ES2326041T3 - Inhibidores de proteasas de vih. - Google Patents

Inhibidores de proteasas de vih. Download PDF

Info

Publication number
ES2326041T3
ES2326041T3 ES06723010T ES06723010T ES2326041T3 ES 2326041 T3 ES2326041 T3 ES 2326041T3 ES 06723010 T ES06723010 T ES 06723010T ES 06723010 T ES06723010 T ES 06723010T ES 2326041 T3 ES2326041 T3 ES 2326041T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
compound according
quad
alkanediylcarbocyclyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES06723010T
Other languages
English (en)
Inventor
Jenny Ekegren
Anders Hallberg
Hans Wallberg
Bertil Samuelsson
Mahalingan Kannan
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Janssen R&D Ireland ULC
Medivir AB
Original Assignee
Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Medivir AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tibotec Pharmaceuticals Ltd, Medivir AB filed Critical Tibotec Pharmaceuticals Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2326041T3 publication Critical patent/ES2326041T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I: ** ver fórmula** en la que R1 es -R1'',-OR1'',-SR1'', R1'' es alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3 o alcanodiilheterociclilo C0-3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R10 ; R 2 es alquilo C 1-C 6, alcanodiilcarbociclilo C 0-C 3, alcanodiilheterociclilo C 0-C 3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R 10 ; X es H, F, OH, alquilo C1-C3 o alcanodiil C0-C3-O-alquilo C1-C3; L es OH; n es 0, 1 ó 2; E es N o CH; A'' es un sistema de anillo bicíclico que comprende un primer anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con hidroxi y/o metilo, que tiene condensado al mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N y está opcionalmente sustituido con mono- o di-flúor; o A'' es un grupo de fórmula (II), (II''), (III) o (IV): ** ver fórmula** en las que; R 3 es H; o R 3 es alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3, alcanodiilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 11 ; R 4 es alquilo C 1-C 6, alcanodiilcarbociclilo C 0-C 3, alcanodiilheterociclilo C 0-C 3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 10 ; R 5 es alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3, alcanodiilheterociclilo C0-C3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 10 ; Z es un enlace, -NH- o -O-; Rx es H, alquiloxi C 1-C 3, alquilo C 1-C 3 de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi C 1-C 3; o Rx, junto con el átomo de carbono adyacente, define un anillo condensado de furanilo o piranilo que está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C1-C3; t es 0 o 1 A'''' es un grupo de fórmula (V), (VI) (VII) o (VIII); ** ver fórmula** en las que; R 8 es H; o R 8 es alquilo C 1-C 6, alcanodiilcarbociclilo C 0-C 3, alcanodiilheterociclilo C 0-3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 11 R 9 es alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3, alcanodiilheterociclilo C0-3, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R 10 ; W es un enlace, -NR 13 - o -O-; R 13 es H, alquilo C 1-C 6 o R 13 y R 9 junto con el átomo N al que están unidos definen un anillo que contiene N saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre R 10 ; D es O o NH; Ry es H o Ry, junto con átomo de C adyacente define un anillo condensado de furano o pirano; Q es O, CHR 8 o un enlace; R 15 es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C 1-C 3, hidroxi, oxo, halo; r y q son independientemente 0 ó 1; R 10 es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3, alcanodiilheterociclilo C0-C3, Y- NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb o Y-NRaC(=O)ORb; en las que; Y es un enlace o alcanodiilo C1-C3; Ra es H o alquilo C1-C3; Rb es H o alquilo C1-C6, alcanodiilcarbociclilo C0-C3 o alcanodiilheterociclilo C0-C3; p es 1 ó 2; R 11 es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C1-C3, Y-NRaRa'', Y-O-Ra; en las que; Ra'' es H o alquilo C1-C3; o Ra y Ra'' y el átomo de nitrógeno al que están unidos definen pirrolidina, morfolina, piperidina o piperazina que están opcionalmente sustituidas en la posición 4 con metilo o acetilo; donde "Alquilo C1-C6" como se aplica en este documento se refiere a sustituyentes de cadena carbonada alifática, lineal o ramificada, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo Alquilo puede tener un enlace insaturado, donde además, cualquier átomo de C en Alquilo C1-C6 puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o, donde la valencia lo permita, tres halógenos y/o un heteroátomo S, O, NH, donde si el heteroátomo está situado en un extremo de la cadena, entonces está sustituido apropiadamente con uno o 2 átomos de hidrógeno; donde "alquilo C1-C3" como se aplica en este documento se refiere a metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido como se ha descrito en el párrafo anterior para el grupo "Alquilo C 1-C 6" o en el caso de C 2 o C 3, tener un enlace insaturado tal como CH=CH 2; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Inhibidores de proteasas de VIH.
Antecedentes de la invención
Dos retrovirus distintos, virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) tipo-1 (VIH-1) o tipo-2 (VIH-2), se han relacionado etiológicamente con la enfermedad inmunosupresiva, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Los individuos seropositivos al VIH son inicialmente asintomáticos, pero desarrollan típicamente el complejo relacionado a SIDA (ARC) seguido de SIDA. Los individuos afectados presentan inmunosupresión grave, que los predispone a debilitamiento y, por último, a infecciones oportunistas fatales.
La enfermedad SIDA es el resultado final de un virus VIH-1 o VIH-2 que sigue su propio ciclo vital complejo. El ciclo vital del virión empieza con la fijación del propio virión a la célula hospedadora inmune linfocito T-4 humana, a través de la unión de una glicoproteína sobre la superficie del recubrimiento protector del virión con la glicoproteína CD4 sobre el linfocito. Una vez fijado, el virión se despoja de su recubrimiento glicoproteico, penetra en la membrana de la célula hospedadora y deja al descubierto su ARN. La enzima viriónica, transcriptasa inversa, dirige el proceso de transcribir el ARN a ADN monocatenario. El ARN viral se degrada y se crea una segunda hebra de ADN. El ADN, ahora bicatenario, se integra en los genes de la célula humana y esos genes se usan para reproducción del virus.
En este punto, la ARN polimerasa transcribe el ADN integrado a ARN viral. El ARN viral se traduce a la poliproteína de fusión gag-pol precursora, después la poliproteína se escinde mediante la enzima proteasa de VIH para producir las proteínas virales maduras. Por tanto, la proteasa del VIH es responsable de regular una cascada de acontecimientos de escisión que llevan a la maduración de las partículas del virus para dar un virus que tiene capacidad infectiva completa.
La típica respuesta del sistema inmune humano, matar al virión invasor, se pone a prueba porque el virus infecta y mata a las células T del sistema inmune. Además, la transcriptasa inversa viral, la enzima usada para fabricar una nueva partícula viriónica, no es muy específica y causa errores de transcripción que dan como resultado glicoproteínas en constante cambio sobre la superficie del recubrimiento protector viral. Esta falta de especificidad disminuye la eficacia del sistema inmune porque los anticuerpos producidos específicamente contra una glicoproteína pueden ser inútiles contra otra, reduciendo, por lo tanto, el número de anticuerpos disponibles para luchar contra el virus. El virus continúa reproduciéndose mientras que el sistema de respuesta inmune continúa debilitándose. Con el tiempo, el VIH tiene, en gran medida, libre dominio sobre el sistema inmune del organismo, permitiendo que se establezcan infecciones oportunistas y, sin la administración de agentes antivirales, inmunomoduladores o los dos, puede resultar mortal.
En el ciclo vital del virus hay al menos tres puntos críticos que se han identificado como posibles dianas para fármacos antivirales: (1) la fijación inicial del virión al linfocito T-4 o al sitio del macrófago, (2) la transcripción de ARN viral a ADN viral (transcriptasa inversa, RT) y (3) el procesamiento de la proteína gag-pol por la proteasa de VIH.
Los genomas de retrovirus codifican una proteasa que es responsable del procesamiento proteolítico de uno o más precursores de poliproteínas tales como los productos génicos pol y gag. Más comúnmente, las proteasas retrovirales procesan el precursor gag dentro de las proteínas del núcleo y también procesan el precursor pol en transcriptasa inversa y proteasa retroviral. El procesamiento correcto de las poliproteínas precursoras por la proteasa retroviral es necesario para el ensamblaje de los viriones infecciosos. Se ha demostrado que la mutagénesis in vitro, que produce virus deficientes en proteasa, lleva a la producción de formas de núcleo inmaduras que carecen de infectividad. Por lo tanto, la inhibición de proteasa retroviral proporciona una diana atractiva para terapia antiviral.
Como se ha demostrado por los inhibidores de proteasa comercializados actualmente y en ensayos clínicos, se ha estudiado una amplia variedad de compuestos como inhibidores potenciales de proteasa de VIH. El primer inhibidor de la denominada proteasa aspartato retroviral que se aprobó para combatir la infección fue saquinavir. Desde entonces, han sucedido otros que incluyen indinavir (Merck), ritonavir (Abbott), amprenavir y su profármaco amprenavir fosfato (Vertex/GSK), lopinavir (Abbott), nelfinavir (Aguoron/Pfizer), tripanavir (Pharmacia/Boehringer) y atazanavir (Novartis/BMS).
Cada uno de estos compuestos de técnica anterior tiene responsabilidades en el contexto terapéutico que dan como resultado regímenes de tratamiento sub-óptimos, efectos secundarios tales como lipodistrofia y escaso seguimiento de la terapia por parte del paciente. Junto con la infidelidad replicativa de la maquinaria genética del VIH y la tasa de renovación viral in vivo muy alta, el funcionamiento y farmacocinética sub-óptima de inhibidores de proteasa de VIH de la técnica anterior posibilitan la generación rápida de mutantes que escapan al fármaco. Esto, a su vez, limita drásticamente la duración de tratamiento eficaz con fármacos actuales para VIH ya que el VIH se hace resistente rápidamente y/o los pacientes desarrollan aversiones físicas o psicológicas a los propios fármacos o a sus efectos secundarios.
G. Bold et al. J. Med. Chem. 41, 3387-3401 (1998) describe azo-dipéptidos análogos como inhibidores de proteasa de VIH-1.
J. K. Ekegren et al. J. Med. Chem. 48, 8998-8102 (16, 11, 2005) describe inhibidores de proteasa de VIH-1 que contienen un alcohol terciario en la estructura mimetizante del estado de transición.
El objetivo de la presente invención es proporcionar un nuevo tipo de compuesto que esté equipado, especialmente, con un alto grado de actividad inhibidora contra la replicación del virus en células, alta actividad antiviral contra numerosas cepas de virus, incluyendo las que son resistentes a compuestos conocidos, tales como saquinavir, ritonavir e indinavir y, especialmente, propiedades farmacológicas provechosas, por ejemplo, buena farmacocinética, tal como biodisponibilidad alta y niveles altos en sangre y/o alta selectividad.
De acuerdo con la invención, se proporciona un compuesto de fórmula I:
1
en la que
\quad
R^{1} es -R^{1'}, -OR^{1'}, -SR^{1'},
\quad
R^{1'} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
X es H, F, OH, alquilo C_{1}-C_{3} o alcanodiil C_{0}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
L es OH;
\quad
n es 0, 1 ó 2;
\quad
E es N o CH;
\quad
A' es un sistema de anillo bicíclico que comprende un primer anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con hidroxi y/o metilo, que tiene condensado al mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N y está opcionalmente sustituido con mono- o di-fluoro; o
\quad
A' es un grupo de fórmula (II), (II'), (III) o (IV):
2
en las que;
\quad
R^{3} es H; o R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11};
\quad
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
Z es un enlace, -NH- o -O-;
\quad
Rx es H, alquiloxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{3}; o
\quad
Rx, junto con el átomo de carbono adyacente, define un anillo condensado de furanilo o piranilo que está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
t es 0 ó 1;
\quad
A'' es un grupo de fórmula (V), (VI) (VII) o (VIII);
3
en las que;
\quad
R^{8} es H; o R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11}
\quad
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
W es un enlace, -NR^{13}- o -O-;
\quad
R^{13} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o R^{13} y R^{9} junto con el átomo N al que están unidos definen un anillo que contiene N saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre R^{10};
\quad
D es O o NH;
\quad
Ry es H o Ry, junto con átomo de C adyacente define un anillo condensado de furano o pirano;
\quad
Q es O, CHR^{8} o un enlace;
\quad
R^{15} es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, oxo, halo;
\quad
r y q son independientemente 0 ó 1;
\quad
R^{10} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSO_{p}Rb, Y-S(=O)_{p}Rb, Y-S(=O)_{p}NRaRb, Y-C(=O)ORb o Y-NRaC(=O)ORb; en las que;
\quad
Y es un enlace o alcanodiilo C_{1}-C_{3};
\quad
Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
Rb es H o alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3};
\quad
p es 1 ó 2;
\quad
R^{11} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{3}, Y-NRaRa', Y-O-Ra; en las que;
\quad
Ra' es H o alquilo C_{1}-C_{3}; o Ra y Ra' y el átomo de nitrógeno al que están unidos definen pirrolidina, morfolina, piperidina o piperazina que están opcionalmente sustituidas en la posición 4 con metilo o acetilo;
\quad
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Un aspecto adicional de la invención incluye una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido anteriormente y un transportador o diluyente a este efecto. Un aspecto adicional más de la invención prevé el uso de un compuesto como se ha definido anteriormente en la preparación de un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de la infección por VIH.
Sin ningún deseo de limitarse por la teoría, o la atribución de modos de unión provisionales para variables específicas, los conceptos teóricos P1, P1', P2 y P2' como se usan en este documento se proporcionan sólo por comodidad y tienen sustancialmente sus significados convencionales, como se ha ilustrado por Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157-162, y representan las partes del inhibidor que se cree que ocupan los subsitios S1, S1', S2 y S2' respectivamente de la enzima, donde S1 es adyacente y S2 remoto del sitio de escisión en un lado y S1' es adyacente y S2' remoto del sitio de escisión en el otro lado.
Independientemente del modo de unión, los compuestos definidos mediante la Fórmula I pretenden estar dentro del alcance de la invención. Es concebible que R^{1} y R^{2} respectivamente ocupen los subsitios S1 y S1', mientras que A' y A'' interactúan con S2 y S2', pero también es concebible con el orden inverso.
Convenientemente, los compuestos de la invención presentan al menos el 75%, preferiblemente al menos el 90%, tal como en exceso del 95%, de pureza enantiomérica alrededor del carbono compartido por el grupo hidroxilo y la función metileno de R^{1} representada en la fórmula I. Se prefiere actualmente que los compuestos muestren un alto grado de pureza enantiomérica de los estereoisómeros como se muestra en la estructura parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
El grupo X puede tener estereoquímica R o S.
Como se ha definido anteriormente, X es H, OH, alquilo C_{1}-C_{3} o alcanodiil C_{0}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3}. Los valores prácticos para X incluyen OH y alcanodiil C_{0}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3} especialmente metoxi (es decir C_{0}) e hidroximetilo. Un valor preferido actualmente para X es H o OH.
Como se ha indicado anteriormente, L es OH.
Los compuestos de la invención pueden tener 2 cadenas de átomos entre el carbonilo representado en la fórmula I y la función E (es decir n es 0). Otras realizaciones de la invención comprenden 3 ó 4 cadenas de átomos entre el carbonilo y la función E, es decir, n es 1 o 2 respectivamente. En las realizaciones preferidas de la invención los compuestos tienen 3 cadenas de átomos entre el carbonilo y la función E, es decir, n es 1.
Convenientemente, los compuestos de la invención comprenden una función hidrazida, en la que E es N, puesto que se cree que esta configuración inclina la cadena lateral R^{2}-metileno a un ángulo ventajoso respecto al bolsillo S1' (o S1) de la VIH proteasa, por ejemplo cuando A'' está de acuerdo con la fórmula V. Sin embargo, el ángulo dependerá por supuesto de otras interacciones a lo largo de la cadena principal, las cadenas laterales y terminales de los compuestos y por lo tanto las realizaciones adicionales de la invención comprenden CH en función de E.
Como se ha definido anteriormente, R^{1} es R^{1'}, OR^{1'} o SR^{1'} donde R^{1'} es alquilo C_{1}-C_{6}, pero es especialmente alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0-3}. Se enumeran a continuación ejemplos típicos de tales especies. Cualquiera de estas especies está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10} como se ha definido anteriormente. Los sustituyentes opcionales convenientes para R^{1'} incluyen uno o dos sustituyentes seleccionados entre halo, oxo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb, Y-O-Rb; en los que Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3}, Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3} y Rb es H o alquilo C_{1}-C_{3}. Los sustituyentes particularmente preferidos incluyen fluoro, alquilo C_{1}-C_{3}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{1}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{1}.
Convenientemente, el resto enlazador de alcanodiilo C_{0}-C_{3} de tales especies alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0-3} como R^{1'} o el sustituyente opcional de estos define metileno o incluso más preferiblemente un enlace, es decir R^{1'} o el sustituyente es simplemente un carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo opcionalmente sustituido o piridilo opcionalmente sustituido, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo. Preferiblemente R^{1} es R^{1'} u OR^{1'}.
En una realización de la presente invención el sustituyente de R^{10} de R^{1} es Y-O-Rb en el que Y es un enlace y Rb es un alcanodiilarilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheteroarilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituido. El sustituyente opcional es preferiblemente alquilo C_{1}-C_{3}, tal como metilo.
\newpage
Las estructuras preferidas para R^{1} de acuerdo con esta realización incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
Por consiguiente, otros valores adecuados para R^{1} incluyen fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ililo o piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo o triazinilo; o fenilo sustituido con mono- o di-halo, tal como fenilo sustituido con mono- o di-fluoro.
Como se ha definido anteriormente, R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, pero especialmente alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, pudiendo sustituirse cualquiera de las especies con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10}. El sustituyente opcional es preferiblemente uno o dos miembros elegidos entre halo, oxo, ciano, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb, Y-O-Rb; donde Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3}, Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3} y Rb es H o alquilo C_{1}-C_{3}. Actualmente los sustituyentes preferidos incluyen fluoro, alquilo C_{1}-C_{3}, metilenocarbociclilo o metilenoheterociclilo, pero especialmente un sustituyente tal como carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, por ejemplo en la posición para del grupo cíclilo R^{2}.
Convenientemente, el resto enlazador alcanodiilo C_{0}-C_{3} de tales especies alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} como R^{2} o el sustituyente opcional del mismo define metileno o incluso más preferiblemente un enlace, es decir R^{2} o el sustituyente es simplemente un carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, tal como fenilo opcionalmente sustituido o piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente sustituido.
Por consiguiente, los valores adecuados para R^{2} incluyen fenilo, pirid-2-ilo, pirid-3-ilo, pirid-4-ilo, pirimidin-2-ilo, pirimidini-4-ilo, pirazin-2-ilo, pirazin-3-ililo o piridazin-3-ilo, piridazin-4-ilo o triazinilo; o fenilo sustituido, especialmente en la posición para con un anillo carbocíclico arilo tal como un anillo fenilo o heterocíclico, tal como el grupo heteroarílico como se ha descrito a continuación, por ejemplo pirid-2-ilo, pirid-3-ilo o pirid-4-ilo.
Volviendo ahora a la amida A' terminal, una realización comprende un anillo bicíclico que comprende un primer anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con hidroxi o metilo, que tiene condensado al mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N y está opcionalmente mono- o di-fluoro sustituido.
Convenientemente en esta realización, el enlace a la amida y al resto de la molécula se extiende desde el carbono 1 de dicho anillo saturado. De forma adecuada, el sustituyente hidroxi opcional en esta realización está en el carbono 2 de dicho anillo saturado. Como alternativa, se proporciona un heteroátomo de oxígeno, típicamente en la posición 3 de un anillo saturado de 5 miembros o en la posición 4 de un anillo saturado de 6 miembros.
El segundo anillo en esta realización de A' es convenientemente de 5 miembros y comprende un heteroátomo de azufre o un heteroátomo de oxígeno. Como alternativa, dicho segundo anillo es típicamente un piridilo condensado como se describe en el documento WO9845330 o un fenilo opcionalmente sustituido, por ejemplo un fenilo condensado en el que el sustituyente es mono- o di-fluoro.
Los grupos representativos de A' en esta realización de la invención incluyen:
\vskip1.000000\baselineskip
6
600 
\vskip1.000000\baselineskip
y especialmente
7
Una realización alternativa de los compuestos de la invención incluye aquéllos en los que A' es un grupo de fórmula (II), definiendo de este modo un compuesto de fórmula:
8
Una realización alternativa adicional de los compuestos de la invención incluye aquéllos en los que A' es un grupo de fórmula (II'), definiendo de este modo un compuesto de fórmula:
9
Como se ha indicado anteriormente R^{3} es H; o R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11}. Los valores convenientes para R^{3} incluyen opcionalmente alquilheterociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituido y especialmente H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido. Los valores preferidos para R^{3} incluyen alquilo C_{1}-C_{6} tal como isopropilo o t-butilo opcionalmente sustituido con hidroxi o metoxi o halo, tal como fluoro.
Los valores preferidos para R^{3} son isopropilo, t-butilo, 2-fluoro-1-metiletilo, 2-hidroxi-1-metiletilo, 2-metoxi-1-metiletilo, 2-fluoro-1,1-dimetiletilo, 2-hidroxi,-1,1-dimetiletilo y 2-metoxi-1,1-dimetiletilo.
El sustituyente opcional para R^{3} es como se ha definido anteriormente. Los valores representativos incluyen oxo, ciano o especialmente halo o Y-O-Ra, donde Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3} y Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3}.
Como se ha indicado anteriormente R^{4} en las Fórmula I, IIa y II'a es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10}. Los valores preferidos de R^{4} incluyen opcionalmente alquilo C_{1}-C_{6} sustituido, especialmente metilo o etilo o metilo o etilo opcionalmente sustituido.
Los sustituyentes opcionales convencionales para R^{4} incluyen halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb o Y-O-Rb donde; Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3}; Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3}; Rb es H o alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}.
Los valores preferidos para R^{4} son fluoroetilo, difluoroetilo, trifluoroetilo y metoxietilo.
Los sustituyentes opcionales preferidos para R^{4} incluyen halo, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} o Y-O-Rb, especialmente halo o Y-O-Rb.
La Fórmula II puede comprender la estereoquímica de S o R en el centro quiral al que está unido R^{3}, o un racemato del mismo, pero actualmente se prefiere que tenga la estereoquímica mostrada en la estructura parcial:
10
Como alternativa A' puede comprender la subestructura:
11
donde R^{3} es H; o R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11}; R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10}; y Z es un enlace, - NH-, -O-; los valores preferidos para R^{3} son como se han definido anteriormente respecto a la fórmula II.
La Fórmula III puede comprender la estereoquímica de S o R en el centro quiral al que está unido R^{3}, o un racemato del mismo, pero actualmente se prefiere que tenga la estereoquímica mostrada en la estructura parcial:
12
El valor actual preferido para Z es O. Los valores preferidos de R^{5} incluyen alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, especialmente metilo o metilo opcionalmente sustituido.
Un valor preferido para A' es la fórmula IV, que define por lo tanto un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
13
Los valores representativos para la fórmula IV incluyen furanos monocíclicos donde Rx es H, alquiloxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con halo, hidroxi o alquiloxi C_{1}-C_{3}. Los valores representativos dentro de estas series incluyen aquéllos donde Rx es H, o donde Rx es alquilo C_{1}-C_{3} sustituido en una cadena de carbono I con halo, hidroxi o alquilo C_{1}-C_{2}. Los valores preferidos incluyen aquéllos donde Rx es hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, fluorometilo, 1-fluoroetilo o 1-fluoropropilo y aquéllos donde Rx es metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metoxietilo o 1-etoxipropilo. Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con la fórmula IVa son aquéllos en los que n es 1.
Como alternativa Rx define un anillo de furanilo o piranilo adicional condensado al furano representado y opcionalmente sustituido con halo o alquilo C_{1}-C_{3}. Los ejemplos representativos incluyen aquéllos en los que el oxígeno heterocíclico se localiza como se indica a continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
14
Volviendo ahora a la otra amida A'' terminal, como se ha definido anteriormente, ésta se selecciona entre la fórmula V, VI, VII o VIII. Los valores representativos para la fórmula VI, especialmente cuando A' es de fórmula II, IV o un sistema de anillo bicíclico, incluyen los de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
15
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta realización incluyen compuestos de acuerdo con las fórmulas VIa y VIb:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\newpage
Los compuestos preferidos adicionales de acuerdo con esta realización incluyen compuesto de acuerdo con las fórmulas VIc y VId:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con las fórmulas VIa, VIb, VIc y VId son aquéllos en los que n es 1 y/o R^{1} es fenilo.
Se describen en este documento componentes básicos adecuados para la preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención y en los documentos WO99/48885 y WO94/05639.
Convenientemente A'' es de fórmula V, que define por lo tanto un compuesto de fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha indicado anteriormente, R^{8} es H; o R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11}. Convenientemente, R^{8} es H, alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituido. Actualmente los valores preferidos para R^{8} incluyen H o alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, especialmente i-propilo o t-butilo.
R^{8} está opcionalmente sustituido con 1 a 3 miembros seleccionados independientemente entre R^{11}. Los sustituyentes opcionales representativos incluyen oxo, ciano, alquilo C_{1}-C_{3} o especialmente halo o Y-O-Ra, donde Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3} y Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3}.
Como se ha indicado anteriormente, R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10}; y W es un enlace, -NH- o -O-. Convenientemente, R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, especialmente metilo opcionalmente sustituido o metilo no sustituido.
Los sustituyentes opcionales representativos para R^{9} incluyen halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb o Y-O-Rb donde Y es un enlace o alquilo C_{1}-C_{3}, Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3} y Rb es H o alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}. Particularmente, los sustituyentes opcionales preferidos, por ejemplo cuando R^{9} es metilo incluyen halo, oxo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} o Y-O-Rb.
Cuando A'' es de fórmula V, actualmente se prefiere que W sea -O-.
\newpage
La Fórmula V puede comprender la estereoquímica de S o R en el centro quiral al que está unido R^{8}, o un racemato del mismo, pero actualmente se prefiere que tenga la estereoquímica mostrada en la estructura parcial:
\vskip1.000000\baselineskip
19 
\vskip1.000000\baselineskip
Una realización cuando A'' está de acuerdo con la fórmula V incluye compuestos en los que R^{9} es un heterociclilo opcionalmente sustituido directamente enlazado a W, (es decir C_{0}) o enlazado a W por una cadena de alcanodiilo C_{1}-C_{3}, por ejemplo una cadena de metileno (es decir, C_{1}).
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta invención incluyen los que tienen la estructura de acuerdo con las fórmulas Va y Vb:
\vskip1.000000\baselineskip
20 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con las fórmulas Va y Vb son aquéllos en los que n es 1 y/o R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos adecuados para la preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención en este documento y en los documentos WO98/00410 y WO96/039398.
Otra realización cuando A'' está de acuerdo con la fórmula V incluye compuestos en los que W es un enlace y R^{9} es alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, estando el carbociclilo y el heterociclilo opcionalmente sustituidos.
\newpage
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta realización incluyen los que tienen la estructura de acuerdo con las fórmulas Vc y Vd:
21
Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con las fórmulas Vc y Vd son aquéllos en los que n es 1 y/o R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos para la preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención en este documento y en el documento US5196438.
Cuando A'' es de fórmula VII, se prefiere actualmente que R^{8} sea como se ha descrito anteriormente y R^{9} sea alquilo C_{1}-C_{6} tal como metilo.
Convenientemente, A'' es de fórmula VIII, que define por lo tanto compuestos de fórmula VIIIa:
22
Como se ha indicado anteriormente, R^{15} es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, oxo, halo, Q es O, NR^{8} o un enlace y r y q son independientemente 0 ó 1.
Los valores representativos para R^{15} son anillos aromáticos opcionalmente sustituidos de 5 ó 6 miembros que contienen de 0 a 2 heteroátomos, estando los heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S.
Los sustituyentes opcionales convenientes para R^{15} incluyen alquilo C_{1}-C_{3}, tal como metilo, etilo, propilo o isopropilo.
Los compuestos representativos de esta realización de la invención son aquéllos en los que Q es un enlace y r y q son ambos cero.
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta realización son aquéllos con las estructuras de acuerdo con las fórmulas VIIIb y VIIIc:
\vskip1.000000\baselineskip
23 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con las fórmula VIIIb y VIIIc son aquéllos en los que n es 1 y/o R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos adecuados para la preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención en este documento y en los documentos US 5484926 y US 5952343.
Los compuestos preferidos adicionales en los que A'' está de acuerdo con la fórmula VIII son aquéllos en los que Q es O.
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta realización incluyen los que tienen las estructuras de acuerdo con las fórmulas VIIId, VIIIe, VIIIf y VIIIg:
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\vskip1.000000\baselineskip
25 
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con las fórmulas VIIId, VIIIe, VIIIf y VIIIg son aquéllos en los que n es 1 y R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos para la preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención en este documento y en los documentos WO98/00410 y WO96/39398.
Los compuestos preferidos adicionales donde A'' está de acuerdo con la fórmula VIII son aquéllos en los que Q es CR^{8}.
\newpage
Los compuestos preferidos de acuerdo con esta realización incluyen los que tienen la estructura de acuerdo con las fórmulas VIIIh y VIIIi:
26
Los compuestos especialmente preferidos de acuerdo con los fórmulas VIIIh y VIIIi son aquéllos en los que n es 1 y/o R^{1} es fenilo.
Se describen componentes básicos para la preparación de compuestos de acuerdo con esta realización de la invención en este documento y en los documentos US6372905 y WO97/21685.
Los intermedios convenientes especialmente útiles para la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que n es 0, incluyen epóxidos que tienen la estructura general que se representa a continuación:
27
en la que A' y R^{1} son como se han definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Los intermedios adicionales, especialmente útiles para la síntesis de compuestos de fórmula (I) en la que n es 1, incluyen epóxidos y alcoholes que tienen las estructuras que se muestran a continuación:
28
donde R^{1} es como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
"Alcanodiil C_{0}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3}" como se aplica en este documento tiene por objeto incluir grupos alcoxi C_{1}-C_{3} tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi directamente enlazados (es decir C_{0}) o a través de una cadena intermedia de metilo, etanodiilo, 1,3-propanodiilo o 1,3-propanodiilo.
"Alquilo C_{1}-C_{6}" como se aplica en este documento se refiere a sustituyentes de cadena de carbono alifático lineal o ramificado que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo, isopentilo y hexilo y cualquier isómero simple de los mismos. El grupo alquilo puede tener un enlace insaturado. Además, cualquier átomo de C en alquilo C_{1}-C_{6} puede sustituirse opcionalmente por uno, dos o cuando la valencia permite tres halógenos y/o un heteroátomo de S, O, NH. Si el heteroátomo se localiza en un extremo de cadena entonces se sustituye apropiadamente con uno ó 2 átomos de hidrógeno, tales como OH o NH_{2}. Preferiblemente el alquilo C_{1}-C_{6} es pequeño, saturado o insaturado o está sustituido con halo tal como fluoro. Alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{5} tienen el significado correspondiente para alquilo C_{1}-C_{6} ajustando el número de carbonos según se necesario. Me se refiere a un grupo metilo.
"Alquilo C_{1}-C_{3}" como se aplica en este documento significa metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha descrito en el párrafo anterior o en el caso de C_{2} o C_{3}, llevar un enlace insaturado tal como CH=CH_{2}.
"Alcanodiilo C_{0}-C_{3}" como se aplica en este documento tiene por objeto incluir cadenas de carbono alifático bivalentes lineales o ramificadas tales como metileno, etanodiilo, 1,3-propanodiilo, 1,2-propanodiilo.
"Amino" incluye NH_{2}, NH Alquilo C_{1}-C_{3} o N(Alquilo C_{1}-C_{3})_{2}.
"Halo" o halógeno como se aplica en este documento tiene por objeto incluir F, Cl, Br, I, particularmente cloro y preferiblemente fluoro.
"Alcanodiilarilo C_{0}-C_{3}" como se aplica en este documento tiene por objeto incluir un fenilo, naftilo o fenilo condensado a ciclopropilo C_{3}-C_{7} tal como indanilo, en el que arilo está unido directamente (es decir C_{0}) o a través de un grupo metileno, etanodiililo, 1,2-propanodiilo o 1,3-propanodiilo intermedio como se ha definido para alcanodiilo C_{0}-C_{3} anteriormente. A menos que se indique otra cosa, el arilo y/o su resto cicloalquilo condensado está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}-alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, amino, azido, oxo, mercapto, nitro alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}. "Arilo" tiene el significado correspondiente.
"Alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}" como se aplica en este documento tiene por objeto incluir alcanodiilarilo C_{0}-C_{3} y alcanodiil C_{0}-C_{3} cicloalquilo C_{3}-C_{7}. A menos que se indique otra cosa, el grupo arilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, amino, azido, oxo, mercapto, nitro, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} y/o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}. "Carbociclilo" tiene el sentido correspondiente, es decir donde el enlace de alcanodiilo C_{0}-C_{3} está ausente.
"Alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}" como se aplica en este documento tiene por objeto incluir un anillo monocíclico, saturado o insaturado que contiene un heteroátomo tal como piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazinolilo, isotiazinolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, furanilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirazolilo o cualquiera de tales grupos condensados a un anillo fenilo, tal como quinolinilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazinolilo, bencisotiazinolilo, benzotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzo-1,2,3-triazolilo, benzo-1,2,4-triazolilo, benzotetrazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzopiridilo, benzopirimidinilo, benzopiridazinilo, benzopirazinilo, benzopirazolilo, etc., en el que el anillo está enlazado directamente es decir (C_{0}), o a través de un grupo metilo, etilo, propilo o isopropilo intermedio como se ha definido para alcanodiilo C_{0}-C_{3} anteriormente. Cualquiera de dichos anillos no saturados que tienen un carácter aromático puede denominarse heteroarilo en este documento. A menos que se indique otra cosa, el hetero-anillo y/o su resto fenilo condensado está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados entre halo, hidroxi, nitro, ciano, carboxi, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} alquilo C_{1}-C_{6}, alcanoílo C_{1}-C_{6}, amino, azido, oxo, mercapto, nitro, carbociclilo C_{0}-C_{3}, heterociclilo C_{0}-C_{3}. "Heterociclilo" y "Heteroarilo" tiene el sentido correspondiente, es decir donde el enlace alcanodiilo C_{0}-C_{3} está ausente.
Típicamente las expresiones "alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituido" y "alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituido" se refieren preferiblemente a la sustitución del anillo carbocíclico o heterocíclico.
Típicamente los grupos heterociclilo y carbociclilo son por lo tanto un anillo monocíclico con 5 o especialmente 6 átomos en el anillo, o una estructura de anillo bicíclico que comprende un anillo de 6 miembros condensado a un anillo de 4, 5 ó 6 miembros.
Típicamente, tales grupos incluyen cicloalquilo C_{3}-C_{8}, fenilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, heterociclilo tales como de azepanilo, azocanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranoílo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo y quinoxalinilo, cualquiera de los cuales puede estar opcionalmente sustituido como se ha definido en este documento.
El heterociclo saturado, por lo tanto, incluye radicales tales como pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo, piperazinilo, indolinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranoílo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilamina, dihidro-oxazolilo, 1,2-tiazinanil-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido, isotiazolidinil-1,1-dióxido y imidazolidinil-2,4-diona, mientras que el heterociclo insaturado incluye radicales con un carácter aromático tal como furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, indolilo, isoindolilo. En cada caso el heterociclo puede condensarse con un anillo fenilo para formar un sistema de anillo bicíclico.
Los compuestos de la invención pueden formar sales que forman un aspecto adicional de la invención. La sales apropiadas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de Fórmula I incluyen sales de ácidos orgánicos, especialmente ácido carboxílico, incluyendo, pero sin limitación, acetato, trifluoroacetato, lactato, gluconato, citrato, tartrato, maleato, malato, pantotenato, isetionato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, butirato, digluconato, ciclopentanato, glucoheptanato, glicerofosfato, oxalato, heptanoato, hexanoato, fumarato, nicotinato, palmoato, pectinato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, proprionato, tartrato, lactobionato, pivolato, canforato, undecanoato y succinato, ácidos sulfónicos orgánicos tales como metanosulfonato, etanosulfonato, sulfonato de 2-hidroxietano, canforsulfonato, 2-naftalenosulfonato, bencenosulfonato, p-clorobencenosulfonato y p-toluenosulfonato; y ácidos inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, sulfato, bisulfato, hemisulfato, tiocianato, persulfato, ácidos fosfórico y sulfónico. Los compuestos de Fórmula I en algunos casos pueden aislarse en forma del hidrato.
Mientras sea posible administrar el agente activo en solitario, es preferible presentarlo como parte de una formulación farmacéutica. Tal formulación comprenderá el agente activo que se ha definido anteriormente junto con uno o más transportadores/excipientes aceptables y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. El o los transportadores deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no sean nocivos para el destinatario.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para administración rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa en intradérmica), pero preferiblemente la formulación es una formulación administrada por vía oral. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma farmacéutica unitaria, por ejemplo comprimidos o cápsulas de liberación sostenida y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia.
Tales métodos incluyen el paso de asociación del agente activo definido anteriormente con el transportador. En general, las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el agente activo con transportadores líquidos o transportadores sólidos finamente divididos o ambos y después, si fuera necesario, conformando el producto. La invención se extiende a métodos para preparar una composición farmacéutica que comprende poner un compuesto de Formula I o su sal farmacéuticamente aceptable junto con o en asociación con un transportador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Si la fabricación de las formulaciones farmacéuticas implica la mezcla íntima de los excipientes farmacéuticos y el ingrediente activo en forma de sal, entonces con frecuencia se prefiere usar excipientes que no sean de naturaleza básica, es decir, ácidos o neutros.
Las formulaciones para administración oral en la presente invención pueden presentarse como unidades separadas tales como cápsulas, obleas o comprimidos, cada uno de los cuales contiene una cantidad predeterminada del agente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de una solución o una suspensión del agente activo en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o en forma de una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de agua en aceite y en forma de un bolo, etc.
Con respecto a composiciones para administración oral (por ejemplo, comprimidos y cápsulas), el término portador adecuado incluye vehículos tales como excipientes comunes, por ejemplo, agentes de unión, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, polivinilpirrolidona (Povidona), metilcelulosa, etilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, sucrosa y almidón; cargas y portadores, por ejemplo, almidón de maíz, gelatina, lactosa, sucrosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, fosfato dicálcico, clorhidrato de sodio y ácido algínico; y lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de sodio y otros estearatos metálicos, estearato de glicerol, ácido esteárico, fluido de silicona, ceras de talco, aceites y sílice coloidal. También pueden usarse agentes aromatizantes como menta, aceite de gaulteria, aromatizante de cereza o similares. Añadir un agente colorante puede ser deseable para hacer la forma farmacéutica fácilmente identificable. También, los comprimidos pueden recubrirse por métodos bien conocidos en la técnica.
Un comprimido puede hacerse por compresión o moldeado, opcionalmente, con uno o más ingredientes secundarios. Las pastillas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el agente activo en forma fluida tal como un polvo o gránulos, mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, conservante, agente tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos pueden, opcionalmente, recubrirse o ranurarse y pueden formularse para proporcionar liberación lenta o controlada del agente activo.
Otras formulaciones adecuadas para administración oral incluyen grageas que comprenden el agente activo en una base aromatizada, habitualmente sucrosa y goma arábiga o tragacanto; pastillas que comprenden el agente activo en una base inerte tal como gelatina y glicerina o sucrosa y goma arábiga; y elíxires bucales que comprenden el agente activo en un portador líquido adecuado.
La dosis apropiada dependerá de las indicaciones y del paciente y se determina fácilmente por metabolismo y farmacocinética (DMPK) de fármaco en animal convencionales o ensayos clínicos y software de predicción in silico.
En el tratamiento de VIH, los compuestos de fórmula I se administran típicamente en una cantidad para conseguir un nivel en plasma de aproximadamente 100 a 5000 nM, tal como 300 a 2000 nM. Esto corresponde a una dosis, dependiendo de la biodisponibilidad de la formulación, del orden de 0,01 a 10 mg/kg/día, preferiblemente 0,1 a 2 mg/kg/día. Una dosis típica para un adulto normal será de aproximadamente 0,05 a 5 g por día, preferiblemente 0,1 a 2 g tales como 500-750 mg, de una a cuatro dosis unitarias por día. Como con todos los productos farmacéuticos, las dosis variarán con el tamaño y la condición metabólica del paciente así como con la gravedad de la infección y puede que necesiten ajustarse para medicaciones conjuntas.
\newpage
En general, son adecuadas dosis de aproximadamente 3 mg a aproximadamente 1,6 gramos por persona por día, divididas en 1 a 3 dosis únicas. Una dosis típica para pacientes adultos es 50-800, más preferiblemente 400-600 dos veces o, lo más preferible, una vez al día. Como se explica más adelante, típicamente se co-administran inhibidores de VIH en una forma farmacéutica unitaria con otros inhibidores de VIH o agentes modificantes del metabolismo y el régimen de dosificación (QQ, BiD, TiD, rápido/con comida, etc) para tales fármacos co-administrados necesitará, por supuesto, ajuste conjunto del régimen de dosificación para fórmula I.
Ya que es buena práctica de prescripción con terapia antiviral, los compuestos de fórmula I se co-administran típicamente con otras terapias VHC para evitar la generación de mutantes que escapen al fármaco. Sin embargo, ciertos antifectivos pueden inducir una respuesta sinérgica, permitiendo que se administre uno o los dos ingredientes activos en una dosificación menor que la monoterapia correspondiente. Por ejemplo, en fármacos propensos a metabolizarse rápidamente por Cyp3A4, la co-dosificación con el inhibidor de proteasa de VIH ritonavir puede permitir administrar regímenes de dosificación menores. El compuesto de la invención y el, o cada, agente antiviral adicional se co-administran típicamente en proporciones molares que reflejan sus actividades y biodisponibilidades respectivas. Generalmente, tal proporción será del orden de 25:1 a 1:25, en relación al compuesto de fórmula I, pero puede ser menor, por ejemplo en el caso de antagonistas del citocromo tales como ritonavir.
Los antivirales de VIH representativos incluyen NRTI tales como alovudina (FLT), zudovudina (AZT, ZDV), estavudina (d4T, Zerit), zalcitabina (ddC), didanosina (ddl, Videx), abacavir, (ABC, Ziagen), lamivudina (3TC, Epivir), emtricitabina (FTC, Emtriva), racevir (FTC racémico), adefovir (ADV), entacavir (BMS 200475), alovudina (FLT), tenofovir disoproxil fumarato (TNF, Viread), amdoxavir (DAPD), D-d4FC (DPC-817), -dOTC (Shire SPD754), elvucitabina (Achillion ACH-126443), BCH 10681 (Shire), SPD-756, racivir, MIV-606 (Medivir), D-FDOC, GS7340, INK-20, (fosfolípido de tioéter AZT, Kucera), 2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina (FLG) y sus profármacos tales como MIV-210, reverset (RVT, D-D4FC, Pharmasset DPC-817).
Los NNRTI representativos incluyen delavirdina (Rescriptor), efavirenz (DMP-266, Sustiva), nevirapina (BIRG-587, Viramune), (+) calanolida A y B (Advanced Life Sciences), capravirina (AG1549f S-1153; Pfizer), GW-695634 (GW-8248; GSK), MIV-150 (Medivir), MV026048 (R-1495; Medivir AB/Roche), NV-05 2 2 (Idenix Pharm.), R-278474 (Johnson & Johnson), RS-1588 (Idenix Pharm.), TMC-120/125 (Johnson & Johnson), TMC 125 (R-165335; Johnson & Johnson), UC-781 (Biosyn Inc.) y YM215389 (Yamanoushi).
Los inhibidores de proteasa de VIH representativos incluyen PA-457 (Panacos), KPC-2 (Kucera Pharm.), 5 HGTV-43 (Enzo Biochem), amprenavir (VX-478, Agenerase), atazanavir (Reyataz), sulfato de indinavir (MK-639, Crixivan), Lexiva (fosamprenavir calcio, GW - 433908 ó 908, VX-175), ritonavir (Norvir), lopinavir + ritonavir (ABT-378, Kaletra), tripanavir, mesilato de nelfinavir (Viracept), saquinavir (Invirase, Fortovase), AG1776 (JE-2147, KNI-764; Nippon Mining Holdings), AG-1859 (Pfizer), DPC-681/684 (BMS), GS224338 (Gilead Sciences), KNI-272 (Nippon Mining Holdings), Nar-DG-35 (Narhex), P (PL)-100 (P-1946; Procyon Biopharma), P-1946 (Procyon Biopharma), R-944 (Hoffmann-LaRoche), RO-0334649 (Hoffmann-LaRoche), TMC-114 (Johnson & Johnson), VX-385 (GW640385; GSK/Vertex) y VX-478 (Vertex/GSK).
Otros antivirales de VIH incluyen inhibidores complementarios, que incluyen inhibidores de fusión, inhibidores del receptor CD4, inhibidores del co-receptor CCR5 e inhibidores del co-receptor de CXCR4 o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco de los mismos. Los ejemplos de inhibidores complementarios son AMD-070 (AMD11070; AnorMed), BlockAide/CR (ADVENTRX Pharm.), BMS 806 (BMS-378806; BMS), Enfurvirtide (T-20, R698, Fuzeon), KRH1636 (Kureha Pharmaceuticals), ONO-4128 (GW-873140, AK-602, E-913; ONO Pharmaceuticals), PRO-140 (Progenics Pharm.), PRO-542 (Progenics Pharm.), SCH-D (SCH-417690; Schering Plough), T-1249 (R724; Roche/Trimeris), TAK-220 (Takeda Chem. Ind.), TNX-335 (Tanox) y UK-427.857 (Pfizer). Los ejemplos de inhibidores de integrasa son L-870810 (Merck & Co.), c-2507 (Merck & Co.) y S (RSC)-1838 (shionogi/GSK).
Muchos pacientes con VIH están co-infectados o tienen propensión a superinfección, con otras enfermedades infecciosas. En consecuencia, un aspecto adicional de la invención proporciona una terapias de combinación que comprenden el compuesto de la invención co-formulado en la misma unidad de dosificación o co-empaquetado con al menos un farmacéutico anti-infectivo adicional. El compuesto de la invención y el al menos un anti-infectivo adicional, se administran simultáneamente o secuencialmente, típicamente en dosis correspondientes a la dosis de monoterapia para el agente de interés.
Las coinfecciones típicas o superinfecciones incluyen el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la Hepatitis C (VHC). En consecuencia, el compuesto de la invención se co-administra provechosamente (o en la misma unidad de dosificación, co-empaquetado o en una unidad de dosificación recetada separadamente) con al menos un antiviral VHC y/o al menos un antiviral VHB.
Los ejemplos de antivirales VHB incluyen lamivudina y 2',3'-dideoxi-3'-fluoroguanosina (FLG) y sus profármacos tales como el profármaco 5'-O-lacitvalil MIV-210. Estos antivirales VHB son particularmente convenientes ya que son activos simultáneamente frente a tanto VHB como VIH.
Los ejemplos de antivirales VHC para co-administración con fórmula I incluyen modificantes inmunes tales como ribavirina o interferones, inhibidores nucleósidos de polimerasa de VHC o inhibidores de proteasa de VHC, muchos de los cuales están actualmente en desarrollo.
Se cree que los compuestos de la invención contrarrestan niveles elevados de colesterol-LDL y/o triglicéridos, que aparecen frecuentemente como un efecto secundario de inhibidores de proteasa de VIH de técnica anterior. En consecuencia, los compuestos de la invención son útiles para sustituir tales inhibidores de la técnica anterior en los regímenes de dosificación en curso de pacientes. Típicamente, tal paciente ha estado o está recibiendo terapia anti-retroviral con uno o más inhibidores de proteasa de VIH convencionales y presenta niveles elevados de colesterol-LDL y/o triglicéridos en plasma. Tal inhibidor o inhibidores alternativos de proteasa de VIH pueden darse como monoterapia o como parte de una terapia anti-retroviral que también incluye uno o más fármacos antivirales alternativos tales como inhibidores de transcriptasa inversa o inhibidores de transcriptasa inversa no nucleósidos. Tales candidatos, aunque pueden presentar supresión viral satisfactoria, pueden ser de alto riesgo para hiperlipidemia y acontecimientos cardiovasculares prematuros.
La expresión "niveles elevados de colesterol-LDL y triglicéridos en plasma" como se usa en este documento, se basa en las directrices para práctica clínica del National Cholesterol Education Program (CNEP) para la prevención y manejo de colesterol alto en adultos.
En las últimas directrices expedidas en 2001, se consideran elevados o "altos" niveles en plasma de colesterol-LDL >130 mg/dl y de triglicéridos >150 mg/dl. El proceso de la presente invención es particularmente útil para los pacientes que tienen niveles de triglicéridos en plasma >200 mg/dl y para los pacientes sin factores de riesgo o acontecimientos cardiovasculares anteriores que tienen niveles de colesterol-LDL >160 mg/dl.
La definición de niveles de colesterol-LDL y triglicéridos "elevados" puede, por supuesto, cambiar en el futuro a medida que el NCEP continúa evaluando los factores de riesgo de infarto al miocardio. Se pretende, entonces, que la expresión "niveles elevados de colesterol-LDL y triglicéridos" como se usa, sea uniforme con las directrices actuales del NCEP.
En uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a suspender el inhibidor de proteasa de VIH responsable (el fármaco responsable de los niveles elevados de colesterol-LDL y/o triglicéridos en plasma) del régimen anterior y sustituir, por lo tanto, una cantidad del compuesto de fórmula I que es eficaz para inhibir VIH y para reducir los niveles en plasma de colesterol-LDL y/o triglicéridos.
La dosis del compuesto de la invención que se va a emplear depende de factores tales como el peso corporal, edad y condición individual del paciente que se va a tratar y del modo de administración.
Se cree que los compuestos, de acuerdo con algunas realizaciones de la invención, pueden interaccionar favorablemente en ciertas formulaciones con monooxigenasa de citocromo P450 y pueden mejorar la farmacocinética de fármacos metabolizados por esta enzima, que incluyen particularmente inhibidores de proteasa de VIH alternativos tales como saquinavir, indinavir, nelfinavir, araprenavir, tipanavir y lopinavir. Por tanto, pueden actuar en una forma similar a ritonavir descrita en la Patente de Estados Unidos 6.037.157 para incrementar los niveles en sangre del inhibidor de proteasa de VIH co-administrado. Convenientemente y a diferencia de ritonavir, se cree que el compuesto de la invención puede emplearse en terapia de combinación con otros inhibidores de proteasa de VIH a su nivel de dosificación terapéutica normal en lugar de los niveles de dosificación sub-terapéutica usados con ritonavir. Cualquiera de dichos efectos potenciadores sobre otros inhibidores de proteasa de VIH que se metabolizan por monooxigenasa de citocromo P450, pueden permitir el uso de los compuestos de la invención conjuntamente con tales inhibidores de proteasa de VIH alternativos permitiendo, de ese modo, dosis reducidas de tales inhibidores de proteasa de VIH alternativos que se tienen que usar al mismo tiempo que se mantiene el mismo grado de supresión viral. Es posible que el compuesto de la invención pueda usarse en combinación con inhibidores de proteasa de VIH alternativos para reducir los niveles de colesterol-LDL y triglicéridos en pacientes con SIDA que se están sometiendo a terapia con inhibidores de proteasa mientras que se sigue manteniendo el nivel deseado de supresión viral.
La dosis apropiada del inhibidor de proteasa de VIH que se combina con los compuestos de la invención puede determinarse por el siguiente método que se usó por la combinación de atazanavir/saquinavir, como se describe en el documento WO03020206. Atazanavir es un inhibidor moderado de la enzima 3A del citocromo P450 comparable a nelfinavir e indinavir, con una Ki de 2,4 \muM. Los últimos dos compuestos aumentan la exposición de saquinavir (dosificado a 1200 mg tres veces al día (TID) al 392 y 364% respectivamente), en estado-continuo. Se completó un estudio de farmacología de dosificación múltiple para evaluar si podría esperarse un incremento similar para la combinación de atazanavir y saquinavir. Este estudio mostró que un incremento de más de tres veces en exposición, debido a combinación con atazanavir, soportando una dosis de saquinavir de 1200 mg una vez al día, era equivalente al régimen de saquinavir comercializado actualmente de 1200 mg TID. Se estudiaron los intervalos de dosis de saquinavir usando una dosis constante de atazanavir para dirigir la exposición de saquinavir (AUC (área bajo la curva) y CMIN (concentración mínima)) similares a los de la bibliografía. De forma similar, pueden calcularse dosificaciones apropiadas de inhibidores de proteasa de VIH alternativos para usarse en combinación con el compuesto de la
invención.
Los compuestos de la invención se sintetizan típicamente como se indica a continuación.
Un método para preparar los compuestos de acuerdo con la presente invención en los que E es N y n es 0 es haciendo reaccionar un epóxido adecuado con un derivado de hidrazida deseada como se ha ilustrado en el
esquema 1.
Esquema 1
29
Un derivado adecuado de ácido malónico (1a) en el que R^{1} es como se ha descrito anteriormente, puede transformarse en un derivado de ácido acrílico (1b) por medio de una reacción de Mannich seguido de descarboxilación in situ. Están disponibles en el mercado diversos derivados de ácido malónico o la persona especialista los prepara fácilmente de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Después, el ácido acrílico puede acoplarse a una amina deseada A'-NH_{2}, donde A' es como se ha definido anteriormente, usando condiciones de acoplamiento peptídico convencionales por ejemplo, usando clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC), N-metilmorfolina (NMM) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) o cualquiera otras condiciones adecuadas que conoce una persona especialista, para dar el derivado de acrilamida (1c). La epoxidación del doble enlace por cualquier método adecuado similar usando un peróxido por ejemplo ácido 3-cloroperoxibenzoico (mCPBA) proporciona el epóxido correspondiente (1d). La posterior entrada del epóxido formado por una hidrazida adecuada (1e) opcionalmente en presencia de isopropóxido de titanio (IV) como se ha descrito en JOC, 50, 1985 p. 1557 produce el alcohol terciario (1f).
Los intermedios que se han descrito anteriormente, por ejemplo el epóxido 1d, en el que A' y R^{1} son como se han definido anteriormente son compuestos nuevos.
Están disponibles en el mercado diversas aminas, A'-NH_{2}, usadas en el esquema 1 o como alternativa pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de la bibliografía. Por ejemplo, pueden prepararse aminas donde A' está de acuerdo con fórmula (IV) como se ha descrito por B. Samuelsson et al. en Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, p. 1107-1115. Como alternativa, pueden prepararse a partir de los alcoholes correspondientes A'-OH transformando el grupo hidroxi en un grupo amino. Esta transformación puede realizarse por cualquier método adecuado conocido por la persona especialista, por ejemplo convirtiendo el grupo hidroxi en un grupo saliente tal como un haluro como un bromuro, cloruro o yoduro o en un derivado de ácido sulfónico tal como un mesilato, triflato o tosilato, seguido de una reacción de desplazamiento nucleófilo con azida y finalmente la reducción de la azida a la amina usando cualquier método de reducción adecuado tal como hidrogenación catalítica. Se describen alcoholes adecuados por ejemplo por A. K. Gosh et al. en J. Med. Chem., 1996, 39, 3278-3290.
Se ilustra una alternativa adicional para preparar aminas, A'-NH_{2}, en la que A' está de acuerdo con la fórmula (IV) en el esquema 2.
Esquema 2
30
La adición de un bromuro y un grupo propargiloxi al doble enlace del anillo insaturado (3a) se realiza, por ejemplo, por reacción con N-bromosuccinimida y alcohol propargílico seguido de una reacción de cierre de anillo reductora estimulada por hidruro de tri-n-butilestaño en presencia de un iniciador radicálico, por ejemplo 1,1'-azobis(isobutironitrilo) o similar produce la olefina bicíclica (3c). Después, el doble enlace exocíclico puede escindirse oxidativamente sometiendo el compuesto olefínico a las condiciones de oxidación apropiadas tales como tratamiento con tetróxido de osmio junto con peryodato sódico que da el derivado ceto (3d). La reacción del grupo ceto formado con O-bencilhidroxil amina seguida de la reducción con un agente reductor como hidruro de litio y aluminio da la amina correspondiente (3f) en forma de una mezcla racémica. La mezcla racémica puede separarse posteriormente de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo, una mezcla diastereomérica puede separarse mediante métodos cromatográficos, puede prepararse por acoplamiento de un compuesto auxiliar quiral tal como un aminoácido quiral, por ejemplo, Boc-L-fenilalanina, usando métodos de acoplamiento peptídico convencionales. La separación de la mezcla y posteriormente la escisión del aminoácido auxiliar proporciona los diastereómeros puros de la amina deseada (3f).
En el esquema 3 a continuación se muestra un ejemplo de la preparación de derivados de amina A'-NH_{2} usado, entre otros, en el esquema 1 en el que A' está de acuerdo con la fórmula (II).
Esquema 3
31
El acoplamiento de un aminoácido (4a) adecuadamente N-protegido, por ejemplo protegido con Boc, que lleva la cadena lateral R^{3} deseada a un derivado amino (4b), donde R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente, usando condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, similares a las usadas en los reactivos de acoplamiento tales como EDAC, NMM y HOBT en un disolvente inerte como dimetilformamida da la amida (2Bc). La retirada del grupo N-protector, por tratamiento ácido en el caso de un grupo protector Boc, por ejemplo usando ácido trifluoroacético en diclorometano, da la amina (4d). Los aminoácidos (4a) usados en el esquema anterior están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bibliográficos. En el Esquema 4 se ilustra un método para preparar aminoácidos que llevan una cadena lateral ramificada.
Esquema 4
32
El tratamiento del aminoácido (4Aa), conseguido como se ha descrito por Rapoport et al. en J. Org. Chem., 55, (1990) 5017-5025, con una o dos adiciones sucesivas de una base tal como bis-(trimetilsilil)amiduro potásico (KHMDS) y yoduro de metilo proporciona un aminoácido mono o dimetilado (4Ab) respectivamente. La reducción del éster de cadena lateral usando un reactivo tal como DIBAL seguido del intercambio del grupo PhFI por un grupo Boc realizada por hidrogenación catalítica en presencia de Boc_{2}O y un catalizador tal como Pd/C, proporciona el alcohol (4Ac). Si se desea, el grupo hidroxi del alcohol producido puede metilarse por ejemplo, por tratamiento con un agente de metilación adecuado tal como yoduro de metilo y una base tal como NaH que da el compuesto metoxi (4Ae). Como alternativa, el alcohol puede convertirse en el fluorocompuesto correspondiente (4Ad) por tratamiento con un agente de fluoración tal como DAST o similar, o puede usarse cualquier otro método de fluoración adecuado que se ha descrito en este documento o en cualquier otra parte.
Pueden prepararse aminas, A'-NH_{2}, en las que A' está de acuerdo con la fórmula (III) como se ilustra en el
esquema 5.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 5
33 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un aminoácido natural o no natural (5a) sosteniendo la cadena lateral R^{3} apropiada como se ha definido anteriormente, con un agente de acilación deseado; un cloroformiato (i) para la formación de compuestos en los que W es O, un cloruro de ácido (ii) para la formación de compuestos en los que W es un enlace o un isocianato (iii) para la formación de compuestos en los que W es NH, proporciona el ácido (5b). Después, la amina A'-NH_{2} (5d) puede conseguirse transformando el ácido (5b) en la amida primaria correspondiente (5c) por ejemplo por tratamiento con una solución de amoniaco en presencia de cloroformiato de isobutilo y N-metilmorfolina en un disolvente tal como etano de dimetoxi, seguido de una reacción de redisposición ocasionada por tratamiento con [bis(trifluoroacetoxi)yodo]benceno opcionalmente en presencia de piridina como se ha descrito por ejemplo por J-A. Fehreentz en J. Med. Chem., 2003, 46, 1191-1203.
Los derivados de hidrazida (1e) usados en el esquema 1 pueden prepararse por reacción con un ácido A''COOH o un derivado del mismo, por ejemplo un cloruro de ácido o un anhídrido de ácido, con una hidrazina R^{2}CH_{2}NHNH_{2} en condiciones de acoplamiento peptídico convencionales. El Esquema 6 muestra un ejemplo en el que A'' en el ácido, A''COOH está de acuerdo con la fórmula (V) como se ha definido anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 6
34 
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de un aminoácido natural o no natural (6a) que lleva la cadena lateral apropiada R^{8} como se ha definido anteriormente, con un agente de acilación deseado como se ha descrito en el esquema 2 proporciona el ácido (6b). El derivado de hidrazida (6d) puede conseguirse por acoplamiento de un derivado de hidrazida (6c) que está disponible en el mercado o en la bibliografía, usando condiciones de acoplamiento peptídico convencionales como se ha descrito anteriormente.
Los compuestos en los que A'' está de acuerdo con la fórmula (VII) pueden prepararse de forma conveniente de acuerdo con la ruta que se ha descrito anteriormente pero usando un agente de sulfonación adecuado tal como cloruro de alquilsulfonilo, R^{9}-S(=O)_{2}Cl, en presencia de una base tal como hidróxido sódico, en lugar de cualquiera de los agentes de acilación representados i, ii o iii, en la reacción con el aminoácido 3a.
Las hidrazidas (1e) en las que A'' está de acuerdo con la fórmula (VI) pueden prepararse por reacción de un compuesto carbonilo electrófilo apropiado tal como un cloroformiato o un carbonato activado con el derivado de hidrazina R^{2}CH_{2}NHNH_{2} como se ilustra en el esquema 7.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 7
35 
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol (7a) puede convertirse en el carbonato activado correspondiente (7b) o cloroformiato por reacción del grupo hidroxi con un agente de acilación adecuado tal como un carbonato tal como carbonato de dipiridilo o cloroformiato de para-nitrofenilo opcionalmente en presencia de una base tal como trietilamina o imidazol, o en un cloroformiato por reacción con un fosgeno opcionalmente en presencia de una base tal como hidrogenocarbonato sódico. Después, el compuesto electrófilo producido puede hacerse reaccionar con un derivado de hidrazina deseado (7c) para dar la hidrazida correspondiente (7d). El alcohol (7a) está disponible en el mercado o puede prepararse por ejemplo, como se ha descrito por A. K. Ghosh et al. en J. Med. Chem., 39, 3278-3290.
El procedimiento descrito en el esquema 7 puede aplicarse también a otros alcoholes por ejemplo carbociclilmetanol opcionalmente sustituido, heterociclilmetanol opcionalmente sustituido, carbocicloalcohol opcionalmente sustituido o heterociclalcohol opcionalmente sustituido proporcionando por lo tanto hidrazidas en las que A'' está de acuerdo con la fórmula (VIII) como se ha definido anteriormente.
Se representa una ruta para compuestos de acuerdo con la fórmula general I en los que E es N y n es 1 en el esquema 8.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 8
36 
\vskip1.000000\baselineskip
La condensación de la \gamma-butirolactona (8a) con un aldehído adecuado (8b) en presencia de una base tal como butóxido potásico en un disolvente inerte tal como benceno, diclorometano o similar proporciona el compuesto olefínico (8c). Después, el epóxido del doble enlace puede realizarse por ejemplo, usando mCPBA en presencia de una cantidad catalítica de un iniciador radical tal como AIBN o similar que da el epóxido (8d). La abertura reductora del epóxido, por ejemplo por hidrogenación catalítica en presencia de un catalizador tal como Pt(IV)O o similar, seguido de la abertura de anillo de la lactona con una amina deseada, A'-NH_{2}, da el diol (8f). La oxidación del alcohol primario por cualquier método de oxidación adecuado tal como por ejemplo, usando peryodinano de Dess-Martin proporciona el aldehído (8g) que posteriormente puede hacerse reaccionar con un derivado de hidrazida adecuado (8h) en una reacción de aminación reductora, usando un agente de reducción tal como NaCNBH_{4}, para dar la hidrazida (8i). Después, puede introducirse el sustituyente de N CH_{2}-R^{2} por alquilación del \beta-nitrógeno de la hidrazida con un agente de alquilación deseado (8j) donde R^{2} es como se ha definido anteriormente y X es un grupo saliente tal como un haluro tal como cloruro, bromuro o yoduro o un derivado de ácido sulfónico tal como un triflato, mesilato o tosilato, por lo tanto proporcionando el compuesto N-alquilado (8k). La ruta sintética anterior puede realizarse también partiendo de \beta-propiolactona dando por lo tanto compuestos de fórmula general I en los que n es 0. La hidrazida N-alquilada (8k) puede prepararse también más directamente por reacción con el aldehído (8g) con un derivado de hidrazina ya N-alquilada tal como el compuesto 3d del esquema 2.
Los intermedios anteriores, tales como el epóxido 8d y el alcohol 8e en los que R^{1} es como se ha definido anteriormente son compuestos nuevos.
Los compuestos dihidroxilados en los que n es 1, E es N y X = L = OH en la fórmula general I pueden prepararse como se representa en el esquema 9.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 9
37 
\vskip1.000000\baselineskip
El derivado de olefina (10a) puede conseguirse a partir del alcohol (8f), preparado como se ha descrito en el esquema 8, transformando el alcohol primario en un grupo saliente tal como un mesilato o similar seguido por una reacción de eliminación producida por ejemplo, por tratamiento con una base tal como t-BuOK o DBU en un disolvente tal como DMSO, DMF o diclorometano opcionalmente en presencia de un éter corona. Después, el compuesto insaturado producido (10a) puede epoxidarse por tratamiento con un reactivo de oxidación adecuado tal como mCPBA o BuOOK o similares en un disolvente tal como diclorometano para dar el epóxido (10b). Después, la abertura del epóxido con un derivado de hidrazida deseado como se ha descrito en el esquema 1 produce el diol (10d). Como alternativa, puede realizarse una dihidroxilación del doble enlace en la olefina (10a) por ejemplo, por tratamiento con un sistema de oxidación tal como OsO_{4} y NMMO o similares que da el triol (10c). La transformación del alcohol primario en un grupo saliente como se ha descrito anteriormente seguido de una reacción de sustitución con el derivado de hidrazida deseado proporciona la dihidroxi hidrazida (10d).
Se ilustra una ruta para compuestos de acuerdo con la fórmula general I en la que n es I, E es N, X es F y L OH en el esquema 10.
\newpage
Esquema 10
\vskip1.000000\baselineskip
38 
\vskip1.000000\baselineskip
La abertura del epóxido (10b) usando un agente de fluoración tal como (HF)_{x}/piridina como se ha descrito, entre otros, por Baklo A. et al. en Synthesis 1999, p. 85-89, o (i-PrO)_{2}TiF_{2}-ET_{4}NF-nHF como se ha descrito por Hara, S. et al. en Tetrahedron 55, 19 p.4947-4954 o cualquier otro agente de fluoración adecuado proporciona la fluorohidrina (12a). Después, la transformación del grupo hidroxi primario en un grupo saliente tal como un derivado del ácido sulfónico tal como un mesilato, triflato, tosilato o similares por tratamiento con el agente de sulfonilación apropiado en un disolvente tal como por ejemplo, piridina o diclorometano opcionalmente en presencia de trietilamina o similares, seguido por reacción con un derivado de hidrazida deseado da la hidrazida (12b).
La síntesis de las hidrazidas (8h) se describe en la bibliografía, véase por ejemplo J. Med. Chem. 1998, 41 3387, mostrándose un ejemplo general de la misma en el esquema 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 11
\vskip1.000000\baselineskip
39 
\vskip1.000000\baselineskip
El carbazato de t-butilo disponible en el mercado (14a) puede acoplarse a un ácido (14b) en el que A'' es como se ha definido anteriormente, en una reacción de acoplamiento peptídico usando procedimientos convencionales para dar la hidrazida protegida con Boc correspondiente (14c). La retirada del grupo Boc usando condiciones convencionales tales como tratamiento ácido, por ejemplo con TFA en diclorometano proporciona la hidrazida desprotegida (8h).
Los compuestos de acuerdo con la fórmula I en la que E es CH y n es 0 ó 1, pueden prepararse como se ilustra en el esquema 12.
\newpage
Esquema 12
40 
\vskip1.000000\baselineskip
El aldehído (15b) puede prepararse sometiendo un derivado de aminoácido o de homo aminoácido deseado (15a) a N,O-dimetilhidroxilamina en condiciones de acoplamiento peptídico convencionales tales como en presencia de EDAC, HOBT, trietilamina o similares, seguido de la reducción de la amida Weinreb formada con un agente reductor tal como LiAlH_{4}. El acoplamiento del aldehído formado con un fosfonato (15c) en una reacción de Horner-Emmons como se ha descrito por ejemplo por A. Nadine et al. en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 37-41, proporciona un alqueno (15e). Después, el doble enlace puede epoxidarse usando por ejemplo mCPBA y el epóxido formado (15f) se abre reductoramente por hidrogenación en presencia de un catalizador tal como Pt(IV)O como se ha descrito en el esquema 8. El acoplamiento posterior de los fragmentos restantes, A'' y A' como se ha definido para la fórmula general I, usando métodos de acoplamiento peptídico convencionales, es decir, la retirada del grupo boc, acoplando el ácido A''COOH seguido de la hidrólisis del grupo éster y el acoplamiento de la amina A'-NH_{2} produce la amida (15h). Los compuestos en los que A'' está de acuerdo con la fórmula (VI) se preparan convenientemente haciendo reaccionar el derivado N-desprotegido de (15g) con un carbonato o cloroformiato activado del derivado deseado, preparado como se ha descrito en el esquema 3, en lugar de con el ácido A''-COOH.
Los compuestos dihidroxilados en los que E es CH y X = L = OH y n es 0 ó 1 en la fórmula general I pueden prepararse como se representa en el esquema 13.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 13
41 
\vskip1.000000\baselineskip
Las hidrólisis del epóxido (15f) obtenido del esquema 12 pueden realizarse usando cualquier procedimiento conveniente conocido en la técnica, tal como por ejemplo, sometiendo el epóxido a condiciones ácidas tales como tratamiento con un ácido prótico, por ejemplo ácido perclórico diluido, ácido sulfúrico o ácido fórmico o con un ácido de Lewis tal como BiCl_{3} en un disolvente tal como tetrahidrofurano o similar, que da el diol (17a). El acoplamiento posterior del ácido A''-COOH y la amina A'-NH_{2} como se ha descrito en el esquema 12 da la dihidroxi amida (17b).
Pueden prepararse compuestos de acuerdo con la fórmula general I en la que E es CH, L es OH, X es alquilo C_{1}-C_{3} y n es 0 ó 1 como se ha ilustrado en el esquema 14.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 14
42 
\vskip1.000000\baselineskip
La alquilación del epóxido (15f) preparado como se ha descrito en el esquema 12, usando un reactivo de organocobre tal como un dialquilcuprato de litio en un disolvente tal como éter dietílico o THF o similares proporciona el compuesto alquilado (19a). Después, el acoplamiento del ácido A''-COOH y la amina A'-NH_{2}, en cualquier orden adecuado, como se ha descrito en el esquema 12 da el derivado de hidrazida (19b).
En el esquema 15 se muestra una ruta alternativa para los compuestos en los que E es CH y n es 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema 15
43
Puede prepararse el bromoderivado (20b) a partir de un derivado de malonato alquilado adecuado (20a), por un procedimiento de reducción de hidrolisación seguido de la transformación del alcohol primario formado en un bromuro como se ha descrito por Jew et al. en Heterocicles, 46, 1997, p. 65-70. Los derivados de malonato alquilado están disponibles en el mercado o por alquilación de malonato de dietilo con un agente de alquilación deseado de acuerdo con los procedimientos bibliográficos bien conocidos por una persona especialista. El alcohol terciario del bromoderivado producido (20b) puede protegerse opcionalmente por ejemplo en forma de un acetato obtenido por tratamiento con anhídrido acético en piridina o similar y posteriormente acoplarse a un reactivo de cobre-cinc (20d) preparado a partir de un aminoácido natural o no natural, como se ha descrito por Dudu et al. en Tetrahedron 50, 1994, p. 2415-243 para dar (20e). Después, los fragmentos restantes, A'' y A' definidos como para la fórmula general I, pueden introducirse como se ha descrito en el esquema 12.
La sustitución del grupo R^{2} de cualquiera de los compuestos que se han descrito anteriormente con un grupo deseado usando cualquier método adecuado conocido de la bibliografía puede realizarse en cualquier fase conveniente de la síntesis. En el esquema 16 se ilustra un método en el que un grupo heteroarilo se añade a un grupo arilo.
Esquema 16
44
El grupo arilo del compuesto (21a) puede sustituirse por ejemplo, con un grupo arilo o heteroarilo tal como un grupo piridilo haciendo reaccionar el derivado de tri-n-butilestaño del sustituyente deseado en una reacción de acoplamiento usando un reactivo de paladio (0) tal como Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} o similar en presencia de CuO en un disolvente tal como dimetilformamida a una temperatura elevada obtenida, por ejemplo, por calentamiento con microondas.
Debe reconocerse que la estrategia que se ha descrito en el esquema 16 no se restringe sólo a grupo piridilo sino que es aplicable también a otros grupos alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituidos. Debe reconocerse también que pueden usarse otros métodos, muchos de los cuales se han descrito de forma extensa en la bibliografía, para la sustitución del grupo R^{2}.
En el esquema 17 se muestra una ruta general para los compuestos de acuerdo con la fórmula I en la que n es 2 y E es N.
Esquema 17
45
Los dos grupos hidroxi de un ácido 2-hidroxipropiónico 3-sustituido deseado (22a) pueden protegerse en forma de un acetal cíclico haciendo reaccionar el ácido con un reactivo de acetalisación adecuado tal como 2,2-dimetoxipropano o 2-metoxipropeno en condiciones ácidas conseguidas por ejemplo por la presencia de una cantidad catalítica de tosilato de piridinio (PPTS), pTS, CSA o similares, que da el acetal cíclico (22b). Una adición del Michael posterior del acrilato de metilo al acetal producido en presencia de una base tal como LDA o similar da el compuesto \alpha-alquilado (22c). La hidrolización del acetal y el cierre del anillo del alcohol intermedio producido, realizado por tratamiento con un ácido tal como TFA a una elevada temperatura dan la lactona (22d). El acoplamiento de la amina A'-NH_{2} usando condiciones de acoplamiento peptídico convencionales, tales como usando reactivos tales como EDAC, HOBt y opcionalmente una base tal como trietilamina o similares y la abertura reductora posterior de la lactona usando un agente reductor tal como LiBH_{4} o similar proporciona el diol (22f). Después, el derivado de hidrazida (22g) puede conseguirse usando cualquiera de los métodos descritos anteriormente. Por ejemplo, puede usarse la secuencia de oxidación-aminación reductora que se ha descrito, entre otros, en el esquema 8, es decir, el grupo hidroxi primario se oxida para dar un aldehído usando cualquiera agente de oxidación conveniente tal como por ejemplo, peryodinano de Dess-Martin, seguido de una reacción de aminación reductora con el derivado de hidrazida deseado en presencia de un agente reductor adecuado tal como Na(OAC)_{3}BH o similar. Como alternativa, el resto hidrazida puede introducirse mediante una reacción de desplazamiento como se ha descrito, entre otros, en el esquema 9, es decir, el alcohol primario se transfiere para dar un grupo saliente tal como un mesilato o similar después de lo cual el derivado de hidrazida deseado desplaza al grupo saliente.
Como apreciará una persona especialista en el campo de la síntesis orgánica, los pasos sintéticos en la preparación de compuestos de acuerdo con la fórmula I pueden realizarse en otro orden cuando sea apropiado. Por ejemplo, el sustituyente -CH_{2}-R^{2} del nitrógeno de la hidrazida de los compuestos en los que E es N, puede introducirse usando un derivado de hidrazida sustituido como se ha ilustrado en el esquema 1, o puede usarse como alternativa un derivado de hidrazida no sustituido u opcionalmente N-protegido temporalmente y el sustituyente N introducido después como se ha ilustrado en el esquema 8. Debe observarse también que la introducción de los derivados amino y de ácidos por ejemplo, en el esquema 14 puede realizarse en el orden inverso, es decir, el ácido A''-COOH se acopla antes a la amina A'-NH_{2}.
Cualquier grupo funcional presente en cualquiera de los compuestos constituyentes usados en la preparación de los compuestos de la invención se protege apropiadamente cuando sea necesario. Por ejemplo, las funcionalidades en los aminoácidos naturales y no naturales se protegen típicamente como es apropiado en la síntesis de péptidos. Los especialistas en la técnica apreciarán que la selección y el uso de los grupos protectores apropiados dependen de las condiciones de reacción. Se describen grupos protectores adecuados en Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Nueva York (1981) y "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, Nueva York (1981).
\vskip1.000000\baselineskip
Descripción detallada
Química. Información General. La RP-LC-MS analítica se realizó en un sistema Gilson HPLC con un espectrómetro de masas cuadrupolo Finnigan AQA usando una columna Chromolith Performance RP-18e 4,6 x 100 mm (Merck KGaA), con MeCN en HCOOH acuoso al 0,05% como fase móvil a un caudal de 4 ml/min. La RP-LC-MS preparativa se realizó en un sistema Gilson HPLC con un espectrómetro de masas cuadrupolo Finnigan AQA usando una columna Zorbax SB-C8, 5 mm 21,2 x 150 mm (Agilent technologies), con MeCN en HCOOH al 0,05% como fase móvil a un caudal de 15 ml/min. Las rotaciones ópticas se obtuvieron en un polarímetro Perkin-Elmer 241, las rotaciones específicas ([\alpha]_{D}) se indican en grados/dm y la concentración (c) se da en g/100 ml en el disolvente especificado. Los espectros de ^{1}H y ^{13}C RMN se registraron en instrumentos Varian Mercury Plus a 300 y 75,45 MHz o a 399,78 y 100,53 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos se indican como valores \delta (ppm) indirectamente con respecto a TMS a través de la señal residual de disolvente. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó en gel de sílice 60 Merck (40-63 mm) o gel de sílice 60 RP-18 Merck (40-63 mm). La cromatografía analítica de capa fina se realizó usando láminas de aluminio recubiertas previamente con gel de sílice 60 F_{254}. Luz UV y una solución etanólica de ácido fosfomolíbdico seguido de calentamiento de los componentes visualizados. Analytische Laboratorien, Lindlar, Alemania, realizó el análisis elemental.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 1
46
2-Bencil-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il]-acril amida (1)
Se disolvió ácido 2-bencil acrílico (J. Organomet., Chem. 646, 212-222, 2002) (2,72 g, 16,8 mmol) en EtOAc (50 ml) y se añadieron EDAC (3,54 g, 18,5 mmol), HOBT (2,49 g, 18,4 mmol) y NMM (2,21 ml, 20,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió (1S,2R)-1-amino-2-indanol (2,75 g, 18,4 mmol) y la agitación se continuó durante una noche. El lavado con NaHCO_{3} saturado (ac.) y salmuera seguido del secado (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación del disolvente orgánico produjo el producto en bruto, que se sometió a cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano, 40:60-50:50) produciendo 2 (3,34 g, al 68%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{22} +23,9º (c 0,77, MeOH); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,40-7,11 (m, 8H), 6,97 (m, 1H), 6,42 (d, J = 8,27 Hz, 1H), 5,87 (s, 1H), 5,35 (m, 2H), 4,55 (m, 1H), 3,77 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 5,21, 16,6 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 1,89, 16,6 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 4,90 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 168,9, 144,3, 140,7, 140,1, 138,5, 129,2, 128,9, 128,4, 127,4, 126,9, 125,5, 124,6, 120,5, 73,7, 57,9, 40,0, 39,2. MS (m/z 294, M + H^{+}, 587); Anál. (C_{19}H_{19}NO_{2}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 2
\vskip1.000000\baselineskip
47
Amida del ácido (2S)-2-bencil-oxirano-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il]-2-carboxílico ((S)-3) (2a) y amida del ácido (2R)-2-bencil-oxirano-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il]-2-carboxílico ((R)-3) (2b)
El Compuesto 1 (1,57 g, 5,36 mmol) se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (30 ml) y se añadió mCPBA (el 77%, 2,40 g, 10,7 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 48 h, se enfrió y se lavó con Na_{2}S_{2}O_{3} al 10% (ac.), NaHCO_{3} saturada (ac.) y salmuera. La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó y después el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano, 40:60-100:0) produciendo los dos epóxidos diastereoméricos; 2a (0,414 g) en forma de un sólido de color amarillo pálido y 2b (0,460 g) en forma de un sólido de color blanco con un rendimiento total del 53%.
2a: R_{f} = 0,58 (50:50 de EtOAc/pentano); [\alpha]_{D}^{19} -60,1º (c 1,00, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35-7,11 (m, 8H), 7,07 (m, 1H), 5,18 (d, J = 5,12 Hz, 1H), 4,42 (ddd, J = 1,50, 4,97, 5,12 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 4,97, 16,5, 1H), 2,97 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 1,50, 16,5, 1H), 2,85 (d, J = 4,99 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 170,4, 140,4, 140,0, 136,0, 130,1, 128,7, 128,6, 127,38, 127,39, 125,6, 124,2, 73,4, 60,4, 57,5, 53,0, 39,6, 37,2; MS (m/z 310, M + H^{+}, 619); Anál. (C_{19}H_{19}NO_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
2b R_{f} = 0,13 (50:50 de EtOAc/pentano); [\alpha]_{D}^{19} +73,3º (c 1,00, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3} 1:1 + 2 gotas de D_{2}O) \delta 7,37-7,08 (m, 7H), 6,98 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 5,16 (ddd, J = 1,14, 5,04, 9,23 Hz, 1H), 4,43 (ddd, J = 1,33, 4,97, 5,04 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,00 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 5,09 Hz, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,75 (d, J = 14,5 Hz, 1H); ^{13}C RMN (1:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3} + 2 gotas de D_{2}O) \delta 171,3, 141,1, 140,6, 136,7, 130,5, 129,0, 128,5, 127,6, 127,5, 125,6, 124,7, 73,3, 60,8, 57,4, 53,4, 40,5, 37,8; MS (m/z 310, M+ H, 619); Anál. (C_{19}H_{19}NO_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento general para la preparación de hidrazidas
Se dejaron en agitación bencilhidrazina x 2HCl y Et_{3}N en EtOAc (20 ml) durante 30 min a temperatura ambiente y después se añadieron a una solución de aminoácido N-funcionalizado (a continuación), EDAC, HOBT y NMM en EtOAc (40 ml), después de lo cual la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La dilución con EtOAc, lavando con NaHCO_{3} saturado (ac.), H_{2}O y salmuera seguido de secado (Na_{2}SO_{4}), filtración y concentración de la fase orgánica al vacío produjo el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (sílice, CHCl_{3}/MeOH, 100:0-95:5).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 3
\vskip1.000000\baselineskip
48
Éster bencílico del ácido [(1S')-1-(N'-bencil-hidrazinocarbonil)-2-metil-propil]-carbámico (3)
Se siguió el procedimiento general para la preparación de hidrazidas descrito anteriormente usando Cbz-(L)-valina (0,540 g, 2,15 mmol), EDAC (0,450 g, 2,35 mmol), HOBT (0,320 g, 2,37 mmol), NMM (0,260 ml, 2,36 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (0,500 g, 2,56 mmol) y Et_{3}N (0,710 ml, 5,09 mmol), que dio el compuesto del título (0,502 g, 66%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} -41,7º (c 0,35, MeOH/CH_{2}Cl_{2} 50:50); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O) \delta 7,42-7,18 (m, 10H), 5,01 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 3,72 (d, J = 7,61, 1H), 1,83 (m, 1H), 0,78 (d, J = 6,86, 3H), 0,76 (d, J = 6,86, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O) \delta 170,8, 156,7, 139,2, 137,7, 129,1, 129,0, 128,8, 128,5, 128,3, 127,6, 66,1, 59,5, 55,0, 30,9, 19,7, 19,0; MS (m/z 356, M + H^{+}); Anál. (C_{20}H_{25}N_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 4
49
Éster bencílico del ácido [(1S)-1-(N'-bencil-hidrazinocarbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbámico (4)
Se siguió el procedimiento general para la preparación de hidrazidas descrito anteriormente usando Cbz-(L)-terc-leucina (2,00 g, 4,48 mmol), EDAC (0,969 g, 5,05 mmol), HOBT (0,669 g, 4,95 mmol), NMM (0,542 ml, 4,93 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (0,962 g, 4,93 mmol) y Et_{3}N (1,38 ml, 9,85 mmol), que dio el compuesto del título (1,11 g, 67%) en forma de un sólido con bajo punto de fusión.
[\alpha]_{D}^{19} -17,5º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,38-7,15 (m, 10H), 5,05 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 1H), 3,90 (s, 2H), 0,92 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 171,3, 158,0, 138,6, 137,9, 129,8, 129,3, 129,2, 128,9, 128,7, 128,3, 67,6, 62,5, 56,2, 35,2, 27,0; MS (m/z 370, M + H^{+}); Anál. (C_{21}H_{27}N_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 5
50
Éster metílico del ácido [(1S)-1-(N'-bencil-hidrazinocarbonil)-2-metil-propil]-carbámico (5)
Se siguió el procedimiento general para la preparación de hidrazidas descrito anteriormente usando N-(metoxicar-
bonil)-(L)-valina (J. Med. Chem., 39, 3203-3216, 1996) (2,11 g, 12,0 mmol), EDAC (2,41 g, 12,6 mmol), HOBT (1,70 g, 12,6 mmol), NMM (1,38 ml, 12,6 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (2,45 g, 12,6 mmol) y Et_{3}N (3,52 ml, 25,0 mmol), que dio el compuesto del título (2,08 g, 65%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[\alpha]_{D}^{19} -45,5º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,00 (s, 1H) 7,40-7,25 (m, 5H), 5,50 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,89 (dd, J = 7,04, 9,04, 1H), 3,64 (s, 3H), 2,05 (m, 1H), 0,94 (d, J = 4,94 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 4,94 Hz, 3H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 171,2, 157,3, 137,5, 129,2, 128,7, 127,9, 59,4, 56,1, 52,6, 31,2, 19,4, 18,2; MS (m/z 280, M + H^{+}, 559); Anál. (C_{14}H_{21}N_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 6
51
Éster metílico del ácido [(1S)-1-(N'-bencil-hidrazinocarbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbámico (6)
Se siguió el procedimiento general para la preparación de hidrazidas descrito anteriormente usando N-(metoxicar-
bonil)-(L)-terc-leucina (J. Med. Chem., 41, 3387-3401, 1998) (1,56 g, 8,24 mmol), EDAC (1,74 g, 9,08 mmol), HOBT (1,22 g, 9,03 mmol), NMM (0,995 ml, 9,05 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (1,61 g, 8,25 mmol) y Et_{3}N (2,53 ml, 18,0 mmol), que dio el compuesto del título (1,21 g, 50%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[\alpha]_{D}^{19} -40,7º (c 0,98, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,07 (s, 1H) 7,38-7,24 (m, 5H), 5,63 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,00 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,95 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 9,64 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 0,98 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 170,2, 157,1, 137,3, 128,9, 128,4, 127,6, 61,1, 55,8, 52,3, 34,5, 26,4;MS(m/z 294,M+H^{+}); Anál. (C_{15}H_{23}N_{3}O_{3})
C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 7
\vskip1.000000\baselineskip
52
N-[(1S)-1-(N'-Bencil-hidrazinocarbonil)-2,2-dimetil-propil]-metano sulfonamida (7)
Una solución de cloruro de metanosulfonilo (0,593 ml, 7,62 mmol) en NaOH 1 M (7,60 ml, 15,2 mmol) y THF (10 ml) se añadió gota a gota a una mezcla agitada de (L)-terc-leucina (1,0 g, 7,6 mmol), disuelta en THF (7,6 ml) y H_{2}O (12 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 3 h y después a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se acidificó con HCl 4 M y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se concentró a presión reducida para dar ácido (2S)-2-metanosulfonilamino-3,3-dimetil-butírico (0,486 g, al 30%), que se analizó por RMN y después se usó sin purificación adicional. Después, se siguió el procedimiento general para la preparación de hidrazidas descrita anteriormente usando el ácido (2S)-2-metanosulfonilamino-3,3-dimetil-butírico en bruto (0,476 g, 2,27 mmol), EDAC (0,481 g, 2,51 mmol), HOBT (0,338 g, 2,50 mmol), NMM (0,275 ml, 2,50 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (0,489 g, 2,51 mmol) y Et_{3}N (0,700 ml, 4,98 mmol), que dio el compuesto del título (0,416 g, 58%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} +24,4º (c 1,02, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,44-7,20 (m, 5H), 4,01 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,47 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 0,94 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 171,1, 139,0, 129,9, 129,5, 128,5, 64,5, 56,1, 40,8, 35,3, 27,0; MS (m/z 314, M + H^{+}); Anál. (C_{14}H_{23}N_{3}O_{3}S) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 8
\vskip1.000000\baselineskip
53
1-Bencil-3-[(1S)-1-(N'-bencil-hidrazinocarbonil)-2,2-dimetil-propil]-urea (8)
Se disolvió (L)-terc-leucina (0,500 g, 3,81 mmol) en dioxano (23 ml) y se añadió NaOH 2 M (6,3 ml, 12,6 mmol). Después de agitar durante 10 min, se añadió gota a gota isocianato de fenilo (0,900 ml, 7,29 mmol) para producir una solución transparente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, después se hizo ácida mediante la adición de HCl concentrado y posteriormente se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó y se evaporó para producir ácido (2S)-2-(3-bencil-ureido)-3,3-dimetil-butírico 0,36 g, rendimiento del 36%), que se analizó por RMN y después se usó sin purificación adicional. Después, se siguió el procedimiento general para la preparación de hidrazidas descrita anteriormente usando el ácido (2S)-2-(3-bencil-ureido)-3,3-dimetil-butírico en bruto (0,646 g, 2,44 mmol), EDAC (0,515 g, 2,67 mmol), HOBT (0,363 g, 2,69 mmol), NMM (0,300 ml, 2,73 mmol), bencilhidrazina x 2HCl (0,528 g, 2,71 mmol) y Et_{3}N (0,753 ml, 5,38 mmol). El producto se filtró a través de una columna corta de sílice (CHCl_{3}/MeOH, 100:0-95:5) y después se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
\newpage
Ejemplo Preparativo 9
\vskip1.000000\baselineskip
54
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-(4-bromo-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (9)
Se disolvió N-(metoxicarbonil)-(L)-terc-leucina (J. Med. Chem., 41, 3387-3401, 1998) (1,74 g, 9,20 mmol) en EtOAc (50 ml) y se añadieron EDAC (1,94 g, 10,1 mmol), HOBT (1,37 g, 10,1 mmol) y NMM (1,11 ml, 10,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y después se añadió 4-bromo-bencilhidrazina (preparada como se describe en Zh. Org. Khim., 28, 43-50, 1992) (2,31 g, 11,5 mmol) en EtOAc (20 ml) y la agitación se continuó durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado (ac.), H_{2}O y salmuera y después la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, CHCl_{3}/MeOH, 100:0-96:4), produciendo el compuesto del título (1,85 g, 54%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{22} -26,4º (c 0,84, MeOH); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,45 (m, 2H), 7,29 (m, 2H), 3,90 (s, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 0,90 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 170,5, 157,9, 137,2, 131,3, 130,8, 121,0, 61,7, 54,2, 51,5, 33,9, 25,8; MS (m/z 372, M + H^{+}, 374, M + H^{+}); Anál. (C_{15}H_{22}BrN_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 10
\vskip1.000000\baselineskip
55
Éster bencílico del ácido {(1S)-1-[N'-(4-bromo-bencil)-hidrazinocarbonil]-2-metil-propil}-carbámico (10)
Se disolvió Cbz-(L)-Valina (1,04 g, 4,14 mmol) en EtOAc (50 ml) y se añadieron EDAC (0,870 g, 4,54 mmol), HOBT (0,610 g,4,51 mmol) y NMM (0,500 ml, 4,55 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después se añadió 4-bromo-bencilhidrazina (1,00 g, 4,97 mmol) en EtOAc (5 ml) y la agitación se continuó durante 2 h. Después de la evaporación del disolvente, se añadió CHCl_{3} y la solución se lavó con NaHCO_{3} saturado (ac.) y salmuera seguido de secado (Na_{2}SO_{4}), filtración y evaporación del disolvente orgánico. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, CHCl_{3}/MeOH, 100:0-95:5), produciendo el compuesto del título (1,42 g, 79%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} +6,2º (c 0,47, DMF); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O) \delta 7,53-7,18 (m, 9H), 4,98 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,69 (d, J = 7,65 Hz, 1H), 1,80 (m, 1H), 0,75 (d, J = 6,92 Hz, 3H), 0,72 (d, J = 6,92 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O) \delta 170,8, 156,6, 138,8, 137,7, 131,6, 131,4, 129,0, 128,5, 128,3, 120,6, 66,1, 59,5, 54,2, 30,8, 19,7, 19,0; MS (m/z 434, M + H^{+}, 436, M + H^{+}); Anál. (C_{20}H_{24}BrN_{3}O_{3}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos generales para la síntesis de inhibidores
Método A. El epóxido 2a o 2b e hidrazida se disolvieron en iPrOH (6 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 80ºC durante el tiempo indicado. La evaporación del disolvente produjo el producto en bruto, que se sometió a purificación como se indica a continuación.
Método B. El epóxido 2a o 2b e hidrazida se disolvieron en THF seco (30 ml) y se añadió Ti(OiPr)_{4} en una atmósfera de N_{2}. La agitación a temperatura ambiente durante 2,5 h y después a 40ºC durante 30 min se siguió seguido de la adición de NaHCO_{3} saturado (ac.) y Et_{2}O y la mezcla resultante se agitó en temperatura ambiente durante 10 min. La filtración y la separación de las dos fases, el secado de la fase orgánica (Na_{2}SO_{4}) y la evaporación produjeron el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (RP-sílice, MeCN/H_{2}O, 50:50-90:10).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 11 
\vskip1.000000\baselineskip
56
Éster bencílico del ácido {(1S)-1-[N'-bencil-N'-((2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil)-hidrazinocarbonil]-2-metil-propil}-carbámico (11)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A por calentamiento del epóxido 2a (0,0950 g, 0,307 mmol) e hidrazida 3 (0,218 g, 0,614 mmol) durante 90 h. La purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano 30:70-100:0) dio el producto (0,112 g, 55%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -10,8º (c 0,94, DMF); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,38-6,97 (m, 18H), 6,81 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,99 (d, J = 4,92 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,02 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 7,18 Hz, 1H), 3,08-2,76 (m, 5H), 1,61 (m, 1H), 0,60 (d, J = 6,81, 3H), 0,46 (d, J = 6,81, 3H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 173,2, 158,4, 142,1, 141,4, 138,6, 138,2, 137,6, 131,6, 129,8, 129,5, 129,2, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,4, 127,7, 127,6, 126,0, 125,6, 79,3, 73,9, 68,1, 67,7, 62,9, 60,8, 58,5, 44,5, 40,8, 31,7, 19,2, 18,4; MS (m/z 665, M + H^{+}); Anál. (C_{39}H_{44}N_{4}O_{6} x 0,25 H_{2}O) C, H, N: calc., 70,03, 6,71, 8,38; encontrado, 69,98, 6,56, 8,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 12 
\vskip1.000000\baselineskip
57
Éster bencílico del ácido {(1S)-1-[N'-bencil-N'-((2R)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil)-hidrazinocarbonil]-2-metil-propil}-carbámico (12)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A por calentamiento del epóxido 2b (0,104 g, 0,336 mmol) e hidrazida 3 (0,240 g, 0,676 mmol) durante 120 h. La purificación de 0,170 g del producto en bruto por RP-LC-MS (gradiente de 30 min de CH_{3}CN al 20-80% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) dio el producto (44 mg, el 39%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} +10,8º (c 0,58, DMF);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,42-7,07 (m, 17H), 6,97 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 5,04 (d, J = 5,22, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,05 (s, 2H), 3,68 (m, 2H), 3,10-2,72 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 0,70 (d, J = 6,74 Hz, 3H), 0,67 (d, J = 6,74 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,2, 171,1, 156,6, 142,7, 140,9, 138,5, 137,7, 137,4, 131,3, 129,2, 130,0, 128,6, 128,44, 128,39, 128,3, 127,7, 127,6, 126,8, 126,7, 125,3, 124,7, 78,4, 72,7, 72,6, 68,0, 66,1, 61,7, 59,5, 56,8, 43,3, 30,9, 19,5, 18,6; MS (m/z 664, M + H^{+}); Anál. (C_{39}H_{44}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 13 
\vskip1.000000\baselineskip
58
Éster bencílico del ácido {(1S)-1-[N'-bencil-N'-((2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (13)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A, usando el epóxido 2a (0,0996 g, 0,322 mmol) y la hidrazida 4 (0,143 g, 0,387 mmol) con calentamiento durante 96 h. La purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano, 40:60-100:0) seguido de RP-LC-MS (gradiente de 30 min de CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio el producto (0,0880 g, 40%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -61,6º (c 1,01, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,38-7,02 (m, 17H), 6,95 (m, 1H), 6,75 (m, 1H), 5,03 (s, 2H), 4,97 (d, J = 5,01 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,09 (ddd, J = 1,50, 4,96, 5,01 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,64 (s, 1H), 3,04-2,73 (m, 5H), 0,57 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,3, 158,3, 142,0, 141,4, 138,8, 138,2, 137,6, 131,6, 129,6, 129,5, 129,3, 129,0, 128,9, 128,8, 128,7, 128,4, 127,7, 127,5, 126,0, 125,6, 79,2, 73,9, 68,4, 67,7, 63,0, 62,8, 58,5, 44,4, 40,1, 34,9, 26,6; MS (m/z 679, M + H^{+}); Anál. (C_{40}H_{46}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 14 
\vskip1.000000\baselineskip
59
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-bencil-N'-((2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil)-hidrazinocarbonil]-2-metil-propil}-carbámico (14)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A usando el epóxido 2a (0,100 g, 0,323 mmol) y la hidrazida 5 (0,117 g, 0,419 mmol), con calentamiento durante 96 h. La purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano, 40:60-100:0) seguido de RP-LC-MS (gradiente de 30 min de CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio el producto (0,0358 g, 19%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -50,9º (c 0,99, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,59 (s, 1H), 7,44-7,00 (m, 14H), 6,36 (s, 1H), 5,17 (m, 2H), 4,30 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,06 (d, J = 7,38 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 7,38 Hz, 1H), 3,78-3,62 (m, 4H), 3,06-2,74 (m, 5H), 1,81 (m, 1H), 1,72 (s, 1H), 0,66-0,52 (m, 7H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,8, 171,4, 157,2, 140,6, 140,2, 136,8, 136,6, 130,9, 128,8, 128,7, 128,3, 128,1, 128,0, 127,2, 127,0, 125,3, 124,1, 78,3, 73,4, 67,1, 62,5, 59,3, 58,0, 52,8, 43,9, 39,1, 30,8, 18,9, 17,7; MS (m/z 589, M + H^{+}); Anál. (C_{33}H_{40}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 15 
\vskip1.000000\baselineskip
60
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-bencil-N'-((2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (15)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A partir del epóxido 2a (0,101 g, 0,326 mmol) y la hidrazida 6 (0,125 g, 0,426 mmol) con calentamiento durante 96 h. La cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano, 40:60-100:0) seguido de RP-LC-MS (gradiente de 30 min de CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio el producto (0,0919 g, 46%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} -44,8º (c 1,01, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,53 (s, 1H), 7,44-6,98 (m, 14H), 6,52 (s, 1H), 5,43 (d, J = 9,04 Hz, 1H), 5,15 (dd, J = 4,64, 9,04 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,02 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,05-2,74 (m, 5H), 1,76 (s, 1H), 0,69 (s, 9H), 0,52 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,8, 170,8, 157,3, 140,6, 140,2, 136,8, 136,7, 131,0, 128,8, 128,6, 128,2, 128,1, 128,0, 127,2, 127,0, 125,2, 124,3, 78,3, 73,4, 67,6, 62,2, 61,6, 57,8, 52,9, 43,9, 39,1, 34,6, 26,2; MS (m/z 603, M + H^{+}); Anál. (C_{34}H_{42}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 16 
\vskip1.000000\baselineskip
61
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-bencil-N'-((2R)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (16)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A partir del epóxido 2b (0,100 g, 0,323 mmol) y la hidrazida 6 (0,147 g, 0,501 mmol) con calentamiento durante 96 h. La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 30 min de CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio el producto en forma de un sólido de color blanco (0,103 g, 53%).
[\alpha]_{D}^{21} -6,06º (c 0,99, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,44-7,05 (m, 11H), 6,97 (m, 2H), 6,25 (d, J = 7,44 Hz, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,09 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,56 (s, 3H), 3,10-2,77 (m, 5H), 0,76 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 176,5, 172,1, 158,8, 141,9, 141,2, 138,5, 137,6, 131,9, 130,0, 129,2, 129,0, 128,7, 128,4, 127,61, 127,56, 125,8, 125,4, 79,4, 74,1, 67,8, 63,1, 62,9, 58,2, 52,7, 44,1, 40,8, 35,1, 26,8; MS (m/z 603, M + H^{+}); Anál. (C_{34}H_{42}N_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 17 
\vskip1.000000\baselineskip
62
(2S)-2-Bencil-3-[N-bencil-N'-((2S)-2-metanosulfonilamino-3,3-dimetil-butiril)-hidrazino]-2-hidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-propionamida (17)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A usando el epóxido 2a (0,100 g, 0,323 mmol) y la hidrazida 7 (0,131 g, 0,418 mmol) con calentamiento durante 96 h. La purificación por cromatografía en columna (sílice, EtOAc/pentano, 40:60-100:0) seguido de RP-LC-MS (gradiente de 30 min de CH_{3}CN al 20-100% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio el producto (0,0864 g, 43%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} -8,70º (c 1,0, CHCl_{3}); ^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 7,36-7,02 (m, 13H), 6,84 (m, 1H), 5,12 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 4,29 (ddd, J = 5,11, 5,04, 1,94 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,07-3,96 (m, 2H), 2,90-2,83 (m, 2H), 2,74 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 2,42 (s, 3H), 0,51 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}) \delta 174,7, 170,2, 140,3, 139,9, 136,4, 136,2, 130,8, 128,5, 128,4, 128,3, 128,0, 127,9, 127,0, 126,8, 125,1, 124,1, 77,8, 73,1, 67,2, 63,6, 62,3, 57,4, 43,4, 40,9, 39,0, 34,2, 26,0; MS (m/z 623, M + H^{+}). Anál. (C_{33}H_{42}N_{4}O_{6}S) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 18 
\vskip1.000000\baselineskip
63
(2S)-2-Bencil-3-{N-Bencil-N'-[(2S)-2-(3-bencil-ureido)-3,3-dimetil-butiril]-hidrazino}-2-hidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-propionamida (18)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A partir del epóxido 2a (0,0655 g, 0,212 mmol) y la hidrazida 8 (0,102 g, 0,277 mmol) con calentamiento durante 72 h. La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 30 min de CH_{3}CN al 0-90% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio el producto (0,0353 g, 25%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{21} +30,7º (c 0,45, CHCl_{3}/MeOH, 2:1); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,38-7,02 (m, 17H), 6,96 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,98 (d, J = 4,98 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 4,25 (d, J = 19,1 Hz, 1H), 4,05 (m, 2H), 3,90 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,05-2,76 (m, 5H), 0,58 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 173,0, 160,3, 142,0, 141,4, 141,1, 138,9, 137,6, 131,6, 129,6, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,4, 128,2, 128,0, 127,6, 127,5, 126,0, 125,6, 79,3, 73,9, 68,5, 62,8, 61,3, 58,5, 44,7, 44,5, 40,8, 34,9, 26,7; MS (m/z 678, M + H^{+}); Anál. (C_{40}H_{47}N_{5}O_{5}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 19 
\vskip1.000000\baselineskip
64
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-(4-bromo-bencil)-N'-((2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (19)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método B a partir del epóxido 2a (0,250 g, 0,809 mmol) y la hidrazida 9 (0,331 g, 0,889 mmol), que dio el producto (0,304 g, 55%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} +2,65º (c 0,72, DMF); ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,35-7,03 (m, 11H), 6,92 (m, 1H), 6,77 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,97 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,02 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,09-2,75 (m, 5H), 0,60 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4, 158,9, 142,1, 141,4, 138,2, 137,5, 132,3, 131,6, 131,4, 128,9, 128,8, 127,6, 127,4, 126,0, 125,6, 122,0, 79,2, 73,7, 68,4, 62,9, 62,0, 58,4, 52,7, 44,3, 40,7, 34,8, 26,6; MS (m/z 681, M + H^{+}, 683, M + H^{+}); Anál. (C_{34}H_{41}BrN_{4}O_{6}) C, H, N.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 20 
\vskip1.000000\baselineskip
65
Éster bencílico del ácido {(1S)-1-[N'-(4-bromo-bencil)-N'-((2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil)-hidrazinocarbonil]-2-metil-propil}-carbámico (20)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A partir del epóxido 2a (0,550 g, 0,178 mmol) y la hidrazida 10 (0,0650 g, 0,150 mmol) con calentamiento durante 168 h. La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 25 min de CH_{3}CN al 30-80% en HCOOH acuoso al 0,05%) dio el producto (0,0172 g, 13%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{22} -24,4º (c 0,88, 2:1 de MeOH/DMF); ^{1}H RMN (DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O) \delta 7,40-7,01 (m, 16H), 6,76 (m, 2H), 4,97 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 4,99 Hz, 1H), 4,05 (m, 3H), 3,72 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,02-2,55 (m, 5H), 1,53 (m, 1H), 0,53 (d, J = 6,70 Hz, 3H), 0,39 (d, J = 6,70 Hz, 3H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6} + 2 gotas de D_{2}O) \delta 175,2, 171,5, 156,6, 142,6, 141,1, 137,9, 137,6, 137,0, 131,3, 130,94, 130,86, 129,0, 128,5, 128,32, 128,27, 127,9, 126,9, 126,5, 125,5, 124,7, 120,6, 78,2, 72,3, 67,7, 66,1, 60,8, 59,5, 57,0, 43,4, 40,5, 30,5, 19,2, 18,6; MS (m/z 743, M + H^{+}, 745, M + H^{+}); Anál. (C_{39}H_{43}BrN_{4}O_{6}) C, H, N.
\newpage
Ejemplo 21
Paso a)
66
3-[1-Fenil-met-(E)-ilideno]-dihidro-furan-2-ona (21a)
El compuesto del título se preparó como se describe en Tetrahedron, 57, 25, 2000, p. 5353-5360.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso b)
67
2-Fenil-1,5-dioxa-espiro[2,4]heptan-4-ona (21b)
A una solución de 3-[1-fenil-met-(E)-ilideno]-dihidro-furan-2-ona (21a) (4,0 g, 22,9 mmol) y ácido 3-cloroperoxibenzoico (6,18 g, 27,6 mmol) en 1,2-dicloroetano (70 ml) se le añadió una cantidad catalítica de AIBN (50 mg) a 80ºC y se calentó a reflujo en la oscuridad durante 6 h. La solución resultante se enfrió y se filtró, el disolvente se retiró a presión reducida y el residuo se disolvió en diclorometano. La fase orgánica se lavó consecutivamente con soluciones acuosas saturadas de NaHCO_{3} (20 ml), KI (20 ml), Na_{2}S_{2}O_{3} (20 ml) y NaHCO_{3} (20 ml), después se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida
usando acetato de etilo:éter de petróleo (1:4) para dar 2,62 g con un rendimiento del 60% del compuesto del título.
MS (ESI^{+}): m/z: 191 (M^{+}+1) ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,39 (m, 3H), 7,26 (m, 2H), 4,54 (dt, J = 9,5 Hz, 3,3 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 2,49 (m, 1H), 2,07 (m, 1H) ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 173,2, 133,1, 129,1, 128,8, 126,4, 64,8, 62,4, 61,7, 22,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso c)
68
3-Bencil-3-hidroxi-dihidro-furan-2-ona (21c)
Método A: Se añadió óxido de platino (IV) (0,1 g) a una solución de 2-fenil-1,5-dioxa-espiro[2,4]heptan-4-ona (2 1 b) (2,0 g, 10,5 mmol) en acetato de etilo (40 ml) y se puso en un hidrogenador Parr ajustado a 344,74 kPa (50 psi) durante 3 h. El catalizador se filtró y el filtrado se evaporó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice ultrarrápida usando éter de petróleo:acetato de etilo como eluyente para dar el compuesto del título (1,3 g, rendimiento del 64%).
Método B: A una mezcla de 2-fenil-1,5-dioxa-espiro[2,4]heptan-4-ona (21b) (1,903 g, 10 mmol) y Pd/C (tipo Degussa E101 NE/W, 0,530 g, al 2,5% en mol de Pd) y 20 ml de EtOAc en un tubo de reacción se le añadieron ácido fórmico (0,604 ml, 16 mmol) y trietilamina (2,09 ml, 15 mmol). El tubo se cerró herméticamente con tapón de rosca y se calentó a 80ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, el catalizador se retiró por filtración y los volátiles se evaporaron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (1:1 de Hex/EtOAc), que dio el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (1,851 g, 9,627 mmol, el 96%).
MS (ESI^{+}): m/z: 192 (M^{+}) ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,34-7,23 (m, 5H), 4,26 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,05 (s, 2H), 3,04 (s, 1H), 2,39-2,24 (m, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 178,9, 134,2, 130,1, 128,7, 128,5, 127,5, 75,5, 65,3, 43,4, 34,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso d)
\vskip1.000000\baselineskip
69
(S)-2-Bencil-2,4-dihidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida (21d-(S)) y (R)-2-Bencil-2,4-dihidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida (21d-(S))
A 3-bencil-3-hidroxi-dihidro-furan-2-ona (21c) (0,5 g, 2,6 mmol) y 2-hidroxipiridina (0,27 g, 2,8 mmol) en diclorometano seco (15 ml) se le añadió (1S, 2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (0,43 g, 2,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 50ºC durante 24 h y después se evaporó. El residuo se disolvió en acetato de etilo (80 ml), se lavó con HCl 1 M (20 ml), seguido de NaHCO_{3} acuoso saturado (20 ml) y después se secó, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice cromatografía usando éter de petróleo:acetona (3:1), dando 0,26 g del primer eluyente (compuesto 21d-(S)) y 0,33 g del segundo eluyente (compuesto 21d-(R)) junto con un rendimiento del 66% de los compuestos del título.
\vskip1.000000\baselineskip
21d-(S): MS (ESI^{+}): m/z: 342 (M^{+}+1)
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz): \delta 7,64 (m, 1H), 7,31-7,10 (m, 9H), 5,52 (s, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,73 (s, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,05-3,00 (m, 2H), 2,86 (d, J = 13,36 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 16,48 Hz, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,73 (m, 1H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}, 100 MHz): \delta 174,8, 143,0, 141,0, 137,4, 130,9, 128,1, 127,7, 126,8, 126,6, 125,5, 124,5, 77,8, 72,4, 57,8, 56,9, 45,8, 41,4, 40,5 (oculto en DMSO).
\vskip1.000000\baselineskip
21d-(R): MS (ESI^{+}): m/z: 342 (M^{+}+1)
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 7,61 (d, J = 8,79 Hz, 1H), 7,33-7,24 (m, 5H), 7,17-7,10 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 6,25 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,77 (m, 2H), 3,16 (d, J = 13,36 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 16,48, 4,94 Hz, 1H), 2,91(d, J = 13,36 Hz, 1H), 2,82 (d, J = 16,48 Hz, 1H), 2,28 (m, 1H), 1,91 (m, 1H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 175,6, 140,4, 140,0, 136,5, 130,5, 127,6, 127,5, 126,2, 124,6, 123,8, 77,9, 72,7, 57,8, 56,9, 56,8, 45,5, 41,3, 39,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso e)
\vskip1.000000\baselineskip
70
(S)-2-Bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-hidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida (21e)
A una solución agitada de (S)-2-bencil-2,4-dihidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida (21d-(S)) (0,245 g, 0,72 mmol) e imidazol (0,73 g, 1,08 mmol) en diclorometano seco (25 ml) se le añadió TBDPS-Cl (0,2 g, 0,75 mmol) y se dejó durante una noche.
La mezcla de reacción se diluyó, se lavó con agua, se secó, se evaporó y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para producir 0,334 g (80%) del compuesto del título.
MS (ESI^{+}): m/z: 580 (M^{+}) ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,71-7,66 (m, 4H), 7,48-7,36 (m, 8H), 7,34-7,24 (m, 4H), 7,22-7,18 (m, 2H), 7,12-7,04 (m, 2H), 5,37 (s, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,15 (dd, J = 10,4 Hz, 2,4 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,10 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,05 (m, 2H), 2,81 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,15 (m, 1H), 1,09 (s, 9H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 174,6, 140,5, 137,5, 135,7, 135,6, 132,4, 131,0, 130,4, 128,3, 128,2, 128,1, 127,1, 126,9, 125,3, 124,0, 80,9, 73,4, 63,5, 57,4, 46,0, 39,0, 38,8, 30,0, 27,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso f)
\vskip1.000000\baselineskip
71
(S)-2-Bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2-hidroxi-butan-1-ona (21f)
A una solución enfriada (0ºC) de (S)-2-bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-hidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida (21e) (0,325 g, 0,56 mmol) y ácido piridinio p-toluenosulfónico (15 mg, 0,05 mmol) en diclorometano seco (20 ml) se le añadió 2-metoxipropeno (0,4 g, 5,6 mmol) y se agitó durante 6 h a la misma temperatura. Se añadió una solución saturada de NaHCO_{3} y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. El producto del título en bruto [(0,33 g), MS (ESI^{+}): 620 (M^{+})] se usó tal cual para la siguiente reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso g)
\vskip1.000000\baselineskip
72
(S)-2-Bencil-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2,4-dihidroxi-butan-1-ona (21g)
Se añadió TBAF (0,278 g,1,06 mmol, 1 M en THF) a una solución de (S)-2-bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2-hidroxi-butan-1-ona (21f) (0,33 g, 0,53 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando éter de petróleo:acetona (4:1) para conseguir 0,145 g de el producto del título con un rendimiento del 69% en dos pasos.
MS (ESI^{+}): m/z: 382 (M^{+}+1) ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,34-7,25 (m, 4H), 7,20-7,09 (m, 5H), 5,25 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,10-4,00 (m, 2H), 3,15 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,4 Hz, 5,6 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,83 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,16 (s, 6H), 2,10 (m, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz): \delta 175,4, 140,6, 140,4, 136,7, 130,9, 128,2, 128,0, 127,3, 127,2, 127,1, 125,4, 123,9, 80,2, 73,3, 61,2, 57,5, 46,2, 39,3, 39,2, 31,1, 29,4.
\newpage
Paso h)
73
(S)-3-Bencil-4-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-3-hidroxi-4-oxo-butiraldehído (21h)
Se añadió una solución de (S)-2-bencil-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2,4-dihidroxi-butan-1-ona (21 g) (0,13 g, 0,34 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) durante 1 min a una solución agitada de peryodinato de Dess-Martin (0,16 g, 0,37 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml). Después de 30 min, la mezcla homogénea se diluyó con éter y se vertió en NaHCO_{3} saturado frío (10 ml) que contenía Na_{2}S_{2}O_{3} (2,2 g). Las capas orgánicas se lavaron con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secaron (MgSO_{4}). Los disolventes se evaporaron por debajo de 20ºC para dar el compuesto del título (0,082 g, el 64%). El residuo [MS (ESI^{+}): 380 (M^{+} +1)] se usó inmediatamente para el siguiente paso.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso i)
74
Éster metílico del ácido ((S)-1-{N'-[(S)-3-bencil-4-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-3-hidroxi-4-oxo-butil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbámico (21i)
Se agitaron (S)-3-bencil-4-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-3-hidroxi-4-oxo-
butiraldehído (21h) (0,082 g, 0,21 mmol) y [N-(metoxicarbonil)-L-terc-leucinil]hidrazina (0,048 g,0,23 mmol, preparada como se indica en JMC, 41, 3387, 1998) en THF seco (10 ml) durante 3 h y [el análisis por LCMS (ESI^{+}) mostró 565 (M^{+})] después se añadió Na(OAc)_{3}BH (0,137 g, 0,64 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera y se secó. El producto en bruto se analizó por LCMS (ESI^{+}) que mostró 567 (M^{+}) del compuesto del título con una cantidad menor del compuesto que carecía del grupo protector en el resto indanol [MS (ESI^{+}): 527 (M^{+})]. Esta mezcla se alquiló mediante el siguiente paso sin purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso j)
75
Éster metílico del ácido ((R)-(1-{N'-(4-Bromo-bencil)-N'-[(R)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarba-moil)-4-fenil-butil]-hidrazino-carbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbámico (22)
El compuesto 21i (0,105 g) se disolvió en 2-butanona (10 ml), se añadieron K_{2}CO_{3} (0,045 g, 0,32 mmol) y bromuro de 4-bromobencilo (0,054 g, 0,21 mmol) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano (15 ml), se lavó con agua y salmuera y se enfrió a 0ºC. Se añadió lentamente TFA (1,0 ml), se agitó durante 30 min y después se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml), se lavó con una solución de NaHCO_{3}, agua y salmuera y se secó. El residuo se purificó por LCMS analítica preparativa para producir 0,023 g (al 15% de rendimiento global) del compuesto del título.
MS (ESI^{+}): m/z: 695, 697 (M^{+}) ^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,40-7,12 (m, 11H), 7,04-6,98 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 3,97 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,56 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,12-3,01 (m, 4H), 2,82 (m, 2H), 2,32 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,79 (s, 9H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 22
76
Éster metílico del ácido ((R)-(1-{N'-(4-Bromo-bencil)-N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-hidrazino-carbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbámico (22)
El compuesto 22d-(R) se recogió de los pasos a-j del ejemplo 21 como se ha descrito para el compuesto 22-(S), que dio el compuesto del título.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 23
Paso a)
77
5,6-Dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona (23a)
Durante un periodo de 10 minutos, se añadió una solución de anhídrido tríflico (84,7 g, 0,30 mol) en DCE (300 ml) a una solución fría de N,N-dimetilacrilamida (29,8 g, 0,30 mol) en DCE (2700 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos a 0ºC. Se añadió una solución de tiofeno (25,3 g, 0,30 mol) y la mezcla se calentó a reflujo durante siete horas. Se añadió una solución de carbonato potásico (150 g en 2000 ml de agua). La mezcla se extrajo dos veces con DCM, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El compuesto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexano. Rendimiento: 36,8 g = 53%.
^{1}H RMN CDCl_{3} 7,32 (dd, 1H), 7,14 (dd, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso b)
78
5-Hidroxi-5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona (23b)
Se añadió 5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona (36,8 g, 0,266 mol) en MeOH (1000 ml) a aproximadamente 5ºC a una solución de hidróxido potásico al 85% (52,7 g, 0,798 mol) en MeOH (500 ml). Se añadió en porciones entre 0ºC y 5ºC diacetato de yodobenceno (94,4 g, 0,293 mol) y se dejó que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se evaporó y se añadió una solución de carbonato potásico al 20% (500 ml). La mezcla se extrajo cuatro veces con DCM, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El residuo se disolvió en 1,4-dioxano (400 ml) y agua (150 ml) y se añadió ácido clorhídrico concentrado (150 ml). La mezcla se agitó durante dos horas a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó mediante la adición de carbonato potásico y se extrajo cuatro veces con diclorometano. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto se cristalizó con éter acetato de etilo y las aguas madre se purificaron por cromatografía sobre gel de sílice con tolueno y acetona. Rendimiento: 33,5 g = 81,6%.
^{1}H RMN CDCl_{3}\delta 7,36 (dd, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,76 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,10 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso c)
\vskip1.000000\baselineskip
79 
\vskip1.000000\baselineskip
5-Hidroxi-5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona O-bencil-oxima (23c)
A una solución de 5-hidroxi-5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona (33,4 g, 0,216 mol) en piridina (300 ml) se le añadió clorhidrato de O-bencilhidroxilamina (38,3 g, 0,240 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se evaporó a presión reducida y se co-evaporó dos veces con tolueno. Se añadió acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con ácido cítrico al 5% y salmuera. La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. Rendimiento: 55,1 g = 98%.
^{1}H RMN CDCl_{3}\delta 7,40-7,20 (m, 7H), 5,20 (m, 3H), 3,45 (m, 2H), 3,0 (m, 1H).
\vskip1.000000\baselineskip
Paso d)
\vskip1.000000\baselineskip
80 
\vskip1.000000\baselineskip
cis-4-Amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofeno-5-ol (racemato) (23d)
Se añadió gota a gota una solución de 5-hidroxi-5,6-dihidro-ciclopenta[b]tiofen-4-ona O-bencil-oxima (55,1 g, 0,212 mol) a aproximadamente 5ºC a una solución 1,0 M de borano en THF (650 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas y se enfrió a aproximadamente a 5ºC. Se añadieron gota a gota agua (70 ml) y una solución de hidróxido potásico al 20% (80 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante dos horas y se enfrió. Se añadió salmuera y el THF se retiró a presión reducida. La mezcla se extrajo cinco veces con DCM, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con DCM y metanol al 10%. Rendimiento: 17,8 g = 54%.
^{1}H RMN DMSO-d_{6}\delta 7,30 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,20 (m, 1H) 3,99-3,84 (dd, 2H).
\newpage
Ejemplo Preparativo 24
Separación de los enantiómeros del ejemplo 23
Paso a)
81
Éster terc-butílico del ácido [1-(5-hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-ilcarbamoil)-2-fenil-etil]-carbámico (24a)
A una mezcla del cis-4-amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-ol racémico (17,5 g, 0,112 mol) en DMF seca (400 ml) se le añadieron Boc-L-fenilalanina (30,51 g, 0,115 mol), HOBT (15,6 g, 0,115 mol) y EDAC (22,0 g, 0,115 mol). A la mezcla en agitación se le añadió TEA (16 ml, 0,115 mol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se añadió a ácido cítrico al 5% y se extrajo tres veces con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera e hidrogenocarbonato sódico saturado (dos veces). La fase orgánica se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. Rendimiento: 43 g = 95%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso b)
82
2-Amino-N-(5-hidroxi-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-4-il)-3-fenil-propionamida (24b)
El compuesto 24a se disolvió en cloroformo (400 ml), se añadió TFA (100 ml) y la mezcla se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. La fase orgánica se lavó dos veces con una solución de amoniaco al 15% (300 ml) y con salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice con DCM con metanol del tres al diez por ciento.
Rendimiento A: 12,5 g del primer diastereómero = 40%.
Rendimiento B: 12,5 g del segundo diastereómero = 40%.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso c)
83
4-Amino-5,6-dihidro-4H-ciclopenta[b]tiofen-5-ol (24c)
El primer diastereómero (12,4 g, 41 mmol) se disolvió en EtOH (400 ml) y se añadió una solución de hidróxido sódico (21,0 g, 525 mmol) y agua (300 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante una noche. El etanol se retiró y la fase alcalina se extrajo seis veces con DCM. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó con sulfato sódico y se evaporó a presión reducida. Rendimiento: 6,2 g = 97%.
^{1}H RMN DMSO-d_{6}\delta 7,30 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 3,99-3,84 (dd, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 25
84
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-(3-bromo-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (25)
Se disolvió N-(metoxicarbonil)-(L)-terc-leucina (3,25 g, 17,1 mmol) en EtOAc (40 ml) y posteriormente se añadieron HOBT (2,55 g, 18,9 mmol), EDAC (3,62 g, 18,9 mmol) y NMM (2,08 ml, 18,9 mmol). A la mezcla de reacción se le añadió 3-bromo-bencilhidrazina (4,14 g, 20,6 mmol) disuelta en EtOAc (20 ml) y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La fase orgánica se lavó con NaHCO_{3} saturado (ac., 50 ml), H_{2}O (50 ml) y salmuera (50 ml). Las fases acuosas combinadas se extrajeron con EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna (sílice, CHCl_{3}/MeOH, 100:0-95:5) para producir 2 (4,88 g, el 76%). Se realizó la RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 35-80% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) sobre una pequeña fracción del residuo para obtener una muestra de alta pureza para la caracterización y el producto se aisló en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -28,0º (c 1,2, CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,56 (m, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 3,93 (s, 2H), 3,81 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 0,89 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 171,7, 159,0, 141,8, 132,9, 131,5, 131,1, 128,8, 123,3, 62,9, 55,5, 52,7, 35,1, 26,9; MS (m/z 372, M + H^{+}, 374, M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 26
85
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-(3-Bromo-bencil)-N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (26)
Se disolvieron amida del ácido (2S)-2-bencil-oxirano-N-[(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il]-2-carboxílico (0,930 g, 3,01 mmol) y el compuesto 25 (1,23 g, 3,31 mmol) en THF seco (40 ml), se añadió Ti(OiPr)_{4} (1,79 ml, 6,02 mmol) y la mezcla se agitó a 40ºC durante 2 h. A la mezcla de reacción se le añadieron Et_{2}O (100 ml) y NaHCO_{3} saturado (ac., 100 ml) y las fases se separaron. Después, la fase orgánica se lavó con H_{2}O (2 x 200 ml). Todas las fases acuosas se extrajeron de nuevo con CHCl_{3} (100 ml) y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (RP-sílice, CH_{3}CN/H_{2}O, 50:50-70:30) produciendo 3 (0,95 g, el 46%) en forma de un sólido de color amarillo claro.
[\delta]_{D}^{19} -55,2º (c 0,95, CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,50 (m, 1H), 7,36-7,16 (m, 7H), 7,13-6,93 (m, 4H), 6,80 (m, 1H), 4,96 (d, J = 4,82 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,00 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,07-2,77 (m, 5H), 0,60 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4, 159,0, 142,0, 141,6, 141,4, 137,5, 132,2, 131,6, 131,5, 131,0, 128,9, 128,8, 128,2, 127,71, 127,67, 126,0, 125,5, 123,5, 79,2, 73,8, 68,6, 62,9, 62,0, 58,4, 52,7, 44,3, 40,7, 34,9, 26,6; MS (m/z 681, M + H^{+}, 683, M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimientos generales para las reacciones catalizadas con Pd
Método A. Se agitaron el bromuro de arilo 19 ó 26, reactivo de estaño, Pd(PPh)_{3}Cl_{2}, CuO y DMF (2 ml) en un vial de proceso Smith con paredes gruesas a 130ºC durante 20 min en la cavidad del microondas. A la mezcla se le añadió CH_{2}Cl_{2} (30 ml) seguido de lavado con NaHCO_{3} saturado (ac., 3 x 20 ml). La fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en CH_{3}CN (70 ml) y se lavó con isohexano (3 x 20 ml), después de lo cual la fase de CH_{3}CN se evaporó y el producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS.
Método B. Se agitaron el bromuro de arilo 19 ó 26, ácido borónico, Pd(PPh)_{3}Cl_{2}, Na_{2}CO_{3} (ac.) 2 M, EtOH y DME un vial de proceso Smith con paredes gruesas a 120ºC durante 30 min en la cavidad del microondas. A la mezcla se le añadieron cinco gotas de ácido fórmico y después el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en CH_{3}CN/H_{2}O/DMF y se filtró antes de la purificación por RP-LC-MS.
Método C. Se agitaron el bromuro de arilo 26, acetileno, Et_{2}NH, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, CuI y DMF en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 140ºC durante 30-40 min. Se realizó el tratamiento extrayendo la mezcla con CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y H_{2}O (2 x 2 ml). La fase orgánica se filtró y se evaporó después de que el producto se purificara por RP-LC-MS.
Método D. Se agitaron el bromuro de arilo 19, acetileno, Et_{3}N, Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, CuI y DMF en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 130ºC durante 60 min. La filtración y la evaporación de la mayor parte del disolvente produjeron el producto en bruto que se purificó por RP-LC-MS.
86
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-(bifenil-4-il-metil)-N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (27)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método B, usando el compuesto 19 (90,0 mg, 0,132 mmol), ácido fenilborónico (80,5 mg, 0,660 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,60 mg, 0,0065 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,198 ml, 0,396 mmol), EtOH (0,6 ml) y DME (2,4 ml). La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 40 min de CH_{3}CN al 10-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (33,7 mg, el 38%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -59,3º (c 1,4, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 7,55-7,16 (m, 14H), 7,13-6,92 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 5,05 (d, J = 4,80 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,05 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,04-2,71 (m, 5H), 0,56 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 176,2, 171,3, 157,9, 141,5, 141,0, 140,6, 140,5, 136,81, 136,78, 131,0, 129,3, 129,2, 128,4, 128,3, 127,6, 127,4, 127,3, 127,2, 127,1, 125,4, 124,8, 78,5, 73,3, 67,6, 61,9, 61,7, 57,8, 52,6, 43,8, 39,6, 34,6, 26,2; MS (m/z 679, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 28
87
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[4-(piridin-2-il)-bencil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (28)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A, usando el compuesto 19 (100 mg, 0,147 mmol), 2-(1,1,1-tributiestanil)piridina (220 mg, 0,598 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (5,12 mg, 0,0072 mmol) y CuO (11,7 mg, 0,147 mmol). La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 40 min de CH_{3}CN al 10-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) dio el producto (17,2 mg, el 17%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -28,8º (c 0,99, CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,57 (m, 1H), 7,94-6,93 (m, 15H), 6,75 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,27 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,12 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 14,9, 1H), 3,68-3,52 (m, 4H), 3,08-2,74 (m, 5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 176,4, 171, 2, 157,8, 157,5, 149,1, 140,9, 140,2, 138,9, 138,3, 137,7, 136,4, 130,5, 128,9, 127,7, 127,6, 126,8, 126,5, 126,4,124,8, 124,5, 122,5, 121,2, 78,1, 72,7, 67,2, 61,8, 61,3, 57,3, 51,5, 43,2, 39,6, 33,7, 25,4; HRMS (M+H^{+}):680,3450, C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 29
88
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[4-(piridin-3-il)-bencil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (29)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A, usando el compuesto 19 (90,0 mg, 0,132 mmol), 3-(1,1,1-tributilestanil)piridina (194 mg, 0,527 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,63 mg, 0,0065 mmol) y CuO (10,5 mg, 0,132 mmol). El producto (24,0 mg, al 27%) se produjo en forma de un sólido de color blanco después de la purificación por RP-LC-MS (gradiente de 40 min de CH_{3}CN al 10-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%).
[\alpha]_{D}^{19} -37,5º (c 1,4, CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,70 (m, 1H), 8,49 (m 1H), 7,99 (m, 1H), 7,56-7,42 (m, 5H), 7,34-7,18 (m, 5H), 7,15-6,94 (m, 3H), 6,72 (m, 1H), 4,99 (m, 1H), 4,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,11 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,66-3,53 (m, 4H), 3,07-2,76 (m, 5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 176,4, 171, 2, 157,8, 147,5, 147,0, 140,9, 140,3, 138,2, 137,3, 136,5, 136,4, 135,2, 130,5, 129,3, 127,7, 127,6, 126,8, 126,5, 126,2, 124,8, 124,5, 124,3, 78,1, 72,6, 67,2, 61,7, 61,2, 57,3, 51,5, 43,2, 39,6, 33,7, 25,4; HRMS (M+H^{+}): 680,3465, C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 30
89
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[4-(piridin-4-il)-bencil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (30)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método B, usando el compuesto 19 (90,0 mg, 0,132 mmol), ácido piridina-4-borónico (81,0 mg, 0,659 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,60 mg, 0,0065 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,198 ml, 0,396 mmol), EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml). La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 40 min de CH_{3}CN al 0-80% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (15,6 mg, el 17%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -41,5º (c 0,47, CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,55 (m, 2H), 7,68-6,91 (m, 14H), 6,70 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,15, 1H), 4,26 (d, J = 14, 6 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,12 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,64-3,51 (m, 4H), 3,07-2,75 (m, 5H), 0,58 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 176,4, 171, 2, 157,8, 149,4, 149,3, 140,9, 140,3, 139,4, 136,7, 136,4, 130,4, 129,3, 127,7, 127,6, 126,8, 126,5,126,2, 124,8, 124,5, 121,8, 78,1, 72,6, 67,3, 61,7, 61,2, 57,3, 51,5, 43,2, 39,6, 33,7, 25,4; HRMS (M+H^{+}):680,3432, C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 31 
\vskip1.000000\baselineskip
90
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[4-(pirazin-2-il)-bencil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (31)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método A, usando el compuesto 19 (91,3 mg, 0,134 mmol), 2-(1,1,1-tributiestanil)pirazina (198 mg, 0,537 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,70 mg, 0,0067 mmol) y CuO (10,7 mg, 0,134 mmol). La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 20-90% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (17,3 mg, el 19%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -26,5 (c 0,87, MeOH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 9,00 (m, 1H), 8,65 (m, 1H), 8,49 (m, 1H), 7,88 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,34-6,91 (m, 8H), 6,72 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,00, 1H), 4,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,57 (s, 3H), 3,05-2,77 (m, 5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4 159,0, 154,1, 145,7, 143,9, 142,9, 142,1, 141,4, 141,2, 137,6, 136,6, 131,6, 130,3, 128,9, 128,8, 127,9, 127,7, 127,5, 126,0, 125,7, 79,3, 73,8, 68,4, 62,9, 62,5, 58,5, 52,7, 44,4, 40,8, 34,9, 26,6; HRMS (M+H)^{+}: 681,3385, C_{38}H_{44}N_{6}O_{6} requiere 681,3401.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 32 
\vskip1.000000\baselineskip
91
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[4-(benzo[b]tiofen-2-il)-bencil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (32)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método B, usando 19 (83,4 mg, 0,123 mmol), ácido benzo[b]tiofeno-2-borónico (109 mg, 0,613 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,32 mg, 0,00615 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,185 ml, 0,369 mmol), EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml). La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 20-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (56,4 mg, el 62%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -68,5º (c 1,0, CHCl_{3});
^{1}H RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 7,82-7,67 (m, 3H), 7,58-7,06 (m, 11H), 7,10 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,80 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,04 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,01 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,05-2,72 (m, 5H), 0,53 (s, 9H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}, 60ºC debido a la presencia de rotámeros a temperatura ambiente) \delta 174,4, 169,8, 156,1, 143,2, 141,8, 140,3, 140,1, 138,3, 138,2, 136,3, 132,0, 130,0, 128,6, 127,3, 126,8, 125,8, 125,6, 125,3, 124,4, 124,2, 123,9, 123,3, 122,1, 119,3, 119,2, 77,3, 71,6, 66,7, 61,1, 60,4, 56,4, 56,3, 51,1, 42,7, 33,2, 25,9; MS (m/z 735, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 33 
\vskip1.000000\baselineskip
92
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-(4-benzo[1,3]dioxol-5-il-bencil)-N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (33)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método B, usando el compuesto 19 (91,9 mg, 0,135 mmol), ácido 3,4-metilenodioxifenilborónico (112 mg, 0,676 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,70 mg, 0,0067 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,203 ml, 0,405 mmol), EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml). La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 30-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (47,7 mg, el 49%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -62,3º (c 0,65, CHCl_{3});
^{1}H RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 7,36-7,15 (m, 9H), 7,12-6,90 (m, 5H), 6,85-6,73 (m, 2H), 5,93 (s, 2H), 5,01 (d, J = 4,88 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,04 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,07-2,72 (m, 5H), 0,56 (s, 9H); ^{13}C RMN (3:2 de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 176,7, 176,6, 171,6, 158,2, 148,9, 147,9, 141,02, 141,00, 140,9, 140,7, 136,9, 136,7, 136,1, 131,2, 129,5, 128,50, 128,46, 127,29, 127,25, 125,6, 125,1, 109,1, 107,9, 101,9, 78,7, 73,5, 67,8, 62,0, 58,05, 57,96, 52,7, 43,9, 40,0, 34,7, 26,3; MS (m/z 723, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 34 
\vskip1.000000\baselineskip
93
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[4-(3,5-dimetil-isoxazol-4-il)-bencil]-N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetilpropil}-carbámico (34)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método B, usando el compuesto 19 (95,1 mg, 0,139 mmol), ácido 3,5-dimetilisoxazol-4-borónico (98,5 mg, 0,699 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,84 mg, 0,0069 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,210 ml, 0,419 mmol), EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml). La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 20-90% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (30,2 mg, el 31%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -53,5º (c 0,72, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,42 (m, 2H), 7,34-7,16 (m, 5H), 7,15-6,96 (m, 5H), 6,71 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,11 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,08 (d, J = 14,5 Hz, 3,93 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,09-2,76 (m, 5H), 2,34 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 0,58 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,6, 172,3, 166,8, 159,9, 159,0, 142,2, 141,5, 138,7, 137,5, 131,6, 130,4, 130,13, 130,10, 128,9, 128,7, 127,7, 127,4, 126,0, 125,7, 117,8, 79,3, 73,8, 68,5, 62,9, 62,4, 58,5, 52,7, 44,3, 40,8, 34,9, 26,7, 11,4, 10,7; MS (m/z 698, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35 
\vskip1.000000\baselineskip
94
Éster metílico del ácido ((1S)-1-{N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[4-((E)-estiril)-bencil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbámico (35)
El compuesto 35 se preparó de acuerdo con el Método B, usando el compuesto 19 (89,5 mg, 0,132 mmol), ácido trans-feniletenilborónico (97,3 mg, 0,658 mmol), Pd(PPh)_{3}Cl_{2} (4,56 mg, 0,0065 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,197 ml, 0,395 mmol), EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml). La purificación por RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 20-90% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (54,4 mg, el 59%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{20} -68,0º (c 0,81, CHCl_{3});
^{1}H RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 7,48 (m, 2H), 7,39-6,91 (m, 17H), 6,81 (m, 1H), 5,01 (d, J = 4,97 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,03 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,05-2,74 (m, 5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 176,9, 171,8, 158,4, 141,3, 140,9, 138,2, 137,7, 137,6, 137,1, 131,3, 129,5, 129,4, 129,1, 129,0, 128,61, 128,56, 128,3, 127,4, 127,2, 127,1, 125,7, 125,2, 78,8, 73,6, 67,9, 62,4, 62,3, 58,1, 52,7, 44,1, 40,3, 34,7, 26,4; MS (m/z 705, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 36 
\vskip1.000000\baselineskip
95
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-(4-feniletinil-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (36)
El compuesto 36 se preparó de acuerdo con el Método D, usando el compuesto 19 (88,4 mg, 0,130 mmol), fenilacetileno (0,0285 ml, 0,260 mmol), Et_{3}N (0,181 ml, 1,30 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,49 mg, 0,0064 mmol), CuI (2,46 mg, 0,0129 mmol) y DMF (2,1 ml). La RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 40-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el compuesto del título (20,4 mg, el 22%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -58,0º (c 1,3, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,59-7,04 (m, 16H), 6,95 (m, 1H), 6,81 (m, 1H), 4,98 (d, J = 4,97 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,5, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,07 (d, J = 14,5, 1H), 3,89 (d, J = 14,0, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,07-2,77 (m, 5H), 0,62 (s, 9H); ^{13}C RMN (2:1 de CD_{3}OD/CDCl_{3}) \delta 176,7, 171,7, 162,2, 141,1, 140,8, 138,5, 137,0, 132,17, 132,16, 132,07, 131,2, 129,1, 129,0, 128,9, 128,6, 128,5, 127,3, 125,6, 125,0, 124,0, 123,1, 89,7 (2 C), 78,6, 73,5, 68,0, 62,2, 62,1, 58,0, 52,7, 44,0, 40,1, 34,7, 26,4;
MS (m/z 703, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 37
96
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-(4-piridin-2-iletinil-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (37)
El compuesto 37 se preparó de acuerdo con el Método D, usando el compuesto 19 (92,7 mg, 0,136 mmol), 2-(etinil)piridina (0,0280 ml, 0,272 mmol), Et_{3}N (0,190 ml, 1,36 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,80 mg, 0,0068 mmol), CuI (2,60 mg, 0,0136 mmol) y DMF (2,1 ml). La RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 20-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el compuesto del título (34,2 mg, el 34%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -25,0º (c 0,56, CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,52 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46-6,90 (m, 13H), 6,78 (m, 1H), 4,97 (d, J = 5,10 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H). 3,59 (s, 3H), 3,08-2,76 (m, 5H), 0,60 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4, 159,0, 150,6, 144,0, 142,1, 141,4, 140,7, 138,7, 137,5, 132,9, 131,6, 129,8, 128,92, 128,88, 128,7, 127,7, 127,5, 126,1, 125,7, 124,7, 122,1, 90,7, 88,7, 79,3, 73,8, 68,5, 62,9, 62,5, 58,5, 52,7, 44,3, 40,8, 34,9, 26,6;
MS (m/z 704, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 38
97
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-(4-piridin-3-iletinil-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (38)
El compuesto 38 se preparó de acuerdo con el Método D, usando el compuesto 19 (85,8 mg, 0,126 mmol), 3-(etinil)piridina (0,0260 ml, 0,252 mmol), Et_{3}N (0,176 ml, 1,26 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,42 mg, 0,0063 mmol), CuI (2,40 mg, 0,0126 mmol) y DMF (2,1 ml). La RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 25-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el compuesto del título (40,3 mg, el 45%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{18} -24,2º (c 0,94, CH_{3}OH);
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta\delta 8,69 (m, 1H), 8,50 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,59-6,89 (m, 13H), 6,79 (m, 1H), 4,98 (d, J = 5,05 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,09 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,08-2,73 (m, 5H), 0,61 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD) \delta 177,5, 172,4, 159,0, 152,4, 149,1, 142,1, 141,4, 140,5, 140,3, 137,5, 132,6, 131,6, 129,8, 128,92, 128,86, 127,7, 127,5, 126,1, 125,6, 122,6, 93,9, 86,1, 79,3, 73,8, 68,5, 62,9, 62,5, 58,4, 52,7, 44,4, 40,8, 34,9, 26,6 (dos señales de carbono aromáticas que se solapan con otras señales);
MS (m/z 704, M+H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 39 
\vskip1.000000\baselineskip
98 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-(bifenil-3-il-metil)-N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenil-propil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (39)
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Método B usando el compuesto 26 (80,5 mg, 0,118 mmol), ácido fenil-borónico (72,5 mg, 0,595 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,50 mg, 0,00926 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,177 ml, 0,354 mmol), DME (1,6 ml) y EtOH (0,4 ml) produciendo el producto (21,2 mg, el 26%) después de la RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 40-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -88,0º (c 0,96, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 4:1) \delta 7,62 (m, 1H), 7,52-7,17 (m, 14H), 7,04-6,87 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,00 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 14,45 Hz, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,06 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,03-2,70 (m, 5H), 0,52 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 4:1) \delta 176,9, 171,8, 158,4, 142,1, 141,8, 141,1, 140,8, 138,7, 137,1, 131,3, 129,4, 128,6, 128,4, 128,1, 127,9, 127,77, 127,76, 127,72, 127,42, 127,41, 126,9, 125,6, 125,0, 78,7, 73,5, 68,1, 62,4, 62,3, 58,1, 52,7, 44,1, 40,1, 34,7, 26,4;
MS (m/z 680, M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 40 
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[3-(piridin-2-il)-bencil)]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (40)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método A usando el compuesto 26 (80,2 mg, 0,118 mmol), 2-(1,1,1-tributiestanil)-piridina (174 mg, 0,474 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,50 mg, 0,00641 mmol), CuO (10,5 mg, 0,132 mmol) y DMF (2 ml). La RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 20-80% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (14,1 mg, el 18%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -59,6º (c 0,94, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 8,53 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 7,79-7,59 (m, 3H), 7,40-7,17 (m, 8H), 7,01 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 6,58 (m, 1H), 5,00 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 14,5, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,94 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,03-2,71 (m, 5H), 0,51 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 176,6, 171,7, 158,1, 149,5, 141,0, 140,7, 139,7, 138,7, 138,3, 137,0, 132,6, 131,2, 129,8, 129,5, 128,5, 128,3, 127,7, 127,3, 127,2, 126,9, 125,4, 124,9, 123,1, 122,4, 78,5, 73,4, 67,8, 62,11, 62,08, 57,9, 52,6, 43,9, 40,0, 34,6, 26,3;
HRMS (M+H^{+}): 680,3428, C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requiere 680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 
\vskip1.000000\baselineskip
100
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[3-(piridin-3-il)-bencil)]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (41)
El compuesto del título se sintetizó a partir del compuesto 26 (79,1 mg, 0,116 mmol), 3-(1,1,1-tributiestanil)-piridina (175 mg, 0,476 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,10 mg, 0,00584 mmol), CuO (11,0 mg, 0,138 mmol) y DMF (2 ml) como se ha descrito en el Método A. Se obtuvo el producto (19,7 mg, el 25%) después de la purificación por RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 10-85% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19}-72,8º (c 1,13, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 8,58 (m, 1H), 8,40 (m, 1H), 7,83 (m, 2H), 7,67-7,16 (m, 9H), 6,98 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,45 (m, 1H), 4,96 (d, J = 5,08 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 14,5, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,95 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,03-2,71 (m, 5H), 0,48 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 176,9, 171,8, 158,3, 148,0, 147,9, 141,3, 140,8, 139,4, 138,0, 137,0, 136,1 (dos carbonos de acuerdo con ghsqc), 131,2, 129,8, 129,1, 128,6, 128,3, 127,9, 127,4, 127,1, 126,7, 125,5, 125,0, 124,9, 78,8, 73,3, 68,1, 62,24, 62,21, 58,0, 52,7, 44,0, 40,2, 34,6, 26,3;
HRMS (M+H^{+}): 680,3458, C_{39}H_{46}N_{5}O_{6} requiere 680,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 
\vskip1.000000\baselineskip
101
Éster metílico del ácido ((1S)-1-{N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[3-((E)-estiril)-bencil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbámico (42)
La síntesis del compuesto del título se realizó de acuerdo con el Método B usando el compuesto 26 (80,0 mg, 0,117 mmol), ácido trans-feniletenilborónico (86,9 g, 0,587 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,90 g, 0,00983 mmol), Na_{2}CO_{3} 2 M (ac., 0,176 ml, 0,352 mmol), DME (1,6 ml) y EtOH (0,4 ml). La RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN AL 0-80% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el producto (39,7 mg, el 48%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{18} -71,0º (c 1,17, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 5:2) \delta 7,53 (m, 1H), 7,46-7,13 (m, 14H), 7,10-6,93 (m, 4H), 6,75 (m, 1H), 5,00 (d, J = 4,69 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,05 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,60 (m, 4H), 3,04-2,75 (m, 5H), 0,58 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 5:2) \delta 176,7, 171,7, 158,3, 141,0, 140,8, 138,5, 138,3, 138,1, 137,0, 131,3, 129,5, 129,23, 129,19, 129,1, 128,6, 128,5, 128,3, 128,1, 127,6, 127,4, 127,2, 127,1, 126,2, 125,5, 125,0, 73,5, 68,1, 62,3, 62,2, 58,0, 52,7, 44,0, 40,1, 34,7, 26,4 (una señal de carbono alifático que solapa con otra señal);
MS (m/z 706, M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-(3-feniletinil-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (43)
Se siguió el Método C usando el compuesto 26 (79,2 mg, 0,116 mmol), fenilacetileno (0,0150 ml, 0,139 mmol), Et_{2}NH (0,110 ml, 1,01 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,10 g, 0,00869 mmol), CuI (1,90 mg, 0,00998 mmol) y DMF (2 ml). La RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 20-90% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) produjo el compuesto del título (22,2 mg, el 27%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{18} -96,6º (c 0,87, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 3:1) \delta 7,49 (m, 1H), 7,45-7,14 (m, 13H), 7,08 (m, 1H), 7,00 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 5,01 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,04 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,05-2,78 (m, 5H), 0,61 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 3:1) \delta 177,1, 172,0, 158,6, 141,4, 140,9, 138,9, 137,2, 132,3, 132,0, 131,40, 131,38, 129,24, 129,18, 129,16, 129,1, 128,7, 128,6, 127,7, 127,5, 125,8, 125,3, 124,4, 124,3, 90,01, 90,03, 78,9, 73,6, 68,4, 62,5, 62,1, 58,1, 52,7, 44,1, 40,4, 34,8, 26,5;
MS (m/z 704, M + H^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 
\vskip1.000000\baselineskip
103 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fenilpropil]-N'-[3-(piridin-2-iletinil)-bencil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (44)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método C usando el compuesto 26 (79,4 mg, 0,117 mmol), 2-(etinil)piridina (15,3 mg, 0,148 mmol), Et_{2}NH (0,105 ml, 1,01 mmol,) Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (6,50 mg, 0,00926 mmol), CuI (1,50 mg, 0,00788 mmol) y DMF (2 ml). La RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 0-100% en ácido fórmico acuoso al 0,05%) dio el producto (15,9 mg, el 19%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19} -367º (c 0,60, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 8,48 (m, 1H), 7,73 (m, 1H), 7,56-7,15 (m, 11H), 7,08-6,92 (m, 3H), 6,82 (m, 1H), 5,01 (d, J = 4,68 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,02 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,59 (s, 1H), 3,00-2,74 (m, 5H), 0,59 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 1:1) \delta 176,3, 171,4, 158,0, 149,8, 143,4, 140,7, 140,5, 138,6, 137,6, 136,8, 132,2, 131,6, 131,8, 129,8, 129,0, 128,4, 128,3, 128,1, 127,3, 127,2, 125,4, 124,8, 123,8, 122,6, 90,4, 88,4, 78,6, 73,4, 68,0, 61,9, 61,6, 57,8, 52,7, 43,8, 39,7, 34,6, 26,2;
HRMS (M+H^{+}): 704,3438, C_{41}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 704,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 
\vskip1.000000\baselineskip
104 
\vskip1.000000\baselineskip
Clorhidrato del éster metilico del ácido {(1S)-1-[N'-[(2S)-2-hidroxi-2-(1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-3-fe-nilpropil]-N'-[3-(piridin-3-iletinil)-bencil]-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (45)
El compuesto del título se sintetizó de acuerdo con el Método C usando el compuesto 26 (89,5 mg, 0,131 mmol), 3-(etinil)piridina (16,3 mg, 0,158 mmol), Et_{2}NH (0,118 ml, 1,14 mmol), Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (7,70 mg, 0,0110 mmol), CuI (1,80, 0,00945 mmol) y DMF (2 ml). El producto en bruto se purificó por RP-LC-MS (gradiente de 35 min de CH_{3}CN al 10-85% en ácido fórmico acuoso al 0,05%). La sal HCl del producto se preparó disolviendo el producto en CH_{2}Cl_{2} seguido de la adición de HCl en éter hasta que todo el producto había precipitado. Después de la evaporación, la sal se disolvió en CH_{3}CN y H_{2}O y posteriormente se liofilizó, lo que dio el compuesto del título (21,6 mg, el 23%) en forma de un sólido de color blanco.
[\alpha]_{D}^{19}-65,7º (c 1,15, CHCl_{3});
^{1}H RMN (CD_{3}OD/CDCl_{3}, 9:1) \delta 8,25 (m, 1H), 7,61 (m, 1H), 7,52-7,17 (m, 11H), 7,10-6,91 (m, 3H), 6,74 (m, 1H), 5,00 (d, J = 5,07 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,08 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,05-2,77 (m, 5H), 0,59 (m, 9H); ^{13}C RMN (DMSO-d_{6}) \delta 174,6, 170,1, 156,5, 149,8, 147,2, 142,1, 140,5, 140,4, 138,7, 136,4, 130,9, 130,2, 130,1, 129,1, 128,3, 127,6, 127,0, 126,2, 125,9, 124,7, 124,0, 121,1, (2 señales de carbono aromático que solapan con otras señales), 93,4, 85,1, 79,2, 77,5, 71,8, 67,6, 61,3, 60,7, 56,4, 51,5, 42,9, 33,5, 26,1;
HRMS (M+H^{+}): 704,3468, C_{41}H_{46}N_{5}O_{6} requerido 704,3448.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 46
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-Bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2-hidroxibutan-1-ona (46)
A una solución enfriada (0ºC) de (R)-2-bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-2-hidroxi-N-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-il)-butiramida (22) (0,4 g, 0,69 mmol) y ácido piridinio p-toluenosulfónico (15 mg, 0,059 mmol) en diclorometano seco (25 ml) se le añadió 2-metoxipropeno (0,5 g, 6,9 mmol) y se agitó durante 6 h a la misma temperatura. Se añadió la solución de NaHCO_{3} y la capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó a presión reducida. El compuesto del título (0,325 g) se usó sin purificación adicional en el siguiente paso.
MS (ESI^{+}): 620 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo Preparativo 47
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-2-Bencil-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2,4-dihidroxi-butan-1-ona (47)
Se añadió TBAF(0,274 g, 1,05 mmol, 1 M en THF) a una solución de (R)-2-bencil-4-(terc-butil-difenil-silaniloxi)-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2-hidroxi-butan-1-ona (46) (0,325 g, 0,52 mmol) en THF (20 ml) a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió en diclorometano, se lavó con agua y salmuera, se secó y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida usando éter de petróleo:acetona (4:1), que dio 0,140 g del compuesto del título con un rendimiento del 53% en dos pasos.
MS (ESI^{+}): m/z: 382 (M^{+}+1);
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 7,62 (m, 1H), 7,34-7,28 (m, 5H), 7,16-7,12 (m, 3H), 5,20 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,91-3,85 (m, 2H), 3,12 (d, J = 13,20 Hz, 1H), 2,98 (d, J = 13,20 Hz, 1H), 2,82-2,68 (m, 2H), 2,58 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,13 (s, 3H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 171,6, 142,4, 140,5, 136,6, 131,0, 127,8, 127,4, 126,8, 126,4, 126,2, 124,7, 98,0, 80,7, 79,6, 67,2, 59,0, 43,1, 35,1, 25,7, 23,9.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 48
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
(R)-3-Bencil-4-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-3-hidroxi-4-oxo-butiraldehído (48)
Se añadió una solución de (R)-2-bencil-1-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-2,4-dihidroxibutan-1-ona (47) (0,12 g, 0,31 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (5 ml) durante 1 min a una solución agitada de peryodinato de Dess-Martin (0,146 g, 0,35 mmol) en CH_{2}Cl_{2} seco (10 ml). Después de 30 min, la mezcla homogénea se diluyó con éter y se vertió en NaHCO_{3} saturado frío (10 ml) que contenía Na_{2}S_{2}O_{3} (2,2 g). La capa orgánica se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado y salmuera y se secó (MgSO_{4}). Los disolventes se evaporaron por debajo de 20ºC para dar el compuesto del título (0,086 g, el 72%). El residuo se usó inmediatamente para el siguiente paso.
MS (ESI^{+}): 380 (M^{+}+1).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 49 
\vskip1.000000\baselineskip
108
Éster metílico del ácido ((S)-1-{N'-(4-bromo-bencil)-N'-[(R)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-propil)-carbámico (49)
Método B: A (R)-3-bencil-4-((3aS,8aR)-2,2-dimetil-8,8a-dihidro-3aH-indeno[1,2-d]oxazol-3-il)-3-hidroxi-4-oxo-butiraldehído (48) (0,086 g, 0,23 mmol) y éster metílico del ácido {(S)-1-[N'-(4-Bromo-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (0,084 g, 0,23 mmol) en THF seco (10,0 ml) se le añadió ácido acético (0,027 g, 0,45 mmol), la mezcla se agitó durante 10 min, después se añadió Na(OAc)_{3}BH (0,144 g, 0,68 mmol) y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con agua y se evaporó. El residuo se disolvió en diclorometano (20,0 ml), se lavó con agua y salmuera, se añadió ácido trifluoroacético (1,0 ml) y la capa orgánica se agitó durante 20 min. La mezcla se evaporó, se lavó sucesivamente con NaHCO_{3} acuoso, agua y salmuera y se secó. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice usando acetona:éter de pet. (1: 3) para producir 0,057 g (36%) del compuesto del título.
MS (ESI^{+}): m/z: 695, 697 (M^{+});
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz): \delta 7,40-7,24 (m, 11H), 7,20-7,10 (m, 2H), 7,00 (m, 1H), 6,24 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 4,42 (m, 1H), 3,85 (s, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,12-2,82 (m, 6H), 2,62 (s, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,88 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 176,2, 171,1, 159,0, 140,7, 140,2, 136,8, 131,5, 130,7, 127,8, 127,5, 124,7, 124,0, 121,2, 79,4, 73,1, 61,7, 57,0, 54,8, 51,6, 45,9, 39,5, 34,5, 33,4, 28,3, 25,6.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 50 
\vskip1.000000\baselineskip
109
Éster metílico del ácido {(S)-1-[N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-N'-(4-piridin-3-il-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (50)
Se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (3,84 mg, 0,0054 mmol) a una solución de éster metílico del ácido ((S)-1-{N'-(4-Bromo-bencil)-N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-
propil)-carbámico (22) (75 mg, 0,108 mmol), 3-(1,1,1-tri-n-butilestanil)piridina (159 mg, 0,431 mmol) y CuO (8,6 mg, 0,108 mmol) en DMF (2,0 ml) y se agitó en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 120ºC 50 min en la cavidad del microondas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (20,0 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado (3 x 15,0 ml). La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en CH_{3}CN (50,0 ml) y se lavó con isohexano (3 x 20,0 ml). La fase de acetonitrilo se evaporó y el producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 45 min de CH_{3}CN al 15-70% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), que dio el producto del título (23,1 mg, el 31%) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI^{+}): m/z: 694 (M^{+});
^{1}H RMN (CD_{3}OD 400 MHz): \delta 8,66 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,52-7,44 (m, 6H), 7,30-7,04 (m, 9H), 5,04 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,68 (s, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,10-2,78 (m, 6H), 2,62 (s, 1H), 2,20 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 0,78 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 176,9, 171,1, 157,8, 147,8, 147,0, 141,3, 140,3, 137,0, 136,8, 135,2, 130,5, 130,0, 127,6, 126,8, 126,5, 126,3, 124,9, 124,1, 78,7, 72,5, 61,9, 61,7, 57,2, 53,6, 51,5, 39,6, 34,3, 33,5, 28,3, 25,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 51 
\vskip1.000000\baselineskip
110
Éster metílico del ácido {(S)-1-[N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-N'-(4-piridin-2-il-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (51)
Se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (4,61 mg, 0,0065 mmol) a una solución de éster metílico del ácido ((S)-1-{N'-(4-Bromo-bencil)-N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-
propil)-carbámico (22) (90 mg, 0,129 mmol), 2-(1,1,1-tri-n-butilestanil)piridina (191 mg, 0,5 mmol) y CuO (10,3 mg, 0,129 mmol) en DMF (2,0 ml) y se agitó en un vial de proceso de Smith con paredes gruesas a 120ºC 50 min en la cavidad del microondas. La mezcla se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (25,0 ml) y se lavó con NaHCO_{3} ac. saturado (3 x 15,0 ml) La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El residuo se disolvió de nuevo en CH_{3}CN (60,0 ml) y se lavó con isohexano (3 x 20,0 ml). La fase de acetonitrilo se evaporó y el producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 45 min de CH_{3}CN al 15-70% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), que dio el producto del título (36,2 mg, el 40%) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI^{+}): m/z: 694 (M^{+});
^{1}H RMN (CD_{3}OD 400 MHz): \delta 8,56 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 7,72-7,60 (m, 4H), 7,54 (m, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,34-7,16 (m, 6H), 7,06-7,00 (m, 3H), 6,96 (m, 1H), 4,96 (m, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,08-2,78 (m, 6H), 2,10 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,78 (s, 9H); ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100 MHz): \delta 176,9, 171,5, 158,2, 157,7, 149,1, 141,5, 140,5, 138,6, 138,1, 138,0, 137,2, 132,9, 132,3, 132,2, 130,8, 129,9, 129,2, 129,1, 127,9, 127,3, 126,9, 126,6, 125,0, 124,5, 122,8, 121,7, 79,3, 73,1, 62,3, 57,7, 53,6, 51,9, 46,6, 39,8, 34,5, 33,9, 26,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 52
\vskip1.000000\baselineskip
111
(2S)-2-Bencil-N-((1S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-2,4-dihidroxi-butiramida (52S)
Se suspendieron en un tubo de reacción 3-bencil-3-hidroxi-dihidro-furan-2-ona (21c) (0,961 g, 5,00 mmol), H-tLeu-NHMe (1,80 g, 12,5 mmol) y 2-piridona (0,476 g, 5,0 mmol) en 10 ml de 1,2-dicloroetano. El recipiente se cerró herméticamente con un tapón de rosca y se calentó en un bloque de calentamiento metálico a 80ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se disolvió de nuevo al menos en una cantidad de acetonitrilo al 25% en agua, la mezcla se purificó y los diastereómeros se separaron por cromatografía en columna usando RP(C-18)-sílice y un gradiente manual de acetonitrilo al 10-50% en agua (con HCOOH al 0,05). Las fracciones resultantes se analizaron por RP-LC-MS analítica, las fracciones puras se combinaron juntas y el disolvente se evaporó para dar (2S)-2-bencil-N-((1S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-2,4-dihidroxi-butiramida (0,424 g, el 25%) y (2R)-2-bencil-N-((1S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-2,4-dihidroxi-butiramida (0,631 g, el 38%).
MS (ESI^{+}): m/z 337 (M+H)^{+};
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 7,20-7,14 (m, 5H), 4,05 (s, 1H), 3,82-3,68 (m, 2H), 3,03 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,85 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,29-2,21 (m, 2H), 1,98-1,89 (m, 2H), 0,93 (s, 9H). ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100,5 MHz): \delta 176,2, 172,2, 137,3, 131,3, 128,8, 127,4, 79,6, 61,5, 59,6, 47,1, 41,7, 35,7, 27,0, 26,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 53 
\vskip1.000000\baselineskip
112 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido (1-{N'-(4-bromobencil)-N'-[3-(2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propilcarbamoil)-3-hidroxi-4-fenil-butil]-hidrazino-carbonil}2,2-dimetilpropil)carbámico (53)
Una mezcla de (2S)-2-bencil-N-((1S)-2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propil)-2,4-dihidroxi-butiramida (52S) (0,337 g, 1,00 mmol), IBX (0,560 g, 2,0 mmol) y 10 ml de 1,2-dicloroetano en un vial de reacción cerrado herméticamente con un tapón de rosca se calentó a 80ºC durante 2 h. La suspensión resultante se transfirió a una jeringa de 20 ml y se filtró a través de un filtro de jeringa en una solución de hidrazida (9) (0,372 g, 1,00 mmol) en 15 ml de DCE en un matraz de fondo redondo de 50 ml secado a la llama y equipado con un tapón de goma. A ésta se le añadió ácido acético (0,12 ml 2,0 mmol), la mezcla se agitó durante 10 min y después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,636 g, 3,0 mmol). El matraz cerrado con el tapón de goma se lavó abundantemente con nitrógeno y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de agua y los volátiles se evaporaron. El residuo se disolvió en MeCN al 50%/agua y se purificó por RP-LC-MS preparativa (varias inyecciones de 1 ml) para dar 0,191 g del compuesto del título (rendimiento del 28%).
MS (ESI^{+}): m/z 690, 692 (M+H)^{+}.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 7,47 (AA' del sistema AA'XX', 2H), 7,33 (XX' del sistema AA'XX', 2H), 7,19-7,16 (m, 5H), 4,02 (s, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,75 (s, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,04-2,87 (m, 3H), 2,77 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,23-2,13 (m, 1H), 2,02-1,90 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,80 (s, 9H).
^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100,5 MHz): \delta 176,5, 172,3, 172,1, 158,9, 137,5, 137,2, 132,3, 131,4, 128,7, 127,3, 122,4, 79,7, 63,0, 62,4, 61,5, 54,8, 52,8, 47,1, 35,7, 35,6, 34,7, 27,1, 26,9, 26,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 54 
\vskip1.000000\baselineskip
113
Éster metílico del ácido {1-[N'-(3-(2,2-dimetil-1-metilcarbamoil-propilcarbamoil)-3-hidroxi-4-fenil-butil]-N'-(4-piridin-3-il-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}carbámico (54)
Una mezcla del compuesto (53) (69 mg, 0,10 mmol), ácido 3-piridilborónico (37 mg, 0,30 mmol), Pd(OAc)_{2} (1,1 mg, 0,0050 mmol), [(t-Bu)_{3}PH]BF_{4} (3,0 mg, 0,010 mmol), K_{2}CO_{3} (41,5 mg, 0,30 mmol), H_{2}O (0,30 ml) y 1,2-dimetoxietano (1,0 ml) en un vial para microondas de 2,0 ml se irradió a 80ºC durante 20 min. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por RP-LC-MS preparativa, que dio 30,1 mg del compuesto del título (rendimiento del 44%) en forma de un sólido incoloro.
MS (ESI^{+}): m/z 690 (M+H)^{+}
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz): \delta 8,78 (m, 1H), 8,54 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 7,65-7,51 (m, 5H), 7,27-7,15 (m, 5H), 4,03-3,89 (m, 3H), 3,77 (s, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,08-2,92 (m, 3H), 2,76 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,24-2,15 (m, 1H), 2,04-1,93 (m, 1H), 0,89 (s, 9H), 0,79 (s, 9H). ^{13}C RMN (CD_{3}OD, 100,5 MHz): \delta 176,6, 172,3, 172,1, 159,0, 148,7, 148,2, 138,4, 138,3, 137,9, 137,6, 136,6, 136,5, 131,4, 128,7, 128,1, 127,3, 125,5, 79,8, 63,1, 62,9, 61,6, 54,8, 52,7, 47,0, 35,7, 35,6, 34,8, 27,1, 26,9, 26,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 55 
\vskip1.000000\baselineskip
114
Éster metílico del ácido {1-[N'-[3-hidroxi-3-(2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-N'-(4-piridin-3-il-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (55)
Se añadió Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2} (5,05 mg, 0,0072 mmol) a una solución de éster metílico del ácido ((S)-1-{N'-(4-bromo-bencil)-N'-[(S)-3-hidroxi-3-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-4-fenil-butil]-hidrazinocarbonil}-2,2-dimetil-
propil)-carbámico (12) (100 mg, 0,143 mmol), ácido piridina-4-borónico (71,0 mg, 0,575 mmol), Na_{2}CO_{3} ac. 2 M (0,215 ml, 0,432 mmol), EtOH (0,4 ml) y DME (1,6 ml) y se agitó en un vial de proceso Smith con paredes gruesas a 120ºC durante 30 min en la cavidad del microondas. A la mezcla se le añadieron cinco gotas de ácido fórmico y después el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó usando RP-LC-MS (gradiente de 40 min de CH_{3}CN al 15-85% en ácido fórmico acuoso al 0,05%), produciendo el producto (35,3 mg, el 35%) en forma de un sólido de color blanco.
MS (ESI^{+}): m/z: 694 (M^{+}).
^{1}H RMN (CD_{3}OD 400 MHz): \delta 8,52 (m, 2H), 7,57 (m, 4H), 7,46 (m, 2H), 7,29-7,02 (m, 9H), 5,04 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,23 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,07-2,78 (m, 6H), 2,20 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 0,69 (s, 9H).
\newpage
Ejemplo Preparativo 56
\vskip1.000000\baselineskip
115
(S)-5-Bencil-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ona (56)
Una solución de ácido (S)-2-hidroxi-3-fenil-propiónico (1,662 g, 10,0 mmol), 2,2-dimetoxipropano (8,328 g, 80,0 mmol) y PPTSA (1,257 g, 5,0 mmol) en cloroformo se agitó a 70ºC durante una hora, se concentró, se disolvió en diclorometano y se purificó sobre gel de sílice con EtOAc-PE al 10%, que dio el compuesto del título (2,010 g, el 97%) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 1,37 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 3,05 (dd, J = 14,4, 6,4 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 14,4, 4,4 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 6,4, 4,4 Hz, 1H), 7,20- 7,40 (m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 26,4, 27,2, 37,9, 75,3, 111,1, 127,3, 128,6, 130,1, 136,0, 172,7.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 57
116
Éster metílico del ácido 3-(4-bencil-2,2-dimetil-5-oxo-[1,3]dioxolan-4-il)-propiónico (57)
A una solución del compuesto 56 (3,180 g, 15,42 mmol) en THF se le añadieron 9,42 ml de LDA (1,8 M en THF, 16,96 mmol) a -78ºC. A la solución se le añadió acrilato de metilo (1,460 g, 16,96 mmol) a -78ºC después de 15 min. Después de 1 h, la reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con EtOAc 3 x 30 ml, se secó con MgSO_{4} y se purificó sobre gel de sílice con EtOAc-PE al 8-17%, que dio el compuesto del título (2,418 g, el 54%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,95 (s, 3H), 1,51 (s, 3H), 2,15 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 2,36-2,62 (m, 2H), 2,92 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,10 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 7,15-7,30 (m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 27,7, 28,8, 28,9, 33,1, 42,5, 52,1, 83,3, 110,4, 127,5, 128,6, 131,1, 135,1, 173,1, 174,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 58
117
((1S,2R)-2-Hidroxi-indan-1-il)-amida del ácido (R)-2-bencil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-carboxílico (58a)
Una solución del compuesto 57 (2,418 g, 8,272 mmol) en 6 ml de TFA\H_{2}O (6:1) se agitó a 80ºC durante una noche. La solución se concentró, se disolvió en acetato de etilo y se concentró de nuevo un par de veces para retirar el TFA. El residuo producido se secó al vacío hasta que solidificó el producto en bruto. Se añadieron (1S,2R)-(-)-cis-1-amino-2-indanol (1,234 g, 8,272 mmol), EDAC (1,744 g, 9,099 mmol), HOBt (1,229 g, 9,099 mmol) y 60 ml de diclorometano seco. La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente. La reacción se interrumpió con 30 ml de agua, se filtró y se extrajo con 2 x 30 ml de diclorometano. Las capas de diclorometano combinadas se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con MeOH-CH_{2}Cl_{2}, que dio el compuesto del título (1,206 g, el 41%) en forma de un sólido de color blanco. El otro isómero (58b) eluyó más lentamente de la columna. La configuración absoluta del compuesto del título se confirmó mediante rayos X.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,93 (d, J = 4,4 Hz, 1H, OH), 2,32-2,48 (m, 2H), 2,50-2,64 (m, 1H), 2,76-2,86 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 16,4, 5,2 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02-7,08 (m, 1H), 7,14-7,24 (m, 3H), 7,28-7,38 (m, 5H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 28,1, 31,0, 39,2, 44,2, 57,4, 73,0, 88,3, 123,7, 125,2, 127,1, 127,6, 128,3, 128,5, 130,5, 134,8, 139,4, 140,1, 171,4, 175,0.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 59
118
[(1S,2R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indan-1-il]-amida del ácido (R)-2-bencil-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-hidroxi-pentanoico (59)
A una solución del compuesto 58 (1,206 g,3,432 mmol) y trietilamina (1,042 g,10,30 mmol) en diclorometano se le añadió TBDMS-OTf (1,3606 g, 5,148 mmol) a 0ºC y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una hora. La solución se concentró y se extrajo con éter dietílico\agua. La capa de éter se secó con MgSO_{4} y se filtró. A la solución de éter se le añadió LiBH_{4} (223,8 mg, 10,30 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar durante una hora, la mezcla de reacción se filtró y la solución resultante se concentró para dar un intermedio en bruto. Al intermedio en bruto producido se le añadieron piridina (15 ml) y 0,845 ml de PvCl (0,828 g, 6,864 mmol) y la solución se agitó durante una noche. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con éter, se secó con MgSO_{4}, se concentró y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-PE. Todas las fracciones con fragmento MS 554 (M^{+}+1) se recogieron y se concentraron para dar 1,243 g de intermedio. El intermedio (1,243 g, 2,245 mmol) y 937,4 ml de TEA (0,6815 g, 6,734 mmol) se disolvieron en 15 ml de DCM y se añadió TBDMS-OTf (0,8899 g, 3,367 mmol) a 0ºC. La solución se agitó durante una hora a temperatura ambiente y después se concentró y se extrajo con éter dietílico\agua. La capa de éter se secó con MgSO_{4}, se filtró y a la solución de éter se le añadió LiBH_{4} (146,3 mg, 6,734 mmol) a temperatura ambiente. Después de 1 h más, la mezcla se filtró, se concentró y se purificó con EtOAc-PE al 20%-50%, que dio el compuesto del título (783,2 mg, el 39%) en forma de un aceite incoloro.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,00 (s 3H), 0,01 (s, 3H), 0,05 (s, 3H), 0,08 (s, 3H), 0,75 (s, 9H), 0,81 (s, 9H), 1,04-1,28 (m, 1H), 1,48-1,64 (m, 2H), 1,75 (Br s, 1H), 1,92- 2,06 (m, 1H), 2,83 (dd, J = 15,6, 6,0 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,6, 6,0 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,26-3,42 (m, 2H), 4,54-4,62 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 8,0, 6,0 Hz, 1H), 7,05-7,20 (m, 8H), 7,30-7,40 (m, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta -4,7, -4,3, -2,0, -1,5, 18,5, 18,7, 26,2, 26,4, 27,1, 35,0, 39,9, 47,5, 56,6, 62,3, 74,1, 82,6, 124,9, 125,7, 126,7, 126,9, 128,0, 128,2, 130,4, 136,5, 139,6, 141,8, 174,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Preparativo 60
119
Éster metílico del ácido [(S)-1-(N'-(4-bromo-bencil)-N'-{(R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-4-[(1S,2R)-2-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-indan-1-ilcarbamoil]-5-fenil-pentil}-hidrazinocarbonil)-2,2-dimetil-propil]-carbámico (60)
A una mezcla del compuesto 59 (412,9 mg, 0,7070 mmol) y peryodinano de Dess-Martin (314,9 mg, 0,7424 mmol) se le añadieron 15 ml de diclorometano seco. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se concentró, se disolvió en 15 ml de éter y se lavó con 15 ml de agua. La fase acuosa se extrajo con éter 2 x 15 ml. La capa de éter se secó con MgSO_{4}, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en THF (20 ml) y se añadió éster metílico del ácido {(S)-1-[N'-(4-bromo-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (263,2 mg, 0,7070 mmol). Después, a la solución se le añadió ácido acético (85,0 mg, 1,414 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente. Después de 15 min, se añadió Na(OAc)_{3}BH (599,3 mg, 2,828 mmol) y la agitación se continuó durante 2 h más a temperatura ambiente.
La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl, se extrajo con 3 x 20 ml de diclorometano, se secó con MgSO_{4}, se concentró y se purificó sobre gel de sílice eluyendo con EtOAc-PE al 20-40%, que dio el compuesto del título (300,0 mg, el 45%) en forma de un sólido de color blanco. Se recuperaron 165 mg del compuesto 59.
^{1}H RMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta 0,05 (s 3H), 0,06 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,806 (s, 9H), 0,812 (s, 9H), 0,90 (s, 9H), 1,25-1,40 (m, 1H), 1,45-1,65 (m, 2H), 1,95-2,12 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 1H), 2,80-3,00 (m, 3H), 3,07 (dd, J = 15,6, 6,0 Hz, 1H), 3,12 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,50-3,65 (m, 4H), 3,75-3,90(m, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 5,15-5,25 (m, 1H), 5,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 7,06-7,28 (m, 10H), 7,34-7,46 (m, 4H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta -4,7, -4,3, -1,9, -1,6, 18,5, 18,6, 21,8, 26,1, 26,3, 26,4, 34,4, 36,9, 39,9, 46,7, 52,4, 55,7, 56,5, 59,4, 61,2, 74,2, 82,7, 121,2, 124,9, 125,9, 126,6, 126,8, 128,0, 128,2, 130,4; 130,9, 131,3, 136,5, 136,6, 139,7, 141,9, 156,8, 169,7, 174,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 61 
\vskip1.000000\baselineskip
120 
\vskip1.000000\baselineskip
Éster metílico del ácido {(S)-1-[N'-[(R)-4-hidroxi-4-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-5-fenilpentil]-N'-(4-piridin-4-il-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (61)
A un vial de 2-5 ml se le añadieron el compuesto 60 (100,0 mg, 0,1066 mmol), ácido 4-piridinilborónico (39,2 mg, 0,3198 mmol), paladaciclo (5,0 mg, 0,00533 mmol), HP(t-Bu)_{3}BF_{4} (3,1 mg, 0,01066 mmol), K_{2}CO_{3} (44,2 mg, 0,3198 mmol) y DME (1,0 ml), H_{2}O (0,3 ml). La mezcla se irradió con microondas a 120ºC durante 20 min. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. Al residuo producido se le añadió TBAF (1,06 ml) en THF (1,066 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución se le añadió agua (10 ml), después se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice con MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 1%-5%, que dio el compuesto del título (52,9 mg, el 70%) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 0,75 (s, 9H), 1,56-1,70 (m, 1H), 1,70-1,86 (m, 2H), 2,03-2,16 (m, 1H), 2,74-2,94 (m, 4H), 3,01-3,14 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,70(s, 1H), 3,88-4,00 (m, 2H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,09 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 9H), 7,50-7,70 (m, 6H), 8,50-8,60 (m, 2H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 21,4, 25,7, 33,7, 36,6, 39,7, 45,8, 51,5, 57,1, 57,6, 61,2, 61,8, 72,8, 78,4, 105,0, 121,8, 124,2, 125,0, 126,3, 126,65, 126,68, 127,62, 127,67, 130,3, 130,5, 136,6, 137,0, 139,0, 140,4, 141,3, 149,4, 157,7, 170,7, 176,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 62 
\vskip1.000000\baselineskip
121
Éster metílico del ácido {(S)-1-[N'-[(R)-4-hidroxi-4-((1S,2R)-2-hidroxi-indan-1-ilcarbamoil)-5-fenilpentil]-N'-(4-piridin-3-il-bencil)-hidrazinocarbonil]-2,2-dimetil-propil}-carbámico (62) (AHA-625)
A un vial de 2-5 ml se le añadieron el compuesto 60 (100,0 mg, 0,1066 mmol), ácido 3-piridinilborónico (39,2 mg, 0,3198 mmol), paladaciclo (5,0 mg, 0,00533 mmol), HP(t-Bu)_{3}BF_{4} (3,1 mg, 0,01066 mmol), K_{2}CO_{3} (44,2 mg, 0,3198 mmol), 1,0 ml de DME y 0,3 ml de H_{2}O. La mezcla se irradió con microondas a 120ºC durante 20 min. Después, la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. Al residuo se le añadió TBAF (1,06 ml) en THF (1,066 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. A la solución se le añadió agua (10 ml), después se extrajo con diclorometano y la fase orgánica se secó con MgSO_{4} y se concentró. El residuo se purificó sobre gel de sílice con MeOH-CH_{2}Cl_{2} al 1%-5% que dio el compuesto del título (60,5 mg, el 80%) en forma de un sólido de color blanco.
^{1}H RMN (CD_{3}OD, 400 MHz) \delta 0,76 (s, 9H), 1,56-1,71 (m, 1H), 1,71-1,86 (m, 2H), 2,04-2,16 (m, 1H), 2,74-2,95 (m, 4H), 3,00-3,14 (m, 2H), 3,46 (s, 3H), 3,71 (s, 1H), 3,88-3,98 (m, 2H), 4,16-4,22 (m, 1H), 5,10 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,10-7,30 (m, 9H), 7,46-7,56 (m, 5H), 7,98-8,06 (m, 1H), 8,49 (dd, J = 4,8, 0,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,2 Hz, 1H); ^{13}C RMN (CDCl_{3}, 100 MHz) \delta 22,6, 26,9, 34,9, 37,8, 40,9, 47,0, 52,6, 58,3, 58,7, 62,4, 63,0, 73,9, 79,5, 125,3, 125,5, 126,2, 127,5, 127,9, 128,8, 128,85, 131,5, 131,6, 136,4, 137,6, 138,2, 138,4, 138,8, 141,6, 142,5, 148,3, 148,6, 158,9, 171,8, 177,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos Biológicos
En DAIDS Virology Manual for VIH Laboratories que sigue la Division of AIDS, NIAID USA 1997 se encuentran directrices exhaustivas del ensayo de compuestos de ensayo a nivel enzimático y en cultivo celular, incluyendo el aislamiento y/o selección de cepas de VIH mutantes y RT mutantes. En el HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies, revisado el 31 de agosto de 1999 y posteriormente, se describen estudios de resistencia, que incluyen lógica para diversos mutantes que escapan al fármaco.
\vskip1.000000\baselineskip
Ensayo Celular
Los compuestos de la invención se ensayan para determinar actividad VIH, por ejemplo, usando determinaciones múltiples con XTT en células MT-4 (Weislow et al., J Nat Cancer Inst 1989, vol 81 no 8, 577 et seq), incluyendo preferiblemente determinaciones en la presencia de suero humano al 40-50% para indicar la contribución de unión de proteína. En pocas palabras, el ensayo de XTT usa células MT4 de línea celular T humana cultivadas en medio RPMI 1640 complementado con suero fetal bovino al 10% (o suero humano al 40-50%, según sea apropiado), penicilina y estreptomicina, sembradas en microplacas de 96 pocillos (2\cdot10^{4} células/pocillo) infectadas con 10-20 TCID_{50} por pocillo de VIH-1_{IIIB} (de tipo silvestre) o virus mutante, tales como los que portan las mutaciones Ile 100, Cys 181 o Asn 103. Se añaden compuestos de ensayo diluidos en serie a los pocillos respectivos y el cultivo se incuba a 37ºC en una atmósfera enriquecida con CO_{2} y la viabilidad de células se determina el día cinco o seis con colorante vital XTT. Los resultados se presentan, típicamente, como DE_{50}\muM.
La expresión de proteasa de VIH-1 adecuada para determinación enzimática se describe también en Danielsson et al. Adv. Exp. Med. Biol., 1998, 436, 99-103. En Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41, 2383-2388, se describen también ensayos fluorométricos para determinaciones de K_{i}. Esta revista también describe un ensayo celular para DE_{50} usando células MT4 y un ensayo de XTT colorimétrico.
\vskip1.000000\baselineskip
Tiempo para la resistencia
Se infectan 2 x 10^{4} células MT4 por pocillo en una placa de microtitulación con VIH-1_{IIIB} TCID_{50} 5-10. Los compuestos que se están ensayando se añaden a concentraciones de aproximadamente DE_{50} usando 8 duplicados por concentración. Después de seis días de incubación, se mide la actividad de RT en 10 \mul de sobrenadante.
El siguiente procedimiento se mantiene en pases posteriores de los cultivos una vez por semana. Los virus producidos a la concentración del compuesto de ensayo que mostraban > del 50% de actividad de RT de células infectadas sin tratar (SIC, Concentración Inhibidora Inicial) se pasan a células MT4 nuevas. Se transfirieron 15 \mul de sobrenadante de cada uno de los ocho duplicados a células sin el compuesto de ensayo (control) y a células con compuesto de ensayo a la misma concentración y, adicionalmente, dos concentraciones cinco veces mayores respectivamente. (Véase la Tabla 2 más adelante)
Cuando se permite crecimiento viral a la máxima concentración no tóxica (5 - 40 \muM), los pocillos paralelos 2-4 se recogen y amplían para dar material para análisis de secuencia y resistencia transversal.
TABLA 2
122 
\vskip1.000000\baselineskip
Metabolismo de P450
El metabolismo de compuestos de la invención a través de las isoformas principales de sistema citocromo P450 humano se determina de manera práctica en células de insecto infectadas con baculovirus transfectadas con ADNc de citocromo P450 humano (supersomas) Gentest Corp. Woburn EE.UU.
Los compuestos de ensayo a concentraciones de 0,5, 5 y 50 \muM se incuban por duplicado en presencia de supersomas que sobreexpresan diversas isoformas de citocromo P450,que incluyen CYP1A2 + reductasa P450, CYP2A6 + reductasa P450, CYP2C9-Arg 144 + reductasa P450, CYP2C19 + reductasa P450, CYP2D6-Val 374 + reductasa P450 y CYP3A4 + reductasa P450. Los incubados contienen una concentración fijada de citocromo P450 (por ejemplo, 50 pmoles) y se conducen más de 1 hora. La implicación de una isoforma dada en el metabolismo del compuesto de ensayo se determina por UV HPLC midiendo cromatográficamente la desaparición del compuesto precursor.
Por ejemplo, la siguiente tabla muestra las figuras de K_{i} y DE_{50} para una selección representativa de compuestos de acuerdo con la invención. La categoría A indica una K_{i} de inhibición < 10 nN, la categoría B indica inhibición de 11-50 nM y la categoría C indica inhibición de 50-100 nM, la categoría D indica una DE_{50} < 2 \muM, la categoría E indica 2-10 \muM y la categoría F indica > 10 \muM:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA 1 Inhibición Enzimática y Actividad Viral en Cultivo Celular^{a}
123

Claims (58)

1. Un compuesto de la fórmula I:
124
en la que
\quad
R^{1} es -R^{1'}, -OR^{1'}, -SR^{1'},
\quad
R^{1'} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
X es H, F, OH, alquilo C_{1}-C_{3} o alcanodiil C_{0}-C_{3}-O-alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
L es OH;
\quad
n es 0, 1 ó 2;
\quad
E es N o CH;
\quad
A' es un sistema de anillo bicíclico que comprende un primer anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo de oxígeno y está opcionalmente sustituido con hidroxi y/o metilo, que tiene condensado al mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N y está opcionalmente sustituido con mono- o di-flúor; o
\quad
A' es un grupo de fórmula (II), (II'), (III) o (IV):
125
en las que;
\quad
R^{3} es H; o R^{3} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11};
\quad
R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
Z es un enlace, -NH- o -O-;
\quad
Rx es H, alquiloxi C_{1}-C_{3}, alquilo C_{1}-C_{3} de cadena lineal o ramificada opcionalmente sustituido con halo, hidroxi, alquiloxi C_{1}-C_{3}; o
\quad
Rx, junto con el átomo de carbono adyacente, define un anillo condensado de furanilo o piranilo que está opcionalmente sustituido con halo o alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
t es 0 ó 1;
\quad
A'' es un grupo de fórmula (V), (VI) (VII) o (VIII);
\vskip1.000000\baselineskip
126
en las que;
\quad
R^{8} es H; o R^{8} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{11}
\quad
R^{9} es alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0-3}, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados independientemente entre R^{10};
\quad
W es un enlace, -NR^{13}- o -O-;
\quad
R^{13} es H, alquilo C_{1}-C_{6} o R^{13} y R^{9} junto con el átomo N al que están unidos definen un anillo que contiene N saturado, parcialmente saturado o aromático que contiene 5 ó 6 átomos en el anillo, que está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados entre R^{10};
\quad
D es O o NH;
\quad
Ry es H o Ry, junto con átomo de C adyacente define un anillo condensado de furano o pirano;
\quad
Q es O, CHR^{8} o un enlace;
\quad
R^{15} es carbociclilo o heterociclilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes independientemente seleccionados entre alquilo C_{1}-C_{3}, hidroxi, oxo, halo;
\quad
r y q son independientemente 0 ó 1;
\quad
R^{10} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSO_{p}Rb, Y-S(=O)_{p}Rb, Y-S(=O)_{p}NRaRb, Y-C(=O)ORb o Y-NRaC(=O)ORb; en las que;
\quad
Y es un enlace o alcanodiilo C_{1}-C_{3};
\quad
Ra es H o alquilo C_{1}-C_{3};
\quad
Rb es H o alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3};
\quad
p es 1 ó 2;
\quad
R^{11} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, alquilo C_{1}-C_{3}, Y-NRaRa', Y-O-Ra; en las que;
\quad
Ra' es H o alquilo C_{1}-C_{3}; o Ra y Ra' y el átomo de nitrógeno al que están unidos definen pirrolidina, morfolina, piperidina o piperazina que están opcionalmente sustituidas en la posición 4 con metilo o acetilo;
donde "Alquilo C_{1}-C_{6}" como se aplica en este documento se refiere a sustituyentes de cadena carbonada alifática, lineal o ramificada, que contienen de 1 a 6 átomos de carbono, donde el grupo Alquilo puede tener un enlace insaturado, donde además, cualquier átomo de C en Alquilo C_{1}-C_{6} puede estar opcionalmente sustituido con uno, dos o, donde la valencia lo permita, tres halógenos y/o un heteroátomo S, O, NH, donde si el heteroátomo está situado en un extremo de la cadena, entonces está sustituido apropiadamente con uno o 2 átomos de hidrógeno;
donde "alquilo C_{1}-C_{3}" como se aplica en este documento se refiere a metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo, pudiendo estar cualquiera de ellos opcionalmente sustituido como se ha descrito en el párrafo anterior para el grupo "Alquilo C_{1}-C_{6}" o en el caso de C_{2} o C_{3}, tener un enlace insaturado tal como CH=CH_{2};
y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R^{1'} es alcanodiilcarbociclilo o C_{0}-C_{3} alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituidos.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R^{1'} carbociclilo o heterociclilo es opcionalmente sustituidos.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 ó 3, en el que el resto carbociclilo R^{1'} es fenilo opcionalmente sustituido o el resto heterociclilo R es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente sustituidos.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un sustituyente opcional para R^{1'} se selecciona entre halo, oxo, ciano, Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb, Y-O-Rb; donde Y es un enlace o Alquilo C_{1}-C_{3}, Ra es H o Alquilo C_{1}-C_{3} y Rb es H o Alquilo C_{1}-C_{3}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el sustituyente opcional para R^{1'} se selecciona entre flúor, Alquilo C_{1}-C_{3}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{1}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{1};
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R^{1'} es fenilo mono- o di-halo sustituido.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 en el que R^{1'} es fenilo mono- o di-fluoro sustituido.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que R^{1'} es fenilo.
10. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, con la estereoquímica mostrada en la estructura parcial.
11. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R^{2} es alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituidos.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que R^{2} es carbociclilo o heterociclilo opcionalmente sustituidos.
13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11 ó 12, en el que el resto carbociclilo R^{2} es fenilo opcionalmente sustituido o el resto heterociclilo R^{2} es piridilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo opcionalmente sustituidos.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que al menos un sustituyente opcional para R^{2} se selecciona entre halo, oxo, ciano, Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb, Y-O-Rb; donde Y es un enlace o Alquilo C_{1}-C_{3}, Ra es H o Alquilo C_{1}-C_{3} y Rb es H o Alquilo C_{1}-C_{3}.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el sustituyente opcional para R^{2} se selecciona entre flúor, Alquilo C_{1}-C_{3}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{1}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{1};
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que R^{2} es fenilo sustituido con carbociclilo o heterociclilo.
17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16, en el que R^{2} es fenilo sustituid co arilo o heteroarilo.
18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R^{2} es fenilo sustituido con piridilo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es H u OH.
20. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que n es 1.
21. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que E es N.
22. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en e que A' es un grupo de fórmula (II) o (IV).
23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R^{3} es H, Alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituido.
24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R^{3} es H o Alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido.
25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que R^{3} es Alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con halo o especialmente i-propilo o t-butilo.
\newpage
26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 23, en el que el sustituyente opcional para R^{3} es oxo, ciano o especialmente halo o Y-O-Ra, donde Y es un enlace o Alquilo C_{1}-C_{3} y Ra es H o Alquilo C_{1}-C_{3};
27. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R^{4} es Alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, especialmente metilo o metilo opcionalmente sustituido.
28. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el sustituyente opcional para R^{4} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb o Y-O-Rb, donde;
Y es un enlace o Alquilo C_{1}-C_{3};
Ra es H o Alquilo C_{1}-C_{3};
Rb es H o Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}.
29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28 en el que el sutituyente opcional es halo, oxo, Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} o Y-O-Rb.
30. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el sustituyente opcional es halo o Y-ORb.
31. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 30, en el que R^{4} es metilo.
32. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22-31, con la estereoquímica mostrada en la estructura parcial.
33. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que Rx es hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 1-hidroxipropilo, fluorometilo, 1-fluoroetilo o 1-fluoropropilo.
34. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que Rx es metoximetilo, etoximetilo, 1-metoxietilo, 1-etoxietilo, 1-metoxipropilo o 1-etoxipropilo.
35. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que A' es
\vskip1.000000\baselineskip
127 
\vskip1.000000\baselineskip
36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en el que A' es un sistema de anillos bicíclicos que comprende un primer anillo saturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente un heteroátomo oxígeno, y opcionalmente sustituido con hidroxi o metilo, que tiene condensado a sí mismo un segundo anillo insaturado de 5 ó 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N, y opcionalmente mono- o di-fluoro sustituido.
37. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que el enlace con el resto de la molécula se prolonga desde el carbono 1 de dicho anillo saturado.
38. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en el que el sustituyente hidroxi opcional está en el carbono 2 de dicho anillo saturado.
39. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36 ó 37, en el que el heteroátomo de oxígeno está en la posición 3 de un anillo saturado de 5 miembros o en la posición 4 de un anillo saturado de 6 miembros.
40. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-39, en el que dicho segundo anillo es de 5 miembros y comprende un heteroátomo de azufre o un heteroátomo de oxígeno.
41. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 36-39, en el que dicho segundo anillo es fenilo opcionalmente sustituido.
42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en el que el sutituyente es mono- o di-fluoro.
\newpage
43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que A' es:
128 
\vskip1.000000\baselineskip
44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que A' es
129 
\vskip1.000000\baselineskip
45. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que A'' tiene la fórmula (V).
46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45, en el que R^{8} es H, Alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido o alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituido.
47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46, en el que R^{8} es H o Alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido, especialmente isopropilo o t-butilo.
48. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 47, en el que el sustituyente opcional para R^{8} es oxo, ciano, Alquilo C_{1}-C_{3} o especialmente halo o Y-O-Ra;
donde Y es un enlace o Alquilo C_{1}-C_{3}; Ra es H o Alquilo C_{1}-C_{3};
49. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 48, en el que R^{9} es Alquilo C_{1}-C_{6} o alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} opcionalmente sustituidos.
50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 49, en el que R^{9} es metilo opcionalmente sustituido.
51. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 50, en el que el sustituyente opcional para R^{9} es halo, oxo, ciano, azido, nitro, Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}, Y-NRaRb o Y-O-Rb donde;
Y es un enlace o Alquilo C_{1}-C_{3};
Ra es H o Alquilo C_{1}-C_{3};
Rb es H o Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3} o alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3}.
52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 51, en el que el sutituyente opcional es halo, oxo, Alquilo C_{1}-C_{6}, alcanodiilcarbociclilo C_{0}-C_{3}, alcanodiilheterociclilo C_{0}-C_{3} o Y-ORb.
53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 52, en el que R^{9} es metilo.
54. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45-53 en el que W es -O-.
55. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 45 a 54 con la estereoquímica mostrada en la estructura parcial.
56. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores y un transportador o diluyente farmacéuticamente aceptable del mismo.
57. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 56, que comprende adicionalmente 1 a 3 antivirales adicionales de VIH.
58. Uso de un compuesto como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-55 en la preparación de un medicamento para la profilaxis o tratamiento de una infección por VIH.
ES06723010T 2005-02-10 2006-02-09 Inhibidores de proteasas de vih. Active ES2326041T3 (es)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE2005100307 2005-02-10
SE0500307 2005-02-10
SE2005102352 2005-10-25
SE0502352 2005-10-25
SE2005102468 2005-11-08
SE0502468 2005-11-08

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2326041T3 true ES2326041T3 (es) 2009-09-29

Family

ID=36128513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06723010T Active ES2326041T3 (es) 2005-02-10 2006-02-09 Inhibidores de proteasas de vih.

Country Status (16)

Country Link
US (1) US7807677B2 (es)
EP (1) EP1851193B1 (es)
JP (1) JP2008530045A (es)
KR (1) KR20070110847A (es)
AP (1) AP2007004079A0 (es)
AT (1) ATE429417T1 (es)
AU (1) AU2006212422B2 (es)
BR (1) BRPI0607230A2 (es)
CA (1) CA2594395A1 (es)
DE (1) DE602006006418D1 (es)
EA (1) EA013520B1 (es)
ES (1) ES2326041T3 (es)
IL (1) IL183850A (es)
MX (1) MX2007009655A (es)
PL (1) PL1851193T3 (es)
WO (1) WO2006084688A1 (es)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2594395A1 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Medivir Ab Hiv protease inhibitors
WO2007048557A1 (en) * 2005-10-25 2007-05-03 Medivir Ab Protease inhibitors
ES2628730T3 (es) * 2006-09-21 2017-08-03 Taimed Biologics, Inc. Inhibidores de proteasa
MX2010000424A (es) * 2007-07-09 2010-08-10 Easter Virginia Medical School Derivados de nucleosidos sustituidos con propiedades antivirales y antimicrobianas.
JO3090B1 (ar) * 2009-12-11 2017-03-15 Janssen Sciences Ireland Uc 5- امينو-4- هيدروكسي-بنتويل اميدات
TWI513694B (zh) * 2010-05-11 2015-12-21 Amgen Inc 抑制間變性淋巴瘤激酶的嘧啶化合物
AR084290A1 (es) * 2010-12-15 2013-05-08 Theravance Inc Inhibidores de neprilisina, metodos para su preparacion e intermediarios utilizados en los mismos, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en la fabricacion de medicamentos para tratar enfermedades mediadas por la inhibicion de nep
CA2817368C (en) * 2010-12-15 2019-12-31 Theravance, Inc. Neprilysin inhibitors
JOP20180009A1 (ar) * 2017-02-06 2019-01-30 Gilead Sciences Inc مركبات مثبط فيروس hiv
US12083099B2 (en) 2020-10-28 2024-09-10 Accencio LLC Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2052907A1 (en) 1990-10-11 1992-04-12 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors having symmetrical structure
EP0575500A4 (en) * 1991-03-08 1994-06-01 Smithkline Beecham Corp Hiv protease inhibitors
TW409125B (en) 1996-04-22 2000-10-21 Novartis Ag Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives
SE9701245D0 (sv) * 1997-04-04 1997-04-04 Bjoern Classon Antivirals
CA2594395A1 (en) 2005-02-10 2006-08-17 Medivir Ab Hiv protease inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL183850A (en) 2012-01-31
JP2008530045A (ja) 2008-08-07
US20080249102A1 (en) 2008-10-09
AU2006212422B2 (en) 2011-08-18
EP1851193B1 (en) 2009-04-22
ATE429417T1 (de) 2009-05-15
EA200701692A1 (ru) 2007-12-28
PL1851193T3 (pl) 2009-09-30
KR20070110847A (ko) 2007-11-20
US7807677B2 (en) 2010-10-05
AU2006212422A1 (en) 2006-08-17
CA2594395A1 (en) 2006-08-17
BRPI0607230A2 (pt) 2009-08-25
WO2006084688A8 (en) 2007-08-16
WO2006084688A1 (en) 2006-08-17
MX2007009655A (es) 2007-09-26
DE602006006418D1 (de) 2009-06-04
EP1851193A1 (en) 2007-11-07
IL183850A0 (en) 2007-10-31
EA013520B1 (ru) 2010-06-30
AP2007004079A0 (en) 2007-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2326041T3 (es) Inhibidores de proteasas de vih.
JP6553551B2 (ja) Ｂ型肝炎抗ウイルス剤
JP6409001B2 (ja) Ｈｂｖ感染に対する新規抗ウイルス剤
US10035760B2 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
US9855230B2 (en) Inhibitors of human immunodeficiency virus replication
CA2463272C (en) Piperazine derivatives with ccr1 receptor antagonist activity
US8933075B2 (en) Compounds useful as antiviral agents, compositions, and methods of use
US9079834B2 (en) HIV protease inhibitors
NO314457B1 (no) Antivirale etere av aspartatproteasesubstratisoestere, preparater og anvendelse derav, samt fremgangsmåte
UA71547C2 (uk) Похідні 4-фенілпіридину, спосіб одержання деяких з них, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювань, індукованих нейрокініном 1
JPH11511177A (ja) 抗ウイルス性複素環式アザヘキサン誘導体
US10138255B2 (en) Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
US9840478B2 (en) Piperazine derivatives as HIV protease inhibitors
US20070123523A1 (en) Inhibitors of cathepsin s
WO2007048557A1 (en) Protease inhibitors
AU2004266151B2 (en) Inhibitors of cathepsin S
ES2536774T3 (es) 5-Amino-4-hidroxipentoilamidas
TW200800149A (en) HIV protease inhibitors
TW200804246A (en) HIV protease inhibitors
MXPA01001465A (es) Derivados antivirales de indoloxoacetil piperacina