CN111701026B - 抗肿瘤的组合药物纳米载体及其制备方法 - Google Patents

抗肿瘤的组合药物纳米载体及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，包括以下步骤：分别配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液，将抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液混合均匀后冻干，再用碳酸氢钠的混合溶液水化，即可获得抗肿瘤的组合药物纳米载体。本发明还公开了一种根据上述制备方法得到的抗肿瘤的组合药物纳米载体。本发明可以同时装载多个脂溶性药物或水溶性及脂溶性药物在一个纳米粒中，实现不同代谢速率的药物同时到达靶区并同时释放而达到协同增效减毒效果，而且可以减少给药剂量，达到缓释长效的效果。

Description

抗肿瘤的组合药物纳米载体及其制备方法
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物的制备技术领域。更具体地说，本发明涉及一种抗肿瘤的组合药物纳米载体及其制备方法。
背景技术
恶性肿瘤是影响人类健康的重大疾病之一，近年来随着生活习惯、饮食习惯及环境恶化等多种因素的影响，恶性肿瘤的发病率呈不断上升的趋势。癌症的治疗方法迄今已经发展了十几种之多，常规治疗手段主要有三种：手术治疗、化学治疗和放射治疗。其中化学治疗是通过口服或者皮下注射的方式将药物经血管带到全身，然而现有的口服化疗药物给药剂量大，每日三次给药，且口服生物利用度低，副作用大。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种抗肿瘤的组合药物纳米载体及其制备方法，可以同时装载水溶性及脂溶性药物在一个纳米粒中，实现不同代谢速率的药物同时到达靶区并同时释放而达到协同增效减毒效果，而且可以减少给药剂量，达到缓释长效的效果。
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，包括以下步骤：分别配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液，将抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液混合均匀后冻干，再用碳酸氢钠溶液水化，即可获得抗肿瘤的组合药物纳米载体。
优选的是，抗肿瘤药物的叔丁醇溶液的配制方法包括：将抗肿瘤药物与叔丁醇按料液比为30mg:25～250ul混合后于70～80℃水浴溶解。
优选的是，磷脂材料的叔丁醇溶液的配制方法包括：将磷脂材料与叔丁醇按料液比为230mg:5～25ml混合后于70～80℃水浴溶解。
优选的是，将抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液按体积比为2:1～1:2混合。
优选的是，用于配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液的叔丁醇中含有质量分数为0.5～5％的氨水。
优选的是，碳酸氢钠溶液中碳酸氢钠的浓度为10～50mM，水化温度为70～80℃。
优选的是，抗肿瘤药物为阿霉素类抗肿瘤药物、希托蒽醌类抗肿瘤药物、吉西他滨类抗肿瘤药物、盐酸吡柔比星、紫杉醇类抗肿瘤药物、长春花生物碱类抗肿瘤药物、5-氟脲嘧啶、蒽环类抗肿瘤药物、培美曲塞、铂类抗肿瘤药物、喜树碱、环磷酰胺、ABT-199、BGB-3111、PD-1抗体、PDL-1抗体其中至少两种水溶性药物的混合物，或其中至少两种脂溶性药物的混合物，或其中至少一种水溶性药物和至少一种脂溶性药物的混合物。
优选的是，磷脂材料为DSPC、DSPE-PEG2000、DPPC其中至少两种的混合物。
优选的是，抗肿瘤药物为ABT-199与BGB-3111，两者按摩尔比为1:5～5:1混合；磷脂材料为DSPC与DSPE-PEG2000，两者按摩尔比为10:1～1:10混合。
本发明还提供一种利用上述制备方法制得的抗肿瘤的组合药物纳米载体。
本发明至少包括以下有益效果：制备过程中无需借助任何外力(如：剪切、超声、均质)即可自组装获得粒径均匀的超小粒径纳米载体，且该纳米载体具有高载药量、超小粒径、稳定性好的特点，药物载药量达到6～12mg/ml，脂溶性药物包封率达到95％以上，水溶性药物包封率达到10～30％，纳米载体的粒径为10～100nm，其中纳米载体具有特别的小米粒长形结构，更容易进入细胞和组织，不同于常规的圆球状纳米粒子。本发明的生产工艺相比常规纳米粒子更简单可行，重现性好，易于放大生产。
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
附图说明
图1为本发明所述抗肿瘤的组合药物纳米载体的TEM扫描电镜图(50nm标尺)；
图2为本发明所述抗肿瘤的组合药物纳米载体的TEM扫描电镜图(200nm标尺)；
图3为本发明所述抗肿瘤的组合药物纳米载体的X粉末衍射图谱；
图4为本发明所述ABT199、BGB3111、DSPC和DSPE-PEG2000的物理混合粉末的X粉末衍射图谱；
其中，图3和图4的横坐标为2θ(two theta)的扫描范围，纵坐标为衍射强度(intensity)；
图5为本发明所述抗肿瘤的组合药物纳米载体的差热分析图谱，横坐标为温度(temperature)，纵坐标为热流量(heat flow)；
图6为本发明细胞存活率试验中细胞数目与荧光强度间关系的标准曲线图，横坐标为细胞浓度(cell density)，单位：细胞数(cell number)/ml，荧光强度(fluorenceintensity)；
图7为本发明细胞存活率试验中ABT-199游离药物对HL60细胞的生存抑制曲线；
图8为本发明细胞存活率试验中BGB3111游离药物对HL60细胞的生存抑制曲线；
图9为本发明细胞存活率试验中ABT-199+BGB3111游离药物对HL60细胞的生存抑制曲线；
图10为本发明细胞存活率试验中抗肿瘤的组合药物纳米载体对HL60细胞的生存抑制曲线；
其中，图7～图10的横坐标为对数浓度(log[c])，纵坐标为细胞存活率(cellviability)；
图11为本发明药物缓释试验中ABT-199与BGB-3111混合游离药物静脉注射的小鼠药代动力学曲线图；
图12为本发明药物缓释试验中抗肿瘤的组合药物纳米载体静脉注射的小鼠药代动力学曲线图；
图13为本发明药物缓释试验中抗肿瘤的组合药物纳米载体皮下注射的小鼠药代动力学曲线图。
其中，图11～图13的横坐标为时间(time)，纵坐标为浓度(comcentration)；
具体实施方式
下面结合附图对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得；在本发明的描述中，术语“横向”、“纵向”、“上”、“下”、“前”、“后”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“顶”、“底”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，并不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。
<实施例1>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，包括以下步骤：
将抗肿瘤药物ABT-199(维奈妥拉)和BGB-3111(泽布替尼)按摩尔比为1:2混合，称取混合抗肿瘤药物30mg加入到100ul叔丁醇中，于75℃下水浴加热溶解，配制成抗肿瘤药物的叔丁醇溶液，其中，叔丁醇中含质量分数为1％的氨水；
将磷脂材料DSPC和DSPE-PEG2000按摩尔比为9:1混合，称取混合磷脂材料230mg加入到10ml叔丁醇中，于75℃下水浴加热溶解，配制成磷脂材料的叔丁醇溶液；
将抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液按体积比为2:1的比例混合后分装于西林瓶中冻干，使用前用碳酸氢钠溶液于75℃水化，即可获得均一纳米溶液，其中，碳酸氢钠溶液中碳酸氢钠的浓度为20mM。经检测，本实施例制备的纳米载体的包封率大于95％。
(1)抗肿瘤的组合药物纳米载体的电镜观察
如图1～2所示，为本实施例制备的抗肿瘤的组合药物纳米载体的TEM电镜照片，从图中可以清晰的看出纳米粒子基本呈米粒状，平均粒径在30～50nm左右，且粒径分布比较均匀，分散性也较好。
(2)抗肿瘤的组合药物纳米载体的X粉末衍射
仪器：Bruker D8聚焦X射线衍射仪(Cu-Kα辐射)；
操作条件：40.0kV，40.0mA，0.035°2θ；
操作范围：5°到50°2θ；
样品1制备：将本实施例得到的纳米溶液冻干成粉末，再压成平层状；
样品2制备：取本实施例中抗肿瘤药物ABT199和BGB3111，及磷脂材料DSPC和DSPE-PEG2000进行物理混合，压成平层状；
检测结果：如图3～4所示，图3为样品2的XRD图谱，图4为样品1的XRD图谱，从图3可以看出ABT-199、BGB-3111、DSPC和DSPE-PEG2000的物理混合粉末呈现多峰形，说明其含多种晶格不同的成分，且各自独立，而图4中本实施例的样品粉末呈现单峰和小肩峰，说明抗肿瘤药物和磷脂材料已经进行了有效的结合，形成了复合物。
(3)抗肿瘤的组合药物纳米载体的差热分析
仪器：TA DSC Q20
操作条件：连续氮气下(50ml/min)
操作过程：在仪器使用前进行基线校准，将本实施例的样品粉末置入仪器，在室温下以10℃/min扫描样品至200℃；
检测结果：如图5所示，DSC图谱显示本实施例的样品粉末在85℃左右出现峰值，说明本实施例的样品粉末的相变温度为85℃，这也说明本发明提供的抗肿瘤的组合药物纳米载体结构稳定，可以保存于较宽的温度范围内。
(4)细胞存活率试验
1)、建立荧光强度与细胞数目间关系的标准曲线
a、用添加有10％FBS的RPMI-1640培养基将HL60细胞培养至浓度超过1×106/mL；
b、将HL60细胞按照梯度稀释原则接种在黑色96孔板中，每孔90μL细胞，浓度范围为3.75×104/mL至1×106/mL，在37℃细胞培养箱中孵育1h；
c、在每孔中添加10μL alamaBlue细胞存活率检测试剂，吹打均匀，在37℃细胞培养箱中孵育1h-4h；
d、用Microplate Reader荧光测定仪检测每孔的荧光强度(激发波长：560nm，发射波长：590nm)，并绘制荧光强度与细胞数目间关系的标准曲线，如图6所示；
2)不同药物处理后细胞的存活率测试
A、配制以下浓度的药物溶液：20mg/mL ABT-199游离药物溶液(DMSO为溶剂)，20mg/mL BGB3111游离药物溶液(DMSO为溶剂)，20mg/ml ABT-199+20mg/mL BGB-3111游离药物溶液(DMSO为溶剂)，ABT-199与BGB-3111的组合药物纳米载体溶液；
B、将HL60细胞以1×106/mL的浓度接种在黑色96孔板中，最高浓度组99μL，后续浓度组90μL；
C、以梯度稀释的方法对细胞给药孵育，分为ABT-199游离药物溶液给药组、BGB3111游离药物溶液给药组、ABT-199+BGB-3111游离药物溶液给药组、组合药物纳米载体溶液给药组，每组给药的药物浓度范围为2pg/mL至200μg/mL，此外，每组给药组还设置以下对照组：①与给药组相同药物浓度的空白培养基对照，以排除药物本身产生的荧光背景干扰；②与给药组相同接种密度但不进行药物处理的纯细胞对照；
D、将上述给药组及对照组在37℃细胞培养箱中孵育5天；
E、在第五天向每孔中添加10μL alamaBlue细胞存活率检测试剂，吹打均匀，在37℃孵育细胞培养箱中1h-4h；
F、用Microplate Reader荧光测定仪检测每孔的荧光强度，根据结果绘制ABT-199游离药物、BGB-3111游离药物、ABT-199(缩写为A)与BGB-3111(缩写为B)混合游离药物以及ABT-199与BGB-3111的组合药物纳米载体溶液对HL60细胞的生存抑制曲线(如图7～10所示)，并计算不同药物组的IC50值，如表1所示。
表1
细胞系 药物浓度
IC<sub>50</sub>(ABT-199游离药物) 1.942ng/ml
IC<sub>50</sub>(BGB-3111游离药物) 10.25ug/ml
IC<sub>50</sub>(A+B混合游离药物) 0.1806ng/ml
IC<sub>50</sub>(A+B组合药物纳米载体) 2.243pg/ml
从表1可以看出，在需要达到同样的抑制HL60细胞的效果前提下，单一的抗肿瘤药物或者游离状态下混合的多种抗肿瘤药物的给药浓度均超过组合药物纳米载体的给药浓度，这说明本发明提供的组合药物纳米载体更容易进入细胞和组织，发挥药效，且ABT-199与BGB-3111同时负载在纳米载体上后形成协同增效的效果，在因此可以有效降低给药剂量，减少未起效药物对身体的毒副作用。
(5)小鼠药物代谢动力学试验
取健康小鼠18只分为A、B、C3组，每组6只，A组用ABT-199与BGB-3111混合游离药物进行静脉注射，B组用ABT-199与BGB-3111的组合药物纳米载体溶液静脉注射，C组用ABT-199与BGB-3111的组合药物纳米载体溶液皮下注射，A组和B组均分别在0min、1min、3.5h、6h、24h、48h对小鼠取血，C组分别在0h、1h、3.5h、6h、24h、72h、1w对小鼠取血，每只小鼠2个取血点，每次取血200uL。
给药剂量：(30mg ABT 199+30mg BGB 3111)/kg，小鼠大约20g，每只小鼠给药总计约1.2mg(ABT-199的分子量为868，BGB-3111的分子量为471，实施例中两者按1:2混合，因此，组合药物纳米载体溶液中两者的质量浓度大致相同)；
注射体积:：200ul；
样品处理方法：50uL血浆+500uL乙酸乙酯，涡旋10min，14000转(4℃)离心10分钟，收集上层溶剂N2吹干，加入50uL乙腈复溶，10uL进液质联用测定；
色谱条件如下：
流动相：A相为浓度20mM的乙酸铵；B相为乙腈；
色谱柱：Synergi Polar-RP 100x2mm(Phenomenex)
预柱：C8 4x2mm(Phenomenex)
检测结果：如图11～13所示，图11为A组的小鼠药代动力学曲线图，图12为B组的小鼠药代动力学曲线图，图13为C组的小鼠药代动力学曲线图，从图上可以看出，ABT-199与BGB-3111的组合药物纳米载体溶液无论是静脉注射还是皮下注射，相比于ABT-199与BGB-3111混合游离药物，均能有效延长药物在体内的循环时间，特别是皮下注射时ABT199可以缓慢释放一周。
<实施例2>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，抗肿瘤药物ABT199和BGB3111按摩尔比为2:1混合。
<实施例3>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液，用到的叔丁醇的量为25ul。
<实施例4>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液，用到的叔丁醇的量为250ul。
<实施例5>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，磷脂材料DSPC与DSPE-PEG2000按摩尔比为10:1混合。
<实施例6>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，磷脂材料DSPC与DSPE-PEG2000按摩尔比为1:10混合。
<实施例7>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，配制磷脂材料的叔丁醇溶液，用到的叔丁醇的量为5ml。
<实施例8>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，配制磷脂材料的叔丁醇溶液，用到的叔丁醇的量为25ml。
<实施例9>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液按体积比为1:2混合。
<实施例10>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液时，用到的叔丁醇中均含有质量分数为0.5％的氨水。
<实施例11>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液时，用到的叔丁醇中均含有质量分数为5％的氨水。
<实施例12>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，抗肿瘤药物为阿霉素和长春碱。
<实施例13>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，抗肿瘤药物为紫杉醇和5-氟脲嘧啶。
<实施例14>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，抗肿瘤药物为吉西他滨和紫杉醇。经检测，本实施例中吉西他滨包封率在10～30％。
<实施例15>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，抗肿瘤药物为培美曲塞和奥沙利铂。
<实施例16>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，抗肿瘤药物为盐酸吡柔比星和环磷酰胺。
<实施例17>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，抗肿瘤药物为PD-1抗体和PDL-1抗体。
<实施例18>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，磷脂材料为DSPE-PEG2000、DPPC。
<实施例19>
一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其制备过程与实施例1基本相同，区别在于，磷脂材料为DSPC、DPPC。
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的图例。

Claims (2)

1.一种抗肿瘤的组合药物纳米载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：分别配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液，将抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液混合均匀后冻干，再用碳酸氢钠溶液水化，即可获得抗肿瘤的组合药物纳米载体；
其中，抗肿瘤药物的叔丁醇溶液的配制方法包括：将抗肿瘤药物与叔丁醇按料液比为30mg:25~250μL 混合后于70~80℃水浴溶解，用于配制抗肿瘤药物的叔丁醇溶液的叔丁醇中含有质量分数为0.5~5%的氨水，抗肿瘤药物为ABT-199与BGB-3111，两者按摩尔比为1:5~5:1混合；
磷脂材料的叔丁醇溶液的配制方法包括：将磷脂材料与叔丁醇按料液比为230mg:5~25mL 混合后于70~80℃水浴溶解，磷脂材料为DSPC与DSPE-PEG2000，两者按摩尔比为10:1~1:10混合；
将抗肿瘤药物的叔丁醇溶液和磷脂材料的叔丁醇溶液按体积比为2:1~1:2混合；
碳酸氢钠溶液中碳酸氢钠的浓度为10~50mM，水化温度为70~80℃。
2.一种如权利要求1中所述的制备方法制得的抗肿瘤的组合药物纳米载体。
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