TW202021592A - 組合療法 - Google Patents

Abstract

本文提供使用組合療法治療諸如癌症之疾病的方法。在某些實施例中，該等方法包含向患者投與有效量之磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑及有效量之細胞週期素依賴型激酶(CDK)抑制劑。

Description

組合療法

本文提供使用組合療法治療疾病之方法，該組合療法用於治療增生性疾病，包括癌症、自體免疫疾病及發炎性疾病。在某些實施例中，該等方法包含向患者投與有效量之磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑及有效量之細胞週期素依賴型激酶(CDK)抑制劑。

磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)在正常組織生理中起多種作用，其中p110α在癌症生長中具有特定作用，p110β在藉由炎症、類風濕性關節炎及其他慢性炎症狀態中之整合素α_Π β₃ 及p110γ介導之血栓形成中具有特定作用。PI3K抑制劑在治療各種增生性疾病(包括癌症)中具有治療潛力。

週期素依賴性激酶(CDK)抑制劑為抑制週期素依賴性激酶(CDK)之一類藥物，其為在細胞週期之特定階段中變得活化之酶家族。

本文揭示一種用於治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之以下各物： a) 式(I)化合物：

式(I)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： X、Y及Z各自獨立地為N或CR^X ，其限制條件為X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接之N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起以形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基，或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各自獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各自獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當出現一次之R^5f 及出現一次之R^5g 連接至同一碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接之碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4； 其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其所連接之N原子一起形成雜環基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； 其中各Q^a 獨立地選自由以下組成之群：(a) 側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中彼此相鄰之兩個取代基Q視情況形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；及 b)        式(II)化合物：

式(II)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R⁷ 為苯基、雜環或雜芳基，其中R⁷ 中之苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、硝基、氰基、C₁ -C₄ 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁ -C₄ 烷氧基、羥基、羧基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 伸烷基羥基、-C(O)NH₂ 、C(O)NR¹¹ R¹² 、-S(O)₂ NR¹¹ R¹² 、環烷基、-NR¹¹ R¹² 及-SR¹³ ； R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為鹵素、羥基或-OR¹⁵ ； R¹⁰ 為C₁ -C₄ 伸烷基羥基； R¹¹ 及R¹² 各自獨立地為氫、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 烷基羰基或芳基；或R¹¹ 及R¹² 與其所結合之氮原子一起可形成可視情況含有額外雜原子之五員或六員環； R¹³ 為氫、C₁ -C₄ 烷基、芳基或-SR¹⁴ ； R¹⁴ 為C₁ -C₄ 烷基或芳基； R¹⁵ 為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基；經取代或未經取代之芳醯基；及 R¹⁶ 為氫或C₁ -C₄ 烷基。

在一些實施例中，R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自獨立地為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自為視情況經一個、兩個或三個鹵基取代之甲基。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，R^5f 及R^5g 各自為氫。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，m為0。

在一些實施例中，式(I)化合物具有式(XI)：

式(XI) 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A35：

化合物A35， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A36：

化合物A36， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A68：

化合物A68， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A70：

化合物A70， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A37：

化合物A37， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A38：

化合物A38， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A41：

化合物A41， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A42：

化合物A42， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A43：

化合物A43， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A44：

化合物A44， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，R⁷ 為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、硝基、氰基、C₁ -C₄ 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁ -C₄ 烷氧基、羥基、羧基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 伸烷基羥基、-C(O)NH₂ 、-CONR¹¹ R¹² 、-S(O)₂ NR¹¹ R¹² 、環烷基、-NR¹¹ R¹² 及-SR¹³ ；或R¹¹ 及R¹² 與其所結合之氮原子一起可形成可視情況含有額外雜原子之五員或六員環；R¹³ 為氫、C₁ -C₄ 烷基、芳基或-SR¹⁴ ；且R¹⁴ 為C₁ -C₄ 烷基或芳基； R⁸ 及R⁹ 獨立地為羥基或-OR¹⁵ ；其中R¹⁵ 與R⁸ 及R⁹ 相同或不同且為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基、經取代或未經取代之芳醯基；及 R¹⁶ 為C₁ -C₄ 烷基。

在一些實施例中，式(II)化合物具有式(XA)：

式(XA)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為鹵素、羥基或-OR¹⁵ ； R¹⁵ 為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基、經取代或未經取代之芳醯基；及 R¹⁶ 為氫或C₁ -C₄ 烷基。

在一些實施例中，式(II)化合物為化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，所治療之癌症為血液惡性病。在一些實施例中，所治療之癌症為B細胞惡性病。在某些實施例中，所治療之癌症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)，包括復發性/難治性FL、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤(non-Burkitt high grade B cell lymphoma)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。在一些實施例中，所治療之癌症為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，所治療之癌症為非霍奇金氏淋巴瘤且非霍奇金氏淋巴瘤為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，所治療之癌症為復發-難治之彌漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。在一些實施例中，彌漫性大B細胞淋巴瘤具有經活化B細胞(ABC DLBCL)或生發中心B細胞(GCB DLBCL)。在一些實施例中，癌症為濾泡性淋巴瘤(FL)。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；及式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係同時、大致同時或以任何次序依序投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；及式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係同時或大致同時投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；及式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係依序投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係在式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體之前投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係在式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體之後投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥調配成錠劑或膠囊。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係與式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體共同調配。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A35：

化合物A35， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A36：

化合物A36， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A68：

化合物A68， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A70：

化合物A70， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A37：

化合物A37， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A38：

化合物A38， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A41：

化合物A41， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A42：

化合物A42， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A43：

化合物A43， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物A44：

化合物A44， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A35、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A36、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A68、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A70、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A37、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A38、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A41、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A42、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A43、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之醫藥組合物，該醫藥組合物包含化合物A44、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I、其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。

相關申請之交叉參考

本申請案主張2018年8月14日申請之美國臨時申請案第62/718,925號之權益，該臨時申請案以引用之方式併入本申請案之揭示內容中。參考文獻併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案均以引用的方式併入本文中，其引用的程度如各單獨的公開案、專利或專利申請案經特定及單獨地指示以引用的方式併入一般。

本文中描述醫藥組合物，其包含i) PI3K抑制劑；及ii) CDK抑制劑。在一些情況下，本文所描述之醫藥組合物可用於治療諸如癌症之疾病或病症。本文中亦描述用以下各者之組合治療諸如癌症之疾病及病症的方法：i) PI3K抑制劑，及ii) CDK抑制劑。

為便於理解本文所闡述之本發明，下文定義多個術語。

一般而言，本文所使用之命名法及本文所描述之有機化學、醫藥化學及藥理學中之實驗室程序係熟知的且常用於此項技術中。除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語一般具有與本發明所屬領域之一般熟習此項技術者通常所理解相同之含義。定義

術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、豬、綿羊、山羊、馬、犬、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用，其指例如哺乳動物個體，諸如人類個體，在一個實施例中，人類。

術語「治療(treat/treating/treatment)」意欲包括緩解或消除病症、疾病或病狀、或與該病症、疾病或病狀相關聯之一或多種症狀；或緩解或根除該病症、疾病或病狀本身之起因。

術語「預防(prevent/preventing/prevention)」意欲包括以下之方法：延緩及/或排除病症、疾病或病狀及/或其伴隨症狀之發作；防止個體罹患病症、疾病或病狀；或降低個體罹患病症、疾病或病狀之風險。

術語「治療有效量」及「有效量」意欲包括在投與時足以預防所治療之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的發展或在一定程度上緩解該一或多種症狀之化合物的量。術語「治療有效量」或「有效量」亦指足以引起研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師所尋求之生物分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的化合物之量。

術語「醫藥學上可接受之載劑」、「醫藥學上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」及「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，各組分在以下意義上為「醫藥學上可接受的」：與醫藥調配物之其他成分相容且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相匹配。參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第21版, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients , 第5版, Rowe等人, 編, The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives , 第3版, Ash及Ash編, Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation , 第2版, Gibson編, CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。

術語「約」及「大致」意謂如藉由一般熟習此項技術者所判定之特定值的可接受誤差，其部分取決於如何量測或判定該值。在某些實施例中，術語「約」及「大致」意謂在1、2、3或4個標準差內。在某些實施例中，術語「約」或「大致」意謂在既定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。

術語「活性成分」及「活性物質」係指單獨或與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑組合向個體投與以用於治療、預防或改善病症、疾病或病狀之一或多種症狀的化合物。如本文所用，「活性成分」及「活性物質」可為本文所描述之化合物的光學活性異構體。

術語「藥物」、「治療劑」及「化學治療劑」係指向個體投與以用於治療、預防或改善病症、疾病或病狀之一或多種症狀的化合物或其醫藥組合物。

術語「天然存在」及「天然」當與諸如核酸分子、多肽、宿主細胞及其類似物之生物物質結合使用時係指自然界中發現且不由人操縱之物質。類似地，「非天然存在」或「非天然」係指並非在自然界中發現或已由人在結構上修飾或合成之材料。

術語「PI3K」係指磷酸肌醇-3-激酶或其變異體，其能夠使在D-3位置中PI之肌醇環磷酸化。與天然PI3K之胺基酸序列相比，術語「PI3K變異體」意欲包括實質上與天然PI3K同源之蛋白質，亦即具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如PI3K衍生物、同源物及片段)。PI3K變異體之胺基酸序列與天然PI3K至少約80%一致、至少約90%一致或至少約95%一致。PI3K之實例包括(但不限於) p110α、p110β、p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR及DNA-PK。參見Fry,Biochem. Biophys. Acta 1994,1226 , 237-268；Vanhaesebroeck及Waterfield,Exp. Cell. Res. 1999,253 , 239-254；及Fry,Breast Cancer Res. 2001,3 , 304-312。PI3K分類為至少四個類別。I類包括p110α、p110β、p110δ及p110γ。II包括PI3K-C2α、PI3K-C2β及PI3K-C2γ。III類包括Vps34。IV類包括mTOR、ATM、ATR及DNA-PK。在某些實施例中，PI3K為I類激酶。在某些實施例中，PI3K為p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些實施例中，PI3K為I類激酶之變異體。在某些實施例中，PI3K為p110α突變異體。p110α突變異體之實例包括(但不限於) R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M10431、M1043V、H1047L、H1047R及H1047Y (Ikenoue等人，Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567；Gymnopoulos等人，Proc. Natl. Acad Sci. , 2007,104 , 5569-5574)。在某些實施例中，PI3K為II類激酶。在某些實施例中，PI3K為PI3K-C2α、PI3K-C2β或PI3K-C2γ。在某些實施例中，PI3K為III類激酶。在某些實施例中，PI3K為Vps34。在某些實施例中，PI3K為IV類激酶。在某些實施例中，PI3K為mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。

如本文所用，「CDK」係指週期素依賴型激酶。CDK為在細胞週期之特定階段中變得激活之激酶家族。術語「CDK變異體」意欲包括實質上與天然CDK同源之蛋白質，亦即與天然CDK之胺基酸序列相比，具有一或多個天然或非天然存在之胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如CDK衍生物、同源物及片段)。CDK變異體之胺基酸序列與天然CDK至少約80%一致、至少約90%一致或至少約95%一致。在某些實施例中，CDK為絲胺酸/蘇胺酸激酶。在某些實施例中，CDK為週期素依賴型激酶4 (CDK4)或週期素依賴型激酶6 (CDK6)。在一個實施例中，CDK抑制劑為沃魯昔布(voruciclib)。

如本文所使用之術語「協同性」、「協同作用」及「協同的」係指療法之組合(例如，使用式(I)之PI3K抑制劑及CDK抑制劑)，其比任何兩種或更多種單一療法之預期加成效應更有效。舉例而言，療法之組合的協同效應准許使用較低劑量之一或多種療法及/或依較低頻率向個體投與該等療法。利用較低劑量之療法及/或依較低頻率投與療法，有能力降低與個體所接受投與療法相關的毒性，而不降低該等療法在預防、處理、治療或改善指定疾病，諸如自體免疫疾病、發炎疾病或癌症，包括(但不限於)慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤方面的功效。另外，協同效應可以改善療法在預防、處理、治療或改善指定疾病，諸如自體免疫疾病、發炎疾病或癌症，包括(但不限於)慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤方面之功效。最後，療法組合之協同效應可避免或減少與使用任何單一療法時相關之不良或非所需副作用。組合之「協同性」、「協同作用」或「協同」效應可在本文中藉由Chou等人及/或Clarke等人之方法測定。參見Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol Rev 58:621-681 (2006), 及Clarke 等人，Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models, Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)，此二者均以引用之方式併入以用於判定組合之「協同性」、「協同作用」或「協同」效應的方法。

術語「同位素變異體」係指在構成此類化合物之原子中之一或多者處含有非天然比例之同位素的化合物。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(¹ H)、氘(² H)、氚(³ H)、碳-11 (¹¹ C)、碳-12 (¹² C)、碳-13 (¹³ C)、碳-14 (¹⁴ C)、氮-13 (¹³ N)、氮-14 (¹⁴ N)、氮-15 (¹⁵ N)、氧-14 (¹⁴ O)、氧-15 (¹⁵ O)、氧-16 (¹⁶ O)、氧-17 (¹⁷ O)、氧-18 (¹⁸ O)、氟-17 (¹⁷ F)、氟-18 (¹⁸ F)、 磷-31 (³¹ P)、磷-32 (³² P)、磷-33 (³³ P)、硫-32 (³² S)、硫-33 (³³ S)、硫-34 (³⁴ S)、硫-35 (³⁵ S)、硫-36 (³⁶ S)、氯-35 (³⁵ Cl)、氯-36 (³⁶ Cl)、氯-37 (³⁷ Cl)、溴-79 (⁷⁹ Br)、溴-81 (⁸¹ Br)、碘-123 (¹²³ I)、碘-125 (¹²⁵ I)、碘-127 (¹²⁷ I)、碘-129 (¹²⁹ I)及碘-131 (¹³¹ I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」呈穩定形式，亦即非放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(¹ H)、氘(² H)、碳-12 (¹² C)、碳-13 (¹³ C)、氮-14 (¹⁴ N)、氮-15 (¹⁵ N)、氧-16 (¹⁶ O)、氧-17 (¹⁷ O)、氧-18 (¹⁸ O)、氟-17 (¹⁷ F)、磷-31 (³¹ P)、硫-32 (³² S)、硫-33 (³³ S)、硫-34 (³⁴ S)、硫-36 (³⁶ S)、氯-35 (³⁵ Cl)、氯-37 (³⁷ Cl)、溴-79 (⁷⁹ Br)、溴-81 (⁸¹ Br)及碘-127 (¹²⁷ I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」呈不穩定形式，亦即放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚(³ H)、碳-11 (¹¹ C)、碳-14 (¹⁴ C)、氮-13 (¹³ N)、氧-14 (¹⁴ O)、氧-15 (¹⁵ O)、氟-18 (¹⁸ F)、磷-32 (³² P)、磷-33 (³³ P)、硫-35 (³⁵ S)、氯-36 (³⁶ Cl)、碘-123 (¹²³ I)、碘-125 (¹²⁵ I)、碘-129 (¹²⁹ I)及碘-131 (¹³¹ I)。應瞭解，在如本文提供之化合物中，在根據熟習此項技術者之判斷為可行時，任何氫可為例如² H，或任何碳可為例如¹³ C，或任何氮可為例如¹⁵ N，且任何氧可為¹⁸ O。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」含有非天然比例之氘(D)。

術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中伸烷基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。除非另外說明，否則術語「烷基」亦涵蓋直鏈與分支鏈烷基。在某些實施例中，烷基為具有1至20個(C_1-20 )、1至15個(C_1-15 )、1至10個(C_1-10 )或1至6個(C_1-6 )碳原子之直鏈飽和單價烴基，或具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文所用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 烷基亦稱為「低碳烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形式)。舉例而言，C_1-6 烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。

術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈飽和二價烴基，其中伸烷基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。除非另外說明，否則術語「伸烷基」亦涵蓋直鏈與分支鏈伸烷基。在某些實施例中，伸烷基為具有1至20個(C_1-20 )、1至15個(C_1-15 )、1至10個(C_1-10 )或1至6個(C_1-6 )碳原子之直鏈飽和二價烴基，或具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文所使用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 伸烷基亦稱為「低碳伸烷基」。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基(包括所有異構形式)、伸正丙基、伸異丙基、伸丁基(包括所有異構形式)、伸正丁基、伸異丁基、第三伸丁基、伸戊基(包括所有異構形式)及伸己基(包括所有異構形式)。舉例而言，C_1-6 伸烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。

術語「伸雜烷基」係指在烴鏈中含有一或多個各獨立地選自O、S及N之雜原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基。舉例而言，C_1-6 伸雜烷基係指具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。在某些實施例中，伸雜烷基為具有1至20個(C_1-20 )、1至15個(C_1-15 )、1至10個(C_1-10 )或1至6個(C1-6)碳原子之直鏈飽和二價烴基，或具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文所使用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 伸雜烷基亦稱為「低碳伸雜烷基」。伸雜烷基之實例包括(但不限於) -CH₂ O-、-CH₂ OCH₂ -、-CH₂ CH₂ O-、-CH₂ NH-、-CH₂ NHCH₂ -、-CH₂ CH₂ NH-、-CH₂ S-、-CH₂ SCH₂ -及-CH₂ CH₂ S-。在某些實施例中，伸雜烷基亦可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。

術語「烯基」係指含有一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一實施例中，一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。烯基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。如一般熟習此項技術者所理解，術語「烯基」亦包涵具有「順式」及「反式」組態，或替代性地，「Z」及「E」組態的基團。除非另外說明，否則如本文所使用，術語「烯基」涵蓋直鏈及分支鏈烯基二者。舉例而言，C_2-6 烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基為具有2至20個(C_2-20 )、2至15個(C_2-15 )、2至10個(C_2-10 )或2至6個(C_2-6 )碳原子之直鏈單價烴基，或具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。

術語「伸烯基鏈」係指含有一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一實施例中，一個碳-碳雙鍵的直鏈或分支鏈二價烴基。伸烯基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。類似地，術語「伸烯基」亦包涵具有「順式」及「反式」組態，或替代性地，「E」及「Z」組態的基團。除非另外說明，否則術語「伸烯基」涵蓋直鏈與分支鏈伸烯基。舉例而言，C_2-6 伸烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸烯基為具有2至20個(C_2-20 )、2至15個(C_2-15 )、2至10個(C_2-10 )或2至6個(C_2-6 )碳原子之直鏈二價烴基，或具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈二價烴基。伸烯基之實例包括(但不限於)伸乙烯基、伸烯丙基、伸丙烯基、伸丁烯基及4-甲基伸丁烯基。

術語「伸雜烯基」係指直鏈或分支鏈二價烴基，其含有一或多個，在一個實施例中、一個、兩個、三個、四個或五個，在另一個實施例中，一個碳-碳雙鍵且在烴鏈中含有一或多個各自獨立地選自O、S及N之雜原子。伸雜烯基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。如一般熟習此項技術者所瞭解，術語「伸雜烯基」包涵具有「順式」或「反式」組態或其混合物，或替代性地，「Z」或「E」組態或其混合物之基團。舉例而言，C_2-6 伸雜烯基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸雜烯基為具有2至20個(C_2-20 )、2至15個(C_2-15 )、2至10個(C_2-10 )或2至6個(C_2-6 )碳原子之直鏈二價烴基，或具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15) 、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈二價烴基。伸雜烯基之實例包括(但不限於) -CH=CHO-、-CH=CHOCH₂ -、-CH=CHCH₂ O-、-CH=CHS-、-CH=CHSCH₂ -、-CH=CHCH₂ S-或-CH=CHCH₂ NH-。

術語「炔基」係指含有一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一實施例中，一個碳-碳參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。炔基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。除非另外說明，否則術語「炔基」亦涵蓋直鏈與分支鏈炔基。在某些實施例中，炔基為具有2至20個(C_2-20 )、2至15個(C_2-15 )、2至10個(C_2-10 )或2至6個(C_2-6 )碳原子之直鏈單價烴基，或具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈單價烴基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH₂ C≡CH)。舉例而言，C_2-6 炔基係指具有2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。

術語「環烷基」係指可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代之環狀飽和橋聯及/或非橋聯單價烴基。在某些實施例中，環烷基具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至7個(C_3-7 )碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。

術語「環烯基」係指可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代之環狀不飽和、非芳族橋聯及/或非橋聯單價烴基。在某些實施例中，環烯基具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至7個(C_3-7 )碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。

術語「芳基」係指含有至少一個芳族烴環之單環芳族基團及/或多環單價芳族基團。在某些實施例中，芳基具有6至20個(C_6-20 )、6至15個(C_6-15 )或6至10個(C_6-10 )環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯二苯及聯三苯。芳基亦指雙環或三環碳環，其中環中之一者為芳族且其他環可為飽和、部分不飽和或芳族環，例如二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(萘滿基)。在某些實施例中，芳基可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。

術語「芳烷基」及「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基。在某些實施例中，芳烷基具有7至30個(C_7-30 )、7至20個(C_7-20 )或7至16個(C_7-16 )碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苯甲基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。在某些實施例中，芳烷基視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。

術語「雜芳基」係指含有至少一個芳環之單價單環芳族基團或單價多環芳族基團，其中至少一個芳環在環中含有一或多個獨立地選自O、S、N及P之雜原子。雜芳基經由其芳環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之各環可含有一個或兩個O原子、一個或兩個S原子、一至四個N原子及/或一個或兩個P原子，其限制條件為各環中之雜原子的總數為四個或少於四個且各環含有至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并哌喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、㖠啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、𠰐啶基、啡啉基、啡啶基、啡呻嗪基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基及𠮿基。在某些實施例中，雜芳基亦可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。

術語「雜環基」及「雜環」係指含有至少一個非芳族環之單價單環非芳族環系統或單價多環系統，其中非芳族環原子中之一或多者為獨立地選自O、S、N及P之雜原子；且其餘環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環基(heterocyclyl)或雜環基團(heterocyclic group)具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個或5至6個環原子。伸雜環基經由其芳環鍵結至分子之其餘部分。在某些實施例中，雜環基為單環、雙環、三環或四環環系統，其可為螺環、稠合或橋聯的，且其中氮或硫原子可視情況氧化，氮原子可視情況四級銨化，且一些環可部分或完全飽和的或芳族的。雜環基可在任何引起產生穩定化合物之雜原子或碳原子處連接至主結構。此類雜環基團之實例包括(但不限於)氮雜卓基、苯并二噁烷基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并哌喃酮基、苯并哌喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并硫哌喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、𠳭烷基、色酮基、㖕啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫哌喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧戊環基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異𠳭烷基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、

啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環基亦可視情況經一或多個如本文所描述之取代基Q取代。

術語「鹵素」、「鹵化物」及「鹵基」係指氟、氯、溴及/或碘。

術語「視情況經取代」意欲意指基團或取代基(諸如烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-6 烷基及雜環基可經一或多個取代基Q取代，該一或多個取代基Q中之每一者獨立地選自例如(a)側氧基(=O)、鹵基、氰基(-CN)及硝基(-NO₂ )；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者進一步視情況經一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-P(O)R^a R^d 、-P(O)(OR^a )R^d 、-P(O)(OR^a )(OR^d )、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基，其視情況經一或多個，在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。如本文所使用，除非另外說明，否則所有可經取代之基團均為「視情況經取代」。

在一個實施例中，各取代基Q^a 獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；及(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-P(O)R^e R^h 、-P(O)(OR^e )R^h 、-P(O)(OR^e )(OR^h )、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地為(i)氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其所連接之N原子一起形成雜芳基或雜環基。

在某些實施例中，「光學活性」及「對映異構活性」係指分子之集合，其對映異構體過量不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%或不小於約99.8%。在某些實施例中，以所述外消旋體之總重量計，化合物包含約95%或更高之所需對映異構體及約5%或更低之次較佳對映異構體。

在描述光學活性化合物時，使用前綴R及S表示分子圍繞其對掌性中心之絕對組態。(+)及(-)用於指示化合物之旋光度，亦即偏光平面藉由光血活性化合物旋轉之方向。(-)前綴指示化合物為左旋性，亦即化合物向左或逆時針旋轉偏光平面。(+)前綴指示化合物為右旋性，亦即化合物向右或順時針旋轉偏光平面。然而，旋光度之符號(+)及(-)與分子之絕對組態R及S無關。

片語「其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」具有與片語「其中提及之化合物之對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其中提及之化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；或其中提及之化合物之對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體的醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」相同的含義。

術語「溶劑合物」係指由一或多個溶質分子(例如本文所提供之化合物)與一或多個溶劑分子(其以化學計量或非化學計量之量存在)形成的複合物或聚集物。適合的溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑為醫藥學上可接受者。在一個實施例中，複合物或聚集物呈結晶形式。在另一個實施例中，複合物或聚集物呈非結晶形式。在溶劑為水的情況下，溶劑合物為水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。

術語「抗性」、「復發性」或「難治性」係指對治療之反應性減小的癌症，例如癌症對所嘗試之治療形式沒有反應時。癌症可能在治療開始時便具有抗性或其可能在治療期間變得具有抗性。術語「難治性」可指已證實治療(例如化學療法藥物、生物劑及/或放射療法)無效之癌症。難治之癌症腫瘤可能縮小，但未達到判定治療有效之程度。然而，通常，腫瘤的尺寸保持與其在治療之前相同(疾病穩定)，或仍在生長(進行性疾病)。

如本文所使用，「反應」或對治療「作出反應」，且此術語之其他形式係指個體對用治療劑(例如PI3K抑制劑)單獨地或以組合形式(例如單藥療法或組合療法)治療之反應。對療法(例如單獨或以組合形式用PI3K抑制劑治療)之反應性可藉由使用一或多個臨床準則(諸如，例如描述於Hallek, M.等人(2008) Blood 111 (12): 5446-5456中之WCLL 2008 (用於CLL)；例如描述於Cheson, B.D.等人Journal of Clinical Oncology, 32(27): 3059-3067中之Lugano分類及其類似者)比較個體對療法之反應來評估。提供反應性之其他分類。此等準則提供一組公佈之規則，該等規則定義癌症患者在治療期間何時改善(「反應」)、保持相同(「穩定」)或惡化(「演進」)。

舉例而言，患有CLL之個體可經判定為完全緩解(CR)或部分緩解(PR)。舉例而言，根據IWCLL 2008，若滿足療法完成後評定之至少所有以下準則，則個體視為處於CR中： (i)在4×10⁹ /L (4000 μί)以下之末梢血液淋巴球(藉由血液及不同計數評估)；(ii)藉由物理檢驗，無肝腫大或脾腫大；(iii)不存在體質性症狀；及(iv)高於Hallek, M.等人中所闡述之值的血液計數(例如嗜中性白血球、血小板、血紅素)。CLL之部分緩解(PR)根據IWCLL 2008定義為包括以下中之一者：(i)血液淋巴球之數目自療法之前的值減少50%或更多；(ii) 如藉由CT掃描或回觸診所偵測，淋巴結病之減輕；或(iii)如藉由CT掃描或觸診所偵測，脾或肝臟之治療前擴大降低50%或更多；及根據Hallek, M.等人中所闡述之值的血液計數(例如嗜中性白血球、血小板、血紅素)。在其他實施例中，患有CLL之個體經判定患有進行性疾病(PD)或穩定疾病(SD)。舉例而言，根據IWCLL 2008，若滿足以下準則中之至少一者，則個體被視為在療法期間或療法之後處於PD中： (i)淋巴結病演進 (ii)脾或肝臟之治療前擴大增加50%或更多，或重新出現肝腫大或脾腫大；(iii)血液淋巴球之數目增加50%或更多，其中每微升有至少5000個B淋巴球；(iv)轉化為侵襲性更高之組織學(例如Richter症候群)；或(v)可歸因於CLL之血球減少症(嗜中性球減少症、貧血或血小板減少症)之出現。CLL之穩定疾病(SD)根據IWCLL 2008定義為未實現CR或PR且未展現進行性疾病之患者。

舉例而言，在一些實施例中，若根據IWCLL之疾病演進之準則中之至少一者遲延或減少例如約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多，則患有CLL之個體對單獨或以組合形式用PI3K抑制劑治療起反應。在另一實例中，若個體在未投與治療之情況下經歷預期壽命延長，例如延長超過預測之預期壽命約5%、10%、20%、30%、40%、50%或更多，則個體對單獨或以組合形式用PI3K抑制劑治療起反應。在另一實例中，若個體具有以下中之一或多者，則個體對單獨或以組合形式用PI3K抑制劑治療起反應：無演進存活期增加、總存活率或演進時間(TTP)增加，例如，如Hallek,M.等人中所描述。PI3K 抑制劑

本文提供之一些實施例描述醫藥組合物或使用該等醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物包含本文所描述之PI3K抑制劑與CDK抑制劑之組合。在一些實施例中，PI3K抑制劑為PI3Kδ抑制劑。

在一些實施例中，PI3K抑制劑具有結構式(I)：

， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： X、Y及Z各自獨立地為N或CR^X ，其限制條件為X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接之N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起以形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基，或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各自獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各自獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當出現一次之R^5f 及出現一次之R^5g 連接至同一碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接之碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4； 其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其所連接之N原子一起形成雜環基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； 其中各Q^a 獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中彼此相鄰之兩個取代基Q視情況形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。

在一些實施例中，結構式(I)之化合物不為4-(2-(二氟甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-基)-6-N-嗎啉基-N -(2-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺或6-(2-(二氟甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-基)-N -(1-(4-((R )-3-(甲氧基甲基)N-嗎啉基)苯基)乙基)-2-N-嗎啉基嘧啶-4-胺。

在式(I)化合物之一個實施例中，X、Y及Z各自獨立地為N或CR^X ，其限制條件為X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基。在式(I)化合物之另一實施例中，X、Y及Z為N。在一些實施例中，R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自獨立地為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各自為視情況經一或多個鹵基取代之甲基。

在一些實施例中，R^5f 及R^5g 各自為氫。

在結構式(I)之化合物之一些實施例中： X、Y及Z各自為N； R¹ 及R² 各自為氫； R³ 及R⁴ 各自為氫； R^5a 為C_1-6 烷基； R^5b 為C_1-6 烷基； R^5c 為-(CH₂ )-苯基，其中R^5c 視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代； R^5d 及R^5e 各自為氫； R⁶ 為CHF₂ ；及 m為0； 其中各烷基視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q獨立地選自C_6-14 芳基、雜芳基及雜環基，其各者進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代，其中雜芳基具有5至10個環原子及一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子，且雜環基具有3至15個環原子及一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子； 其中各Q^a 獨立地選自由鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基磺醯基及-OR^e 組成之群，其中R^e 為氫或C_1-6 烷基。

在結構式(I)之化合物之一些實施例中： X、Y及Z各自為N； R¹ 及R² 各自為氫； R³ 及R⁴ 各自為氫； R^5a 及R^5b 各自為視情況經一或多個鹵基取代之甲基； R^5c 為-(CH₂ )-苯基，其中R^5c 視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代； R^5d 及R^5e 各自為氫； R⁶ 為CHF₂ ；及 m為0； 其中各烷基視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代，其中各取代基Q獨立地選自C_6-14 芳基、雜芳基及雜環基，其各者進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代，其中雜芳基具有5至10個環原子及一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子，且雜環基具有3至15個環原子及一或多個獨立地選自O、S及N之雜原子； 其中各Q^a 獨立地選自由鹵基、C_1-6 烷基、C_1-6 烷基磺醯基及-OR^e 組成之群，其中R^e 為氫或C_1-6 烷基。

本文提供一種式(II)化合物：

，  或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，R^5c 為視情況經一或多個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在一些實施例中，R^5c 為視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在一些實施例中，R^5c 為視情況經一或多個取代基Q取代之萘基。在一些實施例中，R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)，其中芳基視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 為-(CH₂ )-苯基，其中苯基視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 為-(CH₂ )-萘基，其中萘基視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 為視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在一些實施例中，R^5c 為視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R^5c 為視情況經一或多個取代基Q取代之5員或6員雜芳基。在一些實施例中，R^5c 為視情況經一或多個取代基Q取代之雙環雜芳基。在一些實施例中，R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基，其中雜芳基視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(單環雜芳基)，其中雜芳基視情況經一或多個取代基Q取代。R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(5員或6員雜芳基)，其中雜芳基視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(雙環雜芳基)，其中雜芳基視情況經一或多個取代基Q取代。

本文亦提供一種式(VII)化合物：

，  或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥， 其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。

本文亦提供一種式(IX)化合物：

式(IX)，  或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中：  R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。

在一些實施例中，R^7a 為氫、鹵基、視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基或-OR^1a 。

在一些實施例中，R^7a 為氫。在一些實施例中，R^7a 為(a)氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個取代基Q取代；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。在一些實施例中，R^7a 為(i)鹵基；(ii) C_1-6 烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個取代基Q取代；或(iii) -OR^1a 或-NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^7b 為氫、鹵基、視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7b 為氫。

在一些實施例中，R^7c 為氫、鹵基、視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7c 為氫、鹵基或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7c 為氯。在一些實施例中，R^7c 為視情況經一或多個取代基Q取代之-O-C_1-6 烷基。

在一些實施例中，R^7d 為氫、鹵基、視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7d 為氫。

在一些實施例中，R^7e 為氫、鹵基、視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基或-OR^1a 。在一些實施例中，R^7e 為氫。在一些實施例中，彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接之碳原子一起形成C_6-14 芳基，其視情況經一或多個取代基Q取代。

在一些實施例中，R^5a 為氫。在一些實施例中，R^5a 為視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^5a 為氫、甲基或乙基。

在一些實施例中，R^5b 為視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^5b 為甲基、乙基或丙基。在一些實施例中，R^5b 為-C(O)OR^1a 。在一些實施例中，R^5b 為-C(O)O-C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^5b 為-C(O)OCH_{3 。}

本文亦提供一種式(X)化合物：

式(X)，  或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

本文提供一種式(XI)化合物：

式(XI)，  或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，其中：  R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。

在某些實施例中，R^5a 及R^5b 各自獨立地為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基，例如視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜芳基，例如視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5員或6員雜芳基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜環基，例如視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5員或6員雜環基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一或多個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；且在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基，例如視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基；在某些實施例中，R^7a 為雜芳基，例如視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5員或6員雜芳基；在某些實施例中，R^7a 為雜環基，例如視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5員或6員雜環基；在某些實施例中，R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；且在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中： R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基；  R² 為氫；  R³ 及R⁴ 為氫；  R⁶ 為視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基；  R^5a 及R^5b 各自獨立地為視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基；  R^5f 及R^5g 各自獨立地為氫、鹵基、視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基；或R^5f 及R^5g 與其所連接之碳原子一起形成C_1-10 環烷基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代；  R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；  R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及  X、Y及Z各自獨立地為N或CR^x ，其限制條件為X、Y及Z中之至少兩者為N；其中R^x 為氫或視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。

在某些實施例中： R¹ 為氫或甲氧基；  R² 為氫；  R³ 及R⁴ 為氫；  R⁶ 為視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基；  R^5a 及R^5b 各自獨立地為C_1-6 烷基；  R^5f 及R^5g 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R^5f 及R^5g 與其所連接之碳原子一起形成C_1-10 環烷基；  R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；  R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及  X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在某些實施例中： R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^5f 及R^5g 為氫；或R^5f 及R^5g 與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及 X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在某些實施例中： R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^5f 及R^5g 為氫；或R^5f 及R^5g 與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 為苯基、5員或6員雜芳基或5員或6員雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及 X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在某些實施例中： R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^5f 及R^5g 為氫；或R^5f 及R^5g 與其所連接之碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及 X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在某些實施例中，R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。

本文提供一種式(XVI)化合物：

式(XVI)，  或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，R^5a 為視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^5a 為甲基。

在一些實施例中，R^5b 為視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^5b 為甲基。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 為甲基。

在一些實施例中，R^7a 為氫、鹵基、C_1-6 烷基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其中烷基、芳基、雜芳基及雜環基各自視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 為視情況經一或多個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在一些實施例中，R^7a 為視情況經一或多個取代基Q取代之苯基。在一些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或3-嗎啉-4-基甲基苯基。在一些實施例中，R^7a 為視情況經一或多個取代基Q取代之雜芳基。在一些實施例中，R^7a 為視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜芳基。在一些實施例中，R^7a 為5員或6員雜芳基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 為咪唑基、吡唑基、吡啶基或嘧啶基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 為咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基。在一些實施例中，R^7a 為視情況經一或多個取代基Q取代之雜環基。在一些實施例中，R^7a 為視情況經一或多個取代基Q取代之單環雜環基。在一些實施例中，R^7a 為5員或6員雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 為吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代。在一些實施例中，R^7a 為吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在一些實施例中，R^7b 為氫、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^7b 為氫。

在一些實施例中，R^7c 為氫、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^7c 為氫。

在一些實施例中，R^7d 為氫、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^7d 為氫。

在一些實施例中，R^7e 為氫、鹵基或視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在一些實施例中，R^7e 為氫。

在一些實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一或多個取代基Q取代；且R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之剩餘者，X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基，其視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之剩餘者，X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜芳基，其視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之剩餘者，X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜環基，其視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之剩餘者，X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為5員或6員雜環基，其視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之剩餘者，X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b ，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之剩餘者，X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVI)化合物之再一實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之剩餘者，X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之一個實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 為雜環基，其視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 為5員或6員雜環基，其視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVI)化合物之另一實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各自係如本文所定義。

在式(XVI)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各自獨立地為視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一或多個取代基Q^a 取代；及 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)化合物之一個實施例中： R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各自獨立地為C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；及 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)化合物之一個實施例中： R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代；及 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)之化合物之一個實施例中，R^5a 及R^5b 各自獨立地為：(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 係在本文中之其他地方所定義。

在本文提供之任何式之一個實施例中： R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各自獨立地為氫或視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及 X、Y及Z各自獨立地為N或CR^x ，其限制條件為X、Y及Z中之至少兩者為N；其中R^x 為氫或視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。

在本文提供之任何式之一個實施例中： R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視情況經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及 X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在本文提供之任何式之一個實施例中： R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及 X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在本文提供之任何式之一個實施例中： R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、5員或6員雜芳基或5員或6員雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及 X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在本文提供之任何式之一個實施例中： R¹ 為氫或甲氧基；  R² 為氫；  R³ 及R⁴ 為氫；  R⁶ 為二氟甲基；  R^5a 及R^5b 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基；  R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；  R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及  X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在本文提供之任何式之一個實施例中： R¹ 為氫或甲氧基；  R² 為氫；  R³ 及R⁴ 為氫；  R⁶ 為二氟甲基；  R^5a 及R^5b 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基；  R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；  R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；及  X、Y及Z各自獨立地為N或CH。

在本文提供之任何式之一個實施例中，R¹ 為氫。在本文提供之任何式之一個實施例中，R¹ 為-OR^1a 。在本文提供之任何式之一個實施例中，R¹ 為-O-C_1-6 烷基。在本文提供之任何式之一個實施例中，R¹ 為甲氧基。

在本文提供之任何式之一個實施例中，R² 為氫。在本文提供之任何式之一個實施例中，R² 為-NR^1b R^1c 。在本文提供之任何式之一個實施例中，R² 為胺基。

在本文提供之任何式之一個實施例中，R³ 為氫。

在本文提供之任何式之一個實施例中，R⁴ 為氫。

在本文提供之任何式之一個實施例中，R⁶ 為視情況經一或多個取代基Q取代之C_1-6 烷基。

在本文提供之任何式之一個實施例中，R⁶ 為甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在本文提供之任何式之一個實施例中，R⁶ 為二氟甲基。

本文所描述之實施例中進一步定義本文所提供之式(例如式(I)、(II)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XVI))中之基團或變數，即R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 、R^5g 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、m、n、X、Y及Z。本文針對此類基團及/或變數提供之實施例的所有組合在本發明之範疇內。

在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，m為1。

在某些實施例中，n為0。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。在某些實施例中，n為0、1或2。在某些實施例中，n為0、1、2或3。在某些實施例中，n為1、2或3。在某些實施例中，n為1或2。

在某些實施例中，m為0，且n為0、1、2或3。在某些實施例中，m為0，n為0、1或2。在某些實施例中，m為0，n為0或1。在某些實施例中，m為0，n為0。在某些實施例中，m為0且n為1。在某些實施例中，m為1，n為0、1、2或3。在某些實施例中，m為1，n為0、1或2。在某些實施例中，m為1，n為0或1。在某些實施例中，m為1，n為0。在某些實施例中，m為1，n為1。

在特定實施例中，m為0，n為1，且R^5a 及R^5b 各為甲基。

在某些實施例中，X為N。在某些實施例中，X為CR^x ，其中R^x 係如本文所定義。在某些實施例中，X為CH。

在某些實施例中，Y為N。在某些實施例中，Y為CR^x ，其中R^x 係如本文所定義。在某些實施例中，Y為CH。

在某些實施例中，Z為N。在某些實施例中，Z為CR^x ，其中R^x 係如本文所定義。在某些實施例中，Z為CH。

在某些實施例中，X、Y及Z為N。在某些實施例中，X及Y為N，且Z為CH。在某些實施例中，X及Z為N，且Y為CH。在某些實施例中，Y及Z為N，且X為CH。

在某些實施例中，本文提供之化合物不為4-(2-(二氟甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-基)-6-N-嗎啉基-N -(2-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺。在某些實施例中，本文提供之化合物不為6-(2-(二氟甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-基)-N -(1-(4-((R )-3-(甲氧基甲基)N-嗎啉基)苯基)乙基)-2-N-嗎啉基嘧啶-4-胺。

在某些實施例中，當X、Y及Z為N且R^5a 為氫時，R^5b 不為雜環基。在某些實施例中，當X、Y及Z為N且R^5a 為氫時，R^5b 不為5員雜環基。在某些實施例中，當X、Y及Z為N且R^5a 為氫時，R^5b 不為吡咯啶基。在某些實施例中，當X、Y及Z為N且R^5a 為氫時，R^5b 不為吡咯啶-1-基。

在某些實施例中，當X及Z為N，Y為CH且R^5a 為氫時，R^5b 為經N-嗎啉基取代之苯基。在某些實施例中，當X及Z為N，Y為CH且R^5a 為氫時，R^5b 不為4-((R )-3-(甲氧基甲基)N-嗎啉基)苯基。

在一個實施例中，本文中提供選自以下之化合物：

。

在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A35、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A36、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A68、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A70、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A37、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A38、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A41、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A42、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A43、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A44、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A62、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A63、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A64、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A65、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A66、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物A67、其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

本文提供之任何式(例如式(I)、(II)、(VII)、(IX)、(X)、(XI)、(XVI))之化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，該專利以引用之方式併入以用於本發明。CDK 抑制劑

本文提供之一些實施例描述醫藥組合物或使用該等醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物包含本文所描述之PI3K抑制劑與CDK抑制劑之組合。

任何適合之CDK抑制劑可與本文所描述之PI3K抑制劑組合使用。在一些實施例中，CDK抑制劑為沃魯昔布或其醫藥學上可接受之鹽。

在一些實施例中，CDK抑制劑為式(II)化合物：

式(II)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。R⁷ 為苯基、雜環或雜芳基，其中R⁷ 中之苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、硝基、氰基、C₁ -C₄ 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁ -C₄ 烷氧基、羥基、羧基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 伸烷基羥基、-C(O)NH₂ 、-C(O)NR¹¹ R¹² 、-S(O)₂ NR¹¹ R¹² 、環烷基、-NR¹¹ R¹² 及-SR¹³ 。R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為鹵素、羥基或-OR¹⁵ 。R¹⁰ 為C₁ -C₄ 伸烷基羥基。R¹¹ 及R¹² 各自獨立地為氫、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 烷基羰基或芳基；或R¹¹ 及R¹² 與其所結合之氮原子一起可形成可視情況含有額外雜原子之五員或六員環。R¹³ 為氫、C₁ -C₄ 烷基、芳基或-SR¹⁴ 。R¹⁴ 為C₁ -C₄ 烷基或芳基。R¹⁵ 為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基；經取代或未經取代之芳醯基。R¹⁶ 為氫或C₁ -C₄ 烷基。

在一些實施例中，R⁷ 為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代之苯基：鹵素、硝基、氰基、C₁ -C₄ 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁ -C₄ 烷氧基、羥基、羧基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 伸烷基羥基、-C(O)NH₂ 、-CONR¹¹ R¹² 、-S(O)₂ NR¹¹ R¹² 、環烷基、-NR¹¹ R¹² 及-SR¹³ ；或R¹¹ 及R¹² 與其所鍵結之氮原子一起可形成可視情況含有額外雜原子之五員或六員環； R¹³ 為氫、C₁ -C₄ 烷基、芳基或-SR¹⁴ ；且R¹⁴ 為C₁ -C₄ 烷基或芳基；R⁸ 及R⁹ 獨立地為羥基或-OR¹⁵ ；其中R¹⁵ 與R⁸ 及R⁹ 相同或不同且為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基、經取代或未經取代之芳醯基；且R¹⁶ 為C₁ -C₄ 烷基_。

在一些實施例中，式(II)化合物具有式(XA)：

式(XA)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為鹵素、羥基或-OR¹⁵ 。R¹⁵ 為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基、經取代或未經取代之芳醯基。R¹⁶ 為氫或C₁ -C₄ 烷基。

在一些實施例中，式(II)化合物為化合物I：

化合物I， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。使用方法

在某些實施例中，本文提供用於治療或預防疾病之方法，其包含投與有效量之式(I)化合物或其同位素變異體或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之CDK抑制劑。在一些實施例中，CDK抑制劑為沃魯昔布或其醫藥學上可接受之鹽。

在某些實施例中，本文提供用於治療或預防疾病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之以下各者：式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A35或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A36或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A68或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A70或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A37或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A38或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A41或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A42或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A43或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A44或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A62或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A63或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A64或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A65或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A66或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A67或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(II)化合物為化合物XVII或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一個實施例中，本文提供用於治療或預防增生性疾病之方法，其包含向有需要之個體投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之CDK抑制劑。在一個實施例中，CDK抑制劑為沃魯昔布或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，本文提供用於治療或預防增生性疾病之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之以下各者：式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A35或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A36或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A68或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A70或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A37或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A38或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A41或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A42或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A43或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A44或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A62或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A63或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A64或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A65或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A66或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A67或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(II)化合物為化合物XVII或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一個實施例中，本文提供用於治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之CDK抑制劑。在一個實施例中，CDK抑制劑為沃魯昔布或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一個實施例中，本文提供用於治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之以下各者：式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A35。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A36。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A68。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A70。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A37。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A38。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A41。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A42。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A43。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A44。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A62。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A63。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A64。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A65。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A66。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A67。

在一些實施例中，式(II)化合物為化合物I或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，增生性疾病或癌症為血液癌症或惡性病。

在某些實施例中，增生性疾病或癌症為乳房、皮膚、前列腺、子宮頸、子宮、卵巢、睪丸、膀胱、肺、肝、喉、口腔、結腸及胃腸道(例如食道、胃、胰臟)、大腦、甲狀腺、血液及淋巴系統之癌症。

在某些實施例中，可用本文所提供之方法治療之癌症包括(但不限於) (1)白血病，包括(但不限於)急性白血病、急性淋巴球性白血病、急性骨髓細胞性白血病(諸如骨髓母細胞性、前髓細胞性、骨髓單核細胞性、單核細胞性、紅血球白血病及骨髓發育不良症候群)或其症狀(諸如貧血、血小板減少症、嗜中性白血球減少症(neutropenia)、兩系血細胞減少症(bicytopenia)或全部血球減少症(pancytopenia))、難治性貧血(RA)、伴環形含鐵胚血球RA (RARS)、伴過量母細胞RA (RAEB)、轉變型RAEB (RAEB-T)、白血病前驅症(preleukemia)及慢性骨髓單核細胞性白血病(CMML)， (2)慢性白血病，包括(但不限於)慢性骨髓細胞性(顆粒球性)白血病、慢性淋巴球性白血病及毛細胞白血病；(3)真性紅血球增多症(polycythemia vera)；(4)淋巴瘤，包括(但不限於)濾泡性淋巴瘤(FL)、霍奇金氏疾病及非霍奇金氏疾病；(5)多發性骨髓瘤，包括(但不限於)鬱積型多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞白血病、孤立性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤；(6)瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症；(7)意義未明型單株球蛋白症；(8)良性單株球蛋白症；(9)重鏈疾病；(10)骨骼及結締組織肉瘤，包括(但不限於)骨肉瘤(bone sarcoma)、骨源性肉瘤(osteosarcoma)、軟骨肉瘤(chondrosarcoma)、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性巨細胞瘤、骨纖維肉瘤、脊索瘤(chordoma)、骨膜肉瘤(periosteal sarcoma)、軟組織肉瘤(soft-tissue sarcoma)、血管肉瘤(angiosarcoma) (血管內肉瘤(hemangiosarcoma))、纖維肉瘤(fibrosarcoma)、卡堡氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)、脂肪肉瘤(liposarcoma)、淋巴管肉瘤(lymphangiosarcoma)、轉移性癌症、神經鞘瘤(neurilemmoma)、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)及滑膜肉瘤(synovial sarcoma)；(11)腦瘤，包括(但不限於)神經膠質瘤、星形細胞瘤、腦幹神經膠質瘤、室管膜瘤、少突神經膠質瘤、非神經膠質腫瘤、聲波神經纖維瘤、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及原發性腦淋巴瘤；(12)乳癌，包括(但不限於)腺癌、小葉(小細胞)癌瘤、管內癌瘤、髓質乳癌、腺乳癌、管狀乳癌、乳頭狀乳癌、原發性癌症、佩吉特氏病及發炎性乳癌；(13)腎上腺癌，包括(但不限於)嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；(14)甲狀腺癌，包括(但不限於)乳頭狀或濾泡性甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌及退行性甲狀腺癌；(15)胰臟癌，包括(但不限於)胰島素瘤、胃泌素瘤、升糖素瘤、血管活性腸肽瘤(vipoma)、生長抑素分泌腫瘤及類癌瘤或胰島細胞瘤；(16)垂體癌，包括(但不限於)庫欣氏病(Cushing's disease)、催乳激素分泌腫瘤、肢端肥大症及糖尿病尿崩症；(17)眼球癌，包括(但不限於)眼部黑素瘤，諸如虹膜黑素瘤、脈絡膜黑素瘤及睫狀體黑素瘤，及視網膜母細胞瘤；(18)陰道癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌、腺癌及黑素瘤；(19)外陰癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌、黑素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤及佩吉特氏病；(20)子宮頸癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌及腺癌；(21)子宮癌，包括(但不限於)子宮內膜癌及子宮肉瘤；(22)卵巢癌，包括(但不限於)卵巢上皮癌、邊界腫瘤、生殖細胞腫瘤及基質腫瘤；(23)食道癌，包括(但不限於)鱗狀癌症、腺癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌瘤、腺鱗癌瘤、肉瘤、黑素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌及燕麥細胞(小細胞)癌瘤；(24)胃癌，包括(但不限於)腺癌、蕈樣(息肉狀)、潰瘍型、淺表擴散型、廣泛擴散型、惡性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；(25)結腸癌；(26)直腸癌；(27)肝癌，包括(但不限於)肝細胞癌及肝母細胞瘤；(28)膽囊癌，包括(但不限於)腺癌；(29)膽管癌瘤，包括(但不限於)乳頭狀、結節性及擴散型膽管癌瘤；(30)肺癌，包括(但不限於)非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌瘤)、腺癌、大細胞癌及小細胞肺癌；(31)睪丸癌，包括(但不限於)生殖細胞腫瘤(germinal tumor)、精原細胞瘤(seminoma)、退行性、經典(典型)、精母細胞型非精原細胞瘤(nonserninoma)、胚胎性癌(embryonal carcinoma)、畸胎瘤及絨膜癌(choriocarcinoma) (卵黃囊腫瘤)；(32)前列腺癌，包括(但不限於)腺癌、平滑肌肉瘤(leiomyosarcoma)及橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcorna)；(33)陰莖癌；(34)口腔癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌；(35)基底癌；(36)唾液腺癌，包括(但不限於)腺癌、黏液表皮樣癌瘤及腺囊性癌瘤；(37)咽癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌及疣狀癌；(38)皮膚癌，包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑素瘤、淺表擴散性黑素瘤、結節性黑素瘤、雀斑惡性黑素瘤及肢端雀斑樣黑素瘤；(39)腎癌，包括(但不限於)腎細胞癌、腺癌、腎上腺樣瘤、纖維肉瘤及移行細胞癌(腎盂及/或輸尿管)；(40)威爾姆斯氏腫瘤；(41)膀胱癌，包括(但不限於)移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌及癌肉瘤；及其他癌症，包括(但不限於)黏液肉瘤、骨原性肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管內皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌瘤、皮脂腺癌瘤、乳頭狀癌及乳頭狀腺癌 (參見 Fishman等人，1985,Medicine ,第2版., J.B. Lippincott Co., Philadelphia及Murphy等人，1997,Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery , Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., 美國)。

在某些實施例中，本文提供用以下之組合治療患者之血液惡性病的方法：有效量之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之CDK抑制劑。在一個實施例中，CDK抑制劑為沃魯昔布或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，本文提供用以下之組合治療有需要之個體之血液惡性病的方法：有效量之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在某些實施例中，血液惡性病為白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞惡性病或B細胞惡性病。在一些實施例中，血液惡性病為慢性淋巴球性白血病、濾泡性淋巴瘤、彌漫性大B細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血液惡性病為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血液惡性病為慢性淋巴球性白血病。在其他實施例中，血液惡性病為非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，血液惡性病為濾泡性淋巴瘤。在其他實施例中，血液惡性病為彌漫性大B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A35或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A36或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A68或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A70或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A37或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A38或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A41或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A42或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A43或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A44或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A62或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A63或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A64或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A65或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A66或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A67或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(II)化合物為化合物I或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，血液惡性病為T細胞惡性病。在某些實施例中，T細胞惡性病包括非特指型外周T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、退行性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、母細胞NK細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、肝脾γ-δ T細胞淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、鼻NK/T細胞淋巴瘤或治療相關之T細胞淋巴瘤。

在某些實施例中，血液惡性病為B細胞惡性病。在某些實施例中，B細胞惡性病為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。在某些實施例中，B細胞惡性病為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，血液惡性病為彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，DLBCL為活化B細胞DLBCL (ABC-DLBCL)、生發中心B細胞樣DLBCL (GBC-DLBCL)、雙重打擊DLBCL (DH DLBCL)或三重打擊DLBCL (TH-DLBCL)。在某些實施例中，血液惡性病為復發性-難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。

在某些實施例中，血液惡性病為復發性或難治性血液惡性病。在某些實施例中，復發性或難治性血液惡性病為復發性或難治性T細胞惡性病。在某些實施例中，復發性或難治性血液惡性病為復發性或難治性B細胞惡性病。

本文中所提供之一些實施例描述用於治療或預防增生性疾病或病症之方法，其包含投與PI3K抑制劑與CDK抑制劑之組合。在一些實施例中，本文所描述之PI3K抑制劑(例如，式(I)化合物)與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或沃魯昔布或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)之組合療法提供協同效應。在一些實施例中，本文所描述之PI3K抑制劑(例如，式(I)化合物)與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或沃魯昔布或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)之組合療法提供協同抗腫瘤或抗癌活性。在某些實施例中，本文所描述之組合療法准許使用較低劑量之PI3K抑制劑及/或CDK抑制劑。在一些實施例中，本文所描述之組合療法准許向個體依較低頻率投與PI3K抑制劑及/或CDK抑制劑。在一些實施例中，本文所描述之組合療法降低與向個體投與PI3K抑制劑及/或CDK抑制劑相關之毒性，而不降低預防、管理、治療或改善癌症(諸如慢性淋巴球性白血病)之功效。在一些實施例中，在本文所描述之組合療法下觀察到的協同效應使得療法在預防、管理、治療或改善癌症(諸如慢性淋巴球性白血病)方面之功效改良。

在一些實施例中，本文所描述之組合療法避免或減少與PI3K抑制劑及/或CDK抑制劑之使用相關之不良或非所需副作用。在一些實施例中，在接受組合療法之患者中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化感染、嗜中性白血球減少症、腹瀉、肺炎、貧血、血小板減少症、噁心、嘔吐、四肢腫脹或其組合。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化感染發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化嗜中性白血球減少症之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化腹瀉發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、減少或最小化肺炎發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化貧血之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化血小板減少症之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化使噁心發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化嘔吐之發生率。在某些實施例中，本文所描述之組合療法避免、降低或最小化四肢腫脹之發生率。

視待治療之病症、疾病或病狀及個體之條件而定，本文所提供之化合物或醫藥組合物可藉由經口、非經腸(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或灌注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(topical) (例如，透皮或局部(local))投與途徑投與，且可單獨或以適合之劑量單位與適用於如本文別處所描述之各投與途徑的醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配。劑量及給藥方案

視待治療之病症、疾病或病狀及個體之條件而定，本文所提供之化合物或醫藥組合物可藉由經口、非經腸(例如，肌內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦池內注射或灌注、皮下注射或植入)、吸入、經鼻、經陰道、經直腸、舌下或局部(topical) (例如，透皮或局部(local))投與途徑投與，且可單獨或以適合之劑量單位與適用於如本文別處所描述之各投與途徑的醫藥學上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及媒劑一起調配。

在某些實施例中，本文所提供之方法包含藉由相同或不同投與途徑向患者同時或依序投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及CDK抑制劑。

特定活性劑所採用之適合的特定投與途徑將視活性劑本身(例如活性劑可否經口投與而在進入血流之前不分解)及所治療之疾病而定。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係與CDK抑制劑同時、基本上同時或依序投與。若依序進行投與，則可在投與式(I)化合物或其同位素變異體或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前或之後投與CDK抑制劑。在一些實施例中，CDK抑制劑係在投與式(I)化合物或其同位素變異體或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前投與。在一些實施例中，CDK抑制劑之投與係與式(I)化合物、其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投與同時。在一些實施例中，CDK抑制劑係在投與式(I)化合物、其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之後投與。

式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與CDK抑制劑不必藉助於同一媒劑投與。在一些實施例中，CDK抑制劑及式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以不同媒劑投與。CDK抑制劑可投與一或多次，且組合之各組分之投與次數可相同或不同。另外，不必在相同部位投與式(I)化合物或其同位素變異體或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與CDK抑制劑。

在一些情況下，本文所描述之方法進一步包含以在各週期之間具有休息期的規則時程上重複的多個週期向有需要之個體或患者投與PI3K抑制劑與CDK抑制劑之組合。舉例而言，在一些情況下，治療給予一週，繼而剩餘三週為一個治療週期。

在一些情況下，一個週期包含在與投與CDK抑制劑的同時投與PI3K抑制劑。在一些情況下，PI3K抑制劑及CDK抑制劑係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些情況下，一個週期包含首先投與PI3K抑制劑，隨後其次投與CDK抑制劑。在一些情況下，PI3K抑制劑係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天，隨後投與CDK抑制劑約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。

在一些情況下，一個週期包含首先投與PI3K抑制劑，隨後同時投與CDK抑制劑。在一些情況下，首次投與PI3K抑制劑約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天，隨後同時投與CDK抑制劑約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些情況下，首次投與PI3K抑制劑約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天，隨後同時投與CDK抑制劑約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些情況下，首次投與PI3K抑制劑約7天，隨後同時投與CDK抑制劑約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些情況下，首先投與PI3K抑制劑約7天，隨後同時投與CDK抑制劑約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。

在一些情況下，一個週期包含僅投與PI3K抑制劑。在一些情況下，PI3K抑制劑係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些情況下，一個週期包含僅投與CDK抑制劑。在一些情況下，CDK抑制劑係投與約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些情況下，用於多週期化學療法之方法包含約60天或約3個月內之第二週期之投與。在一些情況下，用於多週期化學療法之方法包含50天內之第二週期之投與。在另一情況下，第二週期在第一週期之45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之50天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之10天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之9天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之8天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之7天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之6天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之5天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之4天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之3天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之2天內。在一些實施例中，任何額外週期之投與在前一週期之1天內。在另一實施例中，額外週期在前一週期之45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。

治療週期之長度視給予之治療而定。在一些實施例中，治療週期之長度在兩週至六週範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度在四至六週的範圍內。在一些實施例中，治療週期之長度為28天。在一些實施例中，治療週期之長度為56天。在一些實施例中，治療週期持續一、二、三或四週。在一些實施例中，治療週期持續四週。在每一週期內預定之治療劑量之數目亦視給予之藥物而變化。

在某些情況下，以28天週期向該個體投與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續至少一個28天週期。在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續至少兩個28天週期。在一些實施例中，將式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥以28天連續時程向個體每日投與，直至出現疾病演進或不能忍受的毒性。

在某些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續至多約7天之時間期。在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之給藥天數為間歇性。在一些實施例中，在28天週期內向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，為期約連續7日。

在一些實施例中，該方法包含間歇給藥時程(IS)，其包含在28天週期內每日一次向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，為期連續7日，隨後21天不進行治療。在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續至少一個28天週期。在本文所提供方法之一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續至少三個28天週期，其中： 前兩個28天週期包含連續每日給藥時程(CS)，其包含每日一次向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續兩個28天週期；且第三個28天週期包含間歇給藥時程(IS)，其包含在該28天週期之第一段連續7日每日一次向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在本文所提供之方法之一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續至少三個週期，其中： 該前兩個週期包含連續每日給藥時程(CS)，其包含每日一次向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續兩個週期；且後續週期包含間歇給藥時程(IS)，其包含僅在後續每一週期中第一段連續7日每日一次向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，IS避免或減少與使用PI3K抑制劑時相關之不良或非所需副作用，諸如小腸結腸炎(症狀為腹瀉)、皮膚毒性、肝毒性(症狀為轉胺酶升高)、肺毒性(症狀為非感染性肺炎)及感染。在一些實施例中，IS避免或減少小腸結腸炎、皮疹、轉胺酶升高(transaminitis)或其組合。

在本文所提供之方法之一些實施例中，以間歇給藥時程(IS)向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，直至出現疾病演進為止。

在本文所提供之方法之一些或額外實施例中，在依間歇給藥時程(IS)時出現疾病演進之後，以連續給藥時程(CS)每日向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，本文所描述之治療方法及給藥方案及時程改善與PI3K δ抑制劑相關之不良事件(AE)之發生的頻率、嚴重程度及時間。在一些實施例中，本文所描述之治療方法及給藥方案及時程(包括IS給藥方案)引起部分或完全緩解。

在一些實施例中，以間歇給藥時程(IS)向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，使得疾病穩定。在一些實施例中，以間歇給藥時程(IS)向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，使得疾病消退。在一些實施例中，以間歇給藥時程(IS)向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，引起客觀反應。在一些實施例中，以間歇給藥時程(IS)向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，直至不再觀測到疾病穩定為止。在一些實施例中，以間歇給藥時程(IS)向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，直至觀測到疾病演進為止。

在治療方案之某些情況下，該治療方案包含投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續兩個連續每日投與(CS)週期，隨後每日投與，僅持續每一後續(IS)週期之前七天，CS及IS週期為28天週期，其中IS週期重複，直至不再觀測到疾病消退為止。在一些或其他實施例中，若在個體中觀測到疾病演進，則個體恢復連續每日投與(CS)之28天週期，直至觀測到疾病消退或穩定為止。

在治療方案之某些情況下，該治療方案包含投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續連續每日投與(CS)之兩個28天週期，隨後每日投與，僅持續每一後續(IS) 28天週期之前七天；其中在間歇給藥時程(IS)週期時，在個體中不再觀測到疾病消退或穩定，該個體恢復連續每日投與(CS)之28天週期，直至觀測到疾病消退或穩定為止。

在一些實施例中，本文所描述之治療方法及給藥方案及時程提供癌症之有效及可忍受治療。在一些實施例中，本文所描述之治療方法及給藥方案及時程提高與PI3K δ抑制劑相關之不良事件(AE)之發生的頻率、嚴重程度及時間。在一些實施例中，本文所描述之治療方法及給藥方案及時程(包括IS給藥方案)引起部分或完全緩解。

在一些實施例中，該方法包含連續每日給藥時程(CS)，其包含在28天週期內每日一次向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續28個連續日。在一些實施例中，向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，持續至少兩個CS 28天週期。在某些情況下，該方法包含連續每日給藥時程(CS)，持續至少兩個CS 28天週期，接著為間歇給藥時程(IS)，其包含在該至少兩個CS 28天週期之後的28天週期內每日一次向個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，為期連續7日，隨後21天不進行治療。

在一些實施例中，本文所描述之方法避免及/或減少與PI3K抑制劑之使用相關之不良或非所需副作用。在一些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化歸因於與PI3K抑制劑治療相關之感染之死亡風險。在一些實施例中，本文所描述之方法在接受本文所描述之治療之患者中避免、減少或最小化感染、嗜中性白血球減少症、腹瀉/結腸炎、肝轉胺酶升高(丙胺酸轉胺酶/天冬胺酸轉胺酶＞5×正常上限)、肺炎、皮疹、肝損傷、腎損傷、發燒、或三酸甘油酯增加或其組合。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化感染發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化嗜中性白血球減少症之發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化腹瀉/結腸炎之發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化肝轉胺酶升高之發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化肺炎之發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化皮疹之發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化肝損傷或腎損傷之發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化發燒之發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、降低或最小化三酸甘油酯增加之發生率。在某些實施例中，本文所描述之方法避免、減少或最小化小腸結腸炎(症狀為腹瀉)、皮膚毒性、肝毒性(症狀為轉胺酶升高)、肺毒性(症狀為非感染性肺炎)、感染或其組合。

在一些實施例中，本文所描述之方法提供高客觀反應率(ORR)，如藉由來自放射學測試及/或物理檢驗之腫瘤評定所測定。在一些實施例，本文所描述之方法在個體或患者中提供持久反應(DR)及/或增加之持久反應率(DRR；在治療12個月內開始且持續足≥6個月的連續反應[完全或部分客觀反應])。在一些實施例中，本文所描述之方法提供完全緩解。在一些實施例中，相較於式(I)化合物及/或CDK抑制劑之單一療法治療，本文所描述之方法提供較好反應。在一些實施例中，本文所描述之方法提供在治療12個月內開始且持續≥6個月之完全緩解。在一些實施例中，本文所描述之方法在治療12個月內開始且持續≥6個月內提供完全反應(CR)及/或無疾病(NED)跡象。

在治療包括復發性或難治性FL之濾泡性淋巴瘤(FL)之方法的一些實施例中，由於不良事件所致之停藥率小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於8%、小於5%。

「中斷率」經定義為在研究完成之前停用研究藥物之個體的數目除以所治療個體之數目。

在一些實施例中，由於不良事件所致之停藥率小於25%、小於20%、小於15%、小於10%、小於8%、小於5%。在一些實施例中，由於不良事件所致之停藥率小於25%。在一些實施例中，由於不良事件所致之停藥率小於20%。在一些實施例中，由於不良事件所致之停藥率小於15%。在一些實施例中，由於不良事件所致之停藥率小於10%。在一些實施例中，由於不良事件所致之停藥率小於8%。在一些實施例中，由於不良事件所致之停藥率為約4%。

在一些實施例中，對於在間歇給藥時程(IS)下之個體，在以間歇給藥時程(IS)向個體投與式(I)化合物或其同位素變異體或醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥時由於不良事件所致之停藥率低於在連續給藥時程(CS)下針對個體所觀測到之停藥率。

在一些情況下，投與多種化合物之方法包含在彼此間隔48小時或小於48小時內投與化合物。在一些實施例中，在24小時、12小時、6小時、3小時、1小時或15分鐘內進行投與。在一些情況下，同時投與化合物。同時投與之一個實例為緊接在經口投與第二化合物之前、之後或期間注射一種化合物，緊接係指小於約5分鐘之時間。

在一些情況下，投與多種化合物之方法以依序次序進行，其中在CDK抑制劑之前投與PI3K抑制劑。在另一情況下，在PI3K抑制劑之前投與CDK抑制劑。

在某些實施例中，將式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與CDK抑制劑循環投與患者。如上文所論述，循環療法涉及持續一段時間投與活性劑或活性劑之組合，隨後休息一段時間，且重複此依序投與。在一些實施例中，循環療法減少對一或多種療法之抵抗性的產生，避免或減少療法中之一者之副作用及/或改良治療之功效。

在一些實施例中，式(I)化合物係每日、每隔一天、每隔一天一週3次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每兩週、一週3次、一週4次、一週5次、一週6次、每月一次、一月兩次、一月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。在一些實施例中，每日投與式(I)化合物。在一些實施例中，每日投與式(I)化合物，持續至多約28天之時間期。在一些實施例中，每日投與式(I)化合物，持續至多約7天之時間期。

在一些實施例中，CDK抑制劑係每日、每隔一天、每隔一天一週3次、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每兩週、一週3次、一週4次、一週5次、一週6次、一月一次、一月兩次、一月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。在一些實施例中，CDK抑制劑係在6個月內投與8次。

在一些情況下，視情況連續給與式(I)化合物或CDK抑制劑；或者，在一定時間長度內暫時減少或暫時暫停使用所投與藥物的劑量(亦即，「藥物假期」)。在一些實施例中，藥物假期長度在2天與1年之間變化，僅舉例而言包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、12天、14天、15天、20天、21天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在藥物假期期間之劑量減少包括10%至100%，僅舉例而言包括10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。

在某些實施例中，本文所提供之方法包含同時或依序藉由相同或不同投與途徑向患者投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或沃魯昔布或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)。在某些實施例中，本文所提供之方法包含同時或依序藉由相同或不同投與途徑向患者投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A35或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A36或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A68或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A70或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A37或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A38或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A41或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A42或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A43或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A44或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A62或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A63或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A64或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A65或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A66或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物A67或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(II)化合物為化合物I或其同位素變異體、醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

特定活性劑所採用之適合的特定投與途徑將視活性劑本身(例如活性劑可否經口投與而在進入血流之前不分解)及所治療之疾病而定。用於第二活性劑之推薦投與途徑為一般技術者所已知。參見 例如醫師案頭手冊(Physicians' Desk Reference), 1755-1760 (第56版，2002)。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如，沃魯昔布)係同時、基本上在相同時間或依序投與。在一些實施例中，投與依序進行，且在投與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前或之後投與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如，沃魯昔布)。在一些實施例中，在投與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前投與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。在一些實施例中，在投與式(I)化合物、其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥的同時投與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。在一些實施例中，在投與式(I)化合物、其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之後投與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)。在一些實施例中，不必藉助於同一媒劑投與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。在一些實施例中，CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)及式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以不同媒劑投與。CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)可投與一或多次，且該組合之各組分之投與次數可相同或不同。另外，不必在相同部位投與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。

在某些實施例中，將式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)循環投與患者。循環療法涉及持續一段時間投與活性劑或活性劑之組合，隨後休息一段時間，且重複此依序投與。循環療法可減少對一或多種療法之抵抗性的產生、避免或減少療法中之一者的副作用及/或改良治療之功效。

在某些實施例中，在本文所描述之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之治療、預防或改善中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之適當劑量水平通常在約1至1000 mg、約1至約500 mg、約5至約500 mg、約5至約200 mg、約5至約250 mg、或約10至約150 mg的範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450或500 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約60 mg、約120 mg、約150 mg或約180 mg之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約60 mg之量投與。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450或500 mg/天之量投與。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約45 mg/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約60 mg/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約90 mg/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約120 mg/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約150 mg/天之量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以約180 mg/天之量投與。

對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可以錠劑或膠囊之形式調配，其含有約1.0至約1,000 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，在一個實施例中約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1,000 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以便根據症狀調節給予待治療患者之劑量。醫藥組合物可以每天一(1)至四(4)次之方案投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在一些實施例中，每天投與一次式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，每天投與一次約30 mg、約45 mg或約60 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以錠劑形式調配，其含有約45 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可以每天1至4次之方案投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約45 mg之量投與有需要之患者，持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約45 mg之量投與有需要之患者，持續28天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約45 mg之量投與有需要之患者，持續56天。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以錠劑形式調配，其含有約60 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可以每天1至4次之方案投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約60 mg之量投與有需要之患者，持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約60 mg之量投與有需要之患者，持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約60 mg之量投與有需要之患者，持續56天。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以錠劑形式調配，其含有約90 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可以每天1至4次之方案投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約90 mg之量投與有需要之患者，持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約90 mg之量投與有需要之患者，持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約90 mg之量投與有需要之患者，持續56天。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以錠劑形式調配，其含有約120 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可以每天1至4次之方案投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約120 mg之量投與有需要之患者，持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約120 mg之量投與有需要之患者，持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約120 mg之量投與有需要之患者，持續56天。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以錠劑形式調配，其含有約150 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可以每天1至4次之方案投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約150 mg之量投與有需要之患者，持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約150 mg之量投與有需要之患者，持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約150 mg之量投與有需要之患者，持續56天。

在一些實施例中，本文所提供之醫藥組合物可以錠劑形式調配，其含有約180 mg式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可以每天1至4次之方案投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約180 mg之量投與有需要之患者，持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約180 mg之量投與有需要之患者，持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每日約180 mg之量投與有需要之患者，持續56天。

在治療、預防或改善本文所描述之病症、疾病或病狀之一或多種症狀的方法中，CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)之適當劑量水平通常在每天約0.1至2000毫克範圍內。舉例而言，每天一次或多次1至500毫克可有效獲得所需結果。

在某些實施例中，CDK抑制劑為沃魯昔布且投與之沃魯昔布之量為約10 mg/天至高達且包括2000 mg/天。在某些實施例中，投與之沃魯昔布之量為約10 mg/天至600 mg/天。在某些實施例中，投與之沃魯昔布之量為約100 mg/天至600 mg/天。在某些實施例中，在本文所描述之病症、疾病或病狀之一或多種症狀之治療、預防或改善中，CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)之適當劑量水平通常在約1至1000 mg、約1至約500 mg、約5至約500 mg、約5至約200 mg、約5至約250 mg、或約10至約150 mg的範圍內，其可以單次或多次劑量投與。在某些實施例中，CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)係以約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450或500 mg之量投與。在某些實施例中，CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)係以約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450或500 mg/天之量投與。

對於經口投與，本文所提供之醫藥組合物可以錠劑或膠囊之形式調配，其含有約0.1至約2,000 mg CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)，在一個實施例中約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約450、約500、約550、約600、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950、約1000、約1500及約2,000 mg CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)，以便根據症狀調節給予待治療患者之劑量。醫藥組合物可以每天一(1)至四(4)次之方案投與，包括每天一次、兩次、三次及四次。在一些實施例中，每天投與一次CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。在一些實施例中，每天投與兩次CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。在一些實施例中，CDK抑制劑係結構式(II)之化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)係與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥每天一次地共同投與(例如呈單一劑型)。在某些實施例中，CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)係與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥每天兩次地共同投與(例如呈單一劑型)。

然而，應理解，對於任何特定患者，具體劑量水平及給藥頻率均可變化，且將視多種因素而定，該等因素包括所採用具體化合物之活性、該化合物之代謝穩定性及作用長度、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與模式及時間、排泄速率、藥物組合、特定病狀之嚴重程度及進行療法之宿主。額外組合療法

在某些實施例中，包含式(I)化合物、其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥與CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)之組合療法之方法亦可與適用於治療、預防或改善增生性病症、疾病或病狀之一或多種症狀之第三藥劑或療法組合或組合使用。

療法之合適第三藥劑包括(但不限於)：(1) α-腎上腺素激導性劑；(2)抗心律不齊劑；(3)抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT抑制劑；(4)抗生素，諸如蒽環黴素(anthracycline)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、放線菌素(dactinomycin)及普卡黴素(plicamycin)；(5)抗癌劑及細胞毒性劑，例如烷基化劑，諸如氮芥、磺酸烷基酯、亞硝基脲、乙烯亞胺及三氮烯；(6)抗凝劑，諸如醋硝香豆醇(acenocoumarol)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹盧定(lepirudin)、方達珀魯(fondaparinux)、肝素(heparin)、苯茚二酮(phenindione)、華法林(warfarin)及阿米拉加(xirnelagatran)，(7)抗糖尿病劑，諸如雙胍(例如二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如阿卡波糖(acarbose))、胰島素、美格替耐(meglitinide)(例如瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲(例如格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及格列吡嗪(glipizide))、硫唑啶二酮(例如曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))及PPAR-γ莫列斯(PPAR-gamma monist)；(8)抗真菌劑，諸如阿莫羅芬(amorolfine)、雙性黴素B (amphotericin B)、阿尼芬淨(anidulafungin)、聯苯苄唑(bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布康唑(butoconazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、環吡酮(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、非律平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、遊黴素(natamycin)、耐絲菌素(nystatin)、奧昔康唑(oxyconazole)、拉夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、龜裂黴素(rimocidin)、舍他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole)；(9)抗炎藥，例如非類固醇抗炎劑，諸如醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿莫西林(amoxiprin)、阿司匹林(aspirin)、阿紮丙酮(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、塞內昔布(celecoxib)、膽鹼水楊酸鎂、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、依他昔布(etoricoxib)、菲斯胺(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indometacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、盧米羅可(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安乃近(metamizole)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕瑞考昔(parecoxib)、苯基丁氮酮、吡羅昔康(piroxicam)、雙水楊酸酯(salicyl salicylate)、舒林酸(sulindac)、苯磺唑酮(sulfinpyrazone)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及托美丁(tolmetin)；(10)抗代謝藥，諸如葉酸拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；(11)抗血小板劑，諸如GPIIb/IlIa阻斷劑(例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑(例如克羅匹多(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)及CS-747)、西洛他唑(cilostazol)、二吡待摩(dipyridamole)及阿司匹林；(12)抗增生劑，諸如甲胺喋呤、FK506 (他克莫司(tacrolimus))及黴酚酸嗎啉乙酯；(13)抗TNF抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普(etanercept)、雷帕黴素(rapamycin)及來氟米特(leflunimide)；(14) aP2抑制劑；(15) β-腎上腺素激導性劑，諸如卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾(metoprolol)；(16)膽汁酸螫合劑，諸如降膽敏(questran)；(17)鈣通道阻斷劑，諸如胺氯地平苯磺酸鹽(amlodipine besylate)；(18)化學治療劑；(19)環加氧酶-2 (COX-2)抑制劑，諸如塞內昔布(celecoxib)及羅非考昔(rofecoxib)；(20)環孢菌素(cyclosporin)；(21)細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)及環磷醯胺(cyclophosphamide)；(22)利尿劑，諸如氯噻嗪(chlorothiazide)、氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氯甲噻嗪(hydroflumethiazide)、苄氟甲噻嗪(bendroflumethiazide)、甲基氯噻嗪(methylchlorothiazide)、三氯甲噻嗪(trichloromethiazide)、多噻嗪(polythiazide)、苯并噻嗪(benzothiazide)、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、呋塞米(furosenide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、胺苯喋啶(triamterene)、胺氯吡脒(amiloride)及螺內酯(spironolactone)；(23)內皮素轉化酶(ECE)抑制劑，諸如磷醯二肽(phosphoramidon)；(24)酶，諸如L-天冬醯胺酶；(25)因子VIIa抑制劑及因子Xa抑制劑；(26)法呢基蛋白轉移酶抑制劑；(27)纖維酸酯；(28)生長因子抑制劑，諸如PDGF活性調節劑；(29)生長激素促分泌劑；(30) HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104 (亦稱為伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或尼貝伐他汀(nisbastatin))，及ZD-4522 (亦稱為羅素他汀(rosuvastatin)、阿伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；中性肽鏈內切酶(NEP)抑制劑；(31)激素類藥劑，諸如糖皮質激素(例如皮質酮)、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素及促黃體激素釋放激素拮抗劑，及醋酸奧曲肽(octreotide acetate)；(32)免疫抑止劑；(33)礦物質皮質激素類受體拮抗劑，諸如螺內酯及依普利酮(eplerenone)；(34)微管破裂劑，諸如海鞘素(ecteinascidin)；(35)微管穩定劑，諸如紫杉醇(pacitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)及埃博黴素(epothilone) A-F ；(36) MTP抑制劑；(37)菸酸；(38)磷酸二酯酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑(例如西洛他唑(cilostazol))及PDE V抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil))；(39)植物源性產物，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloid)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxin)及紫杉烷(taxane)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配位複合物，諸如順鉑(cisplatin)、賽特鉑(satraplatin)及卡鉑(carboplatin)；(42)鉀通道開放劑；(43)異戊烯蛋白轉移酶抑制劑；(44)蛋白酪胺酸激酶抑制劑；(45)腎素抑制劑；(46)角鯊烯合成酶抑制劑；(47)類固醇，諸如醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、醋酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、氟氫皮質酮(fludrocortisone)、氫皮質酮(皮質醇)、潑尼龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲基潑尼龍、地塞米松(dexamethasone)及曲安西龍(triamcinolone)；(48) TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)；(49)凝血酶抑制劑，諸如水蛭素(hirudin)；(50)溶栓劑，諸如阿尼普酶(anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、組織纖維蛋白溶酶原活化因子(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原及茴香醯化纖維蛋白溶酶原鏈激酶活化因子複合物(APSAC)；(51)凝血脂素受體拮抗劑，諸如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓樸異構酶抑制劑；(53)血管肽酶抑制劑(雙NEP-ACE抑制劑)，諸如奧馬曲拉(omapatrilat)及吉莫曲拉(gemopatrilat)，及(54)其他各種試劑，諸如羥基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲基三聚氰胺及金化合物。

在某些實施例中，可與本文提供之方法組合使用之第三療法包括(但不限於)手術、內分泌療法、生物反應調節劑(例如干擾素、白細胞間介素及腫瘤壞死因子(TNF))、高溫及超低溫療法，及用於緩解任何不良反應之藥劑(例如止吐藥)。

在某些實施例中，可與本文提供之化合物組合使用之第三治療劑包括(但不限於)烷基化藥物(氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、美法侖(melphalan)及異環磷醯胺)、抗代謝物(阿糖胞苷(cytarabine) (亦稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside)或Ara-C)及甲胺喋呤)、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及吉西他濱(gemcitabine))、紡錘體毒素(長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞賓(vinorelbine))、足葉草毒素(podophyllotoxin) (依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)及拓朴替康(topotecan))、抗生素(道諾黴素(daunorubicin)、小紅莓(doxorubicin)、博萊黴素(bleomycin)及絲裂黴素(mitomycin))、亞硝基脲(卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine))、酶(天冬醯胺酶)及激素(他莫昔芬(tamoxifen)、亮丙立德(leuprolide)、氟他胺(flutamide)及甲地孕酮(megestrol))、伊馬替尼(imatinib)、阿德力黴素(adriamycin)、地塞米松及環磷醯胺。關於最新癌症療法之更全面論述；參見 全球資訊網nci.nih.gov/，全球資訊網fda.gov/cder/cancer/dniglistframe.htm的FDA批准之腫瘤學藥物之清單，及The Merck Manual, 第十七版 1999，其全部內容特此以引用之方式併入以用於本發明。

在另一個實施例中，本文所提供之方法包含投與式(I)化合物或其同位素變異體，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)以及投與一或多種化學治療劑及/或選自以下之療法： 烷基化劑(例如順鉑、卡鉑)；抗代謝物(例如甲胺喋呤及5-FU)；抗腫瘤抗生素(例如阿黴素(adriamymycin)及博萊黴素)；抗腫瘤植物鹼(例如紫杉醇及依託泊苷)；抗腫瘤激素(例如地塞米松及他莫昔芬)；抗腫瘤免疫劑(例如干擾素α、β及γ)；放射療法；及手術。在某些實施例中，在投與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)之前、期間或之後，向個體投與一或多種化學治療劑及/或療法。

此類其他藥劑或藥物可藉由其常用途徑及量與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)同時或依序投與。當式(I)化合物及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)與一或多種其他藥物同時使用時，可利用除式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)以外含有此類其他藥物的醫藥組合物，但並非並需的。因此，本文所提供之醫藥組合物包括除式(I)化合物以外亦含有一或多種其他活性成分或治療劑之彼等醫藥組合物。醫藥組合物及投與途徑

本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所提供之化合物(式(I)化合物)及/或CDK抑制劑(例如，式(II)化合物(例如沃魯昔布))及醫藥學上可接受之賦形劑、佐劑、載劑、緩衝劑或穩定劑。在一些實施例中，式(I)化合物及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物(例如沃魯昔布))存在於同一醫藥組合物中。在一些實施例中，式(I)化合物及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物(例如沃魯昔布))處於不同醫藥組合物中。

在一個實施例中，醫藥組合物以用於經口投與之劑型來提供，其包含本文提供之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。經調配用於經口投與之本文所提供之醫藥組合物可呈錠劑、膠囊、粉末或液體形式。在一些實施例中，錠劑包含固體載劑或佐劑。液體醫藥組合物通常包含液體載劑，諸如水、石油、動物油或植物油、礦物油或合成油。可包括生理食鹽水溶液、右旋糖或其他醣溶液，或二醇，諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。在一些實施例中，膠囊包含固體載劑，諸如明膠。

在另一實施例中，醫藥組合物係以用於非經腸投與之劑型提供，其包含本文所提供之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。在醫藥組合物可調配用於靜脈內、皮膚或皮下注射的情況下，活性成分將呈非經腸可接受之水溶液形式，其不含熱原質且具有適合的pH、等張性及穩定性。熟習相關技術者能夠很好地使用例如等張媒劑(諸如氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringer's Injection)或乳酸化林格氏注射液)來製備適合的溶液。在一些實施例中，視需要包括防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及/或其他添加劑。

在又一實施例中，醫藥組合物係以用於局部投與之劑型提供，其包含本文提供之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑或載劑。

醫藥組合物亦可調配為改進釋放劑型，包括延遲釋放、緩釋、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放、快速釋放、靶向釋放，及程控釋放以及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知之習知方法及技術來製備(參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 同前文獻；Modified-Release Drug Delivery Technology , 第2版; Rathbone等人編; Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008)。

本文提供之醫藥組合物可以單位劑型或多重劑型提供。如本文所用之單位劑型係指以物理方式分散適合於向人類及動物個體投與之單元，且如此項技術中已知地個別封裝。各單位劑量含有預定量之活性成分，其與所需醫藥載劑或賦形劑結合足以產生所需治療作用。單位劑型之實例包括安瓿、注射器及個別封裝之錠劑及膠囊。單位劑型可以其分數份或倍數份投與。多重劑型為封裝於單一容器中待以分離之單位劑型形式投與的複數個相同單位劑型。多重劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊之瓶，或數品脫或加侖之瓶。

本文所提供之醫藥組合物可一次性或以時間間隔多次投與。應理解，精確劑量及治療持續時間可隨所治療之患者的年齡、體重及病狀而變化，且可使用已知測試方案憑經驗確定或藉由自活體內或活體外測試或診斷資料外推來判定。此外，應進一步理解，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之個人的專業判斷隨時間推移而調整具體給藥方案。

在某些實施例中，本文所提供之醫藥組合物進一步包含一或多種如本文所定義之化學治療劑。 A.  經口投與

本文所提供的用於經口投與之醫藥組合物可以用於經口投與之固體、半固體或液體劑型提供。如本文所用，經口投與亦包括頰內、經舌及舌下投與。適合的口服劑型包括(但不限於)錠劑、速融劑、咀嚼錠、膠囊、丸劑、帶狀物、糖衣錠、口含錠、片劑、扁囊劑、丸粒、藥用口嚼錠、塊狀粉末、發泡或非發泡粉末或顆粒、口服噴霧、溶液、乳液、懸浮液、粉片、撒劑、酏劑及糖漿劑。除活性成分以外，醫藥組合物可含有一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填充劑、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、滑動劑、著色劑、染料遷移抑制劑、甜味劑、調味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水性液體、有機酸及二氧化碳來源。

黏合劑或造粒劑賦予錠劑內聚性以確保錠劑在壓縮之後保持完整。適合的黏合劑或造粒劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預膠凝澱粉(例如STARCH 1500)；明膠；糖，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯膠、褐藻酸、褐藻酸鹽、角叉菜(Irish moss)提取物、潘沃膠(panwar gum)、哥地膠(ghatti gum)、洋車前子(isabgol)果殼之黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、維格姆(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖(larch arabogalactan)、粉末狀黃蓍及瓜爾豆膠；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA)；及其混合物。適合的填充劑包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉末狀纖維素、葡萄糖結合劑、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。本文提供之醫藥組合物中之黏合劑或填充劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。本文提供之醫藥組合物中可存在約50至約99重量%之黏合劑或填充劑。

適合之稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、無水澱粉及粉末狀糖。當以足夠量存在時，某些稀釋劑，諸如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖及肌醇，可賦予一些壓縮錠劑藉由咀嚼而在口中崩解之特性。此類壓縮錠劑可用作咀嚼錠。本文提供之醫藥組合物中之稀釋劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。

適合的崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木材產品；天然海綿；陽離子交換樹脂；褐藻酸；膠，諸如瓜爾豆膠及維格姆HV；柑桔渣；交聯纖維素，諸如交聯羧甲纖維素；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預膠凝澱粉；黏土；對準劑；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物中之崩解劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。本文所提供之醫藥組合物中之崩解劑之量視調配物類型而變化，且可由一般熟習此項技術者容易地辨別。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.5重量%至約15重量%或約1重量%至約5重量%之崩解劑。

適合之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨醇；甘露醇；二醇，諸如二十二酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松；二氧化矽或矽膠，諸如AEROSIL^® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD)及CAB-O-SIL^® (Cabot Co., Boston, MA)；及其混合物。本文所提供之醫藥組合物可含有約0.1重量%至約5重量%之潤滑劑。

適合的滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽、CAB-O-SIL® (Cabot Co., Boston, MA)，及不含石棉之滑石。適合之著色劑包括(但不限於)任何經批准、經鑑定、水溶性FD&C染料，及懸浮於氧化鋁水合物上之不可溶於水之FD&C染料，及其色澱及混合物。色澱為由水溶性染料吸附至重金屬之含水氧化物而形成之組合，產生染料之不可溶形式。適合的調味劑包括(但不限於)自植物(諸如果實)提取之天然調味劑，及產生合意的口感之化合物(諸如胡椒薄荷及水楊酸甲酯)之合成摻合物。適合的甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露醇、糖漿劑、丙三醇及人工甜味劑，諸如糖精及阿斯巴甜糖(aspartame)。適合之乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍、膨潤土及界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN^® 20)、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80 (TWEEN^® 80)及油酸三乙醇胺。適合的懸浮及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose)、果膠、黃蓍、維格姆、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉(sodium carbomethylcellulose)、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合之防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸添加劑、苯甲酸鈉及醇。適合之潤濕劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二甘醇單月桂酸酯及聚氧化乙烯月桂基醚。適合之溶劑包括(但不限於)丙三醇、山梨醇、乙醇及糖漿劑。乳液中使用之適合的非水性液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適合之有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適合的二氧化碳來源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。

應理解，即使在相同調配物內，許多載劑及賦形劑可提供數種功能。

本文提供之用於經口投與之醫藥組合物可以壓縮錠劑、研製錠劑、咀嚼口含錠、快速溶解錠劑、多重壓縮錠劑或腸包衣錠劑、糖衣或膜衣錠劑的形式提供。包覆腸溶包衣錠劑為壓縮錠劑，其包覆有抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解之物質，由此保護活性成分不受胃之酸性環境影響。腸溶衣包括(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯基酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。糖衣錠為由糖衣包覆之壓縮錠劑，其可有利地遮蓋令人不快的口味或氣味且保護錠劑免於氧化。膜衣錠劑為壓縮錠劑，其由水溶性材料之薄層或薄膜覆蓋。膜衣包括(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜衣提供與糖衣相同的一般特徵。多重壓縮錠劑為藉由一個以上壓縮循環製備之壓縮錠劑，包括分層錠劑及壓縮包衣或乾燥包衣錠劑。

錠劑劑型可由單獨的呈粉末、結晶或顆粒形式之活性成分或其與一或多種本文所描述之載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控制釋放聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)之組合製備。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。

本文所提供之用於經口投與之醫藥組合物可以軟或硬膠囊形式提供，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或褐藻酸鈣製備。硬明膠膠囊，亦稱為乾式填充膠囊(DFC)，由兩部分組成，一部分在另一部分上滑動，由此完全包裹活性成分。軟彈性膠囊(SEC)為軟的球狀殼，諸如明膠殼，其藉由添加丙三醇、山梨醇或類似多元醇而塑化。軟明膠殼可含有防腐劑以防止微生物生長。適合的防腐劑係如本文所描述之彼等防腐劑，包括對羥苯甲酸甲酯及對羥苯甲酸丙酯，及山梨酸。本文提供之液體、半固體及固體劑型可囊封在膠囊中。適合之液體及半固體劑型包括於碳酸伸丙酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。含有此類溶液之膠囊可如美國專利第4,328,245號、第4,409,239號及第4,410,545號中所描述製備。如熟習此項技術者已知，亦可塗佈膠囊以改進或維持活性成分之溶解。

著色劑及調味劑可用於所有以上劑型中。

本文所提供的用於經口投與之醫藥組合物可以立即或改進釋放劑型調配，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。 B.  非經腸投與

本文所提供之醫藥組合物可藉由注射、灌注或植入而非經腸投與，以用於局部或全身投與。如本文所用，非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內、滑膜內、膀胱內及皮下投與。

本文提供之用於非經腸投與之醫藥組合物可以任何適用於非經腸投與之劑型(包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微粒、奈米系統)及適用於在注射之前溶解或懸浮於液體中之固體形式調配。此類劑型可根據熟習醫藥科學技術者已知之習知方法來製備(參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 同前文獻)。

意欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包括一或多種醫藥學上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶性媒劑、非水性媒劑、抗微生物生長之抗菌劑或防腐劑、穩定劑、溶解度增強劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、鉗合劑或螯合劑、低溫保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH值調節劑及惰性氣體。

適合的水性媒劑包括(但不限於)水、食鹽水、生理食鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。適合之非水性媒劑包括(但不限於)植物來源之非揮發性油，蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油及椰子油之中鏈三酸甘油酯，及棕櫚籽油。適合之水可混溶性媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N- 甲基-2-吡咯啶酮、N,N- 二甲基乙醯胺及二甲亞碸。

適合之抗菌劑或防腐劑包括(但不限於)苯酚、甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(methyl and propyl p-hydroxybenzoates)、硫柳汞、苯紮氯銨(例如苄索氯銨(benzethonium chloride))、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(methyl- and propyl-parabens)以及山梨酸。適合之等張劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及右旋糖。適合之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適合之抗氧化劑為如本文所描述之彼等抗氧化劑，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適合之局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。適合的懸浮劑及分散劑為如本文所描述之彼等懸浮劑及分散劑，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適合的乳化劑為本文所描述之彼等乳化劑，包括聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯80及油酸三乙醇胺。適合之鉗合劑或螯合劑包括(但不限於) EDTA。適合之pH值調節劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適合之錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺基丁醚-β-環糊精及磺基丁醚7-β-環糊精(CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS)。

當本文所提供之醫藥組合物經調配用於多劑量投藥時，該等多劑量非經腸調配物必須含有抑制細菌或抑制真菌濃度之抗菌劑。如此項技術中已知及實踐的，所有非經腸調配物必須為無菌的。

在一個實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物以即用型無菌溶液形式提供。在另一實施例中，醫藥組合物作為待在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥可溶產品提供，包括凍乾粉末及皮下錠劑。在又另一個實施例中，醫藥組合物以即用型無菌懸浮液形式提供。在又另一個實施例中，醫藥組合物以待在使用之前用媒劑復原之無菌乾燥不可溶產品形式提供。在再另一個實施例中，醫藥組合物以即用型無菌乳液形式提供。

本文提供之用於非經腸投與之醫藥組合物可以立即或改進釋放劑型調配，包括延遲釋放形式、持續釋放形式、脈衝釋放形式、控制釋放形式、靶向釋放形式及程控釋放形式。

本文所提供的用於非經腸投與之醫藥組合物可以懸浮液、固體、半固體或搖溶性液體形式調配，以用於以植入儲存物形式投與。在一個實施例中，本文提供之醫藥組合物分散於固體內部基質中，該內部基質由在體液中不可溶但允許醫藥組合物中之活性成分擴散通過之外部聚合膜包裹。

適合之內部基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯。

適合之外部聚合膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。 C.  改進釋放

本文所提供之醫藥組合物可調配為改進釋放劑型。如本文所用，術語「改進釋放」係指其中在藉由相同途徑投與時，活性成分之釋放速率或位置與立即釋放劑型不同的劑型。改進釋放劑型包括(但不限於)延遲釋放、緩釋、延長釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、加速釋放及快速釋放、靶向釋放、程控釋放，及胃滯留劑型。改進釋放劑型中之醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知之多種改進釋放裝置及方法製備，包括(但不限於)基質控制釋放裝置、滲透控制釋放裝置、多微粒控制釋放裝置、離子交換樹脂、腸溶衣、多層包衣、微球體、脂質體及其組合。活性成分之釋放速率亦可藉由改變活性成分之粒度及多形現象來改良。

改進釋放之實例包括(但不限於)描述於以下各者中之實例：美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；及第6,699,500號。

本文亦提供當由醫學從業者使用時可簡化向個體投與適量活性成分的套組。在某些實施例中，本文所提供之套組包括一或多個容器及以下之劑型：式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。

在某些實施例中，本文所提供之套組包括一或多個容器及以下之劑型：式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及CDK抑制劑(例如，式(II)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥) (例如沃魯昔布)。本文所提供之套組可進一步包括用於投與活性成分之裝置。此類裝置之實例包括(但不限於)注射器及無針注射器滴液袋。

本文提供之套組可進一步包括可用於投與一或多種活性成分之醫藥學上可接受之媒劑。舉例而言，若活性成分以必須經復原以用於非經腸投與之固體形式提供，則套組可包含適合媒劑之密封容器，其中活性成分可溶解以形成適用於非經腸投與之不含微粒的無菌溶液。醫藥學上可接受之媒劑的實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、右旋糖注射液、右旋糖及氯化鈉注射液及乳酸化林格氏注射液；水可混溶性媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸苯甲酯。

將藉由以下非限制性實例進一步理解本發明。 實例

如本文所使用，無論是否具體地定義特定縮寫，此等方法、流程及實例中所使用之符號及慣例皆與當代科學文獻(例如美國化學會志(Journal of the American Chemical Society)或生物化學雜誌(Journal of Biological Chemistry))中所使用一致。具體而言但不限於，以下縮寫可用於實例中及整個說明書中：g (公克)；mg (毫克)；mL (毫升)；µL (微升)；M (莫耳)；mM (毫莫耳)、µM (微莫耳)；eq. (當量)；mmol (毫莫耳)，Hz (赫茲)，MHz (兆赫茲)；hr或hrs (一或多個小時)；min (分鐘)；及MS (質譜法)。

對於所有以下實例，可利用熟習此項技術者已知之標準處理及純化方法。除非另有指示，否則所有溫度以℃ (攝氏度)表示。除非另外說明，否則所有反應在室溫下進行。本文中說明之合成方法意欲經由使用具體實例來例示可適用之化學方法且不指示本發明之範疇。

化合物A35之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其揭示內容以引用之方式併入。實例 1 ：合成4-(2-(二氟甲基)-1H -苯并[d ]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-N-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-胺，化合物A35

在室溫下攪拌4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-N-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-胺(80 mg，0.14 mmol)、甲醛水溶液(37%，23 mg)及氰基硼氫化鈉(11 mg，0.17 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物1小時。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到呈白色固體之化合物A35 (11 mg，13%產率)： 99%純度(HPLC); MSm/z : 577.3 (M+1);¹ H NMR (CDCl₃ , 500 MHz)δ 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (1, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.891.60 (m, 6H), 1.53 (s, 6H) ppm。實例 2 ：使用CLL微環境之活體外模型，藉由來自CLL患者之白血病B細胞評估及評定藥物組合

當前證據顯示基質微環境係白血病細胞之支援及存活中的關鍵組分。因此，組織基質部位形成殘餘白血病疾病之生態棲位，其最終表現為疾病復發。為此目的，已研發模擬CLL中之活體內基質微環境之獨特系統。

骨骼切片檢查技術已經修改以產生長期及穩固基質細胞系統，以研究間基質細胞(MSC)可如何調節CLL B細胞之細胞凋亡。有跡象表明，此MSC模型系統對於CLL宿主中之細胞-細胞相互作用具有生理含義，亦即MSC對CLL B細胞存活、抗藥性之影響，且誘導血管生成開關。此外，發現MSC與CLL B細胞之共同培養誘導CLL B細胞活化表型，包括CD38表現增加以及CD71、CD25、CD69及CD70上調。在共培養分析中自CLL患者分離之CLL B細胞提供一種模型化人類疾病之系統，以藉由腫瘤微環境(TME)導向方式評估藥物。可進行藥物之測試，其中可測試藥物劑量範圍以及藥物組合(例如PI3K抑制劑與沃魯昔布)可如何影響CLL B細胞之細胞凋亡之序列。當測試藥物組合時，利用此模型系統亦可提供關於協同作用、添加劑或抑制劑結果之資訊。

在如活體外MSC系統評定之CLL B細胞之細胞凋亡的誘導中，將沃魯昔布，一種強效的口服週期素依賴型激酶抑制劑，與PI3K抑制劑(例如，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)組合。測試沃魯昔布及PI3K抑制劑(例如，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥)之投與序列。自此等共培養基收集CLL B細胞以用於評定信號路徑及基因表現圖譜。關於如由此等沃魯昔布/PI3K抑制劑組合(例如，沃魯昔布與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之組合)所誘導之CLL B細胞之細胞凋亡之機制的性質評估與包括細胞介素及趨化因子的關鍵信號路徑介體相關之蛋白質以及促細胞凋亡蛋白質及抗細胞凋亡蛋白質。評估RNA表現圖譜以在暴露於此建議書中測試之藥物的情況下提供對於CLL B細胞中改變之路徑的擾動以及免疫亞群變化的進一步理解。實例 3 ：對於患有慢性淋巴性白血病(CLL)之患者中PI3K抑制劑與沃魯昔布之組合的研究

此研究之目的為評估化合物A35、A36、A68或A70及沃魯昔布在患有CLL之患者中之安全性及有效性。

主要結果量度：判定可接受之關於治療之不良事件[時間範圍：治療6個月]。為測定不良事件之發生率，任何潛在的異常實驗室結果及任何限制性毒性。

次要結果量度：總體反應率[時間範圍：至多一年]。用化合物A35、A36、A68或A70與沃魯昔布之組合治療之患有CLL之患者的總體反應率(ORR)。

在進入研究之前，患者不應暴露於化合物。患者在開始試驗2週內尚未接受其癌症之治療。治療包括使用化學療法、造血生長因子及生物療法，諸如單株抗體。患者必須已自與先前治療相關之所有毒性恢復(至0級或1級)。評估所有個體之安全性且如期收集所有血液收集物以用於藥物動力學分析。所有研究均藉由機構倫理委員會批准及患者同意進行。

化合物之劑量可基於如下文所概述之評定保持或修改毒性。治療在不存在不可接受之毒性的情況下每28天重複一次。劑量限制毒性係根據由美國國家癌症研究所(NCI)不良事件之通用術語(CTCAE)版本3.0 (2006年8月9日)設定之定義及標準測定。

在投與化合物之前及之後藉由直接靜脈穿刺抽取取血系列血液。在給藥之前約10分鐘及給藥之後約以下時間獲得用於測定血清濃度之靜脈血液樣本(5 mL)：第1天、第8天及第15天。將各血清樣本分成兩個等分試樣。將所有血清樣本儲存在-20℃下。將血清樣本以乾冰運送。

藥物動力學：患者在開始治療之前及在第1、8及15天經歷血漿/血清樣本收集以進行藥物動力學評估。藉由Digital Equipment Corporation VAX 8600電腦系統上之模型獨立方法使用最新版本之BIOAVL軟體計算藥物動力學參數。測定以下藥物動力學參數：血清濃度峰值(C_max )；達到血清濃度峰值之時間(t_max )；在使用線性梯形法則計算之自零時至最後血液取樣時間的濃度-時間曲線下面積(AUC) (AUC_0-72 )；及自速率消除常數計算之最終消除半衰期(t_1/2 )。消除速率常數係藉由在對數-線性濃度-時間曲線之末端線性區中連續資料點之線性回歸來估算。計算各處理之藥物動力學參數之平均值、標準差(SD)及變化係數(CV)。計算參數平均值(防腐調配物/非防腐調配物)之比率。

對組合療法之患者反應：經由用X射線成像、CT掃描及MRI來評定患者反應，且成像在開始研究之前及在第一週期結束時進行，其中額外成像每四週或在後續週期結束時進行。基於癌症類型及可行性/可用性選擇成像模式，且對於類似癌症類型以及在整個對各患者之研究過程中利用相同成像模式。亦經由全血細胞計數及/或骨髓切片檢查來評估患者反應。使用RECIST準則測定反應率。(Therasse等人，J. Natl. Cancer Inst. 2000年2月2日；92(3):205-16; http://ctep.cancer.gov/forms/ TherasseRECISTJNCI.pdf)。在完成研究治療之後，定期隨訪患者，持續4週。

提供上文所闡述之實例以向一般熟習此項技術者提供如何製得及使用所主張之實施例的全部揭示內容及描述，且不意欲限制本文所揭示之範疇。對於熟習此項技術者顯而易見之修改意欲處於以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (57)

1. 一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之以下各者： a)     式(I)化合物：

   

   式(I)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： X、Y及Z各自獨立地為N或CR^X ，其限制條件為X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接之N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各自獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起以形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基，或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各自獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各自獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當出現一次之R^5f 及出現一次之R^5g 連接至同一碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接之碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4； 其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基視情況經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其所連接之N原子一起形成雜環基，其進一步視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； 其中各Q^a 獨立地選自由以下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其所連接之N原子一起形成雜環基； 其中彼此相鄰之兩個取代基Q視情況形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；及 b) 式(II)化合物：

   

   式(II)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R⁷ 為苯基、雜環或雜芳基，其中R⁷ 中之苯基、雜環或雜芳基各自視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、硝基、氰基、C₁ -C₄ 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁ -C₄ 烷氧基、羥基、羧基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 伸烷基羥基、-C(O)NH₂ 、C(O)NR¹¹ R¹² 、-S(O)₂ NR¹¹ R¹² 、環烷基、-NR¹¹ R¹² 及-SR¹³ ； R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為鹵素、羥基或-OR¹⁵ ； R¹⁰ 為C₁ -C₄ 伸烷基羥基； R¹¹ 及R¹² 各自獨立地為氫、C₁ -C₄ 烷基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 烷基羰基或芳基；或R¹¹ 及R¹² 與其所結合之氮原子一起可形成可視情況含有額外雜原子之五員或六員環； R¹³ 為氫、C₁ -C₄ 烷基、芳基或-SR¹⁴ ； R¹⁴ 為C₁ -C₄ 烷基或芳基； R¹⁵ 為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基；經取代或未經取代之芳醯基；及 R¹⁶ 為氫或C₁ -C₄ 烷基。
2. 如請求項1之方法，其中R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。
3. 如請求項1之方法，其中R^5a 及R^5b 各自獨立地為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。
4. 如請求項3之方法，其中R^5a 及R^5b 各自為視情況經一個、兩個或三個鹵基取代之甲基。
5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中n為1。
6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中R^5f 及R^5g 各自為氫。
7. 如請求項1至4中任一項之方法，其中n為0。
8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中m為0。
9. 如請求項1至8中任一項之方法，其中該式(I)化合物具有式(XI)：

   

   式(XI)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各自獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰之R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各自視情況經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。
10. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A35：

    

    化合物A35， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
11. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A36：

    

    化合物A36， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
12. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A68：

    

    化合物A68， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
13. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A70：

    

    化合物A70， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
14. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A37：

    

    化合物A37， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
15. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A38：

    

    化合物A38， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
16. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A41：

    

    化合物A41， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
17. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A42：

    

    化合物A42， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
18. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A43：

    

    化合物A43， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
19. 如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物A44：

    

    化合物A44 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
20. 如請求項1至19中任一項之方法，其中： R⁷ 為視情況經一個、兩個或三個獨立地選自以下之取代基取代的苯基：鹵素、硝基、氰基、C₁ -C₄ 烷基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、C₁ -C₄ 烷氧基、羥基、羧基、C₁ -C₄ 烷氧羰基、C₁ -C₄ 伸烷基羥基、-C(O)NH₂ 、-CONR¹¹ R¹² 、-S(O)₂ NR¹¹ R¹² 、環烷基、-NR¹¹ R¹² 及-SR¹³ ；或R¹¹ 及R¹² 與其所結合之氮原子一起可形成可視情況含有額外雜原子之五員或六員環；R¹³ 為氫、C₁ -C₄ 烷基、芳基或-SR¹⁴ ；且R¹⁴ 為C₁ -C₄ 烷基或芳基； R⁸ 及R⁹ 獨立地為羥基或-OR¹⁵ ；其中R¹⁵ 與R⁸ 及R⁹ 相同或不同且為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基、經取代或未經取代之芳醯基；及 R¹⁶ 為C₁ -C₄ 烷基。
21. 如請求項1至19中任一項之方法，其中該式(II)化合物具有式(XA)：

    

    式(XA)， 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥； 其中： R⁸ 及R⁹ 各自獨立地為鹵素、羥基或-OR¹⁵ ； R¹⁵ 為經取代或未經取代之C₁ -C₁₀ 烷基、C₁ -C₄ 烷醯基、經取代或未經取代之芳醯基；及 R¹⁶ 為氫或C₁ -C₄ 烷基。
22. 如請求項1至21中任一項之方法，其中該式(II)化合物為化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體、其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
23. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為血液惡性病。
24. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為B細胞惡性病。
25. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)，彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤(non-Burkitt high grade B cell lymphoma)、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。
26. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。
27. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
28. 如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為復發性-難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
29. 如請求項27或28之方法，其中該彌漫性大B細胞淋巴瘤具有經活化B細胞(ABC DLBCL)或生發中心B細胞(GCB DLBCL)。
30. 如請求項1至22中任一項之方法，其中該癌症為濾泡性淋巴瘤(FL)。
31. 如前述請求項中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；及該式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係同時、大致同時或以任何次序依序投與。
32. 如前述請求項中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；及該式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係同時或大致同時投與。
33. 如前述請求項中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；及該式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係依序投與。
34. 如請求項33之方法，其中該式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係在該式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體之前投與。
35. 如請求項33之方法，其中該式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係在該式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體之後投與。
36. 如前述請求項中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係調配成錠劑或膠囊。
37. 如前述請求項中任一項之方法，其中該式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體係調配成錠劑或膠囊。
38. 如前述請求項中任一項之方法，其中該式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係與該式(II)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體一起共同調配。
39. 一種醫藥組合物，其包含化合物A35：

    

    化合物A35， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
40. 一種醫藥組合物，其包含化合物A36：

    

    化合物A36， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
41. 一種醫藥組合物，其包含化合物A68：

    

    化合物A68， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
42. 一種醫藥組合物，其包含化合物A70：

    

    化合物A70， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
43. 一種醫藥組合物，其包含化合物A37：

    

    化合物A37， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
44. 一種醫藥組合物，其包含化合物A38：

    

    化合物A38， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
45. 一種醫藥組合物，其包含化合物A41：

    

    化合物A41， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
46. 一種醫藥組合物，其包含化合物A42：

    

    化合物A42， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
47. 一種醫藥組合物，其包含化合物A43：

    

    化合物A43， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
48. 一種醫藥組合物，其包含化合物A44：

    

    化合物A44， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；化合物I：

    

    化合物I， 或其同位素變異體；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
49. 一種治療或預防癌症之方法，其包含向有需要之個體投與有效量之如請求項39至48中任一項之醫藥組合物。
50. 如請求項49之方法，其中該癌症為血液惡性病。
51. 如請求項49或50之方法，其中該癌症為B細胞惡性病。
52. 如請求項49至51中任一項之方法，其中該癌症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞性白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)，彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結內邊緣區B細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、非伯基特氏高級B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。
53. 如請求項49至51中任一項之方法，其中該癌症為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。
54. 如請求項49至51中任一項之方法，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
55. 如請求項54之方法，其中該癌症為復發性-難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
56. 如請求項54或55之方法，其中該彌漫性大B細胞淋巴瘤具有經活化B細胞(ABC DLBCL)或生發中心B細胞(GCB DLBCL)。
57. 如請求項49至51中任一項之方法，其中該癌症為濾泡性淋巴瘤(FL)。