BR112019005337A2

BR112019005337A2 - terapia combinada

Info

Publication number: BR112019005337A2
Application number: BR112019005337A
Authority: BR
Inventors: P Gold Daniel
Original assignee: Mei Pharma Inc
Priority date: 2016-09-19
Filing date: 2017-09-18
Publication date: 2019-08-27
Also published as: JP2023001404A; AU2017326558A1; WO2018053437A1; EP3515414B1; CA3037364A1; IL265406B; IL265406A; SG10202102845XA; EP3515414A4; EP3515414A1; IL292938A; AU2017326558B2; CN109982687A; MA46285A; KR20190058550A; US20190201409A1; JP2019529419A; MX2019003134A

Abstract

a invenção refere-se a métodos de tratamento de doenças, tais como câncer, utilizando a terapia de combinação. em algumas formas de realização, os métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de fosfoinositido 3-cinase (pi3k) e uma quantidade eficaz de um segundo agente selecionado a partir de um inibidor de tirosina quinase de bruton (btk), um inibidor de bcl-2, um inibidor de ezh2 e uma sua combinação a um paciente.

Description

TERAPIA COMBINADA REFERÊNCIA CRUZADA COM PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Esse pedido reivindica o beneficio do Pedido U.S. Provisório Ν^Ω de Série 62/412.720, depositado em 25 de outubro de 2016 e Pedido U.S. Provisório Ν^Ω de Série 62/396.734, depositado em 19 de setembro de 2016. A revelação de cada um dos pedidos prévios é considerada parte de, e está incorporada nesse relatório descritivo por referência em sua totalidade, na revelação desse pedido.

CAMPO [0002] São fornecidos nesse relatório descritivo métodos de tratamento de doenças usando uma terapia combinada para o tratamento de uma doença proliferativa, incluindo um câncer, uma doença autoimune e uma doença inflamatória. Em certas modalidades, os métodos compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de fosfoinositida3-quinase (PI3K) e uma quantidade eficaz de um segundo agente selecionado de um inibidor de tirosina quinase de Bruton (BTK) , um inibidor de Bcl-2, inibidor de EZH2 ou uma combinação destes a um paciente.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [0003] Fosfoinositida-3-quinases (Pl3Ks) desempenham diversos papéis na fisiologia normal de tecidos (Foukas e Shepherd, Biochem. Soc. Trans. 2004, 32, 330; Shepherd, Acta Physiol. Scand. 2005, 183, 3), com pllOa tendo um papel especifico no crescimento do câncer, ρΙΙΟβ na formação de trombo mediada por integrina απβ3 (Jackson e cols., Nat. Med. 2005, 11, 507) e ρΙΙΟγ, na inflamação, artrite reumatóide, e outros estados de inflamação crônica (Barber e cols., Nat. Med. 2005, 11, 933; Camps e cols., Nat. Med. 2005, 11, 936;

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Rommel e cols., Nat. Rev. 2007, 7, 191; e Ito, e cols., J. Pharm. Exp. Therap. 2007, 321, 1). Inibidores de PI3K possuem potencial terapêutico no tratamento de várias doenças proliferativas, incluindo câncer.

[0004] Os inibidores da tirosina quinase de Bruton (BTK) são uma classe de fármacos que inibem tirosina quinase de Bruton (BTK), um membro da familia Tec de quinases com um papel muito distinto na sinalização do receptor de antígeno de célula B (SCR).

[0005] Continua a haver uma necessidade para o desenvolvimento de dosagens e regimes de dosagem eficazes para a administração de inibidores de PI3K e inibidores de BTK em combinação com um segundo agente no tratamento, prevenção e gerenciamento de várias doenças proliferativas, incluindo cânceres, doenças autoimunes e/ou doenças inflamatórias.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO DA REVELAÇÃO [0006] É revelado nesse relatório descritivo um método para tratamento ou prevenção de uma doença, que compreende a administração a um paciente necessitado de:

(i) . uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (D :

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Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que:

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CR^X, desde que pelo menos dois de X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que R^x é hidrogênio ou Ci-e alquil;

R¹ e R² são, cada um independentemente, (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -0C (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -0C (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, -S(O)2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc; em que cada Ri3, Rib, Ric _e Rid θ independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce14 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (iii) R^lb e R^lc, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil;

R³ e R⁴ são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquil; ou R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar uma ligação, Ci-e alquileno, Ci-e heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno;

R^5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la,

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C(O)OR^la, —C (0) NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -0C(0)R^la,

0C(0)0R^la, -0C (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la,

OS (0) ₂R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, NR^laS(0)R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, SR^la, -S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) ₂NR^lbR^lc;

R^5b é (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-e alquenil, C2-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -0(0) R^la, -C(O)OR^la, C(0)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, 00 (0) NR^lbR^lc, -00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) ₂NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5c é - (CR^5fR^5g) n- (Ce-i4 aril) ou - (CR^5fR^5g) n-heteroaril;

R^5d e R^5e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -0 (0) NR^lbR^lc, 0 (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc ou —S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5f e R^5g são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -0 (0) NR^lbR^lc,

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C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -OC (0) 0R^la, -OC (0) NR^lbR^lc, OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc; ou -S (0) 2NR^lbR^lc; ou (d) quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um C3-10 cicloalquil ou heterociclil;

R⁶ é hidrogênio, Ci-e alquil, -S-Ci-e alquil, -S (0) -Ci-e alquil ou -SO₂-Ci-e alquil;

m é 0 ou 1; e néO, 1, 2, 3 ou 4;

em que cada alquil, alquileno, heteroalquileno, alquenil, alquenileno, heteroalquenileno, alquinil, cicloalquil, aril, aralquil, heteroaril, e heterociclil em R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^x, R^la, R^lb, R^lc, R^ld, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f e R^5g é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, em que cada substituinte Q é selecionado independentemente de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) Ci-e alquil, C2-e alquenil, C2-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril e heterociclil, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(0)NR^bR^c, -C (NR^a) NR^bR^c, -0R^a, OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -0C(0)NR^bR^c, -OC (=NR^a) NR^bR^c, -OS(O)R^a, OS (0) 2R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS (0) 2NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(0)R^d, NR^aC (0) 0R^d, -NR^aC (0) NR^bR^c, -NR^aC (=NR^d) NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, NR^aS (0) 2R^d, -NR^aS (0) NR^bR^c, -NR^aS (0) 2NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, S (0) 2R^a, -S(O)NR^bR^c e —S (0) ₂NR^bR^c, em que cada R^a, R^b, R^c e R^d

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6/259 é independentemente (i) hidrogênio; (ii) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; ou (iii) R^b e R^c, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil, que é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a;

em que cada Q^a é selecionado independentemente do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C715 aralquil, heteroaril e heterociclil; e (c) -C(O)R^e, C(O)OR^e, -C(0)NR^fR9, -C (NR^e) NR^fR^g, -0R^e, -OC(O)R^e, -0C (0) 0R^e, -0C(0)NR^fR9, -0C (=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS (0) 2R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS (0) 2NR^fR9, -NR^fR9, -NR^eC(0)R^h, -NR^eC (0) 0R^h, -NR^eC (0) NR^fR^g, NR^eC (=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS (0) 2R^h, -NR^eS (0) NR^fR^g, NR^eS (0) 2NR^fR9, -SR^e, -S(O)R^e, -S (0) ₂R^e, -S(O)NR^fR^g e

S(0)2NR^fR9; em que cada R^e, R^f, R^g e R^h é independentemente (i) hidrogênio; (ii) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (iii) R^f e R^g, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil;

em que dois substituintes Q que estão adjacentes entre eles opcionalmente formam um C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e (ii) uma quantidade eficaz de um segundo agente selecionado de um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de EZH2, ou qualquer combinação destes a um paciente, em que a doença é câncer, uma doença autoimune ou

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7/259 uma doença inflamatória.

[0007] Em algumas modalidades, R^5b é (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil ou heteroaril; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, —C (O) NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -OR^la, -OC(O)R^la, -OC (O) OR^la, OC (O) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (O) 2R^la, OS (O) NR^lbR^lc, —S (O) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (O) R^ld, -NR^laC (O) OR^ld, -NR^laC (O) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) R^ld, NR^laS (O) 2R^ld, -NR^laS (O) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, — S (O) 2R^la, -S(O)NR^lbR^lc ou -S (O) 2NR^lbR^lc .

[0008] Em algumas modalidades, R^5a e R^5b são, cada um

independentemente, (a) halo; (b)	C1-6 alquil, C2-6 alquenil,
C2-6 alquinil,	C3-10 cicloalquil,	Ce-i4 aril, C7-15 aralquil,
heteroaril ou	heterociclil; ou	(c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -
C(O)NR^lbR^lc, -	C (NR^la) NR^lbR^lc, -OR^la	, -OC(O)R^la, -OC(O)OR^la, -
OC (0) NR^lbR^lc,	-OC (=NR^la) NR^lbR^lc,	-OS(O)R^la, -OS (0) ₂R^la,
OS (0) NR^lbR^lc,	-OS (0) ₂NR^lbR^lc,	-NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld,

NR^laC (O) OR^ld, -NR^laC (O) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) R^ld, -NR^laS (O) 2R^ld, -NR^laS (O) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (O) 2R^la, -S(O)NR^lbR^lc ou -S (O) 2NR^lbR^lc .

[0009] Em	algumas	modalidades,	R^5a e	R^5b são,	cada um,
metil, opcionalmente	substituído	com	um, dois	ou três
halo(s). Em	algumas	modalidades,	n	é 1. Em	algumas
modalidades,	n é 1 e	R^5f e R⁵7 são,	cada	um, hidrogênio. Em

algumas modalidades, n é 0. Em algumas modalidades, m é 0.

[00010] A sintese de compostos de Fórmula (I) é descrita na Patente US Ν^Ω 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[00011] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (XI):

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Fórmula (XI) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que:

R^7a, R7b, r7c, r7ó e ^7e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a; ou (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, C(NR^a)NR^bR^c, -0R^a, -OC(O)R^a, -0C (0) 0R^a, -0C(0)NR^bR^c, OC (=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS (0) 2R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS (0) 2NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(0)R^d, -NR^aC (0) 0R^d, -NR^aC (0) NR^bR^c, NR^aC (=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS (0) 2R^d, -NR^aS (0) NR^bR^c, NR^aS (0) 2NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S (0) 2R^a, -S(O)NR^bR^c ou S(0)₂NR^bR^c; ou dois de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e que estão adjacentes entre eles formam C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a.

[00012] A sintese de compostos de Fórmula (XI) é descrita na Patente US Ν^Ω 9.056.852 B2, que é incorporada por

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9/259 referência quanto a essa revelação.

[00013] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto I:

uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00014] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto II:

Composto II uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00015] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto III:

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Composto III uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00016] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IV:

Composto IV uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00017] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto V:

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Composto V uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00018] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VI:

Composto VI uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00019] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VII:

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Composto VII uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00020] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VIII:

Composto VIII uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00021] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IX:

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Composto IX uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00022] Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto X:

Composto X uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[00023] Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de BTK. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de BTK selecionado de ibrutinib, BGB3111, CC

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292, ACP 196, CNX-774, CGI1746, LFM-A13, CNX-774, ONO-4059, RN486 CPI-0610, DUAL946, GSK525762, I-BET151, JQ1, OTX015, PFI-1, RVX-208, RVX2135, TEN-010, e uma combinação destes. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de BTK selecionado de ibrutinib e BGB3111. Em outra modalidade, o segundo agente é o inibidor de BTK, ibrutinib. Ainda em outra modalidade, o segundo agente é o inibidor de BTK BGB3111. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de Bcl-2. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de Bcl-2 selecionado de venetoclax e PNT2258. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de EZH2. Em algumas modalidades, o segundo agente é o inibidor de EZH2 tazemetostat.

[00024] Em algumas modalidades, a doença tratada é câncer. Em algumas modalidades, o câncer que está sendo tratado é leucemia linfocitica crônica ou linfoma nãoHodgkin. Em algumas modalidades, o câncer que está sendo tratado é linfoma não-Hodgkin e o linfoma não-Hodgkin é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em algumas modalidades, o linfoma de célula B grande difuso é da célula B ativada (ABC DLBCL) ou célula B do centro germinal (GCB DLBCL).

INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA [00025] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente mencionados nesse relatório descritivo são incorporados nesse relatório descritivo por referência na mesma extensão como se cada publicação, patente ou pedido de patente individual fosse especificamente e individualmente indicado para ser incorporado por referência.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

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15/259 [00026] As novas características da invenção são apresentadas com particularidade nas reivindicações em anexo. Uma melhor compreensão das características e vantagens da presente invenção será obtida por referência à descrição detalhada seguinte que descreve modalidades ilustrativas, nas quais os princípios da invenção são utilizados, e nos desenhos que a acompanham, nos quais:

[00027] A FIGURA 1 ilustra vs. concentração de composto I ensaio ATPLite.

[00028] A FIGURA 2 ilustra vs. concentração de composto I no ensaio ATPLite.

[00029] A FIGURA 3 ilustra vs. concentração de composto I ensaio ATPLite.

[00030] A FIGURA 4 ilustra vs. concentração de composto medido no ensaio ATPLite.

[00031] A FIGURA 5 ilustra vs. concentração de composto medido no ensaio ATPLite.

[00032] A FIGURA 6 ilustra vs. concentração de composto medido no ensaio ATPLite.

[00033] A FIGURA 7 ilustra vs. concentração de composto medido no ensaio ATPLite.

[00034] A FIGURA 8 ilustra vs. concentração de composto o % de inibição de crescimento em células DB, como medido no o % de inibição de crescimento em células DOHH-2, como medido o % de inibição de crescimento em células HT, como medido no o % de inibição de crescimento

I em células NU-DHL-1, como o % de inibição de crescimento

I em células OCI-Lyl9, como o % de inibição de crescimento

I em células OCI-Ly3, como o % de inibição de crescimento

I em células Pfeiffer, como o % de inibição de crescimento

I em células SU-DHL-10, como

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16/259 medido no ensaio ATPLite.

[00035] A FIGURA 9 ilustra a inibição de crescimento (GIso) para o composto I nas linhagens de células testadas.

[00036] A FIGURA 10 ilustra o % de inibição de crescimento do composto I nas linhagens de células testadas.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00037] São descritas nesse relatório descritivo composições farmacêuticas que compreendem i) um inibidor de PI3K; e ii) um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de EZH2, ou qualquer combinação destes. Em alguns casos, as composições farmacêuticas descritas nesse relatório descritivo podem ser usadas para o tratamento de doenças ou distúrbios como, por exemplo, câncer, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória. Também são descritos nesse relatório descritivo métodos de tratamento das doenças e distúrbios como, por exemplo, câncer, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória com uma combinação de i) um inibidor de PI3K, e; ii) um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de EZH2, ou qualquer combinação destes.

[00038] Para facilitar a compreensão da revelação apresentada nesse relatório descritivo, diversos termos são definidos abaixo.

[00039] Geralmente, a nomenclatura usada nesse relatório descritivo e os procedimentos laboratoriais em química orgânica, química medicinal e farmacologia descritos nesse relatório descritivo são aqueles bem conhecidos e comumente empregados na técnica. Salvo indicação em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados nesse relatório descritivo geralmente possuem os mesmos significados comumente subentendidos por aqueles técnicos no assunto à

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17/259 qual essa revelação pertence.

DEFINIÇÕES [00040] O termo indivíduo se refere a um animal incluindo, sem limitação, um primata (por exemplo, humano), vaca, porco, carneiros, cabra, cavalo, cão, gato, coelho, rato ou camundongo. Os termos indivíduo e paciente são usados de forma intercambiável nesse relatório descritivo em referência, por exemplo, a um indivíduo mamífero, por exemplo, um indivíduo humano, em uma modalidade, um humano.

[00041] Os termos tratar, que trata e tratamento visam incluir o alívio ou anulação de um distúrbio, doença ou condição, ou um ou mais dos sintomas associados ao distúrbio, doença ou condição; ou alívio ou erradicação da causa (ou causas) do próprio distúrbio, doença ou condição.

[00042] Os termos evitar, prevenir e prevenção visam incluir um método de retardo e/ou eliminação do surgimento de um distúrbio, doença ou condição, e/ou seus sintomas associados; impedir que um indivíduo adquira um distúrbio, doença ou condição; ou redução do risco de um indivíduo adquirir um distúrbio, doença ou condição.

[00043] Os termos quantidade terapeuticamente eficaz e quantidade eficaz visam incluir a quantidade de um composto que, quando administrada, é suficiente para evitar o desenvolvimento de, ou alívio em algum grau, de um ou mais dos sintomas do distúrbio, doença ou condição que está sendo tratada. Os termos quantidade terapeuticamente eficaz ou quantidade eficaz também se referem à quantidade de um composto que é suficiente para evocar a resposta biológica ou médica de uma molécula biológica (por exemplo, uma proteína, enzima, RNA ou DNA), célula, tecido, sistema,

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18/259 animal ou humano, que está sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico ou clinico.

[00044] Os termos carreador farmaceuticamente aceitável, excipiente farmaceuticamente aceitável, carreador fisiologicamente aceitável e excipiente fisiologicamente aceitável se referem a um material, composição ou veiculo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um enchimento, diluente, solvente ou material de encapsulação liquido ou sólido. Em uma modalidade, cada componente é farmaceuticamente aceitável, no sentido de ser compatível com outros ingredientes de uma formulação farmacêutica, e adequado para uso em contato com o tecido ou órgão de humanos e animais, sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, imunogenicidade, ou outros problemas ou complicações, compatível com uma proporção risco/beneficio razoável. Veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21^a Edição, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 5^a Edição, Rowe e cols., Eds., The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2005; e Handbook of Pharmaceutical Additives, 3^a Edição, Ash e Ash Eds., Gower Publishing Company: 2007; Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 2^a Edição, Gibson Ed., CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.

[00045] Os termos cerca de e aproximadamente significam um erro aceitável para um valor particular, como determinado por aqueles técnicos no assunto, que depende, em parte, de como o valor é medido ou determinado. Em certas modalidades, os termos cerca de e aproximadamente

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19/259 significam dentro de 1, 2, 3 ou 4 desvios-padrão. Em certas modalidades, o termo cerca de ou aproximadamente significa dentro de 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0,5% ou 0,05% de certo valor ou faixa.

[00046] Os termos ingrediente ativo e substância ativa se referem a um composto, que é administrado, isoladamente ou em combinação, com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, a um indivíduo para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de um distúrbio, doença ou condição. Como usado nesse relatório descritivo, o termo ingrediente ativo e substância ativa pode ser um isômero opticamente ativo de um composto descrito nesse relatório descritivo.

[00047] Os termos fármaco, agente terapêutico e quimioterápico se referem a um composto, ou uma composição farmacêutica deste, que é administrado a um indivíduo para o tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de um distúrbio, doença ou condição.

[00048] Os termos de ocorrência natural e nativo, quando usados em conexão com materiais biológicos como, por exemplo, moléculas de ácido nucléico, polipeptídeos, células hospedeiras e semelhantes, se referem aos materiais que são encontrados na natureza e não são manipulados pelo homem. Similarmente, de ocorrência não natural ou não nativo se refere a um material que não é encontrado na natureza ou que foi estruturalmente modificado ou sintetizado pelo homem.

[00049] O termo PI3K se refere e uma fosfoinositida 3quinase ou variante desta, que é capaz de fosforilar o anel inositol de PI na posição D-3. O termo variante de PI3K visa incluir proteínas substancialmente homólogas a uma PI3K

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20/259 nativa, ou seja, proteínas que possuem uma ou mais deleções, inserções ou substituições de aminoácidos de ocorrência natural ou não natural (por exemplo, derivados, homólogos e fragmentos de PI3K), comparadas com a sequência de aminoácidos de uma PI3K nativa. A sequência de aminoácidos de uma variante de PI3K é pelo menos cerca de 80% idêntica, pelo menos cerca de 90% idêntica ou pelo menos cerca de 95% idêntica a uma PI3K nativa. Exemplos de PI3K incluem, sem limitação, ρΙΙΟα, ρΙΙΟβ, ρΙΙΟδ, ρΙΙΟγ, PI3K-C2a, Ρΐ3Κ-Ο2β, PI3K-C2y, Vps34, mTOR, ATM, ATR e DNA-PK. Veja, Fry, Biochem. Biophys. Acta 1994, 1226, 237-268; Vanhaesebroeck e Waterfield, Exp. Cell. Res. 1999, 253, 239-254; e Fry, Breast Cancer Res. 2001, 3, 304-312. Pl3Ks são classificadas em pelo menos quatro classes. Classe I inclui ρΙΙΟα, ρΙΙΟβ, ρΙΙΟδ, e ρΙΙΟγ. Classe II inclui PI3K-C2a, Ρΐ3Κ-Ο2β e PI3KC2y. Classe III inclui Vps34. Classe IV inclui mTOR, ATM, ATR e DNA-PK. Em certas modalidades, a PI3K é uma quinase da Classe I. Em certas modalidades, a PI3K é ρΙΙΟα, ρΙΙΟβ, ρΙΙΟδ ou ρΙΙΟγ. Em certas modalidades, a PI3K é uma variante de uma quinase da Classe I. Em certas modalidades, a PI3K é uma ρΙΙΟα mutante. Exemplos de ρΙΙΟα mutantes incluem, sem limitação, R38H, G106V, K111N, K227E, N345K, C420R, P539R, E542K, E545A, E545G, E545K, Q546K, Q546P, E453Q, H710P, I800L, T1025S, M10431, M1043V, H1047L, H1047R e H1047Y (Ikenoue e cols., Cancer Res. 2005, 65, 4562-4567; Gymnopoulos e cols., Proc. Natl. Acad Sci., 2007, 104, 55695574). Em certas modalidades, a PI3K é uma quinase da Classe II. Em certas modalidades, a PI3K é PI3K-C2a, PI3K- Ο2β ou PI3K-C2y. Em certas modalidades, a PI3K é uma quinase da Classe III. Em certas modalidades, a PI3K é Vps34. Em certas

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21/259 modalidades, a PI3K é uma quinase da Classe IV. Em certas modalidades, a PI3K é mTOR, ATM, ATR ou DNA-PK.

[00050] Como usado nesse relatório descritivo, o termo BTK se refere à tirosina quinase de Bruton. BTK pertence à familia Tec tirosina quinase (Vetrie e cols ., Nature 361: 226-233, 1993; Bradshaw, Cell Signal. 22: 1175-84, 2010).

BTK é expressa primariamente na maioria das células hematopoiéticas como, por exemplo, células B, mastócitos e macrófagos (Smith e cols ., J. Immunol. 152: 557-565, 1994) e está localizada em tecido da medula óssea, baço e linfonodo. BTK desempenha papéis importantes no receptor de célula B (BCR) e vias de sinalização de FcR, que se envolvem no desenvolvimento e diferenciação de célula B (Khan, Immunol. Res. 23: 147, 2001. O inibidor de BTK pode ser selecionado dos compostos revelados nas Patentes US N^os8.084.620 B2; 7.514.444 B2; 7.718.662 Bl; e 7.393.848 Bl; Publicações US N^os 2016/0083392 Al; 2015/0005277 Al; 2015/0259354 Al; 2012/053189 Al; 2010/254905 Al; 2008/0139582 Al; 2012/0077832 Al; 2012/0232054 Al; 2012/082702 Al; 2010/0160303 Al, 2012/129852 Al; 2006/0178367 Al; 2006/0183746 Al; 2012/040961 Al; 2010/144705 Al; 2012/0028981 Al; 2012/058996 Al; 2009/0318448 Al; 2010/0016301 Al; 2009/105209 Al; 2010/0222325 Al; e 2010/0004231 Al; Publicações Internacionais N^os WO 2011/153514; WO 2011/046964; WO 2010/009342; WO 2008/121742; WO 2008/054827; WO 2007/087068; WO 2011/090760; WO 2010/028236; WO 2009/158571; WO 2009/051822, WO 2010/123870; WO 2010/126960; WO 2011/162515; WO 2012/135801; WO 2011/152351; WO 2007/136790 A2; WO 2002/050071; WO 2008/116064; WO 2010/011837; WO

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2011/159857,. WO 2011/019780, WO 2011/029043; WO 2011/029046; WO 2005/005429; WO 2005/014599; WO 2005/047290; WO 2006/053121; WO 2008/033834; WO 2008/033858; WO 2006/099075; WO 2008/033854; WO 2008/033857; WO 2009/039397, WO 2009/137596; WO 2010/056875; WO 2010/068788; WO 2010/068806; WO 2010/068810, WO 2011/140488; WO 2012/030990; WO 2012/031004; WO 2005/011597; WO 2008/045627; WO 2008/144253, WO 2007/140222, WO 2013/008095, WO 2012/170976 A2, WO 2012/135944 Al; WO 2010/065898 A2; WO 2012/158795 Al; WO 2012/158764 Al; WO 2012/158810 Al; WO 2012156334 Al; WO 2012020008; WO 2010122038; WO 2010006970; WO 2010006947; WO 2010000633; WO 2009077334; WO 2009098144, WO 2006065946; WO 2007027594; WO 2007027729 e EP2068849. O inibidor de BTK também pode ser selecionado de ibrutinib, BGB3111, CC-292 (AVL-292), AGP 196 (Acalabrutinib), CNX-774, CGI1746, LFMA13, CNX-774, ONO-4059, RN486 CPI-0610, DUAL946, GSK525762, I-BET151, JQ1, OTX015, PFI-1, RVX-208, RVX2135, TEN-010, e uma combinação destes. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinib ou BGB3111.

[00051] Como usado nesse relatório descritivo, o termo Bcl-2 se refere ao linfoma de célula B 2, uma proteína antiapoptótica que foi implicada em diversos tipos de cânceres, incluindo leucemia linfocitica crônica, melanoma, carcinomas da mama, próstata e do pulmão. Em uma modalidade, o inibidor de Bcl-2 é ABT-199 (venetoclax), ABT-737, ABT-263 (navitoclax) ou PNT2258. Em outra modalidade, o inibidor de Bcl-2 é venetoclax ou PNT2258.

[00052] Como usado nesse relatório descritivo, o termo EZH2 se refere ao intensificador homólogo de zeste 2, que é uma enzima histona-lisina N-metiltransferase (EC 2.1.1.43)

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23/259 codificada pelo gene EZH2, que participa na metilação de DNA e, por fim, repressão transcricional. A mutação ou superexpressão de EZH2 foi ligada a muitas formas de câncer. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é EPZ-6438 (tazemetostat, E7438), DNZeP (3-Deazaneplanocin) , GSK2816126, EPZ005687 ou Eli. Em outra modalidade, o inibidor de EZH2 é tazemetostat (EPZ-6438).

[00053] Os termos sinergia, sinergismo e sinérgico, como usados nesse relatório descritivo, se referem a uma combinação de terapias (por exemplo, uso de um inibidor de PI3K de Fórmula (I) e um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de EZH2 ou qualquer combinação destes) que é mais eficaz do que os efeitos aditivos esperados de quaisquer dois ou mais terapias únicas. Por exemplo, um efeito sinérgico de uma combinação de terapias permite o uso de dosagens menores de uma ou mais das terapias e/ou administração menos frequentes das referidas terapias a um individuo. A habilidade para utilizar dosagens menores de terapias e/ou para administrar as terapias menos frequentemente reduz a toxicidade associada à administração das terapias a um individuo, sem redução da eficácia das referidas terapias na prevenção, gerenciamento, tratamento ou melhora de certa doença, por exemplo, uma doença autoimune, doença inflamatória ou câncer incluindo, sem limitação, leucemia linfocitica crônica ou linfoma nãoHodgkin. Além disso, um efeito sinérgico pode resultar em eficácia aumentada de terapias na prevenção, gerenciamento, tratamento ou melhora de certa doença, por exemplo, uma doença autoimune, doença inflamatória ou câncer, sem limitação, leucemia linfocitica crônica ou linfoma não

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Hodgkin. Finalmente, efeitos sinérgicos de uma combinação de terapias podem evitar ou reduzir efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso de qualquer terapia única. A sinergia, sinergismo ou efeito sinérgico de uma combinação pode ser determinado nesse relatório descritivo pelos métodos de Chou e cols ., e/ou Clarke e cols. Veja TingChao Chou, Theoretical Basis, Experimental Design, and Computerized Simulation of Synergism and Antagonism in Drug Combination Studies, Pharmacol. Rev. 58: 621-681 (2006), e Clarke e cols., Issues in Experimental Design and Endpoint Analysis in the Study de Experimental Cytotoxic Agents in vivo in Breast Cancer and Other Models, Breast Cancer Research and Treatment 46: 255-278 (1997), que são, ambos,

incorporados	por	referência	quanto aos	métodos de
determinação	da	sinergia,	sinergismo	ou efeito
sinérgico de	uma	combinação.
[00054] 0	termo	variante	isotópica se	refere a um

composto que contém uma proporção não natural de um isótopo em um ou mais dos átomos que constituem esse composto. Em certas modalidades, uma variante isotópica de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos incluindo, sem limitação, hidrogênio (⁴H), deutério (²H), tritio (³H) , carbon-11 (⁴¹C) , carbono-12 (¹²C) , carbono-13 (¹³C) , carbono-14 (¹⁴C) , nitrogênio-13 (¹³N) , nitrogênio-14 (¹⁴N) , nitrogênio-15 (¹⁵N) , oxigênio-14 (¹⁴O) , oxigênio-15 (¹⁵O) , oxigênio-16 (¹⁶O) , oxigênio-17 (¹⁷O) , oxigênio-18 (¹⁸O) , flúor-17 (¹⁷F) , flúor-18 (¹⁸F) , fósforo-31 (³¹P) , fósforo-32 (³²P) , fósforo-33 (³³P) , enxofre-32 (³²S) , enxofre-33 (³³S) , enxofre-34 (³⁴S) , enxofre-35 (³⁵S) , enxofre-36 (³⁶S) , cloro35 (³⁵C1), cloro-36 (³⁶C1) , cloro-37 (³⁷C1) , bromo-7 9 (⁷⁹Br) ,

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25/259 bromo-81 (⁸¹Br) , iodo-123 (¹²³I), iodo-125 (¹²⁵I) , iodo-127 (¹²⁷I) , iodo-12 9 (¹²⁹I) e iodo-131 (¹³¹I). Em certas modalidades, uma variante isotópica de um composto está em uma forma estável, ou seja, não radioativa. Em certas modalidades, uma variante isotópica de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos incluindo, sem limitação, hidrogênio (⁴H), deutério (²H), carbono-12 (¹²C) , carbono-13 (¹³C) , nitrogênio-14 (¹⁴N) , nitrogênio-15 (¹⁵N) , oxigênio-16 (¹⁶0) , oxigênio-17 (¹⁷0) , oxigênio-18 (¹⁸0) , flúor-17 (¹⁷F) , fósforo-31 (³¹P) , enxofre-32 (³²S) , enxofre33 (³³S) , enxofre-34 (³⁴S) , enxofre-36 (³⁶S) , cloro-35 (³⁵C1) , cloro-37 (³⁷C1) , bromo-7 9 (⁷⁹Br) , bromo-81 (⁸¹Br) e iodo-127 (¹²⁷I) . Em certas modalidades, uma variante isotópica de um composto está em uma forma instável, ou seja, radioativa. Em certas modalidades, uma variante isotópica de um composto contém proporções não naturais de um ou mais isótopos incluindo, sem limitação, tritio (³H) , carbono-11 (⁴¹C) , carbono-14 (¹⁴C) , nitrogênio-13 (¹³N) , oxigênio-14 (¹⁴0) , oxigênio-15 (¹⁵0) , flúor-18 (¹⁸F) , fósforo-32 (³²P) , fósforo33 (³³P) , enxofre-35 (³⁵S) , cloro-36 (³⁶C1) , iodo-123 (¹²³I), iodo-125 (¹²⁵I) , iodo-12 9 (¹²⁹I) e iodo-131 (¹³¹I) . Será subentendido que, em um composto como fornecido nesse relatório descritivo, qualquer hidrogênio pode ser ²H, por exemplo, ou qualquer carbono pode ser ¹³C, por exemplo, ou qualquer nitrogênio pode ser ¹⁵N, por exemplo, ou qualquer oxigênio pode ser ¹⁸0, por exemplo, quando factivel de acordo com a avaliação daqueles técnicos no assunto. Em certas modalidades, uma variante isotópica de um composto contém proporções não naturais de deutério (D).

[00055] O termo alquil se refere a um radical

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26/259 hidrocarboneto saturado monovalente linear ou ramificado, em que o alquileno pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. 0 termo alquil também engloba alquil tanto linear quanto ramificado, salvo indicação em contrário. Em certas modalidades, o alquil é um radical hidrocarboneto saturado monovalente linear que possui 1 a 20 (C1-20) , 1 a 15 (C1-15) , 1 a 10 (C1-10) ou 1 a 6 (Ci-e) átomos de carbono, ou radical hidrocarboneto saturado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) ,3a 15 (C3-15) ,3a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usados nesse relatório descritivo, grupos alquil Ci-e lineares e C3-6 ramificados também são denominados alquil inferior. Exemplos de grupos alquil incluem, sem limitação, metil, etil, propil (incluindo todas as formas isoméricas), n-propil, isopropil, butil (incluindo todas as formas isoméricas), n-butil, isobutil, sec-butil, t-butil, pentil (incluindo todas as formas isoméricas) e hexil (incluindo todas as formas isoméricas). Por exemplo, C1-6 alquil se refere a um radical hidrocarboneto saturado monovalente linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado monovalente ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

[00056] O termo alquileno se refere a um radical hidrocarboneto saturado divalente linear ou ramificado, em que o alquileno pode opcionalmente ser substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. O termo alquileno engloba alquileno tanto linear quanto ramificado, salvo indicação em contrário. Em certas modalidades, o alquileno é um radical hidrocarboneto saturado divalente linear que possui 1 a 20 (C1-20) , 1 a 15

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27/259 (Ci-15) , 1 a 10 (Ci-io) ou 1 a 6 (Ci-e) átomos de carbono, ou radical hidrocarboneto saturado divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usados nesse relatório descritivo, grupos alquileno lineares Ci-e e ramificados C3-6 também são denominados alquileno inferior. Exemplos de grupos alquileno incluem, sem limitação, metileno, etileno, propileno (incluindo todas as formas isoméricas), npropileno, isopropileno, butileno (incluindo todas as formas isoméricas), n-butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno (incluindo todas as formas isoméricas) e hexileno (incluindo todas as formas isoméricas). Por exemplo, Ci-e alquileno se refere a um radical hidrocarboneto saturado divalente linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado divalente ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

[00057] O termo heteroalquileno se refere a um radical hidrocarboneto saturado divalente linear ou ramificado que contém um ou mais heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S e N na cadeia hidrocarboneto. Por exemplo, Ci-e heteroalquileno se refere a um radical hidrocarboneto saturado divalente linear de 1 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto saturado divalente ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, o heteroalquileno é um radical hidrocarboneto saturado divalente linear que possui 1 a 20 (C1-20) , 1 a 15 (C1-15) , 1 a 10 (C1-10) ou 1 a 6 (Ci-e) átomos de carbono, ou radical hidrocarboneto saturado divalente ramificado de 3 a 20 (C320) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como usados nesse relatório descritivo, grupos heteroalquileno lineares Ci-e e ramificados C3-6 também são

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28/259 denominados heteroalquileno inferior. Exemplos de grupos heteroalquileno incluem, sem limitação, -CH2O-, -CH2OCH2-, CH2CH2O-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-, -CH2S-, -CH2SCH2- e -CH2CH2S-. Em certas modalidades, heteroalquileno também pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[00058] O termo alquenil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém uma ou mais, em uma modalidade, uma, duas, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma, ligações duplas carbonocarbono. O alquenil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. O termo alquenil também engloba radicais que possuem configurações cis e trans ou, alternativamente, configurações Z e E, como observado por aqueles técnicos no assunto. Como usado nesse relatório descritivo, o termo alquenil engloba alquenil tanto linear quanto ramificado, salvo indicação em contrário. Por exemplo, C2-6 alquenil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, o alquenil é um radical hidrocarboneto monovalente linear de 2 a 20 (C2-20) , 2 a 15 (C2-15) , 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenil incluem, sem limitação, etenil, propen-l-il, propen-2-il, alil, butenil e 4-metilbutenil.

[00059] O termo alquenileno se refere a um radical

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29/259 hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, que contém uma ou mais, em uma modalidade, uma, duas, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma, ligações duplas carbonocarbono. 0 alquenileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Similarmente, o termo alquenileno também engloba radicais que possuem configurações cis e trans ou, alternativamente, configurações E e Z. Como usado nesse relatório descritivo, o termo alquenileno engloba alquenileno tanto linear quanto ramificado, salvo indicação em contrário. Por exemplo, C2-6 alquenileno se refere a um radical hidrocarboneto insaturado divalente linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto insaturado divalente ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, o alquenileno é um radical hidrocarboneto divalente linear de 2 a 20 (C2-20) , 2 a 15 (C2-15) , 2 a 10 (C210) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de grupos alquenileno incluem, sem limitação, etenileno, alileno, propenileno, butenileno e 4metilbutenileno.

[00060] O termo heteroalquenileno se refere a um radical hidrocarboneto divalente linear ou ramificado, que contém uma ou mais, em uma modalidade, uma, duas, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma, ligações duplas carbono-carbono, e que contém um ou mais heteroátomos, cada um selecionado independentemente de O, S e N na cadeia hidrocarboneto. O heteroalquenileno pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito

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30/259 nesse relatório descritivo. O termo heteroalquenileno engloba radicais que possuem uma configuração ais ou trans ou uma mistura destas ou, alternativamente, uma configuração Z ou E ou uma mistura destas, como observado por aqueles técnicos no assunto. Por exemplo, C2-6 heteroalquenileno se refere a um radical hidrocarboneto insaturado divalente linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto insaturado divalente ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. Em certas modalidades, o heteroalquenileno é um radical hidrocarboneto divalente linear de 2 a 20 (C2-20) , 2 a 15 (C2-15) , 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Exemplos de heteroalquenileno grupos incluem, sem limitação, -CH=CHO-, -ch=choch₂-, -ch=chch₂o-, -ch=chs-, -ch=chsch₂-, -ch=chch₂sou -ch=chch₂nh-.

[00061] O termo alquinil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente linear ou ramificado, que contém uma ou mais, em uma modalidade, uma, duas, três, quatro ou cinco, em outra modalidade, uma, ligações triplas carbonocarbono. O alquinil pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. O termo alquinil também engloba tanto alquinil linear quanto ramificado, salvo indicação em contrário. Em certas modalidades, o alquinil é um radical hidrocarboneto monovalente linear de 2 a 20 (C2-20) , 2 a 15 (C2-15) , 2 a 10 (C2-10) ou 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20) , 3 a 15 (C3-15) , 3 a 10 (C3-10) ou 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono.

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Exemplos de grupos alquinil incluem, sem limitação, etinil (-C^CH) e propargil (-CthC^CH) . Por exemplo, C2-6 alquinil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente insaturado linear de 2 a 6 átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono.

[00062] O termo cicloalquil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente cíclico saturado em ponte e/ou não-em ponte, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, o cicloalquil possui de 3 a 20 (C3-20) , de 3 a 15 (C3-15) , de 3 a 10 (C3-10) , ou de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitação, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, biciclo[2.1.1]hexil, biciclo[2.2.1]heptil, decalinil e adamantil.

[00063] O termo cicloalquenil se refere a um radical hidrocarboneto monovalente cíclico insaturado, não aromático em ponte e/ou não-em ponte, que pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, o cicloalquenil possui de 3 a 20 (C3-20) , de 3 a 15 (C3-15) , de 3 a 10 (C3-10) , ou de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, sem limitação, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclohexenil ou cicloheptenil.

[00064] O termo aril se refere a um grupo monocíclico aromático e/ou grupo aromático monovalente multicíclico que contêm pelo menos um anel de hidrocarboneto aromático. Em certas modalidades, o aril possui de 6 a 20 (C6-20) , de 6 a 15 (Ce-is) , ou de 6 a 10 (Ce-io) átomos no anel. Exemplos de

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32/259 grupos aril incluem, sem limitação, fenil, naftil, fluoroenil, azulenil, antril, fenantril, pirenil, bifenil e terfenil. Aril também se refere a anéis de carbono biciclicos ou triciclicos, em que um dos anéis é aromático e os outros podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos, por exemplo, diidronaftil, indenil, indanil ou tetrahidronaftil (tetralinil) . Em certas modalidades, aril pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[00065] Os termos aralquil e arilalquil se referem a um grupo alquil monovalente substituído com um ou mais grupos aril. Em certas modalidades, o aralquil possui de 7 a 30 (C730), de 7 a 20 (C7-20) ou de 7 a 16 (C7-16) átomos de carbono. Exemplos de grupos aralquil incluem, sem limitação, benzil, 2-feniletil e 3-fenilpropil. Em certas modalidades, o aralquil é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[00066] O termo heteroaril se refere a um grupo monocíclico monovalente aromático ou grupo aromático monovalente policíclico que contêm pelo menos um anel aromático, em que pelo menos um anel aromático contém um ou mais heteroátomos selecionados independentemente de O, S, N, e P no anel. Um grupo heteroaril está ligado ao resto de uma molécula por meio de seu anel aromático. Cada anel de um grupo heteroaril pode conter um ou dois átomos de O, um ou dois átomos de S, um a quatro átomos de N, e/ou um ou dois átomos de P, desde que o número total de heteroátomos em cada anel seja quatro ou menos e cada anel contenha pelo menos um átomo de carbono. Em certas modalidades, o heteroaril possui de 5 a 20, de 5 a 15 ou de 5 a 10 átomos

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33/259 no anel. Exemplos de grupos heteroaril monociclicos incluem, sem limitação, furanil, imidazolil, isotiazolil, isoxazolil, oxadiazolil, oxadiazolil, oxazolil, pirazinil, pirazolil, piridazinil, piridil, pirimidinil, pirrolil, tiadiazolil, tiazolil, tienil, tetrazolil, triazinil e triazolil. Exemplos de grupos heteroaril biciclicos incluem, sem limitação, benzofuranil, benzimidazolil, benzoisoxazolil, benzopiranil, benzotiadiazolil, benzotiazolil, benzotienil, benzotriazolil, benzoxazolil, furopiridil, imidazopiridinil, imidazotiazolil, indolizinil, indolil, indazolil, isobenzofuranil, isobenzotienil, isoindolil, isoquinolinil, isotiazolil, naftiridinil, oxazolopiridinil, ftalazinil, pteridinil, purinil, piridopiridil, pirrolopiridil, quinolinil, quinoxalinil, quinazolinil, tiadiazolopirimidil e tienopiridil. Exemplos de grupos heteroaril triciclicos incluem, sem limitação, acridinil, benzindolil, carbazolil, dibenzofuranil, pirimidinil, fenantrolinil, fenantridinil, phenarsazinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil e xantenil. Em certas modalidades, o heteroaril também pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo como descrito nesse relatório descritivo.

[00067] Os termos heterociclil e heterociclico se referem a um sistema de anel não-aromático monovalente monociclico ou sistema de anel monovalente policiclico que contém pelo menos um anel não-aromático, em que um ou mais dos átomos no anel não-aromático são heteroátomos selecionados independentemente de O, S, N e P; e os átomos restantes no anel são átomos de carbono. Em certas modalidades, o grupo heterociclil ou heterociclico possui de

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34/259 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de3a8, de4a7, oude5a 6 átomos no anel. Um grupo heterociclil está ligado ao resto de uma molécula por meio de seu anel não-aromático. Em certas modalidades, o heterociclil é um sistema de anel monociclico, biciclico, triciclico ou tetraciclico, que pode ser espiro, fundido ou em ponte, e no qual átomos de nitrogênio ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados, átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quaternizados e alguns anéis podem ser parcialmente ou totalmente saturados, ou aromáticos. O heterociclil pode estar anexado à estrutura principal em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte na criação de um composto estável. Exemplos desses grupos heterociclicos incluem, sem limitação, azepinil, benzodioxanil, benzodioxolil, benzofuranonil, benzopiranonil, benzopiranil, benzotetrahidrofuranoil, benzotetrahidrotienil, benzotiopiranil, benzoxazinil, βcarbolinil, cromanil, cromonil, cinnolinil, cumarinil, decahidroisoquinolinil, diidrobenzisotiazinil, diidrobenzisoxazinil, diidrofuril, diidroisoindolil, diidropiranil, diidropirazolil, diidropirazinil, diidropiridinil, diidropirimidinil, diidropirrolil, dioxolanil, 1,4-ditianil, furanonil, imidazolidinil, imidazolinil, indolinil, isobenzotetrahidrofuranoil, isobenzotetrahidrotienil, isocromanil, isocumarinil, isoindolinil, isotiazolidinil, isoxazolidinil, morfolinil, octahidroindolil, octahidroisoindolil, oxazolidinonil, oxazolidinil, oxiranil, piperazinil, piperidinil, 4piperidonil, pirazolidinil, pirazolinil, pirrolidinil, pirrolinil, quinuclidinil, tetrahidrofuril, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidropiranil,

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35/259 tetrahidrotienil, tiamorfolinil, tiazolidinil, tetrahidroquinolinil e 1,3,5-tritianil. Em certas modalidades, o heterociclil também pode ser opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[00068] Os termos halogênio, haleto e halo se referem a flúor, cloro, bromo e/ou iodo.

[00069] O termo opcionalmente substituído visa significar que um grupo ou substituinte, por exemplo, um grupo alquil, alquileno, heteroalquileno, alquenil, alquenileno, heteroalquenileno, alquinil, cicloalquil, cicloalquenil, aril, aralquil, heteroaril, heteroaril-Ci-e alquil e heterociclil, pode ser substituído com um ou mais substituintes Q, cada um deles sendo selecionado independentemente de, por exemplo, (a) oxo (=0), halo, ciano (-CN) , e nitro (-NO2) ; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6

alquinil, C3-10 cicloalquil,	Ce-i4	aril,	C7-15	aralquil,
heteroaril e heterociclil,	cada	um dos	quais	é ainda
opcionalmente substituído com	um ou	mais, em	uma modalidade,

um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q^a; e (c) C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C (NR^a) NR^bR^c, -OR^a, -OC(O)R^a, OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -OC (=NR^a) NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS (O) 2R^a, OS(O)NR^bR^c, -OS (O) 2NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(O)R^d, -NR^aC (O) OR^d, NR^aC (O) NR^bR^c, -NR^aC (=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS (O) 2R^d, NR^aS (O) NR^bR^c, -NR^aS (O) 2NR^bR^c, -P(O)R^aR^d, -P (O) (OR^a) R^d, P (O) (OR^a) (OR^d) , -SR^a, -S(O)R^a, -S (O) ₂R^a, -S(O)NR^bR^c e S (O) 2NR^bR^c, em que cada R^a, R^b, R^c e R^d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído

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36/259 com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; ou (iii) R^b e R^c, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heteroaril ou heterociclil, opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Como usados nesse relatório descritivo, todos os grupos que podem ser substituídos são opcionalmente substituídos, salvo indicação em contrário.

[00070] Em uma modalidade, cada substituinte Q^a é selecionado independentemente do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; e (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril e heterociclil; e (c) -C(O)R^e, -C(O)OR^e, C(0)NR^fR^g, -C (NR^e) NR^fR^g, -0R^e, -OC(O)R^e, -0C (0) 0R^e, 0C(0)NR^fR^g, -0C (=NR^e) NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS (0) 2R^e, -0S(0)NR^fR^g, OS (0) 2NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(0)R^h, -NR^eC (0) 0R^h, -NR^eC (0) NR^fR^g, NR^eC (=NR^h) NR^fRg, -NR^eS(0)R^h, -NR^eS (0) 2R^h, -NR^eS (0) NR^fR^g, NR^eS (0) 2NR^fRg, -P(0)R^eR^h, -P (0) (0R^e) R^h, -P (0) (0R^e) (0R^h) , -SR^e, -S(O)R^e, -S(O)2R^e, -S (0) NRfRg e -S (0) 2NR^fRg; em que cada R^e, R^f, Rg e R^h é independentemente (i) hidrogênio, Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C715 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (ii) R^f e R^g, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heteroaril ou heterociclil.

[00071] Em certas modalidades, opticamente ativo e enantiomericamente ativo se referem a uma coleção de moléculas, que possui um excesso enantiomérico de, no minimo, cerca de 50%, no minimo cerca de 70%, no minimo cerca de 80%, no minimo cerca de 90%, no minimo cerca de 91%, no minimo cerca de 92%, no minimo cerca de 93%, no minimo cerca

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37/259 de 94%, no mínimo cerca de 95%, no mínimo cerca de 96%, no mínimo cerca de 97%, no mínimo cerca de 98%, no mínimo cerca de 99%, no mínimo cerca de 99,5% ou no mínimo cerca de 99,8%. Em certas modalidades, o composto compreende cerca de 95% ou mais do enantiômero desejado e cerca de 5% ou menos do enantiômero menos preferido, com base no peso total do racemato em questão.

[00072] Na descrição de um composto opticamente ativo, os prefixos R e S são usados para denotar a configuração absoluta da molécula em torno de seu centro (ou centros) quiral. Os sinais (+) e (-) são usados para denotar a rotação óptica do composto, ou seja, a direção na qual um plano da luz polarizada é girado pelo composto opticamente ativo. O prefixo (-) indica que o composto é levorrotatório, ou seja, o composto gira o plano da luz polarizada para a esquerda ou em sentido anti-horário. O prefixo (+) indica que o composto é dextrorrotatório, ou seja, o composto gira o plano da luz polarizada para a direita ou em sentido horário. No entanto, o sinal de rotação óptica, (+) e (-), não está relacionado à configuração absoluta da molécula, R e S.

[00073] A frase um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica destes; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco destes possui o mesmo significado que a frase um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do composto citado; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato, ou prófármaco do composto citado; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco de um

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38/259 enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica do composto citado.

[00074] O termo solvato se refere a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, por exemplo, um composto fornecido nesse relatório descritivo, e uma ou mais moléculas de um solvente, que se apresenta em uma quantidade estequiométrica ou não estequiométrica. Solventes adequados incluem, sem limitação, água, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol e ácido acético. Em certas modalidades, o solvente é farmaceuticamente aceitável. Em uma modalidade, o complexo ou agregado está em uma forma cristalina. Em outra modalidade, o complexo ou agregado está em forma não cristalina. Quando o solvente é água, o solvato é um hidrato. Exemplos de hidratos incluem, sem limitação, um hemihidrato, monoidrato, diidrato, triidrato, tetrahidrato e pentahidrato.

COMPOSTOS [00075] São revelados nesse relatório descritivo inibidores de PI3K de Fórmula (I):

Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma

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39/259 mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que:

R¹ e R² são, cada um independentemente, (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -OC (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -0C (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, -S(O)2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc; em que cada Ri3, Rib, Ric _e Rid θ independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce14 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (iii) R^lb e R^lc, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil;

R^5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, C(O)OR^la, —C (0) NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, OC(O)OR^la, —C (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 45/275

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OS (0) ₂R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, NR^laS(0)R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, SR^la, -S(0)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) ₂NR^lbR^lc;

R^5b é (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-e alquenil, C2-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -0(0) R^la, -C(0)0R^la, C(0)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -0C(0)R^la, -00 (0) 0R^la, 00 (0) NR^lbR^lc, -00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) ₂NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5c é - (CR^5fR^5g) n- (Ce-i4 aril) ou - (CR^5fR^5g) n-heteroaril;

R^5d e R^5e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(0)R^la, -C(0)0R^la, -0 (0) NR^lbR^lc, (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -0C(0)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc ou —S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5f e R^5g são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(0)R^la, -C(0)0R^la, -0 (0) NR^lbR^lc, (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -0C(0)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) ₂R^la, -OS (0) NR^lbR^lc,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 46/275

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OS (0) ₂NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(0)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc; ou -S (0) 2NR^lbR^lc; ou (d) quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R⁵? estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R®, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um C3-10 cicloalquil ou heterociclil;

m é 0 ou 1; e néO, 1, 2, 3 ou 4;

em que cada alquil, alquileno, heteroalquileno, alquenil, alquenileno, heteroalquenileno, alquinil, cicloalquil, aril, aralquil, heteroaril e heterociclil em R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^x, R^la, R^lb, R^lc, R^ld, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f e R® é opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, em que cada substituinte Q é selecionado independentemente de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) Ci-e alquil, C2-e alquenil, C2-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril e heterociclil, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(0)NR^bR^c, -C (NR^a) NR^bR^c, -0R^a, -OC(O)R^a, OC(O)OR^a, -0C(0)NR^bR^c, -0C (=NR^a) NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS (0) 2R^a, OS(O)NR^bR^c, -OS (0) 2NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(0)R^d, -NR^aC (0) 0R^d, NR^aC (0) NR^bR^c, -NR^aC (=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS (0) 2R^d,

NR^aS (0) NR^bR^c, -NR^aS (0) 2NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S (0) 2R^a,

S(O)NR^bR^c e —S (0) 2NR^bR^c, em que cada R^a, R^b, R^c e R^d é independentemente (i) hidrogênio; (ii) Ci-e alquil, C2-e

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 47/275

42/259 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; ou (iii) R^b e R^c, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil, que é ainda opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três ou quatro substituintes Q^a;

em que cada Q^a é selecionado independentemente do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C715 aralquil, heteroaril e heterociclil; e (c) -C(O)R^e, C(O)OR^e, -C(0)NR^fR9, -C (NR^e) NR^fR^g, -0R^e, -OC(O)R^e, -0C (0) 0R^e, -0C(0)NR^fR9, -0C (=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS (0) 2R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS (0) 2NR^fR9, -NR^fR9, -NR^eC(0)R^h, -NR^eC (0) 0R^h, -NR^eC (0) NR^fR^g, NR^eC (=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS (0) 2R^h, -NR^eS (0) NR^fR^g, NR^eS (0) 2NR^fR9, -SR^e, -S(O)R^e, -S (0) ₂R^e, -S(O)NR^fR^g e S(0)2NR^fR9; em que cada R^e, R^f, R^g e R^h é independentemente (i) hidrogênio; (ii) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (iii) R^f e R^g, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil; ou em que dois substituintes Q que estão adjacentes entre eles opcionalmente formam um C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a.

[00076] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (I), X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CR^X' desde que pelo menos dois de X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que R^x é hidrogênio ou Ci-e alquil;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 48/275

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R^5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, C(O)OR^la, —C (0) NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, OC(O)OR^la, -OC (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, OS (0) ₂R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, NR^laS(0)R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, SR^la, -S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) ₂NR^lbR^lc;

R^5b é (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 49/275

44/259 heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -0C (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -0C (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5c é - (CR^5fR^5g) n- (Ce-i4 aril) ou - (CR^5fR^5g) n-heteroaril;

R^5d e R^5e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -C (0) NR^lbR^lc, C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc ou —S (0) 2NR^lbR^lc; R^5f e R^5g são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2~6 alquenil, C2-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C715 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, C(O)OR^la, -0 (0) NR^lbR^lc, -0 (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, OC(O)OR^la, -00 (0) NR^lbR^lc, -00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, NR^laS(0)R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, -S (0)NR^lbR^lc; ou -S (0) ₂NR^lbR^lc; ou (d) quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um C3-10

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45/259 cicloalquil ou heterociclil;

R⁶ é hidrogênio, Ci-e alquil, -S-Ci-e alquil, -S (0) -Ci-e alquil ou -SO2-C1-6 alquil;

m é 0 ou 1; e néO, 1, 2, 3 ou 4;

em que cada alquil, alquileno, heteroalquileno, alquenil, alquenileno, heteroalquenileno, alquinil, cicloalquil, aril, aralquil, heteroaril e heterociclil é opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como definidos nesse relatório descritivo.

[00077] Em outra modalidade de um composto de Fórmula (I), X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CR^X, desde que pelo menos dois de X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que R^x é hidrogênio ou Ci-e alquil;

R¹ e R² são, cada um independentemente, (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -OR^la, -OC(O)R^la, -OC (O) OR^la, OC (O) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (O) 2R^la, OS (O) NR^lbR^lc, -OS (O) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (O) R^ld, NR^laC (O) OR^ld, -NR^laC (O) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) R^ld, -NR^laS (O) 2R^ld, -NR^laS (O) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, -S(O)2R^la, -S(O)NR^lbR^lc ou -S (O) 2NR^lbR^lc; em que cada Ri3, Rib, e R^ld é independentemente (i) hidrogênio; (ii) C1-6 alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce14 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (iii) R^lb e R^lc, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil;

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46/259

R³ e R⁴ são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil; ou R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar uma ligação, Ci-e alquileno, Ci-e heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno;

R^5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, C(O)OR^la, —C (0) NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, OC(O)OR^la, -0C (0) NR^lbR^lc, -0C (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, OS (0) 2R^la, -os (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, NR^laS(0)R^ld, -NR^laS (0) ₂R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, SR^la, -S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) ₂NR^lbR^lc;

R^5b é (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -0(0) R^la, -C(O)OR^la, C(0)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, 00 (0) NR^lbR^lc, -00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5c é - (CR^5fR⁵3) n- (Ce-i4 aril) ou - (CR^5fR⁵3) n-heteroaril;

R^5d e R^5e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -0 (0) NR^lbR^lc, 0 (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 52/275

47/259

NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc ou —S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5f e R^dg são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -C (0) NR^lbR^lc, C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -0C (0) 0R^la, -0C (0) NR^lbR^lc, OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc; ou -S (0) 2NR^lbR^lc; ou (d) quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um C3-10 cicloalquil ou heterociclil;

m é 0 ou 1; e néO, 1, 2, 3 ou 4;

[00078] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (I), X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CR^X, desde que pelo menos dois de X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que R^x é hidrogênio ou Ci-e alquil;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 53/275

48/259

R^5a é (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(0)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -OC (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 54/275

49/259 heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -0C (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -0C (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5c é - (CR^5fR^5g) n- (Ce-i4 aril) ou - (CR^5fR^5g) n-heteroaril;

R^5d e R^5e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -C (0) NR^lbR^lc, C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc ou —S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5f e R^5g são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -0 (0) NR^lbR^lc, 0 (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc; ou -S (0) 2NR^lbR^lc; ou (d) quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 55/275

50/259 estão anexados, formam um C3-10 cicloalquil ou heterociclil;

R⁶ é hidrogênio, Ci-e alquil, -S-Ci-e alquil, -S (O) -Ci-e alquil ou -SO2-C1-6 alquil;

m é 0 ou 1; e néO, 1, 2, 3 ou 4;

[00079] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (I),

X, Y e Z são N;

R³ e R⁴ são, cada um independentemente, hidrogênio ou

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 56/275

51/259

Ci-6 alquil; ou R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar uma ligação, Ci-e alquileno, Ci-e heteroalquileno, C2-6 alquenileno ou C2-6 heteroalquenileno;

R^5b é (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil ou heteroaril; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -C (0) NR^lbR^lc,

C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) ₂R^la, -OS (0) NR^lbR^lc,

OS (0) ₂NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc ou —S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5c é - (CR^5fR⁵3) n- (Ce-i4 aril) ou - (CR^5fR⁵3) n-heteroaril;

R^5d e R^5e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -0 (0) NR^lbR^lc, 0 (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) ₂R^ld,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 57/275

52/259

-NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) ₂NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc ou —S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5f e R^5g são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -C (0) NR^lbR^lc, C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -0C (0) 0R^la, -0C (0) NR^lbR^lc, OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc; ou -S (0) 2NR^lbR^lc; ou (d) quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um C3-10 cicloalquil ou heterociclil;

m é 0 ou 1; e néO, 1, 2, 3 ou 4;

[00080] A sintese de compostos de Fórmula (I) é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[00081] Também é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (IX):

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 58/275

53/259

Fórmula (IX) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que:

R^7a, R7b, r7c^ r7ó e ^7e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a; ou (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, C(NR^a)NR^bR^c, -0R^a, -OC(O)R^a, -OC (0) 0R^a, -0C(0)NR^bR^c, OC (=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS (0) 2R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS (0) 2NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(0)R^d, -NR^aC (0) 0R^d, -NR^aC (0) NR^bR^c, NR^aC (=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS (0) 2R^d, -NR^aS (0) NR^bR^c, NR^aS (0) 2NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S (0) 2R^a, -S(O)NR^bR^c ou S(0)₂NR^bR^c; ou dois de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e que estão adjacentes entre eles formam C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^la, R^lb, R^lc, R^ld, R^5a, R^5b, R^5d, R^5e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 59/275

54/259 descritivo .

[00082] A sintese de compostos Fórmula (IX) é descrita na Patente US Ν^Ω 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[00083] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (IX) possui a estrutura de Fórmula (IXa):

Fórmula (IXa) ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^5d, R^5e, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[00084] A sintese de compostos de Fórmula (IXa) é descrita na Patente US Ν^Ω 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[00085] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (IX) possui a estrutura de Fórmula (IXb):

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 60/275

55/259

Fórmula (IXb) ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^5d, R^5e, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[00086] A sintese de compostos de Fórmula (IXb) é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada

por	referência [00087] Em	quanto certas	a essa revelação. modalidades de compostos de	Fórmula
(IX)	, (IXa) ou	(IXb),	um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R⁷'	^a é Ce-i4
aril	, heteroaril ou	heterociclil, cada um dos	quais é
opcionalmente	substituído com um, dois, três ou	quatro

substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, por exemplo, fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril, por exemplo, heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil, por exemplo, heterociclil de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 61/275

56/259 substituintes Q^a; em certas modalidades, urn de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil,

2- metilfenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4metoxifenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, 1metilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il; e, em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-

3- il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-lil) piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, 1isopropilpiperidin-4-il, 1-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[00088] Em certas modalidades de compostos de Formula (IX), (IXa) ou (IXb), R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a; em certas modalidades, R^7a é Ce-i4 aril, por exemplo, fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7a é heteroaril,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 62/275

57/259 por exemplo, heteroaril de 5 membros ou de 6 membros,

opcionalmente	substituído	com um, dois, três ou quatro
substituintes	Q^a; em certas	modalidades, R^7a é heterociclil,
por exemplo,	heterociclil	de 5 membros ou de 6 membros,
opcionalmente	substituído	com um, dois, três ou quatro
substituintes	Q^a; em certas modalidades, R^7a é fenil,
imidazolil,	pirozolil,	piridinil, piperidinil ou

piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7aé fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil,

pirrolidinil,	piperidinil	ou piperazinil, cada	um
opcionalmente	substituído	com um, dois,	três ou quatro
substituintes	Q^a; em certa	s modalidades,	R^7a é fenil,	2-
fluorofenil,	2-clorofenil,	2-bromofenil,	2-metilfenil,	2-
metoxifenil,	3-fluorofenil,	3-clorofenil,	3-metoxifenil,	4-
fluorofenil,	4-clorofenil,	4-bromofenil	, 4-metoxifenil,

imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-metilpiridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, 1metilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il; e, em certas modalidades, R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-3-il, 2metilpiridin-4-il, 2- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-4-il,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 63/275

58/259

2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4il, 1-etilpiperidin-4-il, l-isopropilpiperidin-4-il, 1acetilpiperidin-4-il, 1-metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il.

[00089] Em certas modalidades de compostos de Formula (IX), (IXa) ou (IXb),

R¹ é hidrogênio ou -OR^la, em que R^la é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com urn, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

RSd _e R5e _são, cada um independentemente, Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CR^X, desde que pelo menos dois de X, Y e Z sejam N; em que R^x é um hidrogênio ou Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a.

[00090] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (IX), (IXa) ou (IXb),

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 64/275

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R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um ou mais halo;

rsh _e R5b _sã_o hidrogênio;

RSd _e RSe são, cada um independentemente, Ci-e alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[00091] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (IX), (IXa) ou (IXb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são hidrogênio;

R^5d e R^5e são metil;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril monociclico ou heterociclil monociclico, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[00092] Em certas modalidades de compostos de Fórmula (IX), (IXa) ou (IXb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 65/275

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R⁶ é difluorometil;

RSa _e p_5b _sg_o hidrogênio;

RSd _e R5e _sã_o metil;

R^7a é fenil, heteroaril de 5 ou 6 membros ou heterociclil de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a;

R7b, r7c^ R7d _e ^7e _são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[00093] Em certas modalidades de composto de Fórmula (IX), (IXa) ou (IXb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são hidrogênio;

RSd _e R5e _sã_o metil;

R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[00094] Em certas modalidades de composto de Fórmula (IX), (IXa) ou (IXb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são hidrogênio;

R^5d e R^5e são metil;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 66/275

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R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[00095] Também é fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (X):

Fórmula (X) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^5d, R^5e, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[00096] A síntese de compostos de Fórmula (X) é descrita na Patente US Ν^Ω 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[00097] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (X) possui a estrutura de Fórmula (Xa):

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 67/275

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Fórmula (Xa) ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^5d, R^5e, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[00098] A sintese de compostos de Fórmula (Xa) é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[00099] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (X) possui a estrutura de Fórmula (Xb):

Fórmula (Xb) ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 68/275

63/259 deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^5d, R^5e, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000100] A síntese de compostos de Fórmula (Xb) é descrita na Patente US Ν^Ω 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[000101] Em certas modalidades de composto de Fórmula (X) , (Xa) ou (Xb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, por exemplo, fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril, por exemplo, heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil, por exemplo, heterociclil de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metoxifenil, 4

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 69/275

64/259 fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-metilpiridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, 1metilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il; e, em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin3-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-lil) piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, 1isopropilpiperidin-4-il, 1-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000102] Em certas modalidades de composto de Formula (X) , (Xa) ou (Xb) , R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7aé Ce-i4 aril, por exemplo, fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a; em certas modalidades, R^7a é heteroaril, por exemplo, heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7a é heterociclil, por exemplo, heterociclil de 5 membros

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 70/275

65/259 ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7aé fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7aé fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil,

imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-metilpiridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, 1metilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il; e, em certas modalidades, R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-3-il, 2metilpiridin-4-il, 2- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1 metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4il, 1-etilpiperidin-4-il, l-isopropilpiperidin-4-il, 1acetilpiperidin-4-il, 1-metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 71/275

66/259 metilpiperazin-l-il.

[000103] Em certas modalidades de composto de Formula (X) , (Xa) ou (Xb) ,

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000104] Em certas modalidades de composto de Fórmula (X) , (Xa) ou (Xb) ,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um ou mais halo;

R^5a e R^5b são hidrogênio;

R^5d e R^5e são, cada um independentemente, Ci-e alquil;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 72/275

67/259 quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000105] Em certas modalidades de composto de Fórmula (X) , (Xa) ou (Xb) ,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são hidrogênio;

R^5d e R^5e são metil;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril monocíclico ou heterociclil monocíclico, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000106] Em certas modalidades de composto de Fórmula (X) , (Xa) ou (Xb) ,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são hidrogênio;

R^5d e R^5e são metil;

R^7a é fenil, heteroaril de 5 ou 6 membros ou heterociclil de 5 ou 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000107] Em certas modalidades de composto de Fórmula (X) , (Xa) ou (Xb) ,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

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R² é hidrogênio;
R³ e R⁴	são hidrogênio;
R⁶ é difluorometil;
R^5a e R^5b são hidrogênio;
R^5d e R^5<	^a são metil;
R^7a é	fenil, imidazolil, pirozolil,	piridinil,
pirimidinil,	pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada

um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000108] Em certas modalidades de composto de Fórmula (X) , (Xa) ou (Xb) ,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são hidrogênio;

R^5d e R^5e são metil;

R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000109] É fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (XI) :

k⁴

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R^7a, R7b, r7c, r7ó e R7e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a; ou (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, C(NR^a)NR^bR^c, -0R^a, -OC(O)R^a, -0C (0) 0R^a, -0C(0)NR^bR^c, OC (=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS (0) 2R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS (0) 2NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(0)R^d, -NR^aC (0) 0R^d, -NR^aC (0) NR^bR^c, NR^aC (=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS (0) 2R^d, -NR^aS (0) NR^bR^c, NR^aS (0) 2NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S (0) 2R^a, -S(O)NR^bR^c ou

S (0) 2NR^bR^c; ou dois de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e que estão adjacentes entre eles formam C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^la, R^lb, R^lc, R^ld, R^5a, R^5b, R^5f, R^5g, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. [000110] A sintese de compostos de Fórmula (XI) é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação. [000111] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XI) possui a estrutura de Fórmula (Xla):

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R⁴

Fórmula (Xia) ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^5f, R^5g, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000112] A síntese de compostos de Fórmula (Xla) é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[000113] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (XI) possui a estrutura de Fórmula (Xlb):

R¹.»·

R⁴

Fórmula (Xlb) ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^5f, R^5g, R^7a, R^7b,

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R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000114] A sintese de compostos de Fórmula (Xlb) é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[000115] Em certas modalidades de composto de Fórmula (XI), (Xla) ou (Xlb), R^5a e R^5b são, cada um independentemente, (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la,

C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -OR^la, -OC(O)R^la, -OC (O) OR^la, OC (O) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (O) 2R^la, OS (O) NR^lbR^lc, -OS (O) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (O) R^ld, NR^laC (O) OR^ld, -NR^laC (O) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) R^ld, -NR^laS (O) 2R^ld, -NR^laS (O) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, -S(O)2R^la, -S(O)NR^lbR^lc ou -S (O) 2NR^lbR^lc; e R¹, R², R³, R⁴, R^5f, R^5g, R⁶, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y, Z, R^la, R^lb, R^lc e R^ld são definidos nesse relatório descritivo em outra seção.

[000116] Em certas modalidades de composto de Fórmula (XI), (Xla) ou (Xlb), um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é C₆-i₄aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, por exemplo, fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril, por exemplo, heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil, por exemplo, heterociclil

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 77/275

72/259 de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q^a; em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2metilfenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4metoxifenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, 1metilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il; e, em certas modalidades, um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin3-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-lil) piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, 1Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 78/275

73/259 isopropilpiperidin-4-il, 1-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000117] Em certas modalidades de composto de Formula (XI), (Xia) ou (Xlb) , R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a; em certas modalidades, R^7a é Ce-i4 aril, por exemplo, fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7a é heteroaril, por exemplo, heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7a é heterociclil, por exemplo, heterociclil de 5 membros ou de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a; em certas modalidades, R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; em certas modalidades, R^7aé fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil,

imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-metilpiridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, 1metilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il; e, em certas modalidades, R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 79/275

74/259 bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-3-il, 2metilpiridin-4-il, 2- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4il, 1-etilpiperidin-4-il, l-isopropilpiperidin-4-il, 1acetilpiperidin-4-il, 1-metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il.

[000118] Em certas modalidades de composto de Formula (XI), (Xia) ou (Xlb), R¹ é hidrogênio ou -OR^la, em que R^la é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R^5f e R^5g são, cada um independentemente, hidrogênio, halo, Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; ou R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam Ci-io

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 80/275

75/259 cicloalquil ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

[000119] Em certas modalidades de composto de Fórmula (XI), (Xla) ou (Xlb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um ou mais halo;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, Ci-e alquil;

R^5f e R^5g são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil; ou R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam Ci-io cicloalquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000120] Em certas modalidades de composto de Fórmula (XI), (Xla) ou (Xlb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 81/275

76/259

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

rsh _e R5b _sã_o metil;

R^5f e R^3g são hidrogênio; ou R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000121] Em certas modalidades de composto de Fórmula (XI), (Xla) ou (Xlb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são metil;

R^5f e R^5g são hidrogênio; ou R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil ou ciclohexil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000122] Em certas modalidades de composto de Fórmula (XI), (Xla) ou (Xlb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 82/275

77/259

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

rsh _e R5b _sã_o metil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000123] Em certas modalidades de composto de Fórmula (XI), (Xla) ou (Xlb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são metil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000124] É fornecido nesse relatório descritivo um composto de Fórmula (XVI):

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 83/275

78/259

i<⁴

Fórmula (XVI) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000125] A sintese de compostos de Fórmula (XVI) é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[000126] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI), um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000127] Em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 84/275

79/259 [000128] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000129] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000130] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000131] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000132] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 85/275

80/259 um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000133] Ainda em outra modalidade de um composto de

Fórmula (XVI), um	de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil,
imidazolil, pirozol	il, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil,
piperidinil ou	piperazinil, cada um opcionalmente
substituído com um,	dois, três ou quatro substituintes Q^a; e
R¹, R², R³, R⁴, R⁶,	R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e
R^7e, X, Y e Z são,	cada um, como definidos nesse relatório
descritivo. [000134] Ainda	em outra modalidade de um composto de
Fórmula (XVI), um	de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2-

fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin3-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-lil)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, 1isopropilpiperidin-4-il, 1-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000135]	Ainda em outra	modalidade de	um composto	de
Fórmula (XVI), um de R^7a,	R^7b, R^7c, R^7d e	R^7e é fenil,	2-
fluorofenil,	2-clorofenil,	2-bromofenil, 2	-metilfenil,	2-
metoxifenil,	3-fluorofenil,	3-clorofenil, 3-	-metoxifenil,	4-
fluorofenil,	4-clorofenil,	4-bromofenil,	4-metoxifenil,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 86/275

81/259 imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-metilpiridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, 1metilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000136] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000137] Em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é Ce-i4 aril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000138] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é heteroaril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000139] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000140] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é heterociclil, que é opcionalmente

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 87/275

82/259 substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000141] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é heterociclil de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000142] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000143] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000144] Ainda em outra modalidade de um composto de Fórmula (XVI), R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 88/275

83/259 metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-3-il, 2metilpiridin-4-il, 2- (4-metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4il, 1-etilpiperidin-4-il, l-isopropilpiperidin-4-il, 1acetilpiperidin-4-il, 1-metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il.

[000145]	Ainda em outra	modalidade de	um composto	de
Fórmula (XVI	) , R^7a é fenil,	2-fluorofenil,	2-clorofenil,	2-
bromofenil,	2-metilfenil, 2	-metoxifenil, 3	-fluorofenil,	3-
clorofenil,	3-metoxifenil,	4-fluorofenil,	4-clorofenil,	4-
bromofenil,	4-metoxifenil,	imidazol-l-il,	pirozol-4-il,	1-

metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il, 2metoxipiridin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000146] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI),

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 89/275

84/259 substituintes Q;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000147] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um ou mais halo;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, Ci-e alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000148] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são metil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000149] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI),

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85/259

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

rsh _e R5b _sã_o metil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000150] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são metil;

R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000151] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são metil;

R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um dos quais é opcionalmente

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 91/275

86/259 substituído com um, dois três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000152] Em uma modalidade, o composto de Fórmula (XVI) possui a estrutura de Fórmula (XVIa):

k⁴

Fórmula (XVIa) ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e

R^7e são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000153] A síntese de compostos de Fórmula (XVIa) é descrita na Patente US Ν^Ω 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[000154] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000155] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 92/275

87/259 substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000156] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000157] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000158] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000159] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000160] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um

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88/259 opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000161] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000162] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2-fluorofenil,

2- clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-

3- il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-lil)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, 1isopropilpiperidin-4-il, 1-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000163] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2-metoxifenil, 3

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 94/275

89/259 fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-metilpiridin-4il, 2-metoxipiridin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000164] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000165] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa) , R^7a é Ce-i4 aril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000166] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa), R^7a é heteroaril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000167] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa), R^7a é heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 95/275

90/259 [000168] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa), R^7a é heterociclil, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000169] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa), R^7a é heterociclil de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000170] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa), R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000171] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa), R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000172] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa), R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 96/275

91/259 fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-3-il, 2metilpiridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4il, 1-etilpiperidin-4-il, l-isopropilpiperidin-4-il, 1acetilpiperidin-4-il, 1-metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il.

[000173] Em uma modalidade de um composto de Formula (XVIa), R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2bromofenil, 2-metilfenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4bromofenil, 4-metoxifenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il, 2metoxipiridin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il ou 4 metilpiperazin-l-il; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000174] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa),

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 97/275

92/259

RSa _e p_5b _são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000175] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um ou mais halo;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000176] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril monociclico ou heterociclil monociclico, cada um dos quais é opcionalmente substituído

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 98/275

93/259 com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000177] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000178] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirrolidinil, piperidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000179] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIa),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 99/275

94/259

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

rsh _e R5b _são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000180] A sintese de compostos de Fórmula (XVIa) é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

[000181] Em outra modalidade, o composto de Fórmula (XVI) possui a estrutura de Fórmula (XVIb):

K. .../ h

Fórmula (XVIb) ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000182] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 100/275

95/259 substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000183] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é Ce-i4 aril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000184] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000185] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶,

R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000186] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000187] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é heterociclil de 5

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 101/275

96/259 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000188] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000189] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000190] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2-fluorofenil,

2- clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3- dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-

3- il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-l- il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 102/275

97/259 pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4-il, 1isopropilpiperidin-4-il, 1-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000191] Em uma modalidade de um composto de Formula (XVIb) , um de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2-metoxifenil, 3fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-metilpiridin-4il, 2-metoxipiridin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, os outros de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000192] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000193] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb) , R^7a é Ce-i4 aril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000194] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb), R^7a é heteroaril, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como

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98/259 definidos nesse relatório descritivo.

[000195] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb), R^7a é heteroaril de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000196] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb), R^7a é heterociclil, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000197] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb), R^7a é heterociclil de 5 membros ou de 6 membros, que é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000198] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb), R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000199] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb), R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório

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99/259 descritivo . [000200] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb), R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2bromofenil, 2-metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4metoxifenil, 2,4-difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil,3morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-fluoropiridin-3-il,2metilpiridin-4-il, 2-(4-metilpiperazin-l-il)piridin-4-il,

2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4il, 1-etilpiperidin-4-il, l-isopropilpiperidin-4-il,1acetilpiperidin-4-il, 1-metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il. [000201] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb), R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2bromofenil, 2-metilfenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3clorofenil, 3-metoxifenil, 4-fluorofenil, 4-clorofenil, 4bromofenil, 4-metoxifenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1metil-pirozol-4-il, 2-metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il, 2metoxipiridin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il ou 4metilpiperazin-l-il; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, R^5b, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, X, Y e Z são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. [000202] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb),

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100/259

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000203] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um ou mais halo;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000204] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

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101/259

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

rsh _e RSb _são, cada um independentemente, hidrogênio ou C-6 alquil;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril monociclico ou heterociclil monociclico, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000205] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000206] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil,

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102/259 pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000207] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVIb),

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, piperidinil ou piperazinil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio.

[000208] Em uma modalidade de um composto de Fórmula (XVI), (XVIa) ou (XVIb), R^5a e R^5b são, cada um independentemente, (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -OR^la, -OC(O)R^la, -OC (O) OR^la, OC (O) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (O) 2R^la, OS (O) NR^lbR^lc, -OS (O) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (O) R^ld, NR^laC (O) OR^ld, -NR^laC (O) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) R^ld, -NR^laS (O) 2R^ld, -NR^laS (O) NR^lbR^lc, -NR^laS (O) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, -S(O)2R^la, -S(O)NR^lbR^lc ou -S (O) 2NR^lbR^lc; e R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^7a, R^7b, R^7c, R^7d, R^7e, R^la, R^lb, R^lc e R^ld são definidos nesse relatório descritivo em outra seção.

[000209] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas

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103/259 fornecidas nesse relatório descritivo,

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

[000210] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas nesse relatório descritivo,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é Ci-6 alquil, opcionalmente substituído com um ou mais halo;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7a é Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 109/275

104/259 quatro substituintes Q^a;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000211] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas nesse relatório descritivo,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000212] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas nesse relatório descritivo,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000213] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas

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105/259 fornecidas nesse relatório descritivo,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

rsh _{e R}sb _são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000214] Em uma modalidade de qualquer uma das fórmulas fornecidas nesse relatório descritivo,

R¹ é hidrogênio ou metóxi;

R² é hidrogênio;

R³ e R⁴ são hidrogênio;

R⁶ é difluorometil;

R^5a e R^5b são, cada um independentemente, hidrogênio ou Ci-6 alquil;

R^7b, R^7c, R^7d e R^7e são hidrogênio; e

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CH.

[000215] Os grupos ou variáveis, R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^5a, RSb, _R5c _{r R}5d, _R5e _{r R}5f, _R5g, _R7a, _R7b, _R7c, _R7d, _R7e, _n, X, Y e

Z em Fórmulas fornecidas nesse relatório descritivo, por exemplo, Fórmulas (I), (IX), (X), (XI), (XVI), (Ia), (IXa),

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106/259 (Xa) , (Xia), (XVIa), (lb), (IXb), (Xb), (Xlb), (XVIb), são ainda definidos nas modalidades descritas nesse relatório descritivo. Todas as combinações das modalidades fornecidas nesse relatório descritivo para esses grupos e/ou variáveis estão dentro do escopo dessa revelação.

[000216] Em certas modalidades, R¹ é hidrogênio. Em certas modalidades, R¹ é ciano. Em certas modalidades, R¹ é halo. Em certas modalidades, R¹ é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R¹ é nitro. Em certas modalidades, R¹ é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é C2-6 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois,

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107/259 três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000217] Em certas modalidades, R¹ é -C(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -C(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é C(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é C (NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -O-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é metóxi, etóxi, propoxi, isopropoxi ou 3-dimetilaminopropoxi. Em certas modalidades, R¹ é -OC(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é OC(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -OC (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -OS(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -OS(O)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é OS (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é OS (O) 2NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos

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108/259 nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é NR^laC(O)R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é NR^laC (O) OR^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é NR^laC (O) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb, R^lc e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -NR^laS (O) R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -NR^laS (O) 2R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -NR^laS (O) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -NR^laS (O) 2NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -SR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -S(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -S(O)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é S(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é S (O) 2NR^lbR^lc; em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000218] Em certas modalidades, R² é hidrogênio. Em certas modalidades, R² é ciano. Em certas modalidades, R² é

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109/259 halo. Em certas modalidades, R² é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R² é nitro. Em certas modalidades, R² é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é C2-6 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é C3-7 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000219] Em certas modalidades, R² é -C(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas

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110/259 modalidades, R² é -C(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é C(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é C (NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é -O-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R¹ é metóxi, etóxi, propoxi, isopropoxi ou 3-dimetilaminopropoxi. Em certas modalidades, R² é -OC(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é OC(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -OC (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -OS(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -OS(O)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é OS (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é OS (O) 2NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é amino (NH2) . Em certas modalidades, R² é -NR^laC (O) R^ld, em que R^la e

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R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -NR^laC (0) 0R^ld, em que R^la e R^ldsão, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -NR^laC (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lcsão, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb, R^lc e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -NR^laS (0) R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -NR^laS (0) 2R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -NR^laS (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -SR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -S(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -S (0) 2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -S (0) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R² é -S (0) 2NR^lbR^lc; em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000220] Em certas modalidades, R³ é hidrogênio. Em certas modalidades, R³ é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R³ é hidrogênio, metil, etil ou propil (por exemplo, n-propil, isopropil ou 2-isopropil).

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112/259 [000221] Em certas modalidades, R⁴ é hidrogênio. Em certas modalidades, R⁴ é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R⁴ é hidrogênio, metil, etil ou propil (por exemplo, n-propil, isopropil ou 2-isopropil).

[000222] Em certas modalidades, R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar uma ligação. Em certas modalidades, R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar Ci-e alquileno, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar metileno, etileno ou propileno, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar Ci-e heteroalquileno, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar C2-6 alquenileno, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar C2-6 heteroalquenileno, opcionalmente substituído com um, dois,

três, quatro ou cinco	substituintes	Q, como	descrito nesse
relatório descritivo. [000223] Em certas	modalidades,	R⁶ é	hidrogênio. Em
certas modalidades,	R⁶ é Ci-6	alquil,	opcionalmente

substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes

Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas

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113/259 modalidades, R⁶ é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois ou três, halo. Em certas modalidades, R⁶ é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um ou mais, em uma modalidade, um, dois ou três, flúor. Em certas modalidades, R⁶ é metil, fluorometil, difluorometil ou trifluorometil. Em certas modalidades, R⁶ é difluorometil. Em certas modalidades, R⁶ é -S-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R⁶ é -S (0)-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R⁶ é SO2-C1-6 alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000224] Em certas modalidades, R^5a é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5a não é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5a é halo. Em certas modalidades, R^5a é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^5a é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é metil, etil, propil ou butil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é metil, etil, npropil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certas modalidades, R^5a é metil. Em certas modalidades, R^5a é C2-6 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse

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114/259 relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é C3-7 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000225] Em certas modalidades, R^5a é -C(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -C(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -C(O)OR^la, em que R^la é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é C(O)OCH3. Em certas modalidades, R^5a é -C (O) NR^lbR^lc, em que R^lbe R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório

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115/259 descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -C (NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -0R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -OC(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -OC(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -OC (0) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -OS(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -0S(0)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -OS (0) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -OS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^5a é -NR^laC (0) R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -NR^laC (0) 0R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -NR^laC (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb, R^lc e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é NR^laS(O)R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos

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116/259 nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é NR^laS (0) 2R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é NR^laS (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -SR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -S(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é -S(O)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é S(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a é S (0) 2NR^lbR^lc; em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000226] Em certas modalidades, R^5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil ou heteroaril, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, —C (0) NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -0C (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -0S (0) 2R^la, 0S (0) NR^lbR^lc, -0S (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, -S(O)2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc. Em certas modalidades, R^5a é (a) hidrogênio ou halo; ou (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C715 aralquil ou heteroaril, cada um dos quais é opcionalmente

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117/259 substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q.

[000227] Em certas modalidades, R^5b é halo. Em certas modalidades, R^5b é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^5b é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é metil, etil, propil ou butil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certas modalidades, R^5b é metil. Em certas modalidades, R^5b é C2-6 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é C37 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é heteroaril, opcionalmente substituído com

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118/259 um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b não é heterociclil.

[000228] Em certas modalidades, R^5b é -C(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -C(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -C(O)OR^la, em que R^la é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é C(O)OCH3. Em certas modalidades, R^5b é -C (O) NR^lbR^lc, em que R^lbe R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -C (NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OC(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OC(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OC (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OS(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OS(O)₂R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OS (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são,

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119/259 cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -OS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^5b é -NR^laC (0) R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -NR^laC (0) 0R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -NR^laC (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb, R^lc e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é NR^laS(O)R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é NR^laS (0) ₂R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é NR^laS (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -SR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -S(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é -S(0)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é S(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é S (0) 2NR^lbR^lc; em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos

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120/259 nesse relatório descritivo.

[000229] Em certas modalidades, R^5a e R^5b são, cada um independentemente, metil, etil, n-propil, isopropil, nbutil, isobutil ou t-butil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5a e R^5b são, cada um independentemente, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil, cada um opcionalmente substituído com um ou mais halo. Em certas modalidades, R^5a e R^5b são, cada um independentemente, metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou tbutil. Em certas modalidades, R^5a e R^5b são, cada um, metil.

[000230] Em certas modalidades, R^5c é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5b é Ce-i4 aril substituído na posição2 com um substituinte Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é fenil ou naftil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é fenil, nafta-l-il, ou nafta-2-il, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é fenil, 4-clorofenil, 4-metoxifenil ou nafta-2-il. Em certas modalidades, R^5c é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é heteroaril monocíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como

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121/259 descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é heteroaril biciclico, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000231] Em certas modalidades, R^5c é - (CR^5fR^5g) _n- (Ce-i4 aril) , em que o Ce-i4 aril é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é benzil, 2-fenetil, 3-fenilpropil, ou 4-fenilbutil, em que cada porção fenil é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é benzil, 2-fenetil, 3-fenilpropil ou 4-fenilbutil. Em certas modalidades, R^5c é benzil, fluorobenzil, clorobenzil, bromobenzil, cianobenzil, metilbenzil ou metoxibenzil. Em certas modalidades, R^5c é (naftalen-l-il) metil, (naftalen-2il)metil 2-(naftalen-l-il)etil, 2-(naftalen-2-il)etil, 3(naftalen-l-il)propil, 3-(naftalen-2-il)propil, 4(naftalen-l-il) butil ou 4-(naftalen-2-il) butil, em que cada porção naftil é opcionalmente substituída com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, n é 0 ou 1. Em uma modalidade, n é 1. Em uma modalidade, n é 1, 2, 3 ou 4. Em certas modalidades, R^5c é -CHg-(Ce-i4 aril), em que o Ce-i4 aril é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é -C (CH3) 2- (Ce-i4 aril),

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122/259 em que o Ce-i4 aril é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é -CtR-fenil ou -CH2-naftil, em que o fenil ou naftil é, cada um, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo como, por exemplo, opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3 ou -OCF3. Em certas modalidades, R^5c é -CfR-fenil, -CfR-nafta-l-il ou -CfR-nafta2-il, em que o fenil ou naftil é, cada um, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo como, por exemplo, opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF₃, -OCH3 ou -OCF3. Em certas modalidades, R^5cé -CH2-fenil, -CfR-nafta-l-il ou -CH2-nafta-2-il, em que o fenil ou naftil é, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3. Em outras modalidades, R^5c é -CfR-fenil, -CfR-nafta-l-il ou -CfR-nafta2-il, em que o fenil ou naftil é, cada um, opcionalmente substituído com um ou mais F, Cl, Br, I, -CN, -CH3, -CF₃, OCH₃, -OCF3, -0- (C1-4 alquileno)-N-(C1-4 alquil) 2 (por exemplo, -O-CH2CH2-N (CH₃) 2) , -O-heterociclil (por exemplo, -0-(Nmetilpiperidinil) ou -O-piperidinil), -O-heteroaril (por exemplo, -O-piridil), -NH-heterociclil (por exemplo, -NH-(Nmetilpiperidinil), -NH-(N-metilpirrolidinil), -NHpiperidinil, ou -NH-pirrolidinil), -NH-heteroaril (por exemplo, -NH-piridil), -NCH₃-heterociclil (por exemplo, NCH₃-(N-metilpiperidinil), -NCH₃-(N-metilpirrolidinil), NCH₃-piperidinil, ou -NCH₃-pirrolidinil), -NCH₃-heteroaril (por exemplo, -NCH₃-piridil), heterociclil (por exemplo,

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123/259 piperidinil, piperazinil, N-metilpiperidinil, ou Nmetilpiperazinil), ou heteroaril (por exemplo, piridil ou imidazolil) . Em certas modalidades, R^5c é -CfR-fenil, C (CH3) 2-fenil, -CH2-(2-metilfenil), -CH2-(2-metoxilfenil), CH2-(2—fluorofenil), -CH2-(2-clorofenil), -CH2~(2bromofenil), -CH2-(3-metilfenil), -CH2-(3-metoxilfenil),

CH2-(3-fluorofenil), -CH2-(3-clorofenil), -CH2~(3bromofenil), -CH2-(4-metilfenil), -CH2-(4-metoxilfenil), CH2-(4-fluorofenil), -CH2-(4-clorofenil), -CH2~(4bromofenil), -CfR-nafta-l-il ou -CH2-nafta-2-il.

[000232] Em certas modalidades, R^5c é - (CR^5fR^5g) - (Ce-i4 aril) , em que 0 Ce-i4 aril é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo, e em que R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um cicloalquil ou heterociclil de 3 a 6 membros. Em uma modalidade, R^5c é -ciclopropil-fenil. Em uma modalidade, R^5cé -ciclobutil-fenil. Em uma modalidade, R^5c é -ciclopentilfenil. Em uma modalidade, R^5c é -ciclohexil-fenil.

[000233] Em certas modalidades, R^5c é -(CR^5fR^5g)_nheteroaril, em que o heteroaril é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo, em que n é definido nesse relatório descritivo em outra seção. Em certas modalidades, R^5c é -CH2-(monociclico heteroaril), em que o heteroaril é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é -CH2(heteroaril de 5 ou 6 membros) , em que o heteroaril é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco

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124/259 substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5c é -CH2-(heteroaril biciclico), em que o heteroaril é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes como descrito nesse relatório descritivo.

[000234] Em certas modalidades, R^5d é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5d é halo. Em certas modalidades, R^5d é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^5d é Ci6 alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é metil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é metil. Em certas modalidades, R^5d é metil, etil, propil ou butil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certas modalidades, R^5d é C2-6 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

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Em certas modalidades, R^5d é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000235] Em certas modalidades, R^5d é -C(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -C(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -C(O)OR^la, em que R^la é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é C(O)OCH3. Em certas modalidades, R^5d é -C (O) NR^lbR^lc, em que R^lbe R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -C (NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OC(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OC(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OC (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OS(O)R^la, em que R^la é como definido nesse

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126/259 relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OS(O)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OS (0) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -OS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^5d é -NR^laC (0) R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -NR^laC (0) 0R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -NR^laC (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb, R^lc e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é NR^laS(O)R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é NR^laS (0) ₂R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é NR^laS (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -SR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -S(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é -S(0)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é

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S(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5d é - (0) 2NR^lbR^lc; em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000236] Em certas modalidades, R^5e é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5e é halo. Em certas modalidades, R^5e é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^5e é Ci- alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é metil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é metil. Em certas modalidades, R^5e é metil, etil, propil ou butil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certas modalidades, R^5e é C2-6 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é C7-15 aralquil, opcionalmente

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128/259 substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000237] Em certas modalidades, R^5e é -C(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -C(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -C(O)OR^la, em que R^la é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é C(O)OCH3. Em certas modalidades, R^5e é -C (O) NR^lbR^lc, em que R^lbe R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -C (NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OC(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OC(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OC (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OS(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OS(O)2R^la,

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129/259 em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OS (0) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -OS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^5e é -NR^laC (0) R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -NR^laC (0) 0R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -NR^laC (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb, R^lc e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é NR^laS(O)R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é NR^laS (0) 2R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é NR^laS (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -SR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -S(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é -S(O)₂R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é S(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos

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130/259 nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5e é - (O) 2NR^lbR^lc; em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000238] Em certas modalidades, R^5f é hidrogênio. Em certas modalidades, R^5f é halo. Em certas modalidades, R^5f é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^5f é Ci- alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é metil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é metil. Em certas modalidades, R^5f é metil, etil, propil ou butil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certas modalidades, R^5f é C2-6 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes

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Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000239] Em certas modalidades, R^5f é -C(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -C(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -C(O)OR^la, em que R^la é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é C(O)OCH3. Em certas modalidades, R^5f é -C (O) NR^lbR^lc, em que R^lbe R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -C (NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -OC(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -OC(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -OC (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -OS(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -OS(O)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em

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132/259 certas modalidades, R^5f é -OS (0) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -OS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^5f é -NR^laC (0) R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -NR^laC (0) 0R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -NR^laC (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb, R^lc e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é NR^laS(O)R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é NR^laS (0) ₂R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é NR^laS (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -SR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -S(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é -S(0)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é S(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5f é Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 138/275

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S (0) ₂NR^lbR^lc; em	que R^lb e R^lc são, cada um,	como definidos
nesse relatório	descritivo.
[000240] Em	certas modalidades, R^5g é	hidrogênio. Em

certas modalidades, R^5g é halo. Em certas modalidades, R^5g é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^5g é Ci6 alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é metil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é metil. Em certas modalidades, R^5g é metil, etil, propil ou butil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil ou t-butil. Em certas modalidades, R^5g é C2-6 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas

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134/259 modalidades, R^5g é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000241] Em certas modalidades, R^5g é -C(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -C(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -C(O)OR^la, em que R^la é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é C(O)OCH3. Em certas modalidades, R^5g é -C (O) NR^lbR^lc, em que R^lbe R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -C (NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OC(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OC(O)OR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OC (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OS(O)R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OS(O)₂R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OS (O) NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são,

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135/259 cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -OS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^5g é -NR^laC (0) R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -NR^laC (0) 0R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -NR^laC (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb, R^lc e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é NR^laS(O)R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é NR^laS (0) ₂R^ld, em que R^la e R^ld são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é NR^laS (0) NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, RSg θ -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, em que R^la, R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -SR^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -S(O)R^la, em que R^laé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é -S(0)2R^la, em que R^la é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é S(O)NR^lbR^lc, em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^5g é S (0) 2NR^lbR^lc; em que R^lb e R^lc são, cada um, como definidos

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136/259 nesse relatório descritivo.

[000242] Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um C3-7 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopropil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclobutil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopentil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma

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137/259 ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclohexil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um cicloheptil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um ciclopropil.

[000243] Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um heterociclil de 3 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um

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138/259 heterociclil de 4 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R⁵? estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R⁵?, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um heterociclil de 5 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R⁵? estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R⁵?, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um heterociclil de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, como descrito nesse relatório descritivo.

[000244] Em certas modalidades, R^7a é hidrogênio. Em certas modalidades, R^7a é ciano. Em certas modalidades, R^7a é halo. Em certas modalidades, R^7a é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^7a é nitro. Em certas modalidades, R^7a é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é C26 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é C3-7 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas

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139/259 modalidades, R^7a é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é fenil, opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, cada um dos quais é selecionado independentemente do grupo que consiste em flúor, cloro, bromo, metil e metóxi. Em certas modalidades, R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2-metilfenil, 2metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metoxifenil, 4fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil. Em certas modalidades, R^7a é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é heteroaril monociclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é heteroaril de 5 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é imidazolil ou pirozolil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é imidazol-l-il,

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140/259 pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il ou 2-metilpirozol-3-il. Em certas modalidades, R^7a é heteroaril de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é piridinil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4-il, 2-metilpiridin-4-il ou 2-metoxipiridin-4-il. Em certas modalidades, R^7a é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é heterociclil monocíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é heterociclil de 5 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é heterociclil de 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é piperidinil ou piperazinil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é 1metilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000245] Em certas modalidades, R^7a é -C(O)R^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -C(O)OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -C(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório

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141/259 descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -C (NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -0R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é -O-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é metóxi, etóxi, propoxi, isopropoxi ou 3-dimetilaminopropoxi. Em certas modalidades, R^7a é -OC(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -OC(O)OR^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -OC(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -OC (=NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -OS(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -OS(O)2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -OS(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -OS (0) 2NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^7a é -NR^aC(0)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -NR^aC(0)0R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -NR^aC (0) NR^bR^c, em que

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R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -NR^aC (=NR^d) NR^bR^c, em que R^a, R^b, R^c e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -NR^aS(O)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -NR^aS (0) 2R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -NR^aS (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -NR^aS (0) 2NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -SR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -S(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -S (0)2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -S(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7a é -S(0)2NR^bR^c; em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000246] Em certas modalidades, R^7a é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil,

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143/259 imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-fluoropiridin-3-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4il, l-isopropilpiperidin-4-il, l-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000247] Em certas modalidades, R^7b é hidrogênio. Em certas modalidades, R^7b é ciano. Em certas modalidades, R^7b é halo. Em certas modalidades, R^7b é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^7b é nitro. Em certas modalidades, R^7b é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é C26 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é C3-7 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é Ce14 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro

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144/259 substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo.

[000248] Em certas modalidades, R^7b é -C(O)R^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -C(O)OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -C(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -C (NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é -O-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é metóxi, etóxi, propoxi, isopropoxi ou 3-dimetilaminopropoxi. Em certas modalidades, R^7b é -OC(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -OC(O)OR^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -OC(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -OC (=NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -OS(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -OS(O)2R^a,

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145/259 em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -OS(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -OS (0) 2NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^7b é -NR^aC(0)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -NR^aC(0)0R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -NR^aC (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -NR^aC (=NR^d) NR^bR^c, em que R^a, R^b, R^c e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -NR^aS(O)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -NR^aS (0) 2R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -NR^aS (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -NR^aS (0) 2NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -SR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -S(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -S (0)2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7b é -S(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas

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146/259 modalidades, R^7b é -S(O)2NR^bR^c; em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000249] Em certas modalidades, R^7b é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-fluoropiridin-3-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4il, l-isopropilpiperidin-4-il, l-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000250] Em certas modalidades, R^7c é hidrogênio. Em certas modalidades, R^7c é ciano. Em certas modalidades, R^7c é halo. Em certas modalidades, R^7c é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^7c é nitro. Em certas modalidades, R^7c é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é C26 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é C2-6 alquinil,

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147/259 opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é C3-7 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é Ce14 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo.

[000251] Em certas modalidades, R^7c é -C(O)R^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -C(O)OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -C(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -C (NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é -O-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro

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148/259 substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é metóxi, etóxi, propoxi, isopropoxi ou 3-dimetilaminopropoxi. Em certas modalidades, R^7c é -OC(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -OC(O)OR^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -OC(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -OC (=NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -OS(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -OS(O)2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -OS(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -OS (0) 2NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^7c é -NR^aC(0)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -NR^aC(0)0R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -NR^aC (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -NR^aC (=NR^d) NR^bR^c, em que R^a, R^b, R^c e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -NR^aS(O)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -NR^aS (0) 2R^d, em que

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 154/275

149/259

R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -NR^aS (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -NR^aS (0) 2NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -SR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -S(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -S (0)2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -S(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7c é -S(0)2NR^bR^c; em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000252] Em certas modalidades, R^7c é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-fluoropiridin-3-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4

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150/259 il, l-isopropilpiperidin-4-il, l-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000253] Em certas modalidades, R^7d é hidrogênio. Em certas modalidades, R^7d é ciano. Em certas modalidades, R^7d é halo. Em certas modalidades, R^7d é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^7d é nitro. Em certas modalidades, R^7d é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é C26 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é C3-7 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é Ce14 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 156/275

151/259 nesse relatório descritivo.

[000254] Em certas modalidades, R^7d é -C(O)R^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -C(O)OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -C(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -C (NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é -O-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é metóxi, etóxi, propoxi, isopropoxi ou 3-dimetilaminopropoxi. Em certas modalidades, R^7d é -OC(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -OC(O)OR^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -OC(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -OC (=NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -OS(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -OS(O)2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -OS(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -OS (O) 2NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 157/275

152/259 definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^7d é -NR^aC(O)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -NR^aC(O)OR^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -NR^aC (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -NR^aC (=NR^d) NR^bR^c, em que R^a, R^b, R^c e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -NR^aS(O)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -NR^aS (0) 2R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -NR^aS (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -NR^aS (0) 2NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -SR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -S(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -S (0)2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -S(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7d é -S(0)2NR^bR^c; em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000255] Em certas modalidades, R^7d é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades,

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 158/275

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R^7d é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-fluoropiridin-3-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4il, l-isopropilpiperidin-4-il, l-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000256] Em certas modalidades, R^7e é hidrogênio. Em certas modalidades, R^7e é ciano. Em certas modalidades, R^7e é halo. Em certas modalidades, R^7e é flúor, cloro, bromo ou iodo. Em certas modalidades, R^7e é nitro. Em certas modalidades, R^7e é Ci-e alquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é C26 alquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é C2-6 alquinil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é C3-10 cicloalquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é C3-7 cicloalquil, opcionalmente substituído

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 159/275

154/259 com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é Ce14 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é C7-15 aralquil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo.

[000257] Em certas modalidades, R^7e é -C(O)R^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -C(O)OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -C(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -C (NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -OR^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é -O-Ci-e alquil, em que o alquil é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a, como descrito nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^a é metóxi, etóxi, propoxi, isopropoxi ou 3-dimetilaminopropoxi. Em certas modalidades, R^7e é -OC(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -OC(O)OR^a, em que R^aé como definido nesse relatório descritivo. Em certas

Petição 870190070025, de 23/07/2019, pág. 160/275

155/259 modalidades, R^7e é -OC(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -OC (=NR^a) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -OS(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -OS(O)2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -OS(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -OS (0) 2NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é amino (-NH2) . Em certas modalidades, R^7e é -NR^aC(0)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -NR^aC(0)0R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -NR^aC (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -NR^aC (=NR^d) NR^bR^c, em que R^a, R^b, R^c e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -NR^aS(O)R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -NR^aS (0) 2R^d, em que R^a e R^d são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -NR^aS (0) NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -NR^aS (0) 2NR^bR^c, em que R^a, R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -SR^a, em que R^a é

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156/259 como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -S(O)R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -S (0) 2R^a, em que R^a é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -S(O)NR^bR^c, em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, R^7e é -S(O)2NR^bR^c; em que R^b e R^c são, cada um, como definidos nesse relatório descritivo.

[000258] Em certas modalidades, R^7e é fenil, imidazolil, pirozolil, piridinil, pirimidinil, pirrolidinil, piperidinil ou piperazinil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7e é fenil, 2-fluorofenil, 2-clorofenil, 2-bromofenil, 2metilfenil, 2-(3-dimetilaminopropil)fenil, 2-metoxifenil, 3-fluorofenil, 3-clorofenil, 3-metilfenil, 3-metoxifenil, 4fluorofenil, 4-clorofenil, 4-bromofenil, 4-metoxifenil, 2,4difluorofenil, 2,6-difluorofenil, 4-fluoro-3-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 3-morfolin-4-ilmetilfenil, imidazol-l-il, pirozol-4-il, 1-metil-pirozol-4-il, 2metilpirozol-3-il, piridin-2-il, piridin-3-il, piridin-4il, 2-fluoropiridin-3-il, 2-metilpiridin-4-il, 2-(4metilpiperazin-l-il)piridin-4-il, 2-metoxipiridin-4-il, pirimidin-5-il, pirrolidin-3-il, 1-metilpirrolidin-3-il, piperidin-4-il, 1-metilpiperidin-4-il, 1-etilpiperidin-4il, l-isopropilpiperidin-4-il, l-acetilpiperidin-4-il, 1metilsulfonilpiperidin-4-il ou 4-metilpiperazin-l-il.

[000259] Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro

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157/259 substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam C3-10 cicloalquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam ciclohexenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7ae R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7ae R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7ae R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril monocíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril biciclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao

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158/259 qual estão anexados, formam heterociclil monociclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7a e R^7b, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil bicíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a.

[000260] Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam C3-10 cicloalquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam ciclohexenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7be R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7be R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b

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159/259 e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril monociclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril bicíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil monociclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7b e R^7c, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil bicíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a.

[000261] Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam C3-10

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160/259 cicloalquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam ciclohexenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7ce R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7ce R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7ce R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril monocíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril bicíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil monocíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro

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161/259 substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7c e R^7d, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil bicíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a.

[000262] Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam C3-10 cicloalquenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam ciclohexenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7de R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam Ce-i4 aril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7de R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam fenil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7de R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril monocíclico, opcionalmente substituído com

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162/259 um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heteroaril bicíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil monocíclico, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil de 5 ou 6 membros, opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro subst ituintes Q^a. Em certas modalidades, R^7d e R^7e, juntos com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam heterociclil bicíclico,

opcionalmente substituído com um, dois,	três ou	quatro
substituintes Q^a. [000263] Em certas modalidades, m é	0. Em	certas
modalidades, m é 1. [000264] Em certas modalidades, n é	0. Em	certas
modalidades, n é 1. Em certas modalidades,	n é 2. Em	certas
modalidades, n é 3. Em certas modalidades,	n é 4. Em	certas
modalidades, n é 0, 1 ou 2. Em certas modalidades, n	é 0, 1,
2 ou 3. Em certas modalidades, n é 1, 2	ou 3. Em	certas
modalidades, n é 1 ou 2.

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163/259 [000265] Em certas modalidades, m é 0, e n é 0, 1, 2 ou 3. Em certas modalidades, m é 0, n é 0, 1 ou 2. Em certas modalidades, m é 0, n é 0 ou 1. Em certas modalidades, m é 0, n é 0. Em certas modalidades, m é 0 e n é 1. Em certas modalidades, m é 1, n é 0, 1, 2 ou 3. Em certas modalidades, m é 1, n é 0, 1 ou 2. Em certas modalidades, m é 1, n é 0 ou 1. Em certas modalidades, m é 1, n é 0. Em certas modalidades, m é 1, n é 1.

[000266] Em modalidades especificas, m é 0, n é 1 e R^5a e R^5b são, cada um, metil.

[000267] Em certas modalidades, X é N Em certas modalidades, X é CR^X, em que R^x é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, X é CH.

[000268] Em certas modalidades, Y é N Em certas modalidades, Y é CR^X, em que R^x é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, Y é CH.

[000269] Em certas modalidades, Z é N. Em certas modalidades, Z é CR^X, em que R^x é como definido nesse relatório descritivo. Em certas modalidades, Z é CH.

[000270] Em certas modalidades, X, Y e Z são N. Em certas modalidades, X e Y são N, e Z é CH. Em certas modalidades, X e Z são N, e Y é CH. Em certas modalidades, Y e Z são N, e X é CH.

[000271] Em certas modalidades, o composto fornecido nesse relatório descritivo não é 4-(2-(difluorometil)-1Hbenzo[d]imidazol-l-il)-6-morfolino-N-(2-fenil-2(pirrolidin-l-il)etil)-1,3,5-triazin-2-amina. Em certas modalidades, o composto fornecido nesse relatório descritivo não é 6-(2-(difluorometil)-IH-benzo[d]imidazol-l-il)-N-(1(4-((R)-3-(metoximetil)morfolino)fenil)etil)-2

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164/259 morfolinopirimidin-4-amina.

[000272] Em certas modalidades, quando X, Y e Z são N e R^5a é hidrogênio, R^5b não é heterociclil. Em certas modalidades, quando X, Y e Z são N e R^5a é hidrogênio, R^5bnão é heterociclil de 5 membros. Em certas modalidades, quando X, Y e Z são N e R^5a é hidrogênio, R^5b não é pirrolidinil. Em certas modalidades, quando X, Y e Z são N e R^5a é hidrogênio, R^5b não é pirrolidin-l-il.

[000273] Em certas modalidades, quando X e Z são N, Y é CH e R^5a é hidrogênio, R^5b é morfolino-substituido fenil. Em certas modalidades, quando X e Z são N, Y é CH e R^5a é hidrogênio, R^5b não é 4-((R)-3-(metoximetil)morfolino)fenil.

[000274] Em uma modalidade, é fornecido nesse relatório descritivo um composto selecionado de:

Composto 1 Composto II

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165/259

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166/259

Compost, o XV

Composto XVI [000275] Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto I, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto II, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto III, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou prófármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto IV, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto V, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor

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167/259 de PI3K é o Composto VI, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou prófármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto VII, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto VIII, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto IX, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou prófármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto X, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XI, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XII, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou prófármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XIII, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XIV, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XV, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou prófármacos deste. Em uma modalidade, o inibidor de PI3K é o Composto XVI, variantes isotópicas, sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, hidratos ou pró-fármacos deste.

SEGUNDOS AGENTES

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168/259 [000276] Algumas modalidades fornecidas nesse relatório descritivo descrevem composições farmacêuticas ou métodos para utilização das composições farmacêuticas que compreendem um inibidor de PI3K descrito nesse relatório descritivo em combinação com um segundo agente. Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de EZH2, ou qualquer combinação destes.

[000277] Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de BTK. Qualquer inibidor de BTK adequado pode ser usado em combinação com um inibidor de PI3K descrito nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é ibrutinib, BGB3111, CC-292, AGP 196, CNX-774, CGI1746, LFM-A13, CNX-774, ONQ-4059, RN486 CPI-0610, DUAL946, GSK525762, I-BET151, JQ1, OTX015, PFI-1, RVX-208, RVX2135, TEN-010, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas modalidades, o inibidor de BTK é ibrutinib, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou BGB3111, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em outra modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinib ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Ainda em outra modalidade, o inibidor de BTK é BGB3111 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[000278] Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de Bcl-2. Qualquer inibidor de Bcl-2 adequado pode ser usado em combinação com um inibidor de PI3K descrito nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é ABT-199 (venetoclax), ABT-737, ABT-263 (navitoclax), ou PNT2258 ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas modalidades, o inibidor de Bcl-2 é venetoclax, ou um sal farmaceuticamente aceitável

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169/259 deste, ou PNT2258, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em outra modalidade, o inibidor de Bcl-2 é venetoclax ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em outra modalidade, o inibidor de Bcl-2 é PNT2258 ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

[000279] Em algumas modalidades, o segundo agente é um inibidor de EZH2. Qualquer inibidor de EZH2 adequado pode ser usado em combinação com um inibidor de PI3K descrito nesse relatório descritivo. Em algumas modalidades, o inibidor de EZH2 é EPZ-6438 (tazemetostat, E7438), DNZeP (3Deazaneplanocin), GSK2816126, EPZ005687, Eli, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas modalidades, o inibidor de EZH2 é tazemetostat (EPZ-6438) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em outras modalidades, o inibidor de EZH2 é tazemetostat ou um sal farmaceuticamente aceitável deste.

MÉTODOS DE USO [000280] Em certas modalidades, são fornecidos nesse relatório descritivo métodos para tratamento ou prevenção de uma doença, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e uma quantidade eficaz de um segundo agente selecionado de um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de EZH2 ou uma combinação destes. Em algumas modalidades, o segundo agente é ibrutinib, BGB3111, venetoclax ou tazemetostat, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto I ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato

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170/259 ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto II ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto III ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto V ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IX ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto X ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas

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171/259 modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XVI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[000281] Em uma modalidade, são fornecidos nesse relatório descritivo métodos para tratamento ou prevenção de uma doença, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e uma quantidade eficaz de um inibidor de BTK a um paciente, em que a doença é uma doença proliferativa, incluindo um câncer, uma doença autoimune e uma doença inflamatória. Em uma modalidade, o inibidor de BTK é ibrutinib ou BGB3111, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto I. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto II. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto III. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o

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Composto IV. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto V. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VI. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VII. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VIII. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IX. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto X. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XI. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XII. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIII. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIV. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XV. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XVI.

[000282] Em uma modalidade, são fornecidos nesse relatório descritivo métodos para tratamento ou prevenção de uma doença, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e uma quantidade eficaz de um inibidor de Bcl-2 a um paciente, em que a doença é uma doença proliferativa, incluindo um câncer, uma doença autoimune e uma doença inflamatória. Em uma modalidade, o inibidor de Bcl-2 é venetoclax (ABT-199) ou PNT2258, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto I ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto II ou uma variante isotópica, sal

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173/259 farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto III ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto V ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IX ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto X ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável,

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174/259 solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XVI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[000283] Em uma modalidade, são fornecidos nesse relatório descritivo métodos para tratamento ou prevenção de uma doença, que compreendem a administração de uma quantidade eficaz um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e uma quantidade eficaz de um inibidor de EZH2 a um paciente, em que a doença é uma doença proliferativa, incluindo um câncer, uma doença autoimune e uma doença inflamatória. Em uma modalidade, o inibidor de EZH2 é tazemetostat (EPZ-6438) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto I ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto II ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é

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175/259 o Composto III ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto V ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IX ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto X ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIII ou

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176/259 uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XVI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[000284] Em certas modalidades, a doença proliferativa é câncer. Em certas modalidades, a doença proliferativa é câncer hematológico. Em certas modalidades, a doença proliferativa é uma doença inflamatória. Em certas modalidades, a doença proliferativa é um distúrbio imune.

[000285] Os distúrbios, doenças ou condições tratáveis com um composto fornecido nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, (1) doenças inflamatórias ou alérgicas, incluindo anafilaxia sistêmica e distúrbios de hipersensibilidade, dermatite atópica, urticária, alergias a fármacos, alergias a picadas de inseto, alergias alimentares (incluindo doença celiaca e semelhantes), e mastocitose; (2) doenças inflamatórias intestinais, incluindo doença de Crohn, colite ulcerativa, ileite e enterite; (3) vasculite, e sindrome de Behcet; (4) psoriase e dermatoses inflamatórias, incluindo dermatite, eczema, dermatite atópica, dermatite de contato alérgica, urticária, patologias cutâneas virais, incluindo aquelas derivadas de infecção por papilomavirus humano, HIV ou RLV, patologias

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177/259 cutâneas bacterianas, fúngicas e por outros parasitas, e lúpus eritematoso cutâneo; (5) asma e doenças respiratórias alérgicas, incluindo asma alérgica, asma induzida pelo exercício, rinite alérgica, otite média, conjuntivite alérgica, doenças pulmonares por hipersensibilidade e doença pulmonar obstrutiva crônica; (6) doenças autoimunes, incluindo artrite (incluindo reumatóide e psoriática), lúpus eritematoso sistêmico, diabetes tipo I, miastenia grave, esclerose múltipla, doença de Graves e glomerulonefrite; (7) rejeição de enxerto (incluindo rejeição de aloenxerto e doença enxerto-v-hospedeiro), por exemplo, rejeição de enxerto de pele, rejeição de transplante de órgão sólido, rejeição de transplante da medula óssea; (8) febre; (9) distúrbios cardiovasculares, incluindo insuficiência cardíaca aguda, hipotensão, hipertensão, angina pectoris, infarto do miocárdio, cardiomiopatia, insuficiência cardíaca congestiva, aterosclerose, doença da artéria coronária, reestenose e estenose vascular; (10) distúrbios cerebrovasculares, incluindo lesão cerebral traumática, acidente vascular encefálico, lesão por reperfusão isquêmica e aneurisma; (11) cânceres da mama, pele, próstata, cérvice, útero, ovário, testículos, bexiga, pulmão, fígado, laringe, cavidade oral, cólon e trato gastrintestinal (por exemplo, esôfago, estômago, pâncreas), cérebro, tireóide, sangue, e sistema linfático; (12) fibrose, doença do tecido conjuntivo e sarcoidose, (13) condições genitais e reprodutivas, incluindo disfunção erétil; (14) distúrbios gastrintestinais, incluindo gastrite, úlceras, náuseas, pancreatite e vômitos; (15) distúrbios neurológicos, incluindo doença de Alzheimer; (16) distúrbios do sono,

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178/259 incluindo insônia, narcolepsia, sindrome de apnéia do sono e sindrome de Pickwick; (17) dor; (18) distúrbios renais; (19) distúrbios oculares, incluindo glaucoma,; e (20) doenças infecciosas, incluindo HIV.

[000286] Em certas modalidades, o câncer tratável com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo inclui, sem limitação, (1) leucemias incluindo, sem limitação, leucemia aguda, leucemia linfocitica aguda, leucemias mielociticas agudas como, por exemplo, leucemias mieloblásticas, prómielociticas, mielomonociticas, monociticas, eritroleucemia e sindrome mielodisplásica ou um sintoma destas (por exemplo, anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia ou pancitopenia), anemia refratária (RA), RA com sideroblastos em anel (RARS) , RA com blastos em excesso (RAEB) , RAEB em transformação (RAEB-T), pré-leucemia e leucemia mielomonocitica crônica (CMML), (2) leucemias crônicas incluindo, sem limitação, leucemia mielocitica crônica (granulocitica), leucemia linfocitica crônica e leucemia de célula pilosa; (3) policitemia vera; (4) linfomas incluindo, sem limitação, doença de Hodgkin e doença não-Hodgkin; (5) mielomas múltiplos incluindo, sem limitação, mieloma múltiplo latente, mieloma não secretório, mieloma osteoesclerótico, leucemia de célula plasmática, plasmocitoma solitário e plasmocitoma extramedular; (6) macroglobulinemia de Waldenstrom; (7) gamopatia monoclonal de significância indeterminada; (8) gamopatia monoclonal benigna; (9) doença da cadeia pesada; (10) sarcomas ósseos e do tecido conjuntivo incluindo, sem limitação, sarcoma ósseo, osteossarcoma, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de célula gigante, fibrossarcoma ósseo,

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179/259 cordoma, sarcoma periosteal, sarcomas de tecido mole, angiossarcoma (hemangiossarcoma), fibrossarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiossarcoma, lipossarcoma, linfangiossarcoma, cânceres metastáticos, neurilemoma, rabdomiossarcoma e sarcoma sinovial; (11) tumores cerebrais incluindo, sem limitação, glioma, astrocitoma, glioma do tronco cerebral, ependimoma, oligodendroglioma, tumor não-glial, neurinoma do acústico, craniofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma e linfoma cerebral primário; (12) câncer de mama incluindo, sem limitação, adenocarcinoma, carcinoma lobular (pequena célula), carcinoma intraductal, câncer de mama medular, câncer de mama mucinoso, câncer de mama tubular, câncer de mama papilar, cânceres primários, doença de Paget e câncer de mama inflamatdrio; (13) câncer adrenal incluindo, sem limitação, feocromocitoma e carcinoma adrenocortical; (14) câncer da tireóide incluindo, sem limitação, câncer da tireóide papilar ou folicular, câncer da tireóide medular e câncer da tireóide anaplásico; (15) câncer pancreático incluindo, sem limitação, insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina e tumor carcinóide ou de célula da ilhota; (16) câncer da hipófise, incluindo, sem limitação, doença de Cushing, tumor secretor de pró-actina, acromegalia e diabetes insipido; (17) câncer ocular, incluindo, sem limitação, melanoma ocular, por exemplo, melanoma da iris, melanoma coroidal e melanoma do corpo ciliar e retinoblastoma; (18) câncer vaginal incluindo, sem limitação, carcinoma de célula escamosa, adenocarcinoma e melanoma; (19) câncer vulvar incluindo, sem limitação, carcinoma de célula escamosa, melanoma, adenocarcinoma,

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180/259 carcinoma de célula basal, sarcoma e doença de Paget; (20) cânceres cervicais incluindo, sem limitação, carcinoma de célula escamosa e adenocarcinoma; (21) câncer uterino incluindo, sem limitação, carcinoma endometrial e sarcoma uterino; (22) câncer ovariano incluindo, sem limitação, carcinoma epitelial ovariano, tumor borderline, tumor de célula germinativa e tumor estromal; (23) câncer esofágico incluindo, sem limitação, câncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma cistico adenóide, carcinoma mucoepidermóide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmocitoma, carcinoma verrucoso e carcinoma de célula de Merkel (pequena célula); (24) câncer do estômago incluindo, sem limitação, adenocarcinoma, fungóide (polipóide), ulcerante, disseminante superficial, disseminante difusamente, linfoma maligno, lipossarcoma, fibrossarcoma e carcinossarcoma; (25) câncer do cólon; (26) câncer retal; (27) câncer de figado incluindo, sem limitação, carcinoma hepatocelular e hepatoblastoma; (28) câncer da vesicula biliar incluindo, sem limitação, adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas incluindo, sem limitação, papilar, nodular e difuso; (30) câncer do pulmão incluindo, sem limitação, câncer do pulmão de célula não pequena, carcinoma de célula escamosa (carcinoma epidermóide), adenocarcinoma, carcinoma de célula grande e câncer de pulmão de pequena célula; (31) câncer testicular incluindo, sem limitação, tumor germinal, seminoma, anaplásico, clássico (tipico), espermatocitico, não-seminoma, carcinoma embrionário, carcinoma de teratoma e coriocarcinoma (tumor do saco germinativo); (32) câncer de próstata incluindo, sem limitação, adenocarcinoma, leiomiossarcoma e rabdomiossarcoma; (33) câncer peniano;

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181/259 (34) câncer oral incluindo, sem limitação, carcinoma de célula escamosa; (35) câncer basal; (36) câncer da glândula salivar incluindo, sem limitação, adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermóide e carcinoma adenóide-cistico; (37) câncer da faringe incluindo, sem limitação, câncer de célula escamosa e verrucoso; (38) câncer de pele incluindo, sem limitação, carcinoma de célula basal, carcinoma de célula escamosa e melanoma, melanoma de disseminação superficial, melanoma nodular, melanoma maligno lentigo e melanoma lentiginose acral; (39) câncer renal incluindo, sem limitação, câncer de célula renal, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrossarcoma e câncer de célula transicional (da pelve renal e/ou ureter); (40) tumor de Wilms; (41) câncer da bexiga incluindo, sem limitação, carcinoma de célula transicional, câncer de célula escamosa, adenocarcinoma e carcinossarcoma; e outros cânceres incluindo, sem limitação, mixossarcoma, sarcoma osteogênico, endoteliossarcoma, linfangioendoteliossarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogênico, carcinoma da glândula sudoripara, carcinoma da glândula sebácea, carcinoma papilar e adenocarcinomas papilares (veja Fishman e cols., 1985, Medicine, 2d Ed., J.B. Lippincott Co., Philadelphia e Murphy e cols., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cancer Diagnosis, Treatment and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books U.S.A., Inc., United States of America).

[000287] Em certas modalidades, são fornecidos nesse relatório descritivo métodos de tratamento de malignidade hematológica com uma combinação de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste;

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182/259 ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e uma quantidade eficaz de inibidor de BTK em um paciente. Em certas modalidades, a malignidade hematológica é uma leucemia, um linfoma, um mieloma, um linfoma não-Hodgkin, um linfoma de Hodgkin, uma malignidade de célula T, ou uma malignidade de célula B. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia linfocitica crônica, linfoma folicular, linfoma de célula B grande difuso ou linfoma não-Hodgkin. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia linfocitica crônica ou linfoma não-Hodgkin. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é leucemia linfocitica crônica. Em outras modalidades, a malignidade hematológica é linfoma não-Hodgkin. Em algumas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma folicular. Em outras modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de célula B grande difuso. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto I ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto II ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto III ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto V ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente

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183/259 aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IX ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto X ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável,

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184/259 solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XVI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[000288] Em certas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade de célula T. Em certas modalidades, malignidades de célula T incluem linfoma de célula T periférico não especificado de outro modo (PTCLNOS) , linfoma de célula grande anaplásico, linfoma angioimunoblástico, linfoma cutâneo de célula T, leucemia/linforna de célula T do adulto (ATLL), linfoma blástico de célula-NK, linfoma de célula T do tipo enteropatia, linfoma de célula T hemato-esplênico gamadelta, linfoma linfoblástico, linfomas nasais de célula-NK/T ou linfomas de célula T relacionados ao tratamento.

[000289] Em certas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade de célula B. Em certas modalidades, malignidades de célula B incluem leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia mielógena aguda (AML), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia monocitica aguda (AMoL), leucemia linfocitica crônica (CLL), leucemia linfocitica crônica (CLL) de alto risco, linfoma linfocitica pequena (SLL) , linfoma linfocitica pequena (SLL) de alto risco, linfoma folicular (FL), linfoma de célula B grande difuso (DLBCL), linfoma da célula do Manto (MCL), macroglobulinemia de Waldenstrom, mieloma múltiplo, linfoma de célula B da zona marginal extranodal, linfoma de célula B da zona marginal nodal, linfoma de Burkitfs, linfoma de célula B não-Burkitt de alto grau, linfoma de célula B mediastinal primário (PMBL), linfoma imunoblástico de célula

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185/259 grande, linfoma linfoblástico de precursor B, leucemia de célula B prd-linfocitico, linfoma linfoplasmocitico, linfoma esplênico da zona marginal, mieloma de célula plasmática, plasmocitoma, linfoma de célula B grande mediastinal (timico), linfoma de célula B grande intravascular, linfoma de efusão primária ou granulomatose linfomatóide. Em certas modalidades, a malignidade de célula B é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL). Em certas modalidades, a malignidade hematológica é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL) . Em certas modalidades, o DLBCL é um DLBCL de célula B ativada (ABC-DLBCL), um DLBCL de célula B do centro germinal simile (GBC-DLBCL), um DLBCL de hit duplo (DH-DLBCL) ou um DLBCL de hit triplo (TH-DLBCL).

[000290] Em certas modalidades, a malignidade hematológica é uma malignidade hematológica recidivada ou refratária. Em certas modalidades, a malignidade hematológica recidivada ou refratária é uma malignidade de célula T recidivada ou refratária. Em certas modalidades, a malignidade hematológica recidivada ou refratária é uma malignidade de célula B recidivada ou refratária.

[000291] Algumas modalidades fornecidas nesse relatório descritivo descrevem um método para tratamento ou prevenção de uma doença proliferativa ou distúrbio, que compreende a administração de um inibidor de PI3K em combinação com um segundo agente. Em algumas modalidades, a terapia combinada de um inibidor de PI3K descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula (I)) e um segundo agente fornece um efeito sinérgico. Em algumas modalidades, a terapia combinada de um inibidor de PI3K descrito nesse relatório descritivo (por exemplo, um composto de Fórmula

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186/259 (I)) e um segundo agente fornece uma atividade antitumoral ou anticâncer sinérgica. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo permite o uso de dosagens menores do inibidor de PI3K e/ou do segundo agente. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo permite administração menos frequente do inibidor de PI3K e/ou do segundo agente a um indivíduo. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo reduz a toxicidade associada à administração do inibidor de PI3K e/ou do segundo agente a um indivíduo, sem reduzir a eficácia na prevenção, gerenciamento, tratamento ou melhora de câncer, por exemplo, leucemia linfocítica crônica. Em algumas modalidades, o efeito sinérgico observado com a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo resulta em eficácia aumentada de terapias na prevenção, gerenciamento, tratamento ou melhora de câncer, por exemplo, leucemia linfocítica crônica.

[000292] Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita ou reduz efeitos colaterais adversos ou indesejados associados ao uso do inibidor de PI3K e/ou do segundo agente. Em algumas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza infecções, neutropenia, diarréia, pneumonia, anemia, trombocitopenia, náuseas, vômitos, edema nas extremidades, ou uma combinação destes, em pacientes que recebem a terapia combinada. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência de infecção. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência

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187/259 de neutropenia. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência de diarréia. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência de pneumonia. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência de anemia. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência de trombocitopenia. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência de náuseas. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência de vômitos. Em certas modalidades, a terapia combinada descrita nesse relatório descritivo evita, reduz ou minimiza a incidência de edema nas extremidades.

[000293] Dependendo do distúrbio, doença ou condição a ser tratada e da condição do indivíduo, os compostos ou composições farmacêuticas fornecidos nesse relatório descritivo podem ser administrados pela via de administração via oral, parenteral (por exemplo, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, injeção intracisterna ou infusão, injeção subcutânea, ou implante) , por inalação, por via nasal, vaginal, retal, sublingual ou tópica (por exemplo, transdérmica ou local) e podem ser formulados isoladamente ou juntos, em uma unidade de dosagem adequada com excipientes, carreadores, adjuvantes e veículos farmaceuticamente aceitáveis apropriados para cada via de administração, como descrito em outra seção nesse relatório

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188/259 descritivo .

DOSAGENS E REGIMES DE DOSAGEM [000294] Em certas modalidades, os métodos fornecidos nesse relatório descritivo compreendem a administração de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou prófármaco deste e um segundo agente selecionado de um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, e um inibidor de EZH2 a um paciente simultaneamente ou sequencialmente pela mesma via de administração ou por vias de administração diferentes. Em certas modalidades, os métodos fornecidos nesse relatório descritivo compreendem a administração de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste e um segundo agente selecionado de ibrutinib, BGB3111, venetoclax e tazemetostat a um paciente simultaneamente ou sequencialmente pela mesma via de administração ou por vias de administração diferentes. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto I ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto II ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto III ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é

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189/259 o Composto V ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto VIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto IX ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto X ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIII ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XIV ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XV ou

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190/259 uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) é o Composto XVI ou uma variante isotópica, sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

[000295] A adequabilidade de uma via de administração particular empregada para um agente ativo particular dependerá do próprio agente ativo (por exemplo, se ele pode ser administrado oralmente sem se decompor antes de entrar na corrente sanguínea) e da doença que está sendo tratada. As vias de administração recomendadas para os segundos agentes ativos são conhecidas por aqueles técnicos no assunto. Veja, por exemplo, Physicians'' Desk Reference, 1.755-1.760 (56^a Edição, 2002).

[000296] Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste e um segundo agente selecionado de um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2 e um inibidor de EZH2 são administrados simultaneamente, basicamente ao mesmo tempo, ou sequencialmente. Se a administração ocorre sequencialmente, o segundo agente pode ser administrado antes ou depois da administração de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o segundo agente é administrado antes da administração de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o segundo agente é administrado simultaneamente

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191/259 com administração de um composto de Fórmula (I), uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, o segundo agente é administrado após a administração de um composto de Fórmula (I), uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e o segundo agente não precisa ser administrado por meio do mesmo veículo. Em algumas modalidades, o segundo agente e um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste são administrados em veículos diferentes. 0 segundo agente pode ser administrado uma ou mais vezes, e o número de administrações de cada componente da combinação pode ser o mesmo ou diferente. Além disso, um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e o segundo agente não precisa ser administrado no mesmo local.

[000297] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e o segundo agente selecionado de um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, e um inibidor de EZH2 são administrados ciclicamente a um paciente. A terapia cíclica envolve a administração de um agente ativo ou uma combinação de agentes ativos por um período de tempo, seguido por um repouso por

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192/259 um período de tempo, e repetição dessa administração sequencial. A terapia cíclica pode reduzir o desenvolvimento de resistência a uma ou mais das terapias, evitar ou reduzir os efeitos colaterais de uma das terapias, e/ou aumentar a eficácia do tratamento.

[000298] Em certas modalidades, no tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas dos distúrbios, doenças ou condições descritas nesse relatório descritivo, um nível de dosagem apropriado de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste geralmente varia de cerca de 1 a 1.000 mg, de cerca de 1 até cerca de 500 mg, de cerca de 5 até cerca de 500 mg, de cerca de 5 até cerca de 200 mg, de cerca de 5 até cerca de 250 mg ou de cerca de 10 até cerca de 150 mg, que podem ser administrados em dose única ou em várias doses. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou prófármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de

1, 5, 10,	15,	20,	25, 30, 35,	40,	45, 50, 55, 60, 65,	70,
75, 80, 85	, 90	, 95	, 100, 105,	110,	115, 120, 125, 130,	135,
140, 145,	150,	155	, 160, 165,	170,	175, 180, 185, 190,	195,
200, 225,	250,	275	, 300, 325,	350,	375, 400, 450 ou 500	mg.

Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de 1, 5, 10, 15, 20,

25, 30, 35, 40,	45,	50, 55, 60, 65,	70,	75, 80, 85, 90,	95
100, 105, 110,	115,	120, 125, 130,	135,	140, 145, 150,	155
160, 165, 170,	175,	180, 185, 190,	195,	200, 225, 250,	275

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300, 325, 350, 375, 400, 450 ou 500 mg/dia. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de 60 mg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou prófármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95, cerca de 100, cerca de 105, cerca de 110, cerca de 115, cerca de 120, cerca de 125, cerca de 130, cerca de 135, cerca de 140, cerca de 145, cerca de 150, cerca de 155, cerca de 160, cerca de 165, cerca de 170, cerca de 175, cerca de 180, cerca de 185, cerca de 190, cerca de 195, cerca de 200, cerca de 225, cerca de 250, cerca de 275, cerca de 300, cerca de 325, cerca de 350, cerca de 375, cerca de 400, cerca de 450 ou cerca de 500 mg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de 45 mg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de 60 mg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste é administrado em uma

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194/259 quantidade de cerca de 90 mg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou prófármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de 120 mg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de 150 mg. Em certas modalidades, o composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste é administrado em uma quantidade de cerca de 180 mg.

[000299] Para administração oral, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser formuladas na forma de comprimidos contendo de cerca de 1,0 até cerca de 1.000 mg de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, em uma modalidade, cerca de 1, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 75, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 120, cerca de 150, cerca de 180, cerca de 200, cerca de 250, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 900 e cerca de 1.000 mg de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou prófármaco deste, para o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. As composições farmacêuticas podem ser administradas em um regime de 1 a 4 vezes por dia, incluindo uma vez, duas vezes, três vezes e quatro vezes por

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195/259 dia .

[000300] Nos métodos de tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas dos distúrbios, doenças ou condições descritas nesse relatório descritivo, um nivel de dosagem apropriado de um segundo agente geralmente varia de cerca de 0,1 a 2.000 miligramas por dia. Por exemplo, 1-500 miligramas uma vez ou várias vezes por dia podem ser eficazes para obter os resultados desejados.

[000301] Em certas modalidades, o segundo agente é um inibidor de BTK ibrutinib e a quantidade de ibrutinib que é administrada é de cerca de 10 mg/dia até, e incluindo, 1.000 mg/dia. Em certas modalidades, a quantidade de ibrutinib que é administrada é de cerca de 10 mg/dia até 600 mg/dia. Em certas modalidades, a quantidade de ibrutinib que é administrada é de cerca de 100 mg/dia até 600 mg/dia. Em certas modalidades, a quantidade de ibrutinib que é administrada por dia é cerca de 10 mg, cerca de 50 mg, cerca de 100 mg, cerca de 140 mg, cerca de 280 mg, cerca de 420 mg ou cerca de 560 mg.

[000302] Em certas modalidades, o segundo agente é venetoclax e a quantidade de venetoclax que é administrada é de cerca de 10 mg/dia até, e incluindo, 1.000 mg/dia. Em certas modalidades, a quantidade de venetoclax que é administrada é de cerca de 10 mg/dia até 600 mg/dia. Em certas modalidades, a quantidade de venetoclax que é administrada é de cerca de 50 mg/dia até 500 mg/dia. Em certas modalidades, a quantidade de venetoclax que é administrada por dia é cerca de 100 mg-400 mg.

[000303] Em certas modalidades, o segundo agente é um tazemetostat e a quantidade de tazemetostat que é

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196/259 administrada é de cerca de 10 mg até, e incluindo, 2.000 mg. Em certas modalidades, a quantidade de tazemetostat que é administrada é de cerca de 100 mg a 1.000 mg. Em certas modalidades, a quantidade de tazemetostat que é administrada é cerca de 800 mg. Em certas modalidades, a quantidade de tazemetostat que é administrada é cerca de 800 mg duas vezes ao dia [000304] Em certas modalidades, um segundo agente é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em certas modalidades, o segundo agente é administrado uma vez por dia. Em certas modalidades, o segundo agente é administrado uma vez por dia, duas vezes por dia ou três vezes por dia. Em certas modalidades, o segundo agente é administrado uma vez por dia. Em certas modalidades, o segundo agente é co-administrado (por exemplo, em uma forma de dosagem única), uma vez por dia.

[000305] Será subentendido, no entanto, que o nivel de dose e a frequência de dosagem específicos para qualquer paciente particular podem ser variados e dependerão de diversos fatores, incluindo da atividade do composto especifico empregado, da estabilidade metabólica e da duração da ação daquele composto, da idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, modo e tempo de administração, da taxa de excreção, combinação de fármacos, da severidade da condição particular, e do hospedeiro que está sendo submetido à terapia.

TERAPIA COMBINADA ADICIONAL [000306] Em certas modalidades, os métodos de terapia combinada que compreendem um composto de Fórmula (I) uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente

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197/259 aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e o segundo agente selecionado de um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, e um inibidor de EZH2, também podem ser combinados ou usados em combinação com um terceiro agente ou terapias úteis no tratamento, prevenção ou melhora de um ou mais sintomas de distúrbios, doenças ou condições proliferativas.

[000307] O terceiro agente adequado de terapias incluem, sem limitação, (1) agentes alfa-adrenérgicos; (2) agentes antiarritmicos; (3) agentes antiateroscleróticos, por exemplo, inibidores de ACAT; (4) antibióticos, por exemplo, antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina e plicamicina; (5) agentes anticâncer e agentes citotóxicos, por exemplo, agentes alquilantes, por exemplo, mostardas nitrogenadas, alquil sulfonatos, nitrosouréias, etileniminas e triazenos; (6) anticoagulantes, por exemplo, acenocumarol, argatroban, bivalirrudina, lepirudina, fondaparinux, heparina, fenindiona, warfarin, e ximelagatran, (7) agentes antidiabéticos, por exemplo, biguanidas (por exemplo, metformina), inibidores de glicosidase (por exemplo, acarbose), insulinas, meglitinidas (por exemplo, repaglinida), sulfoniluréias (por exemplo, glimepirida, gliburida e glipizida), tiozolidinadionas (por exemplo, troglitazona, rosiglitazona e pioglitazona), e agonistas de PPAR-gama; (8) agentes antifúngicos, por exemplo, amorolfina, anfotericina B, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol, filipina, fluconazol, isoconazol, itraconazol, cetoconazol, micafungina, miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, ravuconazol, posaconazol, rimocidina, sertaconazol,

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198/259 sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol, e voriconazol; (9) antiinflamatbrios, por exemplo, agentes antiinflamatórios não esteroidais, por exemplo, aceclofenaco, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenac, carprofeno, celecoxib, salicilato de colina magnésio, diclofenaco, diflunisal, etodolac, etoricoxib, faislamina, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, cetoprofeno, cetorolaco, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenâmico, ácido mefenâmico, meloxicam, metamizol, salicilato de metila, salicilato de magnésio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, piroxicam, salicilato salicilico, sulindac, sulfinpirazona, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofênico e tolmetina; (10) antimetabólitos, por exemplo, antagonistas de folato, análogos de purina e análogos de pirimidina; (11) agentes antiplaquetários, por exemplo, bloqueadores de GPIIb/IlIa (por exemplo, abciximab, eptifibatida e tirofiban), antagonistas de P2Y(AC) (por exemplo, clopidogrel, ticlopidina e CS-747), cilostazol, dipiridamol e aspirina; (12) antiproliferatives, por exemplo, metotrexato, FK506 (tacrolimus) e micofenolato mofetil; (13) anticorpos anti-TNF ou receptor de TNF solúvel, por exemplo, etanercept, rapamicina e leflunomida; (14) inibidores de aP2; (15) agentes beta-adrenérgicos, por exemplo, carvedilol e metoprolol; (16) sequestrantes de ácido biliar, por exemplo, questran; (17) bloqueadores do canal de cálcio, por exemplo, besilato de anlodipina; (18) quimioterápicos; (19) inibidores de ciclooxigenase-2 (COX-2), por exemplo, celecoxib e rofecoxib; (20) ciclosporinas; (21) fármacos

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199/259 citotóxicos, por exemplo, azatioprina e ciclofosfamida; (22) diuréticos, por exemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrinico, ticrinafeno, clortalidona, furosemida, muzolimina, bumetanida, triantereno, amilorida e espironolactona; (23) inibidores da enzima conversora de endotelina (ECE), por exemplo, fosforamidon; (24) enzimas, por exemplo, L-asparaginase; (25) inibidores de Fator Vila e inibidores de Fator Xa; (26) inibidores de famesil-proteina transferase; (27) fibratos; (28) inibidores de fator de crescimento, por exemplo, moduladores da atividade de PDGF; (29) secretagogos de crescimento hormônio; (30) inibidores de HMG CoA redutase, por exemplo, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, sinvastatina, NK-104 (também conhecido como itavastatina, nisvastatina ou nisbastatina) e ZD-4522 (também conhecido como rosuvastatina, atavastatina ou visastatina); inibidores de endopeptidase neutra (NEP); (31) agentes hormonais, por exemplo, glicocorticóides (por exemplo, cortisona), estrogênios/antiestrogênios, androgênios/antiandrogênios, progestinas, e antagonistas do hormônio de liberação de hormônio luteinizante e acetato de octreotida; (32) imunossupressores; (33) antagonistas do receptor de mineralocorticóide, por exemplo, espironolactona e eplerenona; (34) agentes de rompimento de microtúbulos, por exemplo, ecteinascidinas; (35) agentes de estabilização de microtúbulo, por exemplo, pacitaxel, docetaxel e epotilonas A-F; (36) inibidores de MTP; (37) niacina; (38) inibidores de fosfodiesterase, por exemplo, inibidores de PDE III (por exemplo, cilostazol) e inibidores de PDE V (por

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200/259 exemplo, sildenafil, tadalafil e vardenafil); (39) produtos derivados de plantas, por exemplo, alcalóides da vinca, epipodofilotoxinas e taxanos; (40) antagonistas do fator de ativação de plaquetas (PAF); (41) complexos de coordenação de platina, por exemplo, cisplatina, satraplatina e carboplatina; (42) abridores do canal de potássio; (43) inibidores de prenil-proteina transferase; (44) inibidores de proteína tirosina quinase; (45) inibidores de renina; (46) inibidores de esqualeno sintase; (47) esteróides, por exemplo, aldosterona, beclometasona, betametasona, desoxicorticosterona acetato, fludrocortisona, hidrocortisona (cortisol), prednisolona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona e triamcinolona; (48) inibidores de TNF-alfa, por exemplo, tenidap; (49) inibidores de trombina, por exemplo, hirudina; (50) agentes tromboliticos, por exemplo, anistreplase, reteplase, tenecteplase, ativador de plasminogênio tecidual (tPA), tPA recombinante, estreptoquinase, uroquinase, pró-uroquinase, e complexo ativador de plasminogênio-estreptoquinase anisoilado (APSAC); (51) antagonistas do receptor de tromboxano, por exemplo, ifetroban; (52) inibidores de topoisomerase; (53) inibidores de vasopeptidase (inibidores duplos de NEP-ACE), por exemplo, omapatrilat e gemopatrilat, e (54) outros agentes diversos como, por exemplo, hidroxiuréia, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina e compostos de ouro.

[000308] Em certas modalidades, as terceiras terapias que podem ser usadas em combinação com os métodos fornecidos nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, cirurgia, terapia endócrina, modificadores da resposta biológica (por

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201/259 exemplo, interferons, interleucinas e fator de necrose tumoral (TNF)), hipertermia e crioterapia, e agentes para atenuar quaisquer efeitos adversos (por exemplo, antieméticos).

[000309] Em certas modalidades, os terceiros agentes terapêuticos que podem ser usados em combinação com os compostos fornecidos nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucil, ciclofosfamida, melfalan e ifosfamida), antimetabólitos (citarabina (também conhecida como citosina arabinosida ou Ara-C), e metotrexato), antagonistas de purina e antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5fluorouracil, citarabina e gemcitabina), venenos do fuso mitótico (vinblastina, vincristina e vinorelbina), podofilotoxinas (etoposida, irinotecan e topotecan), antibióticos (daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina e mitomicina), nitrosouréias (carmustina e lomustina), enzimas (asparaginase) e hormônios (tamoxifeno, leuprolida, flutamida e megestrol), imatinib, adriamicina, dexametasona, e ciclofosfamida. Para uma discussão de mais abrangente de terapias atualizadas para o câncer; Veja, http://www.nci.nih.gov/, uma lista dos fármacos de oncologia aprovados pelo FDA (Food and Drug Administration) em http://www.fda.gov/cder/cancer/dniglistframe.htm, e The Merck Manual, 17^a Edição, 1999, cujos conteúdos são incorporados nesse relatório descritivo por referência.

[000310] Em outra modalidade, o método fornecido nesse relatório descritivo compreende a administração de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró

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202/259 fármaco deste, e um segundo agente selecionado de um inibidor de BTK, inibidor de Bcl-2 e inibidor de EZH2, junto com a administração de um ou mais quimioterápicos e/ou terapias selecionado de: agentes de alquilação (por exemplo, cisplatina, carboplatina); antimetabólitos (por exemplo, metotrexato e 5-FU); antibióticos antitumorais (por exemplo, adriamicina e bleomicina); alcalóides vegetais antitumorais (por exemplo, taxol e etoposida); hormônios antitumorais (por exemplo, dexametasona e tamoxifeno); agentes imunológicos antitumorais (por exemplo, interferon α, β e γ) ; radioterapia; e cirurgia. Em certas modalidades, os (um ou mais) quimioterápicos e/ou terapias são administrados ao indivíduo antes, durante ou após a administração de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste, ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou prófármaco deste e um inibidor de BTK.

[000311] Esses outros agentes, ou fármacos, podem ser administrados, por uma via e em uma quantidade comumente usada para eles, simultaneamente ou sequencialmente, com um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou prófármaco deste e um inibidor de BTK. Quando um composto de Fórmula (I) e um inibidor de BTK são usados concomitantemente com um ou mais outros fármacos, uma composição farmacêutica contendo esses outros fármacos em adição a um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste e um inibidor de BTK, pode ser utilizada, mas não é necessário. Consequentemente, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo incluem aquelas que

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203/259 contêm um ou mais outros ingredientes ativos ou agentes terapêuticos, em adição a um composto de Fórmula (I).

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS E VIAS DE ADMINISTRAÇÃO [000312] É fornecida nesse relatório descritivo uma composição farmacêutica que compreende um composto fornecido nesse relatório descritivo (um composto de Fórmula (I), um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2 ou um inibidor de EZH2) e um excipiente, adjuvante, carreador, tampão ou estabilizador farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) e o segundo agente selecionado de inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2 e um inibidor de EZH2, estão presentes na mesma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o composto de Fórmula (I) e o segundo agente selecionado de inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2 e um inibidor de EZH2 estão em composições farmacêuticas diferentes.

[000313] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração oral, que compreendem um composto fornecido nesse relatório descritivo, e um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo que são formuladas para administração oral podem estar em forma de comprimido, cápsula, pó ou liquido. Em algumas modalidades, um comprimido compreende um carreador sólido ou um adjuvante. Composições farmacêuticas liquidas geralmente compreendem um carreador liquido como, por exemplo, água, petróleo, óleos animais ou vegetais, óleo mineral ou óleo sintético. Solução salina fisiológica, dextrose ou outra solução sacaridica, ou glicóis como, por exemplo, etileno glicol, propileno glicol

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204/259 ou polietileno glicol, podem ser incluídos. Em algumas modalidades, uma cápsula compreende um carreador sólido como, por exemplo, gelatina.

[000314] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração parenteral, que compreendem um composto fornecido nesse relatório descritivo, e um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Quando as composições farmacêuticas podem ser formuladas para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea, o ingrediente ativo estará na forma de uma solução aquosa parenteralmente aceitável, que é livre de pirogênio e possui um pH, isotonicidade e estabilidade adequados. Aqueles técnicos no assunto serão capazes de preparar soluções adequadas usando, por exemplo, veículos isotônicos, por exemplo, injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer ou injeção de Ringer-lactato. Em algumas modalidades, conservantes, estabilizantes, tampões, antioxidantes e/ou outros aditivos são incluídos como necessário.

[000315] Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas em uma forma de dosagem para administração tópica, que compreendem um composto fornecido nesse relatório descritivo, e um ou mais excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

[000316] As composições farmacêuticas também podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação modificada, incluindo liberação retardada, estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, direcionada e programada, e formas de dosagem de retenção gástrica. Essas formas de dosagem podem ser preparadas de

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205/259 acordo com métodos e metodologias convencionais conhecidas por aqueles técnicos no assunto (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2^a Edição, Rathbone e cols., Eds., Marcel Dekker, Inc.: Nova York, NY, 2008).

[000317] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser fornecidas em uma forma de dosagem unitária ou forma de dosagem múltipla. O termo forma de dosagem unitária, como usado nesse relatório descritivo, se refere a uma unidade fisicamente distinta adequada para administração a um individuo humano e animal, e embalada individualmente, como é conhecido na técnica. Cada dose unitária contém uma quantidade predeterminada de um ingrediente (ou ingredientes) ativo suficiente para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com os carreadores ou excipientes farmacêuticos necessários. Exemplos de uma forma de dosagem unitária incluem uma ampola, seringa e comprimidos e cápsulas embaladas individualmente. Uma forma de dosagem unitária pode ser administrada em frações ou múltiplos destas. Uma forma de dosagem múltipla consiste em formas de dosagem unitária idênticas embaladas em um único recipiente para serem administradas em forma de dosagem unitária segregadas. Exemplos de uma forma de dosagem múltipla incluem um frasco, garrafa de comprimidos ou cápsulas, ou garrafa de quartilho (0,665 litros) ou galão (3,785 litros) .

[000318] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas de uma vez, ou várias vezes em intervalos de tempo. Subentende-se que a dosagem e duração de tratamento precisas podem variar com a

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206/259 idade, peso e condição do paciente que está sendo tratado, e podem ser determinadas empiricamente usando protocolos de testagem conhecidos ou por extrapolação de dados de teste ou diagnósticos in vivo ou in vitro. Subentende-se ainda que, para qualquer indivíduo em particular, regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e a avaliação profissional daquele que administra ou supervisiona a administração das formulações.

[000319] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo ainda compreendem um ou mais quimioterápicos, como definidos nesse relatório descritivo.

A. Administração oral [000320] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração oral podem ser fornecidas em formas de dosagem sólidas, semi-sólidas ou liquidas para administração oral. Como usado nesse relatório descritivo, o termo administração oral também inclui administração bucal, lingual e sublingual. Formas de dosagem oral adequadas incluem, sem limitação, comprimidos, comprimidos de dissolução rápida, comprimidos mastigáveis, cápsulas, pilulas, fitas, pastilha de transmucosa bucal (troches), pastilhas de dissolução lenta (lozenges), pastilhas, selos, péletes, goma de mascar medicada, pós a granel, pós ou grânulos efervescentes ou não efervescentes, névoas orais, soluções, emulsões, suspensões, bolacha (wafers) , polvilhamentos, elixires e xaropes. Além do ingrediente (ou ingredientes) ativo, as composições farmacêuticas podem conter um ou mais carreadores ou

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207/259 excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo, sem limitação, ligantes, enchimentos, diluentes, desintegrantes, agentes umidificantes, lubrificantes, glidantes, agentes corantes, inibidores da migração de corante, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes emulsificantes, agentes de suspensão e dispersantes, conservantes, solventes, líquidos não aquosos, ácidos orgânicos e fontes de dióxido de carbono.

[000321] Aglutinantes ou granuladores transmitem coesão a um comprimido para assegurar que o comprimido permaneça intacto após compressão. Ligantes ou granuladores adequados incluem, sem limitação, amidos, por exemplo, amido de milho, amido de batata e amido pré-gelatinizado (por exemplo, STARCH 1500); gelatina; açúcares, por exemplo, sacarose, glicose, dextrose, melaço e lactose; gomas naturais e sintéticas, por exemplo, acácia, ácido algínico, alginatos, extrato de musgo irlandês, goma panwar, goma ghatti, mucilagem de cascas de ispágula, carboximetilcelulose, metilcelulose, polivinilpirrolidona (PVP), Veegum, arabogalactano de lariço, tragacanto em pó e goma guar; celuloses, por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, carboximetil celulose cálcio, carboximetil celulose sódica, metil celulose, hidroxietilcelulose (HEC), hidroxipropilcelulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC); celulose microcristalinas, por exemplo, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); e misturas destes. Enchimentos adequados incluem, sem limitação, talco, carbonato de cálcio, celulose microcristalina, em celulose pó, dextratos, caulim, manitol, ácido silícico, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, e

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208/259 misturas destes. A quantidade de um ligante ou enchimento nas composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo varia dependendo do tipo de formulação, e é prontamente discernivel para aqueles técnicos no assunto. O ligante ou enchimento pode estar presente de cerca de 50 até cerca de 99% por peso nas composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo.

[000322] Diluentes adequados incluem, sem limitação, fosfato de dicálcico, sulfato de cálcio, lactose, sorbitol, sacarose, inositol, celulose, caulim, manitol, cloreto de sódio, amido seco e açúcar em pó. Certos diluentes, por exemplo, manitol, lactose, sorbitol, sacarose e inositol, quando presentes em quantidade suficiente, podem transmitir propriedades a alguns comprimidos compactados que permitem a desintegração na boca por mastigação. Esses comprimidos compactados podem ser usados como comprimidos mastigáveis. A quantidade de um diluente nas composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo varia dependendo do tipo de formulação, e é prontamente discernivel para aqueles técnicos no assunto.

[000323] Desintegrantes adequados incluem, sem limitação, ágar; bentonita; celuloses, por exemplo, metilcelulose e carboximetilcelulose; produtos de madeira; esponja natural; resinas de troca de cátions; ácido alginico; gomas, por exemplo, goma guar e Veegum HV; polpa de cítricos; celuloses reticuladas, por exemplo, croscarmelose; polímeros reticulados, por exemplo, crospovidona; amidos reticulados; carbonato de cálcio; celulose microcristalina, por exemplo, amido glicolato de sódio; polacrilina potássica; amidos, por exemplo, amido de milho, amido de batata, amido de tapioca

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209/259 e amido pré-gelatinizado; argilas; ligninas; e misturas destes. A quantidade de um desintegrante nas composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo varia dependendo do tipo de formulação, e é prontamente discernivel para aqueles técnicos no assunto. A quantidade de um desintegrante nas composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo varia dependendo do tipo de formulação, e é prontamente discernivel para aqueles técnicos no assunto. As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem conter de cerca de 0,5 até cerca de 15% ou de cerca de 1 até cerca de 5% por peso de um desintegrante.

[000324] Lubrificantes adequados incluem, sem limitação, estearato de cálcio; estearato de magnésio; óleo mineral; óleo mineral leve; glicerina; sorbitol; manitol; glicóis, por exemplo, behenato de glicerol e polietileno glicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sódio; talco; óleo vegetal hidrogenado, incluindo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de girassol, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja; estearato de zinco; oleato de etila; laurato de etila; ágar; amido; licopódio; silica ou géis de silica, por exemplo, AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) e CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA); e misturas destes. As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem conter cerca de 0,1 até cerca de 5% por peso de um lubrificante.

[000325] Glidantes adequados incluem, sem limitação, dióxido de silício coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. of Boston, MA), e talco isento de asbesto. Agentes corantes adequados incluem, sem limitação, qualquer um dos corantes hidrossolúveis aprovados, certificados, FD&C, e corantes

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FD&C insolúveis em água suspensos em hidrato de alumina, e color lakes e misturas destes. Um color lake é a combinação por adsorção de um corante hidrossolúvel a um óxido hidroso de um metal pesado, resultando em uma forma insolúvel do corante. Agentes flavorizantes adequados incluem, sem limitação, sabores naturais extraídos de plantas, por exemplo, frutas, e mesclas sintéticas de compostos que produzem uma sensação de sabor agradável, por exemplo, menta e salicilato de metila. Agentes adoçantes adequados incluem, sem limitação, sacarose, lactose, manitol, xaropes, glicerina e adoçantes artificiais, por exemplo, sacarina e aspartame. Agentes emulsificantes adequados incluem, sem limitação, gelatina, acácia, tragacanto, bentonita e tensoativos, por exemplo, sorbitano monooleato de polioxietileno (TWEEN® 20), sorbitano monooleato de polioxietileno 80 (TWEEN® 80), e oleato de trietanolamina. Agentes de suspensão e dispersantes adequados incluem, sem limitação, carboximetilcelulose sódica, pectina, tragacanto, Veegum, acácia, carbometilcelulose sódica, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Conservantes adequados incluem, sem limitação, glicerina, metil e propilparabeno, ácido benzóico, benzoato de sódio e álcool. Agentes umidificantes adequados incluem, sem limitação, monoestearato de propileno glicol, monooleato de sorbitano, monolaurato de dietileno glicol e lauril éter de polioxietileno. Solventes adequados incluem, sem limitação, glicerina, sorbitol, álcool etílico, e xarope. Líquidos não aquosos adequados utilizados em emulsões incluem, sem limitação, óleo mineral e óleo de semente de algodão. Ácidos orgânicos adequados incluem, sem

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211/259 limitação, ácido cítrico e tartárico. Fontes de dióxido de carbono adequadas incluem, sem limitação, bicarbonate de sódio e carbonato de sódio.

[000326] Deve ser subentendido que muitos carreadores e excipientes podem servir a várias funções, até mesmo dentro da mesma formulação.

[000327] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração oral podem ser fornecidas como comprimidos compactados, triturados de comprimido, pastilhas mastigáveis, comprimidos de dissolução rápida, múltiplos comprimidos compactados ou comprimidos com revestimento entérico, com revestimento de açúcar, ou comprimidos revestidos com película. Comprimidos com revestimento entérico são comprimidos compactados revestidos com substâncias que resistem à ação do ácido do estômago, mas se dissolvem ou desintegram no intestino protegendo, dessa forma, os ingredientes ativos do ambiente ácido do estômago. Revestimentos entéricos incluem, sem limitação, ácidos graxos, gorduras, salicilato de fenila, ceras, gomalaca, goma-laca com amônia e acetato ftalato de celuloses. Comprimidos revestidos com açúcar são comprimidos compactados circundados por um revestimento de açúcar, o que pode ser benéfico para mascarar sabores ou odores desagradáveis e na proteção dos comprimidos da oxidação. Comprimidos revestidos por película são comprimidos compactados que são cobertos por uma camada fina ou película de um material de hidrossolúvel. Revestimentos de película incluem, sem limitação, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose sódica, polietileno glicol 4000 e acetato ftalato de celulose. O revestimento de película

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212/259 transmite as mesmas características gerais que o revestimento de açúcar. Vários comprimidos compactados são comprimidos compactados feitos por mais de um ciclo de compressão, incluindo comprimidos estratifiçados, e comprimidos revestidos por compressão ou comprimidos revestidos a seco.

[000328] As formas de dosagem em comprimido podem ser preparadas a partir do ingrediente ativo em formas de pó, cristalinas ou granulares, isoladamente ou em combinação com um ou mais carreadores ou excipientes descritos nesse relatório descritivo, incluindo ligantes, desintegrantes, polímeros de liberação controlada, lubrificantes, diluentes e/ou corantes. Agentes flavorizantes e adoçantes são especialmente úteis na formação de comprimidos e pastilhas mastigáveis.

[000329] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração oral podem ser fornecidas como cápsulas macias ou duras, que podem ser feitas de gelatina, metilcelulose, amido ou alginato de cálcio. A cápsula de gelatina dura, também conhecida como a cápsula preenchida a seco (DFC), consiste em duas seções, uma deslizando sobre a outra enclausurando completamente, desse modo, o ingrediente ativo. A cápsula elástica macia (SEC) é uma casca macia, globular, por exemplo, uma casca de gelatina, que é plastificada pela adição de glicerina, sorbitol ou um poliol similar. As cascas de gelatina macias podem conter um conservante para evitar o crescimento de microorganismos. Conservantes adequados são aqueles descritos nesse relatório descritivo, incluindo metil- e propil-parabenos e ácido sórbico. As formas de dosagem

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213/259 líquidas, semi-sólidas e sólidas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser encapsuladas em uma cápsula. Formas de dosagem liquidas e semi-sólidas adequadas incluem soluções e suspensões em carbonato de propileno, óleos vegetais ou triglicerideos. Cápsulas contendo essas soluções podem ser preparadas como descrito nas Patentes U.S. N^os 4.328.245, 4.409.239 e 4.410.545. As cápsulas também podem ser revestidas como conhecido aqueles técnicos no assunto a fim de modificar ou sustentar a dissolução do ingrediente ativo.

[000330] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração oral podem ser fornecidas em formas de dosagem liquidas e semi-sólidas, incluindo emulsões, soluções, suspensões, elixires e xaropes. Uma emulsão é um sistema de duas fases, no qual um líquido é disperso na forma de pequenos glóbulos através de outro líquido, que pode ser óleo-em-água ou água-em-óleo. Emulsões podem incluir um solvente líquido ou não aquoso farmaceuticamente aceitável, agente emulsificante e conservante. Suspensões podem incluir um agente de suspensão farmaceuticamente aceitável e um conservante. Soluções alcoólicas aquosas podem incluir um acetal farmaceuticamente aceitável, por exemplo, um di(alquil inferior) acetal de um alquil inferior-aldeído, por exemplo, acetaldeído dietil acetal; e um solvente miscível em água que possui um ou mais grupos hidroxil, por exemplo, propileno glicol e etanol. Elixires são soluções transparentes, adocicadas e hidroalcoólicas. Xaropes são soluções aquosas concentradas de um açúcar, por exemplo, sacarose, e também podem conter um conservante. Para uma forma de dosagem líquida, por exemplo, uma solução em um polietileno glicol pode ser

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214/259 diluída com uma quantidade suficiente de um carreador líquido farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água, para ser medida convenientemente para administração.

[000331] Outras formas de dosagem líquidas e semi-sólidas úteis incluem, sem limitação, aquelas que contêm o ingrediente (ou ingredientes) ativo fornecido nesse relatório descritivo, e um mono- ou polialquileno glicol dialquilado, incluindo, 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietileno glicol-350-éter dimetílico, polietileno glicol-550-éter dimetílico, polietileno glicol-750-éter dimetílico, em que 350, 550 e 750 se referem ao peso molecular médio aproximado do polietileno glicol. Essas formulações podem ainda compreender um ou mais antioxidantes, por exemplo, hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), gaiato de propila, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bissulfito, metabissulfito de sódio, ácido tiodipropiônico e seus ésteres, e ditiocarbamatos.

[000332] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração oral também podem ser fornecidas nas formas de lipossomos, micelas, microesferas ou nanossistemas. Formas de dosagem micelares podem ser preparadas como descrito na Patente U.S. N²6.350.458.

[000333] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração oral podem ser fornecidas como grânulos e pós, não efervescentes ou efervescentes, para serem reconstituídos em uma forma de

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215/259 dosagem líquida. Carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós não efervescentes podem incluir diluentes, adoçantes e agentes umidificantes. Carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados nos grânulos ou pós efervescentes podem incluir ácidos orgânicos e uma fonte de dióxido de carbono.

[000334] Agentes corantes e flavorizantes podem ser usados em todas as formas de dosagem acima.

[000335] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração oral podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

B. Administração parenteral [000336] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas parenteralmente por injeção, infusão ou implantação, para administração local ou sistêmica. O termo administração parenteral, como usado nesse relatório descritivo, inclui administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular, intra-sinovial, intravesical e subcutânea.

[000337] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração parenteral podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que sejam adequadas para administração parenteral, incluindo soluções, suspensões, emulsões, micelas, lipossomos, microesferas, nanossistemas e formas sólidas adequadas para soluções ou suspensões em líquido antes da injeção. Essas formas de

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216/259 dosagem podem ser preparadas de acordo com métodos convencionais conhecidos por aqueles técnicos no assunto da ciência farmacêutica (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra).

[000338] As composições farmacêuticas destinadas à administração parenteral podem incluir um ou mais carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis incluindo, sem limitação, veículos aquosos, veículos misciveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizadores, intensificadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes de tamponamento, antioxidantes, anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersantes, agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de complexação, agentes sequestrantes ou quelantes, crioprotetores, lioprotetores, agentes de espessamento, agentes de ajuste do pH e gases inertes.

[000339] Veículos aquosos adequados incluem, sem limitação, água, solução salina, solução salina fisiológica ou solução salina tamponada com fosfato (PBS), injeção de cloreto de sódio, injeção de Ringer, injeção isotônica de dextrose, injeção de água estéril, dextrose e injeção de Ringer-lactato. Veículos não aquosos adequados incluem, sem limitação, óleos fixos de origem vegetal, óleo de mamona, óleo de milho, óleo de semente de algodão, azeite de oliva, óleo de amendoim, óleo de hortelã, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de soja, óleos vegetais hidrogenados, óleo de soja hidrogenado, e triglicerideos de cadeia média de óleo de coco e óleo de semente de palma. Veículos misciveis em água adequados incluem, sem limitação, etanol, 1,3

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217/259 butanodiol, polietileno glicol líquido (por exemplo, polietileno glicol 300 e polietileno glicol 400), propileno glicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N,Ndimetilacetamida e sulfdxido dimetilico.

[000340] Agentes antimicrobianos ou conservantes adequados incluem, sem limitação, fenóis, cresóis, mercuriais, álcool benzílico, clorobutanol, metil e propil p-hidroxibenzoatos, timerosal, cloreto de benzalcônio (por exemplo, cloreto de benzetônio), metil- e propil-parabenos, e ácido sórbico. Agentes isotônicos adequados incluem, sem limitação, cloreto de sódio, glicerina e dextrose. Agentes de tamponamento adequados incluem, sem limitação, fosfato e citrato. Antioxidantes adequados são aqueles como descritos nesse relatório descritivo, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Anestésicos locais adequados incluem, sem limitação, cloridrato de procaína. Agentes de suspensão e dispersantes adequados são aqueles como descritos nesse relatório descritivo, incluindo carboximetilcelulose sódica, hidroxipropil metilcelulose e polivinilpirrolidona. Agentes emulsificantes adequados são aqueles descritos nesse relatório descritivo, incluindo sorbitano monolaurato de polioxietileno, sorbitano monooleato de polioxietileno 80 e oleato de trietanolamina. Agentes sequestrantes ou quelantes adequados incluem, sem limitação, EDTA. Agentes de ajuste do pH adequados incluem, sem limitação, hidróxido de sódio, ácido clorídrico, ácido cítrico e ácido lático. Agentes de complexação adequados incluem, sem limitação, ciclodextrinas, incluindo aciclodextrina, β-ciclodextrina, hidroxipropil-βciclodextrina, sulf obutiléter^-ciclodextrina e

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218/259 sulfobutiléter 7-p-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS) .

[000341] Quando as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo são formuladas para administração de múltiplas dosagens, as formulações parenterais de múltiplas dosagens devem conter um agente antimicrobiano em concentrações bacteriostáticas ou fungistáticas. Todas as formulações parenterais devem ser estéreis, como conhecido e praticado na técnica.

[000342] Em uma modalidade, as composições farmacêuticas para administração parenteral são fornecidas como soluções estéreis prontas-para-uso. Em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos solúveis secos estéreis, incluindo pós liofilizados e comprimidos hipodérmicos, para serem reconstituídos com um veiculo antes do uso. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como suspensões estéreis prontas-para-uso. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como produtos insolúveis secos estéreis para serem reconstituídos com um veiculo antes do uso. Ainda em outra modalidade, as composições farmacêuticas são fornecidas como emulsões estéreis prontas-para-uso.

[000343] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração parenteral podem ser formuladas como formas de dosagem de liberação imediata ou modificada, incluindo formas de liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

[000344] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração parenteral podem ser

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219/259 formuladas como uma suspensão, sólido, semi-sólido ou liquido tixotrópico, para administração como um depósito implantado. Em uma modalidade, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo estão dispersas em uma matriz interna sólida, que é circundada por uma membrana polimérica externa que é insolúvel em fluidos corporais, mas permite que o ingrediente ativo nas composições farmacêuticas se difunda através dela.

[000345] Matrizes internas adequadas incluem, sem limitação, polimetilmetacrilato, polibutil-metacrilato, cloreto de polivinila plastificado ou não plastificado, náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolimeros de etileno-acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos, copolimeros de silicone-carbonato, polimeros hidrofilicos, por exemplo, hidrogéis de ésteres de ácido acrilico e metacrilico, colágeno, álcool polivinilico reticulado e acetato de polivinila reticulado parcialmente hidrolisado.

[000346] Membranas externas poliméricas adequadas incluem, sem limitação, polietileno, polipropileno, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/acrilato de etila, copolimeros de etileno/acetato de vinila, borrachas de silicone, polidimetil siloxanos, borracha de neoprene, polietileno dorado, cloreto de polivinila, copolimeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de ionômero polietileno, borracha de butila, borrachas de epiclorohidrina, copolimero de etileno/álcool

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220/259 vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinila/álcool vinílico e copolímero de etileno/viniloxietanol.

C. Administração tópica [000347] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas topicamente à pele, orifícios ou mucosa. O termo administração tópica, como usado nesse relatório descritivo, inclui administração (intra)dérmica, conjuntival, intracorneana, intra-ocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratória e retal.

[000348] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser formuladas em quaisquer formas de dosagem que sejam adequadas à administração tópica para efeito local ou sistêmico, incluindo emulsões, soluções, suspensões, cremes, géis, hidrogéis, pomadas, pós para polvilhamento, curativos, elixires, loções, suspensões, tinturas, pastas, espumas, películas, aerossóis, irrigações, sprays, supositórios, bandagens e emplastros dérmicos. A formulação tópica das composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo também pode compreender lipossomos, micelas, microesferas, nanossistemas, e misturas destes.

[000349] Carreadores e excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados para uso na formulações tópicas fornecidas nesse relatório descritivo incluem, sem limitação, veículos aquosos, veículos miscíveis em água, veículos não aquosos, agentes antimicrobianos ou conservantes contra o crescimento de microorganismos, estabilizadores, intensificadores de solubilidade, agentes isotônicos, agentes de tamponamento, antioxidantes,

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221/259 anestésicos locais, agentes de suspensão e dispersantes, agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de complexação, agentes sequestrantes ou quelantes, intensificadores de penetração, crioprotetores, lioprotetores, agentes de espessamento e gases inertes.

[000350] As composições farmacêuticas também podem ser administradas topicamente por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese ou microagulha ou injeção sem agulha, por exemplo, POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA), e BIOJECT™ (Bioject Medicai Technologies Inc., Tualatin, OR).

[000351] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser fornecidas nas formas de pomadas, cremes e géis. Veículos de pomada adequados incluem veículos oleaginosos ou de hidrocarboneto, incluindo banha, banha benzoinada, azeite de oliva, óleo de semente de algodão e outros óleos, vaselina branca; veículos emulsificáveis ou de absorção, por exemplo, vaselina hidrofilica, sulfato de hidroxiestearina e lanolina anidra; veículos removíveis com água, por exemplo, pomada hidrofilica; veículos de pomada hidrossolúveis, incluindo polietileno glicóis de peso molecular variável; veículos de emulsão, emulsões água-emóleo (W/O) ou emulsões óleo-em-água (O/W), incluindo álcool cetilico, monoestearato de glicerila, lanolina e ácido esteárico (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra). Esses veículos são emolientes, mas geralmente exigem a adição de antioxidantes e conservantes.

[000352] Uma base de creme adequada pode ser óleo-emágua ou água-em-óleo. Veículos de creme adequados podem ser laváveis com água, e contêm uma fase oleosa, um emulsificante e uma fase aquosa. A fase oleosa também é denominada a fase

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222/259 interna, que é geralmente composta por vaselina e um álcool graxo como, por exemplo, álcool cetilico ou estearilico. A fase aquosa normalmente, embora não necessariamente, excede a fase oleosa em volume, e geralmente contém um umectante. Em algumas modalidades, o emulsificante em uma formulação de

creme é um	tensoativo	não	iônico,	aniônico, catiônico ou
anfotérico.
[000353]	Géis são	sistemas	semi-sólidos, do tipo
suspensão.	Géis de	fase	única	contêm macromoléculas

orgânicas distribuídas substancialmente uniformemente por todo o carreador liquido. Agentes gelificantes adequados incluem, sem limitação, polímeros reticulados de ácido acrílico, por exemplo, carbômeros, carboxipolialquilenos e CARBOPOL®; polímeros hidrofilicos, por exemplo, óxidos de polietileno, copolimeros de polioxietileno-polioxipropileno e álcool polivinilico; polímeros celulósicos, por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose, ftalato de hidroxipropil metilcelulose e metilcelulose; gomas, por exemplo, tragacanto e goma xantana; alginato de sódio; e gelatina. A fim de preparar um gel uniforme, agentes dispersantes como, por exemplo, álcool ou glicerina, podem ser adicionados, ou o agente gelificante pode ser disperso por trituração, misturação mecânica e/ou agitação.

[000354] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas por via retal, uretral, vaginal ou perivaginal nas formas de supositórios, pessários, velas, emplastros ou cataplasmas, pastas, pós, curativos, cremes, gessos, contraceptives, pomadas, soluções, emulsões, suspensões, tampões, géis, espumas,

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223/259 sprays ou enemas. Essas formas de dosagem podem ser fabricadas usando processos convencionais, como descrito em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra.

[000355] Supositórios retais, uretrais e vaginais são corpos sólidos para inserção em orifícios do corpo, que são sólidos em temperaturas comuns, mas derretem ou amolecem na temperatura do corpo para liberar o ingrediente (ou ingredientes) ativo dentro dos orifícios. Carreadores farmaceuticamente aceitáveis utilizados em supositórios retais e vaginais incluem bases ou veículos, por exemplo, agentes de enrijecimento, que produzem um ponto de fusão nas proximidades da temperatura do corpo, quando formulados com as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo; e antioxidantes, como descritos nesse relatório descritivo, incluindo bissulfito e metabissulfito de sódio. Veículos adequados incluem, sem limitação, manteiga de cacau (óleo de teobroma), glicerina-gelatina, Carbowax (polioxietileno glicol), espermaceti, parafina, cera branca e amarela, e misturas apropriadas de mono-, di- e triglicerídeos de ácidos graxos, e hidrogéis, por exemplo, álcool polivinílico, hidroxietil metacrilato e ácido poliacrílico. Combinações dos vários veículos também podem ser usadas. Supositórios retais e vaginais podem ser preparados por compressão ou moldagem. O peso típico de um supositório retal e vaginal é cerca de 2 até cerca de 3 g.

[000356] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas oftalmicamente nas formas de soluções, suspensões, pomadas, emulsões, soluções formadoras de gel, pós para soluções, géis, insertos oculares e implantes.

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224/259 [000357] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser administradas por via intranasal ou por inalação ao trato respiratório. As composições farmacêuticas podem ser fornecidas na forma de um aerossol ou solução para liberação usando um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador, por exemplo, um atomizador que utiliza eletrohidrodinâmica para produzir uma névoa fina, ou nebulizador, isoladamente ou em combinação com um propelente adequado, por exemplo, 1,1,1,2tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. As composições farmacêuticas também podem ser fornecidas como um pó seco para insuflação, isoladamente ou em combinação com um carreador inerte como, por exemplo, lactose ou fosfolipideos; e gotas nasais. Para uso intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, incluindo quitosana ou ciclodextrina.

[000358] Soluções ou suspensões para uso em um recipiente pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador podem ser formuladas para conter etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para dispersão, solubilização ou extensão da liberação do ingrediente ativo fornecido nesse relatório descritivo; um propelente como solvente; e/ou um tensoativo, por exemplo, trioleato de sorbitano, ácido oléico, ou um ácido oligo lático.

[000359] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser micronizadas até um tamanho adequado à liberação por inalação, por exemplo, cerca de 50 micrômetros ou menos, ou cerca de 10 micrômetros ou menos. Partículas desses tamanhos podem ser preparadas usando um método de cominuição conhecido por aqueles técnicos no

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225/259 assunto, por exemplo, moagem de jato em espiral, moagem de jato em leito fluido, processamento de fluido supercritico para formar nanopartícuias, homogeneização em alta pressão, ou secagem por vaporização.

[000360] Cápsulas, blísteres e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem se formulados para conter uma mistura em pó das composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo; uma base de pó adequada, por exemplo, lactose ou amido; e um modificador de desempenho, por exemplo, 1-leucina manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do monoidrato. Outros excipientes ou carreadores adequados incluem, sem limitação, dextrana, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trehalose. As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração inalada/intranasal podem ainda compreender um sabor adequado, por exemplo, mentol e levomentol; e/ou adoçantes, por exemplo, sacarina e sacarina sódica.

[000361] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata ou liberação modificada, incluindo liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, direcionada e programada.

D. Liberação modificada [000362] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo podem ser formuladas como uma forma de dosagem de liberação modificada. Como usado nesse relatório descritivo, o termo liberação modificada se refere a uma forma de dosagem na qual a taxa ou local de liberação do ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) é diferente

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226/259 daquele de uma forma de dosagem imediata, quando administrada pela mesma via. Formas de dosagem de liberação modificada incluem, sem limitação, formas de dosagem de liberação retardada, estendida, prolongada, sustentada, pulsátil, controlada, acelerada e rápida, direcionada, programada, e de retenção gástrica. As composições farmacêuticas em formas de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas usando diversos dispositivos e métodos de liberação modificada conhecidos por aqueles técnicos no assunto incluindo, sem limitação, dispositivos de liberação controlada de matriz, dispositivos de liberação controlada osmótica, dispositivos de liberação controlada multiparticulada, resinas de troca iônica, revestimentos entéricos, revestimentos multiestratifiçados, microesferas, lipossomos, e combinações destes. A taxa de liberação do ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) também pode ser modificada por variação dos tamanhos de partícula e polimorfismo do ingrediente ativo (ou ingredientes ativos).

[000363] Exemplos de liberação modificada incluem, sem

limitação,	aquelas <	iescritas nas Patentes	U.S. N^os
3.845.770,	3.916.899,	3.536.809, 3.598.123,	4.008.719
5.674.533,	5.059.595,	5.591.767, 5.120.548,	5.073.543
5.639.476,	5.354.556,	5.639.480, 5.733.566,	5.739.108
5.891.474,	5.922.356,	5.972.891, 5.980.945,	5.993.855
6.045.830,	6.087.324,	6.113.943, 6.197.350,	6.248.363
6.264.970,	6.267.981,	6.376.461, 6.419.961,	6.589.548
6.613.358 1.	e 6.699.500. Dispositivos	de liberação controlada	de matriz

[000364] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo em uma forma de dosagem de liberação

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227/259 modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada de matriz conhecido por aqueles técnicos no assunto (veja, Takada e cols. em Encyclopedia of Controlled Drug Delivery, Vol. 2, Matiowitz Ed., Wiley, 1999).

[000365] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo em uma forma de dosagem de liberação modificada são formuladas usando um dispositivo de matriz passível de erosão, que é intumescível em água, passível de erosão, ou polímeros solúveis incluindo, sem limitação, polímeros sintéticos, e polímeros e derivados de ocorrência natural, por exemplo, polissacarídeos e proteínas.

[000366] Materiais úteis na formação de uma matriz passível de erosão incluem, sem limitação, quitina, quitosana, dextrana e pululana; goma ágar, goma arábica, goma karaya, goma de alfarroba, goma tragacanto, carragenanas, goma ghatti, goma guar, goma xantana e escleroglucana; amidos, por exemplo, dextrina e maltodextrina; colóides hidrofílicos, por exemplo, pectina; fosfatidas, por exemplo, lecitina; alginatos; alginato de propileno glicol; gelatina; colágeno; celulósicos, por exemplo, etil celulose (EC), metiletil celulose (MEC), carboximetil celulose (CMC) , CMEC, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), acetato de celulose (CA) , celulose propionato (CP), celulose butirato (CB) , celulose acetato butirato (CAB), CAP, CAT, hidroxipropil metil celulose (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato trimelitato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAT) e etil hidroxietil celulose (EHEC); polivinil pirrolidona; álcool polivinílico;

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228/259 acetato de polivinila; ésteres de ácido graxo de glicerol; poliacrilamida; ácido poliacrilico; copolimeros de ácido etacrilico ou ácido metacrilico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ) ; poli(2-hidroxietil-metacrilato), polilactidas; copolimeros de ácido L-glutâmico e etil-Lglutamato; copolimeros degradáveis de ácido lático-ácido glicólico; ácido poli-D-(-)-3-hidroxibutirico; e outros derivados de ácido acrílico, por exemplo, homopolímeros e copolimeros de butilmetacrilato, metacrilato de metila, etil metacrilato, etilacrilato, (2-dimetilaminoetil)metacrilato, e cloreto de (trimetilaminoetil)metacrilato.

[000367] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo são formuladas com um dispositivo de matriz não passível de erosão. O ingrediente (ou ingredientes) ativo é dissolvido ou disperso em uma matriz inerte e é liberado primariamente por difusão através da matriz inerte uma vez administrado. Materiais adequados para uso como um dispositivo de matriz não passível de erosão incluem, sem limitação, plásticos insolúveis, por exemplo, polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polimetilmetacrilato, polibutilmetacrilato, polietileno dorado, cloreto de polivinila, copolimeros de acrilato de metila-metacrilato de metila, copolimeros de etileno-acetato de vinila, copolimeros de etileno/propileno, copolimeros de etileno/acrilato de etila, copolimeros de cloreto de vinila com acetato de vinila, cloreto de vinilideno, etileno e propileno, tereftalato de ionômero polietileno, borrachas de butila, borrachas de epiclorohidrina, copolímero de etileno/álcool vinílico, terpolímero de etileno/acetato de

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229/259 vinila/álcool vinílico, copolímero de etileno/viniloxietanol, cloreto de polivinila, náilon plastificado, tereftalato de polietileno plastificado, borracha natural, borrachas de silicone, polidimetilsiloxanos e copolimeros de silicone-carbonato; polimeros hidrofilicos, por exemplo, etil celulose, acetato de celulose, crospovidona e acetato de polivinila reticulado parcialmente hidrolisado; e compostos graxos, por exemplo, cera de carnaúba, cera microcristalina e triglicerídeos.

[000368] Em um sistema de liberação controlada por matriz, a cinética de liberação desejada pode ser controlada, por exemplo, por meio do tipo de polimero empregado, pela viscosidade do polimero, pelos tamanhos de partícula do polímero e/ou do ingrediente (ou ingredientes) ativo, pela proporção do ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) versus o polímero, e outros excipientes ou carreadores nas composições.

[000369] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser preparadas por métodos conhecidos por aqueles técnicos no assunto, incluindo compressão direta, granulação seca ou úmida, seguida por compressão, e granulação derretida seguida por compressão.

2. Dispositivos de liberação controlada osmótica [000370] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas usando um dispositivo de liberação controlada osmótica incluindo, sem limitação, sistema de uma câmara, sistema de duas câmaras, tecnologia de membrana assimétrica (AMT), e sistema de núcleo de

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230/259 extrusão (ECS). Em geral, esses dispositivos possuem pelo menos dois componentes: (a) um núcleo que contém um ingrediente ativo; e (b) uma membrana semipermeável com pelo menos um acesso de liberação, que encapsula o núcleo. A membrana semipermeável controla o influxo de água para o núcleo de um ambiente de uso aquoso de modo a causar a liberação do fármaco por extrusão através do acesso (ou acessos) de liberação.

[000371] Além do ingrediente (ou ingredientes) ativo, o núcleo do dispositivo osmótico opcionalmente inclui um agente osmótico, que cria uma força condutora para o transporte de água do ambiente de uso para dentro do núcleo do dispositivo. Uma classe de agentes osmóticos é a de polímeros hidrofílicos intumescíveis em água, que são também denominados osmopolímeros e hidrogéis. Polímeros hidrofílicos intumescíveis em água adequados como agentes osmóticos incluem, sem limitação, vinil hidrofílico e polímeros acrílicos, polissacarídeos como, por exemplo, alginato de cálcio, óxido de polietileno (PEO), polietileno glicol (PEG), polipropileno glicol (PPG), poli(2-hidroxietil metacrilato), ácido poli(acrílico), ácido poli(metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, álcool polivinílico (PVA), PVA/PVP copolimeros, copolimeros de PVA/PVP com monômeros hidrofóbicos como, por exemplo, metacrilato de metila e acetato de vinila, poliuretanos hidrofílicos contendo grandes blocos de PEO, croscarmelose sódica, carragenana, hidroxietil celulose (HEC), hidroxipropil celulose (HPC), hidroxipropil metil celulose (HPMC), carboximetil celulose (CMC) e carboxietil, celulose (CEC), alginato de sódio, policarbofil, gelatina, goma

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231/259 xantana e amido glicolato de sódio.

[000372] A outra classe de agentes osmóticos é formada por osmógenos, que são capazes de embeber água para afetar um gradiente de pressão osmótica através da barreira do revestimento circundante. Osmógenos adequados incluem, sem limitação, sais inorgânicos, por exemplo, sulfato de magnésio, cloreto de magnésio, cloreto de cálcio, cloreto de sódio, cloreto de litio, sulfato de potássio, fosfatos de potássio, carbonato de sódio, sulfito de sódio, sulfato de litio, cloreto de potássio e sulfato de sódio; açúcares, por exemplo, dextrose, frutose, glicose, inositol, lactose, maltose, manitol, rafinose, sorbitol, sacarose, trehalose, e xilitol; ácidos orgânicos, por exemplo, ácido ascórbico, ácido benzóico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maléico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutâmico, ácido p-toluenossulfônico, ácido succínico e ácido tartárico; uréia; e misturas destes.

[000373] Agentes osmóticos de taxas de dissolução diferentes podem ser empregados para influenciar quão rapidamente o ingrediente (ou ingredientes) ativo é inicialmente liberado pela forma de dosagem. Por exemplo, açúcares amorfos, por exemplo, MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) podem ser usados para fornecer liberação mais rápida durante as primeiras duas horas para produzir prontamente o efeito terapêutico desejado, e liberação gradual e contínua da quantidade restante para manter o nível desejado de efeito terapêutico ou profilático ao longo de um período de tempo estendido. Nesse caso, o ingrediente (ou ingredientes) ativo é liberado em uma taxa tal para substituir a quantidade do ingrediente ativo metabolizada e

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232/259 excretada .

[000374] O núcleo também pode incluir uma ampla variedade de outros excipientes e carreadores como descritos nesse relatório descritivo para aumentar o desempenho da forma de dosagem ou para promover estabilidade ou processamento.

[000375] Materiais úteis na formação da membrana semipermeável incluem vários graus de acrílicos, vinis, éteres, poliamidas, poliésteres e derivados celulósicos que são permeáveis à água e insolúveis em água em pHs fisiologicamente relevantes, ou são suscetíveis a serem tornados insolúveis em água por alteração química, por exemplo, reticulação. Exemplos de polímeros adequados úteis na formação do revestimento, incluem acetato de celulose plastificado, não plastificado e reforçado (CA), diacetato de celulose, triacetate de celulose, propionato de CA, nitrato de celulose, acetato butirato de celulose (CAB), etil carbamato de CA, CAP, metil carbamato de CA, succinato de CA, acetato trimelitato de celulose (CAT), dimetilaminoacetato de CA, etil carbonato de CA, cloroacetato de CA, etil oxalato de CA, metil sulfonato de CA, butil sulfonato de CA, p-tolueno sulfonato de CA, acetato de ágar, triacetate de amilose, acetato de beta glucano, triacetate de beta glucano, dimetil acetato de acetaldeído, triacetate de goma de alfarroba, etileno-acetato de vinila hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolimeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, ácidos poli(acrílicos) e ésteres e ácidos poli-(metacrílico) e ésteres e copolimeros destes, amido, dextrana, dextrina, quitosana, colágeno, gelatina, polialcenos, poliéteres, polissulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haletos de

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233/259 polivinila, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais, e ceras sintéticas.

[000376] A membrana semipermeável também pode ser uma membrana hidrofóbica microporosa, em que os poros são substancialmente preenchidos com um gás e não são umedecidos pelo meio aquoso, mas são permeáveis ao vapor d'água, como revelado na Patente U.S. Ν^Ω 5.798.119. Essa membrana hidrofóbica, mas permeável ao vapor d'água, são tipicamente compostas por polímeros hidrofóbicos como, por exemplo, polialcenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de ácido poliacrílico, poliéteres, polissulfonas, poliétersulfonas, poliestirenos, haletos de polivinila, fluoroeto de polivinilideno, ésteres e éteres de polivinila, ceras naturais e ceras sintéticas.

[000377] O acesso (ou acessos) de liberação na membrana semipermeável pode ser formado pós-revestimento por perfuração mecânica ou por laser. O acesso (ou acessos) também pode ser formado in situ por erosão de um plugue de material de hidrossolúvel ou por ruptura de uma porção mais fina da membrana sobre uma indentação no núcleo. Além disso, acessos de liberação podem ser formados durante o processo de revestimento, como no caso de revestimentos de membrana assimétricos do tipo revelado nas Patentes U.S. N^os 5.612.059 e 5.698.220.

[000378] A quantidade total do ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) liberada e a taxa de liberação podem ser substancialmente moduladas por meio da espessura e porosidade da membrana semipermeável, pela composição do núcleo, e pelo número, tamanho e posição dos acessos de liberação.

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234/259 [000379] As composições farmacêuticas em uma forma de dosagem de liberação controlada osmótica podem ainda compreender excipientes ou carreadores convencionais adicionais, como descrito nesse relatório descritivo, para promover desempenho ou processamento da formulação.

[000380] As formas de dosagem de liberação controlada osmótica podem ser preparadas de acordo com métodos e metodologias convencionais conhecidas por aqueles técnicos no assunto (veja, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, supra; Santus e Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma e cols., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; Verma e cols., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27) .

[000381] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo são formuladas como uma forma de dosagem de liberação controlada AMT, que compreende uma membrana osmótica assimétrica que reveste um núcleo que compreende o ingrediente (ou ingredientes) ativo e outros excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Veja, a Patente U.S. N²5.612.059 e WO 2002/17918. As formas de dosagem de liberação controlada AMT podem ser preparadas de acordo com métodos e metodologias convencionais conhecidas por aqueles técnicos no assunto, incluindo compressão direta, granulação seca, granulação úmida e um método de revestimento por imersão.

[000382] Em certas modalidades, as composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo são formuladas como forma de dosagem de liberação controlada ESC, que compreende uma membrana osmótica que reveste um núcleo que compreende o ingrediente (ou ingredientes) ativo,

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235/259 uma hidroxiletil celulose, e outros excipientes ou carreadores farmaceuticamente aceitáveis.

3. Dispositivos de liberação controlada multiparticulados [000383] As composições farmacêuticas fornecidas nesse relatório descritivo em uma forma de dosagem de liberação modificada podem ser fabricadas como um dispositivo de liberação controlada multiparticulado, que compreende diversas particulas, grânulos ou péletes, que variam de cerca de 10 pm até cerca de 3 mm, cerca de 50 pm até cerca de 2,5 mm, ou de cerca de 100 pm até cerca de 1 mm de diâmetro. Esses multiparticulados podem ser feitos por processos conhecidos por aqueles técnicos no assunto, incluindo granulação úmida e seca, extrusão/esferonização, cilindrocompactação, fusão-congelamento, e por núcleos de semente de revestimento por spray. Veja, por exemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Marcel Dekker: 1994; e Pharmaceutical Pelletization Technology'; Marcel Dekker: 1989.

[000384] Outros excipientes ou carreadores como descritos nesse relatório descritivo podem ser mesclados com as composições farmacêuticas para ajudar no processamento e formação dos multiparticulados. As próprias particulas resultantes podem constituir o dispositivo multiparticulado ou podem ser revestidas por vários materiais formadores de película como, por exemplo, polímeros entéricos, polímeros intumesciveis em água e hidrossolúveis. Os multiparticulados podem ainda ser processados como uma cápsula ou um comprimido.

4. ...Liberação direcionada [000385] As composições farmacêuticas fornecidas nesse

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236/259 relatório descritivo também podem ser formuladas para serem direcionadas a um tecido, receptor ou outra área do corpo particular do individuo a ser tratado, incluindo sistemas de liberação à base de lipossomo, eritrócito resselado e anticorpos. Exemplos incluem, sem limitação, aqueles revelados nas Patentes U.S. N^os 6.316.652, 6.274.552, 6.271.359, 6.253.872, 6.139.865, 6.131.570, 6.120.751, 6.071.495, 6.060.082, 6.048.736, 6.039.975, 6.004.534, 5.985.307, 5.972.366, 5.900.252, 5.840.674, 5.759.542 e 5.709.874.

5. ...Artigos manufaturados [000386] Os compostos fornecidos nesse relatório descritivo também podem ser fornecidos como um artigo manufaturado usando materiais de embalagem conhecidos por aqueles técnicos no assunto. Veja, por exemplo, as Patentes U.S. N^os 5.323.907, 5.052.558 e 5.033.252. Exemplos de materiais de embalagem farmacêuticos incluem, sem limitação, embalagens em blister, garrafas, tubos, inaladores, bombas, bolsas, frascos, recipientes, seringas, e qualquer material de embalagem adequado para uma formulação selecionada e modo de administração e tratamento desejados.

[000387] Também são fornecidos nesse relatório descritivo kits que, quando usados pelo profissional médico, podem simplificar a administração de quantidades apropriadas de ingredientes ativos a um individuo. Em certas modalidades, o kit fornecido nesse relatório descritivo inclui um ou mais recipientes e uma forma de dosagem de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e um segundo agente selecionado de um inibidor de

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BTK, um inibidor de Bcl-2 e um inibidor de EZH2.

[000388] Em certas modalidades, o kit fornecido nesse relatório descritivo inclui um ou mais recipientes e uma forma de dosagem de um composto de Fórmula (I), ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste, e um inibidor de BTK. Os kits fornecidos nesse relatório descritivo podem ainda incluir dispositivos que são usados para administrar os ingredientes ativos. Exemplos desses dispositivos incluem, sem limitação, seringas, injetores sem agulha, bolsas de infusão, emplastros e inaladores.

[000389] Os kits fornecidos nesse relatório descritivo podem ainda incluir veiculos farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados par administrar um ou mais ingredientes ativos. Por exemplo, se um ingrediente ativo é fornecido em uma forma sólida que deve ser reconstituída para administração parenteral, o kit pode compreender um recipiente lacrado de um veiculo adequado no qual o ingrediente ativo pode ser dissolvido para formar uma solução estéril livre de particulados que é adequada para administração parenteral. Exemplos de veiculos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação: veiculos aquosos incluindo, sem limitação, Água para injeção USP, Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Dextrose e Injeção Cloreto de Sódio e Injeção de Ringer-Lactato; veiculos misciveis em água incluindo, sem limitação, álcool etilico, polietileno glicol e polipropileno glicol; e veiculos não aquosos incluindo, sem limitação, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de gergelim, oleato de etila, miristato de

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238/259 isopropila e benzoato de benzila.

[000390] A revelação será adicionalmente compreendida pelos exemplos não limitantes seguintes.

EXEMPLOS [000391] Como usados nesse relatório descritivo, os símbolos e convenções usados nesses processos, esquemas e exemplos, independentemente se uma abreviação particular é especificamente definida, são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, no Journal of the American Chemical Society ou no Journal of Biological Chemistry. Especificamente, mas sem limitação, as seguintes abreviações podem ser usadas nos exemplos e por todo o relatório descritivo: g (gramas); mg (miligramas) ; ml (mililitros) ; μΐ, (microlitros) ; M (molar); mM (milimolar), μΜ (micromolar); eq. (equivalente); mmol (milimol), Hz (Hertz), MHz (megahertz); h ou horas (hora ou horas); min (minutos); e MS (espectrometria de massa).

[000392] Para todos os exemplos seguintes, métodos padronizados de desenvolvimento e purificação conhecidos por aqueles técnicos no assunto podem ser utilizados. Salvo indicação em contrário, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados). Todas as reações realizadas em temperatura ambiente, salvo indicação em contrário. Metodologias sintéticas ilustradas nesse relatório descritivo visam exemplificar a química aplicável por meio do uso de exemplos específicos e não são indicativas do escopo da revelação.

[000393] A síntese de composto I é descrita na Patente US N² 9.056.852 B2, que é incorporada por referência quanto a essa revelação.

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Exemplo 1: Síntese de 4-(2-(difluorometil)-1Hbenzo[d]imidazol-l-il)-N-(2-metil-l-(2-(l-metilpiperidin-4il)fenil)propan-2-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-amina, Composto I [000394] Uma mistura de 4-(2-(difluorometil)-1Hbenzo[d]imidazol-l-il)-N-(2-metil-l-(2-(piperidin-4il)fenil)propan-2-il)-6-morfolino-1,3,5-triazin-2-amina (80 mg, 0,14 mmol), formaldeído aquoso (37%, 23 mg) e cianoborohidreto de sódio (11 mg, 0,17 mmol) em metanol (2 ml) foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para gerar composto I (11 mg, 13% de rendimento) como um sólido branco: 99% de pureza (HPLC); MS m/z: 577,3 (M+l); ¹H-RMN (CDC1₃, 500 MHz) δ 8,37 (d, 1H) , 7,90 (d, 1H) , 7,64 (t, 1H) , 7,42 (m,2H) ,

7,32 (d, 1H), 7,24 (1, 1H), 7,13 (t, 1H), 7,07 (d, 1H),5,15 (s, 1H), 4, 00-3,70 (m, 8H), 3,28 (s, 2H), 2,94 (m, 2H) ,2,78 (m, 2H) , 2,28 (s, 3H), 1, 891, 60 (m, 6H), 1,53 (s, 6H) ppm.

Exemplo 2: Estudos de combinação [000395] A atividade de composto I foi examinada em combinação com PCI-32765 (ibrutinib), ABT-199 (venetoclax) e EPZ-6438 (Tazemetostat) através de um painel de 8 linhagens de células DLBCL indicado abaixo (7 linhagens de células subtipo GCB e 1 linhagem de célula subtipo ABC).

Tabela I

Linhagens de células	Subtipo
DB	GCB
DOHH-2	GCB
HT	GCB
NU-DHL-1	GCB
Pfeiffer	GCB

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Linhagens de células	Subtipo
SU-DHL-10	GCB
OCI-Lyl9	GCB
OCI-Ly3	ABC

Ensaio ATPLite [000396] O efeito de compostos de teste e combinações sobre a inibição do crescimento como uma medida de viabilidade celular foi determinado em um ensaio ATPLite. A leitura do ponto final do ensaio se baseou na quantificação de ATP como um indicador de células viáveis.

[000397] As células foram descongeladas de um estado preservado em nitrogênio líquido. Após as células terem sido expandidas e divididas em suas multiplicidades de duplicação esperadas, a avaliação começava. As células foram semeadas em meios de crescimento em placas de cultura de tecido pretas de 384 poços tratadas a 500 células por poço (exceto quando observado no Analisador). As células foram equilibradas em placas de ensaio por meio de centrifugação e colocadas em incubadoras anexadas aos Módulos de Dosagem a 37 °C por 24 horas antes do tratamento. No momento do tratamento, um conjunto de placas de ensaio (que não recebem tratamento) foi coletado e os níveis de ATP foram medidos por adição de ATPLite (Perkin Elmer). Essas placas T-zero (To) foram lidas usando luminescência ultra-sensível em leitoras de placas Envision. As placas de ensaio tratadas foram incubadas com composto por 72 horas. Todos os pontos de dados foram coletados por meio de processos automatizados; qualidade controlada; e analisados usando software proprietário Horizon Discovery. As placas de ensaio eram aceitas se passassem pelos seguintes padrões controle de qualidade:

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241/259 valores relativos de luciferase fossem consistentes ao longo de todo o experimento, pontuações de fator-Z fossem maiores do que 0,6, controles não tratados/de veículo se comportassem consistentemente na placa.

[000398] A Inibição do crescimento (GI) foi usada como uma medida de viabilidade celular. A viabilidade celular de veículo foi medida no momento da dosagem (To) e após setenta e duas horas (T72) . Uma leitura de GI de 0% representava ausência de inibição de crescimento - células tratadas com composto e sinais T72 ou T120 de veículo eram compatíveis. Uma GI de 100% representava inibição de crescimento completa células tratadas por composto e sinais de veículo To eram compatíveis. Os números de células não aumentaram durante o período de tratamento em poços com GI de 100% e podem sugerir um efeito citostático para compostos que alcançam um platô nesse nível de efeito. Uma GI de 200% representa morte completa de todas as células no poço de cultura. Compostos que alcançam um platô de atividade de GI de 200% foram considerados citotóxicos. A GI foi calculada por aplicação do teste e equação seguintes:

em que T é a medida do sinal para um artigo de teste, V é a medida do controle tratado com veículo, e Vo é a medida do controle de veículo no tempo zero. Essa fórmula é derivada do cálculo de Inibição do Crescimento usado na avaliação de alto rendimento (high throughput screen) de NCI-60 do National Cancer Institute.

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242/259 [000399] As Figuras 1-8 fornecem curvas de dose-resposta de agente único para inibição de crescimento por composto I nas linhagens de células indicadas na Tabela 1.

[000400] Como ilustrado na FIGURA 9, composto I teve niveis de atividade variáveis através do painel de linhagens de células. Todas as linhagens de células obtiveram niveis de inibição de crescimento >50% com GIso mediana de 1,73 μΜ.

[000401] Como ilustrado na FIGURA 10, composto I induziu efeitos citotóxicos em 3 linhagens de células (DOHH-2, OCILy3 e OCI-Lyl9) e efeitos subcitostáticos em 3 linhagens de células (SU-DIAL-10, Pfeiffer e NU-DHL-1).

Modelo de aditividade de Loewe [000402] O modelo de aditividade de Loewe foi usado para medição dos efeitos de combinações de fármacos. O modelo de aditividade de Loewe é baseado em dose e se aplica apenas aos niveis de atividade obtidos pelos agentes únicos. O Volume de Loewe foi usado para avaliar a magnitude global da interação da combinação em excesso do modelo de aditividade de Loewe. O Volume de Loewe é particularmente útil quando se distinguem aumentos sinérgicos em uma atividade fenotipica (Volume de Loewe positivo) versus antagonismos sinérgicos (Volume de Loewe negativo). Quando são observados antagonismos, o Volume de Loewe deve ser avaliado para examinar se há qualquer correlação entre antagonismo e uma atividade-alvo do fármaco ou genótipo celular particular. Esse modelo define aditividade como uma interação de combinação não sinérgica, em que a superfície da matriz de dose da combinação deve ser indistinguível de qualquer dos fármacos cruzados com ele próprio. O cálculo para a aditividade é:

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TLoewe que atende a (X/Xi) + (Y/Yi) = 1 em que Xi e Yi são as concentrações eficazes do agente único para o efeito da combinação observado I. Por exemplo, se 50% de inibição são obtidos separadamente por 1 mM de fármaco A ou 1 mM de fármaco B, uma combinação de 0,5 mM de A e 0,5 mM de B também deve inibir por 50%.

Pontuação de Sinergia [000403] Para medir os efeitos da combinação em excesso de aditividade de Loewe, uma medida em escalas para caracterizar a força da interação sinérgica foi desenvolvida e denominada a Pontuação de Sinergia. A Pontuação de Sinergia foi calculada como: Pontuação de sinergia = log fx log ύγ Σ máx. (0,ldados) (Idados I Loewe ) [000404] A inibição fracionada para cada agente componente e o ponto de combinação na matriz foi calculada em relação à mediana de todos os poços de controle tratados com veiculo. A equação da Pontuação de Sinergia integra o volume de atividade observado experimentalmente em cada ponto na matriz em excesso de uma superficie-modelo derivada numericamente da atividade dos agentes componentes usando o modelo de Loewe para aditividade. Termos adicionais na equação de Pontuação de Sinergia (acima) foram usados para normalizar para vários fatores de diluição usados para agentes individuais e para permitir a comparação de pontuações de sinergia através de todo o experimento. A inclusão de separação de inibição positiva ou um multiplicador Idados removeu ruido próximo ao nivel de efeito zero, e influenciou os resultados para interações sinérgicas que ocorreram em niveis elevados de atividade.

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244/259 [000405] A mudança de potência foi avaliada usando um isobolograma, que demonstra quanto menos fármaco é necessário em combinação para obter um nivel de efeito desejado, quando comparado com as doses de agente único necessárias para alcançar aquele efeito. O isobolograma foi desenhado por identificação do lócus de concentrações que correspondem ao cruzamento com o nivel de inibição indicado. Isso foi feito achando-se o ponto de cruzamento para cada concentração de agente único em uma matriz de doses através das concentrações do outro agente único. Praticamente, cada concentração vertical C-ι foi mantida fixa, enquanto um algoritmo de bissecção foi usado para identificar a concentração horizontal Cx em combinação com aquela dose vertical que gerou o nivel de efeito escolhido na superficie de resposta Z (CX,CY). Essas concentrações foram então conectadas por interpelação linear para gerar a exibição do isobolograma. Para interações sinérgicas, o contorno do isobolograma cai abaixo do limiar de aditividade e se aproxima da origem, e uma interação antagonistica se situaria acima do limiar de aditividade. As barras de erro representam a incerteza que surge dos pontos de dados individuais usados para gerar o isobolograma. A incerteza para cada ponto de cruzamento foi estimada pelos erros de resposta usando bissecção para encontrar as concentrações nas quais ZOz(Cx,C'í) e 2+oz(Cx,Cy) cruzam I_cut, em que Oz é o desvio-padrão do erro residual na escala de efeito.

[000406] As pontuações de sinergia para as combinações testadas são fornecidas abaixo na Tabela 2.

[000407] Em certas modalidades, a pontuação de sinergia de 0 é um resultado aditivo. Em certas modalidades, uma

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245/259 pontuação de sinergia de 0-2 pode ser considerada Aditiva ou logo acima de Aditiva. Em certas modalidades, quanto maior o valor da pontuação de sinergia, mais forte é o resultado sinérgico para os dois agentes.

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Tabela 2:

	DLBCL-GCB	DLBCL-ABC
DB	DOHH-2	HT	NU—DHL—1	Pfeiffer	SU—DHL—10	OCI-Lyl9	OCI-Ly3
Composto I + Venetoclax	12,50	32,10	3,09	20,10	1, 11	0,18	5,58	4,79
Venetoclax + PCI-32765	3,35	36,40	0,56	8,88	0,39	0,81	2,44	0,33
Tazemetostat + composto I	1,1,5	8,49	4,66	10, 10	19, 30	5,40	1,77	0,09
Composto I + Ibrutinib	0,39	34,70	9, 94	10,40	30,10	20,70	1,32	0,25

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247/259 [000408] Como observado pelos dados, foram observadas fortes amplitudes de atividade para combinações de composto I com ibrutinib em linhagens de células GCB-DLBCL. Foi observada uma forte sinergia para ibrutinib com venetoclax em linhagem de células DOHE-2 e para o composto I com venetoclax na linhagem de células DOM-I-2.

[000409] Os exemplos apresentados acima são fornecidos para dar àqueles técnicos no assunto uma revelação e descrição completas de como fazer e usar as modalidades reivindicadas, e não visam limitar o escopo do que é revelado nesse relatório descritivo. Modificações que são óbvias àqueles técnicos no assunto visam ser incluídas dentro do escopo das reivindicações seguintes.

Exemplo 3: Estudo de uma combinação de um inibidor de PI3K e Ibrutinib em pacientes com leucemia linfocítica crônica (CLL) [000410] O objetivo desse estudo é avaliar a segurança e efetividade de Composto I, II, III ou IV (três doses: 60 mg, 120 mg e 150 mg/dia) e ibrutinib, em pacientes com CLL.

[000411] Medidas de resultado final primário: Determinar Eventos Adversos Aceitáveis que estão relacionados ao tratamento [Intervalo de tempo: 6 meses de terapia]. Determinar a incidência de eventos adversos, quaisquer resultados laboratoriais anormais potenciais e quaisquer toxicidades dose-limitantes.

[000412] Medidas de resultado final secundário: Taxa de Resposta Global [Intervalo de tempo: Até 1 ano]. A taxa de resposta global (ORR) em pacientes com CLL tratados com uma combinação de Composto I, II, III ou IV e ibrutinib.

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Braços	Intervenções designadas
Experimental: ibrutinib +	Inibidor de PI3K: Composto
Composto I, II, III ou IV	I, II, III ou IV
Dose oral diária de	Um agente oral uma vez ao
Ibrutinib - 420 mg, 280 mg	dia
ou 140 mg	Ibrutinib
Dose oral diária de Composto	Um agente oral uma vez ao
I, II, III ou IV - 60 mg	dia
Experimental: ibrutinib +	Inibidor de PI3K: Composto
Composto I, II, III ou IV	I, II, III ou IV
Dose oral diária de	Um agente oral uma vez ao
Ibrutinib - 420 mg, 280 mg	dia
ou 140 mg	Ibrutinib
Dose oral diária de Composto	Um agente oral uma vez ao
I, II, III ou IV - 120 mg	dia
Experimental: ibrutinib +	Inibidor de PI3K: Composto
Composto I, II, III ou IV	I, II, III ou IV
Dose oral diária de	Um agente oral uma vez ao
Ibrutinib - 420 mg, 280 mg	dia
ou 140 mg	Ibrutinib
Dose oral diária de Composto	Um agente oral uma vez ao
I, II, III ou IV - 150 mg	dia

[000413] Os pacientes não devem ter tido exposição aos compostos antes da entrada no estudo. Os pacientes não devem ter recebido tratamento para seu câncer dentro de 2 semanas do começo do experimento. Os tratamentos incluem o uso de quimioterapia, fatores de crescimento hematopoiéticos e terapia biológica como, por exemplo, anticorpos monoclonais. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades

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249/259 (até o grau 0 ou 1) associadas ao tratamento prévio. Todos os individuos são avaliados quanto à segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são feitas como programado. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e autorização do paciente.

[000414] As doses dos compostos podem ser mantidas ou modificadas pela toxicidade com base em avaliações, como apresentado abaixo. Repetições do tratamento a cada 28 dias na ausência de toxicidade inaceitável. As toxicidades limitantes de dose são determinadas de acordo com as definições e padrões estabelecidos pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Versão 3.0 (9 de agosto de 2006).

[000415] Sangue para Amostragem Serial de Sangue é retirado por punção venosa direta antes e depois da administração do composto. Amostras de sangue venoso (5 ml) para determinação de concentrações séricas são obtidas em torno de 10 minutos antes da dosagem e aproximadamente nos seguintes tempos após dosagem: dias 1, 8 e 15. Cada amostra de soro é dividida em duas aliquotas. Todas as amostras de soro são armazenadas a -20°C. As amostras de soro são enviadas em gelo seco.

[000416] Farmacocinética: Os pacientes são submetidos à coleta de plasma/soro para avaliação farmacocinética antes do começo do tratamento e nos dias 1, 8 e 15. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados por métodos independentes de modelo em um sistema de computador Digital Equipment Corporation VAX 8600 usando a última versão do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são

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250/259 determinados: concentração sérica de pico (C_max) ; tempo até a concentração sérica de pico (t_max) ; área sob a curva de concentração-tempo (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de coleta de sangue (AUC0-72) calculada com o uso da regra trapezoidal linear; e meia-vida de eliminação terminal (ti/2) , computada a partir da constante da taxa de eliminação. A constante da taxa de eliminação é estimada por regressão linear de pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico de concentração-tempo log-linear. A média, desvio-padrão (SD) e coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A proporção das médias do parâmetro (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada.

[000417] Resposta do Paciente à terapia combinada: A resposta do paciente é avaliada por meio de imageamento com raios-X, varreduras de TC e MRI, e o imageamento é realizado antes do começo do estudo e ao final do primeiro ciclo, com imageamento adicional realizado a cada quatro semanas ou ao final de ciclos subsequentes. As modalidades de imageamento são escolhidas com base no tipo de câncer e praticabilidade/disponibilidade, e a mesma modalidade de imageamento é utilizada para tipos de câncer similares, bem como por toda a evolução do estudo de cada paciente. A resposta do paciente também é avaliada por contagem completa de células sanguíneas e/ou biópsia da medula. As taxas de resposta são determinadas usando os critérios de RECIST. (Therasse e cols ., J. Natl. Cancer Inst. 2 de fevereiro de 2000; 92 (3): 205-16; http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). Após o término do tratamento do estudo, os pacientes são

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251/259 acompanhados periodicamente por 4 semanas.

Exemplo 4: Estudo de uma combinação de um inibidor de PI3K e Venetoclax em pacientes com leucemia linfocitica crônica (CLL) [000418] 0 objetivo desse estudo é avaliar a segurança e efetividade de Composto I, II, III ou IV (três doses: 60 mg, 120 mg e 150 mg/dia) e Venetoclax, em pacientes com CLL.

[000419] Medidas de resultado final primário: Determinar Eventos Adversos Aceitáveis que estão relacionados ao tratamento [Intervalo de tempo: 6 meses de terapia]. Determinar a incidência de eventos adversos, quaisquer resultados laboratoriais anormais potenciais e quaisquer toxicidades dose-limitantes.

[000420] Medidas de resultado final secundário: Taxa de Resposta Global [Intervalo de tempo: Até 1 ano]. A taxa de resposta global (ORR) em pacientes com CLL tratados com uma combinação de Composto I, II, III ou IV e Venetoclax.

Braços	Intervenções designadas
Experimental: Venetoclax + Composto I, II, III ou IV	Inibidor de PI3K: Composto I, II, III ou IV
Dose oral diária de Venetoclax - Semana 1: 20 mg/dia	Um agente oral uma vez ao dia Venetoclax
Semana 2: 50 mg/dia Semana 3: 100 mg/dia Semana 4: 200 mg/dia Semana 5: 400 mg/dia; continuar com a dose diária de 400 mg até progressão da	Um agente oral uma vez ao dia

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Braços	Intervenções designadas
doença ou toxicidade inaceitável. Dose oral diária de Composto I, II, III ou IV - 60 mg
Experimental: Venetoclax + Composto I, II, III ou IV Dose oral diária de Venetoclax - Semana 1: 20 mg/dia Semana 2: 50 mg/dia Semana 3: 100 mg/dia Semana 4: 200 mg/dia Semana 5: 400 mg/dia; continuar com a dose diária de 400 mg até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Dose oral diária de Composto I, II, III ou IV - 120 mg	Inibidor de PI3K: Composto I, II, III ou IV Um agente oral uma vez ao dia Venetoclax Um agente oral uma vez ao dia
Experimental: Venetoclax + Composto I, II, III ou IV Dose oral diária de Venetoclax - Semana 1: 20 mg/dia Semana 2: 50 mg/dia Semana 3: 100 mg/dia Semana 4: 200 mg/dia Semana 5: 400 mg/dia;	Inibidor de PI3K: Composto I, II, III ou IV Um agente oral uma vez ao dia Venetoclax Um agente oral uma vez ao dia

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Braços	Intervenções designadas
continuar com a dose diária de 400 mg até progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Dose oral diária de Composto I, II, III ou IV - 150 mg

[000421] Os pacientes não devem ter tido exposição aos compostos antes da entrada no estudo. Os pacientes não devem ter recebido tratamento para seu câncer dentro de 2 semanas do começo do experimento. Os tratamentos incluem o uso de quimioterapia, fatores de crescimento hematopoiéticos e terapia biológica como, por exemplo, anticorpos monoclonais. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades (até o grau 0 ou 1) associadas ao tratamento prévio. Todos os indivíduos são avaliados quanto à segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são feitas como programado. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e autorização do paciente.

[000422] As doses dos compostos podem ser mantidas ou modificadas pela toxicidade com base em avaliações, como apresentado abaixo. Repetições do tratamento a cada 28 dias na ausência de toxicidade inaceitável. As toxicidades limitantes de dose são determinadas de acordo com as definições e padrões estabelecidos pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Versão 3.0 (9 de agosto de 2006).

[000423] Sangue para Amostragem Serial de Sangue é

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254/259 retirado por punção venosa direta antes e depois da administração do composto. Amostras de sangue venoso (5 ml) para determinação de concentrações séricas são obtidas em torno de 10 minutos antes da dosagem e aproximadamente nos seguintes tempos após dosagem: dias 1, 8 e 15. Cada amostra de soro é dividida em duas aliquotas. Todas as amostras de soro são armazenadas a -20°C. As amostras de soro são enviadas em gelo seco.

[000424] Farmacocinética: Os pacientes são submetidos à coleta de plasma/soro para avaliação farmacocinética antes do começo do tratamento e nos dias 1, 8 e 15. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados por métodos independentes de modelo em um sistema de computador Digital Equipment Corporation VAX 8600 usando a última versão do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados: concentração sérica de pico (C_max) ; tempo até a concentração sérica de pico (t_max) ; área sob a curva de concentração-tempo (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de coleta de sangue (AUC0-72) calculados com o uso da regra trapezoidal linear; e meia-vida de eliminação terminal (ti/2) , computada a partir da constante da taxa de eliminação. A constante da taxa de eliminação é estimada por regressão linear de pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico de concentração-tempo log-linear. A média, desvio-padrão (SD) e coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A proporção das médias do parâmetro (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada.

[000425] Resposta do Paciente à terapia combinada: A resposta do paciente é avaliada por meio de imageamento com

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255/259 raios-X, varreduras de TC e MRI, e o imageamento é realizado antes do começo do estudo e ao final do primeiro ciclo, com imageamento adicional realizado a cada quatro semanas ou ao final de ciclos subsequentes. As modalidades de imageamento são escolhidas com base no tipo de câncer e praticabilidade/disponibilidade, e a mesma modalidade de imageamento é utilizada para tipos de câncer similares, bem como por toda a evolução do estudo de cada paciente. A resposta do paciente também é avaliada por contagem completa de células sanguíneas e/ou biópsia da medula. As taxas de resposta são determinadas usando os critérios de RECIST. (Therasse e cols ., J. Natl. Cancer Inst. 2 de fevereiro de 2000; 92 (3) :205-16;

http://ctep.cancer.gov/forms/TherasseRECISTJNCI.pdf). Após o término do tratamento do estudo, os pacientes são acompanhados periodicamente por 4 semanas.

Exemplo 5: Estudo de uma combinação de um inibidor de PI3K e Tazemetostat em pacientes com linfoma não-Hodgkin [000426] 0 objetivo desse estudo é avaliar a segurança e efetividade de Composto I, II, III ou IV (três doses: 60 mg, 120 mg, e 150 mg/dia) e Tazemetostat, em pacientes com linfoma não-Hodgkin.

[000427] Medidas de resultado final primário: Determinar Eventos Adversos Aceitáveis que estão relacionados ao tratamento [Intervalo de tempo: 6 meses de terapia]. Determinar a incidência de eventos adversos, quaisquer resultados laboratoriais anormais potenciais e quaisquer toxicidades dose-limitantes. [000428] Medidas de resultado final secundário: Taxa de Resposta Global [Intervalo de tempo: Até 1 ano]. A taxa de

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256/259 resposta global (ORR) em pacientes com linfoma não-Hodgkin tratados com uma combinação de Composto I, II, III ou IV e Tazemetostat.

Braços	Intervenções designadas
Experimental: Tazemetostat +	Inibidor de PI3K: Composto
Composto I, II, III ou IV	I, II, III ou IV
Dose oral BID de	Um agente oral uma vez ao
Tazemetostat - 800 mg	dia
Dose oral diária de Composto	Tazemetostat
I, II, III ou IV - 60 mg	Um agente oral duas vezes ao
	dia
Experimental: Tazemetostat +	Inibidor de PI3K: Composto
Composto I, II, III ou IV	I, II, III ou IV
Dose oral BID de	Um agente oral uma vez ao
Tazemetostat - 800 mg	dia
Dose oral diária de Composto	Tazemetostat
I, II, III ou IV - 120 mg	Um agente oral duas vezes ao
	dia
Experimental: Tazemetostat +	Inibidor de PI3K: Composto
Composto I, II, III ou IV	I, II, III ou IV
Dose oral BID de	Um agente oral uma vez ao
Tazemetostat - 800 mg	dia
Dose oral diária de Composto	Tazemetostat
I, II, III ou IV - 150 mg	Um agente oral duas vezes ao
	dia

[000429] Os pacientes não devem ter tido exposição aos compostos antes da entrada no estudo. Os pacientes não devem ter recebido tratamento para seu câncer dentro de 2 semanas do começo do experimento. Os tratamentos incluem o uso de

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257/259 quimioterapia, fatores de crescimento hematopoiéticos e terapia biológica como, por exemplo, anticorpos monoclonais. Os pacientes devem ter se recuperado de todas as toxicidades (até o grau 0 ou 1) associadas ao tratamento prévio. Todos os individuos são avaliados quanto à segurança e todas as coletas de sangue para análise farmacocinética são feitas como programado. Todos os estudos são realizados com aprovação do comitê de ética institucional e autorização do paciente.

[000430] As doses dos compostos podem ser mantidas ou modificadas pela toxicidade com base em avaliações, como apresentado abaixo. Repetições do tratamento a cada 28 dias na ausência de toxicidade inaceitável. As toxicidades limitantes de dose são determinadas de acordo com as definições e padrões estabelecidos pelo National Cancer Institute (NCI) Common Terminology for Adverse Events (CTCAE) Versão 3.0 (9 de agosto de 2006).

[000431] Sangue para Amostragem Serial de Sangue é retirado por punção venosa direta antes e depois da administração do composto. Amostras de sangue venoso (5 ml) para determinação de concentrações séricas são obtidas em torno de 10 minutos antes da dosagem e aproximadamente nos seguintes tempos após dosagem: dias 1, 8 e 15. Cada amostra de soro é dividida em duas aliquotas. Todas as amostras de soro são armazenadas a -20°C. As amostras de soro são enviadas em gelo seco.

[000432] Farmacocinética: Os pacientes são submetidos à coleta de plasma/soro para avaliação farmacocinética antes do começo do tratamento e nos dias 1, 8 e 15. Os parâmetros farmacocinéticos são calculados por métodos independentes de

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258/259 modelo em um sistema de computador Digital Equipment Corporation VAX 8600 usando a última versão do software BIOAVL. Os seguintes parâmetros farmacocinéticos são determinados: concentração sérica de pico (C_max) ; tempo até a concentração sérica de pico (t_max) ; área sob a curva de concentração-tempo (AUC) desde o tempo zero até o último tempo de coleta de sangue (AUC0-72) calculados com o uso da regra trapezoidal linear; e meia-vida de eliminação terminal (ti/2) , computada a partir da constante da taxa de eliminação. A constante da taxa de eliminação é estimada por regressão linear de pontos de dados consecutivos na região linear terminal do gráfico de concentração-tempo log-linear. A média, desvio-padrão (SD) e coeficiente de variação (CV) dos parâmetros farmacocinéticos são calculados para cada tratamento. A proporção das médias do parâmetro (formulação conservada/formulação não conservada) é calculada.

[000433] Resposta do Paciente à terapia combinada: A resposta do paciente é avaliada por meio de imageamento com raios-X, varreduras de TC e MRI, e o imageamento é realizado antes do começo do estudo e ao final do primeiro ciclo, com imageamento adicional realizado a cada quatro semanas ou ao final de ciclos subsequentes. As modalidades de imageamento são escolhidas com base no tipo de câncer e praticabilidade/disponibilidade, e a mesma modalidade de imageamento é utilizada para tipos de câncer similares, bem como por toda a evolução do estudo de cada paciente. A resposta do paciente também é avaliada por contagem completa de células sanguíneas e/ou biópsia da medula. As taxas de resposta são determinadas usando os critérios de RECIST. (Therasse e cols., J. Natl. Cancer Inst. 2 de fevereiro de

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2000; 92 (3) :205-16;

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Método para tratamento ou prevenção de uma doença, caracterizado por compreender a administração a um indivíduo necessitado de:

(i) uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (D ;

Fórmula (I) ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que:

X, Y e Z são, cada um independentemente, N ou CR^X, desde que pelo menos dois de X, Y e Z sejam átomos de nitrogênio; em que R^x é hidrogênio ou Ci-e alquil;

R¹ e R² são, cada um independentemente, (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -OC (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld,

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-NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, -S(O)2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc; em que cada R^la, R^lb, R^lc e R^ld é independentemente (i) hidrogênio; (ii) Ci-6 alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce14 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (iii) R^lb e R^lc, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil;

R³ e R⁴ são, cada um independentemente, hidrogênio ou C1-6 alquil; ou R³ e R⁴ estão ligados juntos para formar uma ligação, Ci-e alquileno, Ci-e heteroalquileno, C₂-e alquenileno, ou C₂-e heteroalquenileno;

R^5a é (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-e alquenil, C2-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, C(O)OR^la, —C (0) NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, OC(O)OR^la, -OC (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) ₂NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, NR^laS(0)R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, SR^la, -S(O)R^la, —S (0) ₂R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) ₂NR^lbR^lc;

R^5b é (a) halo; (b) Ci-e alquil, C2-e alquenil, C2-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(0)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -OC (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) ₂NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5c é - (CR^5fR^5g) n- (Ce-i4 aril) ou - (CR^5fR^5g) n-heteroaril;

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RSd _e RSe _são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -C (0) NR^lbR^lc, C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -0C (0) 0R^la, -0C (0) NR^lbR^lc, OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc ou —S (0) 2NR^lbR^lc;

R^5f e R^5g são, cada um independentemente, (a) hidrogênio ou halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, -C (0) NR^lbR^lc, C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -00 (0) 0R^la, -00 (0) NR^lbR^lc, 00 (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, -OS (0) NR^lbR^lc, OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, -S (0) 2R^la, S(0)NR^lbR^lc; ou -S (0) 2NR^lbR^lc; ou (d) quando uma ocorrência de R^5f e uma ocorrência de R^5g estão anexadas ao mesmo átomo de carbono, o R^5f e R^5g, juntos com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um C3-10 cicloalquil ou heterociclil;

R⁶ é hidrogênio, Ci-e alquil, -S-Ci-e alquil, -S (0) -Ci-e alquil ou -SO₂-Ci-e alquil;

m é 0 ou 1; e néO, 1, 2, 3 ou 4;

em que cada alquil, alquileno, heteroalquileno, alquenil, alquenileno, heteroalquenileno, alquinil, cicloalquil, aril, aralquil, heteroaril e heterociclil em

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R¹, R², R³, R⁴, R⁶, R^x, R^la, R^lb, R^lc, R^ld, R^5a, R^5b, R^5c, R^5d, R^5e, R^5f e R^5g é opcionalmente substituído com um, dois, três, quatro ou cinco substituintes Q, em que cada substituinte Q é selecionado independentemente de (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril e heterociclil, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, -C (NR^a) NR^bR^c, -0R^a, OC(O)R^a, -OC(O)OR^a, -OC(O)NR^bR^c, -0C (=NR^a) NR^bR^c, -OS(O)R^a, OS (0) 2R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS (0) 2NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(0)R^d, NR^aC (0) 0R^d, -NR^aC (0) NR^bR^c, -NR^aC (=NR^d) NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, NR^aS (0) 2R^d, -NR^aS (0) NR^bR^c, -NR^aS (0) 2NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, S (0) 2R^a, -S(O)NR^bR^c e —S (0) 2NR^bR^c, em que cada R^a, R^b, R^c e R^dé independentemente (i) hidrogênio; (ii) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; ou (iii) R^b e R^c, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil, que é ainda opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a;

em que cada Q^a é selecionado independentemente do grupo que consiste em (a) oxo, ciano, halo e nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C715 aralquil, heteroaril e heterociclil; e (c) -C(O)R^e, C(O)OR^e, -C(0)NR^fR^g, -C (NR^e)NR^fR^g, -0R^e, -OC(O)R^e, -0C (0) 0R^e, -0C(0)NR^fR^g, -0C (=NR^e)NR^fR^g, -OS(O)R^e, -OS (0) 2R^e, -OS(O)NR^fR^g, -OS (0) 2NR^fR^g, -NR^fR^g, -NR^eC(0)R^h, -NR^eC (0) 0R^h, -NR^eC (0) NR^fR^g, NR^eC (=NR^h)NR^fR^g, -NR^eS(O)R^h, -NR^eS (0) ₂R^h, -NR^eS (0) NR^fR^g,

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NR^eS (0) 2NR^fR^g, -SR^e, -S(O)R^e, -S(0)2R^e, -S(0)NR^fR^g e S(0)2NR^fR^g; em que cada R^e, R^f, R^g e R^h é independentemente (i) hidrogênio; (ii) Ci-e alquil, C2-e alquenil, C₂-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (iii) R^f e R^g, juntos com o átomo de N ao qual estão anexados, formam heterociclil;

em que dois substituintes Q que estão adjacentes entre eles opcionalmente formam um C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; e (ii) uma quantidade eficaz de um segundo agente selecionado de um inibidor de BTK, um inibidor de Bcl-2, um inibidor de EZH2 ou qualquer combinação destes a um paciente, em que a doença é câncer, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória.

2. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R^5b é (a) halo; (b) C1-6 alquil, C2~6 alquenil, C2-e alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C715 aralquil ou heteroaril; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la, C(0)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -OC (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la,

OS (0) NR^lbR^lc, —S (0) ₂NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, -NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, -S(O)R^la, — S (0) ₂R^la, -S(O)NR^lbR^lc ou —S (0) ₂NR^lbR^lc .

3. Método, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R^5a e R^5b são, cada um independentemente, (a) halo; (b) Ci-e alquil, C₂-e alquenil, C₂~6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil; ou (c) -C(O)R^la, -C(O)OR^la,

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C(O)NR^lbR^lc, -C (NR^la) NR^lbR^lc, -0R^la, -OC(O)R^la, -OC (0) 0R^la, OC (0) NR^lbR^lc, -OC (=NR^la) NR^lbR^lc, -OS(O)R^la, -OS (0) 2R^la, OS (0) NR^lbR^lc, -OS (0) 2NR^lbR^lc, -NR^lbR^lc, -NR^laC (0) R^ld, NR^laC (0) 0R^ld, -NR^laC (0) NR^lbR^lc, -NR^laC (=NR^ld) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) R^ld, -NR^laS (0) 2R^ld, -NR^laS (0) NR^lbR^lc, -NR^laS (0) 2NR^lbR^lc, -SR^la, S(O)R^la, —S (0) 2R^la, -S(0)NR^lbR^lc ou -S (0) 2NR^lbR^lc .

4. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R^5a e R^5b são, cada um, metil, opcionalmente substituído com um, dois ou três halo (s) .

5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que n é 1.

6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que R^5f e R^5g são, cada um, hidrogênio.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-4, caracterizado pelo fato de que n é 0.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, caracterizado pelo fato de que m é 0.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-8, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é de Fórmula (XI):

R⁴

Fórmula (XI)

Petição 870190070006, de 23/07/2019, pág. 12/20

7/13 ou um enantiômero, uma mistura de enantiômeros, uma mistura de dois ou mais diastereômeros, ou uma variante isotópica deste; ou um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste; em que:

R^7a, R7b, r7c, r7ó e R7e são, cada um independentemente, (a) hidrogênio, ciano, halo ou nitro; (b) Ci-e alquil, C2-6 alquenil, C2-6 alquinil, C3-10 cicloalquil, Ce-i4 aril, C7-15 aralquil, heteroaril ou heterociclil, cada um dos quais é opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a; ou (c) -C(O)R^a, -C(O)OR^a, -C(O)NR^bR^c, C(NR^a)NR^bR^c, -0R^a, -OC(O)R^a, -OC (0) 0R^a, -0C(0)NR^bR^c, OC (=NR^a)NR^bR^c, -OS(O)R^a, -OS (0) 2R^a, -OS(O)NR^bR^c, -OS (0) 2NR^bR^c, -NR^bR^c, -NR^aC(0)R^d, -NR^aC (0) 0R^d, -NR^aC (0) NR^bR^c, NR^aC (=NR^d)NR^bR^c, -NR^aS(O)R^d, -NR^aS (0) 2R^d, -NR^aS (0) NR^bR^c, NR^aS (0) 2NR^bR^c, -SR^a, -S(O)R^a, -S (0) 2R^a, -S(O)NR^bR^c ou S(0)₂NR^bR^c; ou dois de R^7a, R^7b, R^7c, R^7d e R^7e que estão adjacentes entre eles formam C3-10 cicloalquenil, Ce-i4 aril, heteroaril ou heterociclil, cada um opcionalmente substituído com um, dois, três ou quatro substituintes Q^a.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto I:

Petição 870190070006, de 23/07/2019, pág. 13/20

8/13

Composto I uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto II:

//

An _{x z}

Λ Á Ü r ν' n N ¹¹ A

Composto II uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto III:

Composto III

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9/13 uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto IV:

Composto IV uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto V:

Composto V uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.

Petição 870190070006, de 23/07/2019, pág. 15/20

10/13
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto VI:

Composto VI uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto VII:

Composto VII uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto VIII:

Petição 870190070006, de 23/07/2019, pág. 16/20

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Composto VIII uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto IX:

Composto IX uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste.
19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-9, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é o Composto X:

Petição 870190070006, de 23/07/2019, pág. 17/20

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Composto X uma variante isotópica deste, um sal farmaceuticamente

aceitável, solvato, hidrato ou pró-fármaco deste. 20 . Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, agente é um inibidor caracterizado pelo de BTK. fato de que o segundo 21. Método, de acordo com qualquer uma das

reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BTK é selecionado de ibrutinib, BGB3111, CC-292, AGP 196, CNX-774, CGI1746, LFM-A13, CNX-774, ONO-4059, RN486 CPI-0610, DUAL946, GSK525762, I-BET151, JQ1, OTX015, PFI-1, RVX-208, RVX2135, TEN-010, e uma combinação destes.
22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BTK é selecionado de ibrutinib e BGB3111.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BTK é ibrutinib.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-20, caracterizado pelo fato de que o inibidor de BTK é BGB3111.

Petição 870190070006, de 23/07/2019, pág. 18/20

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25. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que o segundo agente é um inibidor de Bcl-2.
26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19 e 25, caracterizado pelo fato de que o inibidor de Bcl-2 é selecionado de venetoclax e PNT2258.
27. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19, caracterizado pelo fato de que o segundo agente é um inibidor de EZH2.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-19 e 27, caracterizado pelo fato de que o inibidor de EZH2 é tazemetostat.
29. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-28, caracterizado pelo fato de que a doença é câncer.
30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que o câncer é leucemia linfocitica crônica ou linfoma não-Hodgkin.
31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o linfoma não-Hodgkin é linfoma de célula B grande difuso (DLBCL).
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o linfoma de célula B grande difuso é da célula B ativada (ABC DLBCL) ou célula B do centro germinal (GCB DLBCL).