BRPI0717805A2 - Inibidores de proteína quinase e métodos de uso dos mesmos - Google Patents

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DE PROTEÍNA QUINASE E MÉTODOS DE USO DOS MESMOS".

Referência Cruzada a Pedidos de Patente Relacionados

Este pedido de patente reivindica benefício do pedido provisório norte-americano número de série 60/850,361, depositado em 06 de outubro de 2006, o qual é aqui incorporado por referência em sua totalidade. Campo Técnico

A presente invenção refere-se a inibidores de proteína quinase e métodos de uso de tais compostos. Técnica Antecedente

As proteínas quinases representam uma grande família de pro- teínas, que desempenham um papel central na regulação de uma ampla va- riedade de processos celulares e manutenção de controle sobre função celu- lar. Uma lista parcial, não limitativa, dessas quinases inclui: tirosina quinases receptoras, tal como quinase receptora do fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGFR), a receptora do fator de crescimento de nervo, TrkB1 Met1 e a receptora do fator de crescimento de fibroblasto, FGFR-3; tirosina quinases não-receptoras, tal como Abl e a quinase da fusão de Bcr-Abl, Lck1 Csk1 Fes, Bmx e Src; e serina/treonina quinases, tais como quinases B-Raf1 C-Raf, Sgk, MAP (por exemplo, MKK4, MKK6, etc.) e SAPK2a, SAPK23 e SAPK3. Atividade aberrante de quinase tem sido observada em muitos esta- dos de doença, incluindo distúrbios proliferativos benignos e malignos, assim como doenças resultantes de ativação inapropriada dos sistemas imune e nervoso. Descrição da Invenção

A invenção proporciona compostos e composições farmacêu- ticas dos mesmos, que podem ser úteis como inibidores de proteína qui- nase.

Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos da

fórmula (1): (R1)m\ VV6—W5

w7 · a ; w10

7—V^ W8—W9 L Z Y ^W4" y

R (1)

ou sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:

W1, W21 W31 W41 W5, W61 W71 W81 W9 e W10 são, independente- mente, C ou N; desde que cada um dentre W11 W21 W3, W41 W51 W61 W7, W8, W9 e W10 seja C quando ligado a L, Y, R1 e R2; Q é N, NNR1 NO ou CR0;

L é uma ligação, -O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR- -C(O)NR-,

-NR- ou S;

R0, R1 e R2 são, independentemente, halo; C-i-6 alquila, C2-6 al- quenila ou C3-6alquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente haloge- nado ou opcionalmente substituído com Ν, O ou S; ou uma arila, heteroarila, anel carbocíclico ou anel heterocíclico opcionalmente substituídos; ou R0 é H;

cada R é H ou Ci.6 alquila;

XeZ são, independentemente, uma arila, heteroarila, anel hete- rocíclico ou anel carbocíclico opcionalmente substituídos;

Y é uma heteroarila opcionalmente substituída; alternativamente, o Anel A junto com Y pode formar uma hete- roarila fundida; ou Y e Z juntos podem formar uma heteroarila fundida; m é 0-4; e η é 0-3;

desde que o dito composto não seja 3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-6- {3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenilamino}-1,3-di-hidro-indol- 2-ona.

Na fórmula (1) acima, cada um dentre W1, W2, W3, W4, W5, W6, W7, W8, W9 e W10 pode ser C. Em alguns exemplos, W11 W2, W3 e W4 são, cada um, C, e pelo menos um dentre W5, W6, W7, W8, W9 e W10 é N. Em ou- tros exemplos, dois dentre W51 W61 W7, W81 W9 e W10 são N. Em exemplos particulares, R1 e R2 são, independentemente, halo, ou uma Ci.6 alquila ou C1-6 alcóxi opcionalmente halogenados. Em alguns exemplos, m é 1 e η é 0.

Em uma modalidade, a invenção proporciona compostos que têm a Fórmula (2):

em que R1 e R2 são, independentemente, halo, ou uma C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi opcionalmente halogenados;

W5 e W9 são, independentemente, C ou N; desde que cada um dentre W5 e W9Seja C quando ligado a R1; XeY são, independentemente, uma heteroarila opcionalmente

substituída;

Z é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituídas;

alternativamente, o Anel A junto com Y pode formar uma hete- roarila; ou Y e Z juntos podem formar uma heteroarila fundida; e m e η são, independentemente, 0-2.

Nas Fórmulas (1) e (2) acima, XeY podem, independentemen- te, ser uma heteroarila de 5 - 6 membros opcionalmente substituída tendo Ν, O ou S. Por exemplo, XeY podem, independentemente, ser um pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, furanila ou oxadiazolila opcionalmente substituídas. Em exemplos particulares, X é uma pirrolila ou imidazolila opcionalmente substituídas. Em outros exemplos, Y é imidazolila, triazolila, pirazol ou oxadiazolila. Em ainda outros exemplos, o Anel A junto com Y forma benzimidazolila.

Nas Fórmulas (1) e (2) acima, Z pode ser uma arila ou heteroari- Ia de 5 - 7 membros opcionalmente substituída. Por exemplo, Z pode ser uma fenila, piridila ou furanila opcionalmente substituídas. Em outros exem- pios, YeZ juntos formam benzimidazolila.

Nas Fórmulas (1) e (2) acima, L pode ser uma ligação ou NH. Em alguns exemplos, Q é CR0 e R0 é H ou C-i-6 alquila.

Nas Fórmulas (1) e (2) acima, cada X, Y e Z pode ser opcional- mente substituído com halo, uma C1-6 alquila ou C1-6 alcóxi opcionalmente halogenados, em que um carbono pode ser substituído com heteroátomo selecionado a partir de Ν, O ou S; -C(O)NR3R4, -C(O)NR(CR2)k NR3R4, (CR2)kCO2R3, (CR2)kCN, -NRS(0)o-2R3, -S(O)0-2 NR3R4, -NRS(O)0-2 NR3R4, C(O)NR(CR2)kOR3 ou R5; R3 e R4 são, independentemente, H, Ci-6 alquila, C3.7 cicloalqui-

la, ou um anel heterocíclico, anel arila ou heteroarila de 5 - 10 membros, ou R3 e R4 juntos com N em NR3R4 formam um anel opcionalmente substituído;

R5 é C3-7 cicloalquila, anel heterocíclico de 5 -10 membros, anel arila ou heteroarila; k é 0-4;

cada R é H ou C1-6 alquila.

Em alguns exemplos, X pode ser opcionalmente substituído com uma C1-6 alquila ou Ci-6 alcóxi opcionalmente halogenados, -C(O)NR3R4, -C(O)NR(CR2)k NR3R4, (CR2)kCO2R3 ou (CR2)kCN, em que R1 R3 e R4 são, independentemente, H ou C1^ alquila; ou R3 e R4 juntos com N em NR3R4 podem formar um anel opcionalmente substituído, tal como piperidinila. Em outros exemplos, Z pode ser opcionalmente substituído com C-ι-β alquila, uma C1-6 alquila halogenada (por exemplo, CF3) ou halo.

Em outro aspecto, a invenção proporciona composições farma- cêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto que tem Fórmula (1) ou (2), e um veículo farmaceuticamente acei- tável.

A invenção também proporciona métodos para inibição de qui- nases, que compreendem administrar a um sistema ou um indivíduo em ne- cessidade do mesmo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um com- posto que tem a fórmula (1) ou (2), ou sais ou composições farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, desse modo inibindo a dita quina- se. Em uma modalidade, a invenção proporciona métodos para inibição de quinases TrkA1 TrkB1 TrkC1 Abl1 Bcr-Abl1 cSrc, TPR-Met1 Tie2, MET1 FGFR3, Aurora, Axl, Bmx1 BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR1 PKB1 PKCa1 Raf, ROCK-II, Rskl ou SGK1 ou uma combinação das mesmas. Mais particularmente, a invenção proporciona métodos para inibição de quinases Trk1 tal como TrkA, TrkB, TrkC, ou uma combinação das mesmas.

A invenção também proporciona métodos para uso de compos- tos que têm a Fórmula (1) ou (2) para tratar, melhorar ou prevenir uma con- dição associada com atividade anormal ou desregulada de quinase. Em uma modalidade, a invenção proporciona métodos para tratar uma condição me- diada por quinase TrkA1 TrkB1 TrkC1 Abi, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET1 FGFR3, Aurora, Axl1 Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR1 PKB1 PKCa, Raf1 ROCK-II, Rskl ou SGK1 ou uma combinação das mesmas, que compreendem administrar a um sistema ou indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade eficaz de um composto que tem Fórmula (1) ou (2), ou sais ou composições farmacêuticas farmaceuticamente aceitá- veis do mesmo, desse modo tratando a dita condição mediada por quinase. Mais particularmente, a invenção proporciona métodos para tratar uma con- dição mediada por uma quinase Trk, tal como TrkA, TrkB, TrkC, ou uma combinação das mesmas.

Exemplos de condições que podem ser tratadas usando os compostos da invenção incluem, mas não estão limitados a, um distúrbio proliferativo de célula, tal como neuroblastoma, ou um tumor ou câncer de mama, próstata ou pâncreas. Em modalidades particulares, os compostos da invenção podem ser usados para tratar câncer de próstata ou câncer pancreático. Os compostos da invenção também podem ser usados para tratar dor crônica, dor óssea, angiogênese anormal, artrite, diabete, retinopa- tia diabética, degeneração macular ou psoríase.

Em outro aspecto, a invenção proporciona o uso de compostos que têm Fórmula (1) ou (2), ou sais ou composições farmacêuticas farma- ceuticamente aceitáveis dos mesmos, para inibir uma quinase, tal como qui- nase TrkA, TrkB, TrkC, Abi, Bcr-Abl1 cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Au- rora, Axl1 Bmx1 BTK1 c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB1 PKCa1 Raf1 ROCK-II, Rskl ou SGK1 ou uma combinação das mesmas. Em uma modalidade, a invenção proporciona o uso de compostos que têm Fórmula (1) ou (2), ou sais ou composições farmacêuticas farmaceuticamente aceitá- veis dos mesmos, para inibir quinases Trk, tal como TrkA, TrkB, TrkC1 ou uma combinação das mesmas.

têm Fórmula (1) ou (2), ou sais ou composições farmacêuticas farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos, na fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição mediada por uma quinase, tal como quinase TrkA, TrkB, TrkC1 Abl1 Bcr-Abl1 cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, Axl, Bmx, BTK1 c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCa, Raf, ROCK-II, Rskl ou SGK1 ou uma combinação das mesmas. EM uma modali- dade, a invenção proporciona o uso de compostos que têm Fórmula (1) ou (2), ou sais ou composições farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, na fabricação de um medicamento para tratamento de uma condição mediada por quinases Trk, tal como TrkA, TrkB, TrkC, ou uma combinação das mesmas.

composto que tem Fórmula (1) ou (2) pode ser administrado a um sistema que compreende células ou tecidos. Em outras modalidades, um composto que tem Fórmula (1) ou (2) pode ser administrado a um indivíduo humano ou animal.

Modos de Realizara Invenção Em um aspecto, a presente invenção proporciona compostos da

Fórmula (1):

Além disso, a invenção proporciona o uso de compostos que

Nos métodos acima para uso dos compostos da invenção, um

Z—Y

(R1)m

o

R

(1) ou sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que:

W11 W21 W31 W41 W5, W61 W71 W8, W9 e W10 são, independente- mente, C ou N; desde que cada um dentre W11 W2, W3, W4, W51 W6, W71 W81 W9 e W10 seja C quando ligado a L, Y, R1 e R2;

Q é N, NNR, NO ou CR0;

L é uma ligação, -O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -C(O)NR-

-NR- ou S;

R0, R1 e R2 são, independentemente, halo; C-|.6 alquila, C2-6 al- quenila, ou C3-6 alquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente halo- genado ou opcionalmente substituído com Ν, O ou S; ou uma arila, heteroa- rila, anel carbocíclico ou anel heterocíclico opcionalmente substituídos; ou R0 é H;

cada R é H ou C1-6 alquila;

XeZ são, independentemente, arila, heteroarila, anel heterocí- clico ou anel carbocíclico opcionalmente substituídos;

Y é uma heteroarila opcionalmente substituída;

alternativamene, o Anel A junto com Y pode formar uma hetero- arila fundida; ou Y e Z juntos podem formar uma heteroarila fundida;

m é O - 4; e η é O - 3;

desde que o dito composto não seja 3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-6- {3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenilamino}-1,3-di-hidro-indol- 2-ona.

Em uma modalidade, a invenção proporciona compostos que têm a Fórmula (2): em que R1 e R2 são, independentemente, halo, ou uma Ci-6 alquila ou Ci-6 alcóxi optionalmente halogenados;

W5 e W9 são, independentemente, C ou N; desde que cada um dentre W5 e W9Seja C quando ligado a R1;

XeY são, independentemente, uma heteroarila optionalmente

substituída;

Z é uma arila ou heteroarila opcionalmente substituídas;

alternativamente, o Anel A junto com Y pode formar uma hete- roarila fundida; ou Y e Z juntos podem formar uma heteroarila fundida; e m e η são, independentemente, 0-2.

Nas Fórmulas (1) e (2) acima, outras porções para R0, R1 e R2 podem ser usadas, que estão dentro do conhecimento daquele versado na técnica, incluindo, mas não limitado a, OR, ciano, amino, amido, guanidino, ureaila, nitro e outros substituintes inorgânicos, etc. Compostos que têm Fórmulas (1) e (2) podem ser úteis como

inibidores de proteína quinase. Por exemplo, compostos que têm Fórmula (1) ou (2), e sais, solvatos, N-óxidos, pró-fármacos e isômeros farmaceuti- camente aceitáveis dos mesmos podem ser usados para o tratamento de uma condição ou doença mediada por quinase, tais como doenças media- das por quinase TrkA, TrkB, TrkC, Abi, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCa, Raf, ROCK-II, Rskl ou SGK, ou uma combinação das mesmas.

Os compostos da invenção também podem ser usados em combinação com um segundo agente terapêutico para melhorar uma condi- ção mediada por uma proteína quinase, tal como uma condição mediada por Trk. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser usados em combi- nação com um agente quimioterapêutico para tratar um distúrbio proliferativo de célula, incluindo, mas não limitado a, neuroblastoma, ou um tumor ou câncer de mama, próstata ou pâncreas. Exemplos de agentes quimioterapêuticos que podem ser usados

nas composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, antraciclinas, agentes alquilantes (por exemplo, mitomicina C), sulfonatos de alquila, aziridinas, etileniminas, metilmelaminas, mostardas de nitrogênio, nitrosouréias, antiobióticos, análogos de ácido fólico (por exemplo, inibidores de di-hidrofolato redutase tal como metotrexato), análogos de purina, análo- gos de pirimidina, enzimas, podofilotoxinas, agentes contendo platínio, inter- ferons e interleucinas. Exemplos particulares de agentes quimioterapêuticos conhecidos que podem ser usados nas composições e métodos da invenção incluem, mas não estão limitados a, bussulfano, improssulfano, pipossulfano, benzodepa, carboquona, meturedepa, uredepa, altretamina, trietilenomela- mina, trietilenofosforamida, trietilenotiofosforamida, trimetilol-melamina, clo- rambucil, clornafazina, ciclofosfamida, estramustina, ifosfamida, mecloreta- mina, cloreto óxido de mecloretamina, melfalan, novembiquin, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostarda de uracila, carmustina, clorozotocina, fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina, dacarbazina, manomustina, mitobronitol, mitolactol, pipobroman, aclacinomicinas, actinomicina F(1), an- tramicina, azaserina, bleomicina, cactinomicina, carubicina, carzinofilina, cromomicina, dactinomicina, daunorubicina, daunomicina, 6-diazo-5-oxo-1- norleucina, doxorubicina, epirubicina, mitomicina C, ácido micofenólico, no- galamicina, olivomicina, peplomicina, plicamicina, porfiromicina, puromicina, estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex, zinostatina, zorubici- na, denopterina, metotrexato, pteropterina, trimetrexato, fludarabina, 6- mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina, ancitabina, azacitidina, 6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina, doxifluridina, enocitabina, floxuridina, fluorouracila, tegafur, L-asparaginase, pulmozima, aceglatona, glicosídeo de aldofosfamida, ácido aminolevulínico, amsacrina, bestrabucil, bisantreno, carboplatina, cisplatina, defofamida, demecolcina, diaziquona, elfornitina, acetato de eliptínio, etoglucida, etopósido, flutamida, nitrato de gálio, hidroxi- uréia, interferon-alfa, interferon-beta, interferon-gama, interleucina-2, Ienti- nan, lonidamina, mitoguazona, mitoxantrona, mopidamol, nitracrina, pentos- tatina, fenamet, pirarubicina, ácido podofilínico, 2-etilhidrazida, procarbazina, razoxano, sizofiran, espirogermânio, paclitaxel, tamoxifen, teniposídeo, ácido tenuazônico, triaziquona, 2,2',2"-triclorotrietilamina, uretano, vinblastina, vin- cristina e vindesina. Definições

"Alquila" refere-se a uma porção e como um elemento estrutural de outros grupos, por exemplo, alquila e alcóxi halo substituídos, e pode ser de cadeia reta ou ramificada. Uma alquila, alquenila ou alquinila opcional- mente substituídas, como usado aqui, podem ser opcionalmente halogena- das (por exemplo, CF3), ou podem ter um ou mais carbonos que são substi- tuídos ou substituídos (replaced) com um heteroátomo, tal como NR, O ou S (por exemplo, -OCH2CH2O-, alquiltióis, tioalcóxi, alquilaminas, etc).

"Arila" refere-se a um anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido, que contém átomos de carbono. Por exemplo, arila pode ser fenila ou naftila. "Arileno" significa um radical divalente derivado de um grupo arila.

"Heteroarila", como usada aqui, é conforme definida acima para arila, onde um ou mais dos membros do anel são um heteroátomo. Exem- plos de heteroarilas incluem, mas não estão limitados a, piridila, indolila, in- dazolila, quinoxalinila, quinolinila, benzofuranila, benzopiranila, benzotiopira- nila, benzo[1,3]dioxol, imidazolila, benzo-imidazolila, pirimidinila, furanila, oxazolila, isoxazolila, triazolila, tetrazolila, pirazolila, tienila, etc.

Um "anel carbocíclico", como usado aqui, refere-se a um anel parcialmente insaturado, monicíclico, bicíclico fundido ou policíclico em pon- te, que contém átomos de carbono, que podem opcionalmente ser substituí- dos, por exemplo, com =0. Exemplos de anéis carbocíclicos incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclo- propileno, ciclohexanona, etc.

Um "anel heterocíclico", como usado aqui, é conforme definido acima para um anel carbocíclico, em que um ou mais carbonos do anel é um heteroátomo. Por exemplo, um anel heterocíclico pode conter N, O, S, -N=, -S-, -S(O)1 -S(O)2- ou -NR-, em que R pode ser hidrogênio, C1.4 alquila ou um grupo de proteção. Exemplos de anéis heterocíclicos incluem, mas não es- tão limitados a, morfolino, pirrolidinila, pirrolidinil-2-ona, piperazinila, piperidi- nila, piperidinilona, 1,4-dioxa-8-aza-espiro[4.5]dec-8-ila, etc.

A menos que indicado de outra forma, quando um substituinte é considerado ser "opcionalmente substituído", significa que o substituinte é um grupo que pode ser substituído com um ou mais grupo(s) individualmen- te e independentemente selecionado(s) a partir de, por exemplo, uma alqui- Ia1 alquenila, alquinila, alcóxi, alquilamina, alquiltio, alquinila, amida, amino, incluindo grupos amino mono- e dissubstituídos, arila, arilóxi, ariltio, carboni- Ia, carbocíclico, ciano, cicloalquila, halogênio, heteroalquila, heteroalquenila, heteroalquinila, heteroarila, heterocíclico, hidróxi, isocianato, isotiocianato, mercapto, nitro, O-carbamila, N-carbamila, O-tiocarbamila, N-tiocarbamila, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-carbóxi, O-carbóxi, pe- rhaloalquila, perfluoroalquila, silila, sulfonila, tiocarbonila, tiocianato, trihalo- metanossulfonila opcionalmente halogenados, e os compostos protegidos dos mesmos. Os grupos de proteção que podem formar os compostos pro- tegidos dos substituintes acima são conhecidos para aqueles versados na técnica e podem ser encontrados em referências, tal como Greene e Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, NY, 1999, e Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, NY, 1994, que são aqui incorporados por referência em sua totalidade.

As expressões "coadministração" ou "administração combinada" ou similares, como usadas aqui, devem abranger administração dos agentes terapêuticos selecionados para um único paciente, e destinam-se a incluir regimes de administração em que os agentes não são necessariamente ad- ministrados através da mesma via de administração ou ao mesmo tempo.

A expressão "combinação farmacêutica", como usada aqui, refe- re-se a um produto obtido a partir de mistura ou combinação de ingredientes ativos, e inclui ambas combinações fixas e não fixas dos ingredientes ativos. A expressão "combinação fixa" significa que os ingredientes ativos, por e- xemplo, um composto de Fórmula (1) e um coagente, são ambos adminis- trados a um paciente simultaneamente na forma de uma entidade ou dosa- gem única. A expressão "combinação não fixa" significa que os ingredientes ativos, por exemplo, um composto de Fórmula (1) e um coagente, são am- bos administrados a um paciente como entidades separadas ou simultane- amente, concorrentemente ou seqüencialmente sem nenhum limite de tem- po específico, em que tal administração proporciona níveis terapeuticamente eficazes dos ingredientes ativos no corpo do paciente. O último também se aplica à terapia com coquetel, por exemplo, a administração de três ou mais ingredientes ativos.

"Formas mutantes de BCR-Abl" significam únicas ou múltiplas mudanças de aminoácido da seqüência tipo selvagem. Mais de 22 mutações foram relatadas até a data, com a mais comum sendo G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.

"NTKR1" é o nome de gene equivalente à proteína TrkA; "NTKR2" é o nome de gene equivalente à proteína TrkB; e "NTKR3" é o no- me de gene equivalente à proteína TrkC.

A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade do composto em questão que irá suscitar uma resposta biológica ou médica em uma célula, tecido, órgão, sistema, animal ou humano, que está sendo procurado pela pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico. O termo "administração" e/ou "administrar" o composto em

questão deve ser entendido como proporcionando um composto da invenção incluindo um pró-fármaco de um composto da invenção ao indivíduo em ne- cessidade de tratamento. Farmacologia e Utilidade Compostos da invenção podem modular a atividade de quinases

e, como tal, são úteis para o tratamento de doenças ou distúrbios em que quinases contribuem para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Exem- plos de quinases que podem ser inibidas através dos compostos e composi- ções descritos aqui e contra os quais os métodos descritos aqui podem ser úteis incluem, mas não estão limitados a, quinases TrkA, TrkB, TrkC, Abi, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCa, Raf, ROCK-II, Rskl e SGK.

A família Trk de receptores de neurotrofina (TrkA ou "NTKR1"; TrkB ou "NTKR2"; TrkC ou "NTKR3") é capaz de controlar o crescimento e a sobrevivência de célula tumoral, assim como diferenciação, migração e me- tástase. A via de sinalização a jusante dos receptores Trk envolve a cascata de ativação de MAPK através dos genes Shc1 Ras ativado, ERK-1 e ERK-2, e a via de transdução PLC-gama (Sugimoto et al., Jpn J Câncer Res. 2001, 92: 152-60).

Há evidências de que tirosina quinases Trk desempenham um papel no desenvolvimento de uma variedade de cânceres incluindo, por e- xemplo, câncer de mama e de próstata. (Guate et al., Expression of p75LNGFR and Trk Neurotrophin Receptors in Normal and Neoplastic Hu- man Prostate, BJU Int. 1999, 84:495 502; Tagliabue et al., J. Biol Chem. 2000, 275:5388 5394.) Ainda, há evidências de que a mediação da sinaliza- ção da quinase Trk irá proporcionar efeitos biológicos benéficos. (LeSauteur et al., Adv. Behav. Bioi 1998, 49:615 625; Zhu et al., (1999) J. Clin. Onco- logy, 1999, 17:2419 28; Friess et al., Annals of Surgery 1999, 230:615-24.)

NTRK3 (TrkC) e seus membros de família estreitamente rela- cionados NTRK1 (TrkA) e NTRK2 (TrkB) estão implicados no desenvolvi- mento e progressão de câncer, possivelmente através de regulação para cima de cada receptor, seu Iigante (fator de crescimento de nervo, fator neu- rotrófico derivado de cérebro, neurotrofinas) ou ambos (Rubin et al., Câncer Treat. Res. 2003, 115:1-18; Nakagawara, Câncer Lett. 2001, 169:107-14). Expressão alta de NTRK2 e/ou seu Iigante BDNF tem sido demonstrada em carcinomas pancreático e de próstata, tumores de Wilms e neuroblastomas. Em adição, alta expressão de NTRK3 é uma marca de melanoma, especial- mente em casos com metástase cerebral. Em muitos casos, alta expressão de Trk é associada com comportamento de tumor agressivo, baixo prognós- tico e metástase.

A proteína NTKR2 (TrkB) é expressa em células do tipo neuro-

endócrinas no intestino grosso e cólon, nas células alfa do pâncreas, nos monócitos e macrófagos dos nodos linfáticos e do baço, e nas camadas gra- nulares da epiderme. A expressão da proteína TrkB está associada com uma progressão desfavorável de tumores de Wilms e de neuroblastomas. Além disso, TrkB é expressa em células de próstata cancerosas, mas não

em células normais.

NTRK2 é um inibidor potente de anoikis, definido como apopto- se induzida por perda de ligação de uma célula a sua matriz. Através da ati- vação do eixo de sinalização da fosfatidilinositol-3-quinase/proteína quinase B1 NTRK2 demonstrou promover a sobrevivência de células epiteliais não transformadas em culturas tridimensionais e induzir a formação de tumor e metástase daquelas células em camundongos imunocomprometidos.

Anormalidades genéticas, isto é, mutações pontuais e rearranjos cromossomais envolvendo ambos NTRK2 e NTRK3, têm sido encontradas em uma variedade de tipos de câncer. Em uma abordagem de quinoma am- pla para identificar mutantes pontuais em tirosina quinases, ambas mutações de NTRK2 e NTRK3 foram encontradas em linhagens celulares e amostras primárias de pacientes com câncer colorretal (Bardelli et al., Science 2003, 300:949),implicando os membros da família de Trk na regulação de metás- tase e sugerindo sua relevância funcional em câncer colorretal.

Em adição, translocações cromossomais envolvendo ambos NTRK1 e NTRK3 têm sido encontradas em diversos tipos diferentes de tu- mores. Rearranjos de gene envolvendo NTRK1 e um conjunto de diferentes padrões de fusão (TPM3, TPR, TFG) são uma marca de um subconjunto de cânceres papilíferos de tiróide (PTC) (Tallini, Endocr. Patho!. 2002, 13:271- 88). Além disso, câncer secretor da mama, fibrossarcoma infantil e nefroma mesoblástico congênito demonstraram estar associados com um rearranjo cromossomal t(12;15), gerando um gene de fusão ETV6-NTRK3 em diversas linhagens celulares diferentes, incluindo fibroblastos, células hematopoiéti- cas e células epiteliais da mama (Euhus et al., Câncer Cell 2002, 2:347-8; Tognon et al., Câncer Cell 2002, 2:367-76; Knezevich et al., Câncer Res. 1998, 58:5046-8; Knezevich et al., Λ/aí. Genet. 1998, 18:184-7).

Tirosina quinase Abelson (isto é, Abi, c-Abl) está envolvida na regulação do ciclo celular, na resposta celular a estresse genotóxico e na transmissão de informação a respeito do ambiente celular através da sinali- zação de integrina. A proteína Abl parece desempenhar um papel complexo como módulo celular que integra sinais de várias fontes extracelulares e in- tracelulares e que influencia decisões com relação a ciclo celular e apoptose. Tirosina quinase Abelson inclui derivados de subtipo, tal como a BCR-AbI de fusão quimérica (oncoproteína) com atividade de tirosina quinase desregula- da ou a v-Abl. BCR-AbI é importante na patogênese de 95% de leucemia mielogenosa crônica (CML) e 10% de leucemia linfocítica aguda. STI-571 (GIeevec) é um inibidor da tirosina quinase BCR-AbI oncogênica e é usado para o tratamento de leucemia mielóide crônica (CML). Entretanto, alguns pacientes em estágio de crise blástica de CML são resistentes a STI-571 devido a mutações na quinase BCR-Abl. Mais de 22 mutações foram relata- das até a data, tal como G250E, E255V, T315I, F317L e M351T.

Os compostos da presente invenção podem inibir quinase abi, por exemplo, quinase v-abl e mutações de quinase BCR-AbI e, assim, po- dem ser adequados para o tratamento de câncer e doenças tumorais Bcr-abl positivos e, tais como Ieucemias (especialmente leucemia mielóide crônica e leucemia linfoblástica aguda, onde especialmente mecanismos apoptóticos de ação são encontrados). Os compostos da presente invenção também podem ser eficazes contra células estaminais leucêmicas, e podem ser po- tencialmente úteis para a purificação destas células in vivo após remoção das ditas células (por exemplo, remoção da medula óssea), e reimplante das células, uma vez que tenham sido limpas de células cancerosas (por exem- plo, reimplante de células purificadas da medula óssea). PDGF (Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas) é um fator

de crescimento de ocorrência comum, que desempenha um importante pa- pel em crescimento normal e em proliferação de célula patológica, tal como em carcinogênese e em doenças das células do músculo liso de vasos san- güíneos, por exemplo, em aterosclerose e trombose. Os compostos da in- venção podem inibir a atividade do receptor PDGF (PDGFR) e podem, por- tanto, ser adequados para o tratamento de doenças tumorais, tais como gli- omas, sarcomas, tumores da próstata e tumores do cólon, mama e ovário.

Os compostos da presente invenção podem ser usados não a- penas como uma substância de inibição de tumor, por exemplo, em câncer de pulmão de pequenas células, mas também como um agente para tratar distúrbios proliferativos não malignos, tal como aterosclerose, trombose, psoríase, escleroderma e fibrose. Os compostos da presente invenção tam- bém podem ser úteis para a proteção de células estaminais, por exemplo, para combater o efeito hemotóxico de agentes quimioterapêuticos, tal como 5-fluoruracila, e em asma. Os compostos da invenção podem especialmente ser usados para o tratamento de doenças que respondem a uma inibição da quinase receptora PDGF.

Os compostos da presente invenção podem exibir efeitos úteis no tratamento de distúrbios decorrentes de transplantes, por exemplo, trans- plante alogênico, especialmente rejeição de tecido, tal como bronquiolite o- bliterativa (OB), isto é, uma rejeição crônica de transplantes de pulmão alo- gênicos. Ao contrário de pacientes com OB, aqueles sem OB muitas vezes mostram uma concentração elevada de PDGF em fluidos de lavagem bron- coalveolares.

Os compostos da presente invenção também pode ser eficazes contra doenças associadas com migração e proliferação de célula do múscu- Io liso vascular (onde PDGF e PDGF-R muitas vezes também desempe- nham um papel), tal como restenose e aterosclerose. Estes efeitos e as con- seqüências dos mesmos para a proliferação ou migração de células do mús- culo liso vascular in vitro e in vivo podem ser demonstrados através da ad- ministração dos compostos da presente invenção, e também através da in- vestigação de seus efeitos sobre o espessamento da camada íntima vascu- lar após lesão mecânica in vivo.

A quinase da família Tec, Bmx1 uma proteína tirosina quinase não receptora, controla a proliferação de células cancerosas epiteliais de mamíferos.

A atividade de quinase regulada por glicocorticóide e soro (SGK)

está correlacionada com atividades perturbadas de canal de íon, em particu- lar, aquelas de canais de sódio e/ou potássio, e os compostos da invenção podem ser úteis para o tratamento de hipertensão.

Acredita-se que certas condições proliferativas anormais estão associadas com expressão de raf e são, portanto, responsivas à inibição da expressão de raf. Níveis anormalmente altos de expressão da proteína raf também estão implicados na transformação e proliferação de células anor- mais. Acredita-se que estas condições proliferativas anormais são responsi- vas à inibição da expressão de raf. Por exemplo, acredita-se que a expres- são da proteína c-raf desempenha um papel na proliferação de célula anor- mal, visto que foi reportado que 60% de todas as linhagens de célula de car- cinoma de pulmão expressam de maneira não usual altos níveis de c-raf mRNA e proteína. Outros exemplos de condições proliferativas anormais são distúrbios hiper-proliferativos, tais como cânceres, tumores, hiperplasia, fi- brose pulmonar, angiogênese, psoríase, aterosclerose e proliferação de cé- lula do músculo liso nos vasos sangüíneos, tal como estenose e restenose após angioplastia. O caminho de sinalização celular do qual raf é uma parte também tem sido implicado em distúrbios inflamatórios caracterizados por proliferação de célula T (ativação e crescimento de célula T), tal como rejei- ção de enxerto de tecido, choque de endotoxina e nefrite glomerular, por exemplo.

A família de quinases de proteína ribossomal S6 humana con-

siste em pelo menos 8 membros (RSK1, RSK2, RSK3, RSK4, MSK1, MSK2, p70S6K and p70S6 Kb). Quinases de proteína ribossomal S6 humana de- sempenham importantes funções pleotrópicas, entre elas um papel funda- mental da regulação de tradução de mRNA durante biossíntese de proteína (Eur. J. Biochem 2000, 267(21): 6321-30; Exp Cell Res. 1999, 253 (1):100-9; Mol Cell Endocrinol. 1999, 151(1-2):65-77). A fosforilação da proteína ribos- somal S6 por p70S6 também tem sido implicada na regulação da motilidade celular (Immunol. Cell Biol. 2000, 78(4):447-51) e crescimento celular (Prog. Nucleic Acid Res. Mol. Biol. 2000, 65:101-27), e, por isso, pode ser importan- te na metástase de tumor, na resposta imune e reparo de tecido, assim co- mo outras condições de doença.

Flt3 (tirosina quinase similar a fms), também conhecida como FLk-2 (quinase 2 de fígado fetal), é um membro da família de tirosina quina- se receptora (RTK) tipo III. Expressão aberrante do gene Flt3 tem sido do- cumentada tanto em Ieucemias de adulto quanto infantil, incluindo leucemia mielóide aguda (AML), AML com mielodisplasia do trilineage (AML/TMDS), leucemia linfoblástica aguda (ALL) e síndrome mielodisplásica (MDS). Muta- ções de ativação do receptor de Flt3 têm sido encontradas em cerca de 35% dos pacientes com leucemia mieloblástica aguda (AML), e estão associadas com um baixo prognóstico. A mutação mais comum envolve duplicação no frame (in-frame duplication) com o domínio justamembrana, com um adicio- nal de 5 - 10% dos pacientes tendo uma mutação pontual em asparagina 835. Ambas as mutações estão associadas com ativação constitutiva da ati- vidade da tirosina quinase de Flt3, e resultam em sinais de proliferação e viabilidade na ausência de ligante. Pacientes expressando as formas mutan- tes do receptor têm demonstrado uma chance diminuída de cura. Deste mo- do, há evidências acumuladas de atividade hiperativada (mutada) de quina- se Flt3 em Ieucemias humanas e síndrome mielodisplásica.

Os compostos da presente invenção podem inibir processos ce- lulares que envolvem o fator de células estaminais (SCF, também conhecido como o ligante c-kit ou fator de aço), tal como inibição da autofosforilação do receptor SCF (kit) e ativação estimulada por SCF de quinase MAPK (proteí- na quinase ativada por mitógeno). Células M07e são uma linhagem celular de leucemia promegacariocítica humana, que depende do SCF para prolife- ração. Os compostos da invenção também podem inibir a autofosforilação de receptores SCF.

Aurora-2 é uma proteína quinase serina/treonina que tem sido

implicada em câncer humano, tal como cólon, mama e outros tumores sóli- dos. Acredita-se que esta quinase está envolvida em eventos de fosforilação de proteína que regulam o ciclo celular. Especificamente, aurora-2 pode de- sempenhar um papel no controle da segregação correta de cromossomos durante a mitose. A desregulação do ciclo celular pode levar à proliferação celular e outras anormalidades. Verificou-se que, em tecido canceroso de cólon humano, a proteína aurora-2 é superexpressa.

A família Aurora de quinases serina/treonina [Aurora-A ("1"), B ("2") and C ("3")] desempenha um papel importante na proliferação celular. Estas proteínas são responsáveis por segregação de cromossomo, função de fuso mitótico e citocinese e estão ligadas a tumorigênese. Níveis eleva- dos de todos os membros da família Aurora são observados em uma ampla variedade de linhagens celulares de tumor. Aurora quinases são superex- pressas em muitos tumores humanos relatados como estando associados com instabilidade cromossomal em tumores de mamíferos. Por exemplo, atividade aberrante de quinase aurora A tem sido implicada em cânceres colorretais, gástricos, bexiga e ovário humanos. Altos níveis de Aurora-A têm sido relatados em linhagens celulares de tumores renais, cervicais, neuro- blastoma, melanoma, linfoma, pancreáticos e de próstata.

Aurora-B também é altamente expressa em múltiplas linhagens celulares de tumor humano, por exemplo, células leucêmicas e cânceres colorretais. Aurora-C, que é normalmente apenas encontrada em células germinais, também é superexpressa em uma alta percentagem de cânceres colorretais primários e em uma variedade de linhagens celulares de tumor, incluindo células de adenocarcinoma cervical e de carcinoma de mama. Com base na função conhecida de quinases Aurora, a inibição de sua ativi- dade deve interromper a mitose, levando a impedimento do ciclo celular. In vivo, um inibidor de Aurora, desse modo, diminui o crescimento de tumor e induz a regressão.

A inativação de Chkl e Chk2 anula o impedimento de G2/M, que é induzido por DNA danificado, e sensibiliza as células deficientes resul- tantes do ponto de verificação para a morte através de eventos de danifica- ção de DNA. Como células cancerosas são mais sensíveis com relação à anulação do ponto de verificação G2/M do que células normais, há um gran- de interesse em compostos que inibem Chk1, Chk2 ou ambos, anulam o ponto de verificação G2/M e melhoram a morte de células cancerosas atra- vés de eventos de danificação de DNA.

Acredita-se que uma ampla variedade de estados e condições de doença podem ser mediados através da modulação da atividade de Mammalian Sterile 20-like Kinase, Mst 1 e Mst2, ou uma combinação das mesmas, para tratar ou prevenir doenças que incluem osteoporose, osteo- penia, doença de Paget, restenose vascular, retinopatia diabética, degene- ração macular, angiogênese, aterosclerose, inflamação e crescimento de tumor. As quinases conhecidas como quinase de proteína dependente de PKA ou AMP cíclica, PKB ou Akt e PKC, todas desempenham papéis em caminhos de transdução de sinal responsáveis por oncogênese. Com- postos capazes de inibir a atividade destas quinases podem ser úteis no tra- tamento de doenças caracterizadas por proliferação celular anormal, tal co- mo câncer.

Quinase Rho (Rock-II) participa da vasoconstrição, agregação de plaquetas, constrição do músculo liso brônquico, proliferação do músculo liso vascular, proliferação endotelial, formação de fibra de estresse, hipertro- fia cardíaca, ativação do sistema de transporte de troca de Na/H, ativação de fornecimento, hipertensão ocular, disfunção erétil, nascimento prematuro, retinopatia, inflamação, doenças imune, AIDS, fertilização e implante de óvu- lo fertilizado, osteoporose, distúrbio funcional de cérebro, infecção dos tratos digestivos com bactéria e similares. Axl é uma tirosina quinase receptora associada com um número

de estados de doença, tal como leucemia e vários outros cânceres, incluindo câncer gástrico.

Tirosina quinase de Bruton (Btk) é importante para o desenvol- vimento de linfócito Β. A família de Btk de tirosina quinases não receptoras incluem Btk/Atk, Itk/Emt/Tsk, Bmx/Etk e Tec. As quinases da família Btk de- sempenham papéis modulatórios centrais, porém diversos em vários pro- cessos celulares. Elas participam em transdução de sinal em resposta a es- tímulos extracelulares resultantes de crescimento, diferenciação e apoptose celular. A atividade aberrante desta família de quinases está ligada a doen- ças de imunodeficiência e vários cânceres.

O receptor 3 do fator de crescimento de fibroblasto mostrou e- xercer um efeito regulatório negativo sobre crescimento de osso e uma inibi- ção da proliferação de condrócito. Displasia tanatofórica é causada por dife- rentes mutações no receptor 3 do fator de crescimento de fibroblasto, e uma mutação, TDII FGFR3, tem uma atividade constitutiva de tirosina quinase que ativa o fator de transcrição Stat 1, levando à expressão de um inibidor de ciclo celular, anulação de crescimento e desenvolvimento anormal de os- so (Su et al., Nature 1997, 386:288-292). FGFR3 também é muitas vezes expresso em múltiplos cânceres do tipo mieloma.

Uma inibição de crescimento de tumor e vascularização, e tam- bém um decréscimo em metástase no pulmão durante infecções adenovirais ou durante injeções do domínio extracelular de Tie-2 (Tek) foram demons- trados em tumor de mama e modelos de xenoenxerto de melanoma (Lin et al., J. Clin. Invest. 1997, 100:2072-2078; Lin et al., Proc Natl. Acad. Sei. 1998, 95:8829-8834). Inibidores Tie2 podem ser usados em situações onde a neovascularização ocorre de maneira inapropriada (isto é, em retinopatia diabética, inflamação crônica, psoríase, sarcoma de Kaposi, neovasculariza- ção crônica devido à degeneração macular, artrite reumatóide, hemangioma infantil e cânceres).

A quinase c-Src transmite sinais oncogênicos de muitos recepto- res. Por exemplo, superexpressão de EGFR ou HER2/neu em tumores leva à ativação constitutiva de c-src, que é característica da célula maligna, mas ausente da célula normal. Por outro lado, camundongos deficientes na ex- pressão de c-src exibem um fenótipo osteopetrótico, indicando uma partici- pação fundamental de c-src na função de osteoclasto e um possível envol- vimento em distúrbios relacionados. De acordo com o acima mencionado, a presente invenção tam-

bém proporciona um método para prevenção ou tratamento de qualquer das doenças ou distúrbios descritos acima em um indivíduo em necessidade de tal tratamento, cujo método compreende administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (1) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Para qualquer dos usos acima, a dose requerida irá variar dependendo do modo de administração, da con- dição particular e do efeito desejado. (Vide, "Administração e Composições Farmacêuticas," abaixo). Administração e Composições Farmacêuticas Em geral, os compostos da invenção serão administrados em

quantidades terapeuticamente eficazes através de qualquer dos modos usu- ais e aceitáveis conhecidos na técnica, tanto sozinhos quanto em combina- ção com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamen- te eficaz pode variar amplamente dependendo da gravidade da doença, da idade e da saúde relativas do indivíduo, da potência do composto usado e outros fatores. Em geral, resultados satisfatórios são indicados como sendo obtidos sistemicamente em dosagens diárias de a partir de cerca de 0,03 a 2,5 mg/kg por peso corporal. Uma dosagem diária indicada no mamífero maior, por exemplo, seres humanos, é na faixa a partir de cerca de 0,5 mg a cerca de 100 mg, convenientemente administrada, por exemplo, em doses divididas até quatro vezes por dia ou em forma retardada. Formas de dosa- gem única adequadas para administração oral compreendem a partir de cer- ca de 1 a 50 mg de ingrediente ativo.

Os compostos da invenção podem ser administrados como composições farmacêuticas através de qualquer via convencional, em particular, por via enteral, por exemplo, oralmente, por exemplo, na forma de comprimidos ou cápsulas, ou por via parenteral, por exemplo, na forma de soluções ou suspensões injetáveis, por via tópica, por exemplo, na forma de loções, géis, pomadas ou cremes, ou em uma forma nasal ou supositório.

Composições farmacêuticas que compreendem um composto da presente invenção em forma livre ou em uma forma de sal farmaceutica- mente aceitável em associação com pelo menos um veículo ou diluente far- maceuticamente aceitável podem ser fabricadas de uma maneira conven- cional através de métodos de mistura, granulação ou revestimento. Por e- xemplo, composições orais podem ser comprimidos ou cápsulas de gelatina compreendendo o ingrediente ativo junto com a) diluentes, por exemplo, Iac- tose, dextrose, sacarose, manitol, sorbitol, celulose e/ou glicina; b) lubrifican- tes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, seus sais de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicol; para comprimidos, junto com c) aglutinantes, por exemplo, silicato de alumínio e magnésio, pasta de amido, gelatina, traga- canto, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio e/ou polivinilpirrolidona; e se desejado, d) desintegrantes, por exemplo, amidos, ágar, ácido algínico ou seus sais de sódio, ou misturas efervescentes; e/ou e) absorventes, coran- tes, flavorizantes e adoçantes. Composições injetáveis podem ser soluções ou suspensões isotônicas aquosas, e supositórios podem ser preparados a partir de emulsões ou suspensões oleosas.

As composições podem ser esterilizadas e/ou conter adjuvan- tes, tais como conservantes, estabilizadores, agentes umidificantes ou emul- sificantes, promotores de solução, sais para regulação da pressão osmótica e/ou tampões. Em adição, elas também podem conter outras substâncias terapeuticamente valiosas. Formulações adequadas para aplicações trans- dérmicas incluem uma quantidade eficaz de um composto da presente in- venção com um veículo. Um veículo pode incluir solventes absorvíveis far- macologicamente aceitáveis para auxiliar a passagem através da pele do hospedeiro. Por exemplo, dispositivos transdérmicos são na forma de uma ligadura que compreende um membro de apoio, um reservatório contendo o composto opcionalmente com veículos, opcionalmente uma barreira de controle de taxa para distribuir o composto para a pele do hospedeiro a uma taxa controlada e predeterminada durante um período prolongado de tempo, e meios para fixar o dispositivo à pele. Formulações transdérmicas de matriz também podem ser usadas. Formulações adequadas para aplica- ção tópica, por exemplo, à pele e olhos, podem ser soluções aquosas, po- madas, cremes ou géis bem-conhecidos na técnica. Isto pode conter solubi- lizantes, estabilizadores, agentes melhoradores de tonicidade, tampões e conservantes.

Os compostos da invenção podem ser administrados em quan- tidades terapeuticamente eficazes com um ou mais agentes terapêuticos (combinações farmacêuticas). Por exemplo, efeitos sinergísticos podem o- correr com outras substâncias imunomodulatórias ou anti-inflamatórias, por exemplo, quando usadas em combinação com ciclosporina, rapamicina ou ascomicina ou análogos imunossupressores das mesmas, por exemplo, ci- closporina A (CsA), ciclosporina G, FK-506, rapamicina ou compostos com- paráveis, corticosteróides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, brequi- nar, leflunomide, mizoribina, ácido micofenólico, micofenolato mofetil, 15- desoxispergualina, anticorpos imunossupressores, especialmente anticorpos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo, MHC1 CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD45, CD58 ou seus ligantes, ou outros com- postos imunomodulatórios, tal como CTLA41g. Onde os compostos da in- venção são administrados em conjunto com outras terapias, dosagens dos compostos coadministrados variarão dependendo do tipo de cofármaco em- pregado, do fármaco específico empregado, da condição sendo tratada e assim por diante.

A invenção também proporciona combinações farmacêuticas, por exemplo, um kit, que compreende a) um primeiro agente que é um com- posto da invenção, conforme descrito aqui, em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável, e b) pelo menos um coagente. O kit pode compreender instruções para sua administração. Processos para Fazer Compostos da Invenção

A presente invenção também inclui processos para a prepara- ção de compostos da invenção. Nas reações descritas, grupos funcionais reativos desejados no produto final (por exemplo, grupos hidróxi, amino, imi- no, tio ou carbóxi) podem ser protegidos usando grupos de proteção conhe- cidos na técnica, para evitar sua participação indesejada nas reações. Gru- pos de proteção convencionais podem ser usados de acordo com prática padrão, por exemplo, vide T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry", John Wiley and Sons, 1991.

Em um aspecto, os compostos da Fórmula (1), em que =Q-X é um derivado de 2-vinil-1H-pirrolila, podem ser preparados através de proce- dimentos como no seguinte Esquema 1 de reação: Esquema 1

(R1)r

10

Ύ

Vv W6-W5 W7' A ;w10 W8-W9

(R1)

nr

Z—Y

W6-W5 W7' A ,'W10 VV8-W9 L

15

em que W11 W21 W31 W41 W51 W61 W71 W81 W9, W10, Y, Z, L1 R, R1, R21 m e η são conforme anteriormente definidos acima;

e R5 pode ser H, alquila, ou qualquer grupo adequado dentro do conhecimento daquele versado na técnica.

Conforme mostrado no Esquema 1, um composto da Fórmula (1) pode ser preparado através de reação de um composto de fórmula (3) com um composto de carbonila (4) na presença de uma base adequada (por exemplo, piperidina ou similar) e um solvente adequado (por exemplo, etanol ou similar). A reação prossegue em uma temperatura na faixa de cerca de 50 a cerca de 120°C e pode levar muitas horas para completar. No esquema 1 acima, pirrolila pode ser ainda substituída com um substituinte opcional, tal como anteriormente descrito acima.

Exemplos em detalhe da síntese de um composto da Fórmula (1) podem ser encontrados nos Exemplos abaixo. Processos Adicionais para Fazer Compostos da Invenção

Um composto da invenção pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável através de reação da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceutica- mente aceitável. De modo alternativo, um sal de adição de base farmaceuti- camente aceitável de um composto da invenção pode ser preparado através de reação da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. De modo alternativo, as formas de sal dos compostos da invenção podem ser preparadas usando sais dos materi- ais de partida ou intermediários.

As formas de base livre ou de ácido livre dos compostos da in- venção podem ser preparadas a partir da forma correspondente de sal de adição de base ou sal de adição de ácido, respectivamente. Por exemplo, um composto da invenção em uma forma de sal de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente através de tratamento com uma ba- se adequada (por exemplo, solução de hidróxido de amônio, hidróxido de sódio e similares). Um composto da invenção em uma forma de sal de adi- ção de base pode ser convertido no ácido livre correspondente através de tratamento com um ácido adequado (por exemplo, ácido clorídrico, etc). Os compostos da invenção em forma não oxidada podem ser

preparados a partir de N-óxidos de compostos da invenção através de tra- tamento com um agente de redução (por exemplo, enxofre, dióxido de enxo- fre, trifenil fosfina, borohidreto de lítio, borohidreto de sódio, tricloreto de fós- foro, tribrometo ou similares) em um solvente orgânico inerte adequado (por exemplo, acetonitrila, etanol, dioxano aquoso ou similares) de 0 a 80°C.

Derivados de pró-fármaco dos compostos da invenção podem ser preparados através de métodos conhecidos por aqueles de conhecimen- to comum na técnica (por exemplo, para maiores detalhes, vide Saulnier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 1994, 4:1985-90). Por exemplo, pró-fármacos apropriados podem ser preparados através de reação de um composto não derivatizado da invenção com um agente de carbamilação adequado (por exemplo, cloridrato de 1,1-aciloxialquilcarbano, carbonato de para-nitrofenila ou similares).

Derivados protegidos dos compostos da invenção podem ser preparados através de meios conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Uma descrição detalhada de técnicas aplicáveis à criação de grupos de proteção e sua remoção pode ser encontrada em T. W. Greene, "Protecting Groups in Organic Chemistry", 3a edição, John Wiley and Sons, Inc., 1999.

Os compostos da presente invenção podem ser conveniente- mente preparados ou formados durante o processo da invenção, como sol- vatos (por exemplo, hidratos). Hidratos de compostos da presente invenção podem ser convenientemente preparados através de recristalização de uma mistura de solvente aquoso/orgânico, usando solventes orgânicos, tal como dioxina, tetrahidrofurano ou metanol.

Os compostos da invenção podem ser preparados conforme seus estereoisômeros individuais, através de reação de uma mistura racêmi- ca do composto com um agente de resolução oticamente ativo para formar um par de compostos diastereoisoméricos, separando os diastereoisômeros e recuperando os enantiômeros oticamente puros. Enquanto a resolução de enantiômeros pode ser realizada usando derivativos diastereoméricos cova- lentes dos compostos da invenção, complexos dissociáveis são preferidos (por exemplo, sais diastereoméricos cristalinos). Diastereômeros têm propri- edades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reatividade, etc.) e podem ser prontamente separados toman- do vantagem dessas dissimilaridades. Os diastereômeros podem ser sepa- rados através de cromatografia ou através de técnicas de separação/ resolu- ção com base nas diferenças em solubilidade. O enantiômero oticamente puro é então recuperado, junto com o agente de resolução, através de qual- quer meio prático que não deve resultar em racemização. Uma descrição mais detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisômeros de compostos a partir de sua mistura racêmica pode ser encontrada em Jean Jacques, Andre Collet1 Samuel H. Wilen, "Enantiomers, Racemates and Re- solutions", John WiIeyAnd Sons, Inc., 1981. Em sumário, os compostos da Fórmula (1) podem ser feitos a- través de um processo, que envolve:

(a) aquele do Esquema 1 de reação;

(b) opcionalmente conversão de um composto da invenção em um sal farmaceuticamente aceitável;

(c) opcionalmente conversão de uma forma de sal de um com- posto da invenção em uma forma de não sal;

(d) opcionalmente conversão de uma forma não oxidada de um composto da invenção em um N-óxido farmaceuticamente aceitável;

(e) opcionalmente conversão de uma forma de N-óxido de um

composto da invenção em sua forma não oxidada;

(f) opcionalmente resolução de um isômero individual de um composto da invenção a partir de uma mistura de isômeros;

(g) opcionalmente conversão de um composto não derivatizado da invenção em um derivado de pró-fármaco farmaceuticamente aceitável; e

(h) opcionalmente conversão de um derivado de pró-fármaco de um composto da invenção em sua forma derivatizada.

Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar, porém não limitar, a invenção. Na medida em que a produção dos materiais de partida não é particularmente descrita, os compostos são conhecidos ou podem ser preparados de maneira análoga a métodos conhecidos na técnica ou con- forme divulgados nos exemplos a seguir. Aquele versado na técnica irá a- preciar que os exemplos abaixo são apenas representativos de métodos pa- ra a preparação dos compostos da presente invenção, e que outros métodos bem-conhecidos podem similarmente ser usados. Exemplo 1

3-(1H-Pirrol-2-ilmetileno)-6-(3-r5-(3-^ fenilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona

NH

F3CO.

1) SEM-CI NO2 2) H2

Síntese de 3-(3-Nitro-fenil)-5-(3-trifluorometóxi-fenil)-4H-f1.2.4l-triazol (1) Hidrazida de ácido 3-trifluorometoxibenzóico (60 mg, 0,27 mmol)

e éster metílico de ácido 3-nitro-benzimídico (0,35 mmol) são misturados em 1,2-dicloroetano (0,5 mL), e são aquecidos a 115°C por dois dias. O solvente é evaporado e o resíduo é purificado através de cromatografia de coluna para render o composto do título; LC-MS (m/z) [M++1] 351,2. Síntese de éster etílico de ácido (2-Nitro-4-(3-r5-(3-trifluorometoxifenil)-4-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-4H-f1,2,41triazol-3-in-fenilaminoMenil)-acético (2)

A uma solução do composto 1 (40 mg, 0,11 mmol) em DMF (2 mL), são adicionados cloreto de 2-(trimetilsilil)etoximetila (SEM-CI, 26 μί) e carbonato de césio (74 mg) subseqüentemente. A suspensão é agitada à temperatura ambiente por 3 h. A reação é resfriada com água. A mistura é extraída com EtOAc. A solução orgânica combinada é concentrada e purificada através de cromatografia de coluna, que libera 3-(3-nitro-fenil)- 5-(3-trifluorometoxifenil)-4-(2-trimetilsilaniletoximetil)-4H-[1,2,4]triazol. LC-MS (m/z) [M++1] 481,2.

A uma solução de 3-(3-nitro-fenil)-5-(3-trifluorometóxi-fenil)-4-(2- trimetilsilanil-etoximetil)-4H-[1,2,4]triazol (45 mg, 0,09 mmol) em metanol (4 ml_), é adicionado Pa/C (10% em peso, 10 mg). A mistura é agitada sob balão de hidrogênio durante a noite. Ela é filtrada através de Celite, e con- centrada. LC-MS (m/z) [M++1] 451,2.

3-[5-(3-Trifluorometóxi-fenil)-4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4H- [1,2,4]triazol-3-il]-fenilamina (38 mg, 0,084 mmol) é misturada com éster etílico de ácido (4-bromo-2-nitro-fenil)- acético (24 mg), xantafos (3 mg), ace- tato de paládio (II) (0,8 mg) e carbonato de césio (38 mg) em 1,4-dioxano (1 ml_). A mistura é aquecida a 115°C por 2 dias, então filtrada através de Celite. O filtrado é concentrado e purificado aravés de cromatografia de co- luna, que rende éster etílico de ácido (2-nitro-4-{3-[5-(3-trifluorometóxi-fenil)- 4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenilamino}-fenil)-acético. LC-MS (m/z) [M++1] 658,2.

Síntese de 6-{3-[5-(3-Trifluorometóxi-fenil)-4-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-4H- M,2.41triazol-3-in-fenilamino)-1,3-di-hidro-indol-2-ona (3)

A uma solução de éster etílico de ácido (2-nitro-4-{3-[5-(3-trifluo- rometóxi-fenil)-4-(2-trimetilsilanil-etoxim^ fenil)- acético (42 mg) em ácido acético (4 mL), é adicionado paládio sobre carbono (10% em peso, 8 mg). A mistura é agitada à temperatura ambiente sob balão de hidrogênio durante a noite, e filtrada através de Celite. O filtra- do é concentrado, e o bruto é usado sem purificação adicional. LC-MS (m/z) [M++1] 582,2.

Síntese de 6-(3-r5-(3-Trifluorometóxi-fenil)-4H-ri .2,4Kriazol-3-iH-fenilamino)- 1.3-di-hidro-indol-2-ona (4)

A uma solução de 6-{3-[5-(3-trifluorometóxi-fenil)-4-(2-trimetil- silanil-etoximetil)-4H-[1,2,4]triazol-3-il]-fenilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona (41 mg) em metanol anidro (1 mL), á adicionado mono-hidrato de ácido p- toluenossulfônico (15 mg). A mistura é irradiada a 100°C através de micro- onda por 30 min. A mistura é concentrada e purificada através de cromato- grafia de coluna, que rende o composto do título. LC-MS (m/z) [M++1] 452,2. Síntese de 3-( 1 H-Pirrol-2-ilmetileno)-6-(3-r5-(3-trifluorometóxi-fenil)-4H- Γ1.2.41triazol-3-il1-fenilamino)-1.3-di-hidro-indol-2-ona (5)

A uma suspensão de 6-{3-[5-(3-trifluorometóxi-fenil)-4H-[1,2,4] triazol-3-il]-fenilamino}-1,3-di-hidro-indol-2-ona (14 mg, 0,03 mmol) em EtOH (2 ml_), são adicionados pirrol-2-carboxaldeído (3,5 mg) e piperidina (12 μΙ_). A mistura é aquecida ao refluxo por 2 h, e o solvente é então evaporado. O resíduo é purificado através de prep-LC/MS para render o composto do títu- lo. 1H RMN (DMSO-de) δ 14,66 (s, 1 H), 13,17 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 8,64 - 8,50 (m, 1 H), 8,10 (d, 1 H), 8,03 - 7,92 (m, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 7,72 - 7,40 (m, 6 H), 7,30 - 7,20 (m, 2 H), 6,80 - 6,68 (m, 3 H), 6,30 (m, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 529,2.

Através de repetição dos procedimentos descritos no exemplo acima, usando reagentes de partida apropriados, os seguintes compostos identificados na tabela 1 são obtidos. Table 1

Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) 1 rV d 1H RMN (DMSO-de) δ 14,51 (s, 1 H), 13,19 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,08 (dd, 2 H), 7,94 (d, 1 H), 7,60 - 7,35 (m, 7 H), 7,28 (s, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 6,82 - 6,70 (m, 3 H), 6,35 - 6,25 (m, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 445,2. 2 ^ Ii ^ Vnh h Crcp3 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,17 (s, 1 H), 10,78 (s, 1 H), 8,78 (br s, 1 H), 7,95 - 7,75 (m, 4 H), 7,72 (t, 1 H), 7,55 - 7,45 (m, 3 H), 7,41 (t, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 7,25-7,15 (m, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,75 - 6,70 (m, 1 H), 6,70 (d, 1 H), 6,35-6,30 (m, 1 H); LC-MS (m/z) [M++1] 513,2. Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) 3 Ν. T N Η Vnh η 0 F3C 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 14,70 (br s, 1 H), 13,17 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H), 8,60 (br s, 1 H), 8,29(s, 1 H), 8,26 (s, 1 H), 7,95 - 7,80 (m, 3 H), 7,60 - 7,40 (m, 4 H), 7,30 - 7,20 (m, 2 H), 6,80 - 6,65 (m, 3 H), 6,35 - 6,30 (m, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 513,2. 4 FíCK Η η rrO LC-MS (m/z) [M++1] 513,2. /7-^ Ύ^^ϊ v--nh f vN f f hn—/ o 1H RMN (DMSOd6) δ 6,36 - 6,40 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 7,,24 (s, 1H), 7,39 (3, 1H), 7,40 - 7,48 (m, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 1H), 7,72 - 7,90 (m, 5H), 8,09 (d, 1H), 8,38 (s, 2H), 8,41 (d, 1H), 11,09 (s, 1H), 13,34 (s, 1H), 14,83 (s, 1H); LC - MS (m/z) [M++1] 498,2. 6 O η rrCa N T Η H Vnh O 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1 H), 10,80 (s, 1 H), 8,15 - 8,00 (m, 2 H), 7,90 - 7,85 (m, 1 H), 7,70 - 7,60 (m, 1 H), 7,60 - 7,35 (m, 7 H), 7,22 - 7,15 (m, 1 H), 6,80 - 6,70 (m, 2 H), 3,60 - 3,20 (m, 4 H), 2,67 (s, 3 H), 2,22 (s, 3 H), 1,70- 1,40 (m, 6 H); LC- MS (m/z) [M++1] 584,2. 7 Vn rV Vnh h O 1H RMN (DMSOd6) δ 13,16 (s, 1 H), 14,90 (br s, 1 H), 11,27 (s, 1 H), 9,02 (d, 1 H), 8,90 (br s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,79 (d, 1 H), 7,65 (d, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,55 - 7,40 (m, 4 H), 7,25 (dd, 1 H), 6,82 (dd, 1 H), 6,74 (d, 1 H), 2,58 Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) (s, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 460,2. 8 o /__/net2 V /N JrLH Λ fX>° Vnh O 1H RMN (DMSOd6) δ 14,50 (br s, 1 H), 13,53 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H), 9,24 (br s, 1 H), 8,56 (br s, 1 H), 8,07 (d, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,74 (t, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,60 -7,35 (m, 5 H), 7,18 (d, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 3,60 - 3,50 (m, 1 H), 3,30-3,15 (m, 6 H), 2,46 (s, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 1,23 (t, 6 H); LC - MS (m/z) [M++1] 614,2. 9 /con h2 O 1H RMN (DMSOd6) δ 13,32 (s, 1 H), 10,89 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 7,65 - 7,35 (m, 9 H), 7,22 (d, 1 H), 7,07 (s, 1 H), 7,78 (d, 1 H), 6,73 (s, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 488,2. /co2h νλ ' h h Vnh O 1H RMN (mistura de dois isômeros geométricos, DM- SOd6) δ 13,57 (s, 0,7 H), 13,17 (s, 0,3 H), 10,97 (s, 0,7 H), 10,67 (s, 0,3 H), 9,75 (s, 1 H), 8,10-8,00 (m, 2 H), 7,90 - 7,80 (m, 1 H), 7,80 - 7,70 (m, 1 H), 7,65 - 7,30 (m, 7 H), 7,25 - 7,15 (m, 1 H), 6,80 - 6,65 (m, 2 H), 2,98 (t, 1,4 H), 2,62 (t, 0,6 H), 2,34 (t, 1,4 H), 2,30 - 2,15 (m, 6 H + 0,6 H); LC - MS (m/z) [M++1] 545,2. Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) 11 cn ___ ^ />Γ A fT>oH Vnh h O 1H RMN (DMSO-de) δ 13,67 (s, 1 H), 11,00 (s, 1 H), 8,70 (br s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 8, 08 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,89 (s, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,55 - 7,45 (m, 6 H), 7,43 (t, 1 H), 7,23 (d, 1 H), 7,10 (s, 1 H), 6,79 (d, 1 H), 6,73 (s, 1 H); LC-MS (m/z) [M++1] 470,2. 12 /co2ch3 _ ^ /7 N^ Vnh η O 1H RMN (DMSO-de) δ 10,91 (s, 1 H), 8,66 (br s , 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,60 - 7,40 (m, 8 H), 7,25 - 7,15 (m, 1 H), 7,06 (s, 1 H), 6,78 (dd, 1 H), 6,71 (d, 1 H), 3,75 (s, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 503,2. 13 N T N h Vnh h O xVn 1H RMN (DMSO-de) δ 13,17 (s, 1 H), 10,79 (s, 1 H), 9,24 (d, 1 H), 8,65 (d, 1 H), 8,58 (s, 1 H), 8,38 (dt, 1 H), 7,86 (dd, 1 H), 7,60 - 7,45 (m, 5 H), 7,42 (t, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 7,25 - 7,15 (m, 1 H), 6,80 - 6,65 (m, 3 H), 6,35 - 6,25 (m, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 446,2. 14 /co2h Vnh h O 1H RMN (DMSO-de) δ 13,38 (s, 1 H), 10,90 (s, 1 H), 8,65 (br s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,75 (d, 1 H), 7,60 - 7,45 (m, 7 H), 7,41 (t, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 7,02 (s, 1 H), 6,77 (d, 1 H), 6,71 (d, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 489,2. Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) nA ' H H Vnh π F 3c\J 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 14,62 (br s, 1 H), 13,16 (s, 1 H), 10,74 (s, 1 H), 8,35 - 8,25 (m, 2 H), 8,04 (d, 1 H), 7,85 - 7,60 (m, 3 H), 7,66 (dd, 1 H), 7,50 - 7,40 (m, 2 H), 7,45 (d, 1 H), 7,30 - 7,20 (m, 1 H), 6,75 - 6,65 (m, 1 H), 6,68 (dd, 1 H), 6,60 (d, 1 H), 6,35 - 6,25 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H). 16 A fr>°H Vnh η O 1H RMN (mistura de dois isômeros geométricos, DM- SO-d6) δ 14,51 (s, 1 H), 13,64 (s, 1 H), 10,83 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,88 (s, 1 H), 7,67 (d, 1 H), 7,60 - 7,35 (m, 6 H), 7,25 - 7,15 (m, 1 H), 6,77 (dd, 1 H), 6,72 (d, 1 H), 2,74 (q, isômero menor), 2.60 (q, isômero maior), 2,38 (s, 3 H), 1,26 (t, isômero menor), 1,19 (t, isômero maior); LC - MS (m/z) [M++1] 488,2. 17 Λί ^ ^ rv n fyi» ,NwNA /O^n nv t N h Vnh h O 1H RMN (DMSO-de) δ 14,52 (s, 1 H), 10,98 (s, 1 H), 8,80 - 8,65 (m, 1 H), 8,08 (s, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 1,89 (s, 1 H), 7,70 - 7,35 (m, 6 H), 7,30 - 7,15 (m, 2 H), 7,04 (s, 1 H), 7,76 (d, 1 H), 7,71 (d, 1 H), 2,24 (s, 3 H); LC - MS (m/z) [M++1] 460,2. 18 ^ ^ Jj n n T μ H Vnh m f3c-\_/ 1H RMN (DMSO-d6) δ 13,16 (s, 1 H), 12,95 (s, 1 H), 10,75 (s, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,34 (s, 1 H), 8,30 - 8,25 (m, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 7,72 (s, 1 H), 77,1 (s, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 7,40 - 7,20 (m, 3 H), 7,05 - 6,95 (m, 1 H), 6,75-6,65 (m, 3H), 6,35-6,30 (m, 1 H); LC Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) -MS (m/z) [M++1] 512,2. 19 F3C\ K| ^ ^ ílN^ rt>oH 1H RMN (DMSO-de) δ 13,17 (s, 1 H), 10,84 (s, 1 H), 8,70 (br s, 1 H), 8,50 (d, 1 H), 8,03 (d, 1 H), 7,93 (t, 1 H), 7,72 (d, 1 H), 7,55 - 7,50 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,30 - 7,20 (m, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 6,75 - 6,70 (m, 2 H), 6,35 - 6,30 (m, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 486,2. íl N flí Τ >0 1H RMN (DMSOd6) δ 13,19 (s, 1 H), 10,82 (s, 1 H), 8,70 (br s, 1 H), 8,05 - 7,95 (m, 2 H), 7,87 (d, 1 H), 7,68 (dd, 2 H), 7,60 - 7,45 (m, 3 H), 7,30 - 7,25 (m, 2 H), 6,83 (dd, 1 H), 6,80-6,70 (m, 2 H), 6,35 - 6,30 (m, 1 H); LC-MS (m/z) [M++1] 486,2. 21 .prV^ 0 o 1H RMN (DMSO-de) δ 13,18 (s, 1 H), 10,81 (s, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,29 (dd, 2 H), 7,85 - 7,80 (m, 1 H), 7,75 - 7,70 (m, 1 H), 7,70 - 7,65 (m, 2 H), 7,60 - 7,50 (m, 3 H), 7,46 (t, 1 H), 7,35 - 7,30 (m, 1 H), 7,30 - 7,25 (m, 1 H), 7,79 (dd, 1 H), 6,75 - 6,70 (m, 2 H), 6,35 - 6,30 (m, 1 H); LC - MS (m/z) [M++1] 446,2. 22 VÍH H H 1H RMN (DMSO-de) δ 6,30 - 6,33 (m, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,72 - 6,75 (m, 1H), 6,76 - 6,84 (dd, 1H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,40 - 7,54 (m, 4H), 7,62-7,74 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 8,18 (d, 2H), 8,25 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 13,17 (s, 1H); LC - MS (m/z) [M++1] 512,2. Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS {m/z) 23 F3C f^VX H fl/V^N^f \__/ \\ ι H H x^=/ xN-nh LC-MS (m/z) [M++1] 512,2. 24 ^ ^ 77 1N «(Υ^η'Υ^-η N 1H RMN (DMSO-Cl6) δ 6,30 (d, 1H), 6,34 - 6,38 (m, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,85 - 6,90 (m, 1H), 7,22 - 7,30 (dd, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,85 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,34 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 10,80 (s, 1H), 13,39 (s, 1H); LC - MS (m/z) [M++1] 480,1. ^ ^ 7/ N π nr> Oh Vnh O 26 CO2Me ν T n h Vnh h 27 Tlf iiVo víh h h O Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) 28 ^ f ^ íl n nA ' h h Vnh O 29 nJIaMn^0 HN T N Η ^ I^S CO2Me fj N^AAmAAn Ν, T N Η Vnh h Ki 31 CO2Me ^ Λ 77 N^ A JTO=»" Vnh h f2hc-\_/ 32 f 1 I [Vo N I N H Vnh η Cl^Q Composto N0 Estrutura Dados Físicos 1H RMN e/ou MS (m/z) 33 CO2Me ^ ^ Jf^ NT Λ frio" V-NH H W NC

Ensaios

Os compostos da presente invenção podem ser ensaiados para medir sua capacidade de inibir seletivamente a proliferação celular de célu- las 32D que expressam BCR-AbI (32D-p210) em comparação com células 32D parentais. Compostos que inibem seletivamente a proliferação destas células transformadas BCR-AbI são testados quanto à atividade antiprolifera- tiva sobre células Ba/F3 que expressam tanto o tipo selvagem quanto as formas mutantes de Bcr-abl.

Os compostos da presente invenção também podem ser ensai- ados para medir sua capacidade de inibir seletivamente a proliferação celu- lar de células Ba/F3 que expressam ETV6-NTRK3 (Ba/F3 EN) em compara- ção com células Ba/F3 parentais. Os compostos que inibem seletivamente a proliferação destas células transformadas ETV6-NTRK3 são testados quanto à atividade antiproliferativa sobre células Ba/F3 que expressam quaisquer fusões Tel de membros da famíla Trk, especificamente NTRK1 e NTRK2. Em adição, os compostos podem ser ensaiados para medir sua capacidade de inibir quinases TrkA1 TrkB1 TrkC1 Abi, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, Axl1 Bmx1 BTK1 c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCa, Raf, ROCK-II1 Rsk1, e SGK. Inibição de proliferação dependente de BCR-AbI celular (Métodos de Alto Rendimento)

A linhagem de célula progenitora hematopoiética 32D da linha- gem celular murina pode ser transformada com BCR-AbI cDNA (32D p210). Estas células são mantidas em RPMI/soro fetal bovino a 10% (RPMI/FCS) suplementado com 50 pg/mL de penicilina, 50 pg/mL de estreptomicina e 200 mM de L-glutamina. Células 32D não transformadas são mantidas de modo similar com a adição de 15% de meio condicionado de WEHI como uma fonte de IL3.

50 μΙ de uma suspensão de células 32D ou 32D-p210 são pla- queados em microplacas Greiner 384 caviades (preto) a uma densidade de 5000 células por caviade. 50 nL de composto de teste (1 mM em solução estoque de DMSO) são adicionados a cada caviade (STI571 é incluído como um controle positivo). As células são incubadas por 72 horas a 37°C, CO2 a 5%. 10 μΙ de uma solução de Alamar Blue a 60% (diagnósticos Tek) são adi- cionados a cada caviade e as células são incubadas por um adicional de 24 horas. A intensidade de fluorescência (excitação a 530 nm, emissão a 580 nm) é quantificada usando o sistema Acquest® (Molecular Devices). Inibição de proliferação dependente de BCR-AbI celular

Células 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 96 cavia- des a uma densidade de 15.000 células por caviade. 50 μΙ de duas diluições em série dobradas do composto de teste (Cmax é 40 μΜ) são adicionados a cada caviade (STI571 é incluído como um controle positivo). Após incubar as células por 48 horas a 37°C, CO2 a 5%, 15 μΙ de MTT (Promega) são adicio- nados a cada caviade e as células são incubadas por um adicional de 5 ho- ras. A densidade ótica a 570 nm é quantificada espectrofotometricamente e valores IC50, a concentração de composto requerida para inibição de 50%, são determinados a partir de uma curva de resposta à dose. Efeito sobre distribuição do ciclo celular

Células 32D e 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 6 cavidades a 2,5 χ 106 células por cavidade em 5 ml de meio, e o composto de teste a 1 ou 10 pm é adicionado (STI571 é incluído como um controle). As células são então incubadas por 24 ou 48 horas a 37°C, CO2 a 5%. Uma suspensão celular de 2 ml é lavada com PBS, fixa em EtOH a 70% por 1 hora e tratada com PBS/EDTA/RNase A por 30 minutos. Iodeto de propídio (Cf= 10 pg/ml) é adicionado e a intensidade fluorescente é quantificada atra- vés de citometria de fluxo no sistema FACScalibur® (BD Biosciences). Em algumas modalidades, o composto de teste da presente invenção pode demonstrar um efeito apoptótico sobre as células 32D-p210, mas não induzir

apoptose nas células parentais 32D.

Efeito sobre Autofosforilacão de BCR-AbI Celular

Autofosforilação de BCR-AbI é quantificada com captura Elisa usando um anticorpo de captura específico de c-abl e um anticorpo antifosfo- tirosina. Células 32D-p210 são plaqueadas em placas TC de 96 cavidades a 2 χ 105 células por cavidade em 50 μΙ_ de meio. 50 pL de duas diluições em série dobradas dos compostos de teste (Cmax é 10 μΜ) são adicionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). As células são incubadas por 90 minutos a 37°C, CO2 a 5%. As células são então tratadas por uma hora sobre gelo com 150 pl_ de tampão de Iise (50 mM de Tris-HCI, pH 7,4, 150 mM de NaCI, 5 mM de EDTA, 1 mM de EGTA e NP-40 a 1%) contendo inibidores de protease e fosfatase. 50 pl_ de Iisato de célula são adicionados a optiplacas de 96 cavidades previamente revestidas com anti- corpo específico anti-abl e bloqueadas. As placas são incubadas por 4 horas a 4°C. Após lavagem com tampão TBS-Tween 20, 50 pL de anticorpo anti- fosfotirosina conjugada com fosfatase alcalina são adicionados, e a placa é ainda incubada durante a noite a 4°C. Após lavagem com tampão TBS-Tween 20, 90 pL de um substrato Iuminescente são adicionados e a luminescência é quantificada usando o sistema Acquest® (Molecular Devi- ces). Em algumas modalidades, os compostos de teste da invenção podem inibir a proliferação das células que expressão BCR-Abl, inibindo a autofos- forilação de BCR-AbI celular de uma maneira dependente de dose. Efeito sobre proliferação de células que expressam formas mutantes de Bcr- abi

Os compostos da invenção podem ser testados quanto a seu efeito antiproliferativo sobre células Ba/F3 que expressam tanto o tipo selva- gem quanto as formas mutantes de BCR-AbI (G250E, E255V, T315I, F317L, M351T), que confere resistência ou sensibilidade diminuída a STI571. O e- feito antiproliferativo destes compostos sobre as células que expressam BCR-AbI mutante e sobre as células não transformadas pode ser testado a 10; 3,3; 1,1 e 0,37 pM, como descrito acima (em meios carentes de IL3). Os valores IC50 dos compostos carentes de toxicidade sobre as células não transformadas são determinados a partir das curvas de resposta a dose ob- tidas conforme descrito acima. FLT3 and PDGFR3

Os efeitos dos compostos da invenção sobre a atividade celular

de FLT3 e PDGFR3 podem ser conduzidos usando o seguinte método. Para FLT3 e PDGFRp, Ba/F3-FLT3-ITD e Ba/F3-Tel-PDGFRp são usados, res- pectivamente.

Os compostos da invenção podem ser testados quanto à sua habilidade para inibir a proliferação de células Ba/F3-FLT3-ITD ou Ba/F3- TeI-PDGFRp transformadas, que é dependente da atividade de quinase ce- lular de FLT3 ou PDGFRp. Ba/F3-FLT3-ITD ou Ba/F3-Tel-PDGFRp são cul- tivadas até 800.000 células/mL em suspensão, com RPMI 1640 suplemen- tado com soro fetal bovino a 10% como o meio de cultura. As células são dispensadas em placas em formato de 374 cavidades a 5000 células/ cavi- dade em 50 μΙ_ de meio de cultura. Os compostos da invenção são dissolvi- dos e diluídos em dimetilsulfóxido (DMSO). Doze pontos de diluições em série de 1:3 são feitos em DMSO para criar gradientes de concentração que variam tipicamente a partir de 10 mM a 0,05 μΜ. As células são adicionadas com 50 nL de compostos diluídos e incubadas por 48 horas em incubador de cultura celular. AlamarBIue® (TREK Diagnostic Systems), que pode ser usa- do para monitorar o ambiente de redução criado através de células de proli- feração, é adicionado às células a uma concentração final de 10%. Após um adicional de quatro horas de incubação em um incubador de cultura celular a 37°C, sinais fluorescentes de AlamarBIue® reduzido(excitação a 530 nm; emissão a 580 nm) são quantificados sobre GT analítica (Molecular Devices Corp.). Valores IC50 são calculados através de análise por regressão linear da inibição percentual de cada composto em 12 concentrações. Inibicão de proliferação dependente de ETV6-NTRK3 celular (Método de Alto Rendimento)

A linhagem de célula progenitora hematopoiética Ba/F3 da li- nhagem celular murina pode ser transformada com ETV6-NTRK3 cDNA (Ba/F3 ΕΝ). Estas células são mantidas em RPMI/soro fetal bovino a 10% (RPMI/FCS) suplementado com 50 pg/mL de penicilina, 50 pg/mL de estrep- tomicina e 200 mM de L-glutamina. Células Ba/F3 não transformadas são mantidas de modo similar com a adição de 10% de meio condicionado de WEHI como uma fonte de IL3.

50 μΙ de uma suspensão de células Ba/F3 ou Ba/F3 EN são pla- queados em microplacas Greiner de 384 cavidades (preto) a uma densidade de 2000 células por cavidade. 50 nL de composto de teste (1 mM em solu- ção estoque de DMSO) são adicionados a cada cavidade. As células são incubadas por 72 horas a 37°C, CO2 a 5%. 10 μΙ de uma solução de Alamar Blue a 60% (Tek Diagnostics) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas por um adicional de 24 horas. A intensidade da fluorescência (excitação a 530 nm; emissão a 580 nm) é quantificada usando o sistema Acquest® (Molecular Devices). Inibição de proliferação dependente de ETV6-NTRK3 celular

10.000 células por cavidade contidas em 90 pL de meio de célu- las Ba/F3 EN são plaqueadas em placas TC de 96 cavidades. 10 pL de três diluições em série dobradas do composto de teste (Cmax é 10 μΜ) são adi- cionados a cada cavidade (STI571 é incluído como um controle positivo). Após incubação das células por 72 horas a 37°C, CO2 a 5%, 15 pL de MTT (Promega) são adicionados a cada cavidade e as células são incubadas por um adicional de 5 horas. A densidade ótica a 570 nm é espectrofotometri- camente quantificada e valores IC50 são determinados a partir de uma curva de resposta à dose. Efeito sobre proliferação de células

Os compostos da invenção podem ser testados quanto a seu efeito antiproliferativo sobre células Ba/F3 que expressam tanto ETV6- NTRK3 quanto ETV6-NTRK1, ETV6-NTRK2, Bcr-Abl, FLT3, FGFR3, NPM- Alk1 FIG-Ros e Ror1. O efeito antiproliferativo destes compostos sobre as diferentes linhagens celulares e sobre as células não transformadas é testa- do em três diluições em série dobradas em placas de 384 cavidades, como descrito acima (em meio carente de IL3). Os valores IC50 dos compostos em diferentes linhagens celulares são determinados a partir das curvas de res- posta à dose obtidas conforme acima descrito. Upstate KinaseProfiler® - Ensaio de ligação em filtro Rádio-enzimático

Os compostos da invenção podem ser avaliados quanto a sua habilidade para inibir membros individuais de um painel de quinases (uma lista parcial, não limitativa, de quinases inclui: quinases TrkA1 TrkB, TrkC1 Abi, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met, Tie2, MET, FGFR3, Aurora, Axl, Bmx, BTK, c- kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCa, Raf, ROCK-II, Rskl e SGK). Os compostos são testados em duplicatas a uma concentração final de 10 μΜ após este protocolo genérico. Deve ser notado que a composição de tampão quinase e os substratos variam para as diferentes quinases inclu- ídas no painel Upstate Kinase Profiler®. O tampão quinase (2,5 μΙ_, 10x - contendo MnCb quando requerido), quinase ativa (0,001-0,01 Unidade; 2,5 μΙ_), peptídeo específico ou polipeptídeo (Glu4-Tyr) (5 - 500 μΜ ou 0,01 mg/ml) em tampão quinase e tampão quinase (50 μΜ; 5 μΙ_) são misturados em um Eppendorf sobre gelo. Uma mistura de Mg/ATP (10 μΙ_; 67,5 (ou 33,75) mM de MgCI2, 450 (ou 225) μΜ de ATP e 1 μΟϊ/μΙ de [γ-32Ρ]-ΑΤΡ (3000 Ci/mmol)) é adicionada e a reação é incubada a cerca de 30°C por cerca de 10 minutos. A mistura da reação é pingada (spoted) (20 μΐ.) sobre um quadrado de papel de 2cm χ 2 cm P81 (fosfocelulose, para substratos de peptídeo positivamente carregados) ou Whatman No. 1 (para substrato de polipeptídeo (Glu4-Tyr)). Os quadrados de ensaio são lavados quatro vezes por cinco minutos cada com ácido fosfórico a 0,75%, e lavados uma vez com acetona por 5 minutos. Os quadrados de ensaio são transferidos para um frasco de cintilação, 5 ml de coquetel de cintilação são adicionados e incor- poração de 32P (cpm) ao substrato de peptídeo é quantificada com um con- tador de cintilação Beckmam. A percentagem de inibição é calculada para cada reção.

Os compostos da Fórmula (1) ou (2) em forma livre ou em forma de sal farmaceuticamente aceitável podem exibir valiosas propriedades far- macológicas, por exemplo, como indicado pelos testes in vitro descritos nes- te pedido. O valor IC50 naqueles experimentos é dado como aquela concen- tração do composto de teste em questão que resulta em uma contagem ce- lular que é 50% mais baixa do que aquela obtida usando o controle sem ini- bidor. Em geral, os compostos da invenção têm valores IC50 a partir de 1 nM a 10 μΜ. Em alguns exemplos, os compostos da invenção têm valores IC50 a partir de 0,01 μM a 5 μΜ. Em outros exemplos, os compostos da invenção têm valores IC50 a partir de 0,01 μΜ a 1 μΜ, ou mais particularmente a partir de 1 nM a 1 μΜ. Em ainda outros exemplos, os compostos da invenção têm valores IC50 de menos do que 1 nM ou maior do que 10 μΜ. Os compostos da Fórmula (1) ou (2) podem exibir uma percentagem de inibição maior do que 50%, ou em outras modalidades, podem exibir uma percentagem de inibição maior do que cerca de 70%, contra uma ou mais das seguintes qui- nases a 10 μΜ: quinases TrkA, TrkB1 TrkC, Abi, Bcr-Abl, cSrc, TPR-Met1 Ti- e2, MET, FGFR3, Aurora, Axl, Bmx1 BTK1 c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCa, Raf, ROCK-II, Rskl e SGK. Deve ser entendido que os exemplos e modalidades descritos

aqui são apenas para fins ilustrativos e que várias modificações ou mudan- ças à luz dos mesmos serão sugeridas por aqueles versados na técnica e devem ser incluídas dentro do espírito e alcance deste pedido de patente e escopo das reivindicações anexas. Todas as publicações, patentes e pedi- dos de patente citados são incorporados por referência para todos os fins.

Claims (20)

1. Composto tendo a Fórmula (1):<formula>formula see original document page 47</formula> ou sais e tautômeros farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que: W11 W21 W31 W41 W51 W61 W71 W81 W9 e W10 são, independente- mente, C ou N; desde que cada um dentre W11 W21 W31 W41 W5, W6, W7, W8, W9 e W10 seja C quando ligado a L, Y, R1 e R2; Q é N, NNR1 NO ou CR0; L é uma ligação, -O-, -NRC(O)-, -NRC(O)NR-, -C(O)NR-, -NR- ou S; R01 R1 e R2 são, independentemente, halo; Ci-6 alquila, C2-e al- quenila ou C3-6 alquinila, cada um dos quais pode ser opcionalmente haloge- nado ou opcionalmente substituído com NO ou S; ou uma arila, heteroarila, anel carbocíclico ou anel heterocíclico opcionalmente substituídos; ou R0 é H; cada R é H ou C-i-6 alquila; XeZ são, independentemente, uma arila, heteroarila, anel hete- rocíclico ou anel carbocíclico opcionalmente substituídos; Y é uma heteroarila opcionalmente substituída; alternativamente, o Anel A junto com Y pode formar uma hete- roarila fundida; ou Y e Z juntos podem formar uma heteroarila fundida; m é O - 4; e η é O - 3; desde que o dito composto não seja 3-(1H-pirrol-2-ilmetileno)-6- {3-[3-(3-trifluorometil-fenil)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenilamino}-1,3-di-hidro-indol- 2-ona.

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que X, Y e Z são, independentemente, uma heteroarila de 5 - 7 membros opcionalmente substituída que tem Ν, O ou S; ou Z é uma arila 5-7 membros opcional- mente substituída.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que XeY são, independentemente, pirrolila, imidazolila, triazolila, tetrazolila, piridila, pirimidinila, oxazolila, isoxazolila, pirazolila, furanila ou oxadiazolila opcio- nalmente substituídas; ou o Anel A junto com Y forma benzimidazolila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 3, em que Z é fenila, piridila ou furanila opcionalmente substituídas; ou Y e Z juntos formam benzimidazolila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 4, em que R1 e R2 são, independentemente, halo ou uma Ci_6alquila ou Ci- 6 alcóxi opcionalmente halogenados.

6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 5, em que L é uma ligação ou NH.

7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 6, em que Q é CR0 e R0 é H ou Ci.6alquila.

8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 7, em que cada W11 W2, W3, W41 W5, W6, W7, W8, W9 e W10 é C.

9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 - 7, em que dois dentre W5, W6, W7, W8, W9 e W10 são N e os outros são C.

10. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que o dito composto é da Fórmula (2): em que R1 e R2 são, independentemente, halo, ou uma C1^ alquila ou C-i-6 alcóxi opcionalmente halogenados; W5 e W9 são, independentemente, C ou N; desde que cada um dentre W5 e W9Seja C quando ligado a R1; XeY são, independentemente, uma heteroarila opcionalmente substituída; Z é uma arila ou uma heteroarila opcionalmente substituídas; alternativamente, o Anel A junto com Y pode formar uma hete- roarila fundida; ou Y e Z juntos podem formar uma heteroarila fundida; e m e η são, independentemente, 0 - 2.

11. Composto de acordo com a reivindicação 10, em que X é uma pirrolila ou imidazolila opcionalmente substituídas.

12. Composto de acordo com a reivindicação 10 ou 11, em que Y é imidazolila, triazolila, pirazol ou oxadiazolila; ou a Anel A junto com Y forma benzimidazolila.

13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 10 - 12, em que Z é uma fenila, piridila ou furanila opcionalmente substituí- das; ou Y e Zjuntos formam benzimidazolila.

14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1 - 13, em que o dito composto é selecionado a partir do grupo que consiste em <formula>formula see original document page 49</formula> <formula>formula see original document page 50</formula> <formula>formula see original document page 51</formula> <formula>formula see original document page 52</formula>

15. Composição farmacêutica que compreende uma quantida- de terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 14, e um veículo farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 - 14, ou sais ou composições farmacêuticas farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos, na fabricação de um medicamento para tra- tamento de uma condição mediada por uma quinase selecionada a partir do grupo que consiste em quinase TrkA, TrkB, TrkC, Abi, Bcr-Abl, cSrc, TPR- Met1 Tie2, MET, FGFR3, Aurora, Axl, Bmx, BTK, c-kit, CHK2, Flt3, MST2, p70S6K, PDGFR, PKB, PKCa, Raf, ROCK-II, Rskl e SGK, ou uma combi- nação das mesmas.

17. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 16, em que a dita quinase é quinase Trk.

18. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 16, em que a dita condição é um distúrbio proliferativo de célula, dor crônica, dor óssea, angiogênese anormal, artrite, diabetes, retinopatia diabética, degene- ração macular ou psoríase.

19. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 18, em que o dito distúrbio proliferativo de célula é neuroblastoma ou um tumor ou câncer de mama, próstata ou pâncreas.

20. Uso de um composto de acordo com a reivindicação 19, em que o dito distúrbio proliferativo de célula é um tumor ou câncer da próstata ou pâncreas.