BR112021002760A2 - tratamento de malignidades de célula b - Google Patents
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Abstract
TRATAMENTO DE MALIGNIDADES DE CÉLULA B. São fornecidos no presente documento métodos de tratamento de câncer que usam um inibidor de
fosfoinositídeo-3-quinase (PI3K). Em determinadas modalidades, o câncer é linfoma folicular (FL). Em determinadas modalidades, o inibidor de PI3K é administrado em um programa de dosagem contínua (CS). Em outras modalidades, o inibidor de PI3K é administrado em um programa de dosagem intermitente (IS).
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nº US 62/718.929, depositado em 14 de agosto de 2018, do Pedido Provisório nº US 62/775.797, depositado em 5 de dezembro de 2018 e do Pedido Provisório nº US 62/836.511, depositado em 19 de abril de 2019; cujas revelações dos pedidos anteriores são consideradas parte de e são incorporadas a título de referência na revelação deste pedido.
[0002] Fosfoinositídeo-3-quinases (PI3Ks) desempenha uma diversidade de papéis em fisiologia de tecido normal, com p110α tendo um papel específico no crescimento de câncer, p110β em formação de trombo mediada por integrina απβ3 e p110γ, em inflamação, artrite reumatoide e outros estados de inflamação crônica. Inibidores de PI3K têm potencial terapêutico no tratamento de diversas doenças proliferativas, incluindo câncer.
[0003] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um método de tratamento de câncer, compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma única composição farmacêutica que consiste em: (i) cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 180 mg de um composto da Fórmula (I):
(I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de
N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -
OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1- 6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, - OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, - C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, - OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, - NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; e (ii) um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
[0004] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 60 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo.
[0005] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo diariamente.
[0006] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, ou três vezes por dia.
[0007] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia.
[0008] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 60 mg/dia do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo.
[0009] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um ciclo de 28 dias.
[0010] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias.
[0011] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos dois ciclos de 28 dias.
[0012] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por um período de até cerca de 7 dias.
[0013] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, os dias com a presença do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo são intermitentes.
[0014] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado ao indivíduo por cerca de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.
[0015] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-
fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias.
[0016] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0017] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 28 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.
[0018] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos dois ciclos de 28 dias CS.
[0019] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por semana após os pelo menos dois ciclos de 28 dias CS até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0020] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreendendo adicionalmente um IS, que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias após os pelo menos dois ciclos de 28 dias CS.
[0021] Em um outro aspecto, é fornecido no presente documento um método de tratamento de câncer, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I): (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato ou hidrato; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -
OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -
OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1- 6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, - OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente
(i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, - C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, - OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, - NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; em que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de cerca de 7 dias em um ciclo de 28 dias.
[0022] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado ao indivíduo por cerca de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.
[0023] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o método compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias.
[0024] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos três ciclos de 28 dias, em que: (i) os primeiros dois ciclos de 28 dias compreendem um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, uma vez por dia por dois ciclos de 28 dias; e (ii) o terceiro ciclo de 28 dias compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, uma vez por dia apenas pelos primeiros 7 dias consecutivos do ciclo de 28 dias.
[0025] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos três ciclos, em que: (i) os primeiros dois ciclos compreendem um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por dois ciclos; e (ii) o ciclo (ou ciclos) subsequente compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo uma vez por dia apenas pelos primeiros 7 dias consecutivos em cada ciclo subsequente.
[0026] Em um aspecto, é fornecido no presente documento um método de tratamento de câncer, que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I): (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -
SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -
SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1- 6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, - OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, - C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, - OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, - NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, em que o método compreende pelo menos três ciclos de 28 dias, em que: (i) os primeiros dois ciclos compreendem um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 28 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias; e
(ii) o terceiro e ciclos subsequentes compreendem um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o IS é continuado até progressão de doença. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a progressão de doença é observada, o indivíduo reinicia CS. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o CS é continuado até toxicidade inaceitável.
[0027] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, as células T são recuperadas e/ou repopuladas durante os 21 dias sem tratamento.
[0028] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, as células T regulatórias (TREG) e/ou células T efetoras são recuperadas e/ou repopuladas durante os 21 dias sem tratamento.
[0029] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a incidência de pelo menos uma toxicidade é reduzida.
[0030] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, a pelo menos uma toxicidade é enterocolite, uma toxicidade cutânea, toxicidade hepática, toxicidade pulmonar, infecção ou qualquer combinação das mesmas.
[0031] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo.
[0032] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) até ocorrer progressão de doença.
[0033] Em algumas ou adicionais modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado diariamente ao indivíduo em um programa de dosagem contínua (CS) após ocorrer progressão de doença em um programa de dosagem intermitente (IS).
[0034] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, síndrome mielodisplásica, anemia refratária, anemia refratária com sideroblastos em anel, anemia refratária com excesso de blastos, anemia refratária com excesso de blastos em transformação, pré-leucemia, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielocítica (granulocítica) crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula pilosa; policitemia vera, doença de Hodgkin, doença de não Hodgkin, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström; gamopatia monoclonal de significado indeterminado, gamopatia monoclonal benigna, doença de cadeia pesada, sarcoma de tecido conjuntivo e ósseo, tumor cerebral, câncer de mama, câncer de adrenal, câncer de tireoide, câncer pancreático, câncer de pituitária, câncer ocular, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer cervical, câncer uterino, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer estomacal, câncer de cólon, câncer retal, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, hepatoblastoma, câncer de vesícula, adenocarcinoma, colangiocarcinoma, câncer pulmonar, câncer testicular, câncer de próstata, câncer de pênis; câncer oral, câncer basal, câncer de glândula salivar, câncer de faringe, câncer de pele, câncer renal, câncer de bexiga, mixossarcoma, sarcoma osteogênico, endoteliossarcoma, linfangio-endoteliossarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar ou adenocarcinoma papilar.
[0035] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, sarcoma, um tumor cerebral, câncer de mama, câncer de adrenal, câncer de tireoide, câncer pancreático, câncer de pituitária, câncer cervical, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer estomacal, câncer de cólon, câncer retal, câncer hepático, câncer pulmonar, câncer testicular, câncer de próstata ou câncer de pele.
[0036] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é o câncer é leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia mielocítica (granulocítica) crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula pilosa, doença de Hodgkin, doença de não Hodgkin, mieloma múltiplo indolente, mieloma não secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmacitoma solitário, plasmacitoma extramedular, glioma, astrocitoma, glioma de tronco cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor não glial, neurinoma acústico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primário, linfoma maligno difuso, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma de célula grande, câncer pulmonar de célula pequena ou carcinoma de célula basal.
[0037] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é leucemia linfocítica crônica ou linfoma de não Hodgkin.
[0038] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é uma malignidade ou câncer hematológico.
[0039] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é uma malignidade de célula B.
[0040] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia monocítica aguda
(AMoL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica crônica de alto risco (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfocítico pequeno de alto risco (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma de célula de manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B de alto grau de não Burkitt, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma de célula grande imunoblástico, linfoma de linfoblástico B precursor, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatoide.
[0041] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é linfoma de não Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso (DLBCL).
[0042] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é linfoma de célula B grande difuso reincidente/refratário (r/r DLBCL).
[0043] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o linfoma de célula B grande difuso é da célula B ativada (ABC DLBCL) ou célula B central germinal (GCB DLBCL).
[0044] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o câncer é linfoma folicular (FL). Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o FL é FL reincidente/refratário. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o FL é FL reincidente/refratário após falha de pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica no indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o FL é FL reincidente/refratário após falha de pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica no indivíduo, em que a terapia sistêmica compreende um anticorpo antiCD20 e/ou quimioterapia com um agente de alquilação ou um análogo de purina.
[0045] Em algumas modalidades fornecidas no presente documento são métodos de tratamento de linfoma folicular (FL) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo falhou em duas ou mais quimioterapias anteriores. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento são métodos de tratamento de linfoma folicular (FL) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo falhou em duas ou mais quimioterapias sistêmicas anteriores. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento são métodos de tratamento de linfoma folicular (FL) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo falhou em duas ou mais quimioterapias sistêmicas anteriores, em que cada quimioterapia sistêmica é selecionada a partir do grupo que consiste em um anticorpo antiCD20, um agente quimioterápico de alquilação e um análogo de purina quimioterápico.
[0046] Em um outro aspecto no presente documento, é fornecido um método de tratamento de linfoma folicular (FL), que compreende administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma única composição farmacêutica que consiste em: (i) um composto da Fórmula (I):
(I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -
C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1- 6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, - OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, - C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, - OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, - NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente
(i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila.
[0047] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila ou heteroarila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -S(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c.
[0048] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, - C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c.
[0049] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, em que R5a e R5b são, cada um, metila, opcionalmente substituído com um, dois, ou três halo(s).
[0050] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, n é 1.
[0051] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, R5f e R5g são, cada um, hidrogênio.
[0052] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, n é 0.
[0053] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, m é 0.
[0054] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é da Fórmula (XI): Fórmula (XI), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo; em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -
NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc ou - S(O)2NRbRc; ou dois de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que são adjacentes entre si formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.
[0055] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento: X, Y e Z são, cada um, N; R1 e R2 são, cada um, hidrogênio; R3 e R4 são, cada um, hidrogênio; R5a é C1-6 alquila; R5b é C1-6 alquila; R5c é -(CH2)-fenila, em que R5c é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q; R5d e R5e são, cada um, hidrogênio; R6 é CHF2; m é 0; e em que cada alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de C6-14 arila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, em que a heteroarila tem de 5 a 10 átomos de anel e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, e N, e a heterociclila tem de 3 a 15 átomos de anel e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, e N; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila e -ORe, em que Re é hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0056] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, R5a e R5b são, cada um, metila, opcionalmente substituída com um ou mais halos.
[0057] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A35: Composto A35, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0058] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A36:
Composto A36, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0059] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A68: Composto A68, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0060] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A70: Composto A70, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0061] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A37: Composto A37, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0062] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A38: Composto A38, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0063] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A41: Composto A41, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0064] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A42: Composto A42, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0065] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A43:
Composto A43, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0066] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A44: Composto A44 ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0067] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo oralmente.
[0068] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é formulado como um comprimido ou uma cápsula.
[0069] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados neste relatório descritivo são incorporados no presente documento, por referência, na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual tivesse sido especificamente indicado para ser incorporado por referência.
[0070] FIGS. 1A-1B. Representações esquemáticas de programas de dosagem: A retrata o Programa Contínuo (CS); e B retrata o Programa Intermitente (IS).
[0071] FIG. 2. Representação gráfica que mostra a melhor alteração de linha de base de lesões mensuráveis para monoterapia com Composto A35 em um programa de dosagem contínua (CS) ou programa de dosagem intermitente (IS) em pacientes com linfoma folicular.
[0072] FIG. 3. Representação gráfica que mostra exposição tumoral preferencial do Composto A35 por um período de 4 horas e 24 horas.
[0073] FIG. 4. Representação gráfica que mostra retenção preferencial do Composto A35 em comparação com idelalisibe em tumores de célula B murinos.
[0074] FIG. 5. Representação esquemática de paradigma de tratamento de monoterapia com Composto A35 em pacientes com R/R FL.
[0075] FIGS. 6A-6B. Representação gráfica de Programa de Dosagem Intermitente com Composto A35 (a) em comparação com parsaclisibe (B) para manter controle de doença.
[0076] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem composições farmacêuticas que compreendem um inibidor de PI3K delta e métodos para tratar pacientes com malignidades de célula B com um inibidor de PI3K. Em algumas modalidades, os regimes e programas de dosagem descritos no presente documento reduzem toxicidades associadas a inibidores de PI3K delta.
[0077] As fosfatidilinositol 3-quinases de Classe I (PI3Ks) regulam diversas funções celulares. PI3Ks são compostas de subunidades regulatórias (p85) e catalíticas (p110), com a unidade catalítica consistindo em 4 isoformas distintas designadas α, β, γ, e δ. PI3Kδ é principalmente expressada em linfócitos onde desempenha um papel fundamental em biologia de linfócito normal incluindo proliferação, migração e sobrevivência. PI3Kδ é frequentemente ativa em malignidades de células B e é central em relação às múltiplas vias de sinalização de receptor de célula B (BCR) que acionam a proliferação, a sobrevivência, a migração e a retenção de células B malignas em tecido linfoide e medula óssea. Os inibidores de PI3K delta (ou PI3Kδ) de molécula pequena são eficazes para o tratamento de malignidades de células B, incluindo leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma folicular e outros linfomas de célula B. Entretanto, em alguns casos, as toxicidades associadas à PI3Kδ são graves e têm sido fatais em alguns pacientes. As toxicidades relatadas com inibidores de PI3Kδ (por exemplo, idelalisibe, parsaclisibe (INCB050465), copanlisibe, duvelisibe, umbralisibe, etc.) incluem, porém sem limitação, enterocolite (manifestada como diarreia/colite), toxicidades cutâneas (por exemplo, erupções cutâneas), toxicidade hepática (manifestada como elevação de transaminases), toxicidade pulmonar (manifestada como pneumonite não infecciosa), e infecções. Essas toxicidades podem ser graves e têm sido fatais em alguns pacientes. A frequência, a gravidade e o tempo para o início desses eventos adversos (AEs) variam dentre inibidores de PI3Kδ. Enterocolite, erupção cutânea e transaminite têm sido relatadas em certos estudos clínicos de PI3Kδ em pacientes com malignidades de células B. Em certos casos, os infiltrados linfocíticos foram relatados em biópsias obtidas a partir de indivíduos com colite e/ou erupção cutânea grave com terapia com corticosteroide sendo uma abordagem de tratamento eficaz em pacientes que desenvolveram diarreia e erupção cutânea.
[0078] Um melhor entendimento da patogênese dessas toxicidades pode ajudar no desenvolvimento de abordagens para mitigar seu risco. Diversas linhas de investigações sugeriram que algumas dessas toxicidades são relacionadas à disfunção em homeostase imunológica. Um mecanismo imunológico para enterocolite associada à PI3Kδ foi tido como hipótese com base em observações que incluem camundongos com inativação genética de p110δ desenvolvem uma colite do tipo autoimune; dados histopatológicos de pacientes com diarreia/colite associada a inibidores de PI3Kδ mostram uma linfocitose intraepitelial, indicativa de uma reação imunológica; e alguns pacientes com diarreia/colite associada a inibidores de PI3Kδ com início tardio não respondem à terapia antidiarreia ou antimicrobiana empírica, mas podem responder a tratamento com corticosteroides, sustentando um mecanismo imunológico para a diarreia.
[0079] Há também evidência direcionada a um papel para a via de PI3K em linfócitos T, que pode explicar essas desregulações imunológicas. Por exemplo, em camundongos, a inativação genética de p110δ resulta em uma diminuição da função de células T regulatórias (TREGs), uma população de subconjunto de células T. TREGs demonstraram ter um papel importante no controle de autoimunidade. Em camundongos, p110δ demonstrou sua exigência para montagem e respostas de célula T eficazes para infecções virais e bacterianas. Em alguns casos, a inibição de PI3Kδ resulta em várias toxicidades mediadas por sistema imunológico como enterocolite e toxicidade cutânea devido à supressão de TREG, assim como infecções devido à supressão de células B e células T efetoras. Em alguns casos, os regimes de tratamento com inibidores de PI3Kδ delta (ou PI3Kδ) de molécula pequena em um programa de dosagem intermitente (IS) são usados. No entanto, em certos casos, a progressão de doença é observada em indivíduos que são tratados para malignidade de células B, incluindo leucemia linfocítica crônica (CLL) e linfomas com inibidores de PI3Kδ de célula pequena (por exemplo, parsaclisibe (INCB050465)) em um regime de dosagem IS (consulte FIG. 6B). Foi demonstrado que parsaclisibe em dosagem de uma vez por semana resultou em níveis de plasma > IC90 para 1,5/7 dias (isto é, 32 %). Para parsaclisibe, o plasma se aproxima dos níveis de tecido e sem meta por ~5 dias de 7 não foi suficiente para sustentar a resposta ao tratamento na maioria dos pacientes. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento e regimes e programas de dosagem descritos no presente documento fornecem um tratamento de câncer eficaz e tolerável. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento e regimes e programas de dosagem descritos no presente documento melhoram a frequência, a gravidade e tempo de início dos eventos adversos (AEs) associados a inibidores de PI3K delta. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento e regimes e programas de dosagem descritos no presente documento, incluindo regimes de dosagem IS, resultam em remissão parcial ou completa. Em algumas modalidades, os métodos de tratamento e regimes e programas de dosagem descritos no presente documento, incluindo regimes de dosagem IS (por exemplo, dosagem de uma semana sim/três semanas não), resultam em níveis plasmáticos de > IC90 por 9/28 dias (isto é, 32 %) para os compostos descritos no presente documento. Para os compostos descritos no presente documento (por exemplo, Composto A35), os níveis plasmáticos subestimam os níveis de tecido, e níveis superiores dos compostos descritos no presente documento são previstos em tumor versus plasma (FIG. 6A). Definições
[0080] Para facilitar o entendimento da revelação estabelecida no presente documento, inúmeros termos são definidos abaixo.
[0081] De modo geral, a nomenclatura usada no presente documento e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química médica e farmacologia descritas no presente documento são aquelas comumente conhecidas e empregadas na técnica. Salvo caso definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm, de modo geral, o mesmo significado como comumente entendido por aqueles elementos de habilidade comum na técnica ao qual esta revelação pertence. O termo “indivíduo” se refere a um animal, incluindo, porém sem limitação, um primata (por exemplo, ser humano), vaca, porco, ovelha, cabra, cavalo, cachorro, gato, coelho, rato ou camundongo. Os termos “indivíduo” e “paciente” são usados intercambiavelmente no presente documento em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, como um indivíduo humano, em uma modalidade, um ser humano.
[0082] Os termos “tratar”, “tratando” e “tratamento” se destinam a incluir aliviar ou anular um transtorno, doença ou condição ou um ou mais dos sintomas associados ao transtorno, à doença ou à condição; ou aliviar ou erradicar a(s) causa(s) do próprio transtorno, doença ou condição.
[0083] Os termos “prevenir”, “que previne” e “prevenção” pretendem incluir um método de atraso e/ou impedimento do início de um transtorno, doença ou condição, e/ou seus sintomas correspondentes; impedir que um indivíduo adquira um transtorno, doença ou condição; ou reduzir um risco do indivíduo de adquirir um transtorno, doença ou condição.
[0084] Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” se destinam a incluir a quantidade de um composto que, quando administrado, é suficiente para impedir o desenvolvimento de ou aliviar em alguma extensão, um ou mais dentre os sintomas do transtorno, da doença ou da condição que é tratada. Os termos “quantidade terapeuticamente eficaz” ou “quantidade eficaz” também se refere à quantidade de um composto que é suficiente para provocar a resposta biológica ou médica de uma molécula biológica (por exemplo, uma proteína, enzima, RNA ou DNA), célula, tecido, sistema, animal ou ser humano, que é buscada por um pesquisador, veterinário médico ou clínico.
[0085] O termo “carreador farmaceuticamente aceitável”, “excipiente farmaceuticamente aceitável”, “carreador fisiologicamente aceitável” ou “excipiente fisiologicamente aceitável” se refere a um material farmaceuticamente aceitável, composição ou veículo, como uma carga líquida ou sólida, diluente, solvente ou material de encapsulamento. Em uma modalidade, cada componente é “farmaceuticamente aceitável” no sentido de que é compatível com outros ingredientes de uma formulação farmacêutica e adequado para o uso em contato com o tecido ou o órgão de seres humanos e animais sem toxicidade, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade excessivas ou outros problemas ou complicações, proporcional a uma razão de benefício/risco. Consultar, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ª edição, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5ª edição, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; e Handbook of Pharmaceutical Additives, 3ª edição, Ash e Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2ª Edição, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca
Raton, FL, 2009.
[0086] O termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa um erro aceitável para um valor particular, como determinado por uma pessoa de habilidade comum na técnica, que depende em parte de como o valor é medido ou determinado. Em determinadas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa que está dentro de desvios padrão de 1, 2, 3 ou 4. Em determinadas modalidades, o termo “cerca de” ou “aproximadamente” significa que está dentro de 50 %, 20 %, 15 %, 10 %, 9 %, 8 %, 7 %, 6 %, 5 %, 4 %, 3 %, 2 %, 1 %, 0,5 % ou 0,05 % de um determinado valor ou faixa.
[0087] Os termos “ingrediente ativo” e “substância ativa” se refere a um composto, que é administrado, por si só ou em combinação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo para tratar, prevenir ou melhorar um ou mais sintomas de um transtorno, uma doença ou uma condição. Como usado no presente documento, “ingrediente ativo” e “substância ativa” pode ser um isômero opticamente ativo de um composto descrito no presente documento.
[0088] Os termos “fármaco”, “agente terapêutico” e “agente quimioterápico” se refere a um composto ou uma composição farmacêutica do mesmo, que é administrado a um indivíduo para tratar, impedir ou melhorar um ou mais sintomas de um transtorno, uma doença ou uma condição.
[0089] O termo “ocorrência natural” ou “nativo” quando usado juntamente com materiais biológicos como moléculas de ácido nucleico, polipeptídeos, células hospedeiras e similares, se refere a materiais que são encontrados na natureza e não são manipulados pelo homem. De modo semelhante, “ocorrência não natural” ou “não nativo” se refere a um material que não é encontrado na natureza ou que foi estruturalmente modificado ou sintetizado pelo homem.
[0090] O termo “PI3K” se refere a um fosfoinositídeo 3- quinase ou variante do mesmo, que tem a capacidade para fosforilação do anel de inositol de PI na posição D-3. O termo “variante de PI3K” se destina a incluir proteínas substancialmente homólogas a um PI3K nativo, isto é, proteínas que têm uma ou mais deleções, inserções ou substituições de aminoácido de ocorrência natural ou ocorrência não natural (por exemplo, derivados, homólogos e fragmentos de PI3K), em comparação à sequência de aminoácidos de um PI3K nativo. A sequência de aminoácidos de uma variante de PI3K é pelo menos cerca de 80 % idêntica, pelo menos cerca de 90 % idêntica ou pelo menos cerca de 95 % idêntica a um PI3K nativo. Exemplos de PI3K incluem, porém sem limitação, p110α, p110β, p110δ, p110γ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, mTOR, ATM, ATR e DNA- PK. Consultar, Fry, Biochem. Biophys. Acta 1994, 1226, 237- 268; Vanhaesebroeck e Waterfield, Exp. Cell. Res. 1999, 253, 239-254; e Fry, Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312. PI3Ks são classificados em pelo menos quatro classes. Classe I inclui p110α, p110β, p110δ e p110γ. Classe II inclui PI3K-C2α, PI3K-C2β e PI3K-C2γ. Classe III inclui Vps34. Classe IV inclui mTOR, ATM, ATR e DNA-PK. Em determinadas modalidades, o PI3K é uma quinase de Classe I. Em determinadas modalidades, o PI3K é p110α, p110β, p110δ ou p110γ. Em determinadas modalidades, o PI3K é PI3K delta.
Em determinadas modalidades, o PI3K é uma variante de uma quinase de Classe I. Em determinadas modalidades, o PI3K é um mutante de p110α. Exemplos de mutantes de p110α incluem, porém sem limitação, R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M10431, M1043V, H1047L, H1047R e H1047Y (Ikenoue et al., Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567; Gymnopoulos et al., Proc. Natl. Acad Sci., 2007, 104, 5569- 5574). Em determinadas modalidades, o PI3K é uma quinase de Classe II. Em determinadas modalidades, o PI3K é PI3K-C2α, PI3K- C2β, ou PI3K-C2γ. Em determinadas modalidades, o PI3K é uma quinase de Classe III. Em determinadas modalidades, o PI3K é Vps34. Em determinadas modalidades, o PI3K é uma quinase de Classe IV. Em determinadas modalidades, o PI3K é mTOR, ATM, ATR ou DNA-PK.
[0091] O termo “variante isotópica” se refere a um composto que contém uma proporção não natural de um isótopo em um ou mais dentre os átomos que constituem tal composto. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-32 (32S), enxofre-33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-35 (35S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br),
iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-127 (127I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma estável, isto é, não radioativa. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, hidrogênio (1H), deutério (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrogênio-14 (14N), nitrogênio-15 (15N), oxigênio-16 (16O), oxigênio-17 (17O), oxigênio-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), enxofre-32 (32S), enxofre- 33 (33S), enxofre-34 (34S), enxofre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br) e iodo-127 (127I). Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto é em uma forma instável, isto é, radioativa. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos, incluindo, porém sem limitação, trítio (3H), carbono-11 (11C), carbono-14 (14C), nitrogênio-13 (13N), oxigênio-14 (14O), oxigênio-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), enxofre-35 (35S), cloro- 36 (36Cl), iodo-123 (123I), iodo-125 (125I), iodo-129 (129I) e iodo-131 (131I). Será entendido que, em um composto como fornecido no presente documento, qualquer hidrogênio pode ser 2H, por exemplo ou qualquer carbono pode ser 13C, por exemplo ou qualquer nitrogênio pode ser 15N, por exemplo ou qualquer oxigênio pode ser 18O, por exemplo, quando viável de acordo com o julgamento do elemento versado na técnica. Em determinadas modalidades, uma “variante isotópica” de um composto contém proporções não naturais de deutério (D).
[0092] O termo “alquila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear ou ramificado, em que o alquileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “alquila” também abrange tanto alquila linear quanto ramificada, salvo se especificado de outro modo. Em determinadas modalidades, a alquila é um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear que tem 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 10 (C1-10) ou 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono ou radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usado no presente documento, grupos C1-6 alquila linear e C3-6 alquila ramificada também são denominados “alquila inferior”. Exemplos de grupos alquila incluem, porém sem limitação, metila, etila, propila (incluindo todas as formas isoméricas), n-propila, isopropila, butila (incluindo todas as formas isoméricas), n-butila, isobutila, sec-butila, t- butila, pentila (incluindo todas as formas isoméricas) e hexila (incluindo todas as formas isoméricas). Por exemplo, C1-6 alquila se refere a um radical hidrocarboneto monovalente saturado linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
[0093] O termo “alquileno” se refere a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado, em que o alquileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “alquileno” abrange tanto alquileno linear quanto ramificado, salvo se especificado de outro modo. Em determinadas modalidades, o alquileno é um radical hidrocarboneto divalente saturado linear que tem 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 10 (C1-10) ou 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono ou radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usado no presente documento, grupos C1-6 alquileno linear e C3-6 alquileno ramificado também são denominados “alquileno inferior”. Exemplos de grupos alquileno incluem, porém sem limitação, metileno, etileno, propileno (incluindo todas as formas isoméricas), n-propileno, isopropileno, butileno (incluindo todas as formas isoméricas), n-butileno, isobutileno, t- butileno, pentileno (incluindo todas as formas isoméricas) e hexileno (incluindo todas as formas isoméricas). Por exemplo, C1-6 alquileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
[0094] O termo “heteroalquileno” se refere a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear ou ramificado que contém um ou mais heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S e N na cadeia de hidrocarboneto. Por exemplo, C1-6 heteroalquileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente saturado linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, o heteroalquileno é um radical hidrocarboneto divalente saturado linear que tem 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 10 (C1-10) ou 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono ou radical hidrocarboneto divalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou
3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usado no presente documento, grupos C1-6 heteroalquileno linear e C3-6 heteroalquileno ramificado também são denominados “heteroalquileno inferior”. Exemplos de grupos heteroalquileno incluem, porém sem limitação, -CH2O-, - CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -CH2S-, -CH2SCH2-, e -CH2CH2S-. Em determinadas modalidades, heteroalquileno também pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento.
[0095] O termo “alquenila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma ligação dupla de carbono- carbono. A alquenila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “alquenila” também abrange radicais que têm configurações “cis” e “trans” ou alternativamente, configurações “Z” e “E”, como observado por aqueles de habilidade comum na técnica. Como usado no presente documento, o termo “alquenila” abrange tanto alquenila linear quanto ramificada, salvo se especificado de outro modo. Por exemplo, C2-6 alquenila se refere a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, a alquenila é um radical hidrocarboneto monovalente linear de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de 3 a 20
(C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos de alquenila incluem, porém sem limitação, etenila, propen-1-ila, propen-2-ila, alila, butenila e 4-metilbutenila.
[0096] O termo “alquenileno” se refere a um radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, que contém uma ou mais, em uma modalidade, uma, duas, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma ligação dupla de carbono- carbono. O alquenileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. De modo semelhante, o termo “alquenileno” também abrange radicais que têm configurações “cis” e “trans” ou alternativamente, configurações “E” e “Z”. Como usado no presente documento, o termo “alquenileno” abrange tanto alquenileno linear quanto ramificado, salvo se especificado de outro modo. Por exemplo, C2-6 alquenileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, o alquenileno é um radical hidrocarboneto divalente linear de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenileno incluem, porém sem limitação, etenileno, alileno, propenileno, butenileno e 4-metilbutenileno.
[0097] O termo “heteroalquenileno” se refere a um radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, que contém um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três,
quatro ou cinco, em outra modalidade, uma ligação dupla de carbono-carbono e que contém um ou mais heteroátomos cada um independentemente selecionado a partir de O, S e N na cadeia de hidrocarboneto. O heteroalquenileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “heteroalquenileno” abrange radicais que tem uma configuração “cis” ou “trans” ou uma mistura dos mesmos ou alternativamente, uma configuração “Z” ou “E” ou uma mistura dos mesmos, como observado por aqueles de habilidade comum na técnica. Por exemplo, C2-6 heteroalquenileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em determinadas modalidades, o heteroalquenileno é um radical hidrocarboneto divalente linear de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos heteroalquenileno incluem, porém sem limitação, - CH=CHO-, -CH=CHOCH2-, -CH=CHCH2O-, -CH=CHS-, -CH=CHSCH2-, - CH=CHCH2S-, ou -CH=CHCH2NH-.
[0098] O termo “alquinila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma ligação tripla de carbono- carbono. A alquinila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. O termo “alquinila” também abrange tanto alquinila linear quanto ramificada, salvo se especificado de outro modo. Em determinadas modalidades, a alquinila é um radical hidrocarboneto monovalente linear de 2 a 20 (C2- 20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3- 6) átomos de carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem, porém sem limitação, etinila (-C≡CH) e propargila (- CH2C≡CH). Por exemplo, C2-6 alquinila se refere a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.
[0099] O termo “cicloalquila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente ligado e/ou não ligado saturado cíclico, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, a cicloalquila tem de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10) ou de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila, biciclo[2.1.1]hexila, biciclo[2.2.1]heptila, decalinila e adamantila.
[0100] O termo “cicloalquenila” se refere a um radical hidrocarboneto monovalente ligado e/ou não ligado não aromático, insaturado cíclico, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, a cicloalquenila tem de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10) ou de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem, porém sem limitação, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclo-hexenila ou ciclo- heptenila,
[0101] O termo “arila” se refere a um grupo aromático monocíclico e/ou grupo aromático monovalente multicíclico que contém pelo menos um anel de hidrocarboneto aromático. Em determinadas modalidades, a arila tem de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15) ou de 6 a 10 (C6-10) átomos de anel. Exemplos de grupos arila incluem, porém sem limitação, fenila, naftila, fluorenila, azulenila, antrila, fenantrila, pirenila, bifenila e terfenila. Arila também se refere a anéis de carbono bicíclicos ou tricíclicos, em que um dentre os anéis é aromático e os outros que podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, por exemplo, di-hidronaftila, indenila, indanila ou tetra- hidronaftila (tetralinila). Em determinadas modalidades, arila pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento.
[0102] O termo “aralquila” ou “arilalquila” se refere a um grupo alquila monovalente substituído com um ou mais grupos arila. Em determinadas modalidades, a aralquila tem de 7 a 30 (C7-30), de 7 a 20 (C7-20) ou de 7 a 16 (C7-16) átomos de carbono. Exemplos de grupos aralquila incluem, porém sem limitação, benzila, 2-feniletila e 3- fenilpropila. Em determinadas modalidades, a aralquila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento.
[0103] O termo “heteroarila” se refere a um grupo aromático monocíclico monovalente ou grupo aromático policíclico monovalente que contém pelo menos um anel aromático, em que pelo menos um anel aromático contém um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, N e P no anel.
Um grupo heteroarila é ligado ao restante de uma molécula através de seu anel aromático.
Cada anel de um grupo heteroarila pode conter um ou dois átomos de O, um ou dois átomos de S, um a quatro átomos de N, e/ou um ou dois átomos de P, com a condição de que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel contenha pelo menos um átomo de carbono.
Em determinadas modalidades, a heteroarila tem de 5 a 20, de 5 a 15 ou de 5 a 10 átomos de anel.
Exemplos de grupos heteroarila monocíclica incluem, porém sem limitação, furanila, imidazolila, isotiazolila, isoxazolila, oxadiazolila, oxadiazolila, oxazolila, pirazinila, pirazolila, piridazinila, piridila, pirimidinila, pirrolila, tiadiazolila, tiazolila, tienila, tetrazolila, triazinila e triazolila.
Exemplos de grupos heteroarila bicíclicos incluem, porém sem limitação, benzofuranila, benzimidazolila, benzoisoxazolila, benzopiranila, benzotiadiazolila, benzotiazolila, benzotienila, benzotriazolila, benzoxazolila, furopiridila, imidazopiridinila, imidazotiazolila, indolizinila, indolila, indazolila, isobenzofuranila, isobenzotienila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, naftiridinila, oxazolopiridinila, ftalazinila, pteridinila, purinila, piridopiridila, pirrolopiridila, quinolinila, quinoxalinila, quinazolinila, tiadiazolopirimidila e tienopiridila.
Exemplos de grupos heteroarila tricíclicos incluem, porém sem limitação, acridinila, benzindolila, carbazolila, dibenzofuranila, perimidinila, fenantrolinila,
fenantridinila, fenarsazinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila e xanetenila. Em determinadas modalidades, a heteroarila também pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento, como descrito no presente documento.
[0104] O termo “heterociclila” ou “heterocíclico” se refere a um sistema de anel não aromático monocíclico monovalente ou sistema de anel policíclico monovalente que contém pelo menos um anel não aromático, em que um ou mais dos átomos de anel não aromático são heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, N e P; e os átomos de anel restantes são átomos de carbono. Em determinadas modalidades, o grupo heterociclila ou heterocíclico tem de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 ou de 5 a 6 átomos de anel. Um grupo heterociclila é ligado ao restante de uma molécula através de seu anel não aromático. Em determinadas modalidades, a heterociclila é um sistema de anel monocíclico, bicíclico, tricíclico ou tetracíclico, que pode ser espiro, fusionado ou ligado e em que átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados, átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados e alguns anéis podem ser parcial ou completamente saturados ou aromáticos. A heterociclila pode ser unida à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta na criação de um composto estável. Exemplos de tais grupos heterocíclicos incluem, porém sem limitação, azepinila, benzodioxanila, benzodioxolila, benzofuranonila, benzopiranonila, benzopiranila, benzotetra-hidrofuranila, benzotetra-hidrotienila, benzotiopiranila, benzoxazinila,
β-carbolinila, cromanila, cromonila, cinolinila, coumarinila, deca-hidroisoquinolinila, di- hidrobenzisotiazinila, di-hidrobenzisoxazinila, di- hidrofurila, di-hidroisoindolila, di-hidropiranila, di- hidropirazolila, di-hidropirazinila, di-hidropiridinila, di-hidropirimidinila, di-hidropirrolila, dioxolanila, 1,4- ditianila, furanonila, imidazolidinila, imidazolinila, indolinila, isobenzotetra-hidrofuranila, isobenzotetra- hidrotienila, isocromanila, isocoumarinila, isoindolinila, isotiazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, octa- hidroindolila, octa-hidroisoindolila, oxazolidinonila, oxazolidinila, oxiranila, piperazinila, piperidinila, 4- piperidonila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, pirrolinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuril, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidropiranila, tetra- hidrotienila, tiamorfolinila, tiazolidinila, tetra- hidroquinolinila e 1,3,5-tritianila. Em determinadas modalidades, a heterociclila também pode ser opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, como descrito no presente documento.
[0105] O termo “halogênio, “haleto” ou “halo” se refere a flúor, cloro, bromo e/ou iodo.
[0106] O termo “opcionalmente substituído” pretende significar que um grupo ou substituinte, como um grupo alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, cicloalquenila, arila, aralquila, heteroarila, heteroaril- C1-6 alquila, e heterociclila, pode ser substituído com um ou mais substituintes Q, cada um dos quais é independentemente selecionado a partir de, por exemplo, (a)
oxo (=O), halo, ciano (-CN), e nitro (-NO2); (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro, ou cinco, substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -P(O)RaRd, -P(O)(ORa)Rd, -P(O)(ORa)(ORd), -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e -S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heteroarila ou heterociclila, opcionalmente substituída com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro substituintes Qa. Como usado no presente documento, todos os grupos que podem ser substituídos são “opcionalmente substituído”, salvo se especificado de outro modo.
[0107] Em uma modalidade, cada substituinte Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; e (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -
OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, - OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, - NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, - NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, -NReS(O)2NRfRg, -P(O)ReRh, - P(O)(ORe)Rh, -P(O)(ORe)(ORh), -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, - S(O)NRfRg e -S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio, C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (ii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heteroarila ou heterociclila.
[0108] Em determinadas modalidades, “opticamente ativo” e "enantiomericamente ativo" se referem a uma coleção de moléculas, que têm um excesso enantiomérico de não menos que cerca de 50 %, não menos que cerca de 70 %, não menos que cerca de 80 %, não menos que cerca de 90 %, não menos que cerca de 91 %, não menos que cerca de 92 %, não menos que cerca de 93 %, não menos que cerca de 94 %, não menos que cerca de 95 %, não menos que cerca de 96 %, não menos que cerca de 97 %, não menos que cerca de 98 %, não menos que cerca de 99 %, não menos que cerca de 99,5 % ou não menos que cerca de 99,8 %. Em determinadas modalidades, o composto compreende cerca de 95 % ou mais do enantiômero desejado e cerca de 5 % ou menos do enantiômero preferido com base no peso total do racemato em questão.
[0109] Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos R e S são usados para doar a configuração absoluta da molécula em torno de seu(s) centro(s) quiral(is). Os (+) e (-) são usados para denotar a rotação óptica do composto, isto é, a direção em que um plano de luz polarizada é girado pelo composto opticamente ativo. O prefixo (-) indica que o composto é levogiratório, isto é, o composto gira o plano de luz polarizada para a esquerda ou no sentido anti-horário. O prefixo (+) indica que o composto é dextrogiratório, isto é, o composto gira o plano de luz polarizada para a direita ou no sentido horário. No entanto, o sinal de rotação óptica, (+) e (-), não é relacionado à configuração absoluta da molécula, R e S.
[0110] A frase “enantiômero”, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo” tem o mesmo significado que a frase “um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do composto referenciado na mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do composto referenciado na mesma; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco de um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do composto referenciado na mesma.”
[0111] O termo “solvato” se refere a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, por exemplo, um composto fornecido no presente documento e uma ou mais moléculas de um solvente, que está presente em uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. Solventes adequados incluem, porém sem limitação, água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e ácido acético. Em determinadas modalidades, o solvente é farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o complexo ou agregado está em uma forma cristalina. Em outra modalidade, o complexo ou agregado está em uma forma não cristalina. Em que o solvente é água, o solvato é um hidrato. Exemplos de hidratos incluem, porém sem limitação, a hemi-hidrato, mono-hidrato, di-hidrato, tri-hidrato, tetra-hidrato e penta-hidrato.
[0112] Os termos “resistente”, “retrocesso” ou “refratário” se referem a um câncer que tem uma responsividade reduzida a um tratamento, por exemplo, o ponto no qual o câncer não responde a formas tentadas de tratamento. O câncer pode ser resistente no início do tratamento ou pode se tornar resistente durante o tratamento. O termo “refratário” pode se referir a um câncer para o qual o tratamento (por exemplo, fármacos de quimioterapia, agentes biológicos e/ou terapia por radiação) se mostrou ineficaz. Um tumor de câncer refratário pode encolher, mas não ao ponto em que o tratamento é determinado como eficaz. Tipicamente, no entanto, o tumor permanece do mesmo tamanho que antes do tratamento (doença estável) ou cresce (doença progressiva).
[0113] Os termos “programa de dosagem intermitente” ou “IS” se referem a fármacos (por exemplo, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo) dosado ou administrado menos que uma vez por dia. Em algumas modalidades no presente documento, IS se refere à dosagem ou administração de um fármaco (por exemplo, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo), a um indivíduo uma vez por dia por um período de cerca de 7 dias em um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades no presente documento, IS se refere à dosagem ou administração de um fármaco (por exemplo, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo) diariamente por até três (por exemplo, dois) ciclos de 28 dias e, no terceiro ciclo e ciclos subsequentes, dosagem ou administração do fármaco ao indivíduo uma vez por dia por um período de cerca de 7 dias em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, IS é continuado até ocorrer/ser observada progressão de doença ou até uma incidência de pelo menos uma toxicidade ser reduzida.
[0114] Os termos “programa de dosagem contínua” ou “CS” se referem a fármacos (por exemplo, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo) dosado ou administrado uma vez por dia. Em algumas modalidades no presente documento, CS se refere à dosagem ou administração de um fármaco (por exemplo, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo), a um indivíduo diariamente em um ciclo de 28 dias. Em outras modalidades no presente documento, CS se refere à dosagem ou administração de um fármaco (por exemplo, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo) diariamente por > três ciclos de 28 dias e, nos um ou mais ciclos subsequentes, o fármaco é dosado ou administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de cerca de 7 dias em um ciclo de 28 dias (isto é, troca posterior para IS). Em algumas modalidades, o indivíduo em CS nunca é trocado para IS. Em algumas modalidades, CS é continuado até ocorrer/ser observada toxicidade intolerável.
[0115] “Responsividade” ou a “resposta” ao tratamento e outras formas desse termo, como usado no presente documento, se referem à reação de um indivíduo ao tratamento com um terapêutico, por exemplo, um inibidor de PI3K, por si só ou em combinação, por exemplo, monoterapia ou terapia combinada. A responsividade a uma terapia, por exemplo, tratamento com um inibidor de PI3K por si só ou em combinação, pode ser avaliada comparando-se uma resposta do indivíduo à terapia com o uso de um ou mais critérios clínicos, como IWCLL 2008 (para CLL) descritos em, por exemplo, Hallek, M. et al. (2008) Blood 111 (12): 5446- 5456; Lugano Classification descrito, por exemplo, em
Cheson, B.D. et al. Journal of Clinical Oncology, 32(27): 3059-3067; e similares. Esclarecimentos adicionais de responsividade são fornecidos. Esses critérios fornecem um conjunto de regras publicadas que definem quando os pacientes com câncer melhoram (“respondem”), permanecem no mesmo estado (“estável”) ou pioram (“progressão”) durante os tratamentos.
[0116] Por exemplo, um indivíduo que têm CLL pode ser determinado como em remissão completa (CR) ou remissão parcial (PR). Por exemplo, de acordo com IWCLL 2008, um indivíduo é considerado como em CR se pelo menos todos dentre os seguintes critérios, conforme avaliado após a conclusão da terapia, forem cumpridos: (i) Linfócitos sanguíneos periféricos (avaliados por sangue e contagem diferente) abaixo de 4 x 109/l (4000 µl); (ii) sem hepatomegalia ou esplenomegalia por exame físico; (iii) ausência de sintomas constituintes; e (iv) contagens sanguíneas (por exemplo, neutrófilos;, plaquetas, hemoglobina) acima dos valores apresentados em Hallek, M. et al. A remissão parcial (PR) para CLL é definida de acordo com IWCLL 2008 como incluindo um dentre: (i) uma diminuição em número de linfócitos sanguíneos em 50 % ou mais do valor antes da terapia; (ii) uma redução em linfadenopatia, como detectado por tomografia computadorizada ou palpação; ou (iii) uma redução em ampliação de pré-tratamento de baço ou fígado em 50 % ou mais, como detectado por tomografia computadorizada ou palpação; e contagens sanguíneas (por exemplo, neutrófilos, plaquetas, hemoglobina) de acordo com os valores apresentados em Hallek, M. et al. Em outras modalidades, um indivíduo que tem CLL é determinado como tendo doença progressiva (PD) ou doença estável (SD). Por exemplo, de acordo com IWCLL 2008, um indivíduo é considerado como em PD durante a terapia ou após a terapia se pelo menos um dentre os seguintes critérios for cumprido: (i) progressão em linfadenopatia; (ii) um aumento em ampliação de pré- tratamento de baço ou fígado em 50 % ou mais, ou aparecimento inicial de hepatomegalia ou esplenomegalia; (iii) um aumento no número de linfócitos sanguíneos em 50 % ou mais com pelo menos 5000 linfócitos B por microlitro; (iv) transformação em uma histologia mais agressiva (por exemplo, síndrome de Richter); ou (v) ocorrência de citopenia (neutropenia, anemia ou trombocitopenia) atribuível a CLL. A doença estável (SD) para CLL é definida de acordo com IWCLL 2008 como um paciente que não alcançou CR ou um PR e que não exibiu doença progressiva.
[0117] Por exemplo, em algumas modalidades, um indivíduo com CLL responde ao tratamento com um inibidor de PI3K, por si só ou em combinação, se pelo menos um dentre os critérios para progressão de doença de acordo com IWCLL for retardada ou reduzida, por exemplo, em cerca de 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % ou mais. Em outro exemplo, um indivíduo responde ao tratamento com um inibidor de PI3K, por si só ou em combinação, se o indivíduo experimentar uma extensão de expectativa de vida, por exemplo, estendida em cerca de 5 %, 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 % ou mais além da expectativa de vida prevista se nenhum tratamento for administrado. Em outro exemplo, um indivíduo responde ao tratamento com um inibidor de PI3K, por si só ou em combinação, se o indivíduo tiver um ou mais dentre: uma sobrevivência livre de progressão aumentada, sobrevivência geral ou tempo aumentado para progressão (TTP), por exemplo, como descrito em Hallek, M. et al. Inibidores de PI3K
[0118] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem inibidores de PI3K úteis para tratar malignidades de célula B. Em algumas modalidades, o inibidor de PI3K é seletivo para PI3K delta. São fornecidos aqui em algumas modalidades inibidores de PI3K da Fórmula (I): (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-
15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -
OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1-
6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, - C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, - OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, - NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; em que dois substituintes Q que são adjacentes entre si opcionalmente formam uma C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.
[0119] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula estrutural (I) não é 4-(2-(difluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-6-morfolino-N-(2-fenil-2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina ou 6-(2- (difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)-N-(1-(4-((R)-3- (metoximetil)morfolino)fenil)etil)-2-morfolinopirimidin-4- amina.
[0120] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (I), X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila. Em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (I), X, Y e Z são N. Em algumas modalidades, R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila ou heteroarila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -S(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c.
[0121] Em algumas modalidades, R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, - C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c.
[0122] Em algumas modalidades, R5a e R5b são, cada um, metila, opcionalmente substituído com um ou mais halo.
[0123] Em algumas modalidades, R5f e R5g são, cada um, hidrogênio.
[0124] Em algumas modalidades de compostos da Fórmula estrutural (I): X, Y e Z são, cada um, N; R1 e R2 são, cada um, hidrogênio; R3 e R4 são, cada um, hidrogênio; R5a é C1-6 alquila; R5b é C1-6 alquila;
R5c é -(CH2)-fenila, em que R5c é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q; R5d e R5e são, cada um, hidrogênio; R6 é CHF2; e m é 0; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de C6-14 arila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, em que a heteroarila tem de 5 a 10 átomos de anel e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, e N, e a heterociclila tem de 3 a 15 átomos de anel e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, e N; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila e -ORe, em que Re é hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0125] Em algumas modalidades de compostos da Fórmula estrutural (I): X, Y e Z são, cada um, N; R1 e R2 são, cada um, hidrogênio; R3 e R4 são, cada um, hidrogênio; R5a e R5b são, cada um, metila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5c é -(CH2)-fenila, em que R5c é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q; R5d e R5e são, cada um, hidrogênio; R6 é CHF2; e m é 0; em que cada alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de C6-14 arila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, em que a heteroarila tem de 5 a 10 átomos de anel e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, e N, e a heterociclila tem de 3 a 15 átomos de anel e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, e N; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila e -ORe, em que Re é hidrogênio ou C1-6 alquila.
[0126] É fornecido no presente documento um composto da Fórmula (II): R1 R2 N N R6 R3 X Y R5a R5b N Z N R5c
O R4 (II), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Em algumas modalidades, R5c é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é naftila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril), em que a arila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é -(CH2)- fenila, em que a fenila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é - (CH2)-naftila, em que a naftila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é heteroarila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é heteroarila bicíclica, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é -(CR5fR5g)n- heteroarila, em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é -(CR5fR5g)n-(heteroarila monocíclica), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. R5c é -(CR5fR5g)n-(heteroarila de 5 ou 6 membros), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5c é -(CR5fR5g)n-(heteroarila bicíclica), em que a heteroarila é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
[0127] Também é fornecido no presente documento um composto da Fórmula (VII):
(VII), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, - OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, - OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, - NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, - NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, - S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; ou dois de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que são adjacentes entre si formam C3- 10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
[0128] Também é fornecido no presente documento um composto da Fórmula (IX):
Fórmula (IX), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc ou - S(O)2NRbRc; ou dois de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que são adjacentes entre si formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.
[0129] Em algumas modalidades, R7a é hidrogênio, halo, C1-6 alquila opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q, ou -OR1a.
[0130] Em algumas modalidades, R7a é hidrogênio. Em algumas modalidades, R7a é (a) ciano, halo ou nitro; (b) C1- 6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c. Em algumas modalidades, R7a é (i) halo; (ii) C1-6 alquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q; ou (iii) -OR1a ou -NR1bR1c.
[0131] Em algumas modalidades, R7b é hidrogênio, halo, C1-6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, ou -OR1a. Em algumas modalidades, R7b é hidrogênio.
[0132] Em algumas modalidades, R7c é hidrogênio, halo, C1-6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, ou -OR1a. Em algumas modalidades, R7c é hidrogênio, halo, ou -OR1a. Em algumas modalidades, R7c é cloro. Em algumas modalidades, R7c é -O-C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
[0133] Em algumas modalidades, R7d é hidrogênio, halo, C1-6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, ou -OR1a. Em algumas modalidades, R7d é hidrogênio.
[0134] Em algumas modalidades, R7e é hidrogênio, halo, C1-6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, ou -OR1a. Em algumas modalidades, R7e é hidrogênio. Em algumas modalidades, dois de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que são adjacentes entre si formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7a e R7b juntamente com os átomos de carbono aos quais são unidos formam C6-14 arila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
[0135] Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio. Em algumas modalidades, R5a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio, metila ou etila.
[0136] Em algumas modalidades, R5b é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5b é metila, etila ou propila. Em algumas modalidades, R5b é -C(O)OR1a. Em algumas modalidades, R5b é -C(O)O-C1-6 alquila. Em algumas modalidades, R5b é -C(O)OCH3.
[0137] Também é fornecido no presente documento um composto da Fórmula (X): Fórmula (X), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0138] É fornecido no presente documento um composto da Fórmula (XI): Fórmula (XI), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc ou - S(O)2NRbRc; ou dois de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que são adjacentes entre si formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila,
heteroarila ou heterociclila, cada opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.
[0139] Em determinadas modalidades, R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c. Em determinadas modalidades, um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6- 14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila, por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila, por exemplo, heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila,
imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Qa; em determinadas modalidades, um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2- metoxipiridin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila ou 4- metilpiperazin-1-ila; e em determinadas modalidades, um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2-fluorofenila, 2- clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3- dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4- fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-morfolin-4- ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin- 4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.
[0140] Em determinadas modalidades, R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é C6-14 arila, por exemplo, fenila, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é heteroarila, por exemplo, heteroarila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é heterociclila, por exemplo, heterociclila de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2- metoxipiridin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila ou 4- metilpiperazin-1-ila; e em determinadas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-
bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila, 3-morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4- ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.
[0141] Em determinadas modalidades: R1 é hidrogênio ou -OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5f e R5g são, cada um, independentemente hidrogênio, halo, C1-6 alquila, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes Q; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam C1-10 cicloalquila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRx, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam N; em que Rx é um hidrogênio ou C1-6 alquila, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.
[0142] Em determinadas modalidades: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são, cada um, independentemente C1-6 alquila; R5f e R5g são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam C1-10 cicloalquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0143] Em determinadas modalidades: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R5f e R5g são hidrogênio; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam ciclopropila,
ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0144] Em determinadas modalidades: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R5f e R5g são hidrogênio; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila; R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0145] Em determinadas modalidades: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R5f e R5g são hidrogênio; ou R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila;
R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0146] Em determinadas modalidades, R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.
[0147] É fornecido no presente documento um composto da Fórmula (XVI): Fórmula (XVI), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0148] Em algumas modalidades, R5a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5a é metila.
[0149] Em algumas modalidades, R5b é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R5b é metila.
[0150] Em algumas modalidades, R5a e R5b são metila.
[0151] Em algumas modalidades, R7a é hidrogênio, halo, C1-6 alquila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que a alquila, arila, heteroarila e heterociclila são, cada uma, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
Em algumas modalidades, R7a é C6-14 arila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
Em algumas modalidades, R7a é fenila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
Em algumas modalidades, R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2- metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2- metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-florofenila, 4-clorofenila, 4- bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6- difluorofenila, 4-fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4- metoxifenila ou 3-morfolin-4-ilmetilfenila.
Em algumas modalidades, R7a é heteroarila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
Em algumas modalidades, R7a é heteroarila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
Em algumas modalidades, R7a é heteroarila de 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
Em algumas modalidades, R7a é imidazolila, pirozolila, piridinila ou pirimidinila, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
Em algumas modalidades, R7a é imidazol-1- ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol- 3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2- fluoropiridin-3-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-(4- metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila.
Em algumas modalidades, R7a é heterociclila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7a é heterociclila monocíclica, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7a é heterociclila de 5 ou 6 membros, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7a é pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7a é pirrolidin- 3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1- isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1- metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.
[0152] Em algumas modalidades, R7b é hidrogênio, halo, ou C1-6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7b é hidrogênio.
[0153] Em algumas modalidades, R7c é hidrogênio, halo, ou C1-6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7c é hidrogênio.
[0154] Em algumas modalidades, R7d é hidrogênio, halo, ou C1-6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7d é hidrogênio.
[0155] Em algumas modalidades, R7e é hidrogênio, halo, ou C1-6 alquila opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q. Em algumas modalidades, R7e é hidrogênio.
[0156] Em algumas modalidades, R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.
[0157] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila,
heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0158] Em uma outra modalidade de um composto Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é C6-14 arila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0159] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heteroarila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0160] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0161] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é heterociclila de 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0162] Ainda em uma outra modalidade de um composto da
Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0163] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2- fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3-dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3- fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4- metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4- fluoro-3-metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3- morfolin-4-ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1- metil-pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin- 4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.
[0164] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), um de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e é fenila, 2- fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3- metoxifenila, 4-fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-
pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2- metoxipiridin-4-ila, 1-metilpiperidin-4-ila ou 4- metilpiperazin-1-ila; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, o restante de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0165] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0166] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é heterociclila, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0167] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é heterociclila de 5 ou 6 membros, que é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0168] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0169] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-(3- dimetilaminopropil)fenila, 2-metoxifenila, 3-fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metilfenila, 3-metoxifenila, 4- fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, 2,4-difluorofenila, 2,6-difluorofenila, 4-fluoro-3- metoxifenila, 3-metoxifenila, 4-metoxifenila, 3-morfolin-4- ilmetilfenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil- pirozol-4-ila, 2-metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin-4-ila, 2-fluoropiridin-3-ila, 2- metilpiridin-4-ila, 2-(4-metilpiperazin-1-il)piridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, pirimidin-5-ila, pirrolidin-3-ila, 1-metilpirrolidin-3-ila, piperidin-4-ila, 1-metilpiperidin- 4-ila, 1-etilpiperidin-4-ila, 1-isopropilpiperidin-4-ila, 1-acetilpiperidin-4-ila, 1-metilsulfonilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila.
[0170] Ainda em uma outra modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R7a é fenila, 2-fluorofenila, 2-clorofenila, 2-bromofenila, 2-metilfenila, 2-metoxifenila, 3- fluorofenila, 3-clorofenila, 3-metoxifenila, 4- fluorofenila, 4-clorofenila, 4-bromofenila, 4-metoxifenila, imidazol-1-ila, pirozol-4-ila, 1-metil-pirozol-4-ila, 2- metilpirozol-3-ila, piridin-2-ila, piridin-3-ila, piridin- 4-ila, 2-metilpiridin-4-ila, 2-metoxipiridin-4-ila, 1- metilpiperidin-4-ila ou 4-metilpiperazin-1-ila; e R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R7b, R7c, R7d, R7e, X, Y e Z são, cada um, como definido no presente documento.
[0171] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI),
R1 é hidrogênio ou -OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R5a e R5b são, cada um, independentemente C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.
[0172] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI): R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são, cada um, independentemente C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.
[0173] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI): R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio;
R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são metila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes Q; e R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio.
[0174] Em uma modalidade de um composto da Fórmula (XVI), R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, - OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, - OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, - NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, - NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, - S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; e R1, R2, R3, R4, R6, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, R1a, R1b, R1c e R1d são definidos em qualquer parte no presente documento.
[0175] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento: R1 é hidrogênio ou -OR1a, em que R1a é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro, ou cinco substituintes Q; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;
R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRx, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam N; em que Rx é um hidrogênio ou C1-6 alquila, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.
[0176] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais halo; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0177] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio;
R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é C6-14 arila, heteroarila monocíclica ou heterociclila monocíclica, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0178] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, heteroarila de 5 ou 6 membros ou heterociclila de 5 ou 6 membros, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0179] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila;
R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, pirimidinila, pirrolidinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0180] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento: R1 é hidrogênio ou metóxi; R2 é hidrogênio; R3 e R4 são hidrogênio; R6 é difluorometila; R5a e R5b são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; R7a é fenila, imidazolila, pirozolila, piridinila, piperidinila ou piperazinila, em que cada uma é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; R7b, R7c, R7d e R7e são hidrogênio; e X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH.
[0181] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é hidrogênio. Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é -OR1a. Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é -O-C1-6 alquila. Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R1 é metóxi.
[0182] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R2 é hidrogênio. Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R2 é -NR1bR1c. Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R2 é amino.
[0183] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R3 é hidrogênio.
[0184] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R4 é hidrogênio.
[0185] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R6 é C1-6 alquila, opcionalmente substituída com um ou mais substituintes Q.
[0186] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R6 é metila, fluorometila, difluorometila ou trifluorometila. Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas no presente documento, R6 é difluorometila.
[0187] Os grupos ou variáveis, R1, R2, R3, R4, R6, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f, R5g, R7a, R7b, R7c, R7d, R7e, m, n, X, Y e Z nas Fórmulas fornecidas no presente documento, por exemplo, Fórmulas (I), (II), (VII), (IX), (X), (XI), (XVI), são adicionalmente definidos nas modalidades descritas no presente documento. Todas as combinações das modalidades fornecidas no presente documento para tais grupos e/ou variáveis estão no escopo dessa revelação.
[0188] Em determinadas modalidades, m é 0. Em determinadas modalidades, m é 1.
[0189] Em determinadas modalidades, n é 0. Em determinadas modalidades, n é 1. Em determinadas modalidades, n é 2. Em determinadas modalidades, n é 3. Em determinadas modalidades, n é 4. Em determinadas modalidades, n é 0, 1 ou 2. Em determinadas modalidades, n é 0, 1, 2 ou 3. Em determinadas modalidades, n é 1, 2 ou 3. Em determinadas modalidades, n é 1 ou 2.
[0190] Em determinadas modalidades, m é 0 e n é 0, 1, 2 ou 3. Em determinadas modalidades, m é 0, n é 0, 1 ou 2. Em determinadas modalidades, m é 0, n é 0 ou 1. Em determinadas modalidades, m é 0, n é 0. Em determinadas modalidades, m é 0 e n é 1. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 0, 1, 2, ou 3. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 0, 1, ou 2. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 0 ou 1. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 0. Em determinadas modalidades, m é 1, n é 1.
[0191] Em modalidades específicas, m é 0, n é 1 e R5a e R5b são, cada um, metila.
[0192] Em determinadas modalidades, X é N. Em determinadas modalidades, X é CRx, em que Rx é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, X é CH.
[0193] Em determinadas modalidades, Y é N. Em determinadas modalidades, Y é CRx, em que Rx é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, Y é CH.
[0194] Em determinadas modalidades, Z é N. Em determinadas modalidades, Z é CRx, em que Rx é como definido no presente documento. Em determinadas modalidades, Z é CH.
[0195] Em determinadas modalidades, X, Y e Z são N. Em determinadas modalidades, X e Y são N e Z é CH. Em determinadas modalidades, X e Z são N e Y é CH. Em determinadas modalidades, Y e Z são N e X é CH.
[0196] Em determinadas modalidades, o composto fornecido no presente documento não é 4-(2-(difluorometil)-1H- benzo[d]imidazol-1-il)-6-morfolino-N-(2-fenil-2- (pirrolidin-1-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina. Em determinadas modalidades, o composto fornecido no presente documento não é 6-(2-(difluorometil)-1H-benzo[d]imidazol-1- il)-N-(1-(4-((R)-3-(metoximetil)morfolino)fenil)etil)-2- morfolinopirimidin-4-amina.
[0197] Em determinadas modalidades, quando X, Y e Z são N e R5a é hidrogênio, R5b não é heterociclila. Em determinadas modalidades, quando X, Y e Z são N e R5a é hidrogênio, R5b não é heterociclila de 5 membros. Em determinadas modalidades, quando X, Y e Z são N e R5a é hidrogênio, R5b não é pirrolidinila. Em determinadas modalidades, quando X, Y e Z são N e R5a é hidrogênio, R5b não é pirrolidin-1-ila.
[0198] Em determinadas modalidades, quando X e Z são N, Y é CH e R5a é hidrogênio, R5b é fenila morfolino substituída. Em determinadas modalidades, quando X e Z são N, Y é CH e R5a é hidrogênio, R5b não é 4-((R)-3- (metoximetil)morfolino)fenila.
[0199] Em uma modalidade, é fornecido no presente documento um composto selecionado a partir de: , , A11 A12
, , A13 A14
, , A15 A16
, , A17 A18
, , A19 A20
, , A21 A22
, , A23 A24
, , A25 A26
, , A27 A28
, , A29 A30
, , A31 A32
, , A33 A34
N N CHF2
N , , A35 A36 , , A37 A38 , , A39 A40
, , A41 A42
, , A43 A44
, , A45 A46
, , A47 A49
, , A50 A51
, , A52 A59
N N CHF2
O H , , A60 A61
N N CHF2
N N , , A62 A63 , , A64 A65
, , A66 A67 , , A68 A70
N N CHF2
O O , , A73 A74
N N CHF2
N , e ; A75 A76 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0200] Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A35, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A36, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A68, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A70, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A37, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A38, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A41, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A42, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A43, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A44, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A62, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A63, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A64, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A65, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A66, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto A67, ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0201] A síntese de compostos de qualquer das Fórmulas fornecidas no presente documento, por exemplo, Fórmulas (I), (II), (VII), (IX), (X), (XI), (XVI), é descrita na Patente US nº 9.056.852 B2, que é incorporada por referência para tal revelação. Usos e Métodos de Tratamento
[0202] Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um método para tratar um paciente com malignidades de célula B, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de PI3K que tem a estrutura da Fórmula (I). Também é fornecido no presente documento, em algumas modalidades, um método de prevenção de reincidência em um paciente com malignidades de célula B, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de PI3K que tem a estrutura da Fórmula (I). Em algumas modalidades fornecidas no presente documento é um método para alcançar e reter remissão de câncer parcial em um paciente com malignidades de célula B, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de PI3K que tem a estrutura da Fórmula (I). Em algumas modalidades fornecidas no presente documento é um método para alcançar e reter remissão de câncer completa em um paciente com malignidades de célula B, o método compreendendo administrar ao paciente em necessidade do mesmo uma quantidade eficaz de um inibidor de PI3K da Fórmula (I).
[0203] Em algumas modalidades, os métodos, incluindo regimes e programas de dosagem, descritos no presente documento evitam ou reduzem efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso de um inibidor de PI3K.
Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam o risco de óbito devido a infecções.
Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam infecções, neutropenia, diarreia/colite, transaminases de fígado elevadas (alanina aminotransferase/aspartato aminotransferase > 5x do limite superior de normal), pneumonite, erupção cutânea, insuficiência hepática, insuficiência renal, pirexia ou triglicerídeos aumentados, ou uma combinação dos mesmos em pacientes que recebem o tratamento descrito no presente documento.
Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de infecção.
Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de neutropenia.
Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de diarreia/colite.
Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de transaminases de fígado elevadas.
Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de pneumonite.
Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de uma erupção cutânea.
Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de insuficiência hepática ou insuficiência renal.
Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de pirexia. Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam a incidência de triglicerídeos aumentados. Em determinadas modalidades, os métodos descritos no presente documento evitam, reduzem ou minimizam enterocolite (manifestada como diarreia), toxicidades cutâneas, toxicidade hepática (manifestada como elevação de transaminases), toxicidade pulmonar (manifestada como pneumonite não infecciosa), infecções, ou combinações das mesmas.
[0204] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem uma taxa de resposta objetiva alta (ORR) como determinado por avaliação tumoral a partir de testes radiológicos e/ou exame físico. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem uma resposta durável (DR) e/ou taxa de resposta durável aumentada (DRR; uma resposta contínua [resposta objetiva completa ou parcial] começando dentro de 12 meses de tratamento e durando ≥6 meses) no indivíduo ou paciente. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem remissão completa. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem remissão completa começando dentro de 12 meses de tratamento e durando ≥6 meses. Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento fornecem uma resposta completa (CR) e/ou nenhuma evidência de doença (NED) começando dentro de 12 meses de tratamento e durando ≥6 meses.
[0205] Em algumas modalidades de um método de tratamento de malignidades de célula B incluindo malignidades de célula B reincidentes ou refratárias e linfoma folicular reincidente ou refratário (FL), a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 25 %, menor que 20 %, menor que 15 %, menor que 10 %, menor que 8 %, menor que 5 %.
[0206] A “taxa de descontinuação” é definida como o número de indivíduos que descontinuam os fármacos de estudo antes da conclusão de estudo dividido pelo número de indivíduos tratados.
[0207] Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 25 %, menor que 20 %, menor que 15 %, menor que 10 %, menor que 8 %, menor que 5 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 25 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 20 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 15 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 10 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é menor que 8 %. Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos é cerca de 4 %.
[0208] Em algumas modalidades, a taxa de descontinuação devido a eventos adversos quando os indivíduos são administrados com um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco é menor para indivíduos em um programa de dosagem intermitente (IS) que a taxa de descontinuação observada para indivíduos em um programa de dosagem contínua (CS).
[0209] Em determinadas modalidades, são fornecidos no presente documento métodos para tratar ou prevenir uma doença que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A35 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A36 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A68 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A70 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A37 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A38 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-
fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A41 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A42 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A43 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A44 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A62 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A63 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A64 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I)
é o Composto A65 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A66 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I) é o Composto A67 ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0210] Em algumas modalidades, a malignidade de célula B é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica crônica de alto risco (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfocítico pequeno de alto risco (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma de célula de manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B de alto grau de não Burkitt, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma de célula grande imunoblástico, linfoma de linfoblástico B precursor, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatoide.
Em determinadas modalidades, a malignidade de célula B é selecionada a partir de linfoma de não Hodgkin, linfoma de Burkitt, linfoma linfocítico pequeno, linfoma de efusão primária, linfoma de célula B grande difuso, linfoma de zona marginal esplênico, MALT (tecido linfoide associado a mucosa) linfoma, leucemia de célula capilar, leucemia linfocítica crônica, leucemia prolinfocítica de célula B, linfomas de célula B (por exemplo, várias formas de doença de Hodgkin, linfoma de célula B de não Hodgkin (NHL), leucemias (por exemplo, leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfocítica crônica (CLL; também denominada leucemia linfocítica crônica de célula B BCLL), leucemia de célula capilar e leucemia mioblástica crônica) e mielomas (por exemplo, mieloma múltiplo). Em determinadas modalidades, a malignidade de célula B é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em determinadas modalidades, a malignidade de célula B é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em determinadas modalidades, o DLBCL é um DLBCL de célula B ativada (ABC-DLBCL), uma célula B de centro germinal semelhante a DLBCL (GBC-DLBCL), um DLBCL de acerto duplo (DH-DLBCL) ou um DLBCL de acerto triplo (TH-DLBCL). Em algumas modalidades, a malignidade de célula B é linfoma de não Hodgkin (NHL) de célula B.
Em determinadas modalidades, a malignidade de célula B é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B de zona marginal (MZL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL) e linfoma de não Hodgkin de alto grau.
Em determinadas modalidades, a malignidade de célula
B é selecionada a partir de leucemia linfocítica crônica (CLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B de zona marginal (MZL) ou linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em determinadas modalidades, a malignidade de célula B é uma malignidade de célula B reincidente ou refratária. Em determinadas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o FL é um FL reincidente ou refratário (R/R FL). Em determinadas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o FL é FL reincidente/refratário após falha de pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica no indivíduo. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o FL é FL reincidente/refratário após falha de pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica no indivíduo, em que a terapia sistêmica compreende um anticorpo anti- CD20 e/ou quimioterapia com um agente de alquilação ou um análogo de purina.
[0211] Em algumas modalidades fornecidas no presente documento são métodos de tratamento de linfoma folicular (FL) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo falhou em duas ou mais quimioterapias anteriores. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento são métodos de tratamento de linfoma folicular (FL) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo falhou em duas ou mais quimioterapias sistêmicas anteriores. Em algumas modalidades fornecidas no presente documento são métodos de tratamento de linfoma folicular (FL) em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o indivíduo falhou em duas ou mais quimioterapias sistêmicas anteriores, em que cada quimioterapia sistêmica é selecionada a partir do grupo que consiste em um anticorpo anti-CD20, um agente quimioterápico de alquilação, e um análogo de purina quimioterápico.
[0212] Em algumas modalidades fornecidas no presente documento são métodos que compreendem administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma única composição farmacêutica que consiste em um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato como monoterapia. Em algumas modalidades, é fornecido no presente documento um método de tratamento de linfoma folicular (FL), o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma única composição farmacêutica que consiste em: (i) composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato; e (ii) um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Algumas modalidades fornecidas no presente documento descrevem um método de tratamento de linfoma folicular reincidente (FL), o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato como monoterapia. Em algumas modalidades, é fornecido no presente documento um método de tratamento de linfoma folicular reincidente (FL), o método compreendendo administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma única composição farmacêutica que consiste em: (i) composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato; e (ii) um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Dosagens e Regimes de Dosagem
[0213] Em algumas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento compreendem administrar um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo a um paciente em necessidade do mesmo.
[0214] Em alguns exemplos, o método para múltiplas quimioterapias em ciclo compreende a administração de um segundo ciclo em cerca de 60 dias ou cerca de 3 meses. Em alguns exemplos, o método para múltiplas quimioterapias em ciclo compreende a administração de um segundo ciclo em 50 dias. Em outro exemplo, o segundo ciclo é administrado em 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dia(s) do primeiro ciclo. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 50 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 10 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 9 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 8 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 7 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 6 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 5 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 4 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 3 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 2 dias do ciclo anterior. Em algumas modalidades, a administração de quaisquer ciclos adicionais é em 1 dia do ciclo anterior. Em outra modalidade, o ciclo adicional é administrado em 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 ou 1 dias do ciclo anterior.
[0215] A extensão de um ciclo de tratamento depende do tratamento a ser dado. Em algumas modalidades, a extensão de um ciclo de tratamento se situa na faixa de duas a seis semanas. Em algumas modalidades, a extensão de um ciclo de tratamento se situa na faixa de quatro a seis semanas. Em algumas modalidades, a extensão de um ciclo de tratamento é 28 dias. Em algumas modalidades, a extensão de um ciclo de tratamento é 56 dias. Em algumas modalidades, um ciclo de tratamento dura um, dois, três ou quatro semanas. Em algumas modalidades, um ciclo de tratamento dura quatro semanas. O número de doses de tratamento programadas dentro de cada ciclo também varia dependendo dos fármacos que são dados.
[0216] Em certos casos, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos dois ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado diariamente ao indivíduo em um programa contínuo de 28 dias até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0217] Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por um período de até cerca de 7 dias. Em algumas modalidades, os dias com a presença do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo são intermitentes. Em algumas modalidades, administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo por cerca de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.
[0218] Em algumas modalidades, o método compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o IS evita ou reduz efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso do inibidor de PI3K, como enterocolite (manifestada como diarreia), toxicidades cutâneas, fígado toxicidade (manifestada como elevação de transaminases), toxicidade pulmonar (manifestada como pneumonia não infecciosa) e infecções. Em algumas modalidades, o IS evita ou reduz enterocolite, erupção cutânea, transaminite ou combinações dos mesmos.
[0219] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por 28 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em programa de dosagem contínua (CS). Em algumas modalidades, o programa de dosagem contínua (CS), compreende administração uma vez ao dia de composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo ao indivíduo por 28 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o programa de dosagem contínua (CS), compreende administração uma vez ao dia de composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo ao indivíduo por 28 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias até progressão de doença ou toxicidade intolerável. Em alguns casos, pacientes em CS relatam início atrasado de casos de enterocolite e erupção cutânea.
[0220] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de até cerca de 7 dias em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de até cerca de 7 dias intermitentes em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de até cerca de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de até cerca de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da
Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS). Em algumas modalidades, o programa de dosagem intermitente (IS), compreende administração uma vez ao dia de composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo ao indivíduo por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias.
[0221] Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos três ciclos de 28 dias, em que: os primeiros dois ciclos de 28 dias compreendem um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, uma vez por dia por dois ciclos de 28 dias; e o terceiro ciclo de 28 dias compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, uma vez por dia pelos primeiros 7 dias consecutivos do ciclo de 28 dias.
Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos três ciclos, em que: os primeiros dois ciclos compreendem um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por dois ciclos; e o ciclo (ou ciclos) subsequente compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia apenas pelos primeiros 7 dias consecutivos em cada ciclo subsequente. Em algumas modalidades dos métodos fornecidos no presente documento, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por quatro ou mais ciclos de 28 dias, em que: os primeiros dois ou três ciclos de 28 dias compreendem um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, uma vez por dia por três ou mais ciclos de 28 dias; e o ciclo (ou ciclos) de 28 dias subsequente compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, uma vez por dia pelos primeiros 7 dias consecutivos do ciclo de 28 dias.
[0222] Em certos casos, CS se refere à dosagem diária contínua a um indivíduo do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo uma vez por dia em um programa de 28 dias sem troca para IS. Em certos casos, CS se refere à dosagem diária contínua a um indivíduo do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia em um programa de 28 dias por quatro ou mais ciclos seguidos de uma troca para IS (isto é, troca posterior para IS). Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado a um indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) até progressão de doença. Em algumas modalidades, mediante a progressão de doença, o indivíduo reinicia dosagem diária contínua (CS) do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
[0223] Em certos casos do tratamento, o regime compreende administração do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo por dois ciclos de administração diária contínua (CS) seguida por administração diária apenas pelos primeiros sete dias de cada ciclo subsequente, os ciclos CS e IS são ciclos de 28 dias. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) para reduzir ou mitigar efeitos colaterais adversos associados a inibidores de PI3Kδ (por exemplo, enterocolite, erupção cutânea, e/ou transaminite). Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) resultando em mitigação ou redução da incidência de toxicidades imunomediadas ao permitir a recuperação de TREG durante intervalos livres de tratamento.
[0224] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) resultando em estabilização de doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) resultando em regressão de doença. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) resultando em uma resposta objetiva. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) até a estabilização de doença não ser mais observada. Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) até a progressão de doença ser observada.
[0225] Em certos casos do tratamento, o regime compreende administração do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo por dois ciclos de administração diária contínua (CS) seguido por administração diária apenas pelos primeiros sete dias de cada ciclo (IS) subsequente, os ciclos CS e IS são ciclos de 28 dias, em que o ciclo IS é repetido até a regressão de doença não ser mais observada. Em algumas ou adicionais modalidades, se a progressão de doença for observada no indivíduo, o indivíduo reinicia os ciclos de 28 dias de administração diária contínua (CS) até regressão ou estabilização de doença serem observadas.
[0226] Em certos casos do tratamento, o regime compreende administração do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo por dois ciclos de 28 dias de administração diária contínua (CS) seguido por administração diária apenas pelos primeiros sete dias de cada ciclo (IS) subsequente de 28 dias; em que a regressão ou estabilização de doença não é mais observada no indivíduo no ciclo de programa de dosagem intermitente (IS), o indivíduo reinicia os ciclos de 28 dias de administração diária contínua (CS) até regressão ou estabilização de doença serem observadas.
[0227] Em algumas modalidades, cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-
fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias seguido por 21 dias sem terapia, com ciclos repetidos a cada 28 dias.
[0228] Em algumas modalidades, a administração de cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrada a um indivíduo em necessidade do mesmo uma vez por dia por um período de 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias resultando em concentrações plasmáticas em estado estacionário suficientes para inibir PI3Kδ em células B malignas alvo. Ainda em modalidades adicionais, os 21 dias subsequentes sem tratamento são suficientes para repopular TREG (isto é, 7 dias para limpar o composto da Fórmula (I) do plasma (~7 meias-vidas) e 14 dias para reconstituição de TREG após o composto da Fórmula (I) ser removido do plasma.
[0229] Em certos casos, o método compreende um programa de dosagem diário contínuo (CS) por pelo menos dois ciclos de 28 dias CS, seguido por um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias após os pelo menos dois ciclos de 28 dias CS. Em algumas modalidades, o programa de dosagem evita ou reduz efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso do inibidor de PI3K, como enterocolite (manifestada como diarreia), toxicidades cutâneas, fígado toxicidade (manifestada como elevação de transaminases), toxicidade pulmonar (manifestada como pneumonia não infecciosa) e infecções. Em algumas modalidades, o programa de dosagem evita ou reduz enterocolite, erupção cutânea, transaminite ou combinações das mesmas.
[0230] Em alguns exemplos, o método para a administração de múltiplos compostos compreende administras compostos em 48 horas ou menos um do outro. Em algumas modalidades administração ocorre em 24 horas, 12 horas, 6 horas, 3 horas 1 hora ou 15 minutos. Em alguns exemplos, os compostos são administrados simultaneamente. Um exemplo de administração simultânea é a injeção de um composto imediatamente após, antes ou durante a administração oral do segundo composto, imediatamente referindo-se a um tempo menor que cerca de 5 minutos.
[0231] Em algumas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado em uma quantidade de cerca de 30, cerca de 60 mg, cerca de 120 mg, cerca de 150 mg, ou cerca de 180 mg. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 60 mg. Em determinadas modalidades, o composto da
Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 30 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 45 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 60 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 90 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 120 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 150 mg/dia. Em determinadas modalidades, o composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado em uma quantidade de cerca de 180 mg/dia.
[0232] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo de cerca de 1,0 a cerca de 1.000 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, em uma modalidade, cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 75, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 150, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 900, e cerca de 1.000 mg do composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado.
[0233] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo cerca de 30 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 30 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 30 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 30 mg diariamente por 56 dias. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 30 mg diariamente até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0234] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo cerca de 45 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 45 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da
Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 45 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 45 mg diariamente por 56 dias. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 45 mg diariamente até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0235] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo cerca de 60 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 60 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 60 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 60 mg diariamente por 56 dias. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 60 mg diariamente até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0236] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo cerca de 90 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 90 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 90 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 90 mg diariamente por 56 dias. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 90 mg diariamente até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0237] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo cerca de 120 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 120 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 120 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 120 mg diariamente por 56 dias. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 120 mg diariamente até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0238] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo cerca de 150 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato,
hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 150 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 150 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 150 mg diariamente por 56 dias. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 150 mg diariamente até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0239] Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas no presente documento podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo cerca de 180 mg de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, que inclui uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por dia. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 180 mg diariamente por 28 dias ou 56 dias. Em determinadas modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 180 mg diariamente por 28 dias. Em outras modalidades específicas, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 180 mg diariamente por 56 dias. Em determinadas modalidades, um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo é administrado a um paciente em necessidade do mesmo em uma quantidade de cerca de 180 mg diariamente até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
[0240] Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico e a frequência de dosagem para qualquer paciente particular pode ser variado e dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, da estabilidade metabólica e do comprimento de ação de tal composto, da age, da massa corporal, da saúde geral, do sexo, da dieta, do modo e do tempo de administração, da taxa de excreção, da combinação de fármaco combinação, da gravidade da condição particular e do hospedeiro sob terapia. Artigos de Fabricação
[0241] Os compostos fornecidos no presente documento também podem ser fornecidos como um artigo de fabricação que usa materiais de empacotamento bem conhecidos pelos elementos versados na técnica. Consulte, por exemplo, as Patentes US nº 5.323.907; 5.052.558; e 5.033.252. Exemplos de materiais de empacotamento farmacêuticos incluem, porém serem limitação, embalagens com blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, sacolas, frascos, recipientes, seringa e qualquer material de empacotamento adequado para uma formulação selecionada e modo desejado de administração e tratamento.
[0242] Também são fornecidos no presente documento kits que, quando usados pelo praticante médico, podem simplificar a administração de quantidades adequadas de ingredientes ativos a um indivíduo. Em determinadas modalidades, o kit fornecido no presente documento inclui um ou mais recipientes e uma forma de dosagem de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo.
[0243] Em determinadas modalidades, o kit fornecido no presente documento inclui um ou mais recipientes e uma forma de dosagem de um composto da Fórmula (I), ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo. Kits fornecidos no presente documento podem incluir adicionalmente dispositivos que são usados para administrar os ingredientes ativos. Exemplos de tais dispositivos incluem, porém sem limitação, seringas, bolsas de gotejamento de injetores sem agulha, adesivos e inaladores.
[0244] Kits fornecidos no presente documento podem incluir adicionalmente veículos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados para administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo for fornecido em uma forma sólida que deve ser reconstituída para administração parenteral, o kit pode compreender um recipiente vedado de um veículo adequado em que o ingrediente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril isenta de particulado que é adequada para administração parenteral. Exemplos de veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém sem limitação: veículos aquosos, incluindo, porém sem limitação, Água para Injeção USP, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, e Injeção de Ringer Lactada; Veículos miscíveis em água, incluindo, porém sem limitação, álcool etílico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veículos não aquosos, incluindo, porém sem limitação, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de isopropila e benzoato de benzila.
[0245] A revelação será adicionalmente entendida pelos seguintes exemplos não limitantes.
[0246] Como usado no presente documento, os símbolos e as convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos, independentemente de uma abreviatura particular ser especificamente definida, são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry. Especificamente, mas sem limitação, as seguintes abreviaturas podem ser usadas nos exemplos e ao longo do relatório descritivo: g (gramas); mg (miligramas); ml (mililitros); µl (microlitros); M (molar); mM (milimolar), µM (micromolar); eq. (equivalente); mmol (milimols), Hz (Hertz), MHz (megahertz); h ou hs (hora ou horas); min (minutos); e MS (espectrometria de massa).
[0247] Para todos os seguintes exemplos, os métodos de acúmulo e purificação padrão conhecidos pelos elementos versados na técnica podem ser usados. Salvo caso indicado o contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reações são conduzidas em temperatura ambiente salvo caso observado o contrário. Metodologias sintéticas ilustradas no presente documento se destinam a exemplificar a química aplicável ao longo do uso de exemplos específicos e não são indicativos do escopo da revelação.
[0248] A síntese de qualquer das Fórmulas fornecidas no presente documento, por exemplo, Fórmulas (I), (II), (VII), (IX), (X), (XI), (XVI), é descrita na Patente US nº
9.056.852 B2, que é incorporada por referência para tal revelação.
[0249] Exemplo 1: Em alguns casos, casos graves de enterocolite, erupção cutânea e transaminite foram relatados em um estudo clínico de Fase 1b do Composto A35 em pacientes com malignidades de célula B. Em alguns casos, o início de toxicidades imunorrelacionadas graves foi relatado após um período de dosagem CS maior que 2 ciclos.
Um infiltrado linfocítico foi relatado em biópsias obtidas a partir de 1 paciente com colite e 1 paciente com erupção cutânea grave admitido no estudo. Adicionalmente, a terapia com corticosteroide foi relatada como abordagem de tratamento eficaz em pacientes que desenvolveram diarreia e erupção cutânea no estudo.
[0250] Exemplo 2: Estudo de Tratamento de Malignidades de Célula B Reincidentes
[0251] Seguindo relatórios de início atrasado de casos de enterocolite e erupção cutânea em pacientes com o Composto A35 inicialmente administrado uma vez ao dia em um programa de dosagem contínua (CS) em um ciclo de 28 dias, um regime de dosagem alternativo usando um programa de dosagem intermitente (IS) foi avaliado. A hipótese foi de que um IS de inibidores de PI3Kδ incluindo o Composto A35 poderia reduzir a incidência ou diminuir a gravidade de eventos adversos imunomediados (irAEs) ao permitir a recuperação de TREGs durante intervalos livres de tratamento. Adicionalmente, foi levantada a hipótese de que o IS, ao entregar uma abordagem de tratamento de intensidade de dose inferior, poderia ser usado para retratar pacientes que sofreram irAEs atrasados no CS ou IS e se recuperaram após interrupção de tratamento e um breve curso de corticosteroides.
[0252] Parsaclisibe, usando uma dosagem de um dia por semana após uma dosagem inicial de uma vez por dia por dois ciclos de 28 dias, foi avaliado em IS. Os dados preliminares indicaram uma diminuição na incidência de irAEs graves, mas uma alta taxa de progressão tumoral em IS. O IS de design racional nesse estudo consiste no
Composto A35 administrado uma vez ao dia em 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem terapia, com ciclos repetidos a cada 28 dias. Esse programa foi baseado na meia-vida plasmática conhecida do Composto A35 e na cinética de repopulação de TREGs. (FIGS. 6A-6B.)
[0253] Em voluntários saudáveis e em pacientes com malignidades de célula B, o Composto A35 tem uma meia-vida plasmática demonstrada de aproximadamente 28 horas. Sabe-se que a administração de um fármaco oral por um período equivalente a aproximadamente 7 meias-vidas é necessária para alcançar as concentrações plasmáticas em estado estacionário exigidas para atividade antitumoral ideal, e que um período de aproximadamente 7 meias-vidas é necessário para remover um fármaco do plasma após interrupção de tratamento. A repopulação de TREGs ocorre aproximadamente 14 dias após a administração de uma única dose do denileucina diftitox de imunotoxina anti-CD25 (ONTAK®), um fármaco conhecido pela supressão de TREGs. Portanto, foi levantada a hipótese de que a administração do Composto A35 a 60 mg/dia por 7 dias consecutivos resultará em concentrações plasmáticas em estado estacionário suficientes para inibir PI3Kδ em células B malignas alvo e que 21 dias sem tratamento serão suficientes para repopular TREGs, que compreendem 7 dias para remover o Composto A35 do plasma (~7 meias-vidas) e 14 dias para reconstituição de TREGs após o Composto A35 ser removido do plasma.
[0254] Adicionalmente, uma vez que o início de irAEs graves foi atrasado em pacientes tratados com o Composto A35 inicialmente administrado uma vez ao dia em um programa de dosagem contínua (CS) em um ciclo de 28 dias, que foi tipicamente relatado após um período de dosagem CS maior que 2 ciclos, o objetivo foi começar o IS após 2 ciclos de CS. Os 2 ciclos de CS servem como redução de volume tumoral e os ciclos subsequentes de IS são para manter o controle de doença. Os dados preliminares fornecem evidência preliminar que esse programa IS foi bem-sucedido na redução do risco de toxicidades sem perda de eficácia de tratamento na maioria dos pacientes.
[0255] A análise aqui apresentada é limitada a pacientes com as malignidades de célula B indolentes FL e CLL, e sua variante linfoma linfocítico pequeno (SLL), pois as mesmas representam um grupo de pacientes homogêneo.
[0256] Os dados preliminares sugerem que o IS desenvolvido racionalmente é baseado no mecanismo de ação conhecido do Composto A35, sua meia-vida de concentração plasmática e cinética de repopulação de TREG, parece reduzir a incidência de irAEs graves sem perda em eficácia de tratamento na maioria dos pacientes.
[0257] O Programa de Dosagem Intermitente demonstra tolerabilidade melhorada em comparação com o programa de dosagem contínua.
[0258] Um programa de dosagem intermitente nos dias 1-7 de um ciclo de 28 dias foi, então, avaliado após 2 ciclos de dosagem diária, ou ≥3 ciclos de dosagem diária em relação à redução do risco de eventos adversos imunorrelacionados. Para essa análise, o grupo de programa intermitente (IS) é definido como pacientes que receberam o Composto A35 sozinho ou com rituximabe diariamente por 2 ciclos, então, trocados para um programa intermitente de 1 semana por ciclo, e o grupo de programa contínuo n(CS) é definido como pacientes que nunca trocaram para dosagem intermitente ou trocaram para dosagem intermitente no ciclo 4 ou ciclos posteriores. A toxicidade em CS é controlada por uma troca para IS. A progressão de doença em IS é controlada por uma troca para CS.
[0259] Em um estudo de Fase 1b em andamento, o Composto A35 foi administrado como um único agente em pacientes com malignidades de célula B reincidentes. Os pacientes foram admitidos em 3 coortes: • Grupo A: 31 pacientes admitidos em uma fase de escalonamento de dose do estudo, com o Composto A35 administrado como um único agente a uma dose de 60, 120, e 180 mg/dia. No Grupo A, todos os pacientes começaram a receber o Composto A35 em um CS. Aproximadamente 1,5 anos após o início do estudo, 17 pacientes ativos foram trocados para o IS para prevenir toxicidades imunomediadas atrasadas após várias durações de exposição no CS. A demografia e as características de doença no coorte de escalonamento de dose são mostradas na Tabela 1. Tabela 1: Características de Linha de Base em Coorte de Escalonamento de Dose FL CLL/SLL Total N = 22 N = 9 N = 31 Idade em anos, média 65 (47- 60 (50- 65 (47- (faixa) 76) 79) 79) Homens, N (%) 14 7 (78 %) 21 (64 %) (68 %)
FL CLL/SLL Total N = 22 N = 9 N = 31 Número de terapias 2 (1-5) 1 (1-2) 1 (1-5) anteriores, média (faixa) Indivíduos com terapia 22 7 (78 %) 29 anti-CD20 anterior, N (%) (100 %) (94 %) Indivíduos com terapia 19 8 (89 %) 27 alquilante anterior, N (%) (86 %) (87 %) Indivíduos com linfonodos ≥ 11 5 (56 %) 16 5 cm, N (%) (50 %) (52 %) • Grupo B: 21 pacientes admitidos em um coorte de expansão em andamento de até 30 pacientes administrados com o Composto A35 como um único agente a 60 mg/dia no CS por 2 ciclos, então, trocados para o IS no ciclo 3 (N = 17) ou ciclos posteriores (N = 4).
[0260] Grupo A: Monoterapia no CS com Troca Posterior para o IS
[0261] 31 pacientes receberam a monoterapia do Composto A35 em doses ≥60 mg diariamente no CS, dos quais 2 descontinuaram o Composto A35 nos primeiros 2 ciclos de terapia e 29 receberam > 2 ciclos.
[0262] Uma taxa muito alta de resposta de doença foi relatada em 30 pacientes avaliáveis em relação à resposta no coorte de escalonamento de dose, ambos em FL e CLL/SLL, com nenhuma diferença em taxa de resposta pelas 3 doses avaliadas (Tabela 2). Tabela 2: Taxa de Resposta com Composto A35 Sozinho
60 mg 120 mg 180 mg Total N = 12 N = 12 N = 6 N = 30 FL (N = 21 avaliável) n = 6 n = 10 n = 5 n = 21 Taxa de resposta 5 9 4 18 geral (83 %) (90 %) (80 %) (86 %) Resposta completa 2 4 0 6 morfológica e/ou (33 %) (40 %) (21 %) metabólica CLL/SLL (N = 9) n = 6 n = 2 n = 1 n = 9 Taxa de resposta 6 2 1 9 geral (100 %) (100 %) (100 %) (100 %) Resposta completa 3 0 0 3 morfológica (50 %) (33 %) Todos os pacientes n = 12 n = 12 n = 6 n = 30 avaliáveis (N = 30) Taxa de resposta 11 11 5 27 geral (92 %) (92 %) (83 %) (90 %) Resposta completa 5 4 0 9 morfológica e/ou (42 %) (33 %) (30 %) metabólica
[0263] A agregação dos resultados para os Grupos A e B mostra que o Composto A35 sozinho alcança uma taxa de resposta alta tanto em FL quanto em CLL/SLL reincidentes, e se administrado em IS ou CS (Tabela 3). Tabela 3: Taxa de Resposta com o Composto A35 Sozinho em Pacientes Avaliáveis para Resposta* Grupos de Pacientes FL CLL/SLL Total N = 38 N = 11 N = 49
Grupos de Pacientes FL CLL/SLL Total N = 38 N = 11 N = 49 Composto A35 sozinho 30/38 11/11 41/49 em IS ou CS (79 %) (100 %) (84 %) Grupo IS 9/14 2/2 (100 %) 11/16 (64 %) (69 %) Grupo CS 21/24 9/9 (100 %) 30/33 (88 %) (91 %) *Pelo menos uma avaliação pós-linha de base
[0264] O IS foi desenvolvido para mitigar o risco de toxicidades atrasadas observadas com inibidores de PI3K e acredita-se que o mesmo está associado à inibição de PI3K de efeito em alvo em células imunológicas. A incidência de eventos adversos graves de interesse especial (AESI) associada à inibição de PI3K foi substancialmente reduzida com a dosagem IS em comparação com a dosagem CS (Tabelas 4 e 5). Tabela 4: Eventos Adversos de Interesse Especial com o Composto A35 Administrado por IS ou CS para FL AESI Todos os Graus Grau 3 Relatado Todos Grupo CS Grupo IS Todos Grupo CS Grupo (N=40) (N = 25) (N = 15) (N=40) (N = 25) IS (N = 15) Diarreia/ 17 10 7 6 5 1 colite (42,5 %) (40,0 %) (46,7 %)* (15,0 %) (20,0 %) (6,7 %)
AESI Todos os Graus Grau 3 Relatado Todos Grupo CS Grupo IS Todos Grupo CS Grupo (N=40) (N = 25) (N = 15) (N=40) (N = 25) IS (N = 15) Erupção 12 11 1 4 4 0 cutânea, (30,0 %) (44,0 %) (6,7 %) (10,0 %) (16,0 %) todos os tipos ALT/AST 9 6 3 3 3 0 aumentado (22,5 %) (24,0 %) (20,0 %) (7,5 %) (12,0 %) Pneumonia/ 2 2 0 2 2 0 Pneumonite (5,0 %) (8,0 %) (5,0 %) (8,0 %) Mucosite 6 6 0 1 1 0 (15,0 %) (24,0 %) (2,5 %) (4,0 %) *Excluído 1 indivíduo que teve diarreia após POD, e 1 indivíduo que teve diarreia que apenas durou um dia com nenhuma alteração de dose
Tabela 5: Eventos Adversos de Interesse Especial com o Composto A35 Administrado por IS ou CS para CLL/SLL AESI Todos os Graus Grau 3 Relatado Todos Grupo CS Grupo IS Todos Grupo CS Grupo IS (N=17) (N = 9) (N = 8) (N=17) (N = 9) (N = 8) Diarreia/ 9 6 3 4 3 1 colite (52,9 %) (66,7 %) (37,5 %) (23,5 %) (33,3 %) (12,5 %) Erupção 6 4 2 0 0 0 cutânea, (35,3 %) (44,0 %) (25,0 %) todos os tipos ALT/AST 2 2 0 0 0 0 aumentado (11,8 %) (22,2 %) Pneumonia/ 3 3 0 3 3 0 Pneumonite (17,6 %) (33,3 %) (17,6 %) (33,3 %)
AESI Todos os Graus Grau 3 Relatado Todos Grupo CS Grupo IS Todos Grupo CS Grupo IS (N=17) (N = 9) (N = 8) (N=17) (N = 9) (N = 8) Mucosite 1 1 0 0 0 0 (5,9 %) (11,1 %)
[0265] Portanto, os dados sugerem que a administração de IS do composto A35 reduz a incidência de ou início atrasado de toxicidades imunomediadas sem perda em eficácia de tratamento. Tabela 6. Disposições de Paciente em Programa Intermitente ou Contínuo no Braço de Composto A35 Sozinho Grupo CS Grupo IS Disposição de Paciente (N=25) (N=15) Continuação em terapia 10 (40 %) 11 (73 %) Descontinuação em terapia Doença progressiva 5 (20 %) 3 (20 %) Evento adverso 4 (16 %) 0 Transplante de 3 (12 %) 1 (7 %) célula-tronco Remoção de 3 (12 %) 0 consentimento Acompanhamento (meses) 6,0 (0,9-25,8) 5,5 (0,9-15,5) Média (faixa)
[0266] Exemplo 3: Estudo de Fase 2 do Composto A35 em Indivíduos com Linfoma Folicular após Falha de Duas ou Mais Terapias Sistêmicas Anteriores
[0267] Os pacientes serão admitidos em um estudo controlado por placebo duplo-cego aleatorizado global para comparar a eficácia e a segurança do Composto A35 administrado no CS ou no CS x 2 ciclos, então, o IS em um coorte grande de pacientes com FL reincidente. Um estudo imunológico correlacional é realizado em um subconjunto de pacientes admitidos no estudo para avaliar o efeito do Composto A35 em subconjuntos de célula T, incluindo TREG, e qualquer associação possível entre TREG e toxicidades imunorrelacionadas atrasadas.
[0268] Breve Sumário: Esse é o estudo do Composto A35 de inibidor de PI3Kδ em indivíduos com Linfoma Folicular (FL) reincidente/refratário após falha de pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica
[0269] Descrição Detalhada: Esse é um estudo de Fase 2 de 2 braços controlado por placebo duplo-cego aleatorizado multicentral global do Composto A35 de inibidor de PI3Kδ em indivíduos com Linfoma Folicular reincidente/refratário após falha de pelo menos 2 linhas anteriores de terapia sistêmica que precisam ter incluído um anticorpo antiCD20 e quimioterapia com um agente de alquilação ou um análogo de purina. O estudo avaliará a eficácia e a segurança do Composto A35 administrado usando dois programas diferentes: uma vez por dia continuamente ou uma vez por dia continuamente por 2 ciclos, então, diariamente pelos primeiros 7 dias de cada ciclo subsequente. Aproximadamente 165 indivíduos serão aleatorizados no estudo.
[0270] Desenho do Estudo: Estudo Fase 2 Dois Braços Alocação: Selecionado aleatoriamente Modelo de Intervenção: Atribuição Paralela Mascaramento: Quádruplo (Participante, Prestador de
Cuidados, Investigador, Assessor de Resultados)
[0271] Braços e Intervenções O Composto A35 é fornecido como uma cápsula, administrada oralmente. Grupo A: Programa contínuo. O Composto A35 é administrado uma vez por dia continuamente. O Composto A35 é uma cápsula, administrada oralmente uma vez ao dia (60 mg/dia). Grupo B: Programa intermitente. O Composto A35 é administrado uma vez por dia continuamente por 2 ciclos, então, diariamente pelos primeiros 7 dias de cada ciclo subsequente.
[0272] Medidas de Resultado Primário:
1. Taxa de resposta objetiva (ORR) [Período de Tempo: 2 anos] ORR de Composto A35 em Linfoma Folicular reincidente, definido como a melhor classificação de resposta de resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) de acordo com os Critérios de Resposta de Lugano (Cheson 2014), como determinado por um Comitê de Análise de Resposta Independente (IRRC)
2. Tolerabilidade do Composto A35 [Período de Tempo: 2 anos] Tolerabilidade do Composto A35, definida como a taxa de AEs que requerem programa de dosagem modificado ou descontinuação de estudo fármaco (AERDM)
[0273] Medidas do Desfecho Secundário:
1. Eficácia do Composto A35 como avaliado por um IRRC [Período de Tempo: 2 anos] a. Duração de resposta (DOR) dentre indivíduos com uma resposta objetiva b. Taxa de resposta completa (CR) c. Sobrevivência livre de progressão (PFS)
2. Eficácia do Composto A35 como avaliado pelo Investigador [Período de Tempo: 2 anos] a. Taxa de resposta objetiva (ORR) b. Duração de resposta (DOR) dentre indivíduos com uma resposta objetiva c. Taxa de resposta completa (CR) d. Sobrevivência livre de progressão (PFS)
3. Sobrevivência geral (OS) [Período de Tempo: 2 anos] Sobrevivência geral
4. Perfil de segurança do Composto A35 [Período de Tempo: 2 anos] Incidência geral de AEs e Tempo para ocorrência de
5. Para avaliar a PK do Composto A35 [Período de Tempo: 6 meses] avaliação de PK
[0274] Critérios de Qualificação Idade elegível para estudo: 18 Anos e acima Sexos Elegíveis para o Estudo: Todos Baseado em Gênero: Não Voluntários Saudáveis Aceitos: Não
[0275] Critérios de Inclusão:
1. O diagnóstico histologicamente confirmado de FL como definido no esquema de classificação da Organização Mundial de Saúde (OMS), limitado a Grau 1, 2 ou 3a
2. Progressão de doença após pelo menos 2 terapias sistêmicas anteriores para FL
3. Nenhuma terapia anterior com inibidores de PI3Kδ
4. Nenhuma progressão de doença em terapia anterior com inibidores de tirosina quinase Bruton (BTK)
5. Pelo menos uma lesão nodal bidimensionalmente mensurável > 1,5 cm em seu diâmetro mais longo por varredura por tomografia computadorizada (TC) como definido pela Classificação Lugano
6. Parâmetros hematológicos, renais e hepáticos adequados em triagem salvo valores anormais devido a FL por avaliação de Investigador
7. Intervalo de QT corrigido de acordo com a fórmula de Fridericia (QTcF) ≤ 450 milissegundos (ms);
8. Fração de ejeção ventricular esquerda (LVEF) ≥ que limite inferior institucional de normal como medido por ecocardiograma
[0276] Critérios de exclusão:
1. Transformação histológica ativa conhecida de FL para um linfoma agressivo
2. Qualquer enfermidade clinicamente significativa descontrolada
3. Indivíduos que testaram positivo para antígeno de superfície de hepatite B e/ou anticorpo de núcleo de hepatite B mais uma hepatite B positiva
4. Andamento ou histórico de pneumonite induzida por fármaco
5. Histórico de anormalidades cardiovasculares clinicamente significativas
6. Histórico de condições de GI clinicamente significativas
Claims (80)
1. Método de tratamento de câncer caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma única composição farmacêutica que consiste em: (i) cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 180 mg de um composto da Fórmula (I): (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d,
-NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c;
R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1- 6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno,
alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, - OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, -
C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, - OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, - NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; e (ii) um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que cerca de 60 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo diariamente.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros,
ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia, duas vezes por dia, ou três vezes por dia.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cerca de 60 mg/dia do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um ciclo de 28 dias.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos dois ciclos de 28 dias.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por um período de até cerca de 7 dias.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-10, caracterizado pelo fato de que os dias com a presença do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo são intermitentes.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo por cerca de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.
13. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 12, sendo o método caracterizado por compreender um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias.
14. Método, de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, sendo o método caracterizado por compreender um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros,
ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 28 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.
16. Método, de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos dois ciclos de 28 dias CS.
17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por semana após os pelo menos dois ciclos de 28 dias CS até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
18. Método, de acordo com a reivindicação 17, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias após os pelo menos dois ciclos de 28 dias CS.
19. Método de tratamento de câncer caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I):
(I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio;
(ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila,
heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1- 6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, - OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NRfRg, - C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, -OC(O)NRfRg, - OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, -
NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; em que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo uma vez por dia por um período de cerca de 7 dias em um ciclo de 28 dias.
20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato que os dias com a presença do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo são intermitentes.
21. Método, de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo por cerca de 7 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-21, sendo o método caracterizado por compreender um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias.
23. Método, de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias.
24. Método de tratamento de câncer caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I): (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável,
solvato ou hidrato; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -
OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -
OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1- 6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, - OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente
(i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, - C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, - OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, - NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, em que o método compreende pelo menos três ciclos de 28 dias, em que: (i) os primeiros dois ciclos compreendem um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por 28 dias consecutivos em um ciclo de 28 dias; e (ii) o terceiro e ciclos subsequentes compreendem um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo uma vez por dia por 7 dias consecutivos seguido por 21 dias sem tratamento em um ciclo de 28 dias.
25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14 ou 22-24, caracterizado pelo fato de que as células T são recuperadas e/ou repopuladas durante os 21 dias sem tratamento.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14 ou 22-25, caracterizado pelo fato de que as células T regulatórias (TREG) e/ou células T efetoras são recuperadas e/ou repopuladas durante os 21 dias sem tratamento.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13, 14 ou 22-26, caracterizado pelo fato de que a incidência de pelo menos uma toxicidade é reduzida.
28. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a pelo menos uma toxicidade é enterocolite, uma toxicidade cutânea, toxicidade hepática, toxicidade pulmonar, infecção ou qualquer combinação das mesmas.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 19-28, caracterizado pelo fato de que cerca de 60 mg do composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo.
30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, síndrome mielodisplásica, anemia refratária, anemia refratária com sideroblastos em anel, anemia refratária com excesso de blastos, anemia refratária com excesso de blastos em transformação, pré- leucemia, leucemia mielomonocítica crônica, leucemia mielocítica (granulocítica) crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula pilosa, policitemia vera, doença de Hodgkin, doença de não Hodgkin, mieloma múltiplo, macroglobulinemia de Waldenström, gamopatia monoclonal de significado indeterminado, gamopatia monoclonal benigna, doença de cadeia pesada, sarcoma de tecido conjuntivo e ósseo, tumor cerebral, câncer de mama, câncer de adrenal, câncer de tireoide, câncer pancreático, câncer de pituitária, câncer ocular, câncer vaginal, câncer vulvar, câncer cervical, câncer uterino, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer estomacal, câncer de cólon, câncer retal, câncer hepático, carcinoma hepatocelular, hepatoblastoma, câncer de vesícula, adenocarcinoma, colangiocarcinoma, câncer pulmonar, câncer testicular, câncer de próstata, câncer de pênis, câncer oral, câncer basal, câncer de glândula salivar, câncer de faringe, câncer de pele, câncer renal, câncer de bexiga, mixossarcoma, sarcoma osteogênico, endoteliossarcoma, linfangio-endoteliossarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma de glândula sudorípara, carcinoma de glândula sebácea, carcinoma papilar ou adenocarcinoma papilar.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia, linfoma, mieloma múltiplo, sarcoma, um tumor cerebral, câncer de mama, câncer de adrenal, câncer de tireoide, câncer pancreático, câncer de pituitária, câncer cervical, câncer ovariano, câncer esofágico, câncer estomacal, câncer de cólon, câncer retal, câncer hepático, câncer pulmonar, câncer testicular, câncer de próstata ou câncer de pele.
32. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemia mielocítica aguda, leucemia mielomonocítica crônica (CMML), leucemia mielocítica (granulocítica) crônica, leucemia linfocítica crônica, leucemia de célula pilosa, doença de Hodgkin, doença de não Hodgkin, mieloma múltiplo indolente, mieloma não secretor, mieloma osteosclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmacitoma solitário, plasmacitoma extramedular, glioma, astrocitoma, glioma de tronco cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor não glial, neurinoma acústico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma, linfoma cerebral primário, linfoma maligno difuso, câncer pulmonar de célula não pequena, carcinoma de célula grande, câncer pulmonar de célula pequena ou carcinoma de célula basal.
33. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocítica crônica ou linfoma de não Hodgkin.
34. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade ou câncer hematológico.
35. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é uma malignidade de célula B.
36. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielogenosa aguda (AML), leucemia mielogenosa crônica (CML), leucemia monocítica aguda (AMoL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia linfocítica crônica de alto risco (CLL), linfoma linfocítico pequeno (SLL), linfoma linfocítico pequeno de alto risco (SLL), linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma de célula de manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B de zona marginal extranodal, linfoma de célula B de zona marginal nodal, linfoma de Burkitt, linfoma de célula B de alto grau de não Burkitt, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma de célula grande imunoblástico, linfoma de linfoblástico B precursor, leucemia prolinfocítica de célula B, linfoma linfoplasmacítico, linfoma de zona marginal esplênico, mieloma de célula plasmática, plasmacitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (tímico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatoide.
37. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de não Hodgkin ou linfoma de célula B grande difuso (DLBCL).
38. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma de célula B grande difuso reincidente/refratário (r/r DLBCL).
39. Método, de acordo com a reivindicação 37 ou 38, caracterizado pelo fato de que o linfoma de célula B grande difuso é da célula B ativada (ABC DLBCL) ou da célula B central Germinal (GCB DLBCL).
40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma folicular (FL).
41. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-40, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma folicular reincidente/refratário.
42. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-41, caracterizado pelo fato de que o câncer é linfoma folicular reincidente/refratário após falha de pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica no indivíduo.
43. Método, de acordo com a reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a terapia sistêmica compreende um anticorpo antiCD20 e quimioterapia com um agente de alquilação ou um análogo de purina.
44. Método de tratamento de linfoma folicular (FL) caracterizado por compreender administrar a um indivíduo em necessidade do mesmo uma única composição farmacêutica que consiste em: (i) um composto da Fórmula (I):
(I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato ou hidrato; em que: X, Y e Z são, cada um, independentemente N ou CRX, com a condição de que pelo menos dois dentre X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que RX é hidrogênio ou C1-6 alquila; R1 e R2 são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; em que cada R1a, R1b, R1c e R1d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) R1b e R1c juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou C1-6 alquila; ou R3 e R4 são ligados juntamente para formar uma ligação, C1-6 alquileno, C1-6 heteroalquileno, C2-6 alquenileno, ou C2-6 heteroalquenileno; R5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, - OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, - OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5c é -(CR5fR5g)n-(C6-14 aril) ou -(CR5fR5g)n-heteroarila; R5d e R5e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -
C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c; R5f e R5g são, cada um, independentemente (a) hidrogênio ou halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, - C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, - OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, - OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, - NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, - NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, - SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c; ou -S(O)2NR1bR1c; ou (d) quando uma ocorrência de R5f e uma ocorrência de R5g são unidas ao mesmo átomo de carbono, os R5f e R5g juntamente com o átomo de carbono ao qual são unidos formam uma C3-10 cicloalquila ou heterociclila; R6 é hidrogênio, C1-6 alquila, -S-C1-6 alquila, -S(O)-C1- 6 alquila ou -SO2-C1-6 alquila; m é 0 ou 1; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; em que cada alquila, alquileno, heteroalquileno, alquenila, alquenileno, heteroalquenileno, alquinila, cicloalquila, arila, aralquila, heteroarila e heterociclila em R1, R2, R3, R4, R6, RX, R1a, R1b, R1c, R1d, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e, R5f e R5g é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; e (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, - C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, - OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc e - S(O)2NRbRc, em que cada Ra, Rb, Rc e Rd é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (iii) Rb e Rc juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila, que é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila e heterociclila; e (c) -C(O)Re, -C(O)ORe, - C(O)NRfRg, -C(NRe)NRfRg, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)ORe, - OC(O)NRfRg, -OC(=NRe)NRfRg, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NRfRg, -OS(O)2NRfRg, -NRfRg, -NReC(O)Rh, -NReC(O)ORh, -NReC(O)NRfRg, - NReC(=NRh)NRfRg, -NReS(O)Rh, -NReS(O)2Rh, -NReS(O)NRfRg, - NReS(O)2NRfRg, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NRfRg e - S(O)2NRfRg; em que cada Re, Rf, Rg e Rh é independentemente
(i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (iii) Rf e Rg juntamente com o átomo de N ao qual são unidos formam heterociclila; e (ii) um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
45. Método, de acordo com a reivindicação 44, caracterizado pelo fato de que o FL é FL reincidente/refratário.
46. Método, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o câncer é FL reincidente/refratário após falha de pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica no indivíduo.
47. Método, de acordo com a reivindicação 46, caracterizado pelo fato de que a terapia sistêmica compreende um anticorpo antiCD20 e quimioterapia com um agente de alquilação ou um análogo de purina.
48. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-47, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo oralmente.
49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-48, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-
fármaco do mesmo, é formulado como um comprimido ou uma cápsula.
50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-49, caracterizado pelo fato de que cerca de 30 mg, cerca de 60 mg, cerca de 120 mg, ou cerca de 180 mg de um composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo.
51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-50, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por pelo menos um ciclo de 28 dias.
52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-50, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo por dois ciclos de 28 dias.
53. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-50, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros,
ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é administrado diariamente ao indivíduo em um programa contínuo até progressão de doença ou toxicidade intolerável.
54. Método, de acordo com a reivindicação 53, caracterizado pelo fato de que o ciclo é um ciclo de 28 dias.
55. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 44-50, sendo o método caracterizado por compreender pelo menos três ciclos, em que: (i) os primeiros dois ciclos compreendem um programa de dosagem diário contínuo (CS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo uma vez por dia por dois ciclos; e (ii) o ciclo (ou ciclos) subsequente compreende um programa de dosagem intermitente (IS), que compreende administrar ao indivíduo o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo uma vez por dia apenas pelos primeiros 7 dias consecutivos em cada ciclo subsequente.
56. Método, de acordo com a reivindicação 55, caracterizado pelo fato de que os ciclos CS e IS são, cada um, ciclos de 28 dias.
57. Método, de acordo com a reivindicação 55 ou 56, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo em um programa de dosagem intermitente (IS) até ocorrer progressão de doença.
58. Método, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo, é administrado diariamente ao indivíduo em um programa de dosagem contínua (CS) após ocorrer progressão de doença em um programa de dosagem intermitente (IS).
59. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-58, caracterizado pelo fato de que R5b é (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila ou heteroarila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, - C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, - OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, - S(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, - NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, - NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, - S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c.
60. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-58, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são, cada um, independentemente (a) halo; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7-15 aralquila, heteroarila ou heterociclila; ou (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, - OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, - OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, - NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, - NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, - NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, - S(O)NR1bR1c ou -S(O)2NR1bR1c.
61. Método, de acordo com a reivindicação 60, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são, cada um, metila, opcionalmente substituída com um, dois, ou três halo(s).
62. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-61, caracterizado pelo fato de que n é 1.
63. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que R5f e R5g são, cada um, hidrogênio.
64. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-61, caracterizado pelo fato de que n é 0.
65. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que m é 0.
66. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é da Fórmula (XI):
Fórmula (XI), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco do mesmo; em que: R7a, R7b, R7c, R7d e R7e são, cada um, independentemente (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) C1-6 alquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C3-10 cicloalquila, C6-14 arila, C7- 15 aralquila, heteroarila ou heterociclila, cada uma das quais é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa; ou (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, - C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, - OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, - NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, - NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc ou - S(O)2NRbRc; ou dois de R7a, R7b, R7c, R7d e R7e que são adjacentes entre si formam C3-10 cicloalquenila, C6-14 arila, heteroarila ou heterociclila, cada uma opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa.
67. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 19, 24 ou 44,
caracterizado pelo fato de que: X, Y e Z são, cada um, N; R1 e R2 são, cada um, hidrogênio; R3 e R4 são, cada um, hidrogênio; R5a é C1-6 alquila; R5b é C1-6 alquila; R5c é -(CH2)-fenila, em que R5c é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q; R5d e R5e são, cada um, hidrogênio; R6 é CHF2; m é 0; e em que cada alquila é opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Q, em que cada substituinte Q é independentemente selecionado a partir de C6-14 arila, heteroarila e heterociclila, cada uma das quais é ainda opcionalmente substituída com um, dois, três ou quatro substituintes Qa, em que a heteroarila tem de 5 a 10 átomos de anel e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, e N, e a heterociclila tem de 3 a 15 átomos de anel e um ou mais heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, S, e N; em que cada Qa é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halo, C1-6 alquila, C1-6 alquilsulfonila e -ORe, em que Re é hidrogênio ou C1-6 alquila.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67, caracterizado pelo fato de que R5a e R5b são, cada um, metila, opcionalmente substituída com um ou mais halo.
69. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A35: Composto A35, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
70. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A36: Composto A36, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
71. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A68:
Composto A68, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
72. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A70: Composto A70, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
73. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A37:
Composto A37, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
74. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A38: Composto A38, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
75. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A41:
Composto A41, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
76. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A42: Composto A42, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
77. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A43:
Composto A43, ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
78. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-68, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I) é o Composto A44: Composto A44 ou uma variante isotópica do mesmo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo.
79. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-
fármaco do mesmo, é administrado ao indivíduo oralmente.
80. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que o composto da Fórmula (I), ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do mesmo; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró- fármaco do mesmo, é formulado como um comprimido ou uma cápsula.
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