BR112021008516A2 - Inibidores de quinase 7 dependente de ciclina (cdk 7) - Google Patents

Inibidores de quinase 7 dependente de ciclina (cdk 7) Download PDF

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solvate
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BR112021008516-5A
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Jason J. Marineau
Claudio Chuaqui
Michael Bradley
Stephane Ciblat
Anzhelika Kabro
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Syros Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

inibidores de quinase 7 dependente de ciclina (cdk 7). a presente invenção provê várias composições, incluindo compostos de fórmula (i) ou (ia), ou uma espécie dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), estereoisômero, tautômeros, formas isotópicas e outras especificadas dos mesmos. também são providos métodos (ou usos) e kits envolvendo os compostos ou composições farmaceuticamente aceitáveis contendo os mesmos para tratamento ou prevenção de uma doença (por exemplo, uma doença proliferativa, tal como câncer), em um indivíduo. administração de um composto ou composição farmacêutica descrito aqui é esperada inibir quinase 7 dependente de ciclina (cdk 7) e, assim, induzir apoptose em células de tumor no indivíduo.

Description

1 / 118 INIBIDORES DE QUINASE 7 DEPENDENTE DE CICLINA (CDK 7)
REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS
[001] O presente pedido reivindica o benefício da data de depósito do Pedido Provisório US no. 62/754.398, depositado em 1º. de novembro de 2018; Pedido Provisório US no. 62/877.189, depositado em 22 de julho de 2019; Pedido Provisório US no. 62/915.983, depositado em 16 de outubro de 2019, e Pedido Provisório US no.62/927.469, depositado em 29 de outubro de 2019. O conteúdo de cada um destes pedidos anteriores é, assim, incorporado aqui por referência em sua totalidade.
FUNDAMENTO DA INVENÇÃO
[002] Membros da família da quinase dependente de ciclina (CDK) desempenham, como se acredita, papéis importantes na regulação da proliferação celular. O alvo predominante dos inibidores descritos aqui, CDK 7, existe como um complexo heterotrimérico no citosol e também forma o núcleo da quinase do complexo de fator de transcrição geral de RNA polimerase (RNAP) II no núcleo. Dentro deste complexo, CDK 7 fosforila o domínio C-terminal (CTD) de RNAP II, que é uma etapa necessária para iniciar a transcrição do gene.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[003] A presente invenção provê inibidores de CDK 7 seletivos que são compostos químicos tendo uma fórmula revelada aqui (por exemplo, Fórmula (I) ou um subgênero (por exemplo, Fórmula (Ia)) ou espécie da mesma) e, em várias modalidades, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros (por exemplo, misturas racêmicas), tautômeros, e formas isotópicas (por exemplo, formas
2 / 118 deuteradas) das mesmas, em que várias partes componentes dos compostos (por exemplo, elementos R1, R2, R3, e R4 de Fórmula (I) e subvariáveis dos mesmos) são como descritas aqui.
Compostos da invenção demonstram surpreendente e inesperada superioridade sobre outros compostos comparadores em termos de seletividade para CDK 7 em relação a cada um de CDK2, CDK9 e CDK12; afinidade para complexos CDK 7/ciclina H; e atividade antiproliferativa em modelos de linhagens celulares, incluindo um modelo de linhagem celular de câncer de mama triplo negativo.
Além disso, compostos da invenção demonstram boa biodisponibilidade em um modelo de rato.
Consequentemente, em uma primeira modalidade, a presente invenção provê um composto de Fórmula (I) ou (Ia) ou espécie do mesmo; em uma segunda modalidade, a invenção provê um sal do mesmo; em uma terceira modalidade, a invenção provê um solvato do mesmo; em uma quarta modalidade, a invenção provê um estereoisômero do mesmo de uma mistura de estereoisômeros (por exemplo, uma mistura racêmica); em uma quinta modalidade, a invenção provê um tautômero do mesmo; e em uma sexta modalidade, a invenção provê uma forma isotópica do mesmo.
Os requerentes também podem se referir a estas formas de um composto (isto é, à forma de sal, um solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica) como “formas especificadas” do composto.
Também estão dentro do significado de “forma especificada” as formas de um composto que manifestam uma combinação de atributos, características ou propriedades de um sal, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica.
Por exemplo, os métodos e usos da invenção podem ser realizados com um sal que foi solvatado (por exemplo, um hidratado) ou um sal de um
3 / 118 estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica de um composto de Fórmula I, I(a), ou uma espécie do mesmo; com um solvato (por exemplo, hidrato) contendo um sal, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica de um composto de Fórmula I, I(a), ou uma espécie do mesmo; com um estereoisômero de um composto de Fórmula I, ou uma espécie do mesmo, que está na forma de um sal ou solvato (por exemplo, hidrato) ou é um tautômero ou forma isotópica de um composto de Fórmula I, ou uma espécie do mesmo; com um tautômero de um composto de Fórmula I, I(a), ou uma espécie do mesmo que está na forma de um sal ou solvato (por exemplo, hidrato) ou que é um estereoisômero ou forma isotópica de um composto de Fórmula I, I(a), ou uma espécie do mesmo; ou com uma forma isotópica de um composto de Fórmula I, I(a), ou uma espécie do mesmo que é um sal, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisômero, ou tautômero de um composto de Fórmula I, I(a), ou uma espécie do mesmo.
Qualquer uma destas formas especificadas pode ser farmaceuticamente aceitável e/ou contida dentre de uma composição farmaceuticamente aceitável (por exemplo, formulada para administração oral). Por exemplo, um sal de um composto pode ser solvatado; um estereoisômero pode ser solvatado; um tautômero pode estar em uma forma de sal e/ou inclui isótopos; etc.
Assim, a invenção engloba, como uma forma especificada, sais do composto per se, assim como sais do estereoisômero, formas tautoméricas e isotópicas do composto.
Similarmente e, no caso de dúvida, ou em um dado composto ou em uma forma especificada do mesmo, ele pode ser solvatado ou produzido como uma forma isotópica.
Por exemplo, a invenção engloba, como formas especificadas, solvatos do composto per se assim como solvatos de um sal,
4 / 118 estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo; a invenção engloba formas isotópicas do composto per se, assim como formas isotópicas do sal, solvato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.
Estas composições (por exemplo, sais de um composto, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica; solvatos de um composto, um estereoisômero do mesmo, tautômero, ou forma isotópica; formas isotópicas de um sal, solvato, estereoisômero, ou forma isomérica de um composto; e assim em diante) constituem composições da invenção utilizáveis, como descrito aqui.
Consequentemente, uma composição farmacêutica da invenção, incluindo qualquer uma das formuladas como descritas adicionalmente abaixo (por exemplo, para administração oral), pode incluir um composto descrito aqui ou qualquer uma ou mais das formas especificadas do mesmo.
Em uma modalidade, a invenção apresenta um composto de Fórmula estrutural (I):
(I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, em que R1 é metila ou etila; R2 é metila ou etila; R3 é 5- metilpiperidin-3-ila, 5,5-dimetilpiperidin-3-ila, 6- metilpiperdin-3-ila, ou 6,6-dimetilpiperidin-3-ila, em que um ou mais átomos de hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por deutério; e R4 é -CF3 ou cloro.
Mais especificamente, em um composto de Fórmula (I) ou no sal
5 / 118 farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, forma isotópica, ou outra forma especificada do mesmo (i) R1 é metila e R2 é metila ou (ii) R1 é metila e R2 é etila. Em outras modalidades, R1 é etila e R2 é etila. Em alguns aspectos de qualquer uma destas modalidades, R4 é -CF3. Em outros aspectos de qualquer uma destas modalidades, R4 é cloro. Em vários aspectos de qualquer uma das modalidades precedentes, R3 é 5-metilpiperidin-3-ila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3- ila, R3 é 6-metil-piperdin-3-ila, ou R3 é 6,6- dimetilpiperidin-3-ila, em que um ou mais átomos de hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por deutério. Um composto de Fórmula (I) pode ter Fórmula estrutural (Ia): (Ia), e a invenção engloba sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), tautômeros, formas isotópicas, ou outras formas especificadas de um composto de Fórmula (Ia), em que R3 é , , , , ou .
[004] Mais especificamente, em um composto de Fórmula (Ia) ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero, forma isotópica, ou outra forma especificada do mesmo (i) R1 é metila e R2 é metila ou (ii) R1 é metila e R2 é etila. Em outras modalidades, R1 é etila e R2 é etila. Em
6 / 118 algumas modalidades, em um composto de Fórmula (Ia) ou em uma forma especificada do mesmo, R4 é -CF3. Em outras modalidades, em um composto de Fórmula (Ia) ou em uma forma especificada do mesmo, R4 é cloro.
Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I) ou (Ia) é:
, , ou , e a invenção engloba sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos (por exemplo, hidratos), tautômeros, formas isotópicas ou outra forma especificada de qualquer um dos três compostos acima.
Em uma modalidade, o composto é ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
A invenção também engloba solvatos (por exemplo, hidratos), tautômeros, formas isotópicas ou outra forma especificada do composto acima.
Em formas isotópicas, um ou mais átomos de hidrogênio em R3 é substituído com deutério.
Em outras modalidades, nenhum dos átomos de hidrogênio de um composto (por exemplo, nenhum dos átomos de hidrogênio em R3) são substituídos com deutério.
Em outras modalidades, a invenção apresenta um solvato (por exemplo, um hidrato) de um composto de Fórmula (I), (Ia), ou
7 / 118 uma espécie do mesmo, com os elementos R1, R2, R3, e R4 como descritos aqui. Em outras modalidades, a invenção apresenta um solvato (por exemplo, um hidrato) de um sal de um composto de Fórmula (I), (Ia), ou uma espécie do mesmo; um solvato (por exemplo, um hidrato) de um tautômero de um composto de Fórmula (I), (Ia), ou uma espécie do mesmo; e um solvato (por exemplo, um hidrato) de uma forma isomérica de um composto de Fórmula (I), (Ia), ou uma espécie do mesmo. O solvato, em qualquer uma destas modalidades, pode ser farmaceuticamente aceitável e incorporado em uma composição farmacêutica, incluindo qualquer uma das formuladas como descritas abaixo (por exemplo, para administração oral).
[005] Em outro aspecto, a invenção apresenta uma composição farmacêutica, que os requerentes também podem mencionar como uma formulação farmacêutica, incluindo um composto como descrito acima (isto é, um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), e um carreador farmaceuticamente aceitável. As composições farmacêuticas da invenção podem ser formuladas para administração oral e/ou formuladas em forma de dosagem unitária (incluindo, por exemplo, um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou um sal do mesmo).
[006] Em outro aspecto, a invenção apresenta métodos ou “uso” de uma composição farmacêutica descrita aqui no tratamento ou prevenção de uma doença, em que a doença é uma doença proliferativa, doença inflamatória, doença autoinflamatória, doença autoimune, ou doença infecciosa (cada englobando as doenças específicas descritas aqui; ver, por exemplo, as definições dadas aqui) em um indivíduo em
8 / 118 necessidade do mesmo.
Métodos de tratamento podem incluir uma etapa de administrar uma composição farmacêutica e “uso” das presentes composições pode ser na preparação de um medicamento.
Em uma modalidade, a doença é uma doença proliferativa (por exemplo, um câncer, neoplasma benigno, ou angiogênese patológica). Por exemplo, o câncer pode ser um câncer de sangue (por exemplo, uma leucemia (por exemplo, AML) ou linfoma). Em outras modalidades, o câncer é distinto pela presença de um tumor sólido (em, por exemplo, a mama (por exemplo, um TNBC, HR+, ou outro tipo de câncer de mama descrito aqui), trato GI (por exemplo, um CRC), pulmão (por exemplo, NSCLC ou outro tipo de câncer de pulmão descrito aqui), pâncreas, ou próstata). Em outras modalidades, o câncer é um câncer de trompa de Falópio; um câncer ovariano (por exemplo, um câncer de ovário seroso de alto grau, câncer ovariano epitelial, ou câncer ovariano de célula clara); um câncer do sistema nervoso central (por exemplo, um glioma); um melanoma, ou sarcoma de Ewing.
Em outras modalidades, o câncer é um câncer pancreático; um câncer peritoneal primário; câncer de próstata; retinoblastoma; ou um câncer de células escamosas de cabeça ou pescoço.
Em uma modalidade, os vários métodos e usos descritos aqui (por exemplo, no tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa, incluindo, mas não limitadas às que foram descritas agora, uma doença inflamatória, doença autoinflamatória, doença autoimune, ou doença infecciosa) são aplicados a um indivíduo que foi determinado como tendo um ou mais dos seguintes (como determinado em, por exemplo, uma amostra biológica de células de doenças obtidas do indivíduo): um câncer de tipo alto risco (por exemplo, câncer de ovário seroso de alto grau
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(HGSOC) ou câncer de mama); um fenótipo celular em que um receptor de esteróide está presente e/ou superexpresso ou de outra forma aberrante; um câncer de mama triplo negativo; e/ou resistência a um agente quimioterápico administrado previamente (por exemplo, um inibidor de Bcl-2, tal como venetoclax, um inibidor de BET, um inibidor de CDK4/6 tal como palbociclibe ou ribociclibe, um inibidor CDK9, tal como alvocidibe, um inibidor de FLT3, um inibidor de MEK, tal como trametinibe, cobimetinibe, ou binemetinibe (utilizável em combinação com um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo ou forma especificada do mesmo no tratamento de melanoma), um inibidor de PARP, tal como olaparibe ou niraparibe, um inibidor de PI3K, tal como alpelisibe, apitolisibe (GDC-0980), idelalisibe, copanlisibe, duvelisibe, pictilisibe, ou capecitabina (utilizável em combinação com um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo ou forma especificada do mesmo no tratamento de, por exemplo, câncer de mama HR+, TNBC, linfoma (por exemplo, linfoma folicular ou linfoma não de Hodgkin), ou leucemia (por exemplo, CLL), um inibidor da via PI3K/AKT/mTOR (por exemplo, gedatolisibe), um agente terapêutico à base de platina, tal como cisplatina, oxaliplatina, nedaplatina, carboplatina, fenantriplatina, picoplatina, satraplatina (JM216), ou tetranitrato de triplatina (utilizável em combinação com um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo ou forma especificada do mesmo no tratamento de, por exemplo, um câncer de pulmão, tal como SCLC ou um câncer do trato GI, tal como CRC), um SERM, tal como tamoxifeno, raloxifeno, ou toremifeno, um agente de degradação do receptor de esteróide (por exemplo, um SERD, tal como
10 / 118 fulvestrant), ou um agente que inibe a produção de estrogênio (por exemplo, um inibidor de aromatase tal como anastrozol (disponível como Arimidex®), exemestano (disponível como Aromasin®), e letrozol (disponível como Femara®). As terapias de combinação, incluindo um ou mais destes agentes (por exemplo, para um total de dois ou três agentes administrados) também estão dentro do escopo da invenção e são discutidas adicionalmente aqui. Por exemplo, em uma modalidade, os métodos englobam o uso de ou administração de um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo ou em uma forma especificada do mesmo, em combinação com um SERD, tal como fulvestrant, ou um inibidor de aromatase tal como letrozol, para tratar um câncer (por exemplo, um câncer de mama (por exemplo, um câncer de mama HR+/ER+)) resistente ao tratamento com um inibidor de CDK4/6, tal como palbociclibe ou ribociclibe. Em uma modalidade, os métodos englobam o uso de ou administração de um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo ou em uma forma especificada do mesmo, em combinação com um inibidor de MEK, tal como trametinibe, que pode ser usado em combinação adicional com dabrafenibe, vemurafenibe ou encorafenibe.
[007] Em outro aspecto, a invenção apresenta kits compreendendo uma composição farmacêutica ou formulação descrita aqui e instruções para uso e, opcionalmente, um “segundo” agente selecionado dentre um agente antiproliferativo, um agente anticâncer, um agente imunossupressor e um agente de alívio da dor, incluindo qualquer um ou mais dos especificamente descritos abaixo). Os kits podem compreender um recipiente com um composto descrito aqui ou em uma forma especificada do mesmo (por
11 / 118 exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo), ou uma composição (por exemplo, uma composição ou formulação farmaceuticamente aceitável, como descrita aqui) compreendendo o composto, sal, solvato, estereoisômero, tautômero ou forma isotópica do mesmo. Em qualquer modalidade do kit, instruções para uso podem ser incluídas, e este uso pode ser no tratamento de uma doença descrita aqui (por exemplo, um câncer de sangue, um câncer distinto pela presença de um tumor sólido (em, por exemplo, a mama, trato GI (por exemplo, um CRC), pulmão (por exemplo, NSCLC), pâncreas, ou próstata) ou sarcoma de Ewing.
[008] As composições farmaceuticamente aceitáveis da invenção incluem uma composição da invenção (por exemplo, um composto descrito aqui ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo (ou em outra forma especificada, tal como um solvato de um sal de um composto de Fórmula (I))) e um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, as composições farmacêuticas incluem uma quantidade terapeuticamente ou profilaticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou um subgênero (por exemplo, Fórmula (Ia)) ou espécie do mesmo, ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero, tautômero, forma isotópica, ou outra forma especificada do mesmo). A composição farmacêutica pode ser utilizável no tratamento e/ou prevenção de uma doença proliferativa ou infecciosa, como descrito adicionalmente abaixo. A presente invenção também
12 / 118 provê métodos de produzir e usar os compostos e outras composições descritas aqui (por exemplo, qualquer uma das formas especificadas ou composições farmacêuticas contendo um composto da invenção ou em uma forma especificada do mesmo) como terapêuticos para a prevenção e/ou tratamento de doenças associadas com superexpressão e/ou atividade aberrante de CDK 7. As doenças aptas incluem doenças proliferativas (por exemplo, cânceres (por exemplo, um câncer de mama, uma leucemia ou outro câncer de sangue, melanoma, mieloma múltiplo (MM), câncer ovariano, um câncer do trato GI (por exemplo, um CRC) ou pulmão (por exemplo, NSCLC), câncer pancreático, câncer de próstata, ou sarcoma de Ewing), neoplasmas benignos, e angiogênese patológica), doenças inflamatórias, doenças autoinflamatórias, doenças autoimunes e doenças infecciosas, como descritos aqui (ver, por exemplo, as definições).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[009] Figura 1 é uma tabela representando as constantes inibitórias e de dissociação e seletividade dos compostos indicados (três compostos da invenção e quatro comparadores) contra CDK2, CDK 7, CDK9 e CDK12.
[0010] Figura 2 é um gráfico de linha representando mudanças em volume do tumor (mm3) ao longo do tempo (dias) no modelo HR+BC PDX resistente a palbociclibe ST1799 (como descrito ainda nos Exemplos abaixo).
[0011] Figura 3 é um gráfico de linha representando mudanças em volume de tumor (mm3) ao longo do tempo (dias) no modelo HR+BC PDX resistente a palbociclibe e fulvestrant ST941 (como descrito ainda nos Exemplos abaixo).
[0012] Figura 4 é um painel mostrando três gráficos de
13 / 118 linha que representam mudanças em volume de tumor (mm3) ao longo do tempo (dias) em modelos PDX de TNBC (BR5010; top), câncer de pulmão de célula pequena (LU5178; meio), e câncer ovariano (OV15398; fundo). Os animais foram tratados com Composto 101 como descrito no Exemplo 10. Dados obtidos de animais tratados com veículo (controle) são representados por círculos cheios (traços superiores em cada gráfico). Dados de animais modelando TNBC e recebendo 10 mg/kg de Composto 101 QD são representados no gráfico de topo por quadrados cheios; a dose de 5 mg/kg BID é representada por triângulos. Triângulos também representam dados obtidos dos modelos animais de SCLC e câncer ovariano tratado com Composto 101 nos gráficos de meio e de fundo.
[0013] Figura 5 é um painel de gráficos de linha mostrando crescimento de tumor nos modelos PDX indicados e nos correspondentes isobologramas, cada um gerado como descrito no Exemplo 11. Composto 101 foi aplicado a células em combinação com os segundos agentes indicados nas concentrações mostradas.
[0014] Figura 6 é um painel de gráficos gerados a partir dos dados coletados em modelos PDX tratados com Composto 101 descritos em Exemplo 12. As linhas pretas com quadrados representam animais tratados com veículo. As linhas cinza representam animais tratados com Composto 101. Barras de erro são SEM. BID = duas vezes diariamente; CNV = variação de número de cópia; MPK = mg por kg peso corporal; PO = oral; QD = uma vez diariamente; RB = retinoblastoma; SCLC = câncer de pulmão de célula pequena; TNBC = câncer de mama triplo negativo. A linha pontilhada no gráfico representa o último dia de tratamento.
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[0015] Figura 7 é uma Tabela resumindo os valores de TGI e estado genético dos 12 modelos PDX estudados como descritos no Exemplo 12. Modelos na tabela são classificados com base na resposta mais alta para a mais baixa no final do estudo. BID, CNV, RB, SCLC, e TNBC são como definidos para a Figura 6 e em outros pontos aqui. No caso de dúvida, CCNE1 = ciclina E1; CDKN2A = inibidor de quinase 2A dependente de ciclina, EoS = final do estudo, EoT = final de tratamento, HGSOC = câncer ovariano seroso de alto grau, OVA = câncer ovariano, e TGI = inibição de crescimento de tumor. Para o modelo LU5210, tecido não estava disponível para a confirmação da genética da via RB.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0016] As seguintes definições se aplicam às composições, métodos e usos descritos aqui, salvo se o contexto indicar claramente o contrário, sendo entendido que as reivindicações podem ser emendadas para incluir uma expressão dentro de uma definição, se necessário ou desejado. Além disso, as definições se aplicam a variantes linguísticas e gramaticais de termos definidos (por exemplo, as formas no singular e plural de um termo), e algumas variantes linguísticas são particularmente mencionadas abaixo (por exemplo, “administração” e “administrar” e “biologicamente ativo” e “atividade biológica”). Os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica de Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a. Ed. Adicionalmente, princípios gerais da química orgânica são bem estabelecidos e um versado na técnica pode consultar, se desejar, Organic Chemistry por Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith e March, March’s
15 / 118 Advanced Organic Chemistry, 5a. ed., John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; e Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a. ed., Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
[0017] O termo “cerca de”, quando usado em referência a um valor, significa qualquer valor ou faixa de valores que seja mais-ou-menos 10% do valor declarado (por exemplo, dentro de mais-ou-menos 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9% ou 10% do valor declarado). Por exemplo, uma dose de cerca de 10 mg significa qualquer dose tão baixa como 10% menor do que 10 mg (9 mg), qualquer dose tão elevada como 10% maior do que 10 mg (11 mg), e qualquer dose ou faixa de dosagem entre as mesmas (por exemplo, 9-11 mg; 9,1-10,9 mg; 9,2-10,8 mg; e assim em diante). Onde um valor declarado não pode ser excedido (por exemplo, 100%), “cerca de” significa qualquer valor ou faixa de valores que está acima de e incluindo 10% menor do que o valor declarado (por exemplo, uma pureza de cerca de 100% significa 90%-100% puro (por exemplo, 95%-100% puro, 96%-100% puro, 97%-100% puro etc…)). No caso de um instrumento ou técnica de medição de um valor ter uma margem de erro maior do que 10%, um dado valor será cerca de igual como um valor declarado, quando ambos estão dentro da margem de erro para aquele instrumento ou técnica.
[0018] O termo “administração” e variantes do mesmo, tal como “administrando” referem-se à administração de um composto descrito aqui (por exemplo, um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), ou um ou mais agente(s) adicionais/segundo), ou uma
16 / 118 composição contendo o composto a um indivíduo (por exemplo, um paciente humano) ou sistema (por exemplo, um sistema à base de célula ou tecido que é mantido ex vivo); como um resultado da administração, o composto ou composição contendo o composto é introduzido no indivíduo ou sistema.
Além das composições da invenção e segundos agentes utilizáveis em terapias de combinação, itens usados como controles positivos, controles negativos e placebos, qualquer um dos mesmos também podendo ser um composto, também podem ser “administrados”. Alguém versado na técnica estará ciente de uma variedade de vias que podem, em circunstâncias apropriadas, ser utilizadas para administração a um indivíduo ou sistema.
Por exemplo, a via de administração pode ser oral (isto é, engolindo uma composição farmacêutica) ou pode ser parenteral.
Mais especificamente, a via de administração pode ser brônquica (por exemplo, por instilação brônquica), pela boca (isto é, oral), dérmica (que pode ser ou compreender aplicação tópica à derme ou administração intradérmica, interdérmica, ou transdérmica), intragástrica ou enteral (isto é, diretamente para o estômago ou intestino, respectivamente), intramedular, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intratecal, intratumoral, intravenosa (ou intra-arterial), intraventricular, por aplicação a ou injeção em um órgão específico (por exemplo, intrahepático), mucosal (por exemplo, bocal, retal, sublingual, ou vaginal), subcutânea, traqueal (por exemplo, por instilação intratraqueal), ou ocular (por exemplo, tópica, subconjuntival, ou intravítrea). Administração pode envolver dosagem intermitente (isto é, doses separadas por várias vezes) e/ou dosagem periódica (isto é, doses separadas
17 / 118 por um período de tempo comum (por exemplo, a cada tantas horas, diariamente (por exemplo, uma vez diariamente por dosagem oral), semanalmente, duas vezes por semana, etc.)). Em outras modalidades, administração pode envolver dosagem contínua (por exemplo, perfusão) durante um tempo selecionado (por exemplo, cerca de 1-2 horas).
[0019] O termo “angiogênese” refere-se à formação e crescimento de novos vasos sanguíneos. Angiogênese normal ocorre em indivíduos saudáveis durante desenvolvimento e no contexto da cicatrização de feridas. No entanto, pacientes sofrendo de muitos estados de doença diferentes, incluindo câncer, diabetes (particularmente a progressão para cegueira associada ao mesmo), degeneração macular relacionada com a idade, artrite reumatóide e psoríase, experimentam angiogênese excessiva e prejudicial. Angio-gênese é prejudicial quando, por exemplo, ela produz vasos sanguíneos que sustentam células doentes (por exemplo, células de tumor), destroem tecidos normais (por exemplo, tecido dentro do olho) ou facilitam metástases tumorais. Os requerentes podem se referir à angiogênese, que acompanha e/ou facilita um estado doentio, como "angiogênese patológica".
[0020] Dois eventos, duas entidades ou um evento e uma entidade estão "associados" um ao outro se uma ou mais características das primeiras (por exemplo, sua presença, nível e/ou forma) estão correlacionadas com uma característica das segundas. Por exemplo, uma primeira entidade (por exemplo, uma enzima (por exemplo, CDK 7)), perfil de expressão gênica, assinatura genética (isto é, um grupo único ou combinado de genes em uma célula com um padrão de expressão gênica singularmente característico),
18 / 118 metabólito ou evento (por exemplo, infiltração mieloide)) está associada com um evento (por exemplo, o início ou progressão de uma doença particular), se sua presença, nível e/ou forma se correlacionam com a incidência de, gravidade e/ou suscetibilidade à doença (por exemplo, um câncer aqui revelado). Associações são tipicamente avaliadas em uma população relevante. Duas ou mais entidades estão fisicamente "associadas" umas às outras se elas interagirem, diretamente ou indiretamente, de modo que elas estejam e/ou permaneçam em proximidade física umas com as outras em uma dada circunstância (por exemplo, dentro de uma célula mantida sob condições fisiológicas (por exemplo, em uma cultura celular) ou dentro de uma composição farmacêutica). Entidades que estão fisicamente associadas umas às outras podem ser covalentemente ligadas umas às outras ou não covalentemente associadas por, por exemplo, ligações de hidrogênio, forças de van der Waals, interações hidrofóbicas, magnetismo ou combinações dos mesmos. Um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo ou uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável) pode ser associado não covalentemente com CDK 7.
[0021] O termo “doença autoimune” refere-se a uma doença decorrente de uma resposta imune inadequada contra substâncias e tecidos normalmente presentes no corpo. Dito de forma mais simples, um sistema imune de um indivíduo confunde alguma parte do corpo como um patógeno e ataca suas próprias células. O ataque pode ser restrito a certos órgãos (por exemplo, em tireoidite autoimune) ou pode envolver um tecido particular em diferentes locais (por exemplo, doença
19 / 118 de Goodpasture afeta a membrana de base tanto do pulmão como do rim). Doenças autoimunes incluem, mas não são limitadas a, vasculite associada a ANCA (por exemplo, granulomatose de Wegener, poliangiite microscópica), espondilite anquilosante, síndrome do anticorpo antifosfolipídeo, tireoidite autoimune, cardiomiopatia, doença de Crohn, dermatomiosite ou polimiosite, glomerulonefrite, doença de Goodpasture, doença de Guillain-Barré, tireoidite de Hashimoto, artrite de Lyme, linfadenite, vasculite necrosante, periarterite nodosa, psoríase, pênfigo vulgar, artrite psoriática, síndrome de Reiter, artrite reumatóide, esclerodermia, síndrome de Sjogren, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), esclerose sistêmica, colite ulcerosa e uveíte. Pacientes tendo algumas doenças autoimunes também experimentam significante inflamação (por exemplo, artrite reumatóide e SLE) e, assim, algumas doenças podem ser apropriadamente referidas como ou uma doença autoimune ou uma doença inflamatória.
[0022] Uma “doença autoinflamatória”, que também pode ser referida como “síndrome de febre periódica”, refere-se a uma doença caracterizada por febres recorrentes (episódicas) e evidência de inflamação sistemática por teste do sangue (ver, por exemplo, Ciccarelli et al., Curr. Med. Chem. 21(3):261- 269, 2013). Os episódios de inflamação podem ser intensos e acompanhados por erupção cutânea ou inchaço das articulações, e pacientes estão em risco de amiloidose, um acúmulo potencialmente fatal de uma proteína do sangue em órgãos vitais. Essas doenças são distintas das doenças autoimunes e não envolvem linfócitos T auto-reativos ou auto- anticorpos. Elas incluem, mas não estão limitadas a, doença
20 / 118 de Behcet, síndrome de Blau, osteomielite multifocal recorrente crônica (CRMO) e síndrome da sinovite acne pustulose hiperostose osteite (SAPHO), síndromes periódicas associadas à criopirina (CAPS), deficiência do antagonista do receptor de interleucina 1 (DIRA), febre familiar do Mediterrâneo (FMF), doenças autoinflamatórias associadas a NLRP12, doença inflamatória multissistêmica de início neonatal (NOMID), síndrome de Majeed, febre periódica associada com deficiência de mevalonato quinase (síndrome de hiperimunoglobulina D), febre periódica, estomatite aftosa, síndrome de faringite e adenopatia (PFAPA), síndrome de artrite piogênica-pioderma gangrenosa-acne (PAPA), síndrome de Schnitzier, síndrome de Sweet, artrite idiopática sistêmica juvenil (sJIA) ou doença de Still e doença de Still de início na idade adulta (AOSD) e síndrome periódica associada ao receptor do fator de necrose de tumor (TNF) (TRAPS).
[0023] Os termos “ligação” e variantes do mesmo (tal como “ligado” e “se liga(m)”), particularmente quando usados em referência a duas ou mais entidades, referem-se a uma associação covalente ou não covalente das entidades (por exemplo, um composto e um agente dentro de uma composição farmacêutica ou um composto e seu alvo (por exemplo, CDK 7) dentro de uma célula). Ligação "direta" ocorre quando duas entidades contatam fisicamente uma com a outra (por exemplo, através de uma ligação química covalente ou não covalente), enquanto a ligação indireta ocorre quando pelo menos uma das entidades contata fisicamente uma entidade intermediária que leva as entidades a uma proximidade física uma com a outra (por exemplo, dentro de um complexo). Ligação pode ser
21 / 118 avaliada em uma variedade de contextos (por exemplo, em ensaios em que as entidades são totalmente ou parcialmente isoladas ou em sistemas mais complexos, de ocorrência natural ou de modelo (por exemplo, em um tecido, órgão ou célula in vivo ou ex vivo) ) Ensaios de ligação podem avaliar atividade biológica (por exemplo, a capacidade de um composto aqui descrito para inibir a atividade biológica de um alvo (por exemplo, CDK 7)).
[0024] O termo “amostra biológica” refere-se a uma amostra obtida ou derivado de uma fonte biológica de interesse (por exemplo, um tecido ou organismo (por exemplo, um paciente animal ou humano) ou cultura celular). Por exemplo, uma amostra biológica pode ser uma amostra obtida de um indivíduo (por exemplo, um paciente ou um modelo animal) sofrendo de uma doença (ou, no caso de um modelo animal, uma simulação desta doença em um paciente humano) para ser diagnosticado e/ou tratado pelos métodos desta invenção ou de um indivíduo servindo na capacidade de uma referência ou controle (ou cuja amostra contribui para um padrão de referência ou população de controle). A amostra biológica pode conter uma célula, tecido ou fluido biológico ou qualquer combinação dos mesmos. Por exemplo, uma amostra biológica pode ser ou pode incluir ascites; sangue; células de sangue; um fluido corporal, qualquer um podendo incluir ou excluir células (por exemplo, células de tumor (por exemplo, células de tumor circulantes (CTCs) encontradas em, pelo menos sangue ou vasos linfáticos)); medula óssea ou um componente da mesma (por exemplo, células hematopoiéticas, tecido adiposo da medula ou células estromais); líquido cerebrospinal (LCR); fezes; fluido flexural; ácidos
22 / 118 nucleicos de flutuação livre (por exemplo, DNA de tumor circulante); fluidos ginecológicos; cabelo; infiltrados imunes; linfa; fluido peritoneal; plasma; saliva; pele ou uma parte componente da mesma (por exemplo, um folículo capilar); escarro; espécimes obtidos cirurgicamente; tecido raspado ou esfregado da pele ou de uma membrana de mucosa (por exemplo, no nariz, boca ou vagina); tecido ou amostras de biópsia com agulha fina; urina; lavagens ou similares, tais como lavagem dos dutos ou lavagem broncoalveolar; ou outros fluidos corporais, tecidos, secreções e/ou excreções.
Uma amostra biológica pode incluir células de câncer ou células imunes, como células NK e/ou macrófagos, que são encontrados em muitos tecidos e órgãos, incluindo o baço e os linfonodos.
Amostras de, ou amostras obtidas a partir de, um fluido corporal (por exemplo, sangue, CSF, linfa, plasma ou urina) podem incluir células de tumor (por exemplo, CTCs) e/ou ácidos nucleicos flutuantes ou livres de células.
Células (por exemplo, células de câncer) dentro da amostra podem ter sido obtidas de um paciente individual para o qual o tratamento se destina.
Amostras usadas na forma em que foram obtidas podem ser referidas como amostras "primárias" e amostras que foram adicionalmente manipuladas (por exemplo, removendo um ou mais componentes da amostra) podem ser referidas como "secundárias" ou amostras “processadas”. Essas amostras processadas podem conter ou ser enriquecidas para um determinado tipo de célula (por exemplo, uma célula expressando CDK 7, que pode ser uma célula de tumor), componente celular (por exemplo, uma fração de membrana) ou material celular (por exemplo, um ou mais proteínas celulares, incluindo CDK 7, DNA ou RNA (por exemplo, mRNA),
23 / 118 que pode codificar CDK 7 e pode ser submetido a amplificação).
[0025] O termo "biologicamente ativo" descreve um agente (por exemplo, um composto aqui descrito) que produz um efeito biológico observável ou resulta em um sistema biológico ou modelo do mesmo (por exemplo, em um humano, outro animal ou um sistema mantido em cultura de célula/tecido ou in vitro). A "atividade biológica" de tal agente pode se manifestar mediante ligação entre o agente e um alvo (por exemplo, uma quinase dependente de ciclina (por exemplo, CDK 7)) e pode resultar em modulação (por exemplo, indução, intensificação ou inibição) de uma via, evento ou estado biológico (por exemplo, um estado doentio). Por exemplo, o agente pode modular uma atividade celular (por exemplo, estimulação de uma resposta imune ou inibição do reparo de recombinação homóloga), tempo gasto em uma fase do ciclo celular (que pode alterar a taxa de proliferação celular) ou início de apoptose ou ativação de outra via levando à morte celular (que pode levar à regressão do tumor). Uma atividade biológica e, opcionalmente, sua extensão, podem ser avaliadas usando métodos conhecidos para detectar qualquer dado produto imediato ou a jusante da atividade ou qualquer evento associado com a atividade (por exemplo, inibição de crescimento celular ou regressão do tumor).
[0026] O termo "câncer" refere-se a uma doença em que células biológicas exibem um fenótipo de crescimento aberrante caracterizado por perda de controle da proliferação celular em uma extensão que será prejudicial para um paciente tendo a doença. Um câncer pode ser classificado pelo tipo de tecido em que ele se originou (tipo
24 / 118 histológico) e/ou pelo sítio primário no corpo em que o câncer se desenvolveu primeiro. Com base no tipo histológico, cânceres são geralmente agrupados em seis categorias principais: carcinomas; sarcomas; mielomas; leucemias; linfomas; e tipos mistos. Um câncer tratado como descrito aqui pode ser de qualquer um desses tipos e pode compreender células que são pré-cancerosas (por exemplo, benignas), malignas, pré-metastáticas, metastáticas e/ou não metastáticas. Um paciente que tem uma malignidade ou lesão maligna tem um câncer. A presente revelação identifica especificamente certos cânceres para os quais seus ensinamentos podem ser particularmente relevantes, e um ou mais desses cânceres pode ser caracterizado por um tumor sólido ou por um tumor hematológico, que também pode ser conhecido como um câncer do sangue (por exemplo, de um tipo aqui descrito). Embora nem todos os cânceres se manifestem como tumores sólidos, os requerentes podem usar os termos "célula de câncer" e "célula de tumor" de modo interpermutável para se referir a qualquer célula maligna.
[0027] O termo “carreador” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente, ou outro veículo com o qual um agente farmacêutico ativo (por exemplo, um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo) é formulado para administração. O carreador, na quantidade e modo incorporado em uma composição farmacêutica, será não tóxico para o indivíduo e não irá destruir a atividade biológica do ingrediente ativo (por exemplo, o composto ou outra forma especificada do mesmo) com o qual it é formulado. O carreador pode ser um líquido estéril ou esterilizável, tal como uma
25 / 118 água (por exemplo, água para injeção) ou um óleo natural ou sintético (por exemplo, um óleo à base de petróleo ou mineral, um óleo animal ou um óleo vegetal (por exemplo, um óleo de amendoim, soja, gergelim ou canola)). O carreador também pode ser um sólido; um líquido que inclui um ou mais componentes sólidos (por exemplo, um sal, por exemplo, uma "solução salina normal"); uma mistura de sólidos; ou uma mistura de líquidos.
[0028] O termo "comparável" refere-se a dois ou mais itens (por exemplo, agentes, entidades, situações, conjuntos de condições, etc.) que não são idênticos um ao outro, mas são suficientemente similares para permitir a comparação entre eles, de modo que um dentre os versados na técnica apreciará que conclusões podem ser razoavelmente tiradas com base nas diferenças ou similaridades observadas. Em algumas modalidades, conjuntos comparáveis de condições, circunstâncias, indivíduos (por exemplo, um paciente ou indivíduo individual) ou populações são caracterizados por uma pluralidade de aspectos substancialmente idênticos e uma ou um pequeno número de aspectos variados. Um versado na técnica compreenderá, no contexto, que grau de identidade é requerido em qualquer dada circunstância para que dois ou mais itens sejam considerados comparáveis. Por exemplo, dois itens são comparáveis um ao outro quando eles têm em comum um número suficiente e tipo de características substancialmente idênticas para garantir uma conclusão razoável de que quaisquer diferenças em resultados obtidos ou fenômenos observados com os itens são causados por ou são indicativos da variação nestas características que são variadas. Em algumas modalidades, um item comparável serve
26 / 118 como um "controle". Por exemplo, um "indivíduo/população de controle" pode ser um indivíduo/população não tratado (ou tratado com placebo) que está afetado com a mesma doença que um indivíduo/população sendo tratado.
[0029] O termo "terapia de combinação" refere-se às situações em que um indivíduo é exposto a dois ou mais regimes terapêuticos (por exemplo, dois ou mais agentes terapêuticos (por exemplo, três agentes)) para tratar uma única doença (por exemplo, um câncer). Os dois ou mais regimes/agentes podem ser administrados simultaneamente ou sequencialmente. Quando administradas simultaneamente, uma dose do primeiro agente e uma dose do segundo agente são administradas em cerca de ao mesmo tempo, de modo que ambos os agentes exerçam um efeito no paciente ao mesmo tempo ou, se o primeiro agente for de atuação mais rápida ou mais lenta do que o segundo agente, durante um período de tempo sobreposto. Quando administradas sequencialmente, as doses do primeiro e do segundo agentes são separadas no tempo, de modo que elas possam ou não exercer um efeito no paciente ao mesmo tempo. Por exemplo, o primeiro e o segundo agentes podem ser dados na mesma hora ou no mesmo dia, em cujo caso o primeiro agente provavelmente ainda estaria ativo quando o segundo fosse administrado. Alternativamente, um período de tempo muito mais longo pode decorrer entre a administração do primeiro e do segundo agentes, de modo que o primeiro agente não seja mais ativo quando o segundo é administrado (por exemplo, todas as doses de um primeiro regime são administradas antes da administração de qualquer (quaisquer) dose(s) de um segundo regime pela mesma ou por uma via de administração diferente, como pode ocorrer no tratamento de
27 / 118 um câncer refratário). Para clareza, terapia de combinação não requer que os agentes individuais sejam administrados juntos em uma única composição ou ao mesmo tempo, embora, em algumas modalidades, dois ou mais agentes, incluindo um composto da invenção e um segundo agente aqui descrito, possam ser administrados dentro do mesmo período de tempo (por exemplo, na mesma hora, dia, semana ou mês).
[0030] O termo “composto” significa um composto químico (por exemplo, um composto representado por uma Fórmula estrutural representada aqui, um subgênero da mesma (por exemplo, Fórmula (Ia)), ou uma espécie do mesmo, e qualquer formas especificadas do mesmo). Qualquer dado composto descrito aqui pode ser biologicamente ativo (por exemplo, como um inibidor de CDK 7) e pode ser utilizado para uma finalidade descrita aqui, incluindo usos terapêuticos e profiláticos (por exemplo, quando contido em uma composição farmacêutica em uma quantidade terapeuticamente eficaz ou profilaticamente eficaz, administrado a um paciente, incorporado em um medicamento ou em um kit, ou de outra forma usado como descrito aqui). Dois compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas diferem na disposição de seus átomos no espaço são chamados “estereoisômeros”. Os estereoisômeros de qualquer estrutura referenciada ou representada podem ser enantiômeros, que são imagens espelho não sobreponíveis de cada outro, ou diastereômeros, que não são imagens espelho de cada outro (por exemplo, isômeros cis/trans e isômeros conformacionais). Estes incluem as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E e isômeros conformacionais Z e E. Composições contendo um tipo único de isômero estereoquímico, bem como misturas
28 / 118 enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. Um enantiômero pode ser caracterizado pela configuração absoluta de seu centro assimétrico, sendo descrito pelas regras de sequenciamento R e S de Cahn e Prelog, ou pelo modo em que a molécula gira o plano de luz polarizada e designada como dextrogiratória ou levogiratória (isto é, como isômeros (+) ou (-), respectivamente). Um composto quiral pode existir como enantiômero individual ou como uma mistura do mesmo. Uma mistura contendo proporções iguais de enantiômeros é chamada de uma "mistura racêmica".
[0031] Os termos “forma de dosagem”, “formulação” e “preparação” referem-se a composições que contêm um composto da invenção, ou um sal, solvato, estereoisômero, tautômero, isotópico, ou outra forma especificada do mesmo, ou a outros ingredientes ativos biologicamente ou terapeuticamente apropriados para uso como descrito aqui (por exemplo, um ou mais de um agente adicional/segundo agente utilizável em uma terapia de combinação descrita aqui). O termo “forma de dosagem unitária” refere-se a uma unidade fisicamente discreta de ou contendo um composto da invenção, ou um sal, solvato, estereoisômero, tautômero, isotópica, ou outra forma especificada do mesmo, qualquer um podendo ser farmaceuticamente aceitável. Um ou mais de um agente adicional/segundo agente também pode ser formulado, administrado, ou usado como descrito aqui em uma forma de dosagem unitária. Cada tal unidade pode conter uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, que pode ser a quantidade prescrita para uma única dose (isto é, uma quantidade esperado para se correlacionar com um resultado
29 / 118 desejado quando administrada como parte de um regime terapêutico ou profilático) ou uma fração do mesmo (por exemplo, um forma de dosagem unitária (por exemplo, um comprimido ou cápsula) pode conter uma metade da quantidade prescrita para uma dose única, caso em que um paciente tomaria duas formas de dosagem unitária (isto é, dois comprimidos ou duas cápsulas)). Um versado na técnica apreciará que a quantidade total de uma composição ou agente administrado a um indivíduo específico é determinada por um ou mais médicos assistentes e pode envolver a administração de múltiplas formas de dosagem unitária (por exemplo, como aqui descrito).
[0032] O termo “regime de dosagem” refere-se à(s) forma(s) de dosagem unitária(s) administrada(s) a, ou prescrita(s) para, um indivíduo, e tipicamente inclui mais de uma dose separada por períodos de tempo (por exemplo, como descrito aqui). A(s) forma(s) de dosagem(ns) administrada(s) dentro de um regime de dosagem pode(m) ser da mesma quantidade de dose unitária ou de quantidades diferentes. Por exemplo, um regime de dosagem pode incluir uma primeira dose em uma primeira quantidade de dose, seguido por uma ou mais doses adicionais em uma segunda quantidade de dose isso é igual ou diferente da primeira quantidade de dose.
[0033] Uma "quantidade eficaz" refere-se a uma quantidade de um agente (por exemplo, um composto aqui descrito, seja da invenção ou um "segundo" agente) que produz o efeito desejado para o qual ele é administrado. Em algumas modalidades, o termo refere-se a uma quantidade que é suficiente, quando administrada a uma população sofrendo de
30 / 118 ou suscetível a uma doença de acordo com um regime de dosagem terapêutica, para tratar a doença, caso em que a quantidade eficaz também pode ser referida como uma "quantidade terapeuticamente eficaz”. Um versado na técnica apreciará que uma quantidade terapeuticamente eficaz pode não alcançar um tratamento bem-sucedido em qualquer indivíduo particular (isto é, em qualquer dado paciente individual). Ao contrário, uma quantidade terapeuticamente eficaz fornece uma resposta farmacológica desejada em um número significativo ou determinado de indivíduos quando administrada a uma população de pacientes que necessitam de tal tratamento. Quando o agente é administrado para profilaxia, a "quantidade profilaticamente eficaz" fornece um resultado desejado (isto é, atrasando o início de um ou mais sinais ou sintomas de uma doença) em um número significativo ou determinado de indivíduos em uma população que não apresenta sinais e/ou sintomas da doença. Uma referência a uma quantidade eficaz pode ser uma referência a uma quantidade de um agente administrado ou uma quantidade medida em um ou mais tecidos específicos (por exemplo, um tecido afetado pela doença) ou fluidos (por exemplo, sangue, saliva, urina, etc.) após administração.
[0034] O termo "hidrato" refere-se a um composto ou uma forma especificada do mesmo que é combinado com água; como é entendido na técnica, um hidrato é um solvato em que o solvente é água. A quantidade de água contida no hidrato pode ser expressa como uma razão do número de moléculas de água para o número de moléculas do composto. Assim, um hidrato de um composto pode ser representado por uma fórmula geral como R⋅x H2O, onde R é o composto e x é um número maior
31 / 118 que 0. Por exemplo, onde x é 1, o hidrato é um mono-hidrato; onde x é 0,5, o hidrato é um hemi-hidrato; onde x é 2, o hidrato é um di-hidrato; e onde x é 6, o hidrato é um hexa- hidrato.
[0035] “Melhora(m)”, “aumenta(m)” ou “reduz(m) /diminui(m)” (e variantes óbvias dos mesmos, como “melhorado” ou “melhorando”) são termos usados para caracterizar o modo em que um valor muda ou tinha mudado com relação a um valor de referência Por exemplo, uma medição obtida de um paciente (ou uma amostra biológica obtida do mesmo) antes do tratamento pode ser aumentada ou reduzido/diminuído com relação à medição quando obtida durante ou após tratamento no mesmo paciente, um paciente de controle, em média em uma população de pacientes, ou em amostra(s) biológica(s) obtida(s) assim. O valor pode ser melhorado em ambos os eventos, dependendo de se um aumento ou diminuição é associado com um resultado terapêutico positivo.
[0036] Como usado aqui, o termo “doença inflamatória” refere-se a uma doença causada por, resultante de, ou resultando em inflamação ou de uma reação inflamatória desregulada que causa uma resposta exagerada por macrófagos, granulócitos, e/ou linfócitos T que levam a danos anormais no tecido e/ou morte celular. Uma doença inflamatória pode ser aguda ou crônica e pode resultar de agentes infecciosos ou causas não infecciosas. As doenças inflamatórias incluem, sem limitação, anafilaxia aguda, síndrome do desconforto respiratório do adulto (ARDS), alergia, rejeição de aloenxerto, espondilite anquilosante, apendicite, arteriosclerose, arterite (por exemplo, arterite de células
32 / 118 gigantes), asbestose, aterosclerose, asma, artrite (por exemplo, artrite de gota, artrite degenerativa, artrite inflamatória e artrite reumatóide), artrosteíte, uma doença autoimune, beriliose, blefarite, bronquiectasia, bronquiolite, bronquite (por exemplo, bronquite crônica), bursite, pneumonia intersticial celular, celulite, cervicite, colangite, corioamnionite, conjuntivite, colecistite crônica, doença de Crohn, fibrose cística, cistite, dacrioadenite, reações de hipersensibilidade do tipo retardado (por exemplo, dermatite por hera venenosa), dermatomiosite, pneumonia intersticial descamativa, diabetes (por exemplo, Tipo I), encefalite, endocardite, endometrite, enterite, enterocolite, epicondilite, epididimite, alveolite alérgica extrínseca, fasciite, fibrosite, gastrite, gastroenterite, pneumonia intersticial de células gigantes, gengivite, glomerulonefrite, doença de Goodpasture, doença de Graves, tiroidite de Hashimoto, febre do feno, hepatite, rejeição de hospedeiro versus enxerto, ileite, reações de hipersensibilidade imediata, doença de intestino inflamatória (IBD), dermatoses inflamatórias, irite, isquemia (lesão isquêmica), laringite, pneumonia intersticial linfóide, doença do tecido conjuntivo misto, esclerose múltipla, miastenia grave, mielite, miocardite, enterocolite necrotizante, nefrite, onfalite, ooforite, orquite, osteite, osteomielite, neurite óptica, otite, pancreatite, parotite, penfigóide, penfigo, pericardite, anemia perniciosa, faringite, flebite, pleurite, pneumoconiose, pneumonia, pneumonite, polimialgia reumática (PMR), polimiosite, proctite, colangite esclerosante progressiva sistêmica, próstata, psoríase, pielonefrite,
33 / 118 lesão de reperfusão, inflamação do trato respiratório, febre reumática, rinite, salpingite, sarcoidose, esclerose (escleroderma), silicose, sinusite, síndrome de Sjogren, estomatite, sinovite, lúpus eritematoso sistêmico (SLE), talcose, arterite temporal, tendinite, testite, tonsillite, mielite transversa, fasciite necrotizante, colite ulcerativa, uretrite, urocistite, pneumonite intersticial usual (UIP), uveite, vaginite, vasculite, vulvite, vulvovaginite, e granulomatose de Wegener e formas relacionadas de angiite (arterite temporal e poliarterite nodosa).
[0037] O termo “inibidor” refere-se a um agente, incluindo um composto descrito aqui ou em uma forma especificada do mesmo, cuja presença (por exemplo, em um certo nível ou em uma certa forma) se correlaciona com uma diminuição na expressão ou atividade de outro agente (isto é, o agente ou alvo inibido) ou uma diminuição na ocorrência de um evento (por exemplo, proliferação celular, progressão tumoral, ou metástases, inflamação, infecção ou autoimunidade). Em algumas modalidades, um inibidor exerce sua influência em um alvo por ligação ao alvo, diretamente ou indiretamente, por meio de ligações covalentes ou associação não covalente. A inibição pode ser avaliada in silico, in vitro (por exemplo, em uma célula, tecido, ou cultura de órgão ou sistema), ou in vivo (por exemplo, em um paciente ou modelo animal).
[0038] O termo “forma isotópica” é usado para descrever um composto que contém, pelo menos, uma substituição isotópica; a substituição de um isótopo de um átomo com outro isótopo deste átomo. Por exemplo, a substituição pode ser de
34 / 118 2H (deutério) ou 3H (trítio) por 1H. Assim, os requerentes podem usar os termos “1H”, “H”, ou “átomo de hidrogênio” para se referir à forma naturalmente ocorrendo de hidrogênio tendo um próton único em seu núcleo. Outras substituições em formas isotópicas incluem 11C, 13C ou 14C para 12C; 13N ou 15N para 14N; 17O ou 18O para 16O; 36Cl para 35C; 18F para 19F; 131I para 127I; etc… . Tais compostos têm uso, por exemplo, como ferramentas analíticas, como sondas em ensaios biológicos, e/ou como agentes terapêuticos ou profiláticos para uso de acordo com a presente invenção. Em particular, uma substituição isotópica de deutério (2H) por hidrogênio pode tornar lento o metabolismo, deslocar o metabolismo para outros sítios no composto, mostrar declínio da racemização e/ou ter outros efeitos na farmacocinética do composto que pode ser benéfico (por exemplo, terapeuticamente benéfico).
[0039] Os termos “neoplasma” e “tumor” são usados aqui de modo interpermutável e se referir a uma massa anormal de tecido em que o crescimento da massa ultrapassa e não é coordenado com o crescimento de um tecido normal. Uma neoplasia ou tumor pode ser “benigno” ou “maligno” dependendo das seguintes características: o grau de diferenciação celular (incluindo morfologia e funcionalidade), taxa de crescimento, invasão local e metástase. Um “neoplasma benigno” é geralmente bem diferenciado, tem uma taxa de crescimento mais lenta que um neoplasma maligno e permanece localizado no sítio de origem (isto é, não tem capacidade de infiltrar, invadir, ou formar metástases em sítios distantes). Os neoplasmas benignos incluem, mas não são limitados a, acrocórdons, adenomas, condromas, neoplasmas intraepiteliais, lentigos, lipomas, hiperplasias sebáceas,
35 / 118 ceratoses seborreicas e angiomas senis. O neoplasma benigno também pode ser esclerose tuberosa, ou complexo de esclerose tuberosa (TSC) ou epiloia (derivado de “epilepsia, baixa inteligência, adenoma sebáceo”). Neoplasias benignas podem posteriormente dar origem a neoplasias malignas (acredita- se que ocorram como resultado de alterações genéticas em uma subpopulação das células neoplásicas do tumor), e tais neoplasmas são referidos como “neoplasmas pré-malignos”. Um exemplo de neoplasma pré-maligno é um teratoma. Em contraste, um “neoplasma maligno” é geralmente pouco diferenciado (anaplasia) e cresce rapidamente com infiltração progressiva, invasão e destruição do tecido circundante. Os neoplasmas malignos também têm geralmente a capacidade de formar metástase em locais distantes.
[0040] Os termos “paciente” e “indivíduo” referem-se a qualquer organismo ao qual um composto descrito aqui, ou em uma forma especificada do mesmo, é administrado de acordo com a presente invenção, por exemplo, para fins experimentais, profiláticos e/ou terapêuticos. Os indivíduos típicos incluem animais (por exemplo, mamíferos, como camundongos, ratos, coelhos, primatas não humanos e humanos; animais domesticados, como cães e gatos; e gado ou qualquer outro animal da agricultura ou valor comercial). Em algumas modalidades, um indivíduo está sofrendo de uma doença (por exemplo, uma doença proliferativa, tal como câncer) descrita aqui.
[0041] Uma “composição farmacêutica” ou “composição farmaceuticamente aceitável”, que os requerentes também mencionam como uma “formulação farmacêutica” ou “formulação farmaceuticamente aceitável”, é uma composição/formulação em
36 / 118 que um agente ativo (por exemplo, um ingrediente farmacêutico ativo (por exemplo, um composto, sal, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo)) é formulado junto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis.
O agente ativo/ingrediente pode estar presente em uma quantidade de dose unitária apropriada para administração em um regime terapêutico que mostra uma probabilidade estatisticamente significativa de alcançar um efeito terapêutico predeterminado quando administrada a uma população relevante.
A composição farmacêutica pode ser especialmente formulada para administração em forma sólida ou líquida, incluindo tais formas feitas para administração oral ou parenteral.
Para administração oral, a composição farmacêutica pode ser formulada, por exemplo, como uma solução aquosa ou não aquosa, ou suspensão, ou como um comprimido ou cápsula.
Para absorção sistêmica pela boca, a composição pode ser formulada para administração bucal, administração sublingual, ou como uma pasta para aplicação à língua.
Para administração parenteral, a composição pode ser formulada, por exemplo, como uma solução ou suspensão estéril para injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intra-tumoral ou epidural.
Composições farmacêuticas compreendendo um agente ativo/ingrediente (por exemplo, um composto descrito aqui ou em uma forma especificada do mesmo) também podem ser formuladas como formulações de liberação sustentada ou como um creme, pomada, adesivo de liberação controlada, ou pulverização para aplicação tópica.
Cremes, pomadas, espumas, géis e pastas também podem ser aplicados às membranas mucosas que revestem o nariz, boca, vagina e reto.
37 / 118 Qualquer um dos compostos descritos aqui e qualquer composição farmacêutica contendo um tal composto também podem ser referidos como um “medicamento”.
[0042] O termo “farmaceuticamente aceitável”, quando aplicado a um carreador usado para formular uma composição revelada aqui (por exemplo, uma composição farmacêutica), significa um carreador que é compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para um paciente (por exemplo, ele não é tóxico na quantidade requerida e/ou administrada (por exemplo, em uma forma de dosagem unitária)).
[0043] O termo “farmaceuticamente aceitável”, quando aplicado a um sal, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica de um composto descrito aqui, refere-se a um sal, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica que está dentro do escopo do julgamento médico fundamentado, apropriado para uso em contato com os tecidos de humanos (por exemplo, pacientes) e animais inferiores (incluindo, mas não limitados a, camundongos e ratos usados em estudos de laboratório) sem toxicidade, irritação resposta alérgica inaceitáveis e similares, e que podem ser usados em um forma compatível com uma relação risco/benefício razoável. Muitos sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica (ver, por exemplo, Berge et al., J. Pharm. Sci. 66:1- 19, 1977). Os sais, solvatos, estereoisômeros, tautômeros ou formas isotópicas farmaceuticamente inaceitáveis dos presentes compostos também estão dentro do escopo da presente invenção e têm utilidade em, por exemplo, processos e sínteses químicos e em experimentos realizados in vitro. Em composições farmaceuticamente inaceitáveis, um composto,
38 / 118 sal, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo pode estar presente em uma quantidade que é muito concentrada ou muito diluída para administração a um paciente.
[0044] Um "polipeptídeo" é um polímero de resíduos de aminoácidos, independentemente do comprimento, fonte ou modificação pós-tradução; ele engloba, mas não está limitado a proteínas de ocorrência natural de comprimento completo. Quando um polipeptídeo está ligado (por exemplo, especificamente ligado) ou de outra forma interage com uma composição aqui descrita, os requerentes querem mencionar esse polipeptídeo como o "alvo" da composição.
[0045] Os termos "previne(m)", "prevenção", "profilaxia/profilática" e similares, quando usados em conexão com a ocorrência de doença (por exemplo, uma doença proliferativa, como um câncer), referem-se à redução do risco de desenvolver a doença e/ou ao atraso no aparecimento de um sinal ou sintoma da mesma. Prevenção pode ser considerada completa quando o início foi atrasado durante um tempo predefinido.
[0046] Uma “doença proliferativa” é uma doença caracterizada por uma proliferação excessiva de células. Doenças proliferativas são associadas com: (1) proliferação patológica de células normalmente quiescentes ou normalmente proliferativas; (2) migração patológica de células de sua localização normal (por exemplo, metástase de células neoplásicas); (3) expressão patológica de enzimas proteolíticas, como as metaloproteinases de matriz (por exemplo, colagenases, gelatinases e elastases), que podem levar a uma “rotatividade” indesejada de matrizes celulares;
39 / 118 e/ou (4) angiogênese patológica, como ocorre na retinopatia proliferativa e metástase de tumor. Doenças proliferativas exemplares incluem cânceres, neoplasmas benignos e angiogênese que acompanha e facilita um estado de doença (definida acima como angiogênese patológica).
[0047] O termo “referência” descreve um padrão ou controle e, com relação aos mesmos, uma comparação é feita. Por exemplo, um agente, animal (por exemplo, um indivíduo (por exemplo, um animal usado em estudos de laboratório)), célula ou células, indivíduo (por exemplo, um paciente individual), população, amostra (por exemplo, amostra biológica), sequência ou valor de interesse, são comparados com uma referência ou agente de controle, animal (por exemplo, um indivíduo (por exemplo, um animal usado em estudos de laboratório)), célula ou células, indivíduo (por exemplo, um paciente individual), população, amostra, ou sequência ou valor, respectivamente. Em algumas modalidades, uma referência ou controle é testada e/ou determinada substancialmente simultaneamente com a testagem ou determinação de interesse. Em outras modalidades, uma referência ou controle é uma referência histórica ou controle, opcionalmente corporificada em um meio tangível. Tipicamente, como seria entendido por um versado na técnica, uma referência ou controle é determinada ou caracterizada sob condições comparáveis àquelas sob avaliação, e a pessoa versada na técnica apreciará quando similaridades suficientes estão presentes para justificar a confiança em e/ou a comparação com uma referência ou controle possível particular
[0048] O termo "resposta" com relação a um tratamento
40 / 118 pode referir-se a qualquer alteração benéfica na condição de um indivíduo ou paciente que ocorre como resultado de, ou se correlaciona com, tratamento. Tal alteração pode incluir estabilização da condição (por exemplo, prevenção da deterioração que teria ocorrido na ausência do tratamento (por exemplo, doença estável)), melhora de sintomas da condição e/ou melhora nas perspectivas para cura da condição (por exemplo, regressão do tumor), etc. A resposta pode ser uma resposta celular (por exemplo, a resposta do tumor) e pode ser medida usando uma ampla variedade de critérios, incluindo critérios clínicos e critérios objetivos, conhecidos na arte. Técnicas para avaliar uma resposta incluem, mas não são limitadas a, avaliação de ensaio, exame clínico, tomografia por emissão de pósitrons, raios X, tomografia computadorizada CT, MRI, ultrassom, endoscopia, laparoscopia, avaliação da presença ou nível de marcadores de tumor em uma amostra obtida de um indivíduo, citologia e/ou histologia. Com relação à medição da resposta do tumor, métodos e diretrizes para avaliar a resposta ao tratamento são discutidos em Therasse et al. (J. Natl. Cancer Inst., 92(3): 205-216, 2000). Os critérios de resposta exatos podem ser selecionados por um versado na técnica de qualquer modo apropriado, desde que, ao comparar grupos de cânceres e/ou pacientes, os grupos a serem comparados sejam avaliados com base nos mesmos ou critérios comparáveis para determinar a taxa de resposta.
[0049] O termo "solvato" refere-se a um composto formado pela combinação de moléculas de um soluto com moléculas de solvente. Solventes que podem ser usados para formar um solvato incluem água, metanol, etanol, ácido acético, DMSO
41 / 118 (dimetil sulfóxido), THF (tetra-hidrofurano), éter dietílico e similares. Um solvato em que o solvente é água é referido como um hidrato. Um composto pode ser preparado como uma forma de solvato líquido ou sólido, por exemplo, como um solvato cristalino. O solvato pode ser farmaceuticamente aceitável e pode ser um solvato estequiométrico ou não estequiométrico. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas de solvente são incorporadas no retículo cristalino de um sólido cristalino. "Solvato" engloba tanto a fase de solução como solvatos isoláveis, e solvatos representativos incluem hidratos, etanolatos e metanolatos.
[0050] O termo "específico", como usado aqui com referência a um agente (por exemplo, um composto) tendo uma atividade (por exemplo, inibição de um alvo), significa que o agente discrimina entre entidades ou estados alvo potenciais. Por exemplo, um agente se liga "especificamente" ao seu alvo desejado (ou, de outra forma, inibe especificamente seu alvo) se ele preferivelmente se liga ou, de outra forma, inibe a expressão ou atividade desse alvo na presença de um ou mais alvos alternativos. Embora a invenção não seja assim limitada, uma interação específica e direta pode depender do reconhecimento de uma característica estrutural particular do alvo (por exemplo, um epítopo, uma fissura ou um sítio de ligação). Especificidade não precisa ser absoluta; o grau de especificidade precisa apenas ser suficiente para resultar em um tratamento eficaz sem efeitos colaterais inaceitáveis. A especificidade de um agente pode ser avaliada comparando o efeito do agente em um alvo ou estado desejado com relação ao seu efeito em um alvo ou
42 / 118 estado distinto. Os efeitos nos alvos desejados e distintos podem ser, cada, determinados ou o efeito no alvo desejado pode ser determinado e comparado a um padrão de referência desenvolvido em um momento anterior (por exemplo, um agente de ligação específico de referência ou um agente de ligação não específico de referência). Em algumas modalidades, o agente não se liga de modo detectável ao alvo competitivo alternativo sob condições em que ele se liga de modo detectável (e, preferivelmente, significativamente) ao seu alvo desejado e/ou não inibe de modo detectável a expressão ou atividade do alvo competitivo, sob condições em que ele inibe de modo detectável (e, preferivelmente, significativamente) a expressão ou atividade de seu alvo desejado. Um composto da invenção ou um sal, solvato, estereoisômero, tautômero ou forma isotópica do mesmo, pode exibir, com relação ao(s) seu(s) alvo(s), uma taxa “ligada” mais alta, uma taxa “desligada” mais baixa, afinidade aumentada, dissociação diminuída e/ou estabilidade aumentada em comparação com o alvo alternativo competidor, e qualquer um destes parâmetros pode ser avaliado nos métodos da invenção.
[0051] O termo “substancialmente” refere-se à condição qualitativa de exibir uma característica ou propriedade de interesse para uma extensão ou grau total ou quase total. Um versado na técnica entenderá que fenômenos biológicos e químicos raramente, ou quase nunca, irão se dirigir à conclusão e/ou prosseguir para um estado completo ou alcançar ou evitar um resultado absoluto. O termo "substancialmente" é, portanto, usado aqui para capturar a falta potencial de completude inerente a muitos fenômenos biológicos e
43 / 118 químicos. Por exemplo, uma reação química pode ser caracterizada como substancialmente completa, embora o rendimento esteja bem abaixo de 100%. Determinadas características também podem ser consideradas "substancialmente idênticas" quando elas são quase iguais e/ou exibem cerca da mesma atividade. Por exemplo, dois compostos quase idênticos que produzem quase o mesmo efeito em um evento (por exemplo, proliferação celular) podem ser descritos como substancialmente similares. Com relação à pureza de um composto ou composição, "substancialmente puro" é definido abaixo.
[0052] Um indivíduo (por exemplo, um indivíduo ou paciente individual) que é "suscetível a" uma doença (por exemplo, um câncer) tem um risco que é maior do que um risco médio para desenvolver a doença. Tal indivíduo pode não demonstrar quaisquer sintomas da doença e pode não ter sido diagnosticado com a doença, mas é considerado em risco devido a, por exemplo, exposição a condições associadas ao desenvolvimento da doença (por exemplo, exposição a um carcinogênio). O risco de desenvolver uma doença pode ser baseado na população.
[0053] Um “sinal ou sintoma é reduzido” quando um ou mais sinais objetivos ou sintomas subjetivos de uma doença particular são reduzidos em grandeza (por exemplo, intensidade, gravidade, etc.) e/ou frequência. Um atraso no início de um sinal ou sintoma particular é uma forma de reduzir a frequência desse sinal ou sintoma. A redução de um sinal ou sintoma pode ser alcançada, por exemplo, com um composto "terapeuticamente ativo".
[0054] O termo “substancialmente puro”, quando usado para
44 / 118 se referir a um composto descrito aqui ou em uma forma especificada do mesmo, significa que uma preparação do composto ou da forma especificada do mesmo é maior do que cerca de 85% (p/p) do composto ou da forma especificada do mesmo (por exemplo, maior que cerca de 90%, 95%, 97%, 98%, 99%, ou 99.9% do composto ou um sal, solvato, estereoisômero, tautômero ou isômero).
[0055] Um "tautômero" é uma forma interpermutável de uma estrutura de composto particular que varia em virtude de átomos de hidrogênio e elétrons deslocados. Assim, duas estruturas químicas podem estar em equilíbrio através do movimento de elétrons π e de um átomo (geralmente H). Por exemplo, enóis e cetonas são tautômeros porque são rapidamente interconvertidos por tratamento com ácido ou base. Outro exemplo de tautomerismo são as formas aci- e nitro- de fenilnitrometano que são formadas do mesmo modo por tratamento com ácido ou base. Formas tautoméricas podem ser usadas para otimizar a reatividade química e a atividade biológica de um composto de interesse.
[0056] Um “regime terapêutico” refere-se a um regime de dosagem que, quando administrado através de uma população relevante, está correlacionado com um resultado terapêutico desejado.
[0057] O termo “tratamento”, e variantes linguísticas do mesmo, tal como “trata(m)” e “tratando”, refere-se a qualquer uso de uma composição farmacêutica ou administração de uma terapia que parcialmente, ou substancialmente, completamente alivia, melhora, revive, inibe, reduz a gravidade e/ou reduz a incidência de um ou mais sinais e/ou sintomas de uma doença particular (por exemplo, uma doença proliferativa tal como
45 / 118 câncer). O indivíduo sendo tratado (ou que foi identificado como um candidato para tratamento (por exemplo, um paciente “diagnosticado recentemente”) pode exibir somente sinais e/ou sintomas precoces da doença ou pode exibir um ou mais sinais e/ou sintomas estabelecidos ou avançados da doença. “Tratamento” é distinto de “profilaxia” (definida abaixo). Nesse caso, o indivíduo não exibirá sinais e/ou sintomas da doença e/ou pode ser conhecido como tendo um ou mais fatores de suscetibilidade que são estatisticamente correlacionados com risco aumentado de desenvolvimento da doença relevante. No entanto, uma vez que um paciente exibe sinais e/ou sintomas de uma doença e foi tratado, o tratamento pode ser continuado para retardar a progressão da doença (por exemplo, no evento de um câncer localizado, o tratamento pode retardar a progressão do tumor (isto é, crescimento) ou metástase) ou para atrasar ou prevenir a recorrência (por exemplo, reaparecimento de um tumor).
[0058] O Requerente descreve aqui compostos da invenção tendo Fórmula estrutural (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo. Na Fórmula (I), R1 é metila ou etila; R2 é metila ou etila; R3 é 5-metilpiperidin-3-ila, 5,5-dimetilpiperidin-3-ila, 6-metilpiperdin-3-ila, ou 6,6- dimetilpiperidin-3-ila; e R4 é -CF3 ou cloro. Em algumas
46 / 118 modalidades, em um composto de Fórmula estrutural (I), ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo), um ou mais átomos (por exemplo, um ou mais átomos de carbono e/ou hidrogênio dentro de, por exemplo, uma estrutura de anel monocíclica ou bicíclica, R1, R2, R3, e/ou R4) são substituídos com um isótopo do átomo originalmente presente (por exemplo, um 12C originalmente presente é substituído com 13C ou 14C e/ou um 1H originalmente presente é substituído com 2H ou 3H). Isto é, a invenção engloba formas isotópicas de um composto de Fórmula estrutural (I) assim como formas isotópicas de um sal, solvato, estereoisômero, ou tautômero do mesmo.
Como notado, um composto de Fórmula estrutural (I) pode estar na forma de um solvato (por exemplo, um hidrato), e a invenção engloba solvatos (por exemplo, hidratos) de um composto de Fórmula estrutural (I) assim como solvatos de um sal, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica de um composto de Fórmula (I). Como notado, um composto de Fórmula estrutural (I) pode estar na forma de um sal, e a invenção engloba sais de um composto de Fórmula (I) quando o composto está em outra forma especificada (por exemplo, a invenção engloba um sal de um solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica de um composto de Fórmula (I)). Em algumas modalidades, incluindo as apresentando as formas especificadas acima mencionadas, o composto tem a Fórmula estrutural (Ia):
47 / 118 (Ia), ou é um sal farmaceuticamente aceitável, solvato (por exemplo, hidrato), tautômero, forma isotópica, ou outra especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (por exemplo, um sal de uma forma isotópica)). R1, R2, e R4 são como definidos para Fórmula estrutural (I), e R3 é , , , , ou HN . Como indicado acima com relação à Fórmula (I), qualquer composto de Fórmula (Ia) ou qualquer sal, solvato, ou tautômero do mesmo pode ser uma forma isotópica (por exemplo, um ou mais átomos de carbono e/ou hidrogênio em uma estrutura de anel monocíclica ou bicíclica, R1, R2, R3, e/ou R4 são substituídos por um isótopo do mesmo (por exemplo, deutério por 1H)).
[0059] Em algumas modalidades de uma fórmula estrutural revelada aqui (por exemplo, Fórmula (I) ou (Ia)), cada de R1 e R2 é, independentemente, metila, -CD3, etila, -CD2CD3, - CH2CD3, ou -CH2CD3, onde “D” representa deutério.
[0060] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) ou Fórmula (Ia) é , , ou
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. Em outras modalidades, a invenção apresenta um sal farmaceuticamente aceitável, solvato (por exemplo, hidrato), tautômero, ou forma isotópica de qualquer dos três compostos acima.
Em outras modalidades, a invenção apresenta outra forma especificada de qualquer um dos três compostos acima.
Por exemplo, a invenção engloba um sal farmaceuticamente aceitável de um solvato (por exemplo, hidrato), tautômero, ou forma isotópica de qualquer um dos três compostos acima.
Em algumas modalidades, o composto é:
ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato (por exemplo, hidrato), ou tautômero do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo), ou uma variante isotópica do composto ou qualquer uma das formas especificadas do mesmo acima.
A variante isotópica pode ser, como de outra forma descrito acima (por exemplo, um ou mais átomos de hidrogênio (por exemplo, no substituinte ) é substituído por deutério). Em algumas modalidades de Fórmula estrutural (I) ou Fórmula I(a), R3 é (5S)-5-metilpiperidin-
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3-ila , 5,5-dimetilpiperidin-3-ila , (6S)-6-
metilpiperdin-3-ila , 6,6-dimetilpiperidin-3-ila
, (5S)-5-trideuterometilpiperidin-3-ila , 5,5-di-
trideuterometilpiperidin-3-ila , (6S)-6-
trideuterometil-piperidin-3-ila , ou 6,6-di-
trideuterometilpiperidin-3-ila . Em algumas modalidades de Fórmula estrutural (I) ou Fórmula (Ia), R3 é
(3S,5S)-5-metilpiperidin-3-ila , (3S)-5,5-
dimetilpiperidin-3-ila , (3S,6S)-6-metilpiperdin-3-
ila , (3S)-6,6-dimetilpiperidin-3-ila , (3S, 5S)-
5-trideuterometilpiperidin-3-ila , (3S)-5,5-di-
trideuterometilpiperidin-3-ila , (3S,6S)-6-
trideuterometil-piperdin-3-ila , ou (3S)-6,6-di-
50 / 118 trideuterometilpiperidin-3-ila . Onde R3 é como descrito acima, R1 pode ser metila ou etila; R2 pode ser metila ou etila; e R4 pode ser -CF3 ou cloro. Por exemplo, onde R3 é como descrito acima, R1 pode ser metila, R2 pode ser metila, e R4 pode ser -CF3. Também deve ser notado que o designador R/S estereoquímico para a posição de fixação de R3 (por exemplo, a posição 3 nos exemplos acima de piperidina substituída), é baseado no grupo R3 sendo fixado ao núcleo de Fórmula (I) ou (Ia), que confere ao núcleo uma prioridade R/S de “1” nos exemplos acima.
[0061] Em várias modalidades independentes de Fórmula estrutural (I), (Ia), uma espécie da mesma ou em uma forma especificada da mesma: R1 é metila ou etila; R2 é metila ou etila; R1 é metila e R2 é etila; R1 e R2 são simultaneamente metila; ou R1 e R2 são simultaneamente etila. Em várias modalidades, R3 é 5-metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S, 5S)-5-metilpiperidin-3-ila), 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila), 6- metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-6-metilpiperdin- 3-ila), ou 6,6-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)- 6,6,dimetilpiperidin-3-ila); R3 é (3S,5S)-5-metilpiperidin- 3-ila; R3 é (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila; R3 é (3S,6S)-6- metilpiperdin-3-ila; ou R3 é (3S)-6,6-dimetilpiperidin-3- ila. Em modalidades mais específicas, R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, e R3 é 5-metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5-metilpiperidin-3-ila ); R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, e R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3- ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila ); R1 é
51 / 118 metila ou etila, R2 é metila ou etila, e R3 é 6-metilpiperdin- 3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6-metilpiperdin-3-ila); ou R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, e R3 é 6,6- dimetilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6- dimetilpiperdin-3-ila). Em modalidades mais específicas, R1 é metila, R2 é etila e R3 é 5-metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5-metilpiperidin-3-ila ); R1 é metila, R2 é etila e R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)- 5,5-dimetilpiperidin-3-ila); R1 é metila, R2 é etila e R3 é 6-metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6- metilpiperdin-3-ila); ou R1 é metila, R2 é etila e R3 é 6,6- dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6- dimetilpiperidin-3-ila). Em modalidades mais específicas, R1 e R2 são simultaneamente metila e R3 é 5-metilpiperidin-3- ila (por exemplo, (3S,5S)-5-metilpiperidin-3-ila ); R1 e R2 são simultaneamente metila e R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila ); R1 e R2 são simultaneamente metila e R3 é 6-metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6-metilpiperdin-3-ila); ou R1 e R2 são simultaneamente metila e R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6-dimetilpiperidin-3-ila). Em modalidades mais específicas, R1 e R2 são simultaneamente etila e R3 é 5-metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5- metilpiperidin-3-ila ); R1 e R2 são simultaneamente etila e R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5- dimetilpiperidin-3-ila ); R1 e R2 são simultaneamente etila e R3 é 6-metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6- metilpiperdin-3-ila); ou R1 e R2 são simultaneamente etila e R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6- dimetilpiperidin-3-ila).
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[0062] Em algumas modalidades de Fórmula estrutural (I) ou Fórmula (Ia), R4 é -CF3. Em modalidades mais específicas, R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, R3 é 5- metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5- metilpiperidin-3-ila ) e R4 é -CF3; R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila ), e R4 é -CF3; R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, R3 é 6- metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6- metilpiperidin-3-ila), e R4 é -CF3; ou R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6-dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é -CF3. Em modalidades mais específicas, R1 é metila, R2 é etila, R3 é 5-metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5- metilpiperidin-3-ila ) e R4 é -CF3; R1 é metila, R2 é etila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5- dimetilpiperidin-3-ila ) e R4 é -CF3; R1 é metila, R2 é etila, R3 é 6-metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6- metilpiperdin-3-ila) e R4 é -CF3; ou R1 é metila, R2 é etila, R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6- dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é -CF3. Em modalidades mais específicas, R1 e R2 são simultaneamente metila, R3 é 5- metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3,S,5S)-5- metilpiperidin-3-ila ), e R4 é -CF3; R1 e R2 são simultaneamente metila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é -CF3; R1 e R2 são simultaneamente metila, R3 é 6-metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6-metilpiperdin-3-ila), e R4 é -CF3; ou R1 e R2 são simultaneamente metila, R3 é 6,6- dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6-
53 / 118 dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é -CF3. Em modalidades mais específicas, R1 e R2 são simultaneamente etila, R3 é 5- metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5- metilpiperidin-3-ila ), e R4 é -CF3; R1 e R2 são simultaneamente etila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é -CF3; R1 e R2 são simultaneamente etila, R3 é 6-metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6-metilpiperdin-3-ila), e R4 é -CF3; ou R1 e R2 são simultaneamente etila, R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3- ila (por exemplo, (3S)-6,6-dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é - CF3.
[0063] Em algumas modalidades de Fórmula estrutural (I) ou Fórmula (Ia), R4 é cloro. Em modalidades mais específicas, R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, R3 é 5- metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5- metilpiperidin-3-ila) e R4 é cloro; R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é cloro; R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, R3 é 6-metilpiperdin- 3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6-metilpiperdin-3-ila), e R4 é cloro; ou R1 é metila ou etila, R2 é metila ou etila, R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6- dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é cloro. Em modalidades mais específicas, R1 é metila, R2 é etila, R3 é 5-metilpiperidin- 3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5-metilpiperidin-3-ila) e R4 é cloro; R1 é metila, R2 é etila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3- ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila) e R4 é cloro; R1 é metila, R2 é etila, R3 é 6-metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6-metilpiperdin-3-ila) e R4 é cloro; ou R1 é metila, R2 é etila, R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3-ila
54 / 118 (por exemplo, (3S)-6,6-dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é cloro. Em modalidades mais específicas, R1 e R2 são simultaneamente metila, R3 é 5-metilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S,5S)-5-metilpiperidin-3-ila), e R4 é cloro; R1 e R2 são simultaneamente metila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3- ila (por exemplo, (3S)-5,5-dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é cloro; R1 e R2 são simultaneamente metila, R3 é 6- metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6-metilpiperdin- 3-ila), e R4 é cloro; ou R1 e R2 são simultaneamente metila, R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-6,6- dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é cloro. Em modalidades mais específicas, R1 e R2 são simultaneamente etila, R3 é 5- metilpiperidin (por exemplo, (3S,5S)-5-metilpiperidin-3- ila), e R4 é cloro; R1 e R2 são simultaneamente etila, R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila (por exemplo, (3S)-5,5- dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é cloro; R1 e R2 são simultaneamente etila, R3 é 6-metilpiperdin-3-ila (por exemplo, (3S,6S)-6-metilpiperdin-3-ila), e R4 é cloro; ou R1 e R2 são simultaneamente etila, R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3- ila (por exemplo, (3S)-6.6-dimetilpiperidin-3-ila), e R4 é cloro.
[0064] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de um composto descrito aqui ou um solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica dos sais (ou qualquer outra forma especificada descrita aqui), incluem os derivados de ácidos e bases inorgânicos e orgânicos apropriados. Isto é, a invenção engloba formas de sal de um composto de Fórmula estrutural (I), I(a) ou espécie do mesmo assim como formas de sal de um solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo. Exemplos de sais de adição de ácido
55 / 118 farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos conhecidos na técnica, tal como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bessilato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentano-propionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi- etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2- naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, sucinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, e valerato.
[0065] O sal de qualquer composto descrito aqui também pode ser derivado de bases apropriadas incluindo sais de metal alcalino, metal alcalino-terroso, amônia e N+(C1- alquil)4. Os sais de metal alcalino ou metal alcalino-terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio e magnésio. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio, amônio quaternário e amina formados usando de contra-íons como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila inferior
56 / 118 sulfonato e aril sulfonato.
[0066] Um composto da presente invenção, ou uma forma especificada, como descrito aqui (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotrópica), pode ter uma ou mais das seguintes propriedades: (1) pelo menos ou cerca de 25 vezes (por exemplo, pelo menos ou cerca de 50 vezes, 100 vezes, 200 vezes, 300 vezes, ou 400 vezes) maior especificidade para CDK 7 do que para cada um dentre CDK2, CDK9 e CDK12 em um ensaio enzimático em termos de Ki; (2) pelo menos ou cerca de 200 vezes (por exemplo, pelo menos ou cerca de 300 vezes, 400 vezes, ou 500 vezes) maior especificidade para CDK 7 do que para cada um dentre CDK2, CDK9 e CDK12 em um ensaio enzimático em termos de IC50; (3) menos do que 150 pM (por exemplo, menos do que 120 pM, 110 pM, ou 100 pM) ligação de Kd a um complexo CDK 7/ciclina H, como medida por ressonância de plasmon de superfície (SPR); e (4) um EC50 de menos do que 10 nM (por exemplo, menos do que 5 nM, 4 nM, 3 nM, 2 nM ou 1 nM) em um ensaio antiproliferação usando células HCC70. Estas propriedades tornam um composto, ou uma forma especificada do mesmo, particularmente utilizável em terapias que requerem inibição forte e específica de CDK 7 sem inibição concomitante de outros CDKs, particularmente CDK2, CDK9 e CDK12.
[0067] Composições farmacêuticas e kits: A presente invenção provê composições farmacêuticas que incluem um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou uma forma especificada como descrita aqui (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato (por exemplo, hidrato), estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo) e,
57 / 118 opcionalmente, um carreador farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a composição farmacêutica inclui: um composto de Fórmula (I) ou (Ia), ou uma espécie do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; um composto de Fórmula (I) ou (Ia), ou uma espécie do mesmo, na forma de um solvato (por exemplo, um hidrato); um composto de Fórmula (I) ou (Ia), ou uma espécie do mesmo, em uma forma estereoisomérica, ou uma mistura do mesmo (por exemplo, onde o estereoisômero é um enantiômero ou uma mistura racêmica do mesmo); um composto de Fórmula (I) ou (Ia), ou uma espécie do mesmo, na forma de um tautômero; ou qualquer um dos acima em uma forma isotópica. Como notado, uma composição farmacêutica pode incluir um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis e o agente ativo/ingrediente (isto é, composto, qualquer que seja a forma) pode ser provido nos mesmos em uma quantidade eficaz (por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade profilaticamente eficaz). No caso de dúvidas, qualquer uma das formas especificadas de um composto de Fórmula (I), (Ia), ou uma espécie do mesmo, pode ser incluída em uma composição farmacêutica da invenção.
[0068] Composições farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por métodos relevantes conhecidos na técnica de farmacologia. Em geral, tais métodos preparatórios incluem as etapas de colocar um composto descrito aqui, incluindo compostos de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo), em associação com um carreador e/ou um ou mais de outros ingrediente ativos
58 / 118 (por exemplo, um ou mais dos segundos agentes descritos aqui) e/ou ingredientes acessórios e, então, se necessário e/ou desejável, conformar e/ou embalar o produto em uma dose única desejada ou unidade de dose múltipla (por exemplo, para dosagem oral). O ingrediente acessório pode melhorar a biodisponibilidade de um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou em uma forma especificada do mesmo, pode reduzir e/ou modificar seu metabolismo, pode inibir sua excreção, e/ou pode modificar sua distribuição dentro do corpo (por exemplo, por direcionamento a tecido doente (por exemplo, um tumor). As composições farmacêuticas podem ser embaladas em vários modos, incluindo em recipientes a granel e como doses unitárias únicas (contendo, por exemplo, quantidades discretas e predeterminadas do agente ativo) ou uma pluralidade dos mesmos, e qualquer uma de tais formas de dosagem embaladas ou divididas estão dentro do escopo da presente invenção. A quantidade do ingrediente ativo pode ser igual à quantidade constituindo uma dosagem unitária ou uma fração conveniente de uma dosagem tal como, por exemplo, uma metade ou um terço de uma dose
[0069] Quantidades relativas do agente ativo/ingrediente, do(s) carreador(es) farmaceuticamente aceitável(eis), e/ou quaisquer adicionais ingredientes em uma composição farmacêutica da invenção podem variar, dependendo da identidade, tamanho e/ou condição do indivíduo tratado e dependendo da via por qual uma composição deve ser administrada e a doença a ser tratada. A título de exemplo, a composição pode compreender entre cerca de 0,1% e 99,9% (p/p ou p/v) de um agente/ingrediente ativo.
[0070] Carreadores farmaceuticamente aceitáveis,
59 / 118 utilizáveis na fabricação das composições farmacêuticas descritas aqui, são bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica e incluem diluentes inertes, agentes dispersantes e/ou granulantes, agentes tensoativos e/ou emulsionantes, agentes desintegrantes, agentes de ligação, conservantes, agentes tampões, agentes lubrificantes, e/ou óleos. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis, utilizáveis na fabricação das composições farmacêuticas descritas aqui, incluem, mas não são limitados a, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, como albumina sérica humana, substância tampão, tal como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos de vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogeno-fosfato dissódico, hidrogeno-fosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias à base de celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco polietileno- polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de lã.
[0071] Composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente e formulações orais estão dentro do escopo da presente invenção. Tais formas de dosagem oralmente aceitáveis podem ser sólidas (por exemplo, uma cápsula, comprimido, sachê, pó, grânulo, e película oralmente dispersível) ou líquidas (por exemplo, um âmpola, semissólido, xarope, suspensão ou solução (por exemplo, suspensões aquosas ou dispersões e soluções). No caso de
60 / 118 comprimidos, carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, também podem ser incluídos. No caso de cápsulas, diluentes utilizáveis incluem lactose e amido de milho em pó. Quando suspensões aquosas são formuladas, o agente ativo/ingrediente pode ser combinado com agentes emulsificantes e de colocação em suspensão. Em qualquer formulação oral, agentes adoçantes, aromatizantes ou colorantes também podem ser adicionados. Em qualquer uma das várias modalidades descritas aqui, uma formulação oral pode ser formulada para liberação imediata ou liberação sustentada/retardada e pode ser revestida ou não revestida. Uma composição fornecida também pode estar em uma forma micro-encapsulada.
[0072] Composições apropriadas para administração bucal ou sublingual incluem comprimidos, pastilhas para a garganta e pastilhas. Formulações também podem ser preparadas para injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intra-articular, intra-sinovial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intraperitoneal intralesional e intracranial ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, subcutaneamente, intraperitonealmente ou intravenosamente. As formas injetáveis estéreis das composições desta invenção podem ser suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões podem ser formuladas de acordo com técnicas conhecidas na are usando agentes dispersantes e umectantes e agentes de colocação em suspensão apropriados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico,
61 / 118 parenteralmente aceitável, por exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixadores estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de colocação em suspensão.
[0073] Embora as descrições de composições farmacêuticas aqui fornecidas sejam principalmente dirigidas a composições farmacêuticas que são apropriadas para administração a humanos, será entendido por um versado na técnica que tais composições são geralmente apropriadas para administração a animais de todos os tipos. Modificação de composições farmacêuticas apropriadas para administração a humanos, a fim de tornar as composições apropriadas para administração a vários animais, é bem entendida, e o farmacologista veterinário normalmente qualificado pode projetar e/ou realizar tal modificação.
[0074] Compostos descritos aqui são tipicamente formulados em forma de dosagem unitária, por exemplo, uma única forma de dosagem unitária, para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. O nível de dose específico terapeuticamente ou profilaticamente eficaz para qualquer indivíduo ou organismo particular dependerá de uma variedade de fatores incluindo a doença sendo tratada e a gravidade do distúrbio; a atividade do ingrediente ativo específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo; o tempo de administração, via de administração, e taxa de excreção do ingrediente ativo específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou em
62 / 118 coincidência com o ingrediente ativo específico empregado; e fatores similares bem conhecidos nas artes médicas.
[0075] A quantidade exata de um composto requerido para alcançar uma quantidade eficaz pode variar de indivíduo a indivíduo, dependendo, por exemplo, da espécie, idade, e condição geral de um indivíduo, gravidade dos efeitos colaterais, doença a ser tratada, identidade do(s) particular(es) composto(s) a ser(em) administrado(s), modo de administração e similares. A dosagem desejada pode ser entregue três vezes por dia, duas vezes por dia, uma vez por dia, dia sim-dia não, a cada terceiro dia, a cada semana, a cada duas semanas, a cada três semanas, ou a cada quatro semanas. Em certas modalidades, a dosagem desejada pode ser entregue usando administrações múltiplas (por exemplo, duas, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, nove, dez, onze, doze, treze, quatorze, ou mais administrações).
[0076] Em certas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto para administração em uma ou mais vezes um dia (por exemplo, uma vez) a um adulto humano de 70 kg pode compreender cerca de 1-100 mg, cerca de 1-50 mg, cerca de 1- 35 mg (por exemplo, cerca de 1-5, 1-10, 1-15, 1-20, 1-25, ou 1-30 mg), cerca de 2-20 mg, cerca de 3-15 mg ou cerca de 10- 30 mg (por exemplo, 10-20 ou 10-25 mg). Aqui, e sempre que faixas são mencionadas como referência, os pontos finais são incluídos. As dosagens dadas nesta descrição podem ser escalonadas paras pacientes de pesos diferentes ou superfície corporal e podem ser expressas por m2 da superfície corporal do paciente.
[0077] Em certas modalidades, composições da invenção podem ser administradas uma vez per dia. A dosagem de um
63 / 118 composto de Fórmula I ou um subgênero ou espécie do mesmo ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal do mesmo) pode ser cerca de 1-100 mg, cerca de 1-50 mg, cerca de 1-25 mg, cerca de 2-20 mg, cerca de 5-15 mg, cerca de 10- 15 mg, ou cerca de 13-14 mg.
[0078] Em certas modalidades, uma composição da invenção pode ser administrada duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a dosagem de um composto de Fórmula I ou um subgênero ou espécie do mesmo para cada administração é cerca de 0,5 mg a cerca de 50 mg, cerca de 0,5 mg a cerca de 25 mg, cerca de 0,5 mg a cerca de 1 mg, cerca de 1 mg a cerca de 10 mg, cerca de 1 mg a cerca de 5 mg, cerca de 3 mg a cerca de 5 mg, ou cerca de 4 mg a cerca de 5 mg.
[0079] Faixas de doses, como descritas aqui, fornecem um guia para a administração de composições farmacêuticas dadas a um adulto. A quantidade a ser administrada a, por exemplo, uma criança ou um adolescente pode ser determinada pelo versado nas técnicas e pode ser menor ou igual à administrada a um adulto.
[0080] Um composto descrito aqui ou outra composição (por exemplo, uma composição farmacêutica) pode ser administrado em uma terapia de combinação (por exemplo, como definido e ainda descrito aqui). O adicional/segundo agente empregado em uma terapia de combinação (e, onde presente, o terceiro agente) irá mais provavelmente alcançar um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, o mesmo câncer), no entanto, é possível alcançar efeitos diferentes para ajudar o paciente. Consequentemente, a invenção apresenta composições farmacêuticas contendo um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou em uma forma especificada
64 / 118 do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável), em uma quantidade terapeuticamente eficaz; um ou mais agentes adicionais, incluindo qualquer um dos adicional/segundo agente descritos aqui; e um carreador farmaceuticamente aceitável. O adicional/segundo agente pode ser selecionado dentre um inibidor de Bcl-2, tal como venetoclax, um inibidor de PARP, tal como olaparibe ou niraparibe, um agente anticâncer à base de platina, tal como carboplatina, cisplatina, ou oxaliplatina, um taxano, tal como docetaxel ou paclitaxel (ou proteína ligada a paclitaxel (disponível como Abraxane®)), um inibidor de CDK4/6, tal como palbociclibe, ribociclibe, abemaciclibe, ou trilaciclibe, um receptor seletivo do modulador de estrogênio (SERM), tal como tamoxifeno (disponível sob os nomes de marca Nolvadex™ e Soltamox™), raloxifeno (disponível sob o nome de marca Evista™), e toremifeno (disponível como Fareston™), e um receptor seletivo de degradador de estrogênio, tal como fulvestrant (disponível como Faslodex™), cada em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
[0081] Métodos de tratamento e uso: Um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo) e outras composições descritas aqui (por exemplo, composições farmacêuticas, incluindo as formuladas em forma de dosagem unitárias) têm uma variedade de usos, incluindo em configurações de clínica e/ou em pesquisa (por exemplo, em métodos profiláticos ou terapêuticos). Em algumas modalidades, os compostos e outras composições descritos aqui (por exemplo, composições farmacêuticas e kits) são
65 / 118 configurados para e usados na prevenção ou tratamento de uma doença proliferativa (por exemplo, um câncer, neoplasma benigno, ou angiogênese patológica) em um paciente em necessidade do mesmo.
O câncer pode ser selecionado dentre os revelados aqui (por exemplo, um câncer de sangue, um câncer distinto pela presença de um tumor sólido na mama, trato GI (por exemplo, um CRC), pulmão (por exemplo, NSCLC), pâncreas, ou próstata, ou sarcoma de Ewing). Em qualquer modalidade dos métodos da invenção, pode-se obter uma informação ao realizar ou procurar os resultados de testes que caracterizam o tipo ou grau de câncer que aflige o paciente.
Por exemplo, os métodos e usos descritos aqui podem ser aplicados a um paciente que foi determinado como tendo um câncer de “grau elevado” (por exemplo, câncer de ovário seroso de alto grau); determinado como tendo células de tumor que exibem um determinado fenótipo (por exemplo, como tendo células de câncer de mama que são receptores para estrogênio- positivo (ER+) ou “triplo negativo”); e/ou determinado como tendo se tornado resistente ao tratamento com um agente terapêutico previamente administrado (por exemplo, um agente quimioterapêutico, tal como outro inibidor de CDK (por exemplo, palbociclibe) ou um agente degradante de receptor (por exemplo, fulvestrant)). Os métodos e usos descritos aqui podem incluir uma etapa para realizar as determinações acima mencionadas; uma etapa de determinar se um paciente tem um câncer de grau elevado, células de tumor de um fenótipo especificado, ou se desenvolveu resistência a um agente terapêutico previamente administrado.
Os métodos de tratamento requerem a administração a um paciente em necessidade do mesmo de uma quantidade terapeuticamente
66 / 118 eficaz de um composto descrito aqui (por exemplo, um composto tendo a estrutura representada na Fórmula I ou um subgênero ou espécie do mesmo, em uma forma especificada aqui (por exemplo, como um sal ou mistura de enantiômeros) em uma composição farmaceuticamente aceitável para reduzir um sinal ou sintoma da doença).
[0082] Cada método terapêutico ou profilático que emprega um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou em uma forma especificada do mesmo, ou outra composição descrita aqui (por exemplo, uma composição farmacêutica), e envolve a administração do composto ou composição a um paciente, também pode ser expresso em termos de “uso” e vice- versa. Por exemplo, a invenção engloba o uso de um composto descrito aqui, em qualquer forma especificada, ou o uso de uma composição descrita aqui para: o tratamento de uma doença descrita aqui (por exemplo, uma doença proliferativa, tal como câncer (por exemplo, qualquer câncer de sangue/hematológico descrito aqui ou um tumor sólido em, por exemplo, a mama, trato GI (por exemplo, CRC), pulmão (por exemplo, NSCLC), pâncreas, ou próstata)); o tratamento de uma doença inflamatória, doença autoimune, ou doença autoinflamatória, incluindo qualquer uma ou mais das doenças específicas especificadas aqui dentro das definições desses tipos de doenças); a preparação e um medicamento para o tratamento de uma doença descrita aqui (por exemplo, uma doença proliferativa tal como câncer, ou uma doença inflamatória, autoimune ou autoinflamatória).
[0083] Os métodos da invenção que se referem ao tratamento de uma doença descrita aqui (por exemplo, uma doença proliferativa tal como câncer (por exemplo, um câncer
67 / 118 de sangue, câncer de mama, câncer do trato GI (por exemplo, um CRC), câncer de pulmão (por exemplo, NSCLC), câncer pancreático, câncer de próstata, ou sarcoma de Ewing) podem excluir especificamente qualquer um ou mais dos tipos de doenças (por exemplo, qualquer um ou mais dos tipos de câncer) descritos aqui. Por exemplo, a invenção apresenta métodos de tratamento do câncer por administração de um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou em uma forma especificada do mesmo) com a condição que o câncer não é um câncer de mama; com a condição que o câncer não é um câncer de mama ou um câncer de sangue (por exemplo, leucemia); com a condição que o câncer não é um câncer de mama, um câncer de sangue (por exemplo, leucemia), ou um câncer ovariano; e assim por diante, com exclusões selecionadas dentre qualquer uma das doenças/tipos de câncer listados aqui e com a mesma noção de exclusão variável das listas de elementos relevantes para outros aspectos e modalidades da invenção (por exemplo, substituintes químicos de um composto descrito aqui ou componentes de kits e composições farmacêuticas). Assim, onde os elementos são apresentados como listas (por exemplo, em formato de grupo Markush), cada subgrupo possível dos elementos é também revelado, e qualquer(quaisquer) elemento(s) pode(m) ser removidos do grupo.
[0084] Em várias modalidades, o indivíduo sendo tratado é: um mamífero; um humano; um animal domesticado ou de companhia, como um cachorro, gato, vaca, porco, cavalo, ovelha ou cabra; um animal do zoológico; ou um animal de pesquisa, como um roedor, cachorro, primata não humano (por exemplo, um macaco cynomolgus ou macaco rhesus), ou animal
68 / 118 transgênico não humano, como um camundongo transgênico ou porco transgênico. Quando o paciente é um humano, o humano pode ser um homem, uma mulher ou uma pessoa transgênero de qualquer faixa etária (por exemplo, um paciente pediátrico (por exemplo, um bebê, criança ou adolescente) ou um paciente adulto (por exemplo, um jovem adulto, adulto de meia-idade ou adulto idoso)). Similarmente, quando o paciente é um animal não humano (por exemplo, um mamífero), ele pode ser um do sexo masculino ou feminino de qualquer idade ou estágio de desenvolvimento. Aves, particularmente aquelas com valor comercial, também são pacientes apropriado.
[0085] A doença proliferativa a ser tratada ou prevenida usando os compostos de Fórmula I ou um subgênero ou espécie do mesmo em qualquer forma especificada pode estar associada com atividade aberrante de CDK 7. A atividade aberrante de CDK 7 pode ser uma atividade elevada e/ou uma inapropriada (por exemplo, anormal) de CDK 7. Em certas modalidades, CDK 7 não é superexpresso, e a atividade de CDK 7 é elevada e/ou inapropriada (por exemplo, o CDK 7 é um CDK 7 mutante com aumentada atividade, atividade indesejada adicional, resistência a modulação de atividade nativa, resistência a degradação, etc., como comparado com CDK 7 tipo selvagem). Em certas outras modalidades, CDK 7 é superexpresso (no nível de mRNA e/ou proteína), e a atividade de CDK 7 é elevada e/ou inapropriada. Os compostos de Fórmula (I), (Ia), ou de um subgênero ou espécie dos mesmos, e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, estereoisômeros, tautômeros, formas isotópicas e composições como descritos aqui (isto é, composições contendo um ou mais dos acima), podem inibir a atividade de CDK 7 e ser utilizáveis no tratamento e/ou
69 / 118 prevenção de doenças proliferativas, incluindo as descritas aqui.
[0086] Uma doença proliferativa pode também ser associada com inibição de apoptose de uma célula em uma amostra biológica ou indivíduo. Embora a invenção não seja limitada por qualquer mecanismo subjacente de ação, inibir a atividade de CDK 7 é esperada que cause citotoxicidade por meio da indução de apoptose. As composições da invenção podem induzir apoptose e, assim, ser utilizáveis no tratamento e/ou prevenção de doenças proliferativas, particularmente doenças proliferativas em que CDK 7 é superexpresso ou muito ativo.
[0087] Como notado, em certas modalidades, a doença proliferativa a ser tratada ou prevenida usando uma composição da invenção é câncer. Todos os tipos de cânceres revelados aqui ou conhecidos na técnica são contemplados como estando dentro do escopo da invenção, mas particularmente os que são conhecidos como estando associadas com atividade de CDK 7 (por exemplo, superatividade, superexpressão, ou expressão errada).
[0088] Em certas modalidades, a doença proliferativa é um câncer de sangue, que também pode ser referido como um câncer hematopoiético ou hematológico ou malignidade. Mais especificamente, e em várias modalidades, o câncer de sangue pode ser uma leucemia tal como leucemia linfocítica aguda (ALL; por exemplo, ALL de célula B ou ALL de célula), leucemia mielocítica aguda (AML; por exemplo, AML de célula B ou de AML célula T), leucemia mielocítica crônica (CML; por exemplo, CML de célula B ou CML de célula T), leucemia linfocítica crônica (CLL; por exemplo, CLL de célula B (por exemplo, leucemia de célula pilosa) ou CLL de célula T),
70 / 118 neutrofílica crônica leucemia (CNL), ou leucemia mielomonocítica crônica (CMML). O câncer de sangue também pode ser um linfoma tal como linfoma de Hodgkin (HL; por exemplo, HL de célula B ou HL de célula T), linfoma não de Hodgkin (NHL, que pode ser considerado agressivo; por exemplo, NHL de célula B ou NHL de célula T), linfoma folicular (FL), leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico pequeno (CLL/SLL), linfoma de célula de manta (MCL), um linfoma de zona marginal (MZL), tal como um linfoma de célula B (por exemplo, zona marginal esplênica de linfoma de célula B), linfoma mediastinal primário de célula B (por exemplo, zona marginal esplênica de linfoma de célula B), linfoma mediastinal primário de célula B, linfoma de Burkitt (BL), linfoma linfoplasmocitário (isto é, macroglobulinemia de Waldenstrom), linfoma de grande célula imunoblástica, linfoma linfoblástico precursor B, ou linfoma primário do sistema nervoso central (CNS). O NHL de célula B pode ser linfoma de célula grande difusa (DLCL; por exemplo, linfoma de célula grande difusa B (DLBCL; por exemplo, semelhante a célula B de centro germinal (GCB) DLBCL ou semelhante a célula B ativado (ABC) DLBCL)), e o NHL de célula T pode ser linfoma linfoblástico T precursor ou um linfoma de célula T periférico (PTCL). Por sua vez, o PTCL pode ser um linfoma de célula T cutâneo (CTCL) tal como micose fungoides ou síndrome de Sezary, linfoma de célula T angioimunoblástico, exterminador natural extranodal de linfoma de célula T, linfoma de célula T de tipo enteropatia, linfoma de célula T semelhante a aniculite subcutânea, ou linfoma de célula grande anaplásico.
Embora a invenção não seja limitada ao tratamento ou prevenção de cânceres de sangue tendo qualquer
71 / 118 causa particular apresentação, as células-tronco dentro da medula óssea podem proliferar, se tornando, assim, um tipo celular dominante dentro da medula óssea e um alvo para um composto descrito aqui. As células leucêmicas podem se acumular no sangue e infiltrar nos órgãos, tais como os linfonodos, baço, fígado e rim. Em algumas modalidades, um composto da presente descrição ou em uma forma especificada do mesmo é utilizável no tratamento ou prevenção de uma leucemia ou linfoma.
[0089] Em outras modalidades, a doença proliferativa é caracterizada por um tumor sólido considerado como sendo qualquer de localização primária ou metastático. Por exemplo, em várias modalidades, o câncer ou tumor tratado ou evitado como descrito aqui é um neuroma acústico; adenocarcinoma; câncer de glândula adrenal; câncer anal; angiosarcoma (por exemplo, linfangiosarcoma, linfangio- endoteliosarcoma, hemangiosarcoma); câncer de apêndice; gamopatia monoclonal benigna (também conhecido como gamopatia monoclonal de significância desconhecida (MGUS); câncer biliar (por exemplo, colangiocarcinoma); câncer de bexiga; câncer de mama (por exemplo, adenocarcinoma da mama, carcinoma papilar da mama, câncer mamário, carcinoma medular da mama; qualquer um podendo estar presente em indivíduos tendo um perfil particular, tal como um HR+ (ER+ ou PR+), HER2+, HR- (não tendo nem receptores de estrogênio nem de progesterona), um câncer de mama triplo negativo (TNBC; ER- /PR-/HER2-), ou um câncer de mama triplo positivo (ER+/PR+/HER2+); um câncer cerebral (por exemplo, meningioma, glioblastoma, glioma (por exemplo, astrocitoma, oligodendroglioma), meduloblastoma); câncer brônquico; tumor
72 / 118 carcinóide, que pode ser benigno; câncer cervical (por exemplo, adenocarcinoma cervical); coriocarcinoma; cordoma; craniofaringioma; um câncer presente no intestino grosso, tal como câncer colorretal (CRC, por exemplo, câncer de cólon, câncer retal, ou adenocarcinoma colorretal); câncer de tecido conectivo; carcinoma epitelial; ependimoma; endotélio-sarcoma (por exemplo, sarcoma de Kaposi ou sarcoma hemorrágico idiopático múltiplo); câncer endometrial (por exemplo, câncer uterino, sarcoma uterino); câncer do esôfago (por exemplo, adenocarcinoma do esôfago, adenocarcinoma de Barrett); sarcoma de Ewing (ou outro sarcoma pediátrico, tal como rabdomiossarcoma embrional ou rabdomiossarcoma alveolar); câncer do olho (por exemplo, melanoma intraocular, retinoblastoma); hipereosinofilia familiar; câncer de vesícula biliar; câncer gástrico (por exemplo, adenocarcinoma do estômago); tumor estromal gastrointestinal (GIST); câncer de célula germinal; câncer de cabeça e pescoço (por exemplo, carcinoma de célula escamosa de cabeça e pescoço, câncer oral (por exemplo, carcinoma de célula escamosa oral), câncer de garganta (por exemplo, câncer de laringe, câncer de faringe, câncer de nasofaringe, câncer de orofaringe)); câncer de hipofaringe; tumores miofibroblásticos inflamatórios; amiloidose imunocítica; câncer de rins (por exemplo, nefroblastoma também conhecido como tumor de Wilms, carcinoma de célula renal); câncer de fígado (por exemplo, câncer hepatocelular (HCC), hepatoma maligno); câncer de pulmão (por exemplo, carcinoma broncogênico, câncer de pulmão de célula pequena (SCLC), câncer de pulmão não de célula pequena (NSCLC), adenocarcinoma, carcinoma de célula escamosa, ou carcinoma
73 / 118 de célula grande do pulmão); leiomiosarcoma (LMS); mastocitose (por exemplo, mastocitose sistêmica); câncer da boca; câncer muscular; síndrome mielodisplásica (MDS); mesotelioma; distúrbio mieloproliferativo (MPD) (por exemplo, policitemia vera (PV), trombocitose essencial (ET), metaplasia mielóide agnogênica (AMM) também conhecida como mielofibrose (MF), mielofibrose idiopática crônica, sindrome hipereosinofílica (HES)); neuroblastoma; neurofibroma (por exemplo, neurofibromatose (NF) tipo 1 ou tipo 2, schwanomatose); câncer neuroendócrino (por exemplo, tumor neuroendócrino gastroenteropancreático (GEP-NET), tumor carcinóide); osteosarcoma (por exemplo, câncer ósseo); câncer ovariano (por exemplo, cistadenocarcinoma, carcinoma embrional ovariano, adenocarcinoma ovariano, HGSOC, LGSOC, câncer ovariano epitelial (por exemplo, carcinoma ovariano de célula clara ou carcinoma mucinoso), tumores estromais de cordão sexual (célula granulosa), e tumores endometróides); adenocarcinoma papilar; câncer pancreático (se um tumor exócrino (por exemplo, adenocarcinoma pancreático, adenocarcinoma pancreático dutal (PDAC)), neoplasma mucinoso papilar intradutal (IPMN), ou um tumor neuroendócrino (por exemplo, PNETs ou tumores de célula ilhota); câncer do pênis (por exemplo, doença do pênis e escroto de Paget); pinealoma; câncer peritoneal primário, tumor neuroectodérmico primitivo (PNT); neoplasia de célula plasmática; sindromes paraneoplásicas; câncer de próstata, que pode ser resistentee a castração (por exemplo, adenocarcinoma de próstata); rabdomiossarcoma; câncer de glândula salivar; câncer de pele (por exemplo, carcinoma de célula escamosa (SCC), ceratoacantoma (KA), melanoma, carcinoma de célula
74 / 118 basal (BCC)); câncer do intestino delgado ou intestinal; sarcoma de tecido mole (por exemplo, histiocitoma fibroso maligno (MFH), lipossarcoma, tumor maligno da bainha do nervo periférico (MPNST), condrosarcoma, fibrosarcoma, mixosarcoma); sarcinoma de glândula sebácea; carcinoma de glândula sudorípara; sinovioma; câncer testicular (por exemplo, seminoma, carcinoma embrional testicular); câncer da tiróide (por exemplo, carcinoma da tiróide papilar (PTC), câncer da tiróide medular); câncer uretral; câncer vaginal; e câncer vulvar (por exemplo, doença do vulva de Paget). Os requerentes usam o termo “câncer do trato gastrointestinal (GI) para se referir a um câncer presente em qualquer lugar no trato GI, incluindo cânceres da boca, garganta, esôfago, estômago, intestino grosso ou delgado, reto e ânus. Em algumas modalidades, a doença proliferativa é associada com angiogênese patológica, e os métodos da invenção e usos de um composto descrito aqui (ou qualquer forma especificada do mesmo) englobam inibir a angiogênese patológica no contexto do tratamento de câncer (por exemplo, de um câncer de sangue ou tumor sólido). Como notado acima, o câncer pode ser um câncer neuroendócrino, e tais tumores podem ser tratados como decritos aqui qualquer que seja o órgão em que estão presentes.
[0090] Em certas modalidades, a doença proliferativa é uma doença inflamatória. Todos os tipos de doenças inflamatórias reveladas aqui (ver a definição acima) ou conhecidos na técnica são contemplados como estando dentro do escopo da invenção. Em certas modalidades, a doença inflamatória é artrite reumatóide. Em algumas modalidades, a doença proliferativa é uma doença autoinflamatória. Todos
75 / 118 os tipos de doença autoinflamatórias reveladas aqui (ver a definição acima) ou conhecidas na técnica são contemplados como estando dentro do escopo da invenção. Em algumas modalidades, a doença é uma doença autoimune (ver a definição de doença autoimune acima). Todos os tipos de doenças autoimunes reveladas aqui ou conhecidas na técnica são contemplados como estando dentro do escopo da invenção.
[0091] Os métodos terapêuticos ou profiláticos e “usos” descritos aqui podem incluir uma etapa de administrar um ou mais agentes terapeuticamente ativos adicionais (isto é, um “segundo” agente que é distinto de um composto ou outra composição da invenção (por exemplo, uma forma especificada de um composto descrito aqui)) em combinação com uma composição da invenção (por exemplo, um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, ou uma composição contendo um tal composto ou em uma forma especificada do mesmo (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em uma forma isomérica). Os requerentes podem se referir a tais métodos e usos como “terapias de combinação”, e os requerentes reiteram que qualquer composto descrito aqui ou qualquer forma especificada do mesmo pode ser o “primeiro” agente terapeuticamente ativo administrado ou em uso em uma terapia de combinação; as designações “primeiro” e “segundo” fornecem um modo conveniente para se referir a agentes distintos sem limitar a ordem ou modo em que o primeiro e o segundo agentes são administrados. Assim, um paciente pode receber um ou mais dos segundos agentes descritos aqui antes de receber um composto da invenção. De fato, e como notado,
76 / 118 um paciente pode ter um câncer que se tornou refratário ao segundo agente antes da administração de um composto da invenção. Por exemplo, um composto ou composição farmacêutica da invenção pode ser usado ou administrado para tratar um paciente que se tornou ou está em risco de se tornar resistente ao tratamento com um inibidor de CDK4/6 quando usado sozinho ou em combinação com um ou mais de um inibidor de aromatase, um modulador seletivo do receptor de estrogênio ou um receptor seletivo do degradador de estrogênio.
[0092] Segundos agentes incluem, mas não são limitados a, agentes antiproliferativos, agentes anticâncer, agentes antidiabéticos, agentes anti-inflamatórios, agentes imunossupressores, e agentes de alívio da dor. Os segundos agentes podem, mas não necessariamente, aumentar sinergicamente a inibição de CDK 7 induzida pelos compostos ou composições desta invenção (isto é, o “primeiro” agente) na amostra biológica ou do indivíduo. A combinação do primeiro e segundo(s) agente(s) pode(m) ser utilizável(eis) no tratamento doenças proliferativas resistentes a um tratamento usando o(s) segundo agente(s) sem o primeiro agente(s). Neste evento, e como notado acima, um composto da invenção ou em uma forma especificada do mesmo, ou uma composição da invenção (por exemplo, uma composição farmacêutica descrita aqui) pode ser administrado após o paciente ter sido determinado como se tornando resistente a um agente terapêutico previamente administrado. Alguém com especialidade comum nas artes médicas entenderá o fenômeno do câncer resistente, em que um câncer do paciente não responde ao tratamento seja no começo do tratamento, ou seja,
77 / 118 durante o tratamento.
Um câncer resistente também pode ser chamado refratário, e qualquer método de tratamento ou uso descrito aqui pode ser aplicado a um câncer resistente ou refratário (por exemplo, um câncer de sangue, incluindo qualquer um dos tipos descritos acima, ou uma doença proliferativa caracterizada por um tumor sólido, incluindo qualquer câncer selecionado dentre os listados acima (por exemplo, um neuroma acústico, adenocarcinoma, câncer de glândula adrenal, etc. e, no caso de qualquer dúvida, inclui um câncer de mama, intestino, pulmão, pâncreas, próstata, e sarcoma de Ewing)). Consequentemente, os métodos de tratamento de um paciente como descritos aqui podem incluir a etapa de identificar ou selecionar um paciente tendo um câncer que é resistente ou refratário a tratamento com um agente terapêutico anterior, incluindo qualquer um dos descritos aqui como um adicional/segundo agente, e um composto da invenção, qualquer forma especificada do mesmo e composições farmacêuticas contendo um tal composto ou qualquer forma especificada do mesmo, têm utilidade/uso no tratamento de tais pacientes.
A super-expressão de CDK 7 tem sido associada com câncer de mama positivo para receptor de hormônio (câncer de mama HR+), câncer de mama triplo negativo (TNBC), leucemia mielogenosa aguda (AML), câncer de pulmão de célula pequena (SCLC, por exemplo, SCLC neuroendócrino (NE SCLC)), carcinoma de esófago de célula escamosa, neuroblastoma, gliomas de grau elevado, câncer ovariano, tumores sólidos, e outras malignidades hematológicas.
Consequentemente, nos métodos de tratamento descritos aqui, o paciente pode ter qualquer um desses tipos de câncer, e os compostos da invenção, qualquer forma especificada dos
78 / 118 mesmos, e composições farmacêuticas contendo os mesmos encontram utilidade/uso no tratamento de tais pacientes.
[0093] Em terapias de combinação da invenção, o composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou uma forma especificada como descrito aqui (por exemplo, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero, tautômero, ou forma isotópica do mesmo) pode ser administrado simultaneamente com, antes de, ou subsequente a, o um ou mais agentes terapêuticos adicionais (isto é, distintos). Cada um dos agentes terapêuticos adicionais pode ser administrado com uma dose e/ou de acordo com um regime de dosagem determinado para o agente particular (por exemplo, uma dose ou regime de dosagem aprovada por uma agência reguladora (por exemplo, U.S. Food and Drug Administration (FDA) ou agências de finalidade similar em outros países), que podem ser estabelecidos na bula do produto que acompanha o agente fornecido comercialmente. Os agentes terapêuticos adicionais também podem ser administrados juntos com cada outro e/ou com um composto ou composição descrito aqui em uma dose única ou administrados separadamente em doses diferentes. A combinação particular a empregar em um regime deverá levar em conta a compatibilidade de um composto da invenção com um ou mais dos adicionais/segundos agentes terapêuticos e/ou o efeito terapêutico e/ou profilático desejado a ser alcançado. Em general, espera-se que os adicionais/segundos agentes terapêuticos, utilizados em combinação, sejam utilizados em níveis que não excedam os níveis em que eles são utilizados individualmente. Assim, em algumas modalidades, os níveis utilizados em combinação serão menores do que os utilizados individualmente.
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[0094] O segundo agente pode ser, mas não é limitado a, um agente antiproliferativo, um agente anticâncer, um agente antidiabético, um agente anti-inflamatório, um agente imunossupressor, ou um agente de alívio da dor. Tais agentes terapêuticos incluem moléculas orgânicas pequenas, tais como compostos de fármacos (por exemplo, compostos aprovados pelo FDA ou a European Medicines Agency), polipeptídeos (incluindo nucleoproteínas, mucoproteínas, glicoproteínas, lipoproteínas, e anticorpos de qualquer configuração de ligação ao alvo, com o polipeptídeo sendo sintético ou de ocorrência natural), carboidratos (por exemplo, mono-, oligo- e polissacarídeos), moléculas pequenas ligadas a proteínas, esteróides, nucleotídeos, nucleosídeos e ácidos nucléicos (por exemplo, DNAs e RNAs, incluindo qualquer RNA configurado para RNAi, sem levar em conta o comprimento (por exemplo, um oligonucleotídeo antissenso ou shRNA), lipídeos, vitaminas, e células (por exemplo, células geneticamente modificadas (por exemplo, uma célula imune geneticamente modificada apropriada para terapia CAR-T) ou células administradas como um transplante alogênico de células hematopoéticas (HCT)).
[0095] Em certas modalidades, o adicional/segundo agente terapêutico é um inibidor de Bcl-2 tal como APG-1252, APG- 2575, BP1002 (prexigeberseno), o oligonucleotídeo antissenso conhecido como oblimerseno (G3139), S55746/BCL201, ou venetoclax (por exemplo, comprimidos de venetoclax comercializados como Venclexta®); um inibidor de CDK9, tal como alvocidibe/DSP-2033/flavopiridol, AT7519, AZD5576, BAY1251152, BAY1143572, CYC065, nanoflavopiridol, NVP2, seliciclibe (CYC202), TG02, TP-1287, VS2-370 ou voruciclibe
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(anteriormente P1446A-05); um receptor de hormônio (por exemplo, receptor de estrogênio) agente de degradação, tal como fulvestrant (por exemplo, comercializado como Faslodex® e outros); um inibidor de Flt3 (tirosina quinase 3 semelhante a FMS), tal como CDX-301, CG'806, CT053PTSA, crenolanibe (por exemplo, besilato de crenolanibe), ENMD-2076, FF-10101- 01, FLYSYN, gilteritinibe (ASP2215), HM43239, lestautinibe, ponatinibe (por exemplo, comercializado como Iclusig®, previamente AP24534), NMS-088, sorafenibe (por exemplo, comercializado como Nexavar®), sunitinibe, pacritinibe, pexidartinibe/PLX3397, quizartinibe, midostaurina (por exemplo, comercializada como Rydapt®), SEL24, SKI-G-801, ou SKLB1028; um inibidor de PARP tal como olaparibe (por exemplo, comercializado como Lynparza®), rucaparibe (por exemplo, comercializado como Rubraca®), talazoparibe (por exemplo, comercializado como Talzenna®), veliparibe (ABT- 888), ou niraparibe (por exemplo, comercializado como Zejula®); um inibidor de BET tal como ABBV-075, BAY-299, BAY-1238097, BMS-986158, CPI-0610, CPI-203, FT-1101, GS- 5829, GSK-2820151, GSK-525762, I-BET151, I-BET762, INCB054329, JQ1, MS436, OTX015, PFI-1, PLX51107, RVX2135, TEN-010, ZEN-3694, ou um composto revelado no Pedido US número 12/810.564 (agora Patente US número 8.476.260), que é assim incorporado aqui por referência em sua totalidade; um agente terapêutico à base de platina, tal como cisplatina, oxaliplatina (por exemplo, comercializada como Eloxatin®), nedaplatina, carboplatina (por exemplo, comercializada como Paraplatin®), fenantriplatina, picoplatina, satraplatina (JM216), ou tetranitrato de triplatina; um inibidor de CDK4/6, tal como BPI-1178, G1T38, palbociclibe (por exemplo,
81 / 118 comercializado como Ibrance®), ribociclibe (por exemplo, comercializado como Kisqali®), ON 123300, trilaciclibe, ou abemaciclibe (por exemplo, comercializados como Verzenio®); um inibidor de MEK, tal como trametinibe (por exemplo, comercializado como Mekinist®), cobimetinibe, ou binemetinibe; um inibidor da via PI3K/AKT/mTOR (por exemplo, gedatolisibe); ou um inibidor de fosfoinositídeo 3-quinase (PI3 quinase), opcionalmente de Classe I (por exemplo, Classe IA) e/ou opcionalmente dirigido contra uma isoforma de PI3K específica. O inibidor de PI3K pode ser apitolisibe (GDC-0980), idelalisibe (por exemplo, comercializado como Zydelig®), copanlisibe (por exemplo, comercializado como Aliqopa®), duvelisibe (por exemplo, comercializado como Copiktra®), pictilisibe, alpelisibe (por exemplo, comercializado como Piqray®) ou capecitabina.
[0096] Em outras modalidades, o adicional/segundo agente pode ser capecitabine (por exemplo, comercializado como Xeloda®). Em outras modalidades, o adicional/segundo agente pode ser gencitabina (combinada com um composto da invenção para tratar, por exemplo, TNBC, CRC, SCLC, ou um câncer pancreático (por exemplo, PDAC)). Em outras modalidades, o adicional/segundo agente pode ser um antimetabólito, tal como o análogo de pirimidina 5-fluorouracil (5-FU), que pode ser usado em combinação com um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou em uma forma especificada do mesmo, e um ou mais de leucovorina, metotrexato ou oxaliplatina. Em outras modalidades, o adicional/segundo agente pode ser um inibidor de aromatase, tal como exemestano ou anastrasol.
[0097] APG-1252 é um inibidor de Bcl-2/Bcl-XL dual que demonstrou ser promissor nos primeiros ensaios clínicos
82 / 118 quando pacientes tendo SCLC ou outro tumor sólido foram dosados entre 10-400 mg (por exemplo, 160 mg) intravenosamente duas vezes semanalmente durante três semanas em um ciclo de 28 dias (ver Lakhani et al., J.
Clin.
Oncol. 36:15_suppl, 2594, e ClinicalTrials.gov identificador NCT03080311). APG-2575 é um inibidor seletivo de Bcl-2 que demonstrou ser promissor em estudos pré-clínicos de FL e DLBCL em combinação com ibrutinibe (ver Fang et al., AACR Annual Meeting 2019, Cancer Res. 79(13 Suppl):Abstract No. 2058) e começou em ensaios clínicos como um tratamento de um único agente para pacientes com cânceres de sangue; em um estudo de escalada de dose, pacientes recebem 20 mg, uma vez diariamente, pela boca, durante quatro semanas consecutivas como um ciclo.
Escaladas para 50, 100, 200, 400, 600 e 800 mg são planejadas para identificar o MTD (ver ClinicalTrials.gov identificador NCT03537482). BP1002 é oligodeoxinucleotídeo antissenso de P-etóxi não carregado direcionado contra Bcl-2 mRNA que pode ter efeitos adversos menores do que outros análogos antissenso e demonstrou ser promissor na inibição do crescimento de linhagens celulares de linfoma humano incubado com BP1002 durante quatro dias e de células CJ (células FL transformadas) implantadas no camundongo SCID (ver Ashizawa et al., AACR Annual Meeting 2017, Cancer Res. 77(13 Suppl):Abstract No. 5091). BP1002 também foi administrado em combinação com citarabine (LDAC) a pacientes tendo AML (ver ClinicalTrials.gov identificador NCT04072458). S55746/BCL201 é um inibidor de Bcl-2 oralmente disponível, seletivo que, em camundongos, demonstrou eficácia antitumor em dois modelos de xenoenxerto de câncer de sangue (Casara et al., Oncotarget 9(28):20075-88, 2018).
83 / 118 Um estudo de escalada de dose fase I foi planejado para administrar comprimidos revestidos com película contendo 50 ou 100 mg de S55746, em doses de até 1500 mg, a pacientes com CLL ou um NHL de célula B incluindo FL, MCL, DLBCL, SLL, MZL, e MM (ver ClinicalTrials.gov identificador NCT02920697). Os comprimidos de Venetoclax foram aprovados para tratamento de pacientes adultos com CLL ou SLL e, em combinação com azacitidina, ou decitabina, ou citarabina de baixa dose, para tratamento de AML recentemente diagnosticado em pacientes que têm, pelo menos, 75 anos de idade ou que apresentam comorbididades que excluem o uso de quimioterapia de indução intensiva. A dosagem para CLL/SLL pode seguir o programa de aumento em rampa de cinco semanas e a dosagem para AML pode seguir o aumento em rampa de quatro dias, ambos descritos na bula do produto, juntamente com outra informação (ver também Patente US números 8.546.399;
9.174.982; e 9.539.251, que são assim incorporados por referência em suas totalidades). Alvocidibe foi estudado em combinação com citarabine/mitoxantrona ou citarabine/daunorubicina em pacientes com AML, com os detalhes de administração sendo disponíveis em ClinicalTrials.gov com o identificador NCT03563560 (ver também Yeh et al., Oncotarget 6(5):2667-2679, 2015, Morales et al., Cell Cycle 15(4):519-527, 2016, e Zeidner et al., Haematologica 100(9):1172-1179, 2015). AT7519 foi administrado em um formato de escalada de dose para pacientes elegíveis tendo tumores sólidos refratários. Embora houvesse alguma evidência de atividade clínica, o aparecimento de prolongamento do QTc impediu um maior desenvolvimento no esquema de dosagem descrito por Mahadevan et al. (J. Clin.
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Oncol.
ASCO Abstract No. 3533; ver também Santo et al., Oncogene 29:2325-2336, 2010, descrevendo a atividade pré- clínica de AT7519 em MM). AZD5576 induziu a apoptose em linhagens celulares de câncer de mama e de pulmão no nível nanomolar (ver Li et al., Bioorg.
Med.
Chem.
Lett. 27(15):3231-3237, 2017) e foi examinado sozinho e em combinação com acalabrutinibe para o tratamento de NHL (ver AACR 2017 Abstract No. 4295). BAY1251152 foi o objeto de um ensaio clínico de fase I para caracterizar o MTD em pacientes com cânceres de sangue avançados; o agente foi infundido semanalmente em ciclos de 21 dias (ver ClinicalTrials.gov identificador NCT02745743; ver também Luecking et al., AACR 2017 Abstract No. 984). Voruciclibe é um inibidor de CDK9 oral em estágio clínico que reprime MCL-1 e sensibiliza DLBCL de alto risco para inibição de BCL2. Dey et al. (Scientific Reports 7:18007, 2017) sugerem que a combinação de voruciclibe e venetoclax é promissora para um subconjunto de pacientes de DLBCL de alto risco (ver também ClinicalTrials.gov identificador NCT03547115). Fulvestrant foi aprovado para administração a mulheres pós-menopáusicas com câncer de mama avançado positivo para receptor de hormônio (HR) e negativo para HER2, com câncer de mama metastático positivo para HR cuja doença progrediu após tratamento com outras terapias antiestrogênicas, e em combinação com palbociclibe (Ibrance®). Fulvestrant é administrado por injeção intramuscular a 500 ou 250 mg (a dose mais baixa é recomendada para pacientes com insuficiência hepática moderada) em dias 1, 15, e 29, e uma vez mensalmente a seguir (ver a bula do produto para informação adicional; ver também Patentes US números
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6.744.122; 7.456.160; 8.329.680; e 8.466.139, cada sendo aqui incorporada por referência em suas totalidades). Ponatinibe foi administrado em ensaios clínicos a pacientes com CML ou ALL (ver ClinicalTrials.gov identificadores NCT0066092072, NCT012074401973, NCT02467270, NCT03709017, NCT02448095, NCT03678454, e NCT02398825), assim como sólidos, tal como câncer biliar e NSCLC (NCT02265341, NCT02272998, NCT01813734, NCT02265341, NCT02272998, NCT01813734, NCT02265341, NCT02272998, NCT01813734, NCT01935336, NCT03171389, e NCT03704688; ver também o artigo de revisão por Tan et al., Onco. Targets Ther. 12:635-645, 2019). Informação adicional em relação ao regime de dosagem pode ser encontrada na bula do produto; ver também Patentes US Nos. 8,114,874; 9,029,533; e 9,493,470, cada sendo assim incorporada aqui por referência em sua totalidade. Sorafenibe foi aprovado para o tratamento de cânceres de rim e fígado, AML, e câncer de tireoide avançado resistente a iodo radioativo, e um ensaio clínico foi iniciado em pacientes com fibromatose do tipo desmóide (ver ClinicalTrials.gov identificador NCT02066181). Informação com relação à dosagem pode ser encontrada na bula do produto, que aconselha a administração de dois comprimidos de 400 mg duas vezes por dia; ver também Patentes US Nos. 7.235.576;
7.351.834; 7.897.623; 8.124.630; 8.618.141; 8.841.330;
8.877.933; e 9.737.488, cada sendo assim incorporada aqui por referência em sua totalidade. Midostaurina foi administrada a pacientes tendo AML, MDS, ou mastocitose sistêmica, e foi verificada como prolongando de modo significativo a sobrevivência de pacientes AML mutados em FLT3 quando combinada com terapias convencionais de indução
86 / 118 e consolidação (ver Stone et al., ASH 57th Annual Meeting, 2015 e Gallogly et al., Ther. Adv. Hematol. 8(9):245-251, 2017; ver também a bula do produto, ClinicalTrials.gov identificador NCT03512197, e Patentes US Nos. 7.973.031;
8.222.244; e 8.575.146, cada sendo assim incorporada aqui por referência em sua totalidade. Alpelisibe é um inibidor de quinase indicado em combinação com fulvestrant para o tratamento de mulheres pós-menopáusicas, e homens, com câncer de mama avançado ou metastático, mutado em HR+/HER2- /PIK3CA, como detectado por um teste aprovado pela FDA após progressão em ou após um regime baseado em endócrino. A dose recomendada é 300 mg (dois comprimidos de 150 mg) tomados oralmente uma vez diariamente com alimento, que, como para todos os agentes quimioterapêuticos, pode ser interrompida, reduzida ou descontinuada para controlar as reações adversas. Paclitaxel é fornecido como uma solução não aquosa destinada à diluição de fluido parenteral adequado antes da infusão intravenosa. Sob o nome da marca Taxol®, ele é fornecido em frasquinhos de 30 mg, 100 mg, e 300 mg e pode ser usado em uma terapia de combinação descrita aqui para tratar vários cânceres, incluindo os da bexiga, mama, esôfago, trompa de Falópio ou ovário, pulmão, pele (melanoma), e próstata. Palbociclibe foi aprovado para uso em câncer de mama avançado ou metastático HR+/HER2- em uma dose recomendada de 125 mg diariamente, pela boca. Ele pode ser usado com um composto da invenção ou sozinho ou em combinação com um inibidor de aromatase ou fulvestrant. A informação fornecida aqui e publicamente disponível pode ser usada para praticar os métodos e usos da invenção. Em caso de dúvida, a invenção engloba terapias de combinação que
87 / 118 requerem um composto da invenção ou em uma forma especificada do mesmo e qualquer um ou mais adicionais/segundos agentes, que podem ser administrados em ou abaixo de uma dosagem atualmente aprovada para uso único (por exemplo, como descrito acima), a um paciente como descrito aqui. As combinações tripleto incluem um composto de Fórmula (I), (Ia), uma espécie do mesmo, ou em uma forma especificada do mesmo com: alpelisibe e fulvestrant ou alpelisibe e um taxano (para, por exemplo, tratar NSCLC).
[0098] Em uma modalidade, o método de tratamento inclui a administração, a um paciente que está sofrendo de um sarcoma (por exemplo, um osteosarcoma, rabdomiossarcoma, ou sarcoma de Ewing), uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto descrito aqui (por exemplo, um composto de Fórmula I ou (Ia) (por exemplo, Composto 100, 101, ou 102)) ou em uma forma especificada do mesmo e uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor de PARP (por exemplo, olaparibe (por exemplo, comercializado como Lynparza®), rucaparibe (por exemplo, comercializado como Rubraca®), talazoparibe (por exemplo, comercializado como Talzenna®), veliparibe (ABT-888), ou niraparibe (por exemplo, comercializados como Zejula®). Tais “usos” também estão dentro do escopo da presente invenção.
[0099] Também são englobados pela invenção os kits (por exemplo, embalagens farmacêuticas). Os kits podem ser usados para prevenir e/ou tratar qualquer uma das doenças especificadas aqui. Os kits fornecidos podem compreender uma composição farmacêutica ou composto da presente invenção; e um recipiente (por exemplo, uma embalagem com frasquinho, âmpola, frasco, seringa e/ou distribuidor, ou outro
88 / 118 recipiente apropriado) para armazenar, reconstituir e/ou administrar o composto ou composição. Em algumas modalidades, os kits fornecidos podem opcionalmente incluir adicionalmente um segundo recipiente compreendendo um excipiente farmacêutico para diluição ou colocação em suspensão da composição farmacêutica ou composto da invenção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ou composto fornecido no recipiente e o segundo recipiente são combinados para formar uma forma de dosagem unitária. Em algumas modalidades, os kits fornecidos podem opcionalmente incluir adicionalmente um segundo ou terceiro recipiente compreendendo um agente terapêutico adicional a ser administrado em combinação com a composição farmacêutica ou o composto da invenção. O kit também pode incluir qualquer tipo de parafernália utilizável na administração do(s) agente(s) ativo(s) contido(s) no mesmo (por exemplo, tubinhos, seringas, agulhas, curativos esterilizados, fitas e similares). Em certas modalidades, os kits são utilizáveis na prevenção e/ou tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo. Em certas modalidades, os kits incluem adicionalmente instruções para administração do composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, tautômero, derivados isotopicamente marcados dos mesmos, ou uma composição farmacêutica do mesmo, a um indivíduo para prevenir e/ou tratar uma doença proliferativa.
[00100] Em ainda outro aspecto, a presente invenção provê os compostos de Fórmula I ou Fórmula Ia e sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, e hidratos dos mesmos para uso no tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo. Em certas modalidades, são providos pela
89 / 118 invenção os compostos descritos aqui, e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições dos mesmos, para uso no tratamento de uma doença proliferativa em um indivíduo. Em certas modalidades, são providos pela invenção os compostos descritos aqui, e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições dos mesmos, para uso na inibição de crescimento celular. Em certas modalidades, são providos pela invenção os compostos descritos aqui, e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições dos mesmos, para uso na indução de apoptose em uma célula. Em certas modalidades, são providos pela invenção os compostos descritos aqui, e sais farmaceuticamente aceitáveis e composições dos mesmos, para uso em inibição de transcrição.
EXEMPLOS
[00101] Os compostos descritos aqui podem ser preparados a partir de materiais de partida prontamente disponíveis e de acordo com os protocolos sintéticos descritos abaixo. Alternativamente, um versado na técnica pode modificar prontamente os protocolos revelados. Por exemplo, será apreciado que, quando as condições do processo (por exemplo, temperaturas de reação, vezes de reação, razões molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições do processo também podem ser usadas.
[00102] Adicionalmente, e como será evidente para um versado na técnica, grupos de proteção podem ser usados para evitar que certos grupos funcionais sofram reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção apropriado para um grupo funcional particular, assim como as condições apropriadas para proteção e desproteção, são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção e
90 / 118 orientações para sua introdução e remoção são revelados por Greene et al. (Protecting Groups in Organic Synthesis, 2a. ed., Wiley, New York, 1991, e referências citadas no mesmo). Exemplo 1: Síntese de (2R, 5R)-5-amino-2-metil-piperidina- 1-carboxilato de benzila e (2S, 5S)-5-amino-2-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila Etapa 1: 5-(terc-butoxicarbonilamino)-2-metil-piperidina-1- carboxilato de benzila
[00103] A uma solução contendo N-(6-metil-3- piperidil)carbamato de terc-butila trans racêmico comercialmente disponível (5 g, 23,33 mmol, 1 eq,) e NaHCO3 (13,72 g, 163,32 mmol, 7 eq) em tetraidrofurano (THF; 50 mL) e H2O (50 mL), os requerentes adicionaram CbzCl (5,97 g, 35,00 mmol, 4,98 mL, 1,5 eq) em gotas a 0°C. A mistura foi agitada a 15°C por 2 horas, então despejada em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (EtOAc; 50 mL x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL x 3), seca sobre Na2SO4, e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia líquida de média pressão (MPLC; SiO2, PE:EtOAc = 5:1 a 1:1) para dar o composto de título como um sólido amarelo (9,7 g, 18,04 mmol, 77,32% rendimento, 64,8% pureza). Etapa 2: (2R, 5R)-5-amino-2-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila e (2S, 5S)-5-amino-2-metil-piperidina-1- carboxilato de benzila:
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[00104] A uma mistura de trans-5-(terc- butoxicarbonilamino)-2-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila racêmico (9,7 g, 27,84 mmol, 1 eq) em EtOAc (100 mL) os requerentes adicionaram HCl/EtOAc (15 mL, 4 M), e a mistura foi agitada a 15°C por 1 hora. Então, os requerentes filtraram a mistura e coletaram a torta de filtro. O sólido foi dissolvido em metanol (MeOH; 15 mL) e o pH foi ajustado para 9 usando uma resina de troca catiônica fortemente ácida (aqui, AMBERLYST® A21) antes da mistura ser filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi separado por cromatografia de fluido supercrítico (SFC; coluna: comercializado por Daicel como CHIRALCEL® (produtos químicos para uso em cromatografia) ODH (250 mm x 30 mm, 5 µm); fase móvel: [0,1% NH3.H2O MeOH]; B%: 28%-28%, 16 min) para produzir o composto de título 1 (1,9 g, SFC: Rt = 2,264 min, 93,2% ee, pico 1) e composto de título 2 (1,9 g, SFC: Rt = 2,593 min, 98,6% ee, pico 2), ambos como sólidos amarelo claro. Pico 1 é estrutura 3. Pico 2 é estrutura 4. Exemplo 2: Síntese de 7-dimetilfosforil-3-[2-[[(3S, 6S)-6- metil-3-piper-idil]amino]-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il]-1H-indol-6-carbonitrila (Composto 100) Etapa 1: (2S, 5S)-5-[[4- (7-cloro-6-ciano-1H-indol-3-il) - 5-(trifluorometil) pirimidin-2-il] amino]-2-metil- piperidina-1-carboxilato de benzila
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[00105] Os requerentes agitaram uma mistura de 7-cloro- 3-[2-cloro-5 -(trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H-indol-6- carbonitrila (0,81 g, 2,27 mmol, 1 eq), (2S,5S)-5-amino-2- metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (732,20 mg, 2,95 mmol, 1.3 eq) e N,N-diisopropiletilamina (DIEA ou DIPEA; 879,41 mg, 6,80 mmol, 1,19 mL, 3 eq) em N-metil-2- pirrolidona (NMP; 8 mL) a 140°C por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com EtOAc (50 mL x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila=10:1 a 4:1) para produzir o composto de título como um sólido amarelo (1,1 g). Etapa 2: (2S, 5S)-5-[[4-(6-ciano-7-dimetilfosforil-1H- indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]-2- metil-piperidina-1-carboxilato de benzila
[00106] Os requerentes prepararam uma mistura de (2S,5S)- 5-[[4-(7-cloro-6-ciano- 1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2-il]amino]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (1,05 g, 1,85 mmol, 1 eq), metilfosfonoilmetano (720,17 mg, 9,23 mmol, 5 eq), K3PO4 (783,45 mg, 3,69 mmol,
93 / 118 2 eq), Pd(OAc)2 (41,43 mg, 184,54 µmol, 0,1 eq), xantphos (C39H32OP2; 106,78 mg, 184,54 µmol, 0,1 eq) e dimetilformamida (DMF; 10 mL) em um tubo selado por micro-ondas, desgaseificado e purgado com N2 (x 3). A mistura foi então agitada a 150°C por 1 hora no micro-ondas. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 mL) e extraída com acetato de etila (EtOAc; 50 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (150 mLx2), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, éter de petróleo/acetato de etila = 10:1 a 1:1) para produzir o composto de título como um óleo amarelo (490 mg). Etapa 3: 7-dimetilfosforil-3-[2-[[(3S, 6S)-6-metil-3- piperidil]amino]-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il]-1H- indol-6-carbonitrila
[00107] A uma solução de (2S,5S)-5-[[4-(6-ciano-7- dimetilfosforil-1H-indol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin- 2-il]amino]-2-metil-piperidina-1-carboxilato de benzila (440 mg, 720,64 µmol, 1 eq) em EtOAc (5 mL), os requerentes adicionaram Pd/C (200 mg, 10% pureza) sob N2. Os requerentes desgaseificaram a suspensão sob vácuo, purgaram a mesma com H2 várias vezes, em seguida agitaram a mistura sob H2 (103 kPa - 15 psi) a 20°C ou 3 horas ante de filtra-la. O filtrado foi concentrado para dar um resíduo que os requerentes purificaram por HPLC preparatória (cromatografia líquida de alto desempenho; condição neutra) para produzir o composto
94 / 118 de título como um sólido branco (142,2 mg).
[00108] A reação foi combinada com outra reação em escala de 50 mg para purificação por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa (LCMS). LCMS: ET6034-1492-P1C: (M+H+): 477,1 @2,572 (10-80% ACN (acetonitrila) em H2O 4,5 minutos). 1H RMN (400 MHz, DMSO (sulfóxido de dimetila)-d6) δ 8,74 (br d, J = 7,89 Hz, 1H), 8,65-8,44 (m, 2H), 8,17 (br d, J = 15,35 Hz, 1H), 7,84 (br t, J = 8,11 Hz, 1H), 7,67 (br t, J = 7,02 Hz, 1H), 3,81 (br s, 1H), 3,10 (br d, J =11,40 Hz, 1H), 2,45-2,38 (m, 1H), 2,02 (d, J = 13,59 Hz, 8H), 1,64 (br d, J = 11,40 Hz, 1H), 1,49-1,34 (m, 1H), 1,11 (br d, J = 10,96 Hz, 1H), 0,97 (br d, J = 5,70 Hz, 3H) Exemplo 3: Síntese de (S)-6,6-dimetilpiperidin-3-amina
[00109] Os requerentes dissolveram (6-oxopiperidin-3- il)carbamato de (S)-terc-butila (1,00 g, 4,67 mmol) (Tetrahedron Letters, 36:8205, 1995) em THF (47 mL) e resfriaram a solução a -10oC. Cloreto de zircônio (IV) (2,61 g, 11,22 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada por 30 minutos nesta temperatura. Uma solução de brometo de metilmagnésio (3M em éter, 20,25 mL, 60,75 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi deixada aquecer lentamente até temperatura ambiente, na qual ela foi agitada durante a noite. A solução foi resfriada bruscamente com 30% NaOH aquoso, diluída com EtOAc, filtrada e então extraída 3 vezes com EtOAc. Os orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo para prover o produto bruto como um óleo amarelo que foi usado sem purificação. O óleo foi dissolvido em diclorometano (DCM;
95 / 118 47 mL) e ácido trifluoroacético (TFA; 3,58 mL, 46,73 mmol) foi adicionado. Os requerentes agitaram a mistura de reação a temperatura ambiente por 16 horas, concentraram a mesma em vacuo e co-evaporaram algumas vezes com DCM para dar o composto de título bruto como um óleo marrom, que os requerentes usaram na próxima etapa sem purificação adicional. Exemplo 4: Síntese de (S)-7-(dimetilfosforil)-3-(2-((6,6- dimetilpiperidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il)-1H-indol-6-carbonitrila (Composto 101). Etapa 1: Ácido 7-Bromo-1H-indol-6-carboxílico
[00110] Os requerentes agitaram uma solução de brometo de vinilmagnésio (1,0 M em THF (159 mL, 159 mmol) a -78 °C e adicionaram a mesma, em gotas, durante um período de 1 hora, uma solução de ácido 2-bromo-3-nitrobenzóico (10,0 g, 39,8 mmol) em THF (159 mL). A mistura de reação foi deixada alcançar temperatura ambiente e foi agitada nesta temperatura durante a noite. A mistura de reação foi então despejada sobre cloreto de amônio aquoso saturado (150 mL) e acidificada para um pH 2, usando 1M HCl aquoso. Os requerentes extraíram o produto bruto com EtOAc (3 x 200 mL), secaram o extrato sobre sulfato de sódio, filtraram o mesmo, e o concentraram em vacuo. O resíduo foi então triturado em DCM (100 mL) e seco durante a noite com um fluxo de ar para dar o composto de título como um sólido marrom claro (7,58 g, 31,58 mmol, 79% rendimento). Etapa 2: 7-Bromo-1H-indol-6-carboxamida
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[00111] Os requerentes agitaram uma solução de ácido 7- bromo-1H-indol-6-carboxílico (6,58 g, 27,4 mmol) em DMF (54,8 mL) a 0°C e adicionaram 1,1’-carbonildiimidazol (CDI; 8,89 g, 54,8 mmol) a mesma em porções. A mistura foi agitada por 5 minutos, e o intermediário foi observado por LCMS. Então, os requerentes adicionaram NH4OH (39,5 mL, 274 mmol) a 0°C, e a solução foi agitada por 5 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com cloreto de amônio aquoso saturado (25 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL) diluída então com 2-metiltetrahidrofurano (MeTHF; 50 mL). Os requerentes separaram as fases e lavaram a camada orgânica novamente com cloreto de amônio aquoso saturado (25 mL) e cloreto de sódio aquoso saturado (25 mL). A camada orgânica foi então seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vacuo para dar o composto de título, que foi transportado para a próxima etapa supondo o rendimento quantitativo. Etapa 3: 7-Bromo-1H-indol-6-carbonitrila
[00112] Os requerentes adicionaram Et3N (trietilamina; 44,1 mL, 315 mmol) em uma suspensão de 7-bromo-1H-indol-6- carboxamida (7,53 g, 31,5 mmol) em DCM (315 mL) a 0°C e agitaram a solução laranja resultante nesta temperatura até obter uma solução homogênea. MsCl (12,2 mL, 157 mmol) foi então adicionado em gotas, e a solução foi agitada a 0°C por 5 minutos. Os requerentes diluíram a mistura com acetato de etila e lavaram a mesma com bicarbonato de sódio aquoso saturado antes de extrair a camada aquosa mais duas vezes
97 / 118 com acetato de etila. As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas sobre sulfato de sódio, filtradas, e concentradas em vacuo. O resíduo foi purificado filtrando o mesmo através de um tampão de sílica (eluindo com acetato de etila) para dar o composto de título como um sólido marrom (5,80 g, 26,24 mmol, 83% rendimento). Etapa 4: 7-Bromo-3-(2-cloro-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il)-1H-indol-6-carbonitrila
[00113] Os requerentes adicionaram AlCl3 (1,83 g, 13,6 mmol) a uma solução de 2,4-dicloro-5-trifluorometilpirim- idina (3,66 mL, 27,2 mmol) em 1,2-dicloroetano (DCE; 36.2 mL) e agitaram a composição resultante a 80°C por 30 minutos. Os requerentes adicionaram 7-bromo-1H-indol-6-carbonitrila (2,00 g, 9,05 mmol) à mistura e agitaram a solução vermelha resultante a 80°C até conversão completa (4 horas). A mistura de reação foi então diluída com MeTHF (100 mL) e lavada com água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com 2-MeTHF (100 mL), e os extratos orgânicos foram combinados, secos sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados em vácuo. Formação de dois possíveis regioisômeros foi observada em uma razão de 3:1 (desejada/indesejada). Os requerentes purificaram o resíduo por cromatografia de fase reversa em C18 (MeCN (acetonitrila) em água, gradiente 15 a 80%) para dar o composto de título como um sólido bege (1,51 g, 3,76 mmol, 42% rendimento). 1H RMN (500 MHz, DMSO) δ 13,00 (brs, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
98 / 118 Etapa 5: (S)-7-Bromo-3-(2-((6,6-dimetilpiperidin-3- il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol-6- carbonitrila
[00114] Os requerentes dissolveram 7-bromo-3-(2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrila (200 mg, 0,498 mmol), (S)-6,6-dimetilpiperidin-3-amina (95,8 mg, 0,747 mmol), e DIPEA (174 µL, 0,996 mmol) em NMP (4 mL), em seguida agitaram a mistura de reação a 130oC em um banho de óleo até conversão completa (3 horas). A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, carregada diretamente em uma coluna C18 e purificada por cromatografia de fase reversa (MeCN com 0,1% FA (ácido fórmico) em água também contendo 0,1% FA, gradiente 0 a 100%). O composto de título foi obtido como um sólido bege (245 mg, 0,497 mmol, rendimento quantitativo). Etapa 6: (S)-7-(dimetilfosforil)-3-(2-((6,6- dimetilpiperidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)-pirimidin- 4-il)-1H-indol-6-carbonitrila
[00115] Os requerentes combinaram (S)-7-bromo-3-(2- ((6,6-dimetilpiperidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)- pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrila (180,0 mg, 0,365 mmol), xantphos (21,5 mg, 36,5 µmol), acetato de paládio (II) (4,14 mg, 18,2 µmol), e K3PO4 (85,2 mg, 0,401 mmol) em um frasquinho para micro-ondas de 2,5 mL sob
99 / 118 nitrogênio. Óxido de dimetilfosfina (73 mg, 0,912 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (1 mL), e a solução foi desgaseificada antes de combinar os outros reagentes em um frasquinho para micro-ondas. O frasquinho vedado com a mistura de reação foi então submetido a aquecimento em um reator de micro-ondas a 150°C por 45 minutos. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, carregada diretamente em uma coluna C18, e purificada por cromatografia de fase reversa (MeCN em 10 mM formato de amônio aquoso pH 3,8, gradiente 15 a 35%). O composto de título foi obtido como um sólido de branco indefinido (76 mg, 0,155 mmol, 42% rendimento). Exemplo 5: Síntese de (3S)-1-benzil-5, 5-dimetil-piperidin- 3-amina Etapa 1: (2S)-5-oxopirrolidina-2-carboxilato de metila
[00116] Os requerentes adicionaram SOCl2 (215,62 g, 1,81 mol, 131,47 mL, 2 eq) a uma solução de ácido (2S)-5- oxopirrolidina-2-carboxílico (117 g, 906,18 mmol, 1 eq) em MeOH (500 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 18°C por 1 hora antes da mistura de reação ser concentrada. Os requerentes diluíram o resíduo com EtOAc (1000 mL) e TEA (trietilamina; 150 mL) e filtraram o sólido que foi formado. O filtrado foi evaporado para produzir o composto de título como um óleo amarelo claro (147 g, bruto) para ser usado diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. Etapa 2: (S)-1-terc-butil 2-metila 5-oxopirrolidina-1,2- dicarboxilato
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[00117] A uma solução de (2S)-5-oxopirrolidina-2- carboxilato de metila (147 g, 1,03 mol, 1 eq), DMAP (4- dimetilaminopiridina; 15,06 g, 123,24 mmol, 0,12 eq) e TEA (259,80 g, 2,57 mol, 357,35 mL, 2,5 eq) em EtOAc (500 mL) os requerentes adicionaram terc-butoxicarbonil carbonato de terc-butila (291,37 g, 1,34 mol, 306,71 mL, 1,3 eq), em gotas, a 0°C. A mistura foi então agitada a 20°C por 16 horas. Então, os requerentes lavaram a mistura de reação com HCl (0,5 M, 1000 mL), NaHCO3 saturado (1000 mL), salmoura (1500 mL), secaram a mesma sobre Na2SO4, e filtraram e concentraram a mesma sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi então purificado por recristalização de metil éter de terc-butila (MTBE; 250 mL). A mistura de reação foi filtrada e evaporada para produzir o composto de título como um sólido branco (2 bateladas obtidas; Batelada 1: 108 g, 100% HPLC pureza; batelada 2: 53 g, pureza 90% 1H RMN). Etapa 3: 4,4-dimetil-5-oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butil 2-metila
[00118] Os requerentes adicionaram LiHMDS (hexametildisilazida de lítio; 1 M, 172,66 mL, 2.1 eq), em gotas, a uma solução de 2-metil 5-oxopirrolidina-1, 2- dicarboxilato de (S)-1-terc-butila (20 g, 82,22 mmol, 1 eq) em THF (500 mL) a -78°C sob atmosfera de N2. Após a adição, a mistura foi agitada nesta temperatura por 30 minutos antes
101 / 118 de adicionar CH3I (35,01 g, 246,65 mmol, 15,36 mL, 3 eq), em gotas, a -78°C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com NH4Cl aquoso saturado (1000 mL) e extraída com EtOAc (300 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas, e concentradas sob pressão reduzida para dar um resíduo que foi purificado por MPLC (SiO2, PE: EtOAc = 4:1-3:1) para produzir o composto de título como sólido amarelo claro (8 g, 25,95 mmol, 31,56% rendimento, 88% pureza). Etapa 4: N-[(1S)-4-hidroxi-1-(hidroximetil)-3,3-dimetil- butil]carbamato de terc-butila
[00119] A uma solução de 2-metil 4, 4-dimetil-5- oxopirrolidina-1,2-dicarboxilato de (S)-1-terc-butila (4,3 g, 15,85 mmol, 1 eq) em THF (35 mL) os requerentes adicionaram NaBH4 (1,80 g, 47,55 mmol, 3 eq), em porções, a 0oC sob N2. Após a adição, EtOH (etanol; 8,25 g, 179,09 mmol, 10,47 mL, 11,3 eq) foi adicionado em gotas a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 16 horas, então, despejada em NH4Cl aquoso saturado (250 mL) e extraída com EtOAc (100 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (250 mL), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto de título como um óleo incolor (3,67 g, bruto), que foi usado diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. Etapa 5: [(2S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4,4-dimetil-5-
102 / 118 metilsulfoniloxi-pentil] metanossulfonato
[00120] A uma solução de N-[(1S)-4-hidroxi-1- (hidroximetil)-3,3-dimetil-butil]carbamato de terc-butila (3,67 g, 14,84 mmol, 1 eq) e TEA (6,01 g, 59,35 mmol, 8,26 mL, 4 eq) em EtOAc (25 mL) os requerentes adicionaram cloreto de metanossulfonila (5,10 g, 44,52 mmol, 3,45 mL, 3 eq), em gotas, a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 20°C por 12 horas então despejada em H2O (200 mL). EtOAc (50 mL x 3) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para produzir o composto de título como um óleo incolor (6,06 g bruto) que foi usado diretamente na próxima etapa sem qualquer purificação adicional. Etapa 6: Carbamato de N-[(3S)-1-benzil-5,5-dimetil-3- piperidil] terc-butila
[00121] Um frasco foi equipado com [(2S)-2-(terc- butoxicarbonilamino)- 4,4-dimetil-5-metil-sulfoniloxi pentil] metanossulfonato (6,06 g, 15,02 mmol, 1 eq), fenilmetanamina (5,15 g, 48,06 mmol, 5,24 mL, 3.2 eq) e dimetoxietano (DME; 50 mL). Os requerentes aqueceram a mistura de reação a 70°C por 16 horas então despejaram a mesma em H2O (40 mL). DCM (40 mL x 3) foi usado para extrair o produto. A camada orgânica foi lavada com salmoura (30 mL), seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada para produzir o produto bruto, que foi purificado duas vezes por MPLC (SiO2,
103 / 118 PE: EtOAc=20:1-10:1) para produzir o composto de título como um como um óleo incolor (580 mg, 1,49 mmol, 9,91% rendimento, 81,7% pureza). Etapa 7: (3S)-1-benzil-5, 5-dimetil-piperidin-3-amina
[00122] Um frasco foi equipado com N-[(3S)-1-benzil-5, 5-dimetil-3-piperidil] carbamato de terc-butila (300 mg, 942,05 µmol, 1 eq) em HCl/EtOAc (15 mL). A mistura foi agitada a 25°C por 1 hora, após o que algum precipitado branco se formou. Os requerentes filtraram a mistura, e a torta foi lavada com EtOAc (5 mL), coletada e seca sobre vácuo para produzir o composto de título como um sólido branco (220 mg, 738,23 µmol, 78,36% rendimento, 85,5% pureza, HCl) como um sólido branco para ser usado diretamente na próxima etapa. Exemplo 6: Síntese de (S)-7-(dimetilfosforil)-3-(2-((5,5- dimetilpiperidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il)-1H-indol-6-carbonitrila (Composto 102) Etapa 1: (S)-3-(2-((1-benzil-5,5-dimetilpiperidin-3- il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-7-bromo-1H- indol-6-carbonitrila
[00123] Os requerentes dissolveram 7-bromo-3-(2-cloro-5- (trifluorometil)pirimidin-4-il)-1H-indol-6-carbonitrila (168 mg, 0,418 mmol), (S)-1-benzil-5,5-dimetilpiperidin-3- amina (128 mg, 0,585 mmol), e DIPEA (221 µL, 1,26 mmol) em NMP (2 mL). Os requerentes agitaram a mistura de reação a
104 / 118 130oC em um banho de óleo até conversão completa (4 horas). A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com LiCl aquoso saturado. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo para dar o composto de título bruto (240 mg, 0,411 mmol, rendimento quantitativo), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. Etapa 2: (S)-3-(2-((1-benzil-5,5-dimetilpiperidin-3- il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4-il)-7- (dimetilfosforil)-1H-indol-6-carbonitrila
[00124] Os requerentes combinaram (S)-3-(2-((1-benzil- 5,5-dimetilpiperidin-3-il)amino)-5-(trifluoro- metil)pirimidin-4-il)-7-bromo-1H-indol-6-carbonitrila (240 mg, 0,411 mmol), xantphos (24,3 mg, 41,1 µmol), acetato de paládio (II) (4,66 mg, 20,6 µmol), e K3P04 (96,0 mg, 0,452 mmol) em um frasquinho para micro-ondas de 2,5 mL sob nitrogênio. Óxido de dimetilfosfina (39,2 mg, 0,494 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (1 mL), e a solução foi desgaseificada antes da combinação com os outros reagentes em um frasquinho para micro-ondas. O frasquinho vedado com a mistura de reação foi então submetido a aquecimento em um reator de micro-ondas a 145°C por 45 minutos. A mistura de reação foi então resfriada a temperatura ambiente, diluída com 2-MeTHF e lavada com NaHCO3 aquoso saturado e salmoura. A camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo antes do resíduo ser purificado por cromatografia de fase reversa em C18 (MeCN em 10 mM de formato de amônio aquoso pH 3,8, 0 para gradiente
105 / 118 100%). O composto de título foi obtido como um óleo marrom pálido (58,0 mg, 0,10 mmol, 24% rendimento). Etapa 3: (S)-7-(dimetilfosforil)-3-(2-((5,5- dimetilpiperidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)pirimidin-4- il)-1H-indol-6-carbonitrila
[00125] Sob uma atmosfera de nitrogênio, a uma solução agitada de (S)-3-(2-((1-benzil-5,5-dimetilpiperidin-3- il)amino)-5-(trifluorometil) pirimidin-4-il)-7- (dimetilfosforil)-1H-indol-6-carbonitrila (58,0 mg, 0,10 mmol) em EtOH (12,5 mL), os requerentes adicionaram Pd/C 10% peso/peso (1,1 mg, 0,01 mmol) e Boc2O (dicarbonato de di-t-butila; 65,5 mg, 0,30 mmol). A mistura de reação foi evacuada e cheia novamente com nitrogênio (x 3) antes de ser cheia com hidrogênio. A mistura de reação foi então agitada a temperatura ambiente durante a noite sob atmosfera de hidrogênio. Após 16 horas, os requerentes observaram uma conversão incompleta e, portanto, filtraram a mistura de reação através de um tampão de CELITE® e concentraram a mesma sob pressão reduzida. A reação foi então repetida com o resíduo como descrito acima. Após o consumo quase completo de material de partida (48 horas), a mistura de reação foi filtrada através de um tampão de CELITE® e concentrada em vácuo para prover o produto bruto, que foi usado na próxima etapa. Assim, o óleo obtido foi redissolvido em DCM (5 mL), e TFA (0,23 mL, 3,0 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi então concentrada em vácuo, e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa em C18 (MeCN em formato de
106 / 118 amônio aquoso 10 mM pH 3,8, gradiente 0 a 100%) para dar o composto de título como um sólido branco (11,11 mg, 0,023 mmol, 23% rendimento ao longo de duas etapas). Exemplo 7: Inibição de atividade de CDK quinase.
[00126] Os requerentes testaram alguns compostos para inibição de atividade de CDK 7, CDK9, CDK12, e CDK2 em Biortus Biosciences (Jiangyin, Jiangsu Province, P.R. of China) usando ensaios de quinase para cada CDK desenvolvido com um calibrador/leitor LabChip EZ (Perkin Elmer, Waltham, MA). Estes ensaios medem a quantidade de substrato de peptídeo fosforilado produzido como uma fração do peptídeo total após um período de incubação a 27°C com os seguintes componentes: compostos de teste (concentrações variáveis de 10 µM diminuindo até 0,508 nM em uma série de diluições em série de 3 vezes), proteína CDK ativa (com a ciclina indicada, listada abaixo para cada CDK), ATP (em ambas as concentrações de Km listadas abaixo para cada CDK/ciclina ou 2 mM ATP), e peptídeo substrato (listado abaixo) no seguinte tampão: 2-(N-morfolino)etanossulfonato (tampão MES, 20 mM), pH 6,75, 0,01% (volume/volume) detergente Tween 20, 0,05 mg/mL albumina de soro bovino (BSA), e 2% DMSO.
[00127] Especificamente, o ensaio de inibição de CDK 7 usou complexo de CDK 7/ciclina H/MAT1 (6 nM) e peptídeo substrato “5-FAM-CDK 7tide” (2 µM, peptídeo etiquetado com fluoroforo sintetizado com a sequência 5-FAM- YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (SEQ ID NO:1), onde “5-FAM” é 5- carboxifluoresceína) com 6 mM MgCl2 na composição de tampão listada acima onde o ATP Km aparente para CDK 7/ciclina H/MAT1 sob estas condições é 50 µM. O ensaio de inibição de CDK9 usou CDK9/complexo de ciclina T1 (8 nM) e peptídeo
107 / 118 substrato “5-FAM-CDK9tide” (2 µM, peptídeo etiquetado com fluoroforo sintetizado com a sequência: 5-FAM-GSRTPMY-NH2 (SEQ ID NO:2), onde 5-FAM é definido acima e NH2 significa uma amida C-terminal com 10 mM MgCl2 na composição de tampão listada acima. O ensaio de inibição de CDK12 usou CDK12 (aa686-1082)/ complexo de ciclina K (50 nM) e “5-FAM- CDK9tide” (2 µM) como definido acima, com 2 mM MgCl2 na composição de tampão acima. O ensaio de inibição de CDK2 usou CDK2/complexo de ciclina E1 (0,5 nM) e “5-FAM-CDK 7tide” (2 µM) como definido acima, com 2 mM MgCl2 na composição tampão listada acima.
[00128] O período de incubação a 27°C para cada ensaio de inibição de CDK foi escolhido de modo que a fração de produto peptídeo fosforilado produzida em cada ensaio, em relação à concentração total de peptídeo, fosse de aproximadamente 20% (±5%) para a quinase não inibida (35 minutos para CDK 7, 35 minutos para CDK2, 3 horas para CDK12, e 15 minutos para CDK9). Nos casos em que as titulações de composto foram testadas e resultaram em inibição de formação de produto peptídeo, estes dados foram definidos para produzir valores IC50 de melhor ajuste. Os valores IC50 de melhor ajuste em Km ATP para cada CDK/ciclina, exceto para CDK 7/ciclina H/MAT1, foram usados para calcular os valores Ki, ou a afinidade aparente de cada inibidor para cada CDK/ciclina do ensaio de inibição de atividade de quinase, de acordo com a relação Cheng-Prusoff para inibição competitiva de substrato ATP (Cheng e Prusoff, Biochem. Pharmacol., 22(23)3099-3108, 1973), com um termo de correção para depleção de inibidor devido à concentração de enzima (Copeland, “Evaluation of Enzyme Inhibitors in Drug Disclover: A Guide for Medicinal
108 / 118 Chemists and Pharmacologists”, 2ª. ed., Março de 2013; ISBN: 978-1-118-48813-3): [Substrato] [Enzima] IC = 1+ + 2
[00129] Devido à inibição de ligação forte e os limites do ensaio CDK 7/ciclina H/MAT1, em vez de calcular os valores aparentes de Ki para cada inibidor, o Kd, ou afinidade de ligação de composto direta, foi medido usando ressonância de plasmon de superfície (SPR), como descrito abaixo. Exemplo 8: Método e ensaio de ressonância de plasmon de superfície (SPR) de CDK 7/ciclina H.
[00130] Os requerentes mediram a cinética de ligação e afinidades de compostos selecionados para o dímero CDK 7/ciclina H usando um instrumento de ressonância de plasmon de superfície Biacore T200 (SPR) (GE Healthcare). O dímero foi acoplado com amina a um chip de sensor CM5 a pH 6,5 em tampão MES 10 mM a uma concentração de 12,5 µg/mL com uma taxa de fluxo de 10 µL/min. A proteína alvo foi imobilizada em duas células de fluxo por 12-16 segundos para alcançar níveis de proteína imobilizada de 200-400 unidades de resposta.
[00131] Compostos foram titulados de 0,08-20 nM em uma diluição em série de 2 vezes em 9 etapas em tampão HEPES 10 mM a pH 7,5 com 150 mM NaCl, 0,05% tensoativo P20, e 0,0002% DMSO. Cada ciclo de concentração de composto foi executado a 100 µL/min com tempo de contato de 70 segundos, tempo de dissociação de 300 segundos, tempo de regeneração de 60 segundos com 10 mM glicina, pH 9,5, e tempo de estabilização de 400 segundos. Para cada composto, controles de composto 0 nM e ligação de célula de fluxo de referência foram subtraídos para remover os dados de fundo normalizados.
109 / 118 As titulações de compostos foram ajustadas globalmente pelo software de avaliação Biacore T200 (GE Healthcare) usando o modo cinético. Valores de melhor ajuste para taxa ‘ligada’ de ligação do composto (kon) e taxa ‘desligada’ de dissociação (koff) para CDK 7/ciclina H foram determinados e estes valores foram usados para calcular a afinidade do composto (Kd) para CDK 7/ciclina H usando a seguinte equação: ( ) Kd (M) = ( )
[00132] Seletividade do composto para CDK 7, em vez de CDK2, CDK9, ou CDK12, foi determinada com base nas razões de valores Ki para os CDKs de alvo ‘desligado’ em relação ao Kd de ligação direta ao composto para CDK 7 medido por SPR de acordo com: Ki, alvo ‘desligado Seletividade = _____________________ Kd.CDK 7
[00133] As constantes inibitórias e de dissociação e seletividade dos compostos indicados (três compostos da invenção e quatro comparadores) contra CDK2, CDK 7, CDK9, e CDK12 são mostrados na tabela de Figura 1. Como pode ser visto, cada um dos compostos da invenção é pelo menos 1300 vezes e até 40,000 vezes mais específico para CDK 7 do que outros CDKs testados. Exemplo 9: Inibição de proliferação celular (Compostos 100- 102).
[00134] A linhagem de células HCC70 foi derivada de TNBC humano, e os requerentes testaram compostos representativos da invenção, em diferentes concentrações (de 4 µM a 126,4 pM; diluições em série de 0,5 log), para sua capacidade de inibir a proliferação destas células. Mais especificamente, foram testados os mesmos compostos testados acima para
110 / 118 seletividade de CDK 7 (cujas estruturas são mostradas em Figura 1), e os requerentes usaram os inibidores de CDK conhecidos dinaciclibe (ou N-((1S,3R)-3-((5-cloro-4-(1H- indol-3-il) pirimidin-2-il)amino)ciclohexil)-5-((E)-4- (dimetilamino)but-2-enamido)picolinamida) e triptolídeo como controles positivos. As células foram cultivadas em meio RPMI-1640 formulado por ATCC (ATCC 30-2001) suplementado com 10% de soro fetal bovino (FBS), a 37°C em uma câmara umidificada na presença de 5% CO2. Os requerentes conduziram ensaios de proliferação ao longo de um período de tempo de 72 horas usando um ensaio de proliferação celular direta CyQUANT® (Life Technologies, Chicago, IL USA) de acordo com as instruções do fabricante e utilizando os reagentes fornecidos com o kit. Os resultados do ensaio são mostrados na tabela abaixo. Composto HCC70 EC50 (nM) Composto 100 0,98 Composto 101 5,6 Composto 102 2,1 Comparador 1 0,53 Comparador 2 260 Comparador 3 24 Comparador 4 110 Exemplo 10: Inibição de crescimento de tumor em modelos de xenoenxerto derivados de paciente (PDX).
[00135] Inibição de crescimento de tumor foi avaliada em modelos PDX de câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+BC) selecionados in vivo para resistência ao inibidor de CDK4/6 palbociclibe (ST1799, n=1) ou resistência tanto a palbociclibe como fulvestrant (ST941, n=1). A dosagem foi iniciada quando os tumores eram de 100-200 mm3.
111 / 118 Camundongos foram tratados com composto 101, QD (6 mg/kg, uma vez diariamente, pela boca); fulvestrant, SC (2,5 mg/kg, dosagem uma vez semanalmente, por injeção subcutânea); palbociclibe, QD (50 mpk, uma vez diariamente, pela boca) ou em combinação de composto 101 (6 mg/kg, uma vez diariamente, pela boca) e fulvestrant (2,5 mg/kg, uma vez semanalmente, por injeção subcutânea) no decorrer de 28 dias, seguido por 21 dias de observação. Inibição de crescimento de tumor (TGI) foi calculada no último dia de dosagem usando a fórmula: TGI = (Vc1-Vt1)/(Vc0-Vt0), em que Vc1 e Vt1 são os volumes médios de controle e grupos tratados no momento de extração de tumor, enquanto Vc0 e Vt0 são os mesmos grupos no início de dosagem.
[00136] No modelo PDX ER+BC (ST1799) resistente a palbociclibe, a combinação de composto 101 e fulvestrant induziu TGI significativo (89%) com nenhum recrescimento de tumor evidente até 21 dias após cessação da dosagem, distinguindo os efeitos observados de composto 101 (83%), fulvestrant (60%) ou palbociclibe (21%) quando administrados como agentes únicos. Adicionalmente, a combinação de composto 101 e fulvestrant foi superior à combinação de cuidado padrão (SOC) de palbociblibe e fulvestrant (75%). Em um modelo ER+ BC PDX de dupla resistência a palbociclibe e fulvestrant (ST941), composto 101 administrado como um agente único resultou em 33% de TGI e fulvestrant e palbociclibe como agentes únicos ou fulvestrant e palbociclibe em combinação não tiveram nenhuma atividade. Em contraste, a combinação de composto 101 e fulvestrant demonstrou TGI significativo (68%; p<0,0001 versus fulvestrant como um agente único), sugerindo ressensibilização ao fulvestrant.
112 / 118
[00137] Figura 2 ilustra os resultados de TGI do modelo HR+BC PDX resistente a palbociclibe ST1799, e Figura 3 ilustra os resultados de TGI do modelo HR+BC PDX resistente a palbociclibe e fulvestrant ST941. Os requerentes também observaram TGI em quatro modelos PDX adicionais; BR5010 (modelando TNBC), LU5178 (modelando câncer de pulmão de células pequenas (SCLC)), OV15398 (modelando câncer de ovário seroso de alto grau (HGSOC)), e ST390 (modelando adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC)). No modelo TNBC, o composto 101 foi administrado oralmente aos camundongos NOD/SCID contendo tumor a 10 mg/kg QD ou 5 mg/kg BID por 21 dias. Nos modelos SCLC e HGSOC, o composto 101 foi administrado oralmente aos camundongos NOD/SCID contendo tumor a 3 mg/kg BID por 21 dias. No modelo PDAC, o composto 101 foi administrado oralmente aos camundongos NOD/SCID contendo tumor a 6 mg/kg QD. Nos modelos TNBC, SCLC, e HGSOC, o volume do tumor foi medido durante o período de tratamento e por 21 adicionais após o tratamento ter cessado. A % TGI observada no final de tratamento (dia 21) foi calculada como: 1- [(composto TV médio 101 @ EOT – composto TV médio 101 @ dia 0)/( Veh TV médio @ EOT – Veh TV médio @ dia 0)] x 100. A % de regressão foi calculada como: (composto TV médio 101 @ EOT)/( composto TV médio 101 @ dia 0) x 100. Os mesmos cálculos foram usados para o final do estudo (dia 42). Os resultados são mostrados em Figura 4. Estes resultados demonstram TGI profundo e sustentado, incluindo regressões, em doses bem toleradas, em uma variedade de tipos de tumor. Respostas transcricionais dependentes de dose em tecido de xenoenxerto foram observadas dentro de 4 horas de dosagem e foram sustentadas por 24 horas. TGI similar foi visto quando
113 / 118 a mesma dose total foi administrada ou em QD ou BID no modelo TNBC PDX, sugerindo que o efeito foi dirigido por AUC ou Cmin. Além disso, o TGI observado em SCLC (no modelo LU5178 PDX) não foi observado em estudos prévios com um inibidor de CDK 7 covalente (dados não mostrados). Em relação ao modelo de PDAC, os requerentes verificaram que o composto 101 induziu 100% de TGI ao longo do tempo examinado (~28 dias) a uma dose bem abaixo do MTD: no dia 21, o volume do tumor era ~1,250 mm3 em camundongos tratados com veículo, mas apenas cerca de 250 mm3 em camundongos tratados com o composto 1 (6 mg/kg QD, PO). Embora o composto 101 pudesse alcançar 100% de TGI em doses sub-MTD nos tumores PDAC PDX testados, um inibidor de CDK 7 covalente alcançou apenas TGI modesto em seu MTD (40 mg/kg BIW, por administração IV, com perda de peso corporal evidente (8,4%) e necrose no local da injeção; dados não mostrados).
[00138] Um versado na técnica reconhecerá ou será capaz de determinar usando não mais do que experimentação de rotina muitos equivalentes às modalidades específicas descritas aqui. As modalidades descritas em detalhes aqui não são destinadas a limitar o escopo da invenção. Um versado na técnica apreciará que várias mudanças e modificações das modalidades descritas podem ser feitas sem sair do espírito ou escopo da presente invenção, como definido nas reivindicações a seguir. Exemplo 11. Estudos in vitro de Composto 101 em combinação com vários segundos agentes
[00139] Nos estudos descritos aqui, linhagens celulares de câncer de HR+ cânceres de mama (linhagens T47D; PIK3CA p.H1047R, MCF7; PIK3CA p.E545K), SCLC, (NCI-H1048) e CRCs
114 / 118 (linhagens RKO; BRAF p.V600E, SW480; KRAS p.G12V) foram cultivadas a 70% de confluência em seus meios de preferência com base nas recomendações do fabricante. Na linhagem celular SCLC (NCI-H1048), Composto 101 foi testado em combinação com os agentes de quimioterapia SOC gencitabina (um inibidor da síntese de DNA) e carboplatina (um agente de dano ao DNA). Em uma linhagem celular CRC (RKO; BRAF p.V600E), Composto 101 foi testado em combinação com o agente de quimioterapia SOC oxaliplatina (um agente de dano ao DNA). Adicionalmente, em CRC, Composto 101 foi testado em combinação com o inibidor de via MAPK seletivo trametinibe em duas linhagens celulares CRC abrigando alterações da via MAPK; RKO (mutante BRAF p.V600E) e SW480 (mutante KRAS p.G12V). Composto 101 foi testado em combinação com o agente SOC capecitabina (um antimetabólito) em células HR+ MCF-7. Nas linhagens celulares HR+ MCF7 e T47D, que apresentam mutações ativantes nas PIK3CA quinases, Composto 101 foi testado em combinação com o inibidor seletivo de PIK3CA alpelisibe. No dia do teste, células foram levantadas e contadas usando o Countess II FL (Life Technologies). Usando um dispensador automatizado (aqui, dispensador de reagente Multidrop™ Combi), 50 µL de meio celular preferido contendo 20.000-
50.000 células/ml foram distribuídos nas placas Nunc pretas de 384 cavidades (Thermo) e deixadas aderir durante a noite antes da adição do composto. Os conjuntos de compostos foram distribuídos a placas de teste de 384 cavidades usando formato de placa Synergy com um dispensador digital HP D300e (HP). Composto 101 e outros agentes de TESTE foram dissolvidos em DMSO para completar uma solução de estoque que permitiu uma distribuição mais precisa. No entanto,
115 / 118 devido à solubilidade e reatividade, os agentes de platina foram dissolvidos em água com uma adição de 0,03% Tween-20 para permitir a distribuição com a impressora digital.
Compostos foram colocadas em placas em cada quadrante de uma placa de 384 cavidades em quadruplicata.
Cada quadrante continha cavidades de teste com uma combinação de SY-1365 e carboplatina ou oxaliplatina (TESTE/ agente de teste) assim como colunas de agente único e cavidades de veículo.
Composto 101 foi colocado em placas na transversal da esquerda para a direita em uma concentração alta a baixa (8 colunas), e as concentrações variáveis de carboplatina ou oxaliplatina (TESTE) colocadas em cavidades de sinergia de cima para baixo (7 fileiras). As concentrações foram selecionadas para cobrir o isobolograma completo de atividade com base na atividade de agentes individuais.
Os agentes únicos foram colocados em placas em dose em duas colunas, com uma terceira coluna separada apenas de cavidades tratadas com DMSO/veículo.
Uma placa separada para cada linhagem celular foi semeada para permitir a determinação de um número de células "Tempo Zero"/"Dia Zero" para analisar os efeitos citostáticos versus citotóxicos diferenciais.
No dia em que os compostos foram adicionados, viabilidade da placa de tempo zero foi determinada para identificar a inibição do crescimento a partir dos efeitos de morte celular.
Após adição do composto, as placas de células foram incubadas durante 5 dias em uma incubadora a 37°C.
Viabilidade celular foi avaliada usando CellTiter-Glo® 2.0 (Promega) seguindo os protocolos do fabricante.
Dados foram analisados em CalcuSyn utilizando o princípio do efeito mediano apresentado por Chou-Talalay e visualizado usando o software GraphPad Prism.
116 / 118 Os principais parâmetros avaliados foram índice de combinação e índice de redução da dose.
[00140] Os requerentes verificaram a combinação de Composto 101 com quimioterapia SOC (gencitabina ou carboplatina em SCLC, oxaliplatina em CRC, ou capecitabina em HR+ câncer de mama) demonstrando sinergia e sendo superior a qualquer agente sozinho. A combinação de Composto 101 com o agente direcionado trametinibe, um inibidor de via MAPK seletivo aprovado para o tratamento de melanoma BRAF mutante p.V600E e NSCLC, mostrou sinergia significativa em CRC BRAF mutante p.V600E assim como em CRC KRAS mutante p.G12V, que abriga uma mutação diferente dentro da via MAPK. A combinação de Composto 101 com o agente direcionado alpelisibe, um inibidor de PIK3CA seletivo aprovado para o tratamento de HR+ BC mutante PIK3CA, mostrou sinergia significativa em ambas as linhagens celulares HR+ representando as duas mutações ativantes as mais comuns de PIK3CA (p.E545K e p.H1047R). Toda a sinergia foi determinada usando CalcuSyn utilizando o princípio do efeito mediano apresentado por Chou-Talalay e visualizado usando o software GraphPad Prism. O efeito de combinação é refletido por comutação em IC50 de Composto 101 com adição de carboplatina ou oxaliplatina ou efeito antiproliferativo aumentado com menores quantidades de qualquer agente único. Isto é visualizado nos isobologramas de Figura 5, onde pontos abaixo da linha diagonal refletem sinergia. Exemplo 12. Respostas profundas e sustentadas a Composto 101 em modelos TNBC, HGSOC, e SCLC PDX
[00141] Os requerentes avaliaram TGI em 12 modelos PDX diferentes (Crown Biosciences) em várias indicações de tumor
117 / 118 com PDXs representando SCLC (n=5; LU5180, LU5178, LU5192, LU5173, LU5210), TNBC (n=4; BR5010, BR1458, BR5399, BR10014) e HGSOC (n=3; OV15398, OV5392, OV15631). A dosagem foi iniciada quando os tumores tinham 150-300 mm3. Camundongos foram tratados com ou Composto 101, QD (6 ou 10 mg/kg uma vez diariamente, pela boca) ou BID (3 ou 5mg/kg duas vezes diariamente, pela boca) durante o curso de 21 dias, seguido por 21 dias de observação. TGI foi calculado no último dia de dosagem usando a fórmula: TGI = (Vc1-Vt1)/(Vc0-Vt0), onde Vc1 e Vt1 são os volumes médios de controle e grupos tratados no momento da extração de tumor, enquanto Vc0 e Vt0 são os mesmos grupos no início de dosagem.
[00142] Para realizar o sequenciamento do exoma (WES), os requerentes isolaram DNA de tumores correspondidos na passagem usando o kit de Sangue e Tecido DNeasy ® via protocolo do fabricante e enviaram para Wuxi Aptec para WES usando o kit SureSelectXT Human All Exon V6 de Agilent. Amostras foram sequenciadas a uma profundidade de ~300x. As leituras foram aparadas para remover as sequências do adaptador via Skewer (v0.2.1). As leituras foram então mapeadas e adicionalmente processadas usando ferramentas Sentieon: BWA, DeDup, Realigner e QualCal (v201808.03). Variantes foram chamadas usando a ferramenta Haplotyper de Sentieon, e anotações iniciais foram realizadas usando o previsor Variant Effect Predictor de Ensembl (VEP, versão_96.2). FATHMM-MLK foi também usado para anotar os efeitos das variantes. Variantes que atendem às seguintes qualificações foram incluídos em caracterizações da amostra: (1) variante está localizada em um gene codificador de proteína; (2) a variante afeta a sequência de proteínas ou
118 / 118 os resultados em um deslocamento de quadro; (3) mutações de senso errado são classificadas como danificadoras por SIFT, PolyPhen, ou FATHMM-MLK (≥0.75); (4) a frequência do alelo da variante é ≥10%. A variação do número de cópias (CN) através das regiões de captura foi chamada usando CNVkit (v0.9.1), e CNs para genes individuais foram calculados usando o CN médio através de suas regiões de captura. Para a mutação LU5210 /CNV de modelo, os dados foram tornados disponíveis a partir dos dados WES fornecidos pelo vendedor de PDX (Crown Biosciences Inc.).
[00143] Nessas doses, Composto 101 induziu pelo menos 50% TGI no final do período de dosagem de 21 dias, em todos os modelos. Em um subconjunto de modelos (58%, 7/12), as respostas do Composto 101 foram profundas (>95% TGI ou regressão) e sustentadas, sem evidência de novo crescimento do tumor por 21 dias após a descontinuação do tratamento (ver Figura 6). Composto 101 foi bem tolerado, sem perda de peso corporal evidente em todas as doses testadas de uma vez ao dia, indicando que o MTD está acima de 10 mg/kg uma vez ao dia em camundongos com tumor. Respostas profundas e sustentadas foram observadas em cada indicação testada.

Claims (32)

1 / 7 REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de ter Fórmula estrutural (I): (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, que: R1 é metila ou etila; R2 é metila ou etila; R3 é 5-metilpiperidin-3-ila, 5,5-dimetilpiperidin-3-ila, 6-metilpiperdin-3-ila, ou 6,6-dimetilpiperidin-3-ila, em que um ou mais átomos de hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por deutério; e R4 é -CF3 ou cloro.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que (i) R1 é metila e R2 é metila ou (ii) R1 é metila e R2 é etila.
3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é -CF3.
4. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou 2 ou o
2 / 7 sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é cloro.
5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é 5-metilpiperidin-3-ila, em que um ou mais átomos de hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por deutério.
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é 5,5-dimetilpiperidin-3-ila, em que um ou mais átomos de hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por deutério.
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é 6-metilpiperdin-3-ila, em que ou mais átomos de hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por deutério.
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, estereoisômero ou mistura de estereoisômeros, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R3 é 6,6-dimetilpiperidin-3-ila, em que um ou mais átomos de hidrogênio em R3 é opcionalmente substituído por deutério.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula estrutural (Ia):
3 / 7 (Ia), ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, em que R3 é , , , , ou .
10. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que (i) R1 é metila e R2 é metila ou (ii) R1 é metila e R2 é etila.
11. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é -CF3.
12. Composto de acordo com a reivindicação 9 ou 10 ou o sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero, ou forma isotópica do mesmo, caracterizado pelo fato de que R4 é cloro.
13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 9 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto é:
4 / 7 , , ou , ou é um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, tautômero, ou forma isotópica de qualquer um dos compostos acima.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o composto é , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que um ou mais átomos de hidrogênio em R3 é substituído com deutério.
16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes, ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que nenhum dos átomos de hidrogênio em R3 é substituído com deutério.
17. Solvato, caracterizado pelo fato de ser do composto, conforme definido com qualquer uma das reivindicações precedentes.
18. Solvato de acordo com a reivindicação 17, caracterizado pelo fato de que o solvato é um hidrato.
5 / 7
19. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o composto, conforme definido com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou o solvato, conforme definido com a reivindicação 17 ou 18, e um carreador farmaceuticamente aceitável.
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada para administração oral.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 19 ou 20, caracterizada pelo fato de que a composição é formulada em forma de dosagem unitária.
22. Uso da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 21 caracterizado pelo fato de ser no tratamento ou prevenção de uma doença, em que a doença é uma doença proliferativa, doença inflamatória, doença autoinflamatória, doença autoimune, ou doença infecciosa em um indivíduo em necessidade do mesmo.
23. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 22, caracterizado pelo fato de que a doença é uma doença proliferativa.
24. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que a doença proliferativa é um câncer, neoplasma benigno ou angiogênese patológica.
25. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de sangue.
26. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o câncer é
6 / 7 distinto pela presença de um tumor sólido.
27. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 26, caracterizado pelo fato de que o câncer é um câncer de mama, um câncer do trato GI, opcionalmente câncer colorretal, um câncer de pulmão, opcionalmente um câncer de pulmão de célula pequena ou célula não pequena, um câncer pancreático, um câncer de próstata, ou sarcoma de Ewing.
28. Uso da composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o câncer de mama é um câncer de mama positivo para receptor de hormônio (HR+), opcionalmente um câncer de mama positivo para receptor de estrogênio (ER+) ou positivo para receptor de progesterona (PR+), um câncer de mama negativo para receptor de hormônio, um câncer de mama triplo negativo (TNBC; ER-/PR-/HER2-), ou um câncer de mama triplo positivo.
29. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica, conforme definida com qualquer uma das reivindicações 19 a 21, instruções para uso, e, opcionalmente, um segundo agente selecionado dentre um agente antiproliferativo, um agente anticâncer, um agente imunossupressor e um agente de alívio da dor.
30. Uso da composição farmacêutica conforme definida em qualquer uma das reivindicações 19 a 21, caracterizado pelo fato de ser no tratamento ou prevenção de uma doença, em que a doença é uma doença proliferativa, doença inflamatória, doença autoinflamatória, doença autoimune, ou doença infecciosa em um indivíduo que foi determinado ter um ou mais dos seguintes: expressão elevada ou atividade de CDK 7; um câncer de tipo alto; um fenótipo celular em que um
7 / 7 receptor de esteroide é superexpresso; um câncer de mama triplo negativo; e resistência a um agente quimioterápico administrado previamente.
31. Uso de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o agente quimioterápico administrado previamente é um inibidor de CDK, preferivelmente um inibidor de CDK 4/6, ou um agente de degradação do receptor de esteróide.
32. Uso de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o inibidor de CDK é palbociclibe e o agente de degradação do receptor de esteróide é fulvestrant.
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