JP5797261B2 - 未分化リンパ腫キナーゼを阻害するピリミジン化合物 - Google Patents
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Description
この出願は、2010年5月11日に出願された米国仮出願第61/333,623号の利益、および上記米国仮出願への優先権を主張し、上記米国仮出願は、その全容が、全ての目的のために、本明細書において完全に示されるかのように、本明細書に参考として援用される。
本発明は、未分化リンパ腫キナーゼ(ALK)のキナーゼ活性を阻害し得る化合物、およびALKを阻害する化合物を含む組成物に関する。上記化合物および組成物は、ALKによって調節される疾患もしくは状態(例えば、がん)を処置するために使用され得、神経障害(例えば、鬱病)を処置するために使用され得、そして改変されたALKを発現するがんもしくはALK発現に関するがんを有する患者を処置することにおいて特に有用である。例えば、上記化合物および組成物は、ALK融合タンパク質であるEML4−ALKおよび/もしくはNPM−ALKについて陽性であるがん、または上記ALKタンパク質においてキナーゼ活性化点変異を有するがん、ならびに染色体2p23上のALK遺伝子座の増幅を有するがんを処置することにおいて特に有用である。
ALKは、種にわたって保存されたレセプターチロシンキナーゼであり、発生中の胚における神経組織の増殖および分化において重要な役割を果たす。上記レセプターは、インスリンレセプタースーパーファミリーに属する。そして上記レセプターは、未分化大細胞リンパ腫(ALCL)において構成的キナーゼ活性を有する新規な細胞内融合タンパク質のメンバーとして最初に同定された。非特許文献1;非特許文献2。その後の研究から、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫、全身性組織球症、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、乳がん、結腸直腸がん、および非小細胞肺がんにおいてALK融合タンパク質が同定された。非特許文献3;非特許文献4;非特許文献5;非特許文献6;非特許文献7。さらに、ALKの活性化点変異、ゲノムDNA増幅、および過剰発現は、神経芽細胞腫において最近記載されている。非特許文献8。
一局面において、本発明は、式Iの化合物:
ここで:
Xは、−CH2−、−N(H)−、−O−、もしくは−S−から選択され;
Vは、存在しないか、または−CH2−、−O−、−S−、もしくは−NH−から選択され;ここでVが−O−、−S−、もしくは−NH−である場合、rは、1であり、かつqは1であり;
下付文字pは、0、1、2、もしくは3から選択され、ここでpが0である場合、Xは、CH2であり;
下付文字qは、0もしくは1から選択され;
下付文字rは、0もしくは1から選択され:
記号
Zは、C6−C10アリール、またはO、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Z’、−O−Z’、−S−Z’、−NH−Z’、−CH2Z’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH−Z’、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH−Z’、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−Z’、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−Z’、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO2−Z’、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−Z’、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換され;そして上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに上記C6−C10アリールおよび上記5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は部分飽和であり得かつ他方の環は芳香族であり得、上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Vが存在する場合にはVに、またはVが存在しない場合にはRbおよびRb’を有するC原子に、またはVが存在せずかつqが0である場合にはRaおよびRa’を有するC原子に、またはVが存在せず、qが0でありかつrが0である場合にはC(=O)に結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得;
Z’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換されており;
RaおよびRa’は、rが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;またはRaおよびRa’は、=Oを一緒に表し得るか;またはRaおよびRa’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、3〜6員を有するシクロアルキル環を形成し得;
RbおよびRb’は、qが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;またはRbおよびRb’は、=Oを一緒に表し得るか;またはRbおよびRb’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、3〜6員を有するシクロアルキル環を形成し得;
Rcは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
Rdは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
ReおよびRe’は、−Hもしくは−(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
Wは、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−W’、−O−W’、−S−W’、−CH2−W’、−N(H)−W’、−O−CH2−W’、−C(=O)−W’、−C(=O)NH−W’、−SO2NH−W’、−NHSO2−W’、−NHC(=O)−W’、−SO2−W’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて必要に応じて置換されており;そして上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、上記C6−C10アリールおよび上記5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は部分飽和であり得かつ他方の環は芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Wが結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得、上記5〜7員のヘテロシクリル基は、−C(=O)−環員を含み得;そして
W’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換される。
Xは、−CH2−、−N(H)−、−O−、もしくは−S−から選択され;
Vは、存在しないか、または−CH2−、−O−もしくは−S−から選択され;ここでVが−O−、−S−である場合に、rは、1でありかつqは、1であり、
下付文字pは、0、1、2、もしくは3から選択され、ここでpが0である場合にはXは、CH2であり;
下付文字qは、0もしくは1から選択され;
下付文字rは、0もしくは1から選択され;
記号
Zは、C6−C10アリール、またはO、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Z’、−OZ’、−CH2Z’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換され;そして上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに上記C6−C10アリールおよび上記5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は部分飽和であり得かつ他方の環は芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Vが存在する場合にはVに、またはVが存在しない場合にはRbおよびRb’を有するC原子に、またはVが存在せずかつqが0である場合にはRaおよびRa’を有するC原子に、またはVが存在せず、qが0であり、かつrが0である場合にはC(=O)に結合されるN原子に、結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得;
Z’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換され;
RaおよびRa’は、rが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;あるいはRaおよびRa’は、=Oを一緒に表し得;
RbおよびRb’は、qが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;あるいはRbおよびRb’は、=Oを一緒に表し得;
Rcは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
Rdは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
ReおよびRe’は、−Hもしくは−(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
Wは、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−W’、−O−W’、−CH2−W’、N(H)−W’、−O−CH2−W’、−C(=O)−W’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換され;そして上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、上記C6−C10アリールおよび上記5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は部分飽和であり得かつ他方の環は芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Wが結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得、上記5〜7員のヘテロシクリル基は、−C(=O)−環員を含み得;そして
W’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換されている。
ここで記号
ここで記号
本発明の好ましい実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
式Iの化合物:
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物であって、
ここで:
Xは、−CH 2 −、−N(H)−、−O−、もしくは−S−から選択され;
Vは、存在しないか、または−CH 2 −、−O−、−S−、もしくは−NH−から選択され;ここでVが−O−、−S−、もしくは−NH−である場合、rは1であり、qは1であり;
下付文字pは、0、1、2、もしくは3から選択され、ここでXは、pが0である場合、CH 2 であり;
下付文字qは、0もしくは1から選択され;
下付文字rは、0もしくは1から選択され;
記号
は、結合が単結合もしくは二重結合であり得ることを示し;
Zは、C 6 −C 10 アリール、またはO、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで該C 6 −C 10 アリールまたは該5〜10員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Z’、−O−Z’、−S−Z’、−NH−Z’、−CH 2 Z’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO 2 、−(C 1 −C 6 )アルキル、−(C 2 −C 6 )アルケニル、−(C 2 −C 6 )アルキニル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−OH、−NH 2 、−NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(=O)NH 2 、−C(=O)NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−C(=O)N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(=O)NH−Z’、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−SO 2 N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−SO 2 NH−Z’、−NHSO 2 −(C 1 −C 4 )アルキル、−NHSO 2 −Z’、−NHC(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−NHC(=O)−Z’、−SO 2 −(C 1 −C 4 )アルキル、−SO 2 −Z’、−SO−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−CF 3 、−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−CO 2 H、−C(=O)−Z’、−C(=O)−O−(C 1 −C 4 )アルキル、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH 2 、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−O−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C 1 −C 6 )アルキル、−SH、−S−(C 1 −C 6 )アルキル、−OCF 3 、もしくは−OCHF 2 から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換されており;そして該C 6 −C 10 アリールもしくは該5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、該C 6 −C 10 アリールおよび該5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式C 6 −C 10 アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、もしくは該環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして該部分飽和環もしくは該芳香族環のいずれかは、Vが存在する場合にはVに結合され得るか、もしくはVが存在しない場合にはR b およびR b’ を有するC原子に結合され得るか、もしくはVが存在せずかつqが0である場合にはR a およびR a’ を有するC原子に結合され得るか、もしくはVが存在せず、qが0であり、かつrが0である場合にはC(=O)に結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C 6 −C 10 アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの該部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得;
Z’は、C 6 −C 10 アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで該C 6 −C 10 アリール、該5〜10員のヘテロアリール、もしくは該5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO 2 、−(C 1 −C 6 )アルキル、−(C 2 −C 6 )アルケニル、−(C 2 −C 6 )アルキニル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−OH、−NH 2 、−NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(=O)NH 2 、−C(=O)NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−C(=O)N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−SO 2 N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−NHSO 2 −(C 1 −C 4 )アルキル、−NHC(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−SO 2 −(C 1 −C 4 )アルキル、−SO−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−CF 3 、−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−CO 2 H、−C(=O)−O−(C 1 −C 4 )アルキル、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH 2 、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−O−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C 1 −C 6 )アルキル、−SH、−S−(C 1 −C 6 )アルキル、−OCF 3 、もしくは−OCHF 2 から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換されており;
R a およびR a’ は、rが0である場合には存在しないか、または−H、−(C 1 −C 6 )アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF 3 から独立して選択されるか;またはR a およびR a’ は、一緒に=Oを表し得るか;またはR a およびR a’ は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、3〜6員を有するシクロアルキル環を形成し得;
R b およびR b’ は、qが0である場合には存在しないか、または−H、−(C 1 −C 6 )アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF 3 から独立して選択されるか;またはR b およびR b’ は、=Oを一緒に表し得るか;またはR b およびR b’ は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、3〜6員を有するシクロアルキル環を形成し得;
R c は、−H、−(C 1 −C 6 )アルキル、−CF 3 、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
R d は、−H、−(C 1 −C 6 )アルキル、−CF 3 、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
R e およびR e’ は、−Hもしくは−(C 1 −C 6 )アルキルから独立して選択され;
Wは、C 6 −C 10 アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで該C 6 −C 10 アリール、該5〜10員のヘテロアリール、もしくは該5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−W’、−O−W’、−S−W’、−CH 2 −W’、−N(H)−W’、−O−CH2−W’、−C(=O)−W’、−C(=O)NH−W’、−SO 2 NH−W’、−NHSO 2 −W’、−NHC(=O)−W’、−SO 2 −W’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO 2 、−(C 1 −C 6 )アルキル、−(C 2 −C 6 )アルケニル、−(C 2 −C 6 )アルキニル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−OH、−NH 2 、−NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(=O)NH 2 、−C(=O)NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−C(=O)N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−SO 2 N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−NHSO 2 −(C 1 −C 4 )アルキル、−NHC(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−SO 2 −(C 1 −C 4 )アルキル、−SO−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−CF 3 、−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−CO 2 H、−C(=O)−O−(C 1 −C 4 )アルキル、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH 2 、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−O−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C 1 −C 6 )アルキル、−SH、−S−(C 1 −C 6 )アルキル、−OCF 3 、もしくは−OCHF 2 から独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で必要に応じて置換されており;そして該C 6 −C 10 アリールもしくは該5〜10員のヘテロアリールの上の2個の隣接する置換基は結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、該C 6 −C 10 アリールおよび該5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらに二環式C 6 −C 10 アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、もしくは該環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、該部分飽和環もしくは該芳香族環のいずれは、Wが結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C 6 −C 10 アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの該部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得、そして該5〜7員のヘテロシクリル基は、−C(=O)−環員を含み得;そして
W’は、C 6 −C 10 アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで該C 6 −C 10 アリール、該5〜10員のヘテロアリール、もしくは該5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO 2 、−(C 1 −C 6 )アルキル、−(C 2 −C 6 )アルケニル、−(C 2 −C 6 )アルキニル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−OH、−NH 2 、−NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−C(=O)NH 2 、−C(=O)NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−C(=O)N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−SO 2 NH 2 、−SO 2 NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−SO 2 N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−NHSO 2 −(C 1 −C 4 )アルキル、−NHC(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−SO 2 −(C 1 −C 4 )アルキル、−SO−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−CF 3 、−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−CO 2 H、−C(=O)−O−(C 1 −C 4 )アルキル、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH 2 、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−NH((C 1 −C 4 )アルキル)、−C(=O)NH−(C 1 −C 4 )アルキレン−N((C 1 −C 4 )アルキル) 2 、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−O−(C 1 −C 4 )アルキル、−(C 1 −C 4 )アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C 1 −C 6 )アルキル、−SH、−S−(C 1 −C 6 )アルキル、−OCF 3 、もしくは−OCHF 2 から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
(項目2)
pは、2である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
rは、1である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
Vは、存在しない、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目5)
Vは、−O−である、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
Vは、−CH 2 −である、項目1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
(項目7)
Xは、−CH 2 −である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目8)
Xは、−O−である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目9)
Xは、−S−である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目10)
Xは、−N(H)−である、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
(項目11)
qは、0である、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目12)
qは、1であり、R b およびR b’ は、−H、−CH 3 から独立して選択されるか、またはR b およびR b’ は、一緒になる場合、=Oを表す、項目1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
(項目13)
前記式Iの化合物は、式IIの化合物:
もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物であり、ここで記号
は、該記号
が結合されるキラル炭素原子が、R立体化学配置、S立体化学配置を有し得るか、または該R立体化学配置を有する化合物および該S立体化学配置を有する化合物の混合物であり得ることを示し、ここで該混合物は、ラセミ体であり得るか、または該混合物は、該S立体化学配置を有する化合物の量と比較して、該R立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得るか、または該混合物は、該R立体化学配置を有する化合物の量と比較して、該S立体化学配置を有する化合物のより多い量を含み得る、項目1に記載の化合物。
(項目14)
前記式IIの化合物は、式IIAの化合物:
もしくはその薬学的に受容可能な塩である、項目13に記載の化合物。
(項目15)
前記式IIの化合物は、式IIBの化合物:
もしくはその薬学的に受容可能な塩である、項目13に記載の化合物。
(項目16)
R e およびR e’ は、−Hもしくは−CH 3 から独立して選択される、項目1〜15のいずれか1項に記載の化合物。
(項目17)
R e およびR e’ は、ともに−Hである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R a およびR a’ は、−Hもしくは−CH 3 から独立して選択される、項目1〜17のいずれか1項に記載の化合物。
(項目19)
R a およびR a’ は、ともに−Hである、項目18に記載の化合物。
(項目20)
R c は、−Hもしくは−CH 3 から選択される、項目1〜19のいずれか1項に記載の化合物。
(項目21)
R c は、−Hである、項目20に記載の化合物。
(項目22)
R d は、−Hもしくは−CH 3 から選択される、項目1〜21のいずれか1項に記載の化合物。
(項目23)
R d は、−Hである、項目22に記載の化合物。
(項目24)
rは、0である、項目1に記載の化合物。
(項目25)
qは、0である、項目1または項目24に記載の化合物。
(項目26)
Zは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目27)
Zは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目28)
Zは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目29)
Zは、
から選択され、ここで記号
は、結合を貫通して描かれている場合、分子の残りへの結合点を示す、項目28に記載の化合物。
(項目30)
Zは、
から選択され、ここで記号
は、結合を貫通して描かれている場合、分子の残りへの結合点を示す、項目26に記載の化合物。
(項目31)
Zは、−Z’もしくは−OZ’から選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、項目1〜25のいずれか1項に記載の化合物。
(項目32)
Zは、フェニルであり、Z’は、必要に応じて置換されたフェニルである、項目31に記載の化合物。
(項目33)
Wは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イソインドリン−1−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目34)
Wは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イソインドリン−1−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目35)
Wは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、インドリル、イソインドリン−1−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、もしくは2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目36)
Wは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目37)
Wは、
から選択され、ここで記号
は、結合を貫通して描かれている場合、分子の残りへの結合点を示す、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目38)
Wは、−W’、−O−W’、−CH 2 −W’、N(H)−W’、−O−CH2−W’、もしくは−C(=O)−W’から選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目39)
Wは、少なくとも1個の−O−(C 1 −C 6 )アルキル基で置換されたフェニルである、項目1〜32のいずれか1項に記載の化合物。
(項目40)
前記化合物は、
またはその薬学的に受容可能な塩から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目41)
治療上有効な量の項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物、および少なくとも1種の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、もしくは希釈剤を含む、薬学的組成物。
(項目42)
がんを処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物もしくは項目41に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目43)
前記被験体は、ALK融合タンパク質を発現するがんを有する、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記ALK融合タンパク質は、EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質である、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記被験体は、ヒトがん患者であり、前記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される、項目42に記載の方法。
(項目46)
ALK活性を阻害することが望ましい状態を処置するための方法であって、該方法は、被験体に、有効量の項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物もしくは項目41に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目47)
がんを処置することにおける使用のための、項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物もしくは項目41に記載の薬学的組成物。
(項目48)
ALKを阻害することにおける使用のための、項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物もしくは項目41に記載の薬学的組成物。
(項目49)
ALK融合タンパク質を発現するがんを処置することにおける使用のための、項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物もしくは項目41に記載の薬学的組成物。
(項目50)
EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質を発現するがんを処置することにおける使用のための、項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物もしくは項目41に記載の薬学的組成物。
(項目51)
がんを処置するための医薬の調製における、項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目52)
ALKを阻害するための医薬の調製における、項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目53)
ALK融合タンパク質を発現するがんを処置するための医薬の調製における、項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物の使用。
(項目54)
EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質を発現するがんを処置するための医薬の調製における、項目1〜40のいずれか1項に記載の化合物の使用。
別段示されなければ、本明細書および特許請求の範囲において使用される成分の量、反応条件などを表すすべての数字は、すべての場合において、用語「約」によって修飾されていると理解されるべきである。よって、そうでないと示されなければ、以下の本明細書および添付の特許請求の範囲において示される数値パラメーターは、それぞれの試験測定値において見いだされた標準偏差に依存して変動し得る近似値である。
ここで:
Xは、−CH2−、−N(H)−、−O−、もしくは−S−から選択され;
Vは、存在しないか、または−CH2−、−O−、−S−、もしくは−NH−から選択され;ここでVが、−O−、−S−、もしくは−NH−である場合、rは、1でありかつqは1であり;
下付文字pは、0、1、2、もしくは3から選択され、ここでpが0である場合、Xは、CH2であり;
下付文字qは、0もしくは1から選択され;
下付文字rは、0もしくは1から選択され;
記号
Zは、C6−C10アリール、またはO、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Z’、−O−Z’、−S−Z’、−NH−Z’、−CH2Z’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH−Z’、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH−Z’、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−Z’、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−Z’、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO2−Z’、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−Z’、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換され;そして上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、上記C6−C10アリールおよび上記5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Vが存在する場合にはVに、またはVが存在しない場合にはRbおよびRb’を有するC原子に、またはVが存在せずかつqが0である場合にはRaおよびRa’を有するC原子に、またはVが存在せず、qが0でありかつrが0である場合にはC(=O)に結合されるN原子に結合され得;さらにここで、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得;
Z’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換され;
RaおよびRa’は、rが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;あるいはRaおよびRa’は、=Oを一緒に表し得るか;あるいはRaおよびRa’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、3〜6員を有するシクロアルキル環を形成し得;
RbおよびRb’は、qが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;あるいはRbおよびRb’は、=Oを一緒に表し得るか;あるいはRbおよびRb’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、3〜6員を有するシクロアルキル環を形成し得;
Rcは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
Rdは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
ReおよびRe’は、−Hもしくは−(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
Wは、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−W’、−O−W’、−S−W’、−CH2−W’、−N(H)−W’、−O−CH2−W’、−C(=O)−W’、−C(=O)NH−W’、−SO2NH−W’、−NHSO2−W’、−NHC(=O)−W’、−SO2−W’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換され;そして上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、上記C6−C10アリールおよび上記5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Wが結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得、上記5〜7員のヘテロシクリル基は、−C(=O)−環員を含み得;そして
W’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換される。
Xは、−CH2−、−N(H)−、−O−、−S−から選択され;
Vは、存在しないか、または−CH2−、−O−もしくは−S−から選択され;ここでVが−O−、−S−である場合に、rは、1でありかつqは、1であり、
下付文字pは、0、1、2、もしくは3から選択され、ここでpが0である場合に、XはCH2であり;
下付文字qは、0もしくは1から選択され;
下付文字rは、0もしくは1から選択され;
記号
Zは、C6−C10アリール、またはO、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Z’、−OZ’、−CH2Z’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換され;そして上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、上記C6−C10アリールおよび上記5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Vが存在する場合にはVに、またはVが存在しない場合にはRbおよびRb’を有するC原子に、またはVが存在せずかつqが0である場合にはRaおよびRa’を有するC原子に、またはVが存在せず、qが0でありかつrが0である場合にはC(=O)に結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得;
Z’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換され;
RaおよびRa’は、rが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;あるいはRaおよびRa’は、=Oを一緒に表し得;
RbおよびRb’は、qが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;あるいはRbおよびRb’は、=Oを一緒に表し得;
Rcは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
Rdは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
ReおよびRe’は、−Hもしくは−(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
Wは、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−W’、−O−W’、−CH2−W’、N(H)−W’、−O−CH2−W’、−C(=O)−W’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換され;そして上記C6−C10アリールもしくは上記5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、上記C6−C10アリールおよび上記5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、または上記環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして上記部分飽和環もしくは上記芳香族環のいずれかは、Wが結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの上記部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得、上記5〜7員のヘテロシクリル基は、−C(=O)−環員を含み得;そして
W’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで上記C6−C10アリール、上記5〜10員のヘテロアリール、もしくは上記5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換される。
ACN アセトニトリル
AcOH 酢酸
DCE ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
iPrOH イソプロパノール
MeOH メタノール
PS ポリスチレン
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸。
方法1
(実施例1)
野生型ヒトALKの細胞質ドメイン(アミノ酸1058〜1620)を、N末端GST融合タンパク質としてSF9細胞において発現した。精製タンパク質のキナーゼ活性を、Lance(登録商標)TR−FRETアッセイを使用して評価した。上記キナーゼ反応を、20mM HEPES(pH7.5)、0.05% BSA、2mM DTT、10mM MgCl2、1μM ペプチド基質(ビオチン−Ahx−EQEDEPEGIYGVLF−OH)(配列番号1)、および40μMのATP(見かけのKm)中の2nM 酵素を使用して、384ウェルマイクロタイタープレートにおいて行った。上記反応を、90分間にわたって室温において進行させ、次いで、50mM Tris(pH7.5)、100mM NaCl、0.05% BSA、および0.1% Tween−20中の20mM EDTAで終了させた。上記ペプチド基質のリン酸化を、Lance(登録商標)検出試薬ストレプトアビジン−アロフィコシアニン(SA−APC)およびEu−W1024抗ホスホチロシン抗体(PT66)(Perkin Elmer Life Sciences(Waltham, MA)製)を使用して検出した。上記プレートを、励起波長320nmを用いてRUBYスタープレートリーダー(BMG LABTECH,Cary,NC)で読み取った。発光を、615nmおよび665nmにおいてモニターした。665nmでの発光の増大は、ペプチドリン酸化を示す。化合物IC50値を、655nm発光チャネルにおけるシグナルの大きさから計算し、三連の平均として表した。
Claims (53)
- 式Iの化合物:
ここで:
Xは、−CH2−、−N(H)−、−O−、もしくは−S−から選択され;
Vは、存在しないか、または−CH2−、−O−、−S−、もしくは−NH−から選択され;ここでVが−O−、−S−、もしくは−NH−である場合、rは1であり、qは1であり;
下付文字pは、2であり;
下付文字qは、0もしくは1から選択され;
下付文字rは、0もしくは1から選択され;
記号
Zは、C6−C10アリール、またはO、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリールであり、ここで該C6−C10アリールまたは該5〜10員のヘテロアリールは、置換されていないか、または−Z’、−O−Z’、−S−Z’、−NH−Z’、−CH2Z’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH−Z’、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH−Z’、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHSO2−Z’、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−Z’、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO2−Z’、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−Z’、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個の置換基で必要に応じて置換されており;そして該C6−C10アリールもしくは該5〜10員のヘテロアリール上の2個の隣接する置換基は、結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、該C6−C10アリールおよび該5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、さらに二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、もしくは該環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、そして該部分飽和環もしくは該芳香族環のいずれかは、Vが存在する場合にはVに結合され得るか、もしくはVが存在しない場合にはRbおよびRb’を有するC原子に結合され得るか、もしくはVが存在せずかつqが0である場合にはRaおよびRa’を有するC原子に結合され得るか、もしくはVが存在せず、qが0であり、かつrが0である場合にはC(=O)に結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの該部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得;
Z’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで該C6−C10アリール、該5〜10員のヘテロアリール、もしくは該5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換されており;
RaおよびRa’は、rが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;またはRaおよびRa’は、一緒に=Oを表し得るか;またはRaおよびRa’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、3〜6員を有するシクロアルキル環を形成し得;
RbおよびRb’は、qが0である場合には存在しないか、または−H、−(C1−C6)アルキル、−C≡N、−OH、もしくは−CF3から独立して選択されるか;またはRbおよびRb’は、=Oを一緒に表し得るか;またはRbおよびRb’は、これらが結合される炭素原子と一緒に結合して、3〜6員を有するシクロアルキル環を形成し得;
Rcは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
Rdは、−H、−(C1−C6)アルキル、−CF3、−F、−Cl、−Br、もしくは−Iから選択され;
ReおよびRe’は、−Hもしくは−(C1−C6)アルキルから独立して選択され;
Wは、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで該C6−C10アリール、該5〜10員のヘテロアリール、もしくは該5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−W’、−O−W’、−S−W’、−CH2−W’、−N(H)−W’、−O−CH2−W’、−C(=O)−W’、−C(=O)NH−W’、−SO2NH−W’、−NHSO2−W’、−NHC(=O)−W’、−SO2−W’、−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で必要に応じて置換されており;そして該C6−C10アリールもしくは該5〜10員のヘテロアリールの上の2個の隣接する置換基は結合して、O、N、もしくはSから選択される0個、1個、もしくは2個のヘテロ原子を含む5員もしくは6員の環を形成し得;そしてさらに、該C6−C10アリールおよび該5〜10員のヘテロアリールは、単環式もしくは二環式であり得、そしてさらに二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの両方の環は、芳香族であり得るか、もしくは該環のうちの一方は、部分飽和であり得かつ他方の環は、芳香族であり得、該部分飽和環もしくは該芳香族環のいずれは、Wが結合されるN原子に結合され得;そしてさらに、二環式C6−C10アリールもしくは二環式5〜10員のヘテロアリールの該部分飽和環は、−C(=O)−環員を含み得、そして該5〜7員のヘテロシクリル基は、−C(=O)−環員を含み得;そして
W’は、C6−C10アリール、O、S、もしくはNから独立して選択される1個、2個、3個、もしくは4個のヘテロ原子を含む5〜10員のヘテロアリール、またはO、S、もしくはNから選択される1個、2個、もしくは3個のヘテロ原子を含む5〜7員のヘテロシクリルであり、ここで該C6−C10アリール、該5〜10員のヘテロアリール、もしくは該5〜7員のヘテロシクリルは、置換されていないか、または−F、−Cl、−Br、−I、−C≡N、−NO2、−(C1−C6)アルキル、−(C2−C6)アルケニル、−(C2−C6)アルキニル、−(C1−C4)アルキレン−OH、−NH2、−NH((C1−C4)アルキル)、−N((C1−C4)アルキル)2、−C(=O)NH2、−C(=O)NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)N((C1−C4)アルキル)2、−SO2NH2、−SO2NH((C1−C4)アルキル)、−SO2N((C1−C4)アルキル)2、−NHSO2−(C1−C4)アルキル、−NHC(=O)−(C1−C4)アルキル、−SO2−(C1−C4)アルキル、−SO−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−NH−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CF3、−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−CO2H、−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH2、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−NH((C1−C4)アルキル)、−C(=O)NH−(C1−C4)アルキレン−N((C1−C4)アルキル)2、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−O−(C1−C4)アルキル、−(C1−C4)アルキレン−C(=O)−OH、−OH、−O−(C1−C6)アルキル、−SH、−S−(C1−C6)アルキル、−OCF3、もしくは−OCHF2から独立して選択される1個もしくは2個の置換基で必要に応じて置換されている、
化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。 - rは、1である、請求項1に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Vは、存在しない、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Vは、−O−である、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Vは、−CH2−である、請求項1または2のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Xは、−CH2−である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Xは、−O−である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Xは、−S−である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Xは、−N(H)−である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- qは、0である、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- qは、1であり、RbおよびRb’は、−H、−CH3から独立して選択されるか、またはRbおよびRb’は、一緒になる場合、=Oを表す、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- 前記式Iの化合物は、式IIの化合物:
- 前記式IIの化合物は、式IIAの化合物:
- 前記式IIの化合物は、式IIBの化合物:
- ReおよびRe’は、−Hもしくは−CH3から独立して選択される、請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- ReおよびRe’は、ともに−Hである、請求項15に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- RaおよびRa’は、−Hもしくは−CH3から独立して選択される、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- RaおよびRa’は、ともに−Hである、請求項17に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Rcは、−Hもしくは−CH3から選択される、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Rcは、−Hである、請求項19に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Rdは、−Hもしくは−CH3から選択される、請求項1〜20のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Rdは、−Hである、請求項21に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- rは、0である、請求項1に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- qは、0である、請求項1または請求項23に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Zは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Zは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Zは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Zは、
- Zは、
- Zは、−Z’もしくは−OZ’から選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Zは、フェニルであり、Z’は、必要に応じて置換されたフェニルである、請求項30に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Wは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イソインドリン−1−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリニル、2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニル、ピリダジニル、ピラジニル、インダゾリル、イソチアゾリル、もしくはオキサゾリルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Wは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、ピリミジニル、ナフチル、インダニル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、チアゾリル、イミダゾリル、イミダゾ[1,2−a]ピリジル、イソインドリン−1−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、1,2,3,4,4a,8a−ヘキサヒドロキノリニル、もしくは2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Wは、置換されていないかもしくは置換されたフェニル、ピリジル、インドリル、イソインドリン−1−オンイル、インドリニル、ピラゾリル、ピリジノニル、キノリニル、イソキノリニル、もしくは2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシニルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Wは、置換されていないかもしくは置換されたフェニルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Wは、
- Wは、−W’、−O−W’、−CH2−W’、N(H)−W’、−O−CH2−W’、もしくは−C(=O)−W’から選択される少なくとも1個の置換基で置換されている、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- Wは、少なくとも1個の−O−(C1−C6)アルキル基で置換されたフェニルである、請求項1〜31のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物。
- 前記化合物は、
- 治療上有効な量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物、および少なくとも1種の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア、もしくは希釈剤を含む、薬学的組成物。
- 被験体においてがんを処置するための組成物であって、有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物、あるいは請求項40に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- 前記被験体は、ALK融合タンパク質を発現するがんを有する、請求項41に記載の組成物。
- 前記ALK融合タンパク質は、EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質である、請求項42に記載の組成物。
- 前記被験体は、ヒトがん患者であり、前記がんは、腺がん、肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、結腸直腸がん、リンパ腫、神経芽細胞腫、卵巣がん、中皮腫、黒色腫、神経膠芽細胞腫、びまん性大細胞型B細胞型リンパ腫、全身性組織球症、もしくは炎症性筋線維芽細胞性腫瘍から選択される、請求項41に記載の組成物。
- ALK活性を阻害することが望ましい状態を処置するための組成物であって、有効量の請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物、あるいは請求項40に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- がんを処置することにおける使用のための組成物であって、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物、あるいは請求項40に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- ALKを阻害することにおける使用のための組成物であって、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物、あるいは請求項40に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- ALK融合タンパク質を発現するがんを処置することにおける使用のための組成物であって、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物、もしくは請求項40に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質を発現するがんを処置することにおける使用のための組成物であって、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物、あるいは請求項40に記載の薬学的組成物を含む、組成物。
- がんを処置するための医薬の調製における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物の使用。
- ALKを阻害するための医薬の調製における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物の使用。
- ALK融合タンパク質を発現するがんを処置するための医薬の調製における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物の使用。
- EML4−ALK融合タンパク質もしくはNPM−ALK融合タンパク質を発現するがんを処置するための医薬の調製における、請求項1〜39のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその薬学的に受容可能な塩、その立体異性体、該立体異性体の薬学的に受容可能な塩、またはこれらの混合物の使用。
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US6943161B2 (en) * | 1999-12-28 | 2005-09-13 | Pharmacopela Drug Discovery, Inc. | Pyrimidine and triazine kinase inhibitors |
HUP0402352A2 (hu) | 2001-06-19 | 2005-02-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
ATE407678T1 (de) | 2001-10-17 | 2008-09-15 | Boehringer Ingelheim Pharma | Pyrimidinderivate, arzneimittel enthaltend diese verbindungen, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung |
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GB0428475D0 (en) | 2004-12-30 | 2005-02-02 | 4 Aza Bioscience Nv | Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders |
US20090264415A2 (en) | 2004-12-30 | 2009-10-22 | Steven De Jonghe | Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for medical treatment |
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WO2007048557A1 (en) * | 2005-10-25 | 2007-05-03 | Medivir Ab | Protease inhibitors |
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