TW202002983A

TW202002983A - 組合療法

Info

Publication number: TW202002983A
Application number: TW108109853A
Authority: TW
Inventors: 丹尼爾Ｐ戈德
Original assignee: 美商梅製藥公司
Priority date: 2018-03-21
Filing date: 2019-03-21
Publication date: 2020-01-16
Also published as: AU2019238207A1; WO2019183226A1; EA202092154A1; EP3768258A4; CN112165939A; MX2020009773A; US20210000838A1; IL277336A; JP2021517116A; ZA202005661B; KR20200135439A; CA3093847A1; EP3768258A1; MA52090A; BR112020019082A2; SG11202009137PA

Abstract

本文提供使用組合療法治療諸如癌症之疾病的方法。在某些實施例中，該等方法包括對患者投與有效量之磷脂肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑及有效量之布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。

Description

組合療法

本發明提供使用組合療法治療疾病之方法，該組合療法係用於治療增生性疾病，包括癌症、自體免疫疾病及發炎性疾病。在某些實施例中，該等方法包括對患者投與有效量之磷脂肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑及有效量之布魯頓(Bruton)酪胺酸激酶(BTK)抑制劑。

磷脂肌醇-3-激酶(PI3K)在正常組織生理學中發揮多種作用，其中p110α在組織生長中具有特定作用，p110β在由整合素α_П β₃ 介導之血栓形成中、及p110γ在發炎、類風濕性關節炎及其他慢性發炎狀態中具有特定作用。PI3K之抑制劑在治療各種增生性疾病(包括癌症)中具有治療潛力。

布魯頓酪胺酸激酶(BTK)抑制劑係一類抑制布魯頓酪胺酸激酶(BTK)之藥物，BTK係Tec激酶家族之成員，在B細胞抗原受體(SCR)信號傳導中具有極獨特的作用。

持續需要開發用於將PI3K抑制劑及BTK抑制劑與第二藥劑組合以治療、預防及管理各種增生性疾病(包括癌症、自體免疫疾病及/或發炎性疾病)的有效劑量及給藥方案。

本發明揭示一種用於治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的患者投與： (i)約30 mg、約45 mg或約60 mg之式(I)化合物：

式(I)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X、Y及Z各獨立地為N或CR^X ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接的N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1B R^1C ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 連接至相同碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者係另外視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q_a 取代；及(c)-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者另外視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其所連接的N原子一起形成雜環基，其另外視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；其中各Q^a 獨立地選自由如下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR)^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii)R^f 及R^g 與其所連接的N原子一起形成雜環基；其中彼此相鄰的兩個取代基Q視需要形成分別視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基；及 (ii)約160 mg或約320 mg之BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係每天一次投與給該個體。

在一些實施例中，R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地為(a)鹵基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。

在一些實施例中，R^5a 及R^5b 各為視需要經一個、兩個或三個鹵基取代之甲基。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為1且R^5f 及R^5g 各為氫。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，m為0。

式(I)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，該案之此揭示內容係以引用方式併入本文中。

在一些實施例中，式(I)化合物具有式(XI)：

式(XI) 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基。

式(XI)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，該案之此揭示內容係以引用的方式併入本文中。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物I：

其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物II：

，化合物II 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物III：

，化合物III 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IV：

，化合物IV 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物V：

，化合物V 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VI：

，化合物VI 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VII：

，化合物VII 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VIII：

，化合物VIII 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IX：

，化合物IX 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物X：

，化合物X 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，所治療的癌症為血液性惡性病。在一些實施例中，所治療的癌症為B細胞惡性病。在一些實施例中，所治療的癌症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、淋巴結外邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯奇氏高惡性度B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。在一些實施例中，所治療的癌症為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)。在一些實施例中，所治療的癌症為非霍奇金氏淋巴瘤且該非霍奇金氏淋巴瘤係瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在一些實施例中，所治療的癌症為復發難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。在一些實施例中，瀰漫性大B細胞淋巴瘤具有活化B細胞(ABC DLBCL)或生發中心B細胞(GCB DLBCL)。

在一些實施例中，將約30 mg之式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥投與給該個體。在一些實施例中，將約45 mg之式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥投與給該個體。在一些實施例中，將約60 mg之式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥投與給該個體。

在一些實施例中，對個體投與約160 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，對個體投與約320 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次或每天兩次對個體投與BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次對個體投與BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次對個體投與BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次對個體投與約160 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次對個體投與約320 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥、以及BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽係同時地、大約同時地或以任何順序依次地投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥、以及BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽係同時地或大約同時地投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥、及BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽係依次地投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係在BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽之前投與。

在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係在BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽之後投與。

在一些實施例中，將式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥調配成錠劑或膠囊。在一些實施例中，將BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽調配成錠劑或膠囊。在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係與BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽係共同調配。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物I：

其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物II：

，化合物II 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物III：

，化合物III 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物IV：

，化合物IV 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物V：

，化合物V 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物VI：

，化合物VI 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物VII：

，化合物VII 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物VIII：

，化合物VIII 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物IX：

，化合物IX 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種醫藥組合物，其包含化合物X：

，化合物X 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物I、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物II、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物III、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物IV、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物V、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物VI、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物VII、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物VIII、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，其包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物IX、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。

本文揭示一種治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之醫藥組合物，其包含化合物X、其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。以引用的方式併入

本說明書中提及的所有公開案、專利及專利申請案係以引用的方式併入本文中，其程度如同特定地及個別地指出各個公開案、專利或專利申請案以引用的方式併入。

相關申請案之交叉參考

本申請主張2018年3月21日申請之美國臨時申請案第62/646,314號之權益，該案係以引用的方式併入本申請案之揭示內容中。

本文描述醫藥組合物，其包含i)PI3K抑制劑；及ii)BTK抑制劑。在一些情況中，本文所述的醫藥組合物可用於治療疾病或病症，諸如癌症。本文亦描述用i)PI3K抑制劑；及ii)BTK抑制劑之組合治療疾病及病症(諸如癌症)之方法。

為便於理解本文所述的揭示內容，下文定義許多術語。

通常，本文所用的命名法及本文所述的有機化學、醫藥化學及藥理學方面的實驗室程序係本技術中熟知及常用之彼等。除非另外定義，否則本文所用的所有技術及科學術語通常具有與熟習本發明所屬技術之一般技術者通常所瞭解相同的含義。定義

術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、牛、豬、羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用，係指(例如)哺乳動物個體，諸如人類個體，在一個實施例中，係指人類。

術語「治療」意欲包括減輕或消除病症、疾病或病況、或與該病症、疾病或病況相關的一或多種症狀；或減輕或消除病症、疾病或病況本身的病因。

術語「預防」意欲包括延遲及/或排除病症、疾病或病況及/或其伴隨症狀之發作；禁止個體獲得病症、疾病或病況；或降低個體獲得病症、疾病或病況之風險之方法。

術語「治療有效量」及「有效量」意欲包括當投與時足以預防所治療病症、疾病或病況之一或多種症狀發展或某種程度上減輕該一或多種症狀之化合物的量。術語「治療有效量」或「有效量」亦指足以引發生物分子(例如，蛋白質、酵素、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應之化合物的量，該生物學或醫學反應正為研究人員、獸醫、醫生或臨床醫生所尋求。

術語「醫藥上可接受之載劑」、「醫藥上可接受之賦形劑」、「生理學上可接受之載劑」及「生理學上可接受之賦形劑」係指醫藥上可接受之材料、組合物或媒劑，諸如液體或固體填料、稀釋劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，每種組分係在與醫藥調配物之其他成分相容之意義上為「醫藥上可接受」，且適用於與人類及動物之組織或器官接觸而無過量毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，符合合理的效益/風險比。參見，Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，第21版，Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia，PA，2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients ，第5版，Rowe等人編，The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005；及Handbook of Pharmaceutical Additives ，第3版，Ash及Ash編，Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation ，第2版，Gibson編，CRC Press LLC: Boca Raton，FL，2009。

術語「約」及「大約」意指一般技術者確定的特定值之可接受誤差，其部分取決於如何測量或確定該值。在某些實施例中，術語「約」及「大約」意指在1、2、3或4個標準偏差內。在某些實施例中，術語「約」或「大約」意指在所給定值或範圍之50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%內。

術語「活性成分」及「活性物質」係指化合物，將其單獨地或與一或多種醫藥上可接受之賦形劑組合投與給個體，以用於治療、預防或改善病症、疾病或病況之一或多種症狀。如本文所用，「活性成分」及「活性物質」可係本文所述化合物之光學活性異構體。

術語「藥物」、「治療劑」及「化療劑」係指化合物或其醫藥組合物，將其投與給個體以治療、預防或改善病症、疾病或病況之一或多種症狀。

術語「天然的」及「天然」當與生物材料(諸如核酸分子、多肽、宿主細胞及類似)結合使用時係指在自然中發現且未經人操縱之材料。類似地，「非天然的」或「非天然」係指在自然中未發現之材料或已由人進行結構修飾或合成之材料。

術語「PI3K」係指磷脂肌醇3-激酶或其變異體，其能夠磷酸化PI在D-3位之肌醇環。術語「PI3K變異體」欲包括與天然PI3K實質上同源之蛋白質，即，如與天然PI3K之胺基酸序列比較，具有一或多個天然或非天然的胺基酸缺失、插入或取代之蛋白質(例如，PI3K衍生物、同源物及片段)。PI3K變異體之胺基酸序列與天然PI3K具有至少約80%之同一性、至少約90%之同一性、或至少約95%之同一性。PI3K之實例包括(但不限於) p110α、p110β、p110δ、p110γ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、mTOR、ATM、ATR及DNA-PK。參見，Fry，Biochem. Biophys. Acta 1994，1226 ，237-268；Vanhaesebroeck及Waterfield，Exp. Cell. Res. 1999，253 ，239-254；及Fry，Breast Cancer Res. 2001，3 ，304-312。PI3K分類為至少四個類別。類別I包括p110α、p110β、p110δ及p110γ。類別II包括PI3K-C2α、PI3K-C2β及PI3K-C2γ。類別III包括Vps34。類別IV包括mTOR、ATM、ATR及DNA-PK。在某些實施例中，PI3K為類別I激酶。在某些實施例中，PI3K為p110α、p110β、p110δ或p110γ。在某些實施例中，PI3K為類別I激酶之變異體。在某些實施例中，PI3K為p110α突變體。p110α突變體之實例包括(但不限於) R38H、G106V、K111N、K227E、N345K、C420R、P539R、E542K、E545A、E545G、E545K、Q546K、Q546P、E453Q、H710P、I800L、T1025S、M10431、M1043V、H1047L、H1047R及H1047Y (Ikenoue等人，Cancer Res. 2005，65 ，4562-4567；Gymnopoulos等人，Proc. Natl. Acad Sci. ，2007，104 ，5569-5574)。在某些實施例中，PI3K為類別II激酶。在某些實施例中，PI3K為PI3K-C2α、PI3K-C2β或PI3K-C2γ。在某些實施例中，PI3K為類別III激酶。在某些實施例中，PI3K為Vps34。在某些實施例中，PI3K為類別IV激酶。在某些實施例中，PI3K為mTOR、ATM、ATR或DNA-PK。

如本文所用，「BTK」係指布魯頓酪胺酸激酶。BTK屬於Tec酪胺酸激酶家族(Vetrie等人，Nature 361: 226-233，1993；Bradshaw，Cell Signal. 22: 1175-84，2010)。BTK主要係於大多數造血細胞(諸如B細胞、肥大細胞及巨噬細胞)中表現(Smith等人，J. Immunol. 152: 557-565，1994)且定位於骨髓、脾臟及淋巴結組織中。BTK在B細胞受體(BCR)及FcR信號傳導途徑中起著重要作用，其參與B細胞發育、分化(Khan,Immunol. Res. 23: 147，2001。BTK抑制劑可選自揭示於以下各者之化合物：美國專利第8,084,620B2號；第7,514,444B2號；第7,718,662B1號；及第7,393,848B1號；美國公開案第2016/0083392A1號；第2015/0005277A1號；第2015/0259354A1號；第2012/053189A1號；第2010/254905A1號；第2008/0139582A1號；第2012/0077832A1號；第2012/0232054A1號；第2012/082702A1號；第2010/0160303A1號、第2012/129852A1號；第2006/0178367A1號；第2006/0183746A1號；第2012/040961A1號；2010/144705A1號；第2012/0028981A1號；第2012/058996A1號；第2009/0318448A1號；第2010/0016301A1號；第2009/105209A1號；第2010/0222325A1號；及第2010/0004231 A1號；國際公開案第WO 2011/153514號；第WO2011/046964號；第WO2010/009342號；第WO 2008/121742號；第WO 2008/054827號；第WO 2007/087068號；第WO2011/090760號；第WO2010/028236號；第WO 2009/158571號；第WO2009/051822號、第WO2010/123870號；第WO2010/126960號；第WO2011/162515號；第WO2012/135801；第WO2011/152351號；第WO 2007/136790A2號；第WO 2002/050071號；第WO 2008/116064號；第WO2010/011837號；第WO2011/159857號、第WO2011/019780號、第WO2011/029043號；第WO2011/029046號；第WO 2005/005429號；第WO 2005/014599號；第WO 2005/047290號；第WO 2006/053121號；第WO 2008/033834號；第WO 2008/033858號；第WO 2006/099075號；第WO 2008/033854號；第WO 2008/033857號；第WO2009/039397號、第WO2009/137596號；第WO2010/056875號；第WO 2010/068788號；第WO2010/068806號；第WO2010/068810號、第WO2011/140488號；第WO2012/030990號；第WO2012/031004號；第WO 2005/011597號；第WO 2008/045627號；第WO2008/144253號、第WO2007/140222號、第WO2013/008095號、第WO2012/170976A2號、第WO2012/135944A1號；第WO2010/065898A2號；第WO2012/158795A1號；第WO2012/158764A1號；第WO2012/158810A1號；第WO2012156334A1號；第WO 2012020008號；第WO 2010122038號；第WO 2010006970號；第WO 2010006947號；第WO 2010000633號；第WO 2009077334號；第WO 2009098144號、第WO 2006065946號；第WO 2007027594號；第WO 2007027729號及第EP2068849號。BTK抑制劑亦可選自依布魯替尼(ibrutinib)、BGB-3111、CC-292(AVL-292)、ACP 196(阿卡替尼(Acalabrutinib))、CNX-774、CGI1746、LFM-A13、CNX-774、ONO-4059、RN486 CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010及其組合。在一個實施例中，BTK抑制劑為依布魯替尼或BGB-3111。

如本文所用，術語「協同」、「協同作用」及「協同的」係指療法之組合(例如，使用式(I)之PI3K抑制劑及BTK抑制劑)，該組合比任何兩種或更多種單藥療法之預期累加作用更有效。例如，療法之組合之協同效應允許使用一或多種療法之較低劑量及/或較低頻率地投與該等療法給個體。使用療法之較低劑量及/或較低頻率地投與該等療法之能力降低與投與療法給個體相關聯之毒性而不降低該等療法在預防、管理、治療或改善所給定疾病(諸如自體免疫疾病、發炎性疾病或癌症(包括(但不限於)慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤))中之功效。此外，協同效應可導致療法在預防、管理、治療或改善給定疾病(諸如，自體免疫疾病、發炎性疾病或癌症(包括(但不限於)慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤)中之改善之功效。最後，療法之組合之協同效應可避免或減少與使用任何單藥療法相關聯之不利或非所欲副作用。一種組合之「協同」、「協同作用」及「協同的」效應可藉由Chou等人及/或Clarke等人之方法在本文中測定。參見Ting-Chao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies，Pharmacol Rev 58:621-681 (2006)，及Clarke等人，Issues in experimental design and endpoint analysis in the study of experimental cytotoxic agents in vivo in breast cancer and other models,Breast Cancer Research and Treatment 46:255-278 (1997)，該兩案關於測定組合之「協同」、「協同作用」及「協同的」效應之方法以引用的方式併入本文中。

術語「同位素變異體」係指在構成此化合物之一或多個原子處包含非天然比例之同位素之化合物。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」包含非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(¹ H)、氘(² H)、氚(³ H)、碳-11(¹¹ C)、碳-12(¹² C)、碳-13(¹³ C)、碳-14(¹⁴ C)、氮-13(¹³ N)、氮-14(¹⁴ N)、氮-15(¹⁵ N)、氧-14(¹⁴ O)、氧-15(¹⁵ O)、氧-16(¹⁶ O)、氧-17(¹⁷ O)、氧-18(¹⁸ O)、氟-17(¹⁷ F)、氟-18(¹⁸ F)、磷-31(³¹ P)、磷-32(³² P)、磷-33(³³ P)、硫-32(³² S)、硫-33(³³ S)、硫-34(³⁴ S)、硫-35(³⁵ S)、硫-36(³⁶ S)、氯-35(³⁵ Cl)、氯-36(³⁶ Cl)、氯-37(³⁷ Cl)、溴-79(⁷⁹ Br)、溴-81(⁸¹ Br)、碘-123(¹²³ I)、碘-125(¹²⁵ I)、碘-127(¹²⁷ I)、碘-129(¹²⁹ I)及碘-131(¹³¹ I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」係呈穩定形式，即非放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」包含非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氫(¹ H)、氘(² H)、碳-12(¹² C)、碳-13(¹³ C)、氮-14(¹⁴ N)、氮-15(¹⁵ N)、氧-16(¹⁶ O)、氧-17(¹⁷ O)、氧-18(¹⁸ O)、氟-17(¹⁷ F)、磷-31(³¹ P)、硫-32(³² S)、硫-33(³³ S)、硫-34(³⁴ S)、硫-36(³⁶ S)、氯-35(³⁵ Cl)、氯-37(³⁷ Cl)、溴-79(⁷⁹ Br)、溴-81(⁸¹ Br)及碘-127(¹²⁷ I)。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」係呈不穩定形式，即放射性。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」包含非天然比例之一或多種同位素，包括(但不限於)氚(³ H)、碳-11(¹¹ C)、碳-14(¹⁴ C)、氮-13(¹³ N)、氧-14(¹⁴ O)、氧-15(¹⁵ O)、氟-18(¹⁸ F)、磷-32(³² P)、磷-33(³³ P)、硫-35(³⁵ S)、氯-36(³⁶ Cl)、碘-123(¹²³ I)、碘-125(¹²⁵ I)、碘-129(¹²⁹ I)及碘-131(¹³¹ I)。應瞭解，在本文所提供的化合物中，在根據技術人員判斷可行之情況下，任何氫可係(例如)² H，或任何碳可係(例如)¹³ C，或任何氮可係(例如)¹⁵ N，或任何氧可係(例如)¹⁸ O。在某些實施例中，化合物之「同位素變異體」包含非天然比例之氘(D)。

術語「烷基」係指直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中伸烷基可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。除非另有說明，否則術語「烷基」亦包括直鏈及分支鏈烷基。在某些實施例中，烷基為具有1至20個(C_1-20 )、1至15個(C_1-15 )、1至10個(C_1-10 )或1至6個(C_1-6 )碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈飽和單價烴基。如本文所用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 烷基亦稱作「低碳數烷基」。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基(包括所有異構形式)、正丙基、異丙基、丁基(包括所有異構形式)、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基(包括所有異構形式)及己基(包括所有異構形式)。例如，C_1-6 烷基係指1至6個碳原子之直鏈飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈飽和單價烴基。

術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈飽和二價烴基，其中伸烷基可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。除非另有說明，否則術語「伸烷基」包括直鏈及分支鏈伸烷基。在某些實施例中，伸烷基為具有1至20個(C_1-20 )、1至15個(C_1-15 )、1至10個(C_1-10 )、或1至6個(C_1-6 )碳原子之直鏈飽和二價烴基或3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文所用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 伸烷基亦稱作「低碳數伸烷基」。伸烷基之實例包括(但不限於)亞甲基、伸乙基、伸丙基(包括所有異構形式)、伸正丙基、伸異丙基、伸丁基(包括所有異構形式)、伸正丁基、異丁烯、伸正丁基、伸戊基(包括所有異構形式)及伸己基(包括所有異構形式)。例如，C_1-6 伸烷基係指1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。

術語「伸雜烷基」係指烴鏈中包含各獨立地選自O、S及N之一或多個雜原子之直鏈或分支鏈飽和二價烴基。例如，C_1-6 伸雜烷基係指1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基或3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基。在某些實施例中，伸雜烷基為具有1至20個(C_1-20 )、1至15個(C_1-15 )、1至10個(C_1-10 )或1至6個(C_1-6 )碳原子之直鏈飽和二價烴基或3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈飽和二價烴基。如本文所用，直鏈C_1-6 及分支鏈C_3-6 伸雜烷基亦稱作「低碳數伸雜烷基」。伸雜烷基之實例包括(但不限於)-CH₂ O-、-CH₂ OCH₂ -、-CH₂ CH₂ O-、-CH₂ NH-、-CH₂ NHCH₂ -、-CH₂ CH₂ NH-、-CH₂ S-、-CH₂ SCH₂ -及-CH₂ CH₂ S-。在某些實施例中，伸雜烷基亦可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。

術語「烯基」係指直鏈或分支鏈單價烴基，其包含一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一個實施例中，一個)碳-碳雙鍵。烯基可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。術語「烯基」亦包括具有「順式」及「反式」構型或可選地「Z」及「E」構型之基團，如熟習此項技術者所瞭解。如本文所用，除非另有說明，否則術語「烯基」包括直鏈及分支鏈烯基。例如，C_2-6 烯基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。在某些實施例中，烯基為2至20個(C_2-20 )、2至15個(C_2-15 )、2至10個(C_2-10 )或2至6(C_2-6 )碳原子之直鏈單價烴基或3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈單價烴基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、丙烯-1-基、丙烯-2-基、烯丙基、丁烯基及4-甲基丁烯基。

術語「伸烯基」係指直鏈或分支鏈二價烴基，其包含一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一個實施例中，一個)碳-碳雙鍵。伸烯基可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。類似地，術語「伸烯基」亦包括具有「順式」及「反式」構型或可選地「E」及「Z」構型之基團。如本文所用，除非另有說明，否則術語「伸烯基」包括直鏈及分支鏈伸烯基。例如，C_2-6 伸烯基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或3至6個碳原子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸烯基為2至20個(C_2-20 )、2至15個(C_2-15 )、2至10個(C_2-10 )或2至6個(C_2-6 )碳原子之直鏈二價烴基或3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈二價烴基。伸烯基之實例包括(但不限於)伸乙烯基、伸烯丙基、伸丙烯基、伸丁烯基及伸4-甲基丁烯基。

術語「伸雜烯基」係指直鏈或分支鏈二價烴基，其包含一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一個實施例中，一個)碳-碳雙鍵，且其在烴鏈中包含各獨立地選自O、S及N之一或多個雜原子。伸雜烯基可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。術語「伸雜烯基」包括具有「順式」或「反式」構型或其混合物或可選地「Z」或「E」構型或其混合物之基團，如熟習此項技術者所瞭解的。例如，C_2-6 伸雜烯基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和二價烴基或3至6個碳原子之分支鏈不飽和二價烴基。在某些實施例中，伸雜烯基為2至20個(C_2-20 )、2至15個(C_2-15 )、2至10個(C_2-10 )或2至6個(C_2-6 )碳原子之直鏈二價烴基或3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈二價烴基。伸雜烯基之實例包括(但不限於)-CH=CHO-、-CH=CHOCH₂ -、-CH=CHCH₂ O-、-CH=CHS-、-CH=CHSCH₂ -、-CH=CHCH₂ S-或-CH=CHCH₂ NH-。

術語「炔基」係指直鏈或分支鏈單價烴基，其包含一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個，在另一個實施例中，一個)碳-碳三鍵。炔基可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。除非另有說明，否則術語「炔基」亦包括直鏈及分支鏈炔基。在某些實施例中，炔基為2至20個(C_2-20 )、2至15個(C_2-15 )、2至10個(C_2-10 )或2至6個(C_2-6 )碳原子之直鏈單價烴基或3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至6個(C_3-6 )碳原子之分支鏈單價烴基。炔基之實例包括(但不限於)乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH₂ C≡CH)。例如，C_2-6 炔基係指2至6個碳原子之直鏈不飽和單價烴基或3至6個碳原子之分支鏈不飽和單價烴基。

術語「環烷基」係指環狀飽和橋聯及/或非橋聯單價烴基，其可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，環烷基具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至7個(C_3-7 )碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、十氫萘基及金剛烷基。

術語「環烯基」係指環狀不飽和、非芳族橋聯及/或非橋聯單價烴基，其可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。在某些實施例中，環烯基具有3至20個(C_3-20 )、3至15個(C_3-15 )、3至10個(C_3-10 )或3至7個(C_3-7 )碳原子。環烷基之實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基或環庚烯基。

術語「芳基」係指包含至少一個芳族烴環之單環芳族基及/或多環單價芳族基。在某些實施例中，芳基具有6至20個(C_6-20 )、6至15個(C_6-15 )或6至10個(C_6-10 )環原子。芳基之實例包括(但不限於)苯基、萘基、茀基、薁基、蒽基、菲基、芘基、聯苯基及聯三苯基。芳基亦指雙環或三環碳環，其中，例如，該等環中之一者係芳族二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(萘滿基)及該等環中之其他可係飽和、部分不飽和或芳族二氫萘基、茚基、二氫茚基或四氫萘基(萘滿基)。在某些實施例中，芳基可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。

術語「芳烷基」及「芳基烷基」係指經一或多個芳基取代之單價烷基。在某些實施例中，芳烷基具有7至30個(C_7-30 )、7至20個(C_7-20 )或7至16個(C_7-16 )碳原子。芳烷基之實例包括(但不限於)苄基、2-苯基乙基及3-苯基丙基。在某些實施例中，芳烷基係視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。

術語「雜芳基」係指包含至少一個芳族環之單價單環芳族基或單價多環芳族基，其中至少一個芳族環在環中包含獨立地選自O、S、N及P之一或多個雜原子。雜芳基係經其芳族環鍵結至分子之其餘部分。雜芳基之各環可包含一或兩個O原子、一或兩個S原子、一至四個N原子及/或一或兩個P原子，其限制條件係每個環中雜原子的總數為四個或更少且各環包含至少一個碳原子。在某些實施例中，雜芳基具有5至20個、5至15個或5至10個環原子。單環雜芳基之實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基及三唑基。雙環雜芳基之實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、異苯并呋喃基、異苯并噻吩基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹噁啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基及噻吩并吡啶基。三環雜芳基之實例包括(但不限於)吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、咟啶基(perimidinyl)、菲咯啉基、菲啶基、啡呻嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基及佔噸基(xanthenyl)。在某些實施例中，雜芳基亦可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。

術語「雜環基」及「雜環」係指包含至少一個非芳族環之單價單環非芳族環體系或單價多環環體系，其中該等非芳族環原子中之一或多者為獨立地選自O、S、N及P之雜原子；及其餘環原子為碳原子。在某些實施例中，雜環基(heterocyclyl/heterocyclic group)具有3至20個、3至15個、3至10個、3至8個、4至7個或5至6個環原子。雜環基係經其非芳族環鍵結至分子之其餘部分。在某些實施例中，雜環基為單環、雙環、三環或四環環體系，其可係螺、稠合、或橋聯的，及其中的氮或硫原子可視需要經氧化，氮原子可視需要經四級銨化，及一些環可係部分或完全飽和、或芳族的。雜環基可在任何雜原子或碳原子處連接至主結構，此導致產生穩定化合物。此類雜環基之實例包括(但不限於)氮呯基、苯并二噁烷基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、苯并噻喃基、苯并惡嗪基、β-咔啉基、色滿基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氫異喹啉基、二氫苯并異噻嗪基、二氫苯并異噁嗪基、二氫呋喃基、二氫異吲哚基、二氫吡喃基、二氫吡唑基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氧雜環戊烷基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑啶基、咪唑啉基、吲哚啉基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異色滿基、異香豆素基、異吲哚啉基、異噻唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、噁唑啶酮基、噁唑啶基、環氧乙基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、奎寧環基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫吡喃基、四氫噻吩基、噻嗎啉基、噻唑啶基、四氫喹啉基及1,3,5-三噻烷基。在某些實施例中，雜環基亦可視需要經如本文所述的一或多個取代基Q取代。

術語「鹵素」、「鹵化物」及「鹵素」係指氟、氯、溴及/或碘。

術語「視需要經取代」意指基團或取代基(諸如烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、環烯基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳基-C_1-6 烷基及雜環基)可經一或多個取代基Q取代，該一或多個取代基中之各者係獨立地選自(例如)(a)側氧基(=O)、鹵基、氰基(-CN)及硝基(-NO₂ )；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者係進一步視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個)取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-P(O)R^a R^d 、-P(O)(OR^a )R^d 、-P(O)(OR^a )(OR^d )、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個)取代基Q^a 取代；或(iii)R^b 及R^c 與其所連接的N原子一起形成視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個)取代基Q^a 取代之雜芳基或雜環基。如本文所用，除非另有說明，否則可經取代之所有基團係「視需要經取代」的。

在一個實施例中，各取代基Q^a 係獨立地選自由如下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；及(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-P(O)R^e R^h 、-P(O)(OR^e )R^h 、-P(O)(OR^e )(OR^h )、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地為(i)氫、C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(ii) R^f 及R^g 與其所連接的N原子一起形成雜芳基或雜環基。

在某些實施例中，「光學活性」及「對映異構性活性」係指分子之集合，該集合之對映異構性過量不小於約50%、不小於約70%、不小於約80%、不小於約90%、不小於約91%、不小於約92%、不小於約93%、不小於約94%、不小於約95%、不小於約96%、不小於約97%、不小於約98%、不小於約99%、不小於約99.5%、或不小於約99.8%。在某些實施例中，基於所述外消旋異構物的總重量計，化合物包含約95%或更多之所需對映異構體及約5%或更少之較不佳的對映異構體。

在描述光學活性化合物中，前綴R及S用於表示分子關於其對掌性中心之絕對構型。(+)及(-)用於表示化合物之旋光度，即，偏振光平面藉由光學活性化合物旋轉之方向。(-)前綴表示該化合物係左旋的，即，該化合物將偏振光平面向左或逆時針旋轉。(+)前綴表示該化合物係右旋的，即，該化合物將偏振光平面向右或順時針旋轉。然而，旋光度的符號(+)及(-)與分子之絕對構型(R及S)無關。

詞語「其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥」具有與詞語「其中提及的化合物之對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其中提及的化合物之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；或其中提及的化合物之對映異構體之醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體」相同的含義。

術語「溶劑合物」係指由溶質(例如，本文所提供的化合物)之一或多個分子及溶劑(其以化學計量或非化學計量的量存在)之一或多個分子形成之錯合物或聚集物。適宜之溶劑包括(但不限於)水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇及乙酸。在某些實施例中，溶劑係醫藥上可接受的。在一個實施例中，錯合物或聚集物係呈結晶形式。在另一個實施例中，錯合物或聚集物係呈非結晶形式。當溶劑為水時，溶劑合物為水合物。水合物之實例包括(但不限於)半水合物、單水合物、二水合物、三水合物、四水合物及五水合物。

耐藥性、復發性或難治性係指對治療之回應性降低之癌症，(例如)直至癌症對治療無回應的程度。癌症在治療開始時可具有耐藥性，或在治療期間可能變得具有耐藥性。術語「難治性」可指已證明治療(例如化療藥物、生物製劑及/或放射療法)無效之癌症。難治性癌症腫瘤可能縮小，但尚未達到確定為治療有效的程度。然而，通常，腫瘤保持與治療前相同的大小(穩定疾病)，或其生長(進行性疾病)。

如本文所用，術語「回應性」或「回應於」治療及該術語之其他形式係指個體經治療劑(例如PI3K抑制劑)單獨地或組合地治療(例如，單藥療法或組合療法)之反應。對療法之回應性(例如，經PI3K抑制劑單獨地或組合地治療)可藉由使用一或多種臨床標準比較個體對療法的反應來評估，該等標準諸如IWCLL 2008 (關於CLL)，描述於(例如)Hallek, M.等人 (2008) Blood 111 (12): 5446-5456中；Lugano分類，描述於(例如)Cheson, B.D.等人 Journal of Clinical Oncology，32(27): 3059–3067中；及類似。此等標準提供一組公開的規則，用於限定癌症患者在治療期間何時改良(「回應」)、保持相同(「穩定」)或惡化(「進展」)。

例如，可確定罹患CLL之個體處於完全緩解(CR)或部分緩解(PR)。例如，根據IWCLL 2008，若滿足治療完成後所評估的至少所有以下標準，則認為個體係處於CR：(i)低於4 x 10⁹ /L (4000 μί)之周邊血液淋巴細胞(藉由血液及不同計數評估)；(ii)藉由身體檢查無肝腫大或脾腫大；(iii)不存在全身症狀；及(iv)血液計數(例如，嗜中性粒細胞、血小板、血紅蛋白)高於Hallek, M.等人所述的值。CLL之部分緩解(PR)係根據IWCLL 2008定義為包括以下中之一者：(i)血液淋巴細胞數量自治療前的值減少50%或更多；(ii)藉由CT掃描或觸診偵測到淋巴結病減少；或(iii)藉由CT掃描或觸診偵測到脾臟或肝臟之處理前增大減少50%或更多；及根據Hallek, M.等人所述的值計算血液計數(例如，嗜中性粒細胞、血小板、血紅蛋白)減少。在其他實施例中，確定罹患CLL之個體具有進行性疾病(PD)或穩定疾病(SD)。例如，根據IWCLL 2008，若滿足以下標準中之至少一者，則在治療期間或在治療後，則認為個體係處於PD：(i)淋巴結病之進展；(ii)脾臟或肝臟之處理前增大增加50%或更多、或肝腫大或脾腫大重新出現；(iii)血液淋巴細胞數量增加50%或更多，每微升具有至少5000個B淋巴細胞；(iv)轉化成更具侵襲性之組織學(例如，李希特氏症候群(Richter syndrome))；或(v) 發生可歸因於CLL之血球減少症(嗜中性球減少症、貧血或血小板減少症)。根據IWCLL 2008，CLL之穩定疾病(SD)定義為未達到CR或PR之患者及未展示進行性疾病之患者。

例如，在一些實施例中，若根據IWCLL之疾病進展標準中之至少一者被阻止或降低(例如)約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%或更多，則罹患CLL之個體回應於用PI3K抑制劑單獨地或組合地治療。在另一個實例中，若個體經歷預期壽命延長，例如，延長約5%、10%、20%、30%、40%、50%或更多超出在不投與治療之情況下預測得的預期壽命，則個體回應於用PI3K抑制劑單獨地或組合地治療。在另一個實例中，若個體具有以下中之一或多者，則個體回應於用PI3K抑制劑單獨地或組合地治療：增加的無疾病進展存活期、總存活期或增加的疾病進展時間(TTP)，例如，如Hallek, M.等人所述。化合物

本文揭示式(I)之PI3K抑制劑：

式(I) 或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X、Y及Z各獨立地為N或CR^X ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接的N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 連接至相同碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個)取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者係進一步視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個)取代基Q^a 取代；及(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者係進一步視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個)取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其所連接的N原子一起形成雜環基，其係進一步視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個或四個)取代基Q^a 取代；其中各Q^a 係獨立地選自由如下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其所連接的N原子一起形成雜環基；或其中彼此相鄰的兩個取代基Q視需要形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基。

在式(I)化合物之一個實施例中， X、Y及Z各獨立地為N或CR^X ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接的N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 連接至相同碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4；其中各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經如本文中所定義的一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個)取代基Q取代。

在式(I)化合物之另一個實施例中， X、Y及Z各獨立地為N或CR^X ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接的N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 連接至相同碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4；其中各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經如本文中所定義的一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個)取代基Q取代。

在式(I)化合物之又一個實施例中， X、Y及Z各獨立地為N或CR^X ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接的N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)鹵基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 連接至相同碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4；其中各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經如本文中所定義的一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個)取代基Q取代。

在式(I)化合物之又一個實施例中， X、Y及Z為N； R¹ 及R² 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接的N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 連接至相同碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4；其中各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經如本文中所定義的一或多個(在一個實施例中，一個、兩個、三個、四個或五個)取代基Q取代。

式(I)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

本文亦提供式(IX)化合物：

式(IX)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(c)-C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c ，或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基；及 R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5d 、R^5e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

式(IX)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，式(IX)化合物具有式(IXa)之結構：

式(IXa)，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5d 、R^5e 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

式(IXa)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在另一個實施例中，式(IX)化合物具有式(IXb)之結構：

式(IXb)，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5d 、R^5e 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

式(IXb)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在式(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物之某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基，例如，苯基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基，例如，5員或6員雜芳基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基，例如，5員或6員雜環基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物之某些實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、二個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基，例如苯基；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基，例如，5員或6員雜芳基；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基，例如，5員或6員雜環基；在某些實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫、鹵基、視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5d 及R^5e 各獨立地為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CR^x ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為N；其中R^x 為氫或視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。

在式(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 各獨立地為C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在式(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 為甲基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在式(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 為甲基； R^7a 為苯基、5-或6員雜芳基、或5-或6員雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在式(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 為甲基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在式(IX)、(IXa)或(IXb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 為甲基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

本文亦提供式(X)化合物：

式(X)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5d 、R^5e 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各如本文中所定義。

式(X)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，式(X)化合物具有式(Xa)之結構：

式(Xa)，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5d 、R^5e 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各如本文中所定義。

式(Xa)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在另一個實施例中，式(X)化合物具有式(Xb)之結構：

式(Xb)，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5d 、R^5e 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各如本文中所定義。

式(Xb)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在式(X)、(Xa)或(Xb)之化合物之某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q_a 取代之C_6-14 芳基，例如苯基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基，例如，5員或6員雜芳基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基，例如，5員或6員雜環基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(X)、(Xa)或(Xb)之化合物之某些實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一或多個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基，例如苯基；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基，例如，5員或6員雜芳基；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基，例如，5員或6員雜環基；在某些實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(X)、(Xa)或(Xb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫、鹵基、視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5d 及R^5e 各獨立地為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(X)、(Xa)或(Xb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 各獨立地為C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(X)、(Xa)或(Xb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 為甲基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(X)、(Xa)或(Xb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 為甲基； R^7a 為苯基、5-或6員雜芳基、或5-或6員雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(X)、(Xa)或(Xb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 為甲基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(X)、(Xa)或(Xb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為氫； R^5d 及R^5e 為甲基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

本文提供一種式(XI)化合物：

式(XI)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 、或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基；及 R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5f 、R^5g 、X、Y及Z各如本文中所定義。

式(XI)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在一個實施例中，式(XI)化合物具有式(XIa)之結構：

式(XIa)，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5f 、R^5g 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

式(XIa)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在另一個實施例中，式(XI)化合物具有式(XIb)之結構：

式(XIb)，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5f 、R^5g 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

式(XIb)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R^5f 、R^5g 、R⁶ 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y、Z、R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 係於本文中別處定義。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基，例如苯基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基，例如，5員或6員雜芳基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基，例如，5員或6員雜環基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個，三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一或多個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；且在某些實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、二個、三個或四個取代基Q^a 取代；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基，例如苯基；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基，例如，5員或6員雜芳基；在某些實施例中，R^7a 為視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基，例如，5員或6員雜環基；在某些實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5f 及R^5g 各獨立地為氫、鹵基、視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基；或R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_1-10 環烷基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CR^x ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為N；其中R^x 為氫或視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為C_1-6 烷基； R^5f 及R^5g 各獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_1-10 環烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^5f 及R^5g 為氫；或R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^5f 及R^5g 為氫；或R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 為苯基、5-或6員雜芳基、或5-或6員雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^5f 及R^5g 為氫；或R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在式(XI)、(XIa)或(XIb)之化合物之某些實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^5f 及R^5g 為氫；或R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成環丙基、環丁基、環戊基或環己基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

本文提供一種式(XVI)化合物：

式(XVI)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各如本文中所定義。

式(XVI)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在式(XVI)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之另一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基，其係視需要經一個、兩個，三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之另一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為5員或6員雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之另一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之另一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為5員或6員雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之另一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之一個實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之另一個實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 為雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 為5員或6員雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物的另一個實施例中，R^7a 為雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 為5員或6員雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVI)化合物之又一個實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVI)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其中的各自係視需要經一或多個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^7a 為苯基、5-或6員雜芳基、或5-或6員雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)化合物之一個實施例中， R¹ 是為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 為甲基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在一個實施例中，式(XVI)化合物具有式(XVIa)之結構：

式(XVIa) 或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各如本文中所定義。

式(XVIa)化合物之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，其關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為5員或6員雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為5員或6員雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1基。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為5員或6員雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為5員或6員雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，嘧啶基，吡咯啶基，哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基，5-或6員雜芳基或5-或6員雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡咯啶基、哌啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIa)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在另一個實施例中，式(XVI)化合物具有式(XVIb)之結構：

式(XVIb) 或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為C_6-14 芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為5員或6員雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為5員或6員雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a ，R^7b ，R^7c ，R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1基。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之一者為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、剩餘的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為C_6-14 芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為5員或6員雜芳基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為5員或6員雜環基，其係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、X、Y及Z各如本文中所定義。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、5-或6員雜芳基或5-或6員雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVIb)化合物之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且 R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫。

在式(XVI)、(XVIa)或(XVIb)化合物之一個實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地為(a)鹵素；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；及R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 係在本文別處定義。

在本文所提供的任何式之一個實施例中， R¹ 為氫或-OR^1a ，其中R^1a 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CR^x ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為N；其中R^x 為氫或視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。

在本文所提供的任何式之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為視需要經一或多個鹵基取代之C_1-6 烷基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在本文所提供的任何式之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為C_6-14 芳基、單環雜芳基或單環雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在本文所提供的任何式之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、5-或6員雜芳基或5-或6員雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在本文所提供的任何式之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

在本文所提供的任何式之一個實施例中， R¹ 為氫或甲氧基； R² 為氫； R³ 及R⁴ 為氫； R⁶ 為二氟甲基； R^5a 及R^5b 各獨立地為氫或C_1-6 烷基； R^7a 為苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哌啶基或哌嗪基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代； R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 為氫；且 X、Y及Z各獨立地為N或CH。

本文所提供的式(例如，式(I)、(IX)、(X)、(XI)、(XVI)、(Ia)、(IXa)、(Xa)、(XIa)、(XVIa)、(Ib)、(IXb)、(Xb)、(XIb)、(XVIb))中的基團或變量R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 、R^5g 、R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 、R^7e 、m、n、X、Y及Z進一步在本文所述的實施例中定義。本文所提供的針對於此類基團及/或變量之實施例之所有組合均在本發明之範圍內。

在某些實施例中，R¹ 為氫。在某些實施例中，R¹ 為氰基。在某些實施例中，R¹ 為鹵基。在某些實施例中，R¹ 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R¹ 為硝基。在某些實施例中，R¹ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R¹ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R¹ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R¹ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R¹ 是視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R¹ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R¹ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R¹ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。

在某些實施例中，R¹ 為-C(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-C(NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-O-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹ 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-二甲基胺基丙氧基。在某些實施例中，R¹ 為-OC(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-OC(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-OC(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 是-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-OS(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-OS(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-OS(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-OS(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1a C(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1a C(O)OR^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1a C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1a S(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1a S(O)₂ R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1a S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-SR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-S(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-S(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R² 為氫。在某些實施例中，R² 為氰基。在某些實施例中，R² 為鹵基。在某些實施例中，R² 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R² 為硝基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R² 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。

在某些實施例中，R² 為-C(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-C(NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R¹ 為-O-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R¹ 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-二甲基胺基丙氧基。在某些實施例中，R² 為-OC(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-OC(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-OC(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-OS(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-OS(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-OS(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-OS(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R² 為-NR^1a C(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-NR^1a C(O)OR^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-NR^1a C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-NR^1a S(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-NR^1a S(O)₂ R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-NR^1a S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-SR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-S(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-S(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R² 為-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R³ 為氫。在某些實施例中，R³ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R³ 為氫、甲基、乙基或丙基(例如，正丙基、異丙基或2-異丙基)。

在某些實施例中，R⁴ 為氫。在某些實施例中，R⁴ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R⁴ 為氫、甲基、乙基或丙基(例如，正丙基、異丙基或2-異丙基)。

在某些實施例中，R³ 及R⁴ 連接在一起形成鍵。在某些實施例中，R³ 及R⁴ 連接在一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 伸烷基。在某些實施例中，R³ 及R⁴ 連接在一起形成各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之亞甲基、伸乙基或伸丙基。在某些實施例中，R³ 及R⁴ 連接在一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 伸雜烷基。在某些實施例中，R³ 及R⁴ 連接在一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 伸烯基。在某些實施例中，R³ 及R⁴ 連接在一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 伸雜烯基。

在某些實施例中，R⁶ 為氫。在某些實施例中，R⁶ 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R⁶ 為視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個或三個)鹵基取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R⁶ 為視需要經一或多個(在一個實施例中，一個、兩個或三個)氟取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R⁶ 為甲基、氟甲基、二氟甲基或三氟甲基。在某些實施例中，R⁶ 為二氟甲基。在某些實施例中，R⁶ 為-S-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶ 為-S(O)-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R⁶ 為-SO₂ -C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。

在某些實施例中，R^5a 為氫。在某些實施例中，R^5a 不係氫。在某些實施例中，R^5a 為鹵素。在某些實施例中，R^5a 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5a 為各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施例中，R^5a 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5a 為甲基。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R^5a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。

在某些實施例中，R^5a 為-C(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5a 為-C(O)OCH₃ 。在某些實施例中，R^5a 為-C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-C(NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OC(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OC(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OC(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OS(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OS(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OS(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-OS(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 是-NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^5a 為-NR^1a C(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-NR^1a C(O)OR^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-NR^1a C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-NR^1a S(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-NR^1a S(O)₂ R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-NR^1a S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-SR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-S(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-S(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5a 為-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^5a 為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基，其各者係視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。在某些實施例中，R^5a 為(a)氫或鹵基；或(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基，其各者係視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。

在某些實施例中，R^5b 為鹵基。在某些實施例中，R^5b 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5b 為各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施例中，R^5b 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5b 為甲基。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R^5b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。在某些實施例中，R^5b 不係雜環基。

在某些實施例中，R^5b 為-C(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5b 為-C(O)OCH₃ 。在某些實施例中，R^5b 為-C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-C(NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OC(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OC(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OC(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OS(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OS(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OS(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-OS(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1a C(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1a C(O)OR^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1a C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1a S(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1a S(O)₂ R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1a S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-SR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-S(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-S(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5b 為-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地為各視需要經如本文所述的一個、兩個三個、四個或五個取代基Q取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地為各視需要經一或多個鹵基取代之甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5a 及R^5b 各獨立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5a 及R^5b 各為甲基。

在某些實施例中，R^5c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^5b 為在2位處經如本文所述的一個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^5c 為各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之苯基或萘基。在某些實施例中，R^5c 為各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之苯基、萘-1-基或萘-2-基。在某些實施例中，R^5c 為苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基或萘-2-基。在某些實施例中，R^5c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R^5c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R^5c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之5-或6員雜芳基。在某些實施例中，R^5c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雙環雜芳基。

在某些實施例中，R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)，其中C_6-14 芳基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R^5c 為芐基、2-苯乙基、3-苯基丙基或4-苯基丁基，其中苯基部分各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R^5c 為芐基、2-苯乙基、3-苯基丙基或4-苯基丁基。在某些實施例中，R^5c 為芐基、氟芐基、氯芐基、溴芐基、氰基芐基、甲基芐基或甲氧基芐基。在某些實施例中，R^5c 為(萘-1-基)甲基、(萘-2-基)甲基-2-(萘-1-基)乙基、2-(萘-2-基)乙基、3-(萘-1-基)丙基、3-(萘-2-基)丙基、4-(萘-1-基)丁基或4-(萘-2-基)丁基，其中萘基部分各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，n為0或1。在一個實施例中，n為1。在一個實施例中，n為1、2、3或4。在某些實施例中，R^5c 為-CH₂ -(C_6-14 芳基)，其中C_6-14 芳基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R^5c 為-C(CH₃ )₂ -(C_6-14 芳基)，其中C_6-14 芳基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R^5c 為-CH₂ -苯基或-CH₂ -萘基，其中苯基或萘基各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，諸如，例如，係視需要經一或多個F、Cl、Br、I、-CN、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCH₃ 或-OCF₃ 取代。在某些實施例中，R^5c 為-CH₂ -苯基、-CH₂ -萘-1-基或-CH₂ -萘-2-基，其中苯基或萘基各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，諸如，例如，係視需要經一或多個F、Cl、Br、I、-CN、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCH₃ 或-OCF₃ 取代。在某些實施例中，R^5c 為-CH₂ -苯基、-CH₂ -萘-1-基或-CH₂ -萘-2-基，其中苯基或萘基各視需要經一或多個F、Cl、Br、I、-CN、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCH₃ 、-OCF₃ 取代。在其他實施例中，R^5c 為-CH₂ -苯基、-CH₂ -萘-1-基或-CH₂ -萘-2-基，其中苯基或萘基各視需要經一或多個F、Cl、Br、I、-CN、-CH₃ 、-CF₃ 、-OCH₃ 、-OCF₃ 、-O-(C_1-4 伸烷基)-N-(C_1-4 烷基)₂ (例如，-O-CH₂ CH₂ -N(CH₃ )₂ )、-O-雜環基(例如，-O-(N-甲基哌啶基)或-O-哌啶基)、-O-雜芳基(例如，-O-吡啶基)、-NH-雜環基(例如，-NH-(N-甲基哌啶基)、-NH-(N-甲基吡咯啶基)、-NH-哌啶基或-NH-吡咯啶基)、-NH-雜芳基(例如，-NH-吡啶基)、-NCH₃ -雜環基(例如，-NCH₃ -(N-甲基哌啶基)、-NCH₃ -(N-甲基吡咯啶基)、-NCH₃ -哌啶基或-NCH₃ -吡咯啶基)、-NCH₃ -雜芳基(例如，-NCH₃ -吡啶基)、雜環基(例如，哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌啶基或N-甲基哌嗪基)或雜芳基(例如，吡啶基或咪唑基)取代。在某些實施例中，R^5c 為-CH₂ -苯基、-C(CH₃ )₂ -苯基、-CH₂ -(2-甲基苯基)、-CH₂ -(2-甲氧基苯基)、-CH₂ -(2-氟苯基)、-CH₂ -(2-氯苯基)、-CH₂ -(2-溴苯基)、-CH₂ -(3-甲基苯基)、-CH₂ -(3-甲氧基苯基)、-CH₂ -(3-氟苯基)、-CH₂ -(3-氯苯基)、-CH₂ -(3-溴苯基)、-CH₂ -(4-甲基苯基)、-CH₂ -(4-甲氧基苯基)、-CH₂ -(4-氟苯基)、-CH₂ -(4-氯苯基)、-CH₂ -(4-溴苯基)、-CH₂ -萘-1-基或-CH₂ -萘-2-基。

在某些實施例中，R^5c 為-(CR^5f R^5g )-(C_6-14 芳基)，其中C_6-14 芳基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，且其中R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成3-至6員環烷基或雜環基。在一個實施例中，R^5c 為-環丙基苯基。在一個實施例中，R^5c 為-環丁基苯基。在一個實施例中，R^5c 為-環戊基苯基。在一個實施例中，R^5c 為-環己基苯基。

在某些實施例中，R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基，其中雜芳基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中n係在本文別處定義。在某些實施例中，R^5c 為-CH₂ -(單環雜芳基)，其中雜芳基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R^5c 為-CH₂ -(5-或6員雜芳基)，其中雜芳基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代。在某些實施例中，R^5c 為-CH₂ -(雙環雜芳基)，其中雜芳基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基取代。

在某些實施例中，R^5d 為氫。在某些實施例中，R^5d 為鹵基。在某些實施例中，R^5d 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基。在某些實施例中，R^5d 為甲基。在某些實施例中，R^5d 為各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施例中，R^5d 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R^5d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。

在某些實施例中，R^5d 為-C(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5d 為-C(O)OCH₃ 。在某些實施例中，R^5d 為-C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-C(NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OC(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OC(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OC(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OS(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OS(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OS(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-OS(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1a C(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1a C(O)OR^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1a C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1a S(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1a S(O)₂ R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1a S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-SR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-S(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-S(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5d 為-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^5e 為氫。在某些實施例中，R^5e 為鹵基。在某些實施例中，R^5e 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基。在某些實施例中，R^5e 為甲基。在某些實施例中，R^5e 為各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施例中，R^5e 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R^5e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。

在某些實施例中，R^5e 為-C(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5e 為-C(O)OCH₃ 。在某些實施例中，R^5e 為-C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-C(NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OC(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OC(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OC(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OS(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OS(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OS(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-OS(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1a C(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1a C(O)OR^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1a C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1a S(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1a S(O)₂ R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1a S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-SR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-S(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-S(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5e 為-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^5f 為氫。在某些實施例中，R^5f 為鹵基。在某些實施例中，R^5f 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基。在某些實施例中，R^5f 為甲基。在某些實施例中，R^5f 為各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施例中，R^5f 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R^5f 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。

在某些實施例中，R^5f 為-C(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5f 為-C(O)OCH₃ 。在某些實施例中，R^5f 為-C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-C(NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OC(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OC(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OC(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OS(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OS(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OS(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-OS(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1a C(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1a C(O)OR^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1a C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1a S(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1a S(O)₂ R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1a S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-SR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-S(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-S(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5f 為-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^5g 為氫。在某些實施例中，R^5g 為鹵基。在某些實施例中，R^5g 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基。在某些實施例中，R^5g 為甲基。在某些實施例中，R^5g 為各視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之甲基、乙基、丙基或丁基。在某些實施例中，R^5g 為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或第三丁基。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜芳基。在某些實施例中，R^5g 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。

在某些實施例中，R^5g 為-C(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-C(O)OR^1a ，其中R^1a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^5g 為-C(O)OCH₃ 。在某些實施例中，R^5g 為-C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-C(NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OC(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OC(O)OR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OC(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OS(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OS(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OS(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-OS(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1a C(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1a C(O)OR^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1a C(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1a S(O)R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1a S(O)₂ R^1d ，其中R^1a 及R^1d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1a S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c ，其中R^1a 、R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-SR^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-S(O)R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-S(O)₂ R^1a ，其中R^1a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-S(O)NR^1b R^1c ，其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^5g 為-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中R^1b 及R^1c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之環丙基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之環丁基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之環戊基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之環己基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之環庚基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成環丙基。

在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之雜環基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之3員雜環基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之4員雜環基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之5員雜環基。在某些實施例中，當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 與相同碳原子連接時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成視需要經如本文所述的一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代之6員雜環基。

在某些實施例中，R^7a 為氫。在某些實施例中，R^7a 為氰基。在某些實施例中，R^7a 為鹵基。在某些實施例中，R^7a 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^7a 為硝基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經一或多個取代基取代之苯基，其各者係獨立地選自氟、氯、溴、甲基及甲氧基。在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5員雜芳基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之咪唑基或吡唑基。在某些實施例中，R^7a 為咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基或2-甲基吡唑-3-基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之6員雜芳基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之吡啶基。在某些實施例中，R^7a 為吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基或2-甲氧基吡啶-4-基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜環基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5員雜環基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之6員雜環基。在某些實施例中，R^7a 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之哌啶基或哌嗪基。在某些實施例中，R^7a 為1-甲基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中，R^7a 為-C(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-C(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-C(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-C(NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^a 為-O-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。在某些實施例中，R^a 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-二甲基胺基丙氧基。在某些實施例中，R^7a 為-OC(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-OC(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-OC(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-OC(=NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-OS(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-OS(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-OS(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-OS(O)₂ NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^7a 為-NR^a C(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-NR^a C(O)OR^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-NR^a C(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 、R^c 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-NR^a S(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-NR^a S(O)₂ R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-NR^a S(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-NR^a S(O)₂ NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-SR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-S(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-S(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-S(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7a 為-S(O)₂ NR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^7a 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基。在某些實施例中，R^7a 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中，R^7b 為氫。在某些實施例中，R^7b 為氰基。在某些實施例中，R^7b 為鹵基。在某些實施例中，R^7b 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^7b 為硝基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7b 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。

在某些實施例中，R^7b 為-C(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-C(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-C(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-C(NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^a 為-O-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。在某些實施例中，R^a 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-二甲基胺基丙氧基。在某些實施例中，R^7b 為-OC(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-OC(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-OC(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-OC(=NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-OS(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-OS(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-OS(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-OS(O)₂ NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^7b 為-NR^a C(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-NR^a C(O)OR^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-NR^a C(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 、R^c 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-NR^a S(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-NR^a S(O)₂ R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-NR^a S(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-NR^a S(O)₂ NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-SR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-S(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-S(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-S(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7b 為-S(O)₂ NR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^7b 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基。在某些實施例中，R^7b 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中，R^7c 為氫。在某些實施例中，R^7c 為氰基。在某些實施例中，R^7c 為鹵基。在某些實施例中，R^7c 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^7c 為硝基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7c 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。

在某些實施例中，R^7c 為-C(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-C(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-C(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-C(NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^a 為-O-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。在某些實施例中，R^a 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-二甲基胺基丙氧基。在某些實施例中，R^7c 為-OC(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-OC(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-OC(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-OC(=NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-OS(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-OS(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-OS(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-OS(O)₂ NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^7c 為-NR^a C(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-NR^a C(O)OR^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-NR^a C(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 、R^c 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-NR^a S(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-NR^a S(O)₂ R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-NR^a S(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-NR^a S(O)₂ NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-SR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-S(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-S(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-S(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7c 為-S(O)₂ NR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^7c 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基。在某些實施例中，R^7c 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中，R^7d 為氫。在某些實施例中，R^7d 為氰基。在某些實施例中，R^7d 為鹵基。在某些實施例中，R^7d 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^7d 為硝基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7d 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。

在某些實施例中，R^7d 為-C(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-C(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-C(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-C(NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^a 為-O-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。在某些實施例中，R^a 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-二甲基胺基丙氧基。在某些實施例中，R^7d 為-OC(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-OC(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-OC(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-OC(=NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-OS(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-OS(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-OS(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-OS(O)₂ NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^7d 為-NR^a C(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-NR^a C(O)OR^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-NR^a C(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 、R^c 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-NR^a S(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-NR^a S(O)₂ R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-NR^a S(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-NR^a S(O)₂ NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-SR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-S(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-S(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-S(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7d 為-S(O)₂ NR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^7d 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基。在某些實施例中，R^7d 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中，R^7e 為氫。在某些實施例中，R^7e 為氰基。在某些實施例中，R^7e 為鹵基。在某些實施例中，R^7e 為氟、氯、溴或碘。在某些實施例中，R^7e 為硝基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_1-6 烷基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 烯基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_2-6 炔基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烷基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-7 環烷基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_7-15 芳烷基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7e 為視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。

在某些實施例中，R^7e 為-C(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-C(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-C(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-C(NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^a 為-O-C_1-6 烷基，其中烷基係視需要經如本文所述的一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代。在某些實施例中，R^a 為甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或3-二甲基胺基丙氧基。在某些實施例中，R^7e 為-OC(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-OC(O)OR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-OC(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-OC(=NR^a )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-OS(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-OS(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-OS(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-OS(O)₂ NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為胺基(-NH₂ )。在某些實施例中，R^7e 為-NR^a C(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-NR^a C(O)OR^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-NR^a C(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 、R^c 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-NR^a S(O)R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-NR^a S(O)₂ R^d ，其中R^a 及R^d 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-NR^a S(O)NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-NR^a S(O)₂ NR^b R^c ，其中R^a 、R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-SR^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-S(O)R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-S(O)₂ R^a ，其中R^a 係如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-S(O)NR^b R^c ，其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。在某些實施例中，R^7e 為-S(O)₂ NR^b R^c ；其中R^b 及R^c 各如本文中所定義。

在某些實施例中，R^7e 為各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、哌啶基或哌嗪基。在某些實施例中，R^7e 為苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-(3-二甲基胺基丙基)苯基、2-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2,4-二氟苯基、2,6-二氟苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3-嗎啉-4-基甲基苯基、咪唑-1-基、吡唑-4-基、1-甲基-吡唑-4-基、2-甲基吡唑-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、2-氟吡啶-3-基、2-甲基吡啶-4-基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、嘧啶-5-基、吡咯啶-3-基、1-甲基吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-異丙基哌啶-4-基、1-乙醯基哌啶-4-基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基或4-甲基哌嗪-1-基。

在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之環己烯基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q取代之5-或6員雜芳基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜環基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5-或6員雜環基。在某些實施例中，R^7a 及R^7b 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雙環雜環基。

在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之環己烯基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5-或6員雜芳基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜環基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5-或6員雜環基。在某些實施例中，R^7b 及R^7c 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雙環雜環基。

在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之環己烯基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5-或6員雜芳基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜環基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5-或6員雜環基。在某些實施例中，R^7c 及R^7d 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雙環雜環基。

在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之環己烯基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_6-14 芳基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之苯基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜芳基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜芳基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5-或6員雜芳基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雙環雜芳基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雜環基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之單環雜環基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之5-或6員雜環基。在某些實施例中，R^7d 及R^7e 與其所連接的碳原子一起形成視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之雙環雜環基。

在某些實施例中，m為0。在某些實施例中，m為1。

在某些實施例中，n為0。在某些實施例中，n為1。在某些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。在某些實施例中，n為0、1或2。在某些實施例中，n為0、1、2或3。在某些實施例中，n為1、2或3。在某些實施例中，n為1或2。

在某些實施例中，m為0，且n為0、1、2或3。在某些實施例中，m為0，n為0、1或2。在某些實施例中，m為0，n為0或1。在某些實施例中，m為0，n為0。在某些實施例中，m為0且n為1。在某些實施例中，m為1，n為0、1、2或3。在某些實施例中，m為1，n為0、1或2。在某些實施例中，m為1，n為0或1。在某些實施例中，m為1，n為0。在某些實施例中，m為1，n為1。

在具體的實施例中，m為0，n為1，R^5a 及R^5b 各為甲基。

在某些實施例中，X為N。在某些實施例中，X為CR^x ，其中R^x 係如本文中所定義。在某些實施例中，X為CH。

在某些實施例中，Y為N。在某些實施例中，Y為CR^x ，其中R^x 係如本文中所定義。在某些實施例中，Y為CH。

在某些實施例中，Z為N。在某些實施例中，Z為CR^x ，其中R^x 係如本文中所定義。在某些實施例中，Z為CH。

在某些實施例中，X、Y及Z為N。在某些實施例中，X及Y為N，且Z為CH。在某些實施例中，X及Z為N，Y為CH。在某些實施例中，Y及Z為N，X為CH。

在某些實施例中，本文所提供的化合物不係4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-6-嗎啉基-N-(2-苯基-2-(吡咯啶-1-基)乙基)-1,3,5-三嗪-2-胺。在某些實施例中，本文所提供的化合物不係6-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(1-(4-((R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯基)乙基)-2-嗎啉基嘧啶-4-胺。

在某些實施例中，當X、Y及Z為N且R^5a 為氫時，R^5b 不係雜環基。在某些實施例中，當X、Y及Z為N且R^5a 為氫時，R^5b 不係5員雜環基。在某些實施例中，當X、Y及Z為N且R^5a 為氫時，R^5b 不係吡咯啶基。在某些實施例中，當X、Y及Z為N且R^5a 為氫時，R^5b 不係吡咯啶-1-基。

在某些實施例中，當X及Z為N、Y為CH且R^5a 為氫時，R^5b 係經嗎啉基取代之苯基。在某些實施例中，當X及Z為N、Y為CH且R^5a 為氫時，R^5b 不係4-((R)-3-(甲氧基甲基)嗎啉基)苯基。

在一個實施例中，本文提供選自以下之化合物：

在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物I、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物II、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物III、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物IV，同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物V、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物VI、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物VII、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物VIII、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物IX、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物X、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物XI、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物XII、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物XIII、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物XIV、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物XV、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一個實施例中，PI3K抑制劑為化合物XVI、其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。第二藥劑

本文所提供的一些實施例描述醫藥組合物或使用醫藥組合物之方法，該等醫藥組合物包含本文所述PI3K抑制劑與BTK抑制劑之組合物。

任何適宜之BTK抑制劑可與本文所述PI3K抑制劑組合使用。在一些實施例中，BTK抑制劑為依布魯替尼、BGB-3111、CC-292、ACP 196、CNX-774、CGI1746、LFM-A13、CNX-774、ONO-4059、RN486 CPI-0610、DUAL946、GSK525762、I-BET151、JQ1、OTX015、PFI-1、RVX-208、RVX2135、TEN-010或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，BTK抑制劑為依布魯替尼或其醫藥上可接受之鹽、或BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。在另一個實施例中，BTK抑制劑為依布魯替尼或其醫藥上可接受之鹽。在另一個實施例中，BTK抑制劑為BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。使用方法

在某些實施例中，本文提供用於治療或預防疾病之方法，該等方法包括投與有效量之式(I)化合物、或其同位素變異體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑為依布魯替尼或BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，BTK抑制劑為BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物I或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物II或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物III或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物V或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VIII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IX或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物X或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XIII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XIV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XVI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一個實施例中，本文提供用於治療或預防癌症之方法，該等方法包括對有此需要的個體投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥、及有效量之BTK抑制劑。在一個實施例中，BTK抑制劑為依布魯替尼或BGB-3111、或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物I。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物II。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物III。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IV。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物V。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VI。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VII。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VIII。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IX。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物X。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XI。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XII。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XIII。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XIV。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XV。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XVI。

在某些實施例中，增生性疾病為癌症。在某些實施例中，增生性疾病為血液性癌症或惡性病。

在某些實施例中，增生性疾病為乳癌、皮膚癌、前列腺癌、子宮頸癌、子宮癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、結腸癌及胃腸道癌(例如，食道癌、胃癌、胰癌)、腦癌、甲狀腺癌、血液癌及淋巴系統癌。

在某些實施例中，可用本文所提供方法治療之癌症包括(但不限於)(1)白血病，包括(但不限於)急性白血病、急性淋巴細胞性白血病、急性髓細胞性白血病，諸如骨髓芽球性、前骨髓細胞性、髓性單核球性、單核細胞性、紅血球性白血病及脊髓發育不良症候群或其症狀(諸如貧血、血小板減少症、嗜中性球減少症、兩系血球減少症或全部血球減少症)、難治性貧血(RA)、RA伴環狀鐵粒幼紅細胞(RARS)、RA伴過多芽細胞(RAEB)、轉化中之RAEB(RAEB-T)、白血病前期及慢性髓性單核球性白血病(CMML)，(2)慢性白血病，包括(但不限於)慢性髓細胞性(粒細胞性)白血病、慢性淋巴球性白血病及毛細胞白血病；(3)真性紅血球增多症；(4)淋巴瘤，包括(但不限於)霍奇金氏病及非霍奇金氏病；(5)多發性骨髓瘤，包括(但不限於)無症狀性多發性骨髓瘤、非分泌性骨髓瘤、骨硬化性骨髓瘤、漿細胞白血病、單發性漿細胞瘤及髓外漿細胞瘤；(6)瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症；(7)未知臨床意義之單株球蛋白增多症；(8)良性單株球蛋白增多症；(9)重鏈病；(10)骨及結締組織肉瘤，包括(但不限於)骨肉瘤(bone sarcoma)、骨肉瘤(osteosarcoma)、軟骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、惡性巨細胞腫瘤、骨纖維肉瘤、脊索瘤、骨膜肉瘤、軟組織肉瘤、脈管肉瘤(血管肉瘤)、纖維肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、淋巴管肉瘤、轉移性癌、神經鞘瘤、橫紋肌肉瘤及滑膜肉瘤；(11)腦腫瘤，包括(但不限於)膠質瘤、星形細胞瘤、腦幹膠質瘤、室管膜瘤、寡突神經膠質瘤(aligodendrogliorna)、非膠質腫瘤(nonglial tumor)、聽神經瘤、顱咽管瘤、神經管胚細胞瘤、腦膜瘤、松果體細胞瘤、松果體母細胞瘤及原發性腦淋巴瘤；(12)乳癌，包括(但不限於)腺癌、小葉(小細胞)癌、導管內癌、髓質乳癌、黏液性乳癌、管狀乳癌、乳頭狀乳癌、原發性癌、派傑氏病(Paget’s disease)及發炎性乳癌；(13)腎上腺癌，包括(但不限於)嗜鉻細胞瘤及腎上腺皮質癌；(14)甲狀腺癌，包括(但不限於)乳頭狀或濾泡性甲狀腺癌、髓質甲狀腺癌及間變性甲狀腺癌；(15) 胰臟癌，包括(但不限於)胰島腺瘤、胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、血管活性腸肽瘤(vipoma)、生長抑素分泌腫瘤及類癌或胰島細胞瘤；(16)垂體癌，包括(但不限於)柯興氏病(Cushing’s disease)、催乳激素分泌腫瘤、肢端肥大症及糖尿病性胰島素；(17)眼癌，包括(但不限於)眼黑色素瘤，諸如虹膜黑色素瘤、脈絡膜黑色素瘤及睫狀體黑色素瘤、及視網膜母細胞瘤；(18)陰道癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌、腺癌及黑色素瘤；(19)外陰癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌、黑色素瘤、腺癌、基底細胞癌、肉瘤及派傑氏病；(20)子宮頸癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌及腺癌；(21)子宮癌，包括(但不限於)子宮內膜癌及子宮肉瘤；(22)卵巢癌，包括(但不限於)卵巢上皮癌、交界性腫瘤、生殖細胞腫瘤及間質瘤；(23)食道癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌、腺癌、腺樣囊狀癌、黏液表皮癌、腺鱗狀癌、肉瘤、黑色素瘤、漿細胞瘤、疣狀癌及燕麥細胞(小細胞)癌；(24)胃癌，包括(但不限於)腺癌、真菌性(息肉樣)、潰瘍、淺表擴散、瀰漫性擴散、惡性淋巴瘤、脂肪肉瘤、纖維肉瘤及癌肉瘤；(25)結腸癌；(26)直腸癌；(27)肝癌，包括(但不限於)肝細胞癌及肝母細胞瘤；(28)膽囊癌，包括(但不限於)腺癌；(29)膽管癌，包括(但不限於)乳突狀、結節性及瀰漫性；(30)肺癌，包括(但不限於)非小細胞肺癌、鱗狀細胞癌(表皮樣癌)、腺癌、大細胞癌及小細胞肺癌；(31)睾丸癌，包括(但不限於)生殖細胞瘤、精細胞瘤、間變性、經典(典型)、精母細胞性、非精細胞瘤、胚胎癌、畸胎癌及絨毛膜癌(卵黃囊瘤)；(32)前列腺癌，包括(但不限於)腺癌、平滑肌肉瘤及橫紋肌肉瘤；(33)陰莖癌；(34)口腔癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌；(35)基底癌；(36)唾液腺癌，包括(但不限於)腺癌、黏液表皮癌及腺樣囊性癌；(37)咽癌，包括(但不限於)鱗狀細胞癌及疣狀癌；(38)皮膚癌，包括(但不限於)基底細胞癌、鱗狀細胞癌及黑色素瘤、淺表擴散性黑色素瘤、結節性黑色素瘤、惡性黑色素瘤及肢端黑色素瘤；(39)腎癌，包括(但不限於)腎細胞癌、腺癌、腎上腺瘤、纖維肉瘤及移行細胞癌(腎盂及/或子宮)；(40)威爾姆氏腫瘤(Wilms’ tumor)；(41)膀胱癌，包括(但不限於)移行細胞癌、鱗狀細胞癌、腺癌及癌肉瘤；及其他癌症，包括(但不限於)黏液肉瘤、成骨肉瘤、內皮肉瘤、淋巴管-內皮肉瘤、間皮瘤、滑膜瘤、血管母細胞瘤、上皮癌、囊腺癌、支氣管癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭狀癌及乳頭狀腺癌(參見Fishman等人，1985，Medicine，第2版，J.B. Lippincott Co.，Philadelphia and Murphy等人，1997，Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment, and Recovery，Viking Penguin，Penguin Books U.S.A., Inc.，United States of America)。

在某些實施例中，本文提供用有效量之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及有效量之BTK抑制劑(例如BGB-3111)之組合治療患者之惡性血液病之方法。在某些實施例中，惡性血液病為白血病、淋巴瘤、骨髓瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、T細胞惡性病或B細胞惡性病。在一些實施例中，惡性血液病為慢性淋巴球性白血病、濾泡性淋巴瘤、瀰漫性大B細胞淋巴瘤或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，惡性血液病為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，惡性血液病為慢性淋巴球性白血病。在其他實施例中，惡性血液病為非霍奇金氏淋巴瘤。在一些實施例中，惡性血液病為濾泡性淋巴瘤。在其他實施例中，惡性血液病為瀰漫性大B細胞淋巴瘤。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物I或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物II或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物III或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物V或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VIII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IX或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物X或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XIII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XIV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XVI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，惡性血液病為T細胞惡性病。在某些實施例中，T細胞惡性病包括未另外指定的周邊T細胞淋巴瘤(PTCL-NOS)、間變性大細胞淋巴瘤、血管免疫母細胞淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、成人T細胞白血病/淋巴瘤(ATLL)、急性NK-細胞淋巴瘤、腸病型T細胞淋巴瘤、血腫性γ-δT細胞淋巴瘤、淋巴母細胞淋巴瘤、鼻NK/T細胞淋巴瘤或治療相關T細胞淋巴瘤。

在某些實施例中，惡性血液病為B細胞惡性病。在某些實施例中，B細胞惡性病包括急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、淋巴結外邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、非伯奇氏高惡性度B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞淋巴瘤、B細胞前淋巴球白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。在某些實施例中，B細胞惡性病為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，惡性血液病為瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。在某些實施例中，DLBCL為經活化之B細胞DLBCL(ABC-DLBCL)、生發中心B細胞樣DLBCL(GBC-DLBCL)、雙擊DLBCL(DH-DLBCL)或三擊DLBCL(TH-DLBCL)。在某些實施例中，惡性血液病為復發難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。

在一些實施例中，惡性血液病為B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在一些實施例中，惡性血液病為B細胞惰性非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)。在某些實施例中，B細胞惡性病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)及高惡性度非霍奇金氏淋巴瘤。在某些實施例中，B細胞惡性病係選自慢性淋巴球性白血病(CLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、邊緣區B細胞淋巴瘤(MZL)或瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。

在某些實施例中，惡性血液病為復發或難治性惡性血液病。在某些實施例中，復發型或難治性惡性血液病為復發或難治性T細胞惡性病。在某些實施例中，復發型或難治性惡性血液病為復發或難治性B細胞惡性病。在一些實施例中，癌症為復發B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。在一些實施例中，惡性血液病為復發B細胞非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)或慢性淋巴球性白血病(CLL)。

提供於本文中之一些實施例描述一種用於治療或預防增生性疾病或病症之方法，該方法包括投與PI3K抑制劑與BTK抑制劑之組合。在一些實施例中，本文提供一種用於預防增生性疾病或病症復發之方法，該方法包括投與PI3K抑制劑與BTK抑制劑之組合物。在一些實施例中，本文提供一種用於達成及保持部分癌症緩解之方法，該方法包括投與PI3K抑制劑與BTK抑制劑之組合。在一些實施例中，本文提供一種用於達成及保持完全癌症緩解之方法，該方法包括投與PI3K抑制劑與BTK抑制劑之組合。在一些實施例中，本文所述的PI3K抑制劑(例如，式(I)化合物)及BTK抑制劑(例如，BGB-3111)之組合療法提供協同效應。在一些實施例中，本文所述的PI3K抑制劑(例如，式(I)化合物)及BTK抑制劑(例如，BGB-3111)之組合療法提供協同抗腫瘤或抗癌活性。在某些實施例中，本文所述的組合療法允許使用較低劑量之PI3K抑制劑及/或BTK抑制劑(例如，BGB-3111)。在一些實施例中，本文所述的組合療法允許較低頻率地對個體投與PI3K抑制劑及/或BTK抑制劑(例如，BGB-3111)。在一些實施例中，本文所述的組合療法降低與對個體投與PI3K抑制劑及/或BTK抑制劑(例如，BGB-3111)相關之毒性，而不降低預防、管理、治療或改善癌症(諸如慢性淋巴球性白血病)方面之功效。在一些實施例中，利用本文所述的組合療法所觀察到的協同效應導致療法在預防、管理、治療或改善癌症(諸如慢性淋巴球性白血病)方面之功效提高。

在一些實施例中，本文所述的組合療法避免或減少與使用PI3K抑制劑及/或BTK抑制劑(例如，BGB-3111)相關之不良或非所欲副作用。

在一些實施例中，本文所述的組合療法避免或減少與使用PI3K抑制劑及/或BTK抑制劑相關之不良或非所欲副作用。在一些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化由於感染引起之死亡之風險。在一些實施例中，本文所述的組合療法避免、減少或最小化接受組合療法之患者之感染、嗜中性球減少症、腹瀉/結腸炎、肝轉胺酶升高(丙胺酸胺基轉移酶/天冬胺酸胺基轉移酶＞正常上限5x)、肺炎、皮疹、肝損傷、腎損傷、發熱、或甘油三酯增加、或其組合。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化與使用PI3K抑制劑及/或BTK0抑制劑相關之感染之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化嗜中性球減少症之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化腹瀉/結腸炎之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化肝轉胺酶升高之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化肺炎之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化皮疹之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化肝損傷或腎損傷之發生率。在某些實施例中，本文描述的組合療法避免、降低或最小化發熱之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化甘油三酯增加之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化小腸結腸炎(表現為腹瀉)、皮膚毒性、肝毒性(表現為轉胺酶升高)、肺毒性(表現為非感染性肺炎)、感染、或其組合。

在一些實施例中，本文所述的組合療法提供如藉由放射學測試及/或身體檢查之腫瘤評估確定的高客觀反應率(ORR)。在一些實施例中，本文所述的組合療法提供個體或患者之持久反應(DR)及/或增加的持久反應率(DRR；在治療的12個月內開始且持續≥6個月之持續反應[完全或部分客觀反應])。在一些實施例中，本文所述的組合療法提供完全緩解。在一些實施例中，與式(I)化合物及/或BTK0抑制劑之單藥療法治療相比，本文所述的組合療法提供更佳的反應。在一些實施例中，本文所述的組合療法在治療的12個月內開始提供完全緩解且持續≥6個月。在一些實施例中，本文所述的組合療法在治療的12個月內開始且持續≥6個月地提供完全反應(CR)及/或無疾病證據(NED)。

在一些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化接受組合療法之患者的感染、嗜中性球減少症、腹瀉、肺炎、貧血、血小板減少症、噁心、嘔吐、四肢腫脹或其組合。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化感染之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化嗜中性球減少症之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化腹瀉/結腸炎之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化肺炎(pneumonia/pneumonitis)之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化貧血之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化血小板減少症之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化噁心之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化嘔吐之發生率。在某些實施例中，本文所述的組合療法避免、降低或最小化四肢腫脹之發生率。

耐藥性、復發型或難治性係指對治療之回應性降低之癌症，例如，直至癌症對治療無回應的程度。癌症在治療開始時可係耐藥性的，或在治療期間可能變得具有抗性。術語「難治性」可指已證明治療(例如化療藥物、生物製劑及/或放射療法)無效之癌症。難治性癌症腫瘤可能縮小，但尚未達到確定治療有效的程度。然而，通常，腫瘤保持與治療前相同的大小(穩定疾病)，或其生長(進行性疾病)。

取決於欲治療的病症、疾病或病況、及個體病況，本文所提供的化合物或醫藥組合物可藉由口服、非經腸(例如，肌肉內、腹膜內、靜脈內、ICV、腦內註射或輸注、皮下注射或植入)、吸入、鼻、陰道、直腸、舌下或局部(例如，經皮或局部)投藥途徑投與且可單獨地調配或與醫藥上可接受之賦形劑、載劑、佐劑及適於如本文其他處所述的每種投藥途徑之媒劑以適宜之劑量單位一起調配。劑量及給藥方案

在某些實施例中，本文所提供的方法包括藉由相同或不同投藥途徑對患者同時或依序投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑(例如BGB-3111或贊布替尼(zanubrutinib))。

用於特定活性劑之特定投藥途徑之適合性將取決於活性劑本身(例如，其是否可在進入血流之前經口投與而不分解)及所治療的疾病。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑係同時、基本上同時或依序投與。若依序投與，則可在投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前或之後投與BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係在投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前投與。在一些實施例中，BTK抑制劑係與式(I)化合物、其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投與同時投與的。在一些實施例中，BTK抑制劑係在投與式(I)化合物、其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之後給藥。

式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑不需要藉助於相同媒劑投與。在一些實施例中，BTK抑制劑及式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係在不同媒劑中投與。BTK抑制劑可投與一或多次，及組合之各組分之投藥次數可係相同或不同的。此外，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑不需要在相同部位投與。

在一些情況中，本文所述的方法另外包括對有此需要的個體或患者以基於定期方案重複多個循環(每個循環之間休息一段時間)投與PI3K抑制劑與BTK抑制劑之組合。例如，在一些情況中，投與治療一週然後休息三週係一個治療循環。

在一些情況中，一個循環包括在投與BTK抑制劑的同時投與PI3K抑制劑。在一些情況中，投與PI3K抑制劑及BTK抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些情況中，一個循環包括首先投與PI3K抑制劑，然後其次投與BTK抑制劑。在一些情況中，投與PI3K抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天，然後投與BTK抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。

在一些情況中，一個循環包括首先投與PI3K抑制劑，然後合倂投與BTK抑制劑。在一些情況中，首先投與PI3K抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天，然後合倂投與BTK抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些情況中，首先投與PI3K抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天或約7天，然後合倂投與BTK抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些情況中，首先投與PI3K抑制劑持續約7天，然後合倂投與BTK抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。在一些情況中，首先投與PI3K抑制劑持續約7天，然後合倂投與BTK抑制劑持續約10天、約11天、約12天、約13天或約14天。

在一些情況中，一個循環包括僅投與PI3K抑制劑。在一些情況中，投與PI3K抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些情況中，一個循環包括僅投與BTK抑制劑。在一些情況中，投與BTK抑制劑持續約1天、約2天、約3天、約4天、約5天、約6天、約7天、約8天、約9天、約10天、約11天、約12天、約13天、約14天、約15天、約16天、約17天、約18天、約19天、約20天、約21天、約22天、約23天、約24天、約25天、約26天、約27天或約28天。

在一些情況中，針對多個循環的化療之方法包括在約60天或約3個月內投與第二個循環。在一些情況中，針對多個循環的化療之方法包括在50天內投與第二個循環。在另一種情況中，第二個循環係在第一個循環的45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的50天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的10天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的9天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的8天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的7天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的6天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的5天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的4天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的3天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的2天內。在一些實施例中，任何額外循環之投與係在前一循環的1天內。在另一個實施例中，額外循環係在前一循環的45、40、35、30、25、21、20、15、14、10、9、8、7、6、5、4、3、2或1天內投與。

治療循環之長度取決於所提供的治療。在一些實施例中，治療循環之長度範圍為二至六週。在一些實施例中，治療循環之長度範圍為四至六週。在一些實施例中，治療循環之長度為28天。在一些實施例中，治療循環之長度為56天。在一些實施例中，治療循環持續一週、兩週、三週或四週。在一些實施例中，治療循環持續四週。在每個循環內安排的治療劑量的數量亦根據所提供的藥物而變化。

在某些情況中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係基於28天的循環投與給該個體。在一些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係投與給該個體持續至少一個28天的循環。在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係投與給該個體持續至少兩個28天的循環。

在某些實施例中，式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係投與給該個體至多約7天的時間。在一些實施例中，式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之天數係間歇性的。在一些實施例中，在28天的循環中連續約7天對個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在一些實施例中，該方法包括間歇給藥方案(IS)，其包括在28天的循環中每天一次連續7天對個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，然後不治療21天。在一些實施例中，對個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥持續至少一個28天的循環。在一些實施例中，IS避免或減少與使用PI3K抑制劑相關之不良或非所欲副作用，諸如小腸結腸炎(表現為腹瀉)、皮膚毒性、肝毒性(表現為轉胺酶升高)、肺毒性(表現為非感染性肺炎)及感染。在一些實施例中，IS避免或減少小腸結腸炎、皮疹、轉胺酶升高或其組合。

在一些實施例中，該方法包括連續每日給藥方案(CS)，其包括在28天的循環中每天一次連續28天對個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，對個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥持續至少兩個CS 28天的循環。在某些情況中，該方法包括至少兩個CS 28天的循環之連續每日給藥方案(CS)，然後係間歇給藥方案(IS)，包括在至少兩個CS 28天的循環後，在28天的循環中每天一次連續7天對個體投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，然後不處理21天。在一些實施例中，給藥方案避免或減少與使用PI3K抑制劑相關之不良或非所欲副作用，諸如小腸結腸炎(表現為腹瀉)、皮膚毒性、肝毒性(表現為轉胺酶升高)、肺毒性(表現為非感染性肺炎)及感染。在一些實施例中，給藥方案避免或減少小腸結腸炎、皮疹、轉胺酶升高或其組合。

在治療方案之某些情況中，該治療方案包括投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥持續兩個每日連續給藥(CS)循環，然後僅在每個後續(IS)循環的前七天每天投與，該等CS及IS循環為28天的循環，其中重複該IS循環直至不再觀察到疾病消退。在一些或額外實施例中，若在個體中觀察到疾病進展，則個體恢復28天的連續每日投藥(CS)的循環直至觀察到疾病消退或穩定。

在治療方案之某些情況中，該治療方案包括投與式(I)化合物或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥持續兩個28天的連續每日投藥(CS)之循環，然後僅在每個後續(IS)28天的循環的前七天每天投與；其中基於間歇給藥方案(IS)循環在個體中不再觀察到疾病消退或穩定，該個體恢復28天的連續每日給藥(CS)之循環，直至觀察到疾病消退或穩定。

在一些實施例中，式(I)化合物為化合物I或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物II或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物III或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物V或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物VIII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物IX或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物X或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XIII或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XIV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XV或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，式(I)化合物為化合物XVI或其同位素變異體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

針對特定活性劑所採用之特定投藥途徑之適合性將取決於活性劑本身(例如，其是否可在進入血流之前經口給藥而不分解)及所治療的疾病。熟習此項技術者已知第二活性劑之所推薦的投藥途徑。參見，例如，Physicians’ Desk Reference，1755-1760 (第56版，2002)。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑係同時、基本上同時或依序投與。若依序投與，則可在投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前或之後投與BTK抑制劑。在一些實施例中，BTK抑制劑係在投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之前投與。在一些實施例中，BTK抑制劑係與式(I)化合物、其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投與同時投與。在一些實施例中，BTK抑制劑係在投與式(I)化合物、其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之後投與。在一些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑不需要藉助於相同媒劑投與。在一些實施例中，BTK抑制劑及式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係在不同媒劑中投與。BTK抑制劑可投與一或多次，且組合之各組分之投與次數可相同或不同。此外，式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑不需要在相同部位投與。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑係循環投與給患者。循環療法涉及投與活性劑或活性劑之組合一段時間，然後休息一段時間，且重複該順序之投藥。循環療法可減少對該等療法中之一者或多者之耐藥性之發展、避免或降低該等療法中之一者之副作用、及/或改善治療之功效。

在一些實施例中，式(I)化合物係每天、每隔一天、每週每隔一天3次、每2週、每3週、每4週、每5週、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每兩週、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。在一些實施例中，每日投與式(I)化合物。在一些實施例中，每日投與式(I)化合物持續至多約28天的時間。在一些實施例中，每日投與式(I)化合物持續至多約7天的時間。

在一些實施例中，BTK抑制劑係每天、每隔一天、每週每隔一天3次、每3天、每4天、每5天、每6天、每週、每2週、每3週、每4週、每5週、每兩週、每週3次、每週4次、每週5次、每週6次、每月一次、每月兩次、每月3次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與。在一些實施例中，BTK抑制劑係在6個月內投與8次。

在一些情況中，視需要連續投與式(I)化合物或BTK抑制劑；或者，所投與的藥物之劑量暫時減少或暫時停止一段特定的時間(即「藥物假期」)。在一些實施例中，藥物假期之長度係在2天與1年之間變化，包括(僅舉例言之) 2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、12天、14天、15天、20天、21天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。藥物假期期間的劑量減少包括10%-100%，包括(僅舉例言之) 10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。

在某些實施例中，在治療、預防或改善本文所述的病症、疾病或病況之一或多種症狀中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之適宜劑量水平通常為約1至1000 mg、約1至約500 mg、約5至約500 mg、約5至約200 mg、約5至約250 mg或約10至約150 mg，其可以單劑量或多劑量投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450或500 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約60 mg、約120 mg、約150 mg或約180 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約30 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約45 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約60 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90、約95、約100、約105、約110、約115、約120、約125、約130、約135、約140、約145、約150、約155、約160、約165、約170、約175、約180、約185、約190、約195、約200、約225、約250、約275、約300、約325、約350、約375、約400、約450或約500 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約90 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約120 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約150 mg。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約180 mg。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、225、250、275、300、325、350、375、400、450或500 mg/天。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約45 mg/天。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約60 mg/天。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約90 mg/天。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約120 mg/天。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約150 mg/天。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之投藥量為約180 mg/天。

就經口投與而言，本文所提供的醫藥組合物可經調配成錠劑或膠囊之形式，其包含約1.0至約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，在一個實施例中，包含約1、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約45、約50、約60、約75、約90、約100、約120、約150、約180、約200、約250、約300、約400、約500、約600、約750、約800、約900及約1,000 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥，以對欲治療的患者之劑量進行症狀調整。

在一些實施例中，本文所提供的醫藥組合物可經調配成錠劑之形式，該錠劑包含約45、60、90、120、150或180 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可基於每天1至4次(包括每天一次、每天兩次、每天三次及每天四次)的方案投與。在一些實施例中，每天一次投與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。在一些實施例中，每天一次投與約30 mg、約45 mg或約60 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。

在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約45 mg的量投與有此需要的患者持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約45 mg的量投與有此需要的患者持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約45 mg的量投與有此需要的患者持續56天。

在一些實施例中，本文所提供的醫藥組合物可經調配成錠劑之形式，該錠劑包含約60 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可基於每天1至4次(包括每天一次、每天兩次、每天三次及每天四次)的方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約60 mg的量投與有此需要的患者持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約60 mg的量投與有此需要的患者持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約60 mg的量投與有此需要的患者持續56天。

在一些實施例中，本文所提供的醫藥組合物可經調配成錠劑之形式，該錠劑包含約90 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可基於每天1至4次(包括每天一次、每天兩次、每天三次及每天四次)的方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約90 mg的量投與有此需要的患者持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約90 mg的量投與有此需要的患者持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約90 mg的量投與有此需要的患者持續56天。

在一些實施例中，本文所提供的醫藥組合物可經調配成錠劑之形式，該錠劑包含約120 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可基於每天1至4次(包括每天一次、每天兩次、每天三次及每天四次)的方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約120 mg的量投與有此需要的患者持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約120 mg的量投與有此需要的患者持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約120 mg的量投與有此需要的患者持續56天。

在一些實施例中，本文所提供的醫藥組合物可經調配成錠劑之形式，該錠劑包含約150 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可基於每天1至4次(包括每天一次、每天兩次、每天三次及每天四次)的方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約150 mg的量投與有此需要的患者持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約150 mg的量投與有此需要的患者持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約150 mg的量投與有此需要的患者持續56天。

在一些實施例中，本文所提供的醫藥組合物可經調配成錠劑之形式，該錠劑包含約180 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。醫藥組合物可基於每天1至4次(包括每天一次、每天兩次、每天三次及每天四次)的方案投與。在某些實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約180 mg的量投與有此需要的患者持續28天或56天。在某些特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約180 mg的量投與有此需要的患者持續28天。在其他特定實施例中，式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係以每天約180 mg的量投與有此需要的患者持續56天。

在治療、預防或改善本文所述的病症、疾病或病況之一或多種症狀之方法中，BTK抑制劑之適宜劑量水平通常為約0.1至2000毫克/天。例如，1-500毫克(每天一次或多次)可有效獲得所需結果。

在某些實施例中，BTK抑制劑為依布魯替尼及投與的依布魯替尼的量為約10 mg/天至(且包含)1000 mg/天。在某些實施例中，投與的依布魯替尼的量為約10 mg/天至600 mg/天。在某些實施例中，投與的依布魯替尼的量為約100 mg/天至600 mg/天。在某些實施例中，每天投與的依布魯替尼的量為約10 mg、約50 mg、約100 mg、約140 mg、約280 mg、約420 mg或約560 mg。

在某些實施例中，BTK抑制劑為BGB-3111及投與的BGB-3111的量為約10 mg/天至(且包含)1000 mg/天。在某些實施例中，投與的BGB-3111的量為約10 mg/天至600 mg/天。在某些實施例中，投與的BGB-3111的量為約100 mg/天至600 mg/天。在某些實施例中，每天投與的BGB-3111的量為約10 mg、約30 mg、約45 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約340 mg、約360 mg、約400 mg、約440 mg，約480 mg、約520 mg或約560 mg。

在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、365、370、375、400、450、500或560 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、125、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、210、220、230、240、250、260、270、280、290、300、310、320、330、340、350、360、365、370、375、400、450、500或560 mg/天。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約160 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約320 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約10 mg、約30 mg、約45 mg、約50 mg、約100 mg、約150 mg、約160 mg、約170 mg、約180 mg、約190 mg、約200 mg、約220 mg、約240 mg、約260 mg、約280 mg、約300 mg、約320 mg、約340 mg、約360 mg、約400 mg、約440 mg、約480 mg、約520 mg或約560 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約80 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約160 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約200 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約240 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約280 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約320 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約360 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約400 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約440 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約480 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約520 mg。在某些實施例中，BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽的投藥量為約560 mg。

在一些實施例中，每天一次投與約30 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及每天兩次投與約160 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次投與約30 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及每天兩次投與約160 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天一次投與約45 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及每天兩次投與約160 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次投與約45 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及每天兩次投與約160 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，每天一次投與約60 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及每天兩次投與約160 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天一次投與約60 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及每天兩次投與約160 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

就經口投與而言，本文所提供的醫藥組合物可經調配成錠劑或膠囊之形式，其包含約1.0至約1,000 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，在一個實施例中，包含約1、約25、約50、約100、約125、約150、約160、約170、約180、約190、約200、約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約500、約600、約700及約1,000 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽，以對欲治療的患者之劑量進行症狀調整。醫藥組合物可基於每天1至4次(包括每天一次、每天兩次、每天三次及每天四次)的方案投與。在某些實施例中，每天一次、每天兩次、每天三次或每天四次投與BTK抑制劑。在某些實施例中，每天一次投與BTK抑制劑。在某些實施例中，每天兩次投與BTK抑制劑。在一些實施例中，每天一次投與約320 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，每天兩次投與約160 mg之BTK抑制劑或其醫藥上可接受之鹽。

在某些實施例中，每天一次共投與(例如，呈單一劑型) BTK抑制劑。在某些實施例中，每天兩次共投與(例如，呈單一劑型) BTK抑制劑。

在某些實施例中，每天一次投與約30 mg、約45 mg或約60 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及每天兩次投與約160 mg之BTK抑制劑(例如，BGB-3111)。在某些實施例中，每天一次投與約30 mg、約45 mg或約60 mg之式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及每天兩次投與約320 mg BTK抑制劑(例如，BGB-3111)。

然而，應瞭解，任何特定患者之特定劑量水平及給藥頻率可變化及將取決於多種因素，包括所用特定化合物之活性、代謝穩定性及該化合物之作用時間長度、年齡、體重、一般健康、性別、飲食、投藥模式及時間、排泄率、藥物組合、特定病症之嚴重度及經歷療法之主體。額外組合療法

在某些實施例中，包含式(I)化合物及其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑之組合療法之方法亦可與可用於治療、預防或改善增生性病症、疾病或病況之一或多種症狀之第三藥劑或療法組合或組合使用。

療法之適宜第三藥劑包括(但不限於)(1) α-腎上腺素能藥；(2)抗心律不整藥；(3)抗動脈粥樣硬化劑，諸如ACAT抑制劑；(4)抗生素，諸如蒽環黴素、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素、放線菌素及普卡黴素(plicamycin)；(5)抗癌劑及細胞毒性劑，例如烷基化劑，諸如氮芥、烷基磺酸鹽、亞硝基脲、伸乙亞胺及三氮烯；(6)抗凝血劑，諸如苊香豆醇(acenocoumarol)、阿加曲班(argatroban)、比伐盧定(bivalirudin)、來匹蘆定(lepirudin)、磺達肝素(fondaparinux)、肝素、苯茚二酮(phenindione)、華法林(warfarin)及休拉戈曲(xirnelagatran)，(7)抗糖尿病藥，諸如雙胍(例如，二甲雙胍)、葡糖苷酶抑制劑(例如，阿卡波糖(acarbose))、胰島素、美格列脲(meglitinide) (例如，瑞格列奈(repaglinide))、磺醯脲(例如，格列美脲(glimepiride)、格列本脲(glyburide)及格列吡嗪(glipizide))、硫唑啶二酮(thiozolidinedione) (例如，曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、及一元PPAR-γ；(8)抗真菌藥，諸如阿莫羅芬(amorolfine)、兩性黴素B、阿尼芬淨(anidulafungin)，聯苯芐唑(bifonazole)、布替萘芬(butenafine)、布托康唑(butoconazole)、卡泊芬淨(caspofungin)、環匹羅司(ciclopirox)、克黴唑(clotrimazole)、益康唑(econazole)、芬替康唑(fenticonazole)、伏立平(filipin)、氟康唑(fluconazole)、異康唑(isoconazole)、伊曲康唑(itraconazole)、酮康唑(ketoconazole)、米卡芬淨(micafungin)、咪康唑(miconazole)、萘替芬(naftifine)、納他黴素(natamycin)、制黴菌素(nystatin)、奧昔康唑(oxyconazole)、雷夫康唑(ravuconazole)、泊沙康唑(posaconazole)、裂黴素(rimocidin)、塞他康唑(sertaconazole)、硫康唑(sulconazole)、特比萘芬(terbinafine)、特康唑(terconazole)、噻康唑(tioconazole)及伏立康唑(voriconazole)；(9)抗炎藥，例如，非類固醇抗炎藥，諸如醋氯芬酸(aceclofenac)、阿西美辛(acemetacin)、阿莫西林(amoxiprin)、阿司匹林(aspirin)、阿扎丙酮(azapropazone)、貝諾酯(benorilate)、溴芬酸(bromfenac)、卡洛芬(carprofen)、塞來昔布(celecoxib)、水楊酸膽鹼鎂、雙氯芬酸(diclofenac)、二氟尼柳(diflunisal)、依托度酸(etodolac)、依託考昔(etoricoxib)、法斯拉明(faislamine)、芬布芬(fenbufen)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美他辛(indometacin)、酮洛芬(ketoprofen)、酮咯酸(ketorolac)、氯諾昔康(lornoxicam)、洛索洛芬(loxoprofen)、魯米昔布(lumiracoxib)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲滅酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、安乃近(metamizole)、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、萘丁美酮(nabumetone)、奈普生(naproxen)、尼美舒利(nimesulide)、羥布宗(oxyphenbutazone)、帕瑞昔布(parecoxib)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、水楊基水楊酸酯、蘇林達克(sulindac)、磺吡拉宗(sulfinpyrazone)、舒洛芬(suprofen)、替諾昔康(tenoxicam)、噻洛芬酸(tiaprofenic acid)及托美汀(tolmetin)；(10)抗代謝物，諸如葉酸鹽拮抗劑、嘌呤類似物及嘧啶類似物；(11)抗血小板藥，諸如GPIIb/IlIa阻斷劑(例如，阿昔單抗(abciximab)、埃替非巴肽(eptifibatide)及替羅非班(tirofiban))、P2Y(AC)拮抗劑(諸如氯吡格雷(clopidogrel)、噻氯匹定(ticlopidine)及CS-747)、西洛他唑(cilostazol)、雙嘧達莫(dipyridamole)及阿司匹林；(12)抗增殖劑，諸如甲胺蝶呤、FK506 (他克莫司(tacrolimus))及嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)；(13)抗TNF抗體或可溶性TNF受體，諸如依那西普(etanercept)、雷帕黴素(rapamycin)及來氟米特(leflunimide)；(14)aP2抑制劑；(15) β-腎上腺素能藥，諸如卡維地洛(carvedilol)及美托洛爾(metoprolol)；(16)膽汁酸，諸如消膽胺(questran)；(17)鈣通道阻斷劑，諸如苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)；(18)化療藥；(19)環氧化酶-2(COX-2)抑制劑，諸如塞來考昔(celecoxib)及羅非昔布(rofecoxib)；(20)環孢菌素；(21)細胞毒性藥物，諸如硫唑嘌呤(azathioprine)及環磷醯胺；(22)利尿劑，諸如氯噻嗪、氫氯噻嗪、氟甲噻嗪(flumethiazide)、氫氟噻嗪、芐氟噻嗪、甲基氯噻嗪、三氯甲噻嗪、聚噻嗪、苯并噻嗪、依他尼酸(ethacrynic acid)、替尼酸(ticrynafen)、氯噻酮(chlorthalidone)、氯噻米(furosenide)、莫唑胺(muzolimine)、布美他尼(bumetanide)、氨苯蝶啶(triamterene)、阿米洛利(amiloride)及螺內酯；(23)內皮素轉化酶(ECE)抑制劑，諸如磷醯胺素(phosphoramidon)；(24)酵素，諸如L-天冬醯胺酸酶；(25)因子VIIa抑制劑及因子Xa抑制劑；(26)famesyl(法呢基)蛋白轉移酶抑制劑；(27)纖維酸酯類(fibrates)；(28)生長因子抑制劑，諸如PDGF活性之調節劑；(29)生長激素促分泌劑；(30)HMG CoA還原酶抑制劑，諸如普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、NK-104(亦稱作伊伐他汀(itavastatin)、尼伐他汀(nisvastatin)或奈斯伐他汀(nisbastatin))、及ZD-4522(亦稱作羅蘇伐他汀(rosuvastatin)、阿伐他汀(atavastatin)或維沙他汀(visastatin))；中性內肽酶(NEP)抑制劑；(31)激素藥，諸如糖皮質激素(例如，可的松(cortisone))、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素，孕激素、及促黃體生成激素釋放激素拮抗劑、及乙酸奧曲肽(octreotide acetate)；(32)免疫抑制劑；(33)鹽皮質激素受體拮抗劑，諸如螺內酯及依普利酮(eplerenone)；(34)微管-破壞劑，諸如伊特那斯汀(ecteinascidin)；(35)微管穩定劑，諸如太平洋紫杉醇(pacitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)及埃坡黴素A-F (epothilones A-F)；(36) MTP抑制劑；(37)菸鹼酸；(38)磷酸二酯酶抑制劑，諸如PDE III抑制劑(例如，西洛他唑)及PDE V抑制劑(例如，西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)及伐地那非(vardenafil))；(39)植物衍生的產品，諸如長春花生物鹼(vinca alkaloids)、表鬼臼毒素(epipodophyllotoxins)及紫杉烷類(taxanes)；(40)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(41)鉑配位錯合物，諸如順鉑、satraplatin(沙鉑)及卡鉑；(42)鉀通道開放劑；(43)異戊二烯基蛋白轉移酶抑制劑；(44)蛋白酪胺酸激酶抑制劑；(45)腎素抑制劑；(46)角鯊烯(squalene)合成酶抑制劑；(47)類固醇，諸如醛固酮(aldosterone)、倍氯米松(beclometasone)、倍他米松(betamethasone)、乙酸去氧皮質酮(deoxycorticosterone acetate)、氟氫可的松(fludrocortisone)、氫化可的松(hydrocortisone)(皮質醇(cortisol))、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、甲基強的松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)及曲安西龍(triamcinolone)；(48) TNF-α抑制劑，諸如替尼達普(tenidap)；(49)凝血酶抑制劑，如水蛭素(hirudin)；(50)促溶栓劑，諸如阿尼普酶(anistreplase)、瑞替普酶(reteplase)、替奈普酶(tenecteplase)、組織纖溶酶原活化子(tPA)、重組tPA、鏈激酶、尿激酶、尿激酶原及茴香醯化纖溶酶原鏈激酶活化子複合物(APSAC)；(51)血栓素受體拮抗劑，諸如伊非曲班(ifetroban)；(52)拓撲異構酶抑制劑；(53)血管肽酶抑制劑(雙重NEP-ACE抑制劑)，諸如奧馬曲拉(omapatrilat)及格莫曲拉(gemopatrilat)，及(54)其他藥劑，諸如羥基脲、丙卡巴肼(procarbazine)、米托坦(mitotane)、六甲基三聚氰胺及金化合物。

在某些實施例中，可與本文所提供的方法組合使用的第三療法包括(但不限於)外科手術、內分泌療法、生物反應調節劑(例如，干擾素、介白素及腫瘤壞死因子(TNF))、熱療及冷療、及減輕任何不良效應之藥劑(例如，止吐藥)。

在某些實施例中，可與本文所提供的化合物組合使用的第三治療劑包括(但不限於)烷基化劑(氮芥(mechlorethamine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺、美法崙(melphalan)及異環磷醯胺)、抗代謝物(阿糖胞苷(亦稱作胞嘧啶阿拉伯糖苷或Ara-C)、及甲胺蝶呤)、嘌呤拮抗劑及嘧啶拮抗劑(6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、阿糖胞苷及吉西他濱(gemcitabine))、紡錘體毒劑(長春花鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)及長春瑞濱(vinorelbine))、鬼臼毒素(依托泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)及拓撲替康(topotecan))、抗生素(柔紅黴素(daunorubicin)、多柔比星(doxorubicin)、博來黴素及絲裂黴素)、亞硝基脲(卡莫司汀(carmustine)及洛莫司汀(lomustine))、酵素(天冬醯胺酶(asparaginasc))、及激素(他莫昔芬(tamoxifen)、亮丙瑞林(leuprolide)、氟他胺(flutamide)及甲地孕酮)、伊馬替尼(imatinib)、阿黴素、地塞米松及環磷醯胺。有關最新癌症療法的更全面討論；參見，http://www.nci.nih.gov/，FDA批准的腫瘤藥物清單在http://www.fda.gov/cder/cancer/dniglistframe.htm下，及The Merck Manual，Seventeenth編1999，其等之全部內容均以引用的方式併入本文中。

在另一個實施例中，本文所提供的方法包括投與式(I)化合物或其同位素變異體、或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑，連同投與選自以下之一或多種化療劑及/或療法：烷基化劑(例如，順鉑、卡鉑)；抗代謝物(例如，甲胺蝶呤及5-FU)；抗腫瘤抗生素(例如，阿黴素及博來黴素)；抗腫瘤植物生物鹼(諸如紫杉醇及依托泊苷)；抗腫瘤激素(諸如地塞米松及他莫昔芬)；抗腫瘤免疫劑(例如干擾素α、β及γ)；放射療法；及外科手術。在某些實施例中，在投與式(I)化合物或其同位素變異體或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑之前、期間或之後，將一或多種化療劑及/或療法投與給該個體。

此類其他藥劑或藥物可以其通常使用的途徑及量與式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑同時或依序投與。當式(I)化合物及BTK抑制劑與一或多種其他藥物同時使用時，可使用除了式(I)化合物或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥之外還包含此類其他藥物及BTK抑制劑之醫藥組合物，但不係必需的。因此，本文所提供的醫藥組合物還包含彼等除了式(I)化合物之外亦包含一或多種其他活性成分或治療劑者。醫藥組合物及投藥途徑

本文提供一種醫藥組合物，其包含本文所提供的化合物(式(I)化合物及/或BTK抑制劑)及醫藥上可接受之賦形劑、佐劑、載劑、緩衝劑或穩定劑。在一些實施例中，式(I)化合物及BTK抑制劑存在於相同醫藥組合物中。在一些實施例中，式(I)化合物及BTK抑制劑係在不同醫藥組合物中。

在一個實施例中，醫藥組合物係以用於經口投與之劑型提供，其包含本文所提供的化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。經調配以用於經口投與之本文所提供的醫藥組合物可係呈錠劑、膠囊、粉末或液體形式。在一些實施例中，錠劑包含固體載劑或佐劑。液體醫藥組合物通常包含液體載劑，諸如水、石油、動物脂或植物油、礦物油或合成油。可包括生理鹽水溶液、右旋糖或其他糖溶液、或二醇(諸如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇)。在一些實施例中，膠囊包含固體載劑，諸如明膠。

在另一個實施例中，醫藥組合物係以用於非經腸投與之劑型提供，其包含本文所提供的化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。當醫藥組合物可經調配以用於靜脈內、皮膚或皮下注射時，活性成分將係呈可非經腸接受之水溶液之形式，其係無熱原的且具有適宜之pH、等滲性及穩定性。熟習此項技術者能夠使用(例如)等滲媒劑(諸如氯化鈉注射液、林格氏(Ringer’s)注射液或乳酸化林格氏注射液)製備適宜之溶液。在一些實施例中，根據需要包含防腐劑、穩定劑、緩衝劑、抗氧化劑及/或其他添加劑。

在另一個實施例中，醫藥組合物係以用於局部投與之劑型提供，其包含本文所提供的化合物及一或多種醫藥上可接受之賦形劑或載劑。

醫藥組合物亦可調配成改良釋放劑型，包括延遲-、緩釋(extended)-、延長(prolonged)-、持續-、脈衝-、控制-、加速-、快速-、靶向-及程式化-釋放、及胃滯留劑型。此等劑型可根據熟習此項技術者已知的習知方法及技術來製備(參見，Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，同前述；Modified-Release Drug Delivery Technology，第2版，Rathbone等人編，Marcel Dekker, Inc.: New York，NY，2008)。

本文所提供的醫藥組合物可以單位劑型或多劑型提供。如本文所用，單位劑型係指物理上離散適於投與人類及動物個體的單位，且如本技術中已知經個別包裝。每單位劑量包含預定量之足以產生所需治療效應之活性成分、以及所需的醫藥載劑或賦形劑。單位劑型之實例包括安瓿、注射器、及個別包裝的錠劑及膠囊。單位劑型可以其分數或倍數投與。多劑型係包裝在單個容器中以分立單位劑型投與之複數個相同單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、錠劑瓶或膠囊瓶、或品脫瓶或加侖瓶。

本文所提供的醫藥組合物可以一次或多次間隔地投與。應明瞭，治療之精確劑量及持續時間可隨著所治療患者的年齡、體重及病況而變化，且可使用已知的測試方案或藉由從活體內或活體外測試或診斷數據外推來憑經驗確定。應進一步明瞭，對於任何特定個體，應根據個體需要及投與或監督調配物投與人士的專業判斷隨時間調整特定給藥方案。

在某些實施例中，本文所提供的醫藥組合物另包含如本文中所定義的一或多種化療劑。 A. 經口投與

本文所提供的用於經口投與之醫藥組合物可呈固體、半固體或液體劑型提供，以用於經口投與。如本文所用，經口投與亦包括頰內、舌及舌下投與。適宜之口服劑型包括(但不限於)錠劑、速溶劑、咀嚼錠劑、膠囊、丸劑、條劑、片劑、含片、錠片、扁囊劑、丸粒、含藥口香糖、散裝粉劑、泡騰或非泡騰粉劑或顆粒、口服霧、溶液、乳液、懸浮液、圓片(wafer)、灑劑、酏劑及糖漿。除活性成分外，醫藥組合物亦可包含一或多種醫藥上可接受之載劑或賦形劑，包括(但不限於)黏合劑、填料、稀釋劑、崩解劑、潤濕劑、潤滑劑、助流劑、著色劑、染料-遷移抑制劑、甜味劑、矯味劑、乳化劑、懸浮劑及分散劑、防腐劑、溶劑、非水液體、有機酸及二氧化碳源。

黏合劑或造粒劑賦予錠劑黏結性以確保錠劑在壓縮後保持完整。適宜之黏合劑或造粒劑包括(但不限於)澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預糊化澱粉(例如，STARCH 1500)；明膠；糖類，諸如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜及乳糖；天然及合成膠，諸如阿拉伯樹膠、海藻酸、藻酸鹽、愛爾蘭(Irish)苔蘚提取物、潘瓦爾膠、茄替膠、殼種子(isabgol)外殼黏液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、矽酸鎂鋁(Veegum)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、粉末黃蓍膠及瓜爾膠；纖維素，諸如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)；微晶纖維素，諸如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105 (FMC Corp.，Marcus Hook，PA)；及其混合物。適宜之填料包括(但不限於)滑石、碳酸鈣、微晶纖維素、粉狀纖維素、葡萄糖結合劑(dextrate)、高嶺土、甘露醇、矽酸、山梨糖醇、澱粉、預膠化澱粉、及其混合物。本文所提供的醫藥組合物中黏合劑或填料的量根據調配物的類型而變化，且對於熟習此項技術者而言係容易辨別的。黏合劑或填料可以約50至約99重量%存在於本文所提供的醫藥組合物中。

適宜之稀釋劑包括(但不限於)磷酸二鈣、硫酸鈣、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纖維素、高嶺土、甘露醇、氯化鈉、乾澱粉及糖粉。某些稀釋劑(諸如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖及肌醇)當以足夠的量存在時可賦予某些壓製錠劑特性，該等錠劑允許藉由咀嚼在口腔中崩解。此類壓製錠劑可用作可咀嚼錠劑。本文所提供的醫藥組合物中稀釋劑的量根據調配物的類型而變化，且對於熟習此項技術者而言係容易辨別的。

適宜之崩解劑包括(但不限於)瓊脂；膨潤土；纖維素，諸如甲基纖維素及羧甲基纖維素；木製品；天然海綿；陽離子交換樹脂；海藻酸；膠，諸如瓜爾膠及矽酸鎂鋁HV；柑橘醬；交聯纖維素，諸如交聯羧甲基纖維素；交聯聚合物，諸如交聯普維酮(crospovidone)；交聯澱粉；碳酸鈣；微晶纖維素，諸如羥乙酸澱粉鈉；波拉克林鉀(polacrilin potassium)；澱粉，諸如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、木薯澱粉及預糊化澱粉；黏土；海藻酸；及其混合物。本文所提供的醫藥組合物中崩解劑的量根據調配物的類型而變化，且對於熟習此項技術者而言係容易辨別的。本文所提供的醫藥組合物中崩解劑的量根據調配物的類型而變化，且對於熟習此項技術者而言係容易辨別的。本文所提供的醫藥組合物可包含約0.5至約15重量%或約1至約5重量%之崩解劑。

適宜之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣；硬脂酸鎂；礦物油；輕質礦物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇，諸如山萮酸甘油酯及聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸鈉；滑石；氫化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；硬脂酸鋅；油酸乙酯；月桂酸乙酯；瓊脂；澱粉；石松；二氧化矽或矽膠，諸如AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co.，Baltimore，MD)及CAB-O-SIL® (Cabot Co.，Boston，MA)；及其混合物。本文所提供的醫藥組合物可包含約0.1至約5重量%之潤滑劑。

適宜之助流劑包括(但不限於)膠體二氧化矽、CAB-O-SIL® (Cabot Co.，Boston，MA)及無石棉滑石。適宜之著色劑包括(但不限於)任何經批准、經認證之水溶性FD&C染料、及懸浮於氧化鋁水合物上之水不溶性FD&C染料、及色澱及其混合物。色澱係藉由將水溶性染料吸附至重金屬之含水氧化物上之組合，產生不溶形式之染料。適宜之矯味劑包括(但不限於)從植物(諸如果實)中提取的天然香料、及產生令人愉快的味覺的化合物(諸如薄荷及水楊酸甲酯)之合成摻合物。適宜之甜味劑包括(但不限於)蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖漿、甘油及人造甜味劑(諸如醣精及阿斯巴甜(aspartame))。適宜之乳化劑包括(但不限於)明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土及表面活性劑，諸如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯(TWEEN® 20)、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯80 (TWEEN® 80)及三乙醇胺油酸酯。適宜之懸浮劑及分散劑包括(但不限於)羧甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、矽酸鎂鋁、阿拉伯膠、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適宜之防腐劑包括(但不限於)甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及醇。適宜之潤濕劑包括(但不限於)丙二醇單硬脂酸酯、山梨糖醇酐單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂基醚。適宜之溶劑包括(但不限於)甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。用於乳液中的適宜之非水液體包括(但不限於)礦物油及棉籽油。適宜之有機酸包括(但不限於)檸檬酸及酒石酸。適宜之二氧化碳源包括(但不限於)碳酸氫鈉及碳酸鈉。

應明瞭，即使在相同調配物中，許多載劑及賦形劑亦可起若干種作用。

本文所提供的用於經口投與之醫藥組合物可呈壓錠劑、錠劑研磨劑、可咀嚼之含片、快速溶解錠劑、複壓錠劑或腸溶包衣錠、糖衣或塗覆薄膜之錠劑提供。腸溶包衣錠為壓錠劑，其係塗覆有抵抗胃酸作用但在腸中溶解或崩解從而保護活性成分免受胃的酸性環境的影響之物質。腸溶包衣包含(但不限於)脂肪酸、脂肪、水楊酸苯酯、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。糖衣錠劑係由糖衣包圍的壓錠劑，其可有益於掩蓋令人討厭的味道或氣味及保護錠劑免於氧化。薄膜包衣錠劑為壓錠劑，其覆蓋有水溶性材料之薄層或薄膜。薄膜包衣包含(但不限於)羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及乙酸鄰苯二甲酸纖維素。薄膜包衣賦予與糖包衣相同的一般特性。複壓錠劑係藉由多於一個的壓製循環製成的壓錠劑，其包括分層錠劑、及壓製包衣或乾包衣錠劑。

錠劑劑型可由呈粉末、結晶或顆粒形式之活性成分單獨地或與本文所述的一或多種載劑或賦形劑(包括黏合劑、崩解劑、控釋聚合物、潤滑劑、稀釋劑及/或著色劑)組合進行製備。矯味劑及甜味劑特別適用於形成可咀嚼之錠劑及含片。

本文所提供的用於經口投與之醫藥組合物可呈軟膠囊或硬膠囊提供，其可由明膠、甲基纖維素、澱粉或藻酸鈣製成。硬明膠膠囊(亦稱作乾填充膠囊(DFC))由兩部分組成，一部分在另一部分上方滑動，因此完全包封活性成分。軟彈性膠囊(SEC)係軟球狀殼，諸如明膠殼，其係藉由添加甘油、山梨糖醇或類似多元醇塑化。軟明膠殼可包含防腐劑以防止微生物之生長。適宜之防腐劑係彼等如本文中所述者，包括對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。本文所提供的液體、半固體及固體劑型可被包封在膠囊中。適宜之液體及半固體劑型包含在碳酸丙二酯、植物油或三酸甘油酯中之溶液及懸浮液。包含此類溶液的膠囊可如美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中所述進行製備。亦可如熟習此項技術者已知塗覆膠囊，以改變或維持活性成分之溶解。

著色劑及調味劑可用於所有上述劑型中。

本文所提供的用於經口投與之醫藥組合物可經調配成速釋或改良釋放劑型，包括延遲釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式。 B. 非經腸投與

本文所提供的醫藥組合物可藉由注射、輸注或植入非經腸投與，以達成局部或全身投與。如本文所用，非經腸投與包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內、膀胱內及皮下投與。

本文所提供的用於非經腸投與之醫藥組合物可經調配成適於非經腸投與的任何劑型，包括溶液、懸浮液、乳液、膠束、脂質體、微球、奈米系統及適於注射前在液體中之溶液或懸浮液之固體形式。此類劑型可根據熟習製藥科學技術者已知的習知方法來製備(參見，Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，同前述)。

欲用於非經腸投與之醫藥組合物可包含一或多種醫藥上可接受之載劑及賦形劑，包括(但不限於)水性媒劑、水可混溶之媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑或抗微生物生長之防腐劑、穩定劑、增溶劑、等滲劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、潤濕劑或乳化劑、錯合劑、錯隔劑或螯合劑(sequestering agent/chelating agent)、冷凍保護劑、凍乾保護劑、增稠劑、pH調整劑及惰性氣體。

適宜之水性媒劑包括(但不限於)水、鹽水、生理鹽水或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)、氯化鈉注射液、林格氏注射液、等滲葡萄糖注射液、無菌注射用水、葡萄糖及乳酸化林格氏注射液。適宜之非水性媒劑包括(但不限於)源自植物之固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、氫化植物油、氫化大豆油、椰子油之中鏈三酸甘油酯及棕櫚籽油。適宜之水可混溶之媒劑包括(但不限於)乙醇、1,3-丁二醇、液體聚乙二醇(例如，聚乙二醇300及聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、N,N-二甲基乙醯胺及二甲基亞碸。

適宜之抗微生物劑或防腐劑包括(但不限於)酚、甲酚、汞、芐醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯銨(例如，芐索氯銨)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、及山梨酸。適宜之等滲劑包括(但不限於)氯化鈉、甘油及葡萄糖。適宜之緩衝劑包括(但不限於)磷酸鹽及檸檬酸鹽。適宜之抗氧化劑係彼等如本文中所述者，包括亞硫酸氫鹽及偏亞硫酸氫鈉。適宜之局部麻醉劑包括(但不限於)鹽酸普魯卡因。適宜之懸浮劑及分散劑係彼等如本文中所述者，包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。適宜之乳化劑係彼等如本文中所述者，包括氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯、氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯80及三乙醇胺油酸酯。適宜之錯隔劑或螯合劑包括(但不限於) EDTA。適宜之pH調整劑包括(但不限於)氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸及乳酸。適宜之錯合劑包括(但不限於)環糊精，包括α-環糊精、β-環糊精、羥丙基-β-環糊精、磺丁基醚-β-環糊精及磺丁基醚7-β-環糊精(CAPTISOL®，CyDex，Lenexa，KS)。

當調配本文所提供的醫藥組合物以用於多劑量投藥時，多劑量非經腸調配物必須包含細菌抑制或真菌抑制濃度之抗微生物劑。如本技術中已知及實務，所有非經腸調配物必須係無菌的。

在一個實施例中，用於非經腸投與之醫藥組合物係呈即用型無菌溶液提供。在另一個實施例中，醫藥組合物係呈將在使用前用媒劑復水的無菌乾燥可溶性產品(包括凍乾粉末及皮下注射錠劑)提供。在又一個實施例中，醫藥組合物係呈即用型無菌懸浮液提供。在又一個實施例中，醫藥組合物係呈在使用前用媒劑復水的無菌乾燥不溶性產品提供。在又一個實施例中，醫藥組合物係呈即用型無菌乳液提供。

本文所提供的用於非經腸投與之醫藥組合物可經調配成速釋或改良釋放劑型，包括緩釋釋放、持續釋放、脈衝釋放、控制釋放、靶向釋放及程式化釋放形式。

本文所提供的用於非經腸投與之醫藥組合物可經調配成懸浮液、固體、半固體或觸變液體，以用於呈植入的積存投與。在一個實施例中，本文所提供的醫藥組合物係分散在固體內部基質中，該固體內部基質被外部聚合物膜包圍，該外部聚合物膜不溶於體液中但允許醫藥組合物中的活性成分擴散通過。

適宜之內部基質包括(但不限於)聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、經塑化或未經塑化之聚氯乙烯、塑化之尼龍、塑化之聚對苯二甲酸乙二酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及交聯部分水解聚乙酸乙烯酯。

適宜之外部聚合物膜包括(但不限於)聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之氯乙烯共聚物、離聚物聚對苯二甲酸乙二酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三聚物、及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。 C. 改良釋放

本文所提供的醫藥組合物可經調配成改良釋放劑型。如本文所用，術語「改良釋放」係指當藉由相同途徑投與時活性成分之釋放速率或位置與速釋劑型之釋放速率或位置不同的劑型。改良釋放劑型包括(但不限於)延遲-、緩釋(extended)-、延長(prolonged)-、持續-、脈衝-、控制-、加速-及快速-、靶向-、程式化釋放、及胃滯留劑型。改良釋放劑型中的醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知的各種改良釋放裝置及方法來製備，包括(但不限於)基質控釋裝置、滲透控釋裝置、多顆粒控釋裝置、離子交換樹脂、腸溶包衣、多層包衣、微球、脂質體及其組合。亦可藉由改變活性成分之粒度及多晶型來改變活性成分之釋放速率。

改良釋放之實例包括(但不限於)彼等述於以下者：美國專利第3,845,770號；第3,916,899號；第3,536,809號；第3,598,123號；第4,008,719號；第5,674,533號；第5,059,595號；第5,591,767號；第5,120,548號；第5,073,543號；第5,639,476號；第5,354,556號；第5,639,480號；第5,733,566號；第5,739,108號；第5,891,474號；第5,922,356號；第5,972,891號；第5,980,945號；第5,993,855號；第6,045,830號；第6,087,324號；第6,113,943號；第6,197,350號；第6,248,363號；第6,264,970號；第6,267,981號；第6,376,461號；第6,419,961號；第6,589,548號；第6,613,358號；及第6,699,500號。

本文亦提供套組，其在由醫師使用時可簡化對個體投與適宜量之活性成分。在某些實施例中，本文所提供的套組包括一或多個容器及式(I)化合物、或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑之劑型。

在某些實施例中，本文所提供的套組包括一或多個容器及式(I)化合物、或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥及BTK抑制劑之劑型。本文所提供的套組可另外包括用於投與活性成分之裝置。此類裝置之實例包括(但不限於)注射器及無針注射器滴注袋。

本文所提供的套組可另外包括可用於投與一或多種活性成分之醫藥上可接受之媒劑。例如，若活性成分係呈必須經復水以用於非經腸投與的固體形式提供，則套組可包括適宜媒劑之密封容器，活性成分可溶解於該適宜媒劑中以形成適於非經腸投與的無顆粒的無菌溶液。醫藥上可接受之媒劑之實例包括(但不限於)：水性媒劑，包括(但不限於)注射用水USP、氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖及氯化鈉注射液、及乳酸化林格氏注射液；水可混溶之媒劑，包括(但不限於)乙醇、聚乙二醇及聚丙二醇；及非水性媒劑，包括(但不限於)玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯及苯甲酸芐酯。

藉由以下非限制性實施例將進一步理解本發明。實例

如本文所用，用於此等製程、方案及實例中之符號及約定，無論特定縮寫是否被特別定義，均與彼等用於當代科學文獻(例如，美國化學學會雜誌(the Journal of the American Chemical Society)或生物化學雜誌(the Journal of Biological Chemistry))中之符號及約定一致。具體而言(但不限於)，在實例及整篇說明書中可使用以下縮寫：g (公克)；mg (毫克)；mL (毫升)；μL (微升)；M (莫耳)；mM (毫莫耳)，μM (微莫耳)；eq.(當量)；mmol (毫莫耳)，Hz (赫茲)，MHz (兆赫茲)；hr或hrs (小時)；min (分鐘)；及MS (質譜)。

對於所有以下實例，可使用熟習此項技術者已知的標准處理及純化方法。除非另有說明，否則所有溫度均以℃(攝氏度)表示。除非另有說明，否則所有反應均在室溫下進行。本文所示的合成方法旨在藉由使用特定實例來舉例說明適用的化學且不指示本發明之範圍。

化合物I之合成描述於美國專利第9,056,852 B2號中，該案關於此揭示內容以引用的方式併入本文中。實例 1 ：4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d ]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(1-甲基哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-胺，化合物I之合成

在室溫下攪拌4-(2-(二氟甲基)-1H-苯并[d]咪唑-1-基)-N-(2-甲基-1-(2-(哌啶-4-基)苯基)丙-2-基)-6-嗎啉基-1,3,5-三嗪-2-胺(80 mg，0.14 mmol)、甲醛水溶液(37%，23 mg)及氰基硼氫化鈉(11 mg，0.17 mmol)於甲醇(2 mL)中之混合物1小時。藉由製備型HPLC純化粗產物以得到呈白色固體之化合物I (11 mg，13%產率)：99%純度(HPLC)；MS m/z：577.3 (M+1)；¹ H NMR (CDCl₃ , 500 MHz) δ 8.37 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.42 (m, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.24 (1, 1H), 7.13 (t, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.00-3.70 (m, 8H), 3.28 (s, 2H), 2.94 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.891.60 (m, 6H), 1.53 (s, 6H) ppm。實例 2 ：組合研究

在以下指示的8個DLBCL細胞系(7個GCB亞型細胞系及1個ABC亞型細胞系)的小組中，與PCI-32765 (依布魯替尼)組合檢查化合物I之活性。表 1 ：

ATPLite 檢定

在ATPLite檢定中確定測試化合物及組合對作為細胞活力的量度之生長抑制的影響。該檢定之終點讀數係基於ATP作為活細胞指示物之定量。

從液氮保存狀態解凍細胞。一旦細胞擴增且在預期的倍增時間分化，立刻開始篩選。將細胞以每孔500個細胞接種於黑色384孔組織培養物處理板中的生長培養基中(在分析儀中記錄的情況除外)。藉由離心將細胞在檢定板中平衡且在處理之前於37℃下置於連接至給藥模組之培養箱中24小時。在處理時，收集一組檢定板(該等檢定板未接受處理)且藉由添加ATPLite (Perkin Elmer)測量ATP水平。在Envision板式閱讀器上利用超靈敏發光讀取此等Tzero (T₀ )板。將經處理之檢定板與化合物一起培養72小時。所有數據點均係藉由自動化製程收集；控制品質；且使用Horizon Discovery專用軟體進行分析。若其等通過以下品質控制標準，則檢定板為接受的：相對螢光素酶值在整個實驗中係一致的，Z因子得分大於0.6，未經處理/媒劑對照在板上表現一致。

生長抑制(GI)用作細胞活力的量度。在給藥時(T₀ )及72小時後(T₇₂ )測定媒劑之細胞活力。GI讀數為0%表示沒有生長抑制——經化合物處理之細胞且T₇₂ 或T₁₂₀ 媒劑信號係匹配的。GI 100%表示完全生長抑制——經化合物處理之細胞及T_o 媒劑信號係匹配的。在具有GI 100%的孔中處理期間細胞數量沒有增加且可能表明在該效應水平下化合物達到平台期之細胞抑制效應。GI 200%表示培養孔中所有細胞完全死亡。達到GI 200%之活性平台之化合物被認為係細胞毒性的。藉由應用以下測試及等式計算GI：

其中T為測試物品之信號量度，V為經媒劑處理之對照量度，及V₀ 為時間零時的媒劑對照量度。該等式係衍生自於國家癌症研究所之[sic]NCI[sic]-60高通量篩選中使用之生長抑制計算。

圖1至8提供表1中所示細胞系中化合物I對生長抑制之信號劑劑量反應曲線。

如圖9中所示，化合物I在細胞系小組中具有不同活性水平。所有細胞系均達到＞50%之生長抑制水平，其中中值GI₅₀ 為1.73 μM。

如圖10中所示，化合物I在3個細胞系(DOHH-2、OCI-Ly3及OCI-Ly19)中誘導細胞毒性效應及在3個細胞系(SU-DIAL-10、Pfeiffer及NU-DHL- 1)中誘導亞細胞抑制效應。Loewe 加成性模型

Loewe加成性模型係用於測定藥物組合之效應。Loewe加成性模型係基於劑量的且僅適用於藉由單藥劑所達到的活性水平。Loewe體積係用於在Loewe加成性模型之過量下評估組合相互作用之總體幅度。當區分表型活性(正Loewe體積)與協同拮抗(負Loewe體積)之協同增加時，Loewe體積特別有用。當觀察到拮抗作用時，應評估Loewe體積以檢查拮抗作用與特定藥物靶活性或細胞基因型之間是否存在任何相關性。該模型將加成性定義為非協同組合相互作用，其中組合劑量矩陣表面應與與其自身交叉的任一藥物無法區分。加成性之計算係如下：I _Loewe 滿足(X/X_I ) + (Y/Y_I ) = 1 其中X_I 及Y_I 為觀察到的組合效應I 之單藥劑有效濃度。例如，若由1 mM藥物A或1 mM藥物B分別達成50%抑制，則0.5 mM A及0.5 mM B之組合亦應抑制50%。協同作用得分

為測定超過Loewe加成性之組合效應，設計表徵協同相互作用強度之標量量度並稱為協同作用得分。協同作用得分計算如下：協同作用得分= logf _X logf _Y Σ max(0,I_數據 )(I_數據 – I_Loewe )

相對於所有經媒劑處理之對照孔的中值計算矩陣中各組分試劑及組合點之分數抑制。協同作用得分等式在超過數值上衍生自使用加成性的Loewe模型的組分試劑活性的模型表面下將實驗觀察到的活性體積在矩陣中的每個點處積分。協同作用得分等式(上文)中的附加項用於標準化用於個別試劑之各種稀釋因子且允許比較整個實驗中的協同作用得分。包含陽性抑制門控或I_數據乘數消除零效應水平附近的噪聲，以及在高活性水平發生的協同相互作用所導致的偏差。

使用等效線圖評估效力轉移，其證實與達到所需效應所需的單藥劑劑量相比，組合達到該效應水平所需的藥物少多少。藉由鑑別對應於交叉所指示的抑制水平之濃度之軌跡來繪製等效線圖。此係藉由在劑量矩陣中跨其他單藥劑之濃度找到各單藥劑濃度之交叉點來完成。實務上，各垂直濃度C _Y 保持固定，而使用二分算法結合在反應表面Z(C X，C Y)中給定所選效應水平之垂直劑量來鑑別水平濃度C _X 。然後藉由線性插值連接此等濃度以生成等效線圖顯示。對於協同相互作用，等效線圖輪廓低於加成性臨限值並接近原點，及拮抗相互作用將位於加成性臨限值之上。誤差條表示用於生成等效線圖的個別數據點產生的不確定性。各交叉點的不確定性係根據反應誤差使用二分法找到Z–σ_Z (C _X ,C _Y )與Z+σ_Z (C _X ,C _Y )交叉I _cut 之濃度估算的，其中σ_Z 為基於效應量表的殘差標準偏差。

所測試組合之協同作用得分提供於下表2中。

在某些實施例中，0的協同作用得分係加成性結果。在某些實施例中，0-2的協同作用得分可被認為係加成性或剛好在加成性之上。在某些實施例中，協同作用得分值越高，兩種藥劑之協同結果越強。表 2 ：

從數據中可看出，在GCB-DLBCL細胞系中觀察到化合物I與依布魯替尼組合之強活性寬度。觀察到依布魯替尼在DOHH-2細胞系中的強協同作用。

提供以上所述的實例係為熟習此項技術者提供如何製造及使用所主張的實施例的完整揭示及描述，且並非旨在限制揭示於本文中的內容之範圍。對於熟習此項技術者顯而易見的修改旨在落入以下申請專利範圍之範圍內。實例 3 ： PI3K抑制劑與依布魯替尼之組合在罹患慢性淋巴球性白血病(CLL)的患者中之研究

本研究的目的係評估化合物I、II、III或IV (三種劑量：60 mg、120 mg及150 mg/天)及依布魯替尼在罹患CLL的患者中之安全性及有效性。

主要結果量度：確定與治療相關之可接受之不良事件[時間框：6個月的治療]。為確定不良事件之發生率，任何潛在的異常實驗室結果及任何劑量限制性毒性。

次要結果量度：總體反應率[時間框：至多1年]。經化合物I、II、III或IV及依布魯替尼之組合治療之罹患CLL的患者之總體反應率(ORR)。

患者在進入研究之前不應暴露至化合物。患者在開始試驗後2週內必須不接受其癌症治療。治療包括使用化學療法、造血生長因子及生物療法(諸如單株抗體)。患者必須從與先前治療相關之所有毒性恢復(至0或1級)。評估所有個體之安全性且按計劃表收集用於藥物動力學分析之所有血液收集物。所有研究均在機構倫理委員會批准及患者同意的情況下進行。

可基於如下文概述的評估針對於毒性保持或修改化合物之劑量。在沒有不可接受之毒性的情況下，每28天重複治療。根據國家癌症研究所(NCI)不良事件通用術語(CTCAE) 3.0版(2006年8月9日)設定的定義及標準確定劑量限制性毒性。

在投與化合物之前及之後藉由直接靜脈穿刺抽取血液採樣系列血液。在給藥前約10分鐘時及在給藥後約以下時間：1天、8天及15天時獲得用於確定血清濃度的靜脈血樣(5 mL)。將各血清樣品分成兩個等分試樣。所有血清樣品均儲存在-20℃。血清樣品係在乾冰上進行運輸。

藥物動力學：患者在開始治療前及第1天、第8天及第15天進行血漿/血清樣品收集用於藥物動力學評估。使用最新版本的BIOAVL軟體，在Digital Equipment Corporation VAX 8600電腦系統上藉由模型獨立方法計算藥物動力學參數。確定以下藥物動力學參數：峰值血清濃度(C_max )；達到峰值血清濃度峰值的時間(t_max )；使用線性梯形法則計算從時間零到最後一次血液採樣時間(AUC_0-72 )之濃度-時間曲線下面積(AUC)；及從消除速率常數計算的最終消除半衰期(t_1/2 )。藉由對數線性濃度-時間曲線之最終線性區域中的連續數據點之線性回歸來估計消除速率常數。計算每種處理之藥物動力學參數之平均值、標準偏差(SD)及變異係數(CV)。計算參數平均值(封閉公式/非封閉公式)之比。

患者對組合療法的反應：藉由X射線、CT掃描及MRI成像評估患者反應，且在開始研究之前及第一個循環結束時進行成像，每四週或在隨後的循環結束時進行另外的成像。基於癌症類型及可行性/可用性選擇成像模式，且該相同成像模式用於類似癌症類型以及整個每位患者研究過程中。亦藉由全血細胞計數及/或骨髓活組織檢查評估患者反應。使用RECIST標準確定反應率。(Therasse等人，J. Natl. Cancer Inst. 2000年2月2日；92(3):205-16；http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)。完成研究治療後，定期隨訪患者4週。實例 4 ： PI3K抑制劑與BGB-3111之組合在罹患復發型難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)的患者中之研究

本研究的目的係評估化合物I、II、III或IV (三種劑量：30 mg、45 mg及60 mg/天)及BGB-3111在罹患r/r DLBCL的患者中之安全性及有效性。

主要結果量度：確定與治療相關之可接受之不良事件[時間框：6個月的治療]。為確定不良事件之發生率、任何潛在的異常實驗室結果及任何劑量限制性毒性。

次要結果量度：總體反應率[時間框：至多1年]。經化合物I、II、III或IV及BGB-3111之組合治療的罹患r/r DLBCL的患者之總體反應率(ORR)。

患者在進入研究之前不應暴露至化合物。患者在開始試驗後2週內必須不接受癌症治療。治療包括使用化學療法、造血生長因子及生物療法(諸如單株抗體)。患者必須從與先前治療相關之所有毒性恢復(至0或1級)。評估所有個體之安全性且按計劃表收集用於藥物動力學分析之所有血液收集物。所有研究均在機構倫理委員會批准及患者同意的情況下進行。

藥物動力學：患者在開始治療前及第1天、第8天及第15天進行血漿/血清樣品收集用於藥物動力學評估。使用最新版本的BIOAVL軟體，在Digital Equipment Corporation VAX 8600電腦系統上藉由模型獨立方法計算藥物動力學參數。確定以下藥物動力學參數：峰值血清濃度(C_max )；達到峰值血清濃度峰值的時間(t_max )；使用線性梯形法則計算從時間零到最後一次血液採樣時間(AUC_0-72 )之濃度-時間曲線下面積(AUC)；及從消除速率常數計算的最終消除半衰期(t_1/2 )。藉由對數線性濃度-時間曲線之最終線性區域中的連續數據點之線性回歸來估計消除速率常數。計算每種處理之藥物動力學參數之平均值、標準偏差(SD)及變異係數(CV)。計算參數平均值(封閉公式/非封閉公式)之比。患者對組合療法的反應：藉由X射線、CT掃描及MRI成像評估患者反應，且在開始研究之前及第一個循環結束時進行成像，每四週或在隨後的循環結束時進行另外的成像。基於癌症類型及可行性/可用性選擇成像模式，且該相同成像模式用於類似癌症類型以及整個每位患者研究過程中。亦藉由全血細胞計數及/或骨髓活組織檢查評估患者反應。使用RECIST標準確定反應率。(Therasse等人，J. Natl. Cancer Inst. 2000年2月2日；92(3):205-16；http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf)。完成研究治療後，定期隨訪患者4週。

在隨附申請專利範圍中特殊性地陳述本發明之新穎特徵。藉由參考以下詳細描述及附圖將獲得對本發明之特徵及優點之更佳理解，該詳細描述陳述其中利用本發明之原理之示例性實施例，且該附圖為：

圖 1 說明如在ATPLite檢定中所測得的DB細胞中生長抑制%對化合物I之濃度。

圖 2 說明如在ATPLite檢定中所測得的DOHH-2細胞中生長抑制%對化合物I之濃度。

圖 3 說明如在ATPLite檢定中所測得的HT細胞中生長抑制%對化合物I之濃度。

圖 4 說明如在ATPLite檢定中所測得的NU-DHL-1細胞中生長抑制%對化合物I之濃度。

圖 5 說明如在ATPLite檢定中所測得的OCI-Ly19細胞中生長抑制%對化合物I之濃度。

圖 6 說明如在ATPLite檢定中所測得的OCI-Ly3細胞中生長抑制%對化合物I之濃度。

圖 7 說明如在ATPLite檢定中所測得的Pfeiffer細胞中生長抑制%對化合物I之濃度。

圖 8 說明如在ATPLite檢定中所測得的SU-DHL-10細胞中生長抑制%對化合物I之濃度。

圖 9 說明所測試細胞系中化合物I之生長抑制(GI₅₀ )。

圖 10 說明所測試細胞系中化合物I之生長抑制%。

Claims

一種用於治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與： (i)約30 mg、約45 mg或約60 mg之式(I)化合物；
式(I)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： X、Y及Z各獨立地為N或CR^X ，其限制條件係X、Y及Z中之至少兩者為氮原子；其中R^X 為氫或C_1-6 烷基； R¹ 及R² 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；其中各R^1a 、R^1b 、R^1c 及R^1d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^1b 及R^1c 與其所連接的N原子一起形成雜環基； R³ 及R⁴ 各獨立地為氫或C_1-6 烷基；或R³ 及R⁴ 連接在一起形成鍵、C_1-6 伸烷基、C_1-6 伸雜烷基、C_2-6 伸烯基或C_2-6 伸雜烯基； R^5a 為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5b 為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5c 為-(CR^5f R^5g )_n -(C_6-14 芳基)或-(CR^5f R^5g )_n -雜芳基； R^5d 及R^5e 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c ； R^5f 及R^5g 各獨立地為(a)氫或鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c ；或-S(O)₂ NR^1b R^1c ；或(d)當一次出現之R^5f 及一次出現之R^5g 連接至相同碳原子時，R^5f 及R^5g 與其所連接的碳原子一起形成C_3-10 環烷基或雜環基； R⁶ 為氫、C_1-6 烷基、-S-C_1-6 烷基、-S(O)-C_1-6 烷基或-SO₂ -C_1-6 烷基； m為0或1；及 n為0、1、2、3或4；其中R¹ 、R² 、R³ 、R⁴ 、R⁶ 、R^X 、R^1a 、R^1b 、R^1c 、R^1d 、R^5a 、R^5b 、R^5c 、R^5d 、R^5e 、R^5f 及R^5g 中之各烷基、伸烷基、伸雜烷基、烯基、伸烯基、伸雜烯基、炔基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜環基係視需要經一個、兩個、三個、四個或五個取代基Q取代，其中各取代基Q係獨立地選自(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基，其各者係進一步視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；且(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 及-S(O)₂ NR^b R^c ，其中各R^a 、R^b 、R^c 及R^d 獨立地為(i)氫；(ii) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者係進一步視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(iii) R^b 及R^c 與其所連接的N原子一起形成雜環基，其係進一步視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；其中各Q^a 獨立地選自由如下組成之群：(a)側氧基、氰基、鹵基及硝基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基及雜環基；及(c) -C(O)R^e 、-C(O)OR^e 、-C(O)NR^f R^g 、-C(NR^e )NR^f R^g 、-OR^e 、-OC(O)R^e 、-OC(O)OR^e 、-OC(O)NR^f R^g 、-OC(=NR^e )NR^f R^g 、-OS(O)R^e 、-OS(O)₂ R^e 、-OS(O)NR^f R^g 、-OS(O)₂ NR^f R^g 、-NR^f R^g 、-NR^e C(O)R^h 、-NR^e C(O)OR^h 、-NR^e C(O)NR^f R^g 、-NR^e C(=NR^h )NR^f R^g 、-NR^e S(O)R^h 、-NR^e S(O)₂ R^h 、-NR^e S(O)NR^f R^g 、-NR^e S(O)₂ NR^f R^g 、-SR^e 、-S(O)R^e 、-S(O)₂ R^e 、-S(O)NR^f R^g 及-S(O)₂ NR^f R^g ；其中各R^e 、R^f 、R^g 及R^h 獨立地為(i)氫；(ii)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(iii) R^f 及R^g 與其所連接的N原子一起形成雜環基；其中兩個彼此相鄰的取代基Q視需要形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基；及 (ii)約160 mg或約320 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物、或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係每天一次投與給該個體。
如請求項1之方法，其中R^5b 為(a)鹵基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基或雜芳基；或(c)-C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-S(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。
如請求項1之方法，其中R^5a 及R^5b 各獨立地為(a)鹵基；(b) C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基；或(c) -C(O)R^1a 、-C(O)OR^1a 、-C(O)NR^1b R^1c 、-C(NR^1a )NR^1b R^1c 、-OR^1a 、-OC(O)R^1a 、-OC(O)OR^1a 、-OC(O)NR^1b R^1c 、-OC(=NR^1a )NR^1b R^1c 、-OS(O)R^1a 、-OS(O)₂ R^1a 、-OS(O)NR^1b R^1c 、-OS(O)₂ NR^1b R^1c 、-NR^1b R^1c 、-NR^1a C(O)R^1d 、-NR^1a C(O)OR^1d 、-NR^1a C(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a C(=NR^1d )NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)R^1d 、-NR^1a S(O)₂ R^1d 、-NR^1a S(O)NR^1b R^1c 、-NR^1a S(O)₂ NR^1b R^1c 、-SR^1a 、-S(O)R^1a 、-S(O)₂ R^1a 、-S(O)NR^1b R^1c 或-S(O)₂ NR^1b R^1c 。
如請求項3之方法，其中R^5a 及R^5b 各為視需要經一個、兩個或三個鹵基取代之甲基。
如請求項1至4中任一項之方法，其中n為1。
如請求項1至5中任一項之方法，其中R^5f 及R^5g 各為氫。
如請求項1至4中任一項之方法，其中n為0。
如請求項1至7中任一項之方法，其中m為0。
如請求項1至8中任一項之方法，其中該式(I)化合物係具有式(XI)：
式(XI)，或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；其中： R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 各獨立地為(a)氫、氰基、鹵基或硝基；(b)C_1-6 烷基、C_2-6 烯基、C_2-6 炔基、C_3-10 環烷基、C_6-14 芳基、C_7-15 芳烷基、雜芳基或雜環基，其各者係視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代；或(c) -C(O)R^a 、-C(O)OR^a 、-C(O)NR^b R^c 、-C(NR^a )NR^b R^c 、-OR^a 、-OC(O)R^a 、-OC(O)OR^a 、-OC(O)NR^b R^c 、-OC(=NR^a )NR^b R^c 、-OS(O)R^a 、-OS(O)₂ R^a 、-OS(O)NR^b R^c 、-OS(O)₂ NR^b R^c 、-NR^b R^c 、-NR^a C(O)R^d 、-NR^a C(O)OR^d 、-NR^a C(O)NR^b R^c 、-NR^a C(=NR^d )NR^b R^c 、-NR^a S(O)R^d 、-NR^a S(O)₂ R^d 、-NR^a S(O)NR^b R^c 、-NR^a S(O)₂ NR^b R^c 、-SR^a 、-S(O)R^a 、-S(O)₂ R^a 、-S(O)NR^b R^c 或-S(O)₂ NR^b R^c ；或彼此相鄰的R^7a 、R^7b 、R^7c 、R^7d 及R^7e 中之兩者形成各視需要經一個、兩個、三個或四個取代基Q^a 取代之C_3-10 環烯基、C_6-14 芳基、雜芳基或雜環基。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物I：
，化合物I 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物II：
，化合物II 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物III：
，化合物III 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物IV：
，化合物IV 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物V：
，化合物V 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物VI：
，化合物VI 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物VII：
，化合物VII 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物VIII：
，化合物VIII 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物IX：
，化合物IX 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至9中任一項之方法，其中該式(I)化合物為化合物X：
，化合物X 其同位素變異體、其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為惡性血液病。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為B細胞惡性病。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)、多發性骨髓瘤、淋巴結外邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)、非伯奇氏高惡性度B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
如前述請求項中任一項之方法，其中該癌症為復發難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
如請求項24或25之方法，其中該瀰漫性大B細胞淋巴瘤具有經活化之B細胞(ABC DLBCL)或生發中心B細胞(GCB DLBCL)。
如前述請求項中任一項之方法，其中對該個體投與約30 mg之式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至26中任一項之方法，其中對該個體投與約45 mg之式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至26中任一項之方法，其中對該個體投與約60 mg之式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
如請求項1至29中任一項之方法，其中對該個體投與約160 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至29中任一項之方法，其中對該個體投與約320 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至31中任一項之方法，其中每天一次或每天兩次對該個體投與BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至31中任一項之方法，其中每天一次對該個體投與BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至31中任一項之方法，其中每天兩次對該個體投與BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至31中任一項之方法，其中每天兩次對該個體投與約160 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至31中任一項之方法，其中每天一次對該個體投與約320 mg之BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽。
如請求項1至36中任一項之方法，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥、以及BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽係同時、大約同時或以任何順序依次投與。
如請求項1至36中任一項之方法，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥、以及BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽係同時或大約同時投與。
如請求項1至36中任一項之方法，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥、以及BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽係依次投與。
如請求項39之方法，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係在BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽之前投與。
如請求項39之方法，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係在BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽之後投與。
如前述請求項中任一項之方法，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係經調配成錠劑或膠囊。
如前述請求項中任一項之方法，其中BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽係經調配成錠劑或膠囊。
如請求項1至38中任一項之方法，其中該式(I)化合物、或其對映異構體、對映異構體之混合物、兩種或更多種非對映異構體之混合物或同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥係與BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽共同調配。
一種醫藥組合物，其包含化合物I：
化合物I，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物II：
化合物II，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物III：
化合物III，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物IV：
化合物IV，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物V：
化合物V，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物VI：
化合物VI，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物VII：
化合物VII，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物VIII：
化合物VIII，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物IX：
化合物IX，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種醫藥組合物，其包含化合物X：
化合物X，或其同位素變異體；或其醫藥上可接受之鹽、溶劑合物、水合物或前藥；BGB-3111或其醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之賦形劑。
一種用於治療或預防癌症之方法，該方法包括對有此需要的個體投與有效量之如請求項45至54中任一項之醫藥組合物。
如請求項55之方法，其中該癌症為惡性血液病。
如請求項55之方法，其中該癌症為B細胞惡性病。
如請求項55之方法，其中該癌症為急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性單核細胞白血病(AMoL)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、高風險慢性淋巴球性白血病(CLL)、小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、高風險小淋巴球性淋巴瘤(SLL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤(MCL)、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、多發性骨髓瘤、淋巴結外邊緣區B細胞淋巴瘤、淋巴結邊緣區B細胞淋巴瘤、伯奇氏淋巴瘤、非伯奇氏高惡性度B細胞淋巴瘤、原發性縱隔B細胞淋巴瘤(PMBL)、免疫母細胞性大細胞淋巴瘤、前驅B淋巴母細胞性淋巴瘤、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤或淋巴瘤樣肉芽腫。
如請求項55之方法，其中該癌症為慢性淋巴球性白血病或非霍奇金氏淋巴瘤。
如請求項55之方法，其中該癌症為非霍奇金氏淋巴瘤瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)。
如請求項55之方法，其中該癌症為復發難治性瀰漫性大B細胞淋巴瘤(r/r DLBCL)。
如請求項60或61之方法，其中該瀰漫性大B細胞淋巴瘤具有經活化之B細胞(ABC DLBCL)或生發中心B細胞(GCB DLBCL)。