KR20100017441A - 증식성 병태를 치료하기 위한 ＥｐｈＢ4 키나제 억제제로서의 Ｎ'-(페닐)-Ｎ-(모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-피리미딘-2,4-디아민 유도체 - Google Patents

증식성 병태를 치료하기 위한 ＥｐｈＢ4 키나제 억제제로서의 Ｎ'-(페닐)-Ｎ-(모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-피리미딘-2,4-디아민 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 피리미딘 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로서, 화학식 I에서 A1, A2, A3, R1, n, R2, R3, 및 R4는 상세한 설명에서 정의한 바와 같다. 본 발명은 또한 이러한 화합물의 제조 방법, 이를 함유하는 약학 조성물 및 종양 또는 EphB4 키나제의 억제에 감응성인 다른 증식성 병태의 예방 또는 치료에서 항증식성 제제로서 사용하기 위한 약제의 제조에서 이의 용도에 관한 것이다:
[화학식 I]

Description

증식성 병태를 치료하기 위한 ＥｐｈＢ4 키나제 억제제로서의 Ｎ'-(페닐)-Ｎ-(모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-피리미딘-2,4-디아민 유도체{N'-(PHENYL)-N-(MORPHOLIN-4-YL-PYRIDIN-2-YL)-PYRIMIDINE-2,4-DIAMINE DERIVATIVES AS EPHB4 KINASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF PROLIFERATIVE CONDITIONS}
본 발명은 신규한 피리미딘 유사체, 이러한 유사체를 함유하는 약학 조성물, 및 치료법, 구체적으로 온혈 동물 예컨대 인간의 암 예방 및 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.
세포 증식성 질환 예컨대 건선 및 암 등에 대한 다양한 현행 치료법은 DNA 합성을 억제하는 화합물을 사용한다. 이러한 화합물은 일반적으로 모든 세포에 독성을 갖지만, 급속 분열 세포 예컨대 종양성 세포에 대한 이들의 독성 효과는 유용할 수 있다.
최근 수년간, 활성화시에, 악성 종양 세포의 형성을 초래하는 유전자인 종양유전자로 세포 DNA의 일부가 형질전환되어서 세포가 암이 될 수 있다는 것이 밝혀졌다(Bradshaw, Mutagenesis , 1986, 1, 91). 이러한 몇몇 종양유전자는 성장 인자에 대한 수용체인 펩티드를 생성시키게 된다. 성장 인자 수용체의 활성화는 세포 증식 을 증가시킨다. 예를 들어, 몇몇 종양유전자가 티로신 키나제 효소를 코딩하고 일부 성장 인자 수용체가 또한 티로신 키나제 효소라는 것이 알려졌다(Yarden et al ., Ann . Rev . Biochem ., 1988, 57, 443; Larsen et al ., Ann . Reports in Med . Chem ., 1989, Chpt. 13).
수용체 티로신 키나제는 세포 증식, 생존 및 이동을 포함하여, 다양한 세포 반응을 개시하는 생화학 신호의 전달에서 중요한 역할을 한다. 이들은 세포막에 걸쳐있고 성장 인자, 예컨대 상피 성장 인자(EGf)에 대한 세포외 결합 도메인, 및 단백질의 티로신 아미노산을 인산화시키는 키나제로서 기능하는 세포내 영역을 보유하여 세포 증식에 영향을 주는 거대 효소이다. 다수의 수용체 티로신 키나제가 알려져 있고(Wilks, Advances in Cancer Research , 1993, 60 43-73), 세포외 도메인에 결합하는 성장 인자의 패밀리를 기준으로 분류된다. 이러한 분류에는 EGF, TGFα, Neu 및 erbB 수용체 등의 수용체 티로신 키나제의 EGF 패밀리를 포함하는 클래스 I 수용체 티로신 키나제, 인슐린 및 IGF1 수용체 및 인슐린 관련 수용체(IRR) 등의 수용체 티로신 키나제의 인슐린 패밀리를 포함하는 클래스 II 수용체 티로신 키나제, 및 PDGFα, PDGFβ 및 콜로니 자극 인자 1(CSF 1) 수용체 등의 수용체 티로신 키나제의 혈소판 유래 성장 인자(PDGF) 패밀리를 포함하는 클래스 III 수용체 티로신 키나제를 포함한다.
Eph 패밀리는 알려진 가장 큰 수용체 티로신 키나제 패밀리로서, 포유류에서 14 수용체 및 8 동족 에프린 리간드가 동정되었다([Kullander and Klein, Nature Reviews Molecular Cell Biology, 2002, 3, 475-486] 참조). 이 수용체 패밀리는 또한 대체로 세포외 도메인의 상동성 및 특정 리간드 유형에 대한 친화성에 의해 2 하위 패밀리로 더욱 하위 분류된다. 대체로, 모든 Eph 수용체는 19개의 보존 시스테인을 갖는 시스테인 풍부 영역 및 2개의 피브로넥틴 III형 도메인을 갖는 세포외 Ig 유사 도메인 및 세포내 티로신 키타제 도메인을 포함한다. Eph 수용체의 A 클래스는 EphA1-8이라고 하는 8 수용체로 구성되며, 이들은 대체로 에프린 A1-5라고 하는 이들의 동족 에프린 A 클래스의 리간드에 결합한다. B 클래스는 EphB1-6라 하는 6 수용체로 구성되고, 이들은 ephrinB1-3이라고 하는 이들의 동족 에프린 B 리간드에 결합한다. Eph 수용체 리간드는 이들이 에프린 A 리간드의 글리코실포스파티딜이노시톨 링커 또는 에프린 B 리간드의 완전한 경막 영역을 통해서도 세포에 영향을 준다는 점에서 흔하지 않고 대부분의 다른 수용체 티로신 키나제 리간드와 다르다. Eph 수용체에 에프린 리간드의 결합은 Eph 세포내 도메인 내에 구조적 변화를 유발하여서 자가억제성의 인접한 막 영역 내 티로신 잔기를 인산화시켜, 이 촉매 부위의 억제를 풀고 추가적인 인산화를 통해 활성 구조를 안정화시켜서 하류 신호전달 이펙터를 위해 보다 많은 도킹 부위를 생성시킨다.
또한, 제시자료들은 Eph/에프린 신호전달이 증식 및 생존 등 다른 세포 반응을 조절할 수 있다는 것을 시사한다.
Eph 수용체 신호전달이 혈관생성의 조정을 통해 간접적으로 또는 직접적으 로 종양 세포 상에서, 광범위한 인간 암의 종양형성에 관여할 것이라는 증거들이 늘어나고 있다. 예를 들어, 다양한 종양 유형에서 여러 Eph 수용체가 과발현된다([Surawska et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2004, 15, 419-433] 및 [Nakamoto and Bergemann, Microscopy Res and Technique, 2002, 59, 58-67] 참조). EphB4를 포함하여 EphB 수용체의 발현은 신경아세포종, 백혈병, 유방, 간, 폐 및 결장 등의 종양에서 상향 조절된다. 또한, 구체적으로 EphB4와 특히 관련된 다양한 시험관 내 및 생체 내 실험은 암 세포 상에서 Eph 수용체의 과발현이 종양형성 표현형 예컨대 증식성 및 침윤성 등을 부여할 수 있다는 것을 시사하며, 이는 종양형성에서 추측되는 기능과 일관성을 갖는다.
예를 들어, 간섭 RNA 또는 안티센스 올리고데옥시뉴클레오티드를 사용한 EphB4 발현 억제는 시험관 내 및 생체 내 이종이식 모델의 PC3 전립선 암 세포의 증식, 생존 및 침윤을 억제하였다(Xia et al., Cancer Res., 2005, 65, 4623-4632).
종양 세포 상에서 Eph 수용체의 주목할만한 역할 이외에도, EphB4가 종양의 혈관 생성에 기여한다는 충분한 증거가 존재한다(문헌 [Brantley-Sieders et al., Current Pharmaceutical Design, 2004, 10, 3431-3442, Cheng et al., Cytokine and Growth Factor Reviews, 2002, 13, 75-85] 참조). EphB4를 포함하여 Eph 패밀리의 구성원은 내피 세포 상에서 발현된다. 형질전환 실험은 EphB4(Gerety et al ., Molecular Cell, 1999, 4, 403-414) 또는 이의 리간드 ephrinB2(Wang et al ., Cell, 1998, 93, 741-753)의 파괴가 혈관 발생에서의 핵심적인 역할과 일관성 있게 혈관 모델 결함과 연관된 배아 치사를 초래하는 것을 보여주었다. EphB4 활성화는 시험관 내에서 내피 세포 증식 및 이동을 자극하였다(Steinle et al ., J. Biol . Chem ., 2002, 277, 43830-43835).
또한, EphB4의 가용성 세포외 도메인을 사용한 EphB4 신호전달 억제는 생체 내 이종이식 실험에서 종양 성장 및 혈관신생을 억제하는 것으로 나타났다(Martiny-Baron et al., Neoplasia, 2004, 6, 248-257, Kertesz et al., Blood, 2005, Pre-published online).
따라서, Eph 수용체, 특히 EphB4의 억제제가 종양 세포를 직접 표적화하거나 또는 종양 혈관생성에 대한 이들의 영향을 통하여 종양 세포의 증식 및 생존의 선택적 억제제로서 가치가 있다는 것을 알 수 있다. 따라서, 이러한 억제제는 종양 질환의 억제 및/또는 치료를 위해 매우 유용한 치료제라 할 수 있다.
본 출원인은 일정 피리미딘 화합물이 EphB4의 억제에 유용하고 따라서 EphB4 활성 증가가 연루되는 질환 상태의 치료를 위한 치료법에 유용하다는 것을 밝혔다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따르면, 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
Figure 112009073121614-PCT00001
상기 식에서, A1, A2 또는 A3 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 N에서 선택되고;
R1은 -OR5(여기서, R5는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택됨), 시아노, 할로, 또는 -NR6R7(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택됨)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 (1-4C)알킬 기이며;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시(1-2C)알킬 또는 하위 화학식 -Q-R8의 기에서 선택되고, 여기서, Q는 -CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -NRa-COO-, NRaCONRb, -CONRa-, -S(O)z-(여기서, z는 0, 1 또는 2임), -SO2NRa- 및 -NRaSO2-에서 선택되고, 이때 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸에서 선택되며, R8은 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
R3은
(i) 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 히드록시;
(ii) 임의 치환된, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐 기로서, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하위 화학식 -W-R9의 기 또는 -NR10R11의 기에서 선택되고, 여기서 W는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRbCO-, -CONRb-, -NRbCONRb-, -SO2NRb-, -NRbSO2- 또는 -NRbCOO- 에서 선택되며, Rb는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고, R9는 수소 또는 (1-4C)알킬에서 선택되며, R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 연결되어 R10 및 R11가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 존재하는 임의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 및 SO2 기를 형성할 수 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알칸설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되고 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기;
(iii) -NR12R13 기로서, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 R12 및 R13가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 존재하는 임의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 및 SO2 기를 형성할 수 있고, 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알칸설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되고 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일에 의해 임의 치환되는 것인 기;
(iv) 하기 화학식 II의 기로서,
[화학식 II]
-X-R14
여기서, X는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRcCO-, -CONRc-, -NRcCOO- 및 -NRcSO2- 에서 선택되고, 여기서 Rc는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고;
R14는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬 기이거나, 또는 R14는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 수소, (1-2C)알카노일 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나 또는 R15 및 R16은 연결되어 R15 및 R16가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 이때 존재하는 임 의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 및 SO2 기를 형성할 수 있고, 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알칸설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되고 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기; 또는
(v) 탄소 원자를 통해 연결된 4∼7원 복소환 기
에서 선택되고;
R4는 -NR17R18 기이고, 여기서 R17 및 R18은 연결되어 R17 및 R18가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라서 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 이때 존재하는 임의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 또는 SO2 기를 형성할 수 있고, 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알칸설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되고 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환된다.
상기 정의한 화학식 I의 화합물의 일부가 하나 이상의 비대칭 탄소 원자로 인해 광학 활성형 또는 라세미형으로 존재하는 한, 본 발명은 이의 정의에 상기 언급한 활성을 보유한 임의의 이러한 광학 활성형 또는 라세미형을 포함한다는 것을 이해해야 한다. 광학 활성형의 합성은 유기 화학 분야에서 공지된 표준 방법, 예를 들어, 광학 활성 출발 물질로부터 합성하거나 또는 라세미형의 분해를 통해서 수행할 수 있다. 유사하게, 상기 언급한 활성은 이하에 언급하는 표준 실험실 방법을 사용하여 평가할 수 있다.
상기 정의한 화학식 I의 일정 화합물은 호변이성질 현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해해야 한다. 구체적으로, 호변이성질은 1 또는 2 옥소 치환기를 보유한 임의의 복소환 기에 영향을 줄 수 있다. 또한 본 발명은 이의 정의에 상기 언급한 활성을 보유한 임의의 호변이성질체, 또는 이의 혼합물을 포함하고, 실시예에 명명하거나 도시한 화학식 내에서 사용된 임의의 한 호변이성질체에만 제한되는 것이 아님을 이해해야 한다.
상기 화학식 I의 일정 화합물은 비용매화물 형태뿐만 아니라 용매화물 형태, 예컨대 수화물 형태로도 존재할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 본 발명은 항암 또는 항종양 활성을 보유하는 이러한 모든 용매화물 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
화학식 I의 일정 화합물은 다형 현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해해야 하며, 본 발명은 항암 또는 항종양 활성을 보유하는 이러한 모든 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
또한 피리미딘 고리 상의 4위치에 위치하는 아닐린 기의 페닐 부분에 존재하는 임의의 R2 기는 상기 페닐 부분 상의 임의의 이용가능한 위치에 위치할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 다수의 R2 기가 존재하는 경우에, 각 R2 기는 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
본 명세서에서, 일반명 "알킬"은 직쇄 및 분지쇄 알킬 기 예컨대 프로필, 이소프로필 및 tert-부틸 등을 포함한다. 그러나, 개별 알킬 기 예컨대 "프로필" 등에 대한 언급은 직쇄형만을 특정하는 것이고, "이소프로필" 등의 개별 분지쇄 알킬 기에 대한 언급은 분지쇄형만을 특정하는 것이다. 유사한 개념을 다른 일반명에 적용하는데, 예를 들어, (1-4C)알콕시는 메톡시, 에톡시 및 이소프로폭시를 포함한다.
용어 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 의미한다.
용어 "복소환 고리" 또는 "복소환 기"는 달리 정의하지 않으면, 4, 5, 6 또는 7 고리 원자를 함유하는 포화, 부분 포화 또는 불포화된 단환식 고리를 의미하고, 여기서 상기 원자 중 하나 이상, 및 적절하게는 상기 원자의 1∼4는 이종원자, 예컨대 산소, 황 또는 질소이다. 이들이 불포화된 경우에는, 방향족일 수 있고, 이러한 고리를 "헤테로아릴" 기로서 기술한다.
구체적으로 본 발명의 화합물에서, "복소환 고리"는 4, 5, 6 또는 7 고리 원자, 특히 5 또는 6 고리 원자를 함유하는 포화된 단환식 고리이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "복소환 고리"의 예 및 적절한 것은 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴린-4-일, 티오모르폴린-4-일, 1,4-옥사제판-4-일, 디아제파닐 및 옥사졸리디닐이다.
"헤테로아릴" 고리의 예는 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐을 포함한다.
특히 신규한 본 발명의 화합물은 예를 들어 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로서, 여기서 달리 언급하지 않으면, R1, n, R2, R3 또는 R4 각각이 하기에 정의한 임의의 의미 또는 하기 단락 (1) 내지 (40)에서 정의한 의미를 갖는 것이다:
(1) R1은 (1-4C)알킬이다;
(2) R1은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2-메틸프로필 또는 시클로프로필메틸에서 선택된다;
(3) R1은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 시클로프로필메틸에서 선택된다;
(4) R1은 메틸이다;
(5) R1은 이소프로필이다;
(6) R1은 시클로프로필메틸이다;
(7) R1은 에틸이다;
(8) n은 1, 2 또는 3이다;
(9) n은 2 또는 3이다;
(10) n은 1이다;
(11) n은 2이다;
(12) n은 3이다;
(13) 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시(1-2C)알킬 또는 하위 화학식 -Q-R8에서 선택되고, 여기서 Q는 -NRa-CO-, -S(O)z-(여기서, z는 0, 1 또는 2임)에서 선택되고, Ra는 수소 또는 메틸에서 선택되며, R8은 수소 또는 (1-2C)알킬이다;
(14) 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시(1-2C)알킬 또는 하위 화학식 -Q-R8에서 선택되고, 여기서 Q는 -NRa-CO-, -S(O)z-(여기서, z는 0, 1 또는 2임)에서 선택되고, Ra는 수소 또는 메틸에서 선택되며, R8은 수소 또는 (1-2C)알킬이다;
(15) 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 히드록시메 틸, 메톡시, 아세트아미도 또는 메틸티오에서 선택된다;
(16) 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 히드록시메틸 또는 메톡시에서 선택된다;
(17) 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 플루오로 또는 클로로에서 선택된다;
(18) 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 메틸 또는 히드록시메틸에서 선택된다;
(19) 존재하는 각 R2 기는 메틸이다;
(20) 존재하는 각 R2 기는 히드록시메틸이다;
(21) 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 아세트아미도 또는 메톡시에서 선택된다;
(22) 존재하는 각 R2 기는 메톡시이다;
(23) R3은
(i) 수소, 할로, 니트로, 시아노, 또는 히드록시;
(ii) 임의 치환된 (1-6C)알킬 기로서, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로 또는 하기 하위 화학식의 기 -W-R9 또는 -NR10R11에서 선택되고, 여기서 W는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRbCO-, 또는 -CONRb- 에서 선택되고, Rb는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며, R9는 수소 또는 (1-4C)알킬에서 선택되며, R10 및 R11은 독립적으로 수소, (1-2C)알카노일 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 연결되어 R10 및 R11가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5원 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되며, 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기;
(iii) -NR12R13 기로서, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 R12 및 R13이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기; 또는
(iv) 하기 화학식 II의 기:
[화학식 II]
-X-R14
(여기서, X는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRcCO-, -CONRc- 또는 -NRcCOO-에서 선택되고, 여기서 Rc는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R14는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬 기이거나, 또는 R14는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 수소, (1-2C)알카노일 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R15 및 R16은 연결되어 R15 및 R16이 인결된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되며, 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기
에서 선택된다;
(24) R3은
(i) 수소, 할로, 시아노 또는 히드록시;
(ii) 임의 치환된 (1-4C)알킬 기로서, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할 로, 하위 화학식 -W-R9의 기 또는 -NR10R11의 기에서 선택되고, 여기서 W는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRbCO- 또는 -CONRb-에서 선택되며; Rb는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고, R9는 수소 또는 (1-4C)알킬에서 선택되며, R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 연결되어 R10 및 R11이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노 또는 (1-4C)알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬로 임의 치환되는 것인 기;
(iii) -NR12R13 기로서, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 R12 및 R13이 부착된 질소 원자 이외에도, 고리는 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노 또는 (1-4C)알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소는 (1-4C)알킬로 임의 치환되는 것인 기; 또는
(iv) 하기 화학식 II의 기:
[화학식 II]
-X-R14
(상기 식에서, X는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 -CONRc- 에서 선택되고, 여기서 Rc는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며;
R14는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬 기이다)
에서 선택된다;
(25) R3은
(i) 수소, 할로 또는 시아노;
(ii) 임의 치환된 (1-2C)알킬 기로서, 여기서 임의 치환기는 시아노, 할로, 하위 화학식 -W-R9의 기 또는 -NR10R11의 기에서 선택되고, 여기서 W는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2), -CO-, -NRbCO- 또는 -CONRb- 에서 선택되고, Rb는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고, R9는 수소 또는 (1-4C)알킬에서 선택되며, R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬)에서 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 연결되 어 R10 및 R11가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노 또는 (1-4C)알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬로 임의 치환되는 것인 기;
(iii) -NR12R13 기로서, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 R12 및 R13가 부착된 질소 원자 이외에도, 상기 고리는 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노 또는 (1-4C)알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되며, 고리에 존재하는 임의의 질소 원자는 (1-4C)알킬로 임의 치환되는 것인 기; 또는
(iv) 하기 화학식 II의 기:
[화학식 II]
-X-R14
(여기서, X는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임) 또는 -CONRc-에서 선택되고, 여기서 Rc는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고, R14는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬 기이다)
에서 선택된다;
(26) R3은 -NR12R13 기이고, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 R12 및 R13가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하고, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되며, 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환된다;
(27) R3은 할로 예컨대 클로로이다;
(28) R3은 탄소 원자를 통해 연결된 4∼7원 복소환 기이다;
(29) R3은 탄소 원자를 통해 연결된 5∼6원 복소환 기이다;
(30) R3은 탄소 원자를 통해 연결된 5∼6원 헤테로아릴 기이다;
(31) R3은 탄소 연결된, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리미디닐에서 선택된다;
(31.1) R3은 질소 연결된, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리에서 선택되고, 여기서 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 히드록시로 임의 치환되고 피페라지닐 고리에 존재하는 이용가능한 질소 원자는 메틸로 임의 치환된다;
(32) R4는 -NR17R18 기로서, 여기서 R17 및 R18은 연결되어 R17 및 R18이 부착된 질소 원자 이외에도 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 존재하는 임의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 또는 SO2 기를 형성할 수 있고, 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기이다;
(33) R4는 -NR17R18 기로서, 여기서 R17 및 R18은 연결되어 R17 및 R18이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노 또는 (1-4C)알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히 드록시(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기이다;
(34) R4는 하기 화학식의 기이다:
상기 식에서, Y는 O, S, NRy 또는 CRz에서 선택되고, 여기서 Ry는 수소, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택되고, Rz는 수소, 히드록시, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택된다;
(35) R4는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112009073121614-PCT00003
상기 식에서, Y는 O, NRy 또는 CRz에서 선택되고, 여기서 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며, Rz는 수소 또는 히드록시에서 선택된다;
(36) R4는 모르폴린-4일, 4-메틸피페라진-1-일 또는 4-히드록시피페리딘-1-일에서 선택된다;
(37) R4는 모르폴린-4-일이다;
(38) A1 또는 A2는 질소이다;
(39) A2　또는 A3은 CH이다;
(40) A1은 질소이고, A2 및 A3은CH이다.
화학식 I의 화합물의 구체적인 기에서, R1은 상기 단락 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같은 알킬 기이다. 본 발명의 화합물의 추기 기에서, R1은 메틸이다.
화학식 I의 화합물의 추가 기에서, n은 0, 1, 2 또는 3에서 선택된 정수이고, 존재할 수 있는 각 R2 기는 상기 단락 (13) 내지 (22) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물의 특정 기에서, 존재하는 각 R2 기는 상기 단락 (15) 내지 (22) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가 하위 기에서, n은 3이고, 각 R2 기는 플루오로 또는 클로로에서 선택된다.
화합물의 추가 기에서, 피리미딘 고리의 4 위치에 아닐린은 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112009073121614-PCT00004
상기 식에서, R1은 본 명세서에서 기술한 정의 중 어느 하나를 갖는다.
화합물의 추가 하위 기에서, n은 2이고 존재하는 각 R2 기는 메틸 또는 히드록시메틸에서 선택된다.
화합물의 추가 기에서, 피리미딘 고리의 4 위치에 아닐린은 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112009073121614-PCT00005
상기 식에서, R1은 본 명세서에서 기술한 정의 중 어느 하나를 갖는다.
본 발명의 화합물의 추가 하위 기에서, n은 1이고 존재하는 R2 기는 메톡시이다.
본 발명의 화합물의 추가 기에서, 피리미딘 고리의 4 위치에 아닐린은 하기의 구조를 갖는다:
Figure 112009073121614-PCT00006
상기 식에서, R1은 본 명세서에서 기술한 정의 중 어느 하나를 갖는다.
본 발명의 화합물의 추가적인 특정 기에서, R3은 상기 단락 (23) 내지 (27) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같고, 특히 상기 단락 (25), (26) 또는 (27)에서 정 의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 특정 기에서, R4는 상기 단락 (32) 내지 (37) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같다. 본 발명의 화합물의 추가 특정 기에서, R4는 단락 (36) 또는 (37)에서 정의한 바와 같다. 적절하게, R4는 모르폴린-4일이다.
화학식 I의 화합물의 기에서, n, R1 및 R3은 앞서 기술한 정의 중 어느 하나를 갖고, R4는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112009073121614-PCT00007
상기 식에서, Y는 -NRy- 이고, Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고, 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시(1-2C)알킬 또는 하위 화학식 -Q-R8의 기에서 선택되며, 여기서 Q는 -CO-, -NRa- 또는 -S(O)z-(여기서, z는 0, 1 또는 2임)에서 선택되고, Ra는 수소 또는 메틸에서 선택되며, R8은 수소 또는 (1-2C)알킬이다.
화학식 I의 화합물의 추가 기에서, R4는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112009073121614-PCT00008
상기 식에서, Y는 -NRy- 이고, Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며, 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 히드록시(1-2C)알킬에서 선택된다.
화학식 I의 화합물의 하위 기에서, R4는 하기 화학식의 기이다:
Figure 112009073121614-PCT00009
상기 식에서, Y는 O 또는 -CRz- 이고, Rz는 수소 또는 히드록시에서 선택되며, R1, R2, n 및 R3은 각각 앞서 기술한 정의 중 어느 하나를 갖는다.
화학식의 특정 하위 기에서, A1, A2 및/또는 A3은 상기 단락 (38) 내지 (40)에서 정의한 바와 같다. 적절하게, A1, A2 또는 A3 중 1 또는 2개는 질소이고, A1, A2 또는 A3 중 특정 하나는 질소이며 나머지는 CH이다. 구체적으로, A1 및/또는 A2 위치에 질소 원자가 존재한다. 특정 구체예에서, A1은 질소이고 A2 및 A3은 CH이다. 다른 구체예에서, A2는 질소이고 A1 및 A3은 CH이다.
본 발명의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 특정 하위 기는 하기 화학식 IA의 구조를 갖는다:
[화학식 IA]
Figure 112009073121614-PCT00010
상기 식에서, Y는 O, S, NRy 또는 CRz에서 선택되고, 여기서 Ry는 수소, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택되며, Rz는 수소, 히드록시, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택되고,
A1, A2 및 A3은 화학식 I과 관련하여 정의한 바와 같고,
R1은 (1-4C)알킬 기이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시(1-2C)알킬 또는 하위 화학식 -Q-R8의 기에서 선택되고, 여기서 Q는 -CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -CONRa-, -S(O)z-(여기서, z는 0, 1 또는 2임)에서 선택되고, Ra는 수소 또는 메틸에서 선택되며, R8은 수소 또는 (1-2C)알킬이고,
R3은
(i) 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 히드록시;
(ii) 임의 치환된 (1-4C)알킬 기로서, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로 또는 하위 화학식 -W-R9의 기 또는 -NR10R11의 기에서 선택되고, 여기서 W는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRbCO-, -CONRb-에서 선택되고, Rb는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며, R9는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고, R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 연결되어 R10 및 R11이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라서 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기;
(iii) -NR12R13 기로서, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 R12 및 R13이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포 함하는 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기; 또는
(iv) 하기 화학식 II의 기:
[화학식 II]
-X-R14
(여기서, X는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRcCO- 또는 -CONRc- 에서 선택되고, Rc는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며, R14는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬 기이거나, 또는 R14는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R15 및 R16은 연결되어 R15 및 R16이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기; 또는
(v) 5∼6원 복소환 고리(이는 헤테로아릴 고리일 수 있음)
에서 선택된다.
화학식 IA의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 추가 하위 기에서, A1, A2 또는 A3 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 N에서 선택되며;
R1은 (1-4C)알킬 기이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시(1-2C)알킬 또는 하위 화학식 -Q-R8에서 선택되고, 여기서 -CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -CONRa-, -S(O)z-(여기서, z는 0, 1 또는 2임)에서 선택되고, Ra는 수소 또는 메틸에서 선택되며, R8은 수소 또는 (1-2C)알킬이며;
R3은
(v) 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 히드록시;
(vi) 임의 치환된 (1-4C)알킬 기로서, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하위 화학식 -W-R9의 기 또는 -NR10R11 기에서 선택되고, 여기서 W는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRbCO-, -CONRb- 에서 선택되고, Rb는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며, R9는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고, R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 연결되어 R10 및 R11이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기;
(vii) -NR12R13 기로서, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 R12 및 R13이 부착된 질소 원자 이외에도, 상기 고리는 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하고, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기; 또는
(viii) 하기 화학식 II의 기:
[화학식 II]
-X-R14
(여기서, X는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRcCO- 또는 -CONRc- 에서 선택되고, Rc는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며, R14는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환된 (1-4C)알킬 기이거나, 또는 R14는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R15 및 R16은 연결되어 R15 및 R16이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 5 또는 6원 복소환 고리를 형성하고, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되며,
Y는 O, S, NRy 또는 CRz에서 선택되고, 여기서 Ry는 수소, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택되며, Rz는 수소, 히드록시, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택되는 것인 기; 또는
(v) 탄소 원자를 통해 연결된 4∼7원 복소환 기
에서 선택되고;
Y는 O, S, NRy 또는 CRz에서 선택되고, 여기서 Ry는 수소, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택되며, Rz는 수소, 히드록시, (1-2C)알킬, 히드록시(1-2C)알킬, (1-2C)알콕시(1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택된다.
화학식 IA의 화합물의 특정 기에서, Y는 O, NRy 또는 CRz에서 선택되고, 여기서 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되며, Rz는 수소 또는 히드록시에서 선택된다. 화학식 IA의 화합물의 추가 기에서, Y는 O 또는 NRy에서 선택되고, 여기서 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택된다. 화학식 IA의 화합물의 추가 기에서, Y는 O이다.
화학식 IA의 화합물에서, R1은 적절하게, 상기 단락 (2) 내지 (7)에서 기술한 정의 중 어느 하나를 갖는다. 화학식 IA의 화합물의 특정 기에서, R1은 메틸이다.
화학식 IA의 화합물의 특정 기에서, n은 상기 단락 (8) 내지 (12) 중 어느 하나에서 정의한 바와 같고, R2는 앞서 기술한 정의 중 어느 하나 또는 상기 단락 (13) 내지 (22)에서 기술한 정의 중 어느 하나를 갖는다.
화학식 IA의 화합물의 특정 기에서, R3은 상기 단락 (25) 또는 (26)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물의 추가 하위 기는 하기에 도시한 화학식 IB의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 IB]
Figure 112009073121614-PCT00011
상기 식에서, A1, A2 및 A3은 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고;
Y, R1, n 및 R2는 각각 화학식 IA와 관련하여 상기 기술한 정의 중 어느 하나를 가지며;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 R12 및 R13이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하며, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환된다.
화학식 IB의 화합물의 하위 기에서, R12 및 R13은 적절하게 연결되어 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 R12 및 R13이 부착되는 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하고, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되고, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환된다.
화학식 IB의 화합물의 추가 하위 기에서, R12 및 R13은 연결되어 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 고리는 R12 및 R13이 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하고, 상기 고리는 임의의 이용가능한 탄소 원자 상에서 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알칸설포닐에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의 치환되며, 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환된다.
화학식 I의 화합물의 추가의 특정 하위 기는 하기 도시한 화학식 IC의 구조 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다:
[화학식 IC]
Figure 112009073121614-PCT00012
상기 식에서, A1, A2 및 A3, n, R2, 및 R3은 화학식 I과 관련하여 상기 기술한 정의 중 어느 하나를 갖는다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 하위 기는 하기 화학식 ID의 화합물이다:
[화학식 ID]
Figure 112009073121614-PCT00013
상기 식에서, A1, A2, R1, R2, R3, R4 및 n은 화학식 I과 관련하여 정의한 바와 같다. 구체적으로, A1은 N이고 A2는 CH이거나 또는 N, 특히 CH이다.
본 발명의 화합물의 추가의 특정 하위 기는 하기 화학식 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다:
[화학식 IE]
Figure 112009073121614-PCT00014
상기 식에서, R1은 -OR5(여기서, R5는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택됨), 시아노, 할로 또는 -NR6R7(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택됨)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환된 (1-4C)알킬 기이고,
n은 0, 1, 2 또는 3이며,
존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시(1-2C)알킬 또는 하위 화학식 -Q-R8의 기에서 선택되고, 여기서 Q는 -CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -NRa-COO-, NRaCONRb, -CONRa-, -S(O)z-(여기서, z는 0, 1 또는 2임), -SO2NRa- 및 -NRaSO2- 에서 선택되고, 여기서 Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸에서 선택되고, R8은 수소 또는 (1-2C)알킬이며,
Y는 O, -NRy- 또는 -CRz- 에서 선택되고, 여기서 Ry는 수소 또는 (1-2C)알킬 에서 선택되고 Rz는 수소 또는 히드록시에서 선택된다.
화학식 IE의 화합물의 하위 기에서, Y는 O, -NRy- 또는 -CRz- 에서 선택되고, 여기서 Ry는 메틸이며 Rz는 수소 또는 히드록시에서 선택된다.
화학식 IE의 화합물의 추가 하위 기에서, Y는 O 또는 CRz 에서 선택되고, 여기서 Rz는 수소 또는 히드록시에서 선택된다.
화학식 IE의 화합물의 추가 하위 기에서, R1은 (1-4C) 알킬이고, 보다 구체적으로 R1은 메틸이다.
화학식 IE의 화합물의 추가 하위 기에서, n은 1 또는 2이고, 보다 구체적으로 n은 2이다.
화학식 IE의 화합물의 추가 하위 기에서, 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노 또는 히드록시(1-2C)알킬에서 선택되고, 보다 구체적으로, 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 메틸, 메톡시 또는 히드록시메틸에서 선택된다.
특히 신규한 본 발명의 화합물은 하기 화합물 중 어느 하나 또는 이이ㅡ 약학적으로 허용되는 염을 포함한다:
N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2- 일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(4,6-디모르폴린-4-일피리딘-2-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
[3-[[2-[(4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
[3-[[2-[(2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
3-[[2-[(4,6-디모르폴린-4-일피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
[3-[[2-[(2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
[3-[[2-[(2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
N4-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N4-메틸-N2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴리 노피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민; 또는
1-(4-(4-((5-메톡시-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-모르폴리노피리딘-2-일)피페리딘-4-올.
적절한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 충분하게 염기성인 본 발명의 화합물의 산 부가염, 예를 들어 무기 또는 유기산, 예컨대 염산, 브롬산, 황산, 인산 삼불화아세트산, 시트르산 또는 말레산과의 산 부가 염 등이다. 또한, 충분하게 산성인 적절한 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 알칼리 금속염, 예를 들어, 나트륨 또는 칼륨 염, 알칼리토 금속염, 예를 들어, 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄 염 또는 생리적으로 허용되는 양이온을 부가하는 유기 염기와의 염, 예를 들어 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 모르폴린 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민과의 염 등이다.
본 발명의 화합물은 인간 또는 동물 체내에서 분해되어 본 발명의 화합물을 방출하는 화합물인 프로드러그 형태로 투여될 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물의 물리적 특성 및/또는 약동력학적 특성을 변화시키기 위해 사용할 수 있다. 프로드러그는 본 발명의 화합물이 특성-변성기가 부착될 수 있는 적절한 기 또는 치환기를 함유하는 경우에 형성시킬 수 있다. 프로드러그의 예에는 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 내 카르복시 기 또는 히드록시 기에서 형성될 수 있는 생체 내 절단가능한 에스테르 유도체, 및 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 카르복시 기 또는 아미노 기에서 형성될 수 있는 생체 내 절단가능한 아미드 유도체가 포함된다.
따라서, 본 발명은 유기 합성을 통해 이용가능한 경우 및 이의 프로드러그의 절단을 통해서 인간 또는 동물 체내에서 이용가능한 경우에 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 유기 화학법을 통해 제조한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 및 또한 전구체 화합물의 대사를 통해서 인간 또는 동물 체내에서 제조되는 이러한 화합물을 포함하며, 다시 말해서 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물은 합성 제조 화합물 또는 대사적 제조 화합물일 수 있다.
적절한 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 약학적으로 허용되는 프로드러그는 바람직하지 않은 약리 활성 및 과도한 독성없이 인간 또는 동물 신체에 투여하기에 적합하다는 타당한 의학적 판단을 기초로 하는 것이다.
다양한 형태의 프로드러그가 예를 들어 하기 문헌들에 기술되어 있다:
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen, and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Pro-drugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988);
f) N. Kakeya, et al., Chem . Pharm . Bull ., 32, 692 (1984);
g) T. Higuchi and V. Stella, "Pro-Drugs as Novel Delivery Systems", A.C.S. Symposium Series, Volume 14; 및
h) E. Roche (editor), "Bioreversible Carriers in Drug Design", Pergamon Press, 1987.
카르복시 기를 보유하는 적절한 화학식 I, IA, IB, IC 또는 ID의 화합물의 약학적으로 허용되는 프로드러그는 예를 들어, 생체 내에서 절단가능한 이의 에스테르이다. 카르복시 기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체 내에서 절단가능한 에스테르는 예를 들어, 인간 또는 동물 체내에서 절단되어 부모 산을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르이다. 카르복시에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르는 (1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메틸, 에틸 및 tert-부틸, (1-6C)알콕시메틸 에스테르 예컨대 메톡시메틸 에스테르, (1-6C)알카노일옥시메틸 에스테르, 예컨대 피발로일옥시메틸 에스테르, 3-프탈리딜 에스테르, (3-8C)시클로알킬카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 시클로펜틸카르보닐옥시메틸 및 1-시클로헥실카르보닐옥시에틸 에스테르, 2-옥소-1,3-디옥솔레닐메틸 에스테르, 예컨대 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일메틸 에스테르 및 (1-6C)알콕시카르보닐옥시-(1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 및 1-메톡시카르보닐옥시에틸 에스테르를 포함한다.
히드록시 기를 보유하는 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 예를 들어, 생체 내에서 절단가능한 이의 에 스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기를 함유하는 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 생체 내에서 절단가능한 에스테르 또는 에테르는 예를 들어, 인간 또는 동물 체내에서 절단되어 부모 히드록시 화합물을 생성하는 약학적으로 허용되는 에스테르 또는 에테르이다. 히드록시 기에 대한 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르 형성기는 무기 에스테르 예컨대 포스페이트 에스테르(포스포르아미드 환형 에스테르 포함)를 포함한다. 히드록시 기에 대해 추가로 적절한 약학적으로 허용되는 에스테르 형성 기는 (1-10C)알카노일 기 예컨대, 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기, (1-10C)알콕시카르보닐 기, 예컨대 에톡시카르보닐, N,N-[디-(1-4C)알킬]카바모일, 2-디알킬아미노아세틸 및 2-카르보옥시아세틸 기를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예에는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸이 포함된다. 히드록시 기에 대해 적절한 약학적으로 허용되는 에테르 형성기는 α-아실옥시알킬 기 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로일옥시메틸 기를 포함한다.
아미노 기를 보유하는 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 적절한 약학적으로 허용되는 프로드러그는 예를 들어, 생체 내에서 절단가능한 이의 아미드 유도체이다. 아미노 기 유래의 적절한 약학적으로 허용되는 아미드는 예를 들어, (1-10C)알카노일 기 예컨대 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸 기로 형성된 아미드를 포함한다. 페닐아세틸 및 벤조일 기 상의 고리 치환기의 예는 아미노메틸, N-알킬아미노메틸, N,N-디알킬아미노메틸, 모르폴리노 메틸, 피페라진-1-일메틸 및 4-(1-4C)알킬피페라진-1-일메틸을 포함한다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 생체 내 효능은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 투여 이후에 인간 또는 동물 체내에서 형성되는 하나 이상의 대사산물에 의해 부분적으로 발휘될 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이, 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 생체 내 효능은 또한 전구체 화합물(프로드러그)의 대사를 통해 발휘될 수 있다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 본 발명은 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 기술한 바와 같은 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구용(예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 또는 연질 캡슐, 수성 또는 유성 현탁제, 에멀션, 분산성 분말 또는 과립, 시럽 또는 엘릭시르 등), 국부용(예를 들어, 크림, 연고, 겔, 수성 또는 유성 액제 또는 현탁제 등), 또는 흡입 투여용(예를 들어, 미분 분말 또는 액체 에어로졸 등), 통기 투여용(예를 들어, 미분 분말 등) 또는 비경구 투여용(예를 들어, 정맥 내, 피하, 근육 내 또는 근육내 투약용 멸균 수성 또는 유성 액제 또는 직장 투약용 좌제 등)에 적절한 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 당분야에서 공지된 통상의 약학 부형제를 사용하여 통상의 절차를 통해 얻을 수 있다. 따라서, 경구용으로 의도하는 조성물은 예를 들어, 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다.
화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물은 정상적으로 동물의 신체 면적 1 ㎡ 당 5∼5000 mg 범위 내의 단위 용량, 즉 대략 0.1∼100 mg/kg을 온혈 동물에게 투여할 수 있고, 이는 정상적으로 치료적 유효 용량을 제공한다. 단위 제형 예컨대 정제 또는 캡슐은 일반적으로 예를 들어 활성 성분을 1∼250 mg으로 함유한다. 바람직하게, 1∼50 mg/kg 범위의 1일 용량을 사용한다. 그러나, 1일 용량은 필수적으로 치료하려는 숙주, 특정 투여 경로 및 치료하려는 병의 중증도에 따라 다양할 수 있다. 따라서, 임의의 특정 환자를 치료하는 의사가 최적 용량을 결정하게 된다.
화학식 I의 화합물의 제조
당업자라면 본원에 언급된 반응 중 일부에서 화합물 내 임의의 민감성 기를 보호하는 것이 필요/바람직할 수 있음을 알 것이다. 보호가 필요하거나 바람직하고 보호에 적당한 방법의 예는 당업자에게 공지되어 있다. 통상적인 보호기는 표준 절차에 따라 사용할 수 있다(예, 문헌[T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991] 참조). 따라서, 반응물이 아미노, 카르복시 또는 히드록시와 같은 기를 포함하는 경우 본원에 언급된 반응 중 일부에서 기를 보호하는 것이 바람직할 수 있다.
아미노 또는 알킬아미노 기에 적당한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 알콕시카르보닐 기, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 또는 t-부톡시카르보닐 기, 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐, 또는 아로일 기, 예컨대 벤조일이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라진다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알 카노일 또는 알콕시카르보닐 기 또는 아로일 기는, 예를 들어 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 아실 기, 예컨대 t-부톡시카르보닐 기는, 예를 들어 적당한 산, 예컨대 염산, 황산 또는 인산 또는 트리플루오로아세트산을 처리함으로써 제거할 수 있고 아릴메톡시카르보닐 기, 예컨대 벤질옥시카르보닐 기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화에 의해, 또는 루이스산, 예컨대 붕소 트리스(트리플루오로아세테이트)를 처리함으로써 제거할 수 있다. 1차 아미노기에 적당한 대안적 보호기는, 예를 들어 알킬아민, 예컨대 디메틸아미노프로필아민, 또는 히드라진을 처리함으로써 제거할 수 있는 프탈로일 기이다.
히드록시 기에 적당한 보호기는, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 기, 예컨대 아세틸, 아로일 기, 예컨대 벤조일, 또는 아릴메틸 기, 예컨대 벤질이다. 상기 보호기에 대한 탈보호 조건은 보호기의 선택에 따라 필연적으로 달라질 것이다. 따라서, 예를 들어 아실 기, 예컨대 알카노일 또는 아로일 기는, 예를 들어 적당한 염기, 예컨대 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬 또는 수산화나트륨으로 가수분해함으로써 제거될 수 있다. 대안적으로, 아릴메틸 기, 예컨대 벤질 기는, 예를 들어 촉매, 예컨대 탄소 상 팔라듐 상에서 수소화에 의해 제거할 수 있다.
카르복시 기에 적당한 보호기는, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 염기로 가수분해함으로써 제거할 수 있는 에스테르화 기, 예컨대 메틸 또는 에틸 기, 또는 예를 들어 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 처리함으로써 제거할 수 있는 t-부틸 기, 또는 예를 들어 탄소 상 팔라듐과 같은 촉매 상에서 수소화에 의해 제거할 수 있는 벤질 기이다.
보호기는 화학 분야에 잘 공지된 통상적인 기법을 사용하여 합성시 임의의 편리한 단계에서 제거할 수 있다.
또한, 광학적 활성 형태의 합성은 당업계에 잘 공지된 유기화학의 표준 기법, 예를 들어 광학적 활성 출발 재료로부터 합성하거나 또는 라세미 형태의 분해에 의해 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 화학자에게 명백한 다양한 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 특히, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009073121614-PCT00015
Figure 112009073121614-PCT00016
상기 식들에서,
A1, A2, A3, R3 및 R4는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고, 단 임의의 작 용기는 경우에 따라 보호되고,
L은 이탈기이고,
R1, n 및 R2는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고, 단 임의의 작용기는 경우에 따라 보호된다. 이후, 임의의 보호기는 통상적인 방법을 사용하여 제거할 수 있고, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물은 당업계에 잘 공지된 통상적인 화학적 방법을 사용하여 다시 상이한 화학식 I의 화합물 또는 염으로 전환시킬 수 있다.
적당한 이탈기 L은 할로게노, 예컨대 클로로이다. 반응은 적당하게는 유기 용매, 예컨대 C1 - 6알칸올, 예를 들어 n-부탄올, 이소프로판올 또는 2-펜탄올, 디메틸아세트아미드(DMA), 또는 N-메틸피롤리딘(NMP) 또는 이의 혼합물에서 수행된다. 산, 특히 무기산, 예컨대 염산은 적당하게는 반응 혼합물에 첨가된다. 반응은 적당하게는 고온, 예컨대 80∼150℃, 통상 용매의 환류 온도에서 실시한다.
대안적으로, 화학식 II 및 화학식 III 사이의 반응은 전이 금속 착체, 예컨대 팔라듐 촉매로 촉매시킬 수 있다. 적당한 팔라듐 촉매의 예는 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐), Pd(PPh3)4 및 Pd(OAc)2를 포함한다. 상기 팔라듐 촉매 반응은 통상 적당한 염기, 예컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에서 수행된다. 상기 반응에 적당한 용매는 톨루엔, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(DME)를 포함한다. 상기 반응에 사용하기에 적당한 리간드는 잔트포스(Xantphos)(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐), BINAP(2,2'-비스(디페 닐포스피노)-1,1'-바이나프틸) 또는 DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)을 포함한다. 반응은 통상 고온, 일반적으로는 사용된 특정 용매의 환류 온도에서 수행된다. 90∼140℃의 온도가 통상적일 것이다.
화학식 II의 화합물은 L이 할로겐인 경우를 포함하는 다양한 방법에 의해, 예를 들어 하기 화학식 IV의 화합물을 적당한 할로겐화제, 예컨대 인 옥시클로라이드와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009073121614-PCT00017
상기 식에서,
A1, A2, A3, R3 및 R4는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
반응은 사용된 할로겐화제에 적당한 반응 조건 하에서 실시된다. 예를 들어, 유기 용매, 예컨대 아세토니트릴 또는 디클로로메탄(DCM) 중 50∼100℃의 고온에서 실시할 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 적당하게는 하기 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
Figure 112009073121614-PCT00018
Figure 112009073121614-PCT00019
상기 식들에서,
A1, A2, A3, R3 및 R4는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
반응은 적당하게는 고온, 예컨대 120∼180℃, 통상적으로는 용매의 환류 온도에서 다시 유기 용매, 예컨대 디글림에서 실시한다.
L이 클로로인 화학식 II의 화합물은 또한 적당한 염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에서 하기 화학식 XIII의 화합물을 4-클로로-2-메틸설포닐피리미딘과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009073121614-PCT00020
상기 식에서,
A1, A2, A3, R3 및 R4는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같다.
대안적으로, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 VII의 화합물을 상기 정의된 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009073121614-PCT00021
상기 식에서,
R1, n, 및 R2는 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고, 단 임의의 작용기는 경우에 따라 보호될 수 있고, L은 화학식 II와 관련하여 정의된 바와 같은 이탈기이거나 -SO2Me일 수 있다.
또한, 임의의 보호기는 통상적인 방법을 사용하여 제거할 수 있고, 필요한 경우, 화학식 I의 화합물은 통상적인 화학적 방법을 사용하여 다시 상이한 화학식 I의 화합물 또는 염으로 전환시킬 수 있다.
상기 반응을 수행하기 위한 조건은 상기 기술된 화학식 II 및 III의 화합물 사이의 반응에 필요한 것과 상당히 유사하다.
화학식 VII의 화합물은 적당하게는 상기 정의된 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써 제조된다:
Figure 112009073121614-PCT00022
상기 식에서,
L1 및 L2는 이탈기, 예컨대 할로겐, 특히 클로로이다.
상기 반응은 적당하게는 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민의 존재 하에서 실시한다. 상기 반응은 또한 적당하게는 C1 - 6알칸올과 같은 적당한 유기 용매, 예를 들어 에탄올 중 고온, 예컨대 80∼120℃에서 수행된다. 또한 유기 용매, 예컨대 DMA 중에서 강염기, 예컨대 수소화나트륨의 존재 하에 반응을 수행할 수 있다. 염기성 반응 조건을 사용하는 경우, 감소된 온도, 예컨대 -20℃∼20℃, 통상 약 0℃가 적당하게 사용된다.
화학식 VII의 화합물은 또한 하기 화학식 IX의 화합물을 화합물 R1-X와 반응시킴으로써 제조할 수 있다:
Figure 112009073121614-PCT00023
상기 식에서,
L은 상기 정의된 바와 같은 이탈기이고 R2 및 n은 화학식 I과 관련하여 정의된 바와 같고,
X는 적당한 이탈기, 예컨대 할로겐이고 R1은 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같다.
상기 반응은 통상 적당한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 염기, 예컨대 탄산세슘을 사용하여 수행된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 하기 화학식 X의 화합물과 화합물 R1-X의 반응을 수반한다:
Figure 112009073121614-PCT00024
상기 식에서,
A1, A2, A3, R2, n, R3 및 R4는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같고,
X는 적당한 이탈기, 예컨대 할로겐이고 R1은 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같고, P는 상기 반응에 적당한 보호기, 예컨대 4-메톡시벤질 기이다.
상기 반응은 통상 적당한 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중의 강염기, 예컨대 수소화나트륨을 사용하여 수행된다.
화학식 I의 화합물을 제조하는 또다른 방법은 하기 화학식 XI의 화합물을 하기 화학식 XII의 화합물과 반응시키는 것이다:
Figure 112009073121614-PCT00025
Figure 112009073121614-PCT00026
상기 식에서,
A1, A2, A3, R1, R3 및 R4는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같고,
R2 및 n는 화학식 I과 관련하여 상기 정의된 바와 같고 L은 할로겐, 예컨대 브로모이다.
상기 반응은 적당하게는 적당한 촉매, 예컨대 팔라듐 촉매의 존재 하에서 수행된다. 적당한 팔라듐 촉매의 예는 Pd2(dba)3(트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐), Pd(PPh3)4 및 Pd(OAc)2를 포함한다. 상기 팔라듐 촉매 반응은 통상 적당한 염기, 예 컨대 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 나트륨 tert-부톡시드, 또는 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)의 존재 하에서 수행되었다. 상기 반응에 적당한 용매는 톨루엔, 디옥산 또는 에틸렌 글리콜 디메틸에테르(DME)를 포함한다. 상기 반응에 사용하기에 적당한 리간드는 잔트포스(4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸크산텐), BINAP(2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸) 또는 DPPF(1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센)을 포함한다. 반응은 통상 고온, 일반적으로 사용된 특정 용매의 환류 온도에서 수행된다. 90∼140℃의 온도가 일반적이다.
화학식 III 및 VIII의 화합물은 공지된 화합물이거나 당업자에게 명백한 유사한 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 또한 공지된 화합물이거나 일상적인 방법을 사용하여 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업계에서 통상적인 표준 절차를 사용하여 추가의 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 I의 화합물에서 상이한 화학식 I의 화합물로 전환시키는데 사용될 수 있는 전환 반응 유형의 예는 방향족 치환 반응 또는 친핵성 치환 반응, 치환기 환원, 치환기의 알킬화 및 치환기 산화에 의해 치환기를 도입하는 것을 포함한다. 상기 절차를 위한 시약 및 반응 조건은 화학 업계에 잘 공지되어 있다.
방향족 치환 반응의 특정예는 프리델 크래프트 조건 하에서 알킬 할라이드 및 루이스산(예, 삼염화알루미늄)을 사용하여 알킬 기를 도입시키는 것; 및 할로게노 기를 도입시키는 것을 포함한다. 친핵성 치환 반응의 특정예는 표준 조건을 사 용하여 알콕시 기 또는 모노알킬아미노 기, 디알킬아미노 기 또는 N 함유 복소환을 도입하는 것을 포함한다. 환원 반응의 특정예는 수소화붕소나트륨을 사용하여 카르보닐 기를 히드록시 기로, 또는 니켈 촉매를 사용하여 촉매 수소화에 의해 또는 가열하면서 염산의 존재 하에서 철을 처리함으로써 니트로 기를 아미노 기로 환원시키는 것을 포함한다.
상기 기술된 방법을 사용한 특정 화학식 I의 화합물, 예컨대 화학식 IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물의 제조는 본 발명의 추가 측면을 형성한다.
생물학적 검정
A) 시험관내 EphB4 효소 검정
상기 검정은 Alphascreen™ 발광 검출 기법을 사용하여 폴리펩티드 기질의 EphB4 매개된 인산화의 억제제를 검출한다. 간단히 말해서, 마그네슘-ATP의 존재 하에서 바이오틴화-폴리펩티드 기질(바이오틴-폴리-GAT)과 함께 재조합 EphB4를 항온처리하였다. 임의의 인산화된 티로신 잔기를 포함하는 바이오틴-기질과 결합하는 공여자 비드로 코팅된 스트렙타비딘과 함께, EDTA를 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 수용자 비드 상에 존재하는 항 포스포티로신 항체는 인산화된 기질과 결합하여, 공여자 비드와 수용자 비드를 밀접되게 한다. 680 nm에서 공여자 비드의 후속 여기는 수용자 비드 상에서 화학발광계(chemiluminescer)와 상호작용하는 단일체 산소 종을 발생시켜, 520∼620 nm에서 발광을 초래한다. 신호 강도는 기질 인산화 수준과 직접적으로 비례하고 이를 통해서 억제는 신호 감소에 의해 측정된다.
수성 화합물 제조:
DMSO(Sigma Aldrich Company Ltd(영국 SP8 4XT 돌싯 길링햄 소재); 카달로그 번호 154938) 중의 10 mM 스톡 용액으로 테스트 화합물을 제조하고 5% DMSO로 일련적으로 희석하여 일정 범위의 테스트 농도를 요구된 최종 농도 6x에서 제공하였다. 두 세트로 만든 저부피 백색 384 웰 검정판(Greiner(영국 GL10 3SX 글로우스터샤이어 스톤하우스 스트로우드워터 비지니스 파크 소재); 카달로그 번호 784075)의 적당한 웰에 각 화합물 희석액의 분취물 2 ㎕를 분주하였다. 또한 각 판은 대조군 웰을 포함한다(5% DMSO 2 ㎕를 포함하는 웰을 사용하여 최대 신호를 생성하고, 0.5 M EDTA(Sigma Aldrich Company Ltd; 카달로그 번호 E7889) 2 ㎕를 포함하는 웰을 사용하여 100% 억제에 해당하는 최소 신호를 생성하였음).
어쿠스틱 ( acoustic ) 화합물 제조:
100% DMSO 중에서 테스트 화합물을 제조하고 Labcyte Echo550(미국 캘리포니아주 94089 서니베일 소재)을 사용하여 검정판의 표적 웰에 복수의 2.5 nl 액적을 분배하였다. 각 웰에 총 120 nl의 DMSO가 포함되도록 하기 위해, 요구된 바와 같이 웰을 모두 역충전시켰다. 최대 대조군 웰은 DMSO를 포함하고, 최소 대조군 웰은 효소 활성을 완전히 억제시키기에 충분한 농도의 화합물 120 nl를 포함하였다. 화합물의 테스트 범위는 100x 요구된 최종 농도였다.
수성 제조된 화합물을 사용한 검정의 경우, 화합물 또는 대조군 이외에, 검정판의 각 웰은 최종 완충액(10 mM Tris, 100 μM EGTA, 10 mM 마그네슘 아세테이트, 4 μM ATP, 500 μM DTT, 1 mg/㎖ BSA), 재조합 활성 EphB4(아미노산 563-987; Swiss-Prot Acc. No. P54760)(ProQinase GmbH(독일 데-79106 프레이부르크 브레이 사허 슈트라쎄 117 소재); 카달로그 번호 0178-0000-3) 0.25 ng 및 폴리 GAT 기질(CisBio International(프랑스 30204 바그놀/세체 세덱스 BP 84175 소재); 카달로그 번호 61GATBLB) 5 nM을 포함한 검정 혼합물 10 ㎕를 포함한다. 이후 1시간 동안 실온에서 검정판을 항온처리하였다.
어쿠스틱 분배를 통해 제조된 화합물을 사용한 검정의 경우, 검정 혼합물은 수성 화합물을 테스트하는 경우에 사용된 검정 혼합물 10 ㎕와 동일한 농도의 시약이 12 ㎕의 최종 검정 부피에 포함되도록 조절되었다.
화합물의 제조 방법에 관계없이, AlphaScreen 항 포스포티로신-100 수용자 비드 및 스트렙타비딘 코팅된 공여자 비드(Perkin Elmer, 카달로그 번호 6760620M) 각각 0.25 ng을 포함하는 정지 완충액(10 mM Tris, 495 mM EDTA, 1 mg/㎖ BSA) 5 ㎕/웰을 첨가함으로써 반응을 정지시켰다. 천연광 조건 하에서 판을 밀봉하고, 알루미늄 호일로 랩핑하고 추가 20시간 동안 암실에서 항온처리하였다.
Perkin Elmer EnVision 판 판독기 상에서 생성된 검정 신호를 측정하였다. 모든 값에서 최소값을 빼고, 화합물 농도에 대해 신호를 플롯팅하여 IC50 데이타를 생성하였다. 데이타베이스에서 IC50값을 이용하여 화합물 희석도를 생성하는데 사용된 방법을 보고하였다. 어쿠스틱(acoustic) 분배를 사용하여 제조된 화합물로부터의 데이타를 "에코"로 표기하고 나머지 결과를 "제네시스"로 표기하였다. 시험관내 EphB4 효소 검정으로 본 발명의 화합물을 테스트하고 이렇게 얻은 IC50값을 하기 표 A에 나타내었다.
Figure 112009073121614-PCT00027
B) 시험관내 EphB4 세포 검정
이 검정은 화합물에 세포를 처리한 후 EphB4의 인산화의 감소를 측정함으로써 세포 EphB4의 억제제를 확인한다. 종점 검정은 샌드위치 ELISA를 사용하여 EphB4 인산화 상태를 검출하였다. 간단히 말해서, 항-c-Myc 항체를 통해 ELISA 판 상에서 처리된 세포 용해물로부터의 Myc 태깅된 EphB4를 포획하였다. 이후 HRP 촉매 측색(colourimetic) 출력을 통해 HRP와 접합된 일반적인 포스포티로신 항체를 사용하여 포획된 EphB4의 인산화 상태를 측정하였고, EphB4 인산화의 수준은 색조 강도에 직접적으로 비례한다. 450 nm에서 분광광도계로 흡광도를 측정하였다.
RT-PCR을 사용하여 HUVEC로부터 제조된 cDNA로부터의 표준 기법을 사용하여 전장 인간 EphB4(Swiss-Prot Acc. No. P54760)를 클로닝하였다. 이후 cDNA 단편을 Myc-His 에피토프 태그를 포함하는 pcDNA3.1 발현 벡터로 서브클로닝하여 C-말단에 Myc-His 태그를 포함하는 전장 EphB4를 생성하였다(Invitrogen Ltd.; 영국 페이즐리 소재). 5% CO2 하에 37℃에서 10% 열-불활성화 우태혈청(PAA lab GmbH(오스트리아 파스칭 소재); 카달로그 번호 PAA-A15-043) 및 1% glutamax-1(Invitrogen Ltd., 카달로그 번호 35050 038)을 포함하는 HAM F12 배지(Sigma Aldrich Company Ltd(영국 SP8 4XT 돌싯 길링햄 소재); 카달로그 번호 N4888) 중에 CHO-K1 세포(LGC Promochem(영국 미들섹스 테딩톤 소재); 카달로그 번호 CCL-61)를 유지시켰다. CHO-K1 세포를 조작하여 안정한 표준 형질감염 기법을 사용하여 EphB4-Myc-His 구성체를 안정하게 발현시키고, 차후 EphB4-CHO로 명명된 세포를 생성하였다.
각 검정의 경우, 10,000개의 EphB4-CHO 세포를 Costar 96웰 조직 배양판(Fisher Scientific UK(영국 레스터샤이어 러프버러 소재); 카달로그 번호 3598)의 각 웰에 시딩하고 완전한 배지에서 밤새 배양하였다. 2일째, 0.1% Hyclone 박리 혈청(Fisher Scientific UK, 카달로그 번호 SH30068.02)을 포함하는 배지 90 ㎕/웰에서 밤새 세포를 항온처리하였다. DMSO(Sigma Aldrich Company Ltd(영국 SP8 4XT 돌싯 길링햄 소재); 카달로그 번호 154938) 중의 10 mM 스톡 용액으로 테스트 화합물을 제조하고 혈청 무함유 배지로 일련적으로 희석하여 일정 범위의 테스트 농도를 요구된 최종 농도 10x에서 제공하였다. 두 세트의 웰에서 세포판으로 각 화합물 희석액의 분취물 10 ㎕를 분주하고, 37℃에서 1시간 동안 세포를 항온처리하였다. 또한 각 판은 대조군 웰을 포함한다(미처리된 세포를 사용하여 최대 신호를 생성하고, EphB4 활성을 파괴하는 것으로 공지된 기준 화합물을 포함하는 웰을 사용하여 100% 억제에 해당하는 최소 신호를 생성하였음).
때때로 혼합하면서 4℃에서 30분 동안 혈청 무함유 배지 중에서 Fc 단편 특이적인 항 인간 IgG(Jackson ImmunoResearch Labs(영국 CB7 5UE 캠브리지샤이어 소함 노스필드 비지니스 파크 소재); 카달로그 번호 109 005 008) 0.3 ㎍/㎖를 이용하여 3 ㎍/㎖의 농도에서 재조합 에프린-B2-Fc(R&D Systems(영국 OX14 3NB 옥손 어빙돈 어빙돈 사이언스 파크 소재); 카달로그 번호 496 EB), EphB4에 대한 동족 리간드의 Fc 태깅된 형태를 미리 클러스터링시켰다. 화합물 처리 후, 37℃에서 20분 동안 1 ㎍/㎖의 최종 농도에서 클러스터링된 에프린-B2로 세포를 자극하여 EphB4 인산화를 유도하였다. 자극 후, 배지를 제거하고 용균 완충액(25 mM Tris HCl, 3 mM EDTA, 3 mM EGTA, 50 mM NaF, 2 mM 오르소바나데이트, 0.27 M 자당, 10 mM ß-글리세로포스페이트, 5 mM 나트륨 피로포스페이트, 2% Triton X-100, pH 7.4) 100 ㎕/웰에서 세포를 용해시켰다.
ELISA Maxisorp 96웰 판(Nunc; Fisher Scientific UK(영국 레스터샤이어 러프버러 소재); 카달로그 번호 456537)의 각 웰을 4℃에서 밤새 인산완충용액(10 ㎍/㎖; AstraZeneca 제조) 중의 항-c-Myc 항체 100 ㎕로 코팅하였다. 0.05% Tween 20 함유 PBS로 판을 2회 세척하고 실온에서 최소 2시간 동안 3% TopBlock(Fluka) (Sigma Aldrich Company Ltd(영국 SP8 4XT 돌싯 길링햄 소재); 카달로그 번호 37766) 250 ㎕/웰로 블로킹하였다. PBS/0.05% Tween 20으로 판을 2회 세척하고 4℃에서 밤새 100㎕/웰 세포 용해물을 항온처리하였다. ELIS 판을 PBS/0.05% Tween 20으로 4회 세척하고 실온에서 1시간 동안 3% Top Block 중에 1:6000으로 희석된 4G10 항 포스포티로신 항체 접합된 HRP(Upstate(영국 DD2 1SW 던디 던디 테크놀로지 파크 소재); 카달로그 번호 16 105) 100㎕/웰로 항온처리하였다. PBS/0.05% Tween 20으로 ELISA 판을 4회 세척하고 TMB 기질(Sigma Aldrich Company Ltd, 카달로그 번호 T0440) 100㎕/웰로 현상하였다. 15분 후 2M 황산 25 ㎕/웰을 첨가하여 반응을 정지시켰다. Tecan SpectraFluor Plus를 사용하여 450 nm에서 흡광도를 측정하였다. 모든 값으로부터 최소값을 빼고, 화합물 농도에 대해 신호를 플롯팅하여 IC50 데이타를 생성하였다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 일반적으로 검정 A에서 40 μM 미만 및 검정 B에서 0.4 μM 미만의 IC50 값을 제시하여 상기 검정에 활성이 있었다. 본 출원에 예시된 화합물의 선별을 위해 검정 B를 사용하여 얻은 추가의 예시적 IC50 값은 하기 표 B에 나타내었다.
Figure 112009073121614-PCT00028
상기 기술된 스크리닝에서의 활성의 결과로서, 본 발명의 화합물은 EphB4 효소 활성 단독에 의해 또는 이의 활성에 의한 일부에 의해 매개된 질병 또는 의학적 병태의 치료에 유용할 것으로 예상되고, 즉 화합물은 상기와 같은 치료가 필요한 온혈 동물에서 EphB4 억제 효과를 생성하는데 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 EphB4 효소를 억제하는 것을 특징으로 하는 악성 세포의 증식을 치료하는 방법을 제공하고, 즉 화합물은 EphB4 효소 활성 단독에 의해 또는 이의 활성에 의한 일부에 의해 매개된 증식방지 효과를 생성하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 요법에 의해 인체 또는 동물체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에 따르면, 약제로 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 EphB4 억제 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의, 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에게 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 상기 동물에서 EphB4 억제 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 항신생혈관형성 효과를 생성하는데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에게 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 상기 동물에서 항신생혈관형성 효과를 생성하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에게 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 상기 동물에서 암을 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따르면, 암 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따르면, 암 치료용 약제를 제조하는데 사용하기 위한, 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 고형 종양 질병, 특히 신경아세포종, 유방암, 간암, 폐암 및 결장암 또는 백혈병의 치료에 사용하는 약제의 제조에서의 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 추가 특징에 따르면, 고형 종양 질병, 특히 신경아세포종, 유방암, 간암, 폐암 및 결장암 또는 백혈병의 치료에 사용하기 위한 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.
본 발명의 추가 측면에서, 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 유효량을 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는 치료가 필요한 상기 동물에서 신경아세포종, 유방암, 간암, 폐암 및 결장암 또는 백혈병을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 정의된 항암 치료는 단독 요법으로 적용될 수 있거나, 본 발명의 화합물을 이외에, 일반적인 외과수술 또는 방사선요법 또는 화학요법을 수반할 수 있다. 상기 병행 치료법은 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 방식으로 수행할 수 있다. 의학 종양학 분야에서, 상이한 치료 형태의 조합을 이용하여 암 환자 각각을 치료하는 것은 일반적인 관행이다. 의학 종양학에서, 본원에 정의된 항신생혈관형성 치료 이외에 상기 병행 치료법의 다른 성분(들)은 외과수술, 방사선요법 또는 화학요법일 수 있다. 상기 화학요법은 다음 카테고리의 항종양 제제 중 하나 이상을 포함할 수 있다:
(i) 의학 종양학에 사용되는 다른 항증식성/항신생물성 약물 및 이의 조합물, 예컨대 알킬화제(예, 시스-플라틴, 옥살리플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 질소 머스타드, 멜팔란, 클로람부실, 부설판, 테모졸로미드 및 니트로소우레아); 대사길항물질(예, 항엽산제, 예컨대 플루오로피리미딘, 예컨대 5-플루오로우라실 및 테가푸르, 랄티트렉세드, 메토트렉세이트, 시토신 아라비노시드 및 히드록시우레아 및 젬시타빈); 항종양 항생제(예, 안트라사이클린, 예컨대 아드리아마이신, 블레오마이신, 독소루비신, 다우노마이신, 에피루비신, 이다루비신, 미토마이신-C, 닥티노마이신 및 미트라마이신); 항유사분열제(예, 빈카 알칼로이드, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신 및 비노렐빈, 택소이드, 예컨대 택솔 및 택소테레, 및 폴로 키나제 억제제); 및 토포이소머라제 억제제(예, 에피포도필로톡신, 예컨대 에토포시드 및 테니포시드, 암사크린, 토포테칸 및 캄포테신);
(ii) 세포증식 억제제, 예컨대 항에스트로겐(예, 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 랄록시펜, 드롤록시펜 및 요오독시펜), 항안드로겐(예, 비칼루타마이드, 플루타마이드, 닐루타마이드 및 시프로테론 아세테이트), LHRH 길항제 또는 LHRH 효현제(예, 고세렐린, 루프로렐린 및 부세렐린), 프로게스토겐(예, 메게스토롤 아세테이트), 아로마타제 억제제(예, 아나스트로졸, 레트로졸, 보라졸 및 엑세메스탄) 및 5α-리덕타제의 억제제, 예컨대 피나스테라이드;
(iii) 항침윤제[예, c-Src 키나제 패밀리 억제제, 예컨대 4-(6-클로로-2,3-메틸렌디옥시아닐리노)-7-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]-5-테트라하이드로피란-4-일옥시큐이나졸린(AZD0530; 국제 특허 출원 WO 01/94341) 및 보스티닙(SKI-606), 및 메탈로프로테인아제 억제제, 예컨대 마리마스타트 및 유로키나제 플라스미노겐 활성화제 수용체 기능의 억제제];
(iv) 성장 인자 기능의 억제제(예, 상기 억제제는 성장 인자 항체 및 성장 인자 수용체 항체를 포함함)[예, 항-erbB2 항체 트라스트즈맙 및 항-erbB1 항체 세툭시맙(C225) 및 파니투무맙]; 상기 억제제는 또한, 예를 들어 티로신 키나제 억제제[예, 표피세포 성장 인자 패밀리의 억제제(예, EGFR 패밀리 티로신 키나제 억제제, 예컨대 제피티닙(ZD1839), 에를로티닙(OSI-774) 및 CI 1033, 및 erbB2 티로신 키나제 억제제, 예컨대 라파티닙), 간세포 성장 인자 패밀리의 억제제, 인슐린 성장 인자 수용체의 억제제, 혈소판 유래 성장 인자 패밀리의 억제제 및/또는 bcr/abl 키나제, 예컨대 이마티닙, 다사티닙(BMS-354825) 및 닐로티닙(AMN107), MEK, AKT, PI3, c-키트, Flt3, CSF-1R 및/또는 오로라 키나제를 통한 세포 신호전달의 억제제]를 포함함; 상기 억제제는 또한 CDK2 및 CDK4 억제제를 포함한 사이클린 의존성 키나제 억제제를 포함함; 및 상기 억제제는 또한, 예를 들어 세린/트레오닌 키나제의 억제제(예, Ras/Raf 신호전달 억제제, 예컨대 파르네실 전이효소 억제제, 예컨대 소라페닙(BAY 43-9006), 티피파르닙(R115777) 및 로나파르닙(SCH66336);
(v) 항신생혈관형성제, 예컨대 혈관 내피세포 성장 인자의 효과를 억제하는 제제[예, 항-혈관 내피 세포 성장 인자 항체, 예컨대 베바시주맙(AvastinTM), 또는 예를 들어 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 반데타닙(ZD6474), 바탈라닙(PTK787), 수니티닙(SU11248), 악시티닙(AG-013736), 파조파닙(GW 786034) 및 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린 (AZD2171; WO 00/47212 내의 실시예 240), 또는 예를 들어 또다른 기전에 의해 작용하는 화합물(예, 리노마이드, 인테그린 αγβ3 기능의 억제제 및 안지오스타틴)];
(vi) 혈관 손상제, 예컨대 콤브레타스타틴 A4;
(vii) 안티센스 요법, 예를 들어 ISIS 2503, 항-ras 안티센스와 같은, 상기 제시한 표적에 대한 안티센스 요법;
(viii) 유전자 치료법, 예를 들어 비정상 p53 또는 비정상 BRCA1 또는 BRCA2와 같은 비정상 유전자를 치환하기 위한 방법, GDEPT(유전자 유도 효소 프로드러그 요법) 방법, 예컨대 시토신 데아미나제, 티미딘 키나제 또는 박테리아성 니트로리덕타제 효소를 이용하는 방법 및 다제 내성 유전자 요법과 같은 화학요법 또는 방사선요법에 대한 환자의 내성을 증가시키는 방법을 포함하는 유전자 치료법; 및
(ix) 면역치료법, 예를 들어 환자 종양 세포의 면역원성을 증가시키기 위한 체외 및 체내 방법, 예컨대 인터루킨 2, 인터루킨 4 또는 과립구-대식세포 콜로니 자극 인자와 같은 사이토카인을 사용한 형질감염, T-세포 아네르기를 감소시키는 방법, 사이토카인 형질감염 수지상 세포와 같은 형질감염된 면역 세포를 사용하는 방법, 사이토카인 형질감염 종양 세포주를 사용하는 방법 및 항-유전자형 항체를 사용하는 방법을 포함하는 면역치료법.
상기 병행 치료법은 개별 치료 성분을 동시에, 순차적으로 또는 독립적으로 투여하는 방식으로 수행할 수 있다. 상기 조합 생성물은 상기 기술된 투여량 범위 내의 본 발명의 화합물 및 이의 승인된 투여량 범위 내의 다른 약학적 활성제를 사용한다.
본 발명의 측면에 따르면, 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 및 상기 정의된 추가의 항종양제를 포함하는 세포 증식성 질환(예, 고형 종양 질병)의 치료에 사용하기에 적당한 조합물을 제공한다.
본 발명의 측면에 따르면, 암의 병행 치료법을 위한 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 및 상기 정의된 추가의 항종양제를 포함하는 약학 생성물을 제공한다.
본 발명의 상기 측면의 일 구체예에서, 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 세포 증식성 질환(예, 고형 종양 질병)의 치료에 사용하기에 적당한 조합물을 제공한다.
4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171)의 적당한 염은 국제 특허 출원 공개 번호 WO 05/061488에 기술된 말레에이트 염(AZD2171 말레에이트)이다.
AZD2171 말레에이트 염은 WO 05/061488에 기술된 공정에 따라 합성할 수 있다.
본 발명의 상기 측면의 일 구체예에서, 상기 정의된 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 VEGF 수용체 티로신 키나제 억제제, 예컨대 4-(4-플루오로-2-메틸인돌-5-일옥시)-6-메톡시-7-(3-피롤리딘-1-일프로폭시)퀴나졸린(AZD2171, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학 생성물을 제공한다.
상기 언급된 바와 같이, 특정 세포의 증식 질환의 치료적 처치 또는 예방적 처치에 필요한 용량 크기는 필연적으로 치료하고자 하는 숙주, 투여 경로 및 치료하고 있는 병의 중증도에 따라 달라질 것이다. 단위 용량은 1∼100 mg/kg, 바람직하게는 1∼50 mg/kg의 범위를 제시한다.
본원에 정의된 본 발명의 조합 치료는 항신생혈관형성 및/또는 혈관 투과 효과에 중요하다. 신생혈관형성 및/또는 혈관 투과성의 증가는 암(백혈병, 다발성 골수종 및 림프종 포함), 당뇨병, 건선, 류마티스 관절염, 카포시 육종, 혈관종, 급성 및 만성 신장병증, 죽종, 동맥 재협착증, 자가면역질환, 급성 염증, 천식, 림프부종, 자궁내막증식증, 기능성 자궁 출혈 및 노인성 황반 변성을 동반한 망막 혈관 증식을 포함한 안질환을 비롯한 질병 상태의 광범위한 범위 내에 존재한다.
본 발명의 조합 치료는 질병, 예컨대 암 및 카포시 육종의 예방 및 치료에 특히 유용할 것으로 예상된다. 특히 본 발명의 조합 치료는 암, 예컨대 폐, 머리 및 목, 뇌, 결장, 직장, 식도, 위, 간, 담관, 갑상선, 신장, 자궁경부, 난소, 자궁, 피부, 유방, 방광, 전립선, 췌장의 암 및 혈액 종양, 예컨대 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 포함하는 암의 치료에 유용할 것으로 예상된다.
특히 본 발명의 조합 치료는 원발성 및 재발성 고형 종양의 성장을 유리하게 지연시킬 것으로 예상된다.
더욱 특히 본 발명의 조합 치료는 백혈병, 다발성 골수종 및 림프종을 포함한 VEGF 관련 암의 임의의 형태를 억제시키고, 또한 예를 들어 VEGF와 관련된 원발성 및 재발성 고형 종양, 특히 성장 및 전이를 위해 VEGF에 유의적으로 의존하는 종양, 예컨대 결장, 직장, 췌장, 뇌, 방광, 난소, 유방, 전립선, 폐, 외음부, 간 및 피부의 특정 종양을 포함하는 종양의 성장을 억제시킬 것으로 예상된다.
이를 치료약으로 사용하는 것 이외에, 화학식 I, IA, IB, IC, ID 또는 IE의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염은 또한 신규한 치료제에 대한 조사의 일부로서 실험 동물, 예컨대 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스에서 항신생혈관형성 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 테스트 시스템의 개발 및 표준화에 있어서 약학적 도구로 유용하다.
본 발명은 이하 하기 실시예에서 일반적으로 다음과 같이 실시될 것이다:
(i) 온도는 섭씨(℃)로 제시되고; 조작은 실온 또는 상온, 즉 18∼25℃ 범위의 온도에서 수행하였음;
(ii) 유기 용액을 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨으로 건조시켰고; 용매의 증발은 감압(600∼4000 파스칼; 4.5∼30 mmHg) 하에 최대 60℃의 수조 온도에서 회전식 증발기를 사용하여 수행하였음;
(iii) 크로마토그래피는 실리카겔 상의 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박막 크로마토그래피(TLC)는 실리카겔 판 상에서 수행하였음;
(iv) 일반적으로, 반응 과정은 TLC 및/또는 분석 LC-MS로 이어지고, 반응 시간은 단지 예시용으로만 제시됨. Waters Symmetry 컬럼(C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm) 또는 Waters Sunfire 컬럼(C18, 3.5 μM, 4.6 x 50 mm)이 장착된 LC/MS Waters 2790/ZMD Micromass 시스템 상에서 체류 시간(tR)을 측정함.; 검출 UV 254 nM 및 MS; 용출: 유속 2.5 ㎖/분, 3분에 걸친 95% 물 - 5% 포름산을 포함한 5% 메탄올에서 40% 물 - 55% 아세토니트릴 - 5% 포름산을 포함한 5% 메탄올; 이후 1분에 걸친 95% 아세토니트릴 - 5% 포름산을 포함한 5% 메탄올의 신형 구배임;
(v) 최종 생성물은 만족스러운 양성자 핵 자기 공명(NMR) 스펙트럼 및/또는 질량 스펙트럼 데이터를 가졌음;
(vi) 수율은 단지 예로서만 제시된 것이며, 반드시 근면한 공정 개발에 의해 얻어질 수 있는 것은 아니고; 더 많은 재료가 필요한 경우에는, 제법을 반복하였음;
(vii) NMR 데이터가 주어지는 경우, 그것은 주요 진단 양성자에 대한 델타 값 형태의 것으로서, 이는 달리 언급하지 않는 한, 용매로서 퍼듀테리오 디메틸 설폭시드(DMSO-d6)를 사용하여 500 MHz에서 결정되는, 내부 표준으로서의 테트라메틸실란(TMS)에 대한 백만분율(ppm)로 제시됨(s, 단일 피크; d, 이중 피크; t, 삼중 피크; q, 사중 피크; m, 다중 피크; br, 넓은 피크);
(viii) 화학 기호는 이들의 일반적인 의미를 가지고; SI 단위 및 기호가 사용되었음;
(ix) 용매 비율은 부피:부피(v/v)로 제시됨; 그리고
(x) 질량 스펙트럼은 직접 노출 프로브를 사용하여 화학적 이온화(CI) 방식으로 70 전자 볼트의 전자 에너지로 작동되고; 여기서 제시된 이온화는 전자 충격(EI), 고속 원자 충돌(FAB) 또는 전기분무(ESP)에 의해 실시되고; m/z 값이 제시되고; 일반적으로, 모 질량을 제시하는 이온만을 기록하고; 달리 언급하지 않는 한 인용된 질량 이온은 가양자 질량 이온으로 언급되는 (MH)+이고; M+에 대한 언급은 전자의 손실에 의해 발생된 질량 이온에 의한 것이고; 및 M-H+에 대한 언급은 양자의 손실에 의해 발생된 질량 이온에 의한 것임;
(xi) 달리 언급하지 않는 한, 비대칭으로 치환된 탄소 및/또는 황 원자를 포함하는 화합물을 분리시키지 않았음;
(xii) 합성이 기존예에 기술된 것과 유사하게 기술되는 경우, 사용된 양은 기존예에 사용된 것과 동일한 mM 비임;
(xiii) 임의의 마이크로파 반응은 Personal Chemistry EMRYTM Optimizer EXP 마이크로파 합성 장치에서 수행하였음;
(xiv) 분취용 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)는 하기 조건을 사용하여 Waters 기계 상에서 수행하였음:
컬럼: 30 mm x 15 cm Xterra Waters, C18, 5 mm
용매 A: 1% 아세트산 또는 2 g/ℓ 탄산암모늄을 포함한 물
용매 B: 아세토니트릴
유속: 40 ㎖/분
런 타임: 5∼95% B로부터 10분 구배를 포함한 15분
파장: 254 nm
주입 부피: 2.0∼4.0 ㎖.
또한, 필요한 경우, 하기 약어들을 사용하였다:
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논;
DMA: N,N-디메틸아세트아미드;
DCM: 디클로로메탄;
DMF: N,N-디메틸포름아미드; 및
에테르: 디에틸 에테르
실시예 1
N' -(3- 클로로 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )-N-(4- 클로로 -6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)- N' - 메틸 -피리미딘-2,4- 디아민
Figure 112009073121614-PCT00029
아르곤(15 ㎖)과 탈기체화된 톨루엔 중의 2-클로로-N-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-메틸-피리미딘-4-아민(방법 6, 180 mg, 0.62 mmol), 4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-아민(방법 1, 138 mg, 0.65 mmol), 탄산칼륨(1.72 g, 12.5 mmol), Pd2dba3(18 mg, 0.031 mmol) 및 잔트포스(36 mg, 0.062 mmol)의 혼합물을 15시간 동안 환류시켰다. 여과 후, 진공 하에서 용매를 제거하고 염화메틸렌 중에서 잔류물을 흡수하고 실리카겔(CH2Cl2 중 1∼4% MeOH) 상에서 정제시켜 표제 화합물(230 mg, 79% 수율)을 백색 고체로서 얻었다. NMR 스펙트럼(500 MHz, DMSOd6) 3.35 (s, 3H), 3.37-3.47 (m, 4H), 3.60-3.68 (m, 4H), 6.30 (bs, 1H), 6.37 (s, 1H), 7.26-7.36 (m, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.58 (ddd, 1H), 8.14 (d, 1H), 9.02 (s, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 467.
실시예 2
적당한 아미노 복소환을 사용하여 실시예 1에 기술된 절차를 반복하였다. 이에 따라 얻은 화합물을 하기 기술한다.
Figure 112009073121614-PCT00030
Figure 112009073121614-PCT00031
실시예 3
[3-[[2-[(4- 클로로 -6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4- 메틸 - 페닐 ]메탄올
Figure 112009073121614-PCT00032
실시예 1에 기술된 절차 후, 2-클로로-N-[5-[(디메틸-tert-부틸-실릴)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-N-메틸-피리미딘-4-아민(방법 7, 180 mg, 0.48 mmol) 및 4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-아민(방법 1, 107 mg, 0.50 mmol)을 반응시켜 68% 수율로 N-(4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-N'-[5-[(디메틸-tert-부틸-실릴)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민을 제공하였다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) 0.09 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 3.48 (bs, 4H), 3.80 (bs, 4H), 4.72 (d, 2H), 5.48 (bs, 1H), 6.24 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.24-7.30 (m, 2H), 7.52 (bs, 1H), 7.80 (bs, 1H), 7.95 (bs, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 555.
메탄올(10 ㎖) 중에 N-(4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-N'-[5-[(디메틸-tert-부틸-실릴)옥시메틸]-2-메틸-페닐]-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민(180 mg, 0.32 mmol)을 용해시키고 2 N 염산을 첨가하였다(0.70 ㎖). 생성된 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 최소량의 수산화암모늄으로 잔류물을 중화시키고 염화메틸렌으로 혼합물을 추출하였다. 증발시킨 후, 디에틸 에테르 및 펜탄의 혼합물 중에 잔류물을 분쇄시켜 백색 고체로서 표제 화합물(71 mg, 50% 수율)을 제공하였다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6, 353 K) 2.11 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.49 (bs, 4H), 3.70 (bs, 4H), 4.53 (d, 2H), 4.96 (bs, 1H), 5.64 (bs, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.64 (bs, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.41 (bs, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 441.
실시예 4
적당한 아미노 복소환을 사용하여 실시예 3에 기술된 절차를 반복하였다. 이에 따라 얻은 화합물을 하기 기술한다.
Figure 112009073121614-PCT00033
Figure 112009073121614-PCT00034
실시예 5
적당한 아미노 복소환을 사용하여 실시예 1에 기술된 절차를 반복하였다. 이에 따라 얻은 화합물을 하기 기술한다.
Figure 112009073121614-PCT00035
Figure 112009073121614-PCT00036
a: 실시예 1에 기술된 바와 같이 2-클로로-N-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-메틸피리미딘-4-아민(190 mg, 0.72 mmol, 방법 10), 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-아민(210 mg, 0.76 mmol, 방법 8)을 반응시켰다. Waters X-Bridge 역상 컬럼(5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 및 용리액으로서 물(0.2% 탄 산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성 혼합물을 사용하여 HPLC로 정제하였다. 분획을 증발 건조시켜 목적하는 생성물(65.0 mg, 17.88%)을 담황색 발포체로서 얻었다.
b: 4시간 후, 2-클로로-N-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-메틸피리미딘-4-아민(66.3 mg, 0.25 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(23.03 mg, 0.03 mmol) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(29.1 mg, 0.05 mmol)을 더 첨가하고 추가 4시간 동안 반응 혼합물을 환류시키는 것을 제외하고는 실시예 1에 기술된 바와 같이 2-클로로-N-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N-메틸피리미딘-4-아민(159 mg, 0.60 mmol, 방법 10), 1-(4-아미노-6-모르폴리노피리딘-2-일)피레리딘-4-올(140 mg, 0.50 mmol, 방법 9)을 반응시켰다. 1) 디클로로메탄, 2) 메탄올 및 3) 메탄올계 암모니아 7 N을 포함한 SCX-2 컬럼(10g)을 통해 반응 혼합물을 용출시켰다. 목적하는 분획을 수집하고 건조 농축시켜 암갈색 잔류물을 얻었다. 디클로로메탄 중의 0∼100% 에틸 아세테이트로 용출시킨 실리카겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물을 정제하였다. 용매를 증발 건조시키고 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성 혼합물을 사용하여 Waters X-Terra 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 ㎖/분의 유속)을 이용한 분취용 HPLC에 의해 생성된 담분홍색 발포체를 추가로 정제시켜 1-(4-(4-((5-메톡시-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-모르폴리노피리딘-2-일)피레리딘-4-올(40.0 mg, 15.73%)을 담황색 발포체로서 얻었다.
방법 1
4- 클로로 -6-모르폴린-4-일-피리딘-2-아민
Figure 112009073121614-PCT00037
Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성 장치 상에서 30분 동안 170℃에서 2-아미노-4,6-디클로로-피리딘(900 mg, 5.52 mmol, 문헌[Rec. Trav. Chim. Pays Bas 1950, vol. 69, p. 673 690]에 기술됨), 모르폴린(4.80 ㎖, 55.2 mmol) 및 DMSO(0.39 ㎖, 5.52 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공 하에 모르폴린을 제거하고, 잔류물에 30% 수산화암모늄을 처리하고 염화메틸렌으로 생성된 혼합물을 추출하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔(CH2Cl2 중 3∼4% MeOH) 상에서 잔류물을 정제하여 4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-아민(890 mg, 72% 수율) 및 이의 이성질체 6-클로로-4-모르폴린-4-일-피리딘-2-아민(190 mg, 16% 수율)을 제공하였다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) 3.43 3.45 (m, 4H), 3.76 3.78 (m, 4H), 4.30 (bs, 2H), 5.91 (s, 1H), 5.97 (s, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 214.
방법 2
2,6- 디모르폴린 -4- 일피리딘 -4-아민
Figure 112009073121614-PCT00038
Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성 장치 상에서 30분 동안 240℃에서 4-아미노-2,6-디클로로-피리딘(900 mg, 5.52 mmol), 모르폴린(4.8 ㎖, 55.2 mmol) 및 DMA(1.0 ㎖, 11 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공 하에 모르폴린을 제거하고, 잔류물에 30% 수산화암모늄을 처리하고 염화메틸렌으로 생성된 혼합물을 추출하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔(CH2Cl2 중 3% MeOH) 상에서 잔류물을 정제한 후 에테르 중에 분쇄시켜 2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-아민(950 mg, 65% 수율)을 제공하였다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) 3.39-3.42 (m, 8H), 3.77-3.79 (m, 8H), 3.91 (bs, 2H), 5.39 (s, 2H). 질량 스펙트럼: MH+ 265.
방법 3
4,6- 디모르폴린 -4- 일피리딘 -2-아민
Figure 112009073121614-PCT00039
Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성 장치 상에서 20분 동안 220℃에서 2-아미노-4,6-디클로로-피리딘(2.0 g, 12.2 mmol), 모르폴 린(10.7 ㎖, 123 mmol) 및 DMSO(0.87 ㎖, 12 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공 하에 모르폴린을 제거하고, 잔류물에 30% 수산화암모늄을 처리하고 염화메틸렌으로 생성된 혼합물을 추출하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔(CH2Cl2 중 3∼4% MeOH) 상에서 잔류물을 정제하여 검을 제공하고, 이를 에테르 중에 분쇄시켜 4,6-디모르폴린-4-일피리딘-2-아민(900 mg, 28% 수율)을 얻었다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) 3.20-3.22 (m, 4H), 3.40-3.42 (m, 4H), 3.79-3.81 (m, 8H), 4.20 (bs, 2H), 5.44 (s, 1H), 5.46 (s, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 265.
방법 4
2- 클로로 -6-모르폴린-4-일-피리딘-4-아민
Figure 112009073121614-PCT00040
Personal Chemistry EMRYS™ Optimizer EXP 마이크로파 합성 장치 상에서 1시간 동안 170℃에서 4-아미노-2,6-디클로로-피리딘(2.0 g, 12.2 mmol), 모르폴린(10.7 ㎖, 123 mmol) 및 DMSO(0.87 ㎖, 12.3 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공 하에 모르폴린을 제거하고, 잔류물에 30% 수산화암모늄을 처리하고 염화메틸렌으로 생성된 혼합물을 추출하였다. 용매를 증발시키고 실리카겔(CH2Cl2 중 2∼3% MeOH) 상에서 잔류물을 정제하여 2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-아민(1.4 g, 53% 수율)을 제공하였다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) 3.42-3.44 (m, 4H), 3.76-3.78 (m, 4H), 4.07 (bs, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.04 (s, 1H). 질량 스펙 트럼: MH+ 214.
방법 5
2,6- 디모르폴린 -4- 일피리미딘 -4-아민
Figure 112009073121614-PCT00041
1시간 동안 180℃에서 4-아미노-2,6-디클로로피리미딘(1.64 g, 10.0 mmol), 모르폴린(8.7 ㎖, 100 mmol) 및 DMA(1.90 ㎖, 20 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 냉각시킨 후, 진공 하에 모르폴린을 제거하고, 실리카겔(CH2Cl2 중 2∼4% MeOH) 상에서 잔류물을 정제시켜 2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-아민(2.1 g, 79% 수율)을 백색 고체로서 제공하였다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3) 3.45-3.49 (m, 4H), 3.71-3.75 (m, 12H), 4.37 (bs, 2H), 5.07 (s, 1H). 질량 스펙트럼: MH+ 266.
방법 6
2- 클로로 -N-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )피리미딘-4-아민
Figure 112009073121614-PCT00042
24시간 동안 2,4-디클로로피리미딘(6.0 g, 40.5 mmol), 3-클로로-2,4-디플루오로아닐린(6.28 g, 38.5 mmol), 디이소프로필에틸아민(9.16 ㎖, 52.7 mmol) 및 펜탄올(20 ㎖)의 혼합물을 환류시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 중 에 잔류물을 용해시키고 물로 용액을 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 염화메틸렌 중에 미정제 재료를 분쇄하고 여과에 의해 백색 고체를 수집하여 목적하는 생성물 2.1 g을 얻었다. 여과물을 농축시키고 실리카겔(석유 에테르 중 10∼50% EtOAc) 상에서 정제하여 또다른 재료 1.9 g(총 수율 4.0 g, 36%)을 얻었다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6) 6.80 (d, 1H), 7.38 (ddd, 1H), 7.74 (ddd, 1H), 8.21 (d, 1H), 9.95 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 276.
2- 클로로 -N-(3- 클로로 -2,4- 디플루오로 - 페닐 )-N- 메틸 -피리미딘-4-아민
Figure 112009073121614-PCT00043
아세토니트릴 15 ㎖ 중의 2-클로로-N-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)피리미딘-4-아민(2.45 g, 8.91 mmol) 및 Cs2CO3(5.79 g, 17.8 mmol)의 현탁액에 요오도메탄(0.55 ㎖, 8.91 mmol)을 적하하고 혼합물을 밤새 교반하였다. 감압 하에 증발시킨 후, 염화메틸렌 중에 잔류물을 용해시키고 용액을 여과하고 증발시켰다. 실리카겔(석유 에테르 중 10∼30% EtOAc) 상에서 잔류물을 정제하여 gave 2-클로로-N-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-메틸-피리미딘-4-아민(2.20 g, 86%)을 오일로 얻고 이를 정치시켜 고체화시켰다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6) 3.36 (s, 3H), 6.53 (bs, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 8.15 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 290.
방법 7
[3-[(2- 클로로피리미딘 -4-일)아미노]-4- 메틸 - 페닐 ]메탄올
Figure 112009073121614-PCT00044
18시간 동안 에탄올(20 ㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘(4 g, 27 mmol), (3-아미노-4-메틸페닐)메탄올(3.7 g, 27 mmol), 트리에틸아민(4.13 ㎖, 29.7 mmol)의 혼합물을 환류시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 중에 잔류물을 용해시키고 용액을 물로 세척하고, 건조시켜 농축하였다. 실리카겔(용리제: DCM 중 5% 메탄올) 상에서 크로마토그래피에 의해 미정제 재료를 정제시켰다. 분획을 수집하고 용매를 증발시킨 후, DCM(60 ㎖) 중에서 잔류물을 교반하고, 여과시키고 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(2.6 g, 39%)을 얻었다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6) 2.15 (s, 3H), 4.46 (d, 2H), 5.18 (t, 1H), 6.44 (m, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.25 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 9.55 (bs, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 250.
2- 클로로 -N-[5-[(디메틸- tert -부틸-실릴) 옥시메틸 ]-2- 메틸 - 페닐 ]피리미딘-4-아민
Figure 112009073121614-PCT00045
16시간 동안 실온에서 DMF(150 ㎖) 중의 [3-[(2-클로로피리미딘-4-일)아미 노]-4-메틸-페닐]메탄올 (20.0 g, 80.1 mmol), tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(18.1 g, 120 mmol) 및 이미다졸(16.3 g, 240 mmol)의 혼합물을 교반하였다. 감압 하에 용매를 증발시킨 후, 디에틸 에테르에서 잔류물을 취하고 물로 세척하였다. 유기상을 농축시키고 실리카겔(CH2Cl2 중 10% EtOAc) 상에서 정제하여 무색 오일로 표제 화합물을 제공하였다(19.3 g, 66% 수율). NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6) 0.11 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 4.72 (s, 2H), 6.52 (bs, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.29-7.31 (m, 2H), 8.11 (d, 1H), 9.57 (bs, 1H). 질량 스펙트럼 MH+ 364.
2- 클로로 -N-[5-[(디메틸- tert -부틸-실릴) 옥시메틸 ]-2- 메틸 - 페닐 ]-N- 메틸 -피리미딘-4-아민
Figure 112009073121614-PCT00046
실온에서 아세토니트릴(30 ㎖) 중의 2-클로로-N-[5-[(디메틸-tert-부틸-실릴)옥시메틸]-2-메틸-페닐]피리미딘-4-아민(5.0 g, 13.7 mmol) 및 Cs2CO3(8.94 g, 27.5 mmol)의 현탁액에 요오도메탄(0.85 ㎖, 13.7 mmol)을 적하하였다. 3시간 동안 45℃에서 혼합물을 교반하였다. 감압 하에 증발시킨 후, DCM 중에 잔류물을 용해시키고 용액을 여과하고 증발시켰다. 실리카겔(CH2Cl2 중 0∼10% EtOAc) 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 2-클로로-N-[5-[(디메틸-tert-부틸-실릴)옥 시메틸]-2-메틸-페닐]-N-메틸-피리미딘-4-아민(5.2 g, 100%)을 오일로 얻었다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6) 0.10 (s, 6H), 0.92 (s, 9H), 2.10 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 4.74 (s, 2H), 5.83 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.97 (d, 1H). 질량 스펙트럼 MH+ 378.
방법 8
2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-6- 모르폴리노피리딘 -4-아민
Figure 112009073121614-PCT00047
2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-아민(300 mg, 1.40 mmol, 방법 4), n-메틸피페라진(3.11 ㎖, 28.08 mmol)을 DMA(2 ㎖) 중에 용해시키고 20시간 동안 190℃에서 오토클래이브 안에서 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 농축시키고, 디클로로메탄으로 희석시키고, 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 배합하고, 염수 중 포화 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 하에 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 어두운 오렌지색 오일로 얻었다. Waters X-Bridge 역상 컬럼(5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이) 및 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성 혼합물을 사용하여 분취용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하였다. 분획을 증발 건조시켜 2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴리노피리딘-4-아민(225 mg, 57.8 %)을 황색 발포체로 얻었다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, CDCl3): 2.33 (s, 3H), 2.46-2.53 (m, 4H), 3.38-3.43 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 4H), 3.76-3.81 (m, 4H), 3.86 (bs, 2H), 5.37 (d, 1H), 5.42 (d, 1H).
방법 9
1-(4-아미노-6- 모르폴리노피리딘 -2-일) 피레리딘 -4-올
Figure 112009073121614-PCT00048
2-클로로-6-모르폴리노피리딘-4-아민(0.40 g, 1.87 mmol, 방법 4) 및 4-히드록시피레리딘(2.84 g, 28.08 mmol)을 DMA(3 ㎖) 중에 용해시키고 마이크로파 튜브에 넣고 밀봉하였다. 마이크로파 반응기에서 1시간 10분에 걸쳐 250℃에서 반응물을 가열하였다. 물로 반응 혼합물을 켄칭하고, 염화나트륨으로 포화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 배합된 유기상을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 미정제 생성물을 어두운 오렌지색 오일로 얻었다. Waters X-Terra 역상 컬럼(C-18, 5 미크론 실리카, 19 mm 직경, 100 mm 길이, 40 ㎖/분의 유속) 및 용리액으로서 물(0.2% 탄산암모늄 함유) 및 아세토니트릴의 점감적 극성 혼합물을 이용하여 분취용 HPLC에 의해 반응 혼합물을 정제하였다. 목적하는 혼합물을 포함하는 분획을 증발 건조시켜 1-(4-아미노-6-모르폴리노피리딘-2-일)피레리딘-4-올(160 mg, 30.7%)을 황색 결정질 고체로 얻었다. 질량 스펙트럼: M+H+ 279. NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6 + TFAd): 1.45-1.57 (m, 2H), 1.80-1.90 (m, 2H), 3.03-3.13 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 4H), 3.49-3.59 (m, 2H). 3.70-3.78 (m, 5H), 5.56 (s, 1H), 5.64 (s, 1H).
방법 10
2- 클로로 -N-(5- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )피리미딘-4-아민
Figure 112009073121614-PCT00049
18시간 동안 에탄올(60 ㎖) 중의 2,4-디클로로피리미딘(6 g, 40 mmol), 5-메톡시-2-메틸아닐린(5.5 g, 40 mmol), 트리에틸아민(6.2 ㎖, 44.6 mmol)의 혼합물을 환류시켰다. 감압 하에 농축시킨 후, 에틸 아세테이트 중에 잔류물을 용해시키고 용액을 물로 세척하고, 건조하고 농축시켰다. 실리카겔(석유 에테르 중 10∼40% 에틸 아세테이트) 상에서 미정제 생성물을 정제하여 40% 수율에서 표제 화합물을 제공하였다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6) 2.11 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 6.52 (bs, 1H), 6.78 (dd, 1H), 6.95 (s, 1H), 7.19 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 9.49 (bs, 1H).
2- 클로로 -N-(5- 메톡시 -2- 메틸 - 페닐 )-N- 메틸 -피리미딘-4-아민
Figure 112009073121614-PCT00050
실온에서 DMF(25 ㎖) 중의 2-클로로-N-(5-메톡시-2-메틸-페닐)피리미딘-4-아민(4.0 g, 16.1 mmol) 및 Cs2CO3(10.4 g, 32.1 mmol)의 현탁액에 요오도메탄(1.1 ㎖, 17.7 mmol)을 적하하였다. 밤새 실온에서 혼합물을 교반하였다. 감압 하에 증발시킨 후, DCM 중에 잔류물을 용해시키고 용액을 여과하고 증발시켰다. 실리카겔(석유 에테르 중 10∼40% EtOAc) 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제시켜 표제 화합물(3.7 g, 88%)을 점성 오일로 얻었다. NMR 스펙트럼 (500 MHz, DMSOd6) 2.00 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.84 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.93 (d, 1H); 질량 스펙트럼 MH+ 264.

Claims (13)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
    [화학식 I]
    Figure 112009073121614-PCT00051
    (상기 식에서, A1, A2 또는 A3 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 N에서 선택되고;
    R1은 -OR5(여기서, R5는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택됨), 시아노, 할로, 또는 -NR6R7(여기서, R6 및 R7은 독립적으로 수소, (1-2C)알킬 또는 (1-2C)알카노일에서 선택됨)에서 선택된 하나 이상의 치환기로 임의 치환되는 (1-4C)알킬 기이며;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    존재하는 각 R2 기는 독립적으로 (1-2C)알킬, (1-2C)알콕시, 플루오로, 클로로, 시아노, 히드록시(1-2C)알킬, 또는 하위 화학식 -Q-R8의 기에서 선택되고, 여기서, Q는 -CO-, -NRa-, -NRa-CO-, -NRa-COO-, NRaCONRb, -CONRa-, -S(O)z-(여기서, z 는 0, 1 또는 2임); -SO2NRa-, 및 -NRaSO2-에서 선택되고, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸에서 선택되며, R8은 수소 또는 (1-2C)알킬이고;
    R3은
    (v) 수소, 할로, 니트로, 시아노 또는 히드록시;
    (vi) 임의 치환된, (1-6C)알킬, (2-6C)알케닐 또는 (2-6C)알키닐 기로서, 여기서 임의의 치환기는 시아노, 할로, 하위 화학식 -W-R9의 기 또는 -NR10R11의 기에서 선택되고, 여기서 W는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRbCO-, -CONRb-, -NRbCONRb-, -SO2NRb-, -NRbSO2- 또는 -NRbCOO- 에서 선택되며, Rb는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고, R9는 수소 또는 (1-4C)알킬에서 선택되며, R10 및 R11은 독립적으로 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나 또는 R10 및 R11은 연결되어 R10 및 R11가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 존재하는 임의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 및 SO2 기를 형성할 수 있고, 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알칸설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르 보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되고 고리에 존재하는 임의의 유효 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환되는 것인 기;
    (vii) -NR12R13 기로서, 여기서 R12 및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬에서 선택되거나, 또는 R12 및 R13은 연결되어 R12 및 R13가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 존재하는 임의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 및 SO2 기를 형성할 수 있고, 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알칸설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되고 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일에 의해 임의 치환되는 것인 기;
    (viii) 하기 화학식 II의 기로서,
    [화학식 II]
    -X-R14
    여기서, X는 -O-, -S(O)p-(여기서, p는 0, 1 또는 2임), -CO-, -NRcCO-, -CONRc-, -NRcCOO- 및 -NRcSO2- 에서 선택되고, 이때 Rc는 수소 또는 (1-2C)알킬에서 선택되고;
    R14는 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알콕시로 임의 치환되는 (1-4C)알킬 기이거나, 또는 R14는 -NR15R16이고, 여기서 R15 및 R16은 독립적으로 수소, (1-2C)알카노일 또는 (1-2C)알킬에서 선택되거나, 또는 R15 및 R16은 연결되어 R15 및 R16가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 존재하는 임의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 및 SO2 기를 형성할 수 있고, 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알칸설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되고 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환된 것인 기; 또는
    (v) 탄소 원자를 통해 연결된 4∼7원 복소환 기
    에서 선택되고;
    R4는 -NR17R18 기이고, 여기서 R17 및 R18은 연결되어 R17 및 R18가 부착된 질소 원자 이외에도, 경우에 따라서 O, N 또는 S에서 선택된 1 또는 2종의 추가 이종원자를 포함하는 4, 5, 6 또는 7원 복소환 고리를 형성하고, 여기서 존재하는 임의의 S 원자는 경우에 따라 산화되어 SO 또는 SO2 기를 형성할 수 있고, 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 옥소, 할로, 히드록시, 시아노, (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-4C)알콕시, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬, (1-4C)알카노일, (1-4C)알칸설포닐, (1-4C)알콕시카르보닐, (1-6C)알킬아미노카르보닐 또는 디-(1-6C)알킬아미노카르보닐로 임의 치환되고 고리에 존재하는 임의의 이용가능한 질소 원자는 (1-4C)알킬, 히드록시(1-4C)알킬, (1-2C)알콕시-(1-4C)알킬 또는 (1-4C)알카노일로 임의 치환된다.)
  2. 제1항에 있어서,
    A1이 N이고 A2 및 A3은 CH이거나;
    A2가 N이고 A1 및 A3은 CH이거나; 또는
    A1 및 A2가 N이고 A3은 CH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, A1은 N이고 A2 및 A3은 CH인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 (1-4C)알킬을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, n은 2 또는 3이고 존재하는 각 R2 기는 독립적으로 메틸, 플루오로, 클로로, 히드록시메틸 또는 메톡시에서 선택되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R3은 질소 연결된, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐 고리에서 선택되고, 여기서 상기 고리에 존재하는 임의의 탄소 원자는 히드록시로 임의 치환되고 피페라지닐 고리에 존재하는 이용가능한 질소 원자는 메틸로 임의 치환되는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, R4는 모르폴리닐을 나타내는 것인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2- 일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(4,6-디모르폴린-4-일피리딘-2-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    N'-(3-클로로-2,4-디플루오로-페닐)-N-(2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-일)-N'-메틸-피리미딘-2,4-디아민;
    [3-[[2-[(4-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
    [3-[[2-[(2,6-디모르폴린-4-일피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
    3-[[2-[(4,6-디모르폴린-4-일피리딘-2-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
    [3-[[2-[(2-클로로-6-모르폴린-4-일-피리딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
    [3-[[2-[(2,6-디모르폴린-4-일피리미딘-4-일)아미노]피리미딘-4-일]-메틸-아미노]-4-메틸-페닐]메탄올;
    N4-(5-메톡시-2-메틸페닐)-N4-메틸-N2-(2-(4-메틸피페라진-1-일)-6-모르폴리 노피리딘-4-일)피리미딘-2,4-디아민; 또는
    1-(4-(4-((5-메톡시-2-메틸페닐)(메틸)아미노)피리미딘-2-일아미노)-6-모르폴리노피리딘-2-일)피페리딘-4-올
    인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 약학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물.
  10. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 암 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 암 치료를 위한 약제의 제조에서 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에서 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법으로서, 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시키는 단계, 및
    이후에 필요하다면
    (i) 화학식 I의 화합물을 화학식 I의 다른 화합물로 전환시키는 단계;
    (ii) 임의의 보호기를 제거하는 단계; 및/또는
    (iii) 이의 염을 형성하는 단계
    를 포함하는 것인 제조 방법:
    [화학식 VII]
    Figure 112009073121614-PCT00052
    (여기서, L은 할로겐이고 임의의 작용기는 경우에 따라 보호됨)
    [화학식 VI]
    Figure 112009073121614-PCT00053
KR1020097024790A 2007-04-27 2008-04-25 증식성 병태를 치료하기 위한 ＥｐｈＢ4 키나제 억제제로서의 Ｎ'-(페닐)-Ｎ-(모르폴린-4-일-피리딘-2-일)-피리미딘-2,4-디아민 유도체 KR20100017441A (ko)

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