EA013520B1 - Ингибиторы протеазы вич - Google Patents

Ингибиторы протеазы вич Download PDF

Info

Publication number
EA013520B1
EA013520B1 EA200701692A EA200701692A EA013520B1 EA 013520 B1 EA013520 B1 EA 013520B1 EA 200701692 A EA200701692 A EA 200701692A EA 200701692 A EA200701692 A EA 200701692A EA 013520 B1 EA013520 B1 EA 013520B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
nmr
compound
compound according
acid
Prior art date
Application number
EA200701692A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701692A1 (ru
Inventor
Йенню Экегрен
Андерс Хальберг
Ханс Вальберг
Бертиль Самуэльссон
Махалинган Каннан
Original Assignee
Медивир Аб
Тиботек Фармасьютикалз Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Медивир Аб, Тиботек Фармасьютикалз Лтд. filed Critical Медивир Аб
Publication of EA200701692A1 publication Critical patent/EA200701692A1/ru
Publication of EA013520B1 publication Critical patent/EA013520B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Соединения формулы (I) где R1, R2, X и N такие, как определены в описании; Е является N, СН; А' и А" являются концевыми группами, такими, как определены в описании. Соединения применяются в качестве ингибиторов протеазы ВИЧ-1.

Description

Два отдельных ретровируса, вирусы иммунодефицита человека (ВИЧ) тип-1 (ВИЧ-1) или тип-2 (ВИЧ-2) этиологически связаны с иммуносупрессивным заболеванием, синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД). Серопозитивные к ВИЧ лица сначала не имеют симптомов, но обычно затем у них развивается связанный со СПИДом комплекс (ССК) с последующим развитием СПИД. Пораженные лица демонстрируют тяжелую иммуносупрессию, которая вызывает у них предрасположенность к ослаблению сил и крайне пагубным приспосабливающимся инфекциям.
Заболевание СПИДом является конечным результатом вирусов ВИЧ-1 или ВИЧ-2, проходящих свои собственные комплексные жизненные циклы. Жизненный цикл вириона зачинается с момента присоединения вириона к «хозяйской» человеческой Т-4 иммунной клетке лимфоцита путем связывания гликопротеина на поверхности защитной оболочки вириона с гликопротеином СЭ4 клетки лимфоцита. Сразу после присоединения вирион сбрасывает гликопротеиновую оболочку, проникает в мембрану клетки-хозяина и оголяет ее РНК. Фермент вириона, обратная транскрипатаза, направляет процесс транскрибирования РНК на однонитевые ДНК. РНК вируса разрушается и создается вторая цепь ДНК. Новая двунитевая ДНК интегрируется в гены клетки человека, и эти гены используются для репродукции вируса.
На этом этапе полимераза РНК считывает генетический код интегрированной ДНК в РНК вируса. РНК вируса транслируется в сшитый полипротеин дада-ροΐ предшественника, полипротеин затем расщепляется ферментом протеазы ВИЧ с получением зрелых вирусных белков. Таким образом, протеаза ВИЧ ответственна за регулирование каскада расщеплений, который ведет к созреванию частиц вируса в вирусы, которые ответственны за полную инфективность.
Обычная реакция иммунной системы человека, уничтожение проникающего вириона, истощена, так как вирус поражает и убивает Т клетки иммунной системы. Кроме того, обратная транскриптаза вируса, фермент, применяемый для получения новых частиц вириона, не является очень специфичной и вызывает ошибки транскрипции, которые дают непрерывно меняющиеся гликопротеины на поверхности защитной оболочки вируса. Потеря специфичности снижает эффективность иммунной системы, так как антитела, специфично вырабатываемые против одного гликопротеина, могут быть бесполезны против другого, следовательно, количество антител, доступных для уничтожения вируса, снижается. Вирус продолжает воспроизводиться, в то время как реакция иммунной системы продолжает слабеть. В итоге ВИЧ в значительной степени доминирует над иммунной системой тела, что позволяет возникать приспосабливающимся инфекциям что без введения противовирусных агентов, иммуномодуляторов или обоих может привести к смерти.
Существует по крайней мере три критических момента в жизненном цикле вируса, которые идентифицированы как возможные цели для противовирусных лекарственных средств: (1) начальное присоединение вириона к Т-4 лимфоциту или макрофагу, (2) транскрипция вирусной РНК в вирусную ДНК (обратная транскриптаза, ОТ) и (3) обработка белка дад-ροΐ протеазой ВИЧ.
Геномы ретровирусов кодируют протеазу, которая ответственна за протеолитическую обработку одного или более предшественников полипротеина, таких как продукты ροϊ или дад генов. Ретровирусная протеаза обычно обрабатывает предшественник дад в протеины ядра, а также обрабатывает предшественник ροΐ в обратную транскриптазу и ретровирусную протеазу. Правильная обработка предшественников полипротеинов ретровирусной протеазой необходима для сборки инфекционных вирионов. Было показано, что ίη νίίτο мутагенез, который дает вирус с поврежденной протеазой, приводит к получению незрелых форм ядра, которые не имеют инфективности. Поэтому ингибирование ретровирусной протеазы является привлекательной целью для противовирусной терапии.
Как доказано ингибиторами протеазы, имеющимися в настоящее время на рынке, и клиническими испытаниями, было изучено множество соединений в качестве потенциальных ингибиторов протеазы ВИЧ. Первым ингибитором так называемой ретровирусной аспартат протеазы, одобренным для борьбы с инфекцией, был саквинавир. Далее последовали другие ингибиторы, включающие индинавир (Мегск), ритонавир (Ά№οίί), ампренавир и его пролекарство фосфат ампренавира (Уейех/68К), лопинавир (АЬϋοίί), нелфинавир (Αдиο^οη/Ρί^ζе^), типранавир (Ρйа^тас^а/Βοейπηде^) и атазанавир (ΝονηΠίκ/ΒΜδ).
Каждое из этих соединений известного уровня техники несет ответственность в терапевтическом контексте за суб-оптимальные режимы лечения, побочные эффекты, такие как липодистрофия и плохая переносимость пациентами. В сочетании с репликативным неверием генетического механизма ВИЧ и очень высоким вирусным оборотом ίη νίνο, суб-оптимальное действие и фармакокинетика ингибиторов протеазы ВИЧ известного уровня техники позволяет быстро создать мутанты, устойчивые к лекарственным средствам. Это, в свою очередь, ограничивает эффективную продолжительность лечения современными лекарственными средствами против ВИЧ, так как ВИЧ быстро становится устойчивым и/или у пациентов развивается физическое или физиологическое отвращение к самим лекарственным средствам или их побочным эффектам.
Целью данного изобретения является новый тип соединения, которое имеет особенно высокую ингибирующую активность против репликации вируса в клетках, высокую противовирусную активность против множественных штаммов вируса, включая те, которые устойчивы к известным соединениям, таким как саквинавир, ритонавир и индинавир, и особенно преимущественные фармакологические свойст
- 1 013520 ва, например хорошую фармакокинетику, такую как высокая биодоступность, и хорошие уровни в крови и/или высокую селективность.
В соответствии с данным изобретением представлено соединение формулы I
где В1 является фенилом,
К2 является фенилом, необязательно замещеным пиридилом, галогеном, фенилом, пиримидинилом, бензотиофеном, бензодиоколилом, диалкилизоксазолилом, фенилалкенилом, фенилалкинилом, пириди лалкинилом;
X является Н, Р, ОН, С1-СзА1к или Со-Сзалкандиил-О-С1-Сзалкилом;
Ь является ОН;
η равно 0, 1 или 2;
Е является N или СН;
А' является инданилом, замещенным гидрокси или группой формулы (II)
(И) где К3 является С1-С6А1к;
К4 является С1-С6А1к;
А является группой формулы (V) или (VII)
ГЕ •Ύ Υ
О (V)
где К8 является С1-С6А1к;
К9 является С1-С6А1к, бензилом;
является -ΝΡ.13- или -О-;
К1з является бензилом;
и его фармацевтически приемлемые соли.
Другой аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение, определенное выше, и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель. В еще одном аспекте данное изобретение относится к применению соединения, определенного выше, для производства лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции ВИЧ. Еще один аспект данного изобретения относится к способу медицинского лечения или профилактики инфекции ВИЧ, включающему введение эффективного количества соединения, определенного выше, пациенту, зараженному или находящемуся под угрозой заражения инфекцией ВИЧ.
Не претендуя на какую-либо теорию или определение экспериментальных способов связывания для определенных переменных, воображаемые понятия Р1, Р1', Р2 и Р2' в данном описании представлены только для удобства и имеют, по существу, их обычные значения, как показано у 8с11ес111ег & Вегдег, (1976) Вюсйеш Вюрйук Кек Сотт 27 157-162, и означают те положения ингибитора, которые предположительно заполняют 81, 81', 82 и 82' подсайты соответственно ферменту, где 81 является соседним и 82 удален от места расщепления на одной стороне, и 81' является соседним и 82' удален от места расщепления на другой стороне.
Независимо от способа связывания соединения, определенные формулой I, включены в объем данного изобретения. Возможно, что К1 и К2, соответственно, заполняют 81 и 81' подсайты, в то время как А' и А взаимодействуют с 82 и 82', но также возможно противоположное размещение.
Предпочтительно соединения в соответствии с данным изобретением имеют по крайней мере 75%, предпочтительно по крайней мере 90%, более предпочтительно избыток 95% энантиомерную чистоту относительно атома углерода, общего с гидроксильной группой и К1 метиленовой функциональной группой, изображенных на формуле I. Предпочтительно, чтобы соединения демонстрировали высокую степень энантиомерной чистоты стереоизомеров, как показано на конкретной структуре
- 2 013520
Группа X может иметь либо Я, либо 8 стереохимию.
Как определено выше, X является Н, ОН, С1-СзЛ1к или Со-Сзалкандиил-О-С1-Сзалкилом. Предпочтительные значения X включают ОН и С0-С3алкандиил-О-С1-С3алкил, особенно метокси (т.е. Со) и гидроксиметил. Особенно предпочтительным значением X является Н или ОН.
Как указано выше, Ь является ОН, Г, ΝΗ2, -ХНС1-С3А1к, -И(С1-С3А1к)2, где ИНС1-С3А1к и -Ы(С1С3А1к)2 предпочтительно являются ΝΗΜο и ΝΗΜο2 соответственно. Особенно предпочтительным значением для Ь является фтор, более предпочтительным значением является ОН.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут иметь 2 атома в цепи между карбонилом, изображенным на формуле I, и функциональной группой Е (т.е. η равно 0). Другие варианты данного изобретения включают 3 или 4 атома в цепи между карбонилом и функциональной группой Е, т.е. η равно 1 или 2 соответственно. В предпочтительных вариантах данного изобретения соединения имеют 3 атома в цепи между карбонилом и функциональной группой Е, т.е. η равно 1.
Предпочтительно соединения в соответствии с данным изобретением содержат гидразидную функциональную группу, то есть Е является Ν, и полагают, что такая конфигурация поворачивает Я2метиленовую боковую цепь под предпочтительным углом относительно 81' (или 81) ячейку протеазы ВИЧ, например, если А соответствует формуле V. Однако оптимальный угол, конечно, будет зависеть от других взаимосвязей внутри основной молекулы, боковых цепей и окончаний соединения, и такие дополнительные варианты данного изобретения включают СН в функциональной группе Е.
Как определено выше, Я1 является Я1, ОЯ1 или -8Я1, где Я1 является С1-С6алкилом, но предпочтительно С0-С3алкандиилкарбоциклилом или С0-С3алкандиилгетероциклилом.
Типовые примеры таких групп представлены ниже. Любая из этих групп необязательно замещена вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из Я10, как определено выше. Предпочтительные необязательные заместители для Я1' включают один или два заместителя, выбранные из галогена, оксо, циано, С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклила, С0-С3алкандиилгетероциклила, Υ-ΝΕαΕό. Υ-О-ЯЬ; где Υ является связью или С1-С3А1к, Яа является Н или С|-С3А1к и ЯЬ является Н или С1-С3А1к. Особенно предпочтительные заместители включают фтор, С1-С3А1к, С0-С1алкандиилкарбоциклил, С0-С1алкандиилгетероциклил.
Предпочтительно С0-С3алкандиильный линкер такого С0-С3алкандиилкарбоциклила или С0С3алкандиилгетероциклила в качестве Я1 или его необязательного заместителя включают метилен или более предпочтительно связь, т.е. Я1 или заместитель просто являются необязательно замещенным карбоциклилом или гетероциклилом, таким как необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.
Предпочтительно Я1 является Я1 или ОЯ1.
В одном варианте данного изобретения, Я10 заместитель Я1 является Υ-О-ЯЬ, где Υ является связью и ЯЬ является необязательно замещенным С0-С3алкандииларилом или С0-С3алкандиилгетероарилом. Необязательным заместителем предпочтительно является С1-С3А1к, такой как метил.
Предпочтительные структуры Я1 в соответствии с данным вариантом включают
Следовательно, другие подходящие значения для Я1 включают фенил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, пиразин-3-илил или пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил или триазинил; или моно- или дигалозамещенный фенил, такой как моно- или дифторзамещенный фенил.
Как определено выше, Я2 является С1-С6А1к, но предпочтительно С0-С3алкандиилкарбоциклилом или С0-С3алкандиилгетероциклилом, любой из которых необязательно замещен вплоть до 3 заместителями, независимо выбранными из Я10. Необязательный заместитель предпочтительно является одним или двумя членами, выбранными из галогена, оксо, циано, С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклила, С0С3алкандиилгетероциклила, Υ-NЯаЯЬ, Υ-О-ЯЬ; где Υ является связью или С1-С3А1к, Яа является Н или С1-С3А1к и ЯЬ является Н или СгС3А1к. Особенно предпочтительные заместители включают фтор, С1С3А1к, метиленкарбоциклил или метиленгетероциклил, но особенно предпочтительным является заместитель, такой как необязательно замещенный карбоциклил или гетероциклил, например, в положении пара Я2 циклической группы.
- 3 013520
Предпочтительно Со-Сзалкандиильный линкер такого Со-Сзалкандиилкарбоциклила или С0Сзалкандиилгетероциклила в качестве Я2 или его необязательного заместителя включают метилен или более предпочтительно связь, т.е. Я2 или заместитель просто являются необязательно замещенным карбоциклилом или гетероциклилом, таким как необязательно замещенный фенил или необязательно замещенный пиридил, пиразинил, пиримидинил или пиридазинил.
Следовательно, другие подходящие значения для Я2 включают фенил, пирид-2-ил, пирид-3-ил, пирид-4-ил, пиримидин-2-ил, пиримидин-4-ил, пиразин-2-ил, пиразин-3-илил или пиридазин-3-ил, пиридазин-4-ил или триазинил; или фенил, замещенный, особенно в положении пара, арильным карбоциклическим кольцом, таким как фенил, или гетероциклическим кольцом, таким как гетероарильная группа, такая как определена ниже, например пирид-2-ил, пирид-з-ил или пирид-4-ил.
Что касается конечного амида А', один из предпочтительных вариантов включает бициклическую кольцевую систему, содержащую первое 5- или 6-членное насыщенное кольцо, необязательно содержащее гетероатом кислорода и необязательно замещенное гидрокси или метилом, конденсированное со вторым 5- или 6-членным ненасыщенным кольцом, необязательно содержащим один или два гетероатома, выбранных из 8, О или Ν, и необязательно замещенное моно- или дифтором.
Предпочтительно, в этом варианте связь с амидом и остаток молекулы тянется от атома углерода 1 указанного насыщенного кольца. Соответственно, необязательный гидрокси заместитель в этом варианте находится на атоме углерода 2 указанного насыщенного кольца. Альтернативно представлен гетероатом кислорода обычно в положении 3 5-членного насыщенного кольца или в положении 4 6-членного насы щенного кольца.
Второе кольцо в данном варианте А' предпочтительно является 5-членным и содержит гетероатом серы или гетероатом кислорода. Альтернативно, указанное второе кольцо является конденсированным пиридилом, как описано в \УО 9845330 или необязательно замещенным фенилом, например конденсированным фенилом, где заместителем является моно- или дифтор.
Характерные группы А' в данном варианте данного изобретения включают
и особенно
или
ОН
Альтернативный вариант соединения в соответствии с данным изобретением включает соединения, в которых А' является группой формулы (II), тем самым определяя соединение формулы
- 4 013520
Другой альтернативный вариант соединений в соответствии с данным изобретением включает соединения, в которых А' является группой формулы (II'), тем самым определяя соединение формулы
Как указано выше, К3 является Н; или К3 является С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклилом, С0С3алкандиилгетероциклилом, любой из которых необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из К11. Предпочтительные значения для К3 включают необязательно замещенный С0-С3алкилгетероциклил и, особенно Н или необязательно замещенный С1 -С6А1к. Более предпочтительные значения для К3 включают С1-С6А1к, такой как изопропил или трет-бутил, необязательно замещенный гидрокси или метокси или галогеном, таким как фтор.
Предпочтительными значениями для К3 являются изопропил, трет-бутил, 2-фтор-1-метилэтил, 2гидрокси-1-метилэтил, 2-метокси-1-метилэтил, 2-фтор-1,1-диметилэтил, 2-гидрокси-1,1-диметилэтил и 2метокси-1,1-диметилэтил.
Необязательные заместители К3 являются такими, как определены выше. Характерные значения включают оксо, циано или, особенно, галоген или Υ-Ο-Ка, где Υ является связью или С1-С3А1к и Ка является Н или С1-С3А1к.
Как указано выше, К4 в формулах I, 11а и II' является С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклилом, С0С3алкандиилгетероциклилом, любой из которых необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из К10. Предпочтительные значения для К4 включают необязательно замещенный С1-С6А1к, особенно метил или этил, или необязательно замещенный метил или этил.
Предпочтительные необязательные заместители для К4 включают галоген, оксо, циано, азидо, нитро, С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклил, С0-С3алкандиилгетероциклил, Υ-NКаКЬ или Υ-Ο-КЬ, где
Υ является связью или С1-С3А1к;
Ка является Н или С1-С3А1к;
КЬ является Н или С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклилом или С0-С3алкандиилгетероциклилом. Предпочтительные значения К4 включают фторэтил, дифторэтил, трифторэтил и метоксиэтил. Предпочтительные необязательные заместители для К4 включают галоген, оксо, С1-С6А1к, С0С3алкандиилкарбоциклил, С0-С3алкандиилгетероциклил или Υ-Ο-КЬ, особенно галоген или Υ-Ο-КЬ.
Группа формулы II может иметь δ или К стереохимию в хиральном центре, к которому присоединен К3, или рацемат, но предпочтительно, чтобы стереохимия была такая, которая показана на частичной структуре
КЗ кАД о (II) Альтернативно, А' может содержать подструктуру
(III) где К3 является Н; или К3 является С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклилом, С0-С3алкандиилгетероциклилом, любой из которых необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из К11; К5 является С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклилом, С0-С3алкандиилгетероциклилом, любой из которых необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из К10; и Ζ является связью, -ΝΗ- или -Ο-; предпочтительные значения для К3 такие, которые определены выше для формулы II.
Группа формулы III может иметь δ или К стереохимию в хиральном центре, к которому присоединен К3, или рацемат, но предпочтительно, чтобы стереохимия была такая, которая показана на частичной структуре
- 5 013520
Предпочтительным значением для Ζ является О.
Предпочтительные значения К5 включают необязательно замещенный С1-С6А1к, особенно метил или необязательно замещенный метил.
Предпочтительным значением для А' является группа формулы IV, определяющая соединение формулы
Характерные значения для соединений формулы IV включают моноциклические фураны, в которых Кх является Н, С1-С3алкилокси, С1-С3 прямым или разветвленным алкилом, необязательно замещенным галогеном, гидрокси, С1-С3алкокси. Характерные значения из данного списка включают такие, где Кх является Н или где Кх является С1-С3А1к, замещенным галогеном на 1 атоме углерода цепи, гидрокси или С1-С2А1к. Предпочтительные значения включают такие, где Кх является гидроксиметилом, 1гидроксиэтилом, 1-гидроксипропилом, фторметилом, 1-фторэтилом или 1-фторпропилом, и такие, где Кх является метоксиметилом, этоксиметилом, 1-метоксиэтилом, 1-этоксиэтилом, 1-метоксипропилом или 1этоксипропилом. Особенно предпочтительными соединениями формулы IV являются те, в которых η равно 1 и/или Ь является ОН.
Альтернативно, Кх является дополнительным фуранильным или пиранильным кольцом, конденсированным с изображенным фураном, необязательно замещенным галогеном или С|-С3А1к. Характерные примеры включают группы, в которых гетероциклический атом кислорода расположен следующим образом:
определен выше, его выбирают из групп
Что касается другого конечного амида, А, такого как формулы V, VI, VII или VIII.
Характерные значения для групп формулы VI, особенно если А' является группой формулы II, IV или бициклической кольцевой системой, включают группы формул
Предпочтительные соединения данного варианта включают соединения формул У!а и У1Ь
Другие предпочтительные соединения данного варианта включают соединения формул У!с и У!й
- 6 013520
(У1с) и (νίφ
Особенно предпочтительными соединениями формул У1а, У!Ь, У!е и У1б являются те, в которых η равно 1, Я1 является фенилом и/или Ь является ОН.
Подходящие стандартные блоки для получения соединения в соответствии с данным вариантом изобретения описаны в \УО 99/48885 и \УО 94/05639.
Предпочтительно А является группой формулы У, тем самым определяет соединение формулы
Как указано выше, Я8 является Н; или Я8 является С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклилом, С0С3алкандиилгетероциклилом, любой из которых необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из Я11. Предпочтительно Я8 является Н или необязательно замещенным С1С6А1к или необязательно замещенным С0-С3алкандиилкарбоциклилом. Предпочтительным значением для Я8 является Н или необязательно замещенный С1-С6А1к, особенно изопропил или трет-бутил.
Я8 необязательно замещен 1-3 заместителями, независимо выбранными из Я11. Характерные необязательные заместители включают оксо, циано, С1-С3А1к или, особенно, галоген или Υ-О-Яа, где Υ является связью или С1-С3А1к и Яа является Н или С1-С3А1к.
Как указано выше, Я9 является С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклилом, С0-С3алкандиилгетероциклилом, любой из которых необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из Я10; и является связью, -ΝΗ- или -О-. Предпочтительно Я9 является необязательно замещенным СгС6А1к или С0-С3алкандиилкарбоциклилом, особенно необязательно замещенным метилом или незамещенным метилом.
Характерные необязательные заместители Я9 включают галоген, оксо, циано, азидо, нитро, С1С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклил, С0-С3алкандиилгетероциклил, Υ-NЯаЯЬ или Υ-О-ЯЬ, где Υ является связью или С1-С3А1к, Яа является Н или С1-С3А1к и ЯЬ является Н или С1-С6А1к, С0С3алкандиилкарбоциклилом или С0-С3алкандиилгетероциклилом.
Особенно предпочтительные необязательные заместители, например, если Я9 является метилом, включают галоген, оксо, С1-С6А1к, С0-С3алкандиилкарбоциклил, С0-С3алкандиилгетероциклил или Υ-ОЯЬ.
Если А является группой формулы У, предпочтительно, чтобы являлся -О-.
Группа формулы У может иметь 8 или Я стереохимию в хиральном центре, к которому присоединен Я8, или рацемат, но предпочтительно, чтобы стереохимия была такая, которая показана на частичной структуре
(V)
Один из вариантов, в котором А имеет формулу У, включает соединения, в которых Я9 является необязательно замещенным гетероциклилом, либо непосредственно связанным с (т.е. С0), либо связанным с через С1-С3алкандиильную цепь, например метиленовую цепь (т.е. С1).
Предпочтительные соединения в соответствии с данным вариантом включают соединения, имеющие структуру в соответствии с формулами Уа и УЬ
- 7 013520
Особенно предпочтительными соединениями формул Уа и УЬ являются соединения, в которых η равно 1, К1 является фенилом и/или Ь является ОН.
Подходящие стандартные блоки для получения соединения в соответствии с данным вариантом изобретения описаны здесь и в \УО 98/00410 и \УО 96/39398.
Другой вариант, в котором А является группой формулы У, включает соединения, в которых является связью и К9 является С0-С3алкандиилкарбоциклилом или С0-С3алкандиилгетероциклилом, где карбоциклил и гетероциклил необязательно замещены.
Предпочтительные соединения в соответствии с данным вариантом включают соединения, имеющие структуру в соответствии с формулами Ус и Уб
(νσ)
Особенно предпочтительные соединения формулы Ус и Уб включают соединения, в которых η равно 1, К1 является фенилом и/или Ь является ОН.
Подходящие стандартные блоки для получения соединения в соответствии с данным вариантом изобретения описаны здесь и в И8 5196438.
Если А имеет формулу У11, предпочтительно, чтобы К8 был таким, как описан выше, и К9 являлся С1 -С6А1к, таким как метил.
Предпочтительно А имеет формулу УШ, тем самым определяя соединения формулы УШа
Как описано выше, К15 является карбоциклилом или гетероциклилом, любой из которых необязательно замещен вплоть до трех заместителями, независимо выбранными из С1-С3А1к, гидрокси, оксо, галогена, О является О, ΝΡ8 или связью и г и с.| независимо равны 0 или 1.
Характерные значения для К15 включают 5-6-членные, необязательно замещенные, ароматические кольца, содержащие от 0 до 2 гетероатомов, где гетероатомы независимо выбирают из Ν, О и 8.
Предпочтительно необязательные заместители К15 включают С1-С3А1к, такой как метил, этил, про
- 8 013520 пил или изопропил.
Характерные соединения для данного варианта данного изобретения включают те, в которых 0 является связью и г и μ оба равны нулю.
Предпочтительными соединениями данного варианта являются те, которые имеют структуру в соответствии с формулами УШЬ и УШс
(У1ПЬ) β1 (УШс)
Особенно предпочтительными соединениями формул УШЬ и УШс являются те, в которых η равно 1, Я1 является фенилом и/или Ь является ОН.
Подходящие стандартные блоки для получения соединения в соответствии с данным вариантом изобретения описаны здесь и в И8 5484926 и И8 5952343.
Другие предпочтительные соединения, в которых А имеет структуру формулы УШ, включают те, в которых 0 является О.
Предпочтительные соединения в соответствии с данным вариантом включают те, которые имеют структуры в соответствии с формулами УШй, УШе, УШ£ и УШд
К1 В1 (νΐΙΙΰ) , (УШе)
Особенно предпочтительными соединениями формул УШй, УШе, УШ£ и УШд являются соединения, в которых η равно 1, Я1 является фенилом и/или Ь является ОН.
Подходящие стандартные блоки для получения соединения в соответствии с данным вариантом изобретения описаны здесь и в \УО 98/00410 и \УО 96/39398.
Другие предпочтительные соединения, в которых А имеет структуру формулы УШ, включают те, в которых 0 является СЯ8.
Предпочтительные соединения в соответствии с данным вариантом включают те, которые имеют структуры в соответствии с формулами УНШ и УШ1
Особенно предпочтительными соединениями формул УНШ и УШ1 являются соединения, в которых η равно 1, Я1 является фенилом и/или Ь является ОН.
Подходящие стандартные блоки для получения соединения в соответствии с данным вариантом изобретения описаны здесь и в И8 6372905 и \УО 97/21685.
Подходящие промежуточные соединения, применяемые для синтеза соединений формулы (I), в которых η равно 0, включают эпоксиды, имеющие общую структуру, показанную ниже
- 9 013520
где А' и К1 такие, как определены выше.
Другие промежуточные соединения, особенно применяемые для синтеза соединений формулы (I), в которых η равно 1, включают эпоксиды и спирты, имеющие структуры, показанные ниже
где К1 такой, как определен выше.
Со-С3алкандиил-О-С1-С3алкил в данном описании включает С|-С3алкоксигруппы. такие как метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, связанные непосредственно (т.е. Со) или через промежуточную метиленовую, этандиильную, 1,3-пропандиильную или 1,3-пропандиильную цепи.
С1-СбА1к в данном описании включает прямые и разветвленные алифатические углеродные цепи, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил и гексил, и их любые простые изомеры. Группа А1к может иметь ненасыщенную связь. Кроме того, любой атом С в С1-С6А1к может быть необязательно замещен одним, двумя или, где позволяет валентность, тремя атомами галогена и/или гетероатомами 8, О, ΝΗ. Если гетероатом расположен на конце цепи, то он соответствующим образом замещен одним или 2 атомами водорода, например ОН или NΗ2. Предпочтительно С1-С6А1к является небольшим, насыщенным или ненасыщенным или замещенным галогеном, таким как фтор. С1-С4А1к и С1-С5А1к имеют значения, соответствующие С1-С6А1к, при необходимости скорректированные на количество атомов углерода. Ме означает метильную группу.
С1-С3А1к в данном описании означает метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, любой из которых может быть необязательно замещен, как описано в предыдущем параграфе, или если он содержит С2 или С3, может иметь ненасыщенную связь, такую как СН=СН2.
С0-С3алкандиил в данном описании включает двухвалентные прямые и разветвленные алифатические углеродные цепи, такие как метилен, этандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил.
Амино включает ΝΗ2, ΝΗΟ-С^к или ^С1-С3А1к)2.
Гало или галоген в данном описании означает Е, С1, Вг, I, особенно хлор и предпочтительно фтор.
С0-С3алкандииларил в данном описании включает фенил, нафтил или фенил, конденсированный с С3-С7циклопропилом, такой как инданил, где арил связан непосредственно (т.е. Со) или через промежуточную метиленовую, этандиилильную, 1,2-пропандиильную или 1,3-пропандиильную группы, такие как определены для С0-С3алкандиила выше. Если не указано иначе, арил и/или его конденсированная циклоалкильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбокси, С1-С6А1к, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси-С1-С6А1к, С1-С6алканоила, амино, азидо, оксо, меркапто, нитро, С0-С3алкандиилкарбоциклила, С0-С3алкандиилгетероциклила.
Арил имеет соответствующее значение.
С0-С3алкандиилкарбоциклил в данном описании включает С0-С3алкандииларил и С0С3алкандиилС3-С7циклоалкил. Если не указано иначе, арильная или циклоалкильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбокси, С1-С6А1к, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси-С1-С6А1к, С1-С6алканоила, амино, азидо, оксо, меркапто, нитро, СоС3алкандиилкарбоциклила и/или С0-С3алкандиилгетероциклила.
Карбоциклил имеет соответствующее значение, например, где отсутствует Со-С3алкандиильная группа.
Со-С3алкандиилгетероциклил в данном описании включает моноциклическое, насыщенное или ненасыщенное, содержащее гетероатом кольцо, такое как пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазинолил, изотиазинолил, тиазолил, оксадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, тетразолил, фуранил, тиенил, пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил, пиразолил или любую подобную группу, конденсированное с фенильным кольцом, таким как хинолинил, бензмидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазинолил, бензизотиазинолил, бензотиазолил, бензоксадиазолил, бензо-1,2,3-триазолил, бензо-1,2,4-триазолил, бензотетразолил, бензофуранил, бензотиенил, бензопиридил, бензопиримидинил, бензопиридазинил, бензопиразинил, бензопиразолил и т.д., где кольцо связано непосредственно, т. е. (Со) или через промежуточную метильную, этильную, пропильную или изопропильную группу, как определено для С0-С3алкандиила выше. Любые подобные ненасыщенные кольца, имеющие ароматический характер, могут быть обозначены в данном описании как гетероарил. Если не указано иначе, гетеро кольцо и/или его конденсированная фенильная группа необязательно замещены 1-3 заместителями, выбранными из галогена, гидрокси, нитро, циано, карбокси, С1С6А1к, С1-С6алкокси, С1-С6алкокси-С1-С6А1к, С1-С6алканоила, амино, азидо, оксо, меркапто, нитро, Со
- 1о 013520
Сзкарбоциклила и/или Со-Сзгетероциклила. Гетероциклил и гетероарил имеют соответствующие значения, например, где отсутствует С0-С3алкандиильная группа.
Обычно термины необязательно замещенный С0-С3алкандиилкарбоциклил и необязательно замещенный С0-С3алкандиилгетероциклил относятся предпочтительно к замещению карбоциклического или гетероциклического кольца.
Обычно гетероциклильные и карбоциклильные группы представляют собой моноциклическое кольцо, имеющее 5 и, особенно, 6 атомов в кольце, или бициклическую кольцевую структуру, содержащую 6-членное кольцо, конденсированное с 4-, 5- или 6-членным кольцом.
Обычно такие группы включают С3-С8циклоалкил, фенил, бензил, тетрагидронафтил, инденил, инданил, гетероциклил, такой как азепанил, азоканил, пирролидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперазинил, индолинил, пиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тиопиранил, фуранил, тетрагидрофуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, имидазолил, пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиридазинил, тетразолил, пиразолил, индолил, бензофуранил, бензотиенил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, хинолинил, тетрагидрохинолинил, изохинолинил, тетрагидроизохинолинил, хиназолинил, тетрагидрохиназолинил и хиноксалинил, любой из которых может быть необязательно замещен так, как определено в данном описании.
Таким образом, насыщенный гетероцикл включает радикалы, такие как пирролинил, пирролидинил, пиразолинил, пиразолидинил, пиперидинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиранил, тиопиранил, пиперазинил, индолинил, азетидинил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, тетрагидрофуранил, гексагидропиримидинил, гексагидропиридазинил, 1,4,5,6-тетрагидропиримидиниламин, дигидрооксазолил, 1,2-тиазинанил-1,1-диоксид, 1,2,6-тиадиазинанил-1,1-диоксид, изотиазолидинил-1,1-диоксид и имидазолидинил-2,4-дион, где ненасыщенный гетероцикл включает радикалы с ароматическим характером, такие как фуранил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, оксадиазолил, триазолил, тетразолил, тиадиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, индолизинил, индолил, изоиндолил. В каждом случае гетероцикл может быть конденсирован с фенильным кольцом с получением бициклической кольцевой системы.
Соединения в соответствии с данным изобретением могут образовывать соли, которые являются дополнительным аспектом данного изобретения. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают соли органических кислот, особенно карбоновых кислот, включая, но не ограничиваясь ими, ацетат, трифторацетат, лактат, глюконат, цитрат, тартрат, малеат, малат, пантотенат, изетионат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бутират, диглюконат, циклопентанат, глюкогептанат, глицерофосфат, оксалат, гептаноат, гексаноат, фумарат, никотинат, пальмоат, пектинат, 3фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, тартрат, лактобионат, пиволат, камфорат, индеканоат и сукцинат, органических сульфоновых кислот, такие как метансульфонат, этансульфонат, 2гидроксиэтансульфонат, камфорсульфонат, 2-нафталинсульфонат, бензолсульфонат, п-хлорбензолсульфонат и п-толуолсульфонат; и соли неорганических кислот, такие как гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, сульфат, бисульфат, гемисульфат, тиоцианат, персульфат, соли фосфорной и сульфоновой кислот. Соединения формулы I в некоторых случаях могут быть выделены в виде гидрата.
Должно быть понятно, что данное изобретение охватывает пролекарства, сольваты, комплексы и другие формы, выделяющие соединение формулы I ίη νίνο.
Хотя возможно, что активный агент вводится отдельно, предпочтительно, чтобы он вводился как часть фармацевтической композиции. Такая композиция содержит определенный выше активный агент вместе с одним или более приемлемыми носителями/наполнителями и, необязательно, другими терапевтическими ингредиентами. Носитель(и) должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами композиции, и не должны быть опасными для реципиента.
Композиции включают формы, подходящие для ректального, назального, местного (включая буккальное и подъязычное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное и чрезкожное) введения, но предпочтительно композиция представляет собой композицию для перорального введения. Композиции предпочтительно могут быть в виде стандартных лекарственных форм, например таблеток и капсул с замедленным выделением, и могут быть получены любыми способами, хорошо известными в области фармацевтики.
Такие способы включают стадию соединения определенного выше активного агента с носителем. В общем, композиции получают однородным и тщательным смешиванием активного агента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или обоими, и затем, при необходимости, приданием продукту формы. Данное изобретение включает способы получения фармацевтической композиции, включающие смешивание соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли с фармацевтически приемлемым носителем или наполнителем. Если получение фармацевтических композиций включает тщательное смешивание фармацевтических наполнителей и активного ингредиента в виде соли, то часто является предпочтительным применять наполнители, которые являются не основными по природе, т. е. либо кислыми, либо нейтральными.
Композиции для перорального введения в соответствии с данным изобретением могут присутствовать в виде отдельных форм, таких как капсулы, облаток или таблеток, каждая из которых содержит пре
- 11 013520 допределенное количество активного агента; в виде порошка или гранул; в виде раствора или суспензии активного агента в водной жидкости или не водной жидкости; или в виде жидкой эмульсии «масло в воде» или жидкой эмульсии «вода в масле» и в виде болюсов и т.д.
Что касается композиций для перорального введения (например, таблеток и капсул), термин «подходящий носитель» включает носители, такие как известные наполнители, например связующие агенты, например сироп, аравийскую камедь, желатин, сорбит, трагакант, поливинилпирролидон (повидон), метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу натрия, гидроксипропилметилцеллюлозу, сахарозу и крахмал; наполнители и носители, например кукурузный крахмал, желатин, лактозу, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, фосфат дикальция, хлорид натрия и альгиновую кислоту; и смазывающие агенты, такие как стеарат магния, стеарат натрия и стеараты других металлов, стеарат глицерина стеариновой кислоты, силиконовое масло, тальковые воски, масла и коллоидную двуокись кремния. Вкусовые агенты, такие как перечная мята, масло зимолюбки, вишневая вкусовая добавка или подобные также могут применяться. Может быть желательным добавлять краситель для того, чтобы лекарственная форма легко идентифицировалась. Таблетки также могут иметь оболочку, нанесенную способами, известными в данной области техники.
Таблетка может быть получена прессованием или формованием, необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами. Прессованные таблетки могут быть получены прессованием в подходящей машине активного агента в сыпучей форме, такой как порошок или гранулы, необязательно в смеси со связующим агентом, смазывающим агентом, инертным разбавителем, консервантом, поверхностноактивным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены формованием в подходящей машине смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Таблетки необязательно могут иметь оболочки или насечки и могут быть получены таким образом, чтобы обеспечивать замедленное или контролируемое выделение активного агента.
Другие композиции, подходящие для перорального введения, включают лепешки, содержащие активный агент в ароматном основании, обычно сахарозе и аравийской камеди или трагаканте; пастилки, содержащие активный агент в инертном основании, таком как желатин и глицерин, или сахароза и аравийская камедь; и полоскания для рта, содержащие активный агент в подходящем жидком носителе.
Подходящая доза зависит от показаний и пациента, и легко может быть определена с применением обычных метаболизма и фармакокинетики лекарственного средства (ΌΜΡΚ) у животных или клинических исследований и программного обеспечения для прогнозирования ίη кШсо.
Для лечения ВИЧ соединения формулы I обычно вводят в количестве, достаточном для достижения уровня в плазме от около 100 до 5000 нМ, например от 300 до 2000 нМ. Это соответствует дозировке, в зависимости от биодоступности композиции, порядка 0,01-10 мг/кг/день, предпочтительно от 0,1 до 2 мг/кг/день. Обычный интервал дозирования для нормального взрослого человека составляет от около 0,05 до 5 г в сутки, предпочтительно от 0,1 до 2 г, например 500-750 мг, от одного до четырех раз в день. Как и для других фармацевтических средств, дозировки зависят от размера и обмена вещества у пациента, а также от тяжести инфекции и могут быть скорректированы в зависимости от сопутствующего лечения.
В общем, подходят дозы от около 3 мг до приблизительно 1,6 г на человека в сутки, разделенные на 1-3 приема. Обычная дозировка для взрослого человека составляет 50-800, более предпочтительно 400600, дважды или более предпочтительно один раз в сутки. Как более подробно описано ниже, ингибиторы ВИЧ обычно вводят совместно, в стандартной лекарственной форме, с другими ингибиторами ВИЧ или агентами, модифицирующими метаболизм, и режим дозирования (00. ΒίΌ ΤίΌ, на голодный желудок/с пищей и т.д.) для таких совместно вводимых лекарственных средств, конечно, делает необходимым соответствующую корректировку режима дозирования для соединений формулы I.
Как принято на практике прописывания антивирусной терапии, соединения формулы I обычно вводят совместно с другими терапиями ВИЧ для избежания образования устойчивых к лекарственным средствам мутантов. Однако определенные антифективы могут вызывать синергетическую реакцию, что позволяет вводить один или оба активных ингредиента в меньшей дозе, по сравнению с соответствующей монотерапией. Например, для лекарств, способных ускорять метаболизм посредством Сур3А4, совместное дозирование с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром позволяет снижать режим дозирования при введении. Соединение в соответствии с данным изобретением и каждый из представленных ниже противовирусных агентов обычно вводят совместно в молярных соотношениях, отражающих их соответствующие активность и биодоступность. Обычно такое соотношение составляет порядка от 25:1 до 1:25, относительно соединения формулы I, но могут быть меньше, например в случае применения антагонистов цитохрома, таких как ритонавир.
Характерные противовирусные агенты ВИЧ включают ΝΒΤΊ, такие как аловудин (РЬТ), зудовудин (А2Т, ΖΌν), ставудин (б4Т, Ζе^^ΐ), залцитабин (ббС), диданозин (ббф ^бех), абакавир (АВС, Ζ^адеη), ламивудин (3ТС, Ερίνίτ), эмтрицитабин (РТС, Ет!тЕа), рацевир (рацемический РТС), адефовир (ΛΩν), энтакавир (ВМ8 200475), аловудин (РЬТ), тенофовир дизопроксил фумарат (ТКЕ, νπ-еаб), амдоксавир (ОАРЭ), Э-64ЕС (ОРС-817), -бОТС (8Ыте 8ΡΌ754), элвуцитабин (АеЫШоп АСН-126443), ВСН 10681 (8Ыте), 8ΡΌ-756, рацивир, ΜΓν-606 (МебМт), Э-ЕООС, 087340, ΓΝΚ-20 (тиоэфир фосфолипида ΛΖΤ,
- 12 013520
Кисега), 2'3'-дидеокси-3'-фторгуанозин (РЬС) и его пролекарства, такие как М1У-210, реверсет (КУТ, ΌИ4РС, Рйагтеззе! ИРС-817).
Характерные ИИКТГ включают делавирдидин (Кезспр1ог), эфавиренц (ЭМР-266, Зизбуа), невирапин (ВГКС-587, Упатиие), (+)каланолид А и В (Абуаисеб ЬгГе Заеисез), каправирин (АС-15491 8-1153: Р&ег), СА-695634 (С^-8248; С8К), МГУ-150 (МебМг), МУ026048 (К-1495; МебМг АВ/Косйе), ИУ-05 2 2 (Гибешх Рйагт.), К-278474 (ДоЬизои & Гойизои), КЗ-1588 (Гбетх Рйагт.), ТМС-120/125 (ДоЬизои & •Тойизои), ТМС-125 (К-16335; Дойизои & Гойизои), ИС-781 (Вюзуи 1ис.), и УМ215389 (УатаиоизЫ).
Характерные ингибиторы протеазы ВИЧ включают РА-457 (Раиасоз), КРС-2 (Кисега Рйагт.), 5 НСТУ-43 (Еихо Вюсйет), ампренавир (УХ-478, Адеиегазе), атазанавир (Кеуа1ах), сульфат индинавира (МК-639, Спхгуаи), Ьехгуа (фозампренавир кальция, С\У-433908 или 908, УХ-175), ритонавир (Иогу1г), лопинавир + ритонавир (АВТ-378, Ка1е1га), типранавир, мезилат нелфинавира (У1гасер1), саквинавир (Гиупазе, Ройоуазе), АС1776 (1Е-2147, КИГ-754; Мррои Минну Но1бшдз), АС-1859 (Р&ег), ИРС-681/684 (ВМ8), С8224338 (Сбеаб Заеисез), КИГ-272 (№ррои Минну Но1бшдз), Иаг-ИС-35 (Иагйех), Р(РЬ)-100 (Р1946; Ргосуои Вюрйагта), Р-1946 (Ргосуои Вюрйагта), К-944 (НоГГтаиη-^аКосйе), КО-0334649 (НоГГтаип-^аКосйе), ТМС-114 (1о1тзо11 & Гойизои), УХ-385 (СШ40385; С8К/Уейех), УХ-478 (Уейех/СЗК).
Другие противовирусные агенты ВИЧ включают ингибиторы входа, включая ингибиторы сшивания, ингибиторы рецептора СИ4, ингибиторы корецептора ССК5 и ингибиторы корецептора СХСК4, или их фармацевтически приемлемые соли или пролекарства. Примеры ингибиторов входа включают АМЭ070 (АМЭ11070; АиогМеб), В1оскА1бе/СК (АЭУЕИТКХ Рйагт.), ВМ8 806 (ВМ8-378806; ВМ8), ЕηГи^ν^^Ибе (Т-20, К698, Рихеои), ККН1636 (Кигейа Рйагтасеийса1з), ΟΝΟ-4128 (С^-873140, АК-602, Е-913; ΟΝΟ Рйагтасеибсак), РКО-140 (Ргодешсз Рйагт), РКО-542 (Ргодешез Рйагт), 8СН-Э (8СН-417690; 8сйепид-Р1оидй), Т-1249 (К724; Косйе/Тптепз), ТАК-220 (Такеба Сйет. 1иб.), ТИХ-355 (Таиох) и ИК427,857 (РПхег). Примеры ингибиторов интегразы включают Ь-870810 (Мегск & Со.), с-2507 (Мегск & Со.) и 8(К8С)-1838 (зйюиодРСЗК).
Многие пациенты с ВИЧ также инфицированы другими инфекционными заболеваниями или подвержены суперинфекциям.
Следовательно, другой аспект данного изобретения относится к комбинированным терапиям, включающим соединение в соответствии с данным изобретением, объединенное в одной лекарственной форме или в одной упаковке по крайней мере с одним другим противомикробным лекарственным средством. Соединение в соответствии с данным изобретением и, по крайней мере, одно другое противомикробное средство вводятся одновременно или последовательно, обычно в дозах, соответствующих дозам при монотерапии для соответствующих агентов.
Обычные соинфекции или суперинфекции включают вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС). Следовательно, соединение в соответствии с данным изобретением преимущественно вводят совместно (либо в одной лекарственной форме, либо в одной упаковке, либо в виде отдельно прописанных лекарственных форм) по крайней мере с одним анти-ВГС и/или анти-ВГВ агентом. Следовательно, соединение в соответствии с данным изобретением преимущественно вводят совместно (либо в одной лекарственной форме, либо в одной упаковке, либо в виде отдельно прописанных лекарственных форм) по крайней мере с одним анти-ВГС и/или анти-ВГВ агентом.
Примеры анти-ВГВ агентов включают ламивудин и 2'3'-дидеокси-3'-фторгуанозин (РЬС) и его пролекарства, такие как 5'-О-лацитлвалиловое пролекарство МГУ-210. Эти анти-ВГВ агенты особенно предпочтительны, так как они одновременно действуют против ВГВ и ВГС.
Примеры анти-ВГС агентов для совместного введения с соединением формулы Г включают иммунные модификаторы, такие как рибавирин или интерфероны, ингибиторы нуклеозида полимеразы ВГС или ингибиторы протеазы ВГС, многие из которых в настоящее время находятся в разработке.
Полагают, что соединения в соответствии с данным изобретением препятствуют повышению уровней ЛПНП-холестерина или триглицеридов, часто возникающему в качестве побочного эффекта при применении ингибиторов протеазы ВИЧ известного уровня техники. Следовательно, соединения в соответствии с данным изобретением применяют для замены таких ингибиторов известного уровня техники в проводящихся режимах дозирования у пациентов. Обычно такие пациенты проходили или проходят противоретровирусную терапию одним или более обычными ингибиторами протеазы ВИЧ и имеют повышенные уровни ЛПНП-холестерина и/или триглицеридов в плазме. Такие другие ингибиторы протеазы ВИЧ могут даваться в виде монотерапии или как часть противоретровирусной терапии, которая также включает одно или более другие антиретровирусные лекарственные средства, такие как ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы ненуклеозидной обратной транскриптазы. Такие пациенты, хотя у них может наблюдаться удовлетворительное подавление вирусов, имеют повышенный риск возникновения гиперлипидемии и преждевременного инфаркта миокарда.
Термин «повышенные уровни ЛПНП-холестерина и/или триглицеридов в плазме» в данном описании основан на нормативах клинической практики Национальной Программы по холестериновому образованию (ИСЕР), направленной на профилактику и управление высокими уровнями холестерина у взрослых.
В последних нормативах, изданных в 2001 г., уровни в плазме >130 мг/дл ЛПНП-холестерина и
- 13 013520 >150 мг/дл триглицеридов считаются повышенными или «высокими». Способ в соответствии с данным изобретением особенно полезен для тех пациентов, которые имеют уровни триглицеридов в плазме >200 мг/дл, и для тех пациентов, которые, при отсутствии факторов риска или преждевременного инфаркта миокарда, имеют уровни ЛПНП-холестерина >160 мг/дл.
Определение «повышенных» уровней ЛПНП-холестерина и триглицеридов, конечно, может измениться в будущем, так как ΝΟΕΡ продолжает оценивать факторы риска сердечного приступа. Это значит, что термин «повышенные уровни ЛПНП-холестерина и/или триглицеридов» в данном описании будет согласоваться с текущими нормативами ΝΟΕΡ.
В одном из аспектов данное изобретение включает прекращение приема провоцирующих (лекарственные средства, вызывающие повышенные уровни ЛПНП-холестерина и/или триглицеридов в плазме) ингибиторы протеазы ВИЧ из указанного выше режима и замену их таким количеством соединения формулы I, которое эффективно для ингибирования ВИЧ и снижения уровней ЛПНП-холестерина и/или триглицеридов в плазме.
Применяемая доза соединения в соответствии с данным изобретением зависит от таких факторов, как масса тела, возраст и индивидуальное состояние лечимого пациента и способ введения.
Полагают, что соединения в соответствии с некоторыми вариантами данного изобретения могут в некоторых композициях благоприятно взаимодействовать с монооксигеназой цитохрома Р450 и могут улучшать фармакокинетику лекарственных средств, усвоенных этим ферментом, включая особенно другие ингибиторы протеазы ВИЧ, такие как саквинавир, индинавир, нелфинавир, арапренавир, типанавир и лопинавир. Таким образом, они могут действовать таким же образом, как и ритонавир, описанный в патенте США 6037157, на повышение уровней в крови вводимого совместно ингибитора протеазы ВИЧ. Подходящим образом и в противоположность ритонавиру полагают, что соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в комбинированной терапии с другими ингибиторами протеазы ВИЧ в обычной терапевтической дозе, вместо субтерапевтической дозы, применяемой для ритонавира. Любой такой потенцирующий эффект на другие ингибиторы протеазы ВИЧ, которые усваиваются монооксигеназой цитохрома Р450, позволяет применение соединений в соответствии с данным изобретением одновременно с другими ингибиторами протеазы ВИЧ, тем самым позволяя снижать применяемые дозы таких других ингибиторов протеазы ВИЧ при сохранении той же степени подавления вируса. Предположительно соединение в соответствии с данным изобретением может применяться в сочетании с другими ингибиторами протеазы ВИЧ для снижения уровней ЛПНП-холестерина и триглицеридов у пациентов со СПИД, проходящих лечение ингибитором протеазы при сохранении желаемого уровня подавления вируса.
Подходящие дозы ингибитора протеазы ВИЧ, объединенного с соединениями в соответствии с данным изобретением, могут быть определены следующим способом, который применяют для сочетания атазанавир/саквинавир, описанным в νθ 03020206. Атазанавир представляет собой умеренный ингибитор фермента цитохрома Р450 3А, сопоставимый с нелфинавиром и индинавиром с Κι 2,4 мкМ. Два последние соединения увеличивают воздействие саквинавира, дозированного при 1200 мг три раза в сутки (ТРС) на 392 и 364% соответственно при устойчивом состоянии. Были проведены исследования фармакологии при многократном дозировании для оценки того, может ли ожидаться похожее увеличение для сочетания атазанавира и саквинавира. Это исследование показало более чем 3-кратное увеличение воздействия благодаря сочетанию с атазанавиром при дозировании 1200 мг саквинавира один раз в сутки, что эквивалентно применяемому в настоящее время режиму дозирования саквинавира 1200 мг ТРС. Применяя постоянную дозу атазанавира изучали интервал дозирования саквинавира, который позволяет получить такое воздействие саквинавира (ППК (площадь под кривой) и 0ΜΙΝ (минимальная концентрация)), которое описано в литературе. Таким же образом могут быть рассчитаны подходящие дозы других ингибиторов протеазы ВИЧ, применяемых в сочетании с соединением в соответствии с данным изобретением.
Соединения в соответствии с данным изобретением обычно синтезируют, как показано ниже.
Способ получения соединений в соответствии с данным изобретением, в которых Е является N и η равно 0 путем взаимодействия подходящего эпоксида с желаемым производным гидразида, показан на схеме 1.
- 14 013520
Подходящее производное малоновой кислоты (1а), где К1 такой, как описан выше, может быть превращено в производное акриловой кислоты (1Ь) с применением реакции Манниха с последующим декарбоксилированием ίη δίΐιι. Различные производные малоновой кислоты доступны коммерчески или могут быть легко получены специалистом в данной области техники по методикам, описанным в литературе. Затем акриловая кислота может быть соединена с желаемым амином А'-№Н2, где А' такой, как определен выше, с применением стандартных условий пептидного сочетания с использованием гидрохлорида 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (БОАС), Ν-метилморфолина (ΝΜΜ) и 1-гидроксибензотриазола (НОВТ), или любых других подходящих условий, которые известны специалисту в данной области техники, с получением производного акриламида (1с). Эпоксидирование двойной связи любым подходящим способом, таким как применение перекиси, например, 3-хлорпербензойной кислоты (тСРВА) дает соответствующий эпоксид (1й). Последующее раскрытие полученного эпоксида подходящим гидразидом (1е), необязательно в присутствии изопропилата титанаВУ). как описано в ЮС, 50, 1985, стр. 1557, дает третичный спирт (1£). При желании, полученная гидроксигруппа затем может быть превращена во фторид или первичный или вторичный амин с получением соединений общей формулы I, в которых η равно 0, X является Н, Е является N и Ь является Е, МНС1-С3алкилом или ^С1-С3алкилом)2, как показано на схеме 2 ниже.
Схема 2
Взаимодействие спирта (1ί) с подходящим фторирующим агентом, таким как ЭА8Т или ЭеохоДиог, или подобными, в растворителе, таком как дихлорметан, как описано, например, у 8ίη§Ε, К.Р. апй 8Егеуе, Ι.Μ. ίη ЗуЩНезК 17, 1999, р. 2561-2578, дает соответствующее соединение фтора (2а).
Альтернативно, гидроксигруппа спирта (1ί) может быть перенесена в амин с применением любого подходящего способа, описанного в литературе. Например, может применяться методика Мицунобу, т. е. взаимодействие спирта (1ί) с азодикарбоксилатом, таким как ΩΜΩ или подобные, в присутствии трифенилфосфина, с последующим замещением желаемым амином с получением соответствующего производного амино (2Ь). Альтернативный способ получения амина (2Ь) включает превращение гидроксигруппы в уходящую группу, такую как производное сульфоновой кислоты, такое как мезилат, трифлат, тозилат или подобные, обработкой подходящим сульфонилирующим агентом в растворителе, например пиридине или дихлорметане, необязательно в присутствии триэтиламина или подобного, с последующим замещением уходящей группы желаемым первичным или вторичным амином NН2С1-С3алкилом или МН(С1-С3алкилом)2. Альтернативно, уходящая группа может быть замещена азидом или гидроксигруппа может быть превращена в азид с применением азидного агента переноса, такого как дифенилфосфорилазид (ЭРРА) с последующим восстановлением введенного азида до амина с применением, например трифенилфосфина, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединений, в которых Ь является ΝΗ2, в то время как восстановительное аминирование полученного амина желаемым альдегидом или кетоном дает вторичные или третичные амины.
- 15 013520
Описанные выше промежуточные соединения, например эпоксид 1б, в котором А' и К1 такие, как определены выше, являются новыми и составляют другой аспект данного изобретения.
Различные амины, Λ'-ΝΗ2. применяемые на схеме 1, доступны коммерчески или, альтернативно, они могут быть получены по методикам, известным в литературе. Например, амины, в которых А' соответствует формуле (1У), могут быть получены, как описано у В. §атие188оп е! а1., в Вюогд.Меб.Сйет., 11, 2003, р. 1107-1115. Альтернативно, они могут быть получены из соответствующих спиртов А'-ОН превращением гидроксигруппы в аминогруппу. Это превращение может быть достигнуто любым подходящим методом, известным специалисту в данной области техники, например превращением гидроксигруппы в уходящую группу, такую как галогенид, такой как бромид, хлорид или йодид, или в производное сульфоновой кислоты, такое как мезилат, трифлат или тозилат, с последующим нуклеофильным замещением путем взаимодействия с азидом, и, наконец, восстановлением азида до амина с применением любого подходящего способа восстановления, такого как каталитическое гидрирование. Подходящие спирты описаны, например, у А.К.Собй е! а1. в БМеб.Сйет., 1996, 39, 3278-3290.
Другая альтернатива получения аминов, А'-ΝΗ^ где А' соответствует формуле (1У), описана на схеме 3.
Схема 3
Добавление бромида и пропаргилоксигруппы к двойной связи ненасыщенного кольца (3а) проводят, например, взаимодействием с Ν-бромсукцинимидом и пропаргиловым спиртом с последующим восстановительным замыканием кольца, активированным гидридом три-н-бутилолова в присутствии радикального инициатора, например 1,1'-азобис(изобутиронитрила) или подобного с получением бициклического олефина (3с). Затем экзоциклическая двойная связь может быть окислительно расщеплена при помещении соединения олефина в подходящие условия окисления, такие как обработка тетроксидом осмия в сочетании с периодатом натрия, что дает кето производное (3б). Реакция полученной кетогруппы с Обензилгидроксиламином с последующим восстановлением восстанавливающим агентом, таким как алюмогидрид лития, дает соответствующий амин (31) в виде рацемической смеси. Затем рацемическая смесь может быть отделена по методикам, известным в данной области техники. Например, диастереомерная смесь, которая может быть разделена хроматографическими методами, может быть получена сочетанием хирального вспомогательного соединения, такого как хиральная аминокислота, например Вос-Ьфенилаланин, с применением стандартных методов пептидного сочетания. Разделение смеси и последующее отщепление вспомогательной аминокислоты дает чистые диастереомеры желаемого амина (31).
Пример получения производных амина А'-МН2, применяемых, среди прочего, на схеме 1, где А' соответствует формуле (II), показан на схеме 4 ниже.
Схема 4
ΕϋΟ ΝΜΜ
4с 44
Сочетание подходящим образом Ν-защищенной, например Вос-защищенной, аминокислоты (4а), имеющей желаемую побочную цепь К3 с производным амино (4Ь), где К3 и К4 такие, как определены выше, с применением стандартных условий пептидного сочетания, таких как применение реагентов, таких как ΕΩΛΟ! ΝΜΜ и НОВТ, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, дает амид (2Вс). Удаление Ν-защитной группы кислой обработкой для защитной группы Вос, например, с применением трифторуксуной кислоты в дихлорметане, дает амин (4б). Аминокислоты (4а), применяемые на указанной выше схеме, являются коммерчески доступными или могут быть получены по методикам, описанным в литературе. Способ получения аминокислот, имеющих разветвленную боковую цепь, показан на схеме 4А.
- 16 013520
Схема 4А
Обработка аминокислоты (4Аа), проведенная, как описано у ΡηροροΓΐ еί а1. в Р Огд. Сйет., 55, (1990), р. 5017-5025, с одним или двумя последовательными добавлениями основания, такого как бис(триметилсилил)амид калия (ΚΗΜΌ8) и метилйодида, дает моно- или диметилированную аминокислоту (4АЬ) соответственно. Восстановление сложного эфира боковой цепи с применением реагента, такого как ΌΙΒΑΕ, с последующей перестановкой РйР1 группы и Βοс группы, проведенной путем каталитического гидрирования в присутствии Βο^Ο и катализатора, такого как Рб/С, дает спирт (4Ас). При желании гидроксигруппа полученного спирта может быть далее метилирована, например, обработкой подходящим метилирующим агентом, таким как метилйодид, и основанием, таким как NаΗ, что дает соединение метокси (4Ае). Альтернативно, спирт может быть превращен в соответствующее фторсоединение (4Аб) обработкой фторирующим агентом, таким как ΌΑ8Τ или подобные, или любым другим подходящим методом фторирования, описанным здесь или в других источниках.
Амины Α'-ΝΗ2, где А' соответствует формуле (III), могут быть получены, как показано на схеме 5.
Схема 5
5й
Реакция природной или не природной аминокислоты (5а), имеющей подходящую боковую цепь В3, такую как определена выше, с желаемым ацилирующим агентом; хлорформиатом (1) для получения соединений, в которых № является О, хлорангидридом (и) для получения соединений, в которых № является связью, или изоцианатом (ш) для получения соединений, в которых № является ΝΗ, дает кислоту (5Ь). Амин Α'-ΝΗ2 (5б) может быть получен превращением кислоты (5Ь) в соответствующий первичный амид (5с), например, обработкой раствором аммиака в присутствии изобутилхлорформиата и Νметилморфолина в растворителе, таком как диметоксиэтан, с последующей реакцией перегруппировки путем обработки [бис(трифторацетокси)йод]бензолом, необязательно в присутствии пиридина, как описано у, например, ί-Λ. РейгееШх в 1. Меб. Сйет., 2003, 46, 1191-1203.
Производные гидразида (1е), применяемые на схеме 1, могут быть получены взаимодействием кислоты АСООН или ее производного, например хлорангидрида или ангидрида кислоты, с гидразином Κ^Η2ΝΗΝΗ2 в стандартных условиях пептидного сочетания. На схеме 6 показан пример, в котором А в кислоте, АСООН, соответствует формуле (V), такой как определена выше.
Схема 6
нгы н
6с
ЕСС НОВТ ΝΜΜ
Реакция природной или неприродной аминокислоты (6а), имеющей подходящую боковую цепь В8,
- 17 013520 такую как определена выше, с желаемым ацилирующим агентом, как описано на схеме 3, дает кислоту (6Ь). Производное гидразида (66) затем может быть получено сочетанием производного гидразина (6с), которое либо коммерчески доступно, либо описано в литературе, с применением стандартных условий пептидного сочетания, как описано выше.
Соединения, в которых А соответствует формуле (VII), могут быть получены описанным выше методом, но с применением подходящего сульфонилирующего агента, такого как алкилсульфонилхлорид, Я9-8(=О)2С1, в присутствии основания, такого как гидроксид натрия, вместо любого из описанных ацилирующих агентов ί, ίί или ίίί в реакции с аминокислотой 3 а.
Гидразиды (1е), в которых А соответствует формуле (VI), могут быть получены взаимодействием подходящего электрофильного соединения карбонила, такого как хлорформиат или активированный карбонат, с производным гидразина Κ2ΟΗ2ΝΗΝΗ2, как показано на схеме 7.
Спирт (7 а) может быть превращен в соответствующий активированный карбонат (7Ь) или хлорформиат взаимодействием гидроксигруппы с подходящим ацилирующим агентом, таким как карбонат, такой как карбонат дипиридила или хлорформиат паранитрофенила, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин или имидазол, или в хлорформиат взаимодействием с фосгеном, необязательно в присутствии основания, такого как гидрокарбонат натрия. Полученное электрофильное соединение затем может быть подвергнуто взаимодействию с желаемым производным гидразина (7с) с получением соответствующего гидразида (76). Спирт (7а) является либо коммерчески доступным, либо может быть получен, как описано у А.К. С1105Й е! а1. в ГМеб.Сйет., 1996, 39, 3278-3290.
Методика, описанная на схеме 7, также может применяться к другим спиртам, например, необязательно замещенному карбоциклилметанолу, необязательно замещенному гетероциклилметанолу, необязательно замещенному карбоциклоспирту или необязательно замещенному гетероциклоспирту с получением гидразидов, в которых А соответствует формуле (VIII), такой как определена выше.
Способ получения соединений общей формулы I, в которых Е является N и η равно 1, изображен на схеме 8.
Схема 8
Конденсация γ-бутиролактона (8а) с подходящим альдегидом (8Ь) в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, в инертном растворителе, таком как бензол, дихлорметан или подобные, дает олефиновое соединение (8с). Затем может быть проведено эпоксидирование двойной связи, например, с применением тСРВА в присутствии каталитического количества радикального инициатора, такого как ΑΕΝ или подобные, что дает эпоксид (86). Восстановительное размыкание эпоксида, например, каталитическим гидрированием в присутствии катализатора, такого как Р1(Ш)О или подобные, с последующим размыканием кольца лактона с желаемым амином, Λ'-ΝΗ2. дает диол (81). Окисление первичного спирта любым подходящим способом окисления, таким как, например, применением периодината ДессаМартина, дает альдегид (8д), который затем может быть подвергнут взаимодействию с подходящим производным гидразида (811) в реакции восстановительного аминирования с применением восстановительного агента, такого как №ΟΝΒΗ4, с получением гидразида (81). Ν-Заместитель СН2-В2 затем может быть введен алкилированием β-азота гидразида желаемым алкилирующим агентом (8_)), где Я2 такой, как оп
- 18 013520 ределен выше, и X является уходящей группой, такой как галогенид, такой как хлорид, бромид или йодид, или производное сульфоновой кислоты, такое как трифлат, мезилат или тозилат, с получением Νалкилированного соединения (8к). Указанный выше способ синтеза также может проводиться, начиная с β-пропиолактона с получением соединений общей формулы I, в которых η равно 0. Ν-Алкилированный гидразид (8к) также может быть получен более прямо взаимодействием альдегида (8д) с уже Νалкилированным производным гидразина, таким как соединение 3й со схемы 3.
Указанные выше промежуточные соединения, такие как эпоксид 8й и спирт 8е, в которых Я1 такой, как определен выше, являются новыми соединениями и составляют другой аспект данного изобретения.
При желании, гидроксигруппа соединения (8к) может быть превращена во фторид или первичный или вторичный амин с получением соединений общей формулы I, в которых η равно 1, X является Н, Е является N и Ь является Е, NΗС1-С3алкилом или МС|-С.'3алкилом)2. как показано на схеме 9 ниже.
Взаимодействие спирта (8к) с подходящим фторирующим агентом, таким как ΩΆ8Τ или Эеохойиог, или подобными, в растворителе, таком как дихлорметан, как описано, например, у 8шдй, Я.Р. анй 8йгеуе, Ι.Μ. ίη 8γηΐ^κίκ, 17, 1999, р. 2561-2578, дает соответствующее соединение фтора (9а).
Альтернативно, гидроксигруппа соединения 8к может быть перенесена в амин с применением любого подходящего способа, описанного в литературе. Например, может применяться методика Мицунобу, т.е. взаимодействие спирта (8к) с азодикарбоксилатом, таким как ΩΜΩ или подобные, в присутствии трифенилфосфина, с последующим замещением желаемым амином с получением соответствующего производного амино (9Ь). Альтернативный способ получения амина (9Ь) включает превращение гидроксигруппы в уходящую группу, такую как производное сульфоновой кислоты, такое как мезилат, трифлат, тозилат или подобные, обработкой подходящим сульфонилирующим агентом в растворителе, например, пиридине или дихлорметане, необязательно в присутствии триэтиламина или подобного, с последующим замещением уходящей группы желаемым первичным или вторичным амином ΝΗ2ί.'|С3алкилом или МН(С1-С3алкилом)2. Альтернативно, уходящая группа может быть замещена азидом или гидроксигруппа может быть превращена в азид с применением азидного агента переноса, такого как дифенилфосфорилазид (ΩΡΡΆ) с последующим восстановлением введенного азида до амина с применением, например, трифенилфосфина, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединений, в которых Ь является ΝΗ2, в то время как восстановительное аминирование полученного амина желаемым альдегидом или кетоном дает вторичные или третичные амины.
Дигидроксилированные или дифторированные соединения, в которых η равно 1, Е является N и X = Ь = ОН или Е, общей формулы I, могут быть получены, как изображено на схеме 10.
- 19 013520
Производное олефина (10а) может быть получено из спирта (81), полученного, как описано на схеме 8, превращением первичного спирта в уходящую группу, такую как мезилат или подобные, с последующей реакцией удаления, проведенной, например, путем обработки основанием, таким как трет-ВиОК или ΌΒυ в растворителе, таком как ДМСО, ДМФ или дихлорметан, необязательно в присутствии краунэфира. Полученное ненасыщенное соединение (10а) затем может быть эпоксидировано обработкой подходящим окисляющим реагентом, таким как тСРВА или ВиООК или подобные, в растворителе, таком как дихлорметан, с получением эпоксида (10Ь). Размыкание эпоксида желаемым производным гидразида, как описано на схеме 1, дает диол (106). Альтернативно, дигидроксилирование двойной связи в олефине (10а) может быть проведено, например, обработкой окислительной системой, такой как О§О4 и ЫММО или подобные, что дает триол (10с). Превращение первичного спирта в уходящую группу, как описано выше, с последующей реакцией замещения желаемым производным гидразида, дает дигидроксигидразид (106). При желании две гидроксигруппы могут быть превращены во фториды методом фторирования, известным в данной области техники, например, с применением фторирующего агента, такого как ОА8Т, ОеохоПног или подобные, как описано у Яа_)еп6та е! а1. в 8уп111сШ 17, 2002, р. 2561-2578, с получением дифторгидразида (10е).
Соединения общей формулы I, в которых η равно 1, Е является Ν, X является ОН и Ь является Г, ЫН(С1-С3алкилом) или Ы(С1-С3алкилом)2, могут быть получены, как показано на схеме 11.
Схема 11
Превращение первичного спирта 8Г, полученного, как показано на схеме 8, в уходящую группу, такую как производное сульфоновой кислоты, такое как мезилат, трифлат, тозилат или подобные, обработкой подходящим сульфонилирующим агентом в растворителе, таком как, например, пиридин или дихлорметан, необязательно в присутствии триэтиламина или подобного, с последующей реакцией удаления, проведенной, например, путем обработки основанием, таким как трет-ВиОК или ΌΒυ, в растворителе, таком как ДМСО, ДМФ или дихлорметан, необязательно в присутствии краун-эфира, или в любых
- 20 013520 других подходящих условиях удаления. Гидроксигруппа полученного ненасыщенного соединения (11Ь) затем может быть превращена во фторид, например, реакцией с подходящим фторирующим агентом, таким как ΩΛδΤ. или ЭсохоПиог. или подобными, в растворителе, таком как дихлорметан, как описано, например, у δίη^Ε К.Р. апб δΗτβνβ, 1.М. ίη δγηΐΕβδίδ, 17, 1999, р. 2561-2578, что дает соответствующее фторсоединение (11с). Альтернативно, гидроксигруппа соединения (11Ь) может быть перенесена в амин любым подходящим методом, описанным в литературе. Например, может применяться методика Мицунобу, т.е. взаимодействие спирта (11Ь) с азодикарбоксилатом, таким как ΩΜΩ или подобным, в присутствии трифенилфосфина, с последующим замещением желаемым амином с получением соответствующего производного амино (11с). Альтернативный способ получения амина (11с) включает превращение гидроксигруппы в уходящую группу, такую как производное сульфоновой кислоты, такое как мезилат, трифлат, тозилат или подобные, обработкой подходящим сульфонилирующим агентом в растворителе, например пиридине или дихлорметане, необязательно в присутствии триэтиламина или подобного, с последующим замещением уходящей группы желаемым первичным или вторичным амином ΝΗ2ί.'|С3алкилом или МН(С1-С3алкилом)2. Альтернативно, уходящая группа может быть замещена азидом или гидроксигруппа может быть превращена непосредственно в азид с применением азидного агента переноса, такого как дифенилфосфорилазид (ОРРА) с последующим восстановлением введенного азида до амина с применением, например, трифенилфосфина, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединений, в которых Ь является ΝΗ2, в то время как восстановительное аминирование полученного амина желаемым альдегидом или кетоном дает вторичные или третичные амины.
Дальнейшая обработка соединения олефина (11с), как описано для соединения 10а на схеме 10, например, либо эпоксидирование двойной связи с последующим взаимодействием с желаемым производным гидразида, либо дигидроксилирование двойной связи с последующим мезилированием, замещением и, наконец, взаимодействием с желаемым производным гидразида, дает производное гидразида (11б). При желании, гидроксигруппа соединения 11б может быть превращена во фторид обработкой ^АδΤ или подобным, как описано выше, с получением соединений общей формулы I, в которых X является Р.
Способ получения соединений общей формулы I, в которых η равно 1, Е является Ν, X является Р и Ь является ОН, Р, МН(С1-С3алкилом) или МС1-С3алкилом)2, показан на схеме 12.
Размыкание эпоксида (10Ь) с применением фторирующего агента, такого как (НР)х/пиридин, как описано у ВаИоиИ, А. с1 а1. в δνηΐΐιοδίδ 1999, р. 85-89, или (изо-ΡιΟΕΤΙΕΧΕΤ/ΐΝΡ-ηΗΡ, как описано у Нага, δ. с1 а1. в ΤοΙηΙιοάΐΌη 55, 1999, р. 4947-4954, или любым другим подходящим фторирующим агентом дает фторгидрин (12а). Превращение первичной гидроксигруппы в уходящую группу, такую как производное сульфоновой кислоты, такое как мезалит, трифлат, тозилат или подобные, обработкой подходящим сульфонилирующим агентом в растворителе, таком как, например, пиридин или дихлорметан, необязательно в присутствии триэтиламина или подобного, с последующей реакцией с желаемым производным гидразида дает гидразид (12Ь). При желании гидроксигруппа гидразида (12Ь) может быть превращена во фторид обработкой ^АδΤ или подобным, с получением соединений общей формулы I, в которых Ь является Р, или гидроксигруппа может быть превращена в амин, например, реакцией Мицунобу, обработкой желаемым амином в присутствии ΩΜΩ или подобного, или превращением гидроксигруппы в азид с последующим восстановлением азида до амина, с получением соединений общей формулы I, в которых Ь является ΝΗ2, или полученный амин может быть подвергнут реакции восстановительного аминирования с желаемым альдегидом или кетоном, как описано выше, с получением соединений общей формулы I, в которых Ь является замещенным амином.
Соединения общей формулы I, в которых Ь является Р, X является С1 -С3алкилом, η равно 1 и Е является Ν, могут быть получены, как показано на схеме 13.
- 21 013520
Схема 13
Эпоксидирование соединения олефина (11с), полученного, как показано на схеме 11, взаимодействием с подходящим окисляющим агентом, таким как тСРВА или трет-ВиООК или подобные, в растворителе, таком как дихлорметан, дает эпоксид (13а). Алкилированное соединение (13Ь) может быть получено региоселективным размыканием эпоксида с применением, например, алюминиевого реагента, такого как (алкил)2А1ОА1алкил или (алкил)3А1, в присутствии воды или в растворителе, таком как дихлорметан, как описано, например, у Магиока, К. с1 а1. в Тейайебгоп Ьей., 40, 1999, р. 5369-5372, или с применением алкилтитанового реагента, как описано у Тапака, Т. е! а1. в Тейайебгоп Ьей., 45, 2004, р. 75-78. Превращение полученного первичного спирта в уходящую группу, такую как галогенид, такой как хлор, фтор или йод, или в производное сульфоновой кислоты, такое как мезалит, трифлат, тозилат или подобные, обработкой подходящим сульфонилирующим агентом в растворителе, таком как, например, пиридин или дихлорметан, необязательно в присутствии триэтиламина или подобного, с последующим взаимодействием с желаемым производным гидразида, необязательно в присутствии основания, такого как Εΐ3Ν, трет-ВиОК или подобные, дает гидразид (13й).
Синтез гидразидов (811) описан в литературе, см., например, ЕМеб.Сйет. 1998, 41, р. 3387, общий пример которого показан на схеме 14.
Схема 14
Коммерчески доступный трет-бутилкарбазат (14а) может быть подвергнут сочетанию с кислотой (14Ь), где А такой, как определен выше, реакцией пептидного сочетания с применением стандартной методики с получением соответствующего Вос-защищенного гидразида (14с). Удаление группы Вос с применением стандартных условий, таких как обработка кислотой, например ТФК в дихлорметане, дает незащищенный гидразид (81).
Соединения общей формулы I, в которых Е является СН и η равно 0 или 1, могут быть получены, как описано на схеме 15.
Схема 15
1) НЫМеОМехНС! ЕБС НОВТ ΕΙ,Ν
2) ЬА1Н4
15Ь
ΝθΗ
2) А-СООН ЕЭС НОВТ ΝΜΜ
ΝΜΜ
- 22 013520
Альдегид (15Ь) может быть получен обработкой желаемой аминокислоты или производного гомоаминокислоты (15а) до Ν,Ο-диметилгидроксиламина в условиях пептидного сочетания, таких как присутствие ΕΩΛΟ, НОВТ, триэтиламина или подобного, с последующим восстановлением полученного амида Вейнреба восстанавливающим агентом, таким как Ь1Л1Н4. Сочетание полученного альдегида с фосфонатом (15с) реакцией Хорнера-Эммонса, как описано, например, у А. Ναάίηο с1 а1. в Вюогд.МебШет.Ье!!., 2003, 13, 37-41, дает алкен (15е). Затем двойная связь может быть эпоксидирована с применением, например, тСРВА, и полученный эпоксид (15ί) размыкают восстановительным гидрированием в присутствии катализатора, такого как Р!(1У)О, как описано на схеме 8. Последующее сочетание оставшихся фрагментов, А'' и А', таких как определены для общей формулы I, с применением стандартных методов пептидного сочетания, например удаления группы Вос, сочетания кислоты АСООН с последующим гидролизом сложной эфирной группы и сочетания амина Α'-ΝΗ2, дает амид (1511). Соединения, в которых А соответствует формуле (VI), получают взаимодействием Ν-незащищенного производного (15д) с активированным карбонатом или хлорформиатом желаемого производного, полученным, как описано на схеме 4, вместо кислоты А-СООН.
Гидроксигруппа соединения (151) затем может быть превращена во фторид или первичный или вторичный амин с получением соединений общей формулы I, в которых X является Н, Е является СН, Ь является Р, NНС1-Сзалкилом или ^С1-С3алкилом)2, как показано на схеме 16 ниже.
Схема 16
Взаимодействие спирта (151) с подходящим фторирующим агентом, таким как ΌΑ8Τ, или ЭеохоДиог, или подобными, в растворителе, таком как дихлорметан, как описано, например, у 8ίη§1, Ρ.Ρ. апб 81геуе, 1М. ίη 8уШ1е818, 17, 1999, р. 2561-2578, дает соответствующее соединение фтора (16а).
Альтернативно, гидроксигруппа соединения 151 может быть перенесена в амин с применением любого подходящего способа, описанного в литературе. Например, может применяться методика Мицунобу, т.е. взаимодействие спирта (151) с азодикарбоксилатом, таким как или подобным, в присутствии трифенилфосфина, с последующим замещением желаемым амином с получением соответствующего производного амина (16Ь).
Альтернативный способ получения амина (16Ь) включает превращение гидроксигруппы в уходящую группу, такую как производное сульфоновой кислоты, такое как мезилат, трифлат, тозилат или подобные, обработкой подходящим сульфонилирующим агентом в растворителе, например пиридине или дихлорметане, необязательно в присутствии триэтиламина или подобного, с последующим замещением уходящей группы желаемым первичным или вторичным амином ΝΗΛ-Лалкилом или ΝΗ(ΟС3алкилом)2. Альтернативно, уходящая группа может быть замещена азидом, или гидроксигруппа может быть превращена в азид с применением азидного агента переноса, такого как дифенилфосфорилазид (ΌΡΡΑ), с последующим восстановлением введенного азида до амина с применением, например, трифенилфосфина, необязательно в присутствии основания, такого как триэтиламин, с получением соединений, в которых Ь является ΝΗ2, в то время как восстановительное аминирование полученного амина же лаемым альдегидом или кетоном дает вторичные или третичные амины.
Дигидроксилированные или дифторированные соединения, в которых Е является СН и X = Ь = ОН или Р и η равно 0 или 1, общей формулы I, могут быть получены, как изображено на схеме 17.
- 23 013520
Схема 17
Гидролиз эпоксида (15ί), полученного, как показано на схеме 15, может быть проведен с применением любой подходящей методики, известной в данной области техники, например, такой как помещение эпоксида в кислые условия, такие как обработка протоносодержащей кислотой, например разбавленной хлорной кислотой, серной кислотой или муравьиной кислотой, или кислотой Льюиса, такой как В1С13, в растворителе, таком как тетрагидрофуран или подобные, что дает диол (17а). Последующее сочетание кислоты А-СООН и амина А'-КН2, как описано на схеме 15, дает дигидроксиамид (17Ь). При желании две гидроксигруппы могут затем быть превращены во фториды с применением фторирующего агента, такого как ОА8Т, ЭеохоПиог или подобный, с получением дифторгидразида (17с).
Способ получения соединений общей формулы I, в которых Е является СН, X является ОН, Ь является Р и η равно 0 или 1, показан на схеме 18.
Схема 18
Н+
ΝΜΜ
18(1
II
2) А-СООН ЕОС НОВТ
Размыкание эпоксида (15Г) с применением фторирующего агента, такого как (НР)х/пиридин, как описано у ВаИоиб, А. е1 а1. в 8уп1Ьек1к 1999, р. 85-89, или (изо-РгО)2Т1Р2-ЕТ4КР-пНР, как описано у Нага, 8. е1 а1. в ТеИаЛебгоп 55, 1999, р. 4947-4954, или любым другим подходящим фторирующим агентом, дает фторгидрин (18а). Последующее сочетание в любом подходящем порядке кислоты А-СООН и амина А'-КН2, как описано на схеме 7, дает фторгидрин (18б). При желании, гидроксигруппа любого из соединений 18а, 18Ь или 18с может быть превращена во фторид обработкой ЭА8Т или подобным, как описано выше, с получением альтернативного способа получения соединений общей формулы I, в которых X и Ь являются Р.
Соединения общей формулы I, в которых Е является СН, Ь является ОН, Р, ΝΗ(ί4 -С3алкилом) или К(С1-С3алкилом)2, X является С1-С3алкилом и η равно 0 или 1, показан на схеме 19.
Схема 19
ЕЮ
ΗΝΚ'Κ βΑ5Τ ог
- 24 013520
Алкилирование эпоксида (15ί), полученного, как показано на схеме 15, с применением медьорганического реагента, такого как диалкилкупрат лития, в растворителе, таком как диэтиловый эфир, или ТГФ, или подобный, дает алкилированное соединение (19а). Сочетание кислоты А-СООН и амина А'-ΝΗ в любом подходящем порядке, как описано на схеме 15, дает производное гидразида (19Ь). При желании, гидроксигруппа соединения 19Ь может быть превращена во фторид обработкой ΌΆ8Τ или подобными, с получением соединений общей формулы I, в которых Ь является Р, или гидроксигруппа может быть превращена в амин, например, реакцией Мицунобу, обработкой желаемым амином в присутствии ΩΜΩ или подобного, или превращением гидроксигруппы в азид с последующим восстановлением азида до амина, с получением соединений общей формулы I, в которых Ь является ΝΗ2, или полученный амин может быть подвергнут восстановительному аминированию с желаемым альдегидом или кетоном, как описано выше, с получением соединений общей формулы I, в которых Ь является замещенным амином.
Альтернативный способ получения соединений, в которых Е является СН и η равно 1, показан на схеме 20.
Схема 20
Производное брома (20Ь) может быть получено из подходящего алкилированного производного малоната (20а) методом гидролиза-восстановления с последующим превращением полученного первичного спирта в бромид, как описано у Ле\у е! а1. в Ηеΐе^осус1е8, 46, 1997, р. 65-70. Алкилированные производные малоната либо коммерчески доступны, либо получают алкилированием диэтилмалоната желаемым алкилирующим агентом по методикам, описанным в литературе, хорошо известным специалистам в данной области техники. Третичный спирт полученного производного брома (20Ь) необязательно может быть защищен, например, ацетатом, что достигается обработкой уксусным ангидридом в пиридине или подобным и последующим сочетанием с медь-цинковым реагентом (206), полученным из природной или не природной аминокислоты, как описано у Ωιι6ιι е! а1. в Те1гаНе6гоп 50, 1994, р. 2415-2432, с получением соединения (20е). Оставшиеся фрагменты А и А', такие как определены для общей формулы I, затем могут быть введены, как описано на схеме 15.
Замещение группы Я2 в любом из описанных выше соединений желаемой группой с применением любого подходящего способа, известного из литературы, может быть проведено на любой подходящей стадии синтеза. Способ, в котором гетероарильную группу добавляют к арильной группе, представлен на схеме 21.
Схема 21
Арильная группа соединения (21а) может быть замещена, например, арильной или гетероарильной группой, такой как пиридильная группа, взаимодействием производного три-н-бутилолова желаемого заместителя в реакции сочетания с применением палладиевого(0) реагента, такого как Р6(РР13)2С12 или подобного, в присутствии СиО в растворителе, таком как диметилформамид, при повышенной температуре, вызванной, например, нагреванием микроволнами.
Должно быть понятно, что методика, описанная на схеме 21, не ограничивается только пиридильными группами, но также применима к другим, необязательно замещенным, алкильным, арильным или гетероарильным группам. Также должно быть понятно, что другие методы, многие из которых широко описаны в литературе, могут применяться для замещения Я2 группы.
Общий способ получения соединений формулы I, в которых η равно 2 и Е является Ν, показан на схеме 22.
- 25 013520
Схема 22
Две гидроксигруппы желаемой 3-замещенной 2-гидроксипропионовой кислоты (22а) могут быть защищены в виде циклического ацеталя взаимодействием кислоты с подходящим ацетализирующим агентом, таким как 2,2-диметоксипропан или 2-метоксипропен, в кислых условиях, получаемых, например, в присутствии каталитического количества тозилата пиридиния (РРТЗ), рТЗ, СЗА или подобных, что дает циклический ацеталь (22Ь). Последующее добавление метилакрилата по Майклу к полученному ацеталю в присутствии основания, такого как ЬЭА или подобные, дает α-алкилированное соединение (22с). Гидролиз ацеталя и замыкание кольца полученного промежуточного спирта путем обработки кислотой, такой как ТФК, при повышенной температуре, дает лактон (226). Сочетание амина Α'-ΝΗ2 с применением стандартных условий пептидного сочетания, таких как применение реагентов, таких как ЕОАС. НОВ! и, необязательно, основания, такого как триэтиламин или подобных, и последующее восстановительное размыкание лактона с применением восстанавливающего агента, такого как ΕίΒΝ4 или подобные, дает диол (22ί). Производное гидразида (22д) затем может быть получено с применением любого метода, описанного выше. Например, может применяться последовательность окислительновосстановительного аминирования, описанная, кроме прочего, на схеме 8, т. е. первичную гидроксигруппу окисляют до альдегида с применением любого удобного окисляющего агента, такого как, например, периодинан Десса-Мартина, с последующей реакцией аминирования с желаемым производным гидразида в присутствии подходящего восстанавливающего агента, такого как №1(ОАс)3ВН или подобных. Альтернативно, гидразидная группа может быть введена реакцией замещения, как описано, кроме прочего, на схеме 10, т.е. первичный спирт переносят к уходящей группе, такой как мезилат или подобные, с последующим замещением уходящей группы желаемым производным гидразида. При желании гидрокси заместитель гидразида (22д) может быть превращен в аминовый или фторный заместитель с применением любой из описанных выше методик с получением соединений общей формулы (I), в которых Ь является Е, ΝΗ2, NΗС1-С6алкилом или ^С1-С6алкилом)2, X является Н, η равно 2 и Е является Ν.
Как понятно специалисту в области органического синтеза, стадии синтеза при получении соединений формулы I могут осуществляться в другом порядке, где это применимо. Например, заместитель -СН2-В2 атома азота гидразида в соединениях, где Е является Ν, может быть введен с применением замещенного производного гидразида, как показано на схеме 1, или, альтернативно, может применяться незамещенное или, необязательно, временно Ν-защищенное производное гидразида и заместитель Ν вводится после, как описано на схеме 8. Также должно быть понятно, что введение амино и кислых производных, например, на схемах 18 и 19, может быть осуществлено в обратном порядке, т.е. кислоту АСООН сочетают до амина Α'-ΝΗ2.
Любые функциональные группы, присутствующие в любых из составляющих соединений, применяемых при получении соединений в соответствии с данным изобретением, подходящим образом замещены там, где это необходимо. Например, функциональные группы природных или не природных аминокислот обычно защищены, как это принято в пептидном синтезе. Специалист в данной области техники поймет, что выбор и применение подходящих защитных групп зависит от условий реакции. Подходящие защитные группы описаны в Сгеепе, Рго!ес!гуе Сгоирк ίη Огдашс 8уп!йекщ, ίοΐιη \МПеу & δοηκ, Νο\ν Уогк (1981) и Тке Рерббек: Απαίνκίκ, Зуйкек^, Вю1оду, Уо1. 3, Асабетк Ргекк, №\ν Уогк (1981), описание которых включено сюда в качестве ссылок.
Подробное описание
Различные варианты соединений в соответствии с данным изобретением и ключевые промежуточные соединения для получения таких соединений далее описаны с целью иллюстрации в прилагаемых не ограничивающих химических и биологических примерах.
Химия. Общая информация.
Аналитическую ОФ-ЖХ-МС проводят на ВЭЖХ системе С11коп с квадрополярным масс
- 26 013520 спектрометром Είπηίμαη ЛОЛ с применением колонки СЬготоШБ РегГогтансе ЯР-18е 4,6x100 мм (Мегск КСаА), с ΜеСN в 0,05% водной НСООН в качестве подвижной фазы, при скорости потока 4 мл/мин. Препаративную ОФ-ЖХ-МС проводят на ВЭЖХ системе СПкоп с квадрополярным масс-спектрометром Είηηίμοη ЛОЛ с применением колонки 2огЬах 8В-С8, 5 мкм 21,2x150 мм (АдйеШ ΐесЬπо1од^еκ), с ΜеСN в 0,05% водной НСООН в качестве подвижной фазы, при скорости потока 15 мл/мин. Вращение плоскости поляризации света получают на поляриметре Регкт-Итег 241, конкретные вращения ([а]с) указаны в °/дм, и концентрация (с) дана в г/100 мл в определенном растворителе. 1Н и 13С ЯМР спектры записывают на инструменте Уапаг! Мегсигу Р1ик при 300 и 75,45 МГц или 399,78 и 100,53 МГц соответственно. Химические сдвиги записаны как значения δ (ч./млн), косвенно относящиеся к ΤΜ8 через остаточный сигнал растворителя. Флэш-хроматографию на колонке проводят на Мегск силикагеле 60 (40-63 мкм) или Мегск силикагеле 60 ОФ-18 (40-63 мкм). Аналитическую тонкослойную хроматографию проводят с применением алюминиевых пластин, предварительно покрытых силикагелем 60 Е254, УФ-лучей и этанольного раствора фосфомолибденовой кислоты с последующим нагреванием визуализированных компонентов. Элементный анализ проводят в Аш-НуН^сЬе ^аЬо^аΐо^^еπ, Ьтй1аг, Сегтому.
Пример 1.
2-Бензил-И-[(18,2Я)-2-гидроксииндан-1 -ил]акриламид (1).
2-Бензилакриловую кислоту (Л. Отд-тоте!., С’Нет. 646, 212-222, 2002) (2,72 г, 16,8 ммоль) растворяют в ЕЮАс (50 мл) и добавляют ЕЭАС (3,54 г, 18,5 ммоль), НОВТ (2,49 г, 18,4 ммоль) и ΝΜΜ (2,21 мл, 20,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и затем добавляют (18,2Я)-1-амино-2-инданол (2,75 г, 18,4 ммоль) и перемешивание продолжают в течение ночи. Промывание насыщенной NаНСО3 (водн.) и насыщенным раствором соли с последующей сушкой (№28О4) и выпариванием органического растворителя дает неочищенный продукт, который подвергают хроматографии на колонке (двуокись кремния, ЕЮАс/пентан, 40:60-50:50) с получением соединения 2 (3,34 г, 68%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 22 +23,9° (с 0,77, МеОН);
Ή ЯМР (СПС13) δ 7,40-7,11 (м, 8Н), 6,97 (м, 1Н), 6,42 (д, Л=8,27 Гц, 1Н), 5,87 (с, 1Н), 5,35 (м, 2Н), 4,55 (м, 1Н), 3,77 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,70 (д, 1=15,6 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 1=5,21, 16,6 Гц, 1Н), 2,89 (дд, 1=1,89, 16,6 Гц, 1Н), 2,18 (д, Л=4,90 Гц, 1Н);
13С ЯМР (СПС13) δ 168,9, 144,3, 140,7, 140,1, 138,5, 129,2, 128,9, 128,4, 127,4, 126,9, 125,5, 124,6,
120,5, 73,7, 57,9, 40,0, 39,2, МС (т/ζ 294, М + Н+, 587); анал. (С11\О;) С, Н, Ν.
Пример 2.
Амид (28)-2-бензилоксиран-Ы-[(18,2Я)-2-гидроксииндан-1-ил]-2-карбоновой кислоты ((8)-3) (2а) и амид (2Я)-2-бензилоксиран-Ы-[(18,2Я)-2-гидроксииндан-1-ил]-2-карбоновой кислоты ((Я)-3) (2Ь).
Соединение 1 (1,57 г, 5,36 ммоль) растворяют в СН2С12 (30 мл) и добавляют тСРВА (77%, 2,40 г, 10,7 ммоль). Реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение 48 ч, охлаждают и промывают 10% №ь82О3 (водн.), насыщенным NаНСО3 (водн.) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают, затем неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, ЕЮАс/пентан, 40:60-100:0) с получением двух диастереомерных эпоксидов; 2а (0,414 г) в виде бледно-желтого твердого вещества и 2Ь (0,460 г) в виде белого твердого вещества с общим выходом 53%.
2а: ЯГ = 0,58 (ЕЮАс/пентан 50:50); [а]с 19 -60,1° (с 1,00, СНС13);
Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,35-7,11 (м, 8Н), 7,07 (м, 1Н), 5,18 (д, 1=5,12 Гц, 1Н), 4,42 (ддд, 1=1,50, 4,97, 5,12 Гц, 1Н), 3,63 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 3,11 (дд, Л=4,97, 16,5, 1Н), 2,97 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 2,91 (д, Л=4,99 Гц, 1Н), 2,87 (дд, 1=1,50, 16,5, 1Н), 2,85 (д, Л=4,99 Гц, 1Н);
13С ЯМР (СПС13) δ 170,4, 140,4, 140,0, 136,0, 130,1, 128,7, 128,6, 127,38, 127,39, 125,6, 124,2, 73,4, 60,4, 57,5, 53,0, 39,6, 37,2; МС (т/ζ 310, М + Н+, 619); анал. (С11\О;) С, Н, Ν.
2Ь: ЯГ = 0,13 (ЕЮАс/пентан 50:50); [а]с 19 +73,3° (с 1,00, СНС13);
Ή ЯМР (С1);ОШС1)С1; 1:1+2 капли 1УО) δ 7,37-7,08 (м, 7Н), 6,98 (м, 1Н), 6,41 (м, 1Н), 5,16 (ддд, Л=
- 27 013520
1,14, 5,04, 9,23 Гц, 1Н), 4,43 (ддд, 1=1,33, 4,97, 5,04 Гц, 1Н), 3,73 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,07 (м, 1Н), 3,00 (д, 1=5,09 Гц, 1Н), 2,93 (д, 1=5,09 Гц, 1Н), 2,84 (м, 1Н), 2,75 (д, 1=14,5 Гц, 1Н);
13С ЯМР (С1);О1)/С1)СЪ 1:1+2 капли Ι+О) δ 171,3, 141,1, 140,6, 136,7, 130,5, 129,0, 128,5, 127,6,
127,5, 125,6, 124,7, 73,3, 60,8, 57,4, 53,4, 40,5, 37,8; МС (т/ζ 310, М + Н+, 619); анал. (С19Н19ЫО3) С, Н, Ν.
Общая методика получения гидразидов
Бензилгидразинх2НС1 и Ε!3Ν в Е1ОАс (20 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре и затем добавляют к раствору Ν-функционализированной аминокислоты (ниже), ΕΩΛΟ НОВТ и ΝΜΜ в Е!ОАс (40 мл), после чего реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Разбавление Е!ОАс, промывание насыщенным ЫаНСО3 (водн.), Н2О и насыщенным раствором соли с последующей сушкой (Ыа28О4), фильтрацией и концентрацией органической фазы в вакууме дает неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, СНС13/МеОН, 100:0-95:5).
Пример 3.
Бензиловый эфир [(18)-1-(Ы'-бензилгидразинокарбонил)-2-метилпропил]карбаминовой кислоты (3).
Применяют описанную выше общую методику получения гидразидов с применением С№-(Ь)валина (0,540 г, 2,15 ммоль), ЕЭАС (0,450 г, 2,35 ммоль), НОВТ (0,320 г, 2,37 ммоль), ΝΜΜ (0,260 мл, 2,36 ммоль), бензилгидразинах2НС1 (0,500 г, 2,56 ммоль) и Ε!3Ν (0,710 мл, 5,09 ммоль), что дает указанное в заголовке соединение (0,502 г, 66%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 21 -41,7° (с 0,35, ΜеОΗ/СΗ2С12 50:50);
Ή ЯМР (ДМСО-66 + 2 капли Ι+О) δ 7,42-7,18 (м, 10Н), 5,01 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,72 (д, 1=7,61, 1Н), 1,83 (м, 1Н), 0,78 (д, 1=6,86, 3Н), 0,76 (д, 1=6,86, 3Н);
13С ЯМР (ДМСО-66 + 2 капли Ι+О) δ 170,8, 156,7, 139,2, 137,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,5, 128,3,
127,6, 66,1, 59,5, 55,0, 30,9, 19,7, 19,0; МС (т/ζ 356, М + Н+); анал. (С20Н25Ы3О3) С, Н, Ν.
Пример 4.
Бензиловый эфир [(18)-1-(Ы'-бензилгидразинокарбонил)-2,2-диметилпропил]карбаминовой кислоты (4).
Применяют описанную выше общую методику получения гидразидов с применением С№-(Ь)-третлейцина (2,00 г, 4,48 ммоль), ЕЭАС (0,969 г, 5,05 ммоль), НОВТ (0,669 г, 4,95 ммоль), ΝΜΜ (0,542 мл, 4,93 ммоль), бензилгидразинах2НС1 (0,962 г, 4,93 ммоль) и Е13Ы (1,38 мл, 9,85 ммоль), что дает указанное в заголовке соединение (1,11 г, 67%) в виде твердого вещества с низкой температурой плавления.
[α]ο19 -17,5° (с 1,0, СНС13);
Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,38-7,15 (м, 10Н), 5,05 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 4,99 (д, 1=12,3 Гц, 1Н), 3,99 (с, 1Н), 3,90 (с, 2Н), 0,92 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 171,3, 158,0, 138,6, 137,9, 129,8, 129,3, 129,2, 128,9, 128,7, 128,3, 67,6, 62,5, 56,2, 35,2, 27,0; МС (т/ζ 370, М + Н+) ; анал. (С21Н27Ы3О3) С, Н, Ν.
Пример 5.
Метиловый эфир [(18)-1-(Ы'-бензилгидразинокарбонил)-2-метилпропил]карбаминовой кислоты (5).
Применяют описанную выше общую методику получения гидразидов с применением Ν(метоксикарбонил)-(Ь)-валина (1. Μе6. СНет., 39, 3203-3216, 1996) (2,11 г, 12,0 ммоль), ЕЭАС (2,41 г, 12,6 ммоль), НОВТ (1,70 г, 12,6 ммоль), ΝΜΜ (1,38 мл, 12,6 ммоль), бензилгидразинах2НС1 (2,45 г, 12,6 ммоль) и Е13Ы (3,52 мл, 25,0 ммоль), что дает указанное в заголовке соединение (2,08 г, 65%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[а]с 19 -45,5° (с 1,0, СНС13);
Ή ЯМР (ΟϋΟ13) δ 8,00 (с, 1Н), 7,40-7,25 (м, 5Н), 5,50 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 4,85 (с, 1Н), 3,96 (с, 2Н), 3,89 (дд, 1=7,04, 9,04, 1Н), 3,64 (с, 3Н), 2,05 (м, 1Н), 0,94 (д, 1=4,94 Гц, 3Н), 0,92 (д, 1=4,94 Гц, 3Н);
13С ЯМР (ΟϋΟ13) δ 171,2, 157,3, 129,2, 128,7, 127,9, 59,4, 56,1, 52,6, 31,2, 19,4, 18,2; МС (т/ζ 280, М+ Н+, 559); анал. (С14Н21Ы3О3) С, Н, Ν.
- 28 013520
Пример 6.
Метиловый эфир [(18)-1-(Я'-бензилгидразинокарбонил)-2,2-диметилпропил]карбаминовой кислоты (6).
Применяют описанную выше общую методику получения гидразидов с применением Ν(метоксикарбонил)-(Б)-трет-лейцина (I. Меб. Сйет., 41, 3387-3401, 1998) (1,56 г, 8,24 ммоль), БОАС (1,74 г, 9,08 ммоль), НОВТ (1,22 г, 9,03 ммоль), ΝΜΜ (0,995 мл, 9,05 ммоль), бензилгидразинах2НС1 (1,61 г, 8,25 ммоль) и Ε!3Ν (2,53 мл, 18,0 ммоль), что дает указанное в заголовке соединение (1,21 г, 50%) в виде светло-желтого твердого вещества.
|α| -40,7° (с 0,98, СНС13);
Ή ЯМР (СПС13) δ 8,07 (с, 1Н), 7,38-7,24 (м, 5Н), 5,63 (д, 1=9,64 Гц, 1Н), 4,95 (с, 1Н), 4,00 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=9,64 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 0,98 (с, 9Н);
13С ЯМР (СОС13) δ 170,2, 157,1, 137,3, 128,9, 128,4, 127,6, 61,1, 55,8, 52,3, 34,5, 26,4; МС (т/ζ 294, М+Н+); анал. (С-,Н;;\;О;) С, Н, Ν.
Пример 7.
Сульфонамид Ы-[(18)-1-(К'-бензилгидразинокарбонил)-2,2-диметилпропил]метана (7).
Раствор хлорида метансульфонила (0,593 мл, 7,62 ммоль) в 1М ЫаОН (7,60 мл, 15,2 ммоль) и ТГФ (10 мл) по каплям добавляют к перемешиваемой смеси (Б)-трет-лейцина (1,0 г, 7,6 ммоль), растворенного в ТГФ (7,6 мл) и Н2О (12 мл) при температуре 0°С. Реакционную смесь перемешивают при температуре 0°С в течение 3 ч, затем при комнатной температуре в течение ночи. Смесь подкисляют 4М НС1 и экстрагируют Е!ОАс. Органическую фазу отделяют, сушат (Ыа28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением (28)-2-метансульфониламино-3,3-диметилмасляной кислоты (0,486 г, 30%), которую анализируют ЯМР и затем применяют без дальнейшей очистки. Затем применяют описанную выше общую методику получения гидразидов с применением неочищенной (28)-2метансульфониламино-3,3-диметилмасляной кислоты (0,476 г, 2,27 ммоль), ЕЭЛС (0,481 г, 2,51 ммоль), НОВТ (0,338 г, 2,50 ммоль), ΝΜΜ (0,275 мл, 2,50 ммоль), бензилгидразинах2НС1 (0,489 г, 2,51 ммоль) и Εΐ3Ν (0,700 мл, 4,98 ммоль), что дает указанное в заголовке соединение (0,416 г, 58%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 21 +24,4° (с 1,02, СНС13);
Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,44-7,20 (м, 5Н), 4,01 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,95 (д, 1=13,1 Гц, 1Н), 3,47 (с, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 0,94 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 171,1, 139,0, 129,9, 129,5, 128,5, 64,5, 56,1, 40,8, 35,3, 27,0; МС (т/ζ 314, М + Н+); анал. (С14Н23М3О38) С, Н, Ν.
Пример 8.
1-Бензил-3-[(18)-1-(Ы'-бензилгидразинокарбонил)-2,2-диметилпропил]мочевина (8).
(Б)-трет-лейцин (0,500 г, 3,81 ммоль) растворяют в диоксане (23 мл) и добавляют 2М ЫаОН (6,3 мл, 12,6 ммоль). После перемешивания в течение 10 мин по каплям добавляют фенилизоцианат (0,900 мл, 7,29 ммоль) с получением прозрачного раствора. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 18 ч и затем подкисляют добавлением концентрированной НС1 и затем экстрагируют Е!ОАс. Органическую фазу сушат и выпаривают с получением (28)-2-(3-бензилуреидо)-3,3диметилмасляной кислоты (0,36 г, выход 36%), которую анализируют ЯМР и затем применяют без дальнейшей очистки. Затем применяют описанную выше общую методику получения гидразидов с применением неочищенной (28)-2-(3-бензилуреидо)-3,3-диметилмасляной кислоты (0,646 г, 2,44 ммоль), ЕОАС (0,515 г, 2,67 ммоль), НОВТ (0,363 г, 2,69 ммоль), ΝΜΜ (0,300 мл, 2,73 ммоль), бензилгидразинах2НС1 (0,528 г, 2,71 ммоль) и Ε!3Ν (0,753 мл, 5,38 ммоль). Продукт фильтруют через короткую колонку с силикагелем (СНС13/МеОН, 100:0-95:5) и затем применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
- 29 013520
Пример 9.
Метиловый эфир {(18)-1-[№-(4-бромбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (9).
№(Метоксикарбонил)-(Ь)-трет-лейцин (1. Меб.СБет., 41, 3387-34о1, 1998) (1,74 г, 9,2о ммоль) растворяют в ЕЮАс (5о мл) и добавляют ЕЭАС (1,94 г, 1о,1 ммоль), НОВТ (1,37 г, 1о,1 ммоль) и ΝΜΜ (1,11 мл, 1о,1 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3о мин и затем добавляют 4-бромбензилгидразин (полученный как описано в Ζ11. Огд. КЫт., 28, 43-5о, 1992) (2,31 г, 11,5 ммоль) в Е1ОАс (2о мл), и перемешивание продолжают в течение ночи. Реакционную смесь промывают насыщенным №1НСО3 (водн.), Н2О и насыщенным раствором соли и затем органическую фазу сушат (Ца28О4), фильтруют и выпаривают. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, СНС13/МеОН, 1оо:о-96:4) с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г, 54%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 22 -26,4° (с о,84, МеОН);
Ή ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 7,45 (м, 2Н), 7,29 (м, 2Н), 3,9о (с, 2Н), 3,81 (с, 1Н), 3,64 (с, 3Н), о,9о (с, 9Н);
13С ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 17о,5, 157,9, 137,2, 131,3, 13о,8, 121,о, 61,7, 54,2, 51,5, 33,9, 25,8; МС (т/ζ 372, М + Н+, 374, М + Н+); анал. (С15Н22В1Ц3О3) С, Н, Ν.
Пример 1о.
Бензиловый эфир {(18)-1-[№-(4-бромбензил)гидразинокарбонил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты (1о).
С^-(Ь)-валин (1,о4 г, 4,14 ммоль) растворяют в ЕЮАс (5о мл) и добавляют ЕЭЛС (о,87о г, 4,54 ммоль), НОВТ (о,61о г, 4,51 ммоль) и ЯММ (о,5оо мл, 4,55 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3о мин и затем добавляют 4-бромбензилгидразин (1,оо г, 4,97 ммоль) в ЕЮАс (5 мл) и перемешивание продолжают в течение 2 ч. После выпаривания растворителя добавляют СНС13 и раствор промывают насыщенным NаΗСО3 (водн.) и насыщенным раствором соли с последующей сушкой (№28О4), фильтрацией и выпариванием органического растворителя. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, СНС13/МеОН, 1оо:о-95:5) с получением указанного в заголовке соединения (1,42 г, 79%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 21 +6,2° (с о,47, ДМФ);
Ή ЯМР (ДМСО-а6 + 2 капли Э2О) δ 7,53-7,18 (м, 9Н), 4,98 (с, 2Н), 3,79 (с, 2Н), 3,69 (д, 1=7,65 Гц, 1Н), 1,8о (м, 1Η), о,75 (д, 1=6, 92 Гц, 3Н), о,72 (д, 1=6,92 Гц, 3Н);
13С ЯМР (ДМСО-а6 + 2 капли Э2О) δ 17о,8, 156,6, 138,8, 137,7, 131,6, 131,4, 129,о, 128,5, 128,3,
12о,6, 66,1, 59,5, 54,2, 3о,8, 19,7, 19,о; МС (т/ζ 434, М + Н+, 436, М + Н+); анал. (С2оН24В1Ц3О3) С, Н, Ν.
Общие методики синтеза ингибиторов
Способ А. Эпоксид 2а или 2Ь и гидразид растворяют в 1РгОН (6 мл) и реакционную смесь перемешивают при температуре 8о°С в течение указанного времени. Выпаривание растворителя дает неочищенный продукт, который очищают, как описано ниже.
Способ В. Эпоксид 2а или 2Ь и гидразид растворяют в сухом ТГФ (3о мл) и добавляют Т1(О1Рг)4 в атмосфере Ν2. Перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч и затем при температуре 4о°С в течение 3о мин с последующим добавлением насыщенного NаΗСО3 (водн.) и Е12О, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1о мин. Фильтрование и разделение двух фаз, сушка органической фазы (№ь8О4) и выпаривание дает неочищенный продукт, который очищают хроматографией на колонке (ОФ-двуокись кремния, МеС№Н2О, 5о:5о-9о:1о).
Пример 11.
Бензиловый эфир {(18)-1 -[№-бензил-№-((28)-2-гидрокси-2-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарба
- 3о 013520 моил)-3-фенилпропил)гидразинокарбонил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты (11).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А нагреванием эпоксида 2а (0,0950 г, 0,307 ммоль) и гидразида 3 (0,218 г, 0,614 ммоль) в течение 90 ч. Очистка хроматографией на колонке (двуокись кремния, ЕЮЛс/пентан 30:70-100:0) дает продукт (0,112 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -10,8° (с 0,94, ДМФ);
Ή ЯМР (СО3ОЭ) δ 7,38-6,97 (м, 18Н), 6,81 (м, 1Н), 5,04 (с, 2Н), 4,99 (д, 1=4,92 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1= 14,0 Гц, 1Н), 4,11 (м, 1Η), 4,02 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,61 (д, 1=7,18 Гц, 1Н), 3,08-2,76 (м, 5Н), 1,61 (м, 1Н), 0,60 (д, 1=6,81, 3Н), 0,46 (д, 1=6,81, 3Н);
13С ЯМР (С1ХО1)) δ 177,5, 173,2, 158,4, 142,1, 141,4, 138,6, 138,2, 137,6, 131,6, 129,8, 129,5, 129,2, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,4, 127,7, 127,6, 126,0, 125,6, 79,3, 73,9, 68,1, 67,7, 62,9, 60,8, 58,5, 44,5, 40,8, 31,7, 19,2, 18,4; МС (т/ζ 665, М + Н+); анал. (С39И44^О6х0,25Н2О) С, Н, Ν: рассчитано 70,03, 6,71, 8,38; найдено 69,98, 6,56, 8,15.
Пример 12.
Бензиловый эфир {(18)-1 -[№-бензил-№-(2В)-2-гидрокси-2-((18,2В)-2-гидроксииндан-1 -илкарбамоил)-3-фенилпропил)гидразинокарбонил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты (12).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А нагреванием эпоксида 2Ь (0,104 г, 0,336 ммоль) и гидразида 3 (0,240 г, 0,676 ммоль) в течение 120 ч. Очистка 0,170 г неочищенного продукта ОФ-ЖХ-МС (30 мин градиент 20-80% ΟΗ3ΟΝ в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (44 мг, 39%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 +10,8° (с 0,58, ДМФ);
Ή ЯМР (С1ХО1)) δ 7,42-7,07 (м, 17Н), 6,97 (м, 1Н), 6,25 (м, 1Н), 5,04 (д, 1=5,22, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 4,37 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 3,68 (м, 2Н), 3,10-2,72 (м, 5Н), 1,78 (м, 1Н), 0,70 (д, 1=6,74 Гц, 3Н), 0,67 (д, 1= 6,74 Гц, 3Н);
13С ЯМР (ДМСО-б6) δ 174,2, 171,1, 156,6, 142,7, 140,9, 138,5, 137,7, 137,4, 131,3, 129,2, 130,0, 128,6, 128,44, 128,39, 128,3, 127,7, 127,6, 126,8, 126,7, 125,3, 124,7, 78,4, 72,7, 72,6, 68,0, 66,1, 61,7, 59,5, 56,8, 43,3, 30,9, 19,5, 18,6; МС (т/ζ 664, М + Н+); анал. (С39И44^О6) С, Н, Ν.
Пример 13.
Бензиловый эфир {(18)-1 -[№-бензил-№-((28)-2-гидрокси-2-((18,2В)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3-фенилпропил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (13).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А нагреванием эпоксида 2а (0,0996 г, 0,322 ммоль) и гидразида 4 (0,143 г, 0,387 ммоль) в течение 96 ч. Очистка хроматографией на колонке (двуокись кремния, ЕЮЛс/пентан 40:60-100:0) с последующей ОФ-ЖХ-МС (30 мин градиент 20-100% ΟΗ3ΟΝ в 0,05% водной НСООН) дает продукт (0,0880 г, 40%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -61,6° (с 1,01, СИС13);
Ή ЯМР (С1УО1)) δ 7,38-7,02 (м, 17Н), 6,95 (м, 1Н), 6,75 (м, 1Н), 5,03 (с, 2Н), 4,97 (д, 1=5,01 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 4,09 (ддд, 1=1,50, 4,96, 5,01 Гц, 1Н), 4,03 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,64 (с, 1Η), 3,04-2,73 (м, 5Н), 0,57 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1УО1)) δ 177,5, 172,3, 158,3, 142,0, 141,4, 138,8, 138,2, 137,6, 131,6, 129,6, 129,5, 129,3, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,4, 127,7, 127,5, 126,0, 125,6, 79,2, 73,9, 68,4, 67,7, 63,0, 62,8, 58,5, 44,4, 40,1,
34,9, 26,6; МС (т/ζ 679, М + Н+); анал. (С40И46ХО6) С, Н, Ν.
- 31 013520
Пример 14.
Метиловый эфир {(18)-1 -[№-бензил-№-((28)-2-гидрокси-2-(( 18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3-фенилпропил)гидразинокарбонил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты (14).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А нагреванием эпоксида 2а (0,100 г, 0,323 ммоль) и гидразида 5 (0,117 г, 0,419 ммоль) в течение 96 ч. Очистка хроматографией на колонке (двуокись кремния, ЕЮАс/пентан 40:60-100:0) с последующей ОФ-ЖХ-МС (30 мин градиент 20-100% СН3С№ в 0,05% водной НСООН) дает продукт (0,0358 г, 19%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -50,9° (с 0,99, СНС13);
!Н ЯМР (СПС13) δ 7,59 (с, 1Н), 7,44-7,00 (м, 14Н), 6,36 (с, 1Н), 5,17 (м, 2Н), 4,30 (д, 1=13,0 Гц, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,06 (д, 1=7,38 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=7,38 Гц, 1Н), 3,78-3,62 (м, 4Н), 3,06-2,74 (м, 5Н), 1,81 (м, 1Н), 1,72 (с, 1Н), 0,66-0,52 (м, 7Н);
13С ЯМР (СПС13) δ 174,8, 171,4, 157,2, 140,6, 140,2, 136,8, 136,6, 130,9, 128,8, 128,7, 128,3, 128,1, 128,0, 127,2, 127,0, 125,3, 124,1, 78,3, 73,4, 67,1, 62,5, 59,3, 58,0, 52,8, 43,9, 39,1, 30,8, 18,9, 17,7; МС (т/ζ 589, М + Н+); анал. ^3^^06) С, Н, Ν.
Пример 15.
Метиловый эфир {(18)-1 -[№-бензил-№-((28)-2-гидрокси-2-(( 18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3 -фенилпропил)гидразинокарбонил] -2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (15).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А нагреванием эпоксида 2а (0,101 г, 0,326 ммоль) и гидразида 6 (0,125 г, 0,426 ммоль) в течение 96 ч. Очистка хроматографией на колонке (двуокись кремния, ЕЮАс/пентан 40:60-100:0) с последующей ОФ-ЖХ-МС (30 мин градиент 20-100% №^Ν в 0,05% водной НСООН) дает продукт (0,0919 г, 46%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 21 -44,8° (с 1,01, СНС13);
!Н ЯМР (СПС13) δ 7,53 (с, 1Н), 7,44-6,98 (м, 14Н), 6,52 (с, 1Н), 5,43 (д, 1=9,04 Гц, 1Н), 5,15 (дд, 1= 4,64, 9,04 Гц, 1Н), 4,35 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 4,09 (м, 2Н), 4,02 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 3,71 (м, 4Н), 3,05-2,74 (м, 5Н), 1,76 (с, 1Н), 0,69 (с, 9Н), 0,52 (м, 1Н);
13С ЯМР (СПС13) δ 174,8, 170,8, 157,3, 140,6, 140,2, 136,8, 136,7, 131,0, 128,8, 128,6, 128,2, 128,1, 128,0, 127,2, 127,0, 125,2, 124,3, 78,3, 73,4, 67,6, 62,2, 61,6, 57,8, 52,9, 43,9, 39,1, 34,6, 26,2; МС (т/ζ 603, М+Н+); анал. («Д) С, Н, Ν.
Пример 16.
Метиловый эфир {(18)-1 -[№-бензил-№-((2К)-2-гидрокси-2-(( 18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3-фенилпропил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (16).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А из эпоксида 2Ь (0,100 г, 0,323 ммоль) и гидразида 6 (0,147 г, 0,501 ммоль) нагреванием в течение 96 ч. Очистка ОФ-ЖХ-МС (30 мин градиент 20-100% №^Ν в 0,05% водной НСООН) дает продукт в виде белого твердого вещества (0,103 г, 53%).
[а]с 21 -6,06° (с 0,99, СНС13);
!Н ЯМР (С1УО1)) δ 7,44-7,05 (м, 11Н), 6,97 (м, 2Н), 6,25 (д, 1=7,44 Гц, 1Н), 5,08 (м, 1Н), 4,40 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 4,02 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,70 (м, 2Н), 3,56 (с, 3Н), 3,10-2,77 (м, 5Н), 0,76 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1УО1)) δ 176,5, 172,1, 158,8, 141,9, 141,2, 138,5, 137,6, 131,9, 130,0, 129,2, 129,0, 128,7,
- 32 013520
128,4, 127,61, 127,56, 125,8, 125,4, 79,4, 74,1, 67,8, 63,1, 62,9, 58,2, 52,7, 44,1, 40,8, 35,1, 26,8; МС (т/ζ 603,
(28)-2-Бензил-3-[№бензил-№-((28)-2-метансульфониламино-3,3-диметилбутурил)гидразино]-2гидрокси-№((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-ил)пропионамид (17).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А с применением эпоксида 2а (0,100 г, 0,323 ммоль) и гидразида 7 (0,131 г, 0,418 ммоль) нагреванием в течение 96 ч. Очистка хроматографией на колонке (двуокись кремния, ЕЮЛс/пентан 40:60-100:0) с последующей ОФ-ЖХ-МС (30 мин градиент 20-100% СΗзСN в 0,05% водной НСООН) дает продукт (0,0864 г, 43%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 21 -8,70° (с 1,0, Ж13);
Ή ЯМР (СП3ОП/СПС1з, 1:1) δ 7,36-7,02 (м, 13Η), 6,84 (м, 1Н), 5,12 (д, 1=5,04 Гц, 1Н), 4,29 (ддд, 1= 5,11, 5,04, 1,94 Гц, 1Η), 4,24 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,00 (д, 1=14,5 Гц, 1Η), 3,93 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,15 (с, 1Н), 3,07-3,96 (м, 2Η), 2,90-2,83 (м, 2Н), 2,74 (д, 7=14,4 Гц, 1Н), 2,42 (с, 3Н), 0,51 (с, 9Η);
13С ЯМР (СПС13) δ 174,7, 170,2, 140,3, 139,9, 136,4, 136,2, 130,8, 128,5, 128,4, 128,3, 128,0, 127,9, 127,0, 126,8, 125,1, 124,1, 77,8, 73,1, 67,2, 63,6, 62,3, 57,4, 43,4, 40,9, 39,0, 34,2, 26,0; МС (т/ζ 623, М + Н+), анал. (С33Щ2^О6§) С, Н, Ν.
Пример 18.
(28)-2-Бензил-3-{№бензил-№-[(28)-2-(3-бензилуреидо)-3,3-диметилбутурил]гидразино}-2гидрокси-№((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-ил)пропионамид (18).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А из эпоксида 2а (0,0655 г, 0,212 ммоль) и гидразида 8 (0,102 г, 0,277 ммоль) нагреванием в течение 72 ч. Очистка ОФ-ЖХ-МС (30 мин градиент 0-90% ΟΗ3ΟΝ в 0,05% водной НСООН) дает продукт (0,0353 г, 25%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 21 +30,7° (с 0,45, СΗС13/МеОΗ, 2:1);
Ή ЯМР (С1УО1)) δ 7,38-7,02 (м, 17Н), 6,96 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 4,98 (д, 1=4,98 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 4,25 (д, 1=19,1 Гц, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,90 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,76 (м, 1Н) , 3,05-2,76 (м, 5Н), 0,58 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1УО1)) δ 177,5, 173,0, 160,3, 142,0, 141,4, 141,1, 138,9, 137,6, 131,6, 129,6, 129,5, 129,3,
128.9, 128,7, 128,4, 128,2, 128,0, 127,6, 127,5, 126,0, 125,6, 79,3, 73,9, 68,5, 62,8, 61,3, 58,5, 44,7, 44,5, 40,8,
34.9, 26,7; МС (т/ζ 678, М + Н+); анал. (С^^Оз) С, Н, Ν.
Пример 19.
Метиловый эфир {(18)-1 -[№-(4-бромбензил)-№-((28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1илкарбамоил)-3-фенилпропил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (19).
Указанное в заголовке соединение получают способом В из эпоксида 2а (0,250 г, 0,809 ммоль) и гидразида 9 (0,331 г, 0,889 моль) с получением продукта (0,304 г, 55%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 +2,65° (с 0,72, ДМФ);
- 33 013520
Ή ЯМР (СО3ОО) δ 7,35-7,03 (м, 11Η), 6,92 (м, 1Η), 6,77 (м, 1Н), 4,96 (д, 1=4,97 Гц, 1Н), 4,14 (д, 1= 14,7 Гц, 1Η), 4,13 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 3,87 (д, 1=13,9 Гц, 1Η), 3,60 (м, 4Η), 3,09-2,75 (м, 5Н), 0,60 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 177,5, 172,4, 158,9, 142,1, 141,4, 138,2, 137,5, 132,3, 131,6, 131,4, 128,9, 128,8,
127,6, 127,4, 126,0, 125,6, 122,0, 79,2, 73,7, 68,4, 62,9, 62,0, 58,4, 52,7, 44,3, 40,7, 34,8, 26,6; МС (т/ζ 681, М+Н+, 683, М+Н+); анал. (С34Н41 Вг\4О6). С, Н, Ν.
Пример 20.
Бензиловый эфир {(18)-1-[№-(4-бромбензил)-№-((28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1илкарбамоил)-3-фенилпропил)гидразинокарбонил]-2-метилпропил}карбаминовой кислоты (20).
Указанное в заголовке соединение получают согласно способу А из эпоксида 2а (0,550 г, 0,178 ммоль) и гидразида 10 (0,0650 г, 0,150 ммоль) нагреванием в течение 168 ч. Очистка ОФ-ЖХ-МС (25 мин градиент 30-80% ΟΗ3ΟΝ в 0,05% водной НСООН) дает продукт (0,0172 г, 13%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 22 -24,4° (с 0,88, МеОН/ДМФ 2:1);
Ή ЯМР (ДМСО-й6 + 2 капли 1ЬО) δ 7,40-7,01 (м, 16Н), 6,76 (м, 2Н), 4,97 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,93 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 4,87 (д, 1=4,99 Гц, 1Н), 4,05 (м, 3Н), 3,72 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,51 (м, 1Н), 3,02-2,55 (м, 5Н), 1,53 (м, 1Н), 0,53 (д, 1=6,70 Гц, 3Н), 0,39 (д, 1=6,70 Гц, 3Н);
13С ЯМР (ДМСО-й6 + 2 капли 1ЬО) δ 175,2, 171,5, 156,6, 142,6, 141,1, 137,9, 137,6, 137,0, 131,3, 130,94, 130,86, 129,0, 128,5, 128,32, 128,27, 127,9, 126,9, 126,5, 125,5, 124,7, 120,6, 78,2, 72,3, 67,7, 66,1, 60,8, 59,5, 57,0, 43,4, 40,5, 30,5, 19,2, 18,6; МС (т/ζ 743, М + Н+, 745, М + Н+); анал. (С39Н43Вг^О6) С, Н, Ν.
Пример 21.
Стадия а).
3-[1 -Фенилмет-(Е)-илиден] дигидрофуран-2-он (21а).
Указанное в заголовке соединение получают, как описано в Те1гаБебгоп, 57, 25, 2000, р. 5353-5360. Стадия Ь).
2-Фенил-1,5-диоксаспиро [2.4] гептан-4-он (21Ь).
К раствору 3-[1-фенилмет-(Е)-илиден]дигидрофуран-2-она (21а) (4,0 г, 22,9 ммоль) и 3хлорпероксибензойной кислоты (6,18 г, 27,6 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (70 мл) добавляют каталитическое количество АIВN (50 мг) при температуре 80°С и кипятят с обратным холодильником в темноте в течение 6 ч. Полученный раствор охлаждают и фильтруют, растворитель выпаривают при пониженном давлении и остаток растворяют в дихлорметане. Органическую фазу последовательно промывают насыщенными водными растворами NаΗСО3 (20 мл), К1 (20 мл), №282О4 (20 мл) и NаΗСО3 (20 мл), затем сушат над безводным Мд8О4 и выпаривают при пониженном давлении. Продукт очищают флэшхроматографией на силикагеле с применением этилацетата:петролейного эфира (1:4) с получением 2,62 г указанного в заголовке соединения с 60% выходом.
МС (ИЭС+): т/ζ: 191 (М+1);
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7,39 (м, 3Н), 7,26 (м, 2Н), 4,54 (дт, 1=9,5 Гц, 3,3 Гц, 1Н), 4,39 (с, 1Н), 4,29 (м, 1Н), 2,49 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н);
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 173,2, 133,1, 129,1, 128,8, 126,4, 64,8, 62,4, 61,7, 22,7.
- 34 013520
Стадия с).
3-Бензил-3 -гидроксидигидрофуран-2-он (21с).
Способ А. Оксид платины(Ж) (0,1 г) добавляют к раствору 2-фенил-1,5-диоксаспиро[2.4]гептан-4она (21Ь) (2,0 г, 10,5 ммоль) в этилацетате (40 мл) и помещают в аппарат Пара для гидрирования при 50 ф/д2 в течение 3 ч. Катализатор фильтруют и фильтрат выпаривают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением петролейного эфира:этилацетата в качестве элюента с получением указанного в заголовке соединения (1,3 г, 64% выход).
Способ В. К смеси 2-фенил-1,5-диоксаспиро[2.4]гептан-4-она (21Ь) (1,903 г, 10 ммоль) и Рб/С (тип Эедикка Е101 ΝΕ/^, 0,530 г, 2,5 мол .^% Рб) и 20 мл ЕЮАс в реакционной колбе добавляют муравьиную кислоту (0,604 мл, 16 ммоль) и триэтиламин (2,09 мл, 15 ммоль). Колбу герметично закрывают навинчивающейся крышкой и нагревают при температуре 80°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают при комнатной температуре, катализатор отфильтровывают и летучие вещества выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (Нех/Е1ОАс 1:1), что дает указанное в заголовке соединение в виде бесцветного твердого вещества (1,851 г, 9,627 ммоль, 96%).
МС (ИЭС+): т/ζ: 192 (М4);
Ή ЯМР (СВС13, 400 МГц): δ 7,34-7,23 (м, 5Н), 4,26 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,05 (с, 2Н), 3,04 (с, 1Н), 2,39-2,24 (м, 2Н);
13С ЯМР (СВС13, 100 МГц): δ 178,9, 134,2, 130,1, 128,7, 128,5, 127,5, 75,5, 65,3, 43,4, 34,0.
Стадия б).
(8)-2-бензил-2,4-дигидрокси-К-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-ил)бутирамид (21б-(8)) и (К)-2-бензил2,4-дигидрокси-К-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-ил)бутирамид (21б-(8)).
3-Бензил-3-гидроксидигидрофуран-2-он (21с) (0,5 г, 2,6 ммоль) и 2-гидроксипиридин (0,27 г, 2,8 ммоль) в сухом дихлорметане (15 мл) добавляют к (18,2К)-(-)-цис-1-амино-2-инданол (0,43 г, 2,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 24 ч и затем выпаривают. Остаток растворяют в этилацетате (80 мл) и промывают 1М НС1 (20 мл) с последующим промыванием №1НСО3 (20 мл) и затем сушат, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением петролейного эфира:ацетона (3:1) с получением 0,26 г первого элюированного соединения (соединение 21б-(8)) и 0,33 г второго элюированного соединения (соединение 21б-(К)) с общим выходом 66% указанного в заголовке соединения.
216-(8): МС (ИЭС+): т/ζ: 342 (М++1);
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 7,64 (м, 1Н), 7,31-7,10 (м, 9Н), 5,52 (с, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 4,73 (с, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,61 (м, 2Н), 3,05-3,00 (м, 2Н), 2,86 (д, 1=13,36 Гц, 1Н), 2,76 (д, 1=16,48 Гц, 1Н), 2,14 (м, 1Н), 1,73 (м, 1Н);
13С ЯМР (ДМСО-б6, 100 МГц): δ 174,8, 143,0, 141,0, 137,4, 130,9, 128,1, 127,7, 126,8, 126,6, 125,5, 124,5, 77,8, 72,4, 57,8, 56,9, 45,8, 41,4, 40,5 (скрыт в ДМСО);
21б-(К): МС (ИЭС+): т/ζ: 342 (М++1);
!Н ЯМР (С1)3О1Х 400 МГц): δ 7,61 (д, 1=8,79 Гц, 1Н), 7,33-7,24 (м, 5Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 6,97 (м, 1Н), 6,25 (д, 1=7,32 Гц, 1Н), 5,10 (м, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 3,77 (м, 2Н), 3,16 (д, 1=13,36 Гц, 1Н), 3,07 (дд, 1= 16,48, 4,94 Гц, 1Н), 2,91 (д, 1=13,36 Гц, 1Н), 2,82 (д, 1=16,48 Гц, 1Н), 2,28 (м, 1Н), 1,91 (м, 1Н);
13С ЯМР (С1 )3О1 X 100 МГц): δ 175,6, 140,4, 140,0, 136,5, 130,5, 127,6, 127,5, 126,2, 124,6, 123,8, 77,9, 72,7, 57,8, 56,9, 56,8, 45,5, 41,3, 39,3.
Стадия е).
- 35 013520 (8)-2-Бензил-4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-гидрокси-№((18,2К)-2-гидроксииндан-1ил)бутирамид (21е).
К перемешиваемому раствору (8)-2-бензил-2,4-дигидрокси-№((18,2К)-2-гидроксииндан-1ил)бутирамида (216-(8)) (0,245 г, 0,72 ммоль) и имидазола (0,73 г, 1,08 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) добавляют ΤΒΩΡ8-Ο1 (0,2 г, 0,75 ммоль) и оставляют на ночь. Реакционную смесь разбавляют, промывают водой, сушат, выпаривают и очищают флэш-хроматографией на силикагеле с получением 0,334 г (80%) указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭС+): т/ζ: 580 (М');
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7,71-7,66 (м, 4Н), 7,48-7,36 (м, 8Н), 7,34-7,24 (м, 4Н), 7,22-7,18 (м, 2Н), 7,12-7,04 (м, 2Н), 5,37 (с, 1Н), 5,24 (м, 1Н), 4,17 (м, 1Н), 4,15 (дд, 1=10,4 Гц, 2,4 Гц, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,10 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,81 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,09 (с, 9Н);
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 174,6, 140,5, 137,5, 135,7, 135,6, 132,4, 131,0, 130,4, 128,3, 128,2, 128,1, 127,1, 126,9, 125,3, 124,0, 80,9, 73,4, 63,5, 57,4, 46,0, 39,0, 38,8, 30,0, 27,0.
Стадия 1).
(8)-2-Бензил-4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аНиндено [1,2-б]оксазол-3 -ил)-2-гидроксибутан-1 -он (211).
К охлажденному (0°С) раствору (8)-2-бензил-4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-гидрокси-№ ((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-ил)бутирамида (21е) (0,325 г, 0,56 ммоль) и пиридиний птолуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,05 ммоль) в сухом дихлорметане (20 мл) добавляют 2метоксипропен (0,4 г, 5,6 ммоль) и перемешивают в течение 6 ч при той же температуре. Добавляют насыщенный раствор NаΗСΟ3, органический слой и промывают насыщ. NаΗСΟ3, насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд8О4 и выпаривают при пониженном давлении. Неочищенный продукт [(0,33 г), МС (ИЭС+): 620 (М')| применяют как таковой в следующей реакции.
Стадия д).
(8)-2-Бензил-1-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аН-индено[1,2-б]оксазол-3-ил)-2,4дигидроксибутан-1-он (21д).
ТВАР (0,278 г, 1,06 ммоль, 1М в ТГФ) добавляют к раствору (8)-2-бензил-4-(третбутилдифенилсиланилокси)-1-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аН-индено[1,2-б]оксазол-3-ил)-2гидроксибутан-1-она (211) (0,33 г, 0,53 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 3 ч. Растворитель выпаривают и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением петролейного эфира:ацетона (4:1) с получением 0,145 г указанного в заголовке соединения с 69% выходом в две стадии.
МС (ИЭС+): т/ζ: 382 (М+1);
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 7,34-7,25 (м, 4Н), 7,20-7,09 (м, 5Н), 5,25 (м, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 4,10-4,00 (м, 2Н), 3,15 (д, 1=12,8 Гц, 1Н), 3,06 (дд, 1=16,4 Гц, 5,6 Гц, 1Н), 2,96 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 2,83 (д, 1=16,4 Гц, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 2,16 (с, 6Н), 2,10 (м, 1Н);
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 175,4, 140,6, 140,4, 136,7, 130,9, 128,2, 128,0, 127,3, 127,2, 127,1, 125,4,
123,9, 80,2, 73,3, 61,2, 57,5, 46,2, 39,3, 39,2, 31,1, 29,4.
Стадия 1).
- 36 013520 (δ)-3-Бензил-4-((3аδ,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аΗ-индено[1,2-ά]оксазол-3-ил)-3-гидрокси-4оксобутиральдегид (2П1).
Раствор (δ)-2-бензил-1-((3аδ,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аΗ-индено[1,2-ά]оксазол-3-ил)-2,4дигидроксибутан-1-она (21д) (0,13 г, 0,34 ммоль) в сухом СН2С12 (5 мл) добавляют в течение 1 мин к перемешиваемому раствору периодината Десса-Мартина (0,16 г, 0,37 ммоль) в сухом СН2С12 (10 мл). Через 30 мин гомогенную смесь разбавляют простым эфиром и выливают в холодный насыщенный NаΗСΟ3 (10 мл), содержащий №2δ2Ο3 (2,2 г). Органические слои промывают водным насыщенным NаΗСΟ3, насыщенным раствором соли и сушат (Μ§δΟ4). Растворители выпаривают при температуре ниже 20°С с получением указанного в заголовке соединения (0,082 г, 64%). Остаток [МС (ИЭС+): 380 (М' + 1)| сразу же применяют на следующей стадии.
Стадия ί).
Метиловый эфир ((δ)-1-{N'-[(δ)-3-бензил-4-((3аδ,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аΗ-индено[1,2б]оксазол-3-ил)-3-гидрокси-4-оксобутил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (211).
(δ)-3-Бензил-4-((3аδ,8аК.)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аΗ-индено[1,2-ά]оксазол-3-ил)-3-гидрокси-4оксобутиральдегид (2111) (0,082 г, 0,21 ммоль) и [№(метоксикарбонил)-Ь-трет-лейцинил]гидразин (0,048 г, 0,23 ммоль, получен как описано в 1МС, 41, 3387, 1998) в сухом ТГФ (10 мл) перемешивают в течение 3 ч и [ЖХМС (ИЭС+) показала 565 (М' )|, затем добавляют ^^АсДВН (0,137 г, 0,64 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь гасят водой и выпаривают. Остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой, насыщенным раствором соли и сушат. Неочищенный продукт анализируют ЖХМС (ИЭС+), которая показала 567 (М+) указанного в заголовке соединения с незначительным количеством соединения, не имеющего защитной группы на инданольной группе [МС (ИЭС+): 527 (М')|. Эту смесь алкилируют на следующей стадии без очистки.
Стадия _)).
Метиловый эфир ((К)-1-{№-(4-бромбензил)-№-[(К)-3-гидрокси-3-((Щ2К)-2-гидроксииндан-1илкарбамоил)-4-фенилбутил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (22).
Соединение 211 (0,105 г) растворяют в 2-бутаноне (10 мл) и добавляют Ι<2ί.Ό2, (0,045 г, 0,32 ммоль) и 4-бромбензилбромид (0,054 г, 0,21 ммоль) и перемешивают при температуре 80°С в течение 3 ч. Выпаривают растворитель и остаток растворяют в дихлорметане (15 мл), промывают водой, насыщенным раствором соли и охлаждают до температуры 0°С. Медленно добавляют ТФК (1,0 мл) и перемешивают в течение 30 мин, затем выпаривают.
Остаток растворяют в дихлорметане (10 мл) и промывают раствором NаΗСΟ3, водой, насыщенным раствором соли и сушат. Остаток очищают аналитической препаративной ЖХМС с получением 0,023 г (общий выход 15%) указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭС+): т/ζ: 695, 697 (М+);
Ή ЯМР (СБС1з, 400 МГц): δ 7,40-7,12 (т, 11Н), 7,04-6,98 (м, 2Н), 6,42 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 5,18 (м, 2Н), 4,16 (м, 1Н), 3,97 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,77 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,56 (д, 1=9,6 Гц, 1Н), 3,123,01 (м, 4Н), 2,82 (м, 2Н), 2,32 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 0,79 (с, 9Н).
Пример 22.
Метиловый эфир ((К)-1-{№-(4-бромбензил)-№-[^)-3-гидрокси-3-((Щ2К)-2-гидроксииндан-1
- 37 013520 илкарбамоил)-4-фенилбутил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (22).
Соединение 22б-(Р) получают по методике стадий а-) примера 21, как описано для соединения 22(8), что дает указанное в заголовке соединение.
Пример 23.
Стадия а).
5,6-Дигидроциклопента[Ь]тиофен-4-он (23а).
В течение 10 мин раствор трифлевого ангидрида (84,7 г, 0,30 моль) в ОСЕ (300 мл) добавляют к холодному раствору Ν,Ν-диметилакриламида (29,8 г, 0,30 моль) в ОСЕ (2700 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин при температуре 0°С. Добавляют раствор тиофена (25,3 г, 0,30 моль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 7 ч. Добавляют раствор карбоната калия (150 г в 2000 мл воды). Смесь два раза экстрагируют ДХМ, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Соединение очищают хроматографией на силикагеле с применением этилацетата/гексана. Выход: 36,8 г = 53%.
Ή ЯМР СЭС13, 7,32 (дд, 1Н), 7,14 (дд 1Н), 3,20 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н).
Стадия Ь).
<Х^он
5-Гидрокси-5,6-дигидроциклопента[Ь]тиофен-4-он (23Ь).
5,6-Дигидроциклопента[Ь]тиофен-4-он (36,8 г, 0,266 моль) в МеОН (1000 мл) добавляют при температуре около 5°С к раствору гидроксида калия 85% (52,7 г, 0,798 моль) в МеОН (500 мл). При температуре от 0 и 5°С порциями добавляют диацетат йодбензола (94,4 г, 0,293 моль) и смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры. Смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривают и добавляют 20% раствор карбоната калия (500 мл). Смесь четыре раза экстрагируют ДХМ, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 1,4диоксане (400 мл) и воде (150 мл) и добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту (150 мл). Смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь нейтрализуют добавлением карбоната калия и четыре раза экстрагируют дихлорметаном. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Продукт кристаллизуют с простым эфиром этилацетатом и маточный раствор очищают хроматографией на силикагеле с толуолом и ацетоном. Выход: 33,5 г = 81,6%.
Ή ЯМР СССР δ 7,36 (дд, 1Н), 7,18 (д, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 3,64 (м, 2Н), 3,10 (м, 1Н).
Стадия с).
О-Бензилоксим 5-гидрокси-5,6-дигидроциклопента[Ь]тиофен-4-она (23с).
К раствору 5-гидрокси-5,6-дигидроциклопента[Ь]тиофен-4-она (33,4 г, 0,216 моль) в пиридине (300 мл) добавляют гидрохлорид О-бензилгидроксиламина (38,3 г, 0,240 моль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение выходных дней. Смесь выпаривают при пониженном давлении и два раза совместно выпаривают с толуолом. Добавляют этилацетат и органическую фазу промывают 5% лимонной кислотой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Выход: 55,1 г = 98%.
Ή ЯМР СССР δ 7,40-7,20 (м, 7Н), 5,20 (м, 3Н), 3,45 (м, 2Н), 3,0 (м, 1Н).
Стадия б).
цис-4-Амино-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-ол (рацемат) (23б).
Раствор О-бензилоксима 5-гидрокси-5,6-дигидроциклопента[Ь]тиофен-4-она (55,1 г, 0,212 моль) по каплям добавляют при температуре около 5°С к 1,0 М раствору борана в ТГФ (650 мл), и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают до температуры около 5°С. По каплям добавляют воду (70 мл) и 20% раствор гид
- 38 013520 роксида калия (80 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч и охлаждают. Добавляют насыщенный раствор соли и ТГФ удаляют при пониженном давлении. Смесь пять раз экстрагируют ДХМ, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Продукт очищают хроматографией на силикагеле с ДХМ и 10% метанолом. Выход: 17,8 г = 54%.
!Н ЯМР ДМСО-б6 δ 7,30 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,99-3,84 (дд, 2Н).
Пример 24. Разделение энантиомеров из примера 23.
Стадия а).
О трет-Бутиловый эфир [1-(5-гидрокси-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-4-илкарбамоил)-2фенилэтил]карбаминовой кислоты (24а).
К смеси рацемического цис-4-амино-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-ола (17,5 г, 0,112 моль) в сухом ДМФ (400 мл) добавляют Вос-Ь-фенилаланин (30,51 г, 0,115 моль), НОВТ (15,6 г, 0,115 моль) и ЕЭАС (22,0 г, 0,115 моль). К перемешиваемой смеси добавляют ТЭА (16 мл, 0,115 ммоль) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь добавляют к 5% лимонной кислоте и три раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли и насыщенным гидрокарбонатом натрия (два раза). Органическую фазу сушат сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Выход: 43 г = 95%.
Стадия Ь).
О О
2-Амино-К-(5-гидрокси-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-4-ил)-3-фенилпропионамид (24Ь).
Соединение 24а растворяют в хлороформе (400 мл) и добавляют ТФК (100 мл) и смесь перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре. Органическую фазу два раза промывают 15% раствором аммиака (300 мл) и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Продукт очищают хроматографией на силикагеле с ДХМ с 3-10% метанолом.
Выход А: 12,5 г первого диастереомера = 40%.
Выход В: 12,5 г второго диастереомера = 40%.
Стадия с).
νη2 ынг
4-Амино-5,6-дигидро-4Н-циклопента[Ь]тиофен-5-ол (24с).
Первый диастереомер (12,4 г, 41 ммоль) растворяют в ЕЮН (400 мл) и добавляют раствор гидроксида натрия (21,0 г, 525 ммоль) в воде (300 мл). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Этанол удаляют и щелочную фазу экстрагируют шесть раз ДХМ. Органическую фазу промывают насыщенным раствором соли, сушат над сульфатом натрия и выпаривают при пониженном давлении. Выход: 6,2 г = 97%.
Ή ЯМР ДМСО-б6 δ 7,30 (д, 1Н), 6,92 (д, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 4,20 (м, 1Н), 3,99-3,84 (дд, 2Н).
Пример 25.
Вг
Метиловый эфир {(18)-1-[Ν'-(3 -бромбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (25).
К-(Метоксикарбонил)-(Ь)-трет-лейцин (3,25 г, 17,1 ммоль) растворяют в ЕЮАс (40 мл) и последовательно добавляют НОВТ (2,55 г, 18,9 ммоль), ЕЭАС (3,62 г, 18,9 ммоль) и ΝΜΜ (2,08 мл, 18,9 ммоль). К реакционной смеси добавляют 3-бромбензилгидразин (4,14 г, 20,6 ммоль), растворенный в ЕЮАс (20 мл), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Органическую фазу промывают насыщенным №1НСО3 (водн., 50 мл), Н2О (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Объеди
- 39 013520 ненные водные фазы экстрагируют ЕЮАс (3x50 мл). Объединенные органические фазы сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают хроматографией на колонке (двуокись кремния, СНС13/МеОН, 100:0-95:5) с получением соединения 2 (4,88 г, 76%). ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 35-80% СН3С№ в 0,05% водной муравьиной кислоте) проводят на небольшой части остатка с получением образца высокой чистоты для определения параметров и продукт выделяют в виде белого твердого вещества.
|α| 2 -28,0° (с 1,2, СН3ОН);
Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,56 (м, 1Н), 7,40 (м, 1Н), 7,32 (м, 1Н), 7,22 (м, 1Н), 3,93 (с, 2Н), 3,81 (с, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 0,89 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 171,7, 159,0, 141,8, 132,9, 131,5, 131,1, 128,8, 123,3, 62,9, 55,5, 52,7, 35,1, 26,9;
Метиловый эфир {(18)-1-[№-(3-бромбензил)-Н'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1илкарбамоил)-3-фенилпропил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (26).
Амид (28)-2-бензилоксиран-Ы-[(18,2Я)-2-гидроксииндан-1-ил]-2-карбоновой кислоты (0,930 г, 3,01 ммоль) и соединение 25 (1,23 г, 3,31 ммоль) растворяют в сухом ТГФ (40 мл), добавляют Т1(О1Рг)4 (1,79 мл, 6,02 ммоль) и смесь перемешивают при температуре 40°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют ЕьО (100 мл) и насыщенный NаНСО3 (водн., 100 мл) и фазы разделяют. Затем органическую фазу промывают Н2О (2x200 мл). Все водные фазы повторно экстрагируют СНС13 (100 мл) и объединенные органические фазы сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищают флэш-хроматографией (ОФ-двуокись кремния, СНЮ^НЮ, 50:50-70:30) с получением соединения 3 (0,95 г, 46%) в виде светло-желтого твердого вещества.
[а]с 19-55,2° (с 0,95, СН3ОН);
Ή ЯМР (С1);О1)) δ 7,50 (м, 1Н), 7,36-7,16 (м, 7Н), 7,13-6,93 (м, 4Н), 6,80 (м, 1Н), 4,96 (д, Л=4,82 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 4,14(м, 1Н), 4,00 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,072,77 (м, 5Н), 0,60 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 177,5, 172,4, 159,0, 142,0, 141,6, 141,4, 137,5, 132,2, 131,6, 131,5, 131,0, 128,9,
128,8, 128,2, 127,71, 127,67, 126,0, 125,5, 123,5, 79,2, 73,8, 68,6, 62,9, 62,0, 58,4, 52,7, 44,3, 40,7, 34,9, 26,6;
ΜС (т/ζ 681, М + Н+, 683, Μ + Н+).
Общие методики для реакций, катализируемых Рй.
Способ А. Бромид арила 19 или 26, реагент на основе олова, Рй(РРй)3С12, СиО и ДМФ (2 мл) перемешивают в толстостенной технологической колбе Смита при температуре 130°С в течение 20 мин в СВЧ-резонаторе. К смеси добавляют СН2С12 (30 мл) с последующим промыванием насыщенным NаНСО3 (водн., 3x20 мл). Органическую фазу сушат (№28О4), фильтруют и выпаривают. Остаток повторно растворяют в Ο4^Ν (70 мл) и промывают изогексаном (3x20 мл), после чего Ο4^Ν фазу выпаривают и неочищенный продукт очищают с применением ОФ-ЖХ-МС.
Способ В. Бромид арила 19 или 26, бороновую кислоту, Рй(РРй)3С12, 2Μ №2СО3 (водн.), ЕЮН и ДМЭ перемешивают в толстостенной технологической колбе Смита при температуре 120°С в течение 30 мин в микроволновой печи. К смеси добавляют пять капель муравьиной кислоты и затем растворитель выпаривают. Остаток повторно растворяют в СН3СН/Н2О/ДМФ и фильтруют перед очисткой ОФ-ЖХМС.
Способ С. Бромид арила 26, ацетилен, Еΐ2NН, Рй(РРй)3С12, Слй и ДМФ перемешивают в толстостенной технологической колбе Смита при температуре 140°С в течение 30-40 мин. Обработку проводят путем экстрагирования смеси СН2С12 (2 мл) и Н2О (2x2 мл). Органическую фазу фильтруют и выпаривают перед очисткой продукта ОФ-ЖХ-МС.
Способ Ό. Бромид арила 19, ацетилен, Βΐ3Ν, Рй(РРй3)2С12, СЛй и ДМФ перемешивают в толстостенной технологической колбе Смита при температуре 130°С в течение 60 мин. Фильтрация и выпаривание основной части растворителя дает неочищенный продукт, который очищают ОФ-ЖХ-МС.
- 40 013520
Метиловый эфир {(18)-1-[№-(бифенил-4-илметил)-№-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан1-илкарбамоил)-3-фенилпропил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (27).
Указанное в заголовке соединение получают способом В с применением соединения 19 (90,0 мг, 0,132 ммоль), фенилбороновой кислоты (80,5 мг, 0,660 ммоль), Р6(РР1)3С12 (4,60 мг, 0,0065 ммоль), 2М №ьСО3 (водн., 0,198 мл, 0,396 ммоль), Ε1ΌΗ (0,6 мл) и ДМЭ (2,4 мл). Очистка ОФ-ЖХ-МС (40 мин градиент 10-100% €Ή3ΟΝ в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (33,7 мг, 38%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 20 -59,3° (с 1,4, Ж13);
Ή ЯМР (С1);О1)/С1)Ск 1:1) δ 7,55-7,16 (м, 14Н), 7,13-6,92 (м, 3Н), 6,82 (м, 1Н), 5,05 (д, 1=4,80 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,05 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,58 (м, 4Н), 3,042,71 (м, 5Н), 0,56 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13, 1:1) δ 176,2, 171,3, 157,9, 141,5, 141,0, 140,6, 140,5, 136,81, 136,78, 131,0,
129,3, 129,2, 128,4, 128,3, 127,6, 127,4, 127,3, 127,2, 127,1, 125,4, 124,8, 78,5, 73,3, 67,6, 61,9, 61,7, 57,8,
52,6, 43,8, 39,6, 34,6, 26,2;
МС (т/ζ 679, М+Н+).
Пример 28.
Метиловый эфир {(18)-1-[№-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-№-[4-(пиридин-2-ил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (28).
Указанное в заголовке соединение получают способом А с применением соединения 19 (100,0 мг, 0,147 ммоль), 2-(1,1,1-трибутилстаннил)пиридина (220 мг, 0,598 ммоль), Р6(РР1)3С12 (5,12 мг, 0,0072 ммоль) и СиО (11,7 мг, 0,147 ммоль). Очистка ОФ-ЖХ-МС (40 мин градиент 10-100% ΟΗ3ΟΝ в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (17,2 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -28,8° (с 0,99, СН3ОН);
Ή ЯМР (С1);О1)) δ 8,57 (м, 1Η), 7,94-6,93 (м, 15Η), 6,75 (м, 1Н), 4,99 (м, 1Н), 4,27 (д, 1=14,3 Гц, 1Н), 4,14 (м, 1Η), 4,12 (д, 1=14,3 Гц, 1Η), 3,90 (д, 1=14,9, 1Н), 3,68-3,52 (м, 4Н), 3,08-2,74 (м, 5Н), 0,59 (с, 9Η);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 176,4, 171,2, 157,8, 157,5, 149,1, 140,9, 140,2, 138,9, 138,3, 137,7, 136,4, 130,5,
128,9, 127,7, 127,6, 126,8, 126,5, 126,4, 124,8, 124,5, 122,5, 121,2, 78,1, 72,7, 67,2, 61,8, 61,3, 57,3, 51,5, 43,2,
39,6, 33,7, 25,4; 11ЯМ8 (М+Н+): 680,3450, С39Η46N5О6 требуется 680,3448.
Пример 29.
Метиловый эфир {(18)-1-[№-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-№-[4-(пиридин-3-ил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (29).
Указанное в заголовке соединение получают способом А с применением соединения 19 (90,0 мг, 0,132 ммоль), 3-(1,1,1-трибутилстаннил)пиридина (194 мг, 0,527 ммоль), Р6(РР1)3С12 (4,63 мг, 0,0065 ммоль) и СиО (10,5 мг, 0,132 ммоль). Продукт (24,0 мг, 27%) получают в виде белого твердого вещества
- 41 013520 после очистки ОФ-ЖХ-МС (40 мин градиент 10-100% СН3СЫ в 0,05% водной муравьиной кислоте).
[α]ρ19 -37,5° (с 1,4, СН3ОН);
Ή ЯМР ι(Ίλ()Ι)ι δ 8,70 (м, 1Н), 8,49 (м 1Н), 7,99 (м, 1Н), 7,56-7,42 (м, 5Н), 7,34-7,18 (м, 5Н), 7,156,94 (м, 3Н), 6,72 (м, 1Н), 4,99 (м, 1Н), 4,27 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,11 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,91 (м, 1Н), 3,66-3,53 (м, 4Н), 3,07-2,76 (м, 5Н), 0,59 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 176,4, 171,2, 157,8, 147,5, 147,0, 140,9, 140,3, 138,2, 137,3, 136,5, 136,4, 135,2, 130,5, 129,3, 127,7, 127,6, 126,8, 126,5, 126,2, 124,8, 124,5, 124,3, 78,1, 72,6, 67,2, 61,7, 61,2, 57,3, 51,5, 43,2,
39,6, 33,7, 25,4; НКМ8 (М+Н+): 680,3465, С39Н46Ы5О6 требуется 680,3448.
Пример 30.
Метиловый эфир {(18)-1-[Ы'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-Ы'-[4-(пиридин-4-ил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (30).
Указанное в заголовке соединение получают способом В с применением соединения 19 (90,0 мг, 0,132 ммоль), пиридин-4-бороновой кислоты (81,0 мг, 0,659 ммоль), Рб(РРй)3С12 (4,60 мг, 0,0065 ммоль), 2М Ыа2СО3 (водн., 0,198 мл, 0,396 ммоль), Е!ОН (0,4 мл) и ДМЭ (1,6 мл). Очистка ОФ-ЖХ-МС (40 мин градиент 0-80% 0Ή30’Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (15,6 мг, 17%) в виде белого твердого вещества.
|α| 2 -41,5° (с 0,47, СН3ОН);
Ή ЯМР ι(Ίλ()Ι)ι δ 8,55 (м, 2Н), 7,68-6,91 (м, 14Н), 6,70 (м, 1Н), 4,97 (д, 1=5,15, 1Н), 4,26 (д, 1=14,6Гц, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,12 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 3,90(м, 1Н), 3,64-3,51 (м, 4Н), 3,07-2,75 (м, 5Н), 0,58 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 176,4, 171,2, 157,8, 149,4, 149,3, 140,9, 140,3, 139,4, 136,7, 136,4, 130,4, 129,3,
127,7, 127,6, 126,8, 126,5, 126,2, 124,8, 124,5, 121,8, 78,1, 72,6, 67,3, 61,7, 61,2, 57,3, 51,5, 43,2, 39,6, 33,7, 25,4; НКМ8 (М+Н+): 680,3432, С/.1 Ь.\,О6 требуется 680,3448.
Пример 31.
Метиловый эфир {(18)-1 -[Ы'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-Ы'-[4-(пиразин-2-ил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (31).
Указанное в заголовке соединение получают способом А с применением соединения 19 (91,3 мг, 0,134 ммоль), 2-(1,1,1-трибутилстаннил)пиразина (198 мг, 0,537 ммоль), Рб(РРй)3С12 (4,70 мг, 0,0067 ммоль) и СиО (10,7 мг, 0,134 ммоль). Очистка ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 20-90% СН3СЫ в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (17,3 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
|α| 2 -26,5 (с 0,87, МеОН);
Ή ЯМР (С1);О1)) δ 9,00 (м, 1Н), 8,65 (м, 1Н), 8,49 (м, 1Н), 7,88 (м, 2Н), 7,47 (м, 2Н), 7,34-6,91 (м, 8Н), 6,72 (м, 1Н), 4,97 (д, 1=5,00, 1Н), 4,27 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,14 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 3,90 (д, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,57 (с, 3Н), 3,05-2,77 (м, 5Н), 0,59 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1)) δ 177,5, 172,4, 159,0, 154,1, 145,7, 143,9, 142,9, 142,1, 141,4, 141,2, 137,6, 136,6,
131,6, 130,3, 128,9, 128,8, 127,9, 127,7, 127,5, 126,0, 125,7, 79,3, 73,8, 68,4, 62,9, 62,5, 58,5, 52,7, 44,4, 40,8,
34,9, 26,6; НКМ8 (М+Н+): 681,3385, С38Н44Ы6О6 требуется 681,3401.
- 42 013520
Пример 32.
Метиловый эфир {(18)-1 -[№-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-И'-[4-(бензо[Ь]тиофен-2-ил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (32).
Указанное в заголовке соединение получают способом В с применением соединения 19 (83,4 мг, 0,123 ммоль), бензо [Ь]тиофен-2-бороновой кислоты (109 мг, 0,613 ммоль), Рб(РРй)3С12 (4,32 мг, 0,00615 ммоль), 2М №2С’О3 (водн., 0,185 мл, 0,369 ммоль), ЕЮН (0,4 мл) и ДМЭ (1,6 мл). Очистка ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 20-100% №^Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (56,4 мг, 62%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -68,5°(с 1,0, СНС13);
Ή ЯМР (СП3ОП/СПС13 2:1) δ 7,82-7,67 (м, 3Н), 7,58-7,06 (м, 11Н), 7,10 (м, 1Н), 7,03 (м, 1Н), 6,95 (м, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 4,96 (д, 1=5,04 Гц, 1Н), 4,17 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,06 (м, 1Н), 4,01 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,85 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,55 (с, 1Н), 3,53 (с, 3Н), 3,05-2,72 (м, 5Н), 0,53 (с, 9Н);
13С ЯМР (ДМСО-й6, 60°С из-за присутствия ротамеров при комнатной температуре) δ 174,4, 169,8,
156,1, 143,2, 141,8, 140,3, 140,1, 138,3, 138,2, 136,3, 132,0, 130,0, 128,6, 127,3, 126,8, 125,8, 125,6, 125,3,
124,4, 124,2, 123,9, 123,3, 122,1, 119,3, 119,2, 77,3, 71,6, 66,7, 61,1, 60,4, 56,4, 56,3, 51,1, 42,7, 33,2, 25,9; МС (т/ζ 735, М+Н+).
Пример 33.
Метиловый эфир {(18)-1-[№-(4-бензо[1,3]диоксол-5-илбензил)-И'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3-фенилпропил]гидразинокарбонил] -2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (33).
Указанное в заголовке соединение получают способом В с применением соединения 19 (91,9 мг, 0,135 ммоль), 3,4-метилендиоксифенилбороновой кислоты (112 мг, 0,676 ммоль), Рб(РРй)3С12 (4,70 мг, 0,0067 ммоль), 2М №2СО3 (водн., 0,203 мл, 0,405 ммоль), ЕЮН (0,4 мл) и ДМЭ (1,6 мл). Очистка ОФЖХ-МС (35 мин градиент 30-100% №^Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (47,7 мг, 49%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -62,3° (с 0,65, СНС13);
Ή ЯМР (СП3ОП/СПС13 2:1) δ 7,36-7,15 (м, 9Н), 7,12-6,90 (м, 5Н), 6,85-6,73 (м, 2Н), 5,93 (с, 2Н), 5,01 (д, 1=4,88 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,04 (д, 1=14,2 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=13,8 Гц, 1Н), 3,58 (м, 4Н), 3,07-2,72 (м, 5Н), 0,56 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13 3:2) δ 176,7, 176,6, 171,6, 158,2, 148,9, 147,9, 141,02, 141,00, 140,9, 140,7,
136,9, 136,7, 136,1, 131,2, 129,5, 128,50, 128,46, 127,29, 127,25, 125,6, 125,1, 109,1, 107,9, 101,9, 78,7, 73,5,
67,8, 62,0, 58,05, 57,96, 52,7, 43,9, 40,0, 34,7, 26,3; МС (т/ζ 723, М+Н+).
Пример 34.
- 43 013520
Метиловый эфир {(13)-1-[№-[4-(3,5-диметилизоксазол-4-ил)бензил]-Н'-[(23)-2-гидрокси-2-((1§,2К.)2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3-фенилпропил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (34).
Указанное в заголовке соединение получают способом В с применением соединения 19 (95,1 мг, 0,139 ммоль), 3,5-диметилизоксазол-4-бороновой кислоты (98,5 мг, 0,699 ммоль), Рб(РРй)3С12 (4,84 мг, 0,0069 ммоль), 2М №2СО3 (водн., 0,210 мл, 0,419 ммоль), Е!ОН (0,4 мл) и ДМЭ (1,6 мл). Очистка ОФЖХ-МС (35 мин градиент 20-90% №^Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (30,2 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
|α| 2 -53,5° (с 0,72, СНС13);
Ή ЯМР (С1УО1)) δ 7,42 (м, 2Н), 7,34-7,16 (м, 5Н), 7,15-6,96 (м, 5Н), 6,71 (м, 1Н), 4,97 (д, 1=5,11 Гц, 1Н), 4,27 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,08 (д, 1=14,5 Гц), 3,93 (д, 1=13,9 Гц, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,09-2,76 (м, 5Н), 2,34 (с, 3Н), 2,18 (с, 3Н), 0,58 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1УО1)) δ 177,6, 172,3, 166,8, 159,9, 159,0, 142,2, 141,5, 138,7, 137,5, 131,6, 130,4, 130,13,
130,10, 128,9, 128,7, 127,7, 127,4, 126,0, 125,7, 117,8, 79,3, 73,8, 68,5, 62,9, 62,4, 58,5, 52,7, 44,3, 40,8, 34,9,
26,7, 11,4, 10,7; МС (т/ζ 698, М+Н+).
Пример 35.
Метиловый эфир {(1§)-1-{№-[(23)-2-гидрокси-2-((13,2К.)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-И'-[4-((Е)-стирил)бензил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (35).
Соединение 35 получают способом В с применением соединения 19 (89,5 мг, 0,132 ммоль), трансфенилэтенилбороновой кислоты (97,3 мг, 0,658 ммоль), Рб(РРй)3С12 (4,56 мг, 0,0065 ммоль), 2М №ьС.’О3 (водн., 0,197 мл, 0,395 ммоль), Е!ОН (0,4 мл) и ДМЭ (1,6 мл). Очистка ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 2090% №^Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (54,4 мг, 59%) в виде белого твердого вещества.
|α| 2 -68,0°(с 0,81, СНС13);
Ή ЯМР (С1УО1М!)С1; 2:1) δ 7,48 (м, 2Н), 7,39-6,91 (м, 17Н), 6,81 (м, 1Н), 5,01 (д, 1=4,97 Гц, 1Н), 4,20 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,03 ,(д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,59 (с, 3Н), 3,05-2,74 (м, 5Н), 0,59 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13 2:1) δ 176,9, 171,8, 158,4, 141,3, 140,9, 138,2, 137,7, 137,6, 137,1, 131,3,
129,5, 129,4, 129,1, 129,0, 128,61, 128,56, 128,3, 127,4, 127,2, 127,1, 125,7, 125,2, 78,8, 73,6, 67,9, 62,4, 62,3,
58,1, 52,7, 44,1, 40,3, 34,7, 26,4; МС (т/ζ 705, М+Н+).
Пример 36.
Метиловый эфир {(13)-1 -[№-[(23)-2-гидрокси-2-((13,2В)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-И'-(4-фенилэтинилбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (36).
Соединение 36 получают способом Ό с применением соединения 19 (88,4 мг, 0,130 ммоль), фенилацетилена (0,0285 мл, 0,260 ммоль), Ε!3Ν (0,181 мл, 1,30 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (4,49 мг, 0,0064 ммоль), Си! (2,46 мг, 0,0129 ммоль) и ДМФ (2,1 мл). ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 40-100% №^Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает указанное в заголовке соединение (20,4 мг, 22%) в виде белого твердого вещества.
[α]ο19 -58,0° (с 1,3, СНСЕ);
Ή ЯМР (С1УО1)) δ 7,59-7,04 (м, 16Н), 6,95 (м, 1Н), 6,81 (м, 1Н), 4,98 (д, 1=4,97 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=
14,5, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,07 (д, 1=14,5, 1Н), 3,89 (д, 1=14,0, 1Н), 3,63 (с, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 3,07-2,77 (м, 5Н), 0,62 (с, 9Η);
- 44 013520 13С ЯМР (С1);О1М!)С1; 2:1) δ 176,7, 171,7, 162,2, 141,1, 140,8, 138,5, 137,0, 132,17, 132,16, 132,07, 131,2, 129,1, 129,0, 128,9, 128,6, 128,5, 127,3, 125,6, 125,0, 124,0, 123,1, 89,7 (2 С), 78,6, 73,5, 68,0, 62,2,
62,1, 58,0, 52,7, 44,0, 40,1, 34,7, 26,4; МС (т/ζ 703, М+Н+).
Пример 37.
Метиловый эфир {(18)-1-[№-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2В)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-И'-(4-пиридин-2-илэтинилбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (37).
Соединение 37 получают способом Ό с применением соединения 19 (92,7 мг, 0,136 ммоль), 2(этинил)пиридина (0,0280 мл, 0,272 ммоль), Εί3Ν (0,190 мл, 1,36 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (4,80 мг, 0,0068 ммоль), Си1 (2,60 мг, 0,0136 ммоль) и ДМФ (2,1 мл). ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 20-100% ΟΗ3ΟΝ в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает указанное в заголовке соединение (34,2 мг, 34%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -25,0° (с 0,56, СН3ОН);
Ή ЯМР (СШО1)) δ 8,52 (м, 1Η), 7,85 (м, 1Η), 7,62 (м, 1Η), 7,46-6,90 (м, 13Η), 6,78 (м, 1Η), 4,97 (д, 1= 5,10 Гц, 1Η), 4,23 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,10 (д, 1=14,8 Гц, 1Н), 3,89 (д, 1=14,1 Гц, 1Η), 3,62 (с, 1Η), 3,59 (с, 3Н), 3,08-2,76 (м, 5Н), 0,60 (с, 9Η);
13С ЯМР (СШОН) δ 177,5, 172,4, 159,0, 150,6, 144,0, 142,1, 141,4, 140,7, 138,7, 137,5, 132,9, 131,6,
129,8, 128,92, 128,88, 128,7, 127,7, 127,5, 126,1, 125,7, 124,7, 122,1, 90,7, 88,7, 79,3, 73,8, 68,5, 62,9, 62,5,
58,5, 52,7, 44,3, 40,8, 34,9, 26,6; МС (т/ζ 704, М+Н+).
Пример 38.
Метиловый эфир {(18)-1-[№-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2В)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-И'-(4-пиридин-3-илэтинилбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (38).
Соединение 38 получают способом Ό с применением соединения 19 (85,8 мг, 0,126 ммоль), 3(этинил)пиридина (0,0260 мл, 0,252 ммоль), Εί3Ν (0,176 мл, 1,26 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (4,42 мг, 0,0063 ммоль), Си1 (2,40 мг, 0,0126 ммоль) и ДМФ (2,1 мл). ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 25-100% ΟΗ3ΟΝ в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает указанное в заголовке соединение (40,3 мг, 45%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 18 -24,2° (с 0,94, СН3ОН);
Ή ЯМР (СШО1)) δ 8,69 (м, 1Н), 8,50 (м, 1Н), 7,96 (м, 1Н), 7,59-6,89 (м, 13Η), 6,79 (м, 1Н), 4,98 (д, 1= 5,05 Гц, 1Η), 4,24 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 4,12 (м, 1Н), 4,09 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 3,90 (д, 1=14,1 Гц, 1Η), 3,63 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,08-2,73 (м, 5Η), 0,61 (с, 9Н);
13С ЯМР (СШОН) δ 177,5, 172,4, 159,0, 152,4, 149,1, 142,1, 141,4, 140,5, 140,3, 137,5, 132,6, 131,6,
129.8, 128,92, 128,86, 127,7, 127,5, 126,1, 125,6, 122,6, 93,9, 86,1, 79,3, 73,8, 68,5, 62,9, 62,5, 58,4, 52,7, 44,4,
40.8, 34,9, 26,6 (два сигнала ароматического углерода перекрываются с другими сигналами); МС (т/ζ 704, М+Н+).
- 45 013520
Пример 39.
Метиловый эфир {(13)-1-[И'-(бифенил-3-илметил)-И'-[(23)-2-гидрокси-2-((13,2К)-2-гидроксииндан1-илкарбамоил)-3-фенилпропил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (3 9).
Указанное в заголовке соединение получают способом В с применением соединения 26 (80,5 мг, 0,118 ммоль), фенилбороновой кислоты (72,5 мг, 0,595 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (6,50 мг, 0,00926 ммоль), 2М Иа2СО3 (водн., 0,177 мл, 0,354 ммоль), ДМЭ (1,6 мл) и ЕЮН (0,4 мл) с получением продукта (21,2 мг, 26%) после ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 40-100% СН3СИ в 0,05% водной муравьиной кислоте) в виде белого твердого вещества.
Ή ЯМР (СП3ОП/СПС13, 4:1) δ 7,62 (м, 1Н), 7,52-7,17 (м, 14Н), 7,04-6,87 (м, 2Н), 6,53 (м, 1Н), 5,00 (д, 1=4,68 Гц, 1Н), 4,28 (д, 1=14,45 Гц, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 4,06 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,58 (м, 4Н), 3,03-2,70 (м, 5Н), 0,52 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13, 4:1) δ 176,9, 171,8, 158,4, 142,1, 141,8, 141,1, 140,8, 138,7, 137,1, 131,3,
129.4, 128,6, 128,4, 128,1, 127,9, 127,77, 127,76, 127,72, 127,42, 127,41, 126,9, 125,6, 125,0, 78,7, 73,5, 68,1,
62.4, 62,3, 58,1, 52,7, 44,1, 40,1, 34,7, 26,4; МС (т/ζ 680, М+Н+).
Пример 40.
Метиловый эфир {(18)-1 -[И'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-И'-[3-(пиридин-2-ил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (40).
Указанное в заголовке соединение получают способом А с применением соединения 26 (80,2 мг, 0,118 ммоль), 2-(1,1,1 -трибутилстаннил)пиридина (174 мг, 0,474 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (4,50 мг, 0,00641 ммоль), СиО (10,5 мг, 0,132 ммоль) и ДМФ (2 мл). ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 20-80% СН3СИ в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (14,1 мг, 18%) в виде белого твердого вещества.
|α| -59,6° (с 0,94, СНС13);
!Н ЯМР (СП3ОП/СПС13, 1:1) δ 8,53 (м, 1Н), 7,84 (м, 1Н), 7,79-7,59 (м, 3Н), 7,40-7,17 (м, 8Н), 7,01 (м, 1Н), 6,92 (м, 2Н), 6,58 (м, 1Н), 5,00 (д, 1=5,08 Гц, 1Н), 4,27 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,12 (д, 1=14,5, 1Н), 4,10 (м, 1Н), 3,94 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,60 (с, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 3,03-2,71 (м, 5Н), 0,51 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13, 1:1) δ 176,6, 171,7, 158,1, 149,5, 141,0, 140,7, 139,7, 138,7, 138,3, 137,0,
132,6, 131,2, 129,8, 129,5, 128,5, 128,3, 127,7, 127,3, 127,2, 126,9, 125,4, 124,9, 123,1, 122,4, 78,5, 73,4, 67,8, 62,11, 62,08, 57,9, 52,6, 43,9, 40,0, 34,6, 26,3; НКМ8 (М+Н+): 680,3428, С39Н46И5О6 требуется 680,3448.
Пример 41.
Метиловый эфир {(18)-1 -[И'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-И'-[3-(пиридин-3-ил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (41).
Указанное в заголовке соединение синтезируют из соединения 26 (79,1 мг, 0,116 ммоль), 3-(1,1,1трибутилстаннил)пиридина (175 мг, 0,476 ммоль), Рб(РРй3)2С12 (4,10 мг, 0,00584 ммоль), СиО (11,0 мг, 0,138 ммоль) и ДМФ (2 мл), как описано в способе А. Продукт (19,7 мг, 25%) получают после очистки ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 10-85% СН3СИ в 0,05% водной муравьиной кислоте) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -72,8° (с 1,13, СНС13);
Ή ЯМР (С1);О1)/С1)Ск 1:1) δ 8,58 (м, 1Н), 8,40 (м, 1Н), 7,83 (м, 2Н), 7,67-7,16 (м, 9Н), 6,98 (м, 1Н), 6,85 (м, 2Н), 6,45 (м, 1Н), 4,96 (д, 1=5,08 Гц, 1Н), 4,29 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,10 (д, 1=14,5, 1Н), 4,08 (м, 1Н),
- 46 013520
3,95 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,58 (м, 4Н), 3,03-2,71 (м, 5Н), 0,48 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13, 1:1) δ 176,9, 171,8, 158,3, 148,0, 147,9, 141,3, 140,8, 139,4, 138,0, 137,0, 136,1 (два атома углерода согласно дй^с), 131,2, 129,8, 129,1, 128,6, 128,3, 127,9, 127,4, 127,1, 126,7,
125,5, 125,0, 124,9, 78,8, 73,3, 68,1, 62,24, 62,21, 58,0, 52,7, 44,0, 40,2, 34,6, 26,3; НЯИ8 (М+Н+): 680,3458, С39Н4&Ы5О6 требуется 680,3448.
Пример 42.
Метиловый эфир ((18)-1 -{Ы'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-И'-[3-((Е)-стирил)бензил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (42).
Синтез указанного в заголовке соединения проводят способом В с применением соединения 26 (80,0 мг, 0,117 ммоль), транс-фенилэтенилбороновой кислоты (86,9 мг, 0,587 ммоль), Р6(РРй3)2С12 (6,90 мг, 0,00983 ммоль), 2М Ыа2СО3 (водн., 0,176 мл, 0,352 ммоль), ДМЭ (1,6 мл) и Е1ОН (0,4 мл). ОФ-ЖХМС (35 мин градиент 0-80% ί.Ή3ί’Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (39,7 мг, 48%) в виде белого твердого вещества.
[α]ο18 -71,0° (с 1,17, СНС13);
Ή ЯМР (СП3ОП/СПС13, 5:2) δ 7,53 (м, 1Н), 7,46-7,13 (м, 14Н), 7,10-6,93 (м, 4Н), 6,75 (м, 1Н), 5,00 (д, 1=4,69 Гц, 1Н), 4,24 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,11 (м, 1Н), 4,05 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,96 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,60 (м, 4Н), 3,04-2,75 (м, 5Н), 0,58 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13, 5:2) δ 176,7, 171,7, 158,3, 141,0, 140,8, 138,5, 138,3, 138,1, 137,0, 131,3,
129,5, 129,23, 129,19, 129,1, 128,6, 128,5, 128,3, 128,1, 127,6, 127,4, 127,2, 127,1, 126,2, 125,5, 125,0, 73,5,
68,1, 62,3, 62,2, 58,0, 52,7, 44,0, 40,1, 34,7, 26,4 (один сигнал алифатического углерода перекрывается с другим сигналом); МС (т/ζ 706, М + Н+).
Пример 43.
Метиловый эфир {(18)-1 -[Ы'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-Ы'-(3-фенилэтинилбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (43).
Следуют способу С с применением соединения 26 (79,2 мг, 0,116 ммоль), фенилацетилена (0,0150 мл, 0,139 ммоль), ЕьХН (0,110 мл, 1,01 ммоль), Р6(РРй3)2С12 (6,10 мг, 0,00869 ммоль), Си1 (1,90 мг, 0,00998 ммоль) и ДМФ (2 мл). ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 20-90% СН3СЫ в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает указанное в заголовке соединение (22,2 мг, 27%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 18 -96,6° (с 0,87, СНС13);
Ή ЯМР (СП3ОП/СПС13, 3:1) δ 7,49 (м, 1Н), 7,45-7,14 (м, 13Н), 7,08 (м, 1Н), 7,00 (м, 2Н), 6,83 (м, 1Н), 5,01 (д, 1=4,68 Гц, 1Н), 4,22 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,13 (м, 1Н), 4,04 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,91 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,61 (м, 4Н), 3,05-2,78 (м, 5Н), 0,61 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13, 3:1) δ 177,1, 172,0, 158,6, 141,4, 140,9, 138,9, 137,2, 132,3, 132,0, 131,40, 131,38, 129,24, 129,18, 129,16, 129,1, 128,7, 128,6, 127,7, 127,5, 125,8, 125,3, 124,4, 124,3, 90,01, 90,03, 78,9,
73,6, 68,4, 62,5, 62,1, 58,1, 52,7, 44,1, 40,4, 34,8, 26,5; ΜС (т/ζ 704, М + Н+).
Пример 44.
Метиловый эфир {(18)-1-[Ы'-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-3фенилпропил]-Ы'-[3-(пиридин-2-илэтинил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (44).
- 47 013520
Указанное в заголовке соединение получают способом С с применением соединения 26 (79,4 мг, 0,117 ммоль), 2-(этинил)пиридина (15,3 мг, 0,148 ммоль), Εΐ2ΝΗ (0,105 мл, 1,01 ммоль), Рй(РРй3)2С12 (6,50 мг, 0,00926 ммоль), Си (1,50 мг, 0,00788 ммоль) и ДМФ (2 мл). ОФ-ЖХ-МС (35 мин градиент 0-100% ΩΗ^Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте) дает продукт (15,9 мг, 19%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -367° (с 0,60, СНС13);
!Н ЯМР (СП3ОП/СПС13, 1:1) δ 8,48 (м, 1Н), 7,73 (м, 1Н), 7,56-7,15 (м, 11Н), 7,08-6,92 (м, 3Н), 6,82 (м, 1Н), 5,01 (д, 1=4,68 Гц, 1Н), 4,19 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 4,09 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=14,7 Гц, 1Н), 3,92 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,59 (с, 1Н), 3,00-2,74 (м, 5Н), 0,59 (с, 9Н);
13С ЯМР (СП3ОП/СПС13, 1:1) δ 176,3, 171,4, 158,0, 149,8, 143,4, 140,7, 140,5, 138,6, 137,6, 136,8, 132,2, 131,6, 131,8, 129,8, 129,0, 128,4, 128,3, 128,1, 127,3, 127,2, 125,4, 124,8, 123,8, 122,6, 90,4, 88,4, 78,6,
73,4, 68,0, 61,9, 61,6, 57,8, 52,7, 43,8, 39,7, 34,6, 26,2; НКМ8 (М+Н+): 704,3438, С41Н4(Ц5О6 требуется 704,3448.
Пример 45.
Гидрохлорид метилового эфира {(18)-1-[№-[(28)-2-гидрокси-2-((18,2К)-2-гидроксииндан-1илкарбамоил)-3-фенилпропил]-№-[3-(пиридин-3-илэтинил)бензил]гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (45).
Указанное в заголовке соединение получают способом С с применением соединения 26 (89,5 мг, 0,131 ммоль), 3-(этинил)пиридина (16,3 мг, 0,158 ммоль), Εΐ2ΝΗ (0,118 мл, 1,14 ммоль), Рй(РРй3)2С12 (7,70 мг, 0,0110 ммоль), СШ (1,80 мг, 0,00945 ммоль) и ДМФ (2 мл). Неочищенный продукт очищают ОФ-ЖХМС (35 мин градиент 10-85% ΩΗ^Ν в 0,05% водной муравьиной кислоте). Соль НС1 продукта получают растворением продукта в СН2С12 с последующим добавлением НС1 в простом эфире до тех пор, пока весь продукт не выпадет в осадок. После выпаривания соль растворяют в ϋΗ^Ν и Н2О и далее сушат сублимацией, что дает указанное в заголовке соединение (21,6 мг, 23%) в виде белого твердого вещества.
[а]с 19 -65,7° (с 1,15, СНС13);
!Н ЯМР (СП3ОП/СПС13, 9:1) δ 8,25 (м, 1Н), 7,61 (м, 1Н), 7,52-7,17 (м, 11Н), 7,10-6,91 (м, 3Н), 6,74 (м, 1Н), 5,00 (д, 1=5,07 Гц, 1Н), 4,23 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 4,14 (м, 1Н), 4,08 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 3,93 (д, 1=13,7 Гц, 1Н), 3,62 (с, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,05-2,77 (м, 5Н), 0,59 (м, 9Н);
13С ЯМР (ДМСО-й6) δ 174,6, 170,1, 156,5, 149,8, 147,2, 142,1, 140,5, 140,4, 138,7, 136,4, 130,9, 130,2,
130,1, 129,1, 128,3, 127,6, 127,0, 126,2, 125,9, 124,7, 124,0, 121,1, (2 сигнала ароматического углерода перекрываются с другими сигналами), 93,4, 85,1, 79,2, 77,5, 71,8, 67,6, 61,3, 60,7, 56,4, 51,5, 42,9, 33,5, 26,1; НКМ8 (М+Н+): 704,3468, С1Е.\',О6 требуется 704,3448.
Пример 46.
(К)-2-Бензил-4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-1-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аНиндено [1,2-й] оксазол-3 -ил)-2-гидроксибутан-1-он (46).
К охлажденному (0°С) раствору (К)-2-бензил-4-(трет-бутилдифенилсиланилокси)-2-гидрокси-№ ((18,2К)-2-гидроксииндан-1-ил)бутирамида (22) (0,4 г, 0,69 ммоль) и пиридиний п-толуолсульфоновой кислоты (15 мг, 0,059 ммоль) в сухом дихлорметане (25 мл) добавляют 2-метоксипропен (0,5 г, 6,9 ммоль) и перемешивают в течение 6 ч при той же температуре. Добавляют насыщенный раствор NаΗСО3, органический слой и промывают насыщ. NаΗСО3, насыщенным раствором соли, сушат над безводным Мд8О4 и выпаривают при пониженном давлении. Указанное в заголовке соединение (0,325 г) применяют без дальнейшей очистки на следующей стадии.
МС (ИЭС+): 620 (М+).
- 48 013520
Пример 47.
(К)-2-Бензил-1-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аН-индено[1,2-б]оксазол-3-ил)-2,4-дигидроксибутан-1-он (47).
ТВАР (0,274 г, 1,05 ммоль, 1М в ТГФ) добавляют к раствору (К)-2-бензил-4-(третбутилдифенилсиланилокси)-1-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аН-индено[1,2-б]оксазол-3-ил)-2гидроксибутан-1-она (46) (0,325 г, 0,52 ммоль) в ТГФ (20 мл) при комнатной температуре и перемешивают в течение 3 ч.
Растворитель выпаривают, и остаток растворяют в дихлорметане и промывают водой, насыщенным раствором соли, сушат и выпаривают. Продукт очищают флэш-хроматографией с применением петролейного эфира:ацетона (4:1) с получением 0,140 г указанного в заголовке соединения с 53% выходом в две стадии.
МС (ИЭС+): т/ζ: 382 (М++1);
Ή ЯМР (С1)3О1Х 400 МГц): δ 7,62 (м, 1Н), 7,34-7,28 (м, 5Н), 7,16-7,12 (м, 3Н), 5,20 (м, 1Н), 4,02 (м, 1Н), 3,91-3,85 (м, 2Н), 3,12 (д, 1=13,20 Гц, 1Н), 2,98 (д, 1=13,20 Гц, 1Н), 2,82-2,68 (м, 2Н), 2,58 (м, 1Н), 2,00 (м, 1Н), 1,56 (с, 3Н), 1,13 (с, 3Н);
13С ЯМР (С1)3О1Х 100 МГц): δ 171,6, 142,4, 140,5, 136,6, 131,0, 127,8, 127,4, 126,8, 126,4, 126,2, 124,7, 98,0, 80,7, 79,6, 67,2, 59,0, 43,1, 35,1, 25,7, 23,9.
Пример 48.
(К)-3-Бензил-4-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аН-индено[1,2-б]оксазол-3-ил)-3-гидрокси-4оксобутиральдегид (48).
Раствор (К)-2-бензил-1-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аН-индено[1,2-б]оксазол-3-ил)-2,4дигидроксибутан-1-она (47) (0,12 г, 0,31 ммоль) в сухом СН2С12 (5 мл) добавляют в течение 1 мин к перемешиваемому раствору периодината Десса-Мартина (0,146 г, 0,35 ммоль) в сухом СН2С12 (10 мл). Через 30 мин гомогенную смесь разбавляют простым эфиром и выливают в холодный насыщенный №1НСО3 (10 мл), содержащий Ка282О3 (2,2 г). Органические слои промывают водным насыщенным КаНСО3, насыщенным раствором соли и сушат (Μд8О4). Растворители выпаривают при температуре ниже 20°С с получением указанного в заголовке соединения (0,086 г, 72%). Остаток сразу же применяют на следующей стадии.
МС (ИЭС+): 380 (М++1).
Пример 49.
Метиловый эфир ((8)-1-{К'-(4-бромбензил)-№-[(К)-3-гидрокси-3-((18,2К)-2-гидроксииндан-1илкарбамоил)-4-фенилбутил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (49).
Способ В. К (К)-3-бензил-4-((3а8,8аК)-2,2-диметил-8,8а-дигидро-3аН-индено[1,2-б]оксазол-3-ил)-3гидрокси-4-оксобутиральдегиду (48) (0,086 г, 0,23 ммоль) и метиловому эфиру {(8)-1-[№-(4-бромбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (0,084 г, 0,23 ммоль) в сухом ТГФ (10,0 мл) добавляют уксусную кислоту (0,027 г, 0,45 ммоль) и перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют Ка(ОАс)3ВН (0,144 г, 0,68 ммоль) и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь
- 49 013520 гасили водой и выпаривали. Остаток растворяют в дихлорметане (2о,о мл) и промывают водой, насыщенным раствором соли и добавляют трифторуксусную кислоту (1,о мл) и перемешивают органический слой в течение 2о мин. Смесь выпаривают и последовательно промывают водным NаΗСО3, водой, насыщенным раствором соли и сушат. Продукт очищают флэш-хроматографией на силикагеле с применением ацетона:петролейного эфира (1:3) с получением о,о57 г (36%) указанного в заголовке соединения.
МС (ИЭС+): т/ζ: 695, 697 (М+);
Ή ЯМР (СПС13, 4оо МГц): δ 7,4о-7,24 (м, 11Η), 7,2о-7,1о (м, 2Η), 7,оо (м, 1Η), 6,24 (м, 1Η), 5,18 (м, 1Н), 4,42 (м, 1Н), 3,85 (с, 1Н), 3,66 (с, 3Н), 3,12-2,82 (м, 6Н), 2,62 (с, 1Н), 2,2о (м, 1Н), 1,9о (м, 1Η), о,88 (с, 9Η);
13С ЯМР (СШО1Х 1оо МГц): δ 176,2, 171,1, 159,о, 14о,7, 14о,2, 136,8, 131,5, 13о,7, 127,8, 127,5, 124,7, 124,о, 121,2, 79,4, 73,1, 61,7, 57,о, 54,8, 51,6, 45,9, 39,5, 34,5, 33,4, 28,3, 25,6.
Пример 5о.
Метиловый эфир {(8)-1 -[№-[(8)-3-гидрокси-3 -((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-4-фенилбутил]-№-(4-пиридин-3-илбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (5о).
Рй(РРй3)2С12 (3,84 мг, о,оо54 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира ((8)-1-{Ν'-(4бромбензил)-№-[(8)-3-гидрокси-3-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-4-фенилбутил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (22) (75 мг, о,Ю8 ммоль), 3-(1,1,1-три-нбутилстаннил)пиридина (159 мг, о,431 ммоль) и СиО (8,6 мг, о,Ю8 ммоль) в ДМФ (2,о мл) и перемешивают в толстостенной технологической колбе Смита при температуре 12о°С в течение 5о мин в СВЧрезонаторе. Смесь разбавляют СН2С12 (2о,о мл) и промывают насыщенным водным NаΗСО3 (3х15,о мл). Органический слой сушат (Мд8О4) и выпаривают. Остаток повторно растворяют в ΟΗ3ΟΝ (5о,о мл) и промывают изогексаном (3х2о,о мл). Ацетонитрильную фазу выпаривают и неочищенный продукт очищают с применением ОФ-ЖХ-МС (45 мин градиент 15-7о% ίΉ3ΟΝ в о,о5% водной муравьиной кислоте), что дает указанное в заголовке соединение (23,1 мг, 31%) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭС+): т/ζ: 694 (М+);
Ή ЯМР (СО.ОП, 4оо МГц): δ 8,66 (м, 1Н), 8,45 (м, 1Н), 8,оо (м, 1Н), 7,52-7,44 (м, 6Н), 7,3о-7,о4 (м, 9Н), 5,о4 (м, 1Н), 4,24 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,68 (с, 1Н), 3,6о (с, 3Н), 3,Ю-2,78 (м, 6Н), 2,62 (с, 1Η), 2,2о (м, 1Н), 1,96 (м, 1Н), о,78 (с, 9Н);
13С ЯМР (СШО1Х 1оо МГц): δ 176,9, 171,1, 157,8, 147,8, 147,о, 141,3, 14о,3, 137,о, 136,8, 135,2,
13о,5, 13о,о, 127,6, 126,8, 126,5, 126,3, 124,9, 124,1, 78,7, 72,5, 61,9, 61,7, 57,2, 53,6, 51,5, 39,6, 34,3, 33,5,
28,3, 25,7.
Пример 51.
Метиловый эфир {(8)-1 -[№-[(8)-3-гидрокси-3 -((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-4-фенилбутил]-№-(4-пиридин-2-илбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (51).
Рй(РРй3)2С12 (4,61 мг, о,оо65 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира ((8)-1-{N'-(4бромбензил)-№-[(8)-3-гидрокси-3-((18,2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-4-фенилбутил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (22) (9о мг, о,129 ммоль), 2-( 1,1,1-три-н-бутилстаннил)пиридина (191 мг, о,51 ммоль) и СиО (1о,3 мг, о,129 ммоль) в ДМФ (2,о мл) и перемешивают в толстостенной технологической колбе Смита при температуре 12о°С в течение 5о мин в СВЧрезонаторе. Смесь разбавляют СИ2С12 (25,о мл) и промывают насыщенным водным NаΗСО3 (3х15,о мл). Органический слой сушат (Мд8О4) и выпаривают. Остаток повторно растворяют в ΟΗ3ΟΝ (6о,о мл) и
- 5о 013520 промывают изогексаном (3x20,0 мл). Ацетонитрильную фазу выпаривают, и неочищенный продукт очищают с применением ОФ-ЖХ-МС (45 мин градиент 15-70% СН3С№ в 0,05% водной муравьиной кислоте), что дает указанное в заголовке соединение (36,2 мг, 40%) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭС+): т/ζ: 694 (М4);
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8,56 (м, 1Н), 7,82 (м, 1Н), 7,72-7,60 (м, 4Н), 7,54 (м, 1Н), 7,44 (м, 1Н),
7,34-7,16 (м, 6Н), 7,06-7,00 (м, 3Н), 6,96 (м, 1Н), 4,96 (м, 1Н), 4,16 (м, 1Н), 3,82 (м, 2Н), 3,70 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н), 3,08-2,78 (м, 6Н), 2,10 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 0,78 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1). 100 МГц): δ 176,9, 171,5, 158,2, 157,7, 149,1, 141,5, 140,5, 138,6, 138,1, 138,0,
137,2, 132,9, 132,3, 132,2, 130,8, 129,9, 129,2, 129,1, 127,9, 127,3, 126,9, 126,6, 125,0, 124,5, 122,8, 121,7,
79,3, 73,1, 62,3, 57,7, 53,6, 51,9, 46,6, 39,8, 34,5, 33,9, 26,1.
Пример 52.
2Я (28)-2-Бензил-№((18)-2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)-2,4-дигидроксибутирамид (528).
3-Бензил-3-гидроксидигидрофуран-2-он (21с) (0,961 г, 5,00 ммоль), Н-!Ьеи-ЖМе (1,80 г, 12,5 ммоль) и 2-пиридон (0,476 г, 5,0 ммоль) суспендируют в 10 мл 1,2-дихлорэтана в реакционной колбе. Колбу герметично закрывают навинчивающейся крышкой и нагревают в металлическом нагревательном блоке при температуре 80°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривают и остаток повторно растворяют в минимальном количестве 25% ацетонитрила в воде и смесь очищают и диастереомеры разделяют хроматографией на колонке с применением ОФ(С-18)-двуокиси кремния и мануального градиента 10-50% ацетонитрила в воде (с 0,05% НСООН). Полученные фракции анализируют аналитической ОФ-ЖХ-МС и чистые фракции объединяют вместе и растворитель выпаривают с получением (28)-2-бензил-№((18)-2,2диметил-1-метилкарбамоилпропил)-2,4-дигидроксибутирамида (0,424 г, 25%) и (2К)-2-бензил-№((18)2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)-2,4-дигидроксибутирамида (0,631 г, 38%).
МС (ИЭС+): т/ζ 337 (М+Н)+;
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7,20-7,14 (м, 5Н), 4,05 (с, 1Н), 3,82-3,68 (м, 2Н), 3,03 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 2,85 (д, 1=13,4 Гц, 1Н), 2,85 (с, 3Н), 2,29-2,21 (м, 2Н), 1,98-1,89 (м, 2Н), 0,93 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1кО1). 100,5 МГц): δ 176,2, 172,2, 137,3, 131,3, 128,8, 127,4, 79,6, 61,5, 59,6, 47,1, 41,7,
35,7, 27,0, 26,0.
Пример 53.
Метиловый эфир (1 -{№-(4-бромбензил)-№-[3 -(2,2-диметил-1 -метилкарбамоилпропилкарбамоил)-3гидрокси-4-фенилбутил] гидразинокарбонил }-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (53).
Смесь (28)-2-бензил-№((18)-2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропил)-2,4-дигидроксибутирамида (528) (0,337 г, 1,00 ммоль), ШХ (0,560 г, 2,0 ммоль) и 10 мл 1,2-дихлорэтана в реакционной колбе, герметично закрытой навинчивающейся крышкой, нагревают до температуре 80°С в течение 2 ч. Полученную суспензию переносят в 20-мл шприц и фильтруют через шприцевый фильтр в раствор гидразида (9) (0,372 г, 1,00 ммоль) в 15 мл ОСЕ в высушенной пламенем 50-мл круглодонной колбе, оборудованной мембраной. К этому добавляют уксусную кислоту (0,12 мл, 2,0 ммоль), смесь перемешивают в течение 10 мин, затем добавляют триацетоксиборгидрид натрия (0,636 г, 3,0 ммоль). Закрытую мембраной колбу промывают азотом и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакцию гасят добавлением воды и летучие вещества выпаривают. Остаток растворяют в 50% МеСАводе и очищают препаративной ОФ-ЖХ-МС (повторяют 1-мл инъекции) с получением 0,191 г указанного в заголовке соединения (28% выход).
МС (ИЭС+): т/ζ 690, 692 (М+Н)+;
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 7,47 (АА' АА'ХХ' системы, 2Н), 7,33 (XX' АА'ХХ' системы, 2Н), 7,197,16 (м, 5Н), 4,02 (с, 1Н), 3,85 (с, 2Н), 3,75 (с, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,04-2,87 (м, 3Н), 2,77 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,23-2,13 (м, 1Н), 2,02-1,90 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,80 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1кО1). 100,5 МГц): δ 176,5, 172,3, 172,1, 158,9, 137,5, 137,2, 132,3, 131,4, 128,7, 127,3,
- 51 013520
122,4, 79,7, 63,0, 62,4, 61,5, 54,8, 52,8, 47,1, 35,7, 35,6, 34,7, 27,1, 26,9, 26,0. Пример 54.
Метиловый эфир {1-[№-(3-(2,2-диметил-1-метилкарбамоилпропилкарбамоил)-3-гидрокси-4фенилбутил)-И'-(4-пиридин-3-илбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (54).
Смесь соединения (53) (69 мг, 0,10 ммоль), 3-пиридилбороновой кислоты (37 мг, 0,30 ммоль), Рб(ОАс)2 (1,1 мг, 0,0050 ммоль), [(1-Ви)3РН]ВР4 (3,0 мг, 0,010 ммоль) и К2СО3 (41,5 мг, 0,30 ммоль), Н2О (0,30 мл) и 1,2-диметоксиэтана (1,0 мл) в 2,0 мл СВЧ-колбе облучают до 80°С в течение 20 мин. Реакционную смесь фильтруют через целит и растворитель выпаривают при пониженном давлении. Остаток очищают препаративной ОФ-ЖХ-МС, что дает 30,1 мг указанного в заголовке соединения (44% выход) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (ИЭС+): т/ζ 690 (М+Н+).
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8,78 (м, 1Н), 8,54 (м, 1Н), 8,07 (м, 1Н), 7,65-7,51 (м, 5Н), 7,27-7,15 (м, 5Н), 4,03-3,89 (м, 3Н), 3,77 (с, 1Н), 3,62 (с, 3Н), 3,08-2,92 (м, 3Н), 2,76 (д, 4=13,2 Гц, 1Н), 2,61 (с, 3Н), 2,242,15 (м, 1Н), 2,04-1,93 (м, 1Н), 0,89 (с, 9Н), 0,79 (с, 9Н);
13С ЯМР (С1);О1). 100,5 МГц): δ 176,6, 172,3, 172,1, 159,0, 148,7, 148,2, 138,4, 138,3, 137,9, 137,6,
136,6, 136,5, 131,4, 128,7, 128,1, 127,3, 125,5, 79,8, 63,1, 62,9, 61,6, 54,8, 52,7, 47,0, 35,7, 35,6, 34,8, 27,1, 26,9, 26,0.
Пример 55.
Метиловый эфир {1-[№-[3-гидрокси-3-(2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-4-фенилбутил]-Ы'-(4пиридин-3-илбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (55).
Рб(РРЬ3)2С12 (5,05 мг, 0,0072 ммоль) добавляют к раствору метилового эфира ((8)-1-{N'-(4бромбензил)-Н'-[(8)-3-гидрокси-3-((18,2В)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-4-фенилбутил]гидразинокарбонил}-2,2-диметилпропил)карбаминовой кислоты (12) (100 мг, 0,143 ммоль), пиридин-4-бороновой кислоты (71,0 мг, 0,575 ммоль), 2М водн. №ьСО3, (0,215 мл, 0,432 ммоль), ЕЮН (0,4 мл) и ΌΜΕ (1,6 мл) и перемешивают в толстостенной технологической колбе Смита при температуре 120°С в течение 30 мин в СВЧ-резонаторе. К смеси добавляют пять капель муравьиной кислоты, затем растворитель выпаривают. Неочищенный продукт очищают с применением ОФ-ЖХ-МС (40 мин градиент 15-85% СН3СИ в 0,05% водной муравьиной кислоте) с получением продукта (35,3 мг, 35%) в виде белого твердого вещества.
МС (ИЭС+): т/ζ 694 (М+);
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 8,52 (м, 2Н), 7,57 (м, 4Н), 7,46 (м, 2Н), 7,29-7,02 (м, 9Н), 5,04 (д, 1=14,6 Гц, 1Н), 4,23 (м, 1Н), 3,81 (м, 2Н), 3,65 (м, 1Н), 3,58 (с, 1Н), 3,07-2,78 (м, 6Н), 2,20 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 0,69 (с, 9Н).
Пример 56.
(8)-5-Бензил-2,2-диметил-[1,3]диоксолан-4-он (56).
Раствор (8)-2-гидрокси-3-фенилпропионовой кислоты (1,662 г, 10,0 ммоль), 2,2-диметоксипропана (8,328 г, 80,0 ммоль) и РРТ8А (1,257 г, 5,0 ммоль) в хлороформе перемешивают при температуре 70°С в течение 1 ч, концентрируют, растворяют в дихлорметане и очищают на силикагеле с 10% ЕЮАс-РЕ, что дает указанное в заголовке соединение (2,010 г, 97%) в виде белого твердого вещества.
- 52 013520
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 1,37 (с, 3Н), 1,50 (с, 3Н), 3,05 (дд, 1=14,4, 6,4 Гц, 1Н), 3,20 (дд, 1=14,4, 4,4 Гц, 1Н), 4,66 (дд, 1=6,4, 4,4 Гц, 1Н), 7,20-7,40 (м, 5Н);
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 26,4, 27,2, 37,9, 75,3, 111,1, 127,3, 128,3, 130,1, 136,0, 172,7.
Пример 57.
Метиловый эфир 3-(4-бензил-2,2-диметил-5-оксо-[1,3]диоксолан-4-ил)пропионовой кислоты (57).
К раствору соединения 56 (3,180 г, 15,42 ммоль) в ТГФ добавляют 9,42 мл ЬЭЛ (1,8М в ТГФ, 16,96 ммоль) при температуре -78°С. Через 15 мин к раствору добавляют метилакрилат (1,460 г, 16,96 ммоль) при температуре -78°С. Через 1 ч реакцию гасят насыщенным водным раствором ΝΗ4Ο, экстрагируют ЕЮЛс 3x30 мл, сушат с Мд8О4 и очищают на силикагеле с 8-17% ЕЮЛс-РЕ, что дает указанное в заголовке соединение (2,418 г, 54%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц): δ 0,95 (с, 3Н), 1,51 (с, 3Н), 2,15 (т, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,36-2,62 (м, 2Н), 2,92 (д, 4=13,6 Гц, 1Н), 3,10 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,67 (с, 3Н), 7,15-7,30 (м, 5Н);
МС (ИЭС+): 13С ЯМР (СПС13, 100 МГц): δ 27,7, 28,8, 28,9, 33,1, 42,5, 52,1, 83,3, 110,4, 127,5, 128,6, 131,1, 135,1, 173,1, 174,1.
Пример 58.
(Я)-2-бензил-5-оксотетрагидрофуран-2-карбоновой кислоты ((18,2Я)-2-Гидроксииндан-1 -ил)амид (58а).
Раствор соединения 57 (2,418 г, 8,272 ммоль) в 6 мл ТФК/Н2О (6:1) перемешивают при температуре 80°С в течение ночи. Раствор концентрируют, растворяют в этилацетате и снова концентрируют пару раз, чтобы избавиться от ТФК. Полученный остаток сушат в вакууме до отверждения сырого продукта. Добавляют (18,2Я)-(-)-цис-1-амино-2-инданол (1,234 г, 8,272 ммоль), ЕЭЛС (1,744 г, 9,099 ммоль), ΗОВΐ (1,229 г, 0,099 ммоль) и 60 мл сухого дихлорметана. Смесь перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят 30 мл воды, фильтруют и экстрагируют 2x30 мл дихлорметана. Объединенные слои дихлорметана концентрируют и остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюируя МеОΗ-СΗ2С12, что дает указанное в заголовке соединение (1,206 г, 41%) в виде белого твердого вещества. Другой изомер (58Ь) элюируется из колонки медленнее. Абсолютную конфигурацию указанного в заголовке соединения подтверждают облучением рентгеновскими лучами.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,93 (д, 1=4,4 Гц, 1Η, ОН), 2,32-2,48 (м, 2Н), 2,50-2,64 (м, 1Н), 2,76-2,86 (м, 2Η), 3,04 (дд, 1=16,4, 5,2 Гц, 1Н), 3,13 (д, 1=14,0 Гц, 1Η), 3,36 (д, 1=14,0 Гц, 1Η), 4,18-4,26 (м, 1Η), 5,23 (дд, 1=8,8, 4,8 Гц, 1Η), 6,68 (д, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,02-7,08 (м, 1Н), 7,14-7,24 (м, 3Н), 7,28-7,38 (м, 5Η);
13С ЯМР (СПС13, 100 МГц) δ 28,1, 31,0, 39,2, 44,2, 57,4, 73,0, 88,3, 123,7, 125,2, 127,1, 127,6, 128,3,
128,5, 130,5, 134,8, 139,4, 140,1, 171,4, 175,0.
Пример 59.
[(18,2Я)-2-(трет-Бутилдиметилсиланилокси)индан-1-ил]амид (Я)-2-бензил-2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-5-гидроксипентановой кислоты (59).
К раствору соединения 58 (1,206 г, 3,432 ммоль) и триэтиламина (1,042 г, 10,30 ммоль) в дихлорметане добавляют ТВЭМ8-ОТГ (1,3606 г, 5,148 ммоль) при температуре 0°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрируют, экстрагируют диэтиловым эфиром/водой. Эфирный слой сушат с Мд8О4 и фильтруют. К эфирному раствору добавляют ΕίΒΗ4 (223,8 мг, 10,30 ммоль) при комнатной температуре. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь фильтруют и полученный раствор концентрируют, что дает неочищенное промежуточное соединение. К полученному неочищенному промежуточному соединению добавляют пиридин (15 мл) и 0,845
- 53 013520 мл РуС1 (0,828 г, 6,864 ммоль) и раствор перемешивают в течение ночи. Реакцию гасят насыщенным водным раствором Б1Н4С1, экстрагируют простым эфиром, сушат с Μд8О4, концентрируют, очищают на силикагеле, элюируя ЕЮАс-РЕ. Все фракции с фрагментом МС 554 (М++1) собирают и концентрируют, что дает 1,243 г промежуточного соединения. Промежуточное соединение (1,243 г, 2,245 ммоль) и 937,4 мкл ТЭА (0,6815 г, 6,734 ммоль) растворяют в 15 мл ДХМ и добавляют ΤВ^Μ8-ОΤГ (0,8899 г, 3,367 ммоль) при температуре 0°С. Раствор перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре и затем концентрируют и экстрагируют диэтиловым эфиром/водой. Эфирный слой сушат с Μд8О4, фильтруют и к эфирному раствору добавляют Ь1ВН4 (146,3 мг, 6,734 ммоль) при комнатной температуре. Через еще 1 ч смесь фильтруют, концентрируют и очищают с 20-50% ЕЮАс-РЕ, что дает указанное в заголовке соединение (783,2 мг, 39%) в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,00 (с 3Н), 0,01 (с, 3Н), 0,05 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н), 0,75 (с, 9Н), 0,81 (с, 9Н), 1,04-1,28 (м, 1Н), 1,48-1,64 (м, 2Н), 1,75 (уш. с, 1Н), 1,92-2,06 (м, 1Н), 2,83 (дд, 1=15,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,91 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 1=15,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,12 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,26-3,42 (м, 2Н), 4,54-4,62 (м, 1Н), 5,13 (дд, 1=8,0, 6,0 Гц, 1Н), 7,05-7,20 (м, 8Н), 7,30-7,40 (м, 2Н);
13С ЯМР (СВС13, 100 МГц) δ -4,7, -4,3, -2,0, -1,5, 18,5, 18,7, 26,2, 26,4, 27,1, 35,0, 39,9, 47,5, 56,6,
62,3, 74,1, 82,6, 124,9, 125,7, 126,7, 126,9, 128,0, 128,2, 130,4, 136,5, 139,6, 141,8, 174,4,
Пример 60.
Метиловый эфир [(8)-1-(№-(4-бромбензил)-И'-{(Я)-4-(трет-бутилдиметилсиланилокси)-4-[(18,2Я)2-(трет-бутилдиметилсиланилокси)индан-1-илкарбамоил]-5-фенилпентил}гидразинокарбонил)-2,2диметилпропил]карбаминовой кислоты (60).
К смеси соединения 59 (412,9 мг, 0,7070 ммоль) и периодинана Десса-Мартина (314,9 мг, 0,7424 ммоль) добавляют 15 мл сухого дихлорметана. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем концентрируют, растворяют в 15 мл простого эфира и промывают 15 мл воды. Водную фазу экстрагируют простым эфиром 2x15 мл. Эфирный слой сушат с Μд8О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в ТГФ (20 мл) и добавляют метиловый эфир {(8)-1-[Ν'-(4бромбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (263,2 мг, 0,7070 ммоль). Затем к раствору добавляют уксусную кислоту (85,0 мг, 1,414 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре. Через 15 мин добавляют №1(ОАс)3ВН (599,3 мг, 2,828 ммоль) и перемешиванием продолжают в течение еще 2 ч при комнатной температуре. Реакцию гасят насыщенным водным раствором ΝΉ4Ο, экстрагируют дихлорметаном 3x20 мл, сушат с Μд8О4, концентрируют и очищают на силикагеле, элюируя 20-40% ЕЮАс-РЕ, что дает указанное в заголовке соединение (300,0 мг, 45%) в виде белого твердого вещества. Выделяют 165 мг соединение 59.
Ή ЯМР (СПС13, 400 МГц) δ 0,05 (с 3Н), 0,06 (с, 3Н), 0,10 (с, 3Н), 0,11 (с, 3Н), 0,806 (с, 9Н), 0,812 (с, 9Н), 0,90 (с, 9Н), 1,25-1,40 (м, 1Н), 1,45-1,65 (м, 2Н), 1,95-2,12 (м, 1Н), 2,55-2,70 (м, 1Н), 2,80-3,00 (м, 3Н), 3,07 (дд, 1=15,6, 6,0 Гц, 1Н), 3,12 (д, 1=13,6 Гц, 1Н), 3,50-3,65 (м, 4Н), 3,75-3,90(м, 2Н), 4,60-4,70 (м, 1Н), 5,15-5,25 (м, 1Н), 5,33 (д, Л=9,2 Гц, 1Н), 6,77 (с, 1Н), 7,06-7,28 (м, 10Н), 7,34-7,46 (м, 4Н);
13С ЯМР (СВС13, 100 МГц) δ -4,7, -4,3, -1,9, -1,6, 18,5, 18,6, 21,8, 26,1, 26,3, 26,4, 34,4, 36,9, 39,9,
46,7, 52,4, 55,7, 56,5, 59,4, 61,2, 74,2, 82,7, 121,2, 124,9, 125,9, 126,6, 126,8, 128,0, 128,2, 130,4, 130,9, 131,3,
136,5, 136,6, 139,7, 141,9, 156,8, 169,7, 174,2.
Пример 61.
Метиловый эфир {(8)-1-[№-[(Я)-4-гидрокси-4-((18,2Я)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-5-фенилпентил]-И'-(4-пиридин-4-илбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (61).
Соединение 60 (100,0 мг, 0,1066 ммоль), 4-пиридинилбороновую кислоту (39,2 мг, 0,3198 ммоль), палладацикл (5,0 мг, 0,00533 ммоль), НР(1-Ви)3ВЕ4 (3,1 мг, 0,01066 ммоль), К2СО3 (44,2 мг, 0,3198
- 54 013520 ммоль), ОМЕ (1,0 мл), Н2О (0,3 мл) добавляют в 2-5 мл колбу. Смесь облучают микроволнами при температуре 120°С в течение 20 мин. Затем смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат с ΜдδΟ4 и концентрируют. К полученному остатку добавляют ΤВАР (1,06 мл) в ТГФ (1,066 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К раствору добавляют воду (10 мл), затем его экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу сушат с ΜдδΟ4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с 1-5% МеОН-СН2С12, что дает указанное в заголовке соединение (52,9 мг, 70%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР ^Ό3ΟΌ, 400 МГц) δ 0,75 (с, 9Н), 1,56-1,70 (м, 1Н), 1,70-1,86 (м, 2Н), 2,03-2,16 (м, 1Н), 2,742,94 (м, 4Н), 3,01-3,14 (м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,70 (с, 1Н), 3,88-4,00 (м, 2Н), 4,16-4,22 (м, 1Н), 5,09 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,10-7,30 (м, 9Н), 7,50-7,70 (м, 6Н), 8,50-8,60 (м, 2Н);
13С ЯМР (СОС13, 100 МГц) δ 21,4, 25,7, 33,7, 36,6, 39,7, 45,8, 51,5, 57,1, 57,6, 61,2, 61,8, 72,8, 78,4, 105,0, 121,8, 124,2, 125,0, 126,3, 126,65, 126,68, 127,62, 127,67, 130,3, 130,5, 136,6, 137,0, 139,0, 140,4,
141,3, 149,4, 157,7, 170,7, 176,1.
Пример 62.
Метиловый эфир {^)-1-[№-[(К)-4-гидрокси-4-((Щ2К)-2-гидроксииндан-1-илкарбамоил)-5-фенилпентил]-№-(4-пиридин-3-илбензил)гидразинокарбонил]-2,2-диметилпропил}карбаминовой кислоты (62) (АНА-625).
Соединение 60 (100,0 мг, 0,1066 ммоль), 3-пиридинилбороновую кислоту (39,2 мг, 0,3198 ммоль), палладацикл (5,0 мг, 0,00533 ммоль), НР(1-Вц)3ВР4 (3,1 мг, 0,01066 ммоль), Κ;ίΌ3 (44,2 мг, 0,3198 ммоль), 1,0 мл ОМЕ, 0,3 мл Н2О добавляют в 2-5 мл колбу. Смесь облучают микроволнами при температуре 120°С в течение 20 мин. Затем смесь экстрагируют этилацетатом.
Органический слой сушат с ΜдδΟ4 и концентрируют. К полученному остатку добавляют 'ГВАТ (1,06 мл) в ТГФ (1,066 ммоль) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К раствору добавляют воду (10 мл), затем его экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу сушат с ΜдδΟ4 и концентрируют. Остаток очищают на силикагеле с 1-5% МеОН-СН2С12, что дает указанное в заголовке соединение (60,5 мг, 80%) в виде белого твердого вещества.
1Н ЯМР ((ΊΡΟΙλ 400 МГц) δ 0,76 (с, 9Н), 1,56-1,71 (м, 1Н), 1,71-1,86 (м, 2Н), 2,04-2,16 (м, 1Н), 2,742,95 (м, 4Н), 3,00-3,14 (м, 2Н), 3,46 (с, 3Н), 3,71 (с, 1Н), 3,88-3,98 (м, 2Н), 4,16-4,22 (м, 1Н), 5,10 (д, 1=4,8 Гц, 1Н), 7,10-7,30 (м, 9Н), 7,46-7,56 (м, 5Н), 7,98-8,06 (м, 1Н), 8,49 (дд, 1=4,8, 0,8 Гц, 1Н), 8,74 (д, 1=1,2 Гц, 1Н);
13С ЯМР (С0С1з, 100 МГц) δ 22,6, 26,9, 34,9, 37,8, 40,9, 47,0, 52,6, 58,3, 58,7, 62,4, 63,0, 73,9, 79,5,
125.3, 125,5, 126,2, 127,5, 127,9, 128,8, 128,85, 131,5, 131,6, 136,4, 137,6, 138,2, 138,4, 138,8, 141,6, 142,5,
148.3, 148,6, 158,9, 171,8, 177,3.
Биологические примеры
Подробное руководство по анализу тестируемых соединений на ферментном уровне в клеточной культуре, включая выделение и/или селекцию мутантных штаммов ВИЧ и мутантов ΡΤ, приведено в ^АI^δ У1го1оду Мапиа1 £ог НГУ ЬаЬога1опек, выполненном ОМкюп о£ АI^δ, ШАГО ^А 1997. Анализы сопротивляемости, включая целесообразные для различных мутантов, не поддающихся лекарственным средствам, описаны в ШУ Кеыйапсе Со11аЬога1Ае Сгоир Эа1а Апа1ук1к Р1ап £ог Кек1к1апсе δΟι^κ, переработанных 31 августа 1999 г. и далее.
Клеточный анализ.
Соединения в соответствии с данным изобретением исследуют на активность к ВИЧ, например, с применением множественных определений с ХТТ в клетках МТ-4 (\Уе181о\у е! а1., 1 №11 Сапсег [ηκ! 1989, νо1. 81 по 8, 577 и далее), предпочтительно включающих определения в присутствии 40-50% человеческой сыворотки для способствования связыванию белков. Кратко, в ХТТ анализе применяется линия клеток МТ4 человеческих Т клеток, выращенных в среде КΡΜI 1640 с добавлением 10% сыворотки молочных телят (или 40-50% человеческой сыворотки, если это применимо), пенициллина и стрептомицина, засеваемых в 96-ячеечные микропланшеты (2х104 клеток/ячейку), зараженных в количестве 10-20 ΤΟϋ50 на ячейку ВИЧ-1ШВ (дикий тип) или мутантным вирусом таким образом, чтобы они имели КΤ Не 100, Сук 181 или Акп 103 мутации. Последовательно разбавленные тестируемые соединения добавляют в соответствующие ячейки, и культуру инкубируют при температуре 37°С в атмосфере, обогащенной СО2, и жизнеспособность клеток определяют на пятый или шестой день с помощью ХТТ витального красите
- 55 013520 ля. Результаты обычно представляют в ΕΌ50 мкМ.
Экспрессия протеазы ВИЧ-1, подходящей для ферментного определения, также описана у ОашеЬ8оп е1 а1. Абу. Ехр. Мей. Вю1., 1998, 436, 99-103. Флуоресцентные анализы для определений К1 также описаны в Апбт1сгоЬ. Адейб СйетоЛег., 1997, 41, 2383-2388. В этом журнале также описан клеточный анализ для ΕΌ50 с применением клеток МТ4 и колориметрического ХТТ анализа.
Время сопротивляемости.
2х104 клетки МТ4 на ячейку в титровальном микропланшете заражают 5-10 ТСШ50 ВИЧ-1ШВ. Тестируемые соединения добавляют в концентрациях около ΕΌ50 с применением 8 дубликатов на концентрацию. Через 6 дней инкубирования измеряют ЯТ активность в 10 мкл надосадочной жидкости.
Представленную ниже методику используют для дальнейших переносов культур один раз в неделю. Вирус, полученный при концентрации тестируемого соединения, показывающей >50% активности ЯТ в необработанных зараженных клетках (ИИК, исходная ингибирующая концентрация) переносят в свежие клетки МТ4. 15 мкл надосадочной жидкости из каждого из восьми дубликатов переносят в клетки без тестируемого соединения (контроль) и в клетки с тестируемым соединением в той же концентрации, и дополнительно, двух, соответственно пятикратных концентрациях (см. табл. 2 ниже).
Если рост вируса разрешен при наиболее высокой нетоксичной концентрации (5-40 мкМ), 2-4 параллельные ячейки собирают и растягивают для получения материала для анализа последовательности и перекрестной сопротивляемости.
Таблица 2
Разрешенный рост вируса Ингибируемое образование вируса
125 х ИИК
125 х ИИК 25 х ИИК -4
-----------------------н 25 х ИИК 5 х ИИК
25 х ИИК 5 х ИИК -> Без соединения
25 х ИИК 5 х ИИК -> Без соединения
5 х ИИК ИИК
ИИК Без соединения
иик Вез соединения
Перенос 1 Перенос 2 Перенос 3 Перенос 4 Перенос 5
Метаболизм Р450.
Метаболизм соединений в соответствии с данным изобретением через основные изоформы человеческой цитохромной системы Р450 определяют в инфицированных бакуловирусом клетках насекомых, трансфицированных с кДНК человеческого цитохрома Р450 (суперсомы) Сеп1еЧ Согр. ХУоЬигп И8А.
Тестируемые соединения в концентрациях 0,5, 5 и 50 мкМ инкубируют дважды в присутствии суперсомов, переэкспрессирующих различные изоформы цитохрома Р450, включая СΥР1А2 + Р450 редуктазу, СΥР2А6 + Р450 редуктазу, СУР2С9-Агд 144 + Р450 редуктазу, СΥР2С19 + Р450 редуктазу, СУР2О6-Уа1 374 + Р450 редуктазу и СУР3А4 + Р4 50 редуктазу. Инкубирование проводят при фиксированной концентрации цитохрома Р450 (например, 50 пмолей) и в течение более 1 ч. Вовлечение данной изоформы в метаболизм тестируемого соединения определяют УФ ВЭЖХ хроматографическим способом, измеряя исчезновение исходного соединения.
Например, в следующей таблице показаны К1 и ΕΌ50 для характерных соединений в соответствии с данным изобретением.
Категория А означает К1 <10 нМ ингибирование, категория В означает 11-50 нМ ингибирование и категория С означает 50-100 нМ ингибирование, категория Ό означает ΕΌ50 <2 мкМ, категория Е означает 2-10 мкМ и категория Р означает >10 мкМ.
- 56 013520
Таблица 1
Ферментное ингибирование и противовирусная активность в клеточной культуре
Соединение Структура К;(нМ)ЕРд)

Claims (19)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I где К1 является фенилом,
    К2 является фенилом, необязательно замещенным пиридилом, галогеном, фенилом, пиримидинилом, бензотиофеном, бензодиоколилом, диалкилизоксазолилом, фенилалкенилом, фенилалкинилом, пиридилалкинилом;
    X является Н, Р, ОН, С1-С3А1к или С0-С3алкандиил-О-С1-С3алкилом;
    Ь является ОН;
    η равно 0, 1 или 2;
    Е является N или СН;
    А' является инданилом, замещенным гидрокси или группой формулы (II)
    - 57 013520 где К3 является С1-С6А1к;
    К4 является С1-С6А1к;
    А является группой формулы (V) или (VII) где К8 является С1-С6А1к;
    К9 является С1-С6А1к, бензилом; является -ΝΒ13- или -О-;
    К13 является бензилом;
    и его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, имеющее стереохимию, показанную на конкретной структуре
  3. 3. Соединение по п.1, где необязательный заместитель К2 выбирают из фтора.
  4. 4. Соединение по п.1, где К2 является фенилом, замещенным пиридилом.
  5. 5. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где X является Н или ОН.
  6. 6. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где η равно 1.
  7. 7. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где Е является Ν.
  8. 8. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где А' является группой формулы (II).
  9. 9. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где К4 является метилом.
  10. 10. Соединение по п.9, имеющее стереохимию, показанную на конкретной структуре
  11. 11. Соединение по любому из предшествующих пунктов, где А имеет формулу (V).
  12. 12. Соединение по п.11, где К8 является изопропилом или трет-бутилом.
  13. 13. Соединение по п.11, где К9 является метилом.
  14. 14. Соединение по любому из пп.11-13, где является -О-.
  15. 15. Соединение по любому из пп.11-13, имеющее стереохимию, показанную на конкретной структуре
    Р8 О (V)
  16. 16. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из представленных выше пунктов и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  17. 17. Фармацевтическая композиция по п.16, также включающая 1-3 дополнительных анти-ВИЧ агента.
  18. 18. Применение соединения по любому из пп.1-15 для производства лекарственного средства для профилактики или лечения инфекции ВИЧ.
  19. 19. Способ медицинского лечения или профилактики инфекции ВИЧ, включающий введение эффективного количества соединения по любому из пп.1-15 пациенту, зараженному или находящемуся под угрозой заражения инфекцией ВИЧ.
EA200701692A 2005-02-10 2006-02-09 Ингибиторы протеазы вич EA013520B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE0500307 2005-02-10
SE0502352 2005-10-25
SE0502468 2005-11-08
PCT/EP2006/001135 WO2006084688A1 (en) 2005-02-10 2006-02-09 HIV protease inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701692A1 EA200701692A1 (ru) 2007-12-28
EA013520B1 true EA013520B1 (ru) 2010-06-30

Family

ID=36128513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701692A EA013520B1 (ru) 2005-02-10 2006-02-09 Ингибиторы протеазы вич

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7807677B2 (ru)
EP (1) EP1851193B1 (ru)
JP (1) JP2008530045A (ru)
KR (1) KR20070110847A (ru)
AP (1) AP2007004079A0 (ru)
AT (1) ATE429417T1 (ru)
AU (1) AU2006212422B2 (ru)
BR (1) BRPI0607230A2 (ru)
CA (1) CA2594395A1 (ru)
DE (1) DE602006006418D1 (ru)
EA (1) EA013520B1 (ru)
ES (1) ES2326041T3 (ru)
IL (1) IL183850A (ru)
MX (1) MX2007009655A (ru)
PL (1) PL1851193T3 (ru)
WO (1) WO2006084688A1 (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1851193B1 (en) 2005-02-10 2009-04-22 Medivir AB Hiv protease inhibitors
WO2007048557A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Medivir Ab Protease inhibitors
JP5401652B2 (ja) * 2006-09-21 2014-01-29 タイメッド バイオロジクス インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤
CN101835374B (zh) * 2007-07-09 2014-08-27 东弗吉尼亚医学院 具有抗病毒和抗微生物性质的取代的核苷衍生物
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
TWI513694B (zh) * 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
JP5944922B2 (ja) * 2010-12-15 2016-07-05 セラヴァンス バイオファーマ アール＆ディー アイピー， エルエルシー ネプリライシン阻害剤
CA2817368C (en) * 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
JOP20180009A1 (ar) * 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0480714A2 (en) * 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors having symmetrical structure
WO1998045330A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Medivir Ab Antiviral protease inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0575500A4 (en) * 1991-03-08 1994-06-01 Smithkline Beecham Corp Hiv protease inhibitors
TW409125B (en) 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
EP1851193B1 (en) 2005-02-10 2009-04-22 Medivir AB Hiv protease inhibitors

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0480714A2 (en) * 1990-10-11 1992-04-15 Merck & Co. Inc. HIV protease inhibitors having symmetrical structure
WO1998045330A1 (en) * 1997-04-04 1998-10-15 Medivir Ab Antiviral protease inhibitors

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOLD G. ET AL.: "New aza-dipeptide analogues as potent and orally absorbed HIV-1 Protease Inhibitors: candidates for clinical development" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 41, 1998, pages 3387-3401, XP002244446 ISSN: 0022-2623 page 3388; table 1 *
EKEGREN, JENNY K. ET AL.: "A New Class of HIV-1 Protease Inhibitors Containing a Tertiary Alcohol in the Transition-State Mimicking Scaffold" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 48(25), 8098-8102 CODEN: JMCMAR; ISSN: 0022-2623, 2005, XP002377171 the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
KR20070110847A (ko) 2007-11-20
US7807677B2 (en) 2010-10-05
MX2007009655A (es) 2007-09-26
AP2007004079A0 (en) 2007-08-31
IL183850A0 (en) 2007-10-31
CA2594395A1 (en) 2006-08-17
WO2006084688A1 (en) 2006-08-17
PL1851193T3 (pl) 2009-09-30
BRPI0607230A2 (pt) 2009-08-25
IL183850A (en) 2012-01-31
WO2006084688A8 (en) 2007-08-16
JP2008530045A (ja) 2008-08-07
ATE429417T1 (de) 2009-05-15
EP1851193B1 (en) 2009-04-22
EP1851193A1 (en) 2007-11-07
AU2006212422B2 (en) 2011-08-18
US20080249102A1 (en) 2008-10-09
EA200701692A1 (ru) 2007-12-28
ES2326041T3 (es) 2009-09-29
DE602006006418D1 (de) 2009-06-04
AU2006212422A1 (en) 2006-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA013520B1 (ru) Ингибиторы протеазы вич
RU2266905C2 (ru) Хинуклидиновые соединения, содержащие их лекарственные средства и способы получения хинуклидиновых соединений
TWI404713B (zh) 雜環化合物
KR20190063473A (ko) 칼페인 조정자 및 그 치료학적 용도
US9981926B2 (en) Heteroaryl butanoic acid derivatives
KR20220154174A (ko) Yap/taz-tead 단백질-단백질 상호작용 억제제로서의 바이아릴 유도체
CA3018346A1 (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists
KR102083040B1 (ko) 11-베타-하이드록시스테로이드 탈수소효소의 저해제로서 사이클릭 아마이드 유도체 및 이의 용도
TW201617316A (zh) 人類免疫不全症病毒複製之抑制物
JP7320652B2 (ja) ピラゾールｍａｇｌ阻害剤
CA3008630A1 (en) Heteroarylhydroxypyrimidinones as agonists of the apj receptor
TW201036946A (en) N-acylanthranilic acid derivative or salt thereof
US10919885B2 (en) Compounds and uses thereof
CA2922933A1 (en) 2,8-diazaspiro[4.5]decane and 3,9-dispiro[5.5]undecane derivates and pharmaceutical compositions thereof useful as tryptophan hydroxylase inhibitors
WO2008109991A1 (en) Inhibitors of carnitine palmitoyltransferase and treating cancer
WO2001085716A1 (en) 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US20230219897A1 (en) Pyrazole magl inhibitors
TW202346280A (zh) 雙重magl及faah抑制劑
EP2970331A1 (en) Spiro azetidine isoxazole derivatives and their use as sstr5 antagonists
US20190284136A1 (en) Indoline derivatives
JP2023552655A (ja) ボロン酸化合物
CN101115713A (zh) 人类免疫缺陷性病毒蛋白酶抑制剂
TWI475018B (zh) 雜環化合物
US20200055824A1 (en) Wdr5-mll1 inhibitors and modulators
NZ786241A (en) 6-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyrimidine-5-carboxamides as apj agonists

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): KZ RU