JP2023001404A - 併用療法 - Google Patents

併用療法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023001404A
JP2023001404A JP2022143867A JP2022143867A JP2023001404A JP 2023001404 A JP2023001404 A JP 2023001404A JP 2022143867 A JP2022143867 A JP 2022143867A JP 2022143867 A JP2022143867 A JP 2022143867A JP 2023001404 A JP2023001404 A JP 2023001404A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
certain embodiments
substituents
optionally substituted
hydrogen
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022143867A
Other languages
English (en)
Inventor
ピー． ゴールド，ダニエル
P Gold Daniel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mei Pharma Inc
Original Assignee
Mei Pharma Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mei Pharma Inc filed Critical Mei Pharma Inc
Publication of JP2023001404A publication Critical patent/JP2023001404A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

【課題】併用療法を用いて癌などの疾患を処置する方法を提供する。【解決手段】特定の実施形態において、方法は、有効な量のホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、及びそれらの組み合わせから選択された有効な量の第２の薬剤とを患者に投与する工程を含む。【選択図】図１

Description

関連出願への相互参照
本出願は、２０１６年１０月２５日出願の米国仮特許出願第６２／４１２，７２０号と、２０１６年９月１９日出願の米国仮特許出願第６２／３９６，７３４号の利益を主張するものである。前記出願の各々の開示は、本出願の開示において、その一部として考慮され、且つその全体において参照により本明細書に組み込まれる。
技術分野
本明細書には、癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を含む増殖性疾患の処置のために併用療法を用いて疾患を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、前記方法は、有効な量のホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害剤と、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの組み合わせから選択された有効な量の第２の薬剤とを患者に投与する工程を含む。
ホスホイノシチド－３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、正常組織生理機能において様々な役割を果たすものであり（Ｆｏｕｋａｓ ＆ Ｓｈｅｐｈｅｒｄ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｓｏｃ． Ｔｒａｎｓ． ２００４， ３２， ３３０； Ｓｈｅｐｈｅｒｄ， Ａｃｔａ Ｐｈｙｓｉｏｌ． Ｓｃａｎｄ． ２００５， １８３， ３）、ｐ１１０αには癌の増殖における特異的な役割があり、ｐ１１０βにはインテグリンαＩＩβ３により媒介される血栓形成における役割があり（Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５， １１， ５０７）、ｐ１１０γには、炎症、関節リウマチ、及びその他慢性炎症状態における役割がある（Ｂａｒｂｅｒ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５， １１， ９３３； Ｃａｍｐｓ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｍｅｄ． ２００５， １１， ９３６； Ｒｏｍｍｅｌ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔ． Ｒｅｖ． ２００７， ７， １９１； ａｎｄ Ｉｔｏ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｅｘｐ． Ｔｈｅｒａｐ． ２００７， ３２１， １）。ＰＩ３Ｋの阻害剤には、癌を含む様々な増殖性疾患の処置における治療可能性がある。
ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤は、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）、即ちＢ細胞抗原受容体（ＳＣＲ）シグナル伝達における非常に異なる役割を有するキナーゼのＴｅｃファミリーのメンバーを阻害する薬物の種類である。
癌、自己免疫疾患、及び／又は炎症性疾患を含む様々な増殖性疾患の処置、予防、及び管理において第２の薬剤と組み合わせてＰＩ３Ｋ阻害剤及びＢＴＫ阻害剤を投与するための有効な用量及び投薬レジメンの開発が、依然として必要とされている。
本明細書には、疾患を処置または予防するための方法が開示され、該方法は、患者に以下の（ｉ）及び（ｉｉ）を投与する工程を含む：
（ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物：
Figure 2023001404000002
 或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであって；式中：
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ＲＸは水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲ１ｂ及びＲ１ｃであり；
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；或いは、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、又はＣ２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは、－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－（Ｃ６－１４アリール）又は－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ；或いは（ｄ）Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されている時、結合される炭素原子と一体となってＣ３－１０シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するＲ５ｆとＲ５ｇであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、又は－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであり；
ｍは０又は１であり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、及びＲ５ｇにおけるアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換され、各置換基Ｑは独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲｂとＲｃであり；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲｆ及びＲｇであり；
ここで、互いに隣接する２つの置換基Ｑは、各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを随意に形成し；及び
（ｉｉ）ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、有効な量の第２の薬剤であって、ここで疾患は、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である。
幾つかの実施形態において、Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、又はヘテロアリール；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。
幾つかの実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂは各々、１、２又は３つのハロで随意に置換されたメチルである。幾つかの実施形態において、ｎは１である。幾つかの実施形態において、ｎは１であり、Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々、水素である。幾つかの実施形態において、ｎは０である。幾つかの実施形態において、ｍは０である。
式（Ｉ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
Figure 2023001404000003
 或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであって；式中：
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；或いは
互いに隣接するＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅのうち２つは、各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する。
式（ＸＩ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ：
Figure 2023001404000004
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ：
Figure 2023001404000005
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ：
Figure 2023001404000006
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ：
Figure 2023001404000007
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ：
Figure 2023001404000008
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ：
Figure 2023001404000009
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ：
Figure 2023001404000010
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ：
Figure 2023001404000011
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ：
Figure 2023001404000012
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ：
Figure 2023001404000013
 その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
幾つかの実施形態において、第２の薬剤はＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、第２の薬剤は、イブルチニブ、ＢＧＢ３１１１、ＣＣ－２９２、ＡＣＰ１９６、ＣＮＸ－７７４、ＣＧＩ１７４６、ＬＦＭ－Ａ１３、ＣＮＸ－７７４、ＯＮＯ－４０５９、ＲＮ４８６ ＣＰＩ－０６１０、ＤＵＡＬ９４６、ＧＳＫ５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、ＪＱ１、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ－２０８、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、及びそれらの組み合わせから選択されたＢＴＫ阻害剤である。幾つかの実施形態において、第２の薬剤は、イブルチニブ及びＢＧＢ３１１１から選択されたＢＴＫ阻害剤である。別の実施形態において、第２の薬剤はＢＴＫ阻害剤、即ちイブルチニブである。また別の実施形態において、第２の薬剤はＢＴＫ阻害剤、即ちＢＧＢ３１１１である。幾つかの実施形態において、第２の薬剤はＢｃ１－２阻害剤である。幾つかの実施形態において、第２の薬剤は、ベネトクラックス及びＰＮＴ２２５８から選択されたＢｃ１－２阻害剤である。幾つかの実施形態において、第２の薬剤はＥＺＨ２阻害剤である。幾つかの実施形態において、第２の薬剤はＥＺＨ２阻害剤、即ちタゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）である。
幾つかの実施形態において、処置される疾患は癌である。幾つかの実施形態において、処置される癌は、慢性リンパ性白血病又は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、処置される癌は非ホジキンリンパ腫であり、非ホジキンリンパ腫はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。幾つかの実施形態において、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）又は胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）のものである。
引用による組み込み
本明細書で言及される出願公開、特許、及び特許出願は全て、あたかも個々の出願公開、特許、或いは特許出願がそれぞれ参照により組み込まれるように具体的且つ個々に指示されるように同じ程度にまで、参照により本明細書に組込まれる。
本発明の新規な特徴は、特に、添付の特許請求の範囲内に明記される。本発明の特徴及び利点のより良い理解は、本発明の原理が用いられる例示的実施形態を説明する以下の詳細な説明と、以下の添付図面とを引用することによって得られるであろう。
ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて測定されるような、ＤＢ細胞における増殖阻害の％ｖｓ化合物Ｉの濃度を例示する。 ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて測定されるような、ＤＯＨＨ－２細胞における増殖阻害の％ｖｓ化合物Ｉの濃度を例示する。 ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて測定されるような、ＨＴ細胞における増殖阻害の％ｖｓ化合物Ｉの濃度を例示する。 ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて測定されるような、ＮＵ－ＤＨＬ－１細胞における増殖阻害の％ｖｓ化合物Ｉの濃度を例示する。 ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて測定されるような、ＯＣＩ－Ｌｙ１９細胞における増殖阻害の％ｖｓ化合物Ｉの濃度を例示する。 ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて測定されるような、ＯＣＩ－Ｌｙ３細胞における増殖阻害の％ｖｓ化合物Ｉの濃度を例示する。 ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて測定されるような、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ細胞における増殖阻害の％ｖｓ化合物Ｉの濃度を例示する。 ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて測定されるような、ＳＵ－ＤＨＬ－１０細胞における増殖阻害の％ｖｓ化合物Ｉの濃度を例示する。 試験された細胞株における化合物Ｉに関する増殖阻害（ＧＩ５０）を例示する。 試験された細胞株における化合物Ｉに関する増殖阻害の％を例示する。
本明細書には、ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤；及びｉｉ）ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせを含む、医薬組成物が記載される。幾つかの例において、本明細書に記載される医薬組成物は、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患などの疾患又は障害を処置するために使用され得る。また本明細書には、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患などの疾患及び障害を、ｉ）ＰＩ３Ｋ阻害剤；及びｉｉ）ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせの併用により処置する方法が記載される。
本明細書に記載される開示の理解を容易にするために、多くの用語を以下に定める。
通常、本明細書で使用される名称、及び、本明細書に記載される有機化学、医薬品化学、及び薬理学における検査法は、当技術分野において周知であり且つ共通して利用されるものである。他に定義されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は通常、本開示が属する分野における当業者により共通して理解されるものと同じ意味を有する。
定義
用語「被験体」は、霊長類（例えばヒト）、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、又はマウスを含むがこれらに限定されない動物を指す。用語「被験体」と「患者」は、例えば、ヒト被験体、一実施形態ではヒトなどの哺乳動物被験体を指すように、本明細書で互換的に使用される。
用語「処置する」、「処置すること」、及び「処置」は、障害、疾患、又は疾病、或いは障害、疾患、又は疾病に関連付けられる症状の１つ以上を緩和又は阻止すること；或いは障害、疾患、又は疾病自体の原因を緩和又は根絶することを含むように意図されている。
用語は「予防する」、「予防すること」、及び「予防」は、障害、疾患、又は疾病、及び／又はその付随する症状の発症を遅らせる及び／又は妨げる；被験体が障害、疾患、又は疾病に罹患することを妨げる；或いは被験体が障害、疾患、又は疾病に罹患するリスクを減少させる方法を含むように意図されている。
用語「治療上有効な量」及び「有効な量」は、投与時に、処置されている障害、疾患、又は疾病の１以上の症状の進行を防ぐ、又はある程度まで緩和するのに十分な化合物の量を含むように意図されている。用語「治療上有効な量」又は「有効な量」はまた、研究者、獣医、医師、又は臨床医によって求められている、生体分子（例えばタンパク質、酵素、ＲＮＡ、又はＤＮＡ）、細胞、組織、系、動物、又はヒトの生物学的又は医学的な応答を誘発するのに十分な化合物の量を指す。
用語「薬学的に許容可能な担体」、「薬学的に許容可能な賦形剤」、「生理学的に許容可能な担体」、及び「生理学的に許容可能な賦形剤」は、液体又は固体の充填剤、希釈剤、溶剤、又は封入材料などの薬学的に許容可能な材料、組成物、或いはビヒクルを指す。一実施形態において、各成分は、医薬製剤の他の成分と適合し、且つ、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、免疫原性、又は他の問題或いは合併症のないヒト及び動物の組織又は臓器に接触させての使用に適している、合理的なベネフィット・リスク比に見合っているという意味で、「薬学的に許容可能」である。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ： Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ， ＰＡ， ２００５； Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ， ５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ： ２００５； ａｎｄ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ， ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａｓｈ ａｎｄ Ａｓｈ Ｅｄｓ．， Ｇｏｗｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ： ２００７； Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｇｉｂｓｏｎ Ｅｄ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ ＬＬＣ： Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， ＦＬ， ２００９を参照。
用語「約」及び「およそ」は、当業者により定められるような特定の値に関する許容可能な誤差を意味し、これは、値がどのように測定又は判定されるかに部分的に依存する。特定の実施形態において、用語「約」及び「およそ」は、１、２、３、又は４の標準偏差内であることを意味する。特定の実施形態において、用語「約」又は「およそ」は、与えられた値又は範囲の５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％、又は０．０５％内であることを意味する。
用語「有効成分」及び「活性物質」は、障害、疾患、又は疾病の１つ以上の症状を処置、予防、又は改善するために、被験体に単独で又は１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤と組み合わせて投与される化合物を指す。本明細書で使用されるように、「有効成分」及び「活性物質」は、本明細書に記載される化合物の光学的に活性な異性体でもよい。
用語「薬物」、「治療薬」、及び「化学療法薬」は、障害、疾患、又は疾病の１つ以上の症状を処置、予防、又は改善するために被験体に投与される、化合物或いはその医薬組成物を指す。
用語「自然発生の」及び「天然の」は、核酸分子、ポリペプチド、宿主細胞などの生体物質に関して使用されたとき、自然に見出され且つヒトによって操作されていない物質を指す。同様に、「自然発生でない」又は「非天然の」は、自然に見出されない又はヒトにより構造的に修飾或いは合成されている物質を指す。
用語「ＰＩ３Ｋ」は、ホスホイノシチド３－キナーゼ又はその変異体を指し、これはＤ－３位置においてＰＩのイノシトール環をリン酸化することができる。用語「ＰＩ３Ｋ変異体」は、天然ＰＩ３Ｋのアミノ酸配列と比較して、天然ＰＩ３Ｋに実質的に相同するタンパク質、即ち自然発生の又は自然発生でないアミノ酸の欠失、挿入、又は置換を持つタンパク質（例えば、ＰＩ３Ｋの誘導体、ホモログ、及び断片）を含むように意図される。ＰＩ３Ｋ変異体のアミノ酸配列は、天然ＰＩ３Ｋに対し少なくとも約８０％、少なくとも約９０％、又は少なくとも約９５％同一である。ＰＩ３Ｋの例は、限定されないが、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、ｐ１１０γ、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２γ、Ｖｐｓ３４、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、及びＤＮＡ－ＰＫを含む。Ｆｒｙ， Ｂｉｏｃｈｅｍ． Ｂｉｏｐｈｙｓ． Ａｃｔａ １９９４， １２２６， ２３７－２６８； Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ ａｎｄ Ｗａｔｅｒｆｉｅｌｄ， Ｅｘｐ． Ｃｅｌｌ． Ｒｅｓ． １９９９， ２５３， ２３９－２５４；及びＦｒｙ， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００１， ３， ３０４－３１２を参照。ＰＩ３Ｋは少なくとも４つの分類に分けられる。分類Ｉは、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、及びｐ１１０γを含む。分類ＩＩは、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、及びＰＩ３Ｋ－Ｃ２γを含む。分類ＩＩＩはＶｐｓ３４を含む。分類ＩＶは、ｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、及びＤＮＡ－ＰＫを含む。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋは分類Ｉのキナーゼである。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０α、ｐ１１０β、ｐ１１０δ、又はｐ１１０γである。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋは分類Ｉのキナーゼの変異体である。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋはｐ１１０α突然変異体である。ｐ１１０α突然変異体の例は、限定されないが、Ｒ３８Ｈ、Ｇ１０６Ｖ、Ｋ１１１Ｎ、Ｋ２２７Ｅ、Ｎ３４５Ｋ、Ｃ４２０Ｒ、Ｐ５３９Ｒ、Ｅ５４２Ｋ、Ｅ５４５Ａ、Ｅ５４５Ｇ、Ｅ５４５Ｋ、Ｑ５４６Ｋ、Ｑ５４６Ｐ、Ｅ４５３Ｑ、Ｈ７１０Ｐ、Ｉ８００Ｌ、Ｔ１０２５Ｓ、Ｍ１０４３１、Ｍ１０４３Ｖ、Ｈ１０４７Ｌ、Ｈ１０４７Ｒ、及びＨ１０４７Ｙを含む（Ｉｋｅｎｏｕｅ ｅｔ ａｌ．， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ． ２００５， ６５， ４５６２－４５６７； Ｇｙｍｎｏｐｏｕｌｏｓ ｅｔ ａｌ．， Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ Ｓｃｉ．， ２００７， １０４， ５５６９－５５７４）。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋは分類ＩＩのキナーゼである。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋは、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２α、ＰＩ３Ｋ－Ｃ２β、又はＰＩ３Ｋ－Ｃ２γである。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋは分類ＩＩＩのキナーゼである。特定の実施形態において、ＰＩ３ＫはＶｐｓ３４である。特定の実施形態において、ＰＩ３Ｋは分類ＩＶのキナーゼである。特定の実施形態において、ＰＩ３ＫはｍＴＯＲ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、又はＤＮＡ－ＰＫである。
本明細書で使用されるように、「ＢＴＫ」はブルトン型チロシンキナーゼを指す。ＢＴＫは、Ｔｅｃチロシンキナーゼファミリーに属する（ｅｔｒｉｅ ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ３６１： ２２６－２３３， １９９３； Ｂｒａｄｓｈａｗ， Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌ． ２２： １１７５－８４， ２０１０）。ＢＴＫは主に、Ｂ細胞、マスト細胞、及びマクロファージなどの大半の造血細胞において発現され（Ｓｍｉｔｈ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １５２： ５５７－５６５， １９９４）、骨髄、脾臓、及びリンパ節組織中で局在化される。ＢＴＫは、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）及びＦｃＲシグナル伝達経路において重要な役割を果たし、これらはＢ細胞の発達、分化に関与する（Ｋｈａｎ， Ｉｍｍｕｎｏｌ． Ｒｅｓ． ２３： １４７， ２００１）。ＢＴＫ阻害剤は、以下に開示される化合物から選択されてもよい：米国特許第８，０８４，６２０Ｂ２号；７，５１４，４４４Ｂ２号；７，７１８，６６２Ｂ１号；及び７，３９３，８４８Ｂ１号；米国特許公開２０１６／００８３３９２Ａ１号；２０１５／０００５２７７Ａ１号；２０１５／０２５９３５４Ａ１号；２０１２／０５３１８９Ａ１号；２０１０／２５４９０５Ａ１号；２００８／０１３９５８２Ａ１号；２０１２／００７７８３２Ａ１号；２０１２／０２３２０５４Ａ１号；２０１２／０８２７０２Ａ１号；２０１０／０１６０３０３Ａ１号；２０１２／１２９８５２Ａ１号；２００６／０１７８３６７Ａ１号；２００６／０１８３７４６Ａ１号；２０１２／０４０９６１Ａ１号；２０１０／１４４７０５Ａ１号；２０１２／００２８９８１Ａ１号；２０１２／０５８９９６Ａ１号；２００９／０３１８４４８Ａ１号；２０１０／００１６３０１Ａ１号；２００９／１０５２０９Ａ１号；２０１０／０２２２３２５Ａ１号；及び２０１０／０００４２３１Ａ１号；国際公開ＷＯ２０１１／１５３５１４；ＷＯ２０１１／０４６９６４；ＷＯ２０１０／００９３４２；ＷＯ２００８／１２１７４２；ＷＯ２００８／０５４８２７；ＷＯ２００７／０８７０６８；ＷＯ２０１１／０９０７６０；ＷＯ２０１０／０２８２３６；ＷＯ２００９／１５８５７１；ＷＯ２００９／０５１８２２、ＷＯ２０１０／１２３８７０；ＷＯ２０１０／１２６９６０；ＷＯ２０１１／１６２５１５；ＷＯ２０１２／１３５８０１；ＷＯ２０１１／１５２３５１；ＷＯ２００７／１３６７９０Ａ２；ＷＯ２００２／０５００７１；ＷＯ２００８／１１６０６４；ＷＯ２０１０／０１１８３７；ＷＯ２０１１／１５９８５７；ＷＯ２０１１／０１９７８０；ＷＯ２０１１／０２９０４３；ＷＯ２０１１／０２９０４６；ＷＯ２００５／００５４２９；ＷＯ２００５／０１４５９９；ＷＯ２００５／０４７２９０；ＷＯ２００６／０５３１２１；ＷＯ２００８／０３３８３４；ＷＯ２００８／０３３８５８；ＷＯ２００６／０９９０７５；ＷＯ２００８／０３３８５４；ＷＯ２００８／０３３８５７；ＷＯ２００９／０３９３９７、ＷＯ２００９／１３７５９６；ＷＯ２０１０／０５６８７５；ＷＯ２０１０／０６８７８８；ＷＯ２０１０／０６８８０６；ＷＯ２０１０／０６８８１０；ＷＯ２０１１／１４０４８８；ＷＯ２０１２／０３０９９０；ＷＯ２０１２／０３１００４；ＷＯ２００５／０１１５９７；ＷＯ２００８／０４５６２７；ＷＯ２００８／１４４２５３、ＷＯ２００７／１４０２２２；ＷＯ２０１３／００８０９５；ＷＯ２０１２／１７０９７６Ａ２；ＷＯ２０１２／１３５９４４Ａ１；ＷＯ２０１０／０６５８９８Ａ２；ＷＯ２０１２／１５８７９５Ａ１；ＷＯ２０１２／１５８７６４Ａ１；ＷＯ２０１２／１５８８１０Ａ１；ＷＯ２０１２１５６３３４Ａ１；ＷＯ２０１２０２０００８；ＷＯ２０１０１２２０３８；ＷＯ２０１０００６９７０；ＷＯ２０１０００６９４７；ＷＯ２０１００００６３３；ＷＯ２００９０７７３３４；ＷＯ２００９０９８１４４；ＷＯ２００６０６５９４６；ＷＯ２００７０２７５９４；ＷＯ２００７０２７７２９及びＥＰ２０６８８４９。ＢＴＫ阻害剤はまた、イブルチニブ、ＢＧＢ３１１１、ＣＣ－２９２（ＡＶＬ－２９２）、ＡＣＰ１９６（アカラブルチニブ）、ＣＮＸ－７７４、ＣＧＩ１７４６、ＬＦＭ－Ａ１３、ＣＮＸ－７７４、ＯＮＯ－４０５９、ＲＮ４８６ ＣＰＩ－０６１０、ＤＵＡＬ９４６、ＧＳＫ５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、ＪＱ１、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ－２０８、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、及びそれらの組み合わせから選択されてもよい。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブ又はＢＧＢ３１１１である。
本明細書で使用されるように、「Ｂｃｌ－２」は、慢性リンパ性白血病、黒色腫、乳癌、前立腺癌、及び肺癌を含む多数の種類の癌に関係する、Ｂ細胞リンパ腫２、抗アポトーシスタンパク質を指す。一実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－２６３（ナビトクラックス）、又はＰＮＴ２２５８である。別の実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックスまたはＰＮＴ２２５８である。
本明細書で使用されるように、「ＥＺＨ２」はゼステホモログ２（ｚｅｓｔｅ ｈｏｍｏｌｏｇ ２）のエンハンサーを指し、これは、ＤＮＡメチル化、及び最終的に転写の抑圧に関与するＥＺＨ２遺伝子によってコードされたヒストン－リジンＮ－メチルトランスフェラーゼ酵素（ＥＣ ２．１．１．４３）である。ＥＺＨ２の突然変異又は過剰発現は癌を形成する多くのものに関連付けられる。一実施形態において、ＥＺＨ２阻害剤は、ＥＰＺ－６４３８（タゼメトスタット（ｔａｚｅｍｅｔｏｓｔａｔ）、Ｅ７４３８）、ＤＮＺｅＰ（３－デアザネプラノシン）、ＧＳＫ２８１６１２６、ＥＰＺ００５６８７又はＥＩ１である。別の実施形態において、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット（ＥＰＺ－６４３８）である。
用語「相乗効果」、「相乗作用」、及び「相乗的である」は、本明細書で使用されるように、任意の２つ以上の単一の治療の予想される相加効果よりも効果的な治療の組み合わせ（例えば、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤と、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、又は任意のそれらの組み合わせとの使用）を指す。例えば、治療の組み合わせの相乗効果は、より低用量の１つ以上の治療薬の使用、及び／又は被験体への前記治療薬のあまり頻繁でない投与を可能にする。低用量の治療薬を使用し及び／又は治療薬をあまり頻繁に投与しない性能は、自己免疫疾患、炎症性疾患、或いは慢性リンパ性白血病又は非ホジキンリンパ腫を含むがこれらに限定されない癌などの与えられた疾患の予防、管理、処置、又は改善における前記治療薬の効果を減らすことなく、被験体への治療薬の投与に関連する毒性を減らす。加えて、相乗効果は結果として、自己免疫疾患、炎症性疾患、或いは慢性リンパ性白血病又は非ホジキンリンパ腫を含むがこれらに限定されない癌などの与えられた疾患の予防、管理、処置、又は改善における治療薬の効果の改善をもたらすことができる。最終的に、治療薬の組み合わせの相乗効果は、単一の治療薬の使用に関連付けられる有害な又は望まれない副作用を回避又は低減することができる。組み合わせの「相乗効果」、「相乗作用」、又は「相乗的な」効果は、Ｃｈｏｕ ｅｔ ａｌ．及び／又はＣｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌにより本明細書で決定することができる。組み合わせの「相乗効果」、「相乗作用」、又は「相乗的な」効果を決定する方法について参照により本明細書に組み込まれている、Ｔｉｎｇ－Ｃｈａｏ Ｃｈｏｕ， Ｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌ Ｂａｓｉｓ， Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｄｅｓｉｇｎ， ａｎｄ Ｃｏｍｐｕｔｅｒｉｚｅｄ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ Ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ， Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ ５８：６２１－６８１ （２００６）、及びＣｌａｒｋｅ ｅｔ ａｌ．， Ｉｓｓｕｅｓ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ ｅｎｄｐｏｉｎｔ ａｎａｌｙｓｉｓ ｉｎ ｔｈｅ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ａｇｅｎｔｓ ｉｎ ｖｉｖｏ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ｍｏｄｅｌｓ， Ｂｒｅａｓｔ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ａｎｄ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ４６：２５５－２７８ （１９９７）を参照。
用語「同位体変異体」は、そのような化合物を構成する原子の１つ以上に不自然な割合の同位体を含む化合物を指す。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２７（１２７Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）及びヨウ素１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は非放射性である安定形である。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、水素（１Ｈ）、重水素（２Ｈ）、炭素－１２（１２Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、窒素－１４（１４Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１６（１６Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、フッ素－１７（１７Ｆ）、リン－３１（３１Ｐ）、硫黄－３２（３２Ｓ）、硫黄－３３（３３Ｓ）、硫黄－３４（３４Ｓ）、硫黄－３６（３６Ｓ）、塩素－３５（３５Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、臭素－７９（７９Ｂｒ）、臭素－８１（８１Ｂｒ）、及びヨウ素－１２７（１２７Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は放射性である非安定形である。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、限定されないが、トリチウム（３Ｈ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、酸素－１４（１４Ｏ）、酸素－１５（１５Ｏ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、リン－３２（３２Ｐ）、リン－３３（３３Ｐ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）、ヨウ素－１２９（１２９Ｉ）及びヨウ素１３１（１３１Ｉ）を含む、不自然な割合の１つ以上の同位体を含む。本明細書で提供されるような化合物において、当業者の判断に従い実現可能な場合、水素は例えば２Ｈであり、炭素は例えば１３Ｃであり、窒素は例えば１５Ｎであり、酸素は例えば１８Ｏであり得る、例えば本明細書の提供されるような化合物において、あらゆる水素も２Ｈであり得ることが、理解される。特定の実施形態において、化合物の「同位体変異体」は、不自然な割合の重水素（Ｄ）を含んでいる。
用語「アルキル」は直鎖又は分子鎖の飽和した一価の炭化水素ラジカルを指し、ここでアルキレンは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「アルキル」はまた、別段の定めがない限り直鎖又は分子鎖のアルキルを含む。特定の実施形態において、アルキルは、１－２０（Ｃ１－２０）、１－１５（Ｃ１－１５）、１－１０（Ｃ１－１０）、又は１－６（Ｃ１－６）の炭素原子を持つ直鎖の飽和した一価の炭化水素ラジカル、或いは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－６（Ｃ３－６）の炭素原子）の分子鎖の飽和した一価の炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１－６及び分子鎖のＣ３－６アルキル基も、「低級アルキル」と称される。アルキル基の例は、限定されないが、メチル、エチル、プロピル（全ての異性型を含む）、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル（全ての異性型を含む）、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ペンチル（全ての異性型を含む）、及びヘキシル（全ての異性型を含む）を含む。例えば、Ｃ１－６アルキルは、１－６の炭素原子の直鎖の飽和した一価の炭化水素ラジカル、又は３－６の炭素原子の分子鎖の飽和した一価の炭化水素ラジカルを指す。
用語「アルキレン」は直鎖又は分子鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指し、ここでアルキレンは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「アルキレン」は、別段の定めがない限り直鎖又は分子鎖のアルキレンを含む。特定の実施形態において、アルキレンは、１－２０（Ｃ１－２０）、１－１５（Ｃ１－１５）、１－１０（Ｃ１－１０）、又は１－６（Ｃ１－６）の炭素原子を持つ直鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカル、或いは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－６（Ｃ３－６）の炭素原子）の分子鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１－６及び分子鎖のＣ３－６アルキレン基も、「低級アルキレン」と称される。アルキレン基の例は、限定されないが、メチレン、エチレン、プロピレン（全ての異性型を含む）、ｎ－プロピレン、イソプロピレン、ブチレン（全ての異性型を含む）、ｎ－ブチレン、イソブチレン、ｔ－ブチレン、ペンチレン（全ての異性型を含む）、及びヘキシレン（全ての異性型を含む）を含む。例えば、Ｃ１－６アルキレンは、１－６の炭素原子の直鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカル、又は３－６の炭素原子の分子鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指す。
用語「ヘテロアルキレン」は、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ及びＮから各々独立して選択された１つ以上ヘテロ原子を含む、直鎖又は分子鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指す。例えば、Ｃ１－６ヘテロアルキレンは、１－６の炭素原子の直鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカル、又は３－６の炭素原子の分子鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルキレンは、１－２０（Ｃ１－２０）、１－１５（Ｃ１－１５）、１－１０（Ｃ１－１０）、又は１－６（Ｃ１－６）の炭素原子を持つ直鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカル、或いは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－６（Ｃ３－６）の炭素原子）の分子鎖の飽和した二価の炭化水素ラジカルである。本明細書で使用されるように、直鎖のＣ１－６及び分子鎖のＣ３－６ヘテロアルキレン基も、「低級ヘテロアルキレン」と称される。ヘテロアルキレン基の例は、限定されないが、－ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＯＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２ＮＨＣＨ２－、－ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２ＳＣＨ２－、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｓ－を含む。特定の実施形態において、ヘテロアルキレンはまた、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
用語「アルケニル」は直鎖又は分子鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、４、又は５、別の実施形態では１つの炭素炭素二重結合を含む。アルケニルは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「アルケニル」はまた、当業者により認識されるように、「シス」及び「トランス」の配置、又は代替的に「Ｚ」及び「Ｅ」の配置を持つラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、用語「アルケニル」は別段の定めがない限り、直鎖又は分子鎖のアルケニルを含む。例えば、Ｃ２－６アルケニルは、１－６の炭素原子の直鎖の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、又は３－６の炭素原子の分子鎖の不飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルケニルは、２－２０（Ｃ２－２０）、２－１５（Ｃ２－１５）、２－１０（Ｃ２－１０）、又は２－６（Ｃ２－６）の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素ラジカル、或いは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－６（Ｃ３－６）の炭素原子）の分子鎖の一価の炭化水素ラジカルである。アルケニル基の例は、限定されないが、エテニル、プロペン－１－イル、プロペン－２－イル、アリル、ブテニル、及び４－メチルブテニルを含む。
用語「アルケニレン」は直鎖又は分子鎖の二価の炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、４、又は５、別の実施形態では１つの炭素炭素二重結合を含む。アルケニレンは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。同様に、用語「アルケニレン」はまた、「シス」及び「トランス」の配置、又は代替的に「Ｅ」及び「Ｚ」の配置を持つラジカルを包含する。本明細書で使用されるように、用語「アルケニレン」は別段の定めがない限り、直鎖又は分子鎖のアルケニレンを含む。例えば、Ｃ２－６アルケニレンは、１－６の炭素原子の直鎖の不飽和の二価の炭化水素ラジカル、又は３－６の炭素原子の分子鎖の不飽和の二価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、アルケニレンは、２－２０（Ｃ２－２０）、２－１５（Ｃ２－１５）、２－１０（Ｃ２－１０）、又は２－６（Ｃ２－６）の炭素原子の直鎖の二価の炭化水素ラジカル、或いは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－６（Ｃ３－６）の炭素原子）の分子鎖の二価の炭化水素ラジカルである。アルケニレン基の例は、限定されないが、エテニレン、アリルエン、プロペニレン、ブテニレン及び４－メチルブテニレンを含む。
用語「ヘテロアルケニレン」は直鎖又は分子鎖の二価の炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、４、又は５、別の実施形態では１つの炭素炭素二重結合を含み、且つ、炭化水素鎖中のＯ、Ｓ、及びＮから各々独立して選択される１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアルケニレンは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「ヘテロアルケニレン」は、当業者により認識されるように、「シス」又は「トランス」の配置、或いはその組み合わせ、若しくは代替的に「Ｚ」又は「Ｅ」の配置、或いはその組み合わせを持つラジカルを包含する。例えば、Ｃ２－６ヘテロアルケニレンは、２－６の炭素原子の直鎖の不飽和の二価の炭化水素ラジカル、又は３－６の炭素原子の分子鎖の不飽和の二価の炭化水素ラジカルを指す。特定の実施形態において、ヘテロアルケニレンは、２－２０（Ｃ２－２０）、２－１５（Ｃ２－１５）、２－１０（Ｃ２－１０）、又は２－６（Ｃ２－６）の炭素原子の直鎖の二価の炭化水素ラジカル、或いは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－６（Ｃ３－６）の炭素原子）の分子鎖の二価の炭化水素ラジカルである。ヘテロアルケニレン基の例は、限定されないが、－ＣＨ＝ＣＨＯ－、－ＣＨ＝ＣＨＯＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｏ－、－ＣＨ＝ＣＨＳ－、－ＣＨ＝ＣＨＳＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２Ｓ－、又は－ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＮＨ－を含む。
用語「アルキニル」は直鎖又は分子鎖の一価の炭化水素ラジカルを指し、これは、１つ以上、一実施形態では、１、２、３、４、又は５、別の実施形態では１つの炭素炭素三重結合を含む。アルキニルは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。用語「アルキニル」はまた、別段の定めがない限り直鎖又は分子鎖のアルキニルを含む。特定の実施形態において、アルキニルは、２－２０（Ｃ２－２０）、２－１５（Ｃ２－１５）、２－１０（Ｃ２－１０）、又は２－６（Ｃ２－６）の炭素原子の直鎖の一価の炭化水素ラジカル、或いは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－６（Ｃ３－６）の炭素原子）の分子鎖の一価の炭化水素ラジカルである。アルキニル基の例は、限定されないが、エチニル（－Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（－ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）を含む。例えば、Ｃ２－６アルキニルは、２－６の炭素原子の直鎖の不飽和の一価の炭化水素ラジカル、又は３－６の炭素原子の分子鎖の不飽和の一価の炭化水素ラジカルを指す。
用語「シクロアルキル」は、環状の飽和し架橋した及び／又は架橋していない一価の炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。特定の実施形態において、シクロアルキルは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－７（Ｃ３－７）の炭素原子を持つ。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．１．１］ヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカリニル及びアダマンチルを含む。
用語「シクロアルケニル」は、環状の不飽和の、非芳香族の架橋した及び／又は架橋していない一価の炭化水素ラジカルを指し、これは本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。特定の実施形態において、シクロアルケニルは、３－２０（Ｃ３－２０）、３－１５（Ｃ３－１５）、３－１０（Ｃ３－１０）、又は３－７（Ｃ３－７）の炭素原子を持つ。シクロアルキル基の例は、限定されないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル又はシクロヘプテニルを含む。
用語「アリール」は、少なくとも１つの芳香族炭化水素環を含む、単環式芳香族基及び／又は多環式の一価芳香族基を指す。特定の実施形態において、アリールは、６－２０（Ｃ６－２０）、６－１５（Ｃ６－１５）、又は６－１０（Ｃ６－１０）の環原子を持つ。アリール基の例は、限定されないが、フェニル、ナフチル、フルオレニル、アズレニル、アントリル、フェナントリル、ピレニル、ビフェニル、及びテルフェニルを含む。アリールはまた、二環式炭素環又は三環式炭素環を指し、環のうち１つは芳香族であり、その他は、飽和され、部分的に不飽和であり、或いは芳香族であってもよく、例えばジヒドロナフチル、インデニル、インダニル、又はテトラヒドロナフチル（テトラリニル）である。特定の実施形態において、アリールは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
用語「アラルキル」及び「アリールアルキル」は、１つ以上のアリール基で置換された一価のアルキル基を指す。特定の実施形態において、アラルキルは、７－３０（Ｃ７－３０）、７－２０（Ｃ７－２０）、又は７－１６（Ｃ７－１６）の炭素原子を持つ。アラルキル基の例は、限定されないが、ベンジル、２－フェニルエチル及び３－フェニルプロピルを含む。特定の実施形態において、アラルキルは、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの芳香環を含む、一価の単環式芳香族基又は一価の多環式芳香族基を指し、少なくとも１つの芳香環は、環の中にＯ、Ｓ、Ｎ、及びＰから独立して選択された１つ以上のヘテロ原子を含む。ヘテロアリール基はその芳香環を介して分子の残りに結合される。ヘテロアリール基の各環は、１又は２つのＯ原子、１又は２つのＳ原子、１－４のＮ原子、及び／又は、１又は２つのＰ原子を含み得るが、各環におけるヘテロ原子の合計数が４以下であり且つ各環が少なくとも１つの炭素原子を含む場合に限る。特定の実施形態において、ヘテロアリールは、５－２０、５－１５、又は５－１０の環原子を持つ。単環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、フラニル、イミダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、テトラゾリル、トリアジニル及びトリアゾリルを含む。二環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、フロピリジル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、インドリジニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソベンゾチエニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、オキサゾロピリジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピリドピリジル、ピロロピリジル、キノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、チアジアゾロピリミジル及びチエノピリジルを含む。三環式ヘテロアリール基の例は、限定されないが、アクリジニル、ベンズインドリル、カルバゾイル、ジベンゾフラニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナントリジニル、フェナルサジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、及びキサンテニルを含む。特定の実施形態において、ヘテロアリールはまた、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
用語「ヘテロシクリル」及び「複素環式」は、少なくとも１つの非芳香族環を含む、一価の単環式非芳香環系又は一価の多環式芳香環系を指し、非芳香環原子の１つ以上は、Ｏ、Ｓ、Ｎ及びＰから独立して選択されたヘテロ原子であり；残りの環原子は炭素原子である。特定の実施形態において、ヘテロシクリル又は複素環基は、３－２０、３－１５、３－１０、３－８、４－７、又は５－６の環原子を持つ。ヘテロシクリル基はその非芳香環を介して分子の残りに結合される。特定の実施形態において、ヘテロシクリルは、単環式、二環式、三環式、又は四環式の環系であり、これは、スピロであり、縮合され、又は架橋される場合があり、そこでは窒素原子又は硫黄原子は随意に酸化され、窒素原子は随意に四級化され、幾つかの環は部分的又は完全に飽和されるか、或いは芳香族であり得る。ヘテロシクリルは、安定した化合物の生成を結果としてもたらすヘテロ原子又は炭素原子における主な構造に結合され得る。そのような複素環基の例は、限定されないが、アゼピニル、ベンズジオキサニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラノニル、ベンゾピラノニル、ベンゾピラニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、ベンゾチオピラニル、ベンズオキサジニル、β－カルボリニル、クロマニル、クロモニル、シンノリニル、クマリニル、デカヒドロイソキノリニル、ジヒドロベンズイソチアジニル、ジヒドロベンズイソキサジニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジオキソラニル、１，４－ジチアニル、フラノニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、インドリニル、イソベンゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソクロマニル、イソクマリニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、オキサゾリジノニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、ピペラジニル、ピペリジニル、４－ピペリドニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチエニル、チアモルホリニル、チアゾリジニル、テトラヒドロキノリニル、及び１、３、５－トリチアニルを含む。特定の実施形態において、ヘテロシクリルはまた、本明細書に記載されるような１つ以上の置換基Ｑで随意に置換され得る。
用語「ハロゲン」、「ハロゲン化物」、及び「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、及び／又はヨウ素を指す。
用語「随意に置換された」は、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール－Ｃ１－６アルキル及びヘテロシクリル基などの基又は置換基が、１つ以上置換基Ｑで置換され得ることを意味するように意図されており、その各々は独立して、例えば（ａ）オキソ（＝Ｏ）、ハロ、シアノ（－ＣＮ）、及びニトロ（－ＮＯ２）；（ｂ）各々が１つ以上、一実施形態では１、２、３、４又は５つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－Ｐ（Ｏ）ＲａＲｄ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）Ｒｄ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲａ）（ＯＲｄ）、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）各々が１つ以上、一実施形態では１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）１つ以上、一実施形態では１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、結合されるＮ原子と一体となってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成するＲｂ及びＲｃである。本明細書で使用されるように、置換され得る全ての基は、別段の定めがない限り「随意に置換される」。
一実施形態において、各置換基Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；及び（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－Ｐ（Ｏ）ＲｅＲｈ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）Ｒｈ、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲｅ）（ＯＲｈ）、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から独立して選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈは各々独立して、（ｉ）水素、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成Ｒｆ及びＲｇである。
特定の実施形態において、「光学的に活性」及び「鏡像異性的に活性」は分子の集まりを指し、約５０％以上、約７０％以上、約８０％以上、約９０％以上、約９１％以上、約９２％以上、約９３％以上、約９４％以上、約９５％以上、約９６％以上、約９７％、約９８％以上、約９９％以上、約９９．５％以上、又は約９９．８％以上の鏡像異性体過剰率がある。特定の実施形態において、化合物は、問題となるラセミ化合物の全重量に基づいて、約９５％以上の望ましいエナンチオマー、及び約５％以下の好ましくないエナンチオマーを含む。
光学活性化合物の記載において、接頭辞Ｒ及びＳは、その不斉中心周囲での分子の絶対配置を意味するように使用される。（＋）及び（－）は、化合物の旋光性、即ち偏光の面が光学活性化合物によって回転する方向を意味するように使用される。接頭辞（－）は、化合物が左旋光性である、即ち化合物が左又は反時計回りで偏光の面を回転させることを示す。接頭辞（＋）は、化合物が右旋光性である、即ち化合物が右又は時計回りで偏光の面を回転させることを示す。しかし、旋光性の標識である（＋）及び（－）は、分子の絶対配置、即ちＲ及びＳに関係がない。
句「エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ」は、句「エナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は本明細書で言及される化合物の同位体変異体；或いは本明細書で言及される化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ；或いはエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は本明細書で言及される化合物の同位体変異体の、の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ」と同じ意味を持つ。
用語「溶媒和物」は、溶質の１つ以上の分子、例えば本明細書で提供される化合物、及び、化学量論又は非化学量論の量で存在する溶媒和物の１つ以上の分子により形成される複合体又は凝集体を指す。適切な溶媒は、限定されないが、水、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、及び酢酸を含む。特定の実施形態において、溶媒は薬学的に許容可能なものである。一実施形態において、複合体又は凝集体は結晶形態である。別の実施形態において、複合体又は凝集体は非結晶形態である。溶媒が水である場合、溶媒和物は水和物である。水和物の例は、限定されないが、半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物、及び五水和物を含む。
化合物
本明細書に開示されるものは、式（Ｉ）のＰＩ３Ｋ阻害剤：
Figure 2023001404000014
 或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであって；式中：
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ＲＸは水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲ１ｂ及びＲ１ｃであり；
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；或いは、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、又はＣ２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは、－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－（Ｃ６－１４アリール）又は－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ；或いは（ｄ）Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されている時、結合される炭素原子と一体となってＣ３－１０シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するＲ５ｆとＲ５ｇであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、又は－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであり；
ｍは０又は１であり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、及びＲ５ｇにおけるアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、１つ以上、一実施形態では１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に酸化され、各置換基Ｑは独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）各々が１つ以上、一実施形態では１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）各々が１つ以上、一実施形態では１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；（ｉｉｉ）１つ以上、一実施形態では１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、結合されるＮ原子と一体となってヘテロアリール又はヘテロシクリルを形成するＲｂ及びＲｃであり；
ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲｆ及びＲｇであり；或いは
ここで、互いに隣接する２つの置換基Ｑは、各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを随意に形成する。
式（Ｉ）の化合物の一実施形態において、
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つが窒素原子であることを前提に、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ＲＸは水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲ１ｂ及びＲ１ｃであり；
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；或いは、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、又はＣ２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは、－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－（Ｃ６－１４アリール）又は－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ；或いは（ｄ）Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されている時、結合される炭素原子と一体となってＣ３－１０シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するＲ５ｆとＲ５ｇであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、又は－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであり；
ｍは０又は１であり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ここで、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、１つ以上、一実施形態では１、２、３、４、又は５つの本明細書で定められるような置換基Ｑで随意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の別の実施形態において、
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つが窒素原子であることを前提に、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ＲＸは水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲ１ｂ及びＲ１ｃであり；
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；或いは、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、又はＣ２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは、－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－（Ｃ６－１４アリール）又は－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ；或いは（ｄ）Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されている時、結合される炭素原子と一体となってＣ３－１０シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するＲ５ｆとＲ５ｇであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、又は－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであり；
ｍは０又は１であり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ここで、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、１つ以上、一実施形態では１、２、３、４、又は５つの本明細書で定められるような置換基Ｑで随意に置換される。
式（Ｉ）の化合物のまた別の実施形態において、
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つが窒素原子であることを前提に、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ＲＸは水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲ１ｂ及びＲ１ｃであり；
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；或いは、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、又はＣ２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは、－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－（Ｃ６－１４アリール）又は－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ；或いは（ｄ）Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されている時、結合される炭素原子と一体となってＣ３－１０シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するＲ５ｆとＲ５ｇであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、又は－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであり；
ｍは０又は１であり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ここで、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、１つ以上、一実施形態では１、２、３、４、又は５つの本明細書で定められるような置換基Ｑで随意に置換される。
式（Ｉ）のまた別の実施形態において、
Ｘ、Ｙ及びＺはＮであり；
Ｒ１とＲ２は各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲ１ｂ及びＲ１ｃであり；
Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；或いは、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、又はＣ２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
Ｒ５ａは、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、又はヘテロアリール；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｃは、－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－（Ｃ６－１４アリール）又は－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－ヘテロアリールであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ；或いは（ｄ）Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されている時、結合される炭素原子と一体となってＣ３－１０シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するＲ５ｆとＲ５ｇであり；
Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、又は－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであり；
ｍは０又は１であり；及び
ｎは０、１、２、３、又は４であり；
ここで、アルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、１つ以上、一実施形態では１、２、３、４、又は５つの本明細書で定められるような置換基Ｑで随意に置換される。
式（Ｉ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
本明細書に提供されるものはまた、式（ＩＸ）の化合物：
Figure 2023001404000015
 或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであって；式中：
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；或いは
互いに隣接するＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅのうち２つは、各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＩＸ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
一実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸａ）の構造：
Figure 2023001404000016
 又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを有し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＩＸａ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
別の実施形態において、式（ＩＸ）の化合物は、式（ＩＸｂ）の構造：
Figure 2023001404000017
 又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを有し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＩＸｂ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、又は（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリール、例えばフェニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリール、例えば５員又は６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリル、例えば５員又は６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及び特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、又は（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７ａは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリール、例えばフェニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリール、例えば５員又は６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリル、例えば５員又は６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及び特定の実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、又は（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又は－ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つがＮであるという条件で、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ここで、ＲＸは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される水素又はＣ１－６アルキルである。
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、又は（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立してＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、又は（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはメチルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、又は（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはメチルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、或いは５員又は６員のヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、又は（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはメチルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
式（ＩＸ）、（ＩＸａ）、又は（ＩＸｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはメチルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
本明細書に提供されるものはまた、式（Ｘ）の化合物：
Figure 2023001404000018
 或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであって；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々、本明細書で定められる通りである。
式（Ｘ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
一実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘａ）の構造：
Figure 2023001404000019
 又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを有し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々、本明細書で定められる通りである。
式（Ｘａ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
別の実施形態において、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｘｂ）の構造：
Figure 2023001404000020
 又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを有し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々、本明細書で定められる通りである。
式（Ｘｂ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
式（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリール、例えばフェニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリール、例えば５員又は６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリル、例えば５員又は６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及び特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７ａは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１つ以上の置換基Ｑａで随意に置換され；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリール、例えばフェニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリール、例えば５員又は６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリル、例えば５員又は６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及び特定の実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又は－ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立してＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはメチルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはメチルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、或いは５員又は６員のヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはメチルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（Ｘ）、（Ｘａ）、又は（Ｘｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは水素であり；
Ｒ５ｄとＲ５ｅはメチルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルピペリジニル、又はピペラジニルであり；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
本明細書に提供されるものは、式（ＸＩ）の化合物：
Figure 2023001404000021
 或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであって；式中：
Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｉｉ）各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；或いは、互いに隣接するＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅのうち２つは、各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成し；及び
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＩ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
一実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩａ）の構造：
Figure 2023001404000022
 又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを有し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＩａ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
別の実施形態において、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩｂ）の構造：
Figure 2023001404000023
 又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを有し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＩｂ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは各々独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；及び、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、本明細書のあらゆる場所で定められる通りである。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリール、例えばフェニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリール、例えば５員又は６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリル、例えば５員又は６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１つ以上の置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及び特定の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、Ｒ７ａは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリール、例えばフェニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリール、例えば５員又は６員のヘテロアリールであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリル、例えば５員又は６員のヘテロシクリルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；特定の実施形態において、Ｒ７ａは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及び特定の実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又は－ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される、水素、ハロ、Ｃ１－６アルキルであり；又はＲ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、Ｃ１－１０シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成し、その各々は１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換され；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つがＮであるという条件で、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ここで、ＲＸは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される水素又はＣ１－６アルキルである。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｂは各々独立してＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；又はＲ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、Ｃ１－１０シクロアルキルを形成し；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であり；又はＲ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であり；又はＲ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成し、Ｒ７ａは、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、或いは５員又は６員のヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であり；又はＲ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
式（ＸＩ）、（ＸＩａ）、又は（ＸＩｂ）の化合物の特定の実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ５ｆとＲ５ｇは水素であり；又はＲ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合している炭素原子と一体となって、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを形成し、
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
本明細書に提供されるものは、式（ＸＶＩ）の化合物：
Figure 2023001404000024
 或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであって；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の実施形態において、Ｒ７ａは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の別の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＸＶＩ）の化合物のまた別の実施形態において、Ｒ７ａは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又は－ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１つ以上の置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ｄとＲ５ｂは各々独立してＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、或いは５員又は６員のヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂはメチルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルピペリジニル、又はピペラジニルであり；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
一実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩａ）の構造：
Figure 2023001404000025
 又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを有し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又は－ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、或いは５員又は６員のヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペリジニル又はピペラジニルであり；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩａ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルピペリジニル、又はピペラジニルであり；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩａ）の化合物の合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
別の実施形態において、式（ＸＶＩ）の化合物は、式（ＸＶＩｂ）の構造：
Figure 2023001404000026
 又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを有し；
ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｄ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅの１つは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、残りのＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、４又は５つの置換基Ｑで随意に置換され；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ７ａは、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルであり；及びＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｘ、Ｙ及びＺは各々、本明細書で定められる通りである。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又は－ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、或いは５員又は６員のヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルピペリジニル、又はピペラジニルであり；並びに
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素である。
式（ＸＶＩ）、（ＸＶＩａ）、又は（ＸＶＩｂ）の化合物の一実施形態において、Ｒ５ａ及びＲ５ｂは各々独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；及び、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは、本明細書のあらゆる場所で定められる通りである。
本明細書に提供される式の何れかの一実施形態において、
Ｒ１は水素又は－ＯＲ１ａであり、ここで、Ｒ１ａは、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つがＮであるという条件で、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ここで、ＲＸは、１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される水素又はＣ１－６アルキルである。
本明細書に提供される式の何れかの一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６は、１つ以上のハロで随意に置換されたＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
本明細書に提供される式の何れかの一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａはＣ６－１４アリール、単環式ヘテロアリール、又は単環式ヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
本明細書に提供される式の何れかの一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、フェニル、５員又は６員のヘテロアリール、或いは５員又は６員のヘテロシクリルであり、その各々は１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換され；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
本明細書に提供される式の何れかの一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
本明細書に提供される式の何れかの一実施形態において、
Ｒ１は水素又はメトキシであり；
Ｒ２は水素であり；
Ｒ３とＲ４は水素であり；
Ｒ６はジフルオロメチルであり、
Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；
Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニルピペリジニル、又はピペラジニルであり；
Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは水素であり；並びに
Ｘ、Ｙ及びＺは各々独立して、Ｎ又はＣＨである。
本明細書に提供される式、例えば式（Ｉ）、（ＩＸ）、（Ｘ）、（ＸＩ）、（ＸＶＩ）、（Ｉａ）、（ＩＸａ）、（Ｘａ）（ＸＩａ）（ＸＶＩａ）、（Ｉｂ）、（ＩＸｂ）、（Ｘｂ）、（ＸＩｂ）、（ＸＶＩｂ）における基又は変形、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、Ｒ５ｇ、Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、Ｒ７ｅ、ｍ、ｎ、Ｘ、Ｙ及びＺは、本明細書に記載される実施形態において更に定められる。そのような基及び／又は変形について本明細書に提供される実施形態の全ての組み合わせは、本開示の範囲内である。
特定の実施形態において、Ｒ１は水素である。特定の実施形態において、Ｒ１はシアノである。特定の実施形態において、Ｒ１はハロである。特定の実施形態において、Ｒ１はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ１はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ１は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ１はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又は３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ２は水素である。特定の実施形態において、Ｒ２はシアノである。特定の実施形態において、Ｒ２はハロである。特定の実施形態において、Ｒ２はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ２はニトロである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ２は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ１は－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ１はメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又は３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２はアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ２は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ３は水素である。特定の実施形態において、Ｒ３は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ３は、水素、メチル、エチル、又はプロピル（例えばｎ－プロピル、イソプロピル、又は２－イソプロピル）である。
特定の実施形態において、Ｒ４は水素である。特定の実施形態において、Ｒ４は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ４は、水素、メチル、エチル、又はプロピル（例えばｎ－プロピル、イソプロピル、又は２－イソプロピル）である。
特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に結合することで単結合を形成する。特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキレンを形成する。特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、メチレン、エチレン、又はプロピレンを形成する。特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６ヘテロアルキレンを形成する。特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニレンを形成する。特定の実施形態において、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６ヘテロアルケニレンを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ６は水素である。特定の実施形態において、Ｒ６は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つ以上、一実施形態では１、２、又は３つのハロで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６は、１つ以上、一実施形態では１、２、又は３つのフルオロで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ６はメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、又はトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６はジフルオロメチルである。特定の実施形態において、Ｒ６は－Ｓ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ６は－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ６は－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。
特定の実施形態において、Ｒ５ａは水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ａは水素ではない。特定の実施形態において、Ｒ５ａはハロである。特定の実施形態において、Ｒ５ａはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ５ａは、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）各々１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、又はヘテロアリール；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである。特定の実施形態において、Ｒ５ａは、（ａ）水素又はハロ；又は（ｂ）各々１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、又はヘテロアリールである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｂはハロである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂはヘテロシクリルではない。
特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、各々が１つ以上のハロで随意に置換される、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ａとＲ５ｂは各々メチルである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｂは、１つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで、２－位置において置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで各々随意に置換される、フェニル又はナフチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、フェニル、ナフタ－１－イル、又はナフタ－２－イルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃはフェニル、４－クロロフェニル、４－メトキシフェニル、又はナフタ－２－イルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される二環式ヘテロアリールである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｃは－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－（Ｃ６－１４アリール）であり、ここでＣ６－１４アリールは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃはベンジル、２－フェネチル、３－フェニルプロピル、又は４－フェニルブチルであり、ここで、フェニル部分の各々は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃはベンジル、２－フェネチル、３－フェニルプロピル、又は４－フェニルブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、ベンジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、ブロモベンジル、シアノベンジル、メチルベンジル、又はメトキシベンジルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、（ナフタレン－１－イル）メチル、（ナフタレン－２－イル）メチル２－（ナフタレン－１－イル）エチル、２－（ナフタレン－２－イル）エチル、３－（ナフタレン－１－イル）プロピル、３－（ナフタレン－２－イル）プロピル、４－（ナフタレン－１－イル）ブチル、又は４－（ナフタレン－２－イル）ブチルであり、ここで、ナフチル部分の各々は、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、ｎは０又は１である。一実施形態において、ｎは１である。一実施形態において、ｎは、１、２、３、又は４である。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは－ＣＨ２－（Ｃ６－１４アリール）であり、ここでＣ６－１４アリールは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは－Ｃ（ＣＨ３）２－（Ｃ６－１４アリール）であり、ここでＣ６－１４アリールは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、－ＣＨ２－フェニル又は－ＣＨ２－ナフチルであり、ここでフェニル又はナフチルは各々、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換され、例えば、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ナフタ－１－イル、又は－ＣＨ２－ナフタ－２－イルであり、ここでフェニル又はナフチルは各々、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換され、例えば、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、又は－ＯＣＦ３で随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ナフタ－１－イル、又は－ＣＨ２－ナフタ－２－イルであり、ここでフェニル又はナフチルは各々、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３で随意に置換される。他の実施形態において、Ｒ５ｃは、－ＣＨ２－フェニル、－ＣＨ２－ナフタ－１－イル、又は－ＣＨ２－ナフタ－２－イルであり、ここでフェニル又はナフチルは各々、１つ以上のＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、－ＣＮ、－ＣＨ３、－ＣＦ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＦ３、－Ｏ－（Ｃ１－４アルキレン）－Ｎ－（Ｃ１－４アルキル）２（例えば、－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）２）、－Ｏ－ヘテロシクリル（例えば－Ｏ－（Ｎ－メチルピペリジニル）又は－Ｏ－ピペリジニル）、－Ｏ－ヘテロアリール（例えば－Ｏ－ピリジル）、－ＮＨ－ヘテロシクリル（例えば－ＮＨ－（Ｎ－メチルピペリジニル）、－ＮＨ－（Ｎ－メチルピロリジニル）、－ＮＨ－ピペリジニル（即ち－ＮＨ－ピロリジニル）、－ＮＨ－ヘテロアリール（例えば－ＮＨ－ピリジル）、－ＮＣＨ３－ヘテロシクリル（例えば－ＮＣＨ３－（Ｎ－メチルピペリジニル）、－ＮＣＨ３－（Ｎ－メチルピロリジニル）、－ＮＣＨ３－ピペリジニル、又は－ＮＣＨ３－ピロリジニル、－ＮＣＨ３－ヘテロアリール（例えば－ＮＣＨ３－ピリジル）、ヘテロシクリル（例えばピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ－メチルピペリジニル、Ｎ－メチルピペラジニル）、又はヘテロアリール（例えばピリジル又はイミダゾリル）で随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは、－ＣＨ２－フェニル、－Ｃ（ＣＨ３）２－フェニル、－ＣＨ２－（２－メチルフェニル）、－ＣＨ２－（２－メトキシルフェニル）、－ＣＨ２－（２－フルオロフェニル）、－ＣＨ２－（２－クロロフェニル）、－ＣＨ２－（２－ブロモフェニル）、－ＣＨ２－（３－メチルフェニル）、－ＣＨ２－（３－メトキシルフェニル）、－ＣＨ２－（３－フルオロフェニル）、－ＣＨ２－（３－クロロフェニル）、－ＣＨ２－（３－ブロモフェニル）、－ＣＨ２－（４－メチルフェニル）、－ＣＨ２－（４－メトキシルフェニル）、－ＣＨ２－（４－フルオロフェニル）、－ＣＨ２－（４－クロロフェニル）、－ＣＨ２－（４－ブロモフェニル）、－ＣＨ２－ナフタ－１－イル、又は－ＣＨ２－ナフタ－２－イルである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｃは－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）－（Ｃ６－１４アリール）であり、ここでＣ６－１４アリールは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換され、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、３～６員のシクロアルキル又はヘテロシクリルを形成する。一実施形態において、Ｒ５ｃは－シクロプロピル－フェニルである。一実施形態において、Ｒ５ｃは－シクロブチル－フェニルである。一実施形態において、Ｒ５ｃは－シクロペンチル－フェニルである。一実施形態において、Ｒ５ｃは－シクロヘキシル－フェニルである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｃは－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換され、ｎは本明細書のあらゆる場所で定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは－ＣＨ２－（単環式ヘテロアリール）であり、ここでヘテロアリールは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは－ＣＨ２－（５員又は６員のヘテロアリール）であり、ここでヘテロアリールは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒ５ｃは－ＣＨ２－（二環式ヘテロアリール）であり、ここでヘテロアリールは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基で随意に置換される。
特定の実施形態において、Ｒ５ｄは水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ｄはハロである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｄは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｅは水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ｅはハロである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｅは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｆは水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ｆはハロである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｇは水素である。特定の実施形態において、Ｒ５ｇはハロである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇはメチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、各々が１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される、メチル、エチル、プロピル、又はブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、又はｔ－ブチルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３である。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄであり、ここでＲ１ａとＲ１ｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ａ、Ｒ１ｂ、及びＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－ＳＲ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａであり、ここでＲ１ａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃであり、ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ５ｇは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；ここでＲ１ｂとＲ１ｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるシクロプロピルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるシクロブチルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるシクロペンチルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるシクロヘキシルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるシクロヘプチルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となってシクロプロピルを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される３員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される４員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される５員ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されると、Ｒ５ｆとＲ５ｇは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４、又は５つの本明細書に記載されるような置換基Ｑで随意に置換される６員ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ７ａは水素である。特定の実施形態において、Ｒ７ａはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆはハロである。特定の実施形態において、Ｒ７ａはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ７ａはニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは１つ以上の置換基で随意に置換されるフェニルであり、その各々は、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、及びメトキシから成る群から独立して選択される。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される５員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される、イミダゾリル又はピラゾリルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、又は２－メチルピラゾール－３－イルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される６員ヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるピリジニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－メチルピリジン－４－イル、または２－メトキシピリジン－４－イルである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される５員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される６員ヘテロシクリルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される、ピペリジニル又はピペラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは１－メチルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イル。
特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＲ１ａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒａは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又は３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＳ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－ＳＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ７ａは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ａは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｂは水素である。特定の実施形態において、Ｒ７ｂはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂはハロである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂはニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＲ１ａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒａは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又は３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＳ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－ＳＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－Ｓ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｂは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｃは水素である。特定の実施形態において、Ｒ７ｃはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃはハロである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃはニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ５ｆは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒａは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又は３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＳ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－ＳＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－Ｓ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｃは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｄは水素である。特定の実施形態において、Ｒ７ｄはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄはハロである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄはニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒａは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又は３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＳ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－ＳＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－Ｓ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｄは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｅは水素である。特定の実施形態において、Ｒ７ｅはシアノである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅはハロである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅはフルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨードである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅはニトロである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ１－６アルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルケニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ２－６アルキニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－７シクロアルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるＣ７－１５アラルキルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－Ｃ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－Ｃ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒａは－Ｏ－Ｃ１－６アルキルであり、ここでアルキルは、１、２、３、又は４つの本明細書に記載されるような置換基Ｑａで随意に置換される。特定の実施形態において、Ｒａはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、又は３－ジメチルアミノプロポキシである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＣ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＳ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅはアミノ（－ＮＨ２）である。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄであり、ここでＲａとＲｄは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり、ここでＲａ、Ｒｂ、及びＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－ＳＲａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－Ｓ（Ｏ）Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－Ｓ（Ｏ）２Ｒａであり、ここでＲａは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃであり、ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；ここでＲｂとＲｃは各々、本明細書に定められる通りである。
特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、フェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリ文字ニル、ピロリジニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。特定の実施形態において、Ｒ７ｅは、フェニル、２－フルオロフェニル、２－クロロフェニル、２－ブロモフェニル、２－メチルフェニル、２－（３－ジメチルアミノプロピル）フェニル、２－メトキシフェニル、３－フルオロフェニル、３－クロロフェニル、３－メチルフェニル、３－メトキシフェニル、４－フルオロフェニル、４－クロロフェニル、４－ブロモフェニル、４－メトキシフェニル、２，４－ジフルオロフェニル、２，６－ジフルオロフェニル、４－フルオロ－３－メトキシフェニル、３－メトキシフェニル、４－メトキシフェニル、３－モルホリン－４－イルメチルフェニル、イミダゾール－１－イル、ピラゾール－４－イル、１－メチル－ピラゾール－４－イル、２－メチルピラゾール－３－イル、ピリジン－２－イル、ピリジン－３－イル、ピリジン－４－イル、２－フルオロピリジン－３－イル、２－メチルピリジン－４－イル、２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル、２－メトキシピリジン－４－イル、ピリミジン－５－イル、ピロリジン－３－イル、１－メチルピロリジン－３－イル、ピペリジン－４－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－イソプロピルピペリジン－４－イル、１－アセチルピペリジン－４－イル、１－メチルスルホニルピペリジン－４－イル、又は４－メチルピペラジン－１－イルである。
特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルケニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるシクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるフェニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ａとＲ７ｂは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される二環式ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルケニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるシクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるフェニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｂとＲ７ｃは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される二環式ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルケニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるシクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるフェニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｃとＲ７ｄは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される二環式ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、各々が１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ３－１０シクロアルケニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるシクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるＣ６－１４アリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるフェニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるシクロヘキセニルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される二環式ヘテロアリールを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換されるヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される単環式ヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される５員又は６員のヘテロシクリルを形成する。特定の実施形態において、Ｒ７ｄとＲ７ｅは、それらが結合される炭素原子と一体となって、１、２、３、４つの置換基Ｑａで随意に置換される二環式ヘテロシクリルを形成する。
特定の実施形態において、ｍは０である。特定の実施形態において、ｍは１である。
特定の実施形態において、ｎは０である。特定の実施形態において、ｎは１である。特定の実施形態において、ｎは２である。特定の実施形態において、ｎは３である。特定の実施形態において、ｎは４である。特定の実施形態において、ｎは０、１、又は２である。特定の実施形態において、ｎは０、１、２、又は３である。特定の実施形態において、ｎは、１、２又は３である。特定の実施形態において、ｎは１又は２である。
特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１、２、又は３である。特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０、１、又は２である。特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０又は１である。特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは０である。特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０、１、２又は３である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０、１、又は２である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは０である。特定の実施形態において、ｍは１であり、ｎは１である。
特定の実施形態において、ｍは０であり、ｎは１であり、Ｒ５ａとＲ５ｂは各々メチルである。
特定の実施形態において、ＸはＮである。特定の実施形態において、ＸはＣＲＸであり、ここでＲＸは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、ＸはＣＨである。
特定の実施形態において、ＹはＮである。特定の実施形態において、ＹはＣＲＸであり、ここでＲＸは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、ＹはＣＨである。
特定の実施形態において、ＺはＮである。特定の実施形態において、ＺはＣＲＸであり、ここでＲＸは本明細書に定められる通りである。特定の実施形態において、ＺはＣＨである。
特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺはＮである。特定の実施形態において、ＸとＹはＮであり、ＺはＣＨである。特定の実施形態において、ＸとＺはＮであり、ＹはＣＨである。特定の実施形態において、ＹとＺはＮであり、ＸはＣＨである。
特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－６－モルホリノ－Ｎ－（２－フェニル－２－（ピロリジン－１－イル）エチル）－１，３，５－トリアジン－２－アミンではない。特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物は、６－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（１－（４―（（Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリノ）フェニル）エチル）－２－モルホリノピリミジン－４－アミンではない。
特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺがＮであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂはヘテロシクリルではない。特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺがＮであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂは５員ヘテロシクリルではない。特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺがＮであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂはピロリジニルではない。特定の実施形態において、Ｘ、Ｙ及びＺがＮであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂはピロリジン－１－イルではない。
特定の実施形態において、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂはモルホリノ置換フェニルである。特定の実施形態において、ＸとＺがＮであり、ＹがＣＨであり、Ｒ５ａが水素であるとき、Ｒ５ｂは４－（（Ｒ）－３－（メトキシメチル）モルホリノ）フェニルではない。
一実施形態において、本明細書には以下から選択される化合物が提供される：
Figure 2023001404000027
Figure 2023001404000028
Figure 2023001404000029
一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｉ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＩＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＩＩＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＩＶ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｖ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＶＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＶＩＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＶＩＩＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＩＸ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物Ｘ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＩＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＩＩＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＩＶ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＶ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。一実施形態において、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、化合物ＸＶＩ、その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
第２の薬剤
本明細書に提供される実施形態の一部は、第２の薬剤と組み合わせた本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤を含む医薬組成物、又は該医薬組成物を使用するための方法を記載している。幾つかの実施形態において、第２の薬剤は、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせである。
幾つかの実施形態において、第２の薬剤はＢＴＫ阻害剤である。あらゆる適切なＢＴＫ阻害剤が、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＢＧＢ３１１１、ＣＣ－２９２、ＡＣＰ１９６、ＣＮＸ－７７４、ＣＧＩ１７４６、ＬＦＭ－Ａ１３、ＣＮＸ－７７４、ＯＮＯ－４０５９、ＲＮ４８６ ＣＰＩ－０６１０、ＤＵＡＬ９４６、ＧＳＫ５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、ＪＱ１、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ－２０８、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩、或いは、ＢＧＢ３１１１又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブ又はその薬学的に許容可能な塩である。また別の実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はＢＧＢ３１１１又はその薬学的に許容可能な塩である。
幾つかの実施形態において、第２の薬剤はＢｃ１－２阻害剤である。あらゆる適切なＢｃ１－２阻害剤が、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。幾つかの実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤は、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）、ＡＢＴ－７３７、ＡＢＴ－２６３（ナビトクラックス）、又はＰＮＴ２２５８、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、Ｂｃ１－２阻害剤は、ベネトクラックス又はその薬学的に許容可能な塩、或いは、ＰＮＴ２２５８又はその薬学的に許容可能な塩。別の実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックス又はその薬学的に許容可能な塩である。別の実施形態において、Ｂｃｌ－２阻害剤はＰＮＴ２２５８又はその薬学的に許容可能な塩である。
幾つかの実施形態において、第２の薬剤はＥＺＨ２阻害剤である。あらゆる適切なＥＺＨ２阻害剤が、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤と組み合わせて使用されてもよい。幾つかの実施形態において、ＥＺＨ２阻害剤は、ＥＰＺ－６４３８（タゼメトスタット、Ｅ７４３８）、ＤＮＺｅＰ（３－デアザネプラノシン）、ＧＳＫ２８１６１２６、ＥＰＺ００５６８７、ＥＩ１、又はそれらの薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット（ＥＰＺ－６４３８）又はその薬学的に許容可能な塩である。他の実施形態において、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット又はその薬学的に許容可能な塩である。
使用方法
特定の実施形態において、本明細書には、疾患を処置又は予防するための方法が提供され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの組み合わせから選択される有効な量の第２の薬剤を投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、第２の薬剤は、イブルチニブ、ＢＧＢ３１１１、ベネトクラックス、又はタゼメトスタット、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
一実施形態において、本明細書には疾患を処置又は予防するための方法が提供され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び有効な量のＢＴＫ阻害剤を、患者に投与する工程を含み、疾患は、癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を含む増殖性疾患である。一実施形態において、ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブ又はＢＧＢ３１１１、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩＩである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＶである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶである。幾つかの実施形態の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶＩである。
一実施形態において、本明細書には疾患を処置又は予防するための方法が提供され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び有効な量のＢｃｌ－２阻害剤を、患者に投与する工程を含み、疾患は、癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を含む増殖性疾患である。一実施形態では、Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックス（ＡＢＴ－１９９）又はＰＮＴ２２５８、或いはそれらの薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
一実施形態において、本明細書には疾患を処置又は予防するための方法が提供され、該方法は、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び有効な量のＥＺＨ２阻害剤を、患者に投与する工程を含み、疾患は、癌、自己免疫疾患、及び炎症性疾患を含む増殖性疾患である。一実施形態において、ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタット（ＥＰＺ－６４３８）又はその薬学的に許容可能な塩である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
特定の実施形態において、増殖性疾患は癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は血液癌である。特定の実施形態において、増殖性疾患は炎症性疾患である。特定の実施形態において、増殖性疾患は免疫不全である。
本明細書に提供される化合物により治療可能な障害、疾患、又は疾病は、限定されないが、（１）全身アナフィラキシー及び過敏性障害、蕁麻疹、薬物アレルギー、虫刺アレルギー、食物アレルギー（セリアック病等を含む）及び組織肥満細胞症を含む炎症性又はアレルギー性疾患、アトピー性皮膚炎；（２）クローン病、潰瘍性大腸炎、回腸炎及び腸炎を含む炎症性腸疾患；（３）脈管炎、及びベーチェット症候群；（４）皮膚炎、湿疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接触皮膚炎、蕁麻疹、ヒトパピローマウイルス、ＨＩＶ又はＲＬＶ感染症、細菌性、真菌性、及び他の寄生生物による皮膚病由来のものを含むウイルス性皮膚病、及び皮膚の紅斑性狼瘡を含む、乾癬及び炎症性の皮膚病；（５）アレルギー喘息、運動により引き起こされた喘息、アレルギー性鼻炎、中耳炎、アレルギー性結膜炎、過敏性肺疾患及び慢性閉塞性肺疾患を含む、喘息及び呼吸器のアレルギー性疾患；（６）関節炎（リウマチ及び乾癬を含む）、全身性エリテマトーデス、Ｉ型糖尿病、重症筋無力症、多発性硬化症、グレーブス病及び糸球体腎炎を含む、自己免疫疾患；（７）移植拒絶（同種異系移植片拒絶及び移植片対宿主病を含む）、例えば皮膚移植拒絶、実質器官移植拒絶、骨髄移植拒絶；（８）熱；（９）急性心不全、低血圧症、高血圧症、狭心症、心筋梗塞、心筋症（ｃａｒｄｉｏｒｎｙｏｐａｔｈｙ）、うっ血性心不全、アテローム動脈硬化症、冠動脈疾患、再狭窄及び血管狭窄を含む、心臓血管障害；（１０）外傷性脳損傷、卒中、虚血再灌流損傷及び動脈瘤を含む、脳血管障害；（１１）乳房、皮膚、前立腺、頚部、子宮、卵巣、精巣、膀胱、肺、肝臓、喉頭、口腔、結腸及び胃腸管（例えば食道、胃、膵臓）、脳、甲状腺、血液及びリンパ系の癌；（１２）繊維症、結合組織疾患、及びサルコイドーシス；（１３）勃起障害を含む生殖（ｇｅｎｉｔａｌ ａｎｄ ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ）疾病；（１４）胃炎、潰瘍、吐き気、膵臓炎及び嘔吐を含む、胃腸障害；（１５）アルツハイマー病を含む神経系障害；（１６）不眠症、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群及びピックウィック症候群を含む、睡眠障害；（１７）疼痛；（１８）腎障害；（１９）緑内障を含む眼の障害；及び（２０）ＨＩＶを含む感染症を、含む。
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法により治療可能な癌は、限定されないが、（１）急性白血病、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、例えば骨髄芽球、前骨髄球、骨髄単球性、単球、赤白血症白血病及び骨髄異形成症候群、又はそれらの症状（貧血症、血小板減少症、好中球減少症、二血球減少症又は汎血球減少症などの）、不応性貧血（ＲＡ）、環状鉄芽球を伴うＲＡ（ＲＡＲＳ）、過剰な芽細胞を伴うＲＡ（ＲＡＥＢ）、変質におけるＲＡＥＢ（ＲＡＥＢＴ）、前白血病及び慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）を含むがこれらに限定されない白血病；（２）慢性骨髄性（顆粒白血球）白血病、慢性リンパ性白血病及びヘアリー細胞白血病を含むがこれらに限定されない慢性白血病；（３）一次性赤血球増加症；（４）ホジキン病及び非ホジキン病を含むがこれらに限定されないリンパ腫；（５）くすぶり型多発性骨髄腫、非分泌性骨髄腫、骨硬化性黒色腫、形質細胞性白血病、孤立性形質細胞腫及び髄外の形質細胞腫を含むがこれらに限定されない多発性骨髄腫；（６）ヴァルデンストレームマクログロブリン血症；（７）意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症；（８）良性単クローン性免疫グロブリン症；（９）重鎖病；（１０）骨肉腫、骨肉腫（ｏｓｔｅｏｓａｒｃｏｍａ）、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性巨細胞腫、骨の繊維肉腫、脊索腫、骨膜肉腫、軟部組織肉腫、血管肉腫（血管肉腫（ｈｅｍａｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ））、繊維肉腫、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、リンパ管肉腫、転移性癌、神経鞘腫、横紋筋肉腫及び滑膜肉腫を含むがこれらに限定されない、骨及び結合組織の肉腫；（１１）神経膠腫、星細胞腫、脳幹神経膠腫、上衣腫、乏突起神経膠腫（ａｌｉｇｏｄｅｎｄｒｏｇｌｉｏｒｎａ）、非神経膠腫瘍、聴神経腫、頭蓋咽頭腫、髄芽腫、髄膜腫、松果体腫、松果体芽細胞腫及び原発性脳リンパ腫を含むがこれらに限定されない、脳腫瘍；（１２）腺癌、小葉状（小細胞）癌腫、分泌管内癌、乳房の髄様癌、粘液性乳癌、乳腺管状癌、乳頭癌、原発性癌、パジェット病及び炎症性乳癌を含むがこれらに限定されない乳癌；（１３）褐色細胞腫及び副腎皮質癌を含むがこれらに限定されない副腎癌；（１４）乳頭状又は濾胞性甲状腺癌、甲状腺髄様癌及び未分化甲状腺癌を含むがこれらに限定されない甲状腺癌；（１５）インスリノーマ、ガストリノーマ、グルカゴノーマ、ビポーマ、ソマトスタチン分泌腫瘍、及びカルチノイド、又は島細胞腫を含むがこれらに限定されない膵臓癌；（１６）クッシング病、プロラクチン分泌腫瘍、先端巨大症、及び尿崩症を含むがこれらに限定されない、脳下垂体の癌；（１７）虹彩黒色腫、脈絡膜黒色腫及び毛様体黒色腫などの目の黒色腫、及び網膜芽細胞腫を含むがこれらに限定されない眼癌；（１８）扁平上皮癌、腺癌及び黒色腫を含むがこれらに限定されない膣癌；（１９）扁平上皮癌、黒色腫、腺癌、基底細胞癌、肉腫及びパジェット病を含むがこれらに限定されない外陰癌；（２０）扁平上皮癌及び腺癌を含むがこれらに限定されない子宮頚癌；（２１）子宮内膜癌及び子宮肉腫を含むがこれらに限定されない子宮癌；（２２）卵巣上皮性悪性腫瘍、境界型腫瘍、生殖細胞腫瘍及び間質性腫瘍を含むがこれらに限定されない卵巣癌；（２３）扁平上皮癌、腺癌、腺様嚢胞癌、粘液性類表皮癌、腺扁平上皮癌、肉腫、黒色腫、形質細胞腫、疣状癌及び燕麦細胞（小細胞）癌腫を含むがこれらに限定されない、食道癌；（２４）腺癌、肉芽腫性軟性（ポリープ状）、潰瘍化型、表在拡大型、節外部位全体拡大型の悪性リンパ腫、脂肪肉腫、繊維肉腫及び癌肉腫を含むがこれらに限定されない胃癌；（２５）結腸癌；（２６）直腸癌；（２７）肝細胞癌及び肝芽腫を含むがこれらに限定されない肝臓癌；（２８）腺癌を含むがこれらに限定されない胆嚢癌；（２９）乳頭状、結節性、及びびまん性を含むがこれらに限定されない胆管癌；（３０）非小細胞肺癌、扁平上皮癌（類表皮癌）、腺癌、大細胞癌及び小細胞肺癌を含むがこれらに限定されない肺癌；（３１）胚腫瘍、精上皮腫、未分化型、古典的（典型的）、精母細胞性、非精上皮腫（ｎｏｎｓｅｒｎｉｎｏｍａ）、胎児性癌、奇形腫癌腫、及び絨毛癌（卵黄嚢腫瘍）を含むがこれらに限定されない精巣癌；（３２）腺癌、胃平滑筋肉腫、結節性、及び横紋筋肉腫を含むがこれらに限定されない前立腺癌；（３３）腎臓癌（ｐｅｎａｌ ｃａｎｃｅｒ）；（３４）扁平上皮癌及びを含むがこれに限定されない口腔癌；（３５）基底癌；（３６）腺癌、粘液性類表皮癌及び腺様嚢胞癌を含むがこれらに限定されない唾液腺癌；（３７）扁平上皮癌及び疣状癌を含むがこれらに限定されない咽頭癌；（３８）基底細胞癌、扁平上皮癌及び黒色腫、表在拡大型黒色腫、結節型黒色腫、ほくろ悪性黒色腫及び末端性ほくろ性黒色腫を含むがこれらに限定されない、皮膚癌；（３９）腎細胞癌、腺癌、副腎腫、繊維肉腫及び移行性細胞癌（腎盂及び／又は尿管）を含むがこれらに限定されない腎臓癌；（４０）ウィルムス腫瘍；（４１）移行上皮癌、扁平上皮癌、腺癌及び癌肉腫を含むがこれらに限定されない膀胱癌；及び、粘液肉腫、骨原性肉腫、内皮肉腫、リンパ脈管内皮肉腫（ｌｙｍｐｈａｎｇｉｏ－ｅｎｄｏｔｈｅｌｉｏｓａｒｃｏｍａ）、中皮腫、滑膜腫、血管芽細胞腫、上皮性悪性腫瘍、嚢胞腺癌、気管支原生癌、汗腺癌、脂腺癌、乳頭状癌、及び乳頭状腺癌（Ｆｉｓｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．， １９８５， Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２ｄ Ｅｄ． ， Ｊ．Ｂ． Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．， Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ ａｎｄ Ｍｕｒｐｈｙ ｅｔ ａｌ．， １９９７， Ｉｎｆｏｒｍｅｄ Ｄｅｃｉｓｉｏｎｓ： Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｂｏｏｋ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉａｇｎｏｓｉｓ， Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ， ａｎｄ Ｒｅｃｏｖｅｒｙ， Ｖｉｋｉｎｇ Ｐｅｎｇｕｉｎ， Ｐｅｎｇｕｉｎ Ｂｏｏｋｓ Ｕ．Ｓ．Ａ．， Ｉｎｃ．， Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａを参照）を含むがこれらに限定されないその他の癌を含む。
特定の実施形態において、本明細書には、有効な量の式（Ｉ）の化合物、又はその同位体変異体；或いは薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び有効な量のＢＴＫ阻害剤の組み合わせにより、患者の血液悪性腫瘍を処置する方法が提供される。特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、白血病、リンパ腫、骨髄腫、非ホジキンリンパ腫、ホジキンリンパ腫、Ｔ細胞悪性腫瘍、又はＢ細胞悪性腫瘍である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、又は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液学的悪性腫瘍は、慢性リンパ性白血病又は非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、慢性リンパ球性白血病である。他の実施形態において、血液悪性腫瘍は、非ホジキンリンパ腫である。幾つかの実施形態において、血液悪性腫瘍は、濾胞性リンパ腫である。他の実施形態において、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
特定の実施形態において、血液悪性腫瘍はＴ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態において、Ｔ細胞悪性腫瘍は、非特定型末梢Ｔ細胞リンパ腫（ｐｅｒｉｐｈｅｒａｌ Ｔ－ｃｅｌｌ ｌｙｍｐｈｏｍａ ｎｏｔ ｏｔｈｅｒｗｉｓｅ ｓｐｅｃｉｆｉｅｄ）（ＰＴＣＬ－ＮＯＳ）、未分化大細胞リンパ腫、血液免疫芽細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、分芽型ＮＫ細胞リンパ腫、腸疾患型Ｔ細胞リンパ腫、肝脾（ｈｅｍａｔｏｓｐｌｅｎｉｃ）ガンマ－デルタＴ細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、鼻のＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫、又は処置に関連したＴ細胞リンパ腫である。
特定の実施形態において、血液悪性腫瘍はＢ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病細胞（ＣＭＬ）、急性単球性白血病（ＡＭｏＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、高リスクの慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、高リスクの小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）、濾胞性リンパ腫（ＦＬ）、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、マントル細胞リンパ腫（ＭＣＬ）、ワルデンシュトレームマクログロブリン血症、多発性骨髄腫、節外性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、節性辺縁帯Ｂ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、非バーキットリンパ高悪性度Ｂリンパ腫、原発性縦隔Ｂ細胞リンパ腫（ＢＰＭＢＬ）、免疫芽細胞性大細胞型リンパ腫、前駆Ｂリンパ芽球性リンパ腫、Ｂ細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、脾臓周辺帯リンパ腫、血漿細胞骨髄腫、形質細胞腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、原発性体腔性リンパ腫、又はリンパ腫様肉芽腫症を含む。特定の実施形態において、Ｂ細胞悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である。特定の実施形態において、ＤＬＢＣＬは、活性化Ｂ細胞ＤＬＢＣＬ（ＡＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、胚中心Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ（ＧＢＣ－ＤＬＢＣＬ）、ダブルヒットＤＬＢＣＬ（ＤＨ－ＤＬＢＣＬ）、又はトリプルヒットＤＬＢＣＬ（ＴＨ－ＤＬＢＣＬ）である。
特定の実施形態において、血液悪性腫瘍は再発性又は難治性の血液悪性腫瘍である。特定の実施形態において、再発性又は難治性の血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のＴ細胞悪性腫瘍である。特定の実施形態において、再発性又は難治性の血液悪性腫瘍は、再発性又は難治性のＢ細胞悪性腫瘍である。
本明細書に提供される実施形態の一部は、第２の薬剤と組み合わせてＰＩ３Ｋ阻害剤を投与する工程を含む、増殖性疾患又は障害を処置又は予防するための方法を記載する。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば式（Ｉ）の化合物）及び第２の薬剤の併用療法は、相乗効果をもたらす。幾つかの実施形態において、本明細書に記載のＰＩ３Ｋ阻害剤（例えば式（Ｉ）の化合物）及び第２の薬剤の併用療法は、相乗的な抗腫瘍活性又は抗癌活性をもたらす。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、より低用量のＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又は第２の薬剤の使用を可能にする。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又は第２の薬剤の被験体へのあまり頻繁でない投与を可能にする。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、慢性リンパ性白血病などの癌の予防、管理、処置、又は改善における効果を減らすことなく、被験体へのＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又は第２の薬剤の投与に関連する毒性を減らす。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の併用療法で観察される相乗効果は、慢性リンパ性白血病などの癌の予防、管理、処置、又は改善における効果の改善をもたらす。
幾つかの実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、ＰＩ３Ｋ阻害剤及び／又は第２の薬剤の仕様に関連する有害な又は不要な副作用を、回避するか又は減らす。幾つかの実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、併用療法を受ける患者の感染症、好中球減少症、下痢、肺炎、貧血症、血小板減少症、吐き気、嘔吐、四肢の腫れ、又はそれらの組み合わせを回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、感染症の発生を回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、好中球減少の発生を回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、下痢の発生を回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、肺炎の発生を回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、貧血症の発生を回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、血小板減少症の発生を回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、吐き気の発生を回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、嘔吐の発生を回避し、減らし、又は最小限にする。特定の実施形態において、本明細書に記載の併用療法は、四肢の腫れの発生を回避し、減らし、又は最小限にする。
処置される障害、疾患、又は疾病、及び被験体の状態に依存して、本明細書に提供される化合物又は医薬組成物は、経口、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、大槽内の注射又は注入、皮下注射、或いはインプラント）、吸入、鼻、膣、直腸、舌下、又は局所（例えば、経皮又は局所（ｌｏｃａｌ））の投与経路により投与することができ、且つ、単独で、或いは本明細書のあらゆる場所に記載されるような各投与経路に適切である薬学的に許容可能な賦形剤、担体、アジュバント、及びビヒクルと共に適切な投薬ユニットで製剤することができる。
用量及び投薬レジメン
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体の化合物；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及びＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びＥＺＨ２阻害剤から選択された第２の薬剤を、同時に又は異なる投与経路によって連続的に患者に投与する工程を含む。特定の実施形態において、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体の化合物；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及びイブルチニブ、ＢＧＢ３１１１、ベネトクラックス、及びタゼメトスタットから選択された第２の薬剤を、同時に又は異なる投与経路によって連続的に患者に投与する工程を含む。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＩＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＩＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、化合物ＸＶＩ、或いはその同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである。
特定の有効成分に利用される特定の投与経路の適合性は、有効成分自体（例えば、血流に入る前に分解することなく経口投与可能か否か）、及び処置される疾患に依存する。第２の有効成分に推奨される投与経路は当業者に知られている。例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ， １７５５－１７６０ （５６ｔｈ ｅｄ．， ２００２）を参照。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体の化合物；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及びＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、及びＥＺＨ２阻害剤から選択された第２の薬剤は、同時に、実質的に同じ時間に、又は連続的に投与される。投与が連続的に行われる場合、第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物、又はその同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの投与の前又は後に投与され得る。幾つかの実施形態において、第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの投与の前に投与される。幾つかの実施形態において、第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体；その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの投与と同時に投与される。幾つかの実施形態において、第２の薬剤は、式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体；その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの投与の後に投与される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体；その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び第２の薬剤は、同じビヒクルによって投与される必要はない。幾つかの実施形態において、第２の薬剤、及び式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、異なるビヒクルにおいて投与される。第２の薬剤は１回以上投与されてもよく、組み合わせの各成分の投与の回数は同じ又は異なっていてもよい。加えて、式（Ｉ）の化合物、その同位体変異体；その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び第２の薬剤は、同じ部位に投与される必要はない。
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体の化合物；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及びＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、及びＥＺＨ２阻害剤から選択された第２の薬剤は、患者に繰り返し投与される。治療の繰り返しは、ある期間にわたる有効成分又は有効成分の組み合わせの投与、その後のある期間にわたる休止、そしてこの連続投与の反復を含む。治療の繰り返しは、治療薬の１つ以上に対する耐性の発達を減らし、治療薬の１つの副作用を回避する又は減らし、及び／又は処置の効果を改善することができる。
特定の実施形態において、本明細書に記載される障害、疾患、又は疾病の１つ以上の症状の処置、予防、又は改善において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの適切な用量レベルは通常、約１～１０００ｍｇ、約１～約５００ｍｇ、約５～約５００ｍｇ、約５～約２００ｍｇ、約５～約２５０ｍｇ、又は約１０～約１５０ｍｇにおよび、これは単回又は複数回投与量で投与することができる。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体の化合物；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、又は５００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体の化合物；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約１、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、１２０、１２５、１３０、１３５、１４０、１４５、１５０、１５５、１６０、１６５、１７０、１７５、１８０、１８５、１９０、１９５、２００、２２５、２５０、２７５、３００、３２５、３５０、３７５、４００、４５０、又は５００ｍｇ／日の量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約６０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体の化合物；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、約１２０、約１２５、約１３０、約１３５、約１４０、約１４５、約１５０、約１５５、約１６０、約１６５、約１７０、約１７５、約１８０、約１８５、約１９０、約１９５、約２００、約２２５、約２５０、約２７５、約３００、約３２５、約３５０、約３７５、約４００、約４５０、又は約５００ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約４５ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約６０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約９０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約１２０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約１５０ｍｇの量で投与される。特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグは、約１８０ｍｇの量で投与される。
経口投与のために、本明細書に提供される医薬組成物は、約１．０～約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、一実施形態では、約１、約５、約１０、約１５、約２０、約２５、約４５、約５０、約６０、約７５、約９０、約１００、約１２０、約１５０、約１８０、約２００、約２５０、約３００、約４００、約５００、約６００、約７５０、約８００、約９００、及び約１，０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグを含む錠剤の形態で、処置される患者への用量の兆候的な調整のために製剤され得る。医薬組成物は、１日１回、２回、３回、及び４回を含む、１日あたり１～４回のレジメンで投与することができる。
本明細書に記載される障害、疾患、又は疾病の１つ以上の症状の処置、予防、又は改善の方法において、第２の薬剤の適切な用量レベルは通常、１日あたり約０．１～２０００ミリグラムにおよぶ。例えば、１日１回又は複数回の１－５００ミリグラムが、望ましい結果を得るのに有効であり得る。
特定の実施形態において、第２の薬剤はＢＴＫ阻害剤、即ちイブルチニブであり、投与されるイブルチニブの量は約１０ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日までである。特定の実施形態において、投与されるイブルチニブの量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるイブルチニブの量は約１００ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、１日当たりの投与されるイブルチニブの量は、約１０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１４０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約４２０ｍｇ、又は約５６０ｍｇである。
特定の実施形態において、第２の薬剤はベネトクラックスであり、投与されるベネトクラックスの量は約１０ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日までである。特定の実施形態において、投与されるベネトクラックスの量は約１０ｍｇ／日～６００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるベネトクラックスの量は約５０ｍｇ／日～５００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、１日当たりの投与されるベネトクラックスの量は約１００ｍｇ－４００ｍｇである。
特定の実施形態において、第２の薬剤はタゼメトスタットであり、投与されるタゼメトスタットの量は約１０ｍｇ／日～２０００ｍｇ／日までである。特定の実施形態において、投与されるタゼメトスタットの量は約１００ｍｇ／日～１０００ｍｇ／日である。特定の実施形態において、投与されるタゼメトスタットの量は約８００ｍｇである。特定の実施形態において、投与されるタゼメトスタットの量は１日２回で約８００ｍｇである。
特定の実施形態において、第２の薬剤は１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。特定の実施形態において、第２の薬剤は１日１回投与される。特定の実施形態において、第２の薬剤は１日１回、１日２回、又は１日３回投与される。特定の実施形態において、第２の薬剤は１日１回投与される。特定の実施形態において、第２の薬剤は、１日１回（例えば単一の投与形態で）同時投与される。
しかし、特定の患者の特定の投与量レベルと投与頻度は変動することがあり、採用される特定の化合物の活性、その化合物の代謝性安定性と作用の長さ、年齢、体重、健康状態、性別、食事、投与の形態と時間、排泄の速度、複合薬、特定の疾病の重症度、及び治療を受ける宿主を含む、様々な要因に依存することが理解されよう。
更なる併用療法
特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体の化合物；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びＥＺＨ２阻害剤から選択された第２の薬剤を含む併用療法の方法はまた、増殖性障害、疾患、又は疾病の１つ以上の症状の処置、予防、又は改善に有用な第３の薬剤又は治療薬と組み合わせられ、或いはそれと組み合わせて使用することができる。
治療の適切な第３の薬剤は、限定されないが、（１）アルファアドレナリン作用薬；（２）抗不整脈薬；（３）ＡＣＡＴ阻害剤などの抗アテローム性動脈硬化剤；（４）アントラサイクリン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ダクチノマイシン、及びプリカマイシンなどの抗生物質；（５）抗癌剤及び細胞毒性薬剤、例えば、ナイトロジェンマスタード、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、エチレンイミン、及びトリアゼンなどのアルキル化剤；（６）アセノクマロール、アルガトロバン、ビバリルジン、レピルジン、フォンダパリヌクス、ヘパリン、フェニンジオン、ワルファリン、及びキシメラガトランなどの抗凝固剤；（７）ビグアニド（例えばメトホルミン）、グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース）、インシュリン、メグリチニド（例えば、レパグリニド）、スルホニル尿素（例えば、グリメピリド、グリブライド、及びグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えばトログリタゾン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾン）、及びＰＰＡＲ－ガンマモニスト（ＰＰＡＲ－ｇａｍｍａ ｍｏｎｉｓｔｓ）などの抗糖尿病薬；（８）アモロルフィン、アムホテリシンＢ、アニデュラフンギン、ビホナゾール、ブテナフィン、ブトコナゾール、カスポファンギン、シクロピロックス、クロトリマゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、フィリピン、フルコナゾール、イソコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ミカファンギン、ミコナゾール、ナフチフィン、ナタマイシン、ナイスタチン、オキシコナゾール、ラブコナゾール、ポサコナゾール、リモシジン、セルタコナゾール、スルコナゾール、テルビナフィン、チオコナゾール、及びボリコナゾールなどの抗真菌薬；（９）抗炎症薬、例えば、アセクロフェナク、アセメタシン、アモキシプリン、アスピリン、アザプロパゾン、ベノリラート、ブロムフェナク、カルプロフェン、セレコキシブ）、サリチル酸コリンマグネシウム、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、エトリコキシブ、ファイスラミン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、ロルノキシカム、ロキソプロフェン、ルミラコキシブ、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、メタミゾール、サリチル酸メチル、サリチル酸マグネシウム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、オキシフェンブタゾン、パレコキシブ、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸サリチル、スリンダク、スルフィンピラゾン、スプロフェン、テノキシカム、チアプロフェン酸、及びトルメチンなどの非ステロイド性抗炎症薬；（１０）葉酸アンタゴニスト、プリンアナログ、及びピリジンアナログなどの代謝拮抗剤；（１１）ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ遮断薬（例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、及びチロフィバン）、Ｐ２Ｙ（ＡＣ）アンタゴニスト（例えば、クロピドグレル、チクロピジン及びＣＳ－７４７）、シロスタゾール、ジピリダモール、及びアスピリンなどの、抗血小板剤；（１２）メトトレキセート、ＦＫ５０６（タクロリムス）及びミコフェノール酸モフェチルなどの抗増殖剤；（１３）エタネルセプト、ラパマイシン、及びレフルノミドなどの、抗ＴＮＦ抗体又は可溶性のＴＮＦ受容体；（１４）ａＰ２阻害剤；（１５）カルベジロール及びメトプロロールなどの、ベータアドレナリン作用薬；（１６）クエストランなどの胆汁酸吸着剤；（１７）ベシル酸アムロジピンなどのカルシウムチャネル遮断薬；（１８）化学療法剤；（１９）セレコキシブ及びロフェコキシブなどのシクロオキシゲナーゼ－２（ＣＯＸ－２）阻害剤；（２０）シクロスポリン；（２１）アザチオプリン及びシクロホスファミドなどの細胞障害性薬物；（２２）クロロサイアザイド、ヒドロクロロチアジド、フルメサイアザイド、ヒドロフルメチアジド、ベンドロフルメサイアザイド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンゾチアジド、エタクリン酸、チクリナフェン、クロルサリドン、フロセミド、ムゾリミン、ブメタニド、トリアムテレン、アミロライド、及びスピロノラクトンなどの利尿剤；（２３）フォスフォラミドンなどのエンドセリン変換酵素（ＥＣＥ）阻害剤；（２４）Ｌ－アスパラギナーゼなどの酵素；（２５）第ＶＩＩａ因子阻害剤及び第Ｘａ因子阻害剤；（２６）ファルネシル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（２７）フィブラート；（２８）ＰＤＧＦ活性のモジュレーターなどの成長因子阻害剤；（２９）成長ホルモン分泌促進因子；（３０）プラバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、シンバスタチン、ＮＫ－１０４（別名、イタバスタチン、ニスバスタチン（ｎｉｓｖａｓｔａｔｉｎ）、ニスバスタチン（ｎｉｓｂａｓｔａｔｉｎ））、及びＺＤ－４５２２（ロスバスタチン、又はアトルバスタチン（ａｔａｖａｓｔａｔｉｎ）或いはビサスタチンとしても知られる）などの、ＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤；中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；（３１）グルココルチコイド（例えば、コルチゾン）、エストロゲン／抗エストロゲン、アンドロゲン／抗アンドロゲン、プロゲスチン、及び黄体形成ホルモン放出ホルモンアンタゴニスト、並びに酢酸オクトレオチドなどのホルモン剤；（３２）免疫抑制薬；（３３）スピロノラクトン及びエプレレノンなどのミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト；（３４）エクテイナシジンなどの微小管かく乱剤；（３５）パシタキセル、ドセタキセル、及びエポチロンＡ－Ｆなどの微小管安定剤；（３６）ＭＴＰ阻害剤；（３７）ナイアシン；（３８）ＰＤＥ ＩＩＩ阻害剤（例えば、シロスタゾール）及びＰＤＥ Ｖ阻害剤（例えば、シルデナフィル、タダラフィル、及びバルデナフィル）などのホスホジエステラーゼ阻害剤；（３９）ビンカアルカロイド、エピポドフィロトキシン、及びタキサンなどの植物由来の生成物；（４０）血小板活性化因子（ＰＡＦ）アンタゴニスト；（４１）シスプラチン、サトラプラチン及びカルボプラチンなどの白金配位化合物；（４２）カリウムチャネル開口薬；（４３）プレニル－タンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；（４４）タンパク質チロシンキナーゼ阻害剤；（４５）レニン阻害剤；（４６）スクアレンシンテターゼ阻害剤；（４７）アルドステロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デオキシコルチコナテロン酢酸、フルドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン（コルチゾール）、プレドニゾロン、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びトリアムシノロンなどのステロイド；（４８）テニダップなどのＴＮＦ－アルファ阻害剤；（４９）ヒルジンなどのトロンビン阻害剤；（５０）アニストレプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔＰＡ）、組み換えｔＰＡ、ストレプトキナーゼ、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、及びアニソイル化プラスミノゲンストレプトキナーゼ活性化因子複合体（ＡＰＳＡＣ）などの、血栓溶解剤；（５１）イフェトロバンなどのトロンボキサン受容体アンタゴニスト；（５２）トポイソメラーゼ阻害剤；（５３）オマパトリラト及びゲモパトリアトなどの、バソペプチダーゼ阻害剤（デュアルＮＥＰ－ＡＣＥ阻害剤）；及び（５４）ヒドロキシ尿素、プロカルバジン、マイトテイン、ヘキサメチルメラミン、及び金化合物などの他の様々な薬剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書に提供される方法と組み合わせて使用され得る第３の治療は、限定されないが、手術、内分泌療法、生物学的な応答調節剤（例えばインターフェロン、インターロイキン及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ））、発熱療法及び凍結療法、及び何らかの悪影響を弱めるための薬剤（例えば鎮吐剤）を含む。
特定の実施形態において、本明細書に提供される化合物と組み合わせて使用され得る第３の治療薬は、限定されないが、アルキル化剤（メクロレタミン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メルファラン及びイホスファミド）、代謝拮抗物質（シタラビン（サイトシンアラビノサイド又はＡｒａ－Ｃとしても知られる）及びメトトレキセート）、プリンアンタゴニスト及びピリミジンアンタゴニスト（６－メルカプトプリン、５－フルオロウラシル、シタラビン（ｃｙｔａｒｂｉｎｅ）及びゲムシタビン）、紡錐体阻害剤（ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、ポドフィロトキシン（エトポシド、イリノテカン及びトポテカン）、抗生物質（ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン及びマイトマイシン）、ニトロソ尿素（カルムスチン及びロムスチン）、酵素（アスパラギナーゼ（ａｓｐａｒａｇｉｎａｓｃ））、及びホルモン（タモキシフェン、レウプロリド、フルタミド及びメゲストロール）、イマチニブ、アドリアマイシン、デキサメタゾン及びシクロホスファミドを含む。更新された癌治療のより包括的な議論のために；ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｎｃｉ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ｃｄｅｒ／ｃａｎｃｅｒ／ｄｎｉｇｌｉｓｔｆｒａｍｅ．ｈｔｍにおけるＦＤＡ承認の腫瘍内科学薬物のリスト、及びＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ， Ｓｅｖｅｎｔｅｅｎｔｈ Ｅｄ． １９９９を参照し、これら全体の内容は参照により本明細書に組み込まれる。
別の実施形態において、本明細書に提供される方法は、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びＥＺＨ２阻害剤から選択された第２の薬剤の投与を、以下から選択される１つ以上の化学療法薬及び／又は治療薬の投与と共に行うことを含む：アルキル化剤（例えばシスプラチン、カルボプラチン）；代謝拮抗物質（例えばメトトレキセート及び５－ＦＵ）；抗腫瘍抗生物質（例えばアドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｍｙｃｉｎ）及びブレオマイシン）；抗腫瘍植物性アルカロイド（例えばタキソール及びエトポシド）；抗腫瘍ホルモン（例えばデキサメタゾン及びタモキシフェン）；抗腫瘍免疫学的薬剤（例えばインターフェロンα、β、及びγ）；放射線治療；及び手術。特定の実施形態において、１つ以上化学療法剤及び／又は治療薬は、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び、ＢＴＫ阻害剤の投与の前、間、又は後に、被験体に投与される。
他のそのような薬剤、即ち薬物は、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び、ＢＴＫ阻害剤と同時に又は連続して、共通して使用される経路や量によって投与することができる。式（Ｉ）の化合物及びＢＴＫ阻害剤が１つ以上の他の薬物と共に同時に使用されると、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグ、及び、ＢＴＫ阻害剤に加えて、そのような他の薬物を含む医薬組成物が利用され得るが、必要なものではない。従って、本明細書に提供される医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物に加えて、１つ以上の他の有効成分又は治療薬も含むものが挙げられる。
医薬組成物と投与経路
本明細書には、本明細書に提供される化合物（式（Ｉ）の化合物、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤又はＥＺＨ２阻害剤）、及び薬学的に許容可能な賦形剤、アジュバント、担体、緩衝液、又は安定化剤を含む医薬組成物が提供される。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及びＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びＥＺＨ２阻害剤から選択された第２の薬剤は、同じ医薬組成物に存在する。幾つかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物、及びＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、及びＥＺＨ２阻害剤から選択された第２の薬剤は、異なる医薬組成物に存在する。
一実施形態において、医薬組成物は、経口投与のための投与形態で提供され、これには、本明細書に提供される化合物、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が含まれている。経口投与のために製剤される本明細書に提供される医薬組成物は、錠剤、カプセル剤、粉末、又は液体の形態でもよい。幾つかの実施形態において、錠剤は固形担体又はアジュバントを含む。液体医薬組成物は通常、水、石油、動物性油又は植物性油、鉱油、又は合成潤滑油などの液体担体を含む。生理食塩溶液、デキストロース、又は他のサッカライド溶液、或いはエチレングリコール、プロピレングリコール、又はポリエチレングリコールなどのグリコールも含まれる。幾つかの実施形態において、カプセル剤はゼラチンなどの固形担体を含む。
別の実施形態において、医薬組成物は、非経口投与のための投与形態で提供され、これには、本明細書に提供される化合物、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が含まれている。医薬組成物が静脈内、皮膚、又は皮下の注射のために製剤される場合、有効成分は非経口的に許容可能な水溶液の形態であり、これは発熱物質がなく、適切なｐＨ、等張性、及び安定性を有している。当業者は、例えば、生理食塩液注射、リンガー液、又は乳酸加リンガー液などの等張性ビヒクルを使用して、十分に適切な溶液を調製することができる。幾つかの実施形態において、防腐剤、安定剤、緩衝液、抗酸化剤、及び／又は他の添加剤が、必要に応じ含まれている。
別の実施形態において、医薬組成物は、局所投与のための投与形態で提供され、これには、本明細書に提供される化合物、及び１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体が含まれている。
医薬組成物はまた、遅延放出、拡張放出、持続放出、徐放、パルス放出、制御放出、促進放出、即時放出、標的放出、及びプログラム放出を含む修正された放出剤形、並びに胃貯留の剤形として製剤され得る。これらの剤形は、当業者に公知の従来の方法と技術に従って調製され得る（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ， ｓｕｐｒａ； Ｍｏｄｉｆｉｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｒａｔｈｂｏｎｅ ｅｔ ａｌ．， Ｅｄｓ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ．： Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ， ２００８を参照）。
本明細書で提供される医薬組成物は、単位剤形又は複数回用の剤形で提供され得る。本明細書で使用されるように、単位剤形は、ヒトと動物の被験体への投与に適した物理的に別個の単位を指し、当該技術分野で知られているように個別に包装される。それぞれの単位投与量は、必要とされた医薬担体又は賦形剤に伴って、望ましい治療効果を生み出すのに十分な有効成分の予め決められた量を包含している。単位剤形の例には、アンプル、シリンジ、及び個々に包装された錠剤及びカプセル剤が挙げられる。単位剤形は、分割して、又はその倍数単位で投与されてもよい。複数回用の剤形は、分離した単位剤形で投与される単一の容器に入れられた複数の同一の単位剤形である。複数回用の剤形の例には、バイアル、錠剤又はカプセル剤のボトル、或いはパイント又はガロンのボトルが挙げられる。
本明細書に提供される医薬組成物は、直ちに、又は間隔をおいて複数回投与することができる。正確な用量と処置の期間は、処置される患者の年齢、体重、及び状態により変動し、且つ、既知の試験プロトコルを用いて、又は、インビボ又はインビトロの試験、或いは診断データからの外挿により判定され得ることが、理解される。特定の個人のために、特定の投薬レジメンが、その個人の必要性、及び、投与を行う又は製剤の投与を監督する個人の専門的判断に従って、経時的に調製されるべきであることも、理解される。
特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は更に、本明細書で定められるような１つ以上の化学療法剤を含む。
Ａ．経口投与
経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与用の固体、半固体、又は液体の剤形で提供することができる。本明細書で使用されるように、経口投与は、頬側、舌側、及び舌下の投与も含む。適切な経口剤形は、限定されないが、錠剤、速溶錠（ｆａｓｔｍｅｌｔｓ）、咀嚼錠、カプセル剤、丸剤、細片、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット剤、薬用チューインガム、原薬粉末、発泡性又は非発泡性粉末又は顆粒剤、経口ミスト（ｏｒａｌ ｍｉｓｔｓ）、溶液、エマルジョン、懸濁液、ウェハ剤、スプリンクル剤、エリキシル剤、及びシロップ剤を含む。有効成分に加えて、医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能な担体又は賦形剤を含むことができ、これには、限定されないが、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、着色料、色素移動阻害剤（ｄｙｅ－ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ）、甘味料、香料、乳化剤、懸濁化剤及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素のソースを含む。
結合剤又は造粒機は、錠剤に粘着性を与え、圧縮後に残りの錠剤を傷つけないようにする。適切な結合剤又は造粒機の例としては、限定されないが、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、及びアルファデンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ １５００）などのデンプン；ゼラチン；ショ糖、グルコース、デキストロース、糖蜜、及びラクトースなどの砂糖；アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸塩、アイリッシュ・モスの抽出液、パンワールガム（Ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガティガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサゴール殻（ｉｓａｂｇｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、Ｖｅｅｇｕｍ（登録商標）、カラマツのアラビノガラクタン（ｌａｒｃｈ ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガント粉末、及びグアーガムなどの天然の合成ゴム；エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０３、ＡＶＩＣＥＬ ＲＣ－５８１、ＡＶＩＣＥＬ－ＰＨ－１０５（ＦＭＣ Ｃｏｒｐ．， Ｍａｒｃｕｓ Ｈｏｏｋ， ＰＡ）などの微結晶性セルロース；及びそれらの混合物が挙げられる。適切な充填剤としては、限定されないが、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファデンプン、及びそれらの混合物が挙げられる。本明細書に提供される医薬組成物中の結合剤又は充填剤の量は製剤の型によって変動し、且つ当業者にとって容易に識別可能である。結合剤又は充填剤は、本明細書で提供される医薬組成物の約５０重量％～約９９重量％までで存在し得る。
適切な希釈剤としては、限定されないが、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、及び粉糖が挙げられる。マンニトール、ラクトース、ソルビトール、スクロース、及びイノシトールなどの特定の希釈剤は、十分な量で存在するとき、咀嚼により口の中での崩壊を可能にする特性を一部の圧縮錠剤に付与することができる。そのような圧縮錠剤は咀嚼錠として使用することができる。本明細書に提供される医薬組成物中の希釈剤の量は製剤の型によって変動し、且つ当業者にとって容易に識別可能である。
適切な崩壊剤としては、限定されないが、寒天、ベントナイト；メチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース、木製品；天然のスポンジ；陽イオン交換樹脂；アルギン酸；グアーガム及びＶｅｅｇｕｍＨＶなどのゴム；柑橘類の果肉；クロスカルメロースなどの架橋セルロース；クロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；ナトリウムデンプングリコレートなどの微結晶性セルロース；ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ）カリウム；トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、及びアルファデンプンなどのデンプン；粘土；アルギン（ａｌｉｇｎｓ）；及びそれらの混合物が挙げられる。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の型によって変動し、且つ当業者にとって容易に識別可能である。本明細書に提供される医薬組成物中の崩壊剤の量は製剤の型によって変動し、且つ当業者にとって容易に識別可能である。本明細書に提供される医薬組成物は、約０．５～約１５重量％、又は約１～約５重量％の崩壊剤を含み得る。
適切な潤滑剤としては、限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；ベヘン酸グリセロール及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブオイル、トウモロコシ油、及びダイズ油を含む水素化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；ラウリン酸エチル（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）；寒天；デンプン；ヒカゲノカズラ；ＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．， Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ， ＭＤ）及びＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）などのシリカ又はシリカゲル；及びそれらの混合物が挙げられる。本明細書に提供される医薬組成物は、約０．１～約５重量％の潤滑剤を含み得る。
適切な滑剤は、限定されないが、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ－Ｏ－ＳＩＬ（登録商標）（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ． ｏｆ Ｂｏｓｔｏｎ， ＭＡ）、及びアスベストの無いタルクを含んでいる。適切な着色剤は、限定されないが、承認され認証された不溶性のＦＤ＆Ｃ色素、アルミナ水和物上で懸濁される水不溶性ＦＤ＆Ｃ色素、染色レーキ、及びそれらの混合物の何れかを含む。染色レーキは、重金属の水和酸化物への水溶性の色素の吸着による組み合わせであり、結果として色素の不溶性の形態をもたらす。適切な香料は、限定されないが、果物などの植物から抽出した天然香料、及び、ペパーミント及びサリチル酸メチルなどの心地よい味覚を作り出す化合物の合成ブレンドを含む。適切な甘味料は、限定されないが、スクロース、ラクトース、マンニトール、シロップ、グリセリン、及び、サッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味料を含む。適切な乳化剤は、限定されないが、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）、及びトリエタノールアミンオレアートなどのゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、及び界面活性剤を含む。適切な懸濁化剤及び分散剤は、限定されないが、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ペクチン、トラガント、Ｖｅｅｇｕｍ、アカシア、ナトリウムカルボメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む。適切な防腐剤は、限定されないが、グリセリン、メチル及びプロピルパラベン、安息香酸、安息香酸ナトリウム、及びアルコールを含む。適切な湿潤剤は、限定されないが、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレアート、ジエチレングリコールモノラウレート、及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含む。適切な溶媒は、限定されないが、グリセリン、ソルビトール、エチルアルコール、及びシロップを含む。乳剤に利用される適切な非水性の液体は、限定されないが、鉱油及び綿実油を含む。適切な有機酸は、限定されないが、クエン酸及び酒石酸を含む。二酸化炭素の適切なソースは、限定されないが、炭酸水素ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含む。
多くの担体と賦形剤が同じ製剤内でも様々な機能を果たし得ることを理解されたい。
経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、圧縮錠剤、擦り込み錠剤、咀嚼可能なロゼンジ、速溶錠剤、有核錠、又は腸溶コーティング錠剤、糖コーティング錠剤、又はフィルムコーティング錠剤として提供することができる。腸溶錠は、胃酸の作用に耐えるが、内部で溶解又は崩壊する物質でコーティングされた圧縮錠剤であり、これにより胃の酸性環境から有効成分を保護する。腸溶コーティングは、限定されないが、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ろう、セラック、アンモニア化セラック、及び酢酸フタル酸セルロースを含む。糖衣錠は、糖衣で囲まれた圧縮錠剤であり、受け入れられない味又は香味を隠し且つ酸化から錠剤を保護することにおいて有益であり得る。フィルムコーティング錠剤は、水溶性の物質の薄層又はフィルムで覆われている圧縮錠剤である。フィルムコーティングは、限定されないが、ヒドロキシエチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール４０００、及び酢酸フタル酸セルロースを含む。フィルムコーティングは糖衣と同じ一般的特色を与える。有核錠は、層状の錠剤、及び圧縮成形錠剤又は乾燥成形錠剤を含む、１より多くの圧縮サイクルによって作られた圧縮錠剤である。
錠剤の剤形は、粉末の形態、結晶の形態、又は粒状の形態の活性成分から単独で調製され、或いは、結合剤、崩壊剤、制御放出ポリマー、滑沢剤、希釈剤、及び／又は着色剤を含む１つ以上の担体又は賦形剤と組み合わせて調製され得る。香味料及び甘味料は、咀嚼錠とロゼンジの形成に特に役立つ。
経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン、又はアルギン酸カルシウムから製造可能な、ソフトカプセル又はハードカプセルとして提供され得る。乾燥充填カプセル（ＤＦＣ）として知られているハードカプセルは２つの部分から成り、一方の部分が他方の部分上をスリップしており、従って有効成分が完全に封入されている。ソフトカプセル（ＳＥＣ）は、ゼラチンシェルなどの柔軟で球状のシェルであり、グリセリン、ソルビトール、又は同様のポリオールの追加によって可塑化される。ソフトゼラチンシェルは、微生物の増殖を防ぐための防腐剤を含み得る。適切な防腐剤は、メチルパラベン及びプロピルパラベン、並びにソルビン酸を含む、本明細書に記載のものである。本明細書に提供される液体、半固体、及び固体の剤形は、カプセル中に封入されてもよい。適切な液体及び半固体の剤形は、炭酸プロピレン、植物油、又はトリグリセリド中の溶液及び懸濁液を含む。そのような溶液を含むカプセルは、米国特許４，３２８，２４５；４，４０９，２３９；及び４，４１０，５４５に記載されるように調製することができる。有効成分の溶解を修正又は持続するために、カプセルは当業者に知られているようにコーティングされ得る。
経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、乳剤、溶液、懸濁液、エリキシル剤、及びシロップ剤を含む液体及び半固体の剤形で提供することができる。乳剤は二相系であり、ここでは１つの液体が、水中油型又は油中水型であり得る別の液体全体にわたって小さな小球の形態で分散される。乳剤は、薬学的に許容可能な非水性の液体又は溶媒、乳化剤、及び防腐剤を含み得る。懸濁液は薬学的に許容可能な懸濁化剤及び防腐剤を含み得る。アルコール性水溶液は、低級アルキルアルデヒドのジ（低級アルキル）アセタール、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールなどの薬学的に許容可能なアセタール；及びプロピレングリコールやエタノールなどの１つ以上のヒドロキシル基を持つ水混和性溶媒を含み得る。エリキシル剤は、透明で、甘みのある、及び水アルコール性の溶液である。シロップ剤は、糖、例えばスクロースの濃縮水溶液であり、防腐剤も含み得る。液体剤形に関して、例えば、ポリエチレングリコール中の溶液は、投与のために都合よく測定されるのに十分な量の薬学的に許容可能な液体担体、例えば水で希釈され得る。
他の有用な液体及び半固体の剤形には、限定されないが、本明細書に提供される有効成分、及び、ジアルキル化モノアルキレングリコール又はポリアルキレングリコールを含むものが挙げられ、これには、１，２－ジメトキシエタン（ｄｉｍｅｔｂｏｘｙｍｅｔｈａｎｅ）、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール－３５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－５５０－ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール－７５０－ジメチルエーテルが含まれ、ここで、３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す。これら製剤は更に、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン（ｅｔｈａｎｏｌａｒｎｉｎｅ）、レシチン、ケファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｒｎｅｔａｂｉｓｕｌｆｉｔｅ）、チオジプロピオン酸及びそのエステル、並びにジカルバミン酸塩などの１つ以上抗酸化剤を含み得る。
経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、ミセル、小球体、又はナノ系の形態でも提供することができる。米国特許第６，３５０，４５８号に記載されるようなミセル剤形が調製され得る。
経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、液体剤形へと再構成される、非発泡性又は発泡性の顆粒剤及び粉末として提供することができる。非発泡性の顆粒剤又は粉末に使用される薬学的に許容可能な担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味料、及び湿潤剤を含み得る。発泡性の顆粒剤又は粉末に使用される薬学的に許容可能な担体及び賦形剤は、有機酸、及び二酸化炭素のソースを含み得る。
着色料及び香味料は、上記剤形の全てに使用することができる。
経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出、除放、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム化放出の携帯を含む、即時の又は修飾された放出剤形として製剤され得る。
Ｂ．非経口投与
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入、又は移植によって非経口的投与され得る。本明細書で使用されているように、非経口投与は、静脈内、動脈内、腹腔内、鞘内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液内、膀胱内、及び皮下の投与を含む。
非経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁剤、乳剤、ミセル、リポソーム、小球体、ナノ系、及び注射前の液体での溶液又は懸濁液に適切な固形に適している剤形で、製剤され得る。そのような剤形は製薬の科学の当業者に知られる従来方式によって調製され得る（上述のｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。
非経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、１つ以上の薬学的に許容可能なされる担体及び賦形剤を含むことができ、これには、限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張化剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、凍結保護物質、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、及び不活性ガスが挙げられる。
適切な水性ビヒクルとしては、水、生理食塩水、生食水又はリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム注射、リンゲル注射、等張性デキストロース注射、滅菌水注射、デキストロース及び乳酸リンゲル注射が挙げられるが、これらに限定されない。適切な非水性のビヒクルは、限定されないが、植物由来の固定油、ヒマシ油、トウモロコシ油、綿実油、オリーブ油、落花生油、ハッカ油、ベニバナ油、胡麻油、ダイズ油、水素と化合した植物油、水素と化合したダイズ油、及びココナッツ油の中鎖トリグリセリド、並びにパーム核油を含む。適切な水混和性のビヒクルは、限定されないが、エタノール、１，３－ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、及びジメチルスルホキシドを含む。
適切な抗菌剤または防腐剤としては、限定されないが、フェノール、クレゾール、水銀、ベンジルアルコール、クロロブタノール、メチル及びプロピルｐ－ヒドロキシ安息香酸、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチル－パラベン及びプロピル－パラベン、並びにソルビン酸が挙げられる。抗ウイルス物質は、塩化ナトリウム、グリセリン、及びデキストロースを含むが、これらに限定されない。追加の緩衝化剤は、リン酸塩とシトラートを含むがこれらに限定されない。適切な酸化防止剤は、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるようなものである。適切な局所麻酔薬は、限定されないが、塩酸プロカインを含む。適切な懸濁剤及び分散剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポリビニルピロリドンを含む、本明細書に記載されるようなものである。適切な乳化剤は、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０、及びトリエタノールアミンオレアートを含む、本明細書に記載されるものである。適切な金属イオン封鎖又はキレート剤としては、ＥＤＴＡが挙げられるが、これに限定されない。適切なｐＨ調整剤は、限定されないが、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、及び乳酸を含むが、これらに限定されない。適切な錯化剤は、限定されないが、α－シクロデキストリン、β－シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル－β－シクロデキストリン、スルホブチルエーテル－β－シクロデキストリン、及びスルホブチルエーテル７－β－シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬＲ、ＣｙＤｅｘ、Ｌｅｎｅｘａ、ＫＳ）を含むシクロデキストリンを含む。
本明細書に提供される医薬組成物が複数回投与のために製剤されると、複数回投与の非経口製剤は、細菌又は真菌の静止濃度で抗菌剤を含んでいなければならない。当該技術分野で認識又は実施されるように、全ての非経口製剤は無菌でなければならない。
一実施形態において、非経口投与用の医薬組成物は、既成の滅菌溶液として提供される。別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される、凍結乾燥粉末及び注射用錠剤を含む滅菌乾燥可溶性生成物として提供される。また他の実施形態において、医薬組成物は既成の滅菌懸濁液として提供される。また別の実施形態において、医薬組成物は、使用前にビヒクルで再構成される滅菌乾燥不溶性生成物として提供される。また別の実施形態において、医薬組成物は既成の滅菌乳剤として提供される。
非経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出、除放、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム化放出の携帯を含む、即時の又は修飾された放出剤形として製剤され得る。
非経口投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、移植されたデポ（ｉｍｐｌａｎｔｅｄ ｄｅｐｏｔ）としての投与のために、懸濁液、固体、半個体、又はチキソトロピーの液体として製剤することができる。一実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は固形の内部マトリックスにおいて分散され、該マトリックスは、体液中で不溶性であるが医薬組成物中の有効成分の分散を可能にする、外部高分子膜により囲まれている。
適切な内部マトリックスは、限定されないが、ポリメチルメタクリレート、ポリブチル－メタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーンカーボネートコポリマー、アクリル酸及びメタクリル酸のエステルのヒドロゲルなどの親水性ポリマー、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び架橋された部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルを含む。
適切な外部高分子膜は、限定されないが、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、エチレン／酢酸ビニルコポリマー、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルを有する塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマー・ポリエチレン・テレフタレート、ブチルゴム・エピクロロヒドリン・ゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三量体、及びエチレン／ビニルオキシエタノールコポリマーを含む。
Ｃ．局所投与
本明細書に提供される医薬組成物は、皮膚、開口部、又は粘膜へと局所投与することができる。局所投与は、本明細書で使用されるように、（内部）皮膚、結膜、角膜間、眼内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器、及び直腸内の投与を含む。
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身の効果のための局所投与に適切な剤形で製剤することができ、これには、乳剤、溶液、懸濁液、クリーム剤、ゲル、ヒドロゲル、軟膏、散布剤、包帯、エリキシル剤、ローション剤、懸濁液、チンキ剤、ペースト、フォーム、フィルム、エアロゾル、灌注剤、噴霧剤、坐薬、帯具、及び皮膚貼付剤が挙げられる。本明細書に提供される医薬組成物の局所製剤は、リポソーム、ミセル、小球体、ナノ系、及びそれらの混合物も含み得る。
本明細書に提供される局所製剤での仕様に適切な薬学的に許容可能な担体及び賦形剤は、限定されないが、水性ビヒクル、水混和性ビヒクル、非水性ビヒクル、微生物の増殖に対する抗菌剤又は防腐剤、安定化剤、溶解促進剤、等張化剤、緩衝化剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁剤及び分散剤、湿潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート剤、浸透促進剤、凍結保護物質、溶解保護剤、増粘剤、ｐＨ調整剤、及び不活性ガスを含む。
医薬組成物はまた、エレクトロポレーション、イオン浸透療法、音波泳動法、ソノフォレーシス、又はＰＯＷＤＥＲＪＥＣＴ（商標）（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．， Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ， ＣＡ）、及びＢＩＯＪＥＣＴ（商標）（Ｂｉｏｊｅｃｔ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．， Ｔｕａｌａｔｉｎ， ＯＲ）などの微小針注射又は針なしの注射により局所投与され得る。
本明細書に提供される医薬組成物は、軟膏、クリーム剤、及びゲルの形態で提供することができる。適切な軟膏ビヒクルは、ラード、安息香豚脂、オリーブ油、綿実油、及び他の油、即ち白色ワセリンを含む油性ビヒクル又は炭化水素ビヒクル；親水ワセリン、硫酸ヒドロキシステアリン、及び脱水ラノリンなどの乳化可能なビヒクル又は吸収ビヒクル；親水軟膏などの水で除去可能なビヒクル；様々な分子量のポリエチレングリコールを含む水溶性軟膏ビヒクル；乳剤ビヒクル、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリン、ラノリン及びステアリン酸を含む、油中水型（Ｗ／Ｏ）乳剤又は水中油型（Ｏ／Ｗ）乳剤を含む（上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照）。これらのビヒクルは皮膚軟化剤であるが、一般的に抗酸化剤及び防腐剤の添加を必要とする。
適切なクリーム基材は水中油型又は油中水型であり得る。クリーム基材は水洗可能であり、油相、乳化剤、及び水相を含む。油相は、「内」相とも呼ばれ、通常はワセリン、及びセチル又はステアリルアルコールなどの脂肪族アルコールで構成されている。水相は通常、必ずではないが油相の用量よりも多く、通常は湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔ）を含む。幾つかの実施形態において、クリーム製剤における乳化剤は、非イオン性、陰イオン性、陽イオン性、又は両性の界面活性剤である。
ゲル剤は半固体の懸濁型の系である。単相のゲルは、液状担体全体にわたってほぼ均一に分布される有機高分子を含む。適切なゲル化剤は、限定されないが、カルボマー、カルボキシポリアルキレン、及びＣＡＲＢＯＰＯＬ（登録商標）などの架橋アクリル酸ポリマー；ポリエチレンオキシド、ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマー、及びポリビニルアルコールなどの親水性ポリマー；ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びメチルセルロースなどのセルロースポリマー；トラガント及びキサンタンガムなどのガム；アルギン酸ナトリウム；及びゼラチンを含む。均一なゲルを調製するために、アルコール又はグリセリンなどの分散剤を添加することができ、或いはゲル化剤を粉砕、機械混合、及び／又は撹拌によって分散することができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、坐薬、ペッサリー、ブジー剤、パップ剤又は湿布、ペースト、粉末、包帯、クリーム剤、硬膏剤、避妊薬、軟膏、溶液、乳剤、懸濁液、タンポン、ゲル、フォーム、噴霧剤、又は浣腸剤の形態で、直腸、尿道、膣、又は膣周囲（ｐｅｒｉｖａｇｉｎａｌｌｙ）に投与することができる。これらの剤形は、上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙに記載されるような従来のプロセスを使用して製造することができる。
直腸、尿道、及び腟の坐剤は、身体の開口部への挿入のために固体であり、これは、通常の温度では固体であるが、身体の開口部の内部で有効成分を放出するために体温で溶解又は柔らかくなる。直腸及び膣の坐剤において利用される薬学的に許容可能な担体は、本明細書に提供される医薬組成物と共に製剤されると体温付近で融点をもたらす、硬化剤などの塩基又はビヒクル；及び、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含む、本明細書に記載されるような抗酸化剤を含む。適切なビヒクルは、限定されないが、カカオバター（カカオ脂）、グリセリン－ゼラチン、カーボワックス（ポリオキシエチレングリコール）、鯨ろう、パラフィン、白ろう及び黄ろう、及び、脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリド、及びトリグリセリドの適切な混合物、並びに、ポリビニルアルコール、メタクリル酸ヒドロキシエチル、及びポリアクリル酸などのヒドロゲルを含む。様々なビヒクルの組み合わせも使用することができる。直腸及び腟の坐剤は、圧縮又は成型により調製することができる。直腸及び膣の坐剤の典型的な重量は約２～約３ｇである。
本明細書に提供される医薬組成物は、溶液、懸濁液、軟膏、乳剤、ゲル形成性溶液、溶液用の粉末、ゲル、眼への挿入物、及びインプラントの形態で眼に投与することができる。
本明細書に提供される医薬組成物は、鼻腔内又は吸入により、気道に投与することができる。医薬組成物は、単独で、又は、１，１，１，２－テトラフルオロエタン或いは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンなどの適切な推進薬と組み合わせて、加圧容器、ポンプ、スプレー、細かなミストを生成するための電気流体力学を用いるアトマイザー、又はネブライザーを使用して、エアロゾル又は溶液の形態で投与することができる。医薬組成物はまた、単独で、或いは、ラクトース又はリン脂質などの不活性担体と組み合わせて、吸入用の乾燥粉末；及び点鼻液として提供することができる。鼻腔内の使用に関して、粉末は、キトサン又はシクロデキストリンを含む、生体付着性薬剤を含み得る。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、又はネブライザーで使用される溶液又は懸濁液は、本明細書に提供される有効成分の分散、可溶化、又は持続放出のためのエタノール、水溶性エタノール、又は適切な代替的な薬剤；溶媒としての推進薬；及び／又は、ソルビタントリオレアート、オレイン酸、又はオリゴ乳酸などの界面活性剤を含むように製剤され得る。
本明細書に提供される医薬組成物は、約５０マイクロメートル以下、又は約１０マイクロメートル以下などの、吸入による送達に適しているサイズに微粉化され得る。そのようなサイズの粒子は、螺旋状のジェットミル、フルードベッド・ジェットミル、ナノ粒子を形成するための超臨界流体処理、高圧均質化、又は噴霧乾燥などの当業者に既知の粉砕方法を使用して調製することができる。
吸入器又は注入器で使用される、カプセル剤、ブリスター、及びカートリッジは、本明細書に提供される医薬組成物の粉末混合物；ラクトース又はデンプンなどの適切な粉末基剤；及びｌ－ロイシン、マンニトール、又はステアリン酸マグネシウムなどのパフォーマンス改質剤を含むように製剤される。ラクトースは無水である、又は一水和物の形態であり得る。他の適切な賦形剤又は担体は、限定されないが、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、果糖、蔗糖、及びトレハロースを含む。吸入／鼻腔内投与用の本明細書に提供される医薬組成物は更に、メントール及びレボメントールなどの適切な香味料；及び／又はサッカリン及びサッカリンナトリウムなどの甘味料を含み得る。
局所投与用の本明細書に提供される医薬組成物は、遅延放出、除放、パルス放出、制御放出、標的化放出、及びプログラム化放出を含む、即時放出又は修飾された放出として製剤され得る。
Ｄ．修飾された放出
本明細書に提供される医薬組成物は、修飾された放出剤形として製剤することができる。本明細書で使用されるように、用語「修飾された放出」は、有効成分の放出の速度又は場所が、同じ経路により投与された時の即時の剤形のものとは異なる剤形を指す。修飾された放出剤形は、限定されないが、遅延放出、持続放出、徐放、パルス放出、制御放出、促進放出、及び即時放出、標的放出、プログラム放出、並びに胃貯留の剤形を含む。修飾された放出剤形中の医薬組成物は、当業者に既知の様々な修飾された放出デバイス及び方法を使用して調製することができ、これらには、限定されないが、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多微粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、小球体、リポソーム、及びそれらの組み合わせが挙げられる。有効成分の放出速度も、有効成分の粒子径及び多型性の変更により修飾することができる。
修飾された放出の例は、限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号；３，９１６，８９９号；３，５３６，８０９号；３，５９８，１２３号；４，００８，７１９号；５，６７４，５３３号；５，０５９，５９５号；５，５９１，７６７号；５，１２０，５４８号；５，０７３，５４３号；５，６３９，４７６号；５，３５４，５５６号；５，６３９，４８０号；５，７３３，５６６号；５，７３９，１０８号；５，８９１，４７４号；５，９２２，３５６号；５，９７２，８９１号；５，９８０，９４５号；５，９９３，８５５号；６，０４５，８３０号；６，０８７，３２４号；６，１１３，９４３号；６，１９７，３５０号；６，２４８，３６３号；６，２６４，９７０号；６，２６７，９８１号；６，３７６，４６１号；６，４１９，９６１号；６，５８９，５４８号；６，６１３，３５８号；及び６，６９９，５００号に記載されるものを含む。
１．マトリックス制御放出デバイス
修飾された放出剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に既知のマトリックス制御放出デバイスを使用して作成できる（Ｔａｋａｄａ ｅｔ ａｌ． ｉｎ “Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，” Ｖｏｌ． ２， Ｍａｔｈｉｏｗｉｔｚ Ｅｄ．， Ｗｉｌｅｙ， １９９９を参照）。
特定の実施形態において、修飾された放出剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、浸食性マトリックスデバイスを使用して製剤化され、これは、水膨潤性、浸食性、又は可溶性ポリマーであり、限定されないが、多糖類及びタンパク質などの合成ポリマー、天然に存在するポリマー、及びその誘導体が挙げられる。
侵食可能なマトリックスを形成するのに有用な材料は、限定されないが、キチン、キトサン、デキストラン、及びプルラン；寒天ガム（ｇｕｍ ａｇａｒ）、アラビアゴム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガカントゴム、カラギーナン、ガディガム、グアーガム、キサンタンガム及びスクレログルカン；デキストリン及びマルトデキストリンなどのデンプン；ペクチンなどの親水コロイド；レシチンなどのリン脂肪；アルギン酸塩；アルギン酸プロピレングリコールエステル；ゼラチン；コラーゲン；エチルセルロース（ＥＣ）、メチルエチルセルロース（ＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ＣＭＥＣ、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、酢酸セルロース（ＣＡ）、プロピオン酸セルロース（ＣＰ）、酪酸セルロース（ＣＢ）、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡＰ、ＣＡＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、トリメト酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＡＴ）、及びエチルヒドロキシエチルセルロース（ＥＨＥＣ）などのセルロース化合物；ポリビニルピロリドン；ポリビニルアルコール；ポリ酢酸ビニル；グリセロール脂肪酸エステル；ポリアクリルアミド；ポリアクリル酸；エタクリル酸又はメタクリル酸のコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）， Ｒｏｈｍ Ａｍｅｒｉｃａ， Ｉｎｃ．， Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ， ＮＪ）；ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、ポリ乳酸；Ｌ－グルタミン酸及びエチル－Ｌ－グルタミン酸塩のコポリマー；分解性乳酸－グリコール酸コポリマー；ポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸；及び、メタクリル酸ブチル、メタクリル酸メチル、メタクリル酸エチル、アクリル酸エチル、２－ジメチルアミノエチル）メタクリレート、及び（トリメチルアミノエチル）メタクリレート塩化物のホモポリマー及びコポリマーなどの、他のアクリル酸誘導体を含む。
特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、非侵食可能なマトリックスデバイスにより製剤される。有効成分は、不活性マトリックス中に溶解又は分散され、一旦投与されると、主に不活性マトリックスを介する分散によって放出される。非侵食可能なマトリックスデバイスとして使用するのに適している材料は、限定されないが、不溶性のプラスチック、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリメタクリル酸メチル、ポリメタクリル酸ブチル、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチルコポリマー、エチレン－酢酸ビニルコポリマー、エチレン／プロピレンコポリマー、エチレン／アクリル酸エチルコポリマー、酢酸ビニルを備えた塩化ビニルコポリマー、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、アイオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコールコポリマー、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三量体、エチレン／ビニルオキシエタノールコポリマー、ポリ塩化ビニル、可塑化されたナイロン、可塑化されたポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、及びシリコーンカーボネートコポリマー；エチルセルロース、酢酸セルロース、クロスポビドン、及び架橋され部分的に加水分解されたポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマー；及び、カルナウバろう、マイクロクリスタリンワックス、及びトリグリセリドなどの脂肪族化合物を含む。
マトリックス制御放出系において、例えば、用いられるポリマー型、ポリマー粘度、ポリマー及び／又は有効成分の粒径、有効成分とポリマーとの比率、及び組成物中の他の賦形剤又は担体により、望ましい放出動態を制御することができる。
修飾された放出剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、直接圧縮、乾式又は湿式造粒、それに続く圧縮、及び溶融造粒とそれに続く圧縮を含む、当業者に既知の方法により調製され得る。
２．浸透圧制御放出デバイス
修飾された放出剤形における本明細書に提供される医薬組成物は、１つのチャンバー方式、２つのチャンバー方式、非対称膜技術（ＡＭＴ）、及び押し出しコアシステム（ＥＣＳ）を含むがこれらに限定されない、浸透圧制御放出デバイスを使用して作り出すことができる。一般に、そのようなデバイスには少なくとも２つの構成要素：（ａ）有効成分を含むコア；及び（ｂ）コアを封入する、少なくとも１つの送達ポートを備えた半透膜がある。半透膜は、送達ポートを介した押し出しによる薬物放出を引き起こすように使用の水性環境からコアまでの水の流入を制御する。
有効成分に加えて、浸透圧デバイスのコアは随意に浸透物質を含んでおり、これは使用の環境からデバイスのコアへの水の輸送のための推進力を生み出す。浸透物質の１つの分類は、「オスモポリマー（ｏｓｍｏｐｏｌｙｍｅｒｓ）」及び「ヒドロゲル」とも称される、水膨潤性の親水性ポリマーである。浸透物質として適切な水膨潤性の親水性ポリマーは、限定されないが、親水性ビニル及びアクリルポリマー、多糖類、例えばアルギン酸カルシウム、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）、ポリ（アクリル）酸、ポリ（メタクリル）酸、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、架橋ＰＶＰ、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、メタクリル酸メチルと酢酸ビニルなどの疎水性モノマーを備えたＰＶＡ／ＰＶＰコポリマー、大きなＰＥＯブロックを包含している親水性ポリウレタン、クロスカルメロースナトリウム、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）及びカルボキシエチル、セルロース（ＣＥＣ）、アルギン酸ナトリウム、ポリカルボフィル、ゼラチン、キサンタンガム、及びナトリウムデンプングリコレートを含む。
浸透物質の他の分類は酵素原であり、これは周囲のコーティングのバリアにわたって浸透圧勾配に影響を及ぼすために水を吸収することができる。適切な酵素原には、限定されないが、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリウム、リン酸カリウム、炭酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、硫酸リチウム、塩化カリウム及び硫酸ナトリウムなどの無機塩類；デキストロース、フルクトース、グルコース、イノシトール、ラクトース、麦芽糖、マンニトール、ラフィノース、ソルビトール、ショ糖、トレハロース、及びキシリトールなどの糖；アスコルビン酸、安息香酸、フマル酸、クエン酸、マレイン酸、セバシン酸、ソルビン酸、アジピン酸、エデト酸、グルタミン酸、ｐ－トルエン、コハク酸、及び酒石酸などの有機酸；尿素；及びそれらの混合物が挙げられる。
異なる溶出速度の浸透物質は、有効成分が最初にどのくらい早く剤形から送達されるのかに関して影響を及ぼすために使用され得る。例えば、ＭＡＮＮＯＧＥＭ（商標）ＥＺ（ＳＰＩ Ｐｈａｒｍａ，Ｌｅｗｅｓ，ＤＥ）などの非晶質糖は、望ましい治療効果を迅速に生成するために最初の２、３時間の間、より速い送達をもたらし、且つ、長期間にわたって望ましいレベルの治療効果又は予防効果を維持するために残りの量の段階的及び継続的な放出をもたらすように用いることができる。この場合、代謝され及び排泄された有効成分の量を置き換えるために、有効成分はそのような速度で放出される。
コアはまた、剤形のパフォーマンスを高めるために、又は安定若しくは処理を促進するために、本明細書に記載されるような多種多様な他の賦形剤及び担体を含むことができる。
半透膜の形成に有用な材料は、生理学的に関連するｐＨで水透過性及び水不溶性である、或いは架橋などの化学的変化によって水不溶性を付与される影響を受けやすい、様々なグレードのアクリル、ビニル、エーテル、ポリアミド、ポリエステル、及びセルロースの誘導体を含む。コーティングを形成するのに役立つ適切なポリマーの例は、可塑化された、可塑化されていない、及び強化された酢酸セルロース（ＣＡ）、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、ＣＡプロピオン酸塩、ニトロセルロース、酢酸酪酸セルロース（ＣＡＢ）、ＣＡカルバミン酸エチル、ＣＡＰ、ＣＡカルバミン酸メチル、ＣＡコハク酸塩、トリメリト酸酢酸セルロース（ＣＡＴ）、ＣＡジエチルアミノアセテート、ＣＡ炭酸エチル、ＣＡクロロ酢酸、ＣＡシュウ酸エチル、ＣＡスルホン酸メチル、ＣＡスルホン酸ブチル、ＣＡ ｐ－トルエンスルホン酸塩、寒天酢酸塩、アミローストリアセテート、ベータグルカンアセテート、ベータグルカントリアセテート、アセトアルデヒドジメチルアセテート、ローカストビーンガムのトリアセテート、ヒドロキシル化されたエチレン－酢酸ビニル、ＥＣ、ＰＥＧ、ＰＰＧ、ＰＥＧ／ＰＰＧコポリマー、ＰＶＰ、ＨＥＣ、ＨＰＣ、ＣＭＣ、ＣＭＥＣ、ＨＰＭＣ、ＨＰＭＣＰ、ＨＰＭＣＡＳ、ＨＰＭＣＡＴ、ポリ（アクリル）酸及びポリ－（メタクリル）酸及びそれらのエステル並びにコポリマー、デンプン、デキストラン、デキストリン、キトサン、コラーゲン、ゼラチン、ポリアルケン、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハロゲン化物、ポリビニルエステル及びエーテル、天然ワックス、及び合成ワックスを含む。
半透膜はまた、疎水性で微孔性の膜であってもよく、ここで孔は、米国特許第５，７９８，１１９号に開示されるように、実質的に気体で満たされ且つ水性媒体により湿らされるが、水蒸気に対して浸透性がある。そのような疎水性であるが水蒸気透性の膜は典型的に、ポリアルケン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリアクリル酸誘導体、ポリエーテル、ポリスルホン、ポリエーテルスルホン、ポリスチレン、ポリビニルハロゲン化物、ポリフッ化ビニリデン、ポリビニルエステル及びエーテルなどの疎水性ポリマー、天然ワックス、及び合成ワックスからなる。
半透膜の送達ポートは、機械掘削又はレーザー掘削によって、コーティングの後に形成することができる。送達ポートはまた、水溶性材料のプラグの浸食によって、又はコアの窪みの上の膜のより薄い部分の破裂によって、インサイツで形成することができる。加えて、送達ポートは、米国特許第５，６１２，０５９号及び５，６９８，２２０号に開示されるタイプの非対称膜コーティングの場合におけるように、コーティングプロセス中に形成することができる。
放出される有効成分の総量、及び放出速度は、半透膜の厚みと多孔度、コアの組成、及び送達ポートの数、サイズ、そして位置を介して実質的に調節され得る。
浸透圧制御放出剤形における医薬組成物は、製剤のパフォーマンス又は処理を促進するために、本明細書に記載されるような追加の従来の賦形剤又は担体を更に含んでもよい。
浸透圧制御放出剤形は、当業者に既知である従来の方法と技術に従い調製することができる（上述のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ； Ｓａｎｔｕｓ ａｎｄ Ｂａｋｅｒ， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １９９５， ３５， １－２１； Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ２０００， ２６， ６９５－７０８； Ｖｅｒｍａ ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ２００２， ７９， ７－２７を参照）。
特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、ＡＭＴ制御放出剤形として製剤化され、当該ＡＭＴ制御放出剤形は、有効成分及び他の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする非対称浸透膜を含む。米国特許第５，６１２，０５９号とＷＯ２００２／１７９１８を参照。ＡＭＴ制御放出剤形は、直接の圧縮、乾式造粒法、湿式製粒法、及びディップコーティング方法を含む、当業者に既知である従来の方法と技術に従い調製することができる。
特定の実施形態において、本明細書に提供される医薬組成物は、ＥＳＣ制御放出剤形として製剤化され、当該ＥＳＣ制御放出剤形は、有効成分、ヒドロキシルエチルセルロース、及び他の薬学的に許容可能な賦形剤又は担体を含むコアをコーティングする浸透膜を含む。
３．多粒子制御放出デバイス
修飾された放出剤形における本明細書に記載される医薬組成物は、多粒子制御放出デバイスとして作り出す事ができ、当該多粒子制御放出デバイスは、直径約１０μｍ～約３ｍｍ、約５０μｍ～約２．５ｍｍ、又は約１００μｍ～約１ｍｍの範囲の多数の粒子、顆粒、又は小球を含む。そのような多粒子は、湿式及び乾式造粒法、押し出し／球形化、ローラー圧縮、溶融コーティング、及び噴霧コーティングシードコア（ｓｐｒａｙ－ｃｏａｔｉｎｇ ｓｅｅｄ ｃｏｒｅｓ）を含む、当業者に既知であるプロセスによって作ることができる。例えば、Ｍｕｌｔｉｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ Ｏｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ： １９９４；及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ； Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ： １９８９を参照。
本明細書に記載されるような他の賦形剤又は担体は、多粒子を処理し且つ形成することを補助するように、医薬組成物と混合することができる。結果として生じる粒子は、それら自体で多粒子デバイスを構成する、或いは、腸溶性ポリマー、水膨潤性ポリマー、及び水溶性ポリマーなどの様々な塗膜形成材料によってコーティングすることができる。多粒子は更に、カプセル又は錠剤として処理することができる。
４．標的化送達
本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、修復された赤血球、及び抗体ベースの送達系を含む、処置される被験体の身体の特定の組織、受容体、又は他の領域に標的化されるように製剤することができる。例としては、限定されないが、米国特許第６，３１６，６５２号；６，２７４，５５２号；６，２７１，３５９号；６，２５３，８７２号；６，１３９，８６５号；６，１３１，５７０号；６，１２０，７５１号；６，０７１，４９５号；６，０６０，０８２号；６，０４８，７３６号；６，０３９，９７５号；６，００４，５３４号；５，９８５，３０７号；５，９７２，３６６号；５，９００，２５２号；５，８４０，６７４号；５，７５９，５４２号；及び５，７０９，８７４号に記載されるものが挙げられる。
５．製品
本明細書に提供される化合物はまた、当業者に周知である包装材料を使用して製品として提供することができる。例えば、米国特許第５，３２３，９０７号、第５，０５２，５５８号、及び第５，０３３，２５２号を参照。医薬包装材料としては、限定されないが、ブリスターパック、ボトル、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、及び、選択された製剤に、並びに投与及び処置の意図した形態に適切なあらゆる包装材料が挙げられる。
本明細書にはまた、医師による使用時に、被験体への適切な量の有効成分の投与を単純化することができるキットも提供される。特定の実施形態において、本明細書に提供されるキットは、１つ以上の容器、及び、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの剤形、及び、ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ２阻害剤、及びＥＺＨ２阻害剤から選択された第２の薬剤を含む。
特定の実施形態において、本明細書に提供されるキットは、１つ以上の容器、及び、式（Ｉ）の化合物、或いはその同位体変異体；又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグの剤形、及び、ＢＴＫ阻害剤を含む。本明細書に提供されるキットは、有効成分を投与するために使用されるデバイスを更に含み得る。そのようなデバイスには、限定されないが、シリンジ、針なしの注射器、点滴用バッグ、パッチ、及び吸入器が挙げられる。
本明細書に提供されるキットは、１つ以上の有効成分を投与するために使用することができる、薬学的に許容可能なビヒクルを更に含み得る。例えば、有効成分が非経口投与のために再構成されなければならない固体形態で提供される場合、キットは、非経口投与に適した微粒子を含まない無菌液を形成するために有効成分が溶解され得る、適切なビヒクルの密封容器を含み得る。薬学的に許容可能なビヒクルの例としては、限定されないが、以下が挙げられる：ＵＳＰの注射用滅菌水、生理食塩液注射、リンガー液、デキストロース注射、デキストロース及び生理食塩液注射、並びに乳酸加リンガー液注射を含むがこれらに限定されない水性ビヒクル；エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールを含むがこれらに限定されない水混和性ビヒクル；及び、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、イソプロピルミリステート、及び安息香酸ベンジルを含むがこれらに限定されない非水性ビヒクル。
本開示は更に、以下の非限定的な実施例によって理解される。
本明細書で使用されるように、これらのプロセス、スキーム、及び実施例に使用される記号及び慣習は、特定の略語が具体的に定められているかどうかにかかわらず、現代の科学文献、例えばｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｒ ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙに使用されるものと一貫している。具体的には、限定されないが、以下の略語が実施例において、及び本明細書全体にわたって使用され得る：ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍＬ（ミリリットル）；μＬ（マイクロリットル）；Ｍ（モル）；ｍＭ（ミリモル）；μＭ（マイクロモル）；ｅｑ．（当量）；ｍｍｏｌ（ミリモル）、Ｈｚ（ヘルツ）、ＭＨｚ（メガヘルツ）；ｈｒ又はｈｒｓ（時間）；ｍｉｎ（分）；及びＭＳ（質量分析法）。
以下の実施例の全てに関して、当業者に既知の標準のワークアップ及び精製の方法が、利用され得る。他に示されない限り、全ての温度は℃（摂氏度）で表される。他に示されない限り、全ての反応は室温で行われる。本明細書に例示された合成方法は、特定の実施例の使用を通じて適用可能な化学的性質を例証するように意図されており、本開示の範囲を示すものではない。
化合物Ｉの合成は、開示のために参照により組み込まれる米国特許第９，０５６，８５２Ｂ２号に記載されている。
実施例１：４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（１－メチルピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミンである化合物Ｉの合成
４－（２－（ジフルオロメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－１－イル）－Ｎ－（２－メチル－１－（２－（ピペリジン－４－イル）フェニル）プロパン－２－イル）－６－モルホリノ－１，３，５－トリアジン－２－アミン（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド水溶液（３７％、２３ｍｇ）、及びメタノール（２ｍＬ）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、白色固として化合物Ｉ（１１ｍｇ、１３％の収率）を得た：９９％の純度（ＨＰＬＣ）；ＭＳ ｍ／ｚ：５７７．３（Ｍ＋１）；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３， ５００ＭＨｚ） δ ８．３７（ｄ， １Ｈ）， ７．９０（ｄ， １Ｈ）， ７．６４（ｔ， １Ｈ）， ７．４２（ｍ， ２Ｈ）， ７．３２（ｄ， １Ｈ）， ７．２４（１， １Ｈ）， ７．１３（ｔ， １Ｈ）， ７．０７（ｄ， １Ｈ）， ５．１５（ｓ， １Ｈ）， ４．００－３．７０（ｍ， ８Ｈ）， ３．２８（ｓ， ２Ｈ）， ２．９４（ｍ， ２Ｈ）， ２．７８（ｍ， ２Ｈ）， ２．２８（ｓ， ３Ｈ）， １．８９－１．６０（ｍ， ６Ｈ）， １．５３（ｓ， ６Ｈ）ｐｐｍ。
実施例２：組み合わせの研究
化合物Ｉの活性を、以下に示される８つのＤＬＢＣＬ細胞株（７つのＧＣＢ亜型細胞株及び１つのＡＢＣ亜型細胞株）のパネルにわたり、ＰＣＩ－３２７６５（イブルチニブ）、ＡＢＴ－１９９（ベネトクラックス）、及びＥＰＺ－６４３８（タゼメトスタット）と組み合わせて調べた。
Figure 2023001404000030
ＡＴＰＬｉｔｅアッセイ
細胞の生存率の尺度としての増殖阻害に対する試験化合物及び組み合わせの効果を、ＡＴＰＬｉｔｅアッセイにおいて判定した。アッセイのエンドポイントの読み出しは、生存細胞の指標としてＡＴＰの定量化に基づいた。
液体窒素での保存状態から細胞を解凍した。一旦、細胞がそれらの予期された倍増時間で拡張及び分割されると、スクリーニングを開始する。１つのウェルにつき５００の細胞で、黒色の３８４ウェルの組織培養物処理プレート中の増殖培地に、細胞を蒔いた（分析器において注記される場合を除く）。遠心分離を介してアッセイプレートの中で細胞を平衡化し、処置の前に３７℃で２４時間、分注モジュールに取り付けられたインキュベータに置いた。処置の時点に、（処置を受けない）アッセイプレートのセットを集めて、ＡＴＰＬｉｔｅ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の添加によりＡＴＰレベルを測定した。これらＴｚｅｒｏ（Ｔ０）プレートを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ上で超感度ルミネセンスを使用して読み取った。処置されたアッセイプレートを７２時間、化合物でインキュベートした。全てのデータポイントを、自動プロセスを介して集め；品質を制御し；Ｈｏｒｉｚｏｎ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙの専有ソフトウェアを用いて分析した。アッセイプレートが以下の品質制御基準を通過した場合に、それらを容認した：相対的なルシフェラーゼ値は実験全体にわたって一貫しており、Ｚ因子スコアは０．６より大きく、未処置／ビヒクル対照はプレート上で一貫して作用した。
増殖阻害（ＧＩ）を、細胞の生存率の尺度として使用した。ビヒクルの細胞生存率を、投与の時点（Ｔ０）及び７２時間（Ｔ７２）後に測定した。０％のＧＩ読み取り値は増殖阻害が無いこと、即ち化合物により細胞が処置されたことを表し、Ｔ７２又はＴ１２０のビヒクルシグナルは一致した。ＧＩ１００％は、完全な増殖阻害、即ち化合物により細胞が処置されたことを表し、Ｔ０のビヒクルシグナルは一致した。ＧＩ１００％でのウェルにおいて処置期間中に細胞数は増加せず、このことは、化合物がこの効果レベルで安定水準に達する細胞静止作用を示唆し得る。ＧＩ２００％は、培養ウェル中の全ての細胞の完全な死滅を表わす。ＧＩ２００％の活性安定水準に達する化合物は、細胞毒性であると考慮された。以下の試験及び方程式の適用によりＧＩを算出した：
Figure 2023001404000031
 ここで、Ｔは被験物質のシグナル尺度であり、Ｖはビヒクルで処置した対照の尺度であり、Ｖ０は時間ゼロでのビヒクル対照の尺度である。この式は、国立癌研究所の［ｓｉｃ］ＮＣｌ［ｓｉｃ］－６０高スループットスクリーンに使用される増殖阻害の計算から導き出される。
図１－８は、表１に示された細胞株における、化合物Ｉによる増殖阻害に関する単一［ｓｉｃ］薬剤用量反応曲線を提供する。
図９に例示されるように、化合物Ｉは細胞株パネルにわたって様々な活動レベルを有していた。全ての細胞株は、１．７３μＭの中央ＧＩ５０で、＞５０％の増殖阻害レベルを達成した。
図１０に例示されるように、化合物Ｉは、３つの細胞株（ＤＯＨＨ－２、ＯＣＩ－Ｌｙ３、及びＯＣＩ－Ｌｙ１９）における細胞毒性作用、及び３つの細胞株（ＳＵ－ＤＩＡＬ－１０、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ 、及びＮＵ－ＤＨＬ－１）における副細胞静止作用を引き起こした。
Ｌｏｅｗｅ加法性モデル
Ｌｏｅｗｅ加法性モデルを、複合薬の効果の測定のために使用した。Ｌｏｅｗｅ加法性モデルは投与量に基づくものであり、単一の薬剤により達成される活動レベルにのみ適用される。Ｌｏｅｗｅ容量を使用して、Ｌｏｅｗｅ加法性モデルを超えた組み合わせの相互作用の全体的な規模を評価した。相乗的なアンタゴニズム（負のＬｏｅｗｅ容量）に対する表現型の活動（正のＬｏｅｗｅ容量）における相乗的な増加を識別するとき、Ｌｏｅｗｅ容量は特に有用である。アンタゴニズムの観察時、Ｌｏｅｗｅ容量を評価して、アンタゴニズムと特定の薬物標的活性又は細胞遺伝子型との間に相関性があるかどうかを調べなければならない。このモデルは、非相乗的な組み合わせの相互作用として加法性を定義し、ここで組み合わせた投与量のマトリックス表面は、それ自体と交配された薬物とは識別不能でなければならない。加法性の計算は次のとおりである：
（Ｘ／ＸＩ）＋（Ｙ／ＹＩ）を満たすＩＬｏｅｗｅ＝１
ここで、ＸＩ及びＹＩは、観察された組み合わせの効果Ｉについての単一の薬剤の有効な濃度である。例えば、５０％の阻害が１ｍＭの薬物Ａ又は１ｍＭの薬物Ｂによって別々に達成される場合、０．５ｍＭのＡ及び０．５ｍＭのＢの組み合わせも、５０％まで阻害しなければならない。
相乗効果スコア
Ｌｏｅｗｅ加法性を超えた組み合わせの効果を測定するために、相乗的な相互作用の強度を特徴づけるためのスカラー測定を考案し、相乗効果スコアと命名した。相乗効果スコアを次のように算出した：
相乗効果スコア＝ｌｏｇ ｆＸ ｌｏｇ ｆＹ Σ ｍａｘ（０，Ｉｄａｔａ）（Ｉｄａｔａ－ＩＬｏｅｗｅ）
マトリックス中の各構成薬剤及び組み合わせの点に関する断片的な阻害を、全てのビヒクルで処置した対照ウェルの中央値に対して算出した。相乗効果スコアの方程式は、加法性のためにＬｏｅｗｅモデルを使用して、構成薬剤の活性から数的に導き出されたモデル表面を超える、マトリックス中の各点における実験で観察された活性の量を積分する。相乗効果スコアの方程式（上記）における追加事項を使用して、個々の薬剤に使用される様々な希釈計数を標準化し、且つ、実験全体にわたる相乗効果スコアの比較を可能にした。正の阻害ゲーティング又はＩｄａｔａ乗数を含めることでノイズをゼロの効力レベル付近にまで取り除き、その時の相乗的な相互作用に対して生じたバイアスは高活動レベルで生じる。
アイソボログラムを使用して効力の推移を評価し、このことは、望ましい効果を達成するのに必要とされる単一の薬剤投与量と比較して、望ましい効果のレベルを達成するための組み合わせに要求される薬物がどれだけ少ないのかを実証した。アイソボログラムは、示された阻害レベルの通過に相当する濃度の場所（ｌｏｃｕｓ）を同定することにより引き出された。これは、別の単一の薬剤の濃度にわたって投与量マトリックスにおける各単一の薬剤濃度に関する通過点を見出すことによって行われた。実際に、各垂直濃度ＣＹは固定されたまま保持され、一方で二分アルゴリズムが、応答表面Ｚ（ＣＸ、ＣＹ）の選択された効力レベルを与える垂直投与量と組み合わせた水平濃度ＣＸを同定するために使用された。その後、これら濃度を線形補間により繋げて、アイソボログラム表示を生成した。相乗的な相互作用について、アイソボログラムの外形は加法性閾値未満であり、元のものに近く、拮抗的な相互作用は加法性閾値よりも上である。エラーバーは、アイソボログラムを生成するために使用される個々のデータポイントから生じる不確実性を表す。各通過点の不確実性は、濃度を見出すために二分を用いて応答誤差から推定され、ここで、Ｚ－σＺ（ＣＸ、ＣＹ）及びＺ＋σＺ（ＣＸ、ＣＹ）はＩｃｕｔを通過し、σＺは効力規模に対する残りの誤差の標準偏差である。
試験した組み合わせの相乗効果スコアを以下の表２に提供する。
特定の実施形態において、０の相乗効果スコアは相加的な結果である。特定の実施形態において、０－２の相乗効果スコアは、相加的、又は相加的よりも上であると考慮され得る。特定の実施形態において、相乗効果スコア値が高くなるほど、２つの薬剤に関する相乗的な結果はより強力なものとなる。
Figure 2023001404000032
データから確認されるように、ＧＣＢ－ＤＬＢＣＬ細胞株における化合物Ｉとイブルチニブの組み合わせに関する活性の強い幅が、観察された。ＤＯＨＥ－２細胞株におけるイブルチニブとベネトクラックス、及びＤＯＭ－Ｉ－２細胞株における化合物Ｉとベネトクラックスの、強力な相乗効果が観察された。
上述の実施例は、請求された実施形態を作成及び使用する方法の完全な開示及び説明を当業者に与えるために提供されるものであり、本明細書に開示されるものの範囲を制限するようには意図されていない。当業者に明白な改変は、以下の請求項の範囲内にあるように意図される。
実施例３：慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を患う患者におけるＰＩ３Ｋ阻害剤及びイブルチニブの組み合わせの研究
この研究の目的は、ＣＬＬを患う患者における、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ（３つの投与量：６０ｍｇ、１２０ｍｇ、及び１５０ｍｇ／日）及びイブルチニブの、安全性及び有効性を評価することである。
主要評価項目：処置に関連する許容可能な有害事象を判定［時間枠：６ヶ月の治療］。有害事象の発生率、潜在的な異常の検査結果、及び用量制限毒性を判定する。
副次的評価項目：奏効率［時間枠：最大１年］。化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ及びイブルチニブの組み合わせで処置された、ＣＬＬを患う患者の奏効率（ＯＲＲ）。
Figure 2023001404000033
患者は、研究登録前に化合物への曝露を受けてはならない。患者は、試験開始前２週間内に癌の処置を受けてはならない。処置は、化学療法薬、造血成長因子、及びモノクローナル抗体などの生化学治療薬の使用を含む。患者は、以前の治療に関連付けられる全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。被験体を全て、安全性について評価し、予定されるように薬物動態の分析のために全ての血液採取物を集める。研究は全て、制度上の倫理委員会の承認及び患者の同意の下で行われる。
化合物の投与量は、以下に概説されるような評価に基づいて毒性について保持又は修正されてもよい。許容可能でない毒性の存在下で、処置を２８日ごとに繰り返す。投与量制限毒性を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＮＣＩ） Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ （ＣＴＣＡＥ） Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ （Ａｕｇｕｓｔ ９， ２００６）により設定された定義と基準に従い判定する。
血液のサンプリングのために、化合物の投与前後に、直接の静脈穿刺によって血液を採取する。血清濃度の判定用の静脈血サンプル（５ｍＬ）を、投与の約１０分前、及び以下の投与後の時間に得る：１、８、１５日目。各血清サンプルを２つの部分標本に分ける。全ての血清サンプルを－２０℃で保存する。血清サンプルをドライアイスに乗せて運ぶ。
薬物動態：患者は、治療開始前、及び１、８、１５日目に、薬物動態評価のための血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態の指標は、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新のバージョンを使用するＤｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＶＡＸ ８６００コンピュータシステム上でモデルに依存しない方法によって計算される。以下の薬物動態パラメータを測定する：最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）；ピーク血清濃度までの時間（ｔｍａｘ）；線形の台形法の使用により計算された、時間０から最後の血液サンプリング時間まで（ＡＵＣ０－７２）の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）；及び消失速度定数から計算された末端排出半減期（ｔ１／２）。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端線形領域の連続するデータポイントの線形回帰によって評価される。平均標準偏差（ＳＤ）及び薬物動態のパラメータの変動係数（ＣＶ）は、各処置のために計算される。パラメータ平均（保存されていた製剤／保存されていなかった製剤）の比率が計算される。
併用療法に対する患者の応答：Ｘ線、ＣＴスキャン、及びＭＲＩによる画像化を介して患者の応答を評価し、画像化は研究開始前と第１のサイクルの終わりに行われ、追加の画像化が４週ごと又は次のサイクルの終わりに行われる。画像診断法は、癌型及び実現可能性／利用可能性に基づいて選択され、同じ画像診断法が、同様の癌型の他、各患者の研究経過全体にわたり使用される。患者の応答は、全血球計算及び／又は骨髄生検を介しても評価される。奏効率はＲＥＣＩＳＴ基準を使用して判定される。（Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ２０００ Ｆｅｂ ２； ９２（３）：２０５－１６； ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。研究処置の完了後、患者を４週間にわたり定期的に追跡する。
実施例４：慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）を患う患者におけるＰＩ３Ｋ阻害剤及びベネトクラックスの組み合わせの研究
この研究の目的は、ＣＬＬを患う患者における、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ（３つの投与量：６０ｍｇ、１２０ｍｇ、及び１５０ｍｇ／日）及びベネトクラックスの、安全性及び有効性を評価することである。
主要評価項目：処置に関連する許容可能な有害事象を判定［時間枠：６ヶ月の治療］。有害事象の発生率、潜在的な異常の検査結果、及び用量制限毒性を判定する。
副次的評価項目：奏効率［時間枠：最大１年］。化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ及びベネトクラックスの組み合わせで処置された、ＣＬＬを患う患者の奏効率（ＯＲＲ）。
Figure 2023001404000034
患者は、研究登録前に化合物への曝露を受けてはならない。患者は、試験開始前２週間内に癌の処置を受けてはならない。処置は、化学療法薬、造血成長因子、及びモノクローナル抗体などの生化学治療薬の使用を含む。患者は、以前の治療に関連付けられる全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。被験体を全て、安全性について評価し、予定されるように薬物動態の分析のために全ての血液採取物を集める。研究は全て、制度上の倫理委員会の承認及び患者の同意の下で行われる。
化合物の投与量は、以下に概説されるような評価に基づいて毒性について保持又は修正されてもよい。許容可能でない毒性の存在下で、処置を２８日ごとに繰り返す。投与量制限毒性を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＮＣＩ） Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ （ＣＴＣＡＥ） Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ （Ａｕｇｕｓｔ ９， ２００６）により設定された定義と基準に従い判定する。
血液のサンプリングのために、化合物の投与前後に、直接の静脈穿刺によって血液を採取する。血清濃度の判定用の静脈血サンプル（５ｍＬ）を、投与の約１０分前、及び以下の投与後の時間に得る：１、８、１５日目。各血清サンプルを２つの部分標本に分ける。全ての血清サンプルを－２０℃で保存する。血清サンプルをドライアイスに乗せて運ぶ。
薬物動態：患者は、治療開始前、及び１、８、１５日目に、薬物動態評価のための血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態の指標は、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新のバージョンを使用するＤｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＶＡＸ ８６００コンピュータシステム上でモデルに依存しない方法によって計算される。以下の薬物動態パラメータを測定する：最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）；ピーク血清濃度までの時間（ｔｍａｘ）；線形の台形法の使用により計算された、時間０から最後の血液サンプリング時間まで（ＡＵＣ０－７２）の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）；及び消失速度定数から計算された末端排出半減期（ｔ１／２）。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端線形領域の連続するデータポイントの線形回帰によって評価される。平均標準偏差（ＳＤ）及び薬物動態のパラメータの変動係数（ＣＶ）は、各処置のために計算される。指標手段（保存されていた製剤／保存されていなかった製剤）の比率が計算される。
併用療法に対する患者の応答：Ｘ線、ＣＴスキャン、及びＭＲＩによる画像化を介して患者の応答を評価し、画像化は研究開始前と第１のサイクルの終わりに行われ、追加の画像化が４週ごと又は次のサイクルの終わりに行われる。画像診断法は、癌型及び実現可能性／利用可能性に基づいて選択され、同じ画像診断法が、同様の癌型の他、各患者の研究経過全体にわたり使用される。患者の応答は、全血球計算及び／又は骨髄生検を介しても評価される。奏効率はＲＥＣＩＳＴ基準を使用して判定される。（Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ２０００ Ｆｅｂ ２； ９２（３）：２０５－１６； ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。研究処置の完了後、患者を４週間にわたり定期的に追跡する。
実施例５：非ホジキンリンパ腫を患う患者におけるＰＩ３Ｋ阻害剤及びタゼメトスタットの組み合わせの研究
この研究の目的は、非ホジキンリンパ腫を患う患者における、化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ（３つの投与量：６０ｍｇ、１２０ｍｇ、及び１５０ｍｇ／日）及びタゼメトスタットの、安全性及び有効性を評価することである。
主要評価項目：処置に関連する許容可能な有害事象を判定［時間枠：６ヶ月の治療］。有害事象の発生率、潜在的な異常の検査結果、及び用量制限毒性を判定する。
副次的評価項目：奏効率［時間枠：最大１年］。化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、又はＩＶ及びタゼメトスタットの組み合わせで処置された、非ホジキンリンパ腫を患う患者の奏効率（ＯＲＲ）。
Figure 2023001404000035
患者は、研究登録前に化合物への曝露を受けてはならない。患者は、試験開始前２週間内に癌の処置を受けてはならない。処置は、化学療法薬、造血成長因子、及びモノクローナル抗体などの生化学治療薬の使用を含む。患者は、以前の治療に関連付けられる全ての毒性（グレード０又は１）から回復していなければならない。被験体を全て、安全性について評価し、予定されるように薬物動態の分析のために全ての血液採取物を集める。研究は全て、制度上の倫理委員会の承認及び患者の同意の下で行われる。
化合物の投与量は、以下に概説されるような評価に基づいて毒性について保持又は修正されてもよい。許容可能でない毒性の存在下で、処置を２８日ごとに繰り返す。投与量制限毒性を、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ （ＮＣＩ） Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ （ＣＴＣＡＥ） Ｖｅｒｓｉｏｎ ３．０ （Ａｕｇｕｓｔ ９， ２００６）により設定された定義と基準に従い判定する。
血液のサンプリングのために、化合物の投与前後に、直接の静脈穿刺によって連続採血を採取する。血清濃度の判定用の静脈血サンプル（５ｍＬ）を、投与の約１０分前、及び以下の投与後の時間に得る：１、８、１５日目。各血清サンプルを２つの部分標本に分ける。全ての血清サンプルを－２０℃で保存する。血清サンプルをドライアイスに乗せて運ぶ。
薬物動態：患者は、治療開始前、及び１、８、１５日目に、薬物動態評価のための血漿／血清サンプル採取を受ける。薬物動態の指標は、ＢＩＯＡＶＬソフトウェアの最新のバージョンを使用するＤｉｇｉｔａｌ Ｅｑｕｉｐｍｅｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＶＡＸ ８６００コンピュータシステム上でモデルに依存しない方法によって計算される。以下の薬物動態パラメータを測定する：最大血清中濃度（Ｃｍａｘ）；ピーク血清濃度までの時間（ｔｍａｘ）；線形の台形法の使用により計算された、時間０から最後の血液サンプリング時間まで（ＡＵＣ０－７２）の濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）；及び消失速度定数から計算された末端排出半減期（ｔ１／２）。消失速度定数は、対数線形濃度時間プロットの末端線形領域の連続するデータポイントの線形回帰によって評価される。平均標準偏差（ＳＤ）及び薬物動態のパラメータの変動係数（ＣＶ）は、各処置のために計算される。パラメータ平均（保存されていた製剤／保存されていなかった製剤）の比率が計算される。
併用療法に対する患者の応答：Ｘ線、ＣＴスキャン、及びＭＲＩによる画像化を介して患者の応答を評価し、画像化は研究開始前と第１のサイクルの終わりに行われ、追加の画像化が４週ごと又は次のサイクルの終わりに行われる。画像診断法は、癌型及び実現可能性／利用可能性に基づいて選択され、同じ画像診断法が、同様の癌型の他、各患者の研究経過全体にわたり使用される。患者の応答は、全血球計算及び／又は骨髄生検を介しても評価される。奏効率はＲＥＣＩＳＴ基準を使用して判定される。（Ｔｈｅｒａｓｓｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｎａｔｌ． Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔ． ２０００ Ｆｅｂ ２； ９２（３）：２０５－１６； ｈｔｔｐ：／／ｃｔｅｐ．ｃａｎｃｅｒ．ｇｏｖ／ｆｏｒｍｓ／ＴｈｅｒａｓｓｅＲＥＣＩＳＴＪＮＣＩ．ｐｄｆ）。研究処置の完了後、患者を４週間にわたり定期的に追跡する。

Claims (32)

  1. 疾患を処置又は予防するための方法であって、該方法は、被験体に以下の（ｉ）及び（ｉｉ）を投与する工程を含み：
    （ｉ）有効な量の式（Ｉ）の化合物；
    Figure 2023001404000036
     或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであって；式中：
    Ｘ、Ｙ及びＺは、Ｘ、Ｙ及びＺのうち少なくとも２つが窒素原子であるという条件で、各々独立してＮ又はＣＲＸであり；ＲＸは水素又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ１とＲ２は各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；各Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、及びＲ１ｄは独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲ１ｂ及びＲ１ｃであり；
    Ｒ３とＲ４は各々独立して、水素又はＣ１－６アルキルであり；或いは、Ｒ３とＲ４は共に結合することで、単結合、Ｃ１－６アルキレン、Ｃ１－６ヘテロアルキレン、Ｃ２－６アルケニレン、又はＣ２－６ヘテロアルケニレンを形成し；
    Ｒ５ａは、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
    Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
    Ｒ５ｃは、－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－（Ｃ６－１４アリール）又は－（ＣＲ５ｆＲ５ｇ）ｎ－ヘテロアリールであり；
    Ｒ５ｄとＲ５ｅは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃであり；
    Ｒ５ｆとＲ５ｇは各々独立して、（ａ）水素又はハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ；又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ；或いは（ｄ）Ｒ５ｆの１つの発生及びＲ５ｇの１つの発生が同じ炭素原子に結合されている時、結合される炭素原子と一体となってＣ３－１０シクロアルキル又はヘテロシクリルを形成するＲ５ｆとＲ５ｇであり；
    Ｒ６は、水素、Ｃ１－６アルキル、－Ｓ－Ｃ１－６アルキル、－Ｓ（Ｏ）－Ｃ１－６アルキル、又は－ＳＯ２－Ｃ１－６アルキルであり；
    ｍは０又は１であり；及び
    ｎは０、１、２、３、又は４であり；
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、ＲＸ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ１ｃ、Ｒ１ｄ、Ｒ５ａ、Ｒ５ｂ、Ｒ５ｃ、Ｒ５ｄ、Ｒ５ｅ、Ｒ５ｆ、及びＲ５ｇにおけるアルキル、アルキレン、ヘテロアルキレン、アルケニル、アルケニレン、ヘテロアルケニレン、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリルは各々、１、２、３、４、又は５つの置換基Ｑで随意に置換され、各置換基Ｑは独立して、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃから選択され、Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｃ、及びＲｄはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで更に随意に置換される、結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲｂとＲｃであり；
    ここで、各Ｑａは、（ａ）オキソ、シアノ、ハロ、及びニトロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル；及び（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－Ｃ（ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲｅ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒｅ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｈ、－ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＣ（＝ＮＲｈ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｈ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、－ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇ、－ＳＲｅ、－Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｆＲｇ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｆＲｇからなる群から選択され；ここで、Ｒｅ、Ｒｆ、Ｒｇ、及びＲｈはそれぞれ独立して、（ｉ）水素；（ｉｉ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｉｉｉ）結合されるＮ原子と一体となってヘテロシクリルを形成するＲｆ及びＲｇであり；
    ここで、互いに隣接する２つの置換基Ｑは、各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを随意に形成し；及び
    （ｉｉ）ＢＴＫ阻害剤、Ｂｃｌ－２阻害剤、ＥＺＨ２阻害剤、又はそれらの任意の組み合わせから選択される、有効な量の第２の薬剤であって、ここで疾患は、癌、自己免疫疾患、又は炎症性疾患である、方法。
  2. Ｒ５ｂは、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、又はヘテロアリール；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１に記載の方法。
  3. Ｒ５ａとＲ５ｂは各々独立して、（ａ）ハロ；（ｂ）Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－Ｃ（ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１ａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＣ（＝ＮＲ１ａ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＯＲ１ｄ、－ＮＲ１ａＣ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＣ（＝ＮＲ１ｄ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２Ｒ１ｄ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＮＲ１ａＳ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃ、－ＳＲ１ａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１ａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１ｂＲ１ｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１ｂＲ１ｃである、請求項１に記載の方法。
  4. Ｒ５ａとＲ５ｂは各々、１、２又は３つのハロで随意に置換されたメチルである、請求項３に記載の方法。
  5. ｎが１である、請求項１乃至４の何れか１つに記載の方法。
  6. Ｒ５ｆとＲ５ｇがそれぞれ水素である、請求項１乃至５の何れか１つに記載の方法。
  7. ｎが０である、請求項１乃至４の何れか１つに記載の方法。
  8. ｍが０である、請求項１乃至７の何れか１つに記載の方法。
  9. 式（Ｉ）の化合物は、式（ＸＩ）：
    Figure 2023001404000037
     或いはそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、２つ以上のジアステレオマーの混合物、又は同位体変異体；或いはその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグであり；式中：
    Ｒ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅは各々独立して、（ａ）水素、シアノ、ハロ、又はニトロ；（ｂ）各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ６－１４アリール、Ｃ７－１５アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル；又は（ｃ）－Ｃ（Ｏ）Ｒａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－Ｃ（ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＣ（Ｏ）ＯＲａ、－ＯＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＣ（＝ＮＲａ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）２Ｒａ、－ＯＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＯＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲｄ、－ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＣ（＝ＮＲｄ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒｄ、－ＮＲａＳ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、－ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃ、－ＳＲａ、－Ｓ（Ｏ）Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、－Ｓ（Ｏ）ＮＲｂＲｃ、又は－Ｓ（Ｏ）２ＮＲｂＲｃであり；或いは
    互いに隣接するＲ７ａ、Ｒ７ｂ、Ｒ７ｃ、Ｒ７ｄ、及びＲ７ｅのうち２つは、各々１、２、３、又は４つの置換基Ｑａで随意に置換される、Ｃ３－１０シクロアルケニル、Ｃ６－１４アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルを形成する、請求項１乃至８の何れか１つに記載の方法。
  10. 式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｉ：
    Figure 2023001404000038
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  11. 式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩ：
    Figure 2023001404000039
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  12. 式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＩＩ：
    Figure 2023001404000040
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  13. 式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＶ：
    Figure 2023001404000041
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  14. 式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｖ：
    Figure 2023001404000042
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  15. 式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩ：
    Figure 2023001404000043
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  16. 式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩ：
    Figure 2023001404000044
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  17. 式（Ｉ）の化合物は、化合物ＶＩＩＩ：
    Figure 2023001404000045
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  18. 式（Ｉ）の化合物は、化合物ＩＸ：
    Figure 2023001404000046
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  19. 式（Ｉ）の化合物は、化合物Ｘ：
    Figure 2023001404000047
     その同位体変異体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、水和物、又はプロドラッグである、請求項１乃至９の何れか１つに記載の方法。
  20. 第２の薬剤がＢＴＫ阻害剤である、請求項１乃至１９の何れか１つに記載の方法。
  21. ＢＴＫ阻害剤は、イブルチニブ、ＢＧＢ３１１１、ＣＣ－２９２、ＡＣＰ１９６、ＣＮＸ－７７４、ＣＧＩ１７４６、ＬＦＭ－Ａ１３、ＣＮＸ－７７４、ＯＮＯ－４０５９、ＲＮ４８６ ＣＰＩ－０６１０、ＤＵＡＬ９４６、ＧＳＫ５２５７６２、Ｉ－ＢＥＴ１５１、ＪＱ１、ＯＴＸ０１５、ＰＦＩ－１、ＲＶＸ－２０８、ＲＶＸ２１３５、ＴＥＮ－０１０、及びそれらの組み合わせから選択される、請求項１乃至２０の何れか１つに記載の方法。
  22. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブ及びＢＧＢ３１１１から選択される、請求項１乃至２０の何れか１つに記載の方法。
  23. ＢＴＫ阻害剤はイブルチニブである、請求項１乃至２０の何れか１つに記載の方法。
  24. ＢＴＫ阻害剤はＢＧＢ３１１１である、請求項１乃至２０の何れか１つに記載の方法。
  25. 第２の薬剤がＢｃｌ－２阻害剤である、請求項１乃至１９の何れか１つに記載の方法。
  26. Ｂｃｌ－２阻害剤はベネトクラックス及びＰＮＴ２２５８から選択される、請求項１乃至１９及び２５の何れか１つに記載の方法。
  27. 第２の薬剤はＥＺＨ２阻害剤である、請求項１乃至１９の何れか１つに記載の方法。
  28. ＥＺＨ２阻害剤はタゼメトスタットである、請求項１乃至１９及び２７の何れか１つに記載の方法。
  29. 疾患は癌である、請求項１乃至２８の何れか１つに記載の方法。
  30. 癌は慢性リンパ性白血病又は非ホジキンリンパ腫である、請求項２９に記載の方法。
  31. 非ホジキンリンパ腫は、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）である、請求項３０に記載の方法。
  32. びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫は、活性化Ｂ細胞（ＡＢＣ ＤＬＢＣＬ）又は胚中心Ｂ細胞（ＧＣＢ ＤＬＢＣＬ）のものである、請求項３１に記載の方法。
JP2022143867A 2016-09-19 2022-09-09 併用療法 Pending JP2023001404A (ja)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662396734P 2016-09-19 2016-09-19
US62/396,734 2016-09-19
US201662412720P 2016-10-25 2016-10-25
US62/412,720 2016-10-25
JP2019514769A JP2019529419A (ja) 2016-09-19 2017-09-18 併用療法
PCT/US2017/052086 WO2018053437A1 (en) 2016-09-19 2017-09-18 Combination therapy

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019514769A Division JP2019529419A (ja) 2016-09-19 2017-09-18 併用療法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023001404A true JP2023001404A (ja) 2023-01-05

Family

ID=61619769

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019514769A Pending JP2019529419A (ja) 2016-09-19 2017-09-18 併用療法
JP2022143867A Pending JP2023001404A (ja) 2016-09-19 2022-09-09 併用療法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019514769A Pending JP2019529419A (ja) 2016-09-19 2017-09-18 併用療法

Country Status (13)

Country Link
US (1) US20190201409A1 (ja)
EP (1) EP3515414B1 (ja)
JP (2) JP2019529419A (ja)
KR (1) KR20190058550A (ja)
CN (1) CN109982687A (ja)
AU (1) AU2017326558B2 (ja)
BR (1) BR112019005337A2 (ja)
CA (1) CA3037364A1 (ja)
IL (2) IL292938A (ja)
MA (1) MA46285A (ja)
MX (1) MX2019003134A (ja)
SG (1) SG10202102845XA (ja)
WO (1) WO2018053437A1 (ja)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK3179991T3 (da) * 2014-08-11 2021-12-06 Acerta Pharma Bv Terapeutiske kombinationer af en btk-inhibitor og en bcl-2-inhibitor
WO2019036489A1 (en) 2017-08-14 2019-02-21 Mei Pharma, Inc. COMBINATION THERAPY
MA53236A (fr) * 2018-08-14 2021-06-23 Mei Pharma Inc Traitement des malignités des lymphocytes b
MX2021001765A (es) * 2018-08-14 2021-04-19 Mei Pharma Inc Tratamiento del linfoma follicular reicindido.
CN112839651A (zh) * 2018-08-14 2021-05-25 梅制药公司 联合疗法
JP2022514353A (ja) * 2018-12-21 2022-02-10 ザ ウォルター アンド イライザ ホール インスティテュート オブ メディカル リサーチ 炎症の治療方法
TW202038945A (zh) * 2018-12-21 2020-11-01 美商梅製藥公司 組合療法
MX2022012339A (es) * 2020-04-07 2022-10-27 Mei Pharma Inc Preparacion de un 1,3,5-triazinil benzimidazol.
CN111701026B (zh) * 2020-06-28 2022-10-21 吴燕 抗肿瘤的组合药物纳米载体及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014509647A (ja) * 2011-03-28 2014-04-21 メイ プハルマ，インコーポレーテッド （α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ）ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物
WO2015083008A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor
JP2015536948A (ja) * 2012-11-01 2015-12-24 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼアイソフォームモジュレーターを用いる癌の治療

Family Cites Families (140)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
HU196714B (en) 1984-10-04 1989-01-30 Monsanto Co Process for producing non-aqueous composition comprising somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
IL129242A0 (en) 1996-10-01 2000-02-17 Cima Labs Inc Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
DK0839525T3 (da) 1996-10-31 2004-11-29 Takeda Pharmaceutical Præparat med forlænget frigivelse
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DK0946169T3 (da) 1996-12-20 2003-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd Fremgangsmåde til fremstilling af et præparat med vedvarende frigivelse
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
AP2001002264A0 (en) 2000-08-30 2001-09-30 Pfizer Prod Inc Sustained release formulations for growth hormone secretagogues.
DK1347971T3 (da) 2000-12-21 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolylinhibitorer af tyrosinkinaser fra Tec-familien
US20060183746A1 (en) 2003-06-04 2006-08-17 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
WO2005014599A1 (en) 2003-06-04 2005-02-17 Cellular Genomics, Inc. Imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
WO2005005429A1 (en) 2003-06-30 2005-01-20 Cellular Genomics, Inc. Certain heterocyclic substituted imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and methods of inhibition of bruton’s tyrosine kinase by such compounds
CN1860118A (zh) 2003-07-29 2006-11-08 Irm责任有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的化合物和组合物
US20050288295A1 (en) 2003-11-11 2005-12-29 Currie Kevin S Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines, method of making, and method of use thereof
NZ555681A (en) 2004-11-10 2009-08-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Imidazo[1, 2-a] pyrazin-8-ylamines useful as modulators of kinase activity
AU2005316540A1 (en) 2004-12-16 2006-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrid-2-ones useful as inhibitors of Tec family protein kinases for the treatment of inflammatory, proliferative and immunologically-mediated diseases
CA2601628C (en) 2005-03-10 2014-05-13 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
US7691885B2 (en) 2005-08-29 2010-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
US7786130B2 (en) 2005-08-29 2010-08-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridones useful as inhibitors of kinases
CA2636696A1 (en) 2006-01-13 2007-08-02 Pharmacyclics, Inc. Inhibitors of tyrosine kinases and uses thereof
AU2007254179B2 (en) 2006-05-18 2013-03-21 Pharmacyclics Llc Intracellular kinase inhibitors
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
AR063946A1 (es) 2006-09-11 2009-03-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas pirimidinas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
PE20081370A1 (es) 2006-09-11 2008-11-28 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, metodo de elaboracion y metodo de uso de las mismas
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
US20100160292A1 (en) 2006-09-11 2010-06-24 Cgi Pharmaceuticals, Inc Kinase Inhibitors, and Methods of Using and Identifying Kinase Inhibitors
PL2529621T3 (pl) 2006-09-22 2017-06-30 Pharmacyclics Llc Inhibitory kinazy tyrozynowej brutona
BRPI0717805A2 (pt) 2006-10-06 2013-10-29 Irm Llc Inibidores de proteína quinase e métodos de uso dos mesmos
ES2403546T3 (es) 2006-11-03 2013-05-20 Pharmacyclics, Inc. Sonda de actividad de la tirosina-cinasa de Bruton y procedimiento de utilización
CN101730699A (zh) 2007-03-21 2010-06-09 百时美施贵宝公司 可用于治疗增殖性、变应性、自身免疫性和炎症性疾病的稠合杂环化合物
JP5347202B2 (ja) 2007-03-28 2013-11-20 ファーマサイクリックス，インク． ブルトンチロシンキナーゼインヒビター
WO2008144253A1 (en) 2007-05-14 2008-11-27 Irm Llc Protein kinase inhibitors and methods for using thereof
CL2008002793A1 (es) 2007-09-20 2009-09-04 Cgi Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de amidas sustituidas, inhibidores de la actividad de btk; composicion farmaceutica que los comprende; utiles en el tratamiento del cancer, trastornos oseos, enfermedades autoinmunes, entre otras
US7989465B2 (en) 2007-10-19 2011-08-02 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US7982036B2 (en) 2007-10-19 2011-07-19 Avila Therapeutics, Inc. 4,6-disubstitued pyrimidines useful as kinase inhibitors
SG185330A1 (en) 2007-10-23 2012-11-29 Hoffmann La Roche Novel kinase inhibitors
CN101952283B (zh) 2007-12-14 2013-04-17 霍夫曼-拉罗奇有限公司 咪唑并[1，2-a]吡啶和咪唑并[1，2-b]哒嗪衍生物
CA2710462C (en) 2008-02-05 2015-11-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyridinones and pyridazinones
EP2297105B1 (en) 2008-05-06 2015-09-02 Gilead Connecticut, Inc. Substituted amides, method of making, and use as btk inhibitors
CN103709148B (zh) 2008-06-24 2015-10-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的吡啶-2-酮和哒嗪-3-酮
MX2010014029A (es) 2008-06-27 2011-01-21 Avila Therapeutics Inc Compuestos de heteroarilo y usos de los mismos.
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
EP2300459B1 (en) 2008-07-02 2013-05-29 F. Hoffmann-La Roche AG Novel phenylpyrazinones as kinase inhibitors
JP5318952B2 (ja) 2008-07-15 2013-10-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規なフェニル−イミダゾピリジン類及びピリダジン類
CN102159214A (zh) 2008-07-16 2011-08-17 药品循环公司 用于实体肿瘤的治疗的布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
CA2725512C (en) 2008-07-18 2016-06-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel phenylimidazopyrazines
JP2011529073A (ja) 2008-07-24 2011-12-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー キナーゼ調節因子として有用な縮合ヘテロ環化合物
CN102405284B (zh) 2008-09-05 2016-01-20 新基阿维罗米克斯研究公司 设计不可逆抑制剂的算法
US20120028981A1 (en) 2008-11-05 2012-02-02 Principia Biopharma Inc. Kinase Knockdown Via Electrophilically Enhanced Inhibitors
US8598174B2 (en) 2008-11-12 2013-12-03 Genetech, Inc. Pyridazinones, method of making, and method of use thereof
US8426428B2 (en) 2008-12-05 2013-04-23 Principia Biopharma, Inc. EGFR kinase knockdown via electrophilically enhanced inhibitors
WO2010068806A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Amide derivatives as btk inhibitors in the treatment of allergic, autoimmune and inflammatory disorders as well as cancer
WO2010068788A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic amides as btk inhibitors
WO2010068810A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain substituted amides, method of making, and method of use thereof
CN102325753B (zh) 2008-12-19 2014-09-10 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物
EP3828185A3 (en) 2009-01-06 2021-09-01 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders
MX2011008444A (es) 2009-02-12 2011-09-06 Astellas Pharma Inc Derivado de heteroanillo.
US8299077B2 (en) 2009-03-02 2012-10-30 Roche Palo Alto Llc Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
CN102292329B (zh) 2009-04-24 2014-09-03 霍夫曼-拉罗奇有限公司 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂
US8765754B2 (en) 2009-04-29 2014-07-01 Locus Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolotriazine compounds
ES2444777T3 (es) 2009-06-12 2014-02-26 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos de nicotinamida útiles como moduladores de quinasas
EP2789615B1 (en) 2009-08-11 2017-05-03 Bristol-Myers Squibb Company Azaindazoles as Btk kinase modulators and use thereof
EP3461824B1 (en) 2009-09-04 2021-08-25 Biogen MA Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
WO2011029043A1 (en) 2009-09-04 2011-03-10 Biogen Idec Ma Inc. Heteroaryl btk inhibitors
US7718662B1 (en) 2009-10-12 2010-05-18 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo-pyrimidine inhibitors of bruton's tyrosine kinase
EP2566869B1 (en) 2010-05-07 2016-03-02 Gilead Connecticut, Inc. Pyridone and aza-pyridone compounds and methods of use
HUE030720T2 (en) 2010-05-31 2017-06-28 Ono Pharmaceutical Co Purinone derivative as btk kinase inhibitor
AU2011261185A1 (en) 2010-06-03 2013-01-10 Pharmacyclics, Inc. The use of inhibitors of Bruton's tyrosine kinase (Btk)
US8685969B2 (en) 2010-06-16 2014-04-01 Bristol-Myers Squibb Company Carboline carboxamide compounds useful as kinase inhibitors
RU2598852C2 (ru) 2010-06-23 2016-09-27 Ханми Сайенс Ко., Лтд. Новые конденсированные пиримидиновые производные для ингибирования тирозинкиназной активности
US20120053189A1 (en) 2010-06-28 2012-03-01 Pharmacyclics, Inc. Btk inhibitors for the treatment of immune mediated conditions
MX336875B (es) 2010-08-10 2016-02-04 Celgene Avilomics Res Inc Sal de besilato de un inhibidor de tirosina cinasa de bruton (btk).
EA023931B1 (ru) 2010-08-10 2016-07-29 Астеллас Фарма Инк. Гетероциклическое соединение
AR082590A1 (es) 2010-08-12 2012-12-19 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina-quinasa de bruton
EP2611790B1 (en) 2010-09-01 2015-11-04 Gilead Connecticut, Inc. Pyridinones/pyrazinones, method of making, and method of use thereof
KR20180031823A (ko) 2010-09-01 2018-03-28 질레드 코네티컷 인코포레이티드 피리다지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
WO2012135175A1 (en) 2011-03-28 2012-10-04 Pathway Therapeutics Inc. (alpha-substituted cycloalkylamino and heterocyclylamino) pyrimidinyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
WO2012135166A1 (en) * 2011-03-28 2012-10-04 Pathway Therapeutics Inc. (fused ring arylamino and heterocyclylamino) pyrimidynyl and 1,3,5-triazinyl benzimidazoles, pharmaceutical compositions thereof, and their use in treating proliferative diseases
US8703767B2 (en) 2011-04-01 2014-04-22 University Of Utah Research Foundation Substituted N-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase BTK inhibitors
CA2760174A1 (en) 2011-12-01 2013-06-01 Pharmascience Inc. Protein kinase inhibitors and uses thereof
WO2012158795A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Pyrazolopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JP5974084B2 (ja) 2011-05-17 2016-08-23 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド チロシンキナーゼ阻害剤
CA2834077A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
WO2012158810A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DK2718270T3 (da) 2011-06-10 2022-08-01 Merck Patent Gmbh Sammensætninger og fremgangsmåder til fremstillingen af pyrimidin- og pyridinforbindelser med btk-hæmmende aktivitet
EP2729466B1 (en) 2011-07-08 2015-08-19 Novartis AG Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
WO2014055647A1 (en) 2012-10-03 2014-04-10 Mei Pharma, Inc. (sulfinyl and sulfonyl benzimidazolyl) pyrimidines and triazines, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating proliferative diseases
AU2014256633B2 (en) 2013-04-25 2017-02-02 Beigene Switzerland Gmbh Fused heterocyclic compounds as protein kinase inhibitors
US20150005277A1 (en) 2013-06-28 2015-01-01 Beigene, Ltd. Protein Kinase Inhibitors and Uses Thereof
EP2832358A1 (en) * 2013-08-02 2015-02-04 Bionsil S.r.l. Pharmaceutical kit for use in the treatment of colon and colorectal cancer

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2014509647A (ja) * 2011-03-28 2014-04-21 メイ プハルマ，インコーポレーテッド （α−置換アラルキルアミノ及びヘテロアリールアルキルアミノ）ピリミジニル及び１，３，５−トリアジニルベンズイミダゾール、それらを含む医薬組成物、並びに増殖性疾患の治療で使用するためのこれらの化合物
JP2015536948A (ja) * 2012-11-01 2015-12-24 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３キナーゼアイソフォームモジュレーターを用いる癌の治療
WO2015083008A1 (en) * 2013-12-05 2015-06-11 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combination of a pi3k inhibitor and a btk inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
BR112019005337A2 (pt) 2019-08-27
SG10202102845XA (en) 2021-05-28
MX2019003134A (es) 2019-08-29
IL292938A (en) 2022-07-01
IL265406B (en) 2022-06-01
US20190201409A1 (en) 2019-07-04
EP3515414A4 (en) 2020-04-01
AU2017326558B2 (en) 2022-01-06
KR20190058550A (ko) 2019-05-29
AU2017326558A1 (en) 2019-04-11
CA3037364A1 (en) 2018-03-22
WO2018053437A1 (en) 2018-03-22
MA46285A (fr) 2019-07-31
EP3515414B1 (en) 2022-11-30
CN109982687A (zh) 2019-07-05
EP3515414A1 (en) 2019-07-31
JP2019529419A (ja) 2019-10-17
IL265406A (en) 2019-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023001404A (ja) 併用療法
TW202002983A (zh) 組合療法
US20220193086A1 (en) Combination therapy
US11351176B2 (en) Combination therapy
US12037346B2 (en) Amino-substituted heteroaryls for treating cancers with EGFR mutations
TW202038945A (zh) 組合療法
TW202021592A (zh) 組合療法
EA040851B1 (ru) Комбинированная терапия

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221007

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221007

RD02 Notification of acceptance of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422

Effective date: 20221129

RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20221129

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20221129

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230830

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240321