ES2891734T3 - Derivados de bencimidazol como inhibidores de tirosina quinasa ERBB para el tratamiento del cáncer - Google Patents

Derivados de bencimidazol como inhibidores de tirosina quinasa ERBB para el tratamiento del cáncer Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula XIX: **(Ver fórmula)** o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde: R1 se selecciona de: **(Ver fórmula)** R2 es arilo C6-14 o heteroarilo; R4, R5 y R7 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; R6a es cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; y cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de bencimidazol como inhibidores de tirosina quinasa ERBB para el tratamiento del cáncer
Campo
Se proporcionan en el presente documento derivados de bencimidazol y composiciones farmacéuticas de los mismos. También se proporcionan en el presente documento dichos compuestos y composiciones para usar en métodos para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa.
Antecedentes
En la superfamilia de receptores tirosina quinasa humana, la familia ERBB comprende cuatro miembros: ERBB1 (receptor del factor de crecimiento epidérmico o EGFR), ERBB2 (HER2), ERBB3 (HER3) y ERBB4 (HER4). Los receptores ERBB comparten una estructura en general similar con un ectodominio de unión a ligando, un dominio transmembrana único y un dominio de quinasa intracelular, que es activo en ERBB1, HER2 y ERBB4, pero defectuoso en ERBB3. Se ha identificado una serie diversa de ligandos para los ectodominios de ERBB1, ERBB3 y ERBB4, pero no HER2. La unión del ligando induce un cambio conformacional en los receptores para formar homo y heterodimerización. Sin unión de ligando, el dominio extracelular de HER2 ya está fijado en una conformación que se parece a los otros miembros de ERBB activados por ligando, convirtiéndolo en una pareja de dimerización preferida para otros ERBB unidos a ligando. Los receptores dimerizados activan la actividad de quinasa intrínseca, conduciendo a la fosforilación de tirosinas en las colas citoplasmáticas. Los receptores ERBB difieren en la potencia de quinasa, los sitios de fosforilación y la especificidad del sustrato. Las tirosinas fosforiladas sirven como sitios de acoplamiento para reclutar efectores corriente abajo y activar múltiples cascadas de rutas de señalización intracelular, incluyendo las rutas antiapoptóticas/PI3K de supervivencia/AKT y las rutas mitogénicas RAS/RAF/MEK/ERK. En células normales, la actividad de los receptores ERBB está bajo control estricto para regular varios procesos celulares, tales como el crecimiento, proliferación, desarrollo y diferenciación, supervivencia y apoptosis, la forma y adhesión celular, migración y angiogénesis. Yarden et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2001, 2, 127-137; Hynes et al., Nat. Rev. Cáncer 2005, 5, 341-354.
Como motor principal de proliferación y supervivencia para las células, la activación constitutiva de receptores ERBB, en particular ERBB1 y HER2, es oncogénica y puede ser un potente impulsor de la tumorigénesis en células cultivadas y modelos animales. Además, los receptores activados aceleran el desarrollo del cáncer al promover la angiogénesis y metástasis tumorales. La activación persistente puede resultar de la sobreexpresión de los receptores, producción de ligandos excesivos o generación de mutaciones activadoras en los ectodominios y dominios de quinasas de los receptores. Yarden et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2001, 2, 127-137. En seres humanos, las alteraciones genéticas en los genes ERBB y otros genes que conducen a una desregulación similar de los receptores ERBB se identifican con frecuencia en la mayoría de los carcinomas, tales como cáncer de pulmón, mama, colon, próstata, cerebro, cabeza y cuello, esófago, ovario, cuello uterino, vejiga, estómago y endometrio. La activación aberrante de receptores ERBB es en general un indicador de pronóstico adverso de una tasa de recurrencia más alta y un tiempo de supervivencia más corto. Nicholson et al., Eur. J. Cáncer2001, 37, 9-15; Slamon et al., Science 1997, 235, 177-182.
Dada la asociación convincente de la activación de los receptores ERBB con los cánceres humanos, ERBB1 y HER2 se encuentran entre los objetivos de las quinasas para el desarrollo de fármacos, con el objetivo de reprimir las rutas de transducción de señales para el tratamiento del cáncer. Para invertir la actividad anormal de los receptores ERBB en tumores, se han desarrollado anticuerpos monoclonales que se dirigen a los dominios extracelulares de ERBB 1 y HER2 y sustancias químicas de moléculas pequeñas que inhiben los dominios de quinasa intracelulares.
Los fármacos de anticuerpos monoclonales atacan a los receptores ERBB con alta especificidad y atenúan la señalización mediada por ERBB mediante la prevención de la unión del ligando y dimerización del receptor, eliminación de receptores de la superficie celular mediante endocitosis, inhibición del desprendimiento del dominio extracelular y la activación del sistema inmunitario. Hudis, N. Engl. J. Med. 2007, 357, 39-51. Cetuximab y panitumumab, dos anticuerpos anti-ERBB1, han mostrado una mejora en la tasa de respuesta y la tasa de supervivencia sin progresión en el tratamiento del cáncer de colon metastásico, ya sea como monoterapia o en combinación con quimioterapias. Además, cetuximab también ha sido aprobado para el tratamiento del carcinoma de células escamosas localmente avanzado, irresecable o metastásico de cabeza y cuello. Ciardiello et al., N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1160-1174. El anticuerpo anti-HER2 trastuzumab se une al dominio IV del receptor HER2 en la posición de yuxtamembrana. En el desarrollo clínico, trastuzumab ha demostrado una mayor tasa de supervivencia general en pacientes con cáncer de mama en estadio temprano y metastásico con tumores que muestran sobreexpresión de IHC 3+ HER2 o una tasa de amplificación del gen por FISH de al menos 2.0. Usando los mismos criterios para la selección de pacientes, se ha descubierto que pertuzumab, que se une a un epítopo distinto en el dominio II del receptor HER2, aumenta aún más la tasa de respuesta completa por adición al régimen de trastuzumab y docetaxel como tratamiento neoadyuvante para pacientes con cáncer de mama localmente avanzado, en estadio temprano. Gradishar, N. Engl. J. Med. 2012, 366, 176-178.
El desarrollo de inhibidores de la quinasa ERBB1 de molécula pequeña (ERBB11) se ha convertido en un paradigma en evolución para el uso de genómica del cáncer para guiar el desarrollo y el tratamiento de fármacos dirigidos.
Gefinitib y erlotinib, los dos primeros fármacos ERBB11, son inhibidores miméticos de ATP reversibles que se unen al dominio catalítico de ERBB1 de tipo natural para inhibir la actividad de tirosina quinasa. En pacientes no seleccionados de cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC) o cáncer de páncreas, solo erlotinib ha demostrado beneficio clínico al aumentar moderadamente la supervivencia general. Ciardiello et al., N. Engl. J. Med. 2008, 358, 1160-1174. En un subconjunto de pacientes de NSCLC que albergan mutaciones activadoras dentro del dominio de tirosina quinasa de ERBB1, tanto los tratamientos con gefitinib como con erlotinib son muy sensibles y pueden lograr una eficacia duradera como monoterapia. Estas mutaciones que responden al fármaco son en su mayoría deleciones en marco anidadas alrededor de Leu-Arg-Glu-Ala desde la posición 747 a 750 en el exón 19 de ERBB1, o una sustitución de leucina a arginina en la posición 858 (L858R) en el exón 21.
Sin embargo, la respuesta inicial a erlotinib o gefitinib recae en 10-14 meses al desarrollar mutaciones resistentes en los tumores. Entre ellas, una mutación de guardabarreras ("gatekeeper') T790M en el exón 20 de ERBB1, que pone una interferencia estérica a la unión del fármaco, se encuentra en más de 50% de los tumores con resistencia adquirida. Para superar la resistencia de la mutación T790M y conferir inhibición sostenida de ERBB1, se han desarrollado los ERBB1I de segunda generación, algunos de ellos son inhibidores dobles de ERBB1 y HER2 irreversibles. Los compuestos irreversibles superan el impedimento de unión a quinasa de la mutación T790M al encajar mejor en el bolsillo de unión mutado y formar un enlace covalente con los restos de aminoácidos de la proteína. Además, parece que los ERBB1I irreversibles causan una resistencia adquirida al tratamiento más lenta que los inhibidores reversibles. Sharma et al., Nat. Rev. Cáncer2007, 7.169-181.
En ensayos preclínicos, afatinib, un ERBB1I de segunda generación, inhibía el crecimiento de células de NSCLC HCC827, que albergan la deleción sensible del exón 19, y es 50 veces más potente que erlotinib en la inhibición del crecimiento de células de NSCLC H1975, que tiene una mutación T790M en cis con la mutación L858R. Sin embargo, afatinib también inhibe las células A431, cuyo crecimiento está dirigido por un ERBB1 de tipo natural, 100 veces más potente que H1975. La diferencia en las potencias apunta que, en pacientes con cáncer, el compuesto podría inhibir completamente ERBB1 de tipo natural antes de que alcance un nivel en sangre suficiente para el efecto farmacológico en el ERBB1 mutante T790M. Puesto que se ha descrito que la inhibición de ERBB1 de tipo natural causa toxicidad limitante de la dosis en prácticamente todos los fármacos para ERBB11 anteriores, la inhibición preferencial de ERBB1 de tipo natural frente al mutante resistente representa un potencial desafío para que afatinib alcance una dosis suficientemente alta para la inhibición del mutante T790M. De acuerdo con el descubrimiento preclínico, el desarrollo clínico ha encontrado que afatinib solo mostró una eficacia equivalente a erlotinib o gefitinib en pacientes con mutaciones sensibles, pero no logró demostrar una superioridad estadísticamente significativa frente a erlotinib y gefitinib en el tratamiento de pacientes con mutación de resistencia adquirida T790M incluso con la dosis máxima tolerada. Langer, J. Clin. Oncol. 2013, 31, 3303-3330.
Los documentos WO 2013/184757 A1 y WO 2013/184766 A1 proporcionan derivados de imidazol y composiciones farmacéuticas de los mismos, que son útiles para modular la actividad de EGFR, así como métodos para usar dichos compuestos para tratar, mejorar o prevenir una afección asociada con la actividad de EGFR anormal o desregulada.
El documento WO 2014/036016 A1 se dirige a derivados de bencimidazol como inhibidores de quinasas tales como ITK, BLK, BMX, BTK, JAK3, TEC, TXK, HER2 (ERBB2) o HER4 (ERBB4), en particular ITK, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, y métodos para tratar enfermedades mediadas por dichas quinasas.
Por lo tanto, existe una necesidad clara y no satisfecha de desarrollar productos terapéuticos eficaces para tratar una enfermedad proliferativa, especialmente el cáncer resistente a fármacos.
Compendio
Se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XIX:
Figure imgf000003_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde:
R1 se selecciona de:
Figure imgf000004_0001
R2 es arilo C6-14 o heteroarilo;
R4, R5, y R7 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1C, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a' -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c
R6a es cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1c, y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
También se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto proporcionado en el presente documento, es decir, un compuesto de fórmula XIX o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona además en el presente documento el compuesto de fórmula XIX o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; o la composición farmacéutica como se proporciona en el presente documento para usar en un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa.
También se describe en el presente documento un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000005_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000005_0002
R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; L1 es un enlace, -O-, -S-, -N(R1A)- o -C(R1AR1B)-, en donde cada R1A y R1B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
L2 es cicloalquileno C3-10, arileno C6-14, aralquileno C7-15, heteroarileno o heterociclileno;
T es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= o -C(R4)2-;
U es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= o -C(R5)2-;
V es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= o -C(R6)2-;
W es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= o -C(R7)2-;
X e Y son cada uno independientemente C o N;
Z es NR2A o CR2AR2B, en donde cada R2A y R2B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c,
cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
cada R1e, R1f y R1g es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
con la condición de que no más de uno de T, U, V y W es un enlace; y
con la condición de que, cuando L1 es un enlace, al menos uno de R4, R5, R6 y R7 es bromo, -OR7a o -NR1bR1c, en
donde R7a es alquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, aralquilo, aralquileno, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo y heterociclileno está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro;
(b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada
uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o
cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y
(c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC( OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo
C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
Se describe además en el presente documento un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000006_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o
una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
R1 es (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c;
R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
L2 es cicloalquileno C3-10, arileno C6-14, aralquileno C7-15, heteroarileno o heterociclileno;
T es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= o -C(R4)2-;
U es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= o -C(R5)2-;
V es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= o -C(R6)2-;
W es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= o -C(R7)2-;
X e Y son cada uno independientemente C o N;
Z es NR2A o CR2AR2B, en donde cada R2A y R2B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
R4, R5, R6, R7 y L1 son:
(i) cada R4, R5 y R6 es independientemente (a) hidrógeno, ciano, halo o nitro; (b) alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c,
cada R7 es independientemente bromo, -OR7a o -NR7bR7c;
R7a es alquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
R7b y R7c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R7b y R7c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
L1 es un enlace; o
(ii) cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c, con la condición de que al menos uno de R4, R5, R6 y R7 no es hidrógeno; y
L1 es -O-, -S-, -N(R1A)- o -C(R1AR1B)-, en donde cada R1A y R1B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
con la condición de que no más de uno de T, U, V y W es un enlace;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, aralquilo, aralquileno, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo y heterociclileno está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRC, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
Además, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXI:
Figure imgf000008_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo;
Figure imgf000008_0002
R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
L1 es un enlace, -O-, -S-, -N(R1A)- o -C(R1AR1B)-, en donde cada R1A y R1B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
L2 es cicloalquileno C3-10, arileno C6-14, aralquileno C7-15, heteroarileno o heterociclileno;
Z es NR2A o CR2AR2B, en donde cada R2A y R2B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
R4 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c,
R5a es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
cada R1e, R1f y R1g es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, aralquilo, aralquileno, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo y heterociclileno está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
Se describen en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula I o XXI, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; y opcionalmente un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se describe en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula I o XXI, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable para usar en:
(a) un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa en un sujeto,
(b) un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB en un sujeto, o
(c) un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de cáncer en un sujeto, en donde los métodos comprenden administrar al sujeto el compuesto descrito en el presente documento, p. ej., el compuesto de fórmula I o XXI, o el enantiómero único, la mezcla racémica, mezcla de diastereoisómeros o la variante isotópica del mismo; o la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable. En un ejemplo, el cáncer es resistente a fármacos.
Se describe en el presente documento un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula I o XXI, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Se describe en el presente documento un método in vitro para inhibir el crecimiento de una célula en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula I o XXI, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Se describe en el presente documento un método in vitro para modular la actividad de una tirosina quinasa, en un ejemplo, una quinasa ERBB, que comprende poner en contacto la quinasa ERBB con un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula I o XXI, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Se describe en el presente documento un método in vitro para modular la actividad de una tirosina quinasa, en un ejemplo, una quinasa ERBB, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula I o XXI, o un único enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Descripción detallada
Para facilitar la comprensión de la descripción expuesta en el presente documento, se definen a continuación una serie de términos.
Generalmente, la nomenclatura usada en el presente documento y los procedimientos de laboratorio en biología, bioquímica, química médica, química orgánica y farmacología descritos en el presente documento son los bien conocidos y comúnmente empleados en la técnica. A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento generalmente tienen el mismo significado que el que entiende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece esta descripción.
El término "tumor", "neoplasma" y "trastorno o enfermedad neoplásica" se usan indistintamente en el presente documento y pretenden referirse a la proliferación celular no deseada de uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que produce daños (es decir, malestar o menor esperanza de vida) a los organismos multicelulares. En determinadas realizaciones, un tumor puede ser benigno (no invasivo) o maligno (invasivo).
El término "cáncer" pretende referirse a una neoplasia maligna, que se caracteriza por una proliferación celular descontrolada donde las células han perdido sus controles reguladores normales que de otro modo gobernarían la tasa de crecimiento celular. Estas células que se dividen, no reguladas se pueden extender por todo el cuerpo e invadir los tejidos normales en un proceso denominado "metástasis".
El término "sujeto" se refiere a un animal, que incluye, pero no se limita a un primate (p. ej., un ser humano), vaca, cerdo, oveja, cabra, caballo, perro, gato, conejo, rata y ratón. Los términos "sujeto" y "paciente" se usan indistintamente en el presente documento en referencia, por ejemplo, a un sujeto mamífero, tal como un sujeto humano, en una realización, un ser humano.
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" pretenden incluir aliviar o eliminar una afección, trastorno o enfermedad, o uno o más de los síntomas asociados con la afección, trastorno o enfermedad; o aliviar o erradicar la(s) causa(s) de la propia afección, trastorno o enfermedad.
Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" pretenden incluir un método para retrasar y/o evitar la aparición de una afección, trastorno o enfermedad y/o los síntomas que la acompañan; impedir que un sujeto adquiera una afección, trastorno o enfermedad; o reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una afección, trastorno o enfermedad.
La expresión "poner en contacto" o "contacto" pretende referirse a poner juntos un agente terapéutico y una célula o tejido de manera que tenga lugar un efecto fisiológico y/o químico como resultado de dicho contacto. El contacto puede tener lugar in vitro, ex vivo o in vivo. En una realización, un agente terapéutico se pone en contacto con una célula en cultivo celular (in vitro) para determinar el efecto del agente terapéutico en la célula. En otra realización, el contacto de un agente terapéutico con una célula o tejido incluye la administración de un agente terapéutico a un sujeto que tiene la célula o tejido que se va a poner en contacto.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo de, o aliviar en cierta medida, uno o más de los síntomas de la afección, trastorno o enfermedad que se está tratando. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" también se refiere a la cantidad de un compuesto que es suficiente para provocar la respuesta biológica o médica de una molécula biológica (p. ej., una proteína, enzima, ARN o ADN), célula, tejido, sistema, animal o ser humano, que está buscando un investigador, veterinario, médico o clínico.
El término "IC50" o "EC50" se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto que se requiere para una inhibición de 50% de una respuesta máxima en un ensayo que mide dicha respuesta.
El término "GC50" se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto que se requiere para reducir la viabilidad de las células tratadas con el compuesto en un 50%, en comparación con las células no tratadas con el compuesto.
El término "CC50" se refiere a una cantidad, concentración o dosis de un compuesto que da como resultado una reducción de 50% de la viabilidad de un hospedante. En determinadas realizaciones, la CC50 de un compuesto es la cantidad, concentración o dosis del compuesto que se requiere para reducir la viabilidad de las células tratadas con el compuesto en un 50%, en comparación con las células no tratadas con el compuesto.
El término "recurrente" se refiere a una situación en la que un sujeto, que ha tenido una remisión del cáncer después de terapia, vuelve a tener células cancerosas.
El término "refractario o resistente" se refiere a una circunstancia en la que un sujeto, incluso después de un tratamiento intensivo, tiene células cancerosas residuales en su cuerpo.
La expresión "resistencia a fármacos" se refiere a la afección en la que una enfermedad no responde al tratamiento de un fármaco o fármacos. La resistencia a fármacos puede ser intrínseca, que significa que la enfermedad nunca ha respondido al fármaco o fármacos, o puede ser adquirida, que significa que la enfermedad deja de responder a un fármaco o fármacos a los que la enfermedad había respondido previamente. En determinadas realizaciones, la resistencia a fármacos es intrínseca. En determinadas realizaciones, la resistencia a fármacos es adquirida.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", "excipiente farmacéuticamente aceptable", "vehículo fisiológicamente aceptable" o "excipiente fisiológicamente aceptable" se refiere a un material, composición o vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como una carga líquida o sólida, diluyente, disolvente o material de encapsulación. En una realización, cada componente es "farmacéuticamente aceptable" en el sentido de ser compatible con los demás ingredientes de una formulación farmacéutica, y adecuado para usar en contacto con el tejido u órgano de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, inmunogenicidad u otros problemas o complicaciones, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable. Véase Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21a ed.; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005; Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6a ed.; Rowe et al., Eds.; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2012; Handbook of PharmaceuticalAdditives, 3a ed.; Ash and Ash Eds.; Gower Publishing Company: 2007; PharmaceuticalPreformulation andFormulation, 2a ed.; Gibson Ed.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009.
El término "aproximadamente" o "alrededor de" significa un error aceptable para un valor particular determinado por un experto en la técnica, que depende en parte de cómo se mide o determina el valor. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro de 1, 2, 3 o 4 desviaciones estándar. En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" o "alrededor de" significa dentro del 50%, 20%, 15%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 0.5% o 0.05% de un valor o intervalo dado.
Las expresiones "principio activo" y "sustancia activa" se refieren a un compuesto, que se administra, solo o en combinación con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad. Como se usa en el presente documento, "principio activo" y "sustancia activa" pueden ser un isómero ópticamente activo o una variante isotópica de un compuesto descrito en el presente documento.
Los términos "fármaco", "agente terapéutico" y "agente quimioterapéutico" se refieren a un compuesto, o una composición farmacéutica del mismo, que se administra a un sujeto para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad.
El término "natural" o "nativo" cuando se usa en conexión con materiales biológicos tales como moléculas de ácido nucleico, polipéptidos, células hospedantes y similares, se refiere a materiales que se encuentran en la naturaleza y no están manipulados por el hombre. De manera similar, "no natural" o "no nativo" se refiere a un material que no se encuentra en la naturaleza o que ha sido modificado estructuralmente o sintetizado por el hombre.
El término "ERBB" o "quinasa ERBB " se refiere a una tirosina quinasa de la familia ERBB o una variante de la misma, que incluye, pero no se limita a ERBB1 (EGFR o HER1), Er Bb 2 (HER2/c-neu), ERBB3 (HER3) y ERBB4 (HER4). Las variantes de ERBB incluyen proteínas sustancialmente homólogas a una quinasa ERBB nativa, es decir, proteínas que tienen una o más deleciones, inserciones o sustituciones de aminoácidos naturales o no naturales (p. ej., derivados, homólogos y fragmentos de ERBB), en comparación con la secuencia de aminoácidos de una ERBB nativa. La secuencia de aminoácidos de una variante de ERBB es al menos aproximadamente 80% idéntica, al menos aproximadamente 90% idéntica o al menos aproximadamente 95% idéntica a una ERBB nativa.
Las expresiones "afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB" y "una afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB" se refieren a una afección, trastorno o enfermedad caracterizada por una actividad de ERBB anormal o desregulada, p. ej., mayor de lo normal. La actividad funcional anormal de la quinasa ERBB puede surgir como resultado de la sobreexpresión de la quinasa ERBB en las células, la expresión de la quinasa ERBB en células que normalmente no expresan ERBB o la desregulación debida a la activación constitutiva, causada, por ejemplo, por una mutación en ERBB. Una afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB puede estar mediada total o parcialmente por una actividad inapropiada de ERBB. En particular, una afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB es aquella en la que la modulación de una actividad de ERBB da como resultado algún efecto sobre la afección, trastorno o enfermedad subyacente, p. ej., un inhibidor de ERBB da como resultado alguna mejora en al menos algunos de las pacientes que se están tratando.
El término "alquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. Por ejemplo, alquilo C1-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquilo es un radical hidrocarbonado monovalente saturado lineal que tiene 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 10 (C1-10) o 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono o radical hidrocarbonado monovalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los grupos alquilo C1-6 lineal y C3-6 ramificado también se denominan "alquilo inferior". Los ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a metilo, etilo, propilo (que incluye todas las formas isómeras), n-propilo, isopropilo, butilo (que incluye todas las formas isómeras), n-butilo, isobutilo, sec-butilo, f-butilo, pentilo (que incluye todas las formas isómeras) y hexilo (que incluye todas las formas isómeras).
El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal o ramificado, en donde el alquileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. Por ejemplo, alquileno C1-6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquileno es un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal que tiene 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 10 (C1-10) o 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono o radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los grupos alquileno C1-6 lineales y C3-6 ramificados también se denominan "alquileno inferior". Los ejemplos de grupos alquileno incluyen, pero no se limitan a metileno, etileno, propileno (que incluye todas las formas isómeras), n-propileno, isopropileno, butileno (que incluye todas las formas isómeras), n-butileno, isobutileno, f-butileno, pentileno (que incluye todas las formas isómeras) y hexileno (que incluye todas las formas isómeras).
El término "heteroalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal o ramificado que contiene uno o más heteroátomos en la cadena hidrocarbonada, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, S y N,. Por ejemplo, heteroalquileno C1-6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal de 1 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el heteroalquileno es un radical hidrocarbonado divalente saturado lineal que tiene de 1 a 20 (C1-20), 1 a 15 (C1-15), 1 a 10 (C1-10) o 1 a 6 (C1-6) átomos de carbono o radical hidrocarbonado divalente saturado ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Como se usa en el presente documento, los grupos heteroalquileno C1-6 lineal y C3-6 ramificado también se denominan "heteroalquileno inferior". Los ejemplos de grupos heteroalquileno incluyen, pero no se limitan a -CH2O-, -CH2OCH2-, -CH2CH2O-, -CH2NH-, -CH2NHCH2-, CH2CH2NH-, -CH2S-, -CH2SCH2- y -CH2CH2S-. En ciertas realizaciones, el heteroalquileno también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "alquenilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra realización, uno o dos doble(s) enlace(s) carbono-carbono. El alquenilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. El término "alquenilo" abarca radicales que tienen una configuración "cis" o "trans" o una mezcla de las mismas, o alternativamente, una configuración "Z" o "E" o una mezcla de las mismas, como aprecia un experto en la técnica. Por ejemplo, alquenilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquenilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen, pero no se limitan a etenilo, propen-1-ilo, propen-2-ilo, alilo, butenilo y 4-metilbutenilo.
El término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra realización, uno o dos, doble(s) enlace(s) carbono-carbono. El alquenileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. El término "alquenileno" abarca radicales que tienen una configuración "cis" o "trans" o una mezcla de las mismas, o alternativamente, una configuración "Z' o "E' o una mezcla de las mismas, como apreciarán los expertos en la técnica. Por ejemplo, alquenileno C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En determinadas realizaciones, el alquenileno es un radical hidrocarbonado divalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenileno incluyen, pero no se limitan a, etenileno, alileno, propenileno, butenileno y 4-metilbutenileno.
El término "heteroalquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra realización, uno o dos, doble(s) enlace(s) carbonocarbono, y que contiene uno o más heteroátomos en la cadena hidrocarbonada, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, S y N. El heteroalquenileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. El término "heteroalquenileno" abarca radicales que tienen una configuración "cis" o "trans" o una mezcla de las mismas, o alternativamente, una configuración "Z' o "E' o una mezcla de las mismas, como apreciarán los expertos en la técnica. Por ejemplo, heteroalquenileno C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el heteroalquenileno es un radical hidrocarbonado divalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos heteroalquenileno incluyen, pero no se limitan a -CH=CHO-, -CH=CHOCH2-, -CH=CHCH2O-, -CH=CHS-, -CH=CHSCH2-, -CH=CHCH2S- o -CH=CHCH2NH-.
El término "alquinilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra realización, uno o dos, triple(s) enlace(s) carbono-carbono. El alquinilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. Por ejemplo, alquinilo C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente insaturado lineal de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente insaturado ramificado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquinilo es un radical hidrocarbonado monovalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono o un radical hidrocarbonado monovalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a etinilo (-CeCH), propinilo (incluyendo todas las formas isómeras, p. ej., 1 -propinilo (-CECCH3) y propargilo (-CH2CECH)), butinilo (incluyendo todas las formas isómeras, p. ej., 1 -butin-1 -ilo y 2-butin-1-ilo), pentinilo (incluyendo todas las formas isómeras, p. ej., 1 -pentin-1 -ilo y 1 -metil-2-butin-1 -ilo), y hexinilo (incluyendo todas las formas isómeras, p. ej., 1 -hexin-1 -ilo).
El término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente lineal o ramificado, que contiene uno o más, en una realización, uno, dos, tres, cuatro o cinco, en otra realización, uno o dos, triple(s) enlace(s) carbono-carbono. El alquinileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. Por ejemplo, alquinileno C2-6 se refiere a un radical hidrocarbonado divalente lineal insaturado de 2 a 6 átomos de carbono o un radical hidrocarbonado divalente ramificado insaturado de 3 a 6 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el alquinileno es un radical hidrocarbonado divalente lineal de 2 a 20 (C2-20), 2 a 15 (C2-15), 2 a 10 (C2-10) o 2 a 6 (C2-6) átomos de carbono, o un radical hidrocarbonado divalente ramificado de 3 a 20 (C3-20), 3 a 15 (C3-15), 3 a 10 (C3-10) o 3 a 6 (C3-6) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinileno incluyen, pero no se limitan a etinileno, propinileno (incluyendo todas las formas isómeras, p. ej., 1-propinileno y propargileno), butinileno (incluyendo todas las formas isómeras, p. ej., 1 -butin-1 -ileno y 2-butin-1 -ileno), pentinileno (incluyendo todas las formas isómeras, p. ej., 1 -pentin-1 -ileno y 1 -metil-2-butin-1 -ileno), y hexinileno (incluyendo todas las formas isómeras, p. ej., 1-hexin-1-ileno).
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical hidrocarbonado monovalente cíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. En una realización, los grupos cicloalquilo pueden ser saturados o insaturados pero no aromáticos, y/o grupos bicíclicos con puente y/o sin puente, y/o condensados. En ciertas realizaciones, el cicloalquilo tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10) o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, biciclo[2.1.1 ]hexilo, biciclo[2.2.1]heptilo, decalinilo y adamantilo.
El término "cicloalquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado divalente cíclico, que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento. En una realización, los grupos cicloalquilo pueden ser saturados o insaturados pero no aromáticos, y/o grupos bicíclicos con puente y/o sin puente, y/o condensados. En ciertas realizaciones, el cicloalquileno tiene de 3 a 20 (C3-20), de 3 a 15 (C3-15), de 3 a 10 (C3-10) o de 3 a 7 (C3-7) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos cicloalquileno incluyen, pero no se limitan a ciclopropileno (p. ej., 1,1-ciclopropileno y 1,2-ciclopropileno), ciclobutileno (p. ej., 1,1 -ciclobutileno, 1,2-ciclobutileno o 1,3-ciclobutileno), ciclopentileno (p. ej., 1,1-ciclopentileno, 1,2-ciclopentileno o 1,3-ciclopentileno), ciclohexileno (p. ej., 1,1-ciclohexileno, 1,2-ciclohexileno, 1,3-ciclohexileno o 1,4-ciclohexileno), cicloheptileno (p. ej., 1,1-cicloheptileno, 1,2-cicloheptileno, 1,3-cicloheptileno o 1,4-cicloheptileno), decalinileno y adamantileno.
El término "arilo" se refiere a un radical hidrocarbonado aromático monocíclico monovalente o un radical hidrocarbonado aromático policíclico monovalente que contiene al menos un anillo hidrocarbonado aromático. En determinadas realizaciones, el arilo tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15) o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a fenilo, naftilo, fluorenilo, azulenilo, antrilo, fenantrilo, pirenilo, bifenilo y terfenilo. Arilo también se refiere a anillos de carbonos bicíclicos o tricíclicos, donde uno de los anillos es aromático y los otros pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftilo, indenilo, indanilo o tetrahidronaftilo (tetralinilo). En ciertas realizaciones, el arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "arileno" se refiere a un radical hidrocarbonado aromático monocíclico divalente o radical hidrocarbonado aromático policíclico divalente que contiene al menos un anillo hidrocarbonado aromático. En ciertas realizaciones, el arileno tiene de 6 a 20 (C6-20), de 6 a 15 (C6-15) o de 6 a 10 (C6-10) átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos arileno incluyen, pero no se limitan a fenileno, naftileno, fluorenileno, azulenileno, antrileno, fenantrileno, pirenileno, bifenileno y terfenileno. Arileno también se refiere a anillos de carbonos bicíclicos o tricíclicos, donde uno de los anillos es aromático y los otros pueden ser saturados, parcialmente insaturados o aromáticos, por ejemplo, dihidronaftileno, indenileno, indanileno o tetrahidronaftileno (tetralinileno). En determinadas realizaciones, el arileno puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo monovalente sustituido con uno o más grupos arilo. En ciertas realizaciones, el aralquilo tiene de 7 a 30 (C7-30), de 7 a 20 (C7-20) o de 7 a 16 (C7-16) átomos de carbono. Los ejemplos de grupos aralquilo incluyen, pero no se limitan a bencilo, 2-feniletilo y 3-fenilpropilo. En ciertas realizaciones, el aralquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático monocíclico monovalente o grupo aromático policíclico monovalente que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos en el anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, S y N. Los grupos heteroarilo están unidos al resto de una molécula a través del anillo aromático. Cada anillo de un grupo heteroarilo puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertas realizaciones, el heteroarilo tiene de 5 a 20, de 5 a 15 o de 5 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo, tiadiazolilo, tiazolilo, tienilo, tetrazolilo, triazinilo, y triazolilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a benzofuranilo, bencimidazolilo, benzoisoxazolilo, benzopiranilo, benzotiadiazolilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzotriazolilo, benzoxazolilo, furopiridilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, indolizinilo, indolilo, indazolilo, isobenzofuranilo, isobenzotienilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, naftiridinilo, oxazolopiridinilo, ftalazinilo, pteridinilo, purinilo, piridopiridilo, pirrolopiridilo, quinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, tiadiazolopirimidilo, y tienopiridilo. Los ejemplos de grupos heteroarilo tricíclicos incluyen, pero no se limitan a acridinilo, bencindolilo, carbazolilo, dibenzofuranilo, perimidinilo, fenantrolinilo, fenantridinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, y xantenilo. En ciertas realizaciones, el heteroarilo también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "heteroarileno" se refiere a un grupo aromático monocíclico divalente o grupo aromático policíclico divalente que contiene al menos un anillo aromático, en donde al menos un anillo aromático contiene uno o más heteroátomos en el anillo, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de O, S y N. Un grupo heteroarileno tiene al menos un enlace al resto de una molécula a través de su(s) anillo(s) aromático(s). Cada anillo de un grupo heteroarileno puede contener uno o dos átomos de O, uno o dos átomos de S y/o de uno a cuatro átomos de N, con la condición de que el número total de heteroátomos en cada anillo sea cuatro o menos y cada anillo contenga al menos un átomo de carbono. En ciertas realizaciones, el heteroarileno tiene de 5 a 20, de 5 a 15 o de 5 a 10 átomos en el anillo. Los ejemplos de grupos heteroarileno monocíclicos incluyen, pero no se limitan a furanileno, imidazolileno, isotiazolileno, isoxazolileno, oxadiazolileno, oxadiazolileno, oxazolileno, pirazinileno, pirazolileno, piridazinileno, piridileno, pirimidinileno, pirrolileno, tiadiazolileno, tiazolileno, tienileno, tetrazolileno, triazinileno y triazolileno. Los ejemplos de grupos heteroarileno bicíclicos incluyen, pero no se limitan a benzofuranileno, bencimidazolileno, benzoisoxazolileno, benzopiranileno, benzotiadiazolileno, benzotiazolileno, benzotienileno, benzotriazolileno, benzoxazolileno, furopiridileno, imidazopiridinileno, imidazotiazolileno, indolizinileno, indolileno, indazolileno, isobenzofuranileno, isobenzotienileno, isoindolileno, isoquinolinileno, isotiazolileno, naftiridinileno, oxazolopiridinileno, ftalazinileno, pteridinileno, purinileno, piridopiridileno, pirrolopiridileno, quinolinileno, quinoxalinileno, quinazolinileno, tiadiazolopirimidileno y tienopiridileno. Los ejemplos de grupos heteroarileno tricíclicos incluyen, pero no se limitan a acridinileno, bencindolileno, carbazolileno, dibenzofuranileno, perimidinileno, fenantrolinileno, fenantridinileno, fenarsazinileno, fenazinileno, fenotiazinileno, fenoxazinileno y xantenileno. En ciertas realizaciones, el heteroarileno también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico monovalente o sistema de anillo policíclico monovalente que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos seleccionados independientemente de O, S y N; y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclilo o heterocíclico tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6 átomos en el anillo. Los grupos heterociclilo están unidos al resto de una molécula a través del anillo no aromático. En ciertas realizaciones, el heterociclilo es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede estar condensado o con puente, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados y algunos anillos pueden estar parcial o totalmente saturados o ser aromáticos. El heterociclilo puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de dichos grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a azepinilo, benzodioxanilo, benzodioxolilo, benzofuranonilo, benzopiranonilo, benzopiranilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, benzotiopiranilo, benzoxazinilo, p-carbolinilo, cromanilo, cromonilo, cinolinilo, cumarinilo, decahidroisoquinolinilo, dihidrobencisotiazinilo, dihidrobencisoxazinilo, dihidrofurilo, dihidroisoindolilo, dihidropiranilo, dihidropirazolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidropirrolilo, dioxolanilo, 1,4-ditianilo, furanonilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, indolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isocromanilo, isocumarinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, oxazolidinonilo, oxazolidinilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, 4-piperidonilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiamorfolinilo, tiazolidinilo, tetrahidroquinolinilo y 1,3,5-tritianilo. En ciertas realizaciones, el heterocíclico también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "heterociclileno" se refiere a un sistema de anillo no aromático monocíclico divalente o un sistema de anillo policíclico divalente que contiene al menos un anillo no aromático, en donde uno o más de los átomos del anillo no aromático son heteroátomos independientemente seleccionados de O, S y N; y los átomos restantes del anillo son átomos de carbono. Los grupos heterociclileno están unidos al resto de una molécula a través del anillo no aromático. En ciertas realizaciones, el grupo heterociclileno tiene de 3 a 20, de 3 a 15, de 3 a 10, de 3 a 8, de 4 a 7 o de 5 a 6 átomos en el anillo. En ciertas realizaciones, el heterociclileno es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico, tricíclico o tetracíclico, que puede estar condensado o con puente, y en el que los átomos de nitrógeno o azufre pueden estar opcionalmente oxidados, los átomos de nitrógeno pueden estar opcionalmente cuaternizados y algunos anillos pueden estar parcial o totalmente saturados o ser aromáticos. El heterociclileno puede estar unido a la estructura principal en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado la creación de un compuesto estable. Los ejemplos de dichos grupos heterociclileno incluyen, pero no se limitan a azepinileno, benzodioxanileno, benzodioxolileno, benzofuranonileno, benzopiranonileno, benzopiranileno, benzotetrahidrofuranileno, benzotetrahidrotienileno, benzotiopiranileno, benzoxazinileno, p-carbolinileno, cromanileno, cromonileno, cinolinileno, cumarinileno, decahidroisoquinolinileno, dihidrobencisotiazinileno, dihidrobencisoxazinileno, dihidrofurileno, dihidroisoindolileno, dihidropiranileno, dihidropirazolileno, dihidropirazinileno, dihidropiridinileno, dihidropirimidinileno, dihidropirrolileno, dioxolanileno, 1,4-ditianileno, furanonileno, imidazolidinileno, imidazolinileno, indolinileno, isobenzotetrahidrofuranileno, isobenzotetrahidrotienileno, isocromanileno, isocumarinileno, isoindolinileno, isotiazolidinileno, isoxazolidinileno, morfolinileno, octahidroindolileno, octahidroisoindolileno, oxazolidinonileno, oxazolidinileno, oxiranileno, piperazinileno, piperidinileno, 4-piperidonileno, pirazolidinileno, pirazolinileno, pirrolidinileno, pirrolinileno, quinuclidinileno, tetrahidrofurileno, tetrahidroisoquinolinileno, tetrahidropiranileno, tetrahidrotienileno, tiamorfolinileno, tiazolidinileno, tetrahidroquinolinileno, y 1,3,5-tritianileno. En ciertas realizaciones, el heterocíclico puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q como se describe en el presente documento.
El término "halógeno", "haluro" o "halogeno-" se refiere a flúor, cloro, bromo y/o yodo.
La expresión "opcionalmente sustituido" pretende indicar que un grupo o sustituyente, tal como un grupo alquilo, alquileno, heteroalquileno, alquenilo, alquenileno, heteroalquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, aralquilo, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo o heterociclileno, puede estar sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, cada uno de los cuales se selecciona independientemente de, p. ej., (a) oxo (=O), ciano (-CN), halógeno, y nitro (-NO2); (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en una realización, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa. Como se usa en el presente documento, todos los grupos que pueden estar sustituidos están "opcionalmente sustituidos", salvo que se especifique lo contrario.
En una realización, cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo, y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh, y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
Las expresiones "ópticamente activo" y "enantioméricamente activo" se refieren a una colección de moléculas, que tiene un exceso enantiomérico de no menos de aproximadamente 50%, no menos de aproximadamente 70%, no menos de aproximadamente 80%, no menos de aproximadamente 90%, no menos de aproximadamente 91%, no menos de aproximadamente 92%, no menos de aproximadamente 93%, no menos de aproximadamente 94%, no menos de aproximadamente 95%, no menos de aproximadamente 96%, no menos de aproximadamente 97%, no menos de aproximadamente 98%, no menos de aproximadamente 99%, no menos de aproximadamente 99.5% o no menos de aproximadamente 99.8%. En ciertas realizaciones, el compuesto comprende aproximadamente 95% o más de un enantiómero y aproximadamente 5% o menos del otro enantiómero basado en el peso total del racemato en cuestión.
Al describir un compuesto ópticamente activo, se usan los prefijos R y S para indicar la configuración absoluta de la molécula alrededor de su(s) centro(s) quiral(es). El (+) y (-) se usan para indicar la rotación óptica del compuesto, es decir, la dirección en la que el compuesto ópticamente activo rota un plano de luz polarizada. El prefijo (-) indica que el compuesto es levorrotatorio, es decir, el compuesto rota el plano de la luz polarizada hacia la izquierda o en sentido contrario de las agujas del reloj. El prefijo (+) indica que el compuesto es dextrorrotatorio, es decir, el compuesto rota el plano de la luz polarizada hacia la derecha o en el sentido de las agujas del reloj. Sin embargo, el signo de rotación óptica, (+) y (-), no está relacionado con la configuración absoluta de la molécula, R y S.
La expresión "variante isotópica" se refiere a un compuesto que contiene una proporción no natural de un isótopo en uno o más de los átomos que constituyen dicho compuesto. En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, que incluyen, pero no se limitan a hidrógeno (1H), deuterio (2H), tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), flúor-18 (18F), fósforo-31 (31P), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-35 (35S), azufre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-36 (36Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), yodo-123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-127 (127I), yodo-129 (129I), y yodo-131 (131I). En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto está en una forma estable, es decir, no radiactiva. En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, que incluyen, pero no se limitan a hidrógeno (1H), deuterio (2H), carbono-12 (12C), carbono-13 (13C), nitrógeno-14 (14N), nitrógeno-15 (15N), oxígeno-16 (16O), oxígeno-17 (17O), oxígeno-18 (18O), flúor-17 (17F), fósforo-31 (31P), azufre-32 (32S), azufre-33 (33S), azufre-34 (34S), azufre-36 (36S), cloro-35 (35Cl), cloro-37 (37Cl), bromo-79 (79Br), bromo-81 (81Br), y yodo-127 (127I). En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto está en una forma inestable, es decir, radiactiva. En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto contiene proporciones no naturales de uno o más isótopos, incluyendo, pero no limitados a tritio (3H), carbono-11 (11C), carbono-14 (14C), nitrógeno-13 (13N), oxígeno-14 (14O), oxígeno-15 (15O), flúor-18 (18F), fósforo-32 (32P), fósforo-33 (33P), azufre-35 (35s ), cloro-36 (36Cl), yodo-123 (123I), yodo-125 (125I), yodo-129 (129I) y yodo-131 (131I). Se entenderá que, en un compuesto como se proporciona en el presente documento, cualquier hidrógeno puede ser 2H, por ejemplo, o cualquier carbono puede ser 13C, como ejemplo, o cualquier nitrógeno puede ser 15N, como ejemplo, y cualquier oxígeno puede ser 18O, donde sea factible según el criterio de un experto. En ciertas realizaciones, una "variante isotópica" de un compuesto contiene proporciones no naturales de deuterio.
El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado por una o más moléculas de un soluto, p. ej., un compuesto proporcionado en el presente documento, y una o más moléculas de un disolvente, que están presentes en cantidad estequiométrica o no estequiométrica. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, metanol, etanol, n-propanol, isopropanol y ácido acético. En ciertas realizaciones, el disolvente es farmacéuticamente aceptable. En una realización, el complejo o agregado está en una forma cristalina. En otra realización, el complejo o agregado está en una forma no cristalina. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato. Los ejemplos de hidratos incluyen, pero no se limitan a un hemihidrato, monohidrato, dihidrato, trihidrato, tetrahidrato y pentahidrato. La frase "un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable" tiene el mismo significado que la frase "(i) un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros, o una variante isotópica del compuesto al que se hace referencia en el mismo; (ii) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del compuesto al que se hace referencia en el mismo; o (iii) una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de un solo enantiómero, una mezcla racémico, una mezcla de diastereoisómeros, o una variante isotópica del compuesto al que se hace referencia en el mismo".
Como se usa en el presente documento, las abreviaturas para cualquier grupo protector, aminoácidos y otros compuestos, a menos que se indique lo contrario, están de acuerdo con su uso común o abreviaturas reconocidas, incluyendo las abreviaturas encontradas en J. Org. Chem. 2007, 72, 23A-24A o abreviaturas establecidas por la Comisión de Nomenclatura Bioquímica de la IUPAC-IUB (Biochem. 1972, 11, 942-944).
Compuestos
En un ejemplo, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000016_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;
Figure imgf000016_0002
R2 es alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; L1 es un enlace, -O-, -S-, -N(R1A)- o -C(R1AR1B)-, en donde cada R1A y R1B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
L2 es cicloalquileno C3-10, arileno C6-14, aralquileno C7-15, heteroarileno o heterociclileno;
T es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= o -C(R4)2-;
U es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= o -C(R5)2-;
V es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= o -C(R6)2-;
W es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= o -C(R7)2-;
X e Y son cada uno independientemente C o N;
Z es NR2A o CR2AR2B, en donde cada R2A y R2B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c;
cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
cada R1e, R1f y R1g es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
con la condición de que no más de uno de T, U, V y W es un enlace; y
con la condición de que, cuando L1 es un enlace, al menos uno de R4, R5, R6 y R7 es bromo, -OR1a o -NR1bR1c, en donde R1a es alquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, aralquilo, aralquileno, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo y heterociclileno está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
En otro ejemplo, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000017_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;
R1 es (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; R2 es alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
L2 es cicloalquileno C3-10, arileno C6-14, aralquileno C7-15, heteroarileno o heterociclileno;
T es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R4)-, -C(R4)= o -C(R4)2-;
U es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R5)-, -C(R5)= o -C(R5)2-;
V es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R6)-, -C(R6)= o -C(R6)2-;
W es un enlace, -O-, -S-, -N=, -N(R7)-, -C(R7)= o -C(R7)2-;
X e Y son cada uno independientemente C o N;
Z es NR2A o CR2AR2B, en donde cada R2A y R2B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
R4, R5, R6, R7 y L1 son:
(i) cada R4, R5 y R6 es independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo
C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a,
-C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c;
cada R7 es independientemente bromo, -OR7a o -NR7bR7c;
R7a es alquilo C4-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
R7b y R7c es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo
C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R7b y R7c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
L1 es un enlace;
(ii) cada R4, R5, R6 y R7 es independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; con la condición de que al menos uno de R4, R5, R6 y R7 no es hidrógeno; y
L1 es -O-, -S-, -N(R1A)- o -C(R1AR1B)-, en donde cada R1A y R1B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo;
y
cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
con la condición de que no más de uno de T, U, V, y W es un enlace;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, aralquilo, aralquileno, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo y heterociclileno está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independi hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o
cuatro sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000019_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, L1, L2, T, U, V, W, X Y, y Z son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000019_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, R4, R5, R6, R7, L1, L2 y Z son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula IV:
Figure imgf000019_0003
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, R4, R5, R6, R7, L1, L2 y Z son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula V:
Figure imgf000020_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato profármaco del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, R4, R5, R6, R7, L1, L2 y Z son
cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I, y el símbolo
Figure imgf000020_0002
representa que el anillo de 6 miembros contiene un átomo de N en el anillo.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula VI:
Figure imgf000020_0003
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R \ R2, R4 R5 R6, R7, L \ L2 y Z son cada uno
como se describen en el presente documento para la fórmula I; y el símbolo
Figure imgf000020_0004
representa que el anillo de 6 miembros contiene un átomo de N en el anillo.
En otro ejemplo descrito, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula VII:
Figure imgf000020_0005
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, R4, R5, R7, L1, L2 y Z son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula VIII:
Figure imgf000020_0006
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde:
R7a es (i) alquilo C i-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; y
R1, R2, R4, R5, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, L1, L2, Q y Z son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula IX:
Figure imgf000021_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde:
m es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4 , 5 , 6, 7, 8, 9 o 10;
n es un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6 ;
cada RL es independientemente (i) hidrógeno; o (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; o
dos RL juntos, cuando hay dos o más RL unidos al mismo anillo, están unidos entre sí para formar (i) un enlace, -O-, -NRN- o -S-; o (ii) alquileno C1-6, heteroalquileno C1-6, alquenileno C2-6 o heteroalquenileno C2-6, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q;
RN es (a) hidrógeno; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; (c) -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; y
R1, R2, R4, R5, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, R7a y Q son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula X:
Figure imgf000021_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R1, R2, R4, R5, R6 y R7a son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XI:
Figure imgf000022_0001
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1 y R7a son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XIa:
Figure imgf000022_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R2n es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q o -OR1a y R1, R1a, R7a y Q son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I; en un ejemplo, R2n es metilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -Oh o -OCH3.
En ciertos ejemplos en la fórmula VIII, IX, X, XI o XIa, R7a es:
Figure imgf000022_0003
Figure imgf000023_0001
en donde:
cada R1a y R1b es como se describe en el presente documento para la fórmula I; en un ejemplo, R1a es hidrógeno, metilo, etilo, difluorometilo o trifluorometilo; en otro ejemplo, R1b es hidrógeno, metilo, metilo, etilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-hidroxietilo o etenilo;
p y q son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 3, con la condición de que el total de p y q no sea menor de 1 ;
cada r es independientemente un número entero de 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6.
En ciertos ejemplos, en la fórmula VIII, IX, X, XI o XIa, R7a es:
Figure imgf000023_0002
En un ejemplo, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula Xlb:
Figure imgf000023_0003
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno independientemente un número entero de 0, 1,2 o 3 ; y R1 y R2n son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I. En otro ejemplo, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XIc:
Figure imgf000024_0001
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula Xld:
Figure imgf000024_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I o XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula Xle:
Figure imgf000024_0003
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula Xlf:
Figure imgf000024_0004
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I o XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula Xlg:
Figure imgf000025_0001
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula Xlh:
Figure imgf000025_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se describen en el presente documento para las fórmulas I o XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula Xli:
Figure imgf000025_0003
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XII:
Figure imgf000025_0004
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde:
R7b es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c;
R7c es (i) hidrógeno; o (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (iii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; o
R7b y R7c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; y
R1, R2, R4, R5, R6, R1a, R1b, R1c, R1d, L1, L2, Q y Z son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XIII:
Figure imgf000026_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, R4, R5, R6, R7b y R7c son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XIV:
Figure imgf000026_0002
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R7b y R7c son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XIVa:
Figure imgf000026_0003
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R7b y R7c son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En ciertos ejemplos, en las fórmulas XII, XIII, XIV o XIVa, R7b es:
Figure imgf000027_0001
en donde:
cada R1a y R1b es como se describe en el presente documento para la fórmula I; en un ejemplo, R1a es hidrógeno, metilo, etilo, difluorometilo o trifluorometilo; en otro ejemplo, R es hidrógeno, metilo, metilo, etilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-hidroxietilo o etenilo;
cada p y q es independientemente un número entero de 0, 1, 2 o 3, con la condición de que el total de p y q no es menor de 1 ; y
cada r es independientemente un número entero de 0, 1, 2, 3 , 4 , 5 o 6.
En ciertos ejemplos, en la fórmula XII, XIII, XIV o XIVa, R7c es hidrógeno, metilo, etilo, difluorometilo o trifluorometilo. En ciertos ejemplos, en la fórmula XII, XIII, XIV o XIVa, el resto -NR7aR7b es:
Figure imgf000027_0002
en donde cada R1a es como se describe en el presente documento para la fórmula I; en un ejemplo, R1a es hidrógeno, metilo, etilo, difluorometilo o trifluorometilo.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XV:
Figure imgf000028_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, R4, R5, R6, L1, y L2 y Z son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XVI:
Figure imgf000028_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, R4, R5 y R6 son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XVII:
Figure imgf000028_0003
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R4, R5 y R6 son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XVIIa:
Figure imgf000028_0004
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R3n es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q o -OR1a y R1, R4, R5, R6, R1a y Q son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I; en un ejemplo, R3n es metilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -Oh o -OCH3.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XVIII:
Figure imgf000029_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde:
R6a es (i) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o (ii) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c; y
R1, R2, R4, R5, R7, R1a, R1b, R1c, R1d, L1, L2, Q y Z son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula I.
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XIX:
Figure imgf000029_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde
R1 se selecciona de:
Figure imgf000029_0003
Figure imgf000030_0001
R2 es arilo o heteroarilo C6-14;
R4, R5 y R7 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2NR1bR1c;
R6a es cicloalquilo C3-10, arilo C6-14, heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)pNRgRh, y -S(O)2NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, arilo C6-14, aralquilo C7-15, heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XX:
Figure imgf000030_0002
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R7 y R6a son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XIX; en una realización, R7 es metilo, difluorometilo, trifluorometilo o -OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento para la fórmula XIX.
En otra realización todavía, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXa:
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R2n es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q o -OR1a y R1, R7, R1a, R6a y Q son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XIX; en una realización, R7 es cloro, metilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo o -OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento para la fórmula XIX; en otra realización, R2n es metilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -OH o -OCH3.
En ciertas realizaciones, en la fórmula XIX, XX o XXa, R6a es:
Figure imgf000031_0001
en donde R1a y R1b son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XIX, y p y q son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 3, con la condición de que el total de p y q no es menor que 1; en donde R1a y R1b son cada uno como se definen en el presente documento y cada r es independientemente un número entero de 0, 1, 2 , 3 , 4, 5 o 6.
En ciertas realizaciones, en la fórmula XIX, XX o XXa, R6a es:
Figure imgf000032_0001
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXb:
Figure imgf000032_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1 y R2n son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XIX y u y v son cada uno independientemente un número entero de 0, 1,2 o 3. En otra realización, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXc:
Figure imgf000032_0003
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XXb.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXd:
Figure imgf000032_0004
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se definen en el presente documento para las fórmulas XIX y XXb.
En otra realización todavía, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXe:
Figure imgf000033_0001
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se definen en el presente documento para las fórmulas XIX y XXb.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXf:
Figure imgf000033_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se definen en el presente documento para las fórmulas XIX y XXb.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXg:
Figure imgf000033_0003
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XXb.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXh:
Figure imgf000033_0004
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1 y R2n son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XIX y s y t son cada uno como se definen en el presente documento para u y v en la fórmula XXb.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXi:
Figure imgf000034_0001
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XXb.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXj:
Figure imgf000034_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se definen en el presente documento para las fórmulas XIX y XXb.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXk:
Figure imgf000034_0003
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se definen en el presente documento para la fórmula XXb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXI:
Figure imgf000034_0004
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable;
Figure imgf000034_0005
Figure imgf000035_0001
R2 es alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 -10 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo;
L1 es un enlace, -O-, -S-, -N(R1A)- o -C(R1AR1B)-, en donde cada R1A y R1B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo;
L2 es cicloalquileno C3 -10 , arileno C6 -14 , aralquileno C7 -15 , heteroarileno o heterociclileno;
Z es NR2A o CR2AR2B, en donde cada R2A y R2B es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -6 , alquenilo
C2 - 6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo;
R4 y R6 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 -10 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2 R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2 NR1bR1c;
R5a es alquilo C1 -6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo;
cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo; y
cada R1e, R1f y R1g es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo
C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquileno, arilo, arileno, aralquilo, aralquileno, heteroarilo, heteroarileno, heterociclilo, y heterociclileno está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro, sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro;
(b) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2 Ra, -S(O)NRbRc, y -S(O)2 NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es i hidrógeno; (ii) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más, en un ejemplo, uno, dos, tres o cuatro sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRgRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2, -OS(O)Rf, -OS(O)2Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NRgRh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2 Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2 NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo
C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 - 6 , cicloalquilo C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXII:
Figure imgf000036_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2, R4, R6 y R5a son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XXI.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIII:
Figure imgf000036_0002
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R4, R6 y R5a son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XXI.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIII:
Figure imgf000036_0003
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R4, R6, R2n y R5a son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XXI.
En ciertos ejemplos, en cualquiera de las fórmulas XXI a XXIV, R5a es:
Figure imgf000036_0004
en donde p y q son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XXI.
En un ejemplo, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIVa:
Figure imgf000037_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se describen en el presente documento para las fórmulas XXI y XIb.
En otro ejemplo, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIVb:
Figure imgf000037_0002
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIVc:
Figure imgf000037_0003
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se describen en el presente documento para las fórmulas XXI y XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIVd:
Figure imgf000037_0004
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIVe:
Figure imgf000038_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se describen en el presente documento para las fórmulas XXI y XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIVf:
Figure imgf000038_0002
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se describen en el presente documento para la fórmula XIb.
En otro ejemplo más, se describe en el presente documento un compuesto de fórmula XXIVg:
Figure imgf000038_0003
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde R1, R2n, u y v son cada uno como se definen en el presente documento.
En otro ejemplo más se proporciona en el presente documento un compuesto de fórmula XXIVh:
Figure imgf000038_0004
o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; en donde u y v son cada uno como se describen en el presente documento para las fórmulas XXI y XIb.
Los grupos, R1, R2, R4, R5, R7, R2n, R5a, R6a, R7a, R7b, R7c, p, q, r, u y v en las fórmulas XIX, XX, XXa a XXk, se definen además en el presente documento. Todas las combinaciones de las realizaciones proporcionadas en el presente documento para dichos grupos están dentro del alcance de esta descripción. También los grupos R1, R2, R4, R5, R6, R7, R2n, R3n, R5a, R6a, R7a, R7b, R7c, L1, L2, T, U, V, W, X, Y, Z, m, n, p, q, r, u y v, como se describen adicionalmente en las fórmulas I a XXIV, XIa a XIi, XVIIa, y XXIVa a XXIVh, se ilustran además en el presente documento.
En ciertos ejemplos, R1 es hidrógeno. En ciertos ejemplos, R1 es ciano. En ciertos ejemplos, R1 es halógeno. En ciertos ejemplos, R1 es fluoro, cloro, bromo o yodo. En ciertos ejemplos, R es fluoro o cloro. En ciertos ejemplos, R1 es nitro. En ciertos ejemplos, R1 es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R1 es alquenilo C2 - 6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R1 es alquinilo C2-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R1 es cicloalquilo C3 - 7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R1 es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R1 es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R1 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R1 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertos ejemplos, R1 es -C(O)R1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -C(O)OR1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -C(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -C(NR1a)NR1bR1c, en donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OR1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OC(O)R1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OC(O)OR1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OC(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, en donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OS(O)R1a, en donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OS(O)2 R1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OS(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -OS(O)2 NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1aC(O)R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1aC(O)OR1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1aC(O)NR1bR1c, en donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, en donde R1a, R1b, R1c y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1aS(O)R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1aS(O)2 R1d, en donde R1a y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1aS(O)NR1bR1c, en donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos R1 es -NR1aS(O)2 NR1bR1c, en donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos R1 es -SR1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -S(O)R1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -S(O)2 R1a, en donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -S(O)NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -S(O)2 NR1bR1c, en donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento.
En ciertos ejemplos, R1 es -C(O)CR1e=CR1fCR1g, en donde R1e, R1f y R1g son cada uno como se describen en el
Figure imgf000039_0001
presente documento. En ciertos ej
describen en el presente documento
son cada uno como se describen e R1a, R1e, R1f y R1g son cada un
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es -S(O)CR1e=CR1fCR1g, en donde R1e, R1f y R1g son cada uno como se describen en el presente documento. En o R'g
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ciertos ejemplos, R1 es R ’ en donde R1e, R1f y R1g son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es -NR1aS(O)CR1e=CR1eCR1g, en donde R1a, R1e, R1f y R1g son cada uno como
Figure imgf000039_0002
se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es en donde R1a, R1e, R1f y R1g son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R1 es en ciertos ejemplos, R1 es -NR1aS(C>2)CR1e=CR1fCR1g, en donde R1a, R1e, R1f y R1g son cada uno como se describen en el presente documento.
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R lf
ii R d l e '
En ciertos ejemplos, R1 es O en donde R1a, R1e, R1f y R1g son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos R1a, R1e, R1g y R1g son todos hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R1 se selecciona de:
Figure imgf000040_0001
En ciertas realizaciones, R1 se selecciona de:
Figure imgf000041_0001
En ciertos ejemplos, R2 es alquilo Ci-6, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R2 es alquenilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R2 es alquinilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R2 es cicloalquilo C3 -7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo o metil-fenilo. En ciertas realizaciones, R2 es fenilo, 3-metilfenilo o 4-((2-(metilcarbamoil)piridin-4-il)oxi)fenilo. En ciertos ejemplos, R2 es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo monocíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo de 5 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo de 6 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es piridinilo o piridazinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es hidroxi-piridinilo, metoxi-piridinilo, metil-piridinilo, difluorometil-piridinilo, trifluorometil-piridinilo, metilaminocarbonil-piridinilo o metil-piridazinilo. En ciertas realizaciones, R2 es 2-hidroxi-piridin-4-ilo, 2-metoxi-piridin-4-ilo, 2-metil-piridin-4-ilo, 2-monofluorometil-piridin-4-ilo, 2-difluorometil-piridin-4-ilo, 2-trifluorometil-piridin-4-ilo, 2-metilaminocarbonil-piridin-4-ilo o 3-metil-piridazin-5-ilo. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo bicíclico, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es heteroarilo 5,6-condensado, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es benzo[c][1,2,5]oxodiazolilo o benzo[c][1,2,5]tiodiazolilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2 es benzo[c][1,2,5]oxodiazol-5-ilo o benzo[c][1,2,5]tiodiazol-5-ilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R2 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R2 es heterociclilo monocíclico o bicíclico de 4 a 12 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertas realizaciones, R4 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R4 es ciano. En ciertas realizaciones, R4 es halógeno. En ciertas realizaciones, R4 es fluoro, cloro, bromo o yodo. En ciertas realizaciones, R4 es nitro. En ciertas realizaciones, R4 es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R4 es alquenilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R4 es alquinilo C2 - 6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R4 es cicloalquilo C3 -7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R4 es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R4 es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R4 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R4 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertas realizaciones, R4 es -C(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -C(O)OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -C(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -C(NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OC(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OC(O)OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OC(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OS(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OS(O)2 R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OS(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -OS(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -NR1aC(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -NR1aC(O)OR1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -NR1aC(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, donde R1a, R1b, R1c y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es NR1aS(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -NR1aS(O)2 R1d, donde R1a y R1d están definidos cada uno en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -NR1aS(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -NR1aS(O)2 NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -SR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -S(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -S(O)2 R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -S(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R4 es -S(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, dos R4 están unidos entre sí para formar =O.
En ciertas realizaciones, R5 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R5 es ciano. En ciertas realizaciones, R5 es halógeno. En ciertas realizaciones, R5 es fluoro, cloro, bromo o yodo. En ciertas realizaciones, R5 es nitro. En ciertas realizaciones, R5 es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es alquenilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es alquinilo C2 - 6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es cicloalquilo C3 -7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es piperazinilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es 4-acetilpiperazinilo.
En ciertas realizaciones, R5 es -C(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -C(O)OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -C(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -C(NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -Oalquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es -OCH3 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es trifluorometoxi. En ciertas realizaciones, R5 es -O-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es -O-piperidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es piperid-4-iloxi, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es 1 -etil-piperid-4-iloxi. En ciertas realizaciones, R5 es -OC(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -OC(O)OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -OC(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -OS(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -OS(O)2 R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -OS(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -OS(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aC(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NHC(O)-alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es -NHC(O)-metilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5 es acetamido. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aC(O)OR1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aC(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, donde R1a, R1b, R1c y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aS(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aS(O)2 R1d, donde R1a y R1d están definidos cada uno en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aS(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -NR1aS(O)2 NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -SR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -S(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -S(O)2 R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -S(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R5 es -S(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, dos R5 están unidos entre sí para formar =O.
En ciertos ejemplos, R6 es hidrógeno. En ciertos ejemplos, R6 es ciano. En ciertos ejemplos, R6 es halógeno. En ciertos ejemplos, R6 es fluoro, cloro, bromo o yodo. En ciertos ejemplos, R6 es nitro. En ciertos ejemplos, R6 es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es alquenilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es alquinilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno 0 más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es cicloalquilo C3 -7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertos ejemplos, R6 es -C(O)R1a, donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -C(O)OR1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -C(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -C(NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -OR1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -O-alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es -O-etilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es 2-metoxi-etoxi. En ciertos ejemplos, R6 es -O-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6 es -O-piperidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es piperid-4-iloxi, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6 es 1 -etil-piperid-4-iloxi. En ciertos ejemplos, R6 es -OC(O)R1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -OC(O)OR1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -OC(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -OS(O)R1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -OS(O)2 R1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -OS(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -OS(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertas realizaciones, R6 es -NR1aC(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -NR1a C(O)OR1d, donde R1a y R1d son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -NR1aC(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, donde R1a, R1b, R1c y R1d son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -NR1aS(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -NR1aS(O)2 R1d, donde R1a y R1d son cada uno ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos R6 es -NR1aS(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos R6 es -NR1aS(O)2 NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -SR1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos R6 es -S(O)R1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -S(O)2 R1a, donde R1a es como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -S(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, R6 es -S(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como los ejemplos del presente documento. En ciertos ejemplos, dos R6 están unidos entre sí para formar =O.
En ciertas realizaciones, R7 es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R7 es ciano. En ciertas realizaciones, R7 es halógeno. En ciertas realizaciones, R7 es fluoro, cloro, bromo o yodo. En ciertas realizaciones, R7 es cloro. En ciertas realizaciones, R7 es bromo. En ciertas realizaciones, R7 es nitro. En ciertas realizaciones, R7 es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es alquenilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es alquinilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es cicloalquilo C3 - 7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertas realizaciones, R7 es -C(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -C(O)OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -C(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -C(NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -O­ alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es -O-etilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es 2-metoxi-etoxi. En ciertas realizaciones, R7 es -O-heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es -O-piperidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7 es piperid-4-iloxi, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6 es 1 -etil-piperid-4-iloxi, 1 -acetil-piperid-4-iloxi o 1 -acriloil-piperid-4-iloxi. En ciertas realizaciones, R7 es -OC(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -OC(O)OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -OC(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -OC(=NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -OS(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -OS(O)2 R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -OS(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -OS(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1aC(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1aC(O)OR1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1aC(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, donde R1a, R1b, R1c y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1aS(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1aS(O)2 R1d, donde R1a y R1d están definidos cada uno en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1aS(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -NR1aS(O)2 NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -SR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -S(O)R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -S(O)2 R1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -S(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, R7 es -S(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertas realizaciones, dos R7 están unidos entre sí para formar =O.
En ciertas realizaciones, R2n es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2n es metilo o etilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2n es metilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En ciertas realizaciones, R2n es -OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertas realizaciones, R2n es -OH. En ciertas realizaciones, R2n es -O-alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R2n es metoxi.
En ciertos ejemplos, R3n es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3n es metilo o etilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3n es metilo, monofluorometilo, difluorometilo o trifluorometilo. En ciertos ejemplos, R3n es -OR1a, donde R1a es como se define en el presente documento. En ciertos ejemplos, R3n es -OH. En ciertos ejemplos, R3n es -O-alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R3n es metoxi.
En ciertas realizaciones, R5a es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es metilo o etilo, cada uno opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es trifluorometilo o 2-metoxietilo. En ciertas realizaciones, R5a es alquenilo C2 - 6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es alquinilo C2 - 6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es cicloalquilo C3 - 7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es piperidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es piperid-4-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R5a es 1 -etil-piperid-4-ilo.
En ciertos ejemplos, R6a es alquilo C1 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6a es metilo o etilo, cada opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6a es trifluorometilo o 2-metoxietilo. En ciertos ejemplos, R6a es alquenilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6a es alquinilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6a es cicloalquilo C3 -7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6a es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, R6a es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6a es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6a es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6a es piperidilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6a es piperid-4-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R6a es 1 -etil-piperid-4-ilo.
En ciertos ejemplos, R6a es -C(O)R1a, donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -C(O)OR1a, donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -C(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -C(NR1a)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1aC(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1aC(O)OR1d, donde R1a y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1aC(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, donde R1a, R1b, R1c y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1aS(O)R1d, donde R1a y R1d son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1aS(O)2 R1d, donde R1a y R1d están cada uno descritos en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1aS(O)NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -NR1aS(O)2 NR1bR1c, donde R1a, R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -S(O)R1a, donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -S(O)2 R1a, donde R1a es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -S(O)NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, R6a es -S(O)2 NR1bR1c, donde R1b y R1c son cada uno como se describen en el presente documento.
En ciertas realizaciones, R7a es alquilo C4 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7a es alquenilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7a es alquinilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7a es cicloalquilo C3 -7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7a es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7a es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7a es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7a es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertas realizaciones, R7b es alquilo C4 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7b es alquenilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7b es alquinilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7b es cicloalquilo C3 -7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7b es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7b es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7b es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7b es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertas realizaciones, R7c es hidrógeno. En ciertas realizaciones, R7c es alquilo C4 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7c es alquenilo C2 - 6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7c es alquinilo C2 -6 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7c es cicloalquilo C3 -7 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7c es arilo C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7c es aralquilo C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7c es heteroarilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertas realizaciones, R7c es heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertas realizaciones, R7b y R7c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertos ejemplos, L1 es un enlace. En ciertos ejemplos, L1 es -O-. En ciertos ejemplos, L1 es -S-. En ciertos ejemplos, L1 es -N(R1A)-, en donde R1A es como se define en el presente documento. En ciertos ejemplos, L1 es -N(R1A)-, en donde R1A es hidrógeno o metilo. En ciertos ejemplos, L1 es -C(R1AR1B)-, en donde R1A y R1B son cada uno como se definen en el presente documento. En ciertos ejemplos, L1 es -CH2 -.
En ciertos ejemplos, L2 es cicloalquileno C3 -10 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, L2 es arileno C6 -14 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, L2 es aralquileno C7 -15 , opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, L2 es heteroarileno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q. En ciertos ejemplos, L2 es heterociclileno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
En ciertos ejemplos, L2 es:
Figure imgf000045_0001
en donde:
s es un número entero de 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10; y
RL y r son cada uno como se describen en el presente documento.
En ciertos ejemplos, L2 es:
Figure imgf000046_0001
en donde s es como se describe en el presente documento.
En ciertos ejemplos, L2 es:
r .
( f v ® 1
*
en donde RL, r y s son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, L2 es:
Figure imgf000046_0002
en donde s es como se describe en el presente documento.
En ciertos ejemplos, L2 es:
Figure imgf000046_0003
en donde:
t es un número entero de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; y
RL y r son cada uno como se describen en el presente documento.
En ciertos ejemplos, L2 es:
Figure imgf000046_0004
en donde t es como se describe en el presente documento.
En ciertos ejemplos, L2 es:
Figure imgf000046_0005
en donde RL, r y t son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, L2 es:
en donde t es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, L1-L2 es:
Figure imgf000048_0001
en donde el símbolo
Figure imgf000048_0002
representa que el anillo de 6 miembros contiene de uno a tres átomos de N en el anillo y cada azufre está opcionalmente oxidado como sulfóxido o sulfona.
En ciertos ejemplos, L1-L2 es:
Figure imgf000049_0001
En ciertos ejemplos, T es un enlace. En ciertos ejemplos, T es -O-. En ciertos ejemplos, T es -S-. En ciertos ejemplos, T es -N=. En ciertos ejemplos, T es -N(R4)-, en donde R4 es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, T es -C(R4)=, en donde R4 es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, T es -C(R4)2 -, en donde R4 es como se describe en el presente documento.
En ciertos ejemplos, U es un enlace. En ciertos ejemplos, U es -O-. En ciertos ejemplos, U es -S-. En ciertos ejemplos, U es -N=. En ciertos ejemplos, U es -N(R5)-, en donde R5 es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, U es -C(R5)=, en donde R5 es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, U es -C(R5)2 -, en donde R5 es como se describe en el presente documento.
En ciertos ejemplos, V es un enlace. En ciertos ejemplos, V es -O-. En ciertos ejemplos, V es -S-. En ciertos ejemplos, V es -N=. En ciertos ejemplos, V es -N(R6)-, en donde R6 es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, V es -C(R6)=, en donde R6 es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, V es -C(R6)2 -, en donde R6 es como se describe en el presente documento.
En ciertos ejemplos, W es un enlace. En ciertos ejemplos, W es -O-. En ciertos ejemplos, W es -S-. En ciertos ejemplos, W es -N=. En ciertos ejemplos, W es -N(R7)-, en donde R7 es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, W es -C(R7)=, en donde R7 es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, W es -C(R7)2 -, en donde R7 es como se describe en el presente documento.
En ciertos ejemplos, X es C. En ciertas realizaciones, X es N.
En ciertos ejemplos, Y es C. En ciertas realizaciones, Y es N.
En ciertos ejemplos, Z es NR2A, en donde R2A es como se describe en el presente documento. En ciertos ejemplos, Z es NH. En ciertos ejemplos, Z es CR2AR2B, en donde R2A y R2B son cada uno como se describen en el presente documento. En ciertos ejemplos, Z es CH2.
En ciertos ejemplos, m es 0. En ciertos ejemplos, m es 1. En ciertos ejemplos, m es 2. En ciertos ejemplos, m es 3. En ciertos ejemplos, m es 4. En ciertos ejemplos, m es 5. En ciertos ejemplos, m es 6. En ciertos ejemplos, m es 7. En ciertos ejemplos, m es 8. En ciertos ejemplos, m es 9. En ciertos ejemplos, m es 10.
En ciertos ejemplos, n es 0. En ciertos ejemplos, n es 1. En ciertos ejemplos, n es 2. En ciertos ejemplos, n es 3. En ciertos ejemplos, n es 4. En ciertos ejemplos, n es 5. En ciertos ejemplos, n es 6.
En ciertas realizaciones, p es 0. En ciertas realizaciones, p es 1. En ciertas realizaciones, p es 2. En ciertas realizaciones, p es 3.
En ciertas realizaciones, q es 0. En ciertas realizaciones, q es 1. En ciertas realizaciones, q es 2. En ciertas realizaciones, q es 3.
En ciertas realizaciones, r es 0. En ciertas realizaciones, r es 1. En ciertas realizaciones, r es 2. En ciertas realizaciones, r es 3. En ciertas realizaciones, r es 4. En ciertas realizaciones, r es 5. En ciertas realizaciones, r es 6. En ciertas realizaciones, u es 0. En ciertas realizaciones, u es 1. En ciertas realizaciones, u es 2. En ciertas realizaciones, u es 3.
En ciertas realizaciones, v es 0. En ciertas realizaciones, v es 1. En ciertas realizaciones, v es 2. En ciertas realizaciones, v es 3.
En una realización, se proporciona en el presente documento el compuesto:
Figure imgf000050_0001
y variantes isotópicas del mismo; y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
En otra realización más, se proporciona en el presente documento un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Figure imgf000050_0002
Figure imgf000051_0001
y variantes isotópicas del mismo; y sales y solvatos del mismo farmacéuticamente aceptables.
Se pretende que los compuestos proporcionados en el presente documento abarquen todos los estereoisómeros posibles, a menos que se especifique una estereoquímica particular. Cuando el compuesto proporcionado en el presente documento contiene un grupo alquenilo o alquenileno, el compuesto puede existir como uno o una mezcla de isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son interconvertibles, el compuesto puede existir como un solo tautómero o una mezcla de tautómeros. Esto puede tomar la forma de tautomería de protones en el compuesto que contiene, por ejemplo, un grupo imino, ceto u oxima; o la denominada tautomería de valencia en el compuesto que contiene un resto aromático. Se deduce que un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomería.
Por ejemplo, el compuesto de Fórmula I, cuando Z es -NH-, puede existir en cualquiera de las siguientes formas tautómeras como se muestra a continuación.
Figure imgf000052_0001
Los compuestos proporcionados en la presente pueden ser enantioméricamente puros, tal como un solo enantiómero o un solo diastereómero, o ser mezclas estereoisoméricas, tal como una mezcla de enantiómeros, p. ej., una mezcla racémica de dos enantiómeros; o una mezcla de dos o más diastereómeros. Así pues, un experto en la técnica reconocerá que la administración de un compuesto en su forma (R) es equivalente, para compuestos que experimentan epimerización in vivo, a la administración del compuesto en su forma (S). Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen la síntesis a partir de un precursor ópticamente puro adecuado, síntesis asimétrica a partir de materiales de partida aquirales o resolución de una mezcla enantiomérica, por ejemplo, cromatografía quiral, recristalización, resolución, formación de sal diastereoisómera o derivatización en aductos diastereómeros seguido de separación.
Cuando el compuesto proporcionado en el presente documento contiene un resto ácido o básico, también se puede proporcionar como una sal farmacéuticamente aceptable. Véase Berge et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19; y Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, and Use; Stahl y Wermuth, Ed.; Wiley-VCH y VHCA: Zurich, Suiza, 2002.
Los ácidos adecuados para usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido bórico, ácido (+)-canfórico, ácido canforsulfónico, ácido (+)-(1 S)-canfor-10-sulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido ciclohexanosulfámico, ácido dodecilsulfúrico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido a-oxoglutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido yodhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido láurico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido perclórico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido sacárico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido undecilénico y ácido valérico.
Las bases adecuadas para usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a bases inorgánicas tales como hidróxido de magnesio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, hidróxido de cinc o hidróxido de sodio; y bases orgánicas, tales como aminas primarias, secundarias, terciarias y cuaternarias, alifáticas y aromáticas, incluyendo L-arginina, benetamina, benzatina, colina, deanol, dietanolamina, dietilamina, dimetilamina, dipropilamina, diisopropilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilamina, etilendiamina, isopropilamina, W-metilglucamina, hidrabamina, 1H-imidazol, L-lisina, morfolina, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, metilamina, piperidina, piperazina, propilamina, pirrolidina, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, piridina, quinuclidina, quinolina, isoquinolina, aminas secundarias, trietanolamina, trimetilamina, trietilamina, N-metil-D-glucamina, 2-amino-2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol y trometamina.
Se describe en el presente documento un profármaco, que es un derivado funcional del compuesto, por ejemplo, de fórmula I, IA o IB y se puede convertir fácilmente en el compuesto original in vivo. Los profármacos a menudo son útiles porque, en algunas situaciones, pueden ser más fáciles de administrar que el compuesto original. Pueden, por ejemplo, estar biodisponibles por administración oral mientras que el compuesto original no lo está. El profármaco también puede tener una mayor solubilidad en composiciones farmacéuticas frente al compuesto original. Un profármaco se puede convertir en el fármaco original por varios mecanismos, que incluyen los procesos enzimáticos y la hidrólisis metabólica. Véase, Harper, Progress in Drug Research 1962, 4, 221-294; Morozowich et al. en Design of Biopharmaceutical Properties through Prodrugs and Analogs; Roche Ed., APHA Acad. Pharm. Sci.: 1977; Gangwar et al., Des. Biopharm. Prop. Prodrugs Analogs, 1977, 409-421; Bundgaard, Arch. Pharm. Chem. 1979, 86, 1-39; Farquhar et al., J. Pharm. Sci. 1983, 72, 324-325; Wernuth en Drug Design: Fact or Fantasy; Jolles et al. Eds.; Academic Press: London, 1984; pág. 47-72; Design of Prodrugs; Bundgaard et al. Eds.; Elsevier: 1985; Fleisher et al., Methods Enzymol. 1985, 112, 360-381; Stella et al., Drugs 1985, 29, 455-473; Bioreversible Carriers in Drug in Drug Design, Theory and Application; Roche Ed.; APHA Acad. Pharm. Sci.: 1987; Bundgaard, Controlled Drug Delivery 1987, 17, 179-96; Waller et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1989, 28, 497-507; Balant et al., Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet. 1990, 15, 143-53; Freeman et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1991,875-877; Bundgaard, Adv. Drug Delivery Rev. 1992, 8, 1-38; Nathwani y Wood, Drugs 1993, 45, 866-94; Friis y Bundgaard, Eur. J. Pharm. Sci.
1996, 4, 49-59; Fleisher et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130; Sinhababu y Thakker, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 241-273; Taylor, Adv. Drug Delivery Rev. 1996, 19, 131-148; Gaignault et al., Pract. Med. Chem. 1996, 671-696; Browne, Clin. Neuropharmacol. 1997, 20, 1-12; Valentino y Borchardt, Drug Discovery Today 1997, 2, 148­ 155; Pauletti et al., Adv. Drug. Delivery Rev. 1997, 27, 235-256; Mizen et al., Pharm. Biotech. 1998, 11,345-365; Wiebe y Knaus, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 63-80; Tan et al., Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 117-151; Balimane y Sinko, Adv. Drug Delivery Rev. 1999, 39, 183-209; Wang et al., Curr. Pharm. Design 1999, 5, 265-287; Han et al., AAPS Pharmsci. 2000, 2, 1-11; Asgharnejad en Transport Processes in Pharmaceutical Systems; Amidon et al., Eds.; Marcell Dekker: 2000; pág. 185-218; Sinha et al., Pharm. Res. 2001,18, 557-564; Anand et al., Expert Opin. Biol. Ther.
2002, 2, 607-620; Rao, Resonace 2003, 19-27; Sloan et al., Med. Res. Rev. 2003, 23, 763-793; Patterson et al., Curr. Pharm. Des. 2003, 9, 2131-2154; Hu, IDrugs 2004, 7, 736-742; Robinson et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004, 101, 14527-14532; Erion et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005, 312, 554-560; Fang et al., Curr. Drug Discov. Technol.
2006, 3, 211-224; Stanczak et al., Pharmacol. Rep. 2006, 58, 599-613; Sloan et al., Pharm. Res. 2006, 23, 2729-2747; Stella et al., Adv. Drug Deliv. Rev. 2007, 59, 677-694; Gomes et al., Molecules 2007, 12, 2484-2506; Krafz et al., ChemMedChem 2008, 3, 20-53; Rautio et al., AAPS J. 2008, 10, 92-102; Rautio et al., Nat. Rev. Drug. Discov. 2008, 7, 255-270; Pavan et al., Molecules, 2008,13, 1035-1065; Sandros et al., Molecules 2008, 13, 1156-1178; Singh et al., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 1802-1826; Onishi et al., Molecules, 2008, 13, 2136-2155; Huttunen et al., Curr. Med. Chem. 2008, 15, 2346-2365; y Serafin et al., Mini Rev. Med. Chem. 2009, 9, 481-497.
Métodos de síntesis
Los compuestos se pueden preparar, aislar u obtener por cualquier método conocido por un experto en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un compuesto de Fórmula I como se muestra en el Esquema I.
Figure imgf000053_0001
El compuesto I-1 se trata con la amina nucleófila I-2 para formar el compuesto I-3, en el que X1 es un grupo saliente, que incluye, pero no se limita a flúor, cloro, bromo, metoxi, etoxi y nitro. El grupo nitro del compuesto I-3 se reduce con un agente reductor, p. ej., zinc, FeCl2 , NiCl2 o Na2S2O3, para formar el compuesto I-4. La reducción también se puede lograr mediante hidrogenación usando, p. ej., formiato de amonio o hidrógeno en presencia de Pd/C. A continuación, el compuesto I-5 se cicla para formar el compuesto I-5 con el grupo Z instalado simultáneamente. Cuando Z es NH, el compuesto I-5 después se acopla con un ácido (R2COOH) usando un reactivo de acoplamiento, por ejemplo, HATU, HBTU, PyBroP, PyBOP o EDCI, para formar el compuesto de fórmula I.
Composiciones farmacéuticas
Se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, como un principio activo, que incluye un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable; y un vehículo, soporte, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, o una mezcla de los mismos.
Los excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica, y se proporcionan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados en el presente documento. El que un excipiente particular sea adecuado para incorporar en una composición farmacéutica o forma farmacéutica depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a, el método de administración. Por ejemplo, las formas farmacéuticas orales, tales como los comprimidos, pueden contener excipientes no adecuados para usar en formas farmacéuticas parenterales. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los principios activos específicos en la forma farmacéutica. Por ejemplo, la descomposición de algunos principios activos puede ser acelerada por algunos excipientes, tales como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los principios activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Por consiguiente, se proporcionan en el presente documento composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen poca, si contienen, lactosa u otros mono o disacáridos. Como se usa en el presente documento, el término "sin lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un principio activo.
El compuesto proporcionado en el presente documento se puede administrar solo o en combinación con uno o más de otros compuestos proporcionados en el presente documento. Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, se pueden formular en diversas formas farmacéuticas para administración oral, parenteral y tópica. Las composiciones farmacéuticas también se pueden formular como formas farmacéuticas de liberación modificada, que incluyen formas farmacéuticas de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada, rápida, dirigida, de liberación programada y de retención gástrica. Estas formas farmacéuticas se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes; Modified-Pelease Drug Delivery Technology, 2a ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker, Inc.: Nueva York, NY, 2008).
En una realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración oral, que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración parenteral, que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan en una forma farmacéutica para administración tópica, que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar en una forma de dosis unitaria o en una forma de multidosis. Una forma de dosis unitaria, como se usa en el presente documento, se refiere a una unidad físicamente discreta adecuada para la administración a un sujeto humano y animal, y envasada individualmente como se conoce en la técnica. Cada dosis unitaria contiene una cantidad predeterminada de un principio(s) activo(s) suficiente para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con los vehículos o excipientes farmacéuticos requeridos. Los ejemplos de una forma de dosis unitaria incluyen una ampolla, una jeringa y un comprimido y cápsula envasados individualmente. Por ejemplo, una dosis unitaria de 100 mg contiene aproximadamente 100 mg de un principio activo en un comprimido o cápsula envasado. Una forma de dosis unitaria se puede administrar en fracciones o múltiplos de la misma. Una forma de multidosis es una pluralidad de formas de dosis unitarias idénticas envasadas en un único recipiente para ser administradas en forma de dosis unitaria separada. Los ejemplos de una forma de multidosis incluyen un vial, frasco de comprimidos o cápsulas, o un frasco de pintas o galones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar en una vez o varias veces a intervalos de tiempo. Se entiende que la dosis precisa y la duración del tratamiento pueden variar con la edad, peso y el estado del paciente que se está tratando, y se pueden determinar empíricamente usando protocolos de ensayo conocidos o por extrapolación de datos de ensayo o diagnóstico in vivo o in vitro. Se entiende además que para cualquier individuo particular, las pautas posológicas específicas deben ajustarse a lo largo del tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el criterio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las formulaciones.
A. Administración oral
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral se pueden proporcionar en formas farmacéuticas sólidas, semisólidas o líquidas para administración oral. Como se usa en el presente documento, la administración oral también incluye la administración bucal, lingual y sublingual. Las formas farmacéuticas orales adecuadas incluyen, pero no se limitan a comprimidos, comprimidos de fácil y rápida disolución (FastMelts), comprimidos masticables, cápsulas, píldoras, tiras, trociscos, pastillas para chupar, pastillas, sellos, gránulos, goma de mascar medicada, polvos a granel, polvos o gránulos efervescentes o no efervescentes, nieblas finas orales, soluciones, emulsiones, suspensiones, obleas, rociados, elixires y jarabes. Además del/de los principio(s) activo(s), las composiciones farmacéuticas pueden contener uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, que incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, cargas, diluyentes, disgregantes, agentes humectantes, lubricantes, deslizantes, agentes colorantes, inhibidores de la migración de colorantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes emulsionantes, agentes de suspensión y dispersión, conservantes, disolventes, líquidos no acuosos, ácidos orgánicos y fuentes de dióxido de carbono.
Los aglutinantes o agentes de granulación imparten cohesión a un comprimido para asegurar que el comprimido permanezca intacto después de la compresión. Los aglutinantes o agentes de granulación adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata y almidón pregelatinizado (p. ej., STARCH 1500); gelatina; azúcares, tales como sacarosa, glucosa, dextrosa, melazas y lactosa; gomas naturales y sintéticas, tales como goma arábiga, ácido algínico, alginatos, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isabgol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, polivinilpirrolidona (PVP), veegum, arabinogalactano de alerce, tragacanto en polvo y goma guar; celulosas, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC); celulosas microcristalinas, tales como AVICEL-p H-101, AVIc El -PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (FMC Corp., Marcus Hook, PA); y mezclas de los mismos. Las cargas adecuadas incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y mezclas de los mismos. La cantidad de un aglutinante o carga en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento varía según el tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. El aglutinante o carga puede estar presente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99% en peso en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento.
Los diluyentes adecuados incluyen, pero no se limitan a fosfato dicálcico, sulfato de calcio, lactosa, sorbitol, sacarosa, inositol, celulosa, caolín, manitol, cloruro de sodio, almidón seco y azúcar en polvo. Ciertos diluyentes, tales como el manitol, lactosa, sorbitol, sacarosa e inositol, cuando están presentes en cantidad suficiente, pueden impartir propiedades a algunos comprimidos que permitan la disgregación en la boca al masticar. Estos comprimidos se pueden usar como comprimidos masticables. La cantidad de un diluyente en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento varía según el tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica.
Los disgregantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, agar; bentonita; celulosas, tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa; productos de madera; esponja natural; resinas de intercambio catiónico; ácido algínico; gomas, tales como goma guar y Veegum HV; pulpa de cítricos; celulosas reticuladas, tales como croscarmelosa; polímeros reticulados, tales como crospovidona; almidones reticulados; carbonato de calcio; celulosa microcristalina, tal como almidón glicolato de sodio; polacrilina de potasio; almidones, tales como almidón de maíz, almidón de patata, almidón de tapioca y almidón pregelatinizado; arcillas; alginatos; y mezclas de los mismos. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento varía según el tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. La cantidad de un disgregante en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento varía según el tipo de formulación y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden contener de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 15% o de aproximadamente 1 a aproximadamente 5% en peso de un disgregante.
Los lubricantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio; estearato de magnesio; aceite mineral; aceite mineral ligero; glicerina; sorbitol; manitol; glicoles, tales como behenato de glicerol y polietilenglicol (PEG); ácido esteárico; lauril sulfato de sodio; talco; aceite vegetal hidrogenado, que incluye aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; estearato de zinc; oleato de etilo; laureato de etilo; agar; almidón; licopodio; sílice o geles de sílice, tales como AEROSIL® 200 (W.R. Grace Co., Baltimore, MD) y CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA); y mezclas de los mismos. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento pueden contener de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 5% en peso de un lubricante.
Los deslizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, dióxido de silicio coloidal, CAB-O-SIL® (Cabot Co. de Boston, MA) y talco sin asbesto. Los agentes colorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, cualquiera de los colorantes FD&C solubles en agua, certificados y aprobados, y colorantes FD&C insolubles en agua suspendidos en hidrato de alúmina y lacas de color y mezclas de los mismos. Una laca de color es la combinación por adsorción de un colorante soluble en agua con un óxido hidratado de un metal pesado, que da como resultado una forma insoluble del colorante. Los agentes aromatizantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, aromas naturales extraídos de plantas, tales como frutas, y mezclas sintéticas de compuestos que producen una sensación de sabor agradable, tales como menta piperita y salicilato de metilo. Los agentes edulcorantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, sacarosa, lactosa, manitol, jarabes, glicerina y edulcorantes artificiales, tales como sacarina y aspartamo. Los agentes emulsionantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, gelatina, goma arábiga, tragacanto, bentonita y tensioactivos, tales como monooleato de sorbitán polioxietilenado (TWEEN® 20), monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 (TWEEN® 80) y oleato de trietanolamina. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados incluyen, pero no se limitan a, carboximetilcelulosa de sodio, pectina, tragacanto, Veegum, goma arábiga, carbometilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, metil y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio y alcohol. Los agentes humectantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, monoestearato de propilenglicol, monooleato de sorbitán, monolaurato de dietilenglicol y polioxietilen lauril éter. Los disolventes adecuados incluyen, pero no se limitan a, glicerina, sorbitol, alcohol etílico y jarabe. Los líquidos no acuosos adecuados usados en emulsiones incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral y aceite de semilla de algodón. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácido cítrico y tartárico.
Las fuentes adecuadas de dióxido de carbono incluyen, pero no se limitan a, bicarbonato de sodio y carbonato de sodio.
Debe entenderse que muchos vehículos y excipientes pueden cumplir una pluralidad de funciones, incluso dentro de la misma formulación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral se pueden proporcionar como comprimidos, comprimidos triturados, pastillas masticables, comprimidos de disolución rápida, comprimidos múltiples o comprimidos con recubrimiento entérico, comprimidos recubiertos de azúcar o recubiertos con película. Los comprimidos con recubrimiento entérico son comprimidos recubiertos con sustancias que resisten la acción del ácido del estómago pero se disuelven o desintegran en el intestino, protegiendo así los principios activos del ambiente ácido del estómago. Los recubrimientos entéricos incluyen, pero no se limitan a, ácidos grasos, grasas, salicilato de fenilo, ceras, goma laca, goma laca amoniacal y acetato ftalatos de celulosa. Los comprimidos recubiertos con azúcar son comprimidos rodeados por un recubrimiento de azúcar, que puede ser beneficioso para ocultar sabores u olores desagradables y proteger los comprimidos de la oxidación. Los comprimidos recubiertos con película son comprimidos que se cubren con una fina capa o película de un material soluble en agua. Los recubrimientos de película incluyen, pero no se limitan a, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, polietilenglicol 4000 y acetato ftalato de celulosa. El recubrimiento de película imparte las mismas características generales que el recubrimiento de azúcar. Los comprimidos múltiples son comprimidos fabricados por más de un ciclo de compresión, que incluyen los comprimidos en capas y los comprimidos recubiertos por presión o recubiertos en seco.
Las formas farmacéuticas en comprimidos se pueden preparar a partir del principio activo en forma de polvo, cristalino o granular, solo o en combinación con uno o más vehículos o excipientes descritos en el presente documento, que incluyen aglutinantes, disgregantes, polímeros de liberación controlada, lubricantes, diluyentes y/o colorantes. Los agentes aromatizantes y edulcorantes son especialmente útiles en la formación de comprimidos masticables y pastillas.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral se pueden proporcionar como cápsulas blandas o duras, que se pueden hacer de gelatina, metilcelulosa, almidón o alginato de calcio. La cápsula de gelatina dura, también conocida como cápsula de llenado en seco (DFC), consta de dos secciones, una que se desliza sobre la otra, que encierra completamente el principio activo. La cápsula elástica blanda (SEC) es una cubierta globular, blanda, tal como una cubierta de gelatina, que se plastifica por la adición de glicerina, sorbitol o un poliol similar. Las cubiertas de gelatina blanda pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. Los conservantes adecuados son los que se describen en el presente documento, que incluyen metil- y propil-parabenos y ácido sórbico. Las formas farmacéuticas líquidas, semisólidas y sólidas proporcionadas en el presente documento se pueden encapsular en una cápsula. Las formas farmacéuticas líquidas y semisólidas adecuadas incluyen soluciones y suspensiones en carbonato de propileno, aceites vegetales o triglicéridos. Las cápsulas que contienen dichas soluciones se pueden preparar como se describe en las patentes de EE. UU. N.° 4.328.245; 4.409.239; y 4.410.545. Las cápsulas también se pueden recubrir como conocen los expertos en la técnica para modificar o mantener la disolución del principio activo.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral se pueden proporcionar en formas farmacéuticas líquidas y semisólidas, que incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, elixires y jarabes. Una emulsión es un sistema de dos fases, en el que un líquido se dispersa en forma de pequeños glóbulos en otro líquido, que puede ser aceite en agua o agua en aceite. Las emulsiones pueden incluir un líquido o disolvente no acuoso farmacéuticamente aceptable, agente emulsionante y conservante. Las suspensiones pueden incluir un agente de suspensión y conservante farmacéuticamente aceptables. Las soluciones alcohólicas acuosas pueden incluir un acetal farmacéuticamente aceptable, tal como un acetal de di(alquilo inferior) de un alquil-aldehído inferior, p. ej., acetal dietílico del acetaldehído; y un disolvente miscible en agua que tiene uno o más grupos hidroxilo, tal como propilenglicol y etanol. Los elixires son soluciones transparentes, edulcoradas e hidroalcohólicas. Los jarabes son soluciones acuosas concentradas de un azúcar, por ejemplo, sacarosa, y también pueden contener un conservante. Para una forma farmacéutica líquida, por ejemplo, una solución en un polietilenglicol se puede diluir con una cantidad suficiente de un vehículo líquido farmacéuticamente aceptable, p. ej., agua, que se mide convenientemente para la administración.
Otras formas farmacéuticas líquidas y semisólidas útiles incluyen, pero no se limitan a las que contienen el/los principio(s) activo(s) proporcionado(s) en el presente documento, y un mono o polialquilenglicol dialquilado, incluyendo 1,2-dimetoximetano, diglima, triglima, tetraglima, polietilenglicol-350-dimetiléter, polietilenglicol-550-dimetiléter, polietilenglicol-750-dimetiléter, en donde 350, 550 y 750 se refieren al peso molecular medio aproximado del polietilenglicol. Estas formulaciones pueden comprender además uno o más antioxidantes, tales como hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), galato de propilo, vitamina E, hidroquinona, hidroxicumarinas, etanolamina, lecitina, cefalina, ácido ascórbico, ácido málico, sorbitol, ácido fosfórico, bisulfito, metabisulfito de sodio, ácido tiodipropiónico y sus ésteres, y ditiocarbamatos.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral también se pueden proporcionar en formas de liposomas, micelas, microesferas o nanosistemas. Las formas farmacéuticas micelares se pueden preparar como se describe en la patente de EE. UU. N.° 6.350.458.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral se pueden proporcionar como gránulos y polvos no efervescentes o efervescentes, para reconstituir en una forma farmacéutica líquida. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos no efervescentes pueden incluir diluyentes, edulcorantes y agentes humectantes. Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables usados en los gránulos o polvos efervescentes pueden incluir ácidos orgánicos y una fuente de dióxido de carbono.
Se pueden usar agentes colorantes y aromatizantes en todas las formas farmacéuticas anteriores.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración oral se pueden formular como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, incluyendo las formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
B. Administración parenteral
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar por vía parenteral por inyección, infusión o implantación, para administración local o sistémica. La administración parenteral, como se usa en el presente documento, incluye administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular, intrasinovial, intravesical y subcutánea.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración parenteral se pueden formular en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración parenteral, que incluyen soluciones, suspensiones, emulsiones, micelas, liposomas, microesferas, nanosistemas y formas sólidas adecuadas para soluciones o suspensiones en líquido antes de inyección. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar de acuerdo con métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica de la ciencia farmacéutica (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes).
Las composiciones farmacéuticas destinadas a la administración parenteral pueden incluir uno o más vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables, incluyendo, pero no limitados a vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersantes, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes, agentes ajustadores del pH y gases inertes.
Los vehículos acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a agua, solución salina, solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato (PBS), inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa isotónica, inyección de agua estéril, dextrosa e inyección de Ringer lactato. Los vehículos no acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a aceites fijos de origen vegetal, aceite de ricino, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de oliva, aceite de cacahuete, aceite de menta, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de soja, aceites vegetales hidrogenados, aceite de soja hidrogenado y triglicéridos de cadena media de aceite de coco y aceite de semilla de palma. Los vehículos miscibles con agua adecuados incluyen, pero no se limitan a etanol, 1,3-butanodiol, polietilenglicol líquido (p. ej., polietilenglicol 300 y polietilenglicol 400), propilenglicol, glicerina, N-metil-2-pirrolidona, N,N-dimetilacetamida y dimetilsulfóxido.
Los agentes antimicrobianos o conservantes adecuados incluyen, pero no se limitan a fenoles, cresoles, mercuriales, alcohol bencílico, clorobutanol, p-hidroxibenzoatos de metilo y propilo, timerosal, cloruro de benzalconio (p. ej., cloruro de bencetonio), metil- y propil-parabenos, y ácido sórbico. Los agentes isotónicos adecuados incluyen, pero no se limitan a cloruro de sodio, glicerina y dextrosa. Los agentes de tamponamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a fosfato y citrato. Los antioxidantes adecuados son los descritos en el presente documento, que incluyen bisulfito y metabisulfito de sodio. Los anestésicos locales adecuados incluyen, pero no se limitan a hidrocloruro de procaína. Los agentes de suspensión y dispersión adecuados son los descritos en el presente documento, que incluyen carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y polivinilpirrolidona. Los agentes emulsionantes adecuados son los descritos en el presente documento, que incluyen monolaurato de sorbitán polioxietilenado, monooleato de sorbitán polioxietilenado 80 y oleato de trietanolamina. Los agentes secuestrantes o quelantes adecuados incluyen, pero no se limitan a EDTA. Los agentes de ajuste del pH adecuados incluyen, pero no se limitan a hidróxido de sodio, ácido clorhídrico, ácido cítrico y ácido láctico. Los agentes complejantes adecuados incluyen, pero no se limitan a ciclodextrinas, incluyendo a-ciclodextrina, p-ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutiléter-p-ciclodextrina y sulfobutiléter 7-p-ciclodextrina (CAPTISOL®, CyDex, Lenexa, KS).
Cuando las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan para la administración de dosis múltiples, las formulaciones parenterales de dosis múltiples deben contener un agente antimicrobiano en concentraciones bacteriostáticas o fungistáticas. Todas las formulaciones parenterales deben ser estériles, como se conoce y se practica en la técnica.
En una realización, las composiciones farmacéuticas para administración parenteral se proporcionan como soluciones estériles listas para usar. En otra realización, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos solubles secos estériles, incluyendo polvos liofilizados y comprimidos hipodérmicos, para reconstituir con un vehículo antes de usar. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como suspensiones estériles listas para usar. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como productos insolubles secos estériles para reconstituir con un vehículo antes de usar. En otra realización más, las composiciones farmacéuticas se proporcionan como emulsiones estériles listas para usar.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración parenteral se pueden formular como formas farmacéuticas de liberación inmediata o modificada, que incluyen formas de liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración parenteral se pueden formular como una suspensión, sólido, semisólido o líquido tixotrópico, para la administración como un depósito implantado. En una realización, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se dispersan en una matriz interior sólida, que está rodeada por una membrana polimérica exterior que es insoluble en fluidos corporales pero que permite que el principio activo de las composiciones farmacéuticas se difunda a través de ella.
Las matrices internas adecuadas incluyen, pero no se limitan a poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), poli(cloruro de vinilo) plastificado o no plastificado, nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, polietileno, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, copolímeros de silicona-carbonato, polímeros hidrófilos, tales como hidrogeles de ésteres de ácido acrílico y metacrílico, colágeno, poli(alcohol vinílico) reticulado y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado.
Las membranas poliméricas externas adecuadas incluyen, pero no se limitan a polietileno, polipropileno, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de etileno/acetato de vinilo, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos, caucho de neopreno, polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de poli(tereftalato de etileno), caucho butílico cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico y copolímero de etileno/viniloxietanol.
C. Administración tópica
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar por vía tópica en la piel, orificios o mucosas. La administración tópica, como se usa en el presente documento, incluye administración (intra)dérmica, conjuntival, intracorneal, intraocular, oftálmica, auricular, transdérmica, nasal, vaginal, uretral, respiratoria y rectal.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden formular en cualquier forma farmacéutica que sea adecuada para la administración tópica para obtener efecto local o sistémico, incluyendo emulsiones, soluciones, suspensiones, cremas, geles, hidrogeles, pomadas, polvos espolvoreables, apósitos, elixires, lociones, suspensiones, tinturas, pastas, espumas, películas, aerosoles, irrigaciones, aerosoles, supositorios, vendajes y parches dérmicos. La formulación tópica de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento también puede comprender liposomas, micelas, microesferas, nanosistemas y mezclas de los mismos.
Los vehículos y excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados para usar en las formulaciones tópicas proporcionadas en el presente documento incluyen, pero no se limitan a vehículos acuosos, vehículos miscibles en agua, vehículos no acuosos, agentes antimicrobianos o conservantes contra el crecimiento de microorganismos, estabilizantes, potenciadores de la solubilidad, agentes isotónicos, agentes de tamponamiento, antioxidantes, anestésicos locales, agentes de suspensión y dispersión, agentes humectantes o emulsionantes, agentes complejantes, agentes secuestrantes o quelantes, potenciadores de la penetración, crioprotectores, lioprotectores, agentes espesantes y gases inertes.
Las composiciones farmacéuticas también se pueden administrar por vía tópica por electroporación, iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis o inyección con microagujas o sin aguja, tal como POWDERJECT™ (Chiron Corp., Emeryville, CA) y BIOJECT™ (Bioject Medical Technologies Inc., Tualatin, OR).
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden proporcionar en forma de pomadas, cremas y geles. Los vehículos para pomadas adecuados incluyen vehículos oleaginosos o de hidrocarburos, que incluyen manteca de cerdo, manteca de cerdo benzoinada, aceite de oliva, aceite de semilla de algodón y otros aceites, vaselina blanca; vehículos emulsionables o de absorción, tales como vaselina hidrófila, sulfato de hidroxiestearina y lanolina anhidra; vehículos eliminables con agua, tales como pomadas hidrófilas; vehículos de pomadas solubles en agua, incluyendo polietilenglicoles de peso molecular variable; vehículos de emulsión, ya sean de emulsiones de agua en aceite (Ag/Ac) o emulsiones de aceite en agua (Ac/Ag), que incluyen alcohol cetílico, monoestearato de glicerilo, lanolina y ácido esteárico (véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes). Estos vehículos son emolientes pero generalmente requieren la adición de antioxidantes y conservantes.
La base de crema adecuada puede ser aceite en agua o agua en aceite. Los vehículos de crema adecuados pueden ser lavables con agua y contener una fase oleosa, un emulsionante y una fase acuosa. La fase oleosa también se denomina fase "interna", que generalmente se compone de vaselina y un alcohol graso tal como el alcohol cetílico o estearílico. La fase acuosa normalmente, aunque no necesariamente, excede en volumen a la fase oleosa y generalmente contiene un humectante. El emulsionante en una formulación en crema puede ser un tensioactivo no iónico, aniónico, catiónico o anfótero.
Los geles son sistemas semisólidos de tipo suspensión. Los geles monofásicos contienen macromoléculas orgánicas distribuidas de manera sustancialmente uniforme por todo el vehículo líquido. Los agentes gelificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a polímeros de ácido acrílico reticulados, tales como carbómeros, carboxipolialquilenos y CARBOPOL®; polímeros hidrófilos, tales como poli(óxidos de etileno), copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno y poli(alcohol vinílico); polímeros celulósicos, tales como hidroxipropilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa y metilcelulosa; gomas, tales como goma de tragacanto y xantano; alginato de sodio; y gelatina. Con el fin de preparar un gel uniforme, se pueden añadir agentes dispersantes tales como alcohol o glicerina, o el agente gelificante se puede dispersar por trituración, mezcla mecánica y/o agitación.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar por vía rectal, uretral, vaginal o perivaginal en forma de supositorios, pesarios, sondas, parches o cataplasma, pastas, polvos, apósitos, cremas, emplastos, anticonceptivos, pomadas, soluciones, emulsiones, suspensiones, tampones, geles, espumas, aerosoles o enemas. Estas formas farmacéuticas se pueden fabricar usando procedimientos convencionales como se describe en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes.
Los supositorios rectales, uretrales y vaginales son cuerpos sólidos para insertar en orificios corporales, que son sólidos a temperaturas normales pero se derriten o ablandan a la temperatura corporal para liberar el/los principio(s) activo(s) dentro de los orificios. Los vehículos farmacéuticamente aceptables utilizados en supositorios rectales y vaginales incluyen bases o vehículos, tales como agentes endurecedores, que producen un punto de fusión próximo a la temperatura corporal, cuando se formulan con las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento; y antioxidantes como se describe en el presente documento, que incluyen bisulfito y metabisulfito de sodio. Los vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao (aceite de teobroma), glicerina-gelatina, carbowax (polioxietilenglicol), espermaceti, parafina, cera blanca y amarilla, y mezclas adecuadas de mono, di y triglicéridos de ácidos grasos, e hidrogeles, tales como poli(alcohol vinílico), metacrilato de hidroxietilo y poli(ácido acrílico);. También se pueden utilizar combinaciones de los distintos vehículos. Los supositorios rectales y vaginales se pueden preparar por compresión o moldeo. El peso típico de un supositorio rectal y vaginal es de aproximadamente 2 a aproximadamente 3 g.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar por vía oftálmica en forma de soluciones, suspensiones, pomadas, emulsiones, soluciones formadoras de gel, polvos para soluciones, geles, insertos oculares e implantes.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden administrar por vía intranasal o por inhalación en el tracto respiratorio. Las composiciones farmacéuticas se pueden proporcionar en forma de un aerosol o solución para su administración usando un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador, tal como un atomizador que usa electrohidrodinámica para producir una fina niebla, o nebulizador, solo o en combinación con un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Las composiciones farmacéuticas también se pueden proporcionar como un polvo seco para insuflación, solas o en combinación con un vehículo inerte tal como lactosa o fosfolípidos; y gotas nasales. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, que incluye quitosano o ciclodextrina.
Las soluciones o suspensiones para usar en un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador se pueden formular para contener etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio activo proporcionado en el presente documento; un propulsor como disolvente; y/o un tensioactivo, como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden micronizar a un tamaño adecuado para el suministro por inhalación, tal como aproximadamente 50 micrómetros o menos, o aproximadamente 10 micrómetros o menos. Las partículas de dichos tamaños se pueden preparar usando un método de molienda conocido por los expertos en la técnica, tal como molienda por chorro en espiral, molienda por chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta presión o secado por atomización.
Las cápsulas, blíster y cartuchos para usar en un inhalador o insuflador se pueden formular para contener una mezcla en polvo de las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento; una base en polvo adecuada, tal como lactosa o almidón; y un modificador del rendimiento, tal como /-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa puede ser anhidra o en forma de monohidrato. Otros excipientes o vehículos adecuados incluyen, pero no se limitan a dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa. Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración inhalada/intranasal pueden comprender además un aroma adecuado, tal como mentol y levomentol; y/o edulcorantes, tales como sacarina y sacarina sódica.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento para administración tópica se pueden formular para que sean de liberación inmediata o liberación modificada, que incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
D. Liberación modificada
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden formular como una forma farmacéutica de liberación modificada. Como se usa en el presente documento, la expresión "liberación modificada" se refiere a una forma farmacéutica en la que la velocidad o el lugar de liberación del/de los principio(s) activo(s) es diferente de la de una forma farmacéutica inmediata cuando se administra por la misma vía. Las formas farmacéuticas de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a formas farmacéuticas de liberación retardada, extendida, prolongada, sostenida, pulsátil, controlada, acelerada y rápida, dirigida, de liberación programada y de retención gástrica. Las composiciones farmacéuticas en formas farmacéuticas de liberación modificada se pueden preparar usando una variedad de dispositivos y métodos de liberación modificada conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen, pero no se limitan a dispositivos de liberación controlada por matriz, dispositivos de liberación controlada osmóticos, dispositivos de liberación controlada de multipartículas, resinas de intercambio iónico, revestimientos entéricos, revestimientos multicapa, microesferas, liposomas y combinaciones de los mismos. La velocidad de liberación del/de los principio(s) activo(s) también se puede modificar variando los tamaños de partículas y el polimorforismo del/de los principio(s) activo(s).
Los ejemplos de liberación modificada incluyen, pero no se limitan a los descritos en la patentes de EE.UU. N.°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; 4.008.719; 5.674.533; 5.059.595; 5.591.767; 5.120.548; 5.073.543; 5.639.476; 5.354.556; 5.639.480; 5.733.566; 5.739.108; 5.891.474; 5.922.356; 5.958.458; 5.972.891; 5.980.945; 5.993.855; 6.045.830; 6.087.324; 6.113.943; 6.197.350; 6.248.363; 6.264.970; 6.267.981; 6.270.798; 6.375.987; 6.376.461; 6.419.961; 6.589.548; 6.613.358; 6.623.756; 6.699.500; 6.793.936; 6.827.947; 6.902.742; 6.958.161; 7.255.876; 7.416.738; 7.427.414; 7.485.322; Bussemer et al., Crit. Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 2001, 18, 433-458; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2a ed.; Rathbone et al., Eds.; Marcel Dekker AG: 2005; Maroni et al., Expert. Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 855-871; Shi et al., Expert Opin. Drug Deliv. 2005, 2, 1039-1058; Polymers in Drug Delivery; Ijeoma et al., Eds.; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2006; Badawy et al., J. Pharm. Sci. 2007, 9, 948-959; Modified-Release Drug Delivery Technology, véase antes; Conway, Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2008, 2, 1-8; Gazzaniga et al., Eur. J. Pharm. Biopharm. 2008, 68, 11-18; Nagarwal et al., Curr. Drug Deliv. 2008, 5, 282-289; Gallardo et al., Pharm. Dev. Technol. 2008, 13, 413-423; Chrzanowski, Aa Ps PharmSciTech. 2008, 9, 635-638; Chrzanowski, Aa PS PharmSciTech. 2008, 9, 639-645; Kalantzi et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 49-63; Saigal et al., Recent Pat. Drug Deliv. Formul. 2009, 3, 64-70; y Roy et al., J. Control Release 2009,134, 74-80.
1. Dispositivos de liberación controlada de matriz
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada de matriz conocido por los expertos en la técnica. Véase, Takada et al. en Encyclopedia of Controlled Drug Delivery; Mathiowitz Ed.; Wiley: 1999; Vol 2.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada se formulan usando un dispositivo de matriz erosionable, que es de polímeros hinchables en agua, erosionables o solubles, que incluyen, pero no se limitan a polímeros sintéticos y polímeros naturales y derivados, tales como polisacáridos y proteínas.
Los materiales útiles para formar una matriz erosionable incluyen, pero no se limitan a quitina, quitosano, dextrano y pululano; goma agar, goma arábiga, goma karaya, goma de algarrobo, goma tragacanto, carragenanos, goma ghatti, goma guar, goma xantano y escleroglucano; almidones, tales como dextrina y maltodextrina; coloides hidrófilos, tales como pectina; fosfátidos, tales como lecitina; alginatos; alginato de propilenglicol; gelatina; colágeno; compuestos celulósicos, tales como etilcelulosa (EC), metiletilcelulosa (MEC), carboximetilcelulosa (CMC), CMEC, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), acetato de celulosa (CA), propionato de celulosa (CP), butirato de celulosa (CB), acetato butirato de celulosa (c Ab ), CAP, CAT, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), HPMCP, HPMCAS, acetato trimelitato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAT) y etilhidroxietilcelulosa (EHEC); polivinilpirrolidona; poli(alcohol vinílico); poli(acetato de vinilo); ésteres de ácidos grasos y glicerol; poliacrilamida; poli(ácido acrílico); copolímeros de ácido etacrílico o ácido metacrílico (EUDRAGIT®, Rohm America, Inc., Piscataway, NJ); poli(metacrilato de 2-hidroxietilo); polilactidas; copolímeros de ácido L-glutámico y L-glutamato de etilo; copolímeros de ácido láctico-ácido glicólico degradables; poli(ácido D-(-)-3-hidroxibutírico); y otros derivados del ácido acrílico, tales como homopolímeros y copolímeros de metacrilato de butilo, metacrilato de metilo, metacrilato de etilo, acrilato de etilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo) y cloruro de metacrilato de (trimetilaminoetilo).
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan con un dispositivo de matriz no erosionable. El/los principio(s) activo(s) se disuelve(n) o dispersa(n) en una matriz inerte y se libera(n) principalmente por difusión a través de la matriz inerte una vez administrado(s). Los materiales adecuados para usar como un dispositivo de matriz no erosionable incluyen, pero no se limitan a plásticos insolubles, tales como polietileno, polipropileno, poliisopreno, poliisobutileno, polibutadieno, poli(metacrilato de metilo), poli(metacrilato de butilo), polietileno clorado, poli(cloruro de vinilo), copolímeros de acrilato de metilo-metacrilato de metilo, copolímeros de etileno-acetato de vinilo, copolímeros de etileno/propileno, copolímeros de etileno/acrilato de etilo, copolímeros de cloruro de vinilo con acetato de vinilo, cloruro de vinilideno, etileno y propileno, ionómero de poli(tereftalato de etileno), cauchos de butilo, cauchos de epiclorhidrina, copolímero de etileno/alcohol vinílico, terpolímero de etileno/acetato de vinilo/alcohol vinílico, copolímero de etileno/viniloxietanol, poli(cloruro de vinilo), nailon plastificado, poli(tereftalato de etileno) plastificado, caucho natural, cauchos de silicona, polidimetilsiloxanos y copolímeros de silicona y carbonato; polímeros hidrófilos, tales como etilcelulosa, acetato de celulosa, crospovidona y poli(acetato de vinilo) parcialmente hidrolizado reticulado; y compuestos grasos, tales como cera de carnauba, cera microcristalina y triglicéridos.
En un sistema de liberación controlada de matriz, la cinética de liberación deseada se puede controlar, por ejemplo, mediante el tipo de polímero empleado, la viscosidad del polímero, los tamaños de partículas del polímero y/o el/los principio(s) activo(s), la proporción del/de los principio(s) activo(s) frente al polímero y otros excipientes o vehículos en las composiciones.
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden preparar por métodos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen compresión directa, granulación por vía seca o por vía húmeda seguida de compresión y granulación en estado fundido seguida de compresión.
2. Dispositivos de liberación controlada osmóticos
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar usando un dispositivo de liberación controlada osmótico, que incluye, pero no se limita a un sistema de una cámara, un sistema de dos cámaras, tecnología de membrana asimétrica (AMT) y un sistema de núcleo de extrusión (ECS). En general, dichos dispositivos tienen al menos dos componentes: (a) un núcleo que contiene un principio activo; y (b) una membrana semipermeable con al menos un puerto de suministro, que encapsula el núcleo. La membrana semipermeable controla la entrada de agua al núcleo desde un entorno acuoso de uso para producir así la liberación del fármaco por extrusión a través del/de los puerto(s) de suministro.
Además del/de los principio(s) activo(s), el núcleo del dispositivo osmótico incluye opcionalmente un agente osmótico, que crea una fuerza impulsora para el transporte de agua desde el entorno de uso al núcleo del dispositivo. Una clase de agentes osmóticos son los polímeros hidrófilos hinchables en agua, que también se denominan "osmopolímeros" e "hidrogeles". Los polímeros hidrófilos hinchables en agua adecuados como agentes osmóticos incluyen, pero no se limitan a polímeros acrílicos y vinílicos hidrófilos, polisacáridos tales como alginato cálcico, poli(óxido de etileno) (PEO), polietilenglicol (PEG), polipropilenglicol (PPG), poli(metacrilato de 2-hidroxietilo), poli(ácido acrílico), poli(ácido metacrílico), polivinilpirrolidona (PVP), PVP reticulada, poli(alcohol vinílico) (PVA), copolímeros de PVA/PVP, copolímeros de PVA/PVP con monómeros hidrófobos tales como metacrilato de metilo y acetato de vinilo, poliuretanos hidrófilos que contienen grandes bloques de PEO, croscarmelosa de sodio, carragenano, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), carboximetilcelulosa (CMC) y carboxietilcelulosa (CEC), alginato de sodio, gelatina, goma xantana y glicolato sódico de almidón.
La otra clase de agentes osmóticos son los osmógenos, que son capaces de absorber agua para afectar a un gradiente de presión osmótica a través de la barrera del recubrimiento circundante. Los osmógenos adecuados incluyen, pero no se limitan a sales inorgánicas, tales como sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfatos de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio y sulfato de sodio; azúcares, tales como dextrosa, fructosa, glucosa, inositol, lactosa, maltosa, manitol, rafinosa, sorbitol, sacarosa, trehalosa y xilitol; ácidos orgánicos, tales como ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido sórbico, ácido adípico, ácido edético, ácido glutámico, ácido p-toluenosulfónico, ácido succínico y ácido tartárico; urea; y mezclas de los mismos.
Se pueden emplear agentes osmóticos de diferentes velocidades de disolución para influir en cómo de rápido son liberados el/los principio(s) activo(s) inicialmente de la forma farmacéutica. Por ejemplo, se pueden usar azúcares amorfos, tales como MANNOGEM™ EZ (SPI Pharma, Lewes, DE) para proporcionar una liberación más rápida durante el primer par de horas para producir rápidamente el efecto terapéutico deseado y liberar de manera gradual y continua la cantidad restante para mantener el nivel deseado de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extenso. En este caso, el o los principios activos se liberan a una velocidad tal que reemplacen la cantidad del principio activo metabolizado y excretado.
El núcleo también puede incluir una amplia variedad de otros excipientes y vehículos como se describe en el presente documento para mejorar el rendimiento de la forma farmacéutica o para promover la estabilidad o el procesamiento.
Los materiales útiles para formar la membrana semipermeable incluyen varias calidades de derivados acrílicos, vinilos, éteres, poliamidas, poliésteres y celulósicos que son permeables al agua e insolubles en agua a pH fisiológicamente relevantes, o que son susceptibles de volverse insolubles en agua por alteración química, tal como reticulación. Los ejemplos de polímeros adecuados útiles para formar el recubrimiento incluyen acetato de celulosa (CA) plastificado, no plastificado y reforzado, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, propionato de CA, nitrato de celulosa, acetato butirato de celulosa (CAB), carbamato de etilo CA, CAP, carbamato de metilo CA, succinato de CA, trimelitato acetato de celulosa (CAT), dimetilaminoacetato de CA, carbonato de etilo CA, cloroacetato de CA, oxalato de etilo CA, sulfonato de metilo CA, sulfonato de butilo CA, p-toluenosulfonato de CA, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta-glucano, triacetato de beta-glucano, dimetil-acetato de acetaldehído, triacetato de goma de algarrobilla, etileno-acetato de vinilo hidroxilado, EC, PEG, PPG, copolímeros de PEG/PPG, PVP, HEC, HPC, CMC, CMEC, HPMC, HPMCP, HPMCAS, HPMCAT, poli(ácidos y ésteres acrílicos) y poli(ácidos y ésteres metacrílicos) y copolímeros de los mismos, almidón, dextrano, dextrina, quitosano, colágeno, gelatina, polialquenos, poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poli(ésteres y éteres de vinilo), ceras naturales y ceras sintéticas.
La membrana semipermeable también puede ser una membrana microporosa hidrófoba, en donde los poros están sustancialmente llenos de un gas y no están mojados por el medio acuoso, pero son permeables al vapor de agua, como se describe en la patente de EE.UU. N.° 5.798.119. Dichas membranas hidrófobas pero permeables al vapor de agua están compuestas típicamente de polímeros hidrófobos tales como polialquenos, polietileno, polipropileno, politetrafluoroetileno, derivados de poli(ácido acrílico), poliéteres, polisulfonas, polietersulfonas, poliestirenos, poli(haluros de vinilo), poli(fluoruro de vinilideno), poli(ésteres y éteres de vinilo), ceras naturales y ceras sintéticas.
El/los puerto(s) de suministro en la membrana semipermeable se pueden formar después de recubrimiento por perforación mecánica o láser. El/los puerto(s) de suministro también se pueden formar in situ por erosión de un tapón de material soluble en agua o por la rotura de una parte más fina de la membrana sobre una muesca en el núcleo. Además, los puertos de suministro se pueden formar durante el procedimiento de recubrimiento, como en el caso de los recubrimientos de membrana asimétricos del tipo descrito en las patentes de EE.UU. N.° 5.612.059 y 5.698.220. La cantidad total del o de los principios activos liberados y la velocidad de liberación se pueden modular sustancialmente mediante el grosor y la porosidad de la membrana semipermeable, la composición del núcleo y el número, tamaño y posición de los puertos de suministro.
Las composiciones farmacéuticas en una forma farmacéutica osmótica de liberación controlada pueden comprender además excipientes o vehículos convencionales adicionales como se describe en el presente documento para promover el rendimiento o el procesamiento de la formulación.
Las formas farmacéuticas osmóticas de liberación controlada se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica. Véase, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, véase antes; Santus y Baker, J. Controlled Release 1995, 35, 1-21; Verma et al., Drug Development and Industrial Pharmacy 2000, 26, 695-708; y Verma et al., J. Controlled Release 2002, 79, 7-27.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan como una forma farmacéutica de liberación controlada de AMT, que comprende una membrana osmótica asimétrica que recubre un núcleo que comprende el o los principios activos y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables. Véase, la patente de EE. UU. N.° 5.612.059 y la publicación de solicitud de patente internacional n° WO 2002/17918. Las formas farmacéuticas de liberación controlada de AMT se pueden preparar de acuerdo con métodos y técnicas convencionales conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen compresión directa, granulación por vía seca, granulación por vía húmeda y un método de recubrimiento por inmersión.
En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se formulan como una forma farmacéutica de liberación controlada ESC, que comprende una membrana osmótica que recubre un núcleo que comprende el o los principios activos, una hidroxiletilcelulosa y otros excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables.
3. Dispositivos de liberación controlada de multipartículas
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento en una forma farmacéutica de liberación modificada se pueden fabricar como un dispositivo de liberación controlada de multipartículas, que comprende una multiplicidad de partículas, gránulos o pellets, en el intervalo de aproximadamente 10 gm a aproximadamente 3 mm, de aproximadamente 50 gm a aproximadamente 2.5 mm, o de aproximadamente 100 gm a aproximadamente 1 mm de diámetro. Dichas multipartículas se pueden preparar por los procedimientos conocidos por los expertos en la técnica, que incluyen granulación por vía húmeda y por vía seca, extrusión/esferonización, compactación con rodillo, fusión-congelación y recubrimiento por pulverización de núcleos semilla. Véase, por ejemplo, Multiparticulate Oral Drug Delivery; Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1994; y Pharmaceutical Pelletization Technology; Ghebre-Sellassie Ed.; Marcel Dekker: 1989.
Se pueden mezclar otros excipientes o vehículos como se describe en el presente documento con las composiciones farmacéuticas para ayudar en el procesamiento y la formación de multipartículas. Las partículas resultantes pueden constituir por sí mismas el dispositivo multipartículas o se pueden recubrir con diversos materiales formadores de película, tales como polímeros entéricos, polímeros hinchables en agua y solubles en agua. Las multipartículas se pueden procesar además como cápsulas o comprimidos.
4. Liberación dirigida
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento también se pueden formular para ser dirigidas a un tejido, receptor u otra zona particular del cuerpo del sujeto que se va a tratar, que incluyen sistemas de suministro basados en liposomas, eritrocitos resellados y anticuerpos. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las patentes de EE.UU. N.° 5.709.874; 5.759.542; 5.840.674; 5.900.252; 5.972.366; 5.985.307; 6.004.534; 6.039.975; 6.048.736; 6.060.082; 6.071.495; 6.120.751; 6.131.570; 6.139.865; 6.253.872; 6.271.359; 6.274.552; 6.316.652; y 7.169.410.
Compuestos para usar
En una realización, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereómeros o una variante isotópica de los mismos; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable, para usar en un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB en un sujeto, que comprende administrar al sujeto el compuesto descrito en el presente documento, p. ej., el compuesto de fórmula I o XXI, o el enantiómero individual, la mezcla racémica, la mezcla de diastereoisómeros o la variante isotópica de los mismos; o la sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En determinadas realizaciones, el ERBB es un ERBB de tipo natural. En determinadas realizaciones el ERBB es una variante de ERBB.
En ciertas realizaciones, el ERBB es un EGFR. En ciertas realizaciones, el ERBB es un EGFR de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de EGFR. En ciertas realizaciones, la variante de EGFR contiene una deleción, inserción o sustitución. En ciertas realizaciones, la variante de EGFR contiene una o más deleciones, inserciones o sustituciones en las posiciones de aminoácidos 689, 700, 709, 715, 719, 720, 746-759, 761-765, 767­ 775, 783, 784, 790, 796, 826, 839, 846, 858, 861 y 863. En ciertas realizaciones, la variante EGFR contiene una, dos o más deleciones, inserciones y/o sustituciones, cada una seleccionada independientemente de V689M, N700D, E709K, E709Q, E709V, E709A, E709G, I715S, G719C, G719S, G719A, S720P, AE746-A750, AE746-T751, AE746-A750 (ins RP), AE746-T751 (ins A/I), AE746-T751 (ins VA), AE746-S752 (ins A/V), L747S, AL747-E749 (A750P), AL747-A750 (ins P), AL747-T751, AL747-T751 (ins P/S), AL747-S752, AL747-752 (E746V), AL747-752 (P753S), AL747-S752 (ins Q), AL747-P753, AL747-P753 (ins S), AS752-I759, D761Y, AD761-E762 (ins EAFQ), AA763-Y764 (ins FQEA), V765A, AM766-A767 (ins AI), AA767-S768 (ins TLA), AA767-S768 (ins SVA), S768I, AS768-D770 (dup SVD), V769L, AV769-D770 (ins ASV), AD770-N771 (ins NPG), AD770-N771 (ins SVQ), AD770-N771 (ins SVD), AD770-N771 (ins G), AD770-P772 (ins ASV), N771T, AP772-H773 (ins PR), AP772-H773 (ins YNP), AH773-V774 (ins NPH), AH773-V774 (ins NP), AH773-V774 (ins H), AH773-V774 (ins PH), AH773-V774 (ins GNPH), AV774-C775 (ins HV), H775Y, P782R, T783A, T784A, T790M, G796A, N826S, A839T, K846R, L858R, L861Q, y G863D, con la condición de que solo haya una deleción y/o inserción, o sustitución en una posición de aminoácido dada en la variante de EGFR. En ciertas realizaciones, la variante de EGFR contiene una, dos o más deleciones, inserciones y/o sustituciones, cada una seleccionada independientemente de G719C, G719S, G719A, AE746-A750, AE746-T751, AE746-A750 (ins RP), T790M y L858R. En ciertas realizaciones, la variante de EGFR contiene T790M y/o L858R. En ciertas realizaciones, la variante de EGFR contiene una, dos o más deleciones, inserciones y/o sustituciones, cada una seleccionada independientemente de AD761-E762 (ins EAFQ), AS768-D770 (dup SVD), AV769-D770 (ins ASV), AD770-N771 (ins SVQ), AP772-H773 (ins PR), AH773-V774 (ins NPH), AH773-V774 (ins H), AH773-V774 (ins PH) y AH773-V774 (ins GNPH). En ciertas realizaciones, la variante de EGFR contiene una deleción, inserción o sustitución en el exón 19. En ciertas realizaciones, la variante de EGFR contiene una deleción, inserción o sustitución en el exón 20.
En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER2. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER2 de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de HER2. En ciertas realizaciones, la variante de HER2 contiene una deleción, inserción o sustitución. En ciertas realizaciones, la variante de HER2 contiene una o más deleciones, inserciones o sustituciones en las posiciones de aminoácidos de 309, 310, 630, 717, 719, 726, 733, 755-759, 767, 769, 775-778, 780, 781,783, 785, 798, 803, 812, 821, 835, 839, 842, 896 y 915. En ciertas realizaciones, la variante de HER2 contiene una, dos o más deleciones, inserciones y/o sustituciones, cada una seleccionada independientemente de G309A, G309E, S310F, C630Y, E717K, E719G, E719K, L726F, T733I, L755S, L755W, AL755-T759, 1767M, D769H, D769Y, AA775-G776 (ins YVMA), G776VC, G776LC, AV777-G778 (ins CG), V777L, P780L, AP780-Y781 (ins GSP), S783P, L785F, T798I, Y803N, E812K, D821N, Y835F, V839G, V842I, R896C y L915M, con la condición de que haya solo una deleción y/o inserción, o sustitución en una posición de aminoácido dada en la variante de HER2. En ciertas realizaciones, la variante de HER2 contiene una, dos o más deleciones, inserciones y/o sustituciones, cada una seleccionada independientemente de G309A, L755S, AL755-T759, AA775-G776 (ins YVMA), V777L, AP780-Y781 (ins GSP), V842I y R896C.
En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER3. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER3 de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de HER3. En ciertas realizaciones, la variante de HER3 contiene una deleción, inserción o sustitución.
En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER4. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER4 de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de HER4. En ciertas realizaciones, la variante de HER4 contiene una deleción, inserción o sustitución.
En ciertas realizaciones, el ERBB es un dímero. En ciertas realizaciones, el ERBB es un homodímero. En ciertas realizaciones, el ERBB es un heterodímero. En ciertas realizaciones, el ERBB es un heterodímero de EGFR, HER2, HER3, HER4 y variantes de los mismos.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es un inhibidor selectivo de un ERBB mutante. En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento tiene una selectividad contra un ERBB mutante frente a un ERBB de tipo natural en el intervalo de aproximadamente 2 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 500 veces o aproximadamente 1000 veces.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es un inhibidor selectivo de un EGFR mutante. En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento tiene una selectividad contra un EGFR mutante frente a un EGFR de tipo natural en el intervalo de aproximadamente 2 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 500 veces o aproximadamente 1000 veces.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es un inhibidor selectivo de un HER2 mutante. En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento tiene una selectividad contra un HER2 mutante frente a un HER2 de tipo natural en el intervalo de aproximadamente 2 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 500 veces o aproximadamente 1000 veces.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es un inhibidor selectivo de un HER3 mutante. En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento tiene una selectividad contra un HER3 mutante frente a un HER3 de tipo natural en el intervalo de aproximadamente 2 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 500 veces o aproximadamente 1000 veces.
En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento es un inhibidor selectivo de un HER4 mutante. En ciertas realizaciones, el compuesto proporcionado en el presente documento tiene una selectividad contra un HER4 mutante frente a un HER4 natural en el intervalo de aproximadamente 2 veces, aproximadamente 4 veces, aproximadamente 8 veces, aproximadamente 20 veces, aproximadamente 50 veces, aproximadamente 100 veces, aproximadamente 200 veces, aproximadamente 500 veces o aproximadamente 1000 veces.
En otras realizaciones, se proporciona en el presente documento un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable para usar en un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa en un sujeto, que comprende administrar al sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto descrito en el presente documento, p. ej., el compuesto de fórmula XIX, o el enantiómero, la mezcla de enantiómeros, la mezcla de dos o más diastereoisómeros, o la variante isotópica de los mismos; o la sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En ciertas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En ciertas realizaciones, el sujeto es un primate distinto de un ser humano, un animal de granja tal como el ganado, un animal deportivo o una mascota tal como un caballo, perro o gato.
En ciertas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB es una enfermedad proliferativa. En ciertas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB es cáncer. En ciertas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB es un cáncer resistente a fármacos. En ciertas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB es un cáncer resistente a múltiples fármacos. En ciertas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB es cáncer resistente a múltiples fármacos recurrente. En ciertas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB es una enfermedad inflamatoria. En ciertas realizaciones, la afección, trastorno o enfermedad mediada por ERBB es un trastorno inmunitario. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente a fármacos. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente a fármacos recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente a múltiples fármacos recurrente.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de ERBB. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer reversible resistente al inhibidor de ERBB. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de ERBB irreversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer resistente al inhibidor de ERBB recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de ERBB reversible recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de ERBB irreversible recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es resistente a afatinib, canertinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib, icotinib, lapatinib, neratinib, pelitinib, varlitinib o una combinación de los mismos.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de EGFR. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de EGFR reversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de EGFR irreversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer resistente al inhibidor de EGFR recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de EGFR reversible recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de EGFR irreversible recurrente.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER2. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER2 reversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER2 irreversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer resistente al inhibidor de HER2 recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER2 reversible recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER2 irreversible recurrente.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER3. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER3 reversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER3 irreversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer resistente al inhibidor de HER3 recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER3 reversible recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER3 irreversible recurrente.
En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER4. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER4 reversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER4 irreversible. En ciertas realizaciones, el cáncer es cáncer resistente al inhibidor de HER4 recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER4 reversible recurrente. En ciertas realizaciones, el cáncer es un cáncer resistente al inhibidor de HER4 irreversible recurrente.
En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es una enfermedad inflamatoria. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un trastorno inmunitario.
Las afecciones, trastornos o enfermedades tratables con un compuesto proporcionado en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, (1) enfermedades inflamatorias o alérgicas, que incluyen anafilaxia sistémica y trastornos de hipersensibilidad, dermatitis atópica, urticaria, alergias a fármacos, alergias a picaduras de insectos, alergias alimentarias (incluida la enfermedad celíaca y similares) y mastocitosis; (2) enfermedades inflamatorias del intestino, que incluyen enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, ileítis y enteritis; (3) vasculitis y síndrome de Behcet; (4) psoriasis y dermatosis inflamatorias, que incluyen dermatitis, eccema, dermatitis atópica, dermatitis alérgica de contacto, urticaria, patologías cutáneas virales, que incluyen las derivadas del virus del papiloma humano, infección por HIV o RLV, patologías cutáneas bacterianas, fúngicas y otras parasitarias y lupus cutáneo eritematoso; (5) asma y enfermedades alérgicas respiratorias, que incluyen asma alérgica, asma inducida por ejercicio, rinitis alérgica, otitis media, conjuntivitis alérgica, enfermedades pulmonares por hipersensibilidad y enfermedad pulmonar obstructiva crónica; (6) enfermedades autoinmunitarias, que incluyen artritis (incluyendo reumatoide y psoriásica), lupus eritematoso sistémico, diabetes tipo I, miastenia grave, esclerosis múltiple, enfermedad de Graves y glomerulonefritis; (7) rechazo de injerto (incluyendo rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huésped), p. ej., rechazo de injerto de piel, rechazo de trasplante de órgano sólido, rechazo de trasplante de médula ósea; (8) fiebre; (9) trastornos cardiovasculares, que incluyen insuficiencia cardiaca aguda, hipotensión, hipertensión, angina de pecho, infarto de miocardio, miocardiopatía, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, enfermedad de las arterias coronarias, reestenosis y estenosis vascular; (10) trastornos cerebrovasculares, que incluyen lesión cerebral traumática, accidente cerebrovascular, lesión por reperfusión isquémica y aneurisma; (11) cánceres de mama, piel, próstata, cuello uterino, útero, ovario, testículos, vejiga, pulmón, hígado, laringe, cavidad oral, colon y tracto gastrointestinal (p. ej., esófago, estómago, páncreas), cerebro, tiroides, sangre y sistema linfático; (12) fibrosis, enfermedad del tejido conectivo y sarcoidosis; (13) afecciones genitales y reproductivas, que incluyen disfunción eréctil; (14) trastornos gastrointestinales, que incluyen gastritis, úlceras, náuseas, pancreatitis y vómitos; (15) trastornos neurológicos, que incluyen la enfermedad de Alzheimer; (16) trastornos del sueño, que incluyen insomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño y síndrome de Pickwick; (17) dolor; (18) trastornos renales; (19) trastornos oculares, que incluyen el glaucoma; y (20) enfermedades infecciosas, que incluyen el HIV.
En ciertas realizaciones, el cáncer tratable con un compuesto proporcionado en el presente documento incluye, pero no se limita a, (1) leucemias, que incluyen, pero no se limitan a leucemia aguda, leucemia linfocítica aguda, leucemias mielocíticas agudas tales como leucemias mieloblástica, promielocítica, mielomonocítica, monocíticas, eritroleucemias y síndrome mielodisplásico o un síntoma del mismo (tal como anemia, trombocitopenia, neutropenia, bicitopenia o pancitopenia), anemia refractaria (RA), RA con sideroblastos anillados (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformación (RAEB-T), preleucemia y leucemia mielomonocítica crónica (CMML), (2) leucemias crónicas, que incluyen, pero no se limitan a leucemia mielocítica (granulocítica) crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de células pilosas; (3) policitemia vera; (4) linfomas, que incluyen, pero no se limitan a la enfermedad de Hodgkin y enfermedad no Hodgkin; (5) mielomas múltiples, que incluyen, pero no se limitan a mieloma múltiple latente, mieloma no secretor, mieloma osteoesclerótico, leucemia de células plasmáticas, plasmocitoma solitario y plasmocitoma extramedular; (6) macroglobulinemia de Waldenstrom; (7) gammapatía monoclonal de significado indeterminado; (8) gammapatía monoclonal benigna; (9) enfermedad de cadenas pesadas; (10) sarcomas óseos y de tejido conjuntivo, que incluyen, pero no se limitan a sarcoma óseo, osteosarcoma, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, tumor maligno de células gigantes, fibrosarcoma óseo, cordoma, sarcoma perióstico, sarcomas de tejidos blandos, angiosarcoma (hemangiosarcoma), fibrosarcoma, sarcoma de Kaposi, leiomiosarcoma, liposarcoma, linfangiosarcoma, cánceres metastásicos, neurilemoma, rabdomiosarcoma y sarcoma sinovial; (11) tumores cerebrales, que incluyen, pero no se limitan a glioma, astrocitoma, glioma de tronco encefálico, ependimoma, oligodendroglioma, tumor no glial, neurinoma acústico, craneofaringioma, meduloblastoma, meningioma, pineocitoma, pineoblastoma y linfoma cerebral primario; (12) cáncer de mama, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, carcinoma lobulillar (células pequeñas), carcinoma intraductal, cáncer de mama medular, cáncer de mama mucinoso, cáncer de mama tubular, cáncer de mama papilar, cánceres primarios, enfermedad de Paget y cáncer de mama inflamatorio; (13) cáncer suprarrenal, que incluye, pero no se limita a feocromocitoma y carcinoma adrenocortical; (14) cáncer de tiroides, que incluye, pero no se limita a cáncer de tiroides papilar o folicular, cáncer de tiroides medular y cáncer de tiroides anaplásico; (15) cáncer de páncreas, que incluye, pero no se limita a insulinoma, gastrinoma, glucagonoma, vipoma, tumor secretor de somatostatina y tumor carcinoide o de células de los islotes; (16) cáncer de hipófisis, que incluye, pero se limita a enfermedad de Cushing, tumor secretor de prolactina, acromegalia y diabetes insípida; (17) cáncer de ojo, que incluye, pero no se limita a melanoma ocular tal como melanoma de iris, melanoma de coroides y melanoma de cuerpo ciliar y retinoblastoma; (18) cáncer de vagina, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma y melanoma; (19) cáncer de vulva, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas, melanoma, adenocarcinoma, carcinoma de células basales, sarcoma y enfermedad de Paget; (20) cánceres de cuello uterino, que incluyen, pero no se limitan a carcinoma de células escamosas y adenocarcinoma; (21) cáncer de útero, que incluye, pero no se limita a carcinoma de endometrio y sarcoma de útero; (22) cáncer de ovario, que incluye, pero no se limita a carcinoma epitelial de ovario, tumor limítrofe, tumor de células germinales y tumor estromal; (23) cáncer de esófago, que incluye, pero no se limita a cáncer escamoso, adenocarcinoma, carcinoma adenoide quístico, carcinoma mucoepidermoide, carcinoma adenoescamoso, sarcoma, melanoma, plasmacitoma, carcinoma verrugoso y carcinoma de células en avena (células pequeñas); (24) cáncer de estómago, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, fungoso (polipoide), ulcerante, de extensión superficial, de extensión difusa, linfoma maligno, liposarcoma, fibrosarcoma y carcinosarcoma; (25) cáncer de colon; (26) cáncer de recto; (27) cáncer de hígado, que incluye, pero no se limita a carcinoma hepatocelular y hepatoblastoma; (28) cáncer de vesícula biliar, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma; (29) colangiocarcinomas, que incluyen, pero no se limitan a papilar, nodular y difuso; (30) cáncer de pulmón, que incluye, pero no se limita a cáncer de pulmón no microcítico, carcinoma de células escamosas (carcinoma epidermoide), adenocarcinoma, carcinoma de células grandes y cáncer de pulmón microcítico; (31) cáncer de testículo, que incluye, pero no se limita a tumor germinal, seminoma, anaplásico, clásico (típico), espermatocítico, no seminoma, carcinoma embrionario, carcinoma teratoma y coriocarcinoma (tumor del saco vitelino); (32) cáncer de próstata, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, leiomiosarcoma y rabdomiosarcoma; (33) cáncer de pene; (34) cáncer oral, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células escamosas; (35) cáncer basal; (36) cáncer de glándulas salivales, que incluye, pero no se limita a adenocarcinoma, carcinoma mucoepidermoide y carcinoma adenoide quístico; (37) cáncer de faringe, que incluye, pero no se limita a cáncer de células escamosas y verrugoso; (38) cáncer de piel, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células basales, carcinoma y melanoma de células escamosas, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular, melanoma lentigo maligno y melanoma lentiginoso acral; (39) cáncer de riñón, que incluye, pero no se limita a cáncer de células renales, adenocarcinoma, hipernefroma, fibrosarcoma y cáncer de células de transición (pelvis renal y/o uréter); (40) tumor de Wilms; (41) cáncer de vejiga, que incluye, pero no se limita a carcinoma de células de transición, cáncer de células escamosas, adenocarcinoma y carcinosarcoma; y otros cánceres, que incluyen, pero no se limitan a mixosarcoma, sarcoma osteogénico, endoteliosarcoma, linfangio-endoteliosarcoma, mesotelioma, sinovioma, hemangioblastoma, carcinoma epitelial, cistadenocarcinoma, carcinoma broncogénico, carcinoma de glándulas sudoríparas, carcinoma de glándulas sebáceas, carcinoma papilar y adenocarcinomas papilares (véase Fishman et al., 1985, Medicine, 2a Ed., JB Lippincott Co., Filadelfia y Murphy et al., 1997, Informed Decisions: The Complete Book of Cáncer Diagnosis, Treatment, and Recovery, Viking Penguin, Penguin Books USA, Inc., Estados Unidos de América).
En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de vejiga, tumor cerebral, cáncer de mama, cáncer de boca y garganta, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón o cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de estómago o cáncer de útero.
En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer de pulmón resistente a fármacos. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer de pulmón resistente a múltiples fármacos. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón recurrente. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón resistente a fármacos recurrente. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón resistente a múltiples fármacos recurrente. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón no microcítico. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer de pulmón no microcítico resistente a fármacos. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es un cáncer de pulmón no microcítico resistente a múltiples fármacos. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón no microcítico recurrente. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón no microcítico resistente a fármacos recurrente. En ciertas realizaciones, la enfermedad proliferativa es cáncer de pulmón no microcítico resistente a múltiples fármacos recurrente.
Dependiendo del trastorno, enfermedad o afección a tratar, y el estado del sujeto, los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento se pueden administrar por vías de administración oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica (p. ej., transdérmica o local) y se pueden formular, solos o juntos, en una unidad de dosificación adecuada con excipientes, soportes, adyuvantes y vehículos adecuados para cada vía de administración. También se proporciona la administración de los compuestos o composiciones farmacéuticas proporcionados en el presente documento en una formulación de depósito, en la que el principio activo se libera durante un periodo de tiempo predefinido.
En el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de los trastornos, enfermedades o afecciones descritas en el presente documento, un nivel de dosificación adecuado en general está en el intervalo de aproximadamente 0.001 a 100 mg por kg de peso corporal del sujeto por día (mg/kg por día), de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 75 mg/kg por día, de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg por día, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 25 mg/kg por día, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 20 mg/kg por día, que se puede administrar en dosis únicas o múltiples. Dentro de este intervalo, la dosis puede variar de aproximadamente 0.005 a aproximadamente 0.05, de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.5, de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 5,0, de aproximadamente 1 a aproximadamente 15, de aproximadamente 1 a aproximadamente 20, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg por día.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento se pueden formular en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 1.0 a aproximadamente 1000 mg del principio activo, en una realización, aproximadamente 1, aproximadamente 5, aproximadamente 10, aproximadamente 15, aproximadamente 20, aproximadamente 25, aproximadamente 50, aproximadamente 75, aproximadamente 100, aproximadamente 150, aproximadamente 200, aproximadamente 250, aproximadamente 300, aproximadamente 400, aproximadamente 500, aproximadamente 600, aproximadamente 750, aproximadamente 800, aproximadamente 900 y aproximadamente 1000 mg del principio activo para el ajuste sintomático de la dosis al paciente que se va a tratar. Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en una pauta de 1 a 4 veces al día, que incluye una, dos, tres y cuatro veces al día.
Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico y la frecuencia de la dosis para cualquier paciente en particular se pueden variar y dependerán de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la estabilidad metabólica y la duración de la acción de ese compuesto, la edad, peso corporal, salud general, sexo, dieta, modo y momento de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, gravedad de la afección particular y el hospedante que se somete a la terapia.
En una realización, el método es un método para inhibir el crecimiento de una célula, que comprende poner en contacto la célula con un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el método es un método para inhibir el crecimiento de una célula en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, la célula es una célula cancerosa. En ciertas realizaciones, la célula contiene una variante de ERBB.
En una realización, el método es un método para modular la actividad de una tirosina quinasa, en una realización, una ERBB quinasa, que comprende poner en contacto la ERBB quinasa con un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el método es un método para modular la actividad de una tirosina quinasa, en una realización, una ERBB quinasa, en un sujeto, que comprende administrar al sujeto un compuesto descrito en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En ciertas realizaciones, el ERBB es un ERBB de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de ERBB. En ciertas realizaciones, el ERBB es un EGFR. En ciertas realizaciones, el ERBB es un EGFR de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de EGFR. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER2. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER2 de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de HER2. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER3. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER3 de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de HER3. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER4. En ciertas realizaciones, el ERBB es un HER4 de tipo natural. En ciertas realizaciones, el ERBB es una variante de HER4.
El compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereoisómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato, hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; también se puede combinar o usar en combinación con otros agentes o terapias útiles en el tratamiento, prevención o mejora de uno o más síntomas de las afecciones, trastornos o enfermedades para las que los compuestos proporcionados en el presente documento son útiles.
Otros agentes terapéuticos adecuados también pueden incluir, pero no se limitan a, (1) agentes alfa-adrenérgicos; (2) agentes antiarrítmicos; (3) agentes antiateroscleróticos, tales como inhibidores de ACAT; (4) antibióticos, tales como antraciclinas, bleomicinas, mitomicina, dactinomicina y plicamicina; (5) agentes antineoplásicos y agentes citotóxicos, p. ej., agentes alquilantes, tales como mostazas nitrogenadas, alquilsulfonatos, nitrosoureas, etileniminas y triazenos; (6) anticoagulantes, tales como acenocumarol, argatroban, bivalirudina, lepirudina, fondaparinux, heparina, fenindiona, warfarina y ximelagatrán; (7) agentes antidiabéticos, tales como biguanidas (p. ej., metformina), inhibidores de glucosidasa (p. ej., acarbosa), insulinas, meglitinidas (p. ej., repaglinida), sulfonilureas (p. ej., glimepirida, gliburida y glipizida), tiozolidindionas (p. ej., troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona) y agonistas de PPAR-gamma; (8) agentes antifúngicos, tales como amorolfina, anfotericina B, anidulafungina, bifonazol, butenafina, butoconazol, caspofungina, ciclopirox, clotrimazol, econazol, fenticonazol, filipina, fluconazol, isoconazol, itraconazol, ketoconazol, micafungina, miconazol, naftifina, natamicina, nistatina, oxiconazol, ravuconazol, posaconazol, rimocidina, sertaconazol, sulconazol, terbinafina, terconazol, tioconazol y voriconazol; (9) antinflamatorios, p. ej., agentes antiinflamatorios no esteroideos, tales como aceclofenac, acemetacina, amoxiprina, aspirina, azapropazona, benorilato, bromfenac, carprofeno, celecoxib, salicilato de colina y magnesio, diclofenac, diflunisal, etodolac, etoricoxib, faislamina, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, ketorolac, lornoxicam, loxoprofeno, lumiracoxib, ácido meclofenámico, ácido mefenámio, meloxicam, metamizol, salicilato de metilo, salicilato de magnesio, nabumetona, naproxeno, nimesulida, oxifenbutazona, parecoxib, fenilbutazona, piroxicam, salicilato de salicilo, sulindac, sulfinpirazona, suprofeno, tenoxicam, ácido tiaprofénico y tolmetina; (10) antimetabolitos, tales como antagonistas de folato, análogos de purina y análogos de pirimidina; (11) agentes antiplaquetarios, tales como bloqueadores de GPIIb/IIIa (p. ej., abciximab, eptifibatida y tirofiban), antagonistas de P2Y(AC) (p. ej., clopidogrel, ticlopidina y CS-747), cilostazol, dipiridamol y aspirina; (12) antiproliferativos, tales como metotrexato, FK506 (tacrolimus) y micofenolato de mofetilo; (13) anticuerpos anti-TNF o receptor de TNF soluble, tales como etanercept, rapamicina y leflunimida; (14) inhibidores de aP2; (15) agentes beta-adrenérgicos, tales como carvedilol y metoprolol; (16) secuestrantes de ácidos biliares, tales como questrano; (17) bloqueadores de los canales de calcio, tales como besilato de amlodipina; (18) agentes quimioterapéuticos; (19) inhibidores de ciclooxigenasa-2 (COX-2), tales como celecoxib y rofecoxib; (20) ciclosporinas; (21) fármacos citotóxicos, tales como azatioprina y ciclofosfamida; (22) diuréticos, tales como clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benzotiazida, ácido etacrínico, ticrinafeno, clortanazida, furosenida, muzolimina, bumetanida, triamtereno, amilorida y espironolactona; (23) inhibidores de la enzima convertidora de endotelina (ECE), tales como el fosforamidón; (24) enzimas, tales como L-asparaginasa; (25) inhibidores del factor VIIa e inhibidores del factor Xa; (26) inhibidores de la farnesil-proteína transferasa; (27) fibratos; (28) inhibidores del factor de crecimiento, tales como moduladores de la actividad de PDGF; (29) secretagogos de la hormona del crecimiento; (30) inhibidores de la HMG CoA reductasa, tales como pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (también conocida como itavastatina, nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (también conocida como rosuvastatina, atavastatina o visastatina); inhibidores de la endopeptidasa neutra (NEP); (31) agentes hormonales, tales como glucocorticoides (p. ej., cortisona), estrógenos/antiestrógenos, andrógenos/antiandrógenos, progestinas y antagonistas de la hormona liberadora de hormona luteinizante y acetato de octreótido; (32) inmunosupresores; (33) antagonistas del receptor de mineralocorticoides, tales como espironolactona y eplerenona; (34) agentes disruptores de microtúbulos, tales como ecteinascidinas; (35) agentes estabilizadores de microtúbulos, tales como pacitaxel, docetaxel y epotilonas A-F; (36) inhibidores de MTP; (37) niacina; (38) inhibidores de fosfodiesterasa, tales como inhibidores de PDE III (p. ej., cilostazol) e inhibidores de PDE V (p. ej., sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo); (39) productos derivados de plantas, tales como alcaloides de la vinca, epipodofilotoxinas y taxanos; (40) antagonistas del factor activador de plaquetas (PAF); (41) complejos de coordinación de platino, tales como cisplatino, satraplatino y carboplatino; (42) agentes de apertura de canales de potasio; (43) inhibidores de prenilproteína transferasa; (44) inhibidores de proteína tirosina quinasa; (45) inhibidores de renina; (46) inhibidores de la escualeno sintetasa; (47) esteroides, tales como aldosterona, beclometasona, betametasona, acetato de desoxicorticosterona, fludrocortisona, hidrocortisona (cortisol), prednisolona, prednisona, metilprednisolona, dexametasona y triamcinolona; (48) inhibidores de TNF-alfa, tales como tenidap; (49) inhibidores de trombina, tales como hirudina; (50) agentes trombolíticos, tales como anistreplasa, reteplasa, tenecteplasa, activador de plasminógeno tisular (tPA), tPA recombinante, estreptoquinasa, uroquinasa, prouroquinasa y complejo activador de plasminógeno-estreptoquinasa anisoilado (APSAC); (51) antagonistas del receptor de tromboxano, tales como ifetroban; (52) inhibidores de topoisomerasa; (53) inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores duales de NEP-ACE), tales como omapatrilat y gemopatrilat; y (54) otros agentes diversos, tales como hidroxiurea, procarbazina, mitotano, hexametilmelamina y compuestos de oro.
En ciertas realizaciones, las otras terapias que se pueden usar en combinación con los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a cirugía, terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica (p. ej., interferones, interleuquinas y factor de necrosis tumoral (TNF)), hipertermia y crioterapia, y agentes para atenuar cualquier efecto adverso (p. ej., antieméticos).
En ciertas realizaciones, los otros agentes terapéuticos que se pueden usar en combinación con los compuestos proporcionados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a fármacos alquilantes (mecloretamina, clorambucilo, ciclofosfamida, melfalán e ifosfamida), antimetabolitos (citarabina (también conocida como arabinósido de citosina o Ara-C), HDAC (dosis alta de citarabina) y metotrexato), antagonistas de purina y antagonistas de pirimidina (6-mercaptopurina, 5-fluorouracilo, citarbina y gemcitabina), venenos mitóticos (vinblastina, vincristina y vinorelbina), podofilotoxinas (etopósido, irinotecán y topotecán), antibióticos (daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina y mitomicina), nitrosoureas (carmustina y lomustina), enzimas (asparaginasa) y hormonas (tamoxifeno, leuprolida, flutamida y megestrol), imatinib, adriamicina, dexametasona y ciclofosfamida. Para una discusión más completa de las terapias contra el cáncer actualizadas; véase, http://www.nci.nih.gov/, una lista de los fármacos oncológicos aprobados por la FDA en http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm, y The Merck Manual, Decimoséptima Ed. 1999.
En otra realización, el método comprende la administración de un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereoisómeros, o una variante isotópica del mismo, o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable, junto con la administración de uno o más agentes quimioterapéuticos y/o terapias seleccionadas de: agentes de alquilación (p. ej., cisplatino, carboplatino); antimetabolitos (p. ej., metotrexato y 5-FU); antibióticos antitumorales (p. ej., adriamicina y bleomicina); alcaloides vegetales antitumorales (p. ej., taxol y etopósido); hormonas antitumorales (p. ej., dexametasona y tamoxifeno); agentes inmunológicos antitumorales (p. ej., interferón a, p y y); terapia de radiación; y cirugía. En ciertas realizaciones, el uno o más agentes quimioterapéuticos y/o terapias se administran al sujeto antes, durante o después de la administración del compuesto proporcionado en el presente documento.
Dichos otros agentes, o fármacos, se pueden administrar, por una vía y en una cantidad usadas comúnmente para los mismos, simultánea o secuencialmente con el compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula IV, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereoisómeros, o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable. Cuando un compuesto proporcionado en el presente documento se usa simultáneamente con uno o más de otros fármacos, se puede usar una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto proporcionado en el presente documento, pero no es necesario. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas proporcionadas en el presente documento incluyen aquellas que también contienen uno o más de otros principios activos o agentes terapéuticos, además de un compuesto proporcionado en el presente documento.
La relación en peso de un compuesto proporcionado en el presente documento al segundo principio activo se puede variar y dependerá de la dosis eficaz de cada ingrediente. Generalmente, se usará una dosis eficaz de cada uno. Por lo tanto, por ejemplo, cuando un compuesto proporcionado en el presente documento se combina con un AINE, la relación en peso del compuesto al AINE puede estar en el intervalo de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1:1000 o de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1:200. Las combinaciones de un compuesto proporcionado en el presente documento y otros principios activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis eficaz de cada principio activo.
Los compuestos proporcionados en el presente documento también se pueden proporcionar como un artículo de fabricación usando materiales de envasado bien conocidos por los expertos en la técnica. Véase, p. ej., patente de EE. UU. N.° 5.323.907; 5.052.558; y 5.033.252. Los ejemplos de materiales de envasado farmacéuticos incluyen, pero no se limitan a envases blíster, frascos, tubos, inhaladores, bombas, bolsas, viales, recipientes, jeringas y cualquier material de envasado adecuado para una formulación seleccionada y el modo de administración y tratamiento previstos.
En el presente documento también se describen kits que, cuando los usa el médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de principios activos a un sujeto. En cierta descripción, el kit proporcionado en el presente documento incluye un recipiente y una forma farmacéutica de un compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable.
En ciertos ejemplos, el kit incluye un recipiente que comprende una forma farmacéutica del compuesto proporcionado en el presente documento, p. ej., un compuesto de fórmula XIX, o un enantiómero, una mezcla de enantiómeros, una mezcla de dos o más diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal, solvato o hidrato del mismo farmacéuticamente aceptable; en un recipiente que comprende uno o más de otro(s) agente(s) terapéutico(s) descrito(s) en el presente documento.
Los kits descritos en el presente documento pueden incluir además dispositivos que se utilizan para administrar los principios activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a jeringas, inyectores sin aguja, bolsas de goteo, parches e inhaladores. Los kits descritos en el presente documento también pueden incluir condones para la administración de los principios activos.
Los kits descritos en el presente documento pueden incluir además vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden usar para administrar uno o más principios activos. Por ejemplo, si se proporciona un principio activo en una forma sólida que debe reconstituirse para la administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que el principio activo se puede disolver para formar una solución estéril sin partículas que es adecuado para administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: vehículos acuosos, que incluyen, pero no se limitan a agua para inyección USP, inyección de cloruro de sodio, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro de sodio e inyección de lactato de Ringer; vehículos miscibles en agua, que incluyen, pero no se limitan a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos, que incluyen, pero no se limitan a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
La descripción se entenderá mejor mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
Ejemplos
Como se usa en el presente documento, los símbolos y convenios usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos, independientemente de si una abreviatura particular se define específicamente, están de acuerdo con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, the Journal of the American Chemical Society o the Journal of Biological Chemistry. Específicamente, pero sin limitación, se pueden usar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); ml (mililitros); pl (microlitros); L, (litro); mM (milimolar); pM (micromolar); Hz (Hercios); MHz (megahercios); mmol (milimoles); eq. (equivalente); h (horas); min (minutos); MS (espectrometría de masas); RMN (resonancia magnética nuclear); ESI (ionización por electropulverización); HPLC (cromatografía líquida de alto rendimiento o cromatografía líquida de alta presión); ACN, (acetonitrilo); CDCta (cloroformo deuterado); DCM (diclorometano); DMA (W,Á/-dimetilacetamida); DME (dimetoxietano); DMF (W,W-dimetilformamida); DMSO (dimetilsulfóxido); DMSO-cfe (dimetilsulfóxido deuterado); EtOAc (acetato de etilo); Et2 O (éter dietílico); EtOH (etanol); MeOH (metanol); PE (éter de petróleo); THF (tetrahidrofurano); DIPEA (W,W-diisopropiletilamina); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); BOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-l-il-oxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio); HATU (hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio); TBTU (tetrafluoroborato de 0-(benzotriazol-1-il)-W,W,W',W'-tetrametiluronio); DIPC (1,3-diisopropilcarbodiimida); Ms2 O (anhídrido metanosulfónico); Me (metilo); Et (etilo); /Pr, (isopropilo); fBu (ferc-butilo); Boc (ferc-butoxilcarbonilo); Bn (bencilo); Ph (fenilo); Ms (mesilato); y AcO (acetato).
Los análisis de HPLC-MS se llevaron a cabo en Waters HPLC 2790 acoplado con Waters micromass ZQ 4000 (Modelo MAA050) como un detector de masas y con Waters 2487 UV como un detector UV-visible, usando una columna de fase inversa KINETEX™ (5 pM XB-C18- 100 Á, 50 x 4.6 mm; Fenomenex, 00B-4605-E0). La fase móvil era eluyente A (agua, TFA al 0.05%) y eluyente B (CH3 OH, TFA al 0.05%). El HPLC se llevó a cabo a 1 ml/min con un gradiente lineal de 10% de B a 90% de B durante 8 min, seguido de 90% de B isocrático durante 2 min, con el tiempo total de experimento de 10 min.
Para todos los siguientes ejemplos, se pueden usar métodos convencionales de tratamiento y purificación conocidos por los expertos en la técnica. A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario. Las metodologías sintéticas del presente documento pretenden ilustrar la química aplicable mediante el uso de ejemplos específicos y no son indicativas del alcance de la descripción.
Ejemplo 1A
Ensayo de proliferación celular
La actividad biológica de un compuesto de ensayo se determinó usando ensayos de proliferación celular. La actividad contra ERBB1 de tipo natural se determinó usando células de carcinoma epidermoide humano A431 (ATCC) y queratinocitos epidérmicos humanos, células neonatales o HEKn (ATCC). La actividad contra ERBB1 mutante se determinó usando células de adenocarcinoma de NSCLC humano HCC827 (ATCC), que tiene una deleción de E746-A759 en el exón 19. La actividad contra un ERBB1 mutante resistente a fármacos se determinó usando células de adenocarcinoma de NSCLC humano H1975 (ATCC), que tiene la mutación T790M en c/s con la mutación L858R.
Las células A431 se cultivaron en DMEM (Invitrogen) complementado con FBS al 10% (Lonza), penicilinaestreptomicina al 1% y glutamina 2 mM (Invitrogen). Las células HEKn se cultivaron en EPILIFE® (Invitrogen) complementado con HKGS (Invitrogen). Las HCC827 y H1975 se cultivaron en RPMI1640 complementado con FBS al 10% (Lonza), penicilina-estreptomicina al 1% y glutamina 2 mM (Invitrogen). Las células se mantuvieron y propagaron a 37°C y CO2 al 5% en una incubadora de cultivo celular humidificado. Se conservaron partes alícuotas de células de los primeros pases para el almacenamiento en nitrógeno líquido. Los viales congelados de células se descongelaron en un baño de agua a 37°C. Las células se centrifugaron para eliminar el medio de congelación. Las células congeladas recién reavividas se adaptaron en cultivo durante 10 días antes de usar para el ensayo de compuestos. Las células usadas en el ensayo tenían menos de 20 pases de subcultivo o 3 meses en cultivo.
Los compuestos de ensayo se disolvieron en dimetilsulfóxido (DMSO) y se almacenaron a -20°C antes del ensayo. Para los ensayos de proliferación celular, las células se sembraron en placas de 96 pocillos (Costar, 3917) en varias cantidades: células A431 con 2000 células por pocillo, HEKn, HCC827 y H1975 con 1000 células por pocillo. Las células se colocaron en una incubadora de cultivos durante la noche. Al día siguiente, se añadieron compuestos de ensayo en DMSO a las células y se volvieron a poner en la incubadora de cultivos durante 72 h. Mientras tanto, el número de células en el momento cero del tratamiento del compuesto (T0) se midió mediante ENERCOUNT® (Codex BioSolutions). Al final del tratamiento con el compuesto, el número de células se midió de nuevo mediante EnerCount como los valores T72. Los controles sin tratar (Ctrl) eran el número de células registrado del tratamiento con DMSO al 0.1%. El porcentaje de inhibición del crecimiento por el compuesto de ensayo se calculó mediante la fórmula: (1- (T72T0)/(Ctrl-T0)) x 100. La GI50 , la concentración de compuesto a la que se inhibe 50% del crecimiento celular, se determinó a partir de la inhibición del crecimiento de dosis-respuesta de 10 puntos usando ajuste de curva sigmoidea no lineal usando GraphPad Prism.
Los resultados se resumen en las tablas 1 y 2, en donde A representa un valor no mayor que 500 nM, B representa un valor mayor que 500 nM pero no mayor que 1 pM, C representa un valor mayor que 1 pM pero no mayor que 5 pM y D representa un valor mayor que 5 pM; y en donde A' representa una proporción mayor que 10, B' representa una proporción no mayor que 10 pero no menor que 5, C' representa una proporción no mayor que 5 pero no menor que 2, y D' representa una proporción no mayor que 2.
Tabla 1. Inhibición de la proliferación celular
Figure imgf000071_0001
Tabla 2. Selectividad
Figure imgf000071_0002
Ejemplo de referencia 1
Síntesis de 4-(2-fluoro-3-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo 8
La síntesis del 4-(2-fluoro-3-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo 8 se muestra en el esquema 1.
Figure imgf000072_0001
Etapa I: Se disolvió 4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de bencilo seco (50 mmol, 11.8 g) en DCM seco (100 ml) a 0°C. Se añadió anhídrido metanosulfónico (50 mmol, 8.74 g), seguido de la adición de trietilamina (62.5 mmol, 8.70 ml). La reacción se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se separó el DCM. El residuo obtenido se secó con alto vacío durante 5 min para dar el 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo 8, que se usó directamente en la siguiente etapa sin tratamiento adicional.
Etapa II: Se añadió el 4-((metilsulfonil)oxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo (se calcula que son 25 mmol) en DMF (25 ml) a una suspensión de 2-fluoro-3-nitrofenol (25 mmol, 4.33 g) y K2 CO3 (100 mmol, 13.8 g) en DMF (50 ml). La reacción se calentó y se agitó a 80°C durante 4 h, después se añadió otro equivalente de 4-((metilsulfonil)oxi)-piperidina-1-carboxilato de bencilo (25 mmol calculados) en DMF (25 ml). La mezcla se agitó a 70°C durante la noche. Se separó la DMF a presión reducida. El residuo obtenido se diluyó con 250 ml de EtOAc. La solución de EtOAc se lavó con solución saturada de NaHCO3 (40 ml), agua (40 ml) y salmuera (40 ml), se secó con Na2SO4, y se concentró. El residuo obtenido se sometió a purificación por cromatografía en gel de sílice (0-40% de EtOAc) para dar el 4-(2-fluoro-3-nitrofenoxi)piperidina-1 -carboxilato de bencilo 8 como una espuma parduzca con 40% de rendimiento (3.8 g).
Ejemplo de referencia 2
Síntesis de (R)-3-(7-((1 -((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[a(|imidazol-1 -il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 4
La síntesis del (R)-3-(7-((1 -((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[a(|imidazol-1 -il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 4 se muestra en el esquema 2.
Etapa I: Al 4-(2-fluoro-3-nitrofenoxi)piperidina-1-carboxilato de bencilo 8 (10.1 mmol, 3.80 g) en DMF (20 ml) se añadió DIPEA (11.1 mmol, 1.94 ml) y ('Rj-3-aminoazepan-1-carboxilato de ferc-bufilo (10.1 mmol, 2.16 g). La reacción se agitó a 100°C durante 4 h, después se disolvió en 150 ml de EtOAc, se lavó con agua (20 ml), HCl ac. 0.1 N (20 ml), salmuera (20 ml), solución saturada de NaHCO3 (30 ml) y agua, y se secó sobre Na2SO4. Después, el disolvente se separó a presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice (EtOAc en hexano de 25% a 40%) para dar el (fí)-3-((2-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)-6-nitrofenil)amino)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 7 como un sólido amarillo con 57.9% de rendimiento (3.3 g).
Figure imgf000072_0002
Etapa II: A una mezcla de (fí)-3-((2-((1-((benciloxi)carbonil)-piperidin-4-il)oxi)-6-nitrofenil)amino)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 7 (3.30 g, 5.80 mmol) en ácido acético (20 ml) se añadió zinc en polvo (5.57 g, 87 mmol) en lotes en atmósfera de nitrógeno a 0°C. La reacción se agitó a 25°C durante 20 min. Después la reacción se filtró y la torta de filtración se lavó con DCM. Se separaron los disolventes de las soluciones orgánicas combinadas. El residuo obtenido se agitó en 16 ml de NaOH ac. 0.2 N (130 ml) durante 3 min, y después se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución de tartrato de potasio y sodio (1 g en 30 ml de agua), y salmuera, se secaron con Na2 SO4 y se concentraron. El residuo obtenido, que contenía el (R)-3-((2-amino-6-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 6 , se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.
Etapa III: Una mezcla de (fí)-3-((2-amino-6-((1-((benciloxi)-carbonil)piperidin-4-il)oxi)fenil)amino)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 6 (3.12 g, 5.8 mmol) y bromuro de cianógeno (9.7 mmol, 3.2 ml de solución en DCM 3 M) disuelta en MeOH (30 ml) y agua (10 ml) se agitó a 52°C durante 2.5 h en un tubo sellado. Los disolventes se separaron y el residuo obtenido se hizo básico con solución saturada de carbonato de sodio. Después la reacción se extrajo con EtOAc (80 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y agua, se secaron sobre sulfato de sodio, y se evaporaron a sequedad. El residuo obtenido se purificó por cromatografía en gel de sílice (Et3 N/EtOAc, de 5 a 20%), dando el (fí)-3-(2-amino-7-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)-1H-benzo[a(|imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 5 como un polvo parduzco claro con 76% de rendimiento (2.50 g).
Etapa IV: Se disolvieron ácido 2-metilisonicotínico (0.392 g, 2.858 mmol) y HATU (1.09 g, 2.858 mmol) en una mezcla de DCM/DMF (total 10 ml, 1:1). Se añadió DIPEA (0.671 ml, 4.083 mmol) y la reacción se agitó durante 10 min antes de añadirla a una solución de (fí)-3-(2-amino-7-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)-1H-benzo[a(|imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de terc-butilo (1.15 g, 2.04 mmol) en DCM/DMF (10 ml, 1:1). Después de una hora de agitación, se separaron los disolventes de la reacción. El residuo se disolvió en EtOAc (200 ml). La solución orgánica se lavó con NaOH ac. (1 N, 40 ml x 3), salmuera (40 ml), se secó con Na2 SO4 y se concentró. El residuo obtenido se purificó en una columna de gel de sílice (metanol en DCM al 0-2%) para dar 1.2 g (8 6 %) de (R)-3-(7-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[c/|imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 4.
Ejemplo de referencia 3
Síntesis de (R)-3-(7-((1 -etilpiperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[a(|imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 2 y (R)-3-(7-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[c/|imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 2 '
La síntesis del (R)-3-(7-((1 -etilpiperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[a(|imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 2 y (R)-3-(7-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[a(|imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 2' se muestran en el esquema 3.
Etapa I: El (fí)-3-(7-((1-((benciloxi)carbonil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[a(|imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 4 (1.2 g, 1.757 mmol) y Pd/C (0.1 g, 10% Pd sobre carbono) se agitaron en mezcla de EtOAc/metanol (1:1, 20 ml) en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. La reacción se filtró a través de celite y el filtrado se concentró para dar el (fí)-3-(2-(2-metilisonicotinamido)-7-(piperidin-4-iloxi)-1H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 3 con 78% de rendimiento (0.96 g).
Etapa II: Se disolvió yoduro de etilo (30.66 gl) en 1 ml de DMA y 0.1 ml de esta solución se añadieron a una suspensión de (fí)-3-(2-(2-metilisonicotinamido)-7-(piperidin-4-iloxi)-1 H-benzo[a(|imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 3 (20 mg, 0.0365 mmol) y Na2 CO3 (6 . 8 mg, 0.064 mmol) en 1 ml de DMA. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 días, se filtró a través de celite y se lavó con etanol. Después se separaron los disolventes del filtrado para dar el (R)-3-(7-((1 -etilpiperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[a(|imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 2 (21 mg). El análisis por LC/MS mostró un tiempo de retención de 0.43 min (columna de HPLC: 2.1 x 30 mm, 1.7 gm c18; Eluyente: ACN en agua con HCl 5 mM al 1-99%; 1 min de análisis; caudal del disolvente: 12 ml/min) y masa correcta (M+1 calculado para la fórmula química C32 H44 N6 O4 es 577.34, observado 577.6). El compuesto se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin purificación.
Figure imgf000074_0001
Etapa III: Se mezclaron ácido acético (0.185 mmol, 11.1 mg) y HATU (0.185 mmol, 70.3 mg) en DMA (1 ml), seguido de la adición de DIPEA (47.7 mg, 0.37 mmol). Después de cinco minutos de agitación, la reacción se transfirió a una solución de (fí)-3-(2-(2-metilisonicotinamido)-7-(piperidin-4-iloxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 3 (94.2 mg, 0.1718 mmol) en DMA (1 ml). La reacción se agitó más durante 1 h, después se filtró y se purificó por HPLC (columna 75 x 30 mm, 5 gm c18, ACN en agua con HCl 5 mM al 1-99%, recolección activada por masa) para dar 51 mg del (R)-3-(7-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[a(|imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 2'.
Ejemplo de referencia 4
Síntesis de (R)-N-(1 -(azepan-3-il)-7-(piperidin-4-iloxi)-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida 1"
La síntesis de (fí)-N-(1-(azepan-3-il)-7-(piperidin-4-iloxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida 1" se muestra en el esquema 4.
Figure imgf000074_0002
El (fí)-3-(2-(2-metilisonicotinamido)-7-(piperidin-4-iloxi)-1 H-benzo[a(|imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo (50 mg, 0.091 mmol) se disolvió en 1 ml de MeOH. Se añadió una solución de HCl 4 M en dioxano (3 ml, 12 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se separaron e1HCl y los disolventes. El residuo obtenido, una sal de HCl de la (R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-((1-etilpiperidin-4-il)oxi)-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida, se usó directamente en la siguiente etapa de reacción sin tratamiento adicional.
Ejemplo de referencia 5
Síntesis de (R)-N-(7-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)-1-(azepan-3-il)-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida 1' La síntesis de (R)-N-(7-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)-1-(azepan-3-il)-1H-benzo[a(|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida 1' se muestra en el esquema 5.
Se disolvió (R)-3-(7-((1 -acetilpiperidin-4-il)oxi)-2-(2-metilisonicotinamido)-1 H-benzo[d|imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 2' (51 mg, 0.086 mmol) en DCM. Se añadió ácido trifluoroacético (0.5 ml) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Los disolvente se separaron. El residuo obtenido se disolvió en 150 ml de un disolvente (relación en volumen de IPA:DCM 1:2) y se lavó con NaHCCfe ac. (15 ml), salmuera (20 ml), se secó con Na2SO4, se filtró y se concentró para dar 52 mg de (R)-N-(7-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)-1-(azepan-3-il)-1H-benzo[a(|imidazol-2-i¡)-2-metilisonicotinamida 1'.
Ejemplo de referencia 6
Síntesis de (R)-N-(1 -(azepan-3-il)-7-((1 -etilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida 1
La síntesis de (fí)-N-(1-(azepan-3-il)-7-((1-etilpiperidin-4-il)oxi)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida 1 se muestra en el esquema 6.
Figure imgf000075_0001
Se preparó una sal de HCl de la (fí)-N-(1-(azepan-3-il)-7-((1-etilpiperidin-4-il)oxi)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida 1 (23 mg) a partir del compuesto 2, siguiendo los procedimientos sintéticos del compuesto 1". El análisis por LC/MS mostró un tiempo de retención de 0.45 min (columna de HPLC: 2.1 x 30 mm, 1.7 pm c18; Eluyente: ACN en agua con HCl 5 mM al 1-99%; 1 min de análisis; caudal del disolvente: 12 ml/min) y masa correcta (M+1 esperado: 477.29, observado 477.6).
Ejemplo de referencia 7
Síntesis de (R)-N-(7-((1 -acetilpiperidin-4-il)oxi)-1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A2
La síntesis de (R)-N-(7-((1-acetilpiperidin-4-il)oxi)-1-(1-acriloilazepan-3-il)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A2 se muestra en el esquema 7.
Figure imgf000075_0002
Se mezclaron ácido acrílico (0.127 mmol, 9.1 mg) y HATU (48.4 mg, 0.127 mmol) en DMA (1 ml), seguido de la adición de DIPEA (0.212 mmol, 27.4 mg). Después de 5 minutos de agitación, la mezcla se transfirió a una solución de (R)-N-(7-((1-acetil-piperidin-4-il)oxi)-1-(azepan-3-il)-1H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida 1' (52 mg, 0.106 mmol) en DMA (1 ml). La reacción se agitó más durante 1 h y después se separó el DMA, se cargó directamente en seco en una columna de gel de sílice, y se eluyó con MeCH en DCM al 1-10%. Se aislaron 33 mg del producto esperado. El análisis de LC/MS mostró la masa correcta de M+1 = 545.5 (calculada 545.28 para C30 H36 N6 C4 ) con Rt = 0.42 min (columna de HPLC: 2.1 x 30 mm, 1.7 pm c18; Eluyente: ACN en agua con HCl 5 mM al 1-99%; 1 min de análisis; caudal de disolvente: 12 ml/min). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 12.59 (s, 1H), 8.68 (dd, J = 15.1,4.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 12.1, 5.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 1H), 6.99 (dd, J = 19.6, 8.1 Hz, 1H), 6.93 -6.74 (m, 1H), 6.65 (dt, J = 16.5, 11.4 Hz, 1H), 6.53 - 6.21 (m, 1H), 5.83 - 5.64 (m, 1H), 5.55 (q, J = 10.6, 8.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.63 - 4.33 (m, 2H), 4.04 (t, J = 15.4 Hz, 1H), 3.91 (h, J = 8.6, 7.8 Hz, 2H), 3.85 - 3.59 (m, 3H), 3.59 - 3.10 (m, 5H), 2.69 (d, J = 3.7 Hz, 5H), 2.35 - 1.68 (m, 13H), 1.37 (t, J= 13.0 Hz, 1H).
Ejemplo de referencia 8
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -acriloilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A3
La síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -acriloilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A3 se muestra en el esquema 8.
Se mezclaron ácido acrílico (0.2 mmol, 14.4 mg) y HATU (76.1 mg, 0.20 mmol) en DMA (1 ml), seguido de la adición de DIPEA (0.575 mmol, 74.2 mg). Después de 5 minutos de agitación, la mezcla se transfirió a una solución de (R)-N-(1-(azepan-3-il)-7-(piperidin-4-iloxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida (0.091 mmol) en DMA (1 ml). La reacción se agitó más durante 1 h y después se separó el DMA, se cargó directamente en seco en una columna de gel de sílice, y se eluyó con MeOH en DCM al 1-10%. Se aislaron 17 mg del producto esperado. El análisis de LC/MS mostró la masa correcta de M+1 = 557.5 (calculada 557.28 para C31 H36 N6O4 ) con Rt = 0.45 min (columna de HPLC: 2.1 x 30 mm, 1.7 mm c18; Eluyente: ACN en agua con HCl 5 mM al 1-99%; 1 min de análisis; caudal de disolvente: 12 ml/min). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 512.57 (s, 1H), 8.70 (t, J = 4.9 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.4, 1.4 Hz, 1H), 8.31 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H), 8.10 - 7.91 (m, 1H), 7.33 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 7.03 (m, 0.3H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 0.7H), 6.88 - 6.82 (m, 03H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 0.7H), 6.69 - 6.58 (m, 1H), 6.47 - 6.19 (m, 1H), 5.84 - 5.63 (m, 2H), 5.62 - 5.45 (m, 1H), 4.80 (s ancho, 1H), 4.60 - 4.33 (m, 1H), 4.29 - 3.29 (m, 7H), 3.18 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 2.75 (s, 2.1H), 2.73 (, 0.9 H), 1.57 - 1.09 (m, 7H).
Figure imgf000076_0001
Ejemplo de referencia 9
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -Acriloilazepan-3-il)-7-cloro-5-(trifluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A4
La síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-5-(trifluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A4 se muestra en el esquema 9.
Una solución de 2-nitro-4-trifluorometoxi-anilina 21 (40.0 g, 0.180 mol) y N-clorosuccinimida (30.0 g, 0.225 mol) en ACN (300 ml) se calentó a 70°C durante 4 h. La mezcla después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con solución saturada de NH4Cl (600 ml) y acetato de etilo (600 ml). La capa orgánica se lavó con agua (200 ml) y se secó sobre Na2SO4. La evaporación del disolvente a presión reducida dio un sólido naranja oscuro, que al triturar con hexano dio la 2-cloro-6-nitro-4-(trifluorometoxi)-anilina 22 como un sólido naranja con 50% de rendimiento (23.0 g). RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 58.03 (dq, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 6.60 (s, 2H).
Figure imgf000076_0002
A una suspensión de cloruro de cobre (II) (12.6 g, 93.5 mmol) y nitrito de f-butilo (13.9 ml, 117 mmol) en ACN anhidro (100 ml) a 61 °C se añadió gota a gota una solución de 2-cloro-6-nitro-4-(trifluorometoxi)anilina 22 (20.0 g, 78.0 mmol) en acetonitrilo (100 ml). La mezcla se agitó a 61°C durante 1 h después de la adición. Se separó el disolvente, y el residuo se trató con HCl 4 N (350 ml) y se extrajo con EtOAc (150 ml x 3). Los extractos se combinaron, se secaron sobre Na2SO4, y se purificaron por cromatografía en gel de sílice (hexano:EtOAc de 20:1 a 10:1) para dar el compuesto 23 con 67% de rendimiento (14.5 g) como aceite naranja. RMN 1H (400 MHz, Cloroformo-d) 7.61 (dq, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 7.60 (dq, J = 2.7, 0.9 Hz, 1H).
El compuesto 24 se preparó siguiendo los procedimientos en la etapa I del ejemplo 2. RMN 1H (400 MHz, cloroformodi 57.98 - 7.77 (m, 1H), 7.46 (d, J = 21.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 0.5H), 6.61 (d, J = 10.3 Hz, 0.5H), 4.28 (m, 0.5H), 4.08 (s ancho, 0.5H), 3.85 - 3.42 (m, 2.7H), 3.26-3.00 (m, 1.3H), 2.01-1.76 (m, 1.7H), 1.78 - 1.59 (m, 2.8H), 1.54-1.30 (m, 1.54H), 1.45 (s, 5.3H), 1.39 (s, 3.7H).
El compuesto 25 se preparó siguiendo los procedimientos en la etapa II del ejemplo 2.
El compuesto 26 se preparó siguiendo los procedimientos en la etapa III del ejemplo 2. MS calculado para el compuesto del título (M+1+) 449.15; observado 449.4 con tiempo de retención por HPLC de 0.59 min.
El compuesto 27 se preparó siguiendo los procedimientos en la etapa IV del ejemplo 2.
El compuesto 28 se preparó siguiendo los procedimientos en el ejemplo 5.
La (fí)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-5-(trifluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A4 se preparó siguiendo los procedimientos en el ejemplo 7 u 8 .: MS observado para C24 H23 ClF3 N5 O3 (M+H+): 522.3; tiempo de retención por HPLC: 0.55 min. RMN 1H (400 MHz, acetonitrilo-ds) 5 12.65 (s, 1H), 8.62 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 8.49­ 8.42 (m, 1H), 8.40-8.33 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 1H), 7.38-7.28 (m, 1H), 6.78 (ddd, J= 16.7, 13.2, 10.4 Hz, 1H), 6.27 (ddd, J= 16.7, 10.0, 2.3 Hz, 1H), 5.78-5.47 (m, 2H), 4.65 (ddd, J = 19.1, 14.0, 10.4 Hz, 1H), 4.29-3.89 (m, 2H), 3.84­ 3.67 (m, 1H), 2.95 (dos singletes, total 3H), 2.73-2.60 (m, 2H), 2.19-2.00 (m, 2H), 1.55-1.46 (m, 2H).
Ejemplo de referencia 10
Síntesis de los compuestos A1 y A5
Los compuestos A1 y A5 se prepararon siguiendo los procedimientos como se describen en los ejemplos 7 y 8 . (R)-N-(1 -(1 -Acriloilazepan-3-il)-7-((1 -etilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A1: MS observado para C30 H38 N6 O3 (M+H+): 531.4; tiempo de retención por HPLC: 0.33 min.
(R,£)-N-(7-Cloro-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoyl)azepan-3-il)-5-(trifluorometoxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida A5: MS observado para C27 H30 C F 3 N6 O3 (M+H+): 579.3; tiempo de retención por HPLC: 0.44 min. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 58.85 (dd, J = 6.1, 2.0 Hz, 1H), 8.56-8.43 (m, 2H), 7.60-7.51 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 1H), 7.12-6.99 (m, 1H), 6.80 (dtd, J = 14.8, 7.2, 3.2 Hz, 1H), 5.78-5.51 (m, 1H), 4.79-4.68 (m, 1H), 4.38-4.15 (m, 2H), 4.02 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.97-3.77 (m, 2H), 2.96 y 2.91 (dos singletes, total 9H), 2.28-1.94 (m, 5H), 1.59-1.46 (m, 1H). Ejemplo 11
Síntesis de N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-((2-oxopirrolidin-3-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C1
La síntesis de N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-((2-oxopirrolidin-3-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C1 se muestra en el esquema 10.
Etapa I: Una mezcla de (fí)-3-(6-(benciloxi)-7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-1H-benzo[a(|imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 31 (1.1 g) y Pd/C al 10% (0.194 g) en MeOH (5 ml) se purgó haciendo el vacío y después cargando con hidrógeno desde un balón. La mezcla de reacción se agitó en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 h. El catalizador de Pd/C se filtró a través de una almohadilla de celite y la almohadilla se lavó con MeOH. La solución combinada se concentró para dar el compuesto 32 con un rendimiento cuantitativo (932 mg).
Etapa II: A una solución de 3-hidroxi-pirrolidin-2-ona (200 mg, 1.97 mmol) en DCM (5 ml) se añadió Ms2 O (539 mg, 3.1 mmol) y piridina (2 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 min y después durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en isopropanol/CHCl3 (1:3; 40 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el metanosulfonato de 2-oxopirrolidin-3-ilo 33 con 38% de rendimiento (137 mg).
A una solución del compuesto 32 (200 mg, 0.4 mmol) en DMF (2 ml) en atmósfera de N2 se añadió Cs2CO3 (98 mg, 0.6 mmol) y el compuesto 33 (108 mg, 0.6 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 55°C durante la noche. Después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se añadió solución saturada de NH4Cl (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con isopropanol/CHCh (1:3; 3 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía el columna en gel de sílice con DCM:MeOH (100:0 a 90:10) para dar el (3R)-3-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-6-((2-oxopirrolidin-3-il)oxi)-1H-benzo[a(|imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 34. MS observado para C29H35ClN6O5: 583.2 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 7.72 min.
Etapa III: A una solución de ácido acrílico (20.4 mg, 0.28 mmol) en DMA (1 ml) en atmósfera de N2 a -20°C se añadió HATU (107 mg, 0.28 mmol) y DIPEA (61 mg, 0.47 mmol). Después de agitar a 0°C durante 20 min, la mezcla se añadió a una solución del compuesto 34 (120 mg, 0.25 mmol) en DMA (1 ml). Después de agitación a temperatura ambiente durante 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con isopropanol/CHCh (1:3; 60 ml), se lavó con NaOH 1 N (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice con DCM;MeOH (100:0 a 90:10) para dar la W-(1-((R)-1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-((2-oxopirrolidin-3-il)oxi)-1 H-benzo[a(|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C1 con 15.5% de rendimiento (20 mg) para las dos últimas etapas. RMN 1H (400 MHz, CDCb): 512.7 (s an., 1H), 8.64 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.81-7.84 (m, 1H), 7.34-7.40 (m, 1H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.64 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.67-5.75 (m, 1H), 4.74-4.88 (m, 2H), 4.41-4.58 (m, 1H), 3.83-4.23 (m, 2H), 3.40-3.64 (m, 4H), 1.45-2.79 (m, 10H); MS observado para C27H29ClNsO4: 537.7 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 4.92 min.
El compuesto 31 se preparó de acuerdo con el esquema 11 y el ejemplo 17.
Ejemplo 12
Síntesis de N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C2
La síntesis de N-(1-((R)-1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C2 se muestra en el esquema 12.
Etapa I: A una solución de 3-hidroxitetrahidrofurano (200 mg, 1.55 mmol) en DCM (5 ml) se añadió Ms2 Ü (539 mg, 3.10 mmol) y piridina (367 mg, 4.65 mmol) a -10°C. Después de agitar a temperatura ambiente durante la noche, la mezcla de reacción se diluyó con DCM (10 ml), se lavó con solución saturada de NaHCÜ3, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, y se evaporó a sequedad a presión reducida para dar el metanosulfonato de tetrahidrofuran-3-ilo 35 con 89% de rendimiento (285 mg).
Figure imgf000079_0001
La conversión del compuesto 32 en el compuesto 36 se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 11. (3R)-3-(7-cloro-2-(2-metilisonicotinamido)-6-((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)azepan-1-carboxilato de terc-butilo 36: MS calculado para C29 H36 GN 5 O5 : 570.6 (M+H+); tiempo de retención por Hp LC: 8.39 min.
Etapa II: La conversión del compuesto 36 en el compuesto C2 se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 11. N-(1-((R)-1-Acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C2: RMN 1H (400 MHz, CDCh): 512.7 (m, 1H), 8.64 (m, 1H), 7.90-7.93 (m, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.14-7.21 (m, 1H), 6.60-6.66 (m, 1H), 6.36-6.43 (m,1H), 5.60-5.88 (m, 2H), 4.96-4.99 (m, 1H), 4.41-4.58 (m, 1H), 3.84-4.08 (m, 6H), 3.42-3.68 (m, 1H), 1.49-2.79 (m, (m, 13H); MS observado para C27H30ClN5Ü4: 524.1 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 7.14 min.
Ejemplo 13
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C3
Figure imgf000079_0002
El compuesto C3 se preparó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 12. MS observado para C2sH32ClN5Ü4: 538.6 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 2.09 min.
Ejemplo 14
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida C4
Figure imgf000080_0001
El compuesto C4 se preparó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 12. MS observado para C28 H29C F 3 N5 O4 : 592.1 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 2.14 min.
Ejemplo 15
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C5
Figure imgf000080_0002
El compuesto C5 se preparó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 12. MS observado para C28 H32GN 5 O5 S: 586.0 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 1.94 min.
Ejemplo 16
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(pirimidin-4-iloxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C6
La síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(pirimidin-4-iloxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C6 se muestra en el esquema 13.
Figure imgf000080_0003
Etapa I: A una solución del compuesto 32 (200 mg, 0.4 mmol) en DMF (2 ml) se añadió Cs2CO3 (99 mg, 0.6 mmol) y 2-cloropirazina (90 mg, 0.6 mmol). Después de agitar a 55°C durante la noche, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadió solución saturada de NH4Cl (10 ml). La mezcla se extrajo con isopropanol/CHCh (1:3; 3 x 30 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice usando DCM:MeOH (100:0 a 90:10) para dar el compuesto 37 con 30% de rendimiento (70 mg) tiempo de retención por HPLC: 8.15 min.
Etapa II: La conversión del compuesto 37 al compuesto C6 se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 11. Ms observado para C27H26ClN7O3: 532.27 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 7.01 min.
Ejemplo de referencia 17
Síntesis de (R)-3-(2-amino-7-cloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[a(]imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 45
La síntesis de ((R)-3-(2-amino-7-cloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[a(]imidazol-1 -il)azepan-1 -carboxilato de ferc-butilo 45 se muestra en el esquema 14.
Figure imgf000081_0001
Etapa I: Una solución de 2-cloro-1,3-difluoro-4-nitrobenceno 41 (3.29 g, 16.99 mmol) y (R)-3-aminoazepan-1-carboxilato de ferc-butilo (4.0 g, 18.69 mmol) en DME (80 ml) se agitó a 85°C durante 4 h. La reacción se inactivó con agua (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (eluyente PE/EtOAc = 10:1 —5:1) para dar el compuesto 42 con 85% de rendimiento (5.6 g). TLC Rf = 0.5 (PE/EtOAc = 5:1, UV 254 nm).
Etapa II: A una solución de (R)-3-hidroxiltetrahedrofurano (1.82 g, 20.63 mmol) en DME (100 ml) a 0°C se añadió gota a gota NaHMDS (10.83 ml, 2 M en THF, 21.66 mmol). Después de agitación a 0°C durante 15 min, la mezcla se añadió gota a gota después a una solución de (R)-3-((2-cloro-3-fluoro-6-nitrofenil)amino)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 42 (4.0 g, 10.31 mmol) en DME (50 ml) a 0°C. La mezcla de reacción se calentó a 50°C durante 2 h. Después la mezcla se enfrió a 0°C, se añadió agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se combinaron y se secaron sobre Na2SO4 anhidro. El disolvente se separó a presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en sílice (eluyente PE/EtOAc = 10:1—2:1) para dar el (R)-3-((2-cloro-6-nitro-3-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)fenil)amino)azepan-1-carboxilato de ferc-butilo 43 con 61% de rendimiento (2.88 g). TLC Rf = 0.35 (PE/EtOAc = 2:1, UV 254 nm).
Etapa III: La conversión del compuesto 43 al compuesto 45 se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 2 y el esquema 2.
Ejemplo 18
Síntesis de N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[a(]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C7
La síntesis de N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C7 se muestra en el esquema 15.
Figure imgf000082_0001
La conversión del compuesto 45 en el compuesto 46 se llevo a cabo de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 2 y el esquema 2. La conversión del compuesto 46 en el compuesto C7 se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 11. N-(1-((R)-1-Acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-¡l)ox¡)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C7. MS observado para C2 7 H30GN 5 O4 : 524.6 (M+H+); tiempo de retención por Hp LC: 2.14 min.
Ejemplo 19
Síntesis de N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida C8
Figure imgf000082_0002
La N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((R)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)-isonicotinamida C8 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 18. MS observado para C27 H27 C F 3 N5 O4 : 576.4 (M+H-), 578.2 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 1.85 min.
Ejemplo 20
Síntesis de N-(1-((R)-1-acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C9
Figure imgf000082_0003
La N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida C9 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 18. MS observado para C27 H30 GN 5 O4 : 522.5 (M-H-); tiempo de retención por HPLC: 2.05 min.
Ejemplo 21
Síntesis de N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[a]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida C10
Figure imgf000083_0001
La N-(1 -((R)-1 -acriloilazepan-3-il)-7-cloro-6-(((S)-tetrahidrofuran-3-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)-isonicotinamida C10 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 18. MS observado para C27H27ClF3N5Ü4: 576.5 (M-H-); tiempo de retención por HPLC: 1.85 min.
Ejemplo de referencia 22
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -(3-cloropropanoil)azepan-3-il)-7-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D1 y (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D2
La síntesis de (R)-N-(1 -(1 -(3-cloropropanoil)azepan-3-il)-7-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D1 y (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -metilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D2 se muestra en el esquema 16.
Figure imgf000083_0002
Etapa I: A una solución del compuesto 3 (510 mg, 0.929 mmol) en 1.2-dicloroetano (3 ml) a 0°C se añadió HCÜÜH (120 mg, 1.39 mmol) y NaBH(ÜAc)3 (256 mg). Después de agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con CHCh/isoporpanol (3:1,30 ml x 3). La fase orgánica se secó con Na2SÜ4 anhidro y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa II: La conversión del compuesto 51 en el compuesto D1 se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 11. Primero, el compuesto 51 se trató con TFA para formar una amina libre. A una solución de la amina libre (400 mg, 0.865 mmol) en THF anhidro en atmósfera de N2 a -30°C se añadió ácido 3-cloropropanilo (113 mg), DIPEA (223 mg) y HATU (390 mg). La mezcla de reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente. Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, el análisis de LC-MS mostró que no quedaba material de partida. Se añadió isopropanol/CHCh (1:3; 60 ml) y H2 Ü (30 ml). La fase orgánica se lavó con NaHCÜ3, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se concentró a presión reducida, y se purificó por Combi-Flash (MeÜH en DCM al 1 -10%) para dar el compuesto D1. MS observado para C29H37ClN6Ü3: 553.1 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 6.81 min.
Etapa III: A una solución del compuesto D1 (514 mg) en dioxano (5 ml) se añadió NaÜH (104 mg) en H2 Ü (2 ml). Después la mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1 h, el análisis de LC-MS mostró que no quedaba material de partida. La mezcla de reacción se extrajo con isopropanol y CHCl3 (1:3) (60 ml). La fase orgánica se concentró y se purificó por Combi-Flash (MeÜH en DCM al 1-10%) para dar el compuesto D2 con 31% de rendimiento (149 mg) para las tres últimas etapas. MS observado para C29 H36 N6 Ü3 : 517.6 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 6.92 min.
Ejemplo de referencia 23
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -ciclopropilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida D3
Figure imgf000084_0001
La (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -ciclopropilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)-isonicotinamida D3 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 22. MS observado para C3 1 H35 F3 N6 O3 : 597.5 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 2.10 min.
Ejemplo de referencia 24
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -ciclopropilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D4
Figure imgf000084_0002
La (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -ciclopropilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D4 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 22. MS observado para C3 1 H38 N6 O3 : 543.6 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 1.99 min.
Ejemplo de referencia 25
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida D5
Figure imgf000084_0003
La (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)-isonicotinamida D5 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 22. MS observado para C3 1 H37 F3 N6 O3 : 599.5 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 2.11 min.
Ejemplo de referencia 26
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D6
La (R)-N-(1 -(1 -Acriloilazepan-3-il)-7-((1 -isopropilpiperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D6 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 22. MS observado para C31 H40 N6 O3 : 545.5 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 1.98 min.
Ejemplo de referencia 27
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D7
La síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((1 -(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D7 se muestra en el esquema 17.
Figure imgf000085_0001
Etapa I: A una solución del compuesto 3 (120 mg, 0.2 mmol) en DME (2 ml) a 0°C se añadió CF3 CH2 OSO2 CF3 (95 mg) y DIPEA (103 mg). Después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche, se añadieron un segundo lote de CF3 CH2 OSO2 CF3 (95 mg) y K2 CO3 (30 mg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días y después se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida con EtOAc en hexanos al 0-30% para dar el compuesto 52 con 53% de rendimiento (66 mg). MS: 531.7 (M+H+).
Etapa II: La conversión del compuesto 52 en el compuesto D7 se llevó a cabo de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 22. MS observado para C30 H35 F3 N6 O3 : 585.7 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 7.01 min.
Ejemplo de referencia 28
Síntesis de (R)-N-(7-((1 -acetilpiperidin-4-il)oxi)-1 -(1 -(3-cloropropanoil)azepan-3-il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida D8 y (R)-N-(7-((1 -acetilpiperidin-4-il)oxi)-1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida D9
La síntesis de (R)-N-(7-((1 -acetilpiperidin-4-il)oxi)-1 -(1 -(3-cloropropanoil)azepan-3-il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida D8 y (R)-N-(7-((1 -acetilpiperidin-4-il)oxi)-1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida D9 se muestra en el esquema 18, y se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en el ejemplo 22.
(R)-N-(7-((1 -Acetilpiperidin-4-il)oxi)-1 -(1 -(3-cloropropanoil)azepan-3-il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida D8. MS observado para C3oH37ClN6O4: 635.1 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 2.03 min.
(R)-N-(7-((1-Acetilpiperidin-4-il)oxi)-1-(1-acriloilazepan-3-il)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-(trifluorometil)isonicotinamida D9. m S observado para C30 H36 N6 O4 : 599.1 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 2.09 min.
Ejemplo de referencia 29
Síntesis de (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D10
Figure imgf000086_0001
La (R)-N-(1 -(1 -acriloilazepan-3-il)-7-((tetrahidro-2H-piran-4-il)oxi)-1 H-benzo[d|imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D10 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en los ejemplos 2, 3 y 18. MS observado para C2 8 H33 N5 O4 : 504.10 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 2.21 min.
Ejemplo de referencia 30
Síntesis de (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D11
Figure imgf000086_0002
La (R)-N-(1-(1-acriloilazepan-3-il)-7-((1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)oxi)-1 H-benzo[d]imidazol-2-il)-2-metilisonicotinamida D11 se sintetizó de acuerdo con los procedimientos como se describen en los ejemplos 2, 3 y 18. MS observado para C28 H33 N5 O5 S: 552.5 (M+H+); tiempo de retención por HPLC: 2.11 min.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula XIX:
Figure imgf000087_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde:
R1 se selecciona de:
Figure imgf000087_0002
R2 es arilo C6-14 o heteroarilo;
R4, R5 y R7 son cada uno independientemente (a) hidrógeno, ciano, halógeno o nitro; (b) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 -10 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo; o (c) -C(O)R1a, -C(O)OR1a, -C(O)NR1bR1c, -C(NR1a)NR1bR1c, -OR1a, -OC(O)R1a, -OC(O)OR1a, -OC(O)NR1bR1c, -OC(=NR1a)NR1bR1c, -OS(O)R1a, -OS(O)2R1a, -OS(O)NR1bR1c, -OS(O)2NR1bR1c, -NR1bR1c, -NR1aC(O)R1d, -NR1aC(O)OR1d, -NR1aC(O)NR1bR1c, -NR1aC(=NR1d)NR1bR1c, -NR1aS(O)R1d, -NR1aS(O)2R1d, -NR1aS(O)NR1bR1c, -NR1aS(O)2NR1bR1c, -SR1a, -S(O)R1a, -S(O)2 R1a, -S(O)NR1bR1c o -S(O)2 NR1bR1c;
R6a es cicloalquilo C3 -10 , arilo C6 -14 , heteroarilo o heterociclilo; y
cada R1a, R1b, R1c y R1d es independientemente hidrógeno, alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo; o R1a y R1c junto con los átomos de C y N a los que están unidos forman heterociclilo; o R1b y R1c junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo;
en donde cada alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q, donde cada Q se selecciona independientemente de (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo y heterociclilo, cada uno de los cuales está además opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; y (c) -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRbRc, -C(NRa)NRbRc, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)ORa, -OC(O)NRbRc, -OC(=NRa)NRbRc, -OP(O)(ORa)2, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -OS(O)NRbRc, -OS(O)2NRbRc, -NRbRc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)ORd, -NRaC(O)NRbRc, -NRaC(=NRd)NRbRc, -NRaS(O)Rd, -NRaS(O)2Rd, -NRaS(O)NRbRc, -NRaS(O)2NRbRc, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2 Ra, -S(O)NRbRc y -S(O)2 NRbRc, en donde cada Ra, Rb, Rc y Rd es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 - 6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 -7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa; o (iii) Rb y Rc junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Qa;
en donde cada Qa se selecciona independientemente del grupo que consiste en (a) oxo, ciano, halógeno y nitro; (b) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo y heterociclilo; y (c) -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRgRh, -C(NRf)NRgRh, -ORf, -OC(O)Rf, -OC(O)ORf, -OC(O)NRsRh, -OC(=NRf)NRgRh, -OP(O)(ORf)2 , -OS(O)Rf, -OS(O)2 Rf, -OS(O)NRgRh, -OS(O)2 NRgRh, -NRgRh, -NRfC(O)Rk, -NRfC(O)ORk, -NRfC(O)NR9Rh, -NRfC(=NRk)NRgRh, -NRfS(O)Rk, -NRfS(O)2 Rk, -NRfS(O)NRgRh, -NRfS(O)2 NRgRh, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2 Rf, -S(O)NRgRh y -S(O)2 NRgRh; en donde cada Rf, Rg, Rh y Rk es independientemente (i) hidrógeno; (ii) alquilo C1 -6 , alquenilo C2 -6 , alquinilo C2 -6 , cicloalquilo C3 - 7 , arilo C6 -14 , aralquilo C7 -15 , heteroarilo o heterociclilo; o (iii) Rg y Rh junto con el átomo de N al que están unidos forman heterociclilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, que tiene la estructura de fórmula XXa:
Figure imgf000088_0001
o un solo enantiómero, una mezcla racémica, una mezcla de diastereoisómeros o una variante isotópica del mismo; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo; en donde R2n es alquilo C1 -6 opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q o -OR1a.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R2n es metilo, monofluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, -OH o -OCH3.456
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R7 es cloro, metilo, monoflurometilo, difluorometilo, trifluorometilo o -OR1a.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en donde R7 es cloro.
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
en donde R6a es:
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0001
en donde:
p y q son cada uno independientemente un número entero de 0, 1 o 3, con la condición de que el total de p y q no es menor que 1; y
cada r es independientemente un número entero de 0, 1,2, 3, 4, 5 o 6; o
en donde R6a es:
Figure imgf000089_0002
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde R2 es arilo monocíclico o bicíclico de 6 a 10 miembros, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
en donde R2 es heteroarilo monocíclico o bicíclico de 5 a 10 miembros que comprende de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O y S, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q; o
en donde R2 es fenilo, piridinilo, piridazinilo, benzo[c][1,2,5]oxodiazolilo o benzo[c][1,2,5]tiodiazolilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes Q.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 4 a 7,
en donde R4 es hidrógeno; y/o
en donde R5 es hidrógeno.
9. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de:
Figure imgf000090_0001
Figure imgf000091_0001
y enantiómeros individuales, mezclas racémicas, mezclas de diastereoisómeros y variantes isotópicas del mismo; y sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 10,
en donde la composición se formula para administración oral, nasal, bronquial o tópica; y/o
en donde la composición se formula como una forma farmacéutica unitaria; y/o
en donde la composición se formula como una forma farmacéutica oral, parenteral, nasal, respiratoria, pulmonar o intravenosa; preferiblemente en donde la composición farmacéutica está en una forma farmacéutica oral; más preferiblemente en donde la forma farmacéutica es un comprimido o cápsula; y/o
en donde la composición comprende además un segundo agente terapéutico.
12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 o la composición farmacéutica de la reivindicación 10 u 11, para su uso en un método para tratar, prevenir o mejorar uno o más síntomas de una enfermedad proliferativa.
13. El compuesto para el uso de la reivindicación 12 o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 12, en donde la enfermedad proliferativa es cáncer; preferiblemente en donde el cáncer es resistente a fármacos y/o en donde el cáncer contiene una variante de ERBB.
14. El compuesto para el uso de la reivindicación 13 o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 13, en donde la variante de ERBB es una variante de EGFR; preferiblemente
en donde la variante de EGFR contiene una o más deleciones, inserciones o sustituciones en las posiciones de aminoácidos de 689, 700, 709, 715, 719, 720, 746-759, 761-765, 767-775, 783, 784, 790, 796, 826, 839, 846, 858, 861 y 863;o
en donde la variante de EGFR contiene una o más deleciones, inserciones o sustituciones en las posiciones de aminoácidos de 719, 746-751,790 y 858; o
en donde la variante de EGFR contiene una, dos o más deleciones, inserciones y/o sustituciones, cada una independientemente seleccionada de G719C, G719S, G719A, AE746-A750, AE746-T751, AE746-A750 (ins RP), AD761-E762 (ins EAFQ), AS768-D770 (dup SVD), AV769-D770 (ins ASV), AD770-N771 (ins SVQ), AP772-H773 (ins PR), AH773-V774 (ins NPH), AH773-V774 (ins H), AH773-V774 (ins PH), y AH773-V774 (ins GNPH), T790M y L858R; o
en donde la variante de EGFR contiene T790M, L858R o una combinación de las mismas; o
en donde la variante de ERBB es una variante de HER2.
15. El compuesto para el uso de la reivindicación 13 o 14 o la composición farmacéutica para el uso de la reivindicación 13 o 14,
en donde el HER2 es sobreexpresado en el cáncer; y/o
en donde el cáncer es resistente a un inhibidor de EGFR; preferiblemente en donde el cáncer es resistente a afatinib, canertinib, dacomitinib, erlotinib, gefitinib, icotinib, lapatinib, neratinib, pelitinib, varlitinib, o una combinación de los mismos; y/o
en donde el cáncer es cáncer de vejiga, tumor cerebral, cáncer de mama, cáncer de boca y garganta, cáncer colorrectal, cáncer de pulmón o cáncer de páncreas, cáncer de próstata, cáncer de estómago o cáncer de útero; preferiblemente en donde el cáncer es cáncer de pulmón; más preferiblemente en donde el cáncer es cáncer de pulmón no microcítico; y/o
en donde el cáncer es recurrente o refractario.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9227978B2 (en) 2013-03-15 2016-01-05 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of Kras G12C
JO3805B1 (ar) 2013-10-10 2021-01-31 Araxes Pharma Llc مثبطات كراس جي12سي
JP6568926B2 (ja) * 2014-03-20 2019-08-28 カペラ セラピューティクス，インコーポレーテッド 癌の治療のためのｅｒｂｂチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
KR102663309B1 (ko) * 2014-03-20 2024-05-03 카펠라 테라퓨틱스, 인크. 암 치료용의 ｅｒｂｂ 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
JO3556B1 (ar) 2014-09-18 2020-07-05 Araxes Pharma Llc علاجات مدمجة لمعالجة السرطان
KR20180005178A (ko) 2015-04-10 2018-01-15 아락세스 파마 엘엘씨 치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용방법
JP6789239B2 (ja) 2015-04-15 2020-11-25 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓの縮合三環系インヒビターおよびその使用の方法
EP4353311A3 (en) * 2015-07-20 2024-07-17 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Shear-thinning compositions as an intravascular embolic agent
US10144724B2 (en) 2015-07-22 2018-12-04 Araxes Pharma Llc Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof
WO2017053537A1 (en) 2015-09-23 2017-03-30 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases
US10858343B2 (en) 2015-09-28 2020-12-08 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356339A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10875842B2 (en) 2015-09-28 2020-12-29 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356349A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EP3356354A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
US10882847B2 (en) 2015-09-28 2021-01-05 Araxes Pharma Llc Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins
EP3356351A1 (en) 2015-09-28 2018-08-08 Araxes Pharma LLC Inhibitors of kras g12c mutant proteins
EA038635B9 (ru) 2015-11-16 2021-10-26 Араксис Фарма Ллк 2-замещенные соединения хиназолина, содержащие замещенную гетероциклическую группу, и способы их применения
US10646488B2 (en) 2016-07-13 2020-05-12 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof
JP2019529484A (ja) 2016-09-29 2019-10-17 アラクセス ファーマ エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質の阻害剤
CN110312711A (zh) 2016-10-07 2019-10-08 亚瑞克西斯制药公司 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法
WO2018140600A1 (en) 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof
US11274093B2 (en) 2017-01-26 2022-03-15 Araxes Pharma Llc Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof
EP3573964A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof
EP3573970A1 (en) 2017-01-26 2019-12-04 Araxes Pharma LLC 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2018140513A1 (en) * 2017-01-26 2018-08-02 Araxes Pharma Llc 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer
CN110831933A (zh) 2017-05-25 2020-02-21 亚瑞克西斯制药公司 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂
BR112019024674A2 (pt) 2017-05-25 2020-06-16 Araxes Pharma Llc Inibidores covalentes da kras
JP2020521741A (ja) 2017-05-25 2020-07-27 アラクセス ファーマ エルエルシー がんの処置のための化合物およびその使用の方法
WO2019162323A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh New benzimidazole compounds and derivatives as egfr inhibitors
CN108191861B (zh) * 2018-03-01 2020-10-02 天津大学 N-[5-(嘧啶-2-氨基)-2,4-二取代苯基]-反式-2,4-戊二烯酰胺
CN111747931A (zh) * 2019-03-29 2020-10-09 深圳福沃药业有限公司 用于治疗癌症的氮杂芳环酰胺衍生物
US20220380382A1 (en) 2019-06-24 2022-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh New macrocyclic compounds and derivatives as egfr inhibitors
US12064421B2 (en) 2020-11-02 2024-08-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted 1H-pyrazolo[4,3-c]pyridines and derivatives as EGFR inhibitors
WO2022117051A1 (zh) * 2020-12-03 2022-06-09 北京鞍石生物科技有限责任公司 大环化合物及其制备方法和应用
WO2024039691A1 (en) 2022-08-15 2024-02-22 Nalo Therapeutics, Inc. N-(1-((r)-1-acryloylazepan-3-yl)-7-chloro-6-(((r)-tetrahydrofuran-3-yl)oxy)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methylisonicotinamide (nx-019) for use in the treatment of egfr mutant cancer

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4410545A (en) 1981-02-13 1983-10-18 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4328245A (en) 1981-02-13 1982-05-04 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbonate diester solutions of PGE-type compounds
US4409239A (en) 1982-01-21 1983-10-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds
ES8702440A1 (es) 1984-10-04 1986-12-16 Monsanto Co Un procedimiento para la preparacion de una composicion de polipeptido inyectable sustancialmente no acuosa.
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5052558A (en) 1987-12-23 1991-10-01 Entravision, Inc. Packaged pharmaceutical product
US5033252A (en) 1987-12-23 1991-07-23 Entravision, Inc. Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
US5612059A (en) 1988-08-30 1997-03-18 Pfizer Inc. Use of asymmetric membranes in delivery devices
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
PH30995A (en) 1989-07-07 1997-12-23 Novartis Inc Sustained release formulations of water soluble peptides.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
US5585112A (en) 1989-12-22 1996-12-17 Imarx Pharmaceutical Corp. Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres
IT1246382B (it) 1990-04-17 1994-11-18 Eurand Int Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5543390A (en) 1990-11-01 1996-08-06 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5323907A (en) 1992-06-23 1994-06-28 Multi-Comp, Inc. Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US6274552B1 (en) 1993-03-18 2001-08-14 Cytimmune Sciences, Inc. Composition and method for delivery of biologically-active factors
US5985307A (en) 1993-04-14 1999-11-16 Emory University Device and method for non-occlusive localized drug delivery
US5523092A (en) 1993-04-14 1996-06-04 Emory University Device for local drug delivery and methods for using the same
US6087324A (en) 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6004534A (en) 1993-07-23 1999-12-21 Massachusetts Institute Of Technology Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery
US5958458A (en) 1994-06-15 1999-09-28 Dumex-Alpharma A/S Pharmaceutical multiple unit particulate formulation in the form of coated cores
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5759542A (en) 1994-08-05 1998-06-02 New England Deaconess Hospital Corporation Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
US6316652B1 (en) 1995-06-06 2001-11-13 Kosta Steliou Drug mitochondrial targeting agents
US5798119A (en) 1995-06-13 1998-08-25 S. C. Johnson & Son, Inc. Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings
CA2224381A1 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
TW448055B (en) 1995-09-04 2001-08-01 Takeda Chemical Industries Ltd Method of production of sustained-release preparation
JP2909418B2 (ja) 1995-09-18 1999-06-23 株式会社資生堂 薬物の遅延放出型マイクロスフイア
US6039975A (en) 1995-10-17 2000-03-21 Hoffman-La Roche Inc. Colon targeted delivery system
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
TW345603B (en) 1996-05-29 1998-11-21 Gmundner Fertigteile Gmbh A noise control device for tracks
US6264970B1 (en) 1996-06-26 2001-07-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
US6419961B1 (en) 1996-08-29 2002-07-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer
EP1007012A4 (en) 1996-10-01 2006-01-18 Cima Labs Inc TASTE-MASKED MICRO-CAPSULE COMPOSITION AND MANUFACTURING PROCESS
US6375987B1 (en) 1996-10-01 2002-04-23 Gattefossé, S.A. Process for the manufacture of pharmaceutical composition with modified release of active principle comprising the matrix
CA2217134A1 (en) 1996-10-09 1998-04-09 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Sustained release formulation
ATE272394T1 (de) 1996-10-31 2004-08-15 Takeda Chemical Industries Ltd Zubereitung mit verzögerter freisetzung
US6131570A (en) 1998-06-30 2000-10-17 Aradigm Corporation Temperature controlling device for aerosol drug delivery
DE19648576C2 (de) 1996-11-23 1999-08-12 Lohmann Therapie Syst Lts Lutschtablette zur modifizierten Freisetzung von Wirkstoffen im Gastrointestinaltrakt
ZA9711385B (en) 1996-12-20 1999-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Method of producing a sustained-release preparation
US5891474A (en) 1997-01-29 1999-04-06 Poli Industria Chimica, S.P.A. Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same
US6120751A (en) 1997-03-21 2000-09-19 Imarx Pharmaceutical Corp. Charged lipids and uses for the same
US6060082A (en) 1997-04-18 2000-05-09 Massachusetts Institute Of Technology Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery
US5990146A (en) 1997-08-20 1999-11-23 Warner-Lambert Company Benzimidazoles for inhibiting protein tyrosine kinase mediated cellular proliferation
US6350458B1 (en) 1998-02-10 2002-02-26 Generex Pharmaceuticals Incorporated Mixed micellar drug deliver system and method of preparation
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
US6048736A (en) 1998-04-29 2000-04-11 Kosak; Kenneth M. Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs
KR19990085365A (ko) 1998-05-16 1999-12-06 허영섭 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법
US7169410B1 (en) 1998-05-19 2007-01-30 Sdg, Inc. Targeted liposomal drug delivery system
MA26659A1 (fr) 1998-08-06 2004-12-20 Pfizer Dérivés de benzimidazole nouveaux, compositions pharmaceutiques les contenant et procédé pour leur préparation.
CA2653839A1 (en) 1998-11-02 2000-05-11 John G. Devane Multiparticulate modified release composition
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6271359B1 (en) 1999-04-14 2001-08-07 Musc Foundation For Research Development Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes
ES2306671T3 (es) 1999-10-07 2008-11-16 Amgen Inc. Inhibidores de triazina quinasa.
US6623756B1 (en) 2000-04-27 2003-09-23 Noveon Ip Holdings Corp. Directly compressed solid dosage articles
MXPA03001771A (es) 2000-08-30 2003-06-04 Pfizer Prod Inc Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento.
ES2351249T3 (es) 2001-07-27 2011-02-02 Astellas Pharma Inc. Composición que comprende partículas finas, de liberación sostenida, para comprimidos de disgregación rápida en la cavidad bucal.
CN1596100A (zh) 2001-09-28 2005-03-16 麦克内尔-Ppc股份有限公司 可食用组合物及含可食用外壳的制剂
EP1434579B1 (en) 2001-10-09 2011-06-08 Amgen Inc. Imidazole derivatives as antiinflammatory agents
SI1355633T1 (en) 2001-12-19 2005-06-30 Astrazeneca Ab NEW FILM COATING containing an ethyl acrylate/methyl methacrylate copolymer and polyvinyl acetate
US6958161B2 (en) 2002-04-12 2005-10-25 F H Faulding & Co Limited Modified release coated drug preparation
US7485322B2 (en) 2002-12-24 2009-02-03 Lek Pharmaceuticals D.D. Modified release pharmaceutical composition
US7427414B2 (en) 2006-01-18 2008-09-23 Astron Research Limited Modified release oral dosage form using co-polymer of polyvinyl acetate
JP2010512390A (ja) * 2006-12-12 2010-04-22 シェーリング コーポレイション 三環式系を含むアスパルチルプロテアーゼ阻害剤
KR20100075508A (ko) * 2007-11-09 2010-07-02 쉐링 코포레이션 Ｋｓｐ 키네신 활성 억제용 화합물
WO2009099982A1 (en) 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
FR2952552B1 (fr) * 2009-11-19 2012-01-13 Commissariat Energie Atomique Dispositif de recuperation de nanopoudres et de poudres ultrafines contenues dans un gaz
TW201129565A (en) 2010-01-12 2011-09-01 Hoffmann La Roche Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof
WO2011099832A2 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Crystalgenomics, Inc. Novel benzimidazole compound, preparation method thereof and pharmaceutical composition comprising the same
JP5795635B2 (ja) 2010-08-05 2015-10-14 アムジェン インコーポレイテッド 未分化リンパ腫キナーゼを阻害するベンゾイミダゾール化合物およびアザベンゾイミダゾール化合物
WO2013074594A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Synta Pharmaceuticals Corp. Combination therapy of hsp90 inhibitors with braf inhibitors
WO2013074518A1 (en) 2011-11-14 2013-05-23 Tesaro, Inc. Modulating certain tyrosine kinases
EP2849751A1 (en) 2012-05-10 2015-03-25 Synta Pharmaceuticals Corp. Treating cancer with hsp90 inhibitory compounds
US20150152083A1 (en) * 2012-06-06 2015-06-04 Irm Llc, A Delaware Limited Liability Company Compounds and Compositions for Modulating EGFR Activity
JO3300B1 (ar) * 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
BR112014030940B1 (pt) 2012-06-11 2022-09-06 UCB Biopharma SRL Benzimidazóis que modulam tnf-alfa e composição farmacêutica compreendendo os mesmos
MY167785A (en) 2012-06-27 2018-09-25 4Sg Ag Bifluorodioxalane-amino-benzimidazole kinase inhibitors for the treatment of cancer, autoimmuneinflammation and cns disorders
WO2014036016A1 (en) * 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
WO2015134210A1 (en) 2014-03-03 2015-09-11 Principia Biopharma, Inc. BENZIMIDAZOLE DERIVATIVES AS RLK and ITK INHIBITORS
JP6568926B2 (ja) * 2014-03-20 2019-08-28 カペラ セラピューティクス，インコーポレーテッド 癌の治療のためのｅｒｂｂチロシンキナーゼ阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
KR102663309B1 (ko) * 2014-03-20 2024-05-03 카펠라 테라퓨틱스, 인크. 암 치료용의 ｅｒｂｂ 티로신 키나제 억제제로서의 벤즈이미다졸 유도체
CN104447765A (zh) 2014-12-31 2015-03-25 深圳铂立健医药有限公司 三环化合物及其药物组合物和应用
EP3254456B1 (en) 2015-02-03 2020-12-30 Dolby Laboratories Licensing Corporation Optimized virtual scene layout for spatial meeting playback
WO2017053537A1 (en) * 2015-09-23 2017-03-30 Capella Therapeutics, Inc. Benzimidazoles for use in the treatment of cancer and inflammatory diseases

Also Published As

Publication number Publication date
CN114989140A (zh) 2022-09-02
IL247852B (en) 2021-04-29
EP3119762B1 (en) 2021-05-26
WO2015143148A1 (en) 2015-09-24
IL282651A (en) 2021-06-30
MX2020012165A (es) 2021-01-29
AU2015231202B2 (en) 2019-08-22
CA3175724A1 (en) 2015-09-24
CA2943220A1 (en) 2015-09-24
TWI683813B (zh) 2020-02-01
NZ724372A (en) 2021-06-25
JP2017512833A (ja) 2017-05-25
IL291000A (en) 2022-05-01
TW202028189A (zh) 2020-08-01
RU2016141052A (ru) 2018-04-26
IL291000B2 (en) 2024-04-01
TW201620896A (zh) 2016-06-16
US10005765B2 (en) 2018-06-26
JP7394168B2 (ja) 2023-12-07
EP3119762B9 (en) 2021-10-20
DK3119762T3 (da) 2021-08-30
IL282651B (en) 2022-04-01
US20170183330A1 (en) 2017-06-29
MX2016012097A (es) 2017-04-27
KR20220100081A (ko) 2022-07-14
US11787788B2 (en) 2023-10-17
JP7073316B2 (ja) 2022-05-23
KR102663309B1 (ko) 2024-05-03
KR20170004968A (ko) 2017-01-11
AU2015231202A1 (en) 2016-10-06
CN114940673A (zh) 2022-08-26
KR20240064750A (ko) 2024-05-13
EP3922630A1 (en) 2021-12-15
RU2016141052A3 (es) 2018-10-30
JP2022106967A (ja) 2022-07-20
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