KR20210043635A

KR20210043635A - B 세포 악성 종양의 치료

Info

Publication number: KR20210043635A
Application number: KR1020217007417A
Authority: KR
Inventors: 다니엘 피 골드
Original assignee: 메이 파마, 아이엔씨.
Priority date: 2018-08-14
Filing date: 2019-08-13
Publication date: 2021-04-21
Also published as: SG11202101450VA; EP3836935A4; WO2020036999A1; MX2021001606A; JP2021534115A; EP3836935A1; BR112021002760A2; TW202021591A; AU2019321432A1; IL280726A; CA3109184A1; CN112888441A; US20210299134A1; MA53236A

Abstract

포스포이노시타이드-3-키나제(PI3K) 억제제를 사용하는 암의 치료 방법이 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 암은 여포성 림프종(FL)이다. 특정 실시양태에서, PI3K 억제제는 연속적인 투여 스케쥴(CS)로 투여된다. 다른 실시양태에서, PI3K 억제제는 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 투여된다.

Description

B 세포 악성 종양의 치료

관련 출원에 대한 상호 참조

본 출원은 2018년 8월 14일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/718,929호, 2018년 12월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/775,797호 및 2019년 4월 19일에 출원된 미국 특허 가출원 제62/836,511호의 이익을 주장하고, 이들 각각의 선행 출원의 개시내용은 본 출원의 개시내용의 일부로 간주되고, 참고로 포함된다.

포스포이노시타이드-3-키나제(PI3K)는 정상 조직의 생리에서 다양한 역할을 수행하고, p110α는 암 성장에서, p110β는 인테그린 α_Πβ₃에 의해 매개되는 혈전 형성에서, 및 p110γ는 염증, 류마티스성 관절염 및 기타 만성 염증 상태에서 특정 역할을 수행한다. PI3K의 억제제는 암을 포함한 다양한 증식성 질환의 치료에서 치료 잠재력을 갖는다.

개시내용의 요약

본원에서 제공되는 일부 실시양태는 암의 치료 방법을 설명하고, 이 방법은

(i) 약 30 mg, 약 60 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및

(ii) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체

로 이루어지는 단일 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

여기서,

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR^X이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이고; 여기서 R^X는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고; 여기서, 각각의 R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^1b 및 R^1c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;

R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 연결되어 결합, C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌 또는 C_2-6 헤테로알케닐렌을 형성하고;

R^5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

R^5b는 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14 아릴) 또는 -(CR^5fR^5g)_n-헤테로아릴이고;

R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;

R^5f 및 R^5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이거나; 또는 (d) 하나의 R^5f 및 하나의 R^5g가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, R^5f 및 R^5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;

R⁶은 수소, C_1-6 알킬, -S-C_1-6 알킬, -S(O)-C_1-6 알킬, 또는 -SO₂-C_1-6 알킬이고;

m은 0 또는 1이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, 및 R^5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환됨); 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서 각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 (iii) R^b 및 R^c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;

여기서, 각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어지는 군으로부터 선택되고;

여기서 각각의 R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^f 및 R^g는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 약 60 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 매일 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 1일 1회 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 약 60 mg/일의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 28일 주기로 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 1회의 28일 주기 동안 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 2회의 28일 주기 동안 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 최대 약 7일의 기간 동안 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 일수는 간헐적이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 28일 주기에서 약 7일 동안 연속적으로 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 대상체에게 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28일 주기에서 28일 동안 연속적으로 1일 1회 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(IS)을 포함한다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 적어도 2회의 CS 28일 주기 동안 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 적어도 2회의 CS 28일 주기 후에 매주 1회 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 적어도 2회의 CS 28일 주기 후에 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 IS를 추가로 포함한다.

본원에서 제공되는 또 다른 측면에서, 암의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 28일 주기에서 약 7일의 기간 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다.

여기서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 1회의 28일 주기 동안 투여된다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 3회의 28일 주기 동안 투여되고,

여기서,

(i) 처음 2회의 28일 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 2회의 28일 주기 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함하고,

(ii) 제3의 28일 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기의 처음 7일 동안에만 연속적으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 3회의 주기 동안 투여되고,

여기서,

(i) 처음 2회의 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 2회의 주기 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함하고,

(ii) 후속 주기(들)는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 각각의 후속 주기의 처음 7일 동안에만 연속적으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다.

본원에서 제공되는 한 측면에서, 암의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 방법은 적어도 3회의 28일 주기를 포함하고,

여기서,

(i) 처음 2회의 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기에서 28일 동안 연속적으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함하고,

(ii) 제3 및 후속 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다.

여기서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, 및 R^5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환됨); 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서 각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 (iii) R^b 및 R^c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서, 각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^f 및 R^g는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, IS는 질환이 진행될 때까지 계속된다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 질환의 진행이 관찰된 후에, 대상체에게 CS를 재개한다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, CS는 허용되지 않는 독성이 있을 때까지 계속된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, T-세포는 치료 없이 21일 동안 회복 및/또는 재증식된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 조절 T-세포(TREG) 및/또는 이펙터 T-세포는 치료 없이 21일 동안 회복 및/또는 재증식된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 독성의 발생이 감소된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 독성은 소장결장염, 피부 독성, 간 독성, 폐 독성, 감염 또는 이들의 임의의 조합이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 질환의 진행이 발생할 때까지 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 또는 추가의 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 간헐적 투여 스케쥴(IS)에서 질환의 진행이 발생한 후 연속적인 투여 스케쥴(CS)로 대상체에게 매일 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 불응성 빈혈, 환상 철적모구성 불응성 빈혈, 모세포 과잉을 동반한 불응성 빈혈, 형질전환 중인 모세포 과잉을 동반한 불응성 빈혈, 전백혈병, 만성 골수 단핵구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병; 진성 적혈구 증가증, 호지킨(Hodgkin) 병, 비-호지킨병, 다발성 골수종, 발덴스트롬(Waldenstroem) 거대글로불린혈증; 의미불명 단클론 감마병증, 양성 단클론 감마병증, 중쇄 질환, 뼈 및 결합 조직 육종, 뇌종양, 유방암, 부신암, 갑상선암, 췌장암, 뇌하수체암, 안암, 질암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 간세포 암종, 간모세포종, 담낭암, 선암종, 담관암종, 폐암, 고환암, 전립선암, 음경암; 구강암, 기저세포암, 침샘암, 인두암, 피부암, 신장암, 방광암, 점액육종, 골육종, 내피육종, 림프관-내피육종, 중피종, 활막종, 혈관 모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 또는 유두상 선암종이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 육종, 뇌종양, 유방암, 부신암, 갑상선암, 췌장암, 뇌하수체암, 자궁경부암, 난소암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 폐암, 고환암, 전립선암 또는 피부암이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수 단핵구성 백혈병(CMML), 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨병, 무증상 다발성 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립성 형질세포종, 골수외 형질세포종, 아교세포종, 성상세포종, 뇌간 아교세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 비아교세포 종양, 청신경초종, 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종, 원발성 뇌 림프종, 미만성 악성 림프종, 비소세포 폐암, 대세포 암종, 소세포 폐암 또는 기저 세포 암종이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 혈액 암 또는 악성 종양이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 B 세포 악성 종양이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구성 백혈병(AMoL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 고위험 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), 고위험 소 림프구성 림프종(SLL), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 버킷(Burkitt) 림프종, 비-버킷 고급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프 형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 또는 림프종양 육아종증이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 비-호지킨 림프종 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 재발성/불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(r/r DLBCL)이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 미만성 거대 B 세포 림프종은 활성화된 B 세포(ABC DLBCL) 또는 배 중심 B 세포(GCB DLBCL)의 림프종이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 암은 여포성 림프종(FL)이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, FL은 재발성/불응성 FL이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, FL은 대상체에서 적어도 2개의 이전 전신 요법 라인의 실패 후의 재발성/불응성 FL이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, FL은 대상체에서 적어도 2개의 이전 전신 요법 라인의 실패 후의 재발성/불응성 FL이고, 여기서 전신 요법은 항CD20 항체 및/또는 알킬화제 또는 퓨린 유사체를 사용한 화학요법을 포함한다.

본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 여포성 림프종(FL)의 치료 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 2개 이상의 이전의 화학요법이 실패한 바 있다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 여포성 림프종(FL)의 치료 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 2개 이상의 이전의 전신 화학요법이 실패한 바 있다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태에서, 치료를 필요로 하는 대상체에서 여포성 림프종(FL)의 치료 방법이 제공되며, 여기서 대상체는 2개 이상의 이전의 전신 화학요법이 실패한 바 있으며, 상기 각각의 전신 화학요법은 항CD20 항체, 알킬화 화학요법제 및 화학요법제 퓨린 유사체로 이루어지는 군으로부터 선택된다.

본원의 또 다른 측면에서, 여포성 림프종(FL)의 치료 방법이 제공되고, 상기 방법은 (i) 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 이루어지는 단일 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

여기서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, R^5b는 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 또는 헤테로아릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -S(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, R^5a 및 R^5b는 각각 1, 2 또는 3개의 할로(들)로 선택적으로 치환된 메틸이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, n은 1이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, R^5f 및 R^5g는 각각 수소이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, n은 0이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, m은 0이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

여기서,

R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환됨); 또는 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 또는 -S(O)₂NR^bR^c이거나; 서로 인접하는 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 2개는 C_3-10 사이클로알케닐, C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서,

X, Y 및 Z는 각각 N이고;

R¹ 및 R²는 각각 수소이고;

R³ 및 R⁴는 각각 수소이고;

R^5a는 C_1-6 알킬이고;

R^5b는 C_1-6 알킬이고;

R^5c는 -(CH₂)-페닐이고, 여기서 R^5c는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;

R^5d 및 R^5e는 각각 수소이고;

R⁶은 CHF₂이고;

m은 0이고;

각각의 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 C_6-14 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴(각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환됨)로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 헤테로사이클릴은 3 내지 15개의 고리 원자 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고;

각각의 Q^a는 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알킬설포닐 및 -OR^e로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R^e는 수소 또는 C_1-6 알킬이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, R^5a 및 R^5b는 각각 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 메틸이다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A35 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A35

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A36 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A36

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A68 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A68

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A70 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A70

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A37 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A37

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A38 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A38

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A41 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A41

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A42 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A42

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A43 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A43

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A44 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

화합물 A44

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 경구 투여된다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 정제 또는 캡슐로서 제제화된다.

참조에 의한 통합

본 명세서에서 언급되는 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 참조로 포함된다고 구체적이고 개별적으로 표시된 것과 동일한 정도로 본원에 참조로 포함된다.

도 1a-1b. 투여 스케쥴의 개략도: a는 연속적 스케쥴(CS)을 나타내고; b는 간헐적 스케쥴(IS)을 나타낸다.
도 2. 여포성 림프종 환자에서 연속적인 투여 스케쥴(CS) 또는 간헐적 투여 스케쥴(IS)에서 화합물 A35를 사용한 단일 요법에 대한 측정 가능한 병변의 기준선으로부터의 최상의 변화를 보여주는 그래프.
도 3. 4시간 및 24시간에 걸친 화합물 A35의 우선적인 종양 노출을 보여주는 그래프.
도 4. 뮤린 B 세포 종양에서 이델라리십(idelalisib)에 비해 화합물 A35의 우선적인 보유를 보여주는 그래프.
도 5. R/R FL 환자에서 화합물 A35를 사용한 단일 요법 치료 패러다임의 개략도.
도 6a-6b. 질환 제어를 유지하기 위해 파르사클리십(parsaclisib)(b)과 비교 한, 화합물 A35(a)를 사용한 간헐적 투여 스케쥴의 그래프.

발명의 상세한 설명

본원에서 제공되는 일부 실시양태는 PI3K 델타 억제제를 포함하는 약학 조성물 및 PI3K 억제제로 B 세포 악성 종양 환자를 치료하는 방법을 설명한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 투여 요법 및 스케쥴은 PI3K 델타 억제제와 관련된 독성을 감소시킨다.

클래스 I 포스파티딜이노시톨 3-키나제(PI3K)는 많은 세포 기능을 조절한다. PI3K는 조절(p85) 및 촉매(p110) 서브유닛으로 구성되며, 촉매 단위는 α, β, γ 및 δ로 지정된 4개의 특유한 이소형으로 이루어진다. PI3Kδ는 주로 림프구에서 발현되며, 여기서 증식, 귀소(homing) 및 생존을 포함한 정상적인 림프구 생물학에서 핵심적인 역할을 수행한다. PI3Kδ는 B 세포 악성 종양에서 자주 활성화되며, 림프 조직 및 골수에서 악성 B 세포의 증식, 생존, 귀소 및 유지를 유도하는 다중 B 세포 수용체(BCR) 신호전달 경로의 핵심적인 역할을 수해한다. 소분자 PI3K 델타(또는 PI3Kδ) 억제제는 만성 림프구성 백혈병(CLL), 여포성 림프종 및 기타 B-세포 림프종을 포함한 B-세포 악성 종양의 치료에 효과적이다. 그러나, 일부 경우에서, PI3Kδ와 관련된 독성은 심각하며, 일부 환자에서 치명적이다. PI3Kδ 억제제(예를 들어, 이델라리십, 파르사클리십(INCB050465), 코판리십(copanlisib), 두벨리십(duvelisib), 움브랄리십(umbralisib) 등)에서 보고된 독성은 소장결장염(설사/결장염으로 나타남), 피부 독성(예를 들어, 발진), 간 독성(트랜스아미나제 상승으로 나타남), 폐 독성(비감염성 폐렴으로 나타남) 및 감염을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 이러한 독성은 심각할 수 있으며, 일부 환자에서 치명적이었다. 이러한 유해한 반응(AE)의 빈도, 중증도 및 발병 시간은 PI3Kδ 억제제에 따라 다르다. B 세포 악성 종양 환자를 대상으로 한 PI3Kδ에 대한 특정 임상 연구에서, 소장결장염, 발진 및 트랜스아미나제가 보고되었다. 특정 경우에, 림프구 침윤은 결장염 및/또는 심한 피부 발진이 있는 대상체로부터 얻은 생검에서 보고되었고, 코르티코스테로이드 요법이 설사 및 발진이 발생한 환자에서 효과적인 치료 방법이었다.

이러한 독성의 병인에 대한 더 나은 이해는 그 위험을 완화하기 위한 접근법을 개발하는 데 도움이 될 수 있다. 여러 연구 결과에서, 이러한 독성 중 일부는 면역 항상성 기능 장애와 관련이 있다고 제안되었다. PI3Kδ 연관된 소장결장염에 대한 면역 메커니즘은 p110δ의 유전적 불활성화를 가진 마우스에서 자가면역 유사 결염이 발생하고; PI3Kδ 억제제와 관련된 설사/결장염 환자의 조직병리학적 데이터가 면역 반응을 나타내는 상피내 림프구 증가증을 보여주고; 후기 발병 PI3Kδ 억제제와 연관된 설사/결장염 환자의 일부는 항설사 또는 경험적 항미생물 요법에 반응하지 않지만 코르티코스테로이드를 사용한 치료에 반응하여 설사에 대한 면역 메커니즘을 지원할 수 있다는 관찰에 기초하여 가설이 제시되었다.

이러한 면역 조절 장애를 설명할 수 있는, T 림프구에서 PI3K 경로에 대한 역할을 제시하는 증거도 있다. 예를 들어, 마우스에서 p110δ의 유전적 불활성화는 T-세포의 하위 집합 집단인 조절 T-세포(TREG)의 기능을 감소시킨다. TREG는 자가면역을 제어하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 마우스에서, p110δ는 바이러스 및 박테리아 감염에 대한 증가하는 효과적인 T-세포 반응에 필요한 것으로 나타났다. 일부 경우에, PI3Kδ 억제는 다양한 면역 매개 독성, 예를 들어 TREG 억제에 의한 소장결장염 및 피부 독성, 및 B 세포 및 이펙터 T 세포 억제로 인한 감염을 초래한다. 일부 예에서, 간헐적 투여 스케쥴(IS)에 소분자 PI3Kδ 델타(또는 PI3Kδ) 억제제를 사용한 치료 요법이 사용된다. 그러나, 특정 예에서, 만성 림프구성 백혈병(CLL) 및 림프종을 포함하는 B 세포 악성 종양에 대해 IS 투여 요법으로 소분자 PI3Kδ 억제제(예를 들어, 파르사클리십(INCB050465))를 사용하여 치료한 대상체에서 질환의 진행이 관찰된다(도 6b 참조). 파르사클리십은 매주 1회 투여하면 1.5/7일 동안 혈장 수준이 IC₉₀(즉, 32%)을 초과한다는 것이 입증되었다. 파르사클리십의 경우, 혈장은 조직 수준에 가깝고, 7일 중 표적을 벗어난 5일 이하는 대부분의 환자에서 치료에 대한 반응을 유지하기에 충분하지 않았다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 치료 방법 및 투여 요법 및 스케쥴은 암의 효과적이고 허용 가능한 치료를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 치료 방법 및 투여 요법 및 스케쥴은 PI3K 델타 억제제와 관련된 유해한 반응(AE)의 발병 빈도, 중증도 및 시간을 개선한다. 일부 실시양태에서, IS 투여 요법을 포함하는 본원에서 설명되는 치료 방법 및 투여 요법 및 스케쥴은 부분적 또는 완전한 관해를 유도한다. 일부 실시양태에서, IS 투여 요법(예를 들어, 1주 투여/3주 휴약)을 포함하는 본원에서 설명되는 치료 방법 및 투여 요법 및 스케쥴은 본원에서 설명되는 화합물에 대해 9/28일 동안 IC₉₀(즉, 32%)을 초과하는 혈장 수준을 유도한다. 본원에서 설명되는 화합물(예를 들어, 화합물 A35)의 경우, 혈장 수준은 조직 수준 초과이고, 본원에서 설명되는 화합물의 보다 높은 수준이 종양 대 혈장에서 예측된다(도 6a).

정의

본 명세서에 제시되는 개시내용의 이해를 용이하게 하기 위해, 다수의 용어가 아래에서 정의된다.

일반적으로, 본원에서 사용되는 명명법 및 본원에서 설명되는 유기 화학, 의약 화학 및 약리학에서의 실험 절차는 관련 기술 분야에 널리 공지되고 일반적으로사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 개시내용이 속하는 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 용어 "대상체"는 영장류(예를 들어, 인간), 소, 돼지, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐 또는 마우스를 포함하지만 이로 제한되지 않는 동물을 지칭한다. 용어 "대상체" 및 "환자"는 예를 들어 인간 대상체와 같은 포유동물 대상체, 한 실시양태에서 인간과 관련하여 본원에서 교환 가능하게 사용된다.

용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 장애, 질환 또는 병태, 또는 장애, 질환 또는 병태와 관련된 하나 이상의 증상을 완화 또는 제거하거나; 장애, 질환 또는 병태 자체의 원인(들)을 완화하거나 근절하는 것을 포함하는 의미이다.

용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방"은 장애, 질환 또는 병태 및/또는 그에 수반되는 증상의 발병을 지연 및/또는 예방하거나; 대상체가 장애, 질환 또는 병태를 획득하지 못하도록 막거나; 장애, 질환 또는 병태를 획득할 대상체의 위험을 감소시키는 방법을 포함하는 의미이다.

용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 투여될 때 치료할 장애, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나 어느 정도 완화하기에 충분한 화합물의 양을 포함하는 의미이다. 용어 "치료 유효량" 또는 "유효량"은 또한 연구자, 수의사, 의사 또는 임상의가 찾고 있는 생물학적 분자(예를 들어, 단백질, 효소, RNA 또는 DNA), 세포, 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다.

용어 "약학적으로 허용되는 담체", "약학적으로 허용되는 부형제", "생리학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 부형제"는 약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예를 들어 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 용매 또는 캡슐화 물질을 지칭한다. 한 실시양태에서, 각각의 성분은 제약 제제의 다른 성분과 상용성이고 과도한 독성, 자극, 알러지 반응, 면역원성, 또는 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 기타 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직 또는 장기와 접촉하여 사용하기에 적합하다는 의미에서 "약학적으로 허용되는" 것이다(참조: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5th Edition, Rowe et al., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; 및 Handbook of Pharmaceutical Additives, 3rd Edition, Ash and Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2nd Edition, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009).

용어 "약" 또는 "대략"은 값이 측정되거나 결정되는 방법에 부분적으로 의존하는, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 결정된 특정 값에 대한 허용 가능한 오차를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 1, 2, 3 또는 4 표준 편차 이내를 의미한다. 특정 실시양태에서, 용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% 또는 0.05% 이내를 의미한다.

용어 "활성 성분" 및 "활성 물질"은 장애, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 단독으로 또는 1종 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 조합하여 투여되는 화합물을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "활성 성분" 및 "활성 물질"은 본원에서 설명되는 화합물의 광학 활성 이성질체일 수 있다.

용어 "약물", "치료제" 및 "화학요법제"는 장애, 질환 또는 병태의 하나 이상의 증상을 치료, 예방 또는 개선하기 위해 대상체에게 투여되는 화합물 또는 그의 약학 조성물을 지칭한다.

핵산 분자, 폴리펩타이드, 숙주 세포 등과 같은 생물학적 물질과 관련하여 사용될 때 용어 "자연 발생" 또는 "천연"은 자연에서 발견되고 인간에 의해 조작되지 않는 물질을 지칭한다. 이와 유사하게, "자연적으로 발생하지 않는" 또는 "비천연"은 자연에서 발견되지 않거나 사람에 의해 구조적으로 수정되거나 합성된 물질을 의미한다.

용어 "PI3K"는 D-3 위치에서 PI의 이노시톨 고리를 인산화할 수 있는 포스포이노시타이드 3-키나제 또는 그의 변이체를 지칭한다. 용어 "PI3K 변이체"는 천연 PI3K에 실질적으로 상동성인 단백질, 즉 천연 PI3K의 아미노산 서열과 비교하여 하나 이상의 자연 발생하는 또는 자연 발생하지 않은 아미노산 결실, 삽입 또는 치환(예를 들어, PI3K 유도체, 상동체 및 단편)을 갖는 단백질을 포함하는 것으로 의도된다. PI3K 변이체의 아미노산 서열은 천연 PI3K에 대해 적어도 약 80% 동일하거나, 적어도 약 90% 동일하거나, 적어도 약 95% 동일하다. PI3K의 예는 p110α, p110β, p110δ, p110γ, PI3K-C2α, PI3K-C2β, PI3K-C2γ, Vps34, mTOR, ATM, ATR 및 DNA-PK를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다(참조: Fry, Biochem. Biophys. Acta 1994, 1226, 237-268; Vanhaesebroeck and Waterfield, Exp. Cell. Res. 1999, 253, 239-254; 및 Fry, Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312). PI3K는 적어도 4개의 클래스로 분류된다. 클래스 I에는 p110aα p110β, p110δ 및 p110γ가 포함된다. 클래스 II에는 PI3K-C2α, PI3K-C2β 및 PI3K-C2γ가 포함된다. 클래스 III에는 Vps34가 포함된다. 클래스 IV에는 mTOR, ATM, ATR, 및 DNA-PK가 포함된다. 특정 실시양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 p110α, p110β, p110δ, p110γ이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 PI3K 델타이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 클래스 I 키나제의 변이체이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 p110α 돌연변이체이다. p110α 돌연변이체의 예는 R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M10431, M1043V, H1047L, H1047R, 및 H1047Y를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다(Ikenoue et al., Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567; Gymnopoulos et al., Proc. Natl. Acad Sci., 2007, 104, 5569-5574). 특정 실시양태에서, PI3K는 클래스 II 키나제이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 PI3K-C2α, PI3K-C2β 또는 PI3K-C2γ이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 클래스 III 키나제이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 Vps34이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 클래스 IV 키나제이다. 특정 실시양태에서, PI3K는 mTOR, ATM, ATR 또는 DNA-PK이다.

용어 "동위원소 변형체"는 그 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적인 비율의 동위원소를 함유하는 화합물을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는 비자연적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다: 수소(¹H), 중수소(²H), 삼중수소(³H), 탄소-11(¹¹C), 탄소-12(¹²C), 탄소-13(¹³C), 탄소-14(¹⁴C), 질소-13(¹³N), 질소-14(¹⁴N), 질소-15(¹⁵N), 산소-14(¹⁴O), 산소-15(¹⁵O), 산소-16(¹⁶O), 산소-17(¹⁷O), 산소-18(¹⁸O), 불소-17(¹⁷F), 불소-18(¹⁸F), 인-31(³¹P), 인-32(³³P), 인-33(³³P), 황-32(³²S), 황-33(³³S), 황-34(³⁴S), 황-35(³⁵S), 황-36(³⁶S), 염소-35(³⁵Cl), 염소-36(³⁶Cl), 염소-37(³⁷Cl), 브롬-79(⁷⁹Br), 브롬-81(⁸¹Br), 요오드-123(¹²³I), 요오드-125(¹²⁵I), 요오드-127(¹²⁷I), 요오드-129(¹²⁹I), 및 요오드-131(¹³¹I). 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 안정한 형태, 즉 비-방사성이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는 비자연적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다: 수소(¹H), 중수소(²H), 탄소-12(¹²C), 탄소-13(¹³C), 질소-14(¹⁴N), 질소-15(¹⁵N), 산소-16(¹⁶O), 산소-17(¹⁷O), 산소-18(¹⁸O), 불소-17(¹⁷F), 인-31(³¹P), 황-32(³²S), 황-33(³³S), 황-34(³⁴S), 황-36(³⁶S), 염소-35(³⁵Cl), 브롬-79(⁷⁹Br), 브롬-81(⁸¹Br), 및 요오드-127(¹²⁷I). 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 불안정한 형태, 즉 방사성이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 다음을 포함하지만 이로 제한되지 않는 비자연적인 비율의 하나 이상의 동위원소를 함유한다: 삼중수소(³H), 탄소-11(¹¹C), 탄소-14(¹⁴C), 질소-13(¹³N), 산소-14(¹⁴O), 산소-15(¹⁵O), 인-32(³³P), 인-33(³³P), 황-35(³⁵S), 염소-36(³⁶Cl), 요오드-123(¹²³I), 요오드-125(¹²⁵I), 요오드-129(¹²⁹I), 및 요오드-131(¹³¹I). 본원에서 제공되는 화합물에서, 통상의 기술자의 판단에 따라, 예를 들어 임의의 수소는 ²H일 수 있거나, 예를 들어 임의의 탄소는 ¹³C일 수 있거나, 예를 들어 임의의 질소는 ¹⁵N일 수 있거나, 예를 들어 임의의 산소는 ¹⁸O일 수 있다는 것이 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 화합물의 "동위원소 변형체"는 비자연적인 비율의 중수소(D)를 함유한다.

용어 "알킬"은 선형 또는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬렌은 본원에서 설명되는 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알킬"은 또한 달리 명시되지 않는 한, 선형 및 분지형 알킬을 모두 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬은 1 내지 20개(C_1-20), 1 내지 15개(C_1-15), 1 내지 10개(C_1-10), 또는 1 내지 6개(C_1-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 선형 C_2-6 및 분지형 C_3-6 알킬 기는 "저급 알킬"로도 지칭된다. 알킬 기의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 메틸, 에틸, 프로필(모든 이성질체 형태 포함), n-프로필, 이소프로필, 부틸(모든 이성질체 형태 포함), n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, t-부틸, 펜틸(모든 이성질체 형태 포함) 및 헥실(모든 이성질체 형태 포함). 예를 들어, C_1-6 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

용어 "알킬렌"은 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬렌은 본원에서 설명되는 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알킬렌"은 또한 달리 명시되지 않는 한, 선형 및 분지형 알킬렌을 모두 포함한다. 특정 실시양태에서, 알킬렌은 1 내지 20개(C_1-20), 1 내지 15개(C_1-15), 1 내지 10개(C_1-10), 또는 1 내지 6개(C_1-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 선형 C_1-6 및 분지형 C_3-6 알킬렌 기는 "저급 알킬렌"으로도 지칭된다. 알킬렌 기의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌(모든 이성질체 형태 포함), n-프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌(모든 이성질체 형태 포함), n-부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌(모든 이성질체 형태 포함) 및 헥실렌(모든 이성질체 형태 포함). 예를 들어, C_1-6 알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

용어 "헤테로알킬렌"은 탄화수소 사슬에 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 예를 들어, C_1-6 헤테로알킬렌은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬렌은 1 내지 20개(C_1-20), 1 내지 15개(C_1-15), 1 내지 10개(C_1-10), 또는 1 내지 6개(C_1-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 포화 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 포화 2가 탄화수소 라디칼이다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 선형 C_1-6 및 분지형 C_3-6 헤테로알킬렌 기는 또한 "저급 헤테로알킬렌"으로도 지칭된다. 헤테로알킬렌 기의 예는 -CH₂O-, -CH₂OCH₂-, -CH₂CH₂O-, -CH₂NH-, -CH₂NHCH₂-, -CH₂CH₂NH-, -CH₂S-, -CH₂SCH₂-, 및 -CH₂CH₂S-를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로알킬렌은 또한 본원에서 설명되는 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "알케닐"은 하나 이상의, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 실시양태에서 1개의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐은 본원에서 설명되는 바와 같이 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 또한 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 대안적으로 "Z" 및 "E" 배열을 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐"은 달리 명시되지 않는 한, 선형 및 분지형 알케닐을 모두 포함한다. 예를 들어, C_2-6 알케닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐은 2 내지 20개(C_2-20), 2 내지 15개(C_2-15), 2 내지 10개(C_2-10), 또는 2 내지 6개(C_2-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐 기의 예는 에테닐, 프로펜-1-일, 프로펜-2-일, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용어 "알케닐렌"은 하나 이상의, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 실시양태에서 1개의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알케닐렌은 본원에서 설명되는 바와 같이 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 유사하게, 용어 "알케닐렌"은 또한 "시스" 및 "트랜스" 배열, 또는 대안적으로 "Z" 및 "E" 배열을 갖는 라디칼을 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "알케닐렌"은 달리 명시되지 않는 한, 선형 및 분지형 알케닐렌을 모두 포함한다. 예를 들어, C_2-6 알케닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 알케닐렌은 2 내지 20개(C_2-20), 2 내지 15개(C_2-15), 2 내지 10개(C_2-10), 또는 2 내지 6개(C_2-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 알케닐렌 기의 예는 에테닐렌, 알릴렌, 프로페닐렌, 부테닐렌 및 4-메틸부테닐렌을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용어 "헤테로알케닐렌"은 하나 이상의, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 실시양태에서 1개의 탄소-탄소 이중 결합(들)을 함유하고 탄화수소 사슬에 O, S 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 헤테로알케닐렌은 본원에서 설명되는 바와 같이 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "헤테로알케닐렌"은 관련 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이 "시스" 및 "트랜스" 배열 또는 이들의 혼합물, 또는 대안적으로 "Z" 및 "E" 배열 또는 이들의 혼합물을 갖는 라디칼을 포함한다. 예를 들어, C_2-6 헤테로알케닐렌은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 2가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 2가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 헤테로알케닐렌은 2 내지 20개(C_2-20), 2 내지 15개(C_2-15), 2 내지 10개(C_2-10), 또는 2 내지 6개(C_2-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 2가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 2가 탄화수소 라디칼이다. 헤테로알케닐렌 기의 예는 -CH=CHO-, -CH=CHOCH₂-, -CH=CHCH₂O-, -CH=CHS-, -CH=CHSCH₂-, -CH=CHCH₂S-, or -CH=CHCH₂NH-를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개, 또 다른 실시양태에서 1개의 탄소-탄소 삼중 결합(들)을 함유하는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알키닐은 본원에서 설명되는 바와 같이 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 또한 달리 명시되지 않는 한, 선형 및 분지형 알키닐을 모두 포함한다. 특정 실시양태에서, 알키닐은 2 내지 20개(C_2-20), 2 내지 15개(C_2-15), 2 내지 10개(C_2-10), 또는 2 내지 6개(C_2-6)의 탄소 원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼, 또는 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 6개(C_3-6)의 탄소 원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼이다. 알키닐 기의 예는 에티닐(-CH≡CH) 및 프로파르길(-CH₂C≡CH)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, C_2-6 알키닐은 2 내지 6개의 탄소 원자의 선형 불포화 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소 원자의 분지형 불포화 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다.

용어 "사이클로알킬"은 본원에서 설명되는 바와 같이 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있는 사이클릭 포화 가교 및/또는 비가교 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알킬은 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 7개(C_3-7)의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬 기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 비사이클로[2.1.1]헥실, 비사이클로[2.2.1]헵틸, 데칼리닐 및 아다만틸을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용어 "사이클로알케닐"은 본원에서 설명되는 바와 같이 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있는 사이클릭 불포화, 비방향족 가교 및/또는 비가교 1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 특정 실시양태에서, 사이클로알케닐은 3 내지 20개(C_3-20), 3 내지 15개(C_3-15), 3 내지 10개(C_3-10), 또는 3 내지 7개(C_3-7)의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알케닐 기의 예는 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐 또는 사이클로헵테닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용어 "아릴"은 적어도 하나의 방향족 탄화수소 고리를 함유하는 단환식 방향족 기 및/또는 다환식 1가 방향족 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아릴은 6 내지 20개(C_6-20), 6 내지 15개(C_6-15), 또는 6 내지 10개(C_6-10)의 고리 원자를 갖는다. 아릴 기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오레닐, 아줄레닐, 안트릴, 페난트릴, 피레닐, 비페닐 및 터페닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 아릴은 또한 이환식 또는 삼환식 탄소 고리를 나타내며, 여기서 고리 중 하나는 방향족이고 다른 고리는 포화, 부분 불포화 또는 방향족일 수 있으며, 예를 들어 디하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐 또는 테트라하이드로나프틸(테트랄리닐)이다. 특정 실시양태에서, 아릴은 본원에서 설명되는 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 하나 이상의 아릴 기로 치환된 1가 알킬 기를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 7 내지 30개(C_7-30), 7 내지 20개(C_7-20), 또는 7 내지 16개(C_7-16)의 탄소 원자를 갖는다. 아르알킬 기의 예는 벤질, 2-페닐에틸 및 3-페닐 프로필을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 아르알킬은 본원에서 설명되는 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.

용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 방향족 고리를 함유하는 1가 단환식 방향족 기 또는 1가 다환식 방향족 기를 지칭하고, 여기서 적어도 하나의 방향족 고리는 고리에 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로아릴 기는 그의 방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 헤테로아릴 기의 각각의 고리는 1 또는 2개의 O 원자, 1 또는 2개의 S 원자, 1 내지 4개의 N 원자, 및/또는 1 또는 2개의 P 원자를 포함할 수 있되, 각각의 고리의 헤테로 원자의 총수는 4개 이하이고, 각각의 고리는 적어도 하나의 탄소 원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 5 내지 20개, 5 내지 15개, 또는 5 내지 10개의 고리 원자를 갖는다. 단환식 헤테로아릴 기의 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 티에닐, 테트라졸릴, 트리아지닐 및 트리아졸릴을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 이환식 헤테로아릴 기의 예는 벤조푸라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조피라닐, 벤조티아디아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 벤족사졸릴, 푸로피리딜, 이미다조피리디닐, 이미다조티아졸릴, 인돌리지닐, 인돌릴, 인다졸릴, 이소벤조푸라닐, 이소벤조티에닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 나프티리디닐, 옥사졸로피리디닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피리도피리딜, 피롤로피리딜, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 티아디아졸로피리미딜 및 티에노피리딜을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 삼환식 헤테로아릴 기의 예는 아크리디닐, 벤즈인돌릴, 카르바졸릴, 디벤조푸라닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페난트리디닐, 페나르사지닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐 및 잔테닐을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 헤테로아릴은 또한 본원에서 설명되는 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 적어도 하나의 비-방향족 고리를 함유하는 1가 단환식 비-방향족 고리 시스템 또는 1가 다환식 고리 시스템을 지칭하고, 여기서 하나 이상의 비-방향족 고리 원자는 O, S, N 및 P로부터 독립적으로 선택되는 헤테로 원자이고, 나머지 고리 원자는 탄소 원자이다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴 또는 헤테로사이클릭 기는 3 내지 20개, 3 내지 15개, 3 내지 10개, 3 내지 8개, 4 내지 7개, 또는 5 내지 6개의 고리 원자를 갖는다. 헤테로사이클릴 기는 그의 비-방향족 고리를 통해 분자의 나머지 부분에 결합된다. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 스피로, 융합 또는 가교될 수 있고, 질소 또는 황 원자가 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자가 선택적으로 4급화될 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리 시스템이고, 일부 고리는 부분적으로 또는 완전히 포화되거나 방향족일 수 있다. 헤테로사이클릴은 임의의 헤테로 원자 또는 탄소 원자에서 주 구조에 부착되어 안정한 화합물을 생성할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 기의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 아제피닐, 벤조디옥사닐, 벤조디옥솔릴, 벤조푸라노닐, 벤조피라노닐, 벤조피라닐, 벤조테트라하이드로푸라닐, 벤조테트라하이드로티에닐, 벤조티오피라닐, 벤즈옥사지닐, β-카르볼리닐, 크로마닐, 크로모닐, 신놀리닐, 쿠마리닐, 데카하이드로이소퀴놀리닐, 디하이드로벤즈이소티아지닐, 디하이드로벤즈이속사지닐, 디하이드로푸릴, 디하이드로이소인돌릴, 디하이드로피라닐, 디하이드로피라졸릴, 디하이드로피라지닐, 디하이드로피리디닐, 디하이드로피리미디닐, 디하이드로피롤릴, 디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 푸라노닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 인돌리닐, 이소벤조테트라하이드로푸라닐, 이소벤조테트라하이드로티에닐, 이소크로마닐, 이소쿠마리닐, 이소인돌리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로이소인돌릴, 옥사졸리디노닐, 옥사졸리디닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피레리디닐, 4-피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누클리디닐, 테트라하이드로푸릴, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아모르폴리닐, 티아졸리디닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 및 1,3,5-트리티아닐. 특정 실시양태에서, 헤테로사이클릴은 또한 본원에서 설명되는 바와 같은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환될 수 있다.

용어 "할로겐", "할라이드" 또는 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및/또는 요오드를 지칭한다.

용어 "선택적으로 치환된"은 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C_1-6 알킬, 및 헤테로사이클릴 기와 같은 기 또는 치환기가 하나 이상의 치환기 Q로 치환될 수 있음을 의미하는 것으로 의도되고, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소(=O), 할로, 시아노(-CN), 및 니트로(-NO₂); (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(각각 하나 이상의, 한 실시양태에서 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환됨); 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -P(O)R^aR^d, -P(O)(OR^a)R^d, -P(O)(OR^a)(OR^d), -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서 각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(각각 하나 이상의, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환됨)이거나; 또는 (iii) R^b 및 R^c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 하나 이상의, 한 실시양태에서 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 치환될 수 있는 모든 기는 달리 명시되지 않는 한, "선택적으로 치환"된다.

한 실시양태에서, 각각의 치환기 Q^a는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -P(O)R^eR^h, -P(O)(OR^e)R^h, -P(O)(OR^e)(OR^h), -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소, C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (ii) R^f 및 R^g는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.

특정 실시양태에서, "광학적 활성" 및 "거울상 이성질체 활성"은 약 50% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 91% 이상, 약 92% 이상, 약 93% 이상, 약 94% 이상, 약 95% 이상, 약 96% 이상, 약 97% 이상, 약 98% 이상, 약 99% 이상, 약 99.5% 이상, 또는 약 99.8% 이상의 거울상 이성질체 과량을 갖는 분자의 집합체를 지칭한다. 특정 실시양태에서, 화합물은 해당 라세미체의 총 중량을 기준으로 약 95% 이상의 원하는 거울상 이성질체 및 약 5% 이하의 덜 바람직한 거울상 이성질체를 포함한다.

광학 활성 화합물을 설명할 때, 접두사 R 및 S는 그의 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 나타내기 위해 사용된다. (+) 및 (-)는 화합물의 광학적 회전, 즉 광학 활성 화합물에 의해 편광면이 회전하는 방향을 나타내기 위해 사용된다. (-) 접두사는 화합물이 좌회전성임을 나타낸다. 즉, 화합물은 편광면을 왼쪽 또는 시계 반대 방향으로 회전시킨다. (+) 접두사는 화합물이 우회전성임을 나타낸다. 즉, 화합물은 편광면을 오른쪽 또는 시계 방향으로 회전시킨다. 그러나, 광학 회전의 부호 (+) 및 (-)는 분자의 절대 배열 R 및 S와 관련되지 않는다.

문구 "그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그"는 "여기에 언급된 화합물의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 여기에 언급된 화합물의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그; 또는 여기에 언급된 화합물의 거울상 이성질체의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체"라는 문구와 동일한 의미를 갖는다.

용어 "용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양으로 존재하는 하나 이상의 용질 분자, 예를 들어, 본원에서 제공되는 화합물 및 하나 이상의 용매 분자에 의해 형성된 복합체 또는 응집체를 지칭한다. 적합한 용매는 물, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올 및 아세트산을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다. 특정 실시양태에서, 용매는 약학적으로 허용된다. 한 실시양태에서, 복합체 또는 응집체는 결정 형태이다. 또 다른 실시양태에서, 복합체 또는 응집체는 비결정질 형태이다. 용매가 물인 경우, 용매화물은 수화물이다. 수화물의 예는 반수화물, 1수화물, 2수화물, 3수화물, 4수화물 및 5수화물을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

용어 "내성", "재발성" 또는 "불응성"은 치료에 대해 감소된 반응성, 예를 들어 암이 시도된 치료 형태에 반응하지 않는 지점을 갖는 암을 지칭한다. 암은 치료 초기에 내성이 있거나, 치료 중에 내성이 될 수 있다. 용어 "불응성"은 그에 대한 치료(예를 들어, 화학요법 약물, 생물학적 제제 및/또는 방사선 요법)가 효과가 없는 것으로 입증된 암을 지칭할 수 있다. 불응성 암 종양은 축소될 수 있지만, 치료가 효과가 있다고 판단되는 지점까지는 수축될 수 없다. 그러나, 일반적으로 종양은 치료 전과 동일한 크기를 유지하거나(안정한 질환), 성장한다(진행성 질환).

용어 "간헐적 투여 스케쥴" 또는 "IS"는 1일 1회 미만으로 투약되거나 투여되는 약물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그)을 지칭한다. 본원의 일부 실시양태에서, IS는 약물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그)을 28일 주기로 약 7일 동안 매일 1회 대상체에게 투약하거나 투여하는 것을 지칭한다. 본원의 다른 실시양태에서, IS는 약물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그)을 최대 3회(예를 들어, 2회)의 28일 주기 동안 매일 투약하거나 투여하는 것, 및 제3 주기 및 후속 주기에서 28일 주기에서 약 7일 동안 매일 1회 대상체에게 약물을 투약하거나 투여하는 것을 지칭한다. 일부 실시양태에서, IS는 질환의 진행이 발생하고/관찰될 때까지 또는 적어도 1종의 독성의 발생이 감소될 때까지 계속된다.

용어 "연속적인 투여 스케쥴" 또는 "CS"는 약물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그)을 1일 1회 투약하거나 투여하는 것을 지칭한다. 본원의 일부 실시양태에서, CS는 약물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그)을 28일 주기로 매일 대상체에게 투약하거나 투여하는 것을 지칭한다. 본원의 다른 실시양태에서, CS는 약물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그)을 3회 초과의 28일 주기 동안 매일 투약하거나 투여하는 것, 및 1회 이상의 후속 주기에서 약물을 28일 주기에서 약 7일 동안 매일 1회 대상체에게 투약하거나 투여하는 것(즉, IS로의 후속 전환)을 지칭한다. 일부 실시양태에서, CS의 대상체는 IS로 전환되지 않는다. 일부 실시양태에서, CS는 견딜 수 없는 독성이 발생하거나 관찰될 때까지 계속된다.

본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 치료에 대한 "반응" 또는 "반응하다", 및 상기 용어의 다른 형태는 치료제, 예를 들어 PI3K 억제제를 단독으로 또는 조합하여 사용하는 치료, 예를 들어 단일 요법 또는 조합 요법에 대한 대상체의 반응을 지칭한다. 요법, 예를 들어 PI3K 억제제 단독 또는 조합 치료에 대한 반응은 하나 이상의 임상 기준, 예를 들어 문헌 [Hallek, M. et al. (2008) Blood 111 (12): 5446-5456]에 기재된 IWCLL 2008(CLL에 대한), 문헌 [Cheson, B.D. et al. Journal of Clinical Oncology, 32(27): 3059-3067]에 기재된 루가노(Lugano) 분류 등을 사용하여 요법에 대한 대상체의 반응을 비교함으로써 평가될 수 있다. 반응에 대한 추가의 분류가 제공된다. 이러한 기준은 암 환자가 치료 동안 개선되거나("반응"), 동일한 상태를 유지하거나("안정"), 또는 악화되는("진행") 시기를 규정하는 공개된 규칙 세트를 제공한다.

예를 들어, CLL을 갖는 대상체는 완전한 관해(CR) 또는 부분적 관해(PR) 상태로 결정될 수 있다. 예를 들어, IWCLL 2008에 따르면, 치료 완료 후 평가된 다음 기준 중 적어도 모든 기준이 충족되는 경우 대상체는 CR에 있는 것으로 간주된다: (i) 말초 혈액 림프구(혈액 및 다른 수로 평가) 4 x 10⁹/L(4000

) 미만; (ii) 신체 검사에서 간 비대 또는 비장 비대가 없음; (iii) 전신 증상의 부재; 및 (iv) 문헌 [Hallek, M. et al.]에 제시된 값을 초과하는 혈구수(예를 들어, 호중구, 혈소판, 헤모글로빈). CLL에 대한 부분적 관해(PR)는 IWCLL 2008에 따라 다음 중 하나를 포함하는 것으로 정의된다: (i) 치료 전 값에서 혈액 림프구 수가 50% 이상 감소; (ii) CT 스캔 또는 촉진에 의해 검출된 림프절 병증의 감소; 또는 (iii) CT 스캔 또는 촉진에 의해 검출된 치료 전 비장 또는 간 비대의 50% 이상의 감소; 및 문헌 [Hallek, M. et al.]에 제시된 값에 따른 혈구수(예를 들어, 호중구, 혈소판, 헤모글로빈). 다른 실시양태에서, CLL을 갖는 대상체는 진행성 질환(PD) 또는 안정한 질환(SD)이 있는 것으로 결정된다. 예를 들어, IWCLL 2008에 따르면, 대상체는 다음 기준 중 적어도 하나가 충족되는 경우 치료 중 또는 치료 후에 PD에 있는 것으로 간주된다: (i) 림프절 병증의 진행; (ii) 치료 전 비장 또는 간의 비대가 50% 이상 증가하거나, 간 비대 또는 비장 비대가 새로 나타나는 경우; (iii) 마이크로리터당 적어도 5000개의 B 림프구를 사용하여 혈액 림프구 수의 50% 이상의 증가; (iv) 보다 침습적인 조직으로의 변형(예를 들어, 리히터(Richter) 증후군); 또는 (v) CLL에 기인한 세포 감소증(호중구 감소증, 빈혈 또는 혈소판 감소증)의 발생. CLL에 대한 안정한 질환(SD)은 IWCLL 2008에 따라 CR 또는 PR을 달성하지 않았고 진행성 질환을 나타내지 않은 환자로 정의된다.

예를 들어, 일부 실시양태에서, CLL을 갖는 대상체는 IWCLL에 따른 질환 진행에 대한 기준 중 적어도 하나가 예를 들어 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과로 지연되거나 감소될 경우, PI3K 억제제를 단독으로 또는 조합하여 사용하는 치료에 반응하는 것이다. 또 다른 예에서, 대상체가 치료제가 투여되지 않을 때 예측되는 기대 수명보다, 예를 들어 약 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50% 또는 그 초과로 연장된 기대 수명 연장을 경험한다면, 대상체는 PI3K 억제제를 단독으로 또는 조합하여 사용하는 치료에 반응하는 것이다. 또 다른 예에서, 대상체가 문헌 [Hallek, M. et al.]에 설명된 바와 같이 무진행 생존 증가, 전체 생존 증가 또는 진행까지의 시간(TTP) 증가 중 하나 이상을 갖는다면, 대상체는 PI3K 억제제를 단독으로 또는 조합하여 사용하는 치료에 반응하는 것이다.

PI3K 억제제

본원에서 제공되는 일부 실시양태는 B 세포 악성 종양을 치료하는데 유용한 PI3K 억제제를 설명한다. 일부 실시양태에서, PI3K 억제제는 PI3K 델타에 대해 선택적이다. 본원의 일부 실시양태에서, 하기 화학식 (I)의 PI3K 억제제, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 제공된다.

여기서,

m은 0 또는 1이고;

n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;

여기서, 각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^f 및 R^g는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;

여기서, 서로 인접하는 2개의 치환기 Q는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 선택적으로 형성한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민 또는 6-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-((R)-3-(메톡시메틸)모르폴리노)페닐)에틸)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민이 아니다.

화학식 (I)의 화합물의 한 실시양태에서, X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR^X이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이고; 여기서 R^X는 수소 또는 C_1-6 알킬이다. 화학식 (I)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, X, Y 및 Z는 N이다. 일부 실시양태에서, R^5b는 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬 또는 헤테로아릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -S(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이다.

일부 실시양태에서, R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이다.

일부 실시양태에서, R^5a 및 R^5b는 각각 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^5f 및 R^5g는 각각 수소이다.

화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서:

X, Y 및 Z는 각각 N이고;

R¹ 및 R²는 각각 수소이고;

R³ 및 R⁴는 각각 수소이고;

R^5a는 C_1-6 알킬이고;

R^5b는 C_1-6 알킬이고;

R^5d 및 R^5e는 각각 수소이고;

R⁶은 CHF₂이고;

m은 0이고;

각각의 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 치환기 Q는 C_6-14 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴(각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환됨)로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 헤테로사이클릴은 3 내지 15개의 고리 원자 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고;

화학식 (I)의 화합물의 일부 실시양태에서:

X, Y 및 Z는 각각 N이고;

R¹ 및 R²는 각각 수소이고;

R³ 및 R⁴는 각각 수소이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 메틸이고;

R^5d 및 R^5e는 각각 수소이고;

R⁶은 CHF₂이고;

m은 0이고;

화학식 (II)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, R^5c는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^5c는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R^5c는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 나프틸이다. 일부 실시양태에서, R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14 아릴)이고, 여기서 아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R^5c는 -(CH₂)-페닐이고, 여기서 페닐은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R^5c는 -(CH₂)-나프틸이고, 여기서 나프틸은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R^5c는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^5c는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^5c는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^5c는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 이환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-헤테로아릴이고, 여기서 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(단환식 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(5원 또는 6원 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(이환식 헤테로아릴)이고, 여기서 헤테로아릴은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.

또한, 하기 화학식 (VII)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 본원에서 제공된다.

여기서,

R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴(각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨); 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이거나; 서로 인접하는 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 2개는 C_3-10 사이클로알케닐, C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다.

또한, 하기 화학식 (IX)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 본원에서 제공된다.

여기서,

일부 실시양태에서, R^7a는 수소, 할로, 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 -OR^1a이다.

일부 실시양태에서, R^7a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 (a) 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴(각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨); 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 (i) 할로; (ii) C_1-6 알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴(각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨); 또는 (iii) -OR^1a 또는 -NR^1bR^1c이다.

일부 실시양태에서, R^7b는 수소, 할로, 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 -OR^1a이다. 일부 실시양태에서, R^7b는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7c는 수소, 할로, 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 -OR^1a이다. 일부 실시양태에서, R^7c는 수소, 할로, 또는 -OR^1a이다. 일부 실시양태에서, R^7c는 클로로이다. 일부 실시양태에서, R^7c는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 -O-C_1-6 알킬이다.

일부 실시양태에서, R^7d는 수소, 할로, 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 -OR^1a이다. 일부 실시양태에서, R^7d는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7e는 수소, 할로, 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, 또는 -OR^1a이다. 일부 실시양태에서, R^7e는 수소이다. 일부 실시양태에서, 서로 인접하는 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 2개는 C_3-10 사이클로알케닐, C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성하고, 이들은 각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R^7a 및 R^7b는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴을 형성한다.

일부 실시양태에서, R^5a는 수소이다. 일부 실시양태에서, R^5a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^5a는 수소, 메틸 또는 에틸이다.

일부 실시양태에서, R^5b는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^5b는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 일부 실시양태에서, R^5b는 -C(O)OR^1a이다. 일부 실시양태에서, R^5b는 -C(O)O-C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^5b는 -C(O)OCH₃이다.

또한, 하기 화학식 (X)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 본원에서 제공된다.

하기 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 본원에서 제공된다.

여기서,

특정 실시양태에서, R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이다. 특정 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 특정 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 예를 들어 페닐이고; 특정 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 특정 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 하나는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고; 특정 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 하나는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고; 특정 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 하나는 각각 하나 이상의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고; 특정 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.

특정 실시양태에서, R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고; 특정 실시양태에서, R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 예를 들어 페닐이고; 특정 실시양태에서, R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 예를 들어 5원 또는 6원 헤테로아릴이고; 특정 실시양태에서, R^7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 예를 들어 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고; 특정 실시양태에서, R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고; 특정 실시양태에서, R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고; 특정 실시양태에서, R^7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; 특정 실시양태에서, R^7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.

특정 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 -OR^1a이고, 여기서 R^1a는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R^5f 및 R^5g는 각각 독립적으로 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 수소, 할로, C_1-6 알킬이거나; R^5f 및 R^5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_1-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴(각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 선택적으로 치환됨)을 형성하고;

R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;

R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR^x이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이고; 여기서 R^x는 수소이거나, 또는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

특정 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

R^5f 및 R^5g는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 R^5f 및 R^5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_1-10 사이클로알킬을 형성하고;

R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

특정 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 디플루오로메틸이고;

R^5a 및 R^5b는 메틸이고;

R^5f 및 R^5g는 수소이거나; 또는 R^5f 및 R^5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 형성하고;

R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 단환식 헤테로아릴 또는 단환식 헤테로사이클릴이고;

R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

특정 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 디플루오로메틸이고;

R^5a 및 R^5b는 메틸이고;

R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고;

R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

특정 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 디플루오로메틸이고;

R^5a 및 R^5b는 메틸이고;

R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고;

R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

특정 실시양태에서, R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다.

하기 화학식 (XVI)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 본원에서 제공된다.

일부 실시양태에서, R^5a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^5a는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^5b는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^5b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^5a 및 R^5b는 메틸이다.

일부 실시양태에서, R^7a는 수소, 할로, C_1-6 알킬, C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고, 여기서 알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된다. 일부 실시양태에서, R^7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 페닐이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플로로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐 또는 3-모르폴린-4-일메틸페닐이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 단환식 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐 또는 피리미디닐이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 단환식 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이다. 일부 실시양태에서, R^7a는 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일, 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.

일부 실시양태에서, R^7b는 수소, 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^7b는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7c는 수소, 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^7c는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7d는 수소, 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^7d는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7e는 수소, 할로, 또는 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, R^7e는 수소이다.

일부 실시양태에서, R^7a는 각각 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이다.

화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e 중 하나는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a 및 R^5b, 및 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e의 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e 중 하나는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a 및 R^5b, 및 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e의 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e 중 하나는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a 및 R^5b, 및 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e의 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e 중 하나는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a 및 R^5b, 및 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e의 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e 중 하나는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a 및 R^5b, 및 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e의 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e 중 하나는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a 및 R^5b, 및 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e의 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e 중 하나는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a 및 R^5b, 및 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e의 나머지, X, Y 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서, R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y, 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y, 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y, 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a는 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y, 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-(3-디메틸아미노프로필)페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메틸페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 3-모르폴린-4-일메틸페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-플루오로피리딘-3-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 피리미딘-5-일, 피롤리딘-3-일, 1-메틸피롤리딘-3-일, 피페리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일, 1-에틸피페리딘-4-일, 1-이소프로필피페리딘-4-일, 1-아세틸피페리딘-4-일, 1-메틸설포닐피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이다.

화학식 (XVI)의 화합물의 또 다른 실시양태에서, R^7a는 페닐, 2-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 2-브로모페닐, 2-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-메톡시페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-메톡시페닐, 이미다졸-1-일, 피로졸-4-일, 1-메틸-피로졸-4-일, 2-메틸피로졸-3-일, 피리딘-2-일, 피리딘-3-일, 피리딘-4-일, 2-메틸피리딘-4-일, 2-메톡시피리딘-4-일, 1-메틸피페리딘-4-일 또는 4-메틸피페라진-1-일이고; R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y, 및 Z는 각각 본원에서 정의된 바와 같다.

화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R^7a는 각각 하나 이상의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이다.

화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고,

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 C_1-6 알킬이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이다.

화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고,

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 디플루오로메틸이고;

R^5a 및 R^5b는 메틸이고;

R^7a는 각각 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이다.

화학식 (XVI)의 화합물의 한 실시양태에서, R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^1a, R^1b, R^1c, 및 R^1d는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서,

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 수소 또는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이고;

R^7a는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR^X이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 N이고; 여기서 R^X는 수소 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 디플루오로메틸이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R^7a는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 단환식 헤테로아릴 또는 단환식 헤테로사이클릴이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 디플루오로메틸이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R^7a는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 5원 또는 6원 헤테로아릴, 또는 5원 또는 6원 헤테로사이클릴이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 디플루오로메틸이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R^7a는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 또는 피페라지닐이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서,

R¹은 수소 또는 메톡시이고;

R²는 수소이고;

R³ 및 R⁴는 수소이고;

R⁶은 디플루오로메틸이고;

R^5a 및 R^5b는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이고;

R^7a는 각각 1, 2, 3, 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 페닐, 이미다졸릴, 피로졸릴, 피리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐이고;

R^7b, R^7c, R^7d 및 R^7e는 수소이고;

X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CH이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R¹은 수소이다. 본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R¹은 -OR^1a이다. 본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R¹은 -OC_1-6 알킬이다. 본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R¹은 메톡시이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R²는 수소이다. 본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R²는 -NR^1bR^1c이다. 본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R²는 아미노이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R³는 수소이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R⁴는 수소이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R⁶은 하나 이상의 치환기 Q로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R⁶은 메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 또는 트리플루오로메틸이다. 본원에서 제공되는 임의의 화학식의 한 실시양태에서, R⁶은 디플루오로메틸이다.

본원에서 제공되는 화학식, 예를 들어 화학식 (I), (II), (VII), (IX), (X), (XI), (XVI)에서 기 또는 변수, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, R^5g, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, m, n, X, Y 및 Z는 본원에서 설명되는 실시양태에서 추가로 정의된다. 이러한 기 및/또는 변수에 대해 본원에서 제공되는 실시양태의 모든 조합은 본 개시내용의 범위 내에 있다.

특정 실시양태에서, m은 0이다. 특정 실시양태에서, m은 1이다.

특정 실시양태에서, n은 0이다. 특정 실시양태에서, n은 1이다. 특정 실시양태에서, n은 2이다. 특정 실시양태에서, n은 3이다. 특정 실시양태에서, n은 4이다. 특정 실시양태에서, n은 0, 1, 또는 2이다. 특정 실시양태에서, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시양태에서, n은 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시양태에서, n은 1 또는 2이다.

특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 0, 1, 2 또는 3이다. 특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 0, 1 또는 2이다. 특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 0이다. 특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 1이다. 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 0, 1, 2, 또는 3이다. 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 0, 1, 또는 2이다. 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 0 또는 1이다. 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 0이다. 특정 실시양태에서, m은 1이고, n은 1이다.

특정 실시양태에서, m은 0이고, n은 1이고, R^5a 및 R^5b는 각각 메틸이다.

특정 실시양태에서, X는 N이다. 특정 실시양태에서, X는 CR^x이고, 여기서 R^x는 본원에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, X는 CH이다.

특정 실시양태에서, Y는 N이다. 특정 실시양태에서, Y는 CR^x이고, 여기서 R^x는 본원에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Y는 CH이다.

특정 실시양태에서, Z는 N이다. 특정 실시양태에서, Z는 CR^x이고, 여기서 R^x는 본원에서 정의된 바와 같다. 특정 실시양태에서, Z는 CH이다.

특정 실시양태에서, X, Y 및 Z는 N이다. 특정 실시양태에서, X 및 Y는 N이고, Z는 CH이다. 특정 실시양태에서, X 및 Z는 N이고, Y는 CH이다. 특정 실시양태에서, Y 및 Z는 N이고, X는 CH이다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 4-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-6-모르폴리노-N-(2-페닐-2-(피롤리딘-1-일)에틸)-1,3,5-트리아진-2-아민)이 아니다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 화합물은 6-(2-(디플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-1-일)-N-(1-(4-((R)-3-(메톡시메틸)모르폴리노)페닐)에틸)-2-모르폴리노피리미딘-4-아민이 아니다.

특정 실시양태에서, X, Y 및 Z가 N이고 R^5a가 수소인 경우, R^5b는 헤테로사이클릴이 아니다. 특정 실시양태에서, X, Y 및 Z가 N이고 R^5a가 수소인 경우, R^5b는 5원 헤테로사이클릴이 아니다. 특정 실시양태에서, X, Y 및 Z가 N이고 R^5a가 수소인 경우, R^5b는 피롤리디닐이 아니다. 특정 실시양태에서, X, Y 및 Z가 N이고 R^5a가 수소인 경우, R^5b는 피롤리딘-1-일이 아니다.

특정 실시양태에서, X 및 Z가 N이고 Y가 CH이고 R^5a가 수소인 경우, R^5b는 모르폴리노-치환된 페닐이다. 특정 실시양태에서, X 및 Z가 N이고 Y가 CH이고 R^5a가 수소인 경우, R^5b는 4-((R)-3-(메톡시메틸)모르폴리노)페닐이 아니다.

한 실시양태에서, 다음으로부터 선택되는 화합물 또는 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 본원에서 제공된다.

한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A35, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A36, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A68, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A70, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A37, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A38, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A41, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A42, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A43, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A44, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A62, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A63, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A64, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A65, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A66, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 한 실시양태에서, PI3K 억제제는 화합물 A67, 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식, 예를 들어 화학식 (I), (II), (VII), (IX), (X), (XI), (XVI)의 화합물의 합성은 미국 특허 제9,056,852 B2호에 기재되어 있으며, 이는 상기 개시내용을 위해 참조로 포함된다.

치료 용도 및 방법

본원에서 제공되는 일부 실시양태는 B 세포 악성 종양이 있는 환자를 치료하는 방법을 설명하고, 이 방법은 화학식 (I)의 구조를 갖는 유효량의 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본원의 일부 실시양태에서, B 세포 악성 종양이 있는 환자에서 재발을 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 (I)의 구조를 갖는 유효량의 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원의 일부 실시양태에서, B 세포 악성 종양이 있는 환자에서 부분 암 관해를 달성하고 유지하는 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 (I)의 구조를 갖는 유효량의 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원의 일부 실시양태에서, B 세포 악성 종양이 있는 환자에서 완전 암 관해를 달성하고 유지하는 방법이 제공되며, 이 방법은 화학식 (I)의 유효량의 PI3K 억제제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 투여 요법 및 스케쥴을 포함하는 방법은 PI3K 억제제의 사용과 관련된 유해하거나 원치 않는 부작용을 방지하거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 감염으로 인한 사망 위험을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 본원에서 설명되는 치료를 받고 있는 환자에서 감염, 호중구 감소증, 설사/결장염, 상승된 간 트랜스아미나제(알라닌 아미노트랜스퍼라제/아스파르테이트 아미노트랜스퍼라제 > 정상 상한의 5배), 폐렴, 발진, 간 손상, 신장 손상, 발열, 또는 증가된 트리글리세라이드, 또는 이들의 조합을 방지하거나, 감소시키거나 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 감염 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 호중구 감소증의 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 설사/결장염의 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 상승된 간 트랜스아미나제의 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 폐렴의 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 발진의 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 간 손상 또는 신장 손상의 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 발열의 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 증가된 트리글리세라이드의 발생을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 소장결장염(설사로 나타남), 피부 독성, 간 독성(트랜스아미나제의 상승으로 나타남), 폐 독성(비감염성 폐렴으로 나타남), 감염 또는 이들의 조합을 방지하거나, 감소시키거나, 최소화한다.

일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 방사선 검사 및/또는 신체 검사로부터 종양 평가에 의해 결정되는 바와 같이 높은 객관적 반응률(ORR)을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 대상체 또는 환자에서 지속성 반응(DR) 및/또는 증가된 지속성 반응률(DRR; 치료 12개월 이내에 시작하여 6개월 이상 지속되는 연속 반응[완전 또는 부분 객관적 반응])을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 완전한 관해를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 치료 12개월 이내에 시작하여 6개월 이상 지속되는 완전한 관해를 제공한다. 일부 실시양태에서, 본원에서 설명되는 방법은 치료 12개월 이내에 시작하여 6개월 이상 지속되는 완전한 반응(CR) 및/또는 질환 증거의 부재(NED: no evidence of disease)를 제공한다.

재발성 또는 불응성 B 세포 악성 종양 및 재발성 또는 불응성 여포성 림프종(FL)을 포함하는 B 세포 악성 종양을 치료하는 방법의 일부 실시양태에서, 유해한 사례로 인한 중단률은 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 5% 미만이다.

"중단률"은 연구 완료 전에 연구 약물을 중단한 대상체의 수를 치료된 대상체의 수로 나눈 값으로 정의된다.

일부 실시양태에서, 유해한 사례로 인한 중단률은 25% 미만, 20% 미만, 15% 미만, 10% 미만, 8% 미만, 5% 미만이다. 일부 실시양태에서, 유해한 사례로 인한 중단률은 25% 미만이다. 일부 실시양태에서, 유해한 사례로 인한 중단률은 20% 미만이다. 일부 실시양태에서, 유해한 사례로 인한 중단률은 15% 미만이다. 일부 실시양태에서, 유해한 사례로 인한 중단률은 10% 미만이다. 일부 실시양태에서, 유해한 사례로 인한 중단률은 8% 미만이다. 일부 실시양태에서, 유해한 사례로 인한 중단률은 약 4%이다.

일부 실시양태에서, 대상체에게 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 투여할 때 유해한 사례로 인한 중단률은 연속적인 투여 스케쥴(CS)에서 대상체에 대해 관찰된 중단률보다 간헐적 투여 스케쥴(IS)에서 관찰된 대상체에서 더 낮다.

특정 실시양태에서, 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 투여하는 것을 포함하는, 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 본원에서 제공된다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A35 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A36 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A68 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A70 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A37 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A38 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A41 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A42 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A43 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A44 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A62 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A63 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A64 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A65 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A66 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 A67 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그이다.

일부 실시양태에서, B 세포 악성 종양은 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구성 백혈병(AMoL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 고위험 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), 고위험 소 림프구성 림프종(SLL), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프 형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 또는 림프종양 육아종증이다. 특정 실시양태에서, B 세포 악성 종양은 비-호지킨 림프종, 버킷 림프종, 소 림프구성 림프종, 원발성 삼출 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 비장 변연부 림프종, MALT(점막 관련 림프 조직) 림프종, 털세포 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 전림프구성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 다양한 형태의 호지킨병, B 세포 비-호지킨 림프종(NHL), 백혈병(예를 들어, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL; B 세포 만성 림프구성 백혈병 BCLL로도 칭해짐), 모세포 백혈병 및 만성 근모세포성 백혈병) 및 골수종(예를 들어, 다발성 골수종)으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, B 세포 악성 종양은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이다. 특정 실시양태에서, B 세포 악성 종양은 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)이다. 특정 실시양태에서, DLBCL은 활성화된 B 세포 DLBCL(ABC-DLBCL), 배 중심 B 세포 유사 DLBCL(GBC-DLBCL), 이중 히트 DLBCL(DH-DLBCL) 또는 삼중 히트 DLBCL(TH-DLBCL)이다. 일부 실시양태에서, B 세포 악성 종양은 B 세포 비-호지킨 림프종(NHL)이다. 특정 실시양태에서, B 세포 악성 종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), 여포성 림프종(FL), 변연부 B 세포 림프종(MZL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL) 및 고등급 비-호지킨 림프종으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, B 세포 악성 종양은 만성 림프구성 백혈병(CLL), 여포성 림프종(FL), 변연부 B 세포 림프종(MZL), 또는 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, B 세포 악성 종양은 재발성 또는 불응성 B 세포 악성 종양이다. 본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, FL은 재발성 또는 불응성 FL(R/R FL)이다. 본원에서 제공되는 방법의 특정 실시양태에서, FL은 대상체에서 적어도 2개의 이전 전신 요법 라인의 실패 후의 재발성/불응성 FL이다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, FL은 대상체에서 적어도 2개의 이전 전신 요법 라인의 실패 후의 재발성/불응성 FL이고, 여기서 전신 요법은 항CD20 항체 및/또는 알킬화제 또는 퓨린 유사체를 사용한 화학요법을 포함한다.

본원의 일부 실시양태에서, 단일 요법으로서 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물로 이루어지는 단일 약학 조성물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 본원의 일부 실시양태에서, 여포성 림프종(FL)의 치료 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (i) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및 (ii) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 단일 약학 조성물의 치료 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에서 제공되는 일부 실시양태는 재발성 여포성 림프종(FL)의 치료 방법을 설명하며, 상기 방법은 단일 요법으로서 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다. 본원의 일부 실시양태에서, 재발성 여포성 림프종(FL)의 치료 방법이 본원에서 제공되고, 상기 방법은 (i) 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및 (ii) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체로 이루어지는 단일 약학 조성물의 치료 유효량을, 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.

투여량 및 투여 요법

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 방법은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.

일부 예에서, 다중 주기 화학요법을 위한 방법은 약 60일 또는 약 3개월 이내에 두 번째 주기의 투여를 포함한다. 일부 예에서, 다중 주기 화학요법을 위한 방법은 50일 이내에 두 번째 주기의 투여를 포함한다. 또 다른 예에서, 두 번째 주기는 첫 번째 주기의 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 이내에 투여된다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 50일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 10일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 9일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 8일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 7일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 6일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 5일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 4일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 3일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 2일 이내이다. 일부 실시양태에서, 임의의 추가의 주기의 투여는 이전 주기의 1일 이내이다. 또 다른 실시양태에서, 추가의 주기는 이전 주기의 45, 40, 35, 30, 25, 21, 20, 15, 14, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1일 이내에 투여된다.

치료 주기의 길이는 제공되는 치료에 따라 달라진다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 2주 내지 6주의 범위이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 4주 내지 6주의 범위이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 28일이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기의 길이는 56일이다. 일부 실시양태에서, 치료 주기는 1주, 2주, 3주 또는 4주 동안 지속된다. 일부 실시양태에서, 치료 주기는 4주 동안 지속된다. 각각의 주기 내에서 예정된 치료 투여의 횟수도 투여되는 약물에 따라 결정된다.

특정 예에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 28일 주기로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 적어도 1회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 적어도 2회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 28일 연속 스케쥴로 대상체에게 매일 투여된다.

특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 최대 약 7일의 기간 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 일수는 간헐적이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 28일 주기에서 약 7일 연속으로 대상체에게 투여된다.

일부 실시양태에서, 방법은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 적어도 1회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여된다. 일부 실시예에서, IS는 PI3K 억제제의 사용과 관련된 유해한 또는 원치 않는 부작용, 예를 들어 소장결장염(설사로 나타남), 피부 독성, 간 독성(트랜스아미나제의 상승으로 나타남), 폐 독성(비감염성 폐렴으로 나타남), 및 감염을 방지하거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, IS는 소장결장염, 발진, 트랜스아미나제 증가증, 또는 이들의 조합을 방지하거나 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 28일 주기에서 28일 동안 연속적으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 연속적인 투여 스케쥴(CS)로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 연속적인 투여 스케쥴(CS)은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28일 주기에서 28일 동안 연속적으로 대상체에게 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 연속적인 투여 스케쥴(CS)은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 28일 주기에서 28일 동안 연속적으로 대상체에게 1일 1회 투여하는 것을 포함한다. 일부 예에서, CS 환자는 소장결장염 및 발진의 발병 지연을 보고한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 28일 주기에서 최대 약 7일의 기간 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 28일 주기에서 최대 약 7일의 간헐적 기간 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 28일 주기에서 최대 약 7일의 연속적인 기간 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 28일 주기에서 최대 약 7일의 연속적인 기간 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 28일 주기에서 7일의 연속적인 기간 동안 대상체에게 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 간헐적 투여 스케쥴(IS)은 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 대상체에게 1일 1회 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함한다.

본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 적어도 3회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여되고, 여기서 처음 2회의 28일 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 2회의 28일 주기 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함하고, 제3의 28일 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기의 처음 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 적어도 3회의 주기 동안 투여되고, 여기서, 처음 2회의 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 2회의 주기 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함하고, 후속 주기(들)는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 각각의 후속 주기의 처음 7일 동안에만 연속적으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다. 본원에서 제공되는 방법의 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 4회 이상의 28일 주기 동안 투여되고, 여기서, 처음 2회 또는 3회의 28일 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 3회 이상의 28일 주기 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함하고, 후속 28일 주기(들)는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기의 처음 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다.

특정 예에서, CS는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 IS로 전환하지 않으면서 28일 주기로 대상체에게 1일 1회 투여하는 연속적인 매일 투여를 지칭한다. 본원의 다른 실시양태에서, CS는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 4회 이상의 주기 동안 28일 스케쥴로 대상체에게 1일 1회 투여한 후, IS로 전환(즉, IS로의 후속 전환)하는 연속적인 매일 투여를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 질환이 진행될 때까지 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 질환의 진행시에, 대상체는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 연속적인 매일 투여(CS)를 재개한다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그를 연속적인 매일 투여(CS)의 2주기에 이어서, 각각의 후속 주기의 처음 7일 동안에만 매일 투여하는 것을 포함하는 치료 요법의 특정 예에서, CS 및 IS 주기는 28일 주기이다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 PI3Kδ 억제제와 관련된 유해한 부작용(예를 들어, 소장결장염, 발진 및/또는 트랜스아미나제 증가증)을 감소 또는 완화시키기 위해 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여되어, 무치료 간격 동안 TREG의 회복을 허용함으로써 면역 매개 독성의 발생을 완화하거나 감소시킨다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여되어 질환을 안정화한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여되어 질환 퇴행을 유도한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여되어 객관적인 반응을 유도한다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 질환 안정화가 더 이상 관찰되지 않을 때까지 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 질환 진행이 관찰될 때까지 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여된다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그를 연속적인 매일 투여(CS)의 2주기에 이어서, 각각의 후속 (IS) 주기의 처음 7일 동안에만 매일 투여하는 것을 포함하는 치료 요법의 특정 예에서, CS 및 IS 주기는 28일 주기이고, 여기서 IS 주기는 질환 퇴행이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 반복된다. 일부 또는 추가의 실시양태에서, 대상체에서 질환 진행이 관찰되는 경우, 대상체는 질환 퇴행 또는 안정화가 관찰될 때까지 28일 주기의 연속적인 매일 투여(CS)를 재개한다.

화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그를 연속적인 매일 투여(CS)의 2회의 28일 주기에 이어서, 각각의 후속 (IS) 28일 주기의 처음 7일 동안에만 매일 투여하는 것을 포함하는 치료 요법의 특정 예에서, 질환 퇴행 또는 안정화는 간헐적 투여 스케쥴(IS) 주기에서 대상체에서 더 이상 관찰되지 않고, 대상체는 질환 퇴행 또는 안정화가 관찰될 때까지 28일 주기의 연속적인 매일 투여(CS)를 재개한다.

일부 실시양태에서, 약 60 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 대상체에게 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여된 후, 21일 동안은 치료하지 않으면서, 상기 주기를 28일마다 반복한다.

일부 실시양태에서, 약 60 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 이를 필요로 하는 대상체에게 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여한 후, 21일 동안 치료하지 않으면, 표적 악성 B 세포에서 PI3Kδ를 억제하기에 충분한 정상 상태 혈장 농도가 나타난다. 또 다른 또는 추가의 실시양태에서, 치료를 수행하지 않는 후속 21일은 TREG를 재증식시키기에 충분하다(즉, 혈장으로부터 화학식 (I)의 화합물을 청소하는 데 7일(~7일 반감기), 화학식 (I)의 화합물이 혈장으로부터 청소된 후 TREG의 재구성을 위한 14일 후).

특정 예에서, 방법은 적어도 2회의 CS 28일 주기 동안 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS), 이어서 적어도 2회의 CS 28일 주기 후에 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여 스케쥴은 PI3K 억제제의 사용과 관련된 유해한 또는 원치 않는 부작용, 예를 들어 소장결장염(설사로 나타남), 피부 독성, 간 독성(트랜스아미나제의 상승으로 나타남), 폐 독성(비감염성 폐렴으로 나타남), 및 감염을 방지하거나 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 투여 스케쥴은 소장결장염, 발진, 트랜스아미나제 증가증 또는 이들의 조합을 방지하거나 감소시킨다.

일부 경우에, 다중 화합물의 투여 방법은 화합물을 서로 48시간 이내에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여는 24시간, 12시간, 6시간, 3시간, 1시간 또는 15분 이내에 실시된다. 일부 예에서, 화합물은 동시에 투여된다. 동시 투여의 한 가지 예는 제2 화합물의 경구 투여 직전, 직후 또는 동안에 제1 화합물을 주사하는 것이고, 여기서 직전/직후는 약 5분 미만의 시간을 지칭한다.

일부 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 30, 약 60 mg, 약 120 mg, 약 150 mg 또는 약 180 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 60 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 30 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 45 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 60 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 90 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 120 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 150 mg/일의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 약 180 mg/일의 양으로 투여된다.

경구 투여를 위해, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 1.0 내지 약 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그, 한 실시양태에서 치료할 환자에 대한 증상에 따른 투여량 조절을 위해 약 1, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 50, 약 60, 약 75, 약 100, 약 120, 약 150, 약 180, 약 200, 약 250, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 750, 약 800, 약 900, 및 약 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 형태로 제제화될 수 있다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 30 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 및 4회를 비롯하여 1일 1회 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 또는 56일 동안 매일 약 30 mg의 양으로 투여된다. 특정 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 동안 매일 약 30 mg의 양으로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 56일 동안 매일 약 30 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 매일 약 30 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 45 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 및 4회를 비롯하여 1일 1회 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 또는 56일 동안 매일 약 45 mg의 양으로 투여된다. 특정 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 동안 매일 약 45 mg의 양으로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 56일 동안 매일 약 45 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 매일 약 45 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 60 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 및 4회를 비롯하여 1일 1회 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 또는 56일 동안 매일 약 60 mg의 양으로 투여된다. 특정 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 동안 매일 약 60 mg의 양으로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 56일 동안 매일 약 60 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 매일 약 60 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 90 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 및 4회를 비롯하여 1일 1회 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 또는 56일 동안 매일 약 90 mg의 양으로 투여된다. 특정 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 동안 매일 약 90 mg의 양으로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 56일 동안 매일 약 90 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 매일 약 90 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 120 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 및 4회를 비롯하여 1일 1회 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 또는 56일 동안 매일 약 120 mg의 양으로 투여된다. 특정 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 동안 매일 약 120 mg의 양으로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 56일 동안 매일 약 120 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 매일 약 120 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 150 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 및 4회를 비롯하여 1일 1회 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 또는 56일 동안 매일 약 150 mg의 양으로 투여된다. 특정 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 동안 매일 약 150 mg의 양으로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 56일 동안 매일 약 150 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 매일 약 150 mg의 양으로 투여된다.

일부 실시양태에서, 본원에서 제공되는 약학 조성물은 약 180 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 함유하는 정제 형태로 제제화될 수 있다. 약학 조성물은 1일 1회, 2회, 3회 및 4회를 비롯하여 1일 1회 내지 4회의 요법으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 또는 56일 동안 매일 약 180 mg의 양으로 투여된다. 특정 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 동안 매일 약 180 mg의 양으로 투여된다. 다른 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 56일 동안 매일 약 180 mg의 양으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그는 이를 필요로 하는 환자에게 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 매일 약 180 mg의 양으로 투여된다.

그러나, 특정 환자에 대한 특정 용량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있으며, 사용되는 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 나이, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 섭식, 투여 방식 및 시간, 배설 속도, 약물 조합, 특정 병태의 중증도, 및 치료를 받는 대상체를 포함하는 다양한 요인에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다.

제조품

본원에서 제공되는 화합물은 또한 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려진 포장 재료를 사용하여 제조품으로 제공될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호; 제5,052,558호; 및 제5,033,252호를 참조한다. 제약 포장 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기 및 선택된 제제 및 의도된 투여 및 치료 방식에 적합한 임의의 포장 재료를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다.

또한, 의료 종사자에 의해 사용될 때 적절한 양의 활성 성분을 대상체에 투여하는 것을 단순화할 수 있는 키트가 본원에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 하나 이상의 용기 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여 형태를 포함한다.

특정 실시양태에서, 본원에서 제공되는 키트는 하나 이상의 용기 및 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 투여 형태를 포함한다. 본원에서 제공되는 키트는 활성 성분을 투여하기 위해 사용되는 장치를 추가로 포함할 수 있다. 이러한 장치의 예는 주사기, 무바늘 주입기 드립 백, 패치 및 흡입기를 포함하지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 제공되는 키트는 하나 이상의 활성 성분을 투여하기 위해 사용될 수 있는 약학적으로 허용되는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성 성분이 비경구 투여를 위해 재구성되어야 하는 고체 형태로 제공되는 경우, 키트는 활성 성분이 용해되어 비경구 투여에 적합한 미립자가 없는 멸균 용액을 형성할 수 있는 적합한 비히클의 밀봉된 용기를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용되는 비히클의 예는 다음을 포함하지만, 이로 제한되지 않는다: 미국 약전의 주사용수, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 및 젖산염 첨가 링거 주사액을 포함하지만 이로 제한되지 않는 수성 비히클; 에틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리프로필렌 글리콜을 포함하지만 이로 제한되지 않는 수혼화성 비히클; 및 옥수수 오일, 면실유, 땅콩 오일, 참기름, 에틸 올레에이트, 이소프로필 미리스테이트 및 벤질 벤조에이트를 포함하지만 이로 제한되지는 않는 비수성 비히클.

본 개시내용은 하기 비제한적인 실시예에 의해 추가로 이해될 것이다.

실시예

본 명세서에 사용된 바와 같이, 상기 방법, 반응식 및 실시예에 사용되는 기호 및 통상적 절차는 특정 약자가 명시적으로 정의되었는지에 관계 없이, 통상적인 과학 문헌, 예를 들어 문헌 [the Journal of the American Chemical Society] 또는 문헌 [the Journal of Biological Chemistry]에서 사용되는 것과 일치한다. 구체적으로, 그러나 비제한적으로, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다: g(그램); mg(밀리그램); mL(밀리리터); μL(마이크로리터); M(몰); mM(밀리몰); μM(마이크로몰); eq.(당량); mmol(밀리몰); Hz(헤르츠); MHz(메가헤르츠); hr 또는 hrs(시간); min(분); MS(질량 분광계).

하기 모든 실시예에 대해, 관련 기술 분야의 통상의 기술자에게 공지된 표준 후처리 및 정제 방법이 이용될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃(섭씨 온도)로 표시된다. 달리 명시되지 않는 한, 모든 반응은 실온에서 수행된다. 본 명세서에 예시된 합성 방법은 특정 실시예의 사용을 통해 적용 가능한 화학을 예시하기 위한 것이며, 본 개시내용의 범위를 나타내는 것은 아니다.

본원에서 제공되는 임의의 화학식, 예를 들어 화학식 (I), (II), (VII), (IX), (X), (XI), (XVI)의 합성은 미국 특허 제9,056,852 B2호에 기재되어 있고, 이 특허는 상기 개시내용을 위해 참조로 포함된다.

실시예 1: 일부 예에서, B 세포 악성 종양 환자에서 화합물 A35의 1b상 임상 연구에서 심각한 소장결장염, 발진 및 트랜스아미나제 증가증 사례가 보고되었다. 일부 경우에, 2회 초과의 주기의 CS 투여 기간 후에 심각한 면역 관련 독성의 발병이 보고되었다. 연구에 등록된 결장염 환자 1명과 심한 피부 발진 환자 1명으로부터 얻은 생검에서 림프구 침윤이 보고되었다. 또한, 코르티코스테로이드 요법은 연구에서 설사 및 발진이 발생한 환자에서 효과적인 치료 방법으로 보고되었다.

실시예 2: 재발성 B 세포 악성 종양의 치료 연구

28일 주기에서 연속적인 투여 스케쥴(CS)로 초기에 1일 1회 투여된 화합물 A35를 사용하여 환자에서 소장결장염 및 발진 사례의 발생이 지연된다는 보고에 이어서, 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 사용한 대체 투여 요법이 평가되었다. 가설은 화합물 A35를 포함하는 PI3Kδ 억제제의 IS가 무치료 간격 동안 TREG의 회복을 허용함으로써 면역 매개 유해 반응(irAE)의 발생률을 감소시키거나 중증도를 낮출 수 있다는 것이다. 또한, 더 낮은 용량-강도의 치료 접근법을 제공함으로써 IS가, CS 또는 IS에서 지연된 irAE를 경험하고 치료 중단 및 짧은 기간의 코르티코스테로이드 투여 후에 회복된 환자를 재치료하기 위해 사용할 수 있다는 가설을 세웠다.

2회의 28일 주기 동안 초기의 1일 1회 투여 후에 주당 1일 투여를 사용하여 파르사클리십을 IS에 대해 평가하였다. 예비 데이터는 IS에서 심각한 irAE의 발생률이 감소하였지만, 종양 진행률이 높음을 나타내었다. 이 연구에서 합리적으로 설계된 IS는 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여된 후, 21일 동안은 투여되지 않는 화합물 A35로 이루어지며, 상기 주기는 28일마다 반복되었다. 이 스케쥴은 화합물 A35의 알려진 혈장 반감기 및 TREG 재증식의 동역학을 기반으로 하였다(도 6a-6b).

건강한 지원자 및 B 세포 악성 종양 환자에서, 화합물 A35는 약 28시간의 입증된 혈장 반감기를 갖는다. 최적의 항종양 활성에 필요한 정상 상태 혈장 농도를 달성하려면 약 7 반감기에 해당하는 기간에 걸쳐 경구 약물을 투여해야 하며, 치료 중단 후 혈장으로부터 약물을 청소하려면 약 7 반감기의 기간이 필요한 것으로 알려져 있다. TREG 재증식은 TREG를 억제하는 것으로 알려진 약물인 항-CD25 면역독소 데닐류킨 디프티톡스(ONTAK®)의 단일 용량의 투여 약 14일 후에 발생한다. 따라서, 화합물 A35를 7일 동안 연속적으로 60 mg/일로 투여하면 표적 악성 B 세포에서 PI3Kδ를 억제하기에 충분한 정상 상태 혈장 농도가 생성되고, 21일 동안 치료하지 않는 것이 TREG를 재증식하기에 충분할 것이라는 가설을 세웠고, 상기 21일은 혈장으로부터 화합물 A35를 청소하기 위한 7일(~7 반감기) 및 화합물 A35가 혈장으로부터 청소된 후 TREG의 재증식을 위한 14일을 포함한다.

더욱이, 28일 주기에서 연속적인 투여 스케쥴(CS)로 초기에 1일 1회 투여된 화합물 A35로 치료된 환자에서 심각한 irAE의 발병이 지연되었고 이것은 일반적으로 2회 초과의 주기의 CS 투여 기간 후에 보고되었기 때문에, 목표는 2주기의 CS 후에 IS를 시작하는 것이었다. 2주기의 CS는 종양 용적 제거로서 기능하며, 후속 IS 주기는 질환 제어를 유지하기 위한 것이다. 예비 데이터는 상기 IS 스케쥴이 대부분의 환자에서 치료 효능을 손상하지 않으면서 독성 위험을 줄이는 데 성공적이라는 예비 증거를 제공한다.

여기에 제시된 분석은 지연형 B 세포 악성 종양 FL 및 CLL 및 그의 변이형 소형 림프구성 림프종(SLL)이 있는 환자로 제한되며, 이것은 이들이 동종 환자 그룹을 나타내기 때문이다.

예비 데이터는 화합물 A35의 알려진 메커니즘, 그의 혈장 농도 반감기 및 TREG 재증식 동역학에 기초하여 합리적으로 개발된 IS가 대부분의 환자에서 치료 효능을 손상하지 않으면서 심각한 irAE의 발생을 감소시킴을 제시한다.

간헐적 투여 스케쥴은 연속적인 투여 스케쥴에 비해 개선된 내약성을 보여준다.

이어서, 28일 주기의 제1-7일에서의 간헐적 투여 스케쥴을, 면역 관련 유해한 사례의 위험을 줄이기 위한 2주기의 매일 투여 후, 또는 3회 이상의 주기의 매일 투여 후에 평가하였다. 이 분석을 위해, 간헐적 스케쥴(IS) 그룹은 화합물 A35를 단독으로 또는 리툭시맙과 함께 2주기 동안 매일 투여한 후, 주기당 1주의 간헐적 스케쥴로 전환된 환자로서 정의되고, 연속 스케쥴(CS) 그룹은 간헐적 투여로 전환하지 않았거나 주기 4 이후의 주기에서 간헐적 투여로 전환된 환자로서 정의된다. CS에 대한 독성은 IS로의 전환에 의해 관리된다. IS에서 질환의 진행은 CS로의 전환에 의해 관리된다.

진행 중인 1b상 연구에서, 화합물 A35는 재발성 B 세포 악성 종양 환자에게 단일 제제로 투여되었다. 환자는 다음과 같은 3개의 코호트에 등록되었다:

- 그룹 A: 60, 120 및 180 mg/일의 용량으로 단일 제제로 화합물 A35가 투여되는, 연구의 용량 증량 단계에 등록된 31명의 환자. 그룹 A에서, 모든 환자는 CS로 화합물 A35를 투여받기 시작하였다. 연구 시작 약 1.5년 후에, 17명의 진행 중인 환자는 CS에 다양한 기간 동안 노출된 후에, 지연된 면역 매개 독성을 방지하기 위해 IS로 전환되었다. 용량 증량 코호트의 인구 통계 및 질환 특성은 하기 표 1에 제시된다.

[표 1] 용량 증량 코호트의 기준선 특성

- 그룹 B: 2주기 동안 CS에서 60 mg/일로 화합물 A35를 단일 제제로 투여한 후, 주기 3(N = 17) 또는 후속 주기(N = 4)에서 IS로 전환한 최대 30명의 환자로 구성되는 진행 중인 확장 코호트에 등록된 21명의 환자.

그룹 A: 나중에 IS로 전환되는 CS에 대한 단일 요법

31명의 환자는 CS에서 매일 60 mg 이상의 용량으로 화합물 A35 단일 요법을 받았으며, 그 중 2명은 치료의 처음 2회의 주기에서 화합물 A35 투여를 중단하고, 29명에게는 2주기를 초과하여 계속 투여하였다.

FL 및 CLL/SLL 둘 모두에서 용량 증량 코호트에서 반응을 평가할 수 있는 30명의 환자에서 매우 높은 비율의 질환 반응이 보고되었으며, 평가된 3개의 용량에 걸쳐 반응률의 차이는 나타나지 않았다(표 2).

[표 2] 화합물 A35 단독 투여의 반응률

그룹 A 및 B에 대한 결과를 종합하면, 화합물 A35 단독 투여가 재발성 FL 및 CLL/SLL 둘 모두에서, 및 IS 또는 CS 투여 여부와 상관없이 높은 반응률을 달성함을 알 수 있다(표 3).

[표 3] 반응을 평가할 수 있는 환자에서 화합물 A35 단독 투여의 반응률^*

^*기준선 평가 후 적어도 1명

IS는 PI3K 억제제로 관찰된 지연된 독성의 위험을 완화하기 위해 개발되었으며, 면역 세포에 대한 표적 적중 PI3K 억제와 관련이 있는 것으로 생각된다. PI3K 억제와 관련된 특히 관심 있는 심각한 유해 사례(AESI)의 발생은 CS 투여와 비교할 때 IS 설계에서 실질적으로 감소되었다(표 4 및 5).

[표 4] FL에 대해 IS 또는 CS에 의해 투여된 화합물 A35의 특히 관심 있는 유해 사례

^*제외된 1명의 대상체는 POD 후에 설사를 경험하였고, 1명의 대상체는 용량 변화 없이 단지 1일 동안만 지속된 설사를 경험하였다.

[표 5] CLL/SLL에 대해 IS 또는 CS에 의해 투여된 화합물 A35의 특히 관심 있는 유해 사례

따라서, 데이터는 화합물 A35의 IS 투여가 치료 효능을 손상하지 않으면서 면역 매개 독성의 발생을 감소시키거나 발병을 지연시키는 것을 시사한다.

[표 6] 화합물 A35 단독 투여 아암의 간헐적 또는 연속적 스케쥴에 대한 환자의 배정

실시예 3: 2개 이상의 이전 전신 요법의 실패 후, 여포성 림프종이 있는 대상체에서 화합물 A35의 2상 연구

환자는 재발성 FL 환자의 대규모 코호트에서 CS 또는 CS x 2주기로 투여된 후, IS로 투여된 화합물 A35의 효능 및 안전성을 비교하기 위해 글로벌, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조 연구에 등록될 것이다. TREG를 포함하는 T-세포 하위세트에 대한 화합물 A35의 효과 및 TREG와 지연된 면역 관련 독성 사이의 임의의 가능한 연관성을 평가하기 위해 연구에 등록된 환자의 하위세트에 대해 상관성 면역 연구가 수행된다.

간단한 요약: 이것은 적어도 2개의 이전 전신 요법 라인의 실패 후의 재발성/불응성 여포성 림프종(FL)이 있는 대상체에서 PI3Kδ 억제제 화합물 A35에 대한 연구이다.

상세한 설명: 이것은 항CD20 항체, 및 알킬화제 또는 퓨린 유사체를 사용한 화학요법을 포함한 적어도 2개의 이전 전신 요법 라인의 실패 후의 재발성/불응성 여포성 림프종이 있는 대상체에서 PI3Kδ 억제제 화합물 A35에 대한 글로벌, 다기관, 무작위 배정, 이중 맹검, 위약 대조, 2 아암 2상 연구이다. 이 연구는 다음과 같은 2개의 상이한 스케쥴을 사용하여 투여된 화합물 A35의 효능 및 안전성을 평가할 것이다: 매일 연속적으로 또는 2주기 동안 매일 연속적으로, 이어서 각각의 후속 주기의 처음 7일 동안 매일. 대략 165명의 대상체가 연구에 무작위로 배정될 것이다.

연구 설계: 2 아암, 2상 연구

할당: 무작위 배정

개입 모델: 병렬 할당

마스킹: 4자(참가자, 의료 제공자, 조사자, 결과 평가자)

아암 및 개입

화합물 A35는 경구 복용한 캡슐로 제공된다.

그룹 A: 연속적 스케쥴. 화합물 A35는 매일 연속적으로 투여된다. 화합물 A35는 캡슐로 1일 1회 경구 복용한다(60 mg/일).

그룹 B: 간헐적 스케쥴. 화합물 A35는 2주기 동안 매일 연속적으로 투여된 다음, 각각의 후속 주기의 처음 7일 동안 매일 투여된다.

1차 결과 측정:

1. 객관적 반응률(ORR) [기간: 2년]

독립 반응 검토위원회(IRRC: Independent Response Review Committee)에 의해 결정된 바와 같이, 루가노 반응 기준(Cheson 2014)에 따라 완전 반응(CR) 또는 부분 반응(PR)의 최고 반응 등급으로 정의된, 재발성 여포성 림프종에서 화합물 A35의 ORR.

2. 화합물 A35의 내약성[기간: 2년]

수정된 투여 스케쥴 또는 연구 약물 중단(AERDM)을 필요로 하는 AE의 비율로 정의되는 화합물 A35의 내약성.

2차 결과 측정:

1. IRRC에 의해 평가된 화합물 A35의 효능[기간: 2년]

a. 객관적인 반응을 보이는 대상체 간의 반응 기간(DOR)

b. 완전 반응(CR) 비율

c. 무진행 생존(PFS).

2. 조사자가 평가한 화합물 A35의 효능[기간: 2년]

a. 객관적인 반응률(ORR)

b. 객관적인 반응을 보이는 대상체 간의 반응 기간(DOR)

c. 완전 응답(CR) 비율

d. 무진행 생존(PFS).

3. 총 생존(OS)[기간: 2년]

전체적인 생존

4. 화합물 A35의 안전성 프로파일[기간: 2년]

AE의 총 발생률 및 AERDM 발생시까지의 소요 시간

5. 화합물 A35의 PK를 평가하기 위한[기간: 6개월] PK 평가

적격성 기준

연구 적격 연령 : 18세 이상

연구 적격 성별 : 모두

성별 기반 여부: 아니오

건강한 자원자 수용 여부: 아니오

포함 기준:

1. 세계 보건기구(WHO) 분류 체계에 정의된 조직학적으로 확인된 FL 진단: 등급 1, 2 또는 3a로 제한됨,

2. FL에 대한 적어도 2개의 이전 전신 요법 후 질환의 진행,

3. PI3Kδ 억제제를 사용한 이전 치료 경험 없음,

4. 브루톤 티로신 키나제(BTK) 억제제를 사용한 이전 치료에서 질환 진행 겨험 없음,

5. 루가노 분류에 의해 정의된 바와 같이 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔에 의해 가장 긴 직경이 1.5 cm를 초과하는 2차원적으로 측정 가능한 적어도 1개의 결절 병변,

6. 검사자 평가에 따라 비정상적인 값이 FL로 인한 것이 아닌 한, 스크리닝시 적절한 혈액학적, 신장 및 간 파라미터,

7. 프레데리시아(Fridericia)의 공식에 따라 수정된 QT-간격(QTcF) ≤ 450 밀리초(msec),

8. 심장초음파상에 의해 측정한 좌심실 박출율(LVEF) ≥ 시험 기관 정상 하한치.

제외 기준:

1. FL로부터 침습성 림프종으로의 알려진 활성 조직학적 변형,

2. 제어되지 않는 임상적으로 중요한 임의의 질환,

3. B형 간염 표면 항원 및/또는 B형 간염 코어 항체에 양성 반응을 보이고 B형 간염 양성인 대상체,

4. 약물 유발성 폐장염의 진행 또는 병력,

5. 임상적으로 중요한 심혈관 이상의 병력,

6. 임상적으로 중요한 GI 병태의 병력.

Claims

암의 치료 방법으로서,
(i) 약 30 mg, 약 60 mg, 약 120 mg, 또는 약 180 mg의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및며, 단, X, Y 및 Z 중 적
(ii) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체
로 이루어지는 단일 약학 조성물을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

식 중,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR^X이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이고; 여기서 R^X는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고; 여기서, 각각의 R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^1b 및 R^1c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 연결되어 결합, C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌 또는 C_2-6 헤테로알케닐렌을 형성하고;
R^5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5b는 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14 아릴) 또는 -(CR^5fR^5g)_n-헤테로아릴이고;
R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5f 및 R^5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이거나; 또는 (d) 하나의 R^5f 및 하나의 R^5g가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, R^5f 및 R^5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R⁶은 수소, C_1-6 알킬, -S-C_1-6 알킬, -S(O)-C_1-6 알킬, 또는 -SO₂-C_1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, 및 R^5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서 각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^b 및 R^c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
여기서, 각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^f 및 R^g는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
제1항에 있어서, 약 60 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 매일 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 1일 1회, 1일 2회 또는 1일 3회 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 1일 1회 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약 60 mg/일의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 28일 주기로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 적어도 1회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 적어도 2회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 최대 약 7일의 기간 동안 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 일수가 간헐적인 것인 방법.
제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28일 주기에서 약 7일 동안 연속적으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제1항 또는 제12항에 있어서, 방법이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 대상체에게 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함하는 것인 방법.
제13항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가, 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28일 주기에서 28일 동안 연속적으로 1일 1회 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(IS)을 포함하는 것인 방법.
제15항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 적어도 2회의 CS 28일 주기 동안 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제16항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가, 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 적어도 2회의 CS 28일 주기 후에 매주 1회 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제17항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 적어도 2회의 CS 28일 주기 후에 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 IS를 추가로 포함하는 방법.
암의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 상기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 28일 주기에서 약 7일의 기간 동안 대상체에게 1일 1회 투여되는 것인 방법.

식 중,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR^X이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이고; 여기서 R^X는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고; 여기서, 각각의 R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^1b 및 R^1c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 연결되어 결합, C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌 또는 C_2-6 헤테로알케닐렌을 형성하고;
R^5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5b는 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14 아릴) 또는 -(CR^5fR^5g)_n-헤테로아릴이고;
R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5f 및 R^5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이거나; 또는 (d) 하나의 R^5f 및 하나의 R^5g가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, R^5f 및 R^5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R⁶은 수소, C_1-6 알킬, -S-C_1-6 알킬, -S(O)-C_1-6 알킬, 또는 -SO₂-C_1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, 및 R^5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서 각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^b 및 R^c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고;
여기서, 각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어지는 군으로부터 선택되고;
여기서 각각의 R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^f 및 R^g는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
제19항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그의 일수가 간헐적인 것인 방법.
제19항 또는 제20항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 28일 주기에서 약 7일 동안 연속적으로 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함하는 것인 방법.
제22항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 적어도 1회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여되는 것인 방법.
암의 치료 방법으로서, 치료 유효량의 하기 화학식 (I), 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 또는 수화물을, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하고, 방법은 적어도 3회의 28일 주기를 포함하며,
(i) 처음 2회의 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기에서 28일 동안 연속적으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함하고,
(ii) 제3 및 후속 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 28일 주기에서 7일 동안 연속적으로 1일 1회 투여한 후, 21일 동안은 치료하지 않는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함하는 것인 방법.

식 중,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR^X이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이고; 여기서 R^X는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고; 여기서, 각각의 R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^1b 및 R^1c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 연결되어 결합, C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌 또는 C_2-6 헤테로알케닐렌을 형성하고;
R^5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5b는 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14 아릴) 또는 -(CR^5fR^5g)_n-헤테로아릴이고;
R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5f 및 R^5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이거나; 또는 (d) 하나의 R^5f 및 하나의 R^5g가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, R^5f 및 R^5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R⁶은 수소, C_1-6 알킬, -S-C_1-6 알킬, -S(O)-C_1-6 알킬, 또는 -SO₂-C_1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, 및 R^5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서 각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^b 및 R^c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서, 각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^f 및 R^g는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
제13항, 제14항 및 제22항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, T-세포가 치료 없이 21일 동안 회복 및/또는 재증식되는(re-populated) 것인 방법.
제13항, 제14항 및 제22항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 조절 T-세포(TREG) 및/또는 이펙터(effector) T-세포가 치료 없이 21일 동안 회복 및/또는 재증식되는 것인 방법.
제13항, 제14항 및 제22항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 독성의 발생이 감소되는 것인 방법.
제27항에 있어서, 적어도 1종의 독성이 소장결장염, 피부 독성, 간 독성, 폐 독성, 감염 또는 이들의 임의의 조합인 방법.
제19항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 약 60 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 불응성 빈혈, 환상 철적모구성 불응성 빈혈, 모세포 과잉을 동반한 불응성 빈혈, 형질전환 중인 모세포 과잉을 동반한 불응성 빈혈, 전백혈병, 만성 골수 단핵구성 백혈병, 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병, 진성 적혈구 증가증, 호지킨병, 비-호지킨병, 다발성 골수종, 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 의미불명 단클론 감마병증, 양성 단클론 감마병증, 중쇄 질환, 뼈 및 결합 조직 육종, 뇌종양, 유방암, 부신암, 갑상선암, 췌장암, 뇌하수체암, 안암, 질암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁암, 난소암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 간세포 암종, 간모세포종, 담낭암, 선암종, 담관암종, 폐암, 고환암, 전립선암, 음경암, 구강암, 기저세포암, 침샘암, 인두암, 피부암, 신장암, 방광암, 점액육종, 골육종, 내피육종, 림프관-내피육종, 중피종, 활막종, 혈관 모세포종, 상피 암종, 낭선암종, 기관지원성 암종, 땀샘 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 또는 유두상 선암종인 방법.
제30항에 있어서, 암이 백혈병, 림프종, 다발성 골수종, 육종, 뇌종양, 유방암, 부신암, 갑상선암, 췌장암, 뇌하수체암, 자궁경부암, 난소암, 식도암, 위암, 결장암, 직장암, 간암, 폐암, 고환암, 전립선암 또는 피부암인 방법.
제30항에 있어서, 암이 급성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 골수구성 백혈병, 만성 골수 단핵구성 백혈병(CMML), 만성 골수구성(과립구성) 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 털세포 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨병, 무증상(smoldering) 다발성 골수종, 비분비성 골수종, 골경화성 골수종, 형질 세포 백혈병, 고립성 형질세포종, 골수외 형질세포종, 아교세포종, 성상세포종, 뇌간 아교세포종, 뇌실막세포종, 희소돌기아교세포종, 비아교세포 종양, 청신경초종(acoustic neurinoma), 두개인두종, 수모세포종, 수막종, 송과체종, 송과체모세포종, 원발성 뇌 림프종, 미만성 악성 림프종, 비소세포 폐암, 대세포 암종, 소세포 폐암 또는 기저 세포 암종인 방법.
제30항에 있어서, 암이 만성 림프구성 백혈병 또는 비-호지킨 림프종인 방법.
제30항에 있어서, 암이 혈액 암 또는 악성 종양인 방법.
제30항에 있어서, 암이 B-세포 악성 종양인 방법.
제30항에 있어서, 암이 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 단핵구성 백혈병(AMoL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 고위험 만성 림프구성 백혈병(CLL), 소 림프구성 림프종(SLL), 고위험 소 림프구성 림프종(SLL), 여포성 림프종(FL), 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 맨틀 세포 림프종(MCL), 발덴스트롬 거대글로불린혈증, 다발성 골수종, 림프절외 변연부 B 세포 림프종, 림프절 변연부 B 세포 림프종, 버킷 림프종, 비-버킷 고급 B 세포 림프종, 원발성 종격동 B 세포 림프종(PMBL), 면역모세포성 거대 세포 림프종, 전구체 B-림프모세포성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프 형질세포성 림프종, 비장 변연부 림프종, 형질 세포 골수종, 형질세포종, 종격동(흉선) 거대 B 세포 림프종, 혈관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출 림프종 또는 림프종양 육아종증인 방법.
제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 비-호지킨 림프종 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL)인 방법.
제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성/불응성 미만성 거대 B 세포 림프종(r/r DLBCL)인 방법.
제37항 또는 제38항에 있어서, 미만성 거대 B 세포 림프종이 활성화된 B 세포(ABC DLBCL) 또는 배 중심 B 세포(GCB DLBCL)인 방법.
제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 여포성 림프종(FL)인 방법.
제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 재발성/불응성 여포성 림프종인 방법.
제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 암이 대상체에서 적어도 2개의 이전 전신 요법 라인의 실패 후의 재발성/불응성 여포성 림프종인 방법.
제42항에 있어서, 전신 요법이 항CD20 항체, 및 알킬화제 또는 퓨린 유사체를 사용한 화학요법을 포함하는 것인 방법.
여포성 림프종(FL)의 치료 방법으로서,
(i) 하기 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 수화물; 및
(ii) 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체
로 이루어지는 단일 약학 조성물을, 여포성 림프종(FL)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.

식 중,
X, Y 및 Z는 각각 독립적으로 N 또는 CR^X이며, 단, X, Y 및 Z 중 적어도 2개는 질소 원자이고; 여기서 R^X는 수소 또는 C_1-6 알킬이고;
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고; 여기서, 각각의 R^1a, R^1b, R^1c 및 R^1d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^1b 및 R^1c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성하고;
R³ 및 R⁴는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6 알킬이거나; 또는 R³ 및 R⁴는 함께 연결되어 결합, C_1-6 알킬렌, C_1-6 헤테로알킬렌, C_2-6 알케닐렌 또는 C_2-6 헤테로알케닐렌을 형성하고;
R^5a는 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5b는 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5c는 -(CR^5fR^5g)_n-(C_6-14 아릴) 또는 -(CR^5fR^5g)_n-헤테로아릴이고;
R^5d 및 R^5e는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이고;
R^5f 및 R^5g는 각각 독립적으로 (a) 수소 또는 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c이거나; 또는 (d) 하나의 R^5f 및 하나의 R^5g가 동일한 탄소 원자에 부착될 때, R^5f 및 R^5g는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 C_3-10 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R⁶은 수소, C_1-6 알킬, -S-C_1-6 알킬, -S(O)-C_1-6 알킬, 또는 -SO₂-C_1-6 알킬이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
여기서, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^X, R^1a, R^1b, R^1c, R^1d, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f, 및 R^5g에서 각각의 알킬, 알킬렌, 헤테로알킬렌, 알케닐, 알케닐렌, 헤테로알케닐렌, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되며, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 및 -S(O)₂NR^bR^c로부터 선택되고, 여기서 각각의 R^a, R^b, R^c, 및 R^d는 독립적으로 (i) 수소; (ii) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^b 및 R^c는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴을 형성하고; 여기서, 각각의 Q^a는 독립적으로 (a) 옥소, 시아노, 할로 및 니트로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴; 및 (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, -C(O)NR^fR^g, -C(NR^e)NR^fR^g, -OR^e, -OC(O)R^e, -OC(O)OR^e, -OC(O)NR^fR^g, -OC(=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS(O)₂R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS(O)₂NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(O)R^h, -NR^eC(O)OR^h, -NR^eC(O)NR^fR^g, -NR^eC(=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS(O)₂R^h, -NR^eS(O)NR^fR^g, -NR^eS(O)₂NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)₂R^e, -S(O)NR^fR^g, 및 -S(O)₂NR^fR^g로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 여기서 각각의 R^e, R^f, R^g, 및 R^h는 독립적으로 (i) 수소; (ii) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴이거나; 또는 (iii) R^f 및 R^g는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
제44항에 있어서, FL이 재발성/불응성 FL인 방법.
제45항에 있어서, 암이 대상체에서 적어도 2개의 이전 전신 요법 라인의 실패 후의 재발성/불응성 FL인 방법.
제46항에 있어서, 전신 요법이 항CD20 항체, 및 알킬화제 또는 퓨린 유사체를 사용한 화학요법을 포함하는 것인 방법.
제44항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 경구 투여되는 것인 방법.
제44항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 정제 또는 캡슐로서 제제화되는 것인 방법.
제44항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 mg, 약 60 mg, 약 120 mg 또는 약 180 mg의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 적어도 1회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 2회의 28일 주기 동안 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가, 질환이 진행되거나 견딜 수 없는 독성이 있을 때까지 연속적 스케쥴로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제53항에 있어서, 주기가 28일 주기인 방법.
제44항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 방법이 적어도 3회의 주기를 포함하고, 여기서
(i) 처음 2회의 주기는, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 2회의 주기 동안 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 연속적인 매일 투여 스케쥴(CS)을 포함하고,
(ii) 후속 주기(들)는 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그를 대상체에게 각각의 후속 주기의 처음 7일 동안에만 연속적으로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 간헐적 투여 스케쥴(IS)을 포함하는 것인 방법.
제55항에 있어서, CS 및 IS 주기가 각각 28일 주기인 방법.
제55항 또는 제56항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가, 질환의 진행이 발생할 때까지 간헐적 투여 스케쥴(IS)로 대상체에게 투여되는 것인 방법.
제57항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가, 간헐적 투여 스케쥴(IS)에서 질환의 진행이 발생한 후 연속적인 투여 스케쥴(CS)로 대상체에게 매일 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R^5b가 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 또는 헤테로아릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -S(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c인 방법.
제1항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, R^5a 및 R^5b가 각각 독립적으로 (a) 할로; (b) C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^1a, -C(O)OR^1a, -C(O)NR^1bR^1c, -C(NR^1a)NR^1bR^1c, -OR^1a, -OC(O)R^1a, -OC(O)OR^1a, -OC(O)NR^1bR^1c, -OC(=NR^1a)NR^1bR^1c, -OS(O)R^1a, -OS(O)₂R^1a, -OS(O)NR^1bR^1c, -OS(O)₂NR^1bR^1c, -NR^1bR^1c, -NR^1aC(O)R^1d, -NR^1aC(O)OR^1d, -NR^1aC(O)NR^1bR^1c, -NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)R^1d, -NR^1aS(O)₂R^1d, -NR^1aS(O)NR^1bR^1c, -NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c, -SR^1a, -S(O)R^1a, -S(O)₂R^1a, -S(O)NR^1bR^1c, 또는 -S(O)₂NR^1bR^1c인 방법.
제60항에 있어서, R^5a 및 R^5b가 각각 1, 2 또는 3개의 할로(들)로 선택적으로 치환된 메틸인 방법.
제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인 방법.
제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, R^5f 및 R^5g가 각각 수소인 방법.
제1항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 방법.
제1항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, m이 0인 방법.
제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화학식 (XI)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

식 중,
R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e는 각각 독립적으로 (a) 수소, 시아노, 할로 또는 니트로; (b) 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_1-6 알킬, C_2-6 알케닐, C_2-6 알키닐, C_3-10 사이클로알킬, C_6-14 아릴, C_7-15 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴; 또는 (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C(NR^a)NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC(=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS(O)₂R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS(O)₂NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC(O)OR^d, -NR^aC(O)NR^bR^c, -NR^aC(=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS(O)₂R^d, -NR^aS(O)NR^bR^c, -NR^aS(O)₂NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S(O)₂R^a, -S(O)NR^bR^c, 또는 -S(O)₂NR^bR^c이거나;
서로 인접하는 R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, 및 R^7e 중 2개는, 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 선택적으로 치환된 C_3-10 사이클로알케닐, C_6-14 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릴을 형성한다.
제1항, 제19항, 제24항 및 제44항 중 어느 한 항에 있어서,
X, Y 및 Z는 각각 N이고;
R¹ 및 R²는 각각 수소이고;
R³ 및 R⁴는 각각 수소이고;
R^5a는 C_1-6 알킬이고;
R^5b는 C_1-6 알킬이고;
R^5c는 -(CH₂)-페닐이고, 여기서 R^5c는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고;
R^5d 및 R^5e는 각각 수소이고;
R⁶은 CHF₂이고;
m은 0이고;
각각의 알킬은 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q로 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 치환기 Q는 독립적으로 각각 1, 2, 3 또는 4개의 치환기 Q^a로 추가로 선택적으로 치환된 C_6-14 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클릴로부터 선택되고, 여기서 헤테로아릴은 5 내지 10개의 고리 원자 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고, 헤테로사이클릴은 3 내지 15개의 고리 원자 및 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 갖고;
각각의 Q^a는 할로, C_1-6 알킬, C_1-6 알킬설포닐 및 -OR^e로 이루어지는 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 R^e는 수소 또는 C_1-6 알킬인 방법.
제67항에 있어서, R^5a 및 R^5b가 각각 하나 이상의 할로로 선택적으로 치환된 메틸인 방법.
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A35 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A35
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A36 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A36
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A68 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A68
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A70 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A70
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A37 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A37
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A38 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A38
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A41 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A41
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A42 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A42
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A43 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A43
제1항 내지 제68항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 하기 화합물 A44 또는 그의 동위원소 변형체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그인 방법.

화합물 A44
제1항 내지 제78항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 대상체에게 경구 투여되는 것인 방법.
제1항 내지 제79항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물, 2종 이상의 부분 입체 이성질체의 혼합물, 또는 동위원소 변형체; 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 수화물 또는 프로드러그가 정제 또는 캡슐로서 제제화되는 것인 방법.