cliente: E-mail:

INFORMAÇÃO DO PEDIDO TÍTULO: TERAPIA COMBINADA Nº DO DOSSIÊ DO PROCURADOR: Status de Entidade de Pequeno porte reivindicada [ ] TIPO DE PEDIDO: Provisório TIPO DE INVENÇÃO: Utilidade Nº total de Folhas de Desenho: 10 Sugestão de figuras: [ ] Pedido de Não Publicação. Solicito por meio deste que o pedido anexo não seja publicado sob os 35 U.S. C. 122 (b) e certifico que a invenção revelada no pedido descrito não é e não vai ser objeto de um pedido depositado em outro país, ou ao sob um acordo internacional multilateral, que exige a publicação em 18 meses após o depósito.

INFORMAÇÃO REPRESENTATIVA FAVOR SELECIONAR UM: [x] Número de cliente INFORMAÇÃO FASE NACIONAL: Número do Pedido Tipo de Continuação Número do pedido Data do depósito Autorização para Permitir Acesso: [ ] Autorização para permitir o acesso imediato ao pedido pelos escritórios participantes.

Informações do Requerente: Requerente 1 Se o requerente é o inventor (ou o inventor conjunto permanecendo sob 37 CFR 1,45), esta seção não deve ser concluída. As informações a serem fornecidas nesta seção são o nome e endereço do representante legal que é recorrente nos termos do 37 CFR 1,43; ou o nome e endereço do cessionário, pessoa a quem o inventor tem a obrigação de atribuir a invenção, ou a pessoa que de outra forma mostra interesse suficiente na matéria que é recorrente nos termos do 37 CFR 1.46. Se o requerente for um candidato com menos de 37 CRF 1,46 (cessionário, pessoa a quem o inventor se obriga a ceder, ou a pessoa que de outra forma mostrar interesse suficiente), juntamente com um ou mais inventores conjuntos, os inventores comuns ou inventores que são também os requerentes devem ser identificados nesta seção. [x] Cessionário Se a requerente for uma Organização marcar aqui [x] Nome da Organização: Endereço 1: Endereço 2: Cidade: Estado/Província: CA País: EUA Código Postal: Telefone: Fax:

FOLHA DE DADOS DO PEDIDO 37 CFR 1.76 Nº de dossiê do Procurador: Título: TERAPIA COMBINADA E-mail:

Assinatura: Data: 21/03/2018 Primeiro Nome: Último nome: Registro nº:

“TERAPIA COMBINADA” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório US nº 62/646.314, depositado em 21 de março de 2018, que é incorporado a título de referência na revelação deste pedido.

CAMPO

[0002] São fornecidos no presente documento métodos de tratamento de doenças que usam uma terapia combinada para tratamento de uma doença proliferativa, incluindo um câncer, uma doença autoimune e uma doença inflamatória. Em determinadas modalidades, os métodos compreendem administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de fosfoinositídeo-3- quinase (PI3K) e uma quantidade eficaz de inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) a um paciente.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] As fosfoinositídeo-3-quinases (PI3Ks) desempenham uma variedade de papéis em fisiologia tecidual normal com p110α tendo um papel específico em crescimento de câncer, p110β em formação de trombo mediada por integrina αΠβ3, e p110γ em inflamação, artrite reumatoide, e outros estados de inflamação crônica. Inibidores de PI3K têm potencial terapêutico no tratamento de diversas doenças proliferativas, incluindo câncer.

[0004] Os inibidores de tirosina quinase de Bruton (BTK) são uma classe de fármacos que inibem tirosina quinase de Bruton (BTK), um membro da família Tec de quinases com um papel muito distinto em sinalização de receptor de antígeno de célula B (SCR).

[0005] Perdura uma necessidade pelo desenvolvimento de dosagens eficazes e regimes de dosagem para administrar inibidores de PI3K e inibidores de BTK em combinação com um segundo agente no tratamento, prevenção e gerenciamento de várias doenças proliferativas, incluindo cânceres, doenças autoimunes e/ou doenças inflamatórias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] É revelado no presente documento um método para tratar ou prevenir câncer, compreendendo administrar a um paciente em necessidade do mesmo: (i) cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, ou cerca de 60 mg de um composto da Fórmula (I): Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila,

heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, – OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, – NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, – SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –

OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5c é –(CR5fR5g)n–(C6-14 arila) ou –(CR5fR5g)n–heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c; ou –S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma C3–10 cicloalquila ou heterociclila;

R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, –S–C1-6 alquila, –S(O)–C1- 6 alquila ou –SO2–C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, em que cada um é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro, substituintes Qa; e (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, –C(NRa)NRbRc, –ORa, – OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, –OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, – OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, – NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, –NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, – NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, –NRaS(O)2NRbRc, –SRa, –S(O)Ra, – S(O)2Ra, –S(O)NRbRc e –S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada um é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro, substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) –C(O)Re, –C(O)ORe, –C(O)NRfRg, –C(NRe)NRfRg, –ORe, – OC(O)Re, –OC(O)ORe, –OC(O)NRfRg, –OC(=NRe)NRfRg, –OS(O)Re, – OS(O)2Re, –OS(O)NRfRg, –OS(O)2NRfRg, –NRfRg, –NReC(O)Rh, – NReC(O)ORh, –NReC(O)NRfRg, –NReC(=NRh)NRfRg, –NReS(O)Rh, – NReS(O)2Rh, –NReS(O)NRfRg, –NReS(O)2NRfRg, –SRe, –S(O)Re, – S(O)2Re, –S(O)NRfRg e –S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; em que dois substituintes Q que estão adjacentes um ao outro formam opcionalmente uma C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (ii) cerca de 160 mg ou cerca de 320 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia.

[0007] Em algumas modalidades, R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6- 14 arila, C7-15 aralquila ou heteroarila; ou (c) –C(O)R1a, – C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –

OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –S(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c.

[0008] Em algumas modalidades, R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c.

[0009] Em algumas modalidades, R5a e R5b são, cada um, metila, opcionalmente substituída com um, dois ou três halos. Em algumas modalidades, n é 1. Em algumas modalidades, n é 1 e R5f e R5g são, cada um, hidrogênio. Em algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, m é 0.

[0010] A síntese de compostos da Fórmula (I) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0011] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é da Fórmula (XI):

Fórmula (XI) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada um é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, – C(NRa)NRbRc, –ORa, –OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, – OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, –OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, –NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, – NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, –NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, – NRaS(O)2NRbRc, –SRa, –S(O)Ra, –S(O)2Ra, –S(O)NRbRc ou – S(O)2NRbRc; ou dois dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que estão adjacentes um ao outro formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0012] A síntese de compostos da Fórmula (XI) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0013] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto I: uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0014] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto II: , Composto II uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0015] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto III:

, Composto III uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0016] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IV: , Composto IV uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0017] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto V: ,

Composto V uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0018] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VI: , Composto VI uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0019] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VII: , Composto VII uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0020] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VIII: , Composto VIII uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0021] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IX: , Composto IX uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0022] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto X:

, Composto X uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

[0023] Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é uma malignidade hematológica. Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é uma malignidade de célula B. Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica crônica de alto risco (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfocítico pequeno de alto risco (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma de célula de manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B de alto grau de não Burkitt, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma de célula grande imunoblástico, linfoma de linfoblástico B precursor, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatoide. Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin. Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é linfoma não Hodgkin e o linfoma não Hodgkin é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em algumas modalidades, o câncer a ser tratado é linfoma de célula B grande difuso reincidente-refratário (r/r DLBCL). Em algumas modalidades, o linfoma de célula B grande difuso é da célula B ativada (ABC DLBCL) ou célula B de centro Germinativo (GCB DLBCL).

[0024] Em algumas modalidades, cerca de 30 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados ao indivíduo. Em algumas modalidades, cerca de 45 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados ao indivíduo. Em algumas modalidades, cerca de 60 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados ao indivíduo.

[0025] Em algumas modalidades, cerca de 160 mg de BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados ao indivíduo. Em algumas modalidades, cerca de 320 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados ao indivíduo. Em algumas modalidades, BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia ou duas vezes por dia. Em algumas modalidades, BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia. Em algumas modalidades, BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo duas vezes por dia. Em algumas modalidades, cerca de 160 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados ao indivíduo duas vezes por dia. Em algumas modalidades, cerca de 320 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados ao indivíduo uma vez por dia.

[0026] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados de modo simultâneo, aproximadamente de modo simultâneo, ou sequencialmente em qualquer ordem.

[0027] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados de modo simultâneo ou aproximadamente de modo simultâneo.

[0028] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados sequencialmente.

[0029] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é administrado antes de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0030] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é administrado após BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0031] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é formulado como um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado como um comprimido ou cápsula. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é coformulado com BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0032] É revelada no presente documento uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto I: uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0033] É revelada no presente documento uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto II: , Composto II uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0034] É revelada no presente documento uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto III: , Composto III uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0035] É revelada no presente documento uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto IV: , Composto IV uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-

fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0036] É revelada no presente documento uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto V: , Composto V uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0037] É revelada no presente documento é uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto VI: , Composto VI uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-

[0038] É revelada no presente documento uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto VII: , Composto VII uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0039] É revelada no presente documento uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto VIII: , Composto VIII uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0040] É revelada no presente documento é uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto IX: , Composto IX uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0041] É revelada no presente documento uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto X: , Composto X uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0042] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto I, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0043] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto II, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0044] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto III, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0045] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto IV,

uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0046] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo composto V, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0047] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo composto VI, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0048] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo composto VII, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0049] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo composto VIII, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0050] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo o Composto IX, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[0051] É revelado no presente documento um método de tratamento ou prevenção de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de uma composição farmacêutica, compreendendo composto X, uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo; BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA

[0052] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0053] As características inovadoras da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações anexas. Um melhor entendimento dos recursos e das vantagens da invenção serão obtidos com referência à seguinte descrição detalhada que define as modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são usados, e aos desenhos anexos, nos quais:

[0054] A FIG. 1 ilustra % de inibição de crescimento vs. concentração de composto I em células DB como medido em ensaio ATPLite.

[0055] A FIG. 2 ilustra % de inibição de crescimento vs. concentração de composto I em células DOHH-2 como medido em ensaio ATPLite.

[0056] A FIG. 3 ilustra % de inibição de crescimento vs. concentração de composto I em células HT como medido em ensaio ATPLite.

[0057] A FIG. 4 ilustra % de inibição de crescimento vs. concentração de composto I em células NU-DHL-1 como medido em ensaio ATPLite.

[0058] A FIG. 5 ilustra % de inibição de crescimento vs. concentração de composto I em células OCI-Ly19 como medido em ensaio ATPLite.

[0059] A FIG. 6 ilustra % de inibição de crescimento vs. concentração de composto I em células OCI-Ly3 como medido em ensaio ATPLite.

[0060] A FIG. 7 ilustra % de inibição de crescimento vs. concentração de composto I em células Pfeiffer como medido em ensaio ATPLite.

[0061] A FIG. 8 ilustra % de inibição de crescimento vs. concentração de composto I em células SU-DHL-10 como medido em ensaio ATPLite.

[0062] A FIG. 9 ilustra a inibição de crescimento (GI50) para o composto I nas linhagens celulares testadas.

[0063] A FIG. 10 ilustra % de inibição de crescimento para o composto I nas linhagens celulares testadas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0064] São descritas no presente documento composições farmacêuticas compreendendo i) um inibidor de PI3K; e ii) um inibidor de BTK. Em alguns exemplos, as composições farmacêuticas descritas no presente documento podem ser usadas para tratar doenças ou transtornos como câncer. Também são descritos no presente documento métodos de tratamento das doenças e transtornos como câncer com uma combinação de i) um inibidor de PI3K, e; ii) um inibidor de BTK.

[0065] Para facilitar o entendimento da revelação estabelecida no presente documento, inúmeros termos são definidos abaixo.

[0066] De modo geral, a nomenclatura usada no presente documento e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química médica e farmacologia descritas no presente documento são aquelas comumente conhecidas e empregadas na técnica. Salvo caso definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm, de modo geral, o mesmo significado como comumente entendido por aqueles elementos de habilidade comum na técnica ao qual esta revelação pertence.

DEFINIÇÕES

[0067] O termo “indivíduo” se refere a um animal, incluindo, porém sem limitação, um primata (por exemplo, ser humano), vaca, porco, ovelha, cabra, cavalo, cachorro, gato,

coelho, rato ou camundongo. Os termos “indivíduo” e “paciente” são usados intercambiavelmente no presente documento em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, como um indivíduo humano, em uma modalidade, um ser humano.

[0068] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” se destinam a incluir aliviar ou anular um transtorno, doença ou condição ou um ou mais dos sintomas associados ao transtorno, à doença ou à condição; ou aliviar ou erradicar a(s) causa(s) do próprio transtorno, doença ou condição.

[0069] Os termos “impedir”, “impedindo” e “impedimento” se destinam a incluir um método para atrasar e/ou inviabilizar o estabelecimento de um transtorno, uma doença ou uma condição, e/ou seus sintomas decorrentes; impedir que um indivíduo adquira um transtorno, uma doença ou uma condição; ou reduzir um risco do indivíduo de adquirir um transtorno, uma doença ou uma condição.

[0070] Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” e “quantidade eficaz” se destinam a incluir a quantidade de um composto que, quando administrado, é suficiente para impedir o desenvolvimento de ou aliviar em alguma extensão, um ou mais dentre os sintomas do transtorno, da doença ou da condição que é tratada. Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” também se refere à quantidade de um composto que é suficiente para provocar a resposta biológica ou médica de uma molécula biológica (por exemplo, uma proteína, enzima, RNA ou DNA), célula, tecido, sistema, animal ou ser humano, que é buscada por um pesquisador, veterinário médico ou clínico.

[0071] Os termos “carreador farmaceuticamente aceitável”,

“excipiente farmaceuticamente aceitável”, “carreador fisiologicamente aceitável” e “excipiente fisiologicamente aceitável” se referem a um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, como uma carga líquida ou sólida, diluente, solvente ou material de encapsulamento. Em uma modalidade, cada componente é “farmaceuticamente aceitável” no sentido de que é compatível com outros ingredientes de uma formulação farmacêutica e adequado para o uso em contato com o tecido ou o órgão de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade excessivas ou outros problemas ou complicações, proporcional a uma razão de benefício/risco. Consultar, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edição, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edição, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; e Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ª edição, Ash e Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2ª Edição, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[0072] Os termos “cerca de” e “aproximadamente” significam um erro aceitável para um valor particular, como determinado por uma pessoa de habilidade comum na técnica, que depende em parte de como o valor é medido ou determinado. Em determinadas modalidades, os termos “cerca de” e “aproximadamente” significam que está dentro de desvios padrão de 1, 2, 3 ou 4. Em determinadas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa que está dentro de 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %,

2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,05 % de um determinado valor ou faixa.

[0073] Os termos “ingrediente ativo” e “substância ativa” se refere a um composto, que é administrado, por si só ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de um transtorno, uma doença ou uma condição. Como usado no presente documento, “ingrediente ativo” e “substância ativa” pode ser um isômero opticamente ativo de um composto descrito no presente documento.

[0074] Os termos “fármaco”, “agente terapêutico” e “agente quimioterápico” se refere a um composto ou uma composição farmacêutica do mesmo, que é administrado a um indivíduo para tratar, impedir ou melhorar um ou mais sintomas de um transtorno, uma doença ou uma condição.

[0075] Os termos “ocorrência natural” e “nativo” quando usados juntamente com materiais biológicos como moléculas de ácido nucleico, polipeptídeos, células hospedeiras e similares, se referem a materiais que são encontrados na natureza e não são manipulados pelo homem. De modo semelhante, “ocorrência não natural” ou “não nativo” se refere a um material que não é encontrado na natureza ou que foi estruturalmente modificado ou sintetizado pelo homem.

[0076] O termo “PI3K” se refere a um fosfoinositídeo 3- quinase ou variante do mesmo, que tem a capacidade para fosforilação do anel de inositol de PI na posição D-3. O termo “variante de PI3K” se destina a incluir proteínas substancialmente homólogas a um PI3K nativo, isto é, proteínas que têm uma ou mais deleções, inserções ou substituições de aminoácido de ocorrência natural ou ocorrência não natural (por exemplo, derivados, homólogos e fragmentos de PI3K), em comparação à sequência de aminoácidos de um PI3K nativo.

A sequência de aminoácidos de uma variante de PI3K é pelo menos cerca de 80 % idêntica, pelo menos cerca de 90 % idêntica ou pelo menos cerca de 95 % idêntica a um PI3K nativo.

Os exemplos de PI3K incluem, porém sem limitação, p110α, p110β, p110δ, p110γ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, mTOR, ATM, ATR e DNA-PK.

Consultar, Fry, Biochem.

Biophys.

Acta 1994, 1226, 237-268; Vanhaesebroeck e Waterfield, Exp.

Cell.

Res. 1999, 253, 239-254; e Fry, Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312. PI3Ks são classificados em pelo menos quatro classes.

Classe I inclui p110α, p110β, p110δ e p110γ.

Classe II inclui PI3K-C2α, PI3K-C2β e PI3K- C2γ.

Classe III inclui Vps34. Classe IV inclui mTOR, ATM, ATR e DNA-PK.

Em determinadas modalidades, o PI3K é uma quinase de Classe I.

Em determinadas modalidades, o PI3K é p110α, p110β, p110δ ou p110γ.

Em determinadas modalidades, o PI3K é uma variante de uma quinase de Classe I.

Em determinadas modalidades, o PI3K é um p110α mutante.

Exemplos de p110α mutantes incluem, porém sem limitação, R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M10431, M1043V, H1047L, H1047R e H1047Y (Ikenoue et al., Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567; Gymnopoulos et al., Proc.

Natl.

Acad Sci., 2007, 104, 5569-5574). Em determinadas modalidades, o PI3K é uma quinase de Classe II.

Em determinadas modalidades, o PI3K é PI3K-C2α, PI3K- C2β, ou PI3K-C2γ.

Em determinadas modalidades, o PI3K é uma quinase de Classe III.

Em determinadas modalidades, o PI3K é Vps34. Em determinadas modalidades, o PI3K é uma quinase de Classe IV.

Em determinadas modalidades, o PI3K é mTOR, ATM, ATR ou DNA-PK.

[0077] Como usado no presente documento, “BTK” se refere a tirosina quinase de Bruton. BTK pertence à família Tec de tirosina quinase (Vetrie et al., Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010). BTK é principalmente expressado na maioria das células hematopoiéticas como células B, mastócitos e macrófagos (Smith et al., J. Immunol. 152: 557-565, 1994) e é localizado em medula óssea, baço e tecido de nódulo linfático. A BTK desempenha papéis importantes em vias de sinalização de receptor de célula B (BCR) e FcR, o que está envolvido em desenvolvimento e diferenciação de célula B (Khan, Immunol. Res. 23: 147, 2001. O inibidor de BTK pode ser selecionado a partir dos compostos revelados nas Patentes US nº

8.084.620B2; 7.514.444B2; 7.718.662B1; e 7.393.848B1; Publicações US nº 2016/0083392A1; 2015/0005277A1; 2015/0259354A1; 2012/053189A1; 2010/254905A1; 2008/0139582A1; 2012/0077832A1; 2012/0232054A1; 2012/082702A1; 2010/0160303A1, 2012/129852A1; 2006/0178367A1; 2006/0183746A1; 2012/040961A1; 2010/144705A1; 2012/0028981A1; 2012/058996A1; 2009/0318448A1; 2010/0016301A1; 2009/105209A1; 2010/0222325A1; e 2010/0004231 A1; Publicações Internacionais nº WO 2011/153514; WO 2011/046964; WO 2010/009342; WO 2008/121742; WO 2008/054827; WO 2007/087068; WO 2011/090760; WO 2010/028236; WO 2009/158571; WO 2009/051822, WO 2010/123870; WO 2010/126960; WO 2011/162515; WO 2012/135801; WO 2011/152351; WO 2007/136790A2; WO 2002/050071; WO 2008/116064; WO 2010/011837; WO 2011/159857, WO 2011/019780, WO 2011/029043; WO 2011/029046; WO 2005/005429; WO 2005/014599; WO 2005/047290; WO 2006/053121;

WO 2008/033834; WO 2008/033858; WO 2006/099075; WO 2008/033854; WO 2008/033857; WO 2009/039397, WO 2009/137596; WO 2010/056875; WO 2010/068788; WO 2010/068806; WO 2010/068810, WO 2011/140488; WO 2012/030990; WO 2012/031004; WO 2005/011597; WO 2008/045627; WO 2008/144253, WO 2007/140222, WO 2013/008095, WO 2012/170976A2, WO 2012/135944A1; WO 2010/065898A2; WO 2012/158795A1; WO 2012/158764A1; WO 2012/158810A1; WO 2012156334A1; WO 2012020008; WO 2010122038; WO 2010006970; WO 2010006947; WO 2010000633; WO 2009077334; WO 2009098144, WO 2006065946; WO 2007027594; WO 2007027729 e EP2068849. O inibidor de BTK também pode ser selecionado a partir de ibrutinibe, BGB- 3111, CC-292 (AVL-292), ACP 196 (Acalabrutinibe), CNX-774, CGI1746, LFM-A13, CNX-774, ONO-4059, RN486 CPI-0610, DUAL946, GSK525762, I-BET151, JQ1, OTX015, PFI-1, RVX-208, RVX2135, TEN-010 e uma combinação dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe ou BGB-3111.

[0078] Os termos “sinergia”, “sinergismo” e “sinérgico” como usado no presente documento se referem a uma combinação de terapias (por exemplo, uso de um inibidor de PI3K da Fórmula (I) e um inibidor de BTK) que é mais eficaz que os efeitos aditivos esperados de quaisquer duas ou mais terapias únicas. Por exemplo, um efeito sinérgico de uma combinação de terapias permite o uso de dosagens inferiores de uma ou mais dentre as terapias e/ou administração menos frequente das ditas terapias a um indivíduo. A habilidade para usar dosagens inferiores de terapias e/ou administrar as terapias menos frequentemente reduz a toxicidade associada à administração das terapias a um indivíduo sem reduzir a eficácia das ditas terapias na prevenção, no gerenciamento,

no tratamento ou na melhoria de uma determinada doença, como uma doença autoimune, doença inflamatória, ou câncer incluindo, porém sem limitação, leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin. Além disso, um efeito sinérgico pode resultar em eficácia aprimorada de terapias na prevenção, gerenciamento, tratamento ou melhora de uma determinada doença, como uma doença autoimune, doença inflamatória, ou câncer incluindo, porém sem limitação, leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin. Finalmente, os efeitos sinérgicos de uma combinação de terapias podem evitar ou reduzir efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso de qualquer terapia única. O efeito de “sinergia”, “sinergismo” ou “sinérgico” de uma combinação pode ser determinado no presente documento pelos métodos de Chou et al., e/ou Clarke et al. Consultar Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006) e Clarke et al., Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997), que são ambos incorporados a título de referência para os métodos de determinação do efeito de “sinergia”, “sinergismo” ou “sinérgico” de uma combinação.

[0079] O termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém uma proporção não natural de um isótopo em um ou mais dentre os átomos que constituem tal composto. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H),

deutério (2H), trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-35 (35S), enxofre- 36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-127 (127I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma estável, isto é, não radioativa.

Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrogênio- 14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre- 36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br) e iodo-127 (127I). Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma instável, isto é, radioativa.

Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono- 14 (14C), nitrogênio-13 (13N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-35 (35S), cloro-36 (36Cl), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Será entendido que,

em um composto como fornecido no presente documento, qualquer hidrogênio pode ser 2H, por exemplo ou qualquer carbono pode ser 13C, por exemplo ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, por exemplo ou qualquer oxigênio pode ser 18O, por exemplo, quando viável de acordo com o julgamento do elemento versado na técnica. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de deutério (D).

[0080] O termo “alquila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear ou ramificado, em que o alquileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “alquila” também abrange tanto alquila linear quanto ramificada, salvo se especificado de outro modo. Em determinadas modalidades, a alquila é um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear que tem 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 10 (C1-10) ou 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono ou radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usado no presente documento, grupos C1-6 alquila linear e C3-6 alquila ramificada também são denominados “alquila inferior”. Exemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila (incluindo todas formas isoméricas), n-propila, isopropila, butila (incluindo todas formas isoméricas), n- butila, isobutila, sec-butila, t-butila, pentila (incluindo todas formas isoméricas) e hexila (incluindo todas formas isoméricas). Por exemplo, C1-6 alquila se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

[0081] O termo “alquileno” se refere a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado, em que o alquileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “alquileno” abrange tanto alquileno linear quanto ramificado, salvo se especificado de outro modo. Em determinadas modalidades, o alquileno é um radical hidrocarboneto divalente saturado linear que tem 1 a 20 (C1- 20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 10 (C1-10) ou 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono ou radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usado no presente documento, grupos C1-6 alquileno linear e C3-6 alquileno ramificado também são denominados “alquileno inferior”. Exemplos de grupos alquileno incluem, porém sem limitação, metileno, etileno, propileno (incluindo todas formas isoméricas), n-propileno, isopropileno, butileno (incluindo todas formas isoméricas), n-butileno, isobutileno, t- butileno, pentileno (incluindo todas formas isoméricas) e hexileno (incluindo todas formas isoméricas). Por exemplo, C1-6 alquileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

[0082] O termo “heteroalquileno” se refere a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado que contém um ou mais heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S e N na cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, C1-6 heteroalquileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, o heteroalquileno é um radical hidrocarboneto divalente saturado linear que tem 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1- 15), 1 a 10 (C1-10) ou 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono ou radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3- 20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usado no presente documento, grupos C1-6 heteroalquileno linear e C3-6 heteroalquileno ramificado também são denominados “heteroalquileno inferior”. Exemplos de grupos de heteroalquileno incluem, porém sem limitação, –CH2O–, –CH2OCH2–, –CH2CH2O–, –CH2NH–, –CH2NHCH2–, –CH2CH2NH–, –CH2S–, –CH2SCH2– e –CH2CH2S–. Em determinadas modalidades, o heteroalquileno também pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0083] O termo “alquenila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma ligação dupla de carbono- carbono. A alquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “alquenila” também abrange radicais que têm configurações “cis” e “trans” ou alternativamente, configurações “Z” e “E”, como observado por aqueles de habilidade comum na técnica. Como usado no presente documento, o termo “alquenila” abrange tanto alquenila linear quanto ramificada, salvo se especificado de outro modo. Por exemplo, C2-6 alquenila se refere a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, a alquenila é um radical hidrocarboneto monovalente linear de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de 3 a 20 (C3- 20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila incluem, porém sem limitação, etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, alila, butenila e 4-metilbutenila.

[0084] O termo “alquenileno” se refere a um radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, que contém uma ou mais, em uma modalidade, uma, duas, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma ligação dupla de carbono- carbono. O alquenileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. De modo semelhante, o termo “alquenileno” também abrange radicais que têm configurações “cis” e “trans” ou alternativamente, configurações “E” e “Z”. Como usado no presente documento, o termo “alquenileno” abrange tanto alquenileno linear quanto ramificado, salvo se especificado de outro modo. Por exemplo, C2-6 alquenileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, o alquenileno é um radical hidrocarboneto divalente linear de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2- 15), 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente ramificado de 3 a 20 (C3-

20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenileno incluem, porém sem limitação, etenileno, alileno, propenileno, butenileno e 4- metilbutenileno.

[0085] O termo “heteroalquenileno” se refere a um radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, que contém um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma ligação dupla de carbono-carbono e que contém um ou mais heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S e N na cadeia de hidrocarboneto. O heteroalquenileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “heteroalquenileno” abrange radicais que tem uma configuração “cis” ou “trans” ou uma mistura dos mesmos ou alternativamente, uma configuração “Z” ou “E” ou uma mistura dos mesmos, como observado por aqueles de habilidade comum na técnica. Por exemplo, C2-6 heteroalquenileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, o heteroalquenileno é um radical hidrocarboneto divalente linear de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos heteroalquenileno incluem, porém sem limitação, –CH=CHO–, – CH=CHOCH2–, –CH=CHCH2O–, –CH=CHS–, –CH=CHSCH2–, –CH=CHCH2S-, ou -CH=CHCH2NH-.

[0086] O termo “alquinila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma ligação tripla de carbono- carbono. A alquinila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “alquinila” também abrange tanto alquinila linear quanto ramificada, salvo se especificado de outro modo. Em determinadas modalidades, a alquinila é um radical hidrocarboneto monovalente linear de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém sem limitação, etinila (–C≡CH) e propargila (–CH2C≡CH). Por exemplo, C2-6 alquinila se refere a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

[0087] O termo “cicloalquila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente ligado e/ou não ligado saturado cíclico, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, a cicloalquila tem de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10) ou de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, decalinila e adamantila.

[0088] O termo “cicloalquenila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente ligado e/ou não ligado não aromático, insaturado cíclico, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, a cicloalquenila tem de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10) ou de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila ou ciclo- heptenila,

[0089] O termo “arila” se refere a um grupo aromático monocíclico e/ou grupo aromático monovalente multicíclico que contém pelo menos um anel de hidrocarboneto aromático. Em determinadas modalidades, a arila tem de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15) ou de 6 a 10 (C6-10) átomos de anel. Exemplos de grupos arila incluem, porém sem limitação, fenila, naftila, fluorenila, azulenila, antrila, fenantrila, pirenila, bifenila e terfenila. Arila também se refere a anéis de carbono bicíclicos ou tricíclicos, em que um dentre os anéis é aromático e os outros que podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, por exemplo, di- hidronaftila, indenila, indanila ou tetra-hidronaftila (tetralinila). Em determinadas modalidades, arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0090] Os termos “aralquila” e “arilalquila” se referem a um grupo alquila monovalente substituído com um ou mais grupos arila. Em determinadas modalidades, a aralquila tem de 7 a 30 (C7-30), de 7 a 20 (C7-20) ou de 7 a 16 (C7-16) átomos de carbono. Exemplos de grupos aralquila incluem, porém sem limitação, benzila, 2-feniletila e 3-fenilpropila. Em determinadas modalidades, a aralquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0091] O termo “heteroarila” se refere a um grupo aromático monocíclico monovalente ou grupo aromático policíclico monovalente que contém pelo menos um anel aromático, em que pelo menos um anel aromático contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, N e P no anel. Um grupo heteroarila é ligado ao restante de uma molécula através de seu anel aromático. Cada anel de um grupo heteroarila pode conter um ou dois átomos de O, um ou dois átomos de S, um a quatro átomos de N, e/ou um ou dois átomos de P, com a condição de que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Em determinadas modalidades, a heteroarila tem de 5 a 20, de 5 a 15 ou de 5 a 10 átomos de anel. Exemplos de grupos heteroarila monocíclica incluem, porém sem limitação, furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, tetrazolila, triazinila e triazolila. Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos incluem, porém sem limitação, benzofuranila, benzimidazolila, benzoisoxazolila, benzopiranila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotriazolila, benzoxazolila, furopiridila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indolizinila, indolila, indazolila, isobenzofuranila, isobenzotienila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila,

oxazolopiridinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piridopiridila, pirrolopiridila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, tiadiazolopirimidila e tienopiridila. Exemplos de grupos heteroarila tricíclicos incluem, porém sem limitação, acridinila, benzindolila, carbazolila, dibenzofuranila, perimidinila, fenantrolinila, fenantridinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e xanetenila. Em determinadas modalidades, a heteroarila também pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento, como descrito no presente documento.

[0092] Os termos “heterociclila” e “heterocíclico” se referem a um sistema de anel não aromático monocíclico monovalente ou sistema de anel policíclico monovalente que contém pelo menos um anel não aromático, em que um ou mais dos átomos de anel não aromático são heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, N e P; e os átomos de anel restantes são átomos de carbono. Em determinadas modalidades, o grupo heterociclila ou heterocíclico tem de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 ou de 5 a 6 átomos de anel. Um grupo heterociclila é ligado ao restante de uma molécula através de seu anel não aromático. Em determinadas modalidades, a heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode ser espiro, fusionado ou ligado e em que átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados, átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados e alguns anéis podem ser parcial ou completamente saturados ou aromáticos. A heterociclila pode ser unida à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de um composto estável. Exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem, porém sem limitação, azepinila, benzodioxanila, benzodioxolila, benzofuranonila, benzopiranonila, benzopiranila, benzotetra-hidrofuranila, benzotetra- hidrotienila, benzotiopiranila, benzoxazinila, β- carbolinila, cromanila, cromonila, cinnolinila, coumarinila, deca-hidroisoquinolinila, di-hidrobenzisotiazinila, di- hidrobenzisoxazinila, di-hidrofurila, di-hidroisoindolila, di-hidropiranila, di-hidropirazolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di- hidropirrolila, dioxolanila, 1,4-ditianila, furanonila, imidazolidinila, imidazolinila, indolinila, isobenzotetra- hidrofuranila, isobenzotetra-hidrotienila, isocromanila, isocoumarinila, isoindolinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa-hidroindolila, octa- hidroisoindolila, oxazolidinonila, oxazolidinila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, 4-piperidonila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, tetra-hidrofurila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotienila, tiamorfolinila, tiazolidinila, tetra- hidroquinolinila e 1,3,5-tritianila. Em determinadas modalidades, a heterociclila também pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0093] Os termos “halogênio”, “haleto” e “halo” se referem a flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

[0094] O termo “opcionalmente substituído” se destina a significar que um grupo ou substituinte, como uma alquila,

alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heteroarila-C1-6 alquila e grupo heterociclila, podem ser substituídos com um ou mais substituintes Q, em que cada um é independentemente selecionado a partir de, por exemplo, (a) oxo, (=O), halo, ciano (-CN) e nitro (-NO2); (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, em que cada um é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco, substituintes Qa; e (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, –C(NRa)NRbRc, –ORa, –OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, – OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, –OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, –NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, – NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, –NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, – NRaS(O)2NRbRc, –P(O)RaRd, –P(O)(ORa)Rd, –P(O)(ORa)(ORd), –SRa, –S(O)Ra, –S(O)2Ra, –S(O)NRbRc e –S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6- 14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila ou heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro, substituintes Qa. Como usado no presente documento, todos os grupos que podem ser substituídos são “opcionalmente substituído”, salvo se especificado de outro modo.

[0095] Em uma modalidade, cada substituinte Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; e (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) –C(O)Re, – C(O)ORe, –C(O)NRfRg, –C(NRe)NRfRg, –ORe, –OC(O)Re, –OC(O)ORe, –OC(O)NRfRg, –OC(=NRe)NRfRg, –OS(O)Re, –OS(O)2Re, –OS(O)NRfRg, –OS(O)2NRfRg, –NRfRg, –NReC(O)Rh, –NReC(O)ORh, –NReC(O)NRfRg, – NReC(=NRh)NRfRg, –NReS(O)Rh, –NReS(O)2Rh, –NReS(O)NRfRg, – NReS(O)2NRfRg, –P(O)ReRh, –P(O)(ORe)Rh, –P(O)(ORe)(ORh), –SRe, –S(O)Re, –S(O)2Re, –S(O)NRfRg e –S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (ii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila ou heterociclila.

[0096] Em determinadas modalidades, “opticamente ativo” e "enantiomericamente ativo" se referem a uma coleção de moléculas, que têm um excesso enantiomérico de não menos que cerca de 50 %, não menos que cerca de 70 %, não menos que cerca de 80 %, não menos que cerca de 90 %, não menos que cerca de 91 %, não menos que cerca de 92 %, não menos que cerca de 93 %, não menos que cerca de 94 %, não menos que cerca de 95 %, não menos que cerca de 96 %, não menos que cerca de 97 %, não menos que cerca de 98 %, não menos que cerca de 99 %, não menos que cerca de 99,5 % ou não menos que cerca de 99,8 %. Em determinadas modalidades, o composto compreende cerca de 95 % ou mais do enantiômero desejado e cerca de 5 % ou menos do enantiômero preferido com base no peso total do racemato em questão.

[0097] Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos R e S são usados para doar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(is). Os (+) e (-) são usados para denotar a rotação óptica do composto, isto é, a direção em que um plano de luz polarizada é girado pelo composto opticamente ativo. O prefixo (-) indica que o composto é levogiratório, isto é, o composto gira o plano de luz polarizada para a esquerda ou no sentido anti-horário. O prefixo (+) indica que o composto é dextrogiratório, isto é, o composto gira o plano de luz polarizada para a direita ou no sentido horário. No entanto, o sinal de rotação óptica, (+) e (-), não é relacionado à configuração absoluta da molécula, R e S.

[0098] A frase “um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos” tem o mesmo significado que a frase “um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica do composto referido no presente documento; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do composto referido no presente documento; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco de um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica do composto referido no presente documento.”

[0099] O termo “solvato” se refere a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, por exemplo, um composto fornecido no presente documento e uma ou mais moléculas de um solvente, que está presente em uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. Solventes adequados incluem, porém sem limitação, água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e ácido acético. Em determinadas modalidades, o solvente é farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o complexo ou agregado está em uma forma cristalina. Em outra modalidade, o complexo ou agregado está em uma forma não cristalina. Em que o solvente é água, o solvato é um hidrato. Exemplos de hidratos incluem, porém sem limitação, a hemi-hidrato, mono-hidrato, di- hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e penta-hidrato.

[0100] Resistente, recorrente ou refratário se referem a quando um câncer que tem uma responsividade reduzida a um tratamento, por exemplo, até o ponto em que o câncer não responde ao tratamento. O câncer pode ser resistente no início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento. O termo “refratário” pode se referir a um câncer para o qual o tratamento (por exemplo, fármacos de quimioterapia, agentes biológicos e/ou terapia por radiação) se mostrou ineficaz. Um tumor de câncer refratário pode encolher, mas não ao ponto em que o tratamento é determinado como eficaz. Tipicamente, no entanto, o tumor permanece do mesmo tamanho que antes do tratamento (doença estável) ou cresce (doença progressiva).

[0101] Os termos “responsividade” ou “responder” ao tratamento e outras formas desse termo, como usado no presente documento, se referem à reação de um indivíduo ao tratamento com um terapêutico, por exemplo, um inibidor de PI3K, por si só ou em combinação, por exemplo, monoterapia ou terapia combinada. A responsividade a uma terapia, por exemplo, tratamento com um inibidor de PI3K por si só ou em combinação, pode ser avaliada comparando-se uma resposta do indivíduo à terapia com o uso de um ou mais critérios clínicos, como IWCLL 2008 (para CLL) descritos em, por exemplo, Hallek, M. et al. (2008) Blood 111 (12): 5446-5456; a Lugano Classification descrita em, por exemplo, Cheson, B.D. et al. Journal of Clinical Oncology, 32(27): 3059–3067; e similares. Esclarecimentos adicionais de responsividade são fornecidos. Esses critérios fornecem um conjunto de regras publicadas que definem quando os pacientes com câncer melhoram (“respondem”), permanecem no mesmo estado (“estável”) ou pioram (“progressão”) durante os tratamentos.

[0102] Por exemplo, um indivíduo que têm CLL pode ser determinado como em remissão completa (CR) ou remissão parcial (PR). Por exemplo, de acordo com IWCLL 2008, um indivíduo é considerado como em CR se pelo menos todos dentre os seguintes critérios, conforme avaliado após a conclusão da terapia, forem cumpridos: (i) Linfócitos sanguíneos periféricos (avaliados por contagem sanguínea e diferente) abaixo de 4 x 109/l (4000 µl); (ii) nenhuma hepatomegalia ou esplenomegalia por exame físico; (iii) ausência de sintomas constitucionais; e (iv) contagens sanguíneas (por exemplo, neutrófilos, plaquetas, hemoglobina) acima dos valores estabelecidos em Hallek, M. et al. A remissão parcial (PR) para CLL é definida de acordo com IWCLL 2008 como incluindo um dentre: (i) uma diminuição em número de linfócitos sanguíneos em 50 % ou mais do valor antes da terapia; (ii) uma redução em linfadenopatia, como detectado por varredura de CT ou palpação; ou (iii) uma redução em ampliação de pré- tratamento de baço ou fígado em 50 % ou mais, como detectado por varredura de CT ou palpação; e contagens sanguíneas (por exemplo, neutrófilos, plaquetas, hemoglobina) de acordo com os valores estabelecidos em Hallek, M. et al. Em outras modalidades, determina-se que um indivíduo que tem CLL tem doença progressiva (PD) ou doença estável (SD). Por exemplo, de acordo com IWCLL 2008, um indivíduo é considerado como em PD durante a terapia ou após a terapia se pelo menos um dentre os seguintes critérios for cumprido: (i) progressão em linfadenopatia; (ii) um aumento em ampliação de pré- tratamento de baço ou fígado em 50 % ou mais ou aparecimento de novo de hepatomegalia ou esplenomegalia; (iii) um aumento no número de linfócitos sanguíneos em 50 % ou mais com pelo menos 5000 linfócitos B por microlitro; (iv) transformação em uma histologia mais agressiva (por exemplo, síndrome de Ritcher); ou (v) ocorrência de citopenia (neutropenia, anemia ou trombocitopenia) atribuível a CLL. A doença estável (SD) para CLL é definida de acordo com IWCLL 2008 como um paciente que não alcançou CR ou um PR e que não exibiu doença progressiva.

[0103] Por exemplo, em algumas modalidades, um indivíduo com CLL responde ao tratamento com um inibidor de PI3K, por si só ou em combinação, se pelo menos um dentre os critérios para progressão de doença de acordo com IWCLL for retardada ou reduzida, por exemplo, em cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou mais. Em outro exemplo, um indivíduo responde ao tratamento com um inibidor de PI3K, por si só ou em combinação, se o indivíduo experimentar uma extensão de expectativa de vida, por exemplo, estendida em cerca de 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % ou mais além da expectativa de vida prevista se nenhum tratamento for administrado. Em outro exemplo, um indivíduo responde ao tratamento com um inibidor de PI3K, por si só ou em combinação, se o indivíduo tiver um ou mais dentre: uma sobrevivência livre de progressão aumentada, sobrevivência geral ou tempo aumentado para progressão (TTP), por exemplo, como descrito em Hallek, M. et al.

COMPOSTOS

[0104] São revelados no presente documento inibidores de PI3K da Fórmula (I): Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d,

–NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, – OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, – NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, – SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5c é –(CR5fR5g)n–(C6-14 arila) ou –(CR5fR5g)n–heteroarila;

R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c; ou –S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma C3–10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, –S–C1-6 alquila, –S(O)–C1- 6 alquila ou –SO2–C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila,

cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, em que cada um é ainda opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro, substituintes Qa; e (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, –C(NRa)NRbRc, –ORa, – OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, –OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, – OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, – NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, –NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, – NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, –NRaS(O)2NRbRc, –SRa, –S(O)Ra, – S(O)2Ra, –S(O)NRbRc e –S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada um é ainda opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro, substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro, substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) –C(O)Re, –C(O)ORe, –C(O)NRfRg, –C(NRe)NRfRg, –ORe, – OC(O)Re, –OC(O)ORe, –OC(O)NRfRg, –OC(=NRe)NRfRg, –OS(O)Re, –

OS(O)2Re, –OS(O)NRfRg, –OS(O)2NRfRg, –NRfRg, –NReC(O)Rh, – NReC(O)ORh, –NReC(O)NRfRg, –NReC(=NRh)NRfRg, –NReS(O)Rh, – NReS(O)2Rh, –NReS(O)NRfRg, –NReS(O)2NRfRg, –SRe, –S(O)Re, – S(O)2Re, –S(O)NRfRg e –S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; ou em que dois substituintes Q que estão adjacentes um ao outro formam opcionalmente uma C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0105] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (I), X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou

(iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, – OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, – NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, – SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5c é –(CR5fR5g)n–(C6-14 arila) ou –(CR5fR5g)n–heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –

OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c; ou –S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma C3–10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, –S–C1-6 alquila, –S(O)–C1- 6 alquila ou –SO2–C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q como definido no presente documento.

[0106] Em outra modalidade de um composto da Fórmula (I),

X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, – OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, – NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –

SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5c é –(CR5fR5g)n–(C6-14 arila) ou –(CR5fR5g)n–heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, –

S(O)NR1bR1c; ou –S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma C3–10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, –S–C1-6 alquila, –S(O)–C1- 6 alquila ou –SO2–C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q como definido no presente documento.

[0107] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (I), X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; em que cada

R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5c é –(CR5fR5g)n–(C6-14 arila) ou –(CR5fR5g)n–heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-

10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c; ou –S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma C3–10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, –S–C1-6 alquila, –S(O)–C1- 6 alquila ou –SO2–C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q como definido no presente documento.

[0108] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (I), X, Y e Z são N; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, – OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d,

–NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, – NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, – SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila ou heteroarila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5c é –(CR5fR5g)n–(C6-14 arila) ou –(CR5fR5g)n–heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, –

NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c; ou –S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma C3–10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, –S–C1-6 alquila, –S(O)–C1- 6 alquila ou –SO2–C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila é opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q como definido no presente documento.

[0109] A síntese de compostos da Fórmula (I) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0110] Também é fornecido no presente documento um composto da Fórmula (IX): Fórmula (IX),

ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada um é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, – C(NRa)NRbRc, –ORa, –OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, – OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, –OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, –NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, – NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, –NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, – NRaS(O)2NRbRc, –SRa, –S(O)Ra, –S(O)2Ra, –S(O)NRbRc ou – S(O)2NRbRc; ou dois dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que estão adjacentes um ao outro formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5d, R5e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0111] A síntese de compostos da Fórmula (IX) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0112] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (IX) tem a estrutura da Fórmula (IXa):

Fórmula (IXa), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0113] A síntese de compostos da Fórmula (IXa) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0114] Em outra modalidade, o composto da Fórmula (IX) tem a estrutura da Fórmula (IXb): Fórmula (IXb), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0115] A síntese de compostos da Fórmula (IXb) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0116] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila, por exemplo, heteroarila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila, por exemplo, heterociclila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2- fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-

metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2- metoxipiridin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila ou 4- metilpiperazin-1-ila; e em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3- dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-morfolin-4- ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin- 4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0117] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é C6-14 arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é heteroarila, por exemplo, heteroarila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é heterociclila, por exemplo, heterociclila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2- bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4- clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila; e em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3- dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-morfolin-4- ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2-

metilpiridin-4-ila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin- 4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0118] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R1 é hidrogênio ou –OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5d e R5e são, cada um, independentemente C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRx, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam N; em que Rx é a hidrogênio ou C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0119] Em determinadas modalidades de compostos da

Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são, cada um, independentemente C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0120] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são metila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0121] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio;

R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são metila; R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0122] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são metila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0123] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila;

R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são metila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0124] Também é fornecido no presente documento um composto da Fórmula (X): Fórmula (X), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, como definido no presente documento.

[0125] A síntese de compostos da Fórmula (X) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0126] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (X) tem a estrutura da Fórmula (Xa):

Fórmula (Xa), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, como definido no presente documento.

[0127] A síntese de compostos da Fórmula (Xa) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0128] Em outra modalidade, o composto da Fórmula (X) tem a estrutura da Fórmula (Xb): Fórmula (Xb), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5d, R5e, R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, como definido no presente documento.

[0129] A síntese de compostos da Fórmula (Xb) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0130] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (X), (Xa), ou (Xb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila, por exemplo, heteroarila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila, por exemplo, heterociclila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2- fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-

[0131] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (X), (Xa), ou (Xb), R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é C6-14 arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é heteroarila, por exemplo, heteroarila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é heterociclila, por exemplo, heterociclila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2- bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4- clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila; e em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3- dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-morfolin-4- ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2-

[0132] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (X), (Xa), ou (Xb), R1 é hidrogênio ou –OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5d e R5e são, cada um, independentemente C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0133] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (X), (Xa), ou (Xb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio;

R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são, cada um, independentemente C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0134] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (X), (Xa), ou (Xb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são metila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0135] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (X), (Xa), ou (Xb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são metila; R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0136] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (X), (Xa), ou (Xb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são metila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0137] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (X), (Xa), ou (Xb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são hidrogênio; R5d e R5e são metila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0138] É fornecido no presente documento um composto da Fórmula (XI):

Fórmula (XI), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada um é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, – C(NRa)NRbRc, –ORa, –OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, – OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, –OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, –NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, – NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, –NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, – NRaS(O)2NRbRc, –SRa, –S(O)Ra, –S(O)2Ra, –S(O)NRbRc ou – S(O)2NRbRc; ou dois dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que estão adjacentes um ao outro formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5f, R5g, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0139] A síntese de compostos da Fórmula (XI) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0140] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XI) tem a estrutura da Fórmula (XIa): Fórmula (XIa), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0141] A síntese de compostos da Fórmula (XIa) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0142] Em outra modalidade, o composto da Fórmula (XI) tem a estrutura da Fórmula (XIb): Fórmula (XIb),

ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0143] A síntese de compostos da Fórmula (XIb) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0144] Em determinadas modalidades do composto da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; e R1, R2, R3, R4, R5f, R5g, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y, Z, R1a, R1b, R1c e R1d são definidos no presente documento em outra parte.

[0145] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (IX), (IXa), ou (IXb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila, por exemplo, heteroarila de

5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila, por exemplo, heterociclila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Qa; em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2- metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin- 4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila; e em determinadas modalidades, um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila,

pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0146] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é C6-14 arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é heteroarila, por exemplo, heteroarila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é heterociclila, por exemplo, heterociclila de 5 membros ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2- bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila,

3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4- clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila; e em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3- dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-morfolin-4- ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin- 4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0147] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R1 é hidrogênio ou –OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um,

dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5f e R5g são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C1-10 cicloalquila ou heterociclila, em que cada um é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRx, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam N; em que Rx é a hidrogênio ou C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0148] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são, cada um, independentemente C1-6 alquila; R5f e R5g são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C1-10 cicloalquila;

R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0149] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R5f e R5g são hidrogênio; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0150] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R5f e R5g são hidrogênio; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila;

R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0151] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R5f e R5g são hidrogênio; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0152] Em determinadas modalidades de compostos da Fórmula (XI), (XIa), ou (XIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R5f e R5g são hidrogênio; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0153] É fornecido no presente documento um composto da Fórmula (XVI): Fórmula (XVI), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, como definido no presente documento.

[0154] A síntese de compostos da Fórmula (XVI) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0155] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, heteroarila, ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3,

R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e, X, Y, e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0156] Em outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0157] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0158] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0159] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0160] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4,

R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0161] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0162] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0163] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2- fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3- fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4- metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4- fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3- morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1- metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila,

1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin- 4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0164] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2- fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3- metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2- metoxipiridin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila ou 4- metilpiperazin-1-ila; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0165] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0166] Em outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é C6-14 arila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0167] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4,

R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0168] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é heteroarila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0169] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0170] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é heterociclila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0171] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0172] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b,

R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0173] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2- bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3- metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0174] Em ainda outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2- bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4- clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0175] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI),

R1 é hidrogênio ou –OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila, ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0176] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são, cada um, independentemente C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0177] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila;

R5a e R5b são metila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0178] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0179] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0180] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio;

R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0181] Em uma modalidade, o composto da Fórmula (XVI) tem a estrutura da Fórmula (XVIa): Fórmula (XVIa) ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, como definido no presente documento.

[0182] A síntese de compostos da Fórmula (XVIa) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0183] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, heteroarila, ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e, X, Y,

e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0184] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0185] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e, X, Y, e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0186] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0187] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e, X, Y, e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0188] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0189] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0190] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0191] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3- dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-morfolin-4- ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-

4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0192] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2- metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin- 4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0193] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0194] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é C6-14 arila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0195] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0196] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é heteroarila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0197] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0198] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é heterociclila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0199] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0200] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0201] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0202] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3- clorofenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4- ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin- 2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila ou 4- metilpiperazin-1-ila; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0203] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R1 é hidrogênio ou –OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0204] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0205] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou

C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0206] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0207] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirrolidinila, piperidinila, piperidinila, ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0208] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIa),

R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0209] A síntese de compostos da Fórmula (XVIa) é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação.

[0210] Em outra modalidade, o composto da Fórmula (XVI) tem a estrutura da Fórmula (XVIb): Fórmula (XVIb) ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; em que R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, como definido no presente documento.

[0211] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, heteroarila, ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e, X, Y, e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0212] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0213] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e, X, Y, e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0214] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0215] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y, e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0216] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila de 5 membros ou

6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d, e R7e, X, Y, e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0217] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0218] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0219] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3- dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-morfolin-4- ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2-

[0220] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), um dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4- florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2- metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin- 4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0221] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é C6-14 arila, heteroarila, ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes Q; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0222] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é C6-14 arila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0223] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um,

dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0224] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é heteroarila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0225] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0226] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é heterociclila de 5 membros ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0227] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila, ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0228] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila, ou piperazinila,

em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0229] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0230] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3- clorofenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4- ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin- 2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila ou 4- metilpiperazin-1-ila; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.

[0231] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R1 é hidrogênio ou –OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0232] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0233] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R1 é hidrogênio ou metóxi;

R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0234] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0235] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila,

em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0236] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVIb), R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.

[0237] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), (XVIa), ou (XVIb), R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, – C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, – OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, – OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, – NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, – S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; e R1, R2, R3, R4, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R1a, R1b, R1c e R1d são definidos no presente documento em outra parte.

[0238] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é hidrogênio ou –OR1a, em que R1a é C1-6 alquila,

opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRx, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam N; em que Rx é a hidrogênio ou C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0239] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0240] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0241] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0242] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento,

R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0243] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.

[0244] Os grupos ou variáveis, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, m, n, X, Y e Z nas Fórmulas fornecidas no presente documento, por exemplo, Fórmulas (I), (IX), (X), (XI), (XVI), (Ia), (IXa), (Xa), (XIa), (XVIa), (Ib), (IXb), (Xb), (XIb), (XVIb) são adicionalmente definidos nas modalidades descritas no presente documento. Todas as combinações das modalidades fornecidas no presente documento para tais grupos e/ou variáveis estão no escopo dessa revelação.

[0245] Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R1 é ciano. Em determinadas modalidades, R1 é halo. Em determinadas modalidades, R1 é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R1 é nitro. Em determinadas modalidades, R1 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é C6- 14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0246] Em determinadas modalidades, R1 é –C(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –C(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é – C(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é – C(NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é – OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –O–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou 3-dimetilaminopropóxi. Em determinadas modalidades, R1 é –OC(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –OC(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –OC(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é – OC(=NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –OS(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –OS(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –OS(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –OS(O)2NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1aC(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1aC(O)OR1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1aC(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, em que R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1aS(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1aS(O)2R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1aS(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –NR1aS(O)2NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –SR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –S(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é – S(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –S(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R1 é –S(O)2NR1bR1c; em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

[0247] Em determinadas modalidades, R2 é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R2 é ciano. Em determinadas modalidades, R2 é halo. Em determinadas modalidades, R2 é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R2 é nitro. Em determinadas modalidades, R2 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é C3- 7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0248] Em determinadas modalidades, R2 é –C(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –C(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é – C(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é – C(NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é – OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R1 é –O–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R1 é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou 3-dimetilaminopropóxi.

Em determinadas modalidades, R2 é –OC(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é –OC(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é –OC(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é – OC(=NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é –OS(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é –OS(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é –OS(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é –OS(O)2NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é –NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R2 é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R2 é –NR1aC(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é – NR1aC(O)OR1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é – NR1aC(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, em que R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –NR1aS(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –NR1aS(O)2R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –NR1aS(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –NR1aS(O)2NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –SR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –S(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é –S(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é – S(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R2 é – S(O)2NR1bR1c; em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

[0249] Em determinadas modalidades, R3 é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R3 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R3 é hidrogênio, metila, etila ou propila (por exemplo, n-propila, isopropila ou 2-isopropila).

[0250] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R4 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio, metila, etila ou propila (por exemplo, n-propila, isopropila ou 2-isopropila).

[0251] Em determinadas modalidades, R3 e R4 são ligados em conjunto para formar uma ligação. Em determinadas modalidades, R3 e R4 são ligados em conjunto para formar C1- 6 alquileno, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R3 e R4 são ligados em conjunto para formar metileno, etileno ou propileno, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R3 e R4 são ligados em conjunto para formar C1-6 heteroalquileno, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R3 e R4 são ligados em conjunto para formar C2-6 alquenileno, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R3 e R4 são ligados em conjunto para formar C2-6 heteroalquenileno, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0252] Em determinadas modalidades, R6 é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais, em uma modalidade, um, dois ou três, halo. Em determinadas modalidades, R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais, em uma modalidade, um, dois ou três, fluoro. Em determinadas modalidades, R6 é metila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila. Em determinadas modalidades, R6 é difluorometila. Em determinadas modalidades, R6 é –S–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R6 é –S(O)–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R6 é –SO2–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0253] Em determinadas modalidades, R5a é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R5a não é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R5a é halo. Em determinadas modalidades, R5a é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R5a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é metila, etila, propila ou butila, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou t-butila. Em determinadas modalidades, R5a é metila. Em determinadas modalidades, R5a é

C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0254] Em determinadas modalidades, R5a é –C(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é –C(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é – C(O)OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades,

R5a é –C(O)OCH3. Em determinadas modalidades, R5a é – C(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é – C(NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é – OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é –OC(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é –OC(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é –OC(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é – OC(=NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é –OS(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é –OS(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é –OS(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é –OS(O)2NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é –NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R5a é –NR1aC(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é – NR1aC(O)OR1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5a é – NR1aC(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades,

R5a é –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, em que R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é –NR1aS(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é –NR1aS(O)2R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é –NR1aS(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é –NR1aS(O)2NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é –SR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é – S(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é –S(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é –S(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a é – S(O)2NR1bR1c; em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

[0255] Em determinadas modalidades, R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3- 10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila ou heteroarila, em que cada um é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; ou (c) –C(O)R1a, – C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, – OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, – NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, – SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c. Em determinadas modalidades, R5a é (a) hidrogênio ou halo; ou (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila ou heteroarila, em que cada um é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q.

[0256] Em determinadas modalidades, R5b é halo. Em determinadas modalidades, R5b é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R5b é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é metila, etila, propila ou butila, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou t-butila. Em determinadas modalidades, R5b é metila. Em determinadas modalidades, R5b é C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b não é heterociclila.

[0257] Em determinadas modalidades, R5b é –C(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é –C(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é – C(O)OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é –C(O)OCH3. Em determinadas modalidades, R5b é – C(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é – C(NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é – OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é –OC(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é –OC(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é –OC(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é – OC(=NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –OS(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –OS(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –OS(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –OS(O)2NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R5b é –NR1aC(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é – NR1aC(O)OR1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é – NR1aC(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, em que R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –NR1aS(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –NR1aS(O)2R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –NR1aS(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –NR1aS(O)2NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –SR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é – S(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5b é –S(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é –S(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é – S(O)2NR1bR1c; em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

[0258] Em determinadas modalidades, R5a e R5b são, cada um, independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou t-butila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5a e R5b são, cada um, independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou t- butila, cada um opcionalmente substituída com um ou mais halo. Em determinadas modalidades, R5a e R5b são, cada um, independentemente metila, etila, n-propila, isopropila, n- butila, isobutila ou t-butila. Em determinadas modalidades, R5a e R5b são, cada um, metila.

[0259] Em determinadas modalidades, R5c é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5b é C6-14 arila substituída na posição 2 por um substituinte Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é fenila ou naftila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é fenila, nafta-1-ila ou nafta-2-ila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é fenila, 4-clorofenila, 4-metoxifenila ou nafta-2-ila. Em determinadas modalidades, R5c é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é heteroarila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0260] Em determinadas modalidades, R5c é –(CR5fR5g)n–(C6-14 arila), em que a C6-14 arila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é benzila, 2-fenetila, 3-fenilpropila ou 4-fenilbutila, em que cada uma das frações de fenila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é benzila, 2-fenetila, 3-fenilpropila ou 4- fenilbutila. Em determinadas modalidades, R5c é benzila, fluorobenzila, clorobenzila, bromobenzila, cianobenzila, metilbenzila ou metoxibenzila. Em determinadas modalidades, R5c é (naftalen-1-il)metila, 2-(naftalen-1-il)etila de (naftalen-2-il)metila, 2-(naftalen-2-il)etila, 3-(naftalen- 1-il)propila, 3-(naftalen-2-il)propila, 4-(naftalen-1- il)butila ou 4-(naftalen-2-il)butila, em que cada uma dentre as frações de naftila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, n é 0 ou

1. Em uma modalidade, n é 1. Em uma modalidade, n é 1, 2, 3 ou 4. Em determinadas modalidades, R5c é –CH2–(C6-14 arila), em que a C6-14 arila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é – C(CH3)2–(C6-14 arila), em que a C6-14 arila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é –CH2–fenila ou –CH2–naftila, em que a fenila ou naftila é cada um opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento, como, por exemplo, opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, –CN, –CH3, –CF3, –OCH3 ou –OCF3. Em determinadas modalidades, R5c é –CH2–fenila, –CH2–nafta-1-ila ou –CH2–nafta-2-ila, em que a fenila ou naftila é cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento, como, por exemplo, opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, –CN, –CH3, –CF3, –OCH3 ou –OCF3. Em determinadas modalidades, R5c é –CH2–fenila, –CH2–nafta-1-ila ou –CH2–nafta-2-ila, em que a fenila ou naftila é cada uma opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, I, –CN, –CH3, –CF3, –OCH3, –OCF3. Em outras modalidades, R5c é –CH2–fenila, –CH2–nafta-1-ila ou – CH2–nafta-2-ila, em que a fenila ou naftila é cada uma opcionalmente substituída com um ou mais F, Cl, Br, I, –CN, –CH3, –CF3, –OCH3, –OCF3, –O–(C1-4 alquileno)–N–(C1-4 alquila)2

(por exemplo, –O–CH2CH2–N(CH3)2), –O–heterociclila (por exemplo, –O–(N-metilpiperidinila) ou –O–piperidinila), –O– heteroarila (por exemplo, –O–piridila), –NH–heterociclila (por exemplo, –NH–(N-metilpiperidinila), –NH–(N- metilpirrolidinila), –NH–piperidinila ou –NH– pirrolidinila), –NH–heteroarila (por exemplo, –NH–piridila), –NCH3–heterociclila (por exemplo, –NCH3–(N- metilpiperidinila), –NCH3–(N-metilpirrolidinila), –NCH3– piperidinila ou –NCH3–pirrolidinila), –NCH3–heteroarila (por exemplo, –NCH3–piridila), heterociclila (por exemplo, piperidinila, piperazinila, N-metilpiperidinila ou N- metilpiperazinil) ou heteroarila (por exemplo, piridila ou imidazolila). Em determinadas modalidades, R5c é –CH2–fenila, –C(CH3)2–fenila, –CH2–(2-metilfenila), –CH2–(2- metoxilfenila), –CH2–(2-fluorofenila), –CH2–(2-clorofenila), –CH2–(2-bromofenila), –CH2–(3-metilfenila), –CH2–(3- metoxilfenila), –CH2–(3-fluorofenila), –CH2–(3-clorofenila), –CH2–(3-bromofenila), –CH2–(4-metilfenila), –CH2–(4- metoxilfenila), –CH2–(4-fluorofenila), –CH2–(4-clorofenila), –CH2–(4-bromofenila), –CH2–nafta-1-ila ou –CH2–nafta-2-ila.

[0261] Em determinadas modalidades, R5c é –(CR5fR5g)–(C6-14 arila), em que a C6-14 arila é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento e em que R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma cicloalquila ou heterociclila de 3 a 6 membros. Em uma modalidade, R5c é –ciclopropil-fenila. Em uma modalidade, R5c é –ciclobutil-fenila. Em uma modalidade, R5c é –ciclopentil- fenila. Em uma modalidade, R5c é –ciclo-hexil-fenila.

[0262] Em determinadas modalidades, R5c é –(CR5fR5g)n–

heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento, em que n é definido no presente documento em outro lugar. Em determinadas modalidades, R5c é –CH2–(heteroarila monocíclica), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é –CH2– (heteroarila de 5 ou 6 membros), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três quatro, ou cinco substituintes, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5c é –CH2–(heteroarila bicíclica), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes, como descrito no presente documento.

[0263] Em determinadas modalidades, R5d é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R5d é halo. Em determinadas modalidades, R5d é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R5d é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é metila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é metila. Em determinadas modalidades, R5d é metila, etila, propila ou butila, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou t-butila. Em determinadas modalidades, R5d é C2-6 alquenila,

opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0264] Em determinadas modalidades, R5d é –C(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é –C(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é – C(O)OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é –C(O)OCH3. Em determinadas modalidades, R5d é – C(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é – C(NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é – OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –OC(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –OC(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –OC(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é – OC(=NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –OS(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –OS(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –OS(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –OS(O)2NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R5d é –NR1aC(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é – NR1aC(O)OR1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é – NR1aC(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, em que R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –NR1aS(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5d é –NR1aS(O)2R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é –NR1aS(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é –NR1aS(O)2NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é –SR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é – S(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é –S(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é –S(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5d é – S(O)2NR1bR1c; em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

[0265] Em determinadas modalidades, R5e é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R5e é halo. Em determinadas modalidades, R5e é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R5e é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é metila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é metila. Em determinadas modalidades, R5e é metila, etila, propila ou butila, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou t-butila. Em determinadas modalidades, R5e é C2-6 alquenila,

opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0266] Em determinadas modalidades, R5e é –C(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é –C(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é – C(O)OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é –C(O)OCH3. Em determinadas modalidades, R5e é – C(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é – C(NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é – OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –OC(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –OC(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –OC(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é – OC(=NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –OS(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –OS(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –OS(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –OS(O)2NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R5e é –NR1aC(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é – NR1aC(O)OR1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é – NR1aC(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, em que R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –NR1aS(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5e é –NR1aS(O)2R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é –NR1aS(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é –NR1aS(O)2NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é –SR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é – S(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é –S(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é –S(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5e é – S(O)2NR1bR1c; em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

[0267] Em determinadas modalidades, R5f é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R5f é halo. Em determinadas modalidades, R5f é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R5f é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é metila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é metila. Em determinadas modalidades, R5f é metila, etila, propila ou butila, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou t-butila. Em determinadas modalidades, R5f é C2-6 alquenila,

opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0268] Em determinadas modalidades, R5f é –C(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é –C(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é – C(O)OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é –C(O)OCH3. Em determinadas modalidades, R5f é – C(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é – C(NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é – OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –OC(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –OC(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –OC(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é – OC(=NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –OS(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –OS(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –OS(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –OS(O)2NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R5f é –NR1aC(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é – NR1aC(O)OR1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é – NR1aC(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, em que R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –NR1aS(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5f é –NR1aS(O)2R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é –NR1aS(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é –NR1aS(O)2NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é –SR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é – S(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é –S(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é –S(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5f é – S(O)2NR1bR1c; em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

[0269] Em determinadas modalidades, R5g é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R5g é halo. Em determinadas modalidades, R5g é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R5g é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é metila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é metila. Em determinadas modalidades, R5g é metila, etila, propila ou butila, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila ou t-butila. Em determinadas modalidades, R5g é C2-6 alquenila,

opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0270] Em determinadas modalidades, R5g é –C(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é –C(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é – C(O)OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é –C(O)OCH3. Em determinadas modalidades, R5g é – C(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é – C(NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é – OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –OC(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –OC(O)OR1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –OC(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é – OC(=NR1a)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –OS(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –OS(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –OS(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –OS(O)2NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R5g é –NR1aC(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é – NR1aC(O)OR1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é – NR1aC(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, em que R1a, R1b, R1c e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –NR1aS(O)R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R5g é –NR1aS(O)2R1d, em que R1a e R1d são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é –NR1aS(O)NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é –NR1aS(O)2NR1bR1c, em que R1a, R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é –SR1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é – S(O)R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é –S(O)2R1a, em que R1a é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é –S(O)NR1bR1c, em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R5g é – S(O)2NR1bR1c; em que R1b e R1c são, cada um, como definido no presente documento.

[0271] Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma ciclopropila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma ciclobutila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma ciclopentila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma ciclo-hexila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma ciclo-heptila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma ciclopropila.

[0272] Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma heterociclila de 3 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma heterociclila de 4 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma heterociclila de 5 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidos ao mesmo átomo de carbono, o R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual os mesmos são unidos formam uma heterociclila de 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito no presente documento.

[0273] Em determinadas modalidades, R7a é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R7a é ciano.

Em determinadas modalidades, R7a é halo.

Em determinadas modalidades, R7a é flúor, cloro, bromo ou iodo.

Em determinadas modalidades, R7a é nitro.

Em determinadas modalidades, R7a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é C3- 7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é C3-10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes, em que cada um é selecionado independentemente a partir do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metila e metóxi.

Em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3- clorofenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila,

4-bromofenila, 4-metoxifenila.

Em determinadas modalidades, R7a é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é heteroarila monocíclica, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é heteroarila de 5 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é imidazolila ou pirozolila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é imidazol-1-ila, pirozol-4- ila, 1-metil-pirozol-4-ila ou 2-metilpirozol-3-ila.

Em determinadas modalidades, R7a é heteroarila de 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é piridinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4- ila, 2-metilpiridin-4-ila ou 2-metoxipiridin-4-ila.

Em determinadas modalidades, R7a é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é heterociclila monocíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa,

como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é heterociclila de 5 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é heterociclila de 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é piperidinila ou piperazinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é 1-metilpiperidin-4-ila ou 4- metilpiperazin-1-ila.

[0274] Em determinadas modalidades, R7a é –C(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é –C(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é – C(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é – C(NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é –ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, Ra é –O–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, Ra é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou 3-dimetilaminopropóxi. Em determinadas modalidades, R7a é –OC(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é – OC(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é –OC(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é –OC(=NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é –OS(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é –OS(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é –OS(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é –OS(O)2NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é –NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R7a é –NRaC(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é – NRaC(O)ORd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é – NRaC(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é – NRaC(=NRd)NRbRc, em que Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é –NRaS(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é – NRaS(O)2Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é – NRaS(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é – NRaS(O)2NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é – SRa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7a é –S(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é –S(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é –S(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7a é –S(O)2NRbRc; em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

[0275] Em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0276] Em determinadas modalidades, R7b é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R7b é ciano. Em determinadas modalidades, R7b é halo. Em determinadas modalidades, R7b é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R7b é nitro. Em determinadas modalidades, R7b é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é C3- 10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

[0277] Em determinadas modalidades, R7b é –C(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é –C(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é – C(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é – C(NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –ORa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, Ra é –O–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

Em determinadas modalidades, Ra é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou 3-dimetilaminopropóxi.

Em determinadas modalidades, R7b é –OC(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é – OC(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –OC(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –OC(=NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –OS(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –OS(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –OS(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –OS(O)2NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R7b é –NRaC(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7b é –

NRaC(O)ORd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é – NRaC(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é – NRaC(=NRd)NRbRc, em que Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é –NRaS(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é – NRaS(O)2Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é – NRaS(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é – NRaS(O)2NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é – SRa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é –S(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é –S(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é –S(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7b é –S(O)2NRbRc; em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

[0278] Em determinadas modalidades, R7b é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7b é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila,

3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0279] Em determinadas modalidades, R7c é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R7c é ciano. Em determinadas modalidades, R7c é halo. Em determinadas modalidades, R7c é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R7c é nitro. Em determinadas modalidades, R7c é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é C3- 10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

[0280] Em determinadas modalidades, R7c é –C(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é –C(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é – C(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é – C(NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é –ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, Ra é –O–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, Ra é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou 3-dimetilaminopropóxi. Em determinadas modalidades, R7c é –OC(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é – OC(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é –OC(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é –OC(=NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é –OS(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é –OS(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é –OS(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é –OS(O)2NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é –NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R7c é –NRaC(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é – NRaC(O)ORd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é – NRaC(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é – NRaC(=NRd)NRbRc, em que Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é –NRaS(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é – NRaS(O)2Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é – NRaS(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é – NRaS(O)2NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é – SRa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7c é –S(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é –S(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é –S(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7c é –S(O)2NRbRc; em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

[0281] Em determinadas modalidades, R7c é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0282] Em determinadas modalidades, R7d é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R7d é ciano. Em determinadas modalidades, R7d é halo. Em determinadas modalidades, R7d é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R7d é nitro. Em determinadas modalidades, R7d é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é C3- 10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

[0283] Em determinadas modalidades, R7d é –C(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é –C(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é – C(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é – C(NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –ORa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –OC(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é – OC(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –OC(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –OC(=NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –OS(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –OS(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –OS(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –OS(O)2NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R7d é –NRaC(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7d é –

NRaC(O)ORd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é – NRaC(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é – NRaC(=NRd)NRbRc, em que Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é –NRaS(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é – NRaS(O)2Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é – NRaS(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é – NRaS(O)2NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é – SRa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é –S(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é –S(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é –S(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7d é –S(O)2NRbRc; em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

[0284] Em determinadas modalidades, R7d é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7d é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila,

[0285] Em determinadas modalidades, R7e é hidrogênio. Em determinadas modalidades, R7e é ciano. Em determinadas modalidades, R7e é halo. Em determinadas modalidades, R7e é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em determinadas modalidades, R7e é nitro. Em determinadas modalidades, R7e é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é C2-6 alquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é C2-6 alquinila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é C3- 10 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é C3-7 cicloalquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é C7-15 aralquila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento.

[0286] Em determinadas modalidades, R7e é –C(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é –C(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é – C(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é – C(NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é –ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, Ra é –O–C1-6 alquila, em que a alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, Ra é metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi ou 3-dimetilaminopropóxi. Em determinadas modalidades, R7e é –OC(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é – OC(O)ORa, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é –OC(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é –OC(=NRa)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é –OS(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é –OS(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é –OS(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é –OS(O)2NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é –NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é amino (–NH2). Em determinadas modalidades, R7e é –NRaC(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é – NRaC(O)ORd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é – NRaC(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é – NRaC(=NRd)NRbRc, em que Ra, Rb, Rc e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é –NRaS(O)Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é – NRaS(O)2Rd, em que Ra e Rd são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é – NRaS(O)NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é – NRaS(O)2NRbRc, em que Ra, Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é – SRa, em que Ra é como definido no presente documento.

Em determinadas modalidades, R7e é –S(O)Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é –S(O)2Ra, em que Ra é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é –S(O)NRbRc, em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, R7e é –S(O)2NRbRc; em que Rb e Rc são, cada um, como definido no presente documento.

[0287] Em determinadas modalidades, R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.

[0288] Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C3-10 cicloalquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam ciclo-hexenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila monocíclica, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Q.

Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7a e

R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila monocíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0289] Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C3-10 cicloalquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam ciclo-hexenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila monocíclica, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila monocíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7b e R7c juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0290] Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C3-10 cicloalquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam ciclo-hexenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila monocíclica, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila monocíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7c e R7d juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0291] Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C3-10 cicloalquenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam ciclo-hexenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam C6-14 arila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila monocíclica, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heteroarila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa . Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila monocíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Em determinadas modalidades, R7d e R7e juntamente com os átomos de carbono ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila bicíclica, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

[0292] Em determinadas modalidades, m é 0. Em determinadas modalidades, m é 1.

[0293] Em determinadas modalidades, n é 0. Em determinadas modalidades, n é 1. Em determinadas modalidades, n é 2. Em determinadas modalidades, n é 3. Em determinadas modalidades, n é 4. Em determinadas modalidades, n é 0, 1 ou 2. Em determinadas modalidades, n é 0, 1, 2 ou 3. Em determinadas modalidades, n é 1, 2 ou 3. Em determinadas modalidades, n é 1 ou 2.

[0294] Em determinadas modalidades, m é 0 e n é 0, 1, 2 ou 3. Em determinadas modalidades, m é 0, n é 0, 1 ou 2. Em determinadas modalidades, m é 0, n é 0 ou 1. Em determinadas modalidades, m é 0, n é 0. Em determinadas modalidades, m é 0 e n é 1. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 0, 1, 2, ou 3. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 0, 1, ou 2. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 0 ou 1. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 0. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 1.

[0295] Em modalidades específicas, m é 0, n é 1 e R5a e R5b são, cada um, metila.

[0296] Em determinadas modalidades, X é N. Em determinadas modalidades, X é CRx, em que Rx é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, X é CH.

[0297] Em determinadas modalidades, Y é N. Em determinadas modalidades, Y é CRx, em que Rx é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, Y é CH.

[0298] Em determinadas modalidades, Z é N. Em determinadas modalidades, Z é CRx, em que Rx é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, Z é CH.

[0299] Em determinadas modalidades, X, Y e Z são N. Em determinadas modalidades, X e Y são N e Z é CH. Em determinadas modalidades, X e Z são N e Y é CH. Em determinadas modalidades, Y e Z são N e X é CH.

[0300] Em determinadas modalidades, o composto fornecido no presente documento não é 4-(2-(difluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-6-morfolino-N-(2-fenil-2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina. Em determinadas modalidades, o composto fornecido no presente documento não é 6-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-N-(1-(4-((R)-3-(metoximetil)morfolino)fenil)etil)-2- morfolinopirimidin-4-amina.

[0301] Em determinadas modalidades, quando X, Y e Z são N e R5a é hidrogênio, R5b não é heterociclila. Em determinadas modalidades, quando X, Y e Z são N e R5a é hidrogênio, R5b não é heterociclila de 5 membros. Em determinadas modalidades, quando X, Y e Z são N e R5a é hidrogênio, R5b não é pirrolidinila. Em determinadas modalidades, quando X, Y e Z são N e R5a é hidrogênio, R5b não é pirrolidin-1-ila.

[0302] Em determinadas modalidades, quando X e Z são N, Y é CH e R5a é hidrogênio, R5b é fenila morfolino substituída. Em determinadas modalidades, quando X e Z são N, Y é CH e R5a é hidrogênio, R5b não é 4-((R)-3-

(metoximetil)morfolino)fenila.

[0303] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um composto selecionado a partir de: , , A11 A12 , , A13 A14 , , A15 A16

, , A17 A18

, , A19 A20

, , A21 A22

, , A23 A24

, , A25 A26

, , A27 A28

, , A29 A30

, , A31 A32

, , A33 A34

, , A35 A36

, , A37 A38

, , A39 A40

, , A41 A42

, , A43 A44

, , A45 A46

, , A47 A49

, , A50 A51

, , A52 A59 , , A60 A61

N N CHF2

N N N N N O H

N N , , A62 A63

, , A64 A65

, , A66 A67

, , A68 A70

, , A73 A74 , e ; A75 A76

[0304] Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto I, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto II, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto III, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto IV, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-

fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto V, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto VI, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto VII, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto VIII, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto IX, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró- fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto X, variante isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos, ou pró-fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XI, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XII, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XIII, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XIV, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró- fármacos dos mesmos.

Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XV, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró- fármacos dos mesmos. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XVI, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró- fármacos dos mesmos.

SEGUNDOS AGENTES

[0305] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem composições farmacêuticas ou métodos para usar as composições farmacêuticas que compreendem um inibidor de PI3K descrito no presente documento em combinação com um inibidor de BTK. .

[0306] Qualquer inibidor de BTK adequado pode ser usado em combinação com um inibidor de PI3K descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é ibrutinibe, BGB-3111, CC-292, ACP 196, CNX-774, CGI1746, LFM-A13, CNX-774, ONO-4059, RN486 CPI-0610, DUAL946, GSK525762, I-BET151, JQ1, OTX015, PFI-1, RVX-208, RVX2135, TEN-010, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é ibrutinibe, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Ainda em outra modalidade, o inibidor de BTK é BGB-3111 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

MÉTODOS DE USO

[0307] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou prevenir uma doença que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e uma quantidade eficaz de um inibidor de BTK.

Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é ibrutinibe ou BGB-3111, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é BGB- 3111, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto I ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto II ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto III ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto V ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IX ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto X ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XIV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XVI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

[0308] Em uma modalidade, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou prevenir um câncer que compreende administrar um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e uma quantidade eficaz de um inibidor de BTK a um indivíduo em necessidade do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinibe ou BGB-3111, ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto I. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto II. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto III. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IV. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto V. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VI. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VII. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VIII. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IX. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto X. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XI. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XII. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XIII. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XIV. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XV. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XVI.

[0309] Em determinadas modalidades, a doença proliferativa é câncer. Em determinadas modalidades, a doença proliferativa é uma malignidade ou câncer hematológico.

[0310] Em determinadas modalidades, a doença proliferativa é um câncer da mama, pele, próstata, cérvix, útero, ovário, testículos, bexiga, pulmão, fígado, laringe, cavidade oral, cólon e trato gastrointestinal (por exemplo,

esófago, estômago, pâncreas), cérebro, tiroide, sangue e sistema linfático.

[0311] Em determinadas modalidades, o câncer tratável com os métodos fornecidos no presente documento inclui, porém sem limitação, (1) leucemias, incluindo, porém sem limitação, leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas como leucemias mieloblásticas, promieloblásticas, mielomoncíticas, monocíticas, eritroleucemia e síndrome mielodisplástica ou um sintoma das mesmas (como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia ou pancitopenia), anemia refratária (RA), RA com sideroblastos em anel (RARS), RA com blastos em excesso (RAEB), RAEB em transformação (RAEB-T), pré-leucemia e leucemia mielomonocítica crônica (CMML), (2) leucemias crônicas, incluindo, porém sem limitação, leucemia mielocítica crônica (granulocítica), leucemia linfocítica crônica e leucemia de célula capilar; (3) policitemia vera; (4) linfomas, incluindo, porém sem limitação, doença de Hodgkin e doença de não Hodgkin; (5) mielomas múltiplos, incluindo, porém sem limitação, mieloma múltiplo fulminante, mieloma não secretário, mieloma osteosclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmacitoma solitário e plasmacitoma extramedular; (6) macroglobulinemia de Waldenstrom; (7) gamopatia monoclonal de significância indeterminada; (8) gamopatia monoclonal benigna; (9) doença de cadeia pesada; (10) sarcomas de tecido ósseo e conjuntivo, incluindo, porém sem limitação, sarcoma ósseo, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, tumor de célula gigante maligno, fibrossarcoma de osso, cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tecido mole, angiossarcoma (hemangiossarcoma),

fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, cânceres metastáticos, neurilemoma, rabdomiossarcoma e sarcoma sinovial; (11) tumores cerebrais, incluindo, porém sem limitação, glioma, astrocitoma, glioma de tronco encefálico, ependimoma, aligodendrogliorna, tumor não glial, neurinoma acústica, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma e linfoma cerebral primário; (12) câncer de mama, incluindo, porém sem limitação, adenocarcinoma, carcinoma lobular (célula pequena), carcinoma intraductal, câncer de mama medular, câncer de mama coloidal, câncer de mama tubular, câncer de mama papilar, cânceres primários, doença de Paget e câncer mama inflamatório; (13) câncer adrenal, incluindo, porém sem limitação, fenocromocitoma e carcinoma adrenocortical; (14) câncer de tireoide, incluindo, porém sem limitação, câncer de tireoide papilar ou folicular, câncer de tireoide medular e câncer de tiroide anaplásico; (15) câncer pancreático, incluindo, porém sem limitação, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor de secreção de somatostatina e tumor de célula carcinoide ou ilhota; (16) câncer pituitário, incluindo, porém sem limitação, doença de Cushing, tumor de secreção de prolactina, acromegalia e diabetes insipidus; (17) câncer de olho, incluindo, porém sem limitação, melanoma ocular como melanoma da íris, melanoma coroidal e melanoma de corpo ciliar e retinoblastoma; (18) câncer vaginal, incluindo, porém sem limitação, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma e melanoma; (19) câncer vulvar, incluindo, porém sem limitação, carcinoma de célula escamosa, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de célula basal, sarcoma e doença de Paget; (20) cânceres cervicais, incluindo, porém sem limitação, carcinoma de célula escamosa e adenocarcinoma; (21) câncer uterino, incluindo, porém sem limitação, carcinoma endometrial e sarcoma uterino; (22) câncer de ovário, incluindo, porém sem limitação, carcinoma epitelial de ovário, tumor de fronteira, tumor de célula germinal e tumor estromal; (23) câncer esofágico, incluindo, porém sem limitação, câncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cístico adenoide, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrucoso e carcinoma de microcítico (célula pequena); (24) câncer de estômago, incluindo, porém sem limitação, adenocarcinoma, fúngico (polipoide), ulcerante, de dispersão superficial, de dispersão difusa, linfoma maligno, lipossarcoma, fibrossarcoma e carcinossarcoma; (25) câncer de cólon; (26) câncer retal; (27) câncer de fígado, incluindo, porém sem limitação, carcinoma hepatocelular e hepatoblastoma; (28) câncer de vesícula biliar, incluindo, porém sem limitação, adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas, incluindo, porém sem limitação, papilar, nodular e difuso; (30) câncer de pulmão, incluindo, porém sem limitação, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma de célula escamosa (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de célula grande e câncer de pulmão de célula pequena; (31) câncer testicular, incluindo, porém sem limitação, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clássico (típico), espermatocítico, não serninoma, carcinoma embrionário, carcinoma teratoma e coriocarcinoma (tumor de saco vitelino); (32) câncer de próstata, incluindo, porém sem limitação, adenocarcinoma, leiomiossarcoma e rabdomiossarcorna; (33) câncer peniano; (34) câncer oral, incluindo, porém sem limitação, carcinoma de célula escamosa; (35) câncer basal; (36) câncer de glândula salivar, incluindo, porém sem limitação, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide e carcinoma adenoidecístico; (37) câncer de faringe, incluindo, porém sem limitação, câncer de célula escamosa e verrucoso; (38) câncer de pele, incluindo, porém sem limitação, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa e melanoma, melanoma de dispersão superficial, melanoma nodular, lentigo maligno melanoma e melanoma lentiginoso de extremidade; (39) câncer renal, incluindo, porém sem limitação, câncer de célula renal, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrossarcoma e câncer de célula transicional (pélvis renal e/ou ureter); (40) tumor de Wilms; (41) câncer de bexiga, incluindo, porém sem limitação, carcinoma de célula transicional, câncer de célula escamosa, adenocarcinoma e carcinossarcoma; e outro câncer, incluindo, porém sem limitação, mixossarcoma, sarcoma osteogênico, endoteliossarcoma, linfangio-endoteliossarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar e adenocarcinomas papilares (Consultar Fishman et al., 1985, Medicine, 2ª edição, J.B. Lippincott Co., Philadelphia e Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books USA., Inc., Estados Unidos da América).

[0312] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar malignidade hematológica com uma combinação de uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e uma quantidade eficaz de um inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111) em um paciente.

Em determinadas modalidades, a malignidade hematológica é uma leucemia, um linfoma, um mieloma, um linfoma não Hodgkin, um linfoma de Hodgkin, malignidade de célula T ou uma malignidade de célula B.

Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia linfocítica crônica, linfoma folicular, linfoma de célula B grande difuso, ou linfoma não Hodgkin.

Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin.

Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia linfocítica crônica.

Em outras modalidades, a malignidade hematológica é linfoma não Hodgkin.

Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma folicular.

Em outras modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de célula B grande difuso.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto I ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-

fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto VIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IX ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto X ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XIV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-

fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XVI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

[0313] Em determinadas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade de célula T. Em determinadas modalidades, malignidades de célula T incluem linfoma de célula T periférica não especificadas de outra forma (PTCL- NOS), linfoma de célula grande anaplástica, linfoma angioimunoblástico, linfoma de célula T cutâneo, leucemia/linfoma de célula T adulto (ATLL), linfoma de célula NK plástica, linfoma de célula T do tipo enteropatia, linfoma de célula T gama-delta hematoesplênico, linfoma linfoblástico, linfomas de célula NK/T nasal ou linfomas de célula T relacionados ao tratamento.

[0314] Em determinadas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade de célula B. Em determinadas modalidades, as malignidades de célula B incluem leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica crônica de alto risco (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfocítico pequeno de alto risco (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma de célula de manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula

B de zona marginal nodal, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B de alto grau de não Burkitt, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma de célula grande imunoblástico, linfoma de linfoblástico B precursor, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatoide. Em determinadas modalidades, a malignidade de célula B é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em determinadas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em determinadas modalidades, o DLBCL é um DLBCL de célula B ativada (ABC-DLBCL), uma célula B de centro germinal semelhante a DLBCL (GBC-DLBCL), um DLBCL de acerto duplo (DH-DLBCL) ou um DLBCL de acerto triplo (TH-DLBCL). Em determinadas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de célula B grande difuso reincidente-refratário (r/r DLBCL).

[0315] Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de célula B de não Hodgkin (NHL). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma não Hodgkin indolente de célula B (NHL). Em determinadas modalidades, a malignidade de célula B é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B de zona marginal (MZL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL) e linfoma não Hodgkin de alto grau. Em determinadas modalidades, a malignidade de célula B é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B de zona marginal (MZL) ou linfoma de célula B grande difuso (DLBCL).

[0316] Em determinadas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade hematológica reincidente ou refratária. Em determinadas modalidades, a malignidade hematológica reincidente ou refratária é uma malignidade de célula T reincidente ou refratária. Em determinadas modalidades, a malignidade hematológica reincidente ou refratária é uma malignidade de célula B reincidente ou refratária. Em algumas modalidades, o câncer é linfoma não Hodgkin de célula B reincidente (NHL) ou leucemia linfocítica crônica (CLL). Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma não Hodgkin de célula B reincidente (NHL) ou leucemia linfocítica crônica (CLL).

[0317] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um método para tratar ou prevenir uma doença ou um transtorno proliferativo que compreende administrar um inibidor de PI3K em combinação com um inibidor de BTK. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento é um método para prevenir reincidência de uma doença ou um transtorno proliferativo, em que o método compreende administrar um inibidor de PI3K em combinação com um inibidor de BTK. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento é um método para obter e reter remissão de câncer parcial, em que o método compreende administrar um inibidor de PI3K em combinação com um inibidor de BTK. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento é um método para obter e reter remissão de câncer completa, em que o método compreende administrar um inibidor de PI3K em combinação com um inibidor de BTK. Em algumas modalidades, a terapia combinada de um inibidor de PI3K descrita no presente documento (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) e um inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111) fornece um efeito sinérgico. Em algumas modalidades, a terapia combinada de um inibidor de PI3K descrita no presente documento (por exemplo, um composto da Fórmula (I)) e um inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111) fornece uma atividade antitumoral ou anticâncer sinérgica. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento permite o uso de dosagens inferiores do inibidor de PI3K e/ou do inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111). Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento permite a administração menos frequente do inibidor de PI3K e/ou do inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111) a um indivíduo. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento reduz a toxicidade associada à administração do inibidor de PI3K e/ou do inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111) a um indivíduo sem reduzir a eficácia na prevenção, no gerenciamento, no tratamento ou na melhoria de câncer, como leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, o efeito sinérgico observado com a terapia combinada descrita no presente documento resulta na eficácia aprimorada de terapias na prevenção, no gerenciamento, no tratamento ou na melhoria de câncer, como leucemia linfocítica crônica.

[0318] Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita ou reduz efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso do inibidor de PI3K e/ou do inibidor de BTK (por exemplo, BGB-

3111).

[0319] Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita ou reduz efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso do inibidor de PI3K e/ou do inibidor de BTK. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza o risco de morte devido às infecções. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza infecções, neutropenia, diarreia/colite, transminases de fígado elevadas (alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase > 5x de limite superior de normal), pneumonia, erupção cutânea, insuficiência hepática, insuficiência renal, pirexia ou triglicerídeos aumentados ou uma combinação dos mesmos em pacientes que recebem a terapia combinada. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de infecção associada ao uso do inibidor de PI3K e/ou do inibidor de BTK0. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de neutropenia. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de diarreia/colite. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de transminases de fígado elevadas. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de pneumonia. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de a erupção cutânea. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de insuficiência hepática ou insuficiência renal. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de pirexia. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de triglicerídeos aumentados. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza enterocolite (manifestada como diarreia), toxicidades cutâneas, fígado toxicidade (manifestada como elevação de transaminases), toxicidade pulmonar (manifestada como pneumonia não infecciosa), infecções ou combinações dos mesmos.

[0320] Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento fornece uma taxa de resposta objetiva alta (ORR) como determinado por avaliação tumoral de testes radiológicos e/ou exame físico. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento fornece uma resposta durável (DR) e/ou taxa de resposta durável aumentada (DRR; uma resposta contínua [resposta objetiva completa ou parcial] que começa em 12 meses de tratamento e que dura ≥ 6 meses) no indivíduo ou paciente. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento fornece remissão completa. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento fornece uma resposta melhor em comparação ao tratamento de monoterapia de um composto da fórmula (I) e/ou um inibidor de BTK0. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento fornece remissão completa que começa em 12 meses de tratamento e que dura ≥6 meses. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento fornece uma resposta completa (CR) e/ou nenhuma evidência de doença (NED) que começa em 12 meses de tratamento e que dura ≥6 meses.

[0321] Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza infecções, neutropenia, diarreia, pneumonia, anemia, trombocitopenia, náusea, vômito, inchaço nas extremidades, ou uma combinação dos mesmos em pacientes que recebem a terapia combinada. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de infecção. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de neutropenia. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de diarreia/colite. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de pneumonia ou pneumonite. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de anemia. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de trombocitopenia. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de náusea. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de vômito. Em determinadas modalidades, a terapia combinada descrita no presente documento evita, reduz ou minimiza a incidência de inchaço nas extremidades.

[0322] Resistente, recorrente ou refratário se referem a quando um câncer que tem uma responsividade reduzida a um tratamento, por exemplo, até o ponto em que o câncer não responde ao tratamento. O câncer pode ser resistente no início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento. O termo “refratário” pode se referir a um câncer para o qual o tratamento (por exemplo, fármacos de quimioterapia, agentes biológicos e/ou terapia por radiação) se mostrou ineficaz. Um tumor de câncer refratário pode encolher, mas não ao ponto em que o tratamento é determinado como eficaz. Tipicamente, no entanto, o tumor permanece do mesmo tamanho que antes do tratamento (doença estável) ou cresce (doença progressiva).

[0323] Dependendo do transtorno, da doença ou da condição a ser tratada e da condição do indivíduo, os compostos ou as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administrados por vias de administração oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção ou infusão intracistêmica, injeção subcutânea ou implante), inalação, nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local) e podem ser formuladas, por si ou em conjunto, em dosagem unitária adequada com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, carreadores, adjuvantes e veículos adequados para cada via de administração, como descrito em outra parte no presente documento.

DOSAGENS E REGIMES DE DOSAGEM

[0324] Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento compreendem administrar um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111 ou zanubrutinibe), a um paciente simultânea ou sequencialmente pelas mesmas ou diferentes vias de administração.

[0325] A adequabilidade de uma via particular de administração empregada a um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, independentemente de esse poder ser administrado oralmente sem decomposição antes de entrar na corrente sanguínea) e uma doença que é tratada.

[0326] Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK é administrado simultaneamente, essencialmente ao mesmo tempo ou sequencialmente. Se a administração ocorrer sequencialmente, o inibidor de BTK pode ser administrado antes ou depois da administração de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é administrado antes da administração de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é administrado simultaneamente com a administração de um composto da Fórmula

(I), uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é administrado após a administração de um composto da Fórmula (I), uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

[0327] Um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e o inibidor de BTK não precisa ser administrado por meio do mesmo veículo. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK e um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos são administrados em veículos diferentes. O inibidor de BTK pode ser administrado uma ou mais vezes e o número de administrações de cada componente da combinação pode ser o mesmo ou diferente. Além disso, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e o inibidor de BTK não precisa ser administrado no mesmo sítio.

[0328] Em alguns exemplos, os métodos descritos no presente documento compreendem adicionalmente administrar o inibidor de PI3K em combinação com o inibidor de BTK ao indivíduo ou paciente em necessidade do mesmo em múltiplos ciclos repetidos em um programa regular com períodos de descanso entre cada ciclo. Por exemplo, em alguns exemplos, o tratamento é fornecido por uma semana seguido por três semanas de descanso é um ciclo de tratamento.

[0329] Em alguns exemplos, um ciclo compreende a administração do inibidor de PI3K ao mesmo tempo que a administração do inibidor de BTK. Em alguns exemplos, o inibidor de PI3K e o inibidor de BTK são administrados por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias ou cerca de 28 dias.

[0330] Em alguns exemplos, um ciclo compreende a administração do inibidor de PI3K primeiro seguida pela administração do inibidor de BTK em seguida. Em alguns exemplos, o inibidor de PI3K é administrado por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias seguido pela administração do inibidor de BTK por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias.

[0331] Em alguns exemplos, um ciclo compreende a administração do inibidor de PI3K primeiro seguida pela administração concomitante do inibidor de BTK. Em alguns exemplos, o inibidor de PI3K é primeiro administrado por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias seguido pela administração concomitante do inibidor de BTK por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias. Em alguns exemplos, o inibidor de PI3K é primeiro administrado por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias ou cerca de 7 dias seguido pela administração concomitante do inibidor de BTK por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias. Em alguns exemplos, o inibidor de PI3K é primeiro administrado por cerca de 7 dias seguido pela administração concomitante do inibidor de BTK por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias. Em alguns exemplos, o inibidor de PI3K é primeiro administrado por cerca de 7 dias seguido pela administração concomitante do inibidor de BTK por cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias ou cerca de 14 dias.

[0332] Em alguns exemplos, um ciclo compreende a administração do inibidor de PI3K apenas. Em alguns exemplos,

o inibidor de PI3K é administrado por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias ou cerca de 28 dias.

[0333] Em alguns exemplos, um ciclo compreende a administração do inibidor de BTK apenas. Em alguns exemplos, o inibidor de BTK é administrado por cerca de 1 dia, cerca de 2 dias, cerca de 3 dias, cerca de 4 dias, cerca de 5 dias, cerca de 6 dias, cerca de 7 dias, cerca de 8 dias, cerca de 9 dias, cerca de 10 dias, cerca de 11 dias, cerca de 12 dias, cerca de 13 dias, cerca de 14 dias, cerca de 15 dias, cerca de 16 dias, cerca de 17 dias, cerca de 18 dias, cerca de 19 dias, cerca de 20 dias, cerca de 21 dias, cerca de 22 dias, cerca de 23 dias, cerca de 24 dias, cerca de 25 dias, cerca de 26 dias, cerca de 27 dias ou cerca de 28 dias.

[0334] Em alguns exemplos, o método para múltiplas quimioterapias em ciclo compreende a administração de um segundo ciclo em cerca de 60 dias ou cerca de 3 meses. Em alguns exemplos, o método para múltiplas quimioterapias em ciclo compreende a administração de um segundo ciclo em 50 dias. Em outro exemplo, o segundo ciclo é administrado em 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia(s) do primeiro ciclo. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 50 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 10 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 9 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 8 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 7 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 6 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 5 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 4 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 3 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 2 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 1 dia do ciclo anterior. Em outra modalidade, o ciclo adicional é administrado em 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dias do ciclo anterior.

[0335] O comprimento de um ciclo de tratamento depende do tratamento que é fornecido. Em algumas modalidades, o comprimento de um ciclo de tratamento está em uma faixa de duas a seis semanas. Em algumas modalidades, o comprimento de um ciclo de tratamento está em uma faixa de quatro a seis semanas. Em algumas modalidades, o comprimento de um ciclo de tratamento é 28 dias. Em algumas modalidades, o comprimento de um ciclo de tratamento é 56 dias. Em algumas modalidades, um ciclo de tratamento dura um, dois, três ou quatro semanas. Em algumas modalidades, um ciclo de tratamento dura quatro semanas. O número de doses de tratamento programadas em cada ciclo também varia dependendo dos fármacos que são fornecidos.

[0336] Em determinados exemplos, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos, é administrado ao indivíduo em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos, é administrado ao indivíduo por pelo menos dois ciclos de 28 dias.

[0337] Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos, é administrado ao indivíduo por um período de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades, os dias ao longo dos quais o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos são intermitentes. Em algumas modalidades, administrando-se ao indivíduo o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos por cerca de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.

[0338] Em algumas modalidades, o método compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o IS evita ou reduz efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso do inibidor de PI3K, como enterocolite (manifestada como diarreia), toxicidades cutâneas, toxicidade de fígado (manifestada como elevação de transaminases), toxicidade pulmonar (manifestada como pneumonia não infecciosa) e infecções. Em algumas modalidades, o IS evita ou reduz enterocolite, erupção cutânea, transaminite ou combinações dos mesmos.

[0339] Em algumas modalidades, o método compreende a programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos uma vez por dia por 28 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco dos mesmos, é administrado ao indivíduo por pelo menos dois ciclos de 28 dias de CS.

Em determinados exemplos, o método compreende a programa de dosagem diário contínuo (CS) por pelo menos dois ciclos de 28 dias de CS, seguido por um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias após os pelo menos dois ciclos de 28 dias de CS.

Em algumas modalidades, o programa de dosagem evita ou reduz efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso do inibidor de PI3K, como enterocolite (manifestada como diarreia), toxicidades cutâneas, fígado toxicidade (manifestada como elevação de transaminases), toxicidade pulmonar (manifestada como pneumonia não infecciosa) e infecções.

Em algumas modalidades, o programa de dosagem evita ou reduz enterocolite, erupção cutânea, transaminite ou combinações dos mesmos.

[0340] Em certos casos do regime de tratamento que compreende administração do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo para dois ciclos de administração diária contínua (CS) seguida por administração diária apenas pelos primeiros sete dias de cada ciclo subsequente (IS), os ciclos CS e IS são ciclos de 28 dias, em que o ciclo IS é repetido até que a regressão de doença não seja mais observada. Em algumas modalidades ou modalidades adicionais, se a progressão de doença for observada no indivíduo, o indivíduo reinicia os ciclos de 28 dias de administração diária contínua (CS) até que a regressão ou a estabilização da doença seja observada.

[0341] Em certos casos do regime de tratamento que compreende a administração do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo por dois ciclos de 28 dias de administração diária contínua (CS) seguida por administração diária apenas pelos primeiros sete dias de cada ciclo de 28 dias subsequente (IS); em que a regressão ou a estabilização da doença não é mais observada no indivíduo no cronograma de dosagem intermitente (IS), o indivíduo reinicia os ciclos de 28 dias de administração diária contínua (CS) até que a regressão ou a estabilização da doença seja observada.

[0342]

[0343] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto I ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto IV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto X ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-

fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XIV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é o Composto XVI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

[0344] A adequabilidade de uma via particular de administração empregada a um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, independentemente de esse poder ser administrado oralmente sem decomposição antes de entrar na corrente sanguínea) e uma doença que é tratada. As vias de administração recomendadas para os segundos agentes ativos são conhecidas pelos elementos de habilidade comum na técnica. Consultar, por exemplo, Physicians’ Desk Reference, 1755-1760 (56ª ed., 2002).

[0345] Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula

(I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo e um inibidor de BTK são administrados de modo simultâneo, essencialmente ao mesmo tempo, ou sequencialmente.

Se a administração ocorrer sequencialmente, o inibidor de BTK pode ser administrado antes ou depois da administração de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é administrado antes da administração de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é administrado simultaneamente com a administração de um composto da Fórmula (I), uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos.

Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é administrado após a administração de um composto da Fórmula (I), uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo.

Em algumas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e o inibidor de BTK não precisa ser administrado por meio do mesmo veículo.

Em algumas modalidades, o inibidor de BTK e um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos são administrados em veículos diferentes.

O inibidor de BTK pode ser administrado uma ou mais vezes e o número de administrações de cada componente da combinação pode ser o mesmo ou diferente. Além disso, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e o inibidor de BTK não precisa ser administrado no mesmo sítio.

[0346] Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK são ciclicamente administrados a um paciente. A terapia em ciclos envolve a administração de um agente ativo ou uma combinação de agentes ativos por um período de tempo, seguida por um descanso por um período de tempo e repetição dessa administração sequencial. A terapia em ciclos pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evita ou reduz os efeitos colaterais de uma dentre as terapias, e/ou aprimora a eficácia do tratamento.

[0347] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é administrado diariamente, em dias alternados, em dias alternados 3 vezes por semana, a cada 2 semanas, a cada 3 semanas, a cada 4 semanas, a cada 5 semanas, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias, semanalmente, a cada duas semanas, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana, uma vez por mês, duas vezes por mês, 3 vezes por mês, uma vez a cada 2 meses, uma vez a cada 3 meses, uma vez a cada 4 meses, uma vez a cada 5 meses ou uma vez a cada 6 meses. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é administrado diariamente. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula

(I) é administrado diariamente por um período de até cerca de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) é administrado diariamente por um período de até cerca de 7 dias.

[0348] Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é administrado diariamente, em dias alternados, em dias alternados 3 vezes por semana, a cada 3 dias, a cada 4 dias, a cada 5 dias, a cada 6 dias, semanalmente, a cada 2 semanas, a cada 3 semanas, a cada 4 semanas, a cada 5 semanas, a cada duas semanas, 3 vezes por semana, 4 vezes por semana, 5 vezes por semana, 6 vezes por semana, uma vez por mês, duas vezes por mês, 3 vezes por mês, uma vez a cada 2 meses, uma vez a cada 3 meses, uma vez a cada 4 meses, uma vez a cada 5 meses ou uma vez a cada 6 meses. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é administrado 8 vezes em 6 meses.

[0349] Em alguns exemplos, o composto da Fórmula (I) ou o inibidor de BTK é opcionalmente fornecido continuamente; alternativamente, a dose de fármaco que é administrada é temporariamente reduzida ou temporariamente por um período de tempo determinado (isto é, um “descanso de fármaco”). Em algumas modalidades, o comprimento do descanso de fármaco varia entre 2 dias e 1 ano, incluindo, a título de exemplo apenas, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias, 7 dias, 8 dias, 9 dias,10 dias, 12 dias, 14 dias, 15 dias, 20 dias, 21 dias, 28 dias, 35 dias, 50 dias, 70 dias, 100 dias, 120 dias, 150 dias, 180 dias, 200 dias, 250 dias, 280 dias, 300 dias, 320 dias, 350 dias ou 365 dias. A redução da dose durante um período de descanso do tratamento inclui de 10 %-100 %, incluindo, por exemplo, apenas 10 %, 15 %, 20 %, 25 %, 30 %, 35 %, 40 %, 45 %, 50 %, 55 %, 60 %, 65 %, 70 %, 75 %, 80 %,

85 %, 90 %, 95 % ou 100 %.

[0350] Em determinadas modalidades, no tratamento, na prevenção ou na melhoria de um ou mais sintomas dos transtornos, das doenças ou das afecções descritas no presente documento, um nível de dosagem adequado de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos está, de modo geral, em uma faixa de cerca de 1 a 1000 mg, de cerca de 1 a cerca de 500 mg, de cerca de 5 a cerca de 500 mg, de cerca de 5 a cerca de 200 mg, de cerca de 5 a cerca de 250 mg ou de cerca de 10 a cerca de 150 mg que pode ser administrado em dose única ou múltiplas doses. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450 ou 500 mg. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 60 mg, cerca de 120 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 180 mg. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 30 mg. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 45 mg.

Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 60 mg.

Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 100, cerca de 105, cerca de 110, cerca de 115, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 130, cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145, cerca de 150, cerca de 155, cerca de 160, cerca de 165, cerca de 170, cerca de 175, cerca de 180, cerca de 185, cerca de 190, cerca de 195, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 325, cerca de 350, cerca de 375, cerca de 400, cerca de 450, ou cerca de 500 mg.

Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 90 mg.

Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 120 mg.

Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 150 mg. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 180 mg.

[0351] Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 225, 250, 275, 300, 325, 350, 375, 400, 450 ou 500 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado em uma quantidade de cerca de 45 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado em uma quantidade de cerca de 60 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado em uma quantidade de cerca de 90 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado em uma quantidade de cerca de 120 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado em uma quantidade de cerca de 150 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado em uma quantidade de cerca de 180 mg/dia.

[0352] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo de cerca de 1,0 a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, Em uma modalidade, cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 75, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 150, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 900 e cerca de 1.000 mg de o um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado.

[0353] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo cerca de 45, 60, 90, 120, 150, ou 180 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, ou cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo são administrados uma vez por dia.

[0354] Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 45 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 45 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 45 mg diariamente por 56 dias.

[0355] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 60 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 60 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 60 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 60 mg diariamente por 56 dias.

[0356] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 90 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 90 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 90 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 90 mg diariamente por 56 dias.

[0357] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 120 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 120 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 120 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 120 mg diariamente por 56 dias.

[0358] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 150 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 150 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 150 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 150 mg diariamente por 56 dias.

[0359] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos que contêm cerca de 180 mg de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 180 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 180 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 180 mg diariamente por 56 dias.

[0360] Nos métodos de tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas dos transtornos, doenças ou condições descritas no presente documento, um nível de dosagem apropriado de um inibidor de BTK em geral está na faixa de cerca de 0,1 a 2000 miligramas por dia. Por exemplo, 1-500 miligramas uma vez ou múltiplas vezes por dia podem ser eficazes para obter os resultados desejados.

[0361] Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK é ibrutinibe e a quantidade de ibrutinibe que é administrada é de cerca de 10 mg/dia até, e incluindo, 1000 mg/dia. Em determinadas modalidades, a quantidade de ibrutinibe que é administrada é de cerca de 10 mg/dia a 600 mg/dia. Em determinadas modalidades, a quantidade de ibrutinibe que é administrada é de cerca de 100 mg/dia a 600 mg/dia. Em determinadas modalidades, a quantidade de ibrutinibe que é administrada por dia é de cerca de 10 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 140 mg, cerca de 280 mg, cerca de 420 mg ou cerca de 560 mg.

[0362] Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK é BGB-3111 e a quantidade de BGB-3111 que é administrada é de cerca de 10 mg/dia até, e incluindo, 1000 mg/dia. Em determinadas modalidades, a quantidade de BGB-3111 que é administrada é de cerca de 10 mg/dia a 600 mg/dia. Em determinadas modalidades, a quantidade de BGB-3111 que é administrada é de cerca de 100 mg/dia a 600 mg/dia. Em determinadas modalidades, a quantidade de BGB-3111 que é administrada por dia é de cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 220 mg, cerca de 240 mg, cerca de 260 mg, cerca de 280 mg, cerca de 300 mg, cerca de 320 mg, cerca de 340 mg, cerca de 360 mg, cerca de 400 mg, cerca de 440 mg, cerca de 480 mg, cerca de 520 mg, ou cerca de 560 mg.

[0363] Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 365, 370, 375, 400, 450, 500, ou 560 mg. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 105, 110, 115, 120, 125, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 365, 370, 375, 400, 450, 500, ou 560 mg/dia. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 160 mg. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 320 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 10 mg, cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 150 mg, cerca de 160 mg, cerca de 170 mg, cerca de 180 mg, cerca de 190 mg, cerca de 200 mg, cerca de 220 mg, cerca de 240 mg, cerca de 260 mg, cerca de 280 mg, cerca de 300 mg, cerca de 320 mg, cerca de 340 mg, cerca de 360 mg, cerca de 400 mg, cerca de 440 mg, cerca de 480 mg, cerca de 520 mg, ou cerca de 560 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 80 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 160 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 200 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 240 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 280 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 320 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 360 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 400 mg.

Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 440 mg. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 480 mg. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 520 mg. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 560 mg.

[0364] Em algumas modalidades, cerca de 30 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo são administrados uma vez por dia e cerca de 160 mg do inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados duas vezes por dia. Em algumas modalidades, cerca de 30 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo são administrados uma vez por dia e cerca de 160 mg do inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados duas vezes por dia.

[0365] Em algumas modalidades, cerca de 45 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo são administrados uma vez por dia e cerca de 160 mg do inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados duas vezes por dia. Em algumas modalidades, cerca de 45 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo são administrados uma vez por dia e cerca de 160 mg do inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados duas vezes por dia.

[0366] Em algumas modalidades, cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo são administrados uma vez por dia e cerca de 160 mg do inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados duas vezes por dia. Em algumas modalidades, cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo são administrados uma vez por dia e cerca de 160 mg do inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados duas vezes por dia.

[0367] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos ou cápsulas contendo de cerca de 1,0 a cerca de 1.000 mg de um inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma modalidade, cerca de 1, cerca de 25, cerca de 50, cerca de 100, cerca de 125, cerca de 150, cerca de 160, cerca de 170, cerca de 180, cerca de 190, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360, cerca de 370, cerca de 380, cerca de 390, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700 e cerca de 1.000 mg do inibidor de BTK, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia, três vezes por dia, ou quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK é administrado uma vez por dia. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK é administrado duas vezes por dia. Em algumas modalidades, cerca de 320 mg do inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados uma vez por dia. Em algumas modalidades, cerca de 160 mg do inibidor de BTK, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são administrados duas vezes por dia.

[0368] Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK é coadministrado (por exemplo, em uma única forma de dosagem), uma vez por dia. Em determinadas modalidades, o inibidor de BTK é coadministrado (por exemplo, em uma única forma de dosagem), duas vezes por dia.

[0369] Em determinadas modalidades, cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, ou cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado uma vez por dia e cerca de 160 mg de um inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111) são administrados duas vezes por dia. Em determinadas modalidades, cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, ou cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo é administrado uma vez por dia e cerca de 320 mg de um inibidor de BTK (por exemplo, BGB-3111) são administrados uma vez por dia.

[0370] Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e do comprimento de ação de tal composto, da age, da massa corporal, da saúde geral, do sexo, da dieta, do modo e do tempo de administração, da taxa de excreção, da combinação de fármaco combinação, da gravidade da condição particular e do hospedeiro sob terapia.

TERAPIA COMBINADA ADICIONAL

[0371] Em determinadas modalidades, os métodos de terapia combinada que compreendem um composto da Fórmula (I), uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK também podem ser combinados e usados em combinação com um terceiro agente ou terapias úteis no tratamento, na prevenção ou na melhoria de um ou mais sintomas de transtornos, doenças ou afecções proliferativas.

[0372] O terceiro agente adequado de terapias inclui, porém sem limitação, (1) agentes alfa adrenérgicos; (2) agentes antiarrítmicos; (3) agentes antiateroscleróticos, como inibidores de ACAT; (4) antibióticos, como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina e plicamicina; (5) agentes anticâncer e agentes citotóxicos, por exemplo, agentes alquilantes, como mostardas de nitrogênio, sulfonatos de alquila, nitrosoureias, etileniminas e triazenos; (6) anticoagulantes, como acenocoumarol, argatroban, bivalirudina, lepirudina,

fondaparinux, heparina, fenindiona, warfarina e xirnelagatrana, (7) agentes antidiabéticos, como biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose), insulinas, meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfonilureias (por exemplo, glimepirida, gliburida e glipizida), tiozolidinedionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona) e monistas PPAR- gama; (8) agentes antifúngicos, como amorolfina, anfotericina B, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol, filipina, fluconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, micafungina, miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, ravuconazol, posaconazol, rimocidina, sertaconazol, sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol e voriconazol; (9) anti-inflamatório, por exemplo, agentes anti-inflamatórios não esferoidais, como aceclofenaco, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bronfenaco, carprofeno, celecoxibe, salicilato de magnésio colina diclofenaco, diflunisal, etodolaco, etoricoxibe, faislamina, fembufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxibe, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, metamizol, salicilato de metila, salicilato de magnésio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifembutazona, parecoxibe, fenilbutazona, piroxicam, salicilato salicílico, sulindaco, sulfinpirazona, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofênico e tolmetina; (10) antimetabólitos, como antagonistas de folato, análogos de purina e análogos pirimidina; (11) agentes antiplaqueta, como bloqueadores de

GPIIb/IlIa (por exemplo, abciximabe, eptifibatida e tirofibana), antagonistas de P2Y(AC) (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina e CS-747), cilostazol, dipiridamol e aspirina; (12) antiproliferativos, como metotrexato, FK506 (tacrolimo) e mofetila de micofenolato; (13) receptor de anticorpos anti-TNF ou TNF solúvel, como etanercepte, rapamicina e leflunomida; (14) inibidores aP2; (15) agentes beta-adrenérgicos, como carvedilol e metoprolol; (16) sequestrantes de ácido biliar, como questrano; (17) bloqueadores de canal de cálcio, como besilato anlodipino; (18) agentes quimioterápicos; (19) inibidores de ciclo- oxigenase-2 (COX-2), como celecoxibe e rofecoxibe; (20) ciclosporinas; (21) fármacos citotóxicos, como azatioprina e ciclofosfamida; (22) diuréticos, como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, ticrinafeno, clortalidona, furosenida, muzolimina, bumetanida, triantereno, amilorida e espironolactona; (23) inibidores de enzima de conversão endotelina (ECE), como fosforamidona; (24) enzimas, como L-asparaginase; (25) inibidores de Fator VIIa e Inibidores de Fator Xa; (26) inibidores de famesil- proteína transferase; (27) fibratos; (28) inibidores de fator de crescimento, como moduladores de atividade de PDGF; (29) secretagogos de hormônio de crescimento; (30) inibidores de HMG CoA reductase, como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104 (também conhecido como itavastatina, nisvastatina ou nisbastatina) e ZD-4522 (também conhecido como rosuvastatina, atavastatina ou visastatina); inibidores de endopeptidase neutra (NEP);

(31) agentes hormonais, como glicocorticoides (por exemplo, cortisona), estrogênios/antiestrogênios, andrógenos/antiandrógenos, progestinas e antagonistas de hormônio de liberação de hormônio luteinizante e acetato de octreotida; (32) imunossupressores; (33) antagonistas de receptor mineralocorticoide, como espironolactona e eplerenona; (34) agentes de interrupção microtubular, como ecteinascidinas; (35) agentes de estabilização microtubular, como pacitaxel, docetaxel e epotilonas A-F; (36) Inibidores de MTP; (37) niacina; (38) inibidores de fosfodiesterase, como inibidores de PDE III (por exemplo, cilostazol) e inibidores de PDE V (por exemplo, sildenafila, tadalafila e vardenafila); (39) produtos derivados de vegetais, como alcaloides vinca, epipodofilotoxinas e taxanos; (40) antagonistas de fator de ativação de plaqueta (PAF); (41) complexos de coordenação de platina, como cisplatina, satraplatina e carboplatina; (42) abridores de canal de potássio; (43) inibidores de prenil-proteína transferase; (44) inibidores de proteína tirosina quinase; (45) inibidores de renina; (46) inibidores de esqualeno- sintetase; (47) esteroides, como aldosterona, beclometasona, betametasona, acetato de desoxicorticosterona, fludrocortisona, hidrocortisona (cortisol), prednisolona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona e triancinolona; (48) inibidores de TNF-alfa, como tenidape; (49) inibidores de trombina, como hirudina; (50) agentes trombolíticos, como anistreplase, reteplase, tenecteplase, ativador de plasminogênio tecidual (tPA), tPA recombinante, estreptoquinase, uroquinase, prouroquinase e complexo ativador de estreptoquinase plasminogênio anisoilatado

(APSAC); (51) antagonistas de receptor de tromboxano como ifetrobano; (52) inibidores de topoisomerase; (53) inibidores de vasopeptidase (inibidores de NEP-ACE duplo), como omapatrilato e gemopatrilato e (54) outros agentes diversos, como, hidroxiureia, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina e compostos de ouro.

[0373] Em determinadas modalidades, as terceiras terapias que podem ser usadas em combinação com os métodos fornecidos no presente documento incluem, porém sem limitação, cirurgia, terapia endócrina, modificadores de resposta biológica (por exemplo, interferons, interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF)), hipertermia e crioterapia e agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos).

[0374] Em determinadas modalidades, os terceiros agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com os compostos fornecidos no presente documento incluem, porém sem limitação, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, melfalan e ifosfamida), antimetabólitos (citarabina (também conhecido como citosina arabinosideo ou Ara-C) e metotrexato), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5- fluorouracila, citarbina e gencitabina), venenos de eixo (vinblastina, vincristina e vinorelbina), podofilotoxinas (etoposídeo, irinotecano e topotecano), antibióticos (daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina e mitomicina), nitrosoureias (carmustina e lomustina), enzimas (asparaginasco) e hormônios (tamoxifeno, leuprolide, flutamida e megestrol), imatinibe, adriamicina, dexametasona e ciclofosfamida. Para uma discussão mais abrangente de terapias de câncer atualizadas; consultar, http://www.nci.nih.gov/, uma lista dos fármacos de oncologia aprovados pela FDA em http://www.fda.gov/cder/cancer/dniglistframe.htm e o Merck Manual, Décima sétima Ed. 1999, cujos conteúdos são incorporados no presente documento a título de referência em sua totalidade.

[0375] Em outra modalidade, os métodos fornecidos no presente documento compreendem administração de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK, juntamente com administrar um ou mais agentes quimioterápicos e/ou terapias selecionadas a partir de: agentes alquilação (por exemplo, cisplatina, carboplatina); antimetabólitos (por exemplo, metotrexato e 5-FU); antibióticos antitumorais (por exemplo, adriamimicina e bleomicina); alcaloides vegetais antitumorais (por exemplo, taxol e etoposídeo); hormônios antitumorais (por exemplo, dexametasona e tamoxifeno); agentes imunológicos antitumorais (por exemplo, interferon α, β e γ); terapia por radiação; e cirurgia. Em determinadas modalidades, o um ou mais agentes quimioterápicos e/ou terapias são administrados ao indivíduo antes, durante ou após a administração de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK.

[0376] Tais outros agentes ou fármacos, podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada dos mesmos, simultânea ou sequencialmente com um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK. Quando um composto da Fórmula (I) e um inibidor de BTK forem usados simultaneamente com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica que contém tais outros fármacos além do composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK podem ser usados, mas não é exigido. Consequentemente, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento incluem aqueles que também contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, além de um composto da Fórmula (I).

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO

[0377] É fornecida no presente documento uma composição farmacêutica compreendendo um composto fornecido no presente documento (um composto da Fórmula (I) e/ou um inibidor de BTK) e um excipiente, adjuvante, carreador, tampão ou estabilizante farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) e o inibidor de BTK estão presentes na mesma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I) e o inibidor de BTK estão em composições farmacêuticas diferentes.

[0378] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração oral, que compreende um composto fornecido no presente documento e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou carreadores. As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento que são formuladas para administração oral podem ser em comprimido, cápsula, pó ou forma líquida. Em algumas modalidades, um comprimido compreende um carreador sólido ou um adjuvante. As composições farmacêuticas líquidas, de modo geral, compreendem um carreador líquido como água, petróleo, óleos animal ou vegetal, óleo mineral ou óleo sintético. Solução salina fisiológica, dextrose ou outra solução de sacarídeo ou glicóis como etilenoglicol, propilenoglicol ou polietilenoglicol pode ser incluída. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende um carreador sólido como gelatina.

[0379] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração parenteral, que compreende um composto fornecido no presente documento e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou carreadores. Em que as composições farmacêuticas podem ser formuladas para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, em que o ingrediente ativo estará na forma de uma solução aquosa parenteralmente aceitável, que é livre de pirogênio e tem um pH, isotonicidade e estabilidade adequados. Aqueles de conhecimento relevante na técnica são bem capazes de preparar soluções adequadas com o uso, por exemplo, de veículos isotônicos como injeção de Cloreto de Sódio, injeção de Ringer ou injeção de Ringer com Lactato. Em algumas modalidades, os conservantes, estabilizantes, tampões, antioxidantes, e/ou outros aditivos são incluídos como requerido.

[0380] Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração tópica, que compreende um composto fornecido no presente documento e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis ou carreadores.

[0381] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como formas de dosagem liberada modificadas, incluindo liberação atrasada, estendida, prolongada, mantida, pulsante, controlada, acelerada, rápida, alvejada e programada e formas de dosagem de retenção gástrica. Essas formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos e técnicas convencionais àqueles elementos versados na técnica (consultar, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2ª Edição, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008).

[0382] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária ou forma de múltiplas dosagens. Uma forma de dosagem unitária, como usado no presente documento, se refere a distinguir fisicamente uma unidade adequada para administração a um indivíduo humano e animal e individualmente embalada como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada de um ingrediente ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação aos carreadores ou excipientes farmacêuticos exigidos. Exemplos de uma forma de dosagem unitária incluem uma ampola, seringa e comprimido e cápsula individualmente embalados. Uma forma de dosagem unitária pode ser administrada em frações ou múltiplos da mesma. Uma forma de múltiplas dosagens é uma pluralidade de formas de dosagem unitária idênticas embaladas em um único recipiente a ser administrado em forma de dosagem unitária segregada. Exemplos de uma forma de múltiplas dosagens incluem um frasco, uma garrafa de comprimidos ou cápsulas ou garrafa de pintas ou galões.

[0383] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administradas uma vez ou múltiplas vezes em intervalos de tempo. Deve-se entender que a dosagem precisa e a duração de tratamento podem variar com a idade, peso e condição do paciente que é tratado e pode ser determinadas empiricamente com o uso de protocolos de teste conhecidos ou por extrapolação de dados de teste ou diagnóstico in vivo ou in vitro. Deve-se entender adicionalmente que para qualquer indivíduo particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo, de acordo com a necessidade do indivíduo e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das formulações.

[0384] Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento compreendem adicionalmente um ou mais agentes quimioterápicos como definido no presente documento. A. Administração Oral

[0385] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração oral podem ser fornecidas em formas de dosagem sólidas, semissólidas ou líquidas para a administração oral. Como usado no presente documento, administração oral também inclui administração bucal, lingual e sublingual. As formas de dosagem oral incluem, porém sem limitação, comprimidos, comprimidos de derretimento rápido, mastigáveis, cápsulas, pílulas, fitas, trocisco, losangos, pastilhas, envoltório, péletes, goma mastigável medicada, pós em volume, pós ou grânulos efervescentes ou não efervescentes, vapores orais, soluções, emulsões, suspensões, tabloide, grânulos, elixires e xaropes. Além do(s) ingrediente(s) ativo(s), as composições farmacêuticas podem conter um ou mais carreadores ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, incluindo, porém sem limitação, ligantes, cargas, diluentes, desintegrantes, agentes umectantes, lubrificantes, deslizantes, agentes colorantes, inibidores de migração de pigmento, agentes adoçantes, agentes saborizantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão e dispersão, conservantes, solventes, líquidos não aquosos, ácidos orgânicos e fontes de dióxido de carbono.

[0386] Os ligantes ou granuladores conferem coesão a um comprimido para garantir que o comprimido permaneça intacto após a compressão. Ligantes ou granuladores adequados incluem, porém sem limitação, amidos, como amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado (por exemplo, STARCH 1500); gelatina; açúcares, como sacarose, glicose, dextrose, melaço e lactose; gomas naturais e sintéticas, como acácia, ácido algínico, alginatos, extrato de musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de isabgol, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de larício, tragacanto em pó e goma guar; celuloses, como etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose cálcio, sódio carboximetil celulose, metil celulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC); celuloses microcristalinas, como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); e misturas dos mesmos. Cargas adequadas incluem, porém sem limitação, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré- gelatinizado e misturas dos mesmos. A quantidade de um ligante ou uma carga nas composições farmacêuticas fornecidas no presente documento varia mediante o tipo de formulação e é prontamente discernível para àqueles de habilidade comum na técnica. O ligante ou a carga pode estar presente de cerca de 50 a cerca de 99 % em peso nas composições farmacêuticas fornecidas no presente documento.

[0387] Os diluentes adequados incluem, porém sem limitação, fosfato de dicálcio, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Determinados diluentes, como manitol, lactose, sorbitol, sacarose e inositol, quando presentes em uma quantidade suficiente, podem conferir as propriedades a alguns comprimidos compactados que permitem a desintegração na boca por mastigação. Tais comprimidos compactados podem ser usados como comprimidos mastigáveis. A quantidade de um diluente nas composições farmacêuticas fornecidas no presente documento varia mediante o tipo de formulação e é prontamente discernível para àqueles de habilidade comum na técnica.

[0388] Desintegrantes adequados incluem, porém sem limitação, ágar; bentonita; celuloses, como metilcelulose e carboximetilcelulose; produtos de madeira; esponja natural; resinas de troca de cátions; ácido algínico; gomas, como goma guar e Veegum HV; polpa cítrica; celuloses reticuladas, como croscarmelose; polímeros reticulados, como crospovidona; amidos reticulados; carbonato de cálcio;

celulose microcristalina, como glicosato de amido de sódio; potássio de polacrilina; amidos, como amido de milho, amido de batata, amido de tapioca e amido pré-gelatinizado; argilas; alginas; e misturas dos mesmos. A quantidade de um desintegrante nas composições farmacêuticas fornecidas no presente documento varia mediante o tipo de formulação e é prontamente discernível para àqueles de habilidade comum na técnica. A quantidade de um desintegrante nas composições farmacêuticas fornecidas no presente documento varia mediante o tipo de formulação e é prontamente discernível para àqueles de habilidade comum na técnica. As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem conter de cerca de 0,5 a cerca de 15 % ou de cerca de 1 a cerca de 5 % em peso de um desintegrante.

[0389] Lubrificantes adequados incluem, porém sem limitação, estearato de cálcio; estearato de magnésio; óleo mineral; óleo mineral leve; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, como beenato de glicerol e polietileno glicol (PEG); ácido esteárico; sulfato lauril sódio; talco; óleo vegetal hidrogenado, que inclui óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; estearato de zinco; oleato de etila; laureato de etila; ágar; amido; licopódio; sílica ou géis de sílica, como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); e misturas dos mesmos. As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem conter cerca de 0,1 a cerca de 5 % em peso de um lubrificante.

[0390] Os deslizantes incluem, porém sem limitação, dióxido de silicone coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de

Boston, MA) e talco isento de asbestos.

Agentes corantes adequados incluem, porém sem limitação, qualquer um dos pigmentos FD&C aprovados, certificados, solúveis em água e insolúveis em água suspensos em hidrato de alumínio e lagos de coloração e misturas dos mesmos.

Um lago de cor é a combinação por adsorção de um pigmento solúvel em água a um óxido hidroso de um metal pesado, que resulta em uma forma insolúvel do pigmento.

Agentes saborizantes adequados incluem, porém sem limitação, sabores naturais extraídos de plantas, como frutas e mesclas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável, como hortelã e salicilato de metila.

Agentes adoçantes adequados incluem, porém sem limitação, sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina e adoçantes artificiais, como sacarina e aspartame.

Agentes emulsificantes adequados incluem, porém sem limitação, gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos, como polioxietileno sorbitano mono-oleato (TWEEN® 20), polioxietileno sorbitano mono-oleato 80 (TWEEN® 80) e trietanolamina oleato.

Agentes de suspensão e dispersão adequados incluem, porém sem limitação, sódio carboximetilcelulose, pectina, tragacanto, Veegum, acácia, sódio carbometilcelulose, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona.

Conservantes adequados incluem, porém sem limitação, glicerina, metila e propilparabeno, adição benzoica, benzoato de sódio e álcool.

Agentes umectantes adequados incluem, porém sem limitação, propileno glicol monoestearato, sorbitano mono-oleato, dietileno glicol monolaurato e polioxietileno lauril éter.

Solventes adequados incluem, porém sem limitação, glicerina, sorbitol, álcool etílico e xarope.

Líquidos não aquosos adequados usados em emulsões incluem, porém sem limitação, óleo mineral e óleo de semente de algodão. Ácidos orgânicos adequados incluem, porém sem limitação, ácido cítrico e tartárico. Fontes adequadas de dióxido de carbono incluem, porém sem limitação, bicarbonato de sódio e carbonato de sódio.

[0391] Deve-se entender que diversos carreadores e excipientes podem servir diversas funções, mesmo sem a mesma formulação.

[0392] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração oral podem ser fornecidas como comprimidos compactados, triturados de comprimido, losangos mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, múltiplos comprimidos compactados ou comprimidos de revestimento entérico, comprimidos revestidos com açúcar ou revestidos com película. Os comprimidos com revestimento entérico são comprimidos compactados revestidos com substâncias que resistem à ação do ácido estomacal, mas se dissolve ou desintegram no intestino, desse modo, protegendo os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Os revestimentos entéricos incluem, porém sem limitação, ácidos graxos, gorduras, salicilato de fenila, graxas, goma laca, goma laca amoniada e ftalatos de acetato de celulose. Os comprimidos revestidos com açúcar são comprimidos compactados circundados por um revestimento de açúcar, que pode ser benéfico em cobrir sabores ou odores desagradáveis e em proteger os comprimidos contra oxidação. Os comprimidos revestidos com película são comprimidos compactados que são cobertos por uma camada ou película fina de um material solúvel em água. Os revestimentos de película incluem, porém sem limitação, hidroxietilcelulose, sódio carboximetilcelulose, polietileno glicol 4000 e ftalato de acetato de celulose. O revestimento de película confere as mesmas características gerais que o revestimento de açúcar. Múltiplos comprimidos compactados são comprimidos compactados feitos por mais que um ciclo de compressão, que incluem comprimidos em camadas e comprimidos revestidos por pressionamento ou revestidos a seco.

[0393] As formas de dosagem de comprimido podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo em formas em pó, cristalina ou granular, por si só ou em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes descritos no presente documento, incluindo ligantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes e/ou corantes. Agentes saborizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e losangos mastigáveis.

[0394] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração oral podem ser fornecidas como cápsulas moles ou duras, que podem ser feitas de gelatina, metilcelulose, amido ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como a cápsula preenchida a seco (DFC), consiste em duas seções, uma deslizando sobre a outra, desse modo, fechando completamente o ingrediente ativo. A cápsula elástica mole (SEC) é um invólucro globular macio, como um invólucro de gelatina, que é plasticizado pela adição de glicerina, sorbitol ou um poliol similar. Os invólucros de gelatina mole podem conter um conservante para conservar o crescimento de microrganismos. Os conservantes adequados são aqueles como descrito no presente documento que incluem metil- e propila- parabenos e ácido sórbico. As formas de dosagem líquida,

semissólida e sólida fornecidas no presente documento podem ser encapsuladas em uma cápsula. As formas de dosagem líquida e semissólida adequadas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerídeos. Cápsulas que contêm tais soluções podem ser preparadas como descrito nas Patentes nº US 4.328.245; 4.409.239; e

4.410.545. As cápsulas também podem ser revestidas como conhecido pelos elementos versados na técnica a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.

[0395] Os agentes colorantes e saborizantes podem ser usados em todos das formas de dosagem acima.

[0396] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração oral podem ser formuladas como formas de dosagem liberada imediatas ou modificadas, incluindo formas de liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada. B. Administração Parenteral

[0397] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser administração parenteralmente por injeção, infusão ou implantação, para administração local ou sistemática. A administração parenteral, como usado no presente documento, incluem a administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracranial, intramuscular, intrassinovial, intravesical e subcutânea.

[0398] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração parenteral podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que são adequadas para administração parenteral, incluindo soluções,

suspensões, emulsões, micelas, lipossomos, microesferas, nano-sistemas e formas sólidas adequadas para soluções ou suspensões em líquido antes da injeção. Tais formas de dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidas aos elementos versados na técnica de ciência farmacêutica (consultar, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

[0399] As composições farmacêuticas se destinam para administração parenteral podem incluir um ou mais farmaceuticamente aceitável carreadores e excipientes, incluindo, porém sem limitação, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes ou conservantes antimicrobianos contra o crescimento de microrganismos, estabilizantes, melhoradores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes de tampão, antioxidantes, anestesia local, agentes de suspensão e dispersão, agentes umectantes ou emulsificantes, agentes complexantes, agentes sequestrantes ou quelantes, crioprotetores, lioprotetores, agentes espessantes, agentes ajustadores de pH e gases inertes.

[0400] Veículos aquosos adequados incluem, porém sem limitação, água, solução salina, solução salina fisiológica ou solução salina tamponada por fosfato (PBS), injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringers, injeção de dextrose isotônica, injeção de água estéril, dextrose e injeção de Ringers lactada. Veículos não aquosos adequados incluem, porém sem limitação, óleos fixos de origem vegetal, óleo de rícino, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de oliva, óleo de amendoim, óleo de hortelã, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de vegetais hidrogenados,

óleo de soja hidrogenado e triglicerídeos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palmeira. Os veículos miscíveis em água adequados incluem, porém sem limitação, etanol, 1,3-butanodiol, líquido polietileno glicol (por exemplo, polietileno glicol 300 e polietileno glicol 400), propileno glicol, glicerina, N-meti1-2-pirrolidona, N,N- dimetilacetamida e sulfóxido de dimetila.

[0401] Agentes ou conservantes antimicrobianos adequados incluem, porém sem limitação, fenóis, cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metila e propila, timerosal, cloreto de benzalcônio (por exemplo, cloreto de benzetônio), metil- e propil-parabenos e ácido sórbico. Agentes isotônicos adequados incluem, porém sem limitação, cloreto de sódio, glicerina e dextrose. Agentes de tampão adequados incluem, porém sem limitação, fosfato e citrato. Antioxidantes adequados são aqueles como descrito no presente documento que incluem bissulfeto e metabissulfeto de sódio. Anestesia local adequada inclui, porém sem limitação, cloridrato de procaína. Agentes de suspensão e dispersão adequados são aqueles como descrito no presente documento, incluindo carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Agentes emulsificantes adequados são aqueles descritos no presente documento, que incluem polioxietileno sorbitano monolaurato, polioxietileno sorbitano mono-oleato 80 e trietanolamina oleato. Agentes sequestrantes ou quelantes adequados incluem, porém sem limitação, EDTA. Agentes ajustadores de pH adequados incluem, porém sem limitação, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico e ácido láctico. Agentes complexantes adequados incluem, porém sem limitação,

ciclodextrinas, que incluem α-ciclodextrina, β- ciclodextrina, hidroxipropil-β-ciclodextrina, sulfobutiléter-β-ciclodextrina e sulfobutiléter 7-β- ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).

[0402] Quando as composições farmacêuticas são fornecidas no presente documento formuladas para múltiplas administrações de dosagem, as múltiplas formulações de dosagem parenteral devem conter um agente antimicrobianos em concentrações bacteriostáticas ou fungiestáticas. Todas as formulações parenterais devem ser estéreis, como conhecido e praticado na técnica.

[0403] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas para administração parenteral são fornecidas como soluções estéreis prontas para uso. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos solúveis secos estéreis, que inclui pós liofilizados e comprimidos hipodérmicos, a serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como suspensões estéreis prontas para uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos insolúveis secos estéreis a serem reconstituídos com um veículo antes do uso. Em ainda outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como emulsões estéreis prontas para uso.

[0404] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração parenteral podem ser formuladas como formas de dosagem liberada imediatas ou modificadas, incluindo formas de liberação atrasada, sustentada, pulsada, controlada, alvejada e programada.

[0405] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento para administração parenteral podem ser formuladas como uma suspensão, sólido, semissólido ou líquido tixotrópico, para administração como um depósito implantado. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas no presente documento dispersadas em uma matriz interna sólida, que é circundada por uma membrana polimérica externa isto é insolúvel em fluidos corporais, mas permitem que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas se difunda.

[0406] As matrizes internas adequadas incluem, porém sem limitação, polimetilmetacrilato, polibutil-metacrilato, polivinilcloreto plasticizado ou não plasticizado, náilon plasticizado, polietileno tereftalato plasticizado, borracha natural, poli-isopreno, poli-isobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de acetado de etileno-vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanas, copolímeros de carbonato de silicone, polímeros hidrofílicos, como hidrogéis de ésteres de ácido acrílico e metilacrílico, colágeno, álcool polivinílico reticulado e acetado polivinílico parcialmente hidrolisado reticulado.

[0407] Membranas poliméricas externas adequadas incluem, porém sem limitação, polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de acrilato de etileno/etila, copolímeros de acetado de etileno/vinila, borrachas de silicone, siloxanos de polidimetila, borracha neopreno, polietileno clorado, polivinilcloreto, copolímeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de polietileno de ionômero, borracha de butila, borrachas de epicloro-

hidrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de álcool de etileno/vinílico de acetato/vinila e copolímero de etileno/viniloxietanol. C. Liberação Modificada

[0408] As composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas como uma forma de dosagem de liberação modificada. Como usado no presente documento, o termo “liberação modificada” se refere a uma forma de dosagem na qual a taxa ou local de liberação do ingrediente (ou ingredientes) ativo é diferente daquela de uma forma de dosagem imediata quando administrado pela mesma via. As formas de dosagem de liberação modificada incluem, porém sem limitação, formas de dosagem atrasadas, estendidas, prolongadas, sustentadas, pulsáteis, controladas, aceleradas e rápidas, alvejadas, de liberação programada, e de retenção gástrica. As composições farmacêuticas em formas de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas usando uma variedade de dispositivos e métodos de liberação modificada conhecidos pelos elementos versados na técnica, incluindo, porém sem limitação, dispositivos de liberação controlados por matriz, dispositivos de liberação controlada osmótica, dispositivos de liberação controlada por microparticulados, resinas de troca iônica, revestimentos entéricos, revestimentos multicamadas, microesferas, lipossomas e combinações dos mesmos. A taxa de liberação do ingrediente (ou ingredientes) ativo também pode ser modificada pela variação dos tamanhos de partícula e polimorfismo do ingrediente (ou ingredientes) ativo.

[0409] Os exemplos de liberação modificada incluem, porém sem limitação, aqueles descritos nas Patentes US nº:

3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719;

5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543;

5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108;

5.891.474; 5.922.356; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855;

6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363;

6.264.970; 6.267.981; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548;

6.613.358; e 6.699.500.

[0410] Também são fornecidos no presente documento kits que, quando usados pelo praticante médico, podem simplificar a administração de quantidades adequadas de ingredientes ativos a um indivíduo. Em determinadas modalidades, o kit fornecido no presente documento inclui um ou mais recipientes e uma forma de dosagem de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK.

[0411] Em determinadas modalidades, o kit fornecido no presente documento inclui um ou mais recipientes e uma forma de dosagem de um composto da Fórmula (I) ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos e um inibidor de BTK. Kits fornecidos no presente documento podem incluir adicionalmente dispositivos que são usados para administrar os ingredientes ativos. Exemplos de tais dispositivos incluem, porém sem limitação, seringas e bolsas de gotejamento de injetores sem agulha.

[0412] Kits fornecidos no presente documento podem incluir adicionalmente veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo for fornecido em uma forma sólida que deve ser reconstituída para administração parenteral, o kit pode compreender um recipiente vedado de um veículo adequado em que o ingrediente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril isenta de particulado que é adequada para administração parenteral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação: veículos aquosos, incluindo, porém sem limitação, USP de Água para Injeção, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer Lactada; veículos miscíveis em água, incluindo, porém sem limitação, álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquosos, incluindo, porém sem limitação, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de sésamo, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.

[0413] A revelação será adicionalmente entendida pelos seguintes exemplos não limitantes.

EXEMPLOS

[0414] Como usado no presente documento, os símbolos e as convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos, independentemente de uma abreviatura particular ser especificamente definida, são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Especificamente, porém sem limitação, as seguintes abreviaturas podem ser usadas nos exemplos e ao longo do relatório descritivo: g (gramas); mg (miligramas); ml (mililitros); µl, (microlitros); M (molar); mM

(milimolar), µM (micro molar); eq. (equivalente); mmol (milimols), Hz (Hertz), MHz (megahertz); hr ou hrs (hora ou horas); min (minutos); e MS (espectrometria de massa).

[0415] Para todos os seguintes exemplos, os métodos de acúmulo e purificação padrão conhecidos pelos elementos versados na técnica podem ser usados. Salvo caso indicado o contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reações são conduzidas em temperatura ambiente salvo caso observado o contrário. Metodologias sintéticas ilustradas no presente documento se destinam a exemplificar a química aplicável ao longo do uso de exemplos específicos e não são indicativos do escopo da revelação.

[0416] A síntese do composto I é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada a título de referência em tal revelação. Exemplo 1: Síntese de 4-(2-(difluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(1-metilpiperidin-4- il)fenil)propan-2-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-amina, Composto I

[0417] Uma mistura de 4-(2-(difluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-N-(2-metil-1-(2-(piperidin-4- il)fenil)propan-2-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-amina (80 mg, 0,14 mmol), formaldeído aquoso (37 %, 23 mg) e cianoboro-hidreto de sódio (11 mg, 0,17 mmol) em metanol (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC para gerar o composto I (11 mg, 13 % de rendimento) como um sólido branco: 99 % de pureza (HPLC); MS m/z: 577,3 (M+1); 1H RMN (CDCl3, 500 MHz) δ 8,37 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 7,24 (1, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,07 (d, 1H), 5,15

(s, 1H), 4,00-3,70 (m, 8H), 3,28 (s, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,78 (m, 2H), 2,28 (s, 3H), 1,89-1,60 (m, 6H), 1,53 (s, 6H) ppm. Exemplo 2: Estudos de Combinação

[0418] A atividade do composto I foi examinada em combinação com PCI-32765 (ibrutinibe), por um painel de 8 linhagens celulares de DLBCL indicado abaixo (7 linhagens celulares do subtipo GCB e 1 linhagem celular do subtipo ABC). Tabela 1: Linhagens Celulares Subtipo

DB GCB DOHH-2 GCB

HT GCB NU-DHL-1 GCB Pfeiffer GCB SU-DHL-10 GCB OCI-Ly19 GCB OCI-Ly3 ABC Ensaio ATPLite

[0419] O efeito de compostos de teste e combinações na inibição de crescimento como uma medida de viabilidade celular foi determinado em um ensaio ATPLite. A leitura de ponto final do ensaio foi baseada na quantização de ATP como um indicador de células viáveis.

[0420] As células foram descongeladas a partir de um estado conservado com nitrogênio líquido. Uma vez que as células foram expandidas e divididas em seus tempos de duplicação esperados, a triagem começa. As células foram semeadas em meios de crescimento em placas tratadas com cultura de tecido de 384 poços pretas a 500 células por poço

(exceto onde observado no Analisador). As células foram equilibradas em placas de ensaio através de centrifugação e colocadas em incubadoras fixadas aos Módulos de Dosagem a 37 °C por 24 horas antes do tratamento. No momento do tratamento, um conjunto de placas de ensaio (que não recebem tratamento) foi coletado e os níveis de ATP foram medidos pela adição de ATPLite (Perkin Elmer). Essas placas Tzero (T0) foram lidas com o uso de luminescência ultrassensível em Leitores de Placa Envision. As placas de ensaio tratadas foram incubadas com o composto por 72 horas. Todos os pontos de dados foram coletados por processos automatizados; qualidade controlada; e analisados usando o software privado Horizon Discovery. As placas de ensaio foram aceitas se as mesmas passarem nos seguintes padrões de controle de qualidade: valores de luciferase relativos foram consistentes por todo o experimento, pontuações de fator Z foram maiores que 0,6, controles não tratados/de veículo se comportaram consistentemente na placa.

[0421] A inibição de crescimento (GI) foi usada como uma medida de viabilidade celular. A viabilidade celular de veículo foi medida no momento de dosagem (T0) e após setenta e duas horas (T72). Uma leitura de GI de 0 % representou nenhuma inibição de crescimento - células tratadas com composto e sinais de veículo T72 ou T120 foram correlacionados. Uma GI de 100 % representou complete inibição de crescimento - células tratadas pelo composto e sinais de veículo To foram correlacionados. Os números de célula não aumentaram durante o período de tratamento em poços com 100 % de GI e podem sugerir um efeito citostático para compostos que alcançam um platô nesse nível de efeito.

Uma GI de 200 % representa morte completa de todas as células no poço de cultura. Os compostos que alcançam um platô de atividade de 200 % de GI foram considerados citotóxicos. A GI foi calculada pela aplicação do teste e equação a seguir: − Se < ∶ 100 (1 − ) − Se ≥ : 100 (1 − ) − em que T é a medida de sinal para um artigo de teste, V é a medida de controle tratada com veículo, e V0 é a medida de controle de veículo no tempo zero. Essa fórmula é derivada a partir do cálculo de inibição de crescimento usado na triagem de alto rendimento NCl-60 do Instituto Nacional do Câncer.

[0422] As FIGS. 1-8 fornecem curvas de resposta de dose de agente de sinal para inibição de crescimento pelo composto I nas linhagens celulares indicadas na Tabela 1.

[0423] Como ilustrado na FIG. 9, o composto I teve níveis de atividade variados através do painel de linhagem celular. Todas as linhagens celulares alcançaram níveis de inibição de crescimento de >50 % com GI50 média de 1,73 µM.

[0424] Como ilustrado na FIG. 10, os efeitos citotóxicos induzidos pelo composto I em 3 linhagens celulares (DOHH-2, OCI-Ly3 e OCI-Ly19) e efeito subcitostáticos em 3 linhagens celulares (SU-DIAL-10, Pfeiffer e NU-DHL-1).

Modelo de Aditividade de Loewe

[0425] O modelo de Aditividade de Loewe foi usado para medir os efeitos de combinações de fármaco. O modelo de aditividade de Loewe é à base de dose e se aplica apenas aos níveis de atividade alcançados pelos únicos agentes. O Volume de Loewe foi usado para avaliar a magnitude geral da interação combinada em excesso do modelo de aditividade de Loewe. O Volume de Loewe é particularmente útil quando se distingue aumentos sinérgicos em uma atividade fenotípica (Volume de Loewe positivo) versus antagonismos sinérgicos (Volume de Loewe negativo). Quando antagonismos são observados, o Volume de Loewe deve ser avaliado para examinar se há qualquer correlação entre antagonismo e uma atividade- alvo de fármaco ou genótipo celular particular. Esse modelo define a aditividade como uma interação combinada não sinérgica em que a superfície de matriz de dose combinada deve ser indistinguível de cada fármaco cruzado com o mesmo. O cálculo para a aditividade é: ILoewe que satisfaz (X/XI) + (Y/YI) = 1 em que XI e YI são as concentrações eficazes de agente único para o efeito combinado observado I. Por exemplo, se 50 % de inibição forem alcançados separadamente por 1 mM de fármaco A ou 1 mM de fármaco B, uma combinação de 0,5 mM de A e 0,5 mM de B deve também inibir 50 %. Pontuação de Sinergia

[0426] Para medir os efeitos combinados em excesso de aditividade de Loewe, uma medida escalonada para caracterizar a intensidade de interação sinérgica foi criada e chamada de Pontuação de Sinergia. A Pontuação de Sinergia foi calculada como: Pontuação de Sinergia = log fX log fY Σ max(0,Idados)(Idados - ILoewe)

[0427] A inibição fracionária para cada agente componente e ponto de combinação na matriz foi calculada em relação à média de todos os poços de controle tratados com veículo. A equação de Pontuação de Sinergia integra o volume de atividade experimentalmente observado em cada ponto na matriz em excesso de uma superfície modelo numericamente derivada da atividade dos agentes componentes usando o modelo de Loewe para aditividade. Os termos adicionais na equação de Pontuação de Sinergia (acima) foram usados para normalizar vários fatores de diluição usados para agentes individuais e para permitir a comparação de pontuações de sinergia através de todo um experimento. A inclusão de controle de inibição positiva ou um multiplicador Idados removeu ruído próximo do nível de efeito zero, e tendências resultaram para interações sinérgicas que ocorrem em níveis de atividade altos.

[0428] O desvio de potência foi avaliado usando um isobolograma, que demonstra quanto menos fármaco é exigido em combinação para alcançar um nível de efeito desejado, quando comparado com as doses de agente único necessárias para alcançar aquele efeito. O isobolograma foi esboçado pela identificação do sítio de concentrações que correspondem ao cruzamento do nível de inibição indicado. Isso foi feito ao encontrar o ponto de cruzamento para cada concentração de agente único em uma matriz de dose através das concentrações do outro agente único. Na prática, cada concentração vertical CY foi mantida fixa enquanto um algoritmo bisseccional foi usado para identificar a concentração horizontal CX em combinação com aquela dose vertical que gerou o nível de efeito escolhido na superfície de resposta Z(CX,CY). Essas concentrações foram, então, conectadas por interpolação linear para gerar a exibição de isobolograma. Para interações sinérgicas, o contorno do isobolograma fica abaixo do limite de aditividade e se aproxima da origem, e uma interação antagonística ficaria acima do limite de aditividade. As barras de erro representam a incerteza que surge dos pontos de dados individuais usados para gerar o isobolograma. A incerteza para cada ponto de cruzamento foi estimada a partir dos erros de resposta usando a bisseção para encontrar as concentrações em que Z-σZ(CX,CY) e Z+σZ(CX,CY) através de Icorte, em que σZ é o desvio padrão do erro residual na escala de efeito.

[0429] As pontuações de sinergia para as combinações testadas são fornecidas abaixo na Tabela 2.

[0430] Em determinadas modalidades, a pontuação de sinergia de 0 é um resultado aditivo. Em determinadas modalidades, a pontuação de sinergia de 0-2 pode ser considerada Aditiva ou logo acima de Aditiva. Em determinadas modalidades, quanto maior a pontuação de valor de sinergia, mais forte é o resultado sinérgico para os dois agentes. Tabela 2: DLBCL-GCB DLBCL-

ABC DB DOHH- HT NU- Pfeiffer SU-DHL- OCI- OCI-Ly3 2 DHL-1 10 Ly19 Composto 0,39 34,70 9,94 10,40 30,10 20,70 1,32 0,25 I+Ibrutinibe

[0431] Como visto a partir dos dados, a forte amplitude de atividade para combinações de composto I com ibrutinibe em linhagens celulares de GCB-DLBCL foi observada. A forte sinergia para ibrutinibe em linhagem celular de DOHH-2 foi observada.

[0432] Os exemplos apresentados acima são fornecidos para proporcionar aos elementos de habilidade comum na técnica uma revelação e descrição completas de como produzir e usar as modalidades reivindicadas, e não são destinados a limitar o escopo do que é revelado no presente documento. Modificações que são óbvias para elementos versados na técnica são destinadas a estarem incluídas no escopo das seguintes reivindicações. Exemplo 3: Estudo de uma Combinação de um Inibidor de PI3K e Ibrutinibe em pacientes com Leucemia Linfocítica Crônica (CLL)

[0433] O propósito desse estudo é avaliar a segurança e a eficácia do Composto I, II, III ou IV (três: 60 mg, 120 mg e 150 mg/dia) e ibrutinibe, em pacientes com CLL.

[0434] Medidas do Desfecho Primário: Determinar Eventos Adversos Aceitáveis Que São Relacionados ao Tratamento [Cronograma: 6 meses de terapia]. Para determinar uma incidência de eventos adversos, quaisquer resultados laboratoriais anormais potenciais e quaisquer toxicidades de limite de dose.

[0435] Medidas do Desfecho Secundário: Taxa de Resposta Geral [Cronograma: Até 1 ano]. A taxa de resposta geral (ORR) em pacientes com CLL tratados com uma combinação de Composto I, II, III ou IV e ibrutinibe. Braços Intervenções Atribuídas Experimental: ibrutinibe + Inibidor de PI3K: Composto I, II, III ou IV Composto I, II, III ou IV Dose diária oral de Ibrutinibe - Um agente oral diário uma 420 mg, 280 mg, ou 140 mg vez por dia Dose diária oral de Composto I, Ibrutinibe II, III ou IV - 60 mg Um agente oral diário uma vez por dia

Braços Intervenções Atribuídas Experimental: ibrutinibe + Inibidor de PI3K: Composto I, II, III ou IV Composto I, II, III ou IV Dose diária oral de Ibrutinibe - Um agente oral diário uma 420 mg, 280 mg, ou 140 mg vez por dia Dose diária oral de Composto I, Ibrutinibe II, III ou IV - 120 mg Um agente oral diário uma vez por dia Experimental: ibrutinibe + Inibidor de PI3K: Composto I, II, III ou IV Composto I, II, III ou IV Dose diária oral de Ibrutinibe - Um agente oral diário uma 420 mg, 280 mg, ou 140 mg vez por dia Dose diária oral de Composto I, Ibrutinibe II, III ou IV - 150 mg Um agente oral diário uma vez por dia

[0436] Os pacientes não devem ter sido expostos aos compostos antes da entrada no estudo. Os pacientes precisam não ter recebido tratamento para seu câncer dentro de 2 semanas do começo do ensaio. Os tratamentos incluem o uso de quimioterapia, fatores de crescimento hematopoiéticos e terapia biológica como anticorpos monoclonais. Os pacientes precisam ter se recuperado de todas as toxicidades (para grau 0 ou 1) associadas a tratamento anterior. Todos os indivíduos são avaliados em relação à segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são coletadas como programado. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e consentimento do paciente.

[0437] As doses dos compostos podem ser mantidas ou modificadas para toxicidade com base em avaliações como esboçado abaixo. O tratamento se repete a cada 28 dias na ausência de toxicidade inaceitável. As toxicidades limitadoras de dose são determinadas de acordo com as definições e os padrões estabelecidos pela Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) Versão 3.0 (9 de agosto de 2006).

[0438] O sangue em série de Amostra Sanguínea é extraído por punção venosa direta antes e após a administração do composto. As amostras de sangue venoso (5 ml) para determinação de concentrações séricas são obtidas a cerca de 10 minutos antes da dosagem e aproximadamente nos tempos a seguir após a dosagem: dias 1, 8 e 15. Cada amostra sérica é dividida em duas alíquotas. Todas as amostras séricas são armazenadas a -20 °C. As amostras séricas são transportadas em gelo seco.

[0439] Farmacocinética: Os pacientes são submetidos à coleta de plasma/amostra sérica para avaliação farmacocinética antes do começo do tratamento e nos dias 1, 8 e 15. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados por métodos independentes de modelo em um sistema de computador Digital Equipment Corporation VAX 8600 usando a última versão do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados: concentração sérica de pico (Cmax); tempo para concentração sérica de pico (tmax); área sob a curva de concentração-tempo (AUC) a partir do tempo zero para o último tempo de amostragem sanguínea (AUC0-72) calculada com o uso da regra trapezoidal linear; e meia-vida de eliminação terminal (t1/2), computada a partir da constante de taxa de eliminação. A constante de taxa de eliminação é estimada por regressão linear de pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico de concentração-tempo de log linear. O desvio padrão médio (SD) e o coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A razão das médias de parâmetro (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada.

[0440] Resposta de Paciente à terapia combinada: A resposta de paciente é avaliada por imageamento com raios X, varreduras de TC e IRM, e o imageamento é realizado antes do começo do estudo e no fim do primeiro ciclo, com imageamento adicional realizado a cada quatro semanas ou no fim de ciclos subsequentes. As modalidades de imageamento são escolhidas com base no tipo e viabilidade/disponibilidade do câncer, e a mesma modalidade de imageamento é utilizada para tipos similares de câncer assim como ao longo de cada curso de estudo de cada paciente. A resposta de paciente é também avaliada através de contagem de célula sanguínea completa e/ou da biópsia da medula. As taxas de resposta são determinadas usando os critérios RECIST. (Therasse et al, J. Natl. Cancer Inst. 2 de fevereiro de 2000; 92(3):205-16; http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). Após a conclusão de tratamento de estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente por 4 semanas. Exemplo 4: Estudo de uma Combinação de um inibidor de PI3K e BGB-3111 em pacientes com linfoma de célula B grande difuso reincidente-refratário (r/r DLBCL)

[0441] O propósito desse estudo é avaliar a segurança e a eficácia do Composto I, II, III ou IV (três: 30 mg, 45 mg e 60 mg/dia) e BGB-3111, em pacientes com r/r DLBCL.

[0442] Medidas do Desfecho Primário: Determinar Eventos Adversos Aceitáveis Que São Relacionados ao Tratamento [Cronograma: 6 meses de terapia]. Para determinar uma incidência de eventos adversos, quaisquer resultados laboratoriais anormais potenciais e quaisquer toxicidades de limite de dose.

[0443] Medidas do Desfecho Secundário: Taxa de Resposta Geral [Cronograma: Até 1 ano]. A taxa de resposta geral (ORR) em pacientes com r/r DLBCL tratados com uma combinação de composto I, II, III ou IV e BGB-3111. Braços Intervenções Atribuídas Experimental: BGB-3111 + Inibidor de PI3K: Composto composto I, II, III ou IV I, II, III ou IV Dose diária oral de BGB-3111 - Um agente oral diário uma 160 mg BD ou 320 mg QD vez por dia Dose diária oral de Composto I, BGB-3111 II, III ou IV - 30 mg Um agente oral diário Experimental: BGB-3111 + Inibidor de PI3K: Composto composto I, II, III ou IV I, II, III ou IV Dose diária oral de BGB-3111 - Um agente oral diário uma 160 mg BD ou 320 QD mg vez por dia Dose diária oral de Composto I, BGB-3111 II, III ou IV - 45 mg Um agente oral diário

Experimental: BGB-3111 + Inibidor de PI3K: Composto composto I, II, III ou IV I, II, III ou IV Dose diária oral de BGB-3111 - Um agente oral diário uma 160 mg BD ou 320 mg QD vez por dia Dose diária oral de Composto I, BGB-3111 II, III ou IV - 60 mg Um agente oral diário

[0444] Os pacientes não devem ter sido expostos aos compostos antes da entrada no estudo. Os pacientes precisam não ter recebido tratamento para seu câncer dentro de 2 semanas do começo do ensaio. Os tratamentos incluem o uso de quimioterapia, fatores de crescimento hematopoiéticos e terapia biológica como anticorpos monoclonais. Os pacientes precisam ter se recuperado de todas as toxicidades (para grau 0 ou 1) associadas a tratamento anterior. Todos os indivíduos são avaliados em relação à segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são coletadas como programado. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e consentimento do paciente.

[0445] As doses dos compostos podem ser mantidas ou modificadas para toxicidade com base em avaliações como esboçado abaixo. O tratamento se repete a cada 28 dias na ausência de toxicidade inaceitável. As toxicidades limitadoras de dose são determinadas de acordo com as definições e os padrões estabelecidos pela Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) do Instituto Nacional do Câncer (NCI) Versão 3.0 (9 de agosto de 2006).

[0446] O sangue em série de Amostra Sanguínea é extraído por punção venosa direta antes e após a administração do composto. As amostras de sangue venoso (5 ml) para determinação de concentrações séricas são obtidas a cerca de 10 minutos antes da dosagem e aproximadamente nos tempos a seguir após a dosagem: dias 1, 8 e 15. Cada amostra sérica é dividida em duas alíquotas. Todas as amostras séricas são armazenadas a -20 °C. As amostras séricas são transportadas em gelo seco.

[0447] Farmacocinética: Os pacientes são submetidos à coleta de plasma/amostra sérica para avaliação farmacocinética antes do começo do tratamento e nos dias 1, 8 e 15. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados por métodos independentes de modelo em um sistema de computador Digital Equipment Corporation VAX 8600 usando a última versão do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados: concentração sérica de pico (Cmax); tempo para concentração sérica de pico (tmax); área sob a curva de concentração-tempo (AUC) a partir do tempo zero para o último tempo de amostragem sanguínea (AUC0-72) calculada com o uso da regra trapezoidal linear; e meia-vida de eliminação terminal (t1/2), computada a partir da constante de taxa de eliminação. A constante de taxa de eliminação é estimada por regressão linear de pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico de concentração-tempo de log linear. O desvio padrão médio (SD) e o coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A razão das médias de parâmetro (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada. Resposta de Paciente à terapia combinada: A resposta de paciente é avaliada por imageamento com raios X, varreduras de TC e IRM, e o imageamento é realizado antes do começo do estudo e no fim do primeiro ciclo, com imageamento adicional realizado a cada quatro semanas ou no fim de ciclos subsequentes.

As modalidades de imageamento são escolhidas com base no tipo e viabilidade/disponibilidade do câncer, e a mesma modalidade de imageamento é utilizada para tipos similares de câncer assim como ao longo de cada curso de estudo de cada paciente.

A resposta de paciente é também avaliada através de contagem de célula sanguínea completa e/ou da biópsia da medula.

As taxas de resposta são determinadas usando os critérios RECIST. (Therasse et al, J.

Natl.

Cancer Inst. 2 de fevereiro de 2000; 92(3):205-16; http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). Após a conclusão de tratamento de estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente por 4 semanas.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratar ou prevenir câncer caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo: (i) cerca de 30 mg, cerca de 45 mg, ou cerca de 60 mg de um composto da Fórmula (I); Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d,

–NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados em conjunto para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, – OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, –NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, – NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, – SR1a, –S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c; R5c é –(CR5fR5g)n–(C6-14 arila) ou –(CR5fR5g)n–heteroarila;

cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, em que cada um é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro, substituintes Qa; e (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, –C(NRa)NRbRc, –ORa, – OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, –OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, – OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, – NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, –NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, – NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, –NRaS(O)2NRbRc, –SRa, –S(O)Ra, – S(O)2Ra, –S(O)NRbRc e –S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada um é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro, substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) –C(O)Re, –C(O)ORe, –C(O)NRfRg, –C(NRe)NRfRg, –ORe, – OC(O)Re, –OC(O)ORe, –OC(O)NRfRg, –OC(=NRe)NRfRg, –OS(O)Re, – OS(O)2Re, –OS(O)NRfRg, –OS(O)2NRfRg, –NRfRg, –NReC(O)Rh, –

NReC(O)ORh, –NReC(O)NRfRg, –NReC(=NRh)NRfRg, –NReS(O)Rh, – NReS(O)2Rh, –NReS(O)NRfRg, –NReS(O)2NRfRg, –SRe, –S(O)Re, – S(O)2Re, –S(O)NRfRg e –S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual os mesmos são unidos formam heterociclila; em que dois substituintes Q que estão adjacentes um ao outro formam opcionalmente uma C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (ii) cerca de 160 mg ou cerca de 320 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6- 14 arila, C7-15 aralquila ou heteroarila; ou (c) –C(O)R1a, – C(O)OR1a, –C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, – OC(O)OR1a, –OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, – OS(O)2R1a, –OS(O)NR1bR1c, –S(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c.

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) –C(O)R1a, –C(O)OR1a, – C(O)NR1bR1c, –C(NR1a)NR1bR1c, –OR1a, –OC(O)R1a, –OC(O)OR1a, – OC(O)NR1bR1c, –OC(=NR1a)NR1bR1c, –OS(O)R1a, –OS(O)2R1a, – OS(O)NR1bR1c, –OS(O)2NR1bR1c, –NR1bR1c, –NR1aC(O)R1d, – NR1aC(O)OR1d, –NR1aC(O)NR1bR1c, –NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, –NR1aS(O)R1d, –NR1aS(O)2R1d, –NR1aS(O)NR1bR1c, –NR1aS(O)2NR1bR1c, –SR1a, – S(O)R1a, –S(O)2R1a, –S(O)NR1bR1c ou –S(O)2NR1bR1c.

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são, cada um, metila, opcionalmente substituída com um, dois ou três halos.

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que n é 1.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que R5f e R5g são, cada um, hidrogênio.

7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que n é 0.

8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que m é 0.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é da Fórmula (XI):

Fórmula (XI), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos; em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, em que cada um é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (c) –C(O)Ra, –C(O)ORa, –C(O)NRbRc, – C(NRa)NRbRc, –ORa, –OC(O)Ra, –OC(O)ORa, –OC(O)NRbRc, – OC(=NRa)NRbRc, –OS(O)Ra, –OS(O)2Ra, –OS(O)NRbRc, –OS(O)2NRbRc, –NRbRc, –NRaC(O)Rd, –NRaC(O)ORd, –NRaC(O)NRbRc, – NRaC(=NRd)NRbRc, –NRaS(O)Rd, –NRaS(O)2Rd, –NRaS(O)NRbRc, – NRaS(O)2NRbRc, –SRa, –S(O)Ra, –S(O)2Ra, –S(O)NRbRc ou – S(O)2NRbRc; ou dois dentre R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que estão adjacentes um ao outro formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto I: , Composto I uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto II: , Composto II uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto III:

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto IV: , Composto IV uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto V:

, Composto V uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto VI: , Composto VI uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto VII:

, Composto VII uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto VIII: , Composto VIII uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto IX:

, Composto IX uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto X: , Composto X uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade hematológica.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade de célula B.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica crônica de alto risco (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfocítico pequeno de alto risco (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma de célula de manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B de alto grau de não Burkitt, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma de célula grande imunoblástico, linfoma de linfoblástico B precursor, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatoide.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin.

24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma não Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso (DLBCL).

25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de célula B grande difuso reincidente- refratário (r/r DLBCL).

26. Método, de acordo com a reivindicação 24 ou 25, caracterizado pelo fato de que o linfoma de célula B grande difuso é da célula B ativada (ABC DLBCL) ou célula B de centro Germinativo (GCB DLBCL).

27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cerca de 30 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, são administrados ao indivíduo.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, caracterizado pelo fato de que cerca de 45 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados ao indivíduo.

29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-26, caracterizado pelo fato de que cerca de 60 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo, são administrados ao indivíduo.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, caracterizado pelo fato de que cerca de

160 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados ao indivíduo.

31. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-29, caracterizado pelo fato de que cerca de 320 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados ao indivíduo.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizado pelo fato de que BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia ou duas vezes por dia.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizado pelo fato de que BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia.

34. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizado pelo fato de que BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado ao indivíduo duas vezes por dia.

35. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizado pelo fato de que cerca de 160 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados ao indivíduo duas vezes por dia.

36. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-31, caracterizado pelo fato de que cerca de 320 mg de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados ao indivíduo uma vez por dia.

37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados de modo simultâneo, aproximadamente de modo simultâneo, ou sequencialmente em qualquer ordem.

38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados de modo simultâneo ou aproximadamente de modo simultâneo.

39. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, e BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, são administrados sequencialmente.

40. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é administrado antes de BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

41. Método, de acordo com a reivindicação 39, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é administrado após BGB- 3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros ou uma variante isotópica dos mesmos; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco dos mesmos, é formulado como um comprimido ou cápsula.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é formulado como um comprimido ou cápsula.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-38, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró-fármaco do mesmo, é coformulado com BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

45. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto I:

Composto I, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

46. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto II: Composto II, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

47. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto III:

Composto III, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

48. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto IV: Composto IV, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

49. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto V:

Composto V, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

50. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto VI: Composto VI, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

51. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto VII:

Composto VII, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

52. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto VIII: Composto VIII, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

53. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto IX:

Composto IX, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

54. Composição farmacêutica caracterizada por compreender o Composto X: Composto X, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou pró- fármaco do mesmo; BGB-3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

55. Método para tratar ou prevenir câncer caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 45-54.

56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade hematológica.

57. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade de célula B.

58. Método, de acordo a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica crônica de alto risco (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfocítico pequeno de alto risco (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma de célula de manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B de alto grau de não Burkitt, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma de célula grande imunoblástico, linfoma de linfoblástico B precursor, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatoide.

59. Método, de acordo a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica crônica ou linfoma não Hodgkin.

60. Método, de acordo a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma não Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso (DLBCL).

61. Método, de acordo a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de célula B grande difuso reincidente-refratário (r/r DLBCL).

62. Método, de acordo com a reivindicação 60 ou 61, caracterizado pelo fato de que o linfoma de célula B grande difuso é da célula B ativada (ABC DLBCL) ou célula B de centro Germinativo (GCB DLBCL).