本明細書で使用される場合、任意の変数が化学式において1回より多く生じる場合、各出現に対するその記述は、あらゆる他の出現におけるその記述とは無関係である。化学構造および化学名が矛盾する場合、その化学構造がその化合物の正体を決定する。本開示の化合物は、1個以上のキラル中心および/もしくは二重結合を含み得、従って、立体異性体(例えば、二重結合異性体(すなわち、幾何異性体)、エナンチオマーもしくはジアステレオマー)として存在し得る。よって、全体としてもしくは部分的に、関連する立体配置とともに、記載される本明細書の範囲内の任意の化学構造は、立体異性的に純粋な形態(例えば、幾何的に純粋な、エナンチオマーとして純粋な、もしくはジアステレオマ−として純粋な)ならびにエナンチオマーおよび立体異性体混合物を含む、示される化合物のすべての考えられるエナンチオマーおよび立体異性体を包含する。エナンチオマーおよび立体異性体混合物は、当業者に周知の分離技術もしくはキラル合成技術を使用して、成分のエナンチオマーもしくは立体異性体へと分離され得る。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子(光学中心)もしくは二重結合を有し得る;ラセミ化合物、エナンチオマー、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体は、すべて本発明の範囲内に包含されると解釈される。さらに、アトロプ異性体およびこれらの混合物(例えば、互いに結合した2個の芳香族環もしくはヘテロ芳香族環の周りの制限された回転から生じるもの)は、適切である場合、本発明の範囲内に包含されると解釈される。
本明細書で使用される場合、および別段示されなければ、用語「立体異性体」もしくは「立体異性的に純粋な」とは、その化合物の一方の立体異性体を実質的に含まない、他方の化合物の立体異性体を意味する。例えば、1つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、上記化合物の反対のエナンチオマーを実質的に含まない。2つのキラル中心を有する立体異性的に純粋な化合物は、上記化合物の他方のジアステレオマーを実質的に含まない。代表的な立体異性的に純粋な化合物は、上記化合物の一方の立体異性体の約80重量%超および上記化合物の他方の立体異性体の約20重量%未満、より好ましくは、上記化合物の一方の立体異性体の約90重量%超および上記化合物の他方の立体異性体の約10重量%未満、さらにより好ましくは、上記化合物の一方の立体異性体の約95重量%超および上記化合物の他方の立体異性体の約5重量%未満、および最も好ましくは、上記化合物の一方の立体異性体の約97重量%超および上記化合物の他方の立体異性体の約3重量%未満を含む。構造の立体化学配置もしくは構造の一部の立体化学配置が、例えば、太線もしくは破線で示されない場合、上記構造もしくは上記構造の一部は、そのすべての立体異性体を包含するとして解釈されるべきである。1つの原子から他の原子へと波線を用いて描かれる結合は、両方の立体異性体が包含されることを示す。結合を横切って描かれる波線は、ある基がその分子の残りの部分に結合する点を示す。
本発明の種々の化合物は、1つ以上のキラル中心を含み、エナンチオマーのラセミ体混合物、ジアステレオマーの混合物、またはエナンチオマーとしてもしくは光学的に純粋な化合物として存在し得る。本発明は、このような化合物の立体異性的に純粋な形態の使用、ならびにそれら形態の混合物の使用を包含する。例えば、本発明の特定の化合物のエナンチオマーを等量もしくは非等量含む混合物は、本発明の方法および組成物において使用され得る。これら異性体は、標準的な技術(例えば、キラルカラムもしくはキラル分離剤)を使用して、不斉合成され得るかもしくは分離され得る。例えば、Jacques, J.,ら, Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley−Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw−Hill, NY, 1962);およびWilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)を参照のこと。
本開示の化合物は、式Iの化合物およびそのすべての薬学的に受容可能な形態を含むが、これらに限定されない。本明細書に記載される化合物の薬学的に受容可能な形態としては、薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、結晶形態(同質異像および包接化合物を含む)、キレート、非共有結合複合体、プロドラッグ、およびこれらの混合物が挙げられる。特定の実施形態において、本明細書で記載される化合物は、薬学的に受容可能な塩の形態にある。本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、上記化合物自体のみならず、その薬学的に受容可能な塩、その溶媒和物、そのキレート、その非共有結合複合体、そのプロドラッグ、および上述のうちのいずれかの混合物もまた包含する。いくつかの実施形態において、用語「化合物」は、上記化合物自体、その薬学的に受容可能な塩、上記化合物の互変異性体、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩、およびエステルプロドラッグ(例えば、(C1〜C4)アルキルエステル))を包含する。他の実施形態において、用語「化合物」は、上記化合物自体、その薬学的に受容可能な塩、上記化合物の互変異性体、上記互変異性体の薬学的に受容可能な塩を包含する。
上記のように、プロドラッグはまた、化学的実体の範囲内に入る(例えば、式Iの化合物のエステルもしくはアミド誘導体)。用語「プロドラッグ」は、患者に投与された場合、例えば、上記プロドラッグの代謝プロセスの際に、式Iの化合物になる任意の化合物を含む。プロドラッグの例としては、式Iの化合物における官能基(例えば、アルコール、カルボン酸、エーテル、エステル、もしくはアミン基)のアセテート、ホルメート、ベンゾエート、カルボメトキシ、カルボエトキシなどの誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
用語「溶媒和物」とは、溶媒と化合物との相互作用によって形成される化合物をいう。適切な溶媒和物は、薬学的に受容可能な溶媒和物(例えば、水和物(一水和物および半水和物を含む))である。
特定の構造は、一般的な略語(例えば、メチルを表わすためのMe、およびエチルを表わすためのEt)を含むように描かれる。他の構造は、H原子が、ヒドロキシル基またはN含有基(Nが2つの他の置換基に単結合している場合)上で示されないように描かれ得る。このような化合物は、Hをこのような位置に含むと認識される。最後に、いくつかの構造は、CH3またはMeのような末端炭素を示さない結合を含むように描かれ得る。このような構造は、CH3基をこのような化合物中に含むと認識される。
本発明の化合物はまた、このような化合物を構成する原子のうちの1個以上において、不自然な割合の原子の同位体を含み得る。例えば、上記化合物は、放射活性同位体(例えば、トリチウム(3H)、ヨウ素−125(125I)もしくは炭素−14(14C))で放射標識され得る。放射標識された化合物は、治療剤もしくは予防剤、研究用試薬(例えば、GPR40アッセイ試薬)、および診断剤(例えば、インビボ画像化剤)として有用である。本発明の化合物のすべての同位体バリエーションは、放射活性であろうとそうでなかろうと、本発明の範囲内に包含されると解釈される。例えば、変数がHであるといわれる場合、これは、その変数が、重水素(D)もしくはトリチウム(T)でもあり得ることを意味する。
「ALK」とは、未分化リンパ腫キナーゼ(チロシンキナーゼ)をいう。ALKは、もともと、未分化大細胞リンパ腫と関連したt(2;5)染色体再配列においてキメラのヌクレオフォスミン−ALKタンパク質の一部として同定された。
「アルキル」とは、親アルカンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、飽和した、分枝状もしくは直鎖状の一価の炭化水素基をいう。代表的なアルキル基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:メチル、エチル、プロピル(例えば、プロパン−1−イル、プロパン−2−イル)、ブチル(例えば、ブタン−1−イル、ブタン−2−イル、2−メチル−プロパン−1−イル、2−メチル−プロパン−2−イル、シクロブタン−1−イル、tert−ブチルなど)。特定の実施形態において、アルキル基は、1〜20個の炭素原子を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、1〜6個の炭素原子を含むのに対して、他の実施形態において、アルキル基は、1〜4個の炭素原子を含む。さらに他の実施形態において、アルキル基は、1個もしくは2個の炭素原子を含む。分枝鎖のアルキル基は、少なくとも3個の炭素原子を含み、代表的には、3〜7個、もしくはいくつかの実施形態において、3〜6個の炭素原子を含む。1〜6個の炭素原子を有するアルキル基は、−(C1〜C6)アルキル基と称され得、1〜4個の炭素原子を有するアルキル基は、−(C1〜C4)アルキルと称され得る。
「アルケニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を有し、親アルケンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、不飽和の分枝状もしくは直鎖状の炭化水素基をいう。上記基は、上記二重結合についてZ形態もしくはE形態(シスもしくはトランス)のいずれかにあり得る。代表的なアルケニル基としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない:エテニル;プロペニル(例えば、プロパ−1−エン−1−イル、プロパ−1−エン−2−イル、プロパ−2−エン−1−イル(アリル)、およびプロパ−2−エン−2−イル);ブテニル(例えば、ブタ−1−エン−1−イル、ブタ−1−エン−2−イル、2−メチル−プロパ−1−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−1−イル、ブタ−2−エン−2−イル、ブタ−1,3−ジエン−1−イル、およびブタ−1,3−ジエン−2−イル);など。特定の実施形態において、アルケニル基は、2〜20個の炭素原子を有し、他の実施形態において、2〜6個の炭素原子を有する。2〜6個の炭素原子を有するアルケニル基は、−(C2−C6)アルケニル基と称され得る。
「アルキニル」とは、少なくとも1個の炭素−炭素三重結合を有し、親アルキンの1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、不飽和の分枝状もしくは直鎖状の炭化水素をいう。代表的なアルキニル基としては、エチニル;プロピニル;ブチニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、アルキニル基は、2〜20個の炭素原子を有し、他の実施形態において、2〜6個の炭素原子を有する。2〜6個の炭素原子を有するアルキニル基は、−(C2〜C6)アルキニル基と称され得る。
「アルコキシ」とは、Rが本明細書で定義されるアルキル基を表す、ラジカル−ORをいう。代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なアルコキシ基は、上記R基の中に1〜10個の炭素原子、1〜6個の炭素原子もしくは1〜4個の炭素原子を含む。1〜6個の炭素原子を含むアルコキシ基は、−O(C1〜6)アルキルもしくは−O−(C1〜6)アルキル基と称され得る。いくつかの実施形態において、アルコキシ基は、1〜4個の炭素原子を含み得、−O(C1〜4)アルキルもしくは−O−(C1〜4)アルキル基と称され得る。
「アリール」とは、親芳香族環系の1個の炭素原子から1個の水素原子を除去することによって得られる、一価の芳香族炭化水素基をいう。アリールは、単環式の炭素環芳香族環(例えば、ベンゼン);二環式環系(ここで少なくとも1個の環は、炭素環式かつ芳香族である)(例えば、ナフタレン、インダン、およびテトラリン);および三環式環系(ここで少なくとも1個の環は、炭素環式かつ芳香族である)(例えば、フルオレン)を含む。アリール基は、一方の環が炭素環式の芳香族環であり、他方の環が芳香族でなく、複素環もしくは炭素環式(carcocyclic)であり得る縮合環系を含み得る。例えば、アリール基は、炭素環式の芳香族環が、N、O、およびSから選択される1個以上のヘテロ原子を含む5員〜7員の複素環式環に縮合している系を含む。特定の実施形態において、アリール基は、6〜10個の炭素原子を含む。このような基は、C6〜C10アリール基と称され得る。しかし、アリールは、以下で別個に定義されるヘテロアリールを包含せず、決して重複しない。よって、1個以上の炭素環式芳香族環が複素環式芳香族環と縮合される場合、得られる環系は、本明細書で定義される、ヘテロアリールであって、アリールではない。二環式および三環式のアリール基は、芳香族である少なくとも1個の環を含む。このような系における他方の環は、部分不飽和であり得る。例えば、テトラリン(1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン)は、飽和を含む環に縮合されたベンゼン環を含み、従って、部分飽和である。部分飽和環を有する他のアリール基の例としては、インダン、1,4−ジヒドロナフタレン、クロマン、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、およびインドリンが挙げられるが、これらに限定されない。このような系の非芳香族環はまた、Oに二重結合した炭素を含み得る。このようなアリール基の例としては、2−インダノン、1−インダノン、3,4−ジヒドロナフタレン−2(1H)−オン、クロマン−3−オン、インドリン−2−オン、および1,2−ジヒドロキノリン−3(4H)−オンが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」とは、飽和もしくは部分不飽和であるが、非芳香族である環式のアルキル基をいう。飽和の特定のレベルが意図される場合、命名法「シクロアルカニル」、もしくは「シクロアルケニル」が使用される。代表的なシクロアルキル基としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンなどから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記シクロアルキル基は、C3〜10シクロアルキル(例えば、例えば、C3〜6シクロアルキル)であり得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、飽和シクロアルキル基である。
「複素環式」、「ヘテロシクロ」もしくは「ヘテロシクリル」とは、1個以上の炭素原子(および任意の結合される水素原子)が、同じかもしくは異なるヘテロ原子および結合される水素原子(適切な場合に)で独立して置き換えられている、飽和もしくは部分不飽和であるが、非芳香族である環式炭化水素基をいう。上記炭素原子を置き換えるべき代表的なヘテロ原子としては、N、O、およびSが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態において、ヘテロシクリル基は、3〜10個の環員を含み、そのうちの1個、2個、もしくは3個の環員は、N、O、もしくはSから独立して選択される。他の実施形態において、ヘテロシクリル基は、5〜7個の環員を含み、そのうちの1個、2個、もしくは3個は、N、O、もしくはSから独立して選択されるヘテロ原子である。代表的なヘテロシクリル基としては、エポキシド、イミダゾリジン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピロリジン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピランなどから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。置換されたヘテロシクリルとしてはまた、1個以上のオキソ(=O)もしくはオキシド(−O−)置換基で置換された環系、例えば、ピペリジニルN−オキシド、モルホリニル−N−オキシド、1−オキソ−1−チオモルホリニルおよび1,1−ジオキソ−1−チオモルホリニルが挙げられる。
「ハロアルキル」とは、少なくとも1個の水素がハロゲンで置き換えられているアルキル基をいう。従って、用語「ハロアルキル」は、モノハロアルキル(1個のハロゲン原子で置換されたアルキル)およびポリハロアルキル(2個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル)を含む。用語「ペルハロアルキル」とは、別段述べられなければ、水素原子の各々が、ハロゲン原子で置き換えられているアルキル基を意味する。例えば、用語「ペルハロアルキル」としては、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、1,1,1−トリフルオロ−2−ブロモ−2−クロロエチルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」とは、親ヘテロ芳香族環系の1個の原子から1個の水素原子を除去することによって得られた一価のヘテロ芳香族基をいう。ヘテロアリール基は、代表的には、N、O、およびSから選択される、1個以上の(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個)、または特定の実施形態において、1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む(残りの環原子は炭素である)、5員〜10員の芳香族の、単環式および二環式の環を含む。用語ヘテロアリールはまた、N、O、およびSから選択される1個以上の(例えば、1個、2個、3個、もしくは4個の)、または特定の実施形態において、1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含み(残りの環原子は炭素である)、ここで少なくとも1個のヘテロ原子が芳香族環の中に存在する、三環式環系を包含し得る。例えば、ヘテロアリールは、5員〜7員のシクロアルキル環に、もしくは炭素環式芳香族環に、もしくは5〜7員のヘテロ芳香族環に縮合した5員〜7員のヘテロ芳香族環を含み、ヘテロアリールは、5員〜7員の複素環式環に縮合した5員〜7員のヘテロ芳香族環を含む。環のうちのただ1個が1個以上のヘテロ原子を含む、縮合された、二環式のヘテロアリール環系に関しては、結合点は、上記ヘテロ芳香族環もしくは炭素環式環にあり得る。上記ヘテロアリール基の中のS原子およびO原子の総数が1を超える場合、それらヘテロ原子は、互いに隣り合わない。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基の中のS原子およびO原子の総数は、2を超えない。特定の実施形態において、上記芳香族複素環の中のS原子およびO原子の総数は、1を超えない。ヘテロアリールは、上記で定義されるように、アリールを包含せず、アリールと重複しない。代表的なヘテロアリール基としては、アクリジン、カルバゾール、β−カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソベンゾフラン、イソクロメン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、ペリミジン、フェナントリジン、フェナントロリン、フェナジン、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾールなどから得られる基が挙げられるが、これらに限定されない。特定の実施形態において、上記ヘテロアリール基は、5〜20員のヘテロアリールであり得る(例えば、例えば、5〜10員のヘテロアリール)。特定の実施形態において、ヘテロアリール基は、チオフェン、ピロール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、インドール、ピリジン、キノリン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、オキサゾール、テトラゾール、およびピラジンから得られるものであり得る。
「スルホニル」とは、Rが、本明細書で定義されるような、アルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール、もしくは置換されたヘテロアリール基である、ラジカル−S(O)2Rをいう。代表的な例としては、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、ブチルスルホニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「スルファニル」とは、Rが、本明細書で定義されるように必要に応じて置換され得る、本明細書で定義されるような、アルキル、置換されたアルキル、置換されたシクロアルキル、置換されたヘテロシクリル、置換されたアリール、もしくは置換されたヘテロアリール基である、ラジカル−SRをいう。代表的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「薬学的に受容可能な塩」とは、薬学的に受容可能であり、親化合物の所望の薬理学的活性を有する化合物の塩をいう。このような塩としては、以下が挙げられる:(1)無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など)と形成されるか;または有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸など)と形成される、酸付加塩;あるいは(2)親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、もしくはアルミニウムイオン)によって置き換えられる場合に形成される塩;または有機塩基(例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N−メチルグルカミン、ジシクロヘキシルアミンなど)と配位結合する場合に形成される塩。
「薬学的に受容可能な賦形剤」、「薬学的に受容可能なキャリア」、もしくは「薬学的に受容可能なアジュバント」とは、それぞれ、本開示の少なくとも1種の化合物と一緒に投与される賦形剤、キャリアもしくはアジュバントをいう。「薬学的に受容可能なビヒクル」とは、本開示の少なくとも1種の化合物と一緒に投与される希釈剤、アジュバント、賦形剤もしくはキャリアのうちのいずれかをいう。
「立体異性体」とは、空間における構成原子の配置において異なる異性体をいう。互いの鏡像でありかつ光学的に活性である立体異性体は、「エナンチオマー」といわれ、互いの鏡像ではなくかつ光学的に活性である立体異性体は、「ジアステレオマー」といわれる。
「治療上有効な量」とは、疾患、疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも1つを処置するために被験体に投与される場合、上記疾患、障害、もしくは症状のためのこのような処置に影響を及ぼすのに十分である化合物の量をいう。上記「治療上有効な量」は、上記化合物、上記疾患、障害、および/または上記疾患もしくは障害の症状、上記疾患、障害、および/または上記疾患もしくは障害の症状の重篤度、処置されるべき被験体の年齢、ならびに/あるいは処置されるべき被験体の体重に依存して、変動し得る。任意の所定の場合における適切な量は、当業者に容易に明らかであり得るか、または慣用的な実験法によって決定され得る。
任意の疾患もしくは障害を「処置する」もしくは「処置」とは、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも1つを、停止させるかもしくは改善すること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも1つを獲得するリスクを低下させること、疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも1つの発生を低下させること、あるいは疾患、障害、または疾患もしくは障害の臨床症状のうちの少なくとも1つを発生させるリスクを低下させることをいう。「処置すること」もしくは「処置」はまた、上記疾患もしくは障害を、物理的に(例えば、認識できる症状の安定化)、生理学的に(例えば、物理的パラメーターの安定化)、またはその両方で阻害すること、あるいは少なくとも1つの物理的パラメーター(上記被験体に認識されていない場合もある)を阻害することをいう。さらに、「処置する」もしくは「処置」は、疾患もしくは障害に曝され得るか、またはその素因があり得る上記被験体において(上記被験体が、上記疾患もしくは障害を未だ経験しておらず、その症状を見せてもいないとしても)、上記疾患もしくは障害、または少なくともその症状の始まりを遅らせることをいう。
本開示の実施形態が、ここで詳細に参照される。本開示の特定の実施形態が記載されるが、本開示の実施形態を、その記載される実施形態に限定するとは解釈されないことが理解される。反対に、本開示の実施形態への言及は、添付の特許請求の範囲によって定義されるように、本開示の実施形態の趣旨および範囲内に含まれ得る代替物、改変、および等価物を網羅すると解釈される。
いくつかの実施形態において、Zは、-OMeもしくは-NH-シクロヘキシル;または非置換もしくは置換されたフェニル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、イソチアゾリル基、もしくはチオモルホリニル基から選択される。いくつかのこのような実施形態において、Zは、-OMeもしくは-NH-シクロヘキシル;または非置換もしくは置換されたフェニル、ピリジル、ベンゾチオフェニル、チアゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリル、シクロヘキシル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、もしくはピペリジニルから選択される。
いくつかの実施形態において、Zは、非置換または置換されたフェニル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、イソチアゾリル基、またはチオモルホリニル基である。いくつかの実施形態において、Zは、非置換または置換されたフェニル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基である。いくつかのこのような実施形態において、Zは、置換されたフェニル基、ピリジル基、ベンゾチオフェニル基、チアゾリル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、インドリル基、シクロヘキシル基、モルホリニル基、ピロリジニル基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基である。
いくつかの実施形態において、Zは、非置換または置換されたフェニルまたはピリジルである。いくつかのこのような実施形態において、Zは、置換されたフェニルまたはピリジルである。いくつかの他のこのような実施形態において、Zは、置換されたフェニルである。
いくつかの実施形態において、Yは、非置換または置換されたシクロヘプチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、アダマンチル、ビシクロ[2.2.2]オクチル、ビシクロ[3.2.1]オクチル、ビシクロ[4.1.1]オクチル、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル、またはビシクロ[2.1.1]ヘキシルである。いくつかのこのような実施形態において、Yは、置換されたシクロヘプチル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、ピペリジニル基、ピロリジニル基、アダマンチル基、ビシクロ[2.2.2]オクチル基、ビシクロ[3.2.1]オクチル基、ビシクロ[4.1.1]オクチル基、ビシクロ[2.2.1]ヘプチル基、ビシクロ[3.1.1]ヘプチル基、またはビシクロ[2.1.1]ヘキシル基である。いくつかのこのような実施形態において、Yは、非置換または置換されたシクロヘキシルである。いくつかのこのような実施形態において、Yは、置換されたシクロヘキシルである。他のこのような実施形態において、Yは、非置換または置換されたアダマンチルである。いくつかのこのような実施形態において、Yは、置換されていないアダマンチルである。他の実施形態において、Yは、置換されたアダマンチルである。他のこのような実施形態において、Yは、非置換または置換されたシクロブチルである。いくつかのこのような実施形態において、Yは、置換されたシクロブチルである。さらに他の実施形態において、Yは、非置換または置換されたシクロペンチルまたはシクロヘプチルである。いくつかのこのような実施形態において、Yは、置換されたシクロペンチルまたはシクロヘプチルである。さらに他の実施形態において、Yは、非置換または置換されたピペリジニルである。いくつかのこのような実施形態において、Yは、置換されたピペリジニルである。Yが置換されているいくつかの実施形態において、Yは、カルボニル(C=O)官能基を含む基で置換されている。例としては、ケトン、エステル、およびアミドが挙げられるが、これらに限定されない。
上記のもののいずれかのいくつかの実施形態において、この化合物は、この化合物の薬学的に受容可能な塩、この化合物の互変異性体、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩、上記のもののいずれかの立体異性体、またはこれらのいずれかの混合物である。いくつかのこのような実施形態において、この化合物は、互変異性体である。いくつかのこのような実施形態において、この化合物は、この互変異性体の薬学的に受容可能な塩である。さらに他の実施形態において、この化合物は、1つの立体異性体であり、一方で、他の実施形態においては、この化合物は、エナンチオマーの混合物であるか、または立体異性体の混合物であり、そしてこのような混合物は、等しい量の立体異性体を含んでも、等しくない量の特定の立体異性体を含んでもよい。いくつかの実施形態において、この化合物は、立体異性体のラセミ混合物である。
少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリア、賦形剤もしくは希釈剤、および治療上有効な量の、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかの上記化合物を含む薬学的処方物もまた、提供される。いくつかのこのような実施形態において、上記化合物は、がんの処置に有効な量で存在する。
少なくとも1種の薬学的に受容可能なキャリア、および治療上有効な量の、本明細書に記載の実施形態のうちのいずれかの内容の組成物と、少なくとも1種のさらなる化合物(例えば、細胞傷害性薬剤もしくは別のキナーゼを阻害する化合物)とを組み合わせて含む薬学的処方物が、さらに提供される。
他の実施形態において、本発明は、がんを処置するための方法を提供する。このような方法は、代表的には、被験体に、有効な量の、上記実施形態のうちのいずれか1つの化合物または上記実施形態のうちのいずれかの上記化合物のうちのいずれかを含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかのこのような実施形態において、上記被験体は、ALK融合タンパク質を表すがんを有する。他のこのような実施形態において、上記ALK融合タンパク質は、EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、上記被験体は、ヒトがん患者であり、上記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)である。
さらに他の実施形態において、本発明は、ALK活性を阻害することが望まれる状態を処置するための方法を提供する。このような方法は、代表的には、被験体に、有効な量の、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは上記実施形態のうちのいずれかの化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。
いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの上記化合物は、医薬の調製において使用される。いくつかのこのような実施形態において、上記医薬は、がんを処置することにおいて使用するためのものである。いくつかのこのような実施形態において、医薬は、ALKを阻害することにおいて使用するためのものである。さらに他のこのような実施形態において、上記医薬は、ALK融合タンパク質を発現するがんを処置することにおいて使用するためのものである。いくつかのこのような実施形態において、上記ALK融合タンパク質は、EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質である。いくつかのこのような実施形態において、上記ALK融合タンパク質は、EML4−ALK融合タンパク質である。他のこのような実施形態において、上記ALK融合タンパク質は、NPM−ALK融合タンパク質である。
いくつかのこのような実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的処方物は、がんを処置することにおいて使用するために提供される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、ALK融合タンパク質を発現する。いくつかのこのような実施形態において、上記ALK融合タンパク質は、EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質である。いくつかのこのような実施形態において、上記ALK融合タンパク質は、EML4−ALK融合タンパク質である。他のこのような実施形態において、上記ALK融合タンパク質は、NPM−ALK融合タンパク質である。いくつかの実施形態において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的処方物は、がんを処置することにおいて使用するために提供され、上記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、非小細胞肺がん(NSCLC)である。さらに他の実施形態において、上記実施形態のいずれかのうちの化合物もしくは薬学的処方物は、ALKを阻害することにおいて使用するため、またはALKの阻害が望ましい疾患もしくは状態を処置することにおいて使用するために提供される。
一実施形態において、本発明は、必要な哺乳動物において増殖関連障害を処置するための方法を提供する。このような方法は、上記哺乳動物に、治療上有効な量の、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは上記化合物を含む薬学的組成物を投与する工程を包含する。本発明の別の実施形態は、治療上有効な量の、本発明の化合物もしくは本発明の薬学的組成物を、必要な被験体に投与することによる、異常な細胞増殖を処置する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明は、異常な細胞増殖を処置するための、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは本発明の薬学的組成物の使用を提供する。上記異常な細胞増殖は、良性の増殖もしくは悪性の増殖であり得る。特に、上記異常な細胞増殖は、がん腫、肉腫、リンパ腫、もしくは白血病であり得る。この方法の一実施形態において、上記異常な細胞増殖は、がんである。上記がんとしては、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚もしくは眼内の黒色腫、子宮がん、卵巣がん、直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、子宮がん、卵管のがん腫、子宮内膜のがん腫、子宮頸がん、腟のがん腫、外陰部のがん腫、ホジキン病、食道がん、小腸がん、内分泌系のがん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、軟組織の肉腫、尿道がん、陰茎がん、前立腺がん、慢性もしくは急性の白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱がん、腎臓もしくは尿管のがん、腎細胞がん、腎盂のがん腫、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄の腫瘍(spinal axis tumor)、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、または上記のがんのうちの1種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の方法はまた、がんを有する患者を処置する工程を包含し、ここで上記がんは、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、食道がん、腎臓がん、膵臓がん、黒色腫、膀胱がん、乳がん、結腸がん、肝臓がん、肺がん、肉腫、胃がん、胆管がん、中皮腫、もしくは前立腺がんからなる群より選択される。上記方法の別の実施形態において、上記異常な細胞増殖は、良性増殖性疾患であり、上記疾患としては、乾癬、良性前立腺肥大もしくは再狭窄が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物の投与のための薬学的組成物もしくは処方物は、便宜的に単位投与形態において提示され得、当該分野で周知の方法のうちのいずれかによって調製され得る。すべての方法は、活性成分を、1種以上の補助的成分を構成するキャリアと会合した状態にする工程を包含する。一般に、上記薬学的組成物は、上記活性成分を、液体キャリアもしくは微細に分割した固体キャリア、またはその両方と均一にかつ密に会合した状態にする工程、次いで、必要であれば、生成物を所望の処方物へと形作る工程によって調製される。上記薬学的組成物において、活性目的化合物は、プロセスもしくは疾患の状態に対して所望の影響を生じるに十分な量で含まれる。
上記活性成分を含む薬学的組成物は、経口的使用に適した形態(例えば、錠剤、トローチ剤、舐剤、水性もしくは油性の懸濁物、分散性散剤もしくは顆粒剤、エマルジョン、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤として)にあり得る。経口的使用について意図された組成物は、薬学的組成物の製造に関して、当該分野で公知の任意の方法に従って調製され得る。このような組成物は、薬学的に上質かつ口に合う調製物を提供するために、甘味剤、矯味矯臭剤、着色剤および保存剤から選択される1種以上の薬剤を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した他の非毒性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合において、上記活性成分を含む。これら賦形剤は、例えば、不活性希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムもしくはリン酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、コーンスターチ、もしくはアルギン酸);結合剤(例えば、デンプン、ゼラチンもしくはアカシア)、および潤滑剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、もしくはタルク)であり得る。上記錠剤は、コーティングされていなくてもよいし、胃腸管における崩壊および吸収を遅らせ、それによって、長期間にわたって持続した作用を提供するための公知の技術によってコーティングされてもよい。例えば、時間遅延材料(例えば、グリセリルモノステアレートもしくはグリセリルジステアレート)が、使用され得る。それらはまた、制御放出のための浸透性治療錠剤を形成するために、米国特許第4,256,108号、同第4,160,452号、および同第4,265,874号において記載される技術によってコーティングされ得る。
経口的使用のための処方物はまた、硬質ゼラチンカプセル剤として(ここで上記活性成分は、不活性固体希釈剤(例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン)と混合される)か、または軟質ゼラチンカプセル剤として(ここで上記活性成分は、水もしくは油性媒体(例えば、ピーナッツ油、流動性パラフィン、もしくはオリーブ油)と混合される)提示され得る。
水性懸濁物は、水性懸濁物の製造に適した賦形剤との混合において、活性材料を含む。このような賦形剤は、懸濁剤(例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、およびアカシアガム)であり;分散剤もしくは湿潤剤は、天然に存在するホスファチド(例えば、レシチン)、もしくはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物(例えば、ポリオキシ−エチレンステアレート)、もしくはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール)、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールに由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート)、もしくはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物に由来する部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。上記水性懸濁物はまた、1種以上の保存剤(例えば、エチル、もしくはn−プロピル、p−ヒドロキシベンゾエート)、1種以上の着色剤、1種以上の矯味矯臭剤、および1種以上の甘味剤(例えば、スクロースもしくはサッカリン)を含み得る。
油性懸濁物は、植物性油(例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ごま油、もしくはココナツ油)中に、またはミネラルオイル(例えば、流動性パラフィン)中に、上記活性成分を懸濁することによって、処方され得る。上記油性懸濁物は、濃化剤(例えば、蜜蝋、固形パラフィン、もしくはセチルアルコール)を含み得る。甘味剤(例えば、上記のもの)および矯味矯臭剤は、口に合う経口調製物を提供するために添加され得る。これら組成物は、抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸)の添加によって保存され得る。
水の添加による水性懸濁物の調製に適した分散性散剤および顆粒剤は、分散剤もしくは湿潤剤、懸濁剤および1種以上の保存剤との混合において、上記活性成分を提供する。適切な分散剤もしくは湿潤剤、および懸濁剤は、上記で既に言及されたものによって例示される。さらなる賦形剤(例えば、甘味剤、矯味矯臭剤および着色剤)もまた、存在し得る。
本発明の薬学的組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態にあり得る。油相は、植物性油(例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油)もしくはミネラルオイル(例えば、流動性パラフィン)もしくはこれらの混合物であり得る。適切な乳化剤は、天然に存在するガム(例えば、アカシアガムもしくはトラガカントガム)、天然に存在するホスファチド(例えば、大豆、レシチン)、および脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られるエステルもしくは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、および上記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。上記エマルジョンはまた、甘味剤および矯味矯臭剤を含み得る。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールもしくはスクロース)とともに処方され得る。このような処方物はまた、粘滑剤、保存剤、ならびに矯味矯臭剤および着色剤を含み得る。
上記薬学的組成物は、滅菌注射用水性懸濁物もしくは油性懸濁物の形態にあり得る。この懸濁物は、上記で言及された適切な分散剤もしくは湿潤剤および懸濁剤を使用して、公知技術に従って処方され得る。滅菌注射用調製物はまた、非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤もしくは溶媒における(例えば、1,3−ブタンジオール中の溶液として)、滅菌注射用の溶液もしくは懸濁物であり得る。使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶媒の中には、水、リンゲル溶液、および等張性塩化ナトリウム溶液がある。さらに、滅菌の固定油は、溶媒もしくは懸濁媒体として従来から使用されている。この目的のために、任意の刺激の強くない固定油が使用され得る(合成モノグリセリドもしくはジグリセリドが挙げられる)。さらに、脂肪酸(例えば、オレイン酸)は、注射物の調製における使用が見いだされる。
上記薬学的組成物はまた、薬物の直腸投与のための坐剤の形態において投与され得る。これら組成物は、上記薬物と、通常の温度では固体であるが、直腸温では液体であり、従って、直腸において溶けて上記薬物を放出する、適切な非刺激性賦形剤とを混合することによって調製され得る。このような材料としては、例えば、カカオ脂およびポリエチレングリコールが挙げられる。
局所的使用のために、本発明の化合物を含む、クリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、液剤、もしくは懸濁物などが、使用される。本明細書で使用される場合、局所適用はまた、マウスウォッシュおよび含そう薬の使用を含むことが意味される。
本発明の化合物は、種々のキナーゼ関連障害を処置もしくは予防するために使用され得る。従って、本発明は、このような障害を処置もしくは予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、被験体においてキナーゼ媒介性障害を処置するための方法を提供し、上記方法は、治療上有効な量の、本発明の実施形態のうちのいずれかの化合物もしくは薬学的組成物を、上記被験体に投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物であり、いくつかのこのような実施形態においては、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記障害は、IGF−1R、インスリンレセプター、ALK KDR、Tie2、EGFR、PKA、PKB、PKC、FKHR、TSC1/2、SGK、LCK、BTK、Erk、MSK、MK2、MSK、p38、P70S6K、PIM1、PIM2、ROCK2、GSK3、JAK、もしくはCDK複合体によって媒介される。いくつかのこのような実施形態において、この障害は、JAK2などのJAKファミリーメンバーによって媒介される。他のこのような実施形態において、上記障害は、ALKによって媒介される。いくつかのこのような実施形態において、上記化合物もしくは薬学的組成物の投与は、ALKの選択的阻害を生じる。いくつかの実施形態において、上記障害は、がんである。従って、本発明は、ALK媒介性疾患状態(例えば、がん)を処置もしくは予防するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、上記がんは、固形腫瘍のような腫瘍である。
本発明の化合物はまた、増殖関連障害を処置するために使用され得る。従って、本発明は、被験体においてこのような増殖関連障害を処置するための方法をさらに提供する。このような方法は、必要な被験体に、治療上有効な量の、上記実施形態のうちのいずれかの上記化合物もしくは薬学的組成物を投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、上記被験体は、哺乳動物である。いくつかのこのような実施形態において、上記哺乳動物は、ヒトである。いくつかの実施形態において、上記増殖関連障害は、異常な細胞増殖である。他の実施形態において、上記障害は、炎症もしくは炎症関連障害である。さらに他の実施形態において、上記障害は、代謝性疾患(例えば、糖尿病)である。さらに他の実施形態において、上記障害は、がんである。いくつかのこのような実施形態において、上記がんは、固形腫瘍である。
がんもしくは他の疾患もしくは他の状態の急性もしくは慢性の処置もしくは予防において、上記実施形態のうちのいずれかの化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体の予防上もしくは治療上の用量の大きさは、上記状態の性質および攻撃性、ならびに上記活性成分が投与される経路とともに変動する。用量、およびいくつかの場合においては、上記用量の頻度はまた、個々の患者の処置されるべき状態、年齢、体重、および応答に従って変動する。適切な投与レジメンは、このような因子を十分に考えて、当業者によって容易に選択され得る。一実施形態において、投与される用量は、使用されるべき特定の化合物、ならびに上記患者の体重および状態に依存する。一般に、1日あたりの用量は、約0.001〜100mg/kg、好ましくは、約1〜25mg/kg、より好ましくは、約1〜約5mg/kgの範囲にある。がんを有するヒトの処置に関しては、約0.1mg〜約15g/日が、1日に約1〜4回に分けて投与され、好ましくは、10mg〜12g/日、より好ましくは、40mg〜500mg/日である。一実施形態において、本発明の化合物は、1日に約1〜4回に分けて、40mg〜500mg/日、投与される。さらに、単一薬剤としてもしくは他の治療剤との組み合わせにおいて、推奨される1日用量は、周期的に投与され得る。一実施形態において、上記1日用量は、単一用量において、もしくは等分された用量において、投与される。関連する実施形態において、上記推奨される1日用量は、1週間に1回、1週間に2回、1週間に3回、1週間に4回もしくは1週間に5回投与され得る。
本発明の化合物は、上記被験体内での上記化合物の全身分布を提供するために投与され得る。従って、いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、身体において全身効果を生じるために投与される。
上記で示されるように、本発明の化合物は、経口投与、粘膜投与(舌下、口内、直腸、鼻、もしくは膣を含む)、非経口投与(皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、もしくは静脈内を含む)、経皮投与、もしくは局所投与を介して投与され得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、粘膜投与(舌下、口内、直腸、鼻、もしくは膣を含む)、非経口投与(皮下、筋肉内、ボーラス注射、動脈内、もしくは静脈内を含む)、経皮投与、もしくは局所投与を介して投与される。他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与を介して投与される。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、経口投与を介して投与されない。
様々な治療上有効な量が、様々な条件に適用可能であり得、それは当業者であれば容易に知ることができる。同様に、このような状態を処置もしくは予防するのに十分であるが、従来の治療と関連した有害効果を引き起こすには不十分であるか、または上記有害効果を低下させるのに十分な量はまた、上記の投与量および投与頻度スケジュールによって包含される。
本発明のいくつかの方法は、本発明の化合物およびさらなる治療剤(すなわち、本発明の化合物以外の治療剤)の投与を包含する。従って、本発明の化合物は、少なくとも1種の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。さらなる治療剤の例としては、抗生物質、制吐剤、抗うつ剤、抗真菌剤、抗炎症剤、抗新生物剤、抗ウイルス剤、細胞傷害性薬剤、および他の抗がん剤、免疫調節剤、α−インターフェロン、β−インターフェロン、アルキル化剤、ホルモン、ならびにサイトカインが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態において、本発明は、抗がん活性を示すさらなる治療剤の投与を包含する。別の実施形態において、細胞傷害性活性を示すさらなる治療剤は、被験体(例えば、がん患者)に投与される。
本発明の化合物および上記他の治療剤は、付加的に、もしくは好ましくは、相乗的に作用し得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物を含む組成物は、別の治療剤の投与と同時に投与される。これは、同じ組成物の一部であり得るか、または本発明の上記化合物を含むものとは異なる組成物中にあり得る。他の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤の投与の前に、もしくはその投与の後に投与される。さらに他の実施形態において、本発明の化合物は、別の治療剤での処置を以前受けていなかったか、もしくは上記処置を現在受けていない患者に投与される。本発明の化合物は、放射線療法を受けたことがあるか、現在受けているか、もしくは受ける予定である被験体に投与され得る。いくつかのこのような実施形態において、上記被験体は、がん患者である。
組み合わせとして投与される場合、上記治療剤は、同時に投与されるかもしくは異なる時点で逐次的に投与される、別個の組成物として処方され得るか、または上記治療剤は、単一組成物として与えられ得る。上記語句「共治療(co−therapy)」(もしくは「組み合わせ治療」)は、本発明の化合物および別の薬学的薬剤の使用を定義するにあたって、薬物の組み合わせの有益な効果を提供するレジメンにおいて逐次的様式における各薬剤の投与を包含することが意図され、ならびに実質的に同時の様式における(例えば、これら活性薬剤の固定比を有する単一カプセル剤において、または各薬剤のための複数の別個のカプセル剤において)これら薬剤の共投与を包含することもまた、意図される。具体的には、本発明の化合物の投与は、新生物の予防もしくは処置において当業者に公知のさらなる治療と(例えば、放射線療法と、もしくは細胞増殖抑制剤もしくは細胞傷害性薬剤と)ともにであり得る。
固定された用量として処方される場合、このような組み合わせ生成物は、受け入れられた投与量範囲内で本発明の化合物を使用する。本明細書に記載される実施形態のうちのいずれかの化合物はまた、組み合わせ処方物が不適切である場合に、公知の抗がん剤もしくは細胞傷害性薬剤と逐次的に投与され得る。本発明は、投与の順序において限定されない。なぜなら、本発明の化合物は、公知の抗がん剤もしくは細胞傷害性薬剤の投与の前、上記投与と同時、もしくは上記投与の後のいずれかに、投与され得るからである。
商業的使用において、臨床評価において、および前臨床開発において、利用可能な多数の抗新生物薬剤がある。これらは、組み合わせ薬物化学療法による新生物の処置のために選択され得る。このような抗新生物薬剤は、いくつかの大きなカテゴリー、すなわち、抗生物質タイプの薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質薬剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロンタイプの薬剤および種々雑多な薬剤のカテゴリーの中に入る。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗新生物薬剤の第1のファミリーは、代謝拮抗物質タイプ/チミジル酸シンターゼインヒビター抗新生物薬剤からなる。適切な代謝拮抗物質の抗新生物薬剤は、5−FU−フィブリノゲン、アカンチホル酸(acanthifolic acid)、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ciba−Geigy CGP−30694、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビン結合体、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、デアザグアニン(dezaguanine)、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、didox、Yoshitomi DMDC、ドキシフルリジン、Wellcome EHNA、Merck & Co. EX−015、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、5−フルオロウラシル、N−(2’−フラニジル)−5−フルオロウラシル、Daiichi Seiyaku FO−152、イソプロピルピロリジン、Lilly LY−188011、Lilly LY−264618、メトベンザプリム(methobenzaprim)、メトトレキサート、Wellcome MZPES、ノルスペルミジン、NCI NSC−127716、NCI NSC−264880、NCI NSC−39661、NCI NSC−612567、Warner−Lambert PALA、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Asahi Chemical PL−AC、Takeda TAC−788、チオグアニン、チアゾフリン、Erbamont TIF、トリメトレキサート、チロシンキナーゼインヒビター、Taiho UFT、およびウリシチン(uricytin)からなる群より選択され得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗新生物薬剤の第2のファミリーは、アルキル化タイプの抗新生物薬剤からなる。適切なアルキル化タイプの抗新生物薬剤は、Shionogi 254−S、アルド−ホスファミドアナログ、アルトレタミン、アナキシロン、Boehringer Mannheim BBR−2207、ベストラブシル、ブドチタン、Wakunaga CA−102、カルボプラチン、カルムスチン、Chinoin−139、Chinoin−153、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、American Cyanamid CL−286558、Sanofi CY−233、シプラテート(cyplatate)、Degussa D−19−384、Sumimoto DACHP(Myr)2、ジフェニルスピロムスチン、細胞増殖抑制二白金(diplatinum cytostatic)、Erba ジスタマイシン誘導体、Chugai DWA−2114R、ITI E09、エルムスチン、Erbamont FCE−24517、エストラムスチンホスフェートナトリウム(estramustine phosphate sodium)、フォテムスチン、Unimed G−6−M、Chinoin GYKI−17230、ヘプスルファム(hepsul−fam)、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトール、Nippon Kayaku NK−121、NCI NSC−264395、NCI NSC−342215、オキサリプラチン、Upjohn PCNU、プレドニムスチン、Proter PTT−119、ラニムスチン、セムスチン、SmithKline SK&F−101772、Yakult Honsha SN−22、スピロムスチン、Tanabe Seiyaku TA−077、タウロムスチン、テモゾロミド、テロキシロン(teroxirone)、テトラプラチン、およびトリメラモール(trimelamol)からなる群より選択され得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗新生物薬剤の第3のファミリーは、抗生物質タイプの抗新生物薬剤からなる。適切な抗生物質タイプの抗新生物薬剤は、Taiho 4181−A、アクラルビシン、アクチノマイシンD、アクチノプラノン(actinoplanone)、Erbamont ADR−456、アエロプリシニン(aeroplysinin)誘導体、Ajinomoto AN−201−II、Ajinomoto AN−3、Nippon Soda アニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン(azino−mycin)−A、ビスカベリン(bisucaberin)、Bristol−Myers BL−6859、Bristol−Myers BMY−25067、Bristol−Myers BMY−25551、Bristol−Myers BMY−26605、Bristol−Myers BMY−27557、Bristol−Myers BMY−28438、ブレオマイシンスルフェート、ブリオスタチン−1、Taiho C−1027、カリケマイシン(calichemycin)、クロモキシマイシン(chromoximycin)、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Kyowa Hakko DC−102、Kyowa Hakko DC−79、Kyowa Hakko DC−88A、Kyowa Hakko DC89−A1、Kyowa Hakko DC92−B、ジトリサルビシン(ditrisarubicin)B、Shionogi DOB−41、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノゲン、エルサミシン(elsamicin)−A、エピルビシン、エルブスタチン、エソルビシン、エスペラミシン−A1、エスペラミシン−Alb、Erbamont FCE−21954、Fujisawa FK−973、フォストリエシン(fostriecin)、Fujisawa FR−900482、グリドバクチン(glidobactin)、グレガチン(gregatin)−A、グリンカマイシン、ハービマイシン(herbimycin)、イダルビシン、イルジン(illudin)、カズサマイシン(kazusamycin)、ケサリロジン(kesarirhodin)、Kyowa Hakko KM−5539、Kirin Brewery KRN−8602、Kyowa Hakko KT−5432、Kyowa Hakko KT−5594、Kyowa Hakko KT−6149、American Cyanamid LL−D49194、Meiji Seika ME 2303、メノガリル(menogaril)、マイトマイシン、ミトキサントロン、SmithKline M−TAG、ネオエナクチン(neoenactin)、Nippon Kayaku NK−313、Nippon Kayaku NKT−01、SRI International NSC−357704、オキサリシン(oxalysine)、オキサウノマイシン、ペプロマイシン、ピラチン、ピラルビシン、ポロトラマイシン、ピリンダナイシン(pyrindanycin)A、Tobishi RA−I、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン、シバノミシン、シウェンマイシン、Sumitomo SM−5887、Snow Brand SN−706、Snow Brand SN−07、ソランギシン−A、スパルソマイシン、SS Pharmaceutical SS−21020、SS Pharmaceutical SS−7313B、SS Pharmaceutical SS−9816B、ステフィマイシンB、Taiho 4181−2、タリソマイシン、Takeda TAN−868A、テルペンテシン、トラジン(thrazine)、トリクロザリンA、Upjohn U−73975、Kyowa Hakko UCN−10028A、Fujisawa WF−3405、Yoshitomi Y−25024、およびゾルビシンからなる群より選択され得るが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る抗新生物薬剤の第4のファミリーは、種々雑多な抗新生物薬剤のファミリーからなり、これらとしては、チューブリン相互作用薬剤、トポイソメラーゼIIインヒビター、トポイソメラーゼIインヒビター、およびホルモン剤が挙げられ、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Biotec AD−5、Kyorin AHC−52、アルストニン、アモナフィド、アンフェチニル、アムサクリン、アンジオスタット(Angiostat)、アンキノマイシン、アンチ−ネオプラストン(anti−neoplaston)A10、アンチネオプラストンA2、アンチネオプラストンA3、アンチネオプラストンA5、アンチネオプラストンAS2−1、Henkel APD、アフィジコリングリシナート、アスパラギナーゼ、Avarol、バッカリン、バトラシリン、ベンフルロン、ベンゾトリプト、Ipsen−Beaufour BIM−23015、ビサントレン、Bristol−Myers BMY−40481、Vestar boron−10、ブロモホスファミド、Wellcome BW−502、Wellcome BW−773、カラセミド、カルメチゾールヒドロクロリド、Ajinomoto CDAF、クロルスルファキノキサロン(chlorsulfaquinoxalone)、Chemes CHX−2053、Chemex CHX−100、Warner−Lambert CI−921、Warner−Lambert CI−937、Warner−Lambert CI−941、Warner−Lambert CI−958、クランフェヌル、クラビリデノン、ICN compound 1259、ICN compound 4711、コントラカン(Contracan)、Yakult Honsha CPT−11、クリスナトール、グラダーム(curaderm)、サイトカラシンB、シタラビン、サイトシチン、Merz D−609、DABISマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム(datelliptinium)、ジデムニン−B、ジヘマトポルフィリンエーテル(dihaematoporphyrin ether)、ジヒドロレンペロン(dihydrolenperone)、ジナリン、ジスタマイシン、Toyo Pharmar DM−341、Toyo Pharmar DM−75、Daiichi Seiyaku DN−9693、ドセタキセル、エリプラビン(elliprabin)、エリプチニウムアセテート、Tsumura EPMTC、エポチロン、エルゴタミン、エトポシド、エトレチナート、フェンレチニド、Fujisawa FR−57704、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン、Chugai GLA−43、Glaxo GR−63178、grifolan NMF−5N、ヘキサデシルホスホコリン、Green Cross HO−221、ホモハリングトニン、ヒドロキシウレア、BTG ICRF−187、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Otsuka JI−36、Ramot K−477、Otsuak K−76COONa、Kureha Chemical K−AM、MECT Corp KI−8110、American Cyanamid L−623、ロイコレグリン(leukoregulin)、ロニダミン、Lundbeck LU−23−112、Lilly LY−186641、NCI (US) MAP、マリシン(marycin)、Merrel Dow MDL−27048、Medco MEDR−340、メルバロン、メロシアニン(merocyanlne)誘導体、メチルアニリノアクリジン、Molecular Genetics MGI−136、ミナクチビン(minactivin)、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Zenyaku Kogyo MST−16、N−(レチノイル)アミノ酸、Nisshin Flour Milling N−021、N−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、Taisho NCU−190、ノコダゾール誘導体、Normosang、NCI NSC−145813、NCI NSC−361456、NCI NSC−604782、NCI NSC−95580、オクレオチド(ocreotide)、Ono ONO−112、オキザノシン(oquizanocine)、Akzo Org−10172、パクリタキセル、パンクラチスタチン、パゼリプチン、Warner−Lambert PD−111707、Warner−Lambert PD−115934、Warner−Lambert PD−131141、Pierre Fabre PE−1001、ICRT peptide D、ピロキサントロン(piroxantrone)、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸(polypreic acid)、エファモルポルフィリン(Efamol porphyrin)、プロビマン(probimane)、プロカルバジン、プログルミド、InvitronプロテアーゼネキシンI、Tobishi RA−700、ラゾキサン、Sapporo Breweries RBS、レストリクチン(restrictin)−P、レテリプチン(retelliptine)、レチノイン酸、Rhone−Poulenc RP−49532、Rhone−Poulenc RP−56976、SmithKline SK&F−104864、Sumitomo SM−108、Kuraray SMANCS、SeaPharm SP−10094、スパトール、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、Unimed, SS Pharmaceutical SS−554、ストリポルジノン(strypoldinone)、スチポルジオン、Suntory SUN 0237、Suntory SUN 2071、スーパーオキシド・ジスムターゼ、Toyama T−506、Toyama T−680、タキソール、Teijin TEI−0303、テニポシド、タリブラスチン、Eastman Kodak TJB−29、トコトリエノール、トポテカン、トポスチン、Teijin TT−82、Kyowa Hakko UCN−01、Kyowa Hakko UCN−1028、ウクライン、Eastman Kodak USB−006、硫酸ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド(vinestramide)、ビノレルビン、ビントリプトール、ビンゾリジン、ウィタノリド、およびYamanouchi YM−534からなる群より選択されるが、これらに限定されない。
あるいは、本化合物はまた、他の抗新生物薬剤との共治療(co−therapies)において使用され得、上記他の抗新生物薬剤としては、例えば、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ANCER、アンセスチム、ARGLABIN、三酸化ヒ素、BAM 002(Novelos)、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロクスウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクフォスファート、DA 3030(Dong−A)、ダクリズマブ、デニロイキンディフティトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、HITジクロフェナク、インターフェロンα、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブ、エフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンβ、エトポシドホスフェート、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、フルダラビンホスフェート、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン(gemtuzumab zogamicin)、ギメラシル/オテラシル/テガフール組み合わせ、グリコピン(glycopine)、ゴセレリン、ヘプタプラチン(heptaplatin)、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児αフェトプロテイン、イバンドロン酸(ibandronic acid)、イダルビシン、イミキモド、インターフェロンα、インターフェロンα、天然、インターフェロンα−2、インターフェロンα−2a、インターフェロンα−2b、インターフェロンα−N1、インターフェロンα−n3、インターフェロンαcon−1、インターフェロンα、天然、インターフェロンβ、インターフェロンβ−1a、インターフェロンβ−1b、インターフェロンγ、天然インターフェロンγ−1a、インターフェロンγ−1b、インターロイキン−1β、ヨーベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、LC 9018(Yakult)、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球αインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール+フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン(lobaplatin)、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストン、ミルテホシン、ミリモスチム(mirimostim)、ミスマッチ二本鎖RNA、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン+ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規赤血球生成刺激タンパク質、NSC 631570オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペグアスパラガーゼ(pegaspargase)、pegインターフェロンα−2b、ペントサンポリスルフェートナトリウム、ペントスタチン、ピシバニル、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンα−2a、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリカーゼ(rasburicase)、レニウムRe 186エチドロネート、RIIレチンアミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム(153 Sm)レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン(sonermin)、塩化ストロンチウム−89、スラミン、タソネルミン(tasonermin)、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、サイマルファシン(thymalfasin)、サイロトロピンα、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ−ヨウ素131、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子α、天然、ウベニメクス、膀胱がんワクチン、丸山ワクチン、黒色腫溶解物ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、VIRULIZIN、ジノスタチンスチマラマー、もしくはゾレドロン酸;アバレリクス;AE 941(Aeterna)、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、bcl−2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、セツキシマブ、デシタビン、デキサミノグルテチミド(dexaminoglutethimide)、ジアジコン、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムSD01(Amgen)、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン17免疫原、HLA−B7遺伝子治療(Vical)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミンジヒドロクロリド、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、IM 862(Cytran)、インターロイキン−2、イプロキシフェン、LDI 200(Milkhaus)、レリジスチム、リンツズマブ、CA 125 MAb(Biomira)、がんMAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER−2およびFc MAb(Medarex)、イディオタイプ105AD7 MAb(CRC Technology)、イディオタイプCEA MAb(Trilex)、LYM−1−ヨウ素131 MAb(Techniclone)、多型性上皮ムチン−イットリウム90 MAb(Antisoma)、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ(mitumomab)、モテキサフィンガドリニウム、MX 6(Galderma)、ネララビン、ノラトレキセド、P 30タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、RL 0903(Shire)、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸(sparfosic acid)、SRL 172(SR Pharma)、SU 5416(SUGEN)、TA 077(Tanabe)、テトラチオモリブデート、タリブラスチン、トロンボポエチン、エチルエチオプルプリンスズ(tin ethyl etiopurpurin)、チラパザミン、がんワクチン(Biomira)、黒色腫ワクチン(New York University)、黒色腫ワクチン(Sloan Kettering Institute)、黒色腫腫瘍溶解物ワクチン(New York Medical College)、ウイルス性黒色腫細胞溶解物ワクチン(Royal Newcastle Hospital)、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物は、さらに、VEGFRインヒビターとともに使用され得る。以下の特許および特許出願において記載される他の化合物は、組み合わせ治療において使用され得る:米国特許第6,258,812号、US 2003/0105091、WO 01/37820、米国特許第6,235,764号、WO 01/32651、米国特許第6,630,500号、米国特許第6,515,004号、米国特許第6,713,485号、米国特許第5,521,184号、米国特許第5,770,599号、米国特許第5,747,498号、WO 02/68406、WO 02/66470、WO 02/55501、WO 04/05279、WO 04/07481、WO 04/07458、WO 04/09784、WO 02/59110、WO 99/45009、WO 00/59509、WO 99/61422、米国特許第5,990,141号、WO 00/12089、およびWO 00/02871。
いくつかの実施形態において、上記組み合わせは、少なくとも1種の抗脈管形成薬剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。薬剤としては、インビトロ合成によって調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにこれらの組み合わせおよび結合体が挙げられるが、これらに限定されない。薬剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節因子、毒素であり得るか、またはより一般には、標的を阻害もしくは刺激(例えば、レセプターもしくは酵素活性化もしくは阻害)するように作用し得、それによって、細胞死を促進するかもしくは細胞増殖を停止させる。
他の抗脈管形成薬剤としては、Campath、IL−8、B−FGF、Tekアンタゴニスト(Cerettiら,米国公開第2003/0162712号;米国特許第6,413,932号)、抗TWEAK剤(例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性TWEAKレセプターアンタゴニスト;Wiley,米国特許第6,727,225号を参照のこと)、ADAMディスインテグリンドメイン(リガンドへのインテグリンの結合と拮抗する)(Fanslowら,米国公開第2002/0042368号)、特異的に結合する抗ephレセプターおよび/もしくは抗エフリン抗体もしくは抗原結合領域(米国特許第5,981,245号;同第5,728,813号;同第5,969,110号;同第6,596,852号;同第6,232,447号;同第6,057,124号およびこれらの特許ファミリーのメンバー)、ならびに抗PDGF−BBアンタゴニスト(例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域)、ならびにPDGF−BBリガンドに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、ならびにPDGFRキナーゼ阻害剤(例えば、これに特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域)が挙げられる。
さらなる抗脈管形成/抗腫瘍剤としては、以下が挙げられる:SD−7784(Pfizer,USA);シレンギチド(Merck KGaA,Germany,EPO 770622);ペガプタニブオクタソディウム(pegaptanib octasodium)(Gilead Sciences,USA);αスタチン(BioActa,UK);M−PGA(Celgene,USA,US 5712291);イロマスタット(Arriva,USA,US 5892112);セマキサニブ(emaxanib)(Pfizer,USA,US 5792783);バタラニブ(Novartis,Switzerland);2−メトキシエストラジオール(EntreMed,USA);TLC ELL−12(Elan,Ireland);酢酸アネコルタブ(Alcon,USA);α−D148 Mab(Amgen,USA);CEP−7055(Cephalon,USA);抗Vn Mab(Crucell,Netherlands) DAC:抗脈管形成剤(ConjuChem,Canada);アンジオシジン(Angiocidin)(InKine Pharmaceutical,USA);KM−2550(Kyowa Hakko,Japan);SU−0879(Pfizer,USA);CGP−79787(Novartis,Switzerland,EP 970070);ARGENT technology(Ariad,USA);YIGSR−Stealth(Johnson & Johnson,USA);フィブリノゲン−Eフラグメント(BioActa,UK);血管新生インヒビター(Trigen,UK);TBC−1635(Encysive Pharmaceuticals,USA);SC−236(Pfizer,USA);ABT−567(Abbott,USA);メタスタチン(EntreMed,USA);血管新生インヒビター(Tripep,Sweden);マスピン(Sosei,Japan);2−メトキシエストラジオール(Oncology Sciences Corporation,USA);ER−68203−00(IVAX,USA);ベネフィン(Lane Labs,USA);Tz−93(Tsumura,Japan);TAN−1120(Takeda,Japan);FR−111142(Fujisawa,Japan,JP 02233610);血小板因子4(RepliGen,USA,EP 407122);血管内皮増殖因子アンタゴニスト(Borean,Denmark);がん治療(University of South Carolina,USA);ベバシズマブ(pINN)、(Genentech,USA);血管新生インヒビター(SUGEN,USA);XL 784(Exelixis,USA);XL 647(Exelixis,USA);MAb,α5β3インテグリン、第二世代(Applied Molecular Evolution,USA および MedImmune,USA);遺伝子治療,網膜症(Oxford BioMedica,UK);エンザスタウリン塩酸塩(USAN)(Lilly,USA);CEP 7055(Cephalon,USAおよびSanofi−Synthelabo,France);BC 1(Genoa Institute of Cancer Research,Italy);血管新生インヒビター(Alchemia,Australia);VEGFアンタゴニスト(Regeneron,USA);rBPI 21およびBPI由来抗脈管形成剤(XOMA,USA);PI 88(Progen,Australia);シレンジタイド(pINN)(Merck KGaA,German;Munich Technical University,Germany,Scripps Clinic and Research Foundation,USA);セツキシマブ(INN)(Aventis,France);AVE 8062(Ajinomoto,Japan);AS 1404(Cancer Research Laboratory,New Zealand);SG 292(Telios,USA);エンドスタチン(Boston Childrens Hospital,USA);ATN 161(Attenuon,USA);アンジオスタチン(Boston Childrens Hospital,USA);2−メトキシエストラジオール(Boston Childrens Hospital,USA);ZD 6474(AstraZeneca,UK);ZD 6126(Angiogene Pharmaceuticals,UK);PPI 2458(Praecis,USA);AZD 9935(AstraZeneca,UK);AZD 2171(AstraZeneca,UK);バタラニブ(pINN)(Novartis,SwitzerlandおよびSchering AG,Germany);組織因子経路インヒビター(EntreMed,USA);ペガプタニブ(Pinn)(Gilead Sciences,USA);キサントリゾール(Yonsei University,South Korea);ワクチン、遺伝子ベースのVEGF−2(Scripps Clinic and Research Foundation,USA);SPV5.2(Supratek,Canada);SDX 103(University of California at San Diego,USA);PX 478(ProlX,USA);メタスタチン(EntreMed,USA);トロポニンI(Harvard University,USA);SU 6668(SUGEN,USA);OXI 4503(OXiGENE,USA);o−グアニジン(Dimensional Pharmaceuticals,USA);モツポラミンC(British Columbia University,Canada);CDP 791(Celltech Group,UK);アチプリモード(pINN)(GlaxoSmithKline,UK);E 7820(Eisai,Japan);CYC 381(Harvard University,USA);AE 941(Aeterna,Canada);ワクチン、脈管形成(EntreMed,USA);ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベーターインヒビター(Dendreon,USA);オグルファニド(oglufanide)(pINN)(Melmotte,USA);HIF−1αインヒビター(Xenova,UK);CEP 5214(Cephalon,USA);BAY RES 2622(Bayer,Germany);アンジオシジン(InKine,USA);A6(Angstrom,USA);KR 31372(Korea Research Institute of Chemical Technology,South Korea);GW 2286(GlaxoSmithKline,UK);EHT 0101(ExonHit,France);CP 868596(Pfizer,USA);CP 564959(OSI,USA);CP 547632(Pfizer,USA);786034(GlaxoSmithKline,UK);KRN 633(Kirin Brewery,Japan);薬物送達系、眼内、2−メトキシエストラジオール(EntreMed,USA);アンジネクス(anginex)(Maastricht University,Netherlands,および Minnesota University,USA);ABT 510(Abbott,USA);AAL 993(Novartis,Switzerland);VEGI(ProteomTech,USA);腫瘍壊死因子−αインヒビター(National Institute on Aging,USA);SU 11248(Pfizer,USA および SUGEN USA);ABT 518(Abbott,USA);YH16(Yantai Rongchang,China);S−3APG(Boston Childrens Hospital,USA および EntreMed,USA);MAb,KDR(ImClone Systems,USA);MAb,α5β1(Protein Design,USA);KDRキナーゼインヒビター(Celltech Group,UK,および Johnson & Johnson,USA);GFB 116(South Florida University,USAおよびYale University,USA);CS 706(Sankyo,Japan);コンブレタスタチンA4プロドラッグ(Arizona State University,USA);コンドロイチナーゼAC(IBEX,Canada);BAY RES 2690(Bayer,Germany);AGM 1470(Harvard University,USA、Takeda,Japan、およびTAP,USA);AG 13925(Agouron,USA);テトラチオモリブデート(University of Michigan,USA);GCS 100(Wayne State University,USA) CV 247(Ivy Medical,UK);CKD 732(Chong Kun Dang,South Korea);MAb,血管内皮増殖因子(Xenova,UK);イルソグラジン(INN)(Nippon Shinyaku,Japan);RG 13577(Aventis,France);WX 360(Wilex,Germany);スクアラミン(pINN)(Genaera,USA);RPI 4610(Sirna,USA);がん治療(Marinova,Australia);ヘパラナーゼインヒビター(InSight,Israel);KL 3106(Kolon,South Korea);ホノキオール(Emory University,USA);ZK CDK(Schering AG,Germany);ZK Angio(Schering AG,Germany);ZK 229561(Novartis,Switzerland,およびSchering AG,Germany);XMP 300(XOMA,USA);VGA 1102(Taisho,Japan);VEGFレセプター調節因子(Pharmacopeia,USA);VE−カドヘリン−2アンタゴニスト(ImClone Systems,USA);バソスタチン(National Institutes of Health,USA);ワクチン、Flk−1(ImClone Systems,USA);TZ 93(Tsumura,Japan);TumStatin(Beth Israel Hospital,USA);短縮型可溶性FLT 1(血管内皮増殖因子レセプター1)(Merck & Co,USA);Tie−2リガンド(Regeneron,USA);ならびにトロンボスポンジン1インヒビター(Allegheny Health,Education and Research Foundation,USA)。
あるいは、本発明の化合物はまた、他の抗新生物薬剤、例えば、VEGFアンタゴニスト、他のキナーゼインヒビター、例えば、p38インヒビター、c−metインヒビター、KDRインヒビター、EGFインヒビターおよびCDKインヒビター、TNFインヒビター、マトリクスメタロプロテイナーゼ(MMP)インヒビター、COX−2インヒビター(セレコキシブを含む)、NSAIDもしくはαvβ3インヒビターとの共治療において使用され得る。
本発明の化合物は、以下でスキーム1、スキーム2、およびスキーム3に示され、そして実施例においてより完全に記載される、一般合成経路を使用して、調製され得る。
本発明は、以下の実施例を参照することによってさらに記載される。これらの実施例は、本願発明を例示することを意図されるが、いかなる方法でも限定することは意図されない。
他に記載されない限り、全ての出発物質化合物および試薬を、市販の供給源(Sigma Aldrich、Alfa Aesar、Oakwood、TCI America、Fluka、Frontier、AstaTech、Strem、Maybridge、Ark Pharma、Acros Organics、Combi-Blocks、Lancaster、Enamine、Matrix、およびJRD Fluorochemicalsが挙げられるが、これらに限定されない)から入手したか、または公知の合成手順を使用して調製したか、または本明細書中に記載される方法および実験手順を使用して調製した。
以下の略語が、種々の試薬および溶媒をいうために使用される:
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
CDI カルボニルジイミダゾール
DBU 1,8-ジアザビシクロウンデカ-7-エン
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EDC 1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA イソプロパノール
MeOH メタノール
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
NaOH 水酸化ナトリウム
NH4Cl 塩化アンモニウム
NMP N-メチル-2-ピロリドン
NMR 核磁気共鳴分光法
PS ポリスチレン
RT 室温
TEA トリエチルアミン
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
THF テトラヒドロフラン
TFA トリフルオロ酢酸
(実施例)
(実施例1)
cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
工程A:cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル。再密封可能な耐圧瓶に、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(10g,69.8mmol)、MeOH(100mL)、および硫酸(7.45mL,140mmol)を入れた。この容器を密封し、そしてこの混合物を80℃で24時間撹拌した。この混合物を氷浴により0℃まで冷却し、そしてNH4OHを用いて、およそ10のpHまで塩基性にした。その水層をDCM(4×50mL)で抽出し、そしてその有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチル(9g,収率82%)を無色油状物として得た。MSm/z = 158.2 [M+H]。Calc’d for C8H15NO2: 157.1。
工程B:cis-4-(3-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル。窒素雰囲気下の丸底フラスコに、4-クロロ-3-ニトロピリジン(1.65g,10.41mmol)、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル(2.454g,15.61mmol)、およびACN(26mL)を入れた。この混合物にDIPEA(3.63mL,20.81mmol)を添加した。得られた混合物を60℃で17時間撹拌した。この反応を止め、室温まで冷却し、そして水(20mL)およびDCM(50mL)で希釈した。層を分離し、そしてその有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、橙色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物(2.2g,収率76%)を明黄色固体として得た。MSm/z = 280.2 [M+H]。Calc’d for C13H17N3O4:279.1。
工程C: cis-4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル。窒素雰囲気下の丸底フラスコに、cis-4-(3-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.1g,3.94mmol)およびPd/C(10重量%)(0.419g,0.394mmol)を入れた。EtOH(16mL)を添加し、そしてこの反応混合物を窒素で3回パージした。H2で満たしたバルーンをこのフラスコの頂部に取り付け、そしてこの混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をEtOHで希釈し、そしてセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過した。そのパッドをDCM(50mL)、EtOH(50mL)、およびMeOH(50mL)で洗浄した。その濾液を濃縮乾固させて、cis-4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを紫色油状物として得た(0.9g,収率92.0%)。MS m/z = 250.2 [M+H]。Calc’d for C13H19N3O2:249.2。
工程D: cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。窒素下のcis-4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(70mg,0.281mmol)のACN(5.6mL)中の溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(0.045mL,0.337mmol)を添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物に、ポリマーに支持された(polymer-supported)カルボジイミド(936mg,1.123mmol;投入:1.2mmol/g;)を添加し、そして得られた混合物を70℃で16時間撹拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして濾過し、そしてその樹脂を1%のMeOH/DCMで洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(1%〜4%のMeOH/DCM)により精製して、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルをオフホワイトの固体(18mg,収率17%)として得た。MS m/z = 379.2 [M+H]。Calc’d for C21H22N4O3: 378.2。
(実施例2)
cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
工程A:(3-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシ)トリイソプロピルシラン。3Lの丸底フラスコに、(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(4.7g,27.5mmol)およびDCM(47mL)を入れた。この混合物にトリフルオロメタンスルホン酸トリイソプロピルシリル(9.26g,30.2mmol)および2,6-ジメチルピリジン(3.53g,33.0mmol)を添加した。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、そしてNH4Cl(5mL〜250mL)およびH2O(5mL〜250mL)で洗浄した。その有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、(3-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシ)トリイソプロピルシラン(8.9g,収率99%)を淡黄色油状物として得た。
工程B:cis-4-(2-ニトロ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、(3-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシ)トリイソプロピルシランから、上記cis-4-(3-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルについての調製を使用して調製した。収量は3.5gであった(収率39.2%)。
工程C:cis-4-(2-アミノ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル。窒素雰囲気下の丸底フラスコに、cis-4-(2-ニトロ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(2.77g,5.96mmol)およびパラジウム(10%炭素担持)(0.634g,0.596mmol)を入れた。これにEtOH(48.5mL)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(3.76g,59.6mmol)を添加した。この反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOHで希釈し、そしてセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過した。そのフィルターケーキを、DCM(100mL)、EtOH(100mL)、およびMeOH(100mL)で順番に洗浄した。その濾液を濃縮し、DCM(100mL)で再希釈し、そしてブラインで洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、cis-4-(2-アミノ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを褐色油状物(2.58g,収率100%)として得た。MSm/z = 435.2 [M+H]。Calc’d for C24H42N2O3Si:434.3。
工程D:cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。窒素雰囲気下の丸底フラスコに、cis-4-(2-アミノ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(2.5g,5.75mmol)およびEtOH(23.96mL)を入れた。これにブロモシアン(0.914g,8.63mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をDCM(80mL)で希釈し、そして1N水性NaOH(50mL)で洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固させて、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルを褐色固体(2.64g,収率100%)として得た。MSm/z = 460.2 [M+H]。Calc’d for C25H41N3O3Si:459.3。
工程E:cis-4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。4-フルオロベンゾイルクロリド(0.113mL,0.957mmol)のDCM(2.90mL)中の溶液を、窒素下で0℃まで冷却した。これにcis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.4g,0.870mmol)を添加し、続いてTEA(0.482mL,3.48mmol)を添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。その氷浴を外し、そしてこの混合物を2時間撹拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、そして水(10mL)で洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そして減圧下で乾燥させて、cis-4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.5g,収率100%)を得た。
工程F:cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.61g,1.048mmol)を2.1mLのTHF中に懸濁させ、そして窒素下で0℃まで冷却した。この混合物に、TBAF(THF中1M)(1.573mL,1.573mmol)をシリンジを介して滴下により添加し、そして得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。氷浴を外し、そしてこの混合物を室温でさらに30分間撹拌した。得られた混合物をDCMで希釈し、そして水で洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(30%〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物を得た(190mg,収率42.6%)。MS m/z = 426.2 [M+H]。Calc’d for C23H24FN3O4:425.2. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.92 (m, 4 H) 2.15 - 2.30(m, 2 H) 2.53 - 2.74 (m, 2 H) 2.78 - 2.94 (m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.58 (d,J=5.58 Hz, 2 H) 4.62 - 4.82 (m, 1 H) 5.24 (t, J=5.58 Hz, 1 H) 7.11 - 7.20 (m, 1H) 7.20 - 7.33 (m, 2 H) 7.35 - 7.66 (m, 2 H) 7.84 - 8.46 (m, 2 H) 12.78 (s, 1H)。
(実施例3)
cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。cis-4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.19g,0.447mmol)をDCM(4.47mL)中に懸濁させ、そして窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この混合物に塩化チオニル(0.652mL,8.93mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応混合物を0℃で1時間撹拌した。氷浴を外し、そしてその混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、黄色泡状物を得た。この泡状物を2mLのDMSO中に懸濁させ、そしてピペリジン(0.441mL,4.47mmol)で処理し、続いてTEA(0.248mL,1.786mmol)で処理した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この反応混合物をDCM(2mL〜20mL)で希釈し、そして水(2mL〜20mL)で洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をHPLC(10%〜70%のACN/H2O;0.1%のTFA)により精製して、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルを白色固体(150mg,収率68.2%)として得た。MS m/z = 493.2 [M+H]。Calc’d for C28H33FN4O3:492.3. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33- 1.45 (m, 2 H) 1.44 - 1.61 (m, 4 H) 1.66 - 1.93 (m, 4 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H)2.29 - 2.43 (m, 4 H) 2.53 - 2.65 (m, 2 H) 2.81 - 2.94 (m, 1 H) 3.51 (s, 2 H)3.78 (s, 3 H) 4.57 - 4.89 (m, 1 H) 7.10 - 7.18 (m, 1 H) 7.21 - 7.32 (m, 2 H)7.42 - 7.52 (m, 2 H) 8.02 - 8.48 (m, 2 H) 12.78 (s, 1 H)。
(実施例4)
cis-4-(2-ベンズアミド-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、(cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した(430mg,収率48.8%)。MS m/z = 408.2 [M+H]。Calc’d for C23H25N3O4:407.2. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.65- 1.91 (m, 4 H) 2.20 - 2.33 (m, 2 H) 2.55 - 2.73 (m, 2 H) 2.77 - 2.93 (m, 1 H)3.22 - 3.48 (m, 1 H) 3.77 (s, 3 H) 4.56 (s, 2 H) 4.63 - 4.82 (m, 1 H) 7.17 -7.23 (m, 1 H) 7.42 - 7.58 (m, 5 H) 7.95 - 8.37 (m, 2 H) 12.82 (s, 1 H)。
(実施例5)
cis-4-(2-ベンズアミド-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-(2-ベンズアミド-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(60mg,収率36.6%)。MS m/z = 477.2 [M+H]。Calc’d for C27H32N4O4:476.3。
(実施例6)
cis-4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、6工程で調製した。MSm/z = 440.2 [M+H]。Calc’d for C24H26FN3O4:439.2。
(実施例7)
cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、6工程で調製した。MSm/z = 422.2 [M+H]。Calc’d for C24H27N3O4:421.2。
(実施例8)
cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(40mg,収率57.8%)。MS m/z = 507.2 [M+H]。Calc’d for C29H35FN4O3:506.3。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.35 (t, 3 H) 1.42 - 1.51 (m, 2 H) 1.52- 1.69 (m, 5 H) 1.71 - 1.94 (m, 4 H) 2.30 - 2.51 (m, 6 H) 2.56 - 2.75 (m, 2 H)2.77 - 2.91 (m, 1 H) 3.51 - 3.64 (m, 1 H) 4.32 (q, J=7.17 Hz, 2 H) 4.70 - 4.90(m, 1 H) 7.08 - 7.16 (m, 2 H) 7.18 - 7.26 (m, 2 H) 7.35 - 7.44 (m, 1 H) 8.13 -8.55 (m, 2 H) 12.54 (s, 1 H)。
(実施例9)
cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した。(80mg,収率69%)。MS m/z = 489.2 [M+H]。Calc’d for C29H36N4O3:488.3。
(実施例10)
cis-4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩。窒素雰囲気下の丸底フラスコに、cis-4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.10g,0.203mmol)、MeOH(2.90mL)および1Nの水性NaOH(3.05mL,3.05mmol)を入れ、そして室温で一晩撹拌した。この反応混合物を、6NのHClでの処理によりおよそ2のpHに調整し、そしてDCM(3×50mL)で抽出した。その有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、オフホワイトの固体を得た。エーテルでの粉砕により、cis-4-(2-(4-フルオロベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を白色固体として得た(0.095g,収率91%)。MSm/z = 479.2 [M+H]。Calc’d for C27H31N4O3:478.2。
(実施例11)
(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸(0.025g,0.052mmol)を窒素下で0℃まで冷却した。この混合物に塩化チオニル(0.381mL,5.22mmol)を添加し、そして得られた反応混合物を10分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。その残渣をTHF(0.5mL)中に懸濁させ、そして窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この混合物にエタンアミン(THF中2M)(0.059mL,1.045mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)およびDCM(20mL)で希釈し、そして層を分離した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、そして溶媒を減圧下で濃縮して、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド(0.025g,収率95%)を得た。MS m/z = 506.2 [M+H]。Calc’d for C29H36FN5O2:505.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14 (t, J=7.19 Hz, 3 H) 1.42 - 1.50(m, 2 H) 1.50 - 1.63 (m, 4 H) 1.63 - 1.89 (m, 4 H) 2.14 - 2.28 (m, 2 H) 2.32 -2.47 (m, 4 H) 2.57 - 2.66 (m, 1 H) 2.67 - 2.89 (m, 2 H) 3.21 - 3.32 (m, 2 H)3.56 (s, 2 H) 4.77 - 5.03 (m, 1 H) 7.17 - 7.23 (m, 1 H) 7.25 - 7.35 (m, 2 H)7.53 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 7.83 - 7.94 (m, 1 H) 8.29 - 8.43 (m, 2H) 12.79 (s, 1 H)。
(実施例12)
cis-メチル4-((E)-6-(ヒドロキシメチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボキシル。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した(250mg,収率60.4%)。MSm/z = 476.2 [M+H]。Calc’d for C24H24F3N3O4:475.2。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.69 - 1.89 (m, 4 H) 2.22 - 2.33 (m, 2 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.80 - 2.94(m, 1 H) 3.76 (s, 3 H) 4.60 (d, J=5.58 Hz, 2 H) 4.70 - 4.88 (m, 1 H) 5.27 (t,J=5.58 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.79 (m, 1 H)7.86 - 7.95 (m, 1 H) 8.41 (s, 1 H) 8.49 - 8.60 (m, 1 H) 12.86 (s, 1 H)。
(実施例13)
N-(1-アダマンチル-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド
工程A:N-アダマンチル-2-ニトロ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)アニリン。表題化合物を、(3-フルオロ-4-ニトロベンジルオキシ)トリイソプロピルシランから、cis-4-(3-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを調製するために使用した方法と類似の方法を使用して調製した(1.7g,収率40.5%)。
工程B:N1-アダマンチル-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミン。表題化合物を、N-アダマンチル-2-ニトロ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)アニリンから、cis-4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを調製するために使用した方法と類似の方法を使用して調製した(869mg,収率100%)。MS m/z = 429.2 [M+H]。Calc’d for C26H44N2OSi:428.3。
工程C: N-1-アダマンチル-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミン。表題化合物を、N1-アダマンチル-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)ベンゼン-1,2-ジアミンから、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルを調製するために使用した方法と類似の方法を使用して調製した(984mg,収率100%)。MSm/z = 454.2 [M+H]。Calc’d for C27H43N3OSi:453.3。
工程D: N-(1-アダマンチル-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。表題化合物を、N-1-アダマンチル-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した。収量は200mg(37.7%,2工程)であった。MS m/z = 402.2 [M+H]。Calc’d for C25H27N3O2:401.2。
(実施例14)
cis-4-(6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2-(3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、3工程で調製した(148mg,収率47.3%)。MSm/z = 543.2 [M+H]。Calc’d for C29H33F3N4O3:542.2。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.28 - 1.46 (m, 2 H) 1.47 - 1.61 (m, 4 H) 1.69 - 1.89 (m, 4 H) 2.21 - 2.32(m, 2 H) 2.29 - 2.41 (m, 4 H) 2.53 - 2.63 (m, 2 H) 2.82 - 2.96 (m, 1 H) 3.52(s, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.69 - 4.93 (m, 1 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.48 (s, 1 H)7.51 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.69 - 7.78 (m, 1 H) 7.90 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.42 (s,1 H) 8.55 (d, J=7.53 Hz, 1 H) 12.84 (s, 1 H)。
(実施例15)
(E)-N-(1-(cis-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(23mg,収率90%)。MSm/z = 492.2 [M+H]。Calc’d for C28H34FN5O2:491.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 - 1.50 (m, 2 H) 1.52 - 1.62 (m, 4 H) 1.64 - 1.74 (m, 2 H)1.71 - 1.87 (m, 2 H) 2.16 - 2.28 (m, 2 H) 2.35 - 2.47 (m, 4 H) 2.59 - 2.66 (m,1 H) 2.77 (d, J=4.60 Hz, 3 H) 2.78 - 2.85 (m, 2 H) 3.57 (s, 2 H) 4.68 - 5.04(m, 1 H) 7.13 - 7.24 (m, 1 H) 7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.53 (d, J=8.12 Hz, 1 H)7.64 (s, 1 H) 7.76 - 7.87 (m, 1 H) 8.27 - 8.41 (m, 2 H) 12.80 (s, 1 H)。
(実施例16)
(E)-N-(1-アダマンチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、N-(1-アダマンチル-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミドから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した。(60mg,収率68.2%)。MS m/z = 469.2 [M+H]。Calc’d for C30H36N4O:468.3。
(実施例17)
(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-アダマンチル-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、N-1-アダマンチル-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-アミンから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した。収量は100mg(21.8%,2工程)であった。MS m/z = 521.2 [M+H]。Calc’d for C28H32N4O4S:520.2。
(実施例18)
3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-アダマンチル-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-アダマンチル-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(50mg,収率63.3%)。MS m/z = 588.2 [M+H]。Calc’d for C28H32N4O4S:587.3。
(実施例19)
cis-4-(2-ベンズアミド-6-((2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。cis-4-(2-ベンズアミド-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.05g,0.123mmol)をDCM(1.2mL)中に懸濁させ、そして窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この混合物に塩化チオニル(0.292g,2.454mmol)を添加し、そしてこの混合物を30分間撹拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。その残渣を2mLのDMSO中に懸濁させ、そして氷浴中窒素雰囲気下で冷却した。この混合物に2,2,6,6-テトラメチルピペリジン(0.173g,1.227mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を、氷浴中で30分間、および室温でさらに30分間撹拌した。この反応混合物をDCM(20mL)で希釈し、そして水(10mL)で洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣の黄色油状物を10%の水/MeOHで粉砕して、cis-4-(2-ベンズアミド-6-((2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルを得た(20mg,収率30.8%)。MS m/z = 531.2 [M+H]。Calc’d for C32H42N4O3:530.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 (s, 12 H) 1.54 - 1.73 (m, 6 H)1.73 - 1.99 (m, 4 H) 2.25 - 2.41 (m, 2 H) 2.46 - 2.54 (m, 2 H) 2.84 - 3.02 (m,1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.73 - 5.08 (m, 1 H) 7.25 (d, J=8.31 Hz, 1 H)7.39 - 7.62 (m, 4 H) 7.74 (s, 1 H) 8.23 - 8.35 (m, 2 H) 12.76 (s, 1 H)。
(実施例20)
cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル
工程A: cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジンから、cis-4-(3-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(2.7g,収率98%)。MS m/z = 314.2 [M+H]。Calc’d for C13H16ClN3O4:313.1。
工程B: cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル。窒素パージし冷却した(0℃)、2-(ピペリジン-1-イル)エタノール(0.577g,4.46mmol)のTHF中の懸濁物に、水素化ナトリウム(0.196gの60%油分散物,4.91mmol)を添加し、そして得られた混合物を30分間撹拌した。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.40g,4.46mmol)のTHF(14mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、そしてその生成物をDCM(30mL)で抽出した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中10%〜30%の90/10/1のDCM/MeOH/NH4OH)により精製して、cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.6g,収率33.1%)を得た。MS m/z = 407.2 [M+H]。Calc’dfor C20H30N4O5: 406.2。
工程C:cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-(2-アミノ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルを調製するために使用した方法と類似の方法を使用して調製した(398mg,収率100%)。MS m/z = 377.2 [M+H]。Calc’d for C20H32N4O3:376.2。
工程D: cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルを調製するために使用した方法と類似の方法を使用して調製した(96mg,収率65%)。MSm/z = 506.2 [M+H]。Calc’d for C28H35N5O4:505.3。1H NMR(500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.43 (m, 2 H) 1.44 - 1.56 (m, 4 H) 1.65 - 1.85 (m, 4 H)2.17 - 2.28 (m, 2 H) 2.37 - 2.46 (m, 4 H) 2.53 - 2.61 (m, 2 H) 2.65 (t, J=5.98Hz, 2 H) 2.79 - 2.87 (m, 1 H) 3.74 (s, 3 H) 4.35 (t, J=5.98 Hz, 2 H) 4.50 -4.69 (m, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.43 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 8.12 -8.25 (m, 3 H) 12.64 (s, 1 H)。
(実施例21)
N-(1-(cis-4-(ジエチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、5工程で調製した(35mg,最終工程=収率62.5%)。MS m/z = 516.2 [M+H]。Calc’d for C31H41N5O2:515.3。
(実施例22)
N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、5工程で調製した。MS m/z = 460.2 [M+H]。Calc’d for C27H33N5O2:459.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.28 - 1.45 (m, 2 H) 1.46 - 1.58 (m, 4H) 1.60 - 1.82 (m, 4 H) 2.08 - 2.25 (m, 2 H) 2.29 - 2.45 (m, 4 H) 2.54 - 2.61(m, 1 H) 2.61 - 2.87 (m, 2 H) 3.40 - 3.56 (m, 2 H) 4.56 - 5.01 (m, 1 H) 6.87 -6.94 (m, 1 H) 7.12 - 7.22 (m, 1 H) 7.31 - 7.41 (m, 1 H) 7.43 - 7.53 (m, 4 H)7.54 - 7.63 (m, 1 H) 7.96 - 8.52 (m, 2 H) 12.76 (s, 1 H)。
(実施例23)
N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、5工程で調製した。MS m/z = 488.2 [M+H]。Calc’d for C29H37N5O2:487.3。
(実施例24)
N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、5工程で調製した。MS m/z = 502.2 [M+H]。Calc’d for C30H39N5O2:501.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.23 - 1.28 (m, 1 H) 1.64 - 1.76 (m, 6 H) 1.78 - 1.86 (m, 2 H)2.07 - 2.20 (m, 2 H) 2.53 - 2.57 (m, 1 H) 2.78 - 2.98 (m, 4 H) 3.31 - 3.44 (m,2 H) 3.97 - 4.14 (m, 1 H) 4.26 - 4.36 (m, 3 H) 4.66 - 4.77 (m, 1 H) 7.37 - 7.42(m, 1 H) 7.44 - 7.50 (m, 2 H) 7.50 - 7.56 (m, 1 H) 7.57 - 7.62 (m, 1 H) 7.65 -7.74 (m, 1 H) 7.90 (s, 1 H) 8.22 - 8.32 (m, 2 H) 9.94 (s, 1 H)。
(実施例25)
cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸。cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(0.052g,0.103mmol)のMeOH(1.0mL)の懸濁物に、1Nの水性NaOH(1.028mL,1.028mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で48時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してMeOHを除去し、そして2NのHClで中和した。その生成物をDCM(5mL〜20mL)で抽出して、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸をオフホワイトの固体として得た(50mg,収率99%)。MSm/z = 492.2 [M+H]。Calc’d for C27H33N5O4:491.3。
(実施例26)
cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した。(25mg,収率99%)。MS m/z = 519.2 [M+H]。Calc’d for C29H38N6O3:518.3。
(実施例27)
cis-4-(2-(3-(N-アリルスルファモイル)-4-フルオロベンズアミド)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した(340mg,収率70%,2工程)。MSm/z = 545.2 [M+H]。Calc’d for C26H29FN4O6S:544.2。
(実施例28)
cis-4-(2-(4-フルオロ-3-(N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル)ベンズアミド)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した(290mg,収率65.1%,2工程)。MS m/z = 577.2 [M+H]。Calc’d for C27H33FN4O7S:576.2。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.28 (m, 2 H) 1.70 - 1.86 (m, 4H) 2.21 - 2.30 (m, 2 H) 2.54 - 2.58 (m, 1 H) 2.80 - 2.91 (m, 1 H) 3.30 (s, 3 H)3.55 - 3.66 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.54 - 4.62 (m, 2 H) 4.74 - 4.88 (m, 1 H)4.99 - 5.06 (m, 1 H) 5.09 - 5.20 (m, 1 H) 5.26 (t, J=5.04 Hz, 1 H) 5.62 - 5.77(m, 1 H) 7.18 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.45 - 7.55 (m, 3 H) 8.22 - 8.29 (m, 1 H)8.48 - 8.54 (m, 1 H) 8.54 - 8.59 (m, 1 H) 12.80 (s, 1 H)。
(実施例29)
N-(1-(cis-4-(tert-ブチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、5工程で調製した。MS m/z = 516.2 [M+H]。Calc’d for C31H41N5O2:515.3。
(実施例30)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(40mg,収率73.7%)。MSm/z = 520.2 [M+H]。Calc’d for C30H38FN5O2:519.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.15 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.27 - 1.34 (m, 2 H) 1.68 - 1.79 (m, 4 H) 1.81 -1.89 (m, 3 H) 2.12 - 2.25 (m, 2 H) 2.59 - 2.64 (m, 1 H) 2.84 - 3.03 (m, 4 H)3.33 - 3.47 (m, 2 H) 3.89 - 4.03 (m, 1 H) 4.05 - 4.19 (m, 1 H) 4.29 - 4.44 (m,2 H) 4.63 - 4.82 (m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 2 H) 7.47 - 7.53 (m, 1 H) 7.64 (d,J=8.22 Hz, 1 H) 7.76 (d, J=7.73 Hz, 1 H) 8.01 (s, 1 H) 8.32 - 8.47 (m, 2 H)10.54 (s, 1 H)。
(実施例31)
(E)-N-(1-(cis-4-(シクロプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(45mg,収率83%)。MS m/z = 518.2 [M+H]。Calc’d for C30H36FN5O2:517.3。
(実施例32)
(E)-N-(1-(cis-4-(シクロプロピルメチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(35mg,収率63%)。MSm/z = 532.2 [M+H]。Calc’d for C31H38FN5O2:531.3。
(実施例33)
cis-4-(2-(3-(N-アリルスルファモイル)-4-フルオロベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-(2-(3-(N-アリルスルファモイル)-4-フルオロベンズアミド)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(180mg,収率68.5%)。MS m/z = 612.2 [M+H]。Calc’d for C31H38FN5O5S:611.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.04 - 1.14 (m, 2 H) 1.21 - 1.31 (m, 2H) 1.32 - 1.44 (m, 4 H) 1.54 - 1.73 (m, 4 H) 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.15 - 2.27(m, 4 H) 2.68 - 2.79 (m, 1 H) 3.37 (s, 2 H) 3.40 - 3.52 (m, 2 H) 3.63 (s, 3 H)4.62 - 4.77 (m, 1 H) 4.84 - 4.92 (m, 1 H) 4.97 - 5.06 (m, 1 H) 5.49 - 5.63 (m,1 H) 6.97 - 7.07 (m, 1 H) 7.28 - 7.41 (m, 3 H) 8.09 - 8.15 (m, 1 H) 8.34 - 8.41(m, 1 H) 8.40 - 8.46 (m, 1 H) 12.65 (s, 1 H)。
(実施例34)
cis-4-(2-(3-(N-アリルスルファモイル)-4-フルオロベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸。表題化合物を、cis-4-(2-(3-(N-アリルスルファモイル)-4-フルオロベンズアミド)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸の調製と類似の方法を使用して調製した(145mg,収率99%)。MS m/z = 598.2 [M+H]。Calc’d for C30H36FN5O5S:597.2。
(実施例35)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソブチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(30mg,収率63%)。MSm/z = 534.2 [M+H]。Calc’d for C31H40FN5O2:533.3。
(実施例36)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-((イソプロピルアミノ)メチル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-ホルミルシクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(75mg,0.162mmol)のMeOH(3.2mL)中の懸濁物を窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この混合物にイソプロピルアミン(0.208mL,2.432mmol)を添加し、続いてAcOH(0.056mL,0.973mmol)を添加した。得られた混合物を15分間撹拌した。固体のシアノ水素化ホウ素ナトリウム(15.28mg,0.243mmol)を一度に添加し、そして得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)でクエンチし、そしてその水層をDCM(30mL)で抽出した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮乾固させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(DCM中10%〜30%の90/10/1のDCM/MeOH/NH4OH)により精製して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-((イソプロピルアミノ)メチル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを得た(10mg,収率12.20%)。MSm/z = 506.2 [M+H]。Calc’d for C30H40FN5O: 505.3。
(実施例37)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-((イソプロピルアミノ)メチル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製中に副生成物として単離した(20mg,収率26.6%)。MS m/z = 465.2 [M+H]。Calc’d for C27H33FN4O2:464.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.21 - 1.32 (m, 4 H) 1.34 - 1.46 (m, 2H) 1.44 - 1.57 (m, 4 H) 1.56 - 1.70 (m, 1 H) 1.78 - 1.92 (m, 2 H) 1.91 - 2.01(m, 2 H) 2.31 - 2.42 (m, 4 H) 3.33 - 3.38 (m, 2 H) 3.53 (s, 2 H) 4.53 (t,J=5.18 Hz, 1 H) 4.69 - 4.88 (m, 1 H) 7.13 - 7.19 (m, 1 H) 7.26 - 7.34 (m, 2 H)7.49 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.19 - 8.31 (m, 2 H) 12.76 (s, 1 H)。
(実施例38)
(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(3-(N-アリルスルファモイル)-4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(10mg,収率20.0%)。MSm/z = 597.2 [M+H]。Calc’d for C30H37FN6O4S:596.3。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.25 - 1.30 (m, 4 H) 1.45 - 1.54 (m, 2 H) 1.56 - 1.69 (m, 5 H) 1.76 - 1.85(m, 3 H) 2.29 - 2.38 (m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 2 H) 2.68 - 2.77 (m, 1 H) 3.02 -3.13 (m, 1 H) 3.57 - 3.66 (m, 1 H) 3.69 - 3.79 (m, 2 H) 4.21 - 4.41 (m, 1 H)5.01 - 5.15 (m, 1 H) 5.20 - 5.32 (m, 1 H) 5.72 - 5.92 (m, 1 H) 6.76 - 6.87 (m,1 H) 7.19 - 7.27 (m, 4 H) 7.32 - 7.48 (m, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.34 - 8.49 (m, 1H) 8.56 - 8.74 (m, 1 H) 12.84 (s, 1 H)。
(実施例39)
(E)-4-フルオロ-N-(6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1-(cis-4-(2,2,2-トリフルオロエチルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(15mg,収率42.8%)。MSm/z = 560.2 [M+H]。Calc’d for C29H33F4N5O2:559.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.34 - 1.46 (m, 2 H) 1.46 - 1.60 (m, 4 H) 1.62 - 1.72 (m, 2 H) 1.74 - 1.89(m, 2 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.22 - 2.44 (m, 4 H) 2.63 - 2.83 (m, 3 H) 3.50(s, 2 H) 3.92 - 4.13 (m, 2 H) 4.72 - 4.98 (m, 1 H) 7.09 - 7.20 (m, 1 H) 7.20 -7.33 (m, 2 H) 7.43 - 7.52 (m, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 8.22 - 8.39 (m, 2 H) 8.46 -8.62 (m, 1 H) 12.76 (s, 1 H)。
(実施例40)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソペンチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(15mg,収率43.7%)。MS m/z = 548.2 [M+H]。Calc’d for C32H42FN5O2:547.3。
(実施例41)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(15mg,収率25.1%)。MSm/z = 522.2 [M+H]。Calc’d for C29H36FN5O3:521.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.17 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.63 - 1.72 (m, 2 H) 1.72 - 1.87 (m, 2 H) 2.14 -2.27 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 4 H) 2.58 - 2.63 (m, 1 H) 2.69 - 2.89 (m, 2 H)3.60 (s, 2 H) 3.62 - 3.74 (m, 4 H) 4.01 - 4.19 (m, 1 H) 4.82 - 5.02 (m, 1 H)7.21 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.26 - 7.35 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.12 Hz, 1 H) 7.65 -7.73 (m, 2 H) 8.22 - 8.49 (m, 2 H) 12.80 (s, 1 H)。
(実施例42)
cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸の調製と類似の方法を使用して、4工程で調製した。MS m/z = 481.2 [M+H]。Calc’d for C26H29FN4O4:480.2。
(実施例43)
(E)-N-(6-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A: cis-4-((E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルおよびピペリジン-4-イルメチルカルバミン酸tert-ブチルから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(45mg,収率77%)。MS m/z = 622.2 [M+H]。Calc’d for C34H44FN5O5:621.3。
工程B:cis-4-((E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸。表題化合物を、cis-4-((E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸の調製と類似の方法を使用して調製した(440mg,収率100%)。MS m/z = 608.2 [M+H]。Calc’d for C33H42FN5O5:607.3。
工程C:(E)-N-(6-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。cis-4-((E)-6-((4-((tert-ブトキシカルボニルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸(0.57g,0.94mmol)の塩化チオニル(6.85mL,94mmol)中の懸濁物を、窒素雰囲気下室温で30分間撹拌し、次いで濃縮乾固させた。その残渣をTHF(9.4mL)中に懸濁させ、そして氷浴中窒素雰囲気下で冷却した。得られた混合物にイソプロピルアミン(0.804mL,9.38mmol)をTHF(1mL)中の溶液として添加した。その氷浴を外し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)で希釈し、そしてその水層をDCM(30mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして高真空下で濃縮乾固させて、黄褐色固体を得た。この固体をHCl(ジオキサン中4.0M)(23.45mL,94mmol)中に懸濁させ、そして16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、DCM中に懸濁させ、そして水性NaHCO3溶液で洗浄した。その有機部分を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして高真空下で濃縮乾固させて、黄褐色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー(1%〜10%のMeOH/DCM(1%NH4OH))により精製して、(E)-N-(6-((4-(アミノメチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドを得た(0.3g,収率58.3%)。MSm/z = 549.2 [M+H]。Calc’d for C31H41FN6O2:548.3。
(実施例44)
cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルおよびイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(100mg,収率55.3%)。MS m/z = 524.2 [M+H]。Calc’d for C28H34FN5O4:523.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.19 - 1.30 (m, 2 H) 1.34 - 1.45 (m, 2H) 1.46 - 1.60 (m, 4 H) 1.66 - 1.91 (m, 5 H) 2.17 - 2.27 (m, 2 H) 2.35 - 2.49(m, 3 H) 2.53 - 2.62 (m, 2 H) 2.78 - 2.90 (m, 1 H) 3.75 (s, 3 H) 4.29 - 4.46(m, 2 H) 4.55 - 4.70 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.23 - 7.36 (m, 2 H) 8.19 - 8.31(m, 3 H) 12.70 (s, 1 H)。
(実施例45)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルから、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した(15mg,収率25.2%)。MSm/z = 551.2 [M+H]。Calc’d for C30H39FN6O3:550.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.15 (d, J=6.46 Hz, 6 H) 1.24 - 1.35 (m, 1 H) 1.35 - 1.48 (m, 2 H) 1.48 -1.62 (m, 4 H) 1.61 - 1.88 (m, 4 H) 2.02 - 2.25 (m, 2 H) 2.37 - 2.53 (m, 4 H)2.64 - 2.87 (m, 4 H) 3.90 - 4.16 (m, 1 H) 4.29 - 4.50 (m, 2 H) 4.74 - 4.95 (m,1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.23 - 7.44 (m, 2 H) 7.58 - 7.89 (m, 1 H) 8.03 - 8.56 (m, 3H) 12.68 (s, 1 H)。
(実施例46)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピル(メチル)カルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(10mg,収率22.4%)。MS m/z = 534.2 [M+H]。Calc’d for C31H40FN5O2:533.3。
(実施例47)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(エチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(12mg,収率26.3%)。MSm/z = 547.2 [M+H]。Calc’d for C31H39FN6O2:546.3。1H NMR(400 MHz, MeOH) δ ppm 1.25 - 1.38(m, 1 H) 1.49 - 1.66 (m, 1 H) 1.76 - 2.05 (m, 9 H) 2.08 - 2.21 (m, 2 H) 2.87 -3.00 (m, 2 H) 2.99 - 3.11 (m, 2 H) 3.17 - 3.26 (m, 1 H) 3.32 - 3.37 (m, 4 H)3.48 - 3.66 (m, 2 H) 3.84 - 4.06 (m, 4 H) 4.49 (s, 2 H) 4.89 - 5.01 (m, 1 H)7.25 - 7.36 (m, 2 H) 7.57 - 7.65 (m, 1 H) 7.73 - 7.81 (m, 1 H) 8.13 - 8.20 (m,1 H) 8.22 - 8.33 (m, 2 H)。
(実施例48)
2-(1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-イル)酢酸。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドから、1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-2-カルボン酸の調製と類似の方法を使用して調製した(20mg,収率18.6%,3工程)。MS m/z = 578.2 [M+H]。Calc’d for C32H40FN5O4:577.3。
(実施例49)
(E)-4-フルオロ-N-(6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1-(cis-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。窒素雰囲気下の丸底フラスコに、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸(50mg,0.104mmol)、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(31.9mg,0.261mmol)、チアゾール-2-アミン(15.69mg,0.157mmol)、およびDMF(2mL)を入れた。この混合物にEDC(40.1mg,0.209mmol)を添加し、そしてこの反応物を48時間撹拌した。得られた混合物を水(10mL)およびDCM(30mL)で希釈した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、褐色油状物を得た。その残渣の油状物をHPLC(10%〜70%のACN/H2O;0.1%のTFA)により精製して、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1-(cis-4-(チアゾール-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを得た(0.027g,収率46.1%)。MS m/z = 561.2 [M+H]。Calc’d for C30H33FN6O2S:560.2。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.36 (m, 1 H) 1.36 - 1.48 (m, 2H) 1.50 - 1.60 (m, 4 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 1.86 - 2.01 (m, 2 H) 2.26 - 2.37(m, 2 H) 2.40 - 2.50 (m, 3 H) 2.75 - 2.90 (m, 2 H) 2.98 - 3.10 (m, 1 H) 3.63(s, 2 H) 4.77 - 5.08 (m, 1 H) 7.18 - 7.24 (m, 1 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.36 (d,J=3.62 Hz, 1 H) 7.52 - 7.59 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 8.30 - 8.42 (m, 2 H) 12.21(s, 1 H) 12.83 (s, 1 H)。
(実施例50)
1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-2-カルボン酸塩酸塩。丸底フラスコに、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.042g,0.093mmol)およびDCM(1mL)を入れた。得られた懸濁物を窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この混合物に塩化チオニル(0.110g,0.928mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をDMSO(2mL)に溶解させた。この混合物にピペリジン-2-カルボン酸tert-ブチル(0.100g,0.538mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を2時間撹拌した。この反応混合物を水(2mL)で希釈し、そしてDCM(10mL)で抽出した。その有機層を集め、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をHPLC(10%〜70%のACN/水,0.1%TFA)により精製して、t-ブチルエステル中間体を得た。この物質をHCl(ジオキサン中4M)(1.160mL,4.64mmol)に溶解させ、そして16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、そして高真空下で乾燥させて、1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-2-カルボン酸塩酸塩を得た(0.02g,収率35.9%)。MSm/z = 564.2 [M+H]。Calc’d for C31H38FN5O4:563.3。
(実施例51)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-モルホリノエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、2-(4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して、3工程で調製した(60mg,収率33.9%,最終工程)。MS m/z = 553.2 [M+H]。Calc’d for C29H37FN6O4:552.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.15 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.25 - 1.35 (m, 1 H) 1.59 - 1.71 (m, 2 H) 1.72 -1.86 (m, 2 H) 2.05 - 2.21 (m, 2 H) 2.49 - 2.55 (m, 4 H) 2.66 - 2.84 (m, 4 H)3.54 - 3.69 (m, 4 H) 3.96 - 4.12 (m, 1 H) 4.36 - 4.54 (m, 2 H) 4.77 - 4.97 (m,1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.27 - 7.37 (m, 2 H) 7.75 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.29 (s, 1 H)8.33 - 8.43 (m, 2 H) 12.75 (s, 1 H)。
(実施例52)
1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩。(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.062g,0.137mmol)のDCM(2mL)中の冷却(0℃)懸濁物に、窒素雰囲気下で、塩化チオニル(0.163g,1.370mmol)をシリンジを介して滴下により添加した。この反応混合物を室温で30分間撹拌し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をDMSO(2mL)に溶解させ、そしてピペリジン-4-カルボン酸tert-ブチル(230mg,1.24mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で希釈し、そしてDCM(20mL)で抽出した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、そしてHPLC(10%〜70%のACN/水,0.1%TFA)により精製して、t-ブチルエステル中間体を得た。この中間体をHCl(ジオキサン中4M)(1.028mL,4.11mmol)中に懸濁させ、そして16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮乾固させ、そしてその残渣を1mLの無水ジオキサンで粉砕して、1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩を得た(0.02g,収率24.32%)。MSm/z = 564.2 [M+H]。Calc’d for C31H38FN5O4:563.3。
(実施例53)
(R)-1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドから、1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の調製と類似の方法を使用して調製した(10mg,収率11.9%)。MS m/z = 550.2 [M+H]。Calc’d for C30H36FN5O4:549.3。
(実施例54)
(S)-1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボン酸塩酸塩。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドから、1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボン酸塩酸塩の調製と類似の方法を使用して調製した(23mg,収率27.4%)。MSm/z = 550.2 [M+H]。Calc’d for C30H36FN5O4:549.3。
(実施例55)
実施例55に対応する実施例は存在しない。
(実施例56)
(R)-4-(cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル
工程A:cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチル(2.51g,8.00mmol)のジオキサン(10mL)中の懸濁物に、4Nの水性HCl(52.0mL,208mmol)を添加し、そして得られた混合物を60℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮乾固させて、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を黄色固体として得た(2.69g,収率100%)。MSm/z = 300.2 [M+H]。Calc’d for C12H14ClN3O4:299.1。
工程B: (R)-4-(cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(0.5g,1.487mmol)の塩化チオニル(10.86mL,149mmol)中の懸濁物を、70℃で1.5時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして高真空下で1時間乾燥させた。得られた固体をTHF(14.87mL)中に懸濁させ、そして窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この混合物に(R)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.357g,1.785mmol)をTHF(5mL)中の溶液として添加した。氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた混合物をDCM(100mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO3溶液(30mL)、次いで飽和水性塩化アンモニウム溶液(2回)で洗浄した。その有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、(R)-4-(cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを淡黄色固体として得た(0.55g,収率77%)。MSm/z = 482.2 [M+H]。Calc’d for C22H32ClN5O5:481.2。
工程C:(R)-3-メチル-4-(cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。(R)-4-(cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.4g,0.830mmol)のトルエン(8.30mL)中の溶液に、2-(ピペリジン-1-イル)エタノール(0.536g,4.15mmol)、18-クラウン-6(0.329g,1.245mmol)、および炭酸セシウム(0.811g,2.490mmol)を添加した。この反応物をアルゴンでパージし、そして75℃で一晩撹拌した。この混合物をEtOAcで約50mLの全体積まで希釈し、そして水(50mL)、ブライン(50mL)、および水性NH4Cl(2×50mL)で順番に洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、橙色残渣を得た。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(1%〜5%のMeOH/DCM,1%のNH4OH)により精製して、(R)-3-メチル-4-(cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄褐色固体として得た(0.33g,収率69.2%)。MSm/z = 575.4 [M+H]。Calc’d for C29H46N6O6:574.4。
工程D:(R)-4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。(R)-3-メチル-4-(cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.2g,0.348mmol)のMeOH(3.48mL)中の懸濁物に、塩化スズ(II)(0.264g,1.392mmol)を添加した。得られた懸濁物を80℃で2時間撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、そして1Nの水性NaOHで洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、(R)-4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄褐色固体として得た(190mg,100%)。MSm/z = 545.4 [M+H]。Calc’d for C29H48N6O4:544.4。
工程E:(R)-4-(cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、(R)-4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよびイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(80mg,収率67.0%)。MSm/z = 692.4 [M+H]。Calc’d for C37H50FN7O5:691.4。
(実施例57)
(R)-4-(cis-4-((E)-2-(4-シアノベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、(R)-4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルおよびイソチオシアン酸4-シアノベンゾイルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(84mg,収率57.4%)。MSm/z = 699.4 [M+H]。Calc’d for C38H50N8O5:698.4。
(実施例58)
(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。(R)-4-(cis-4-((E)-2-(4-シアノベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.07g,0.100mmol)のHCl(ジオキサン中4M)中の懸濁物(1.252mL,5.01mmol)を室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をDCM(20mL)中に懸濁させ、そして水性NaHCO3溶液(10mL)で洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、褐色固体を得た。この物質をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを得た(10mg,収率16.7%)。MSm/z = 599.4 [M+H]。Calc’d for C33H42N8O3:598.3。
(実施例59)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(R)-4-(cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(30mg,収率50.1%)。MS m/z = 592.2 [M+H]。Calc’d for C32H42FN7O3:591.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 - 1.26 (m, 1 H) 1.36 - 1.43 (m, 2H) 1.48 (s, 9 H) 1.49 - 1.54 (m, 4 H) 1.76 - 1.86 (m, 2 H) 2.40 - 2.47 (m, 4 H)2.54 - 2.59 (m, 1 H) 2.61 - 2.70 (m, 2 H) 2.84 - 3.08 (m, 2 H) 4.09 - 4.23 (m,2 H) 4.29 - 4.43 (m, 2 H) 4.73 - 4.91 (m, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.41 - 7.48 (m, 2H) 7.49 - 7.59 (m, 1 H) 8.15 - 8.20 (m, 2 H) 8.23 (s, 1 H) 12.72 (s, 1 H)。
(実施例60)
(S)-4-(cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、(S)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tertブチルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して、4工程で調製した(90mg,収率59.1%,最終工程)。MS m/z = 692.2 [M+H]。Calc’d for C37H50FN7O5:691.4。
(実施例61)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-((S)-3-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(S)-4-(cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(30mg,収率50.1%)。MS m/z = 592.2 [M+H]。Calc’d for C32H42FN7O3:591.3。
(実施例62)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-((S)-3-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(S)-2-メチルピペラジン-1-カルボン酸tertブチルから、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、5工程で調製した。MSm/z = 574.2 [M+H]。Calc’d for C32H43N7O3:573.3。
(実施例63)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(trans-4-ヒドロキシ-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A:trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル。乾燥THF(60mL)に、ジイソプロピルアミン(6.41mL,45.7mmol)を添加した。この混合物を-78℃まで冷却し、そしてn-ブチルリチウム溶液(29.9mL,47.8mmolのヘキサン中1.6Mの溶液)を撹拌しながら添加した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌した。4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチル(5.64g,20.78mmol)の乾燥THF(40mL)中の溶液を、撹拌しながらカニューレを介して滴下により10分間かけて添加し、そして得られた混合物を-78℃で1.5時間撹拌した。乾燥空気の流れをこの混合物に1.5時間通した。その冷却浴を外し、そしてその混合物を室温で60時間撹拌した。次いで、飽和水性Na2S2O3およびEtOAcを添加し、そしてこの混合物を30分間激しく撹拌した。その有機層を分離し、ブラインで洗浄し、そしてその溶媒を除去した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50%のEtOAc/ヘキサン)(KMnO4染色)により精製して、cis-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチルを得た(346mg,5.8%)。
工程B:trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル。trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(346mg,1.20mmol)に、飽和EtOH/HClを添加し、そして得られた溶液を室温で24時間静置した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣を減圧中で乾燥させて、そのアミン塩酸塩(269mg,1.20mmol)を無色固体として得た。このアミン塩酸塩をACN(5mL)中に懸濁させ、そして2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(0.232g,1.20mmol)およびDIPEA(0.732mL,4.21mmol)を添加した。この混合物を、アルゴン下70℃で5時間加熱し、そして室温で一晩静置した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40%のEtOAc/ヘキサン)により精製した。所望の画分を集め、そして濃縮して残渣を得、これをトルエン/ヘキサンから結晶化させて、trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-エトキシシクロヘキサンカルボン酸を黄色針状晶として得た(289mg,69.9%)。MSm/z = 344.0 [M+H]。Calc’d for C14H18ClN3O5:343.1。
工程C:trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸。trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸エチル(220mg,0.640mmol)のジオキサン(0.8mL)中の懸濁物に、4Nの水性HCl(4.16mL,16.64mmol)を添加し、そして得られた反応混合物を60℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮して、trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を黄色固体として得た(225mg,収率100%)。MSm/z = 316.0 [M+H]。Calc’d for C12H14ClN3O5:315.1。
工程D:trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(225mg,0.639mmol)のDMF(6.4mL)中の懸濁物に、CDI(207mg,1.278mmol)を添加した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物を0℃まで冷却し、そしてイソプロピルアミン(1.095mL,12.78mmol)を、THF(1mL)中の溶液として滴下により添加した。その氷浴を外し、そしてこの混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をDCM(20mL)で希釈し、そして水性NH4Cl(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを黄色固体として得た(0.22g,収率97%)。MSm/z = 357.2 [M+H]。Calc’d for C15H21ClN4O4:356.1。
工程E:trans-1-ヒドロキシ-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(R)-3-メチル-4-(cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して調製し、そして黄褐色固体として単離した(100mg,79.0%)。MSm/z = 450.2 [M+H]。Calc’d for C22H35N5O5:449.3。
工程F: trans-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、trans-1-ヒドロキシ-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、(R)-4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して調製した(70mg,収率75.0%)。MSm/z = 420.2 [M+H]。Calc’d for C22H37N5O3:419.3。
工程G:trans-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、trans-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドおよびイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(10mg,収率10.0%)。MSm/z = 567.2 [M+H]。Calc’d for C30H39FN6O4:566.3。
(実施例64)
(E)-4-(2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル
工程A:4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジンおよび4-アミノピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、cis-4-(3-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(10.2g,収率55.2%)。MSm/z = 357.2 [M+H]。Calc’d for C15H21ClN4O4:356.1。
工程B:4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、(R)-3-メチル-4-(cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して調製した(3.0g,収率59.5%)。MS m/z = 450.2 [M+H]。Calc’d for C22H35N5O5:449.3。
工程C:4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、(R)-4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して調製した(2.56g,収率91%)。MS m/z = 420.2 [M+H]。Calc’d for C22H37N5O3:419.3。
工程D:(E)-4-(2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(2.4g,収率65.5%)。MSm/z = 549.2 [M+H]。Calc’d for C30H40N6O4:548.3。
(実施例65)
(E)-N-(6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-(2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルから、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(1.9g,97%)。MS m/z = 449.2 [M+H]。Calc’d for C25H32N6O2:448.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.16 - 1.29 (m, 2 H) 1.31 - 1.42 (m, 2 H) 1.41 - 1.55 (m, 4 H) 1.60 - 1.77(m, 2 H) 2.26 - 2.37 (m, 1 H) 2.37 - 2.45 (m, 4 H) 2.58 - 2.70 (m, 4 H) 3.04 -3.17 (m, 2 H) 4.29 - 4.39 (m, 2 H) 4.72 - 4.89 (m, 1 H) 7.04 - 7.06 (m, 1 H)7.47 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 - 7.54 (m, 1 H) 8.19 - 8.20 (m, 1 H) 8.21 - 8.22 (m,1 H) 8.22 - 8.24 (m, 1 H)。
(実施例66)
(E)-N-(1-(1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。(E)-N-(6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.10g,0.223mmol)のDMF(1.12mL)中の懸濁物を、窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この混合物にTEA(0.045g,0.446mmol)を添加し、続いてエタンスルホニルクロリド(0.043g,0.334mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌し、そして水(10mL)およびDCM(20mL)で希釈した。その有機層を集め、そして濃縮して褐色残渣を得た。その残渣をHPLC(10%〜70%のACN/H2O;0.1%のTFA)により精製して、(E)-N-(1-(1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(15mg,12.4%)。MS m/z = 541.2 [M+H]。Calc’d for C27H36N6O4S:540.3。
(実施例67)
(E)-N-(1-(1-(N-メチルスルファモイル)ピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよびメチルスルファモイルクロリドから、(E)-N-(1-(1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(15mg,収率12.4%)。MSm/z = 542.2 [M+H]。Calc’d for C26H35N7O4S:541.3。
(実施例68)
(E)-N-(1-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。(E)-N-(6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.089g,0.198mmol)および炭酸カリウム(0.082g,0.595mmol)のDMF(2mL)中の懸濁物を窒素下0℃まで冷却した。この混合物に1-ブロモ-2-メチルプロパン(0.054g,0.397mmol)を添加した。氷浴を外し、そして得られた混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物を水(10mL)およびDCM(30mL)で希釈し、そしてその有機層を集め、濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜30%のMeOH/DCM)により精製して、(E)-N-(1-(1-イソブチルピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(20mg,収率19.97%)。MS m/z = 505.2 [M+H]。Calc’d for C29H40N6O2:504.3。
(実施例69)
(E)-N-(1-(1-(イソプロピルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび2-プロパンスルホニルクロリドから、(E)-N-(1-(1-(エチルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(20mg,収率19.0%)。MSm/z = 555.2 [M+H]。Calc’d for C28H38N6O4S:554.3。
(実施例70)
(E)-N-(1-(cis-4-アセチルシクロヘキシル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド
工程A:cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル。cis-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(3g,12.33mmol)のDCM(35mL)中の懸濁物に、CDI(4.00g,24.66mmol)を少しずつ添加した。得られた混合物を1時間撹拌し、次いでO,N-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.804g,18.50mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で16時間撹拌した。水(30mL)を添加し、そしてこの混合物を1時間撹拌し、次いでDCM(50mL)で抽出した。その有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、tert-cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸ブチルを得た(3.3g,収率93%)。
工程B:cis-4-アセチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル。cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(4.7g,16.41mmol)のTHF(109mL)中の懸濁物を窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。これにメチルマグネシウムヨージド(エーテル中3Mの溶液)(10.94mL,32.8mmol)をシリンジを介して滴下により添加し、そしてこの混合物を0℃で1時間撹拌した。氷浴を外し、そしてこの反応混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を再度、窒素雰囲気下で0℃まで冷却し、そして水性NH4Cl(100mL)でクエンチした。DCM(200mL)を添加し、そして層を分離した。その有機層をブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、黄色油状物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜30%のMeOH/DCM)により精製して、cis-4-アセチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルをオフホワイトの固体として得た(1.8g,収率45.4%)。
工程C:1-(cis-4-アミノシクロヘキシル)エタノン塩酸塩。cis-4-アセチルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(1.8g,7.46mmol)のHCl(ジオキサン中4M)中の懸濁物(93mL,373mmol)を室温で16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮乾固させて、1-(cis-4-アミノシクロヘキシル)エタノン塩酸塩を白色固体として得た(1.33g,収率100%)。
工程D:1-(cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシル)エタノン。表題化合物を、(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノールおよび1-(cis-4-アミノシクロヘキシル)エタノン塩酸塩から、cis-4-(2-ニトロ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(0.7g,収率41.0%)。MS m/z = 293.2 [M+H]。Calc’d for C15H20N2O4:292.1。
工程E:1-(cis-4-(2-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシル)エタノン。表題化合物を、1-(cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシル)エタノンから、cis-4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(0.14g,収率98.0%)。MSm/z = 263.2 [M+H]。Calc’d for C15H22N2O2:262.2。
工程F:(E)-N-(1-(cis-4-アセチルシクロヘキシル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド。表題化合物を、1-(cis-4-(2-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)シクロヘキシル)エタノンおよびイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(0.15g,収率66.7%)。MS m/z = 410.2 [M+H]。Calc’d for C15H20N2O4:409.2。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 - 1.27 (m, 1 H) 1.48 - 1.66 (m, 2 H) 1.85 - 1.95 (m, 2 H)2.06 - 2.16 (m, 2 H) 2.21 (s, 3 H) 2.40 - 2.48 (m, 1 H) 2.57 - 2.73 (m, 1 H)4.60 (d, J=5.77 Hz, 2 H) 4.73 - 4.91 (m, 1 H) 5.22 (t, J=5.77 Hz, 1 H) 7.16 -7.22 (m, 1 H) 7.32 - 7.40 (m, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 7.65 (s, 1 H) 7.86 -7.93 (m, 1 H) 8.05 - 8.10 (m, 1 H) 12.82 (s, 1 H)。
(実施例71)
(E)-N-(1-(cis-4-アセチルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-アセチルシクロヘキシル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(65mg,35.6%)。MS m/z = 535.2 [M+H]。Calc’d for C31H39FN4O3:534.3。
(実施例72)
(E)-3-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。(E)-N-(1-(cis-4-アセチルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド(0.06g,0.112mmol)を0.37mLのジクロロエタン中に懸濁させた。この混合物にプロパン-2-アミン(7.30mg,0.123mmol)を添加し、続いてナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.033g,0.157mmol)およびAcOH(6.42μL,0.112mmol)を添加した。得られた混合物を室温で6時間撹拌し、そして1Nの水性NaOH(5mL)でクエンチした。DCM(20mL)を添加し、そして層を分離した。その有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、黄色残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜30%のMeOH/DCM)により精製して、(E)-3-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(1-(イソプロピルアミノ)エチル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(10mg,収率15.42%)。MSm/z = 578.4 [M+H]。Calc’d for C34H48FN5O2:577.4。
(実施例73)
(E)-3-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A:cis-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル。表題化合物を、cis-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸から、cis-4-(メトキシ(メチル)カルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して調製した(0.86g,収率78%)。
工程B:cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキサンアミン塩酸塩。cis-4-カルバモイルシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(0.24g,0.990mmol)のトルエン(0.8mL)中の懸濁物に、N,N-ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(2.90mL,19.81mmol)を添加し、そして得られた混合物を、Dean-Starkトラップを取り付けて16時間還流した。この混合物を冷却し、EtOAc(30mL)で希釈し、そして水(2mL〜10mL)、次いでブライン(10mL)で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。ヒドラジン(0.078mL,2.476mmol)およびAcOH(8.22mL,144mmol)の、予め混合した溶液を、その残渣油状物に添加し、そして得られた混合物を90℃で3時間加熱した。この混合物を冷却し、そして水(30mL)に注いだ。この混合物をEtOAc(50mL)で抽出し、そしてその有機層を分離し、そして水(10mL)、水性NaHCO3(10mL)、およびブライン(10mL)で順番に洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、黄褐色固体を得た。この固体をHCl(ジオキサン中4M)(12.38mL,49.5mmol)中に懸濁させ、そして室温で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮乾固させて、cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキサンアミン塩酸塩を黄褐色固体として得た(0.15g,0.692mmol,収率69.9%)。MS m/z = 181.2 [M+H]。Calc’d for C9H16N5:180.1。
工程C:(3-(cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)-4-ニトロフェニル)メタノール。表題化合物を、(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノールおよびcis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキサンアミン塩酸塩から、cis-4-(2-ニトロ-5-((トリイソプロピルシリルオキシ)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(0.12g,収率78.0%)。MS m/z = 332.2 [M+H]。Calc’d for C16H21N5O3:331.2。
工程D:(4-アミノ-3-(cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)フェニル)メタノール。表題化合物を、(3-(cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)-4-ニトロフェニル)メタノールから、cis-4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(0.10g,収率92.0%)。MSm/z = 302.2 [M+H]。Calc’d for C16H23N5O: 301.2。
工程E:(E)-3-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(4-アミノ-3-(cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシルアミノ)フェニル)メタノールおよびイソチオシアン酸3-フルオロベンゾイルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(45mg,収率27.5%)。MSm/z = 449.2 [M+H]。Calc’d for C24H25FN6O2:448.2。
(化合物74)
(E)-3-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(3-メチル-1H-1,2,4-トリアゾール-5-イル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オールから、cis-4-(2-ベンズアミド-6-((2,2,6,6-テトラメチルピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(22mg,収率41.9%)。MS m/z = 574.2 [M+H]。Calc’d for C32H40FN7O2:573.3。
(化合物75)
(E)-N-(1-(1-(2-(メチルアミノ)アセチル)ピペリジン-4-イル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-2-(4-(2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルから、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(30mg,収率25.9%)。MSm/z = 520.2 [M+H]。Calc’d for C28H37N7O3:519.3。
(実施例76)
(E)-2-(4-(2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチル。2-(tert-ブトキシカルボニル(メチル)アミノ)酢酸(0.046g,0.245mmol)のDMF(1.12mL)中の冷却(0℃)溶液に、窒素雰囲気下で、EDC(0.047g,0.245mmol)、HOBT(0.038g,0.245mmol)、(E)-N-(6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.1g,0.223mmol)、およびDIPEA(0.047mL,0.268mmol)を添加した。得られた混合物を16時間撹拌し、そして水(10mL)およびEtOAc(20mL)で希釈した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。この油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(1%〜5%のMeOH/DCM)により精製して、(E)-2-(4-(2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)ピペリジン-1-イル)-2-オキソエチル(メチル)カルバミン酸tert-ブチルを得た(50mg,収率36.2%)。MS m/z = 620.2 [M+H]。Calc’d for C33H45N7O5:619.4。
(実施例77)
cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル
工程A:cis-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチル。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(5g,16.68mmol)のトルエン(111mL)中の懸濁物に、2-(ベンジルオキシ)エタノール(7.62g,50.0mmol)、炭酸セシウム(16.31g,50.0mmol)、および18-クラウン-6(6.61g,25.02mmol)を添加した。得られた混合物をアルゴンでパージし、そして75℃で一晩撹拌した。この混合物を室温まで冷却し、そしてEtOAcで約150mLの全体積まで希釈し、そしてブライン(2mL〜150mL)、水性NH4Cl(2mL〜150mL)および水(150mL)で順番に洗浄した。その有機相を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をEtOH(111mL)中に懸濁させ、そして塩化チオニル(36.5mL,500mmol)をシリンジを介して滴下により添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物を1/3体積まで濃縮し、そしてDCM(150mL)で希釈した。その有機部分を水性NaHCO3(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮した。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(10%〜50%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、cis-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチルを得た(5.6g,収率76%)。MSm/z = 444.2 [M+H]。Calc’d for C23H29N3O6:443.2。
工程B:cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチルから、(R)-4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して調製した(4.4g,収率86.0%)。MS m/z = 414.2 [M+H]。Calc’d for C23H31N3O4:413.2。
工程C:cis-4-((E)-6-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸エチルおよびイソチオシアン酸3-フルオロベンゾイルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(2.5g,収率82%)。MSm/z = 561.2 [M+H]。Calc’d for C31H33FN4O5:560.2。
工程D:cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル。丸底フラスコに窒素下で、cis-4-((E)-6-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル(2.5g,4.46mmol)、10%Pd/C(0.712g,0.669mmol)、EtOH(8.92mL)、および濃HCl(0.372mL,4.46mmol)を入れた。この反応混合物を水素の雰囲気下で24時間撹拌した。この混合物をEtOH(50mL)で希釈し、そしてセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過した。そのケーキをDCM(50mL)、EtOH(50mL)、およびMeOH(50mL)で洗浄し、そしてその濾液を濃縮乾固させた。その残渣を2%のMeOH/DCM(100mL)に溶解させ、そして水性NaHCO3(50mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルを黄褐色固体として得た(2.1g,収率100%)。MSm/z = 471.2 [M+H]。Calc’d for C24H27FN4O5:470.2。
(実施例78)
cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル
工程B:cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-オキソエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-ヒドロキシエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-オキソエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(1.8g,収率90%)。MS m/z = 469.2 [M+H]。Calc’d for C24H25FN4O5:468.2。
工程B:cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-オキソエトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルから、(E)-4-フルオロ-N-(6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(0.9g,収率35.4%)。MSm/z = 596.2 [M+H]。Calc’d for C32H42FN5O5:595.3。
(実施例79)
cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸エチルから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸の調製と類似の方法を使用して調製した(0.65g,収率97%)。MS m/z = 568.2 [M+H]。Calc’d for C30H38FN5O5:567.2。
(実施例80)
(E)-N-(1-(cis-4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド。cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸(0.05g,0.088mmol)のDMF(1mL)中の懸濁物に、CDI(0.029g,0.176mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に3,3-ジフルオロアゼチジン塩酸塩(0.057g,0.440mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をDCM(10mL)で希釈し、そして水性NH4Cl(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をHPLC(5%〜75%のACN/H2O;0.1%のTFA)により精製して、(E)-N-(1-(cis-4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドを得た(35mg,収率61.8%)。MS m/z = 643.2 [M+H]。Calc’d for C33H41F3N6O4:642.3。
(実施例81)
(E)-3-フルオロ-N-(1-(cis-4-(3-ヒドロキシアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した(15mg,収率27.3%)。MS m/z = 623.2 [M+H]。Calc’d for C33H43FN6O5:622.3。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.08 (s, 6 H) 1.27 - 1.37 (m, 4 H) 1.62 - 1.75 (m, 4 H) 1.72 - 1.87 (m, 2H) 1.95 - 2.12 (m, 3 H) 2.68 - 2.76 (m, 3 H) 2.76 - 2.88 (m, 2 H) 3.00 - 3.13(m, 2 H) 3.69 - 3.77 (m, 1 H) 3.94 - 4.01 (m, 1 H) 4.03 - 4.09 (m, 1 H) 4.13 -4.25 (m, 1 H) 4.38 - 4.47 (m, 3 H) 4.47 - 4.57 (m, 1 H) 4.74 - 4.98 (m, 1 H)5.74 (d, J=6.26 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.38 - 7.48 (m, 1 H) 7.53 - 7.62 (m, 1H) 7.94 - 8.02 (m, 1 H) 8.16 (d, J=7.73 Hz, 1 H) 8.31 (s, 1 H) 12.78 (s, 1 H)。
(実施例82)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-ヒドロキシ-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A:4-(ベンジルアミノ)シクロヘキサノン。1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-オン(10g,64.0mmol)のDCE(200mL)中の懸濁物に、フェニルメタンアミン(7.34mL,67.2mmol)、AcOH(3.67mL,64.0mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(19.00g,90mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌し、次いでこの混合物を1NのNaOH(100mL)およびDCM(250mL)で希釈した。その有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣をアセトン(66.7mL)中に懸濁させ、そしてHCl(2N水性)(64.0mL,128mmol)で処理し、そしてその混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をその半分の体積まで濃縮し、そして1Nの水性NaOH(100mL)およびDCM(300mL)で希釈した。層を分離し、そしてこの有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、白色固体を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー(5%〜10%のMeOH/DCM)により精製して、4-(ベンジルアミノ)シクロヘキサノンを得た(9.1g,収率69.9%)。MSm/z = 204.2 [M+H]。Calc’d for C13H17NO: 203.1。
工程B:4-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル。4-(ベンジルアミノ)シクロヘキサノン(5.8g,28.5mmol)のエーテル(112mL)中の懸濁物を0℃まで冷却した。この混合物に、NaCN(1.538g,31.4mmol)をNaHCO3(4.79g,57.1mmol)および水(71.4mL,3966mmol)中の溶液として添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。得られた混合物をエーテル(110mL)および水(50mL)で希釈した。層を分離し、そしてこの有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、4-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルを淡黄色固体として得た(5.6g,収率85%)。MS m/z = 231.2 [M+H]。Calc’d for C14H18N2O:230.1。
工程C:4-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩。4-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリル(6g,26.1mmol)の水性HCl(10N)(67.1mL,782mmol)中の懸濁物を65℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、4-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を淡黄色固体として得た(7.0g,収率94%)。MSm/z = 250.2 [M+H]。Calc’d for C14H19NO3: 249.1。
工程D:4-アミノ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩。4-(ベンジルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸(0.44g,1.765mmol)および10%炭素担持パラジウム(0.282g,0.265mmol)を、窒素雰囲気下で丸底フラスコに入れた。これにEtOH(8.82mL)を添加し、そしてこの混合物を水素の雰囲気下室温で72時間撹拌した。この混合物をEtOH(10mL)で希釈し、そしてセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過して、DCM(10mL)、EtOH(10mL)、およびMeOH(10mL)ですすいだ。その濾液を減圧下で濃縮して、4-アミノ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を黄色固体として得た(0.28g,収率100%)。MSm/z = 160.2 [M+H]。Calc’d for C7H13NO3: 159.1。
工程E:4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸。100mLの丸底フラスコに、4-アミノ-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(0.28g,1.431mmol)、炭酸カリウム(0.435g,3.15mmol)および水(1.908mL)を入れた。この混合物に2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(0.276g,1.431mmol)をジオキサン(0.954mL)中の溶液として添加した。得られた混合物を60℃で24時間撹拌した後に、これを室温まで冷却し、そして2Nの水性HClで処理して、そのpHを約4〜5にした。その水層をDCM(3×40mL)で抽出した。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮して、4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸を黄色固体として得た(0.28g,収率62.0%)。MSm/z = 316.2 [M+H]。Calc’d for C12H14ClN3O5:315.1。
工程F:4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸から、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの合成のために使用した方法と類似の方法を使用して調製した(240mg,収率82%)。MSm/z = 329.2 [M+H]。Calc’d for C13H17ClN4O4:328.1。
工程G:1-ヒドロキシ-N-メチル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミドから、(R)-3-メチル-4-(cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して調製した(150mg,収率49.8%)。MS m/z = 422.2 [M+H]。Calc’d for C20H31N5O5:421.2。
工程H:4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、1-ヒドロキシ-N-メチル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、(R)-4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-3-メチルピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して調製した(46mg,収率100%)。MSm/z = 392.2 [M+H]。Calc’d for C20H33N5O3:391.3。
工程I:(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-ヒドロキシ-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-ヒドロキシ-N-メチルシクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(10mg,収率18.2%)。MSm/z = 539.2 [M+H]。Calc’d for C28H35FN6O4:538.3。
(実施例83)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(trans-4-ヒドロキシ-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-ヒドロキシ-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを調製するための方法から単離した(8mg,収率14.5%)。MSm/z = 539.2 [M+H]。Calc’d for C28H35FN6O4:538.3。
(実施例84)
(E)-N-(1-(cis-4-(cis-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド。中間体であるcis-5-(cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルを、cis-4-((E)-2-(3-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(3,3-ジフルオロアゼチジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して調製した。この未精製中間体化合物を、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-((R)-2-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した手順と類似の手順を使用して脱保護し、表題化合物を得た(10mg,収率17.5%)。MSm/z = 648.2 [M+H]。Calc’d for C35H46FN7O4:647.4。
(実施例85)
cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルおよびモルホリンから、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の方法を使用して調製した(20mg,収率31.3%)。MSm/z = 495.2 [M+H]。Calc’d for C27H31FN4O4:494.2。
イソチオシアン酸3-フルオロベンゾイル。チオシアン酸カリウム(11.03g,114mmol)をアセトン(63.1mL)中に懸濁させ、そして窒素雰囲気下で40℃まで加熱した。これに3-フルオロベンゾイルクロリド(11.35mL,95mmol)を添加し、そして得られた混合物を50℃で6時間撹拌した。この不均質な混合物を濾過し、そしてその固体をアセトンでさらに洗浄した。その濾液を濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(溶出液として10%のEtOAc/ヘキサン)により精製して、イソチオシアン酸3-フルオロベンゾイル(6.5g,収率37.9%)を淡黄色油状物として得た。
イソチオシアン酸4-シアノベンゾイル。表題化合物を、4-シアノベンゾイルクロリドから、イソチオシアン酸3-フルオロベンゾイルの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(1.0g,収率16.0%)。
イソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル。表題化合物を、4-フルオロベンゾイルクロリドから、イソチオシアン酸3-フルオロベンゾイルの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(11.1g,収率44%)。
3-(N-アリルスルファモイル)安息香酸。3-(クロロスルホニル)安息香酸(5g,22.66mmol)のTHF(50.4mL)中の溶液に、0℃で、アリルアミン(2.038mL,27.2mmol)を添加し、続いてNaOH(1N水性)(49.9mL,49.9mmol)を添加した。この混合物を1時間かけて室温まで温め、そしてさらに16時間撹拌した。この混合物を1NのHCl(250mL)で希釈し、そしてその水層をEtOAc(300mL)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固させて、3-(N-アリルスルファモイル)安息香酸を白色固体として得た(5.2g,収率95%)。MSm/z = 242.0 [M+H]。Calc’d for C10H11NO4S: 241.0。
2-フルオロ-5-(N-(3-メトキシプロピル)スルファモイル)安息香酸。表題化合物を、5-(クロロスルホニル)-2-フルオロ安息香酸から、3-(N-アリルスルファモイル)安息香酸の調製と類似の方法を使用して調製した(1.0g,収率82%)。MSm/z = 292.0 [M+H]。Calc’d for C11H14FNO5S:291.1。
5-(N-アリルスルファモイル)-2-フルオロ安息香酸。表題化合物を、5-(クロロスルホニル)-2-フルオロ安息香酸から、3-(N-アリルスルファモイル)安息香酸の調製と類似の方法を使用して調製した(0.8g,収率73.7%)。MS m/z = 260.0 [M+H]。Calc’d for C10H10FNO4S:259.0。
cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸エチル。表題化合物を、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸から、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸メチルと類似の方法を使用して調製した。
(実施例86)
cis-4-(2-アミノ-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
工程A:cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(12.58g,57.0mmol)およびDIPEA(29.0mL,166mmol)のACN(104mL)中の溶液に、2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(10.00g,51.8mmol)を添加した。得られた混合物を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を水で希釈し、そしてDCM(2回)で洗浄した。合わせた有機層を最小体積のブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。溶媒のほぼ完全な濃縮後、EtOAcを添加し、そして固体の沈殿物を集めて、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを黄色固体として得た(12.97g,収率73.4%)。
工程B:cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。丸底フラスコに窒素下で、1-ピペリジンエタノール(19.34mL,147mmol)、18-クラウン-6 (11.63g,44.0mmol)、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(10.00g,29.3mmol)、炭酸セシウム(28.7g,88mmol)およびトルエン(196mL)を入れた。この反応混合物を窒素でパージし、そして75℃で12時間加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そしてブライン、続いて飽和NH4Cl(aq)で洗浄した。その水層をEtOAcで逆抽出し、そして合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。残渣物質を、無勾配の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(10.79g,収率85%)をさび色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。MS m/z = 434.2 [M+H], calc 433.54 for C22H35N5O4。
工程C: cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(10.79g,24.89mmol)のMeOH(124mL)中の溶液に、塩化スズ(II)(18.88g,100mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で2時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をEtOAcに溶解させ、次いで1Nの水性NaOHで希釈した。層を分離し、そしてその有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(8.06g,収率80%)を得た。MS m/z = 404.2 [M+H], calc 403.56 for C22H37N5O2。
工程D: cis-4-(2-アセトアミド-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。イソチオシアン酸アセチル(1.755mL,19.97mmol)を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(8.06g,19.97mmol)のジオキサン(100mL)中の加熱した(100℃の湯浴)溶液に添加した。5分後、チオ尿素中間体への完全な転換が観察された。この反応物を室温まで冷却し、そしてEDC(11.49g,59.9mmol)およびDIPEA(12.56mL,71.9mmol)を添加した。加熱を60℃で2.5時間再開した。この反応混合物をシリカゲルに予め吸収させ、そして90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(2-アセトアミド-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(8.56g,18.19mmol,収率91%)を橙色固体として得た。MS m/z = 471.2 [M+H], calc 470.61 for C25H38N6O3。
工程E: cis-4-(2-アミノ-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(2-アセトアミド-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(8.56g,18.19mmol)を2NのHCl(aq)(91mL,182mmol)で希釈し、そして50℃で一晩加熱した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてDCM中0%〜100%の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHを使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(2-アミノ-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを得た(6.39g,収率82%)。MS m/z =429.2 [M+H], calc 428.57 for C23H36N6O2。
(実施例87)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミド。1-ベンゾチオフェン-5-カルボン酸(0.022g,0.124mmol)、EDC(0.036g,0.186mmol)およびHOBT(0.019g,0.124mmol)を、DMF(0.124mL)中で合わせた。cis-4-(2-アミノ-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.053g,0.124mmol)のDMF(0.124mL)中の溶液を添加し、続いてDIPEA(0.086mL,0.495mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水(1回)およびブライン(1回)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣物質をDCM中0%〜100%の勾配の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、残渣物質を得、これを逆相分取HPLC(ACN中0.1%のTFA/H2O,20分間にわたり10%〜90%の勾配)によりさらに精製して、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドのTFA塩を白色固体として得た(0.020g,収率23.01%)。MSm/z = 589.2 [M+H], calc 588.76 for C32H40N6O3S。
(実施例88)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)チアゾール-5-カルボキサミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、チアゾール-5-カルボン酸を使用して調製した。最終工程の分取HPLC精製の後に、そのTFA塩を、SCX-イオン交換カラムを使用して遊離塩基化して、(Z)-N-((R)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)チアゾール-5-カルボキサミドを白色固体として得た(収率20.68%)。MS m/z = 540.2[M+H], calc 539.69 for C27H37N7O3S。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.32 - 1.42 (m, 2 H) 1.44 - 1.55 (m, 4 H) 1.55 -1.76 (m, 4 H) 2.01 - 2.13 (m, 2 H) 2.37 - 2.48 (m, 4 H) 2.58 - 2.72 (m, 6 H)4.01 (dq, J=13.77, 6.99 Hz, 1 H) 4.35 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.65 - 4.83 (m, 1 H)7.67 (d, J=7.24 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.53 (s, 1 H) 9.18 (s, 1 H) 12.56 (br.s., 1 H)。
(実施例89)
(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-シアノ安息香酸を使用して調製した。分取HPLC精製の後に、そのTFA塩を、SCX-イオン交換カラムを使用して遊離塩基化して、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを淡黄色固体として得た(収率34.6%)。MS m/z = 558.2 [M+H], calc 557.69 for C31H39N7O3。
(実施例90)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)イソニコチンアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、イソニコチン酸を使用して調製した。分取HPLC精製の後に、そのTFA塩を、SCX-イオン交換カラムを使用して遊離塩基化して、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)イソニコチンアミドを黄褐色固体として得た(収率44.2%)。MS m/z = 534.2 [M+H], calc 533.67 for C29H39N7O3。
(実施例91)
(E)-3-シアノ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-シアノ安息香酸を使用して調製した(収率35%;白色固体)。MS m/z = 558.2 [M+H], calc 557.69 for C31H39N7O3。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (d, J= 6.55 Hz, 6 H) 1.37 - 1.56 (m, 1 H)1.75 - 2.11 (m, 9 H) 2.18 - 2.27 (m, 2 H) 2.51 - 2.56 (m, 1 H) 2.73 - 2.98 (m,4 H) 3.52 - 3.58 (m, 2 H) 3.75 - 3.85 (m, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 1 H) 4.75 - 4.81(m, 2 H) 4.85 - 4.96 (m, 1 H) 5.40- 5.46 (m, 1 H) 7.31 (s, 1H) 7.61 (t, J=7.9 Hz, 1 H) 7.80 (dt, J=7.68, 1.39 Hz, 1 H) 8.17 (s, 1 H) 8.53(dt, J=7.95, 1.41 Hz, 1 H) 8.63- 8.66 (m, 1 H) 11.49 (br.s., 1 H)。
(実施例92)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-(トリフルオロメチル)安息香酸を使用して調製した(収率32.3%;白色固体)。MS m/z = 601.2 [M+H], calc 600.67 for C31H39F3N6O3。
(実施例93)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-(メチルスルホニル)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-(メチルスルホニル)安息香酸を使用して調製した(収率50.7%;白色固体)。MS m/z = 611.4 [M+H], calc 610.77 for C31H42N6O5S。
(実施例94)
(E)-2,4-ジフルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、2,4-ジフルオロ安息香酸を使用して調製した(収率14.5%;白色固体)。MS m/z = 569.2 [M+H], calc 568.66 for C30H38F2N6O3。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δppm 1.20 (d, J=6.46 Hz, 6H) 1.35 - 1.52 (m, 2 H) 1.72 - 1.85 (m, 4 H) 1.85 - 1.97 (m, 3 H) 1.96 - 2.12(m, 2 H) 2.13 - 2.21 (m, 2 H) 2.45 - 2.51 (m, 1 H) 2.64 - 2.82 (m, 2 H) 2.83 -94 (m, 2 H) 3.49 - 3.61 (m, 2 H) 3.75 - 3.80 (m, 2 H) 4.05 - 4.19 (m, 1 H) 4.71- 4.91 (m, 3 H) 5.43 - 5.47 (m, 1 H) 6.82 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 - 6.98 (m, 1 H)8.12 - 8.28 (m, 2 H) 11.79 (br. s., 1 H)。
(実施例95)
(E)-4-ブロモ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-ブロモ安息香酸を使用して調製した(収率22.4%;白色固体)。MS m/z = 612.2 [M+H], calc 611.57 for C30H39BrN6O3。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.33 - 1.55(m, 1 H) 1.73 - 2.27 (m, 11 H) 2.48 - 2.54 (m, 1 H) 2.67 - 2.99 (m, 4 H) 3.51 -3.59 (m, 2 H) 3.74 - 3.82 (d, 2 H) 4.10 - 4.20 (m, 1 H) 4.75 - 4.90 (m, 3 H)5.39 - 5.44 (m, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 7.45 - 7.73 (m, 2 H) 7.97 - 8.33 (m, 3 H)11.52 (br. s., 1 H)。
(実施例96)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ニコチンアミド。この化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、ニコチン酸を使用して調製した(収率60.9%;白色固体)。MS m/z = 534.2 [M+H], calc 533.67 for C29H39N7O3。
(実施例97)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ピリダジン-4-カルボキサミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、ピリダジン-4-カルボン酸を使用して調製した(収率32.4%;黄色固体)。MS m/z = 535.2 [M+H], calc 534.65 for C28H38N8O3。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.38 - 1.54 (m, 1 H) 1.76- 1.97 (m, 7 H) 2.04 - 2.26 (m, 4 H) 2.52 - 2.56 (m, 1 H) 2.77 - 2.95 (m, 4 H)3.48 - 3.55 (m, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 2 H) 4.11 - 4.23 (m, 1 H) 4.77 - 4.91 (m,3 H) 5.40 - 5.45 (m, 1 H) 7.23 (s, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.56 (dd, J=5.04, 2.01 Hz,1 H) 9.47 (dd, J=5.28, 1.17 Hz, 1 H) 10.09 (dd, J=1.96, 1.17 Hz, 1 H) 11.73(br. s., 1 H)。
(実施例98)
(E)-3,5-ジフルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3,5-ジフルオロ安息香酸を使用して調製した(収率50.8%;白色固体)。MS m/z = 569.2 [M+H], calc 568.66 for C30H38F2N6O3。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.38 - 1.54 (m, 1 H) 1.74- 2.25 (m, 11 H) 2.48 - 2.57 (m, 1 H) 2.70 - 2.97 (m, 4 H) 3.52 - 3.59 (m, 2 H)3.74 - 3.84 (m, 2 H) 4.10 - 4.21 (m, 1 H) 4.78 - 4.83 (m, 2 H) 4.83 - 4.96 (m,1 H) 5.40 - 5.45 (m, 1 H) 6.93 - 7.02 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.83 (dd, J=8.17,2.30 Hz, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 11.44 (br. s., 1 H)。
(実施例99)
(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-(N-アリルスルファモイル)安息香酸を使用して調製した(収率27.4%;白色固体)。MS m/z = 652.2 [M+H], calc 651.82 for C33H45N7O5S。
(実施例100)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-メトキシベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-メトキシ安息香酸を使用して調製した(収率38.0%;白色固体)。MS m/z = 563.2 [M+H], calc 562.70 for C31H42N6O4。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.30 - 1.51 (m, 1 H) 1.56 - 1.91 (m, 9 H) 2.01 -2.10 (m, 2 H) 2.56 - 2.73 (m, 2 H) 2.94 - 3.11 (m, 2 H) 3.47 - 3.60 (m, 4 H)3.83 (s, 3 H) 3.90 - 4.01 (m, 2 H) 4.61 - 4.67 (m, 2 H) 6.98 - 7.01 (m, 2 H)7.09 (s, 1 H) 7.74 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.26 (s, 1 H)9.31 (br. s., 1 H) 12.55 (br. s., 1 H)。
(実施例101)
(E)-3-クロロ-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-クロロ-4-フルオロ安息香酸を使用して調製した(収率44.7%;白色固体)。MS m/z = 585.2 [M+H], calc 585.11 for C30H38ClFN6O3。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.40 - 1.53 (m, 1 H) 1.74- 2.13 (m, 9 H) 2.15 - 2.26(m, 2H) 2.48 - 2.55 (m, 1H) 2.72- 2.96 (m, 4 H) 3.51 - 3.57 (m, 2 H) 3.74 - 3.83 (m, 2H) 4.10- 4.22 (m, 1 H) 4.75 - 4.81 (m, 2 H) 4.81 - 4.92 (m, 1 H) 5.38 - 5.44 (m, 1H) 7.22 (t, J=8.61 Hz, 1 H) 7.30 (s, 1 H) 8.16 (s, 1H) 8.23 (ddd, J = 8.6, 4.9,2.2 Hz, 1H) 8.36 (dd,J=7.29, 2.10 Hz, 1 H) 11.46 (br. s., 1 H)。
(実施例102)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-(トリフルオロメチル)安息香酸を使用して調製した(収率48.0%;白色固体)。MS m/z = 601.2 [M+H], calc 600.67 for C31H39F3N6O3。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 1.35 - 1.57 (m, 1 H) 1.76 - 2.29 (m, 11H) 2.49 - 2.56 (m, 1H) 2.73 - 2.98 (m, 4 H) 3.51 - 3.60 (m, 2H) 3.73 - 3.84 (m, 2H) 4.09 - 4.21 (m, 1 H) 4.75 - 4.96 (m, 3 H) 5.39 - 5.46 (m, 1H) 7.31 (s, 1 H) 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H) 8.18 (s, 1 H) 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H) 11.49 (br. s., 1 H)。
(実施例103)
(E)-4-シアノ-3-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-シアノ-3-フルオロ安息香酸を使用して調製した(収率40.4%;白色固体)。MSm/z = 576.2 [M+H], calc 575.68 for C31H38FN7O3。
(実施例104)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-1H-インドール-6-カルボキサミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、インドール-6-カルボン酸を使用して調製した(収率6.9%;オフホワイトの固体)。MS m/z = 572.2 [M+H], calc 571.71 for C32H41N7O3。
(実施例105)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-(メチルアミノ)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-(メチルアミノ)安息香酸を使用して調製した(収率26.6%;オフホワイトの固体)。MS m/z = 562.2 [M+H], calc 561.72 for C31H43N7O3。
(実施例106)
(E)-2-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)イソニコチンアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、2-フルオロイソニコチン酸を使用して調製した(収率6.4%;白色固体)。MS m/z = 552.2 [M+H], calc 551.66 for C29H38FN7O3。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (d, J = 6.6 Hz, 6H) 1.38 - 1.54 (m, 1 H) 1.73 - 2.11 (m, 9H) 2.16 - 2.27 (m, 2H) 2.49 -2.57 (m, 1H) 2.75 - 2.97(m, 4 H) 3.52 - 3.59 (m, 2 H) 3.75- 3.87 (m, 2H) 4.10 - 4.21(m, 1 H) 4.76 - 4.89 (m, 3 H) 5.40- 5.49 (m, 1H) 7.31 (s, 1H) 7.80 (s, 1 H) 8.03 (dt, J=5.06, 1.53 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.37 (d, J=5.18Hz, 1 H) 11.05 (br. s., 1 H)。
(実施例107)
(E)-3,4-ジフルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3,4-ジフルオロ安息香酸を使用して調製した(収率36.4%;白色固体)。MS m/z = 569.2 [M+H], calc 568.66 for C30H38F2N6O3。
(実施例108)
(E)-3-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-フルオロ安息香酸を使用して調製した(収率53.5%;白色固体)。MS m/z = 551.2 [M+H], calc 550.67 for C30H39FN6O3。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (d, J=6.6 Hz, 6 H) 1.33 - 1.56 (m, 1 H) 1.75- 2.11 (m, 9 H) 2.15 - 2.26(m, 2H) 2.46 - 2.56 (m, 1H)2.65 - 2.99 (m, 4 H) 3.48 - 3.59 (m, 2 H) 3.75 - 3.82 (m, 2H) 4.08 - 4.23 (m, 1 H) 4.75 - 4.80 (m, 2H) 4.83 - 4.97 (m, 1 H) 5.36 - 5.46 (m, 1H) 7.20 - 7.26 (m, 1 H) 7.28 (s, 1 H) 7.45 (td,J=7.97, 5.58 Hz, 1 H) 8.00 (ddd, J=9.85, 2.57, 1.47 Hz, 1 H) 8.09 (dt, J=7.82,1.17 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=0.59 Hz, 1 H) 11.68 (br. s., 1 H)。
(実施例109)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-1-メチル-1H-インドール-6-カルボキサミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、1-メチル-1H-インドール-6-カルボン酸を使用して調製した(収率33.7%;白色固体)。MS m/z = 586.2 [M+H], calc 585.74 for C33H43N7O3。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.6Hz, 6 H) 1.27 - 1.53 (m, 1 H) 1.61 - 1.79 (m, 7 H) 1.79 - 1.91 (m, 2 H) 1.96 - 2.14 (m, 2H) 2.56 - 2.74 (m, 3 H) 2.93 - 3.13 (m, 2 H) 3.46 -3.60 (m, 4 H) 3.85 - 4.02 (m, 5 H) 4.60 - 4.69 (m, 2 H) 6.50 (dd, J = 3.1, 0.7 Hz, 1H) 7.12 (s, 1 H) 7.52 (d, J = 3.1 Hz, 1H) 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 1H)7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H)7.95 (br. s., 1 H) 8.27 - 8.35(m, 2H) 9.30 (br. s., 1 H)。
(実施例110)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ピコリンアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、ピコリン酸を使用して調製した(収率45.7%;白色固体)。MS m/z = 534.2 [M+H], calc 533.67 for C29H39N7O3。
(実施例111)
(E)-3-シアノ-5-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-シアノ-5-フルオロ安息香酸を使用して調製した(収率9.94%;白色固体)。MS m/z = 576.2 [M+H], calc 575.68 for C31H38FN7O3。
(実施例112)
cis-4-((E)-2-(シクロヘキサンカルボニルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物のTFA塩を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、シクロヘキサンカルボン酸を使用して調製した(収率52.5%;無色油状物)。MS m/z = 539.2 [M+H], calc 538.72 for C30H46N6O3。
(実施例113)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-メトキシベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-フルオロ-3-メトキシ安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-メトキシベンズアミドを得た(収率43.1%)。MS m/z = 581.4 [M+H], calc 580.69 for C31H41FN6O4。
(実施例114)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミドを得た(収率43.8%)。MS m/z = 619.4 [M+H], calc 618.67 for C31H38F4N6O3。
(実施例115)
(E)-3-クロロ-5-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-クロロ-5-フルオロ安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-3-クロロ-5-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを得た(収率38.5%)。MS m/z = 585.4 [M+H], calc 585.11 for C30H38ClFN6O3。
(実施例116)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-メトキシベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-メトキシ安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-メトキシ-ベンズアミドを得た(収率42.5%)。MS m/z = 563.4 [M+H], calc 562.71 for C31H42N6O4。
(実施例117)
(E)-3-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-5-メトキシベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-フルオロ-5-メトキシ安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-3-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]-ピリジン-2(3H)-イリデン)-5-メトキシベンズアミドを得た(収率43.8%)。MS m/z = 581.4 [M+H], calc 580.69 for C31H41FN6O4。
(実施例118)
(E)-3-クロロ-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-クロロ-4-フルオロ安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-3-クロロ-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを得た(収率45.4%)。MS m/z = 585.4 [M+H], calc 585.12 for C30H38ClFN6O3。
(実施例119)
(E)-3-クロロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-クロロ安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-3-クロロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを得た(収率37.4%)。MS m/z = 567.4 [M+H], calc 567.12 for C30H39ClN6O3。
(実施例120)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-(メチルスルホニル)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-(メチルスルホニル)安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-(メチルスルホニル)ベンズアミドを得た(収率22.0%)。MS m/z = 611.4 [M+H], calc 610.77 for C31H42N6O5S。
(実施例121)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、3-(トリフルオロメトキシ)安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメトキシ)ベンズアミドを得た(収率50.3%)。MS m/z = 617.4 [M+H], calc 616.67 for C31H39F3N6O4。1H NMR(CDCl3)δ ppm: 12.32 (br. s., 1H), 8.30 - 8.43 (m, 2H), 8.10 (d, J = 0.8 Hz, 1H),7.28 - 7.31 (m, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.91 (m,1H), 4.45 - 4.55 (m, 2H), 4.14 - 4.29 (m, 1H), 2.46 - 2.95 (m, 8H), 2.20 - 2.27(m, 2H), 1.73 - 1.89 (m, 4H), 1.58 - 1.73 (m, 5H), 1.41 - 1.57 (m, 3H), 1.22(d, J = 6.6 Hz, 6H)。
(実施例122)
(E)-N1-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)テレフタルアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、4-カルバモイル安息香酸を使用して調製した。その物質を分取HPLC(ACN中0.1%のNH4OH/H2O)により精製して、(E)-N1-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)テレフタルアミドを得た(収率11.9%)。MS m/z = 576.2 [M+H], calc 575.71 for C31H41N7O4。
(実施例123)
(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸。この化合物を、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製において使用した手順と類似の手順を使用して、cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸を使用して調製した。
工程B: tert-ブチル-4-(cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)-ピペラジン-1-カルボキシレート。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(1.000g,3.34mmol)を塩化チオニル(12.18mL,167mmol)中に懸濁させ、そしてその混合物を室温で30分間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、THF(33.4mL)に溶解させ、次いで窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この冷却した反応物にtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(0.684g,3.67mmol)をTHF(1mL)中の溶液として添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、そして室温まで温め、そして一晩撹拌した。この反応混合物に、THF(1mL)中のさらなるtert-ブチル-ピペラジン-1-カルボキシレート(0.684g,3.67mmol)を添加した(2回、各添加後に約1時間撹拌した)。完了したら、この反応混合物を水性NH4Clで希釈し、そしてDCM(2回)で抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣物質を無勾配の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-(cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.51g,収率70%)を黄色固体として得た。MS m/z = 468.0 [M+H], calc 467.95 for C21H30ClN5O5。
工程C:4-(cis-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドの調製と同様に、4-(cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを使用して作製した。MS m/z = 561.2 [M+H], calc 560.69 for C28H44N6O6。
工程D:4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロ-ヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製と同様に作製した。MS m/z = 531.3 [M+H], calc 530.70 for C28H46N6O4。
工程E:4-(cis-4-((E)-2-(4-シアノベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル。4-(cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.200g,0.377mmol)をTHF(3.77mL)中に懸濁させ、そしてこの混合物を窒素雰囲気下で0℃まで冷却した。この混合物に、イソチオシアン酸4-シアノベンゾイル(0.078g,0.415mmol)の、1.5mLのTHF中の溶液を添加した。この反応物を室温で30分間撹拌した。PS-CDI(1.417g,1.884mmol)を添加し(ポリマーに支持された試薬の膨潤を考慮して、6mLのTHFと一緒に)、そしてこの反応物を60℃で1時間加熱した。その固体を濾別し(THFで充分にすすいだ)、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。残渣物質を、0%〜100%の勾配の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、4-(cis-4-((E)-2-(4-シアノベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサン-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを橙色固体として得た(0.227g,収率88%)。MSm/z = 685.2 [M+H], calc 684.83 for C37H48N8O5。
工程F:(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。4-(cis-4-((E)-2-(4-シアノベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.227g,0.331mmol)をHCl(ジオキサン中4M)(4.14mL,16.57mmol)中に懸濁させそして得られた混合物を室温で3時間撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、DCM中に再懸濁させ、そして水性NaHCO3溶液で洗浄した。その水層をDCMで洗浄し、次いで合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その物質を分取HPLCにより精製して、TFA塩を得、これをSCX-イオン交換カラムを使用して遊離塩基化して、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを得た(0.076g,収率39.2%)。MS m/z = 585.2 [M+H], calc 584.71 for C32H40N8O3。1H NMR(CDCl3)δ ppm: 8.36 - 8.49 (m, 2H), 8.14 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.71 - 7.78 (m, 2H),7.10 (s, 1H), 4.74 - 4.88 (m, 1H), 4.46 - 4.59 (m, 2H), 3.66 - 3.75 (m, 2H),3.47 - 3.57 (m, 2H), 2.82 - 3.05 (m, 9H), 2.55 - 2.70 (m, 3H), 2.08 - 2.19 (m,2H), 1.58 - 1.91 (m, 10H), 1.42 - 1.54 (m, 3H)。
(実施例124)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、イソチオシアン酸4-フルオロベンゾイルを使用して調製した。MS m/z = 578.2 [M+H], calc 577.69 for C31H40FN7O3。1H NMR(CDCl3)δ ppm: 8.35 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.01 - 7.20 (m, 3H),4.75 - 4.96 (m, 1H), 4.50 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.64 - 3.77 (m, 2H), 3.46 - 3.59(m, 2H), 2.80 - 3.03 (m, 10H), 2.53 - 2.69 (m, 4H), 2.08 - 2.19 (m, 2H), 1.72 -1.90 (m, 5H), 1.60 - 1.71 (m, 4H), 1.40 - 1.55 (m, 2H)。
(実施例125)
(E)-3-フルオロ-N-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-4-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.200g,0.587mmol)および2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(0.420g,2.93mmol)の2-プロパノール(2.003mL)中の懸濁物に、150℃で1時間マイクロ波照射した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そしてその残渣物質を、無勾配の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを黄色固体として得た(0.263g,収率100%)。MSm/z = 448.2 [M+H], calc 447.57 for C23H37FN5O4。
工程B:cis-4-(5-アミノ-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、cis-4-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから出発して合成した(黄色固体)。MS m/z =418.2 [M+H], calc 417.59 for C23H39N5O2。
工程C:(E)-3-フルオロ-N-(6-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、4-(cis-4-((E)-2-(4-シアノベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサン-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルを調製するために使用した方法と類似の方法を使用して、cis-4-(5-アミノ-2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから出発して合成した(収率65.9%)。MS m/z = 565.2 [M+H], calc 564.69 for C31H41FN6O3。1H NMR(CDCl3)δ ppm: 12.22 (br. s., 1H), 8.19 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 8.09 (dt, J = 7.8, 1.2Hz, 1H), 8.01 (ddd, J = 10.0, 2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.42 (td, J = 7.9, 5.7 Hz, 1H),7.15 - 7.22 (m, 1H), 5.30 - 5.35 (m, 1H), 4.93 - 5.07 (m, 1H), 4.50 - 4.62 (m,2H), 4.05 - 4.18 (m, 1H), 2.75 - 2.91 (m, 3H), 2.47 - 2.54 (m, 1H), 2.13 - 2.21(m, 2H), 1.71 - 1.98 (m, 6H), 1.36 - 1.64 (m, 6H), 1.23 (s, 6H), 1.22 (d,J=6.55 Hz, 6H)。
(実施例126)
(E)-4-シアノ-N-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用した方法と類似の方法を使用して、2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エタノールを使用して合成した(収率61.0%)。MS m/z = 451.2[M+H], calc 450.53 for C22H34N4O6。
工程B:cis-4-(5-アミノ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサン-カルボキサミド。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イルオキシ)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから出発して、-THPアルコールの脱保護をもたらして、合成した。MS m/z = 337.2 [M+H], calc 336.43 for C17H28N4O3。
工程C:(E)-4-シアノ-N-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、4-(cis-4-((E)-2-(4-シアノベンゾイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサン-カルボニル)ピペラジン-1-カルボン酸tert-ブチルの調製と類似の方法を使用して、cis-4-(5-アミノ-2-(2-ヒドロキシエトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサン-カルボキサミドから出発して合成した(収率50.8%)。MS m/z = 491.1 [M+H], calc 490.55 for C26H30N6O4。
(実施例127)
(E)-4-フルオロ-N-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-シアノ-N-(1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して合成した(収率51.5%)。MS m/z = 484.2 [M+H], calc 483.54 for C25H30FN5O4。
(実施例128)
(E)-4-フルオロ-N-(6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A:(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-オキソエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。(E)-4-フルオロ-N-(6-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.043g,0.089mmol)をDCM(3.56mL)中に窒素下で懸濁させ、そしてこの反応フラスコを0℃まで冷却した。このフラスコにDess-Martinペルヨージナン(0.057g,0.133mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温まで温め、そして1時間撹拌した。この反応を水性NaHCO3(8mL)およびチオ硫酸ナトリウム(85mg)でクエンチした。その生成物を5%のMeOH/DCMで抽出した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-オキソエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを淡桃色固体として得た。MS m/z = 482.0 [M+H], calc 481.52 for C25H28FN5O4。
工程B: (E)-4-フルオロ-N-(6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。DCE(0.775mL)中の(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-オキソエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.056g,0.116mmol)を入れた、0℃に冷却した丸底フラスコに、2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(0.083g,0.581mmol)およびNaBH(OAc)3(0.074g,0.349mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で1時間撹拌した。得られた混合物を飽和水性NaHCO3でクエンチし、そしてDCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮した。その残渣物質を、EtOAc中0%〜10%の勾配のMeOH、続いて無勾配の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドをオフホワイトの固体として得た(0.062g,収率88%)。MS m/z = 609.3 [M+H], calc 608.75 for C33H45FN6O4。
(実施例129)
(E)-4-シアノ-N-(6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して合成した(収率39.7%)。MS m/z = 616.2 [M+H], calc 615.77 for C34H45N7O4。1H NMR(CDCl3)δ ppm: 12.32 (br. s, 1H), 8.38 - 8.47 (m, 2H), 8.14 (d, J = 0.6 Hz, 1H),7.73 - 7.77 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.34 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.77 - 4.89 (m,1H), 4.74 (s, 1H), 4.50 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 4.22 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 1H),3.11 - 3.23 (m, 2H), 2.72 - 2.93 (m, 4H), 2.50 - 2.55 (m, 1H), 2.03 - 2.30 (m,4H), 1.72 - 1.89 (m, 6H), 1.28 - 1.56 (m, 3H), 1.23 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.20(s, 6H)。
(実施例130)
(E)-3-フルオロ-N-(6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して合成した(収率32.1%)。MS m/z = 609.2 [M+H], calc 608.75 for C33H45FN6O4。
(実施例131)
(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(trans-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸。trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(5.01g,35.0mmol)および炭酸カリウム(4.83g,35.0mmol)を水(20mL)に溶解させた。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(6.75g,35.0mmol)をジオキサン(40mL)中の溶液として添加し、そしてこの反応物を80℃で8時間撹拌した。そのジオキサン溶媒を減圧下で除去した。残りの水溶液を水性2NのHClで酸性化し(約pH2〜3)、そして得られた沈殿物を集め、そして水、次いでDCMで洗浄した。その固体を高真空下で乾燥させて、trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩を黄色固体として得た(8.79g,収率74.8%)。MS m/z = 300.0 [M+H], calc 299.71 for C12H14ClN3O4。
工程B:trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(0.500g,1.487mmol)をTHF(3mL)中に懸濁させた。塩化チオニル(0.434mL,5.95mmol)をこの懸濁物に添加し、そしてこの反応混合物を20℃で2時間撹拌した。得られた混合物を減圧中で濃縮した。その固体をTHF(5mL)中に再懸濁させ、次いでプロパン-2-アミン(0.153mL,1.785mmol)を添加した。この混合物を室温で16時間撹拌し、そしてさらなるプロパン-2-アミン(0.128mL,1.487mmol)を添加した。室温での撹拌を1時間続けた。この反応混合物をDCMで希釈し、そして飽和水性NaHCO3およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧中で濃縮し、そしてその残渣物質を、ヘキサン中20%〜100%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを黄色固体として得た(0.312g,収率61.6%)。MS m/z = 341.0 [M+H], calc 340.81 for C15H21ClN4O3。
工程C:(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(trans-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドを調製するために使用した残りの工程の調製と類似の方法を使用して合成した。MS m/z = 652.2 [M+H], calc 651.82 for C33H45N7O5S。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm: 12.72 (br. s., 1H), 8.57 - 8.63 (m, 1H), 8.45(dt, J = 7.75, 1.21 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 2H), 7.75 (t, J = 7.8Hz, 1H), 7.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.61 - 5.77 (m, 1H), 5.10 -5.20 (dq, J=17.1, 1.63 Hz, 1H), 4.98 - 5.07 (dq, J=10.27, 1.47 Hz, 1H), 4.63 -4.75 (m, 1H), 4.35 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.77 - 3.92 (m, J = 7.5 Hz, 1H), 3.46 -3.52 (m, 2H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.28 - 2.48 (m, J = 4.4 Hz, 7H), 1.80 -1.98 (m, 4H), 1.55 - 1.72 (m, 2H), 1.43 - 1.54 (m, 4H), 1.32 - 1.42 (m, 2H),1.07 (d, J = 6.6 Hz, 6H)。
(実施例132)
cis-4-((E)-2-(シクロヘキシルカルバモイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(2-アミノ-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.150g,0.350mmol)のTHF(2.92mL)中の溶液に、イソシアン酸シクロヘキシル(0.067mL,0.525mmol)を添加した。得られた混合物を還流しながら一晩撹拌した。この反応混合物を減圧中で濃縮し、そして0%〜100%の勾配の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。その生成物を逆相分取HPLC(ACN中0.1%のTFA/H2O、25分間にわたり10%から90%の勾配)によりさらに精製して、所望の生成物のTFA塩を得た。この物質を、SCXイオン交換カラムを使用して遊離塩基化して、cis-4-((E)-2-(シクロヘキシルカルバモイルイミノ)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを白色固体として得た(収率18.0%)。MS m/z = 554.2 [M+H], calc 553.74 for C30H47N7O3。
(実施例133)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)モルホリン-4-カルボキサミド。cis-4-(2-アミノ-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.200g,0.467mmol)、DIPEA(0.408mL,2.333mmol)およびカルボノクロリド酸フェニル(0.235mL,1.867mmol)をTHF(1.3mL)に溶解させ、そしてこの反応物を60℃で1時間撹拌した。モルホリン(0.407mL,4.67mmol)をDCM(1mL)中に添加し、そして加熱を50℃で2時間再開した。その固体を濾過し、そしてDCMで洗浄し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣物質を逆相分取HPLC(ACN中0.1%のTFA/H2O、25分間にわたる10%から90%の勾配)により精製して、所望の生成物のTFA塩を得た。その遊離塩基をSCXイオン交換カラムを使用して単離して、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)モルホリン-4-カルボキサミドを淡紫色固体として得た(0.027g,収率10.68%)。MS m/z = 542.2[M+H], calc 541.69 for C28H43N7O4。
(実施例134)
(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ピロリジン-1-カルボキサミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)モルホリン-4-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、ピロリジンをアミン源として使用して合成した(収率4.5%)。MS m/z = 526.5 [M+H], calc 525.69 for C28H43N7O3。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm: 11.77 (s., 1H), 7.98 (s, 1H), 7.62 (d, J = 1.0Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.45 - 4.58 (m, 1H), 4.30 (t, J = 1.0 Hz, 2H), 3.85 -4.00 (m, 1H), 3.43 - 3.53 (m, 2H), 3.30 - 3.36 (m, 2H), 2.61 (t, J = 1.0 Hz,2H), 2.52 - 2.59 (m, 2H), 2.36 - 2.47 (m, 5H), 2.01 - 2.10 (m, 2H), 1.75 - 1.86(m, 4H), 1.53 - 1.65 (m, 2H), 1.43 - 1.53 (m, 6H), 1.32 - 1.42 (m, 2H), 1.08(d, J = 6.6 Hz, 6H)。
(実施例135)
(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して合成した。MS m/z = 509.2 [M+H], calc 508.59 for C27H33FN6O3。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm: 12.63 (br. s., 1H), 8.28 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz,2H), 8.22 (s, 1H), 7.37 (br. s, 1H), 7.26 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.94(br. s, 1H), 4.66 - 4.80 (m, 1H), 4.34 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.60 - 2.69 (m,3H), 2.52 - 2.58 (m, 2H), 2.38 - 2.45 (m, 4H), 2.11 - 2.19 (m, 2H), 1.55 - 1.78(m, J = 17.2 Hz, 4H), 1.44 - 1.55 (m, 4H), 1.32 - 1.43 (m, 2H)。
(実施例136)
cis-4-(2-アミノ-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
工程A:cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(3.75g,11.18mmol)のDCM(127mL)中の溶液に、0℃で、塩化チオニル(4.08mL,55.9mmol)を滴下により添加した。この反応物を0℃で3時間、次いで室温で2時間撹拌した。この反応物を減圧中で濃縮し、そしてACN中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。その残渣をACN(102mL,11.18mmol)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そしてこれに2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(5.60g,39.1mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、そしてその濾液を減圧中で濃縮した。その残渣物質を90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(4.64g,10.07mmol,収率90%)を橙色固体として得た。MS m/z = 461.4 [M+H], calc 460.61 for C25H40N4O4。
工程B: cis-4-(2-アミノ-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。フラスコ中窒素雰囲気下で、Pd/C(10%)(0.460g,0.432mmol)(水で湿潤)をMeOH(28.8mL)で希釈した。このスラリーにcis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(1.99g,4.32mmol)を添加し、続いてギ酸アンモニウム(2.72g,43.2mmol)を添加した。このフラスコを閉じ、そして室温で30分間撹拌した。この反応物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過し、MeOHで洗浄した。この濾液を減圧中で濃縮し、そして90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHに溶解させ、そして水(2回)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、cis-4-(2-アミノ-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを赤色固体として得た。MS m/z = 431.2, calc 430.63 C25H42N4O2。
工程C:cis-4-(2-アセトアミド-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-4-(2-アセトアミド-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製と類似の方法を使用して合成した。MS m/z = 498.2 [M+H], calc 497.67 for C28H43N5O3。
工程D:cis-4-(2-アミノ-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製と類似の方法を使用して合成した。MS m/z = 456.2 [M+H], calc 455.64 for C26H41N5O2。
(実施例137)
(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ-[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンゾ[b]チオフェン-6-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して合成した(収率19.9%)。MS m/z = 596.2 [M+H], calc 575.72 for C33H43F2N5O3。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm: 12.81 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 2H),7.56 - 7.64 (m, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (tt, J = 9.0,2.4 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 4.78 - 4.90 (m, 1H), 4.00 - 4.11(m, 1H), 3.99 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.85 - 2.92 (m, 2H), 2.63 - 2.82 (m, 2H),2.51 - 2.56 (m, 1H), 2.06 - 2.19 (m, 2H), 1.69 - 1.91 (m, 4H), 1.56 - 1.69 (m,4H), 1.18 - 1.35 (m, 2H), 1.12 - 1.18 (m, 1H), 1.09 (d, J = 3.6 Hz, 6H), 1.02(s, 6H)。
(実施例138)
(E)-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)イソニコチンアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、イソニコチン酸を使用して合成した(収率21.3%)。MS m/z = 561.4 [M+H], calc 560.73 for C32H44N6O3。
(実施例139)
(E)-4-シアノ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、4-シアノ安息香酸を使用して合成した(収率20.5%)。MS m/z = 585.4 [M+H], calc 584.75 for C34H44N6O3。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm: 12.83 (br. s., 1H), 8.41 (d, J = 8.4 Hz, 2H),7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 (d, J =8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.81 - 4.92 (m, 1H), 4.01 - 4.09 (m,1H), 4.00 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.83 - 2.93 (m, 2H), 2.66 - 2.80 (m, 2H), 2.52- 2.56 (m, 2H), 2.10 - 2.19 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m, 2H), 1.68 - 1.79 (m, 2H),1.58 - 1.67 (m, 4H), 1.18 - 1.31 (m, 2H), 1.11 (d, J = 6.5 Hz, 6H), 1.02 (s,6H)。
(実施例140)
(E)-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ニコチンアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、ニコチン酸を使用して合成した(収率23.2%)。MS m/z = 561.3 [M+H], calc 560.73 for C32H44N6O3。
(実施例141)
(E)-3,4-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、3,4-ジフルオロ安息香酸を使用して合成した(収率16.4%)。MS m/z = 596.3 [M+H], calc 595.72 for C33H43F2N5O3。
(実施例142)
(E)-3-シアノ-5-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、3-シアノ-5-フルオロ安息香酸を使用して合成した(収率17.6%)。MS m/z = 603.4 [M+H], calc 602.74 for C34H43FN6O3。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm: 12.87 (br. s., 1H), 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J =1.0 Hz, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 1H), 7.58 - 7.65 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz,1H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.78 - 4.90 (m, 1H), 4.02 - 4.13 (m, 1H), 4.00(s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.85 - 2.92 (m, 2H), 2.72 - 2.84 (m, 2H), 2.52 - 2.57(m, 1H), 2.06 - 2.15 (m, 2H), 1.68 - 1.90 (m, 4H), 1.58 - 1.67 (m, 4H), 1.19 -1.31 (m, 2H), 1.11 - 1.18 (m, 1H), 1.08 (d, J = 1.0 Hz, 6H), 1.02 (s, 6H)。
(実施例143)
(E)-3-シアノ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、3-シアノ安息香酸を使用して合成した(収率20.2%)。MS m/z = 585.4 [M+H], calc 584.76 for C34H44N6O3。
(実施例144)
(E)-3-クロロ-5-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、3-クロロ-5-フルオロ安息香酸を使用して合成した(収率21.4%)。MS m/z = 612.3 [M+H], calc 612.19 for C33H43ClFN5O3。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm: 12.82 (br. s., 1H), 7.96 - 8.05 (m, 2H), 7.54 -7.66 (m, 3H), 7.51 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.80 - 4.91(m, 1H), 4.01 - 4.10 (m, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.84 - 2.92 (m, 2H),2.64 - 2.79 (m, 2H), 2.51 - 2.56 (m, 2H), 2.05 - 2.19 (m, 2H), 1.79 - 1.89 (m,2H), 1.67 - 1.79 (m, 2H), 1.59 - 1.67 (m, 4H), 1.18 - 1.31 (m, 2H), 1.10 (d, J =6.5 Hz, 6H), 1.02 (s, 6H)。
(実施例145)
(E)-3-クロロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、3-クロロ安息香酸を使用して合成した(収率21.4%)。MS m/z = 594.4 [M+H], calc 594.20 for C33H44ClN5O3。
(実施例146)
(E)-3-クロロ-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、3-クロロ-4-フルオロ安息香酸を使用して合成した(収率21.4%)。MS m/z = 612.3 [M+H], calc 612.19 for C33H43ClFN5O3。
(実施例147)
(E)-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、3-(トリフルオロメチル)安息香酸を使用して合成した(収率16.1%)。MS m/z = 628.4 [M+H], calc 627.75 for C34H44F3N5O3。
(実施例148)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-(トリフルオロメチル)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、4-フルオロ-3-(トリフルオロメチル)安息香酸を使用して合成した(収率14.5%)。MS m/z = 646.4 [M+H], calc 645.74 for C34H43F4N5O3。
(実施例149)
(E)-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、安息香酸を使用して合成した(収率22.3%)。MS m/z = 560.4 [M+H], calc 559.75 for C33H45N5O3。
(実施例150)
(E)-4-シアノ-3-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、4-シアノ-3-フルオロ安息香酸を使用して合成した(収率21.5%)。MS m/z = 603.4 [M+H], calc 602.75 for C34H43FN6O3。
(実施例151)
(E)-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-メトキシベンズアミド。表題化合物を、(E)-3,5-ジフルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、4-メトキシ安息香酸を使用して合成した(収率7.8%)。MS m/z = 590.2 [M+H], calc 589.77 for C34H47N5O4。
(実施例152)
(E)-3-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製と類似の方法を使用して合成した(収率39.5%)。MS m/z = 578.2 [M+H], calc 577.73 for C33H44FN5O3。1HNMR(DMSO-d6) δ ppm: 12.80 (br. s., 1H), 8.10 (d, J = 1.0 Hz, 1H),7.93 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.69 (m, J = 5.8 Hz, 4H), 7.29 - 7.39 (m, 1H),7.11 - 7.23 (m, 1H), 4.80 - 4.92 (m, 1H), 4.56 (s, 1H), 3.94 - 4.13 (m, 2H),3.44 - 3.58 (m, 2H), 2.81 - 2.96 (m, 2H), 2.64 - 2.80 (m, 2H), 2.51 - 2.56 (m,2H), 2.09 - 2.21 (m, 2H), 1.54 - 1.92 (m, 7H), 1.20 - 1.37 (m, 2H), 1.10 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 1.02 (s, 6H)。
(実施例153)
4-フルオロ-N-(6-((4-メトキシベンジル)オキシ)-1-(cis-4-((1-メチルエチル)カルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)ベンズアミド
工程A:2-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-ニトロベンゼン。3-フルオロ-4-ニトロフェノール(2.96g,18.81mmol)のDMF(18.81mL)中の溶液に、1-(クロロメチル)-4-メトキシベンゼン(2.55mL,18.81mmol)および炭酸カリウム(5.20g,37.6mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で16時間撹拌した。この混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、水で洗浄し、そしてその水層をEtOAc(25mL)で逆抽出した。合わせた有機層を1Mの水性NaOH(20mL)で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その黄色固体をエーテル(20mL)で粉砕し、そしてその固体を集め、エーテル(5mL)ですすいだ。表題化合物を黄色固体として得た(4.39g,収率84%)。
工程B:cis-N-イソプロピル-4-(5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。2-フルオロ-4-(4-メトキシベンジルオキシ)-1-ニトロベンゼン(507mg,1.82mmol)、cis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(404mg,1.82mmol)、DIPEA(0.70mL,4.02mmol)およびACN(3.6mL)の混合物を密封したチューブに入れ、そしてこのチューブを80℃で6時間加熱した。この混合物を冷却し、そしてエバポレートした。その残渣をDCM(15mL)で希釈し、水(2回)で洗浄し、次いでブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させた。この混合物を、DCM中0%から10%のMeOHの直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として集めた(476mg,収率59%)。
工程C:4-フルオロ-N-(4-フルオロベンゾイル)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(4-メトキシベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。cis-N-イソプロピル-4-(5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(452mg,1.024mmol)のMeOH(5mL)中の溶液に、AcOH(0.293mL,5.12mmol)および亜鉛(669mg,10.24mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で3時間撹拌した。この混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過し、そしてエバポレートして、cis-4-(2-アミノ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを得た(400mg)。
cis-4-(2-アミノ-5-(4-メトキシベンジルオキシ)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(400mg,0.972mmol)のEtOH(4.8mL)中の溶液にシアン酸ブロミド(165mg,1.555mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で2時間撹拌した。その溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をDCM(約10mL)で希釈し、水、1Nの水性NaOH、およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を除去して、cis-4-(2-アミノ-6-(4-メトキシベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを得た(424mg)。
cis-4-(2-アミノ-6-(4-メトキシベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(424mg,0.971mmol)および4-フルオロベンゾイルクロリド(0.172mL,1.457mmol)のDCM中の溶液に、TEA(0.271mL,1.943mmol)を添加し、そして得られた混合物を室温で10分間撹拌した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣をDCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させた。この混合物を、DCM中0%から10%のMeOHの直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄褐色泡状物として得た(442mg,最大収率80%,モノアシル化生成物とビスアシル化生成物との混合物)。
工程D:4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(4-メトキシベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。4-フルオロ-N-(4-フルオロベンゾイル)-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(4-メトキシベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(442mg,0.649mmol,モノアシル化物質との混合物として)の、MeOH(3.2mL)およびジオキサン(3.2mL)中の溶液に、水酸化ナトリウムのフレーク(46.7mg,1.169mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣をDCMで希釈し、1Nの水性NaOH、ブラインで洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させた。その残渣を、ヘキサン中0%から50%のEtOAcの直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として集めた(275mg,収率76%)。M/Z calc’d for C32H35FN4O4: 558.65; found 559 [M+H]。
(実施例154)
4-フルオロ-N-(6-ヒドロキシ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド。4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(4-メトキシベンジルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(232mg,0.415mmol)のDCMの溶液に、TFA(0.96mL,1.246mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で90分間撹拌した。さらなるTFA(0.96mL,1.246mmol)を添加し、そしてその混合物を室温でさらに1時間撹拌した。この混合物をDCMで希釈し、1Nの水性NaOHで洗浄し、そしてその水層をDCMで逆抽出した。その水層をpH8に調整し、そして淡緑色固体を集め、そして2mLの水ですすいだ。この固体をエーテルに溶解させ、そしてブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。表題化合物を白色固体として得た(153mg,収率84%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.10(d, J=8 Hz, 6 H) 1.59 (m, 2 H) 1.65 - 1.82 (m, 2 H) 2.02 - 2.19 (m, 2 H) 2.46 -2.58 (m, 1 H) 2.62 - 2.79 (m, 2 H) 3.93 - 4.07 (m, 1 H) 4.70-4.85 (m, 1 H) 6.67(dd, J=8.61, 2.15 Hz, 1 H) 7.03 (d, J=2.05 Hz, 1 H) 7.14 - 7.28 (m, 2 H) 7.33(d, J=8.51 Hz, 1 H) 7.64 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 8.16 - 8.38 (m, 2 H) 9.40 (s, 1 H)12.58 (s, 1 H). M/Zcalc’d for C24H27FN4O3: 438.50; found 439 [M+H]。
(実施例155)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: 1-(2-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン。3-フルオロ-4-ニトロフェノール(3.07g,19.54mmol)、1-(2-クロロエチル)ピペリジン塩酸塩(3.60g,19.54mmol)、炭酸セシウム(19.10g,58.6mmol)およびヨウ化カリウム(1.622g,9.77mmol)の混合物をDMF(19.54mL)と合わせ、そしてこの混合物を50℃で36時間加熱した。得られた混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、水(100mL)で洗浄し、そしてその水層をEtOAc(30mL)で抽出した。合わせた有機層を水(20mL×2)、1Nの水性NaOH、およびブラインで洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から5%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色液体として単離した(662mg,収率13%)。
工程B:(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。1-(2-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジン(220mg,0.820mmol)およびcis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(190mg,0.861mmol)のACN(0.8mL)中の溶液に、DIPEA(0.301mL,1.722mmol)を添加した。この混合物を、密封したチューブ内で14時間、80℃に加熱し、次いでさらなるcis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(38mg,0.172mmol)およびDIPEA(0.100mL,0.574mmol)を添加した。得られた混合物をさらに24時間加熱した。この混合物をDCM(5mL)で希釈し、水/ブライン混合物、ブラインで洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを得た。
cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(350mg,0.809mmol)のMeOH(4.0mL)中の溶液に、AcOH(0.463mL,8.09mmol)および亜鉛(423mg,6.47mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過し、そしてエバポレートして、cis-4-(2-アミノ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを得た。
表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した手順と類似の手順を使用して調製した。その生成物をオフホワイトの固体として単離した(96mg,収率15%)。M/Zcalc’d for C31H40FN5O3 : 549.68;found 550 [M+H]。
(実施例156)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(100mg,0.293mmol)および濃HCl(0.072mL,0.880mmol)のEtOH(3.0mL)中の溶液に、窒素下で、Pd/C(10重量%)(156mg,0.147mmol)およびギ酸アンモニウム(185mg,2.93mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で30分間撹拌した。この混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をDCM中10%のIPAで希釈し、そして1NのNaOHで洗浄し、次いで飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を除去して、4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドをオフホワイトの固体として得た。
表題化合物を、4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製と類似の手順を使用して調製し、オフホワイトの固体として単離した(8mg,収率1%)。M/Zcalc’d for C23H26FN5O2 : 423.48;found 424 [M+H]。
(実施例157)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-N-イソプロピル-4-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。氷浴で冷却した、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(400mg,1.174mmol)のTHF(2.3mL)中の懸濁物に、ナトリウムメトキシド(MeOH中25重量%(0.859mL,3.76mmol))を添加した。この混合物を氷浴中で1分間撹拌した。その氷浴を外し、そしてこの反応物を30分間撹拌した。この混合物を10%のIPA/DCM(5mL)で希釈し、そして飽和水性NaHCO3(1mL)で洗浄した。層を分離し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、そしてこの混合物を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から5%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として集めた(289mg,73%)。
工程B:(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-N-イソプロピル-4-(2-メトキシ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(264mg,0.785mmol)のAcOH(1.5μmL)中の溶液に、鉄粉(219mg,3.92mmol)を添加し、そしてこの混合物を100℃で5分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、10%のMeOH/DCMで希釈し、そしてセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過し、そして濃縮した。この混合物を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から10%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。cis-4-(5-アミノ-2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを赤色フィルムとして単離した(211mg)。
cis-4-(5-アミノ-2-メトキシピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(211mg,0.689mmol)の1mLのTHF中の0℃の冷溶液に、イソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル(250mg,1.377mmol)のTHF(3.4mL)中の懸濁物を添加した。得られた反応混合物を0℃で15分間撹拌した。氷浴を外し、そしてこの混合物を室温で15分間撹拌した。この混合物にEDC(396mg,2.066mmol)およびDIPEA(0.433mL,2.479mmol)を添加し、そしてこのフラスコを60℃で1時間加熱した。得られた混合物を室温まで冷却し、そしてその溶媒を除去した。その残渣をDCM中10%のIPAに溶解させ、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濾過した。この混合物を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から5%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として集めた。この固体を10%のIPA/EtOAcで分配し、そして1mL:2mLの飽和水性NH4Cl/水、およびブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてその溶媒を除去して、表題化合物をオフホワイトの固体として得た(212mg,68%)。M/Zcalc’d for C24H28FN5O3 : 453.51;found 454 [M+H]。
(実施例158)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピリジン-2-イルオキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。マイクロ波バイアルに、4-フルオロ-N-(6-ヒドロキシ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)ベンズアミド(56mg,0.128mmol)、2-クロロピリジン(0.036mL,0.383mmol)、炭酸セシウム(166mg,0.511mmol)、およびNMP(0.6mL)を入れ、次いで160℃で6時間、マイクロ波中で照射した。この混合物をEtOAcで希釈し水で洗浄し、その水層をEtOAcで逆抽出し、そして合わせた有機物をブラインで洗浄した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濾過した。この混合物を、DCM中0%から10%のMeOHの直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。この物質を、ACN中0.1%のTFA/H2O、勾配10%から90%を使用する逆相分取HPLCによりさらに精製した。この物質を飽和水性NaHCO3と5%のIPA/DCMとの間で分配し、その有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。表題化合物をオフホワイトの固体として単離した(32mg,収率35%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.98 (d, J=8.00 Hz, 6H) 1.54 - 1.82 (m, 4 H) 2.01 - 2.14 (m, 2 H) 2.42 - 2.56 (m, 1 H) 2.56 - 2.77(m, 2 H) 3.75 - 3.93 (m, 1 H) 4.80-4.95 (m, 1 H) 6.97 (dd, J=8.56, 2.10 Hz, 1H) 6.95-7.10 (m, 1 H) 7.00-7.18 (m, 1 H) 7.20 - 7.29 (m, 2 H) 7.48 (d, J=2.05Hz, 1 H) 7.51 - 7.62 (m, 2 H) 7.80-7.90 (m, 1 H) 8.07 - 8.19 (m, 1 H) 8.27 - 8.38(m, 2 H) 12.81 (s, 1 H). M/Z calc’d for C29H30FN5O3: 515.58; found 516 [M+H]。
(実施例159)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-N-イソプロピル-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。氷浴で冷却した、2-メトキシエタノール(0.296mL,3.76mmol)のTHF(2.3mL)中の溶液に、水素化ナトリウム(150mg,3.76mmol)を添加し、そしてこの混合物を20分間撹拌した。この混合物にcis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(400mg,1.174mmol)を添加し、そしてこのフラスコをこの氷浴から除き、そしてこの反応物を2時間撹拌した。この反応を水でクエンチし、そしてDCMで希釈し、水、飽和水性NaHCO3で洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、そしてセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過した。この物質を、MeOH中1%のNH4OHの、CH2Cl2中0%から5%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を黄色固体として集めた(273mg,収率61%)。
工程B:cis-4-(5-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製において使用した手順と類似の手順を使用して調製した。
工程C:(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。氷浴で冷却した、cis-4-(5-アミノ-2-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(156mg,0.445mmol)のTHF(0.8mL)中の溶液に、イソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル(161mg,0.890mmol)をTHF(2mL)中の溶液として添加した。この混合物を15分間撹拌し、次いで室温でさらに30分間撹拌した。DIPEA(0.194mL,1.113mmol)およびEDC(213mg,1.113mmol)を添加し、そしてこの混合物を60℃で1時間加熱した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣を5%のIPA/EtOAc(5mL)で溶解させ、1:1の水性NH4Cl(飽和)/水[全体積1mL(2回)]、ブラインで洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、そして濾過した。この混合物を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から5%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として集めた(110mg,収率50%)。M/Z calc’d for C26H32FN5O4: 497.56; found 498 [M+H]。
(実施例160)
(E)-N-(6-クロロ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A: cis-4-(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(400mg,1.174mmol)のMeOH(2.3mL)中の溶液に、SnCl2(890mg,4.69mmol)を添加し、そしてこの混合物を還流しながら2時間撹拌した。この混合物をエバポレートし、そして10%のIPA/DCMと飽和NaHCO3との間で分配した。その固体を、セライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過することにより除き、そしてその有機層を水、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして濾過した。この混合物を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から10%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を白色固体として集めた(160mg,収率44%)。
工程B:(E)-N-(6-クロロ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-((E)-2-(ベンゾイルイミノ)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製において使用した手順と類似の手順を使用して調製した。オフホワイトの固体として単離した(34mg,収率15%)。M/Zcalc’d for C23H25ClFN5O2 : 457.93;found 458 [M+H]。
(実施例161)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: 4-(2-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリン。表題化合物を、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩を用いて、1-(2-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジンのために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(4.37g,収率79%)。
工程B:cis-N-イソプロピル-4-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、4-(2-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリンから、cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(425mg,収率98%)。
工程C:(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-N-イソプロピル-4-(5-(2-モルホリノエトキシ)-2-ニトロフェニルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド(425mg,0.978mmol)のAcOH(1.0mL)中の溶液に、鉄(273mg,4.89mmol)を添加し、そしてこの混合物を100℃で40分間加熱した。この混合物をMeOHで希釈し、そしてセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をTHF(5mL)に溶解させ、そして亜鉛(512mg,7.82mmol)およびAcOH(0.560mμL,9.78mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌し、そして転換が完了したら、セライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過した。この混合物を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から10%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物であるcis-4-(2-アミノ-5-(2-モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを赤色フィルムとして得た。
表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-5-(2-モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドのために使用した手順と類似の手順を使用して調製した。オフホワイトの固体として単離した(19mg,収率35%)。M/Zcalc’d for C30H38FN5O4 : 551.65;found 552 [M+H]。
(実施例162)
(E)-4-フルオロ-N-(6-ヒドロキシ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-メトキシ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(30mg,0.066mmol)およびヨウ化ナトリウム(69.4mg,0.463mmol)のACN(0.6mL)中の室温の懸濁物に、TMS-Cl(0.059mL,0.463mmol)および水(10μL)を添加し、そしてこの混合物を60℃に加熱した。2時間後および4時間後に、さらなるTMS-Cl(0.059mL,0.463mmol)を添加し、そしてこの混合物を60℃で、20時間の全反応時間にわたり撹拌した。この物質を、ACN中0.1%のTFA/H2O、15分間にわたり10%から90%の勾配を使用する逆相分取HPLCにより精製した。合わせた画分を飽和水性NaHCO3で遊離塩基化し、そして10%のIPA/DCMで抽出し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。表題化合物を白色固体として得た(8mg,収率21%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.08 (d, J=8 Hz, 6 H)1.50-1.60 (m, 2 H) 1.62 - 1.82 (m, 2 H) 2.05-2.08 (m, 2 H) 2.49-2.51 (m, 1H)2.55 - 2.74 (m, 2 H) 3.97-4.02 (m, 1 H) 4.60-4.70 (m, 1 H) 6.38 (s, 1 H)7.20-7.30 (m, 2 H) 7.48-7.52 (m, 1 H) 7.64 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.29 (dd,J=8.22, 5.97 Hz, 2 H) 11.10 (br. s., 1 H) 12.26 (br. s., 1 H)。M/Zcalc’d for C23H26FN5O3: 439.48; found 440 [M+H]。
(実施例163)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-モルホリノエチルアミノ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。ガラス製マイクロ波反応容器に、2-プロパノール中のcis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(200mg,0.587mmol)および2-モルホリノエタンアミン(0.092mL,0.704mmol)を入れた。1滴のHCl(エーテル中2N)を添加し、そしてこの反応混合物を撹拌し、そして175℃で2時間、マイクロ波中で照射した。さらなる2-モルホリノエタンアミン(0.030mL,0.24mmol)を添加し、そしてこの混合物をさらに20分間加熱した。この混合物をエバポレートし、そしてその残渣を10%のIPA/DCMで希釈し、水、ブラインで洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させた。この混合物を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から10%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体であるcis-N-イソプロピル-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを黄色フィルムとして単離した(128mg)。
ジアミンであるcis-4-(5-アミノ-2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを、cis-N-イソプロピル-4-(2-(2-モルホリノエチルアミノ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製において使用した手順と類似の手順を使用して調製した(73mg)。
表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-モルホリノエチルアミノ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した。オフホワイトの固体として単離した(23mg,収率23%)。M/Zcalc’d for C29H38FN7O3 : 551.66;found 552 [M+H]。
(実施例164)
(E)-N-(6-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。中間体であるcis-4-(2-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを、2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エタノールから、cis-N-イソプロピル-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、2工程で調製した(104mg)。
ジアミンであるcis-4-(2-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-5-アミノピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを、cis-4-(2-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドのために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(104mg)。
表題化合物を、cis-4-(2-(2-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)エトキシ)-5-アミノピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した。オフホワイトの固体として単離した(62mg,収率43%,最終工程)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.57-1.62 (m,2 H) 1.69-1.73 (m, 2 H) 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.50-2.51 (m, 1H) 2.57 - 2.79 (m,2 H) 3.92 - 4.02 (m, 1 H) 4.60-4.65 (m, 4 H) 4.70-4.80 (m, 1 H) 6.99 (s, 1 H)7.25 (dd, J=8.85, 8.85 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.22 (s,1 H) 8.28-8.36 (m, 2 H) 8.53 (s, 1 H) 12.70 (s, 1 H)。M/Zcalc’d for C27H31FN8O3: 534.59; found 535 [M+H]。
(実施例165)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(3-モルホリノプロポキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。中間体であるcis-N-イソプロピル-4-(2-(3-モルホリノプロポキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを、3-モルホリノプロパン-1-オールを用いて、cis-N-イソプロピル-4-(2-(2-メトキシエトキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用した手順と類似の2工程手順を使用して調製した(200mg)。
ジアミンであるcis-4-(5-アミノ-2-(3-モルホリノプロポキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを、cis-N-イソプロピル-4-(2-(3-モルホリノプロポキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドのために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(130mg)。
表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(3-モルホリノプロポキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して、1.3当量のイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイルを用いて調製した。オフホワイトの固体として単離した(98mg,収率104%)。M/Z calc’d for C30H39FN6O4: 566.67; found 567 [M+H]。
(実施例166)
(E)-4-フルオロ-N-(5-フルオロ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-モルホリノエトキシ)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。中間体である4-(2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリンを、4-(2-クロロエチル)モルホリン塩酸塩から、1-(2-(3-フルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)ピペリジンを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(900mg)。
中間体であるcis-4-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエトキシ)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを、4-(2-(2,5-ジフルオロ-4-ニトロフェノキシ)エチル)モルホリンから、cis-N-イソプロピル-4-(5-(4-メトキシベンジルオキシ)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(272mg)。
ジアミンであるcis-4-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(2-モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを、cis-4-(4-フルオロ-5-(2-モルホリノエトキシ)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、4-(3-アミノピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(161mg,収率81%)。
表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-4-フルオロ-5-(2-モルホリノエトキシ)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した。その生成物をオフホワイトの固体として単離した(161mg,収率81%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.08 (d, J=8 Hz, 6 H) 1.53 - 1.66(m, 2 H) 1.70-1.80 (m, 2 H) 2.00-2.08 (m, 2 H) 2.52 - 2.60 (m, 1 H) 2.70 - 2.91(m, 8 H) 3.49 - 3.70 (m, 4 H) 3.89 - 4.08 (m, 1 H) 4.27 (t, J=6.06 Hz, 2 H)4.93 (br. s., 1 H) 7.24 (dd, J=8.85, 8.85 Hz, 2 H) 7.38 (d, J=10.76 Hz, 1 H)7.77 (d, J=7.73 Hz, 2 H) 8.29 (dd, J=8.61, 5.97 Hz, 2 H) 12.73 (s, 1 H)。M/Zcalc’d for C30H37F2N5O4: 569.64; found 570 [M+H]。
(実施例167)
2-(4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチル
工程A: 2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチル。2-ブロモ酢酸tert-ブチル(7.38mL,49.9mmol)のTHF(10mL)中の加熱(40℃)溶液に、ピペリジン-4-オール(5.050g,49.9mmol)およびTEA(6.96mL,49.9mmol)のTHF(50mL)中の溶液を滴下により添加した。この混合物を2時間還流し、次いで室温まで冷却し、そしてセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過した。その濾液をエバポレートし、そしてその残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、そしてその有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この物質を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から10%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物をオフホワイトの固体として単離した(4.865g,収率45%)。
工程B: 2-(4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチル。トルエン(1.2mL)中の2-(4-ヒドロキシピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(379mg,1.761mmol)、18-クラウン-6(233mg,0.880mmol)、および炭酸セシウム(574mg,1.761mmol)を入れた密封可能なチューブに、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(200mg,0.587mmol)を添加した。この混合物に窒素のブランケットを施し、そして密封し、そしてこの反応混合物を80℃で24時間加熱した。この混合物を1:2のトルエン/EtOAc(6mL)で希釈し、ブライン(5mL,2mL)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させた。この混合物を、MeOH中1%のNH4OHの、DCM中0%から10%の直線勾配を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。中間体であるcis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを黄褐色フィルムとして集めた(172mg)。
ジアミンである2-(4-(5-アミノ-4-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシルアミノ)ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチルを、2-(4-(4-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシルアミノ)-5-ニトロピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチルから、cis-4-(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(100mg)。
表題化合物を、2-(4-(5-アミノ-4-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシルアミノ)ピリジン-2-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチルから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドのために使用した手順と類似の手順を使用して調製した。オフホワイトの固体として単離した(124mg,収率79%,最終工程)。M/Zcalc’d for C34H45FN6O5 : 636.76;found 637 [M+H]。
(実施例168)
2-(4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸塩酸塩。2-(4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-6-イルオキシ)ピペリジン-1-イル)酢酸tert-ブチル(81mg,0.127mmol)のジオキサン(1.2mL)中の溶液に、HCl(ジオキサン中4N)(0.127mL,0.509mmol)および2滴の濃HCl(0.010mL,0.127mmol)を添加した。得られた混合物を室温で4時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして約2mLのジオキサンで粉砕して、沈殿物を生成させた。このオフホワイトの固体を集めて、表題化合物を得た(70mg,収率89%)。M/Zcalc’d for C30H37FN6O5 : 580.28;found 581 [M+H]。
(実施例169)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。中間体であるcis-N-イソプロピル-4-(2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを、1-メチルピペリジン-4-オールから、cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドのために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(95mg)。
ジアミンであるcis-4-(5-アミノ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを、cis-N-イソプロピル-4-(2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-(5-アミノ-2-クロロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを調製するために使用した手順と類似の手順を使用して調製した(95mg)。
表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドのために使用した手順と類似の手順を使用して調製した。その生成物をオフホワイトの固体として単離した(94mg,収率72%)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δppm 1.10 (d, J=8H, 6 H) 1.48 -1.78 (m, 7 H) 1.84 - 2.03 (m, 2 H) 2.04-2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.34 (m, 5 H) 2.65(m, 4 H) 3.95-4.05 (m, 1 H) 4.65-4.80 (m, 1 H) 4.89 - 5.03 (m, 1 H) 6.96 (s, 1H) 7.26 (dd, J=8.75 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=7.63 Hz, 1 H) 8.23 (s, 1H) 8.31 (dd, J=8.56, 5.82 Hz, 2 H) 12.60 (br. s., 1 H)。M/Z calc’d for C29H37FN6O3: 536.64; found 537 [M+H]。
(実施例170)
(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸。cis-4-アミノ-1-シクロヘキサンカルボン酸(41.54g,290mmol)の1Nの水性NaOH(300mL)中の溶液に、ジ炭酸ジ-tert-ブチル(76g,348mmol)のジオキサン(160mL)中の溶液を撹拌しながら添加した。この反応物を室温で24時間撹拌した。ヘキサン(400mL)を添加し、そしてこの反応物をさらに10分間撹拌した。その層を分離した後に、その水層を氷水浴中で冷却し、そして撹拌しながら6Nの水性HCl(50mL)を添加することにより、約5のpHに注意深く酸性化した。得られた白色固体を濾過により除き、そしてその濾液をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を最小量の熱EtOAcに溶解させ、等量のヘキサンで希釈し、そして室温で静置した。その白色沈殿物を濾過により集め、最初に得られた沈殿物と合わせ、そして減圧中で乾燥させて、cis-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸を得た(87.0g,定量的収率)。
工程B: cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル。cis-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(54.58g,224mmol)の乾燥DMF(200mL)中の溶液に、試薬等級の1,1'-カルボニルジイミダゾール(70g,432mmol)を撹拌しながら少しずつ添加した。CO2の発生が止んだ後に、得られた溶液を室温で10分間撹拌した。この溶液を0℃まで冷却し、そしてイソプロピルアミン(38.5mL,449mmol)を撹拌しながら添加した。この反応物を0℃で10分間、そして室温で24時間撹拌した。この反応物を氷水浴中で撹拌しながら水(1L)でゆっくりと希釈し、次いで1時間熟成させた。その沈殿物を濾過により集め、水で洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル-カルバミン酸tert-ブチルを白色固体として得た(39.11g,収率61%)。
工程C: cis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩。cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(39.11g,138mmol)のDCM(400mL)中の溶液に、ジオキサン中4MのHCl(138mL,550mmol)および0.5mLの濃HClを添加した。この反応物を室温で一晩激しく撹拌した。多量の白色沈殿物がこのフラスコ内に形成されたので、これを減圧濾過により集め、DCMで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、cis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩を白色粉末として得た(31.08g,収率102%)。
工程D: cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(7.09g,32.1mmol)およびDIPEA(15mL,88mmol)のACN(50mL)中の懸濁物に、(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(5g,29.2mmol)を添加した。この反応物を80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルプレカラムに装填し、そしてDCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを橙色泡状物として得た(7.0g,収率71.4%)。MS, m/z (C17H25N3O4):calcd, 335.2; found, 336.0 [M+H]。
工程E: (E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサン-カルボキサミド(2.0g,5.96mmol)のEtOH(25mL)中の溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.635g,0.596mmol)を添加した。この反応物を水素雰囲気下(1atm)室温で撹拌した。3時間後、この反応混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過し、そして濃縮して、cis-4-(2-アミノ-5-(ヒドロキシメチル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを褐色油状物として得た。
このジアミンをTHF(30mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、そしてイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル(1.296g,7.15mmol)を添加した。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いでEDC(1.714g,8.94mmol)およびDIPEA(1.561mL,8.94mmol)を添加した。この反応物を60℃で2時間、そして室温で16時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてDCMと水との間で分配した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルのプラグに吸着させた。残渣の生成物を、DCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを黄褐色粉末として得た(2.14g,収率79%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.76 (s, 1 H), 8.33 (dd, J =5.9, 8.7 Hz, 2 H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.49 (d, J = 7.8Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.9 Hz, 8.9 Hz, 2 H), 7.18, (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.20(t, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.80 (brs, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.00-4.08 (m, 1 H),2.72-2.82 (m, 2 H), 2.52 (brs, 1 H), 2.11-2.19 (m, 2 H), 1.68-1.78 (m, 2 H),1.61-1.63 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。MS,m/z (C25H29FN4O3): calcd, 452.2;found, 452.7 [M+H]。
(実施例171)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃(氷浴)に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を減圧中で濃縮し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。
その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(200mg,1.396mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応物を濃縮し、そしてその残渣を、ACN中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(77mg,収率60.3%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (brs, 1 H), 8.32 (dd, J =6.0, 8.6 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 7.9Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.16, (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.84(brs, 1 H), 4.00-4.08 (m, 2 H), 3.51 (brs, 2 H), 2.90 (brs, 2 H), 2.65-2.80 (m,2 H), 2.53 (s, 1 H), 2.11-2.20 (m, 2 H), 1.78-1.90 (m, 2 H), 1.59-1.78 (m, 7H), 1.18-1.33 (m, 3 H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.02 (s, 6 H)。MS,m/z (C33H44FN5O3): calcd, 577.3;found, 578.1 [M+H]。
(実施例172)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させそして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。
その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして1-(メチルスルホニル)ピペラジン(AstaTech,Inc.,Bristol,PA;363mg,2.21mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣を、ACN中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(74mg,収率55.9%)。MS, m/z (C30H39FN6O4S):calcd, 598.3; found, 598.8 [M+H]。
(実施例173)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび2-(ピペラジン-1-イル)エタノールから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(30mg,収率24%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.11 (d, J=6.5 Hz, 6 H), 1.20 -1.32 (m, 1 H), 1.55 - 1.83 (m, 5 H), 2.09 - 2.21 (m, 2 H), 2.28 - 2.45 (m, 6H), 2.54 (br. s, 1 H), 2.64 - 2.82 (m, 2 H), 3.44 - 3.66 (m, 5 H), 3.96 - 4.12(m, 1 H), 4.38 (br. s., 1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 7.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.24(dd, J=8.4 Hz, 8.4 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.59 (br. s., 1 H), 7.64(d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.32 (m, J=6.5 Hz, 2 H), 12.74 (br. s., 1 H)。MS,m/z (C31H41FN6O3): calcd, 564.3;found, 564.9 [M+H]。
(実施例174)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペラジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよびピペラジンから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(58mg,収率50%)。MS, m/z (C29H37FN6O2):calcd, 520.3; found, 521.1 [M+H]。
(実施例175)
(S)-1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび(S)-ピロリジン-2-カルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(41mg,収率34%)。MS, m/z (C30H37FN6O3):calcd, 548.3; found, 549.0 [M+H]。
(実施例176)
(R)-1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピロリジン-2-カルボキサミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび(R)-ピロリジン-2-カルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(47mg,収率39%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.11 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.51 - 1.79 (m, 5 H), 2.07 - 2.19 (m, 2 H), 2.40(br. s., 4 H), 2.53 (br. s., 1 H), 2.60 - 2.79 (m, 2 H), 2.85 (br. s., 4 H),3.54 (s, 2 H), 3.96 - 4.10 (m, 1 H), 4.80 - 4.92 (m, 1 H), 7.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.56 - 7.74 (m,2 H), 8.31 (dd, J=8.1, 6.1 Hz, 2 H)。MS, m/z (C30H37FN6O3):calcd, 548.3; found, 549.0 [M+H]。
(実施例177)
1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-カルボキサミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよびピペリジン-4-カルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(57mg,収率46%)。MS, m/z (C31H39FN6O3):calcd, 562.3; found, 563.1 [M+H]。
(実施例178)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(33mg,収率29%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.06 - 1.15 (m, 12 H), 1.23 - 1.28 (m, 2 H), 1.56 - 1.79 (m, 5 H), 2.09 -2.17 (m, 2 H), 2.45 (br. s., 1 H), 2.53 (br. s., 1 H), 2.72 - 2.87 (m, 2 H),3.87 (br. s., 2 H), 3.99 - 4.10 (m, 1 H), 4.86 (br. s, 1 H), 7.19 - 7.28 (m, 3H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.60 - 7.70 (m, 2 H), 8.32 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 2H), 12.75 (s, 1 H)。MS, m/z (C29H38FN5O3):calcd, 523.3; found, 524.1 [M+H]。
(実施例179)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((3-オキソピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド2,2,2-トリフルオロアセテート。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよびピペラジン-2-オンから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(72mg,収率50%)。MS, m/z (C29H35FN6O3.C2HF3O2):calcd, 534.3; found, 535.4 [M+H]。
(実施例180)
1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-3-カルボキサミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよびピペリジン-3-カルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(6mg,収率4%)。MS, m/z (C31H39FN6O3):calcd, 562.3; found, 563.1 [M+H]。
(実施例181)
1-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)ピペリジン-4-スルホン酸。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよびピペリジン-4-スルホン酸から、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(24mg,収率18%)。MS, m/z (C30H38FN5O5S):calcd, 599.3; found, 599.7 [M+H]。
(実施例182)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(モルホリン-4-カルボニル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよびモルホリノ(ピペリジン-4-イル)メタノン塩酸塩から、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、50℃の反応温度を4時間用いて調製した。表題化合物を白色粉末として単離した(49mg,収率35.0%)。MS, m/z (C35H45FN6O4):calcd, 632.4; found, 633.0 [M+H]。
(実施例183)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-ヒドロキシ-4-メチルピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび4-メチルピペリジン-4-オールから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した。表題化合物を白色粉末として単離した(37mg,収率30%)。MS, m/z (C31H40FN5O3):calcd, 549.3; found, 549.9 [M+H]。
(実施例184)
(E)-4-フルオロ-N-(6-(((S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。30分間後、その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。
その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして(S)-2-(ピロリジン-2-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(183mg,1.105mmol)および水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散物,44mg,1.105mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣を、ACN中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(6-(((S)-2-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを紫色粉末として得た(44mg,収率35.3%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (dd, J=6.6, 1.6 Hz, 6 H), 1.14 (s, 6 H), 1.55 - 1.81 (m, 8 H),2.04 - 2.11 (m, 2 H), 2.19 - 2.28 (m, 1 H), 2.54 (br. s, 1 H), 2.62 - 2.68 (m,1 H), 2.76 - 2.90 (m, 3 H), 3.51 (d, J=14.4 Hz, 1 H), 3.98 - 4.09 (m, 1 H),4.14 (s, 1 H), 4.36 (d, J=13.3 Hz, 1 H), 4.86 - 4.96 (m, 1 H), 7.18 (d, J=8.0Hz, 1 H), 7.22 - 7.29 (m, 2 H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1 H), 8.30 (dd, J=8.9, 5.9 Hz, 2 H), 12.71 (s, 1 H)。MS,m/z (C32H42FN5O3): calcd, 563.3;found, 564.0 [M+H]。
(実施例185)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: 4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル。ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(0.5g,2.270mmol)およびTEA(0.949mL,6.81mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、2-ブロモ酢酸メチル(0.230mL,2.497mmol)を滴下により添加した。この反応物を65℃で撹拌した。1時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をEtOAcと飽和水性NaHCO3との間で分配した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを透明な油状物として得た(0.61g,収率92%)。
工程B: 4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル。4-(2-メトキシ-2-オキソエチル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(0.61g,2.087mmol)のTHF(5mL)中の溶液に、0℃で、メチルマグネシウムヨージド(2.087mL,6.26mmol)を滴下により添加した。この反応物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで35℃で3時間、そして周囲温度で一晩撹拌した。この反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジルを黄色油状物として得た(0.54g,収率89%)。MS,m/z (C16H24N2O3): calcd, 292.2;found, 293.1 [M+H]。
工程C: 2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール二塩酸塩。4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-カルボン酸ベンジル(0.54g,1.847mmol)のEtOH(10mL)の溶液に、10%炭素担持パラジウム(0.1g,0.094mmol)を添加した。この反応物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。16時間後、この反応物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過した(MeOHおよびDCMですすいだ)。その濾液を濃縮して透明な油状物にし、この油状物をEtOAcで希釈し、そして4NのHCl/ジオキサン(0.5mL;2mmol)を滴下により添加した。その白色沈殿物を減圧濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オールを塩酸塩を褐色粉末として得た(0.31g,収率86%)。
工程D: (E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させそして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。
その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2-メチル-1-(ピペラジン-1-イル)プロパン-2-オール二塩酸塩(153mg,0.663mmol)およびTEA(0.25mL,1.77mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間、次いで50℃で4時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣を2mLのMeOHに再溶解させた。その残渣物質を、ACN中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その生成物を、DCM中0%〜100%の(90:9:1)DCM/MeOH/NH4OHで溶出するカラムクロマトグラフィーによりさらに精製して、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た(26mg,収率19.9%)。MS, m/z (C33H45FN6O3):calcd, 592.3; found, 593.0 [M+H]。
(実施例186)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-6-((4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: 4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(AstaTech Inc.,Bristol,PA;1g,4.69mmol)のTHF(10mL)中の溶液に、0℃で、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.832mL,5.63mmol)およびTBAF(THF中1Mの溶液を1滴)を添加した。この反応物を室温まで温め、そして2時間撹拌した。この反応物をジエチルエーテルで希釈し、そして1Nの水性HClおよびブラインで洗浄した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得、これは静置すると結晶化した(1.62g,収率97%)。
工程B: 2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩。4-(2,2,2-トリフルオロ-1-(トリメチルシリルオキシ)エチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.6g,4.50mmol)の、DCM(9mL)およびMeOH(1mL)中の溶液に、エーテル中2MのHCl(11.25mL,22.51mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。形成された沈殿物を減圧濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩を白色粉末として得た(0.83g,収率84%)。
工程C: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-6-((4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。30分後、その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。
その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩(146mg,0.663mmol)およびDBU(0.133mL,0.884mmol)を添加した。この反応物を室温で48時間撹拌し、次いでこの反応物を濃縮し、そしてその残渣を、ACN中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-6-((4-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(56mg,収率41.0%)。MS, m/z (C32H39F4N5O3):calcd, 617.3; found, 618.0 [M+H]。
(実施例187)
N,N-ジエチル-N-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)エタンアミニウムクロリド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。30分後、その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。
その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2,2,2-トリフルオロ-1-(ピペリジン-4-イル)エタノール塩酸塩(146mg,0.663mmol)およびTEA(0.154mL,1.105mmol)を添加した。この反応物を室温で48時間、続いて50℃で4時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣を、ACN中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、N,N-ジエチル-N-(((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-3-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)メチル)エタンアミニウムクロリドをオフホワイトの粉末として得た(76mg,収率60.1%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.10 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 1.36 (t, J=7.1 Hz, 9 H), 1.59 - 1.83 (m, 4 H),2.01 - 2.09 (m, 2 H), 2.56 (br. s, 1 H), 2.71 - 2.89 (m, 2 H), 3.22 (q, J=7.2Hz, 6 H), 3.92 - 4.02 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.86 - 5.04 (m, 1 H), 7.27 (dd,J=8.9 Hz, 8.9 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.78(d, J=7.7 Hz, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 8.32 (dd, J=8.9, 5.8 Hz, 2 H), 12.94 (s, 1H)。MS, m/z (C31H43FN5O2.Cl):calcd, 536.3; found, 536.1 [M+H]。
(実施例188)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル。アゼチジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-メチル(900mg,4.18mmol)のTHF(25mL)中の溶液に、0℃で、エーテル中3Mのメチルマグネシウムヨージド(4.18mL,12.54mmol)を滴下により添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そして20%〜100%の(90:9:1のDCM/MeOH/NH4OH)/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た(867mg,収率96%)。
工程B: 2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩。3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.87g,4.04mmol)のDCM(15mL)の溶液に、0℃で、ジオキサン中4MのHCl(8.08mL,16.16mmol)を滴下により添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そして減圧中で乾燥させて、2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩を褐色固体として得た(0.44g,収率71.8%)。
工程C: (E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。その残渣をDMF(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2-(アゼチジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(101mg,0.663mmol)およびDBU(0.10mL,0.663mmol)を添加した。室温で16時間撹拌した後に、この反応混合物を濃縮し、そしてACN中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)アゼチジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)を白色粉末のベンズアミドとして得た(26mg,収率21.4%)。MS, m/z (C31H40FN5O3):calcd, 549.3; found, 549.9 [M+H]。
(実施例189)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。ピロリジン-1,3-ジカルボン酸1-tert-ブチル3-メチル(0.98g,4.27mmol)のジエチルエーテル(5mL)中の溶液に、0℃で、エーテル中3Mのメチルマグネシウムヨージド(4.27mL,12.82mmol)を滴下により添加した。多量の沈殿物が形成されたので、THF(5mL)を添加して、溶解度を改善した。この反応物を室温で10分間撹拌し、次いで還流しながら3時間、そして室温で16時間撹拌した。この反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを黄色油状物として得た(0.69g,収率70.4%)。
工程B: 2-(ピロリジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩。3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(0.69g,3.01mmol)の、DCM(15mL)およびEtOAc(5mL)中の溶液に、ジオキサン中4MのHCl(3.01mL,12.04mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌し、次いで濃縮して、2-(ピロリジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩を黄色油状物として得た(0.51g,収率102%)。
工程C: (E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2-(ピロリジン-3-イル)プロパン-2-オール塩酸塩(110mg,0.663mmol)およびTEA(0.154mL,1.105mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間、続いて50℃で4時間、そして80℃で6時間撹拌した。この反応物を室温まで冷却し、DBU(0.17mL,1.105mmol)を添加し、そしてこの反応物を40℃で一晩撹拌した。この反応物を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そして0%〜100%の(90:9:1のDCM/MeOH/NH4OH)/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを淡黄色粉末として得た(65mg,収率52.2%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03 (s, 6 H), 1.11 (d, J=6.7 Hz, 6 H), 1.54 - 1.79 (m, 7 H), 2.09 - 2.19(m, 3 H), 2.36 (br. s., 2 H), 2.52 (br. s., 1 H), 2.59 (br. s., 1 H), 2.69 -2.84 (m, 2 H), 3.55 (br. s., 1 H), 3.68 (br. s., 1 H), 3.99 - 4.10 (m, 2 H),4.83 (br. s., 1 H), 7.14 - 7.19 (m, 1 H), 7.24 (dd, J=8.9 Hz, 8.9 Hz, 2 H),7.48 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.55 - 7.66 (m, 2 H), 8.32 (dd, J=8.7, 6.0 Hz, 2 H),12.74 (br. s., 1 H)。MS, m/z (C32H42FN5O3):calcd, 563.3; found, 564.0 [M+H]。
(実施例190)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: 4-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル。4-ホルミルピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1g,4.69mmol)のDCM(25mL)中の溶液に、2,2,2-トリフルオロエタンアミン(0.464g,4.69mmol)およびAcOH(0.05mL)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌し、次いでナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.292g,6.10mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で16時間撹拌した。この反応物をDCMおよび飽和水性NaHCO3で希釈した。その水層を、1Nの水性NaOHで約10のpHに調整し、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、4-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルを無色油状物として得た(1.49g,収率107%)。
工程B: 2,2,2-トリフルオロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)エタンアミン二塩酸塩。4-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチル(1.49g,5.03mmol)のDCM(25mL)中の溶液に、ジオキサン中4NのHCl(5.03mL,20.11mmol)を添加した。この反応物を室温で撹拌した。16時間後、その白色沈殿物を減圧濾過により集め、ジエチルエーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、2,2,2-トリフルオロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)エタンアミン二塩酸塩を白色粉末として得た(1.07g,3.98mmol,収率79%)。
工程C: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。
その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2,2,2-トリフルオロ-N-(ピペリジン-4-イルメチル)エタンアミン二塩酸塩(178mg,0.663mmol)およびDBU(0.233mL,1.547mmol)を添加した。この反応物を室温で3日間撹拌し、次いでこの反応物を濃縮し、そしてその残渣物質を、ACN中0.1%のTFA/水(15%から75%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-((2,2,2-トリフルオロエチルアミノ)メチル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(35mg,収率25.1%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.11 (d, J=1.0 Hz, 6 H), 1.16 - 1.27 (m, 2 H), 1.33 (br. s., 1 H), 1.56 -1.77 (m, 6 H), 1.91 (br. s., 2 H), 2.05 - 2.33 (m, 4 H), 2.53 (br. s., 1 H),2.65 - 2.93 (m, 4 H), 3.09 - 3.24 (m, 3 H), 3.52 (br. s., 2 H), 3.94 - 4.16 (m,1 H), 4.86 (br. s., 1 H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.24 (t, J=8.8 Hz, 2 H),7.48 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.56 - 7.65 (m, 2 H), 8.31 (dd, J=8.3, 6.2 Hz, 2 H),12.73 (br. s., 1 H)。MS, m/z (C33H42F4N6O2):calcd, 630.3; found, 631.2 [M+H]。
(実施例191)
(E)-N-(6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を2mLのDMSO中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして4,4-ジフルオロピペリジン塩酸塩(348mg,2.210mmol)およびTEA(0.308mL,2.210mmol)を添加した。この反応物を0℃で30分間、次いで室温で16時間撹拌した。この反応物を濃縮し、そしてその残渣を、AC中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-N-(6-((4,4-ジフルオロピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドを白色粉末として得た(71mg,収率57.8%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.11 (s, 6 H), 1.54 - 1.83 (m, 5 H), 1.94 - 2.18 (m, 7 H), 2.53 (br. s., 3H), 2.67 - 2.86 (m, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.94 - 4.09 (m, 1 H), 4.91 (br. s., 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.25 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.49 (d, J=8.1Hz, 1 H), 7.60 - 7.82 (m, 2 H), 8.20 - 8.43 (m, 2 H), 12.75 (br. s., 1 H)。MS,m/z (C30H36F3N5O2):calcd, 555.3; found, 555.9 [M+H]。
(実施例192)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そしてナトリウムメトキシド(478mg,2.210mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。その溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そしてその残渣を水とDCMとの間で分配した。その水層を濃HClで中和し(pH約8)、そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜10%のMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メトキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(45mg,収率43.6%)。MS, m/z (C26H31FN4O3):calcd, 466.2; found, 466.8 [M+H]。
(実施例193)
N-((2E)-6-((1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)メチル)-1-(cis-4-((1-メチルエチル)カルバモイル)シクロヘキシル)-1,3-ジヒドロ-2H-ベンゾイミダゾール-2-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよびチオモルホリン-1,1-ジオキシドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(67mg,収率53%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.75 (s, 1 H), 8.31 (dd, J =6.2, 8.7 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J = 8.2Hz, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.6 Hz, 8.6 Hz, 2 H), 7.13, (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 4.86- 4.97 (m, 1 H), 4.00-4.07 (m, 1 H), 3.76 (s, 2 H), 3.22 (brs, 4 H), 2.92 (brs,4 H), 2.75-2.84 (m, 2 H), 2.54 (brs, 1 H), 2.05 - 2.14 (m, 2 H), 1.69-1.79 (m,2 H), 1.59-1.65 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。MS,m/z (C29H36FN5O4S): calcd, 569.3;found, 569.7 [M+H]。
(実施例194)
(E)-N-(6-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣を減圧中で5分間乾燥させた。その残渣をACN(2mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして1H-1,2,4-トリアゾール(153mg,2.210mmol)、炭酸カリウム(305mg,2.210mmol)、およびヨウ化ナトリウム(33.1mg,0.221mmol)を添加した。この反応物を室温で撹拌した。16時間後、その溶媒を除去し、そしてその残渣を水とDCMとの間で分配した。その水層を2Nの水性HClで中和し(pH約8)そしてDCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜10%のMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-N-(6-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドを得た(35mg,収率31%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.80 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H),8.33 (dd, J = 6.0, 8.6 Hz, 2 H), 7.95 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.6Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 7.15,(d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 4.78 (brs, 1 H), 4.02-4.14 (m, 1 H), 2.74-2.85(m, 2 H), 2.54 (brs, 1 H), 2.10-2.13 (d, J = 12.8 Hz, 2 H), 1.69-1.76 (m, 2 H),1.59-1.62 (m, 2 H), 1.11 (d, J = 6.6 Hz, 6 H)。MS,m/z (C27H30FN7O2): calcd, 503.2;found, 503.7 [M+H]。
(実施例195)
(E)-N-(6-((4H-1,2,4-トリアゾール-4-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(6-((1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドを調製するための方法から単離した(17mg,収率15%)。MS, m/z (C27H30FN7O2):calcd, 503.2; found, 503.7 [M+H]。
(実施例196)
(E)-N-(6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(2.5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣を減圧中で5分間乾燥させた。その残渣をACN(1mL)中に再懸濁させ、そして0℃まで冷却した。3,3-ジフルオロピロリジン塩酸塩(317mg,2.210mmol)および水素化ナトリウム(88mg,2.210mmol)のACN(1mL)中の懸濁物を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣を2mLのMeOHに再溶解させた。その残渣物質を、ACN中0.1%のTFA/水(15%から90%の勾配)を使用する逆相分取HPLCにより精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-N-(6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドを白色粉末として得た(59mg,収率49.3%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.77 (s, 1 H), 8.32 (s, 2 H),7.63 (brs, 2 H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.24 (brs, 2 H), 7.15, (d, J = 8.0Hz, 1 H), 4.87 (brs, 1 H), 4.02-4.05 (m, 1 H), 3.69 (s, 2 H), 2.89 (t, J = 13.1Hz, 2 H), 2.71-2.77 (m, 4 H), 2.53 (brs, 1 H), 2.27 (m, 2 H), 2.12-2.15 (m, 2H), 1.62-1.73 (m, 4 H), 1.10 (d, J = 5.6 Hz, 6 H)。MS,m/z (C29H34F3N5O2):calcd, 541.3; found, 541.8 [M+H]。
(実施例197)
(E)-N-(6-((1H-ピラゾール-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび1H-ピラゾールから、(E)-N-(6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(23mg,収率21%)。MS, m/z (C28H31FN6O2):calcd, 502.2; found, 502.8 [M+H]。
(実施例198)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((2-メトキシエトキシ)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび2-メトキシエタノールから、(E)-N-(6-((3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(14mg,収率12%)。MS, m/z (C28H35FN4O4):calcd, 510.2; found, 510.9 [M+H]。
(実施例199)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルおよびモルホリンから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(2.34g,定量的収率)。MS,m/z (C27H31FN4O4): calcd, 494.2;found, 495.0 [M+H]。
工程B: cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸。cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(2.3g,4.65mmol)のMeOH(46.5mL)中の懸濁物に、1Nの水性水酸化ナトリウム(46.5mL,46.5mmol)を添加した。この懸濁物を室温で一晩撹拌した。得られた溶液を濃縮し、2Nの水性HClで約4のpHに調整し、そしてDCMで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸を白色粉末として得た(2.29g,収率102%)。MS,m/z (C26H29FN4O4): calcd, 480.2;found, 480.2 (M)。
工程C: cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリド。cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸(0.5g,1.041mmol)のDCM(10.41mL)中の0℃の懸濁物に、塩化チオニル(0.380mL,5.20mmol)を添加した。この懸濁物を0℃で30分間撹拌した。この反応物を濃縮し、ACN(5mL)中に再懸濁させ、そして再度濃縮して、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリド(0.50g,収率96%)を白色粉末として得た。
工程D: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリド(50mg,0.100mmol)のTHF(1mL)中の0℃の懸濁物に、2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オール(17.8mg,0.401mmol)を添加した。この混合物を室温で1時間撹拌した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を、ACN中0.1%のNH4OH/水を使用する逆相分取HPLCにより精製した。その生成物の画分を合わせ、そして濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(8.5mg,収率15.4%)。MS, m/z (C30H38FN5O4):calcd, 551.3; found, 552.4 [M+H]。
(実施例200)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-((R)-1-ヒドロキシプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよび(R)-2-アミノプロパン-1-オールから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(26.5mg,収率49%)。MS,m/z (C29H36FN5O4): calcd, 537.3;found, 538.4 [M+H]。
(実施例201)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(2-ヒドロキシエチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよび2-アミノエタノールから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(25.3mg,収率48%)。MS,m/z (C28H34FN5O4): calcd, 523.3;found, 524.3 [M+H]。
(実施例202)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(モルホリン-4-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよびモルホリンから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(7.4mg,収率13%)。MS,m/z (C30H36FN5O4): calcd, 549.3; found, 550.4 [M+H]。
(実施例203)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよび1-メチルピペラジンから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(15.2mg,収率27%)。MS,m/z (C31H39FN6O3): calcd, 562.3;found, 563.4 [M+H]。
(実施例204)
(E)-4-フルオロ-N-(6-(モルホリノメチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよびピペラジンから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(3.8mg,収率7%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.63 (d, J=11.5 Hz, 2 H), 1.73 - 1.84 (m, 2 H), 1.95 - 2.03 (m, 2 H), 2.39(br. s., 4 H), 2.73 (br. s., 4 H), 2.79 - 2.94 (m, 2 H), 3.03 (br. s., 1 H),3.46 (br. s., 2 H), 3.51 - 3.65 (m, 9 H), 4.83 (br. s., 1 H), 7.15 (d, J=8.2Hz, 1 H), 7.24 (dd, J=8.9 Hz, 8.9 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 7.68 (s, 1H), 8.33 (dd, J=8.6, 5.8 Hz, 2 H)。MS, m/z (C30H37FN6O3):calcd, 548.3; found, 549.4 [M+H]。
(実施例205)
(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよびMeOH中1Mのアンモニアから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(19.5mg,収率40%)。MS,m/z (C26H30FN5O3): calcd, 479.2;found, 480.2 [M+H]。
(実施例206)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよび1-アミノ-2-メチルプロパン-2-オールから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(26.4mg,収率48%)。MS,m/z (C30H38FN5O4): calcd, 551.3;found, 552.4 [M+H]。
(実施例207)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(ヒドロキシカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよびヒドロキシルアミンから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(12.5mg,収率25%)。MS,m/z (C26H30FN5O4): calcd, 495.2;found, 496.2 [M+H]。
(実施例208)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(メトキシカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(モルホリノメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニルクロリドおよびO-メチルヒドロキシルアミンから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(モルホリノメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(27.4mg,収率54%)。MS,m/z (C27H32FN5O4): calcd, 509.2;found, 510.2 [M+H]。
(実施例209)
cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル。0℃に冷却した、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ヒドロキシメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(1g,2.350mmol)のDCM(25mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.858mL,11.75mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。30分後、その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(5mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。その残渣をACN(15mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(1.010g,7.05mmol)およびTEA(0.655mL,4.70mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAcと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そしてその残渣の生成物を、0%〜100%の(90:9:1のDCM/MeOH/NH4OH)/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルを白色粉末として得た(1.05g,収率81%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03 (s, 6 H), 1.09 - 1.35 (m, 3 H), 1.56 - 1.91 (m, 8 H), 2.21 - 2.29 (m,2 H), 2.53 - 2.64 (m, 2 H), 2.77 - 2.95 (m, 3 H), 3.50 (s, 2 H), 3.77 (s, 3 H),3.99 (s, 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 7.14 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.26 (dd, J=8.8 Hz,8.8 Hz, 2 H), 7.37 - 7.58 (m, 2 H), 8.26 (dd, J=8.7, 5.9 Hz, 2 H), 12.77 (s, 1H)。MS, m/z (C31H39FN4O4):calcd, 550.3; found, 551.1 [M+H]。
(実施例210)
cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸。cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチル(1.05g,1.907mmol)のMeOH(20mL)中の溶液に、1Nの水性NaOH(19.07mL,19.07mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。2日後、この反応溶液を濃縮し、そのpHを、2Nの水性HClを用いて4に調整し、そしてこの混合物を9:1のDCM/2-プロパノールで抽出した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸(1.01g,1.882mmol,収率99%)を白色粉末として得た。MS, m/z (C30H37FN4O4): calcd, 536.3; found, 537.0 [M+H]。
(実施例211)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸(100mg,0.186mmol)のDMF(3mL)中の懸濁物に、HATU(74.4mg,0.196mmol)およびDIPEA(0.036mL,0.205mmol)を添加した。この懸濁物を室温で15分間撹拌した。ピペラジン(161mg,1.863mmol)のDMF(1mL)中の溶液を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。その有機層を濃縮し、そしてその残渣をHPLC(15%〜90%のACN/0.1%のTFA)により精製した。生成物の画分を合わせ、飽和水性NaHCO3で中和し、そしてEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(67mg,収率59.5%)。MS, m/z (C34H45FN6O3):calcd, 604.3; found, 605.1 [M+H]。
(実施例212)
(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸およびジオキサン中0.5Mのアンモニアから、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(68mg,収率68%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03 (s, 6 H), 1.20 - 1.35 (m, 3 H), 1.55 - 1.78 (m, 6 H), 1.78 - 1.90 (m,2 H), 2.16 - 2.24 (m, 2 H), 2.55 (br. s., 1 H), 2.71 - 2.94 (m, 4 H), 3.50 (br.s., 2 H), 4.01 (s, 1 H), 4.76 (br. s., 1 H), 6.91 (br. s., 1 H), 7.16 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.29 (dd, J=8.9 Hz, 8.9 Hz, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1 H), 8.29 (dd, J=8.7, 6.1 Hz, 2 H), 12.73 (br. s., 1 H)。MS,m/z (C30H38FN5O3): calcd, 535.3;found, 536.1 [M+H]。
(実施例213)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(メトキシカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸およびO-メチルヒドロキシルアミン塩酸塩から、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(76mg,収率72%)。MS, m/z (C31H40FN5O4):calcd, 565.3; found, 566.1 [M+H]。
(実施例214)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロパン-2-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸および2-アミノ-2-メチルプロパン-1-オールから、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(76mg,収率72%)。MS, m/z (C34H46FN5O4):calcd, 607.3; found, 608.1 [M+H]。
(実施例215)
(E)-N-(1-(cis-4-(tert-ブチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸および2-メチルプロパン-2-アミンから、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(88mg,収率80%)。MS, m/z (C34H46FN5O3):calcd, 591.4; found, 592.1 [M+H]。
(実施例216)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペリジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸およびピペリジンから、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(80mg,収率71%)。MS, m/z (C35H46FN5O3):calcd, 603.4; found, 604.1 [M+H]。
(実施例217)
(E)-N-(1-(cis-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド二塩酸塩
工程A: 8-(cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸および3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチルから、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-(ピペラジン-1-カルボニル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(70mg,収率51%)。MS, m/z (C41H55FN6O5):calcd, 730.4; found, 731.1 [M+H]。
工程B: (E)-N-(1-(cis-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド二塩酸塩。8-(cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボニル)-3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-3-カルボン酸tert-ブチル(70mg,0.096mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、ジオキサン中4MのHCl(0.120mL,0.479mmol)を添加した。この懸濁物を室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応物を濃縮して、(E)-N-(1-(cis-4-(3,8-ジアザビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボニル)シクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド二塩酸塩を白色粉末として得た(68mg,収率101%)。MS, m/z (C36H47FN6O3.2HCl):calcd, 630.4; found, 631.2 [M+H]。
(実施例218)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-4-(5-クロロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサン-カルボキサミド。cis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(2.5g,11.33mmol)およびDIPEA(5.93mL,34.0mmol)のACN(25.2mL)中の溶液に、4-クロロ-2-フルオロ-1-ニトロベンゼン(1.988g,11.33mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を濃縮すると、多量の黄色結晶がこのフラスコ中に形成された。これらの結晶を減圧濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させて、2.5gのきれいな生成物を得た。その濾液を濃縮し、そしてその残渣を、DCM中0%〜50%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、さらに0.84gの生成物を黄色粉末として得、これを上記結晶と合わせて、cis-4-(5-クロロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサン-カルボキサミドを得た(3.33g,収率87%)。
工程B: cis-N-イソプロピル-4-(5-モルホリノ-2-ニトロフェニルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(5-クロロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(300mg,0.883mmol)のモルホリン(2mL,22.93mmol)中の懸濁物を、マイクロ波反応器内で150℃で1時間照射した。この反応混合物を水とDCMとの間で分配した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物にした。その残渣を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis-N-イソプロピル-4-(5-モルホリノ-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを黄色粉末として得た(0.38g,収率110%)。MS,m/z (C20H30N4O4): calcd, 390.2;found, 390.9 [M+H]。
工程C: cis-4-(2-アミノ-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-N-イソプロピル-4-(5-モルホリノ-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(380mg,0.973mmol)のEtOH(10mL)中の懸濁物に、ギ酸アンモニウム(614mg,9.73mmol)および10%炭素担持パラジウム(104mg,0.097mmol)を添加した。この反応物を室温で撹拌した。1時間後、この反応混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過し、濃縮し、DCMで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その残渣を濃縮し、そしてさらに精製せずに次の反応で使用した。
このcis-4-(2-アミノ-5-モルホリノフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(315mg,0.874mmol)をEtOH(5mL)に溶解させ、そしてブロモシアン(139mg,1.311mmol)を添加した。この反応物を室温で撹拌した。16時間後、この反応物をDCM(50mL)で希釈し、そして1Nの水性NaOHで洗浄した。その有機層を濃縮して、cis-4-(2-アミノ-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを淡紫色固体として得た(210mg,収率62.3%)。MS,m/z (C21H31N5O2): calcd, 385.2;found, 385.8 [M+H]。
工程D: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。TEA(0.091mL,0.654mmol)および1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-オール水和物(100mg,0.654mmol)のDCM(2mL)中の溶液に、4-フルオロベンゾイルクロリド(0.064mL,0.545mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を室温で30分間撹拌した。30分後、この懸濁物を、cis-4-(2-アミノ-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(210mg,0.545mmol)のDCM(5mL)中の溶液に添加した。この反応物を室温で撹拌した。3日後、この反応混合物を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜10%のMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを灰色粉末として得た(95mg,収率34.4%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.57 (s, 1 H), 8.29 (dd, J =6.1, 8.8 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 8.7Hz, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.8 Hz, 8.8 Hz, 2 H), 6.87, (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.94(brs, 1 H), 3.90-3.99 (m, 1 H), 3.78 (t, J = 4.7 Hz, 4 H), 3.18 (t, J = 4.8 Hz,4 H), 2.74-2.84 (m, 2 H), 2.55 (brs, 1 H), 2.03 - 2.11 (m, 2 H), 1.67-1.78 (m,2 H), 1.54 - 1.63 (m, 2 H), 1.10 (d, J = 6.5 Hz, 6 H)。MS,m/z (C28H34FN5O3): calcd, 507.3;found, 507.9 [M+H]。
(実施例219)
(E)-N-(6-クロロ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A: cis-4-(2-アミノ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(5-クロロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(2.27g,6.68mmol)のEtOH(66.8mL)中の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(6.03g,26.7mmol)を添加した。この反応物を80℃で90分間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をEtOAcと1Nの水性NaOHとの間で分配した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。このcis-4-(2-アミノ-5-クロロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド中間体(2.07g,6.68mmol)をEtOH(20mL)に溶解させ、そしてブロモシアン(1.061g,10.02mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、この反応物を200mLのDCMで希釈し、そして1Nの水性NaOHで洗浄した。その有機層を濃縮して、cis-4-(2-アミノ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(2.77g,収率124%)を褐色油状物として得た。MS, m/z (C17H23ClN4O):calcd, 334.2; found, 334.8 [M+H]。
工程B: (E)-N-(6-クロロ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-6-クロロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドおよび4-フルオロベンゾイルクロリドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(0.87g,収率28%)。MS,m/z (C24H26ClFN4O2): calcd, 456.2;found, 456.9 [M+H]。
(実施例220)
(E)-4-フルオロ-N-(6-フルオロ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-4-(5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサン-カルボキサミド。cis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(0.1g,0.453mmol)およびDIPEA(0.237mL,1.359mmol)のACN(3mL)中の溶液に、2,4-ジフルオロ-1-ニトロベンゼン(0.072g,0.453mmol)を添加した。この反応物を80℃で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを黄色粉末として得た(0.123g,収率84%)。
工程B: (E)-4-フルオロ-N-(6-フルオロ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)-シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-4-(5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(123mg,0.380mmol)のEtOH(5mL)中の溶液に、ギ酸アンモニウム(240mg,3.80mmol)および10%炭素担持パラジウム(40.5mg,0.038mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過し(MeOHで洗浄した)、濃縮し、そしてDCM(10mL)に再溶解させた。この溶液を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、cis-4-(2-アミノ-5-フルオロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを紫色油状物として得、これは静置すると結晶化した。このジアミンをTHF(5mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、そしてイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル(97mg,0.534mmol)を添加した。この反応物を0℃で15分間撹拌し、次いでDIPEA(0.100mL,0.573mmol)およびEDC(110mg,0.573mmol)を添加し、そしてこの反応物を60℃で1時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(6-フルオロ-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た(137mg,収率81%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.55 - 1.80 (m, 4 H), 2.04 - 2.12 (m, 2 H), 2.53(br. s., 1 H), 2.68 - 2.82 (m, 2 H), 3.94 - 4.08 (m, 1 H), 4.86 (br. s., 1 H),7.02 - 7.12 (m, 1 H), 7.25 (dd, J = 8.9 Hz, 8.9 Hz, 2 H), 7.53 (dd, J = 8.8,4.9 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J = 9.5, 1.9 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.32(dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 2 H), 12.82 (s, 1 H)。MS, m/z (C24H26F2N4O2):calcd, 440.2; found, 440.7 [M+H]。
(実施例221)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド。水素化ナトリウム(70.6mg,2.94mmol)および1H-1,2,4-トリアゾール(203mg,2.94mmol)のNMP(1mL)中の懸濁物に、cis-4-(5-クロロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(100mg,0.294mmol)を添加した。得られた懸濁物をマイクロ波反応器内で150℃で1時間照射した。この反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。その水層をEtOAc(2回)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、黄色油状物を得、これは静置すると結晶化して、cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを黄色固体としてを与えた(100mg,収率91%)。
工程B: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)フェニルアミノ)-シクロヘキサンカルボキサミド(100mg,0.269mmol)のEtOH(3mL)中の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(242mg,1.074mmol)を添加した。この反応物を80℃で撹拌した。3時間後、さらに4当量の塩化スズ(II)二水和物(242mg,1.074mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃でさらに3時間、次いで室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣をEtOAcと1Nの水性水酸化ナトリウムとの間で分配した。その水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。このジアミンをTHF(3mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、そしてイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル(53.5mg,0.296mmol)を添加した。この反応物を0℃で30分間撹拌し、次いでDIPEA(0.070mL,0.403mmol)およびEDC(77mg,0.403mmol)を添加し、そしてこの反応物を60℃で1時間撹拌した。その残渣物質を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そして2DCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(1H-1,2,4-トリアゾール-1-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た(44mg,収率33.5%)。MS, m/z (C26H28FN7O2):Calc’d, 489.2; found,489.9 [M+H]。
(実施例222)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-N-イソプロピル-4-(2-モルホリノ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミド。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(100mg,0.293mmol)およびモルホリン(0.256mL,2.93mmol)の2-プロパノール(1mL)中の懸濁物を、マイクロ波中150℃で1時間照射した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis-N-イソプロピル-4-(2-モルホリノ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを黄色粉末として得た(121mg,定量的収率)。MS,m/z (C19H29N5O4): Calcd, 508.3;found, 509.1 [M+H]。
工程B: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-N-イソプロピル-4-(2-モルホリノ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(121mg,0.309mmol)の、EtOH(5mL)およびEtOAc(3mL)中の溶液に、10%炭素担持パラジウム(32.9mg,0.031mmol)を添加した。この反応物を水素雰囲気下(H2バルーン)室温で撹拌した。3時間後、この反応混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過し(MeOHおよびDCMで洗浄した)、そして濃縮して、cis-4-(5-アミノ-2-モルホリノピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサン-カルボキサミドを暗色油状物として得た。このジアミンをTHF(3mL)に溶解させ、そしてイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル(61.8mg,0.341mmol)を添加した。この反応物を0℃で15分間撹拌し、次いでEDC(89mg,0.465mmol)およびDIPEA(0.081mL,0.465mmol)を添加した。この反応物を60℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてシリカゲルのプラグに吸着させた。その残渣を、DCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを淡黄色粉末として得た(38mg,収率24.11%)。MS, m/z (C27H33FN6O3):calcd, 508.3; found, 509.1 [M+H]。
(実施例223)
N-((2E)-6-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1-(cis-4-((1-メチルエチル)カルバモイル)シクロヘキシル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A: cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(100mg,0.293mmol)およびチオモルホリン-1,1-ジオキシド(198mg,1.467mmol)の2-プロパノール(1mL)中の懸濁物を、マイクロ波中170℃で90分間照射した。この反応混合物を濃縮し、シリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを黄色粉末として得た(112mg,収率87%)。MS,m/z (C19H29N5O5S): Calcd, 439.2;found, 440.1 [M+H]。
工程B: N-((2E)-6-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)-1-(cis-4-((1-メチルエチル)カルバモイル)シクロヘキシル)-1,3-ジヒドロ-2H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(5-ニトロ-2-(1,1-ジオキシド-4-チオモルホリニル)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して2工程で、淡黄色粉末として調製した(24mg,収率17%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.52 - 1.81 (m, 4 H), 1.93 - 2.12 (m, 2 H), 2.54(br. s., 1 H), 2.73 - 2.90 (m, 2 H), 3.12 (br. s., 4 H), 3.92 - 4.07 (m, 1 H),4.14 (br. s., 4 H), 4.87 (br. s., 1 H), 7.20 - 7.32 (m, 2 H), 7.50 (s, 1 H),7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.89 - 7.99 (m, 1 H), 8.30 (br. s., 2 H), 12.61 (br.s., 1 H)。MS, m/z (C27H33FN6O4S):calcd, 556.2; found, 557.1 [M+H]。
(実施例224)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(4-(メチルスルホニル)-ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-N-イソプロピル-4-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(2-モルホリノ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、黄色粉末として調製した(133mg,収率97%)。MS,m/z (C20H32N6O5S): calcd, 468.2;found, 468.9 [M+H]。
工程B: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(2-(4-(メチルスルホニル)ピペラジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、2工程で調製した(125mg,収率76%)。MS,m/z (C28H36FN7O4S): calcd, 585.2;found, 585.9 [M+H]。
(実施例225)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-N-イソプロピル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(2-モルホリノ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して調製し、cis-N-イソプロピル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを黄色粉末として得た(123mg,定量的収率)。MS,m/z (C20H32N6O3): calcd, 404.2;found, 405.0 [M+H]。
工程B: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(4-メチルピペラジン-1-イル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、2工程で調製した(139mg,収率88%)。MS,m/z (C28H36FN7O2): calcd, 521.3;found, 522.0 [M+H]。
(実施例226)
(E)-4-フルオロ-N-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: cis-4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(2-モルホリノ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミドの調製と類似の方法を使用して調製した。その生成物を黄色粉末として得た(90mg,収率78%)。MS, m/z (C19H31N5O4):calcd, 393.2; found, 394.2 [M+H]。
工程B: (E)-4-フルオロ-N-(6-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(cis-4-(2-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピルアミノ)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、2工程で調製した(32mg,収率27.4%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6 H), 1.17 (s, 6 H), 1.55 - 1.77 (m, 4 H), 2.03 - 2.11(m, 2 H), 2.53 - 2.56 (m, 1 H), 2.70 - 2.81 (m, 2 H), 3.19 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.92 - 4.08 (m, 1 H), 4.65 (s, 1 H), 4.74 (br. s., 1 H), 5.80 (t, J = 5.8Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 7.24 (dd, J = 8.9 Hz, 8.9 Hz, 2 H), 7.71 (d, J = 8.0Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H), 8.29 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 2 H), 12.48 (s, 1 H)。MS,m/z (C27H35FN6O3): calcd, 510.3;found, 511.2 [M+H]。
(実施例227)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)イソブチルアミド塩酸塩。cis-4-アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(500mg,2.333mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、イソ酪酸無水物(0.407mL,2.450mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。16時間後、ジオキサン中4MのHCl(2.333mL,9.33mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で一晩撹拌した。生じた白色沈殿物を減圧濾過により集め、そして減圧中で乾燥させて、N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)イソブチルアミド塩酸塩をオフホワイトの粉末として得た(508mg,収率99%)。
工程B: N-(cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシル)-イソブチルアミド。N-(cis-4-アミノシクロヘキシル)イソブチルアミド塩酸塩(200mg,0.906mmol)およびDIPEA(0.432mL,2.471mmol)のACN(2mL)中の懸濁物に、(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(141mg,0.824mmol)を添加した。この反応物を80℃で一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてその残渣を、DCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシル)イソブチルアミドを橙色泡状物として得た(176mg,収率63.7%)。MS,m/z (C17H25N3O4): calcd, 335.2;found, 336.0 [M+H]。
工程C: (E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。所望の化合物を、N-(cis-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシル)イソブチルアミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、2工程で調製した(75mg,収率63.3%)。MS, m/z (C25H29FN4O3):calcd, 452.2; found, 453.0 [M+H]。
工程D: (E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(75mg,0.166mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.060mL,0.829mmol)を滴下により添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌した。30分後、その溶媒を除去し、そしてその残渣をACN(5mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。その残渣をACN(3mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、そして2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(95mg,0.663mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を濃縮し、そしてEtOAcと水との間で分配した。その有機層を濃縮し、そしてその残渣を、DCM中0%〜100%の(90:9:1のDCM/MeOH/NH4OH)で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(30mg,収率31.3%)。MS, m/z (C33H44FN5O3):calcd, 577.3; found, 578.1 [M+H]。
(実施例228)
(E)-3-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドおよび2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オールから、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(58mg,収率46.4%)。MS, m/z (C33H44FN5O3):calcd, 577.3; found, 578.1 [M+H]。
(実施例229)
(E)-N-(1-(trans-4-アセトアミドシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A: N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩。trans-4-アミノシクロヘキシルカルバミン酸tert-ブチル(500mg,2.333mmol)のDCM(20mL)中の溶液に、無水酢酸(0.231mL,2.450mmol)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌した。16時間後、ジオキサン中4MのHCl(2.333mL,9.33mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で3日間撹拌した。得られた白色固体を減圧濾過により集め、そして減圧中で乾燥させて、N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩を白色粉末として得た(0.49g,収率109%)。
工程B: N-(trans-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシル)-アセトアミド。N-(trans-4-アミノシクロヘキシル)アセトアミド塩酸塩(200mg,1.038mmol)およびDIPEA(0.494mL,2.83mmol)のACN(2mL)中の懸濁物に、(3-フルオロ-4-ニトロフェニル)メタノール(161mg,0.944mmol)を添加した。得られた混合物を80℃で一晩撹拌した。16時間後、この反応物を濃縮し、そしてその残渣を、DCM中0%〜10%のMeOHで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、N-(trans-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシル)アセトアミドを黄色粉末として得た(50mg,収率17.24%)。MS, m/z (C15H21N3O4):calcd, 307.2; found, 308.1 [M+H]。
工程C: (E)-N-(1-(trans-4-アセトアミドシクロヘキシル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、N-(trans-4-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキシル)-アセトアミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-モルホリノ-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、2工程で調製した(41mg,収率53.6%)。MS, m/z (C23H25FN4O3):calcd, 424.2; found, 425.1 [M+H]。
工程D: (E)-N-(1-(trans-4-アセトアミドシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、(E)-N-(1-(trans-4-アセトアミドシクロヘキシル)-6-(ヒドロキシメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドおよび2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オールから、(E)-4-フルオロ-N-(6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1-(cis-4-イソブチルアミドシクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した(11mg,収率20.7%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.02 (s, 6 H), 1.13 - 1.30 (m, 5 H), 1.40 - 1.54 (m, 2 H), 1.60 - 1.68 (m,2 H), 1.76 - 1.91 (m, 7 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.85 - 2.94 (m, 2 H), 3.53(s, 2 H), 3.82 (br. s., 1 H), 3.99 (s, 1 H), 4.83 (br. s., 1 H), 7.16 (d, J =7.3 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 8.9 Hz, 8.9 Hz, 2 H), 7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1 H),7.60 (s, 1 H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 8.20 - 8.29 (m, 2 H), 12.76 (br. s.,1 H)。MS, m/z (C31H40FN5O3):calcd, 549.3; found, 550.2 [M+H]。
(実施例230)
(E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: 3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸tert-ブチル。5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3,7(8H)-ジカルボン酸7-tert-ブチル3-エチル(0.9g,3.04mmol)のTHF(20mL)中の溶液に、0℃で、ジエチルエーテル中3Mのメチルマグネシウムヨージド(3.04mL,9.11mmol)を滴下により添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応を飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を濃縮して、3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸tert-ブチルを白色粉末として得た(0.4g,収率46.6%)。
工程B: 2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オール二塩酸塩。3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-カルボン酸tert-ブチル(0.40g,1.417mmol)のDCM(10mL)中の溶液に、0℃で、ジエチルエーテル中2MのHCl(3.54mL,7.08mmol)を滴下により添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。16時間後、その白色沈殿物を減圧濾過により集め、エーテルで洗浄し、そして減圧中で乾燥させた。その残渣を1,4-ジオキサン(10mL)中に再懸濁させ、そしてジオキサン中4MのHCl(1.78mL,7.08mmol)を添加した。この混合物を60℃まで加熱し、そして一晩激しく撹拌した。16時間後、この懸濁物を濃縮して白色粉末にし、そして減圧中で乾燥させて、2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オール二塩酸塩を得た(0.373g,収率103%)。
工程C: (E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。0℃に冷却した、(E)-4-フルオロ-N-(6-(ヒドロキシメチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(100mg,0.221mmol)のDCM(5mL)中の溶液に、塩化チオニル(0.081mL,1.105mmol)を滴下により添加し、そしてこの反応物を0℃で30分間撹拌した。30分後、その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をACN(2mL)中に懸濁させ、そして再度濃縮して、残留塩化チオニルを除去した。その残渣を、2-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-3-イル)プロパン-2-オール二塩酸塩(169mg,0.663mmol)および炭酸カリウム(244mg,1.768mmol)の、4mLのDMF中の懸濁物に添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。その水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、そして濃縮して褐色油状物にした。その残渣をHPLC(ACN中0.1%のNH4OH/水)により精製して、(E)-4-フルオロ-N-(6-((3-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-5,6-ジヒドロ-[1,2,4]トリアゾロ[4,3-a]ピラジン-7(8H)-イル)メチル)-1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを白色粉末として得た(13mg,収率9.54%)。MS, m/z (C33H41FN8O3):calcd, 616.3; found, 617.4 [M+H]。
(実施例231)
(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド
工程A: 2-(1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール。3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド(0.5g,2.96mmol)および2-(ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(0.466g,3.25mmol)のDCM(25mL)中の溶液に、AcOH(0.017mL,0.296mmol)およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(0.689g,3.25mmol)を添加し、そしてこの反応物を室温で1時間撹拌した。1時間後、この反応を、1Nの水性NaOH(15mL)の添加によりクエンチし、そして層を分離した。その水層をDCMで抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣生成物をシリカゲルのプラグに吸着させ、そしてDCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、2-(1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オールを黄色油状物として得た(0.75g,収率86%)。
工程B: cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸。cis-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(0.199g,1.392mmol)およびDIPEA(0.553mL,3.16mmol)のACN(5mL)中の懸濁物に、2-(1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(0.375g,1.265mmol)を添加した。この反応物を75℃で撹拌した。48時間後、この反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈しそしてDCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸を橙色粉末として得た(0.76g,収率143%)。
工程C: cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.53g,1.263mmol)のDMF(7mL)中の溶液に、CDI(0.410g,2.53mmol)および水性水酸化アンモニウム(100μL,2.53mmol)を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を水とDCMとの間で分配し、そしてその水層をDCMで抽出した。合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、0%〜100%の(90:9:1のDCM/MeOH/NH4OH)/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミドを橙色泡状物として得た(0.213g,収率40.3%)。MS,m/z (C22H34FN4O4): calcd, 418.3;found, 419.1 [M+H]。
工程D: (E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド。cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(213mg,0.509mmol)のEtOH(5mL)中の溶液に、10%炭素担持パラジウム(54.2mg,0.051mmol)を添加した。水素バルーンをその容器に取り付け、そしてこの反応物を水素雰囲気下室温で激しく撹拌した。2時間後、この反応混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過し(1:1のMeOH/DCMで洗浄した)、cis-4-(2-アミノ-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを暗色油状物として得た。
このジアミンをTHF(3mL)に溶解させ、0℃まで冷却し、そしてイソチオシアン酸3-フルオロベンゾイル(56.0mg,0.309mmol)を添加した。この反応物を0℃で15分間撹拌し、次いでEDC(74.0mg,0.386mmol)およびDIPEA(0.067mL,0.386mmol)を添加し、そしてこの反応物を60℃で2時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、そしてDCMと水との間で分配した。その有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、そしてその残渣を、DCM中0%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドをオフホワイトの粉末として得た(75mg,収率54.4%)。MS, m/z (C30H38FN5O3):calcd, 535.3; found, 536.1 [M+H]。
(実施例232)
(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A: イソチオシアン酸3-(N-アリルスルファモイル)ベンゾイル。3-(N-アリルスルファモイル)安息香酸(2g,8.29mmol)の1,2-ジクロロエタン(25mL)中の懸濁物に、塩化チオニル(1.271mL,17.41mmol)を滴下により添加した。この懸濁物を80℃で2時間撹拌した。2時間後、この反応混合物を濃縮してオフホワイトの固体にした。この固体を25mLのアセトンに再溶解させ、そしてイソチオシアン酸カリウム(0.967g,9.95mmol)を添加した。添加すると即座に、沈殿物が形成された。この反応物を50℃撹拌した。2時間後、この反応物を濾過し、濃縮し、そしてシリカゲルプレカラムに吸着させた。その残渣を、ヘキサン中20%〜100%のEtOAcで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、イソチオシアン酸3-(N-アリルスルファモイル)ベンゾイルをオフホワイトの固体として得た(0.71g,収率30.3%)。MS,m/z (C11H10N2O3S2):calcd, 282.0; found, 282.9 [M+H]。
工程B: (E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミドおよびイソチオシアン酸3-(N-アリルスルファモイル)ベンゾイルから、(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドの調製のために使用した方法と類似の方法を使用して調製した(75mg,収率46%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03 (br. s., 6 H), 1.24 (br. s., 3 H), 1.56 - 1.78 (m, 6 H), 1.85 (br. s.,2 H), 2.13 - 2.27 (m, 2 H), 2.59 (br. s., 1 H), 2.69 - 3.04 (m, 4 H), 3.48 (br.s., 4 H), 4.02 (br. s., 1 H), 4.79 (br. s., 1 H), 5.03 (d, J = 11.1 Hz, 1 H),5.16 (d, J = 17.5 Hz, 1 H), 5.62 - 5.78 (m, 1 H), 6.87 (br. s., 1 H), 7.20 (br.s., 1 H), 7.39 - 7.64 (m, 3 H), 7.69 - 7.79 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.09 (br. s., 1 H), 8.45 - 8.68 (m, 2 H), 12.81 (br. s., 1 H)。MS,m/z (C33H44N6O5S): calcd, 636.3;found, 636.9 [M+H]。
(実施例233)
(E)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A: trans-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸。trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(0.199g,1.392mmol)およびDIPEA(0.553mL,3.16mmol)のACN(5mL)中の懸濁物に、2-(1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)ピペリジン-4-イル)プロパン-2-オール(0.375g,1.265mmol)を添加した。この反応物を75℃撹拌した。48時間後、この反応混合物を濃縮し、水(10mL)で希釈し、そしてDCMおよびEtOAcで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、trans-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.524g,1.249mmol,収率99%)を橙色粉末として得た。
工程B: trans-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。trans-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸(0.53g,1.263mmol)のDMF(5mL)中の溶液に、CDI(0.410g,2.53mmol)を添加した。この反応物を室温で1時間撹拌し、次いで濃水性水酸化アンモニウム(0.098mL,2.53mmol)を添加し、そしてこの反応物を一晩撹拌した。16時間後、この反応混合物を水とEtOAcとの間で分配した。その水層をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機層を水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。その残渣を、50%〜100%の(90:9:1のDCM/MeOH/NH4OH)/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、trans-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを橙色粉末として得た(0.39g,収率73.8%)。MS,m/z (C22H34FN4O4): calcd, 418.3;found, 419.1 [M+H]。
工程C: (E)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、trans-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミドから、(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、2工程で調製した(75mg,収率45%)。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03 (s, 6 H), 1.15 - 1.33 (m, 3 H), 1.59 - 1.73 (m, 5 H), 1.80 - 1.93 (m,4 H), 1.96 - 2.04 (m, 2 H), 2.30 - 2.47 (m, 3 H), 2.91 (br. s., 2 H), 3.53 (br.s., 2 H), 4.78 (br. s., 1 H), 6.77 (br. s., 1 H), 7.14 - 7.21 (m, 1 H), 7.25 -7.34 (m, 3 H), 7.46 - 7.59 (m, 2 H), 8.27 (dd, J = 8.5, 5.9 Hz, 2 H), 12.77(br. s., 1 H)。MS, m/z (C30H38FN5O3):calcd, 535.3; found, 536.1 [M+H]。
(実施例234)
(E)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミド。表題化合物を、trans-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミドから、(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した(75mg,45%)。MS, m/z (C30H38FN5O3):calcd, 535.3; found, 536.1 [M+H]。
(実施例235)
(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、trans-4-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサン-カルボキサミドから、(E)-N-(1-(cis-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドの調製と類似の方法を使用して、2工程で調製した(69mg,収率35%)。MS, m/z (C30H38FN5O3):calcd, 636.3; found, 636.9 [M+H]。
(実施例236)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A:cis-N-イソプロピル-4-(2-(メチルスルホニル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.100g,0.293mmol)のDMF(0.6mL)中の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.042g,0.352mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で2時間加熱した。この反応を2回行い、そしてその混合物を合わせ、そして減圧下で濃縮し、そしてその黄色残渣を、0%〜80%の9:1のDCM/MeOH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、cis-N-イソプロピル-4-(2-(メチルスルホニル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを黄色固体として得た。MS (ESI pos. ion) m/z: 385.0 [M+H]。
工程B:cis-4-(5-アミノ-2-(メチルスルホニル)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-N-イソプロピル-4-(2-(メチルスルホニル)-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(0.177g,0.460mmol)のMeOH(2mL)中の溶液に、無水塩化スズ(II)(0.349g,1.842mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で3時間加熱し、そして減圧下で濃縮した。得られた残渣をEtOAcに溶解させ、そして1Nの水性NaOH、続いてブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、0%〜100%の90/10/1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(5-アミノ-2-(メチルスルホニル)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを得た(0.150g,収率92%)。MS (ESI pos. ion) m/z: 355.2 [M+H]。
工程C:(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。cis-4-(5-アミノ-2-(メチルスルホニル)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.069g,0.195mmol)のTHF(0.5mL)中の溶液を0℃まで冷却し、そしてイソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル(0.053g,0.292mmol)をTHF溶液として添加した。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで20℃まで温め、そして1時間撹拌した。この混合物にDIPEA(0.051mL,0.292mmol)およびEDC(0.056g,0.292mmol)を添加し、そしてこの反応物を60℃で1時間加熱した。この反応混合物をDCMで希釈し、次いで水およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。そのサンプルを、0%〜70%の90/10/1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、不純な生成物を淡黄色固体として得た。その不純な物質を、90/10/1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出する分取TLCによりさらに精製して、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドを薄黄色固体として得た(0.046g,収率47.1%)。MS,m/z (C24H28FN5O4S); Calcd, 501.58;found 502.2 [M+H]。
(実施例237)
1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルカルバミン酸メチル
工程A: 1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)ピペリジン。3-フルオロ-4-ニトロベンズアルデヒド(4.85g,28.7mmol)、ピペリジン(3.12mL,31.5mmol)および20滴のAcOHの、DCM中の混合物に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(6.69g,31.5mmol)を添加し、そして得られた懸濁物を室温で30分間撹拌した。この反応物を2Nの水性NaOHで塩基性にし、そしてDCMで抽出した。その有機層をブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧中で濃縮して、赤色油状物を得た。その残渣油状物を、ヘキサン中0%〜100%のEtOAcで溶出するMPLCにより精製して、1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)ピペリジン(3.98g,16.70mmol,収率58.2%)を橙色油状物として得た。
工程B:cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-アミノ-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド塩酸塩(1.734g,7.86mmol)をACN(4.09mL,6.55mmol)中に懸濁させ、そしてDIPEA(1.144mL,6.55mmol)を添加した。室温で10分間撹拌した後に、この溶液を、1-(3-フルオロ-4-ニトロベンジル)ピペリジン(1.56g,6.55mmol)の、ACN(8.73mL)およびDIPEA(2.287mL,13.10mmol)中の溶液に添加した。この反応物を3日間加熱還流した。この反応物を水およびDCMで希釈し、そして層を分離した。その有機層をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、生成物を暗赤色固体として得た。その残渣をHPLC(100%の90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHで溶出した)により精製して、cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを橙赤色固体として得た。
工程C: 4-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。丸底フラスコに、cis-N-イソプロピル-4-(2-ニトロ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(1.400g,3.48mmol)を窒素下で添加した。炭素担持パラジウム(0.370g,0.348mmol)を添加し、続いてEtOH(28.3mL)をシリンジを介して添加した。この反応物にギ酸アンモニウム(2.193g,34.8mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過し、濃縮し、そして90:10:1のDCM:MeOH:NH4OHおよび水で希釈した。層を分離し、そしてその水層をさらに1回洗浄した。その有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、cis-4-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(1.18g,3.17mmol,収率91%)を暗赤色固体として得た。
工程D:1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルカルバミン酸メチル。cis-4-(2-アミノ-5-(ピペリジン-1-イルメチル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.300g,0.805mmol)のMeOH(4.5mL)中の溶液に、1,3-ビス(メトキシカルボニル)-2-メチル-2-チオプソイド尿素(0.166g,0.805mmol)およびp-トルエンスルホン酸一水和物(0.168g,0.886mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で2時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。その残渣をDCMに溶解させ、そして飽和水性NaHCO3で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、0%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イルカルバミン酸メチルを得た(0.239g,収率65.1%)。MS, m/z (C25H37N5O3);calcd, 455.59; found 456.2[M+H]。1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (d, J=6.55 Hz, 6 H) 1.38 - 1.49 (m, 2 H) 1.52 - 1.67 (m, 4 H)1.67 - 1.85 (m, 6 H) 2.10 - 2.20 (m, 2 H) 2.34 - 2.51 (m, 4 H) 2.58 - 2.73 (m,2 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.79 (s, 3 H) 4.20 (dt, J=13.70, 6.70 Hz, 1 H) 4.86(tt, J=12.79, 4.47 Hz, 1 H) 5.34 (br. d, J=7.20 Hz, 1 H) 7.13 - 7.25 (m, 2 H)7.61 (br. s., 1 H) 11.29 (br. s., 1 H)。
(実施例238)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A:cis-N-イソプロピル-4-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.100g,0.309mmol)のDMF(0.55mL)中の溶液に、メタンスルフィン酸ナトリウム(0.045g,0.371mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を100℃で2時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮し、そして0%〜70%の9:1のDCM/MeOHで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、cis-N-イソプロピル-4-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを明橙色固体として得た(0.124g,収率105%)。MS(ESI pos. ion) m/z: 384.0 [M+H]。
工程B: cis-4-(2-アミノ-5-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。cis-N-イソプロピル-4-(5-(メチルスルホニル)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(0.120g,0.313mmol)のMeOH(1.2mL)中の溶液に、5%のPd/C(0.067g,0.031mmol)およびギ酸アンモニウム(0.154mL,3.13mmol)を添加した(発熱)。この反応混合物を20℃で1時間撹拌し、次いでこの混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤で濾過し、MeOHで洗浄した。その濾液を減圧下で濃縮し、そして残った残渣をDCMに溶解させ、次いで水で洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、0%〜80%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、cis-4-(2-アミノ-5-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドを薄黄色油状物として得た(0.107g,収率97%)。MS (ESI pos. ion) m/z: 354.2[M+H]。
工程C:(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-5-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドから、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、オフホワイトの固体として調製した(0.111g,収率75%)。MS, m/z (C25H29FN4O4S):calcd, 500.59; found 501.2 [M+H]。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.09 (d,J=6.55 Hz, 6 H) 1.62 - 1.81 (m, 4 H) 2.14 (m, J=13.10 Hz, 2 H) 2.51 - 2.57 (m,2 H) 2.75 - 2.91 (m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 3.99 - 4.10 (m, 1 H) 4.72 - 4.88 (m, 1H) 7.22 - 7.29 (m, 2 H) 7.64 (d, J=7.73 Hz, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H) 8.23 -8.27 (m, 1 H) 8.32 - 8.40 (m, 2 H) 13.04 (br. s, 1 H). 1HNMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.09 (d, J=6.55 Hz,6 H) 1.62 - 1.81 (m, 4 H) 2.09 - 2.19 (m, 2 H) 2.51 - 2.57 (m, 2 H) 2.75 - 2.91(m, 2 H) 3.28 (s, 3 H) 4.05 (sxt, J=6.94 Hz, 1 H) 4.72 - 4.88 (m, 1 H) 7.25 (s,2 H) 7.64 (d, J=7.73 Hz, 1 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H) 8.23 - 8.27 (m, 1 H) 8.32 -8.40 (m, 2 H) 13.04 (br. s, 1 H)。
(実施例239)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(チオモルホリン1,1-ジオキシド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A:cis-N-イソプロピル-4-(5-(チオモルホリン1,1-ジオキシド)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。cis-4-(5-フルオロ-2-ニトロフェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.100g,0.309mmol)のNMP(0.5mL)中の溶液に、チオモルホリン1,1-ジオキシド(0.209g,1.546mmol)を添加し、そしてこの反応混合物を200℃で、マイクロ波反応器中で2.5時間照射した。この混合物をEtOAcで希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、そしてその有機層を減圧下で濃縮した。そのサンプルを、0%〜70%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、cis-N-イソプロピル-4-(5-(チオモルホリン1,1-ジオキシド)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドを橙色油状物として得た(0.044g,収率32.4%)。MS (ESI pos. ion) m/z: 439.2 [M+H]。
工程B: cis-4-(2-アミノ-5-(チオモルホリン1,1-ジオキシド)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-N-イソプロピル-4-(5-(チオモルホリン1,1-ジオキシド)-2-ニトロフェニルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミドから、cis-4-(2-アミノ-5-(メチルスルホニル)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、紫色樹状物として調製した(25mg)。MS (ESI pos. ion) m/z: 409.2 [M+H]。
工程C: (E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(チオモルホリン1,1-ジオキシド)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、cis-4-(2-アミノ-5-(チオモルホリン1,1-ジオキシド)フェニルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミド(0.025g,0.061mmol)から、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、淡黄色固体として調製した。MS m/z (C28H34FN5O4S),calcd 555.67; found 556.2 [M+H]。
(実施例240)
(E)-N-(1-(trans-3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)シクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A: メタンスルホン酸3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)シクロブチル。3-ヒドロキシ-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(WO 2007/060484)(10.996g,63.1mmol)の、乾燥DCM(100mL)およびピリジン(20.59mL,252mmol)中の溶液に、メタンスルホニルクロリド(4.88mL,63.1mmol)を(撹拌しながら、氷水浴中で冷却しながら)添加した。この混合物を室温で25時間撹拌した。その溶媒を減圧で除去し、そしてその残渣をEtOAcと水性NaHCO3との間で分配した。その有機相を水性NaHCO3で洗浄し、そして減圧で濃縮した。その残渣を、シリカゲルのショートパッドに通して溶出した(溶出液30%〜50%のEtOAc/ヘキサン)。その溶媒を除去し、そして得られた油状物をトルエンから、ヘキサンで希釈して結晶化させて、表題化合物を幾何異性体の3:1の混合物(NMRにより確認した)として得た。
工程B:3-アジド-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル。メタンスルホン酸3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)シクロブチル(4.008g,15.89mmol)の乾燥DMF(20mL)中の溶液に、アジ化ナトリウム(2.066g,31.8mmol)を添加し、そしてこの混合物を油浴中90℃で48時間、N2雰囲気下で撹拌した。この反応物をEtOAcおよび水で希釈し、そして層を分離した。その有機層を水で洗浄し、そして減圧下で濃縮した。その残渣を、40%のEtOAc/ヘキサンで溶出してシリカゲルでクロマトグラフィーにより分離し、表題化合物(幾何異性体の3:1の混合物)を無色油状物として得た。m/z200 MH+。
工程C:3-アミノ-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル。3-アジド-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(3.375g,16.94mmol)の、THF(30mL)および水(8mL)中の溶液に、トリフェニルホスフィン(5.33g,20.33mmol)を、氷水浴中で冷却および撹拌しながら添加した。この混合物を室温で一晩撹拌した。この反応物を1Nの水性HClおよびEtOAcで希釈した。この酸性の水層を分離して取っておいた。その有機層を水で洗浄し、次いで合わせた水層をEtOAcで洗浄し、そして6Nの水性NaOHの添加により塩基性にした。生成物のアミンをEtOAcで抽出した。その有機相を濃縮して、表題化合物を無色油状物として、幾何異性体の3:1の混合物として得、これを減圧下で乾燥させ、そしてさらに精製せずに使用した。
工程D:cis-3-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリルおよびtrans-3-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(2.39g,12.38mmol)のACN(20mL)中の懸濁物に、DIPEA(4.33mL,24.77mmol)および3-アミノ-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(2.252g,13.00mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で8時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残った残渣をDCMに溶解させ、次いで水およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、0%〜70%のEtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマーの混合物を橙色の泡状物/固体として得た。これらのジアステレオマーを、0%〜100%のEtOAc/ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより分離して、少ない方のジアステレオマーを金色固体として得、これをNOE実験に基づいて、trans-3-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリルに帰属した(0.618g,収率15.13%)。MS (ESI pos. ion) m/z: 330.0 [M+H]。1.56gの多い方のジアステレオマーもまた、金色固体として得、これをNOE実験に基づいて、cis-3-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリルに帰属した(1.56g,収率38.2%)。MS(ESI pos. ion) m/z: 330.0 [M+H]。
工程E: trans-3-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル。trans-3-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(0.150g,0.455mmol)のトルエン(3mL)中の溶液に、1-ピペリジンエタノール(0.300mL,2.275mmol)、18-クラウン-6(0.180g,0.682mmol)および炭酸セシウム(0.445g,1.365mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で一晩加熱した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。そのサンプルを、0%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、161mgの不純な生成物を橙赤色油状物として得た。この不純なサンプルを、0%〜80%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによりさらに精製して、trans-3-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(0.134g,収率69.7%)を暗橙色油状物として得た。MS (ESI pos. ion) m/z: 423.2 [M+H]。
工程F: trans-3-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル。trans-3-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(0.131g,0.310mmol)のMeOH(1.2mL)中の溶液に、無水塩化スズ(II)(0.235g,1.240mmol)を添加した。この反応混合物を80℃で2時間加熱した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、そして残った残渣をDCMに溶解させ、そして1Nの水性NaOH、続いてブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。そのサンプルを、20%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、trans-3-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(0.091g,収率74.8%)を赤色油状物として得た。MS (ESI pos. ion) m/z: 393.3 [M+H]。
工程G:(E)-N-(1-(trans-3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)シクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。trans-3-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-1-(ピリジン-2-イル)シクロブタンカルボニトリル(0.088g,0.224mmol)をTHF(1.2mL)に溶解させ、そして0℃まで冷却した。イソチオシアン酸4-フルオロベンゾイル(0.045g,0.247mmol)をTHF溶液として添加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、20℃まで温め、そして1時間撹拌した。DIPEA(0.047mL,0.269mmol)およびEDC(0.052g,0.269mmol)をこの反応混合物に添加し、そしてこの反応物を60℃で1時間加熱した。この反応混合物をDCMで希釈し、そして水およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮した。その残渣を、0%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、(E)-N-(1-(trans-3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)シクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド(0.053g,収率43.8%)を黄褐色固体として得た。MS m/z (C30H30FN7O2);calcd 539.61; found 540.2 [M+H]。
(実施例241)
(E)-N-(1-(cis-3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)シクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
表題化合物を、(E)-N-(1-(trans-3-シアノ-3-(ピリジン-2-イル)シクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドについて先に記載したように調製した。MS m/z (C30H30FN7O2);calcd 539.61; found 540.3 [M+H]。1H NMR(400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 1.42 (m, 2 H) 1.43 -1.55 (m, 4 H) 2.33 - 2.47 (m, 4 H) 2.57 - 2.71 (m, 2 H) 3.21 - 3.27 (m, 2 H)4.07 - 4.23 (m, 2 H) 4.34 (t, J=5.92 Hz, 2 H) 5.36 (quin, J=8.90 Hz, 1 H) 6.95(s, 1 H) 7.19 - 7.34 (m, 2 H) 7.45 - 7.55 (m, 1 H) 7.77 - 7.90 (m, 1 H) 7.92 -8.07 (m, 1 H) 8.23 (s, 1 H) 8.32 - 8.48 (m, 2 H) 8.67 - 8.85 (m, 1 H) 12.77(br. s., 1 H)。
(実施例242)
(E)-N-(1-((5S,8S)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A.1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4,8-トリオン。9,12-ジオキサ-1,3-ジアザジスピロ[4.2.4.2]テトラデカン-2,4-ジオン(6.33g,28.0mmol)のHCl(6N)(28mL,168mmol)およびEtOH(66.0mL)中の懸濁物を室温で18時間撹拌した。この混合物を部分的にエバポレートし(約1/2の体積)、氷浴中で冷却し、そして約10のpHにした。その水層をDCM(2×200mL)で抽出し、そしてその水層を濃縮した。その残渣をTHF(2×100mL)で粉砕し、そして固体を濾過により除去した。その濾液をエバポレートして、表題化合物を白色固体として得た。
工程B. 8-アミノ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン。1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4,8-トリオン(5.00g,27.4mmol)のMeOH(91mL)中の懸濁物に、酢酸アンモニウム(6.35g,82mmol)を添加し、そしてその混合物を室温で25分間撹拌した。この懸濁物にシアノ水素化ホウ素ナトリウム(5.17g,82mmol)を添加し、そしてこの混合物を室温で撹拌した。90分後、そのフラスコを冷却し、そしてその内容物を、水性濃HClの注意深い添加によりクエンチし、固体NaHCO3でpHを7に調整した。この混合物をセライト(登録商標)ブランドの濾過助剤のパッドで濾過し、そして減圧中で濃縮した。この物質を次の工程で直接使用した。
工程C.8-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン。表題化合物を、cis-4-(3-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、8-アミノ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンから出発して調製した。
工程D.8-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-(ピペリジン-1-イルメチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸メチルの調製において使用した方法と類似の方法を使用して、8-(5-(ヒドロキシメチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンから出発して調製した。
工程E.8-(2-アミノ-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニルアミノ)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドの調製と類似の方法を使用して、8-(5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2-ニトロフェニルアミノ)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオンから出発して合成した。
工程F.(E)-N-(1-((5S,8S)-2,4-ジオキソ-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-8-イル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、8-(2-アミノ-5-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)フェニルアミノ)-1,3-ジアザスピロ[4.5]デカン-2,4-ジオン(467mg,1.087mmol)から、(E)-4-フルオロ-N-(1-((1S,4S)-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製し、そして白色固体として得た。MS m/z (C31H37FN6O4), calcd 576.66;found 577 [M+H]。
(実施例243)
(E)-N-(1-(cis-4-(アゼチジン-3-イルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、cis-4-((E)-2-(4-フルオロベンゾイルイミノ)-6-((4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)メチル)-2,3-ジヒドロ-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-1-イル)シクロヘキサンカルボン酸から、(E)-N-(1-(cis-4-(cis-2,5-ジアザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボニル)シクロヘキシル)-6-(2-(4-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3-フルオロベンズアミドの調製において使用した方法と類似の方法を使用して調製した。MSm/z (C33H43FN6O3), calcd 590.3;found 591.2 [M+H]。
(実施例244)
(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド
工程A:trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩。trans-4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(5.01g,35.0mmol)および炭酸カリウム(4.83g,35.0mmol)を水(20.00mL)に溶解させた。2,4-ジクロロ-5-ニトロピリジン(6.75g,35.0mmol)をこの反応混合物に、ジオキサン(40mL)溶液として添加した。この反応混合物を80℃で8時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮してジオキサンを除去し、そして残った水溶液を、水性2NのHCl(pH約2〜3)で酸性化した。沈殿物が形成され、これをガラスフリット上に集め、水で、次いでDCMで充分に洗浄した。その固体を高真空下37℃で乾燥させた。8.79gのtrans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(収率74.8%)を黄色固体として集めた。Masscal’d: 299.1; MS (ESIpos. ion) m/z: 300.0 [M+H]。
工程B. trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボン酸塩酸塩(5.00g,14.87mmol)をTHF(30mL)中に懸濁させ、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。塩化チオニル(4.34mL,59.5mmol)を、シリンジを介してゆっくりと添加した。この懸濁物は濃厚になり、そして色がより淡い黄色になった。この反応混合物を0℃で15分間撹拌し、次いで20℃まで温め、そしてさらに2時間撹拌した。この反応物を減圧下で濃縮乾固させた。残った固体をTHFから再度濃縮し、そして高真空下で乾燥させた。その固体をTHF(75mL)中に再懸濁させ、0℃まで冷却し、次いでアンモニアガスをこの混合物に約5分間吹き込んだ。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで20℃まで温め、そして一晩撹拌した。沈殿物が、この反応混合物中に存在した。水をこの混合物に添加し、そして撹拌を約15分間続けた。この混合物を濾過し、そしてその固体を水およびTHFで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、3.93gの生成物を黄色固体として得た。その濾液をまたDCMで抽出し、そしてその有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、さらに981mgの生成物を黄色固体として得た。Masscal’d: 298.1; MS (ESIpos. ion) m/z: 299.0 [M+H]。
工程C. trans-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。trans-4-(2-クロロ-5-ニトロピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(3.00g,10.04mmol)をトルエン(30mL)中に懸濁させた。次いで、1-ピペリジンエタノール(6.62mL,50.2mmol)、18-クラウン-6(3.98g,15.06mmol)および炭酸セシウム(9.82g,30.1mmol)をこの反応物に添加した。得られた反応混合物を80℃で一晩加熱し、続いて90℃で8時間、さらに加熱した。この反応混合物をDCMで希釈しそして水およびブラインで洗浄した。その有機層を減圧下で濃縮して、6.43gの粗製物質を黄色の油状物/残渣として得た。そのサンプルを、0%〜100%の90:10:1のジクロロメタン/メタノール/NH4OH:ジクロロメタンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、1.62gのtrans-4-(5-ニトロ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(収率41.2%)を黄色固体として得た。Masscal’d: 391.2; MS (ESIpos. ion) m/z: 392.2 [M+H]。
工程D. trans-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド。表題化合物を、cis-4-(5-アミノ-2-(メチルスルホニル)ピリジン-4-イルアミノ)-N-イソプロピルシクロヘキサンカルボキサミドについて先に記載したように調製した。このサンプルをDCMでの粉砕により精製して、914mgのtrans-4-(5-アミノ-2-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)ピリジン-4-イルアミノ)シクロヘキサンカルボキサミド(収率61.1%)を淡赤色固体として得た。Mass cal’d: 361.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 362.2 [M+H]。
工程E. (E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、(E)-4-フルオロ-N-(1-(cis-4-(イソプロピルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(メチルスルホニル)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミドについて先に記載したように調製した。そのサンプルを、20%〜100%の90:10:1のDCM/MeOHl/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続いてDCMでの粉砕により精製して、77mgの(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(収率76%)を薄黄色固体として得た。Mass cal’d:609.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 610.0 [M+H]。
(実施例245)
(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-((1R,4R)-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、実施例244と類似の様式で調製した。そのサンプルを、0%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続いてACNでの粉砕により精製して、58mgの(E)-3-(N-アリルスルファモイル)-N-(1-(trans-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(収率46.6%)を白色固体として得た。Mass cal’d: 623.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 624.3 [M+H]。
(実施例246)
(E)-4-フルオロ-N-(1-(trans-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、実施例244と類似の様式で調製した。そのサンプルを、0%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続いてACNでの粉砕により精製して、87mgの(E)-4-フルオロ-N-(1-(trans-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.087g,0.166mmol,収率83%)を白色固体として得た。Mass cal’d:522.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 523.2 [M+H]。
(実施例247)
(E)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3,5-ジフルオロベンズアミド。表題化合物を、実施例244と類似の様式で調製した。そのサンプルを、10%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続いてDCM、次いでACNでの粉砕により精製して、63mgの(E)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-3,5-ジフルオロベンズアミド(0.063g,0.120mmol,収率72.1%)を白色固体として得た。Mass cal’d: 526.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 527.2 [M+H]。
(実施例248)
(E)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、実施例244と類似の様式で調製した。そのサンプルを、0%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、27mgの(E)-N-(1-(trans-4-カルバモイルシクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド(0.027g,0.053mmol,収率32.0%)を薄黄色固体として得た。Mass cal’d: 508.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 509.2 [M+H]。
(実施例249)
(E)-3,5-ジフルオロ-N-(1-(trans-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド。表題化合物を、実施例245と類似の様式で調製した。そのサンプルを、10%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続いてACNでの粉砕により精製して、51mgの(E)-3,5-ジフルオロ-N-(1-(trans-4-(メチルカルバモイル)シクロヘキシル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)ベンズアミド(0.051g,0.094mmol,収率47.2%)を白色固体として得た。Mass cal’d:540.3; MS (ESI pos. ion) m/z: 541.2 [M+H]。
(実施例250)
(E)-N-(1-(trans-3-(3-ブロモフェニル)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド
工程A. 1-(3-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボニトリル。乾燥DMSO(100ml)中の3-ブロモフェニルアセトニトリル(7.55g,38.5mmol)および1,3-ジブロモ-2,2-ジメトキシプロパン(10.09g,38.5mmol)に、この混合物を水浴中で冷却しながら、水素化ナトリウム(油中60%の分散物を3.23g,81mmol)を2回に分けて添加した。この混合物を室温で10分間撹拌し、そして油浴中60℃で6時間加熱した。この反応物を水で希釈し、そしてEtOAcで抽出した。その有機層を分離し、水で洗浄し、そして溶媒を除去した。その残渣の赤色油状物を、シリカのショートパッドに通して溶出した(溶出液10%のEtOAc/ヘキサン)。得られたケタールをアセトン(100ml)および1Nの水性HCl(10ml)に溶解させ、そして窒素雰囲気下で6時間加熱還流した。その溶媒を除去し、そしてその残渣を水性NaHCO3での処理により中和し、そしてEtOAcで抽出した。その溶媒を除去し、そしてその残渣をクロマトグラフィーにより分離して(SiO2,溶出液ヘキサン中10%のEtOAc)、黄色油状物を得、これを減圧下で乾燥させると固化した。
工程B. 1-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル。1-(3-ブロモフェニル)-3-オキソシクロブタンカルボニトリル(2.00g,8.00mmol)をDCM(15mL)およびMeOH(15.00mL)に溶解させ、そしてこの混合物を0℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.333g,8.80mmol)をこの反応混合物に添加し、そして撹拌を0℃で1.5時間続けた。この反応混合物を0℃の水でクエンチし、次いで室温まで温めた。DCMを添加し、そしてこの混合物を水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、2.02gの1-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリル(2.02g,8.01mmol,収率100%)を薄黄色油状物として得た。Masscal’d: 250.99; MS (ESIpos. ion) m/z: 252.0 [M+H]。
工程C. (E)-N-(1-(trans-3-(3-ブロモフェニル)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、1-(3-ブロモフェニル)-3-ヒドロキシシクロブタンカルボニトリルから、実施例240と類似の様式で調製した。そのサンプルを、0%〜100%の90:10:1のDCM/MeOH/NH4OH:DCMで溶出するフラッシュクロマトグラフィー、続いて45%のMeOH(0.1%のDEA)/CO2(100bar)で溶出するSFCクロマトグラフィーによるジアステレオマーの分離により精製して、116mgの(E)-N-(1-(trans-3-(3-ブロモフェニル)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド(0.116g,0.188mmol,収率24.9%)を黄褐色固体として得た。Mass cal’d: 616.2; MS (ESI pos. ion) m/z: 617.0 [M+H]。
(実施例251)
(E)-N-(1-(trans-3-(3-ブロモフェニル)-3-カルバモイルシクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。(E)-N-(1-(trans-3-(3-ブロモフェニル)-3-シアノシクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド(0.055g,0.089mmol)を濃硫酸(0.570μL,10.69μmol)に溶解させ、次いで20℃で2時間撹拌した。この反応混合物を冷飽和水性炭酸ナトリウムにゆっくりと注いだ。沈殿物が形成され、これをガラスフリット上に集め、水、アセトニトリルおよびジクロロメタンで洗浄した。この固体をDCM/MeOHでフラスコに移し、そして減圧下で濃縮した。次いで、その残渣を高真空下で乾燥させて、37mgの(E)-N-(1-(trans-3-(3-ブロモフェニル)-3-カルバモイルシクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド(0.037g,0.058mmol,収率65.4%)を黄褐色固体として得た。Masscal’d: 634.2; MS (ESIpos. ion) m/z: 635.0 [M+H]。
(実施例252)
(E)-N-(1-(cis-3-(3-ブロモフェニル)-3-カルバモイルシクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミド。表題化合物を、実施例251と類似の様式で調製して、54mgの(E)-N-(1-(cis-3-(3-ブロモフェニル)-3-カルバモイルシクロブチル)-6-(2-(ピペリジン-1-イル)エトキシ)-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2(3H)-イリデン)-4-フルオロベンズアミドを得た。Masscal’d: 634.2; MS (ESIpos. ion) m/z: 635.0 [M+H]。
(酵素アッセイにおけるALK阻害)
野生型ヒトALKの細胞質ドメイン(アミノ酸1058〜1620)を、N末端GST融合タンパク質としてSF9細胞において発現した。精製タンパク質のキナーゼ活性を、Lance(登録商標)TR−FRETアッセイを使用して評価した。上記キナーゼ反応を、20mM HEPES(pH7.5)、0.05% BSA、2mM DTT、10mM MgCl2、1μM ペプチド基質(ビオチン−Ahx−EQEDEPEGIYGVLF−OH)(配列番号1)、および40μMのATP(見かけのKm)中の2nM 酵素を使用して、384ウェルマイクロタイタープレートにおいて行った。上記反応を、90分間にわたって室温において進行させ、次いで、50mM Tris(pH7.5)、100mM NaCl、0.05% BSA、および0.1% Tween−20中の20mM EDTAで終了させた。上記ペプチド基質のリン酸化を、Lance(登録商標)検出試薬ストレプトアビジン−アロフィコシアニン(SA−APC)およびEu−W1024抗ホスホチロシン抗体(PT66)(Perkin Elmer Life Sciences(Waltham, MA)製)を使用して検出した。上記プレートを、励起波長320nmを用いてRUBYスタープレートリーダー(BMG LABTECH,Cary,NC)で読み取った。発光を、615nmおよび665nmにおいてモニターした。665nmでの発光の増大は、ペプチドリン酸化を示す。化合物IC50値を、655nm発光チャネルにおけるシグナルの大きさから計算し、三連の平均として表した。
以下の表は、本明細書に記載される実施例化合物に関して上記に記載される手順を使用して得たALK IC50値を含む。
本明細書において引用されるすべての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物もしくは特許出願が、参考として援用されるように具体的にかつ個々に示され、各参考文献がその全体において完全に示されるかのように、それらのすべてにおいてかつすべての目的のために本明細書に参考として援用される。前述の発明は、理解を明瞭にする目的で図示および例示によっていくらか詳細に記載されてきたものの、特定の変更および改変が、添付の特許請求の範囲の趣旨もしくは範囲から逸脱することなく、本発明に対して行われ得ることは、本発明の教示に鑑みれば、当業者に容易に明らかである。