KR20070110847A - Ｈｉｖ 프로테아제 억제제 - Google Patents

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KR20070110847A
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옌뉘 에케그렌
안데르스 할베리
한스 발베리
베르실 사무엘손
마할링간 칸난
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메디비르 아베
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112007058281331-PCT00227
위의 화학식 I에서,
R1, R2, X 및 N은 명세서에서 정의한 바와 같고,
E는 N 또는 CH이며,
A1 및 A"는 명세서에서 정의한 바와 같이 말단 그룹이다.
당해 화합물은 HIV 프로테아제 억제제로서 유용성을 갖는다.
사람 면역결핍 바이러스(HIV), 레트로바이러스, 프로테아제 억제제, HIV 항바이러스제, 감염.

Description

ＨＩＶ 프로테아제 억제제{HIV protease inhibitors}
발명의 배경
2개의 특징적인 레트로바이러스인 사람 면역결핍 바이러스(HIV) 1형(HIV-1) 또는 2형(HIV-2)은 면역억제 질환인 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)과 병인적으로 연관되어 있다. HIV 혈청 양성 환자는 초기에 무증상이지만 AIDS에 뒤이어 전형적으로 AIDS 관련 합병증(ARC)이 나타난다. 감염된 환자는 중증성 면역억제를 나타내어 환자들은 쇠약해져 결국 치명적인 기회 감염에 걸리기 쉽다.
AIDS 질환은 HIV-1 또는 HIV-2 바이러스 자신의 복잡한 생활 주기에 따른 HIV-1 또는 HIV-2 바이러스의 최종 결과이다. 비리온 생활 주기(virion life cycle)는 비리온 자체가 CD4 당단백질을 갖는 비리온의 보호 코트의 표면상의 당단백질이 림프구 세포상에 결합함으로써 숙주 사람 T-4 림프구 면역 세포에 접착하여 시작된다. 일단 접착되면, 비리온은 이의 당단백질 코트를 벗어 버리고 숙주 세포 막으로 침투하며, 이의 RNA가 탈피하게 된다. 비리온 효소인 역전사 효소는 RNA를 일본쇄 DNA로 전사시키는 과정을 지시한다. 바이러스 RNA는 분해되고 제2 DNA 쇄가 생성된다. 이에 따르는 이본쇄 DNA는 사람 세포의 유전자에 통합되고 당해 유전자들은 바이러스 증식에 사용된다.
이 시점에서, RNA 폴리머라제는 통합된 DNA를 바이러스 RNA로 전사킨다. 바 이러스 RNA는 전구체 gag-pol 융합 다단백질로 해독되고 이어서 다단백질은 HIV 프로테아제 효소에 의해 절단되어 성숙한 바이러스 단백질이 된다. 따라서, HIV 프로테아제는 바이러스 입자가 완전 감염성인 바이러스로 성숙되도록 하는 일련의 절단 반응의 조절에 관여한다.
침투된 비리온을 사멸시키는 전형적인 사람 면역계 반응은 바이러스가 면역계의 T 세포를 감염시키고 이를 사멸시키기 때문에 과중된다. 추가로, 새로운 비리온 입자를 제조하는데 사용되는 효소인 바이러스 역전사 효소는 매우 특이적이지 않고 전사 오류를 범하여 바이러스 보호 코트의 표면상의 당단백질을 계속적으로 변화시킨다. 이러한 특이성 부재는 면역계의 효력을 감소시키는데 이는 하나의 당단백질에 대해 특이적으로 생성되는 항체들이 다른 다른 당단백질에 대해서는 무용지물이어서 바이러스와 싸울 수 있는 항체의 수가 감소되기 때문이다. 당해 바이러스는 면역 반응계가 계속 약해지는 동안에 증식을 계속한다. 결국, HIV는 신체 면역계의 대부분을 장악하여 기회 감염의 발생을 허용하고 항바이러스 제제, 면역조절제 또는 이 둘 다를 투여하지 않는다면 사망할 수 있다.
바이러스 생활 주기에서 항바이러스 약물의 표적으로서 동정된 적어도 3가지의 중요한 요지가 있다: (1) 초기에 비리온의 T-4 림프구 또는 마크로파아지 부위로의 부착, (2) 바이러스 RNA의 바이러스 DNA로의 전사(역전사, RT) 및 (3) HIV 프로테아제에 의한 gag-pol 단백질의 프로세싱.
레트로바이러스 게놈은 pol 및 gag 유전자 생성물과 같은 하나 이상의 다단백질 전구체의 단백질 분해 프로세싱에 관여하는 프로테아제를 암호화한다. 레트 로바이러스 프로테아제 대부분은 보통 gag 전구체를 코어 단백질로 프로세싱하고 또한 pol 전구체를 역전사 효소 및 레트로 바이러스 프로테아제로 프로세싱한다. 레트로바이러스 프로테아제에 의한 전구체 다단백질의 올바른 프로세싱은 감염성 비리온의 어셈블리에 필요하다. 프로테아제 결손 바이러스를 생성시키는 시험관내 돌연변이 유발은 감염성 부재인 비성숙한 코어 형태의 생산을 유도하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 레트로바이러스 프로테아제 억제는 항바이러스 치료를 위해 매력적인 표적을 제공한다.
현재 판매되고 있고 임상 시험중에 있는 프로테아제 억제제에 의해 입증되는 바와 같이, 광범위한 화합물이 잠재적인 HIV 프로테아제 억제제로서 연구되어 왔다. 감염 치료용으로 승인된 소위 레트로바이러스 아스파르테이트 프로테아제의 제1 세대 억제제는 사퀴나비르이다. 이후, 인디나비르(Merck), 리토나비르(Abbott), 암프레나비르 및 이의 프로드럭 암프레나비르 포스페이트(Vertex/GSK), 리피나비르(Abbott), 넬피나비르(Aguoron/Pfizer), 티프라나비르(Pharmacia/Boehringer) 및 아타자나비르(Novartis/BMS)를 포함한 기타 억제제들이 출시되었다.
이들 선행 화합물 각각은 치료학적 부분에서 지질비대증 및 불량한 환자 순응도와 같은 부작용의 단점을 가져 준-최적 치료 기획이 되게한다. HIV 유전학적 기구의 복제성 불충 및 생체내 매우 높은 바이러스 턴오버와 연계하여, 선행 HIV 프로테아제 억제제의 준 최적 수행능 및 약력학이 약물 탈피 돌연변이체가 급속하게 출현할 수 있도록 하였다. 이것은, 이어서 HIV가 신속하게 내성이 되고/되거나 환자가 약물 자체 또는 이의 부작용에 대해 신체적 또는 심리적 반감을 나타냄으로써 현재 HIV 약물의 치료 유효 기간을 제한한다.
본 발명의 목적은 공지된 화합물(예: 사퀴나비르, 리토나비르 및 인디나비르)에 대한 내성을 포함하며, 특히 세포에서 바이러스 복제에 대한 고도의 억제 활성, 다수의 바이러스 종에 대한 높은 항바이러스 활성을 갖는 신규한 유형의 화합물, 특히 유리한 약학적 특성, 예를 들면, 우수한 약동학, 예를 들면, 높은 생체이용률 및 높은 혈액 수준 및/또는 높은 선택성을 제공하는 것이다.
본 발명에 따라, 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 제공된다:
위의 화학식 I에서,
R1은 -R1', -OR1' 또는 -SR1'(여기서, R1'는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크(Alk), C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다)이고,
R2는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1- C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
X는 H, F, OH, C1-C3알크 또는 C0-C3알칸디일-O-C1-C3알킬이고,
L은 OH, F, NH2, -NHC1-C3알크 또는 -N(C1-C3알크)2이며,
n은 0, 1 또는 2이고,
E는 N 또는 CH이며,
A'는 산소 헤테로원자를 임의로 함유하고 하이드록시 및/또는 메틸로 임의로 치환된 제1의 5원 또는 6원 포화 환, 및 이에 융합된 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 모노플루오로 또는 디플루오로로 임의로 치환된 제2의 5원 또는 6원 포화 환을 포함하는 비사이클릭 환 시스템이거나,
A'는 화학식 II, II', III 또는 IV의 그룹이고,
A"는 화학식 V, VI, VII 또는 VIII의 그룹이며,
R10은 할로, 옥소, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 또는 Y- NRaC(=O)ORb이고,
Y는 결합 또는 C1-C3알칸디일이며,
Ra는 H 또는 C1-C3알크이고,
Rb는 H 또는 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
p는 1 또는 2이고,
R11은 할로, 옥소, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C3알크, Y-NRaRa' 또는 Y-O-Ra이며,
Ra'는 H 또는 C1-C3알크이거나,
Ra 및 Ra'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 메틸 또는 아세틸로 임의로 4-치환된 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진이다.
Figure 112007058281331-PCT00002
[화학식 II']
Figure 112007058281331-PCT00003
Figure 112007058281331-PCT00004
Figure 112007058281331-PCT00005
Figure 112007058281331-PCT00006
Figure 112007058281331-PCT00007
Figure 112007058281331-PCT00008
Figure 112007058281331-PCT00009
위의 화학식 II, II', III, IV, V, VI, VII 또는 VIII에서,
R3은 H이거나,
R3은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이고,다
R4는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
R5는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이고,
Z는 결합, -NH- 또는 -O-이며,
Rx는 H; C1-C3알킬옥시; 할로, 하이드록시 또는 C1-C3알킬옥시로 임의로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나,
Rx는 인접 탄소원자와 함께, 할로 또는 C1-C3알크로 임의로 치환된 융합 푸라닐 또는 피라닐 환이고,
t는 O 또는 l이며,
R8은 H이거나,
R8은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이고,
R9는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
W는 결합, -NR13- 또는 -O-이고,
R13은 H 또는 C1-C6알크이거나,
R13 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환 원자를 함유하고 R10으로부터 선택된 3개 이상의 치환체로 임의로 치환된 포화, 부분 포화 또는 방향족 N 함유 환을 형성하며,
D는 O 또는 NH이고,
Ry는 H 또는 Ry이거나, 인접 탄소원자와 함께, 융합 푸란 또는 피란 환을 형성하고,
Q는 O, CHR8 또는 결합이며,
R15는 C1-C3알크, 하이드록시, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이다.
본 발명의 추가의 측면은 위에서 정의한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 추가의 측면은 HIV 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약제 제조시 위에서 정의한 화합물의 용도를 직시한 것이다. 본 발명의 추가 측면은 위에서 정의한 유효량의 화합물을 HIV 감염되거나 HIV 감염 위험이 있는 개인에게 투여함을 포함하여, HIV 감염에 대 해 약물 치료법 또는 예방법을 제공하는 것이다.
이론으로 제한하거나, 특정 변수에 대한 시험적인 결합 방식 탓으로 한정할 의도는 없지만, 본원에 사용된 추상적인 개념 Pl, Pl', P2 및 P2'는 문헌[참조: Schechter & Berger, (1976) Biochem Biophys Res Comm 27 157-162]에 설명한 바와 같이 단지 편의상 제공되며, 실질적으로 이들의 통상적인 의미를 가지며, 효소 각각의 Sl, Sl', S2 및 S2' 서브사이트(여기서, Sl은 인접하고 S2는 한 측면에서 개열 장소와 멀리 떨어져 있고, Sl'는 인접하고 S2'는 나머지 측면에서 개열 장소와 멀리 떨어져 있다)를 채우는 것으로 간주되는 억제제의 일부를 나타낸다.
결합 방식과 무관하게, 화학식 I의 화합물은 본 발명의 범위 내로 의도된다. R1 및 R2 각각은 Sl 및 Sl' 서브사이트를 채우는 반면, A' 및 A"는 S2 및 S2'와 상호작용하는 것으로 생각되지만, 반대 배열도 생각할 수 있다.
적합하게는, 본 발명의 화합물은, 하이드록실 그룹에 의해 공유된 탄소 및 화학식 I에 나타낸 R1 메틸렌 관능기 주변의 에난티오머 순도가 75% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 예를 들면, 95% 초과이다. 부분 구조에 나타낸 바와 같이, 당해 화합물은 입체이성체가 고도의 에난티오머 순도를 나타내는 것이 일반적으로 바람직하다:
Figure 112007058281331-PCT00010
그룹 X는 R 또는 S 입체화학일 수 있다.
위에서 정의한 바와 같이, X는 H, OH, C1-C3알크 또는 C0-C3알칸디일-0-C1-C3알킬이다. X에 적합한 값에는 OH 및 C0-C3알칸디일-0-C1-C3알킬, 특히 메톡시 (즉, C0) 및 하이드록시메틸이 포함된다. 일반적으로 유리한 값의 X는 H 또는 OH이다.
상기한 바와 같이, L은 OH, F, NH2, NHC1-C3알크, N(C1-C3알크)2(여기서, NHC1-C3알크 및 N(C1-C3알크)2는 바람직하게는 각각 NHMe 및 NHMe2이다). 일반적으로 유리한 값의 L은 플루오로이고, 보다 바람직한 값은 OH이다.
본 발명의 화합물은 화학식 I의 카보닐과 관능기 E 사이에 2개의 쇄 원자를 가질 수 있다(즉, n은 O이다). 본 발명의 다른 양태는 카보닐과 관능기 E 사이에 3개 또는 4개의 쇄 원자를 포함한다, 즉 n은 각각 1 또는 2이다. 본 발명의 유리한 양태에서, 화합물은 카보닐과 관능기 E 사이에 3개의 쇄 원자를 갖는다, 즉 n은 1이다.
적합하게는, 본 발명의 화합물은 하이드라지드 관능기를 포함하는데, 즉 E는 N인데, 이는, 예를 들면, A"가 화학식 V에 따르는 경우, 이러한 배열이 HIV 프로테아제의 Sl'(또는 Sl) 위치에 대해 유리한 각에서 R2-메틸렌 측쇄를 조정하는 것으로 간주되기 때문이다. 그러나, 최적 각은, 물론 화합물의 주쇄, 측쇄 및 말단과 함께 다른 상호작용에 좌우될 것이며, 따라서 본 발명의 추가 양태는 관능기 E에서 CH를 포함한다.
위에서 정의한 바와 같이, R1은 R1', OR1' 또는 SR1'(여기서, R1'는 C1-C6알킬이 지만, 특히 C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다)이다. 이러한 종의 통상적인 예는 아래에 기술되어 있다. 이들 종 모두는 위에서 정의한 바와 같이 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된다. R1'에 적합한 임의의 치환체에는 할로, 옥소, 시아노, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb 및 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이며, Rb는 H 또는 C1-C3알크이다)로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환체가 포함된다. 특히 바람직한 치환체에는 플루오로, C1-C3알크, C0-C1알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C1알칸디일헤테로사이클릴이 포함된다.
적합하게는, R1'로서 이러한 C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴 종의 C0-C3알칸디일 연결기 잔기 또는 이의 임의의 치환체로 메틸렌, 보다 더 바람직하게는 결합으로 한정되는데, 즉 R1' 또는 치환체는 단지 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다. 바람직하게는, R1은 R1' 또는 OR1'이다.
본 발명의 양태에서, R1의 R10 치환체는 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합이고, Rb는 임의로 치환된 C0-C3알칸디일아릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로아릴이다)이다. 임의의 치환체는 바람직하게는 C1-C3알크, 예를 들면, 메틸이다.
본 발명에 따르는 R1의 바람직한 구조는
Figure 112007058281331-PCT00011
이다.
따라서, R1의 다른 적합한 값에는 페닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미디닐-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일 또는 피리다진-3-일, 피리다진-4-일 또는 트리아지닐; 또는 모노할로 또는 디할로 치환된 페닐, 이러한 모노플루오로 또는 디플루오로 치환된 페닐이 포함된다.
위에서 정의한 바와 같이, R2는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 치환될 수 있는 C1-C6알크, 특히 C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C1-C6알칸디일헤테로사이클릴이다. 임의의 치환체는 바람직하게는 할로, 옥소, 시아노, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb 및 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이며, Rb는 H 또는 C1-C3알크이다)로부터 선택된 1원 또는 2원이다. 일반적으로 유리한 치환체에는 플루오로, C1-C3알크, 미틸렌카보사이클릴 또는 메틸렌헤테로사이클릴, 특히 치환체, 예를 들면, R2 사이클릭 그룹의 파라 위치에서, 예를 들면, 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이 포함된다.
적합하게는, R2로서 이러한 C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴 종의 C0-C3알칸디일 연결기 잔기 또는 이의 임의의 치환체로 메틸렌, 보다 더 바람직하게는 결합으로 한정되는데, 즉 R2 또는 치환체는 단지 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴, 예를 들면, 임의로 치환된 페닐 또는 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다.
따라서, R2의 적합한 값에는 페닐, 피리드-2-일, 피리드-3-일, 피리드-4-일, 피리미딘-2-일, 피리미디닐-4-일, 피라진-2-일, 피라진-3-일 또는 피리다진-3-일, 피리다진-4-일 또는 트리아지닐; 또는 특히 파라 위치에서 아릴 카보사이클릭 환(예: 페닐 또는 헤테로사이클릭 환)으로 페닐 치환된, 예를 들면, 아래에 정의된 헤테로아릴 그룹, 예를 들면, 피리드-2-일, 피리드-3-일 또는 피리드-4-일이 포함된다.
말단 아미드 A'에 대해, 한 적합한 양태는 산소 헤테로원자를 임의로 함유하고 하이드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 제1의 5원 또는 6원 포화 환, 및 이에 융합된 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 모노플루오로 또는 디플루오로 치환된 제2의 5원 또는 6원 포화 환을 포함하는 비사이클릭 환 시스템을 포함한다.
적합하게는, 이러한 양태에서, 아미드에 대한 결합 및 분자의 나머지는 당해 포화 환의 탄소(1)로부터 연장된다. 적합하게는, 이러한 양태에서 임의의 하이드록시 치환체는 당해 포화 환의 탄소(2)에서 존재한다. 또는, 산소 헤테로원자는 통상 5원 포화 환의 3번 위치 또는 6원 포화 환의 4번 위치에서 제공된다.
A'의 이러한 양태에서 제2 환은, 적합하게는 5원이고, 황 헤테로원자 또는 산소 헤테로원자를 포함한다. 또는, 당해 제2 환은 국제 공개공보 제WO 9845330호에 기재되어 있는 바와 같이 통상 융합 피리딜 또는 임의로 치환된 페닐, 예를 들면, 융합 페닐로서, 치환체는 모노플루오로 또는 디플로오로이다.
본 발명의 이러한 양태에서 대표적인 A' 그룹은 다음을 포함한다:
Figure 112007058281331-PCT00012
본 발명의 화합물의 선택적인 양태는 A'가 화학식 II의 그룹이어서, 화학식 IIa의 화합물인 화합물을 포함한다:
Figure 112007058281331-PCT00013
본 발명의 화합물의 추가의 선택적인 양태는 A'가 화학식 II'의 그룹이어서, 화학식 II'a의 화합물인 화합물을 포함한다:
[화학식 II'a]
Figure 112007058281331-PCT00014
상기한 바와 같이, R3은 H이거나, R3은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다. R3의 적합한 값에는 임의로 치환된 C0-C3알킬헤테로사이크릴, 특히 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알크이다. 유리한 R3 값에는 하이드록시, 메톡시 또는 할로(예: 플루오로)로 임의로 치환된 이소프로필 또는 t-부틸과 같은 C1-C6알크가 포함된다
R3의 바람직한 값은 이소프로필, t-부틸, 2-플루오로-l-메틸에틸, 2-하이드록시-l-메틸에틸, 2-메톡시-1-메틸 에틸, 2-플루오로-1,1-디메틸에틸, 2-하이드록시-1,1-디메틸에틸 및 2-메톡시-1,1-디메틸에틸이다.
R3에 대한 임의의 치환체는 위에서 정의한 바와 같다. 대표적인 값에는 옥소, 시아노, 특히 할로 또는 Y-O-Ra(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이다)가 포함된다.
위에서 언급한 바와 같이, 화학식 I, IIa 및 II'a에서 R4는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다. R4의 유리한 값에는 임의로 치환된 C1-C6알크, 특히 메틸 또는 에틸, 또는 임의로 치환된 메틸 또는 에틸이 포함된다.
R4에 대한 적합한 임의의 치환체에는 할로, 옥소, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb 또는 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Rb는 H 또는 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다)가 포함된다.
R4의 바람직한 값은 플루오로에틸, 디플루오로에틸, 트리플루오로에틸 및 메 톡시에틸이다.
R4에 대한 바람직한 임의의 치환체에는 할로, 옥소, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴 또는 Y-O-Rb, 특히 할로 또는 Y-O-Rb가 포함된다.
화학식 II의 화합물은 R3이 결합되어 있는 키랄 중심에서 S 또는 R 입체화학, 또는 이의 라세미체를 포함하지만, 부분 구조에 나타낸 입체화학을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다:
화학식 II
Figure 112007058281331-PCT00015
또는, A'는 화학식 III의 화합물을 포함할 수 있다:
화학식 III
Figure 112007058281331-PCT00016
위의 화학식 III에서,
위의 화학식 II에서,
R3은 H이거나,
R3은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6 알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이고,
R5는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
Z는 결합, NH-, -O-이고,
R3의 바람직한 값은 화학식 II에 대해 위에서 정의한 바와 같다.
화학식 III의 화합물은 R3이 결합되어 있는 키랄 중심에서 S 또는 R 입체화학, 또는 이의 라세미체를 포함하지만, 부분 구조에 나타낸 입체화학을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다:
화학식 III
Figure 112007058281331-PCT00017
Z에 대해 일반적으로 바람직한 값은 O이다. R5의 유리한 값에는 임의로 치환된 C1-C6알크, 특히 메틸 또는 임의로 치환된 메틸이 포함된다.
A'에 대해 유리한 값이 화학식 IV이어서, 화학식 IVa의 화합물이 정의된다:
Figure 112007058281331-PCT00018
화학식 IV의 대표적인 값에는 모노사이클릭 푸란이 포함되는데, 여기서, Rx는 H, C1-C3알킬옥시, 할로, 하이드록시, C1-C3알킬옥시로 임의로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬이다. 이러한 종의 대표적인 값에는 Rx가 H이거나, 쇄 탄소(1)에서 할로, 하이드록시 또는 C1-C2알크로 치환된 C1-C3알크인 화합물이 포함된다. 유리한 값에는 Rx가 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸 또는 1-플루오로프로필이고, Rx가 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1-메톡시에틸, 1-에톡시 에틸, 1-메톡시프로필 또는 1-에톡시프로필인 화합물이 포함된다. 화학식 IVa에 따르는 특히 바람직한 화합물은 n이 1이고/이거나 L이 OH인 화합물이다.
또는, Rx는 나타낸 푸란에 융합되고 할로 또는 C1-C3알크로 임의로 치환된 추가의 푸라닐 또는 피라닐 환이다. 대표적인 예에는 헤테로사이클릭 산소가 다음과 같이 위치하는 화합물이 포함된다:
Figure 112007058281331-PCT00019
기타 말단 아미드 A"에 대해, 위에서 정의한 바와 같이, 이는 화학식 V, VI, VII 또는 VIII로부터 선택된다.
특히 A'가 화학식 II, IV 또는 비사이클릭 환 시스템인 경우 화학식 VI의 대표적인 값에는 화학식의
Figure 112007058281331-PCT00020
그룹이 포함된다.
이러한 양태에 따르는 유리합 화합물에는 화학식 VIa 및 VIb에 따르는 화합물이 포함된다:
Figure 112007058281331-PCT00021
Figure 112007058281331-PCT00022
이러한 양태에 따르는 추가의 유리한 화합물에는 화학식 VIc 및 VId에 따르는 화합물이 포함된다:
Figure 112007058281331-PCT00023
Figure 112007058281331-PCT00024
화학식 VIa, VIb, VIc 및 VId에 따르는 특히 바람직한 화합물은 n이 1이고, R1이 페닐이고/이거나 L이 OH인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 화합물을 제조하기 위한 적합한 빌딩 블록(building blocks)은 본원, 및 국제 공개공보 제WO 99/48885호 및 제WO 94/05639호에 기재되어 있다.
적합하게는, A"가 화학식 V의 그룹이어서, 화학식 Va의 화합물이 정의된다:
Figure 112007058281331-PCT00025
상기한 바와 같이, R8은 H이거나, R8은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이 하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다. 적합하게는, R8은 H, 임의로 치환된 C1-C6알크 또는 임의로 치환된 C0-C3알칸디일카보사이클릴이다. R8에 대해 일반적으로 유리한 값에는 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알크, 특히 i-프로필 또는 t-부틸이 포함된다.
R8은 R11로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3원으로 임의로 치환된다. 대표적인 임의의 치환체에는 옥소, 시아노, C1-C3알크, 특히 할로 또는 Y-O-Ra(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이다)이 포함된다.
상기한 바와 같이, R9는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이고, W는 결합, -NH- 또는 -O-이다. 적합하게는, R9는 임의로 치환된 C1-C6알크 또는 C0-C3알칸디일카보사이클릴, 특히 임의로 치환된 메틸 또는 치환되지 않은 메틸이다.
R9에 대한 대표적인 임의의 치환체에는 할로, 옥소, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb 또는 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이며, Rb 는 H 또는 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다)이다. 특히 바람직한 임의의 치환체는, 예를 들면, R9가 메틸인 경우, 할로, 옥소, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴 또는 Y-O-Rb가 포함된다.
A"가 화학식 V의 화합물인 경우, 일반적으로 W가 -O-인 것이 바람직하다.
화학식 V의 화합물은 R8이 결합되어 있는 키랄 중심에서 S 또는 R 입체화학, 또는 이의 라세미체를 포함하지만, 부분 구조에 나타낸 입체화학을 갖는 것이 일반적으로 바람직하다:
화학식 V
Figure 112007058281331-PCT00026
A"가 화학식 V에 따르는 한 양태에는 R9가 W에 직접적으로 결합(즉, C0)되거나, C1-C3알칸디일 쇄(예: 메틸렌 쇄)를 통해 W에 결합(즉, C1)된 임의로 치환된 헤테로사이클릴인 화합물이 포함된다.
이러한 양태에 따르는 바람직한 화합물에는 화학식 Va 및 Vb에 따르는 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
화학식 Va
Figure 112007058281331-PCT00027
Figure 112007058281331-PCT00028
화학식 Va 및 Vb에 따르는 특히 바람직한 화합물은 n이 1이고, R1이 페닐이고/이거나 L이 OH인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 화합물을 제조하기 위한 적합한 빌딩 블록은 본원, 및 국제 공개공보 제WO 98/00410호 및 제WO 96/039398호에 기재되어 있다.
A"가 화학식 V에 따르는 또 다른 양태에는 W가 결합이고, R9가 C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며, 카보사이클릴 및 헤테로사이클릴이 임의로 치환되는 화합물이 포함된다.
이러한 양태에 따르는 바람직한 화합물에는 화학식 Vc 및 Vd에 따르는 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure 112007058281331-PCT00029
Figure 112007058281331-PCT00030
화학식 Vc 및 Vd에 따르는 특히 바람직한 화합물은 n이 1이고, R1이 페닐이고/이거나 L이 OH인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 화합물을 제조하기 위한 적합한 빌딩 블록은 본원 및 미국 특허 제5196438호에 기재되어 있다.
A"가 화학식 VII의 화합물인 경우, 일반적으로 R8이 위에서 정의한 바와 같고, R9가 C1-C6알크, 예를 들면, 메틸인 것이 바람직하다.
적합하게는, A"가 화학식 VIII의 그룹이어서, 화학식 VIIIa의 화합물이 정의된다:
Figure 112007058281331-PCT00031
상기한 바와 같이, R15는 C1-C3알크, 하이드록시, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고, Q 는 O, NR8 또는 결합이며, q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이다.
R15의 대표적인 값은, 0 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는, 임의로 치환된 5원 또는 6원 방향족 환으로서, 헤테로원자는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다.
R15에 대한 적합한 임의의 치환체에는 C1-C3알크, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이 포함된다.
본 발명의 이러한 양태에서 대표적인 화합물은 Q가 결합이고, r 및 q가 둘 다 0인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 바람직한 화합물은 화학식 VIIIb 및 VIIIc에 따르는 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112007058281331-PCT00032
Figure 112007058281331-PCT00033
화학식 VIIIb 및 VIIIc에 따르는 특히 바람직한 화합물은 n이 1이고, R1이 페닐이고/이거나 L이 OH인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 화합물을 제조하기 위한 적합한 빌딩 블록은 본원 및 미국 특허 제5484926호 및 미국 특허 제5952343호에 기재되어 있다.
A"가 화학식 VIII에 따르는 추가의 유리한 화합물은 Q가 0인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 바람직한 화합물에는 화학식 VIIId, VIIIe, VIIIf 및 VIIIg에 따르는 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure 112007058281331-PCT00034
Figure 112007058281331-PCT00035
Figure 112007058281331-PCT00036
Figure 112007058281331-PCT00037
화학식 VIIId, VIIIe, VIIIf 및 VIIIg에 따르는 특히 바람직한 화합물은 n이 1이고, R1이 페닐이고/이거나 L이 OH인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 화합물을 제조하기 위한 적합한 빌딩 블록은 본원, 국제 공개공보 제WO 98/00410호 및 제WO 96/39398호에 기재되어 있다.
A"가 화학식 VIII에 따르는 추가의 유리한 화합물은 Q가 CR8인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 바람직한 화합물에는 화학식 VIIIh 및 VIIIi에 따르는 구조를 갖는 화합물이 포함된다:
Figure 112007058281331-PCT00038
Figure 112007058281331-PCT00039
화학식 VIIIh 및 VIIIi에 따르는 특히 바람직한 화합물은 n이 1이고, R1이 페닐이고/이거나 L이 OH인 화합물이다.
이러한 양태에 따르는 화합물을 제조하기 위한 적합한 빌딩 블록은 본원, 미국 특허 제6372905호 및 국제 공개공보 제WO 97/21685호에 기재되어 있다.
n이 0인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 특히 유용한 적합한 중간체에는 아래에 나타낸 일반 구조를 갖는 에폭사이드가 포함된다:
Figure 112007058281331-PCT00040
위의 화학식에서,
A' 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다.
특히 n이 1인 화학식 I의 화합물을 합성하는데 특히 유용한 추가의 중간체에 는 아래에 나타낸 구조를 갖는 에폭사이드 및 알콜이 포함된다:
Figure 112007058281331-PCT00041
위의 화학식에서,
R1은 위에서 정의한 바와 같다.
본원에 적용되는 'C0-C3알칸디일-0-C1-C3알킬'은 직접 결합(즉 C0)되거나 중간체 메틸렌, 에탄디일릴, 1,2-프로판디일 또는 1,3-프로판디일 쇄를 통해 결합되는 C1-C3알콕시 그룹(예: 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시)을 포함함을 의미한다.
본원에 적용되는 'C1-C6알크'는 탄소수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 지방족 탄소 쇄 치환체, 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 이소펜틸 및 헥실, 및 이의 임의의 간단한 이성체를 포함함을 의미한다. 알크 그룹은 불포화 결합을 가질 수 있다. 또한, C1-C6알크 중의 임의의 탄소원자는 1개 또는 2개에 의해 임의로 치환될 수 있거나, 원자가는 3개의 할로겐 및/또는 헤테로원자 S, O, NH가 가능하도록 한다. 헤테로원자가 쇄 말단에 위치한다면, 적합하게는 1개 또는 2개의 수소원자, 예를 들면, OH 또는 NH2로 치환된다. 바람직하게는, C1-C6알크는 작으며, 포화되고, 치환되지 않거나 할로(예: 플루오로)로 치환된다. C1-C4알크 및 C1-C5알크는, 경우에 따라, 탄소수가 조절된 C1- C6알크에 대해 상응하는 의미를 갖는다. Me는 메틸 그룹을 나타낸다.
본원에 적용되는 'C1-C3알크'는, 위의 문단 또는 C2 또는 C3의 경우에 기재되어 있는 바와 같이, 임의로 치환될 수 있는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 사이클로프로필을 포함함을 의미하고, 불포화 결합, 예를 들면, CH=CH2를 갖는다.
본원에 적용되는 'C0-C3알칸디일'은 2가 직쇄 및 측쇄 지방족 탄소쇄, 예를 들면, 미틸렌, 에탄디일, 1,3-프로판디일 또는 1,2-프로판디일을 포함함을 의미한다.
'아미노'에는 NH2, NHC1-C3알크 또는 N(C1-C3알크)2가 포함된다.
본원에 적용되는 '할로' 또는 할로겐은 F, Cl, Br, I, 특히 클로로, ㅂ바바람직하게는 플루오르를 포함함을 의미한다.
본원에 적용되는 'C0-C3알칸디일아릴'은 페닐, 나프틸, 또는 C3-C7사이클로프로필에 융합된 페닐을 포함함을 의미하는 것으로, 아릴은, 위의 C0-C3알칸디일에 대해 정의한 바와 같이, 직접 결합(즉 C0)되거나 중간체 메틸렌, 에탄디일릴, 1,3-프로판디일 또는 1,3-프로판디일을 통해 결합된다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 및/또는 이의 융합 사이클로알킬 잔기는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, C1-C6알크, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알크, C1-C6알카노일, 아미노, 아지도, 옥소, 머캅토, 니트로 C0-C3알칸디일카보사이클릴; C0-C3알칸디일헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. "아릴"은 상응하는 의미를 갖는다.
본원에 적용되는 'C0-C3알칸디일카보사이클릴'은 C0-C3알칸디일아릴 및 C0-C3알칸디일C3-C7사이클로알킬을 포함함을 의미한다. 달리 나타내지 않는 한, 아릴 또는 사이클로알킬 그룹은 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, C1-C6알크, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시C1-C6알크, C1-C6알카노일, 아미노, 아지도, 옥소, 머캅토, 니트로, C0-C3알칸디일카보사이클릴 및/또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. "카보사이클릴"은 상응하는 의미를 갖는데, 즉 C0-C3알칸디일 결합이 존재하지 않는다.
본원에 적용되는 'C0-C3알칸디일헤테로사이크릴'은 모노 사이 클릭, 포화 또는 불포화된 헤테로원자 함유 환, 예를 들면, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아지놀릴, 이소티아지놀릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 또는 페닐 환에 융합된 이러한 모든 그룹, 예를 들면, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사졸릴, 벤조티아지놀릴, 벤즈이소티아지놀릴, 벤조티아졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조-1,2,3-트리아졸릴, 벤조-1,2,4-트리아졸릴, 벤조트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조피리딜, 벤조피리미디닐, 벤조피리다지닐, 벤조피라지닐, 벤조피라졸 릴 등을 포함함을 의미하는 것으로, 당해 환은 위의 C0-C3알칸디일에 대해 정의한 바와 같이, 직접 결합(즉 C0)되거나 중간체 메틸, 에틸, 프로필, or 이소프로필 그룹을 통해 결합된다. 방향족 성질을 갖는 임의의 이러한 비포화 환은 본원에서 헤테로아릴로 나타낼 수도 있다. 달리 나타내지 않는 한, 헤테로 환 및/또는 이의 융합 페닐 잔기는 할로, 하이드록시, 니트로, 시아노, 카복시, C1-C6알크, C1-C6알콕시, C1-C6알콕시-C1-C6알크, C1-C6알카노일, 아미노, 아지도, 옥소, 머캅토, 니트로, C0-C3카보사이클릴, C0-C3헤테로사이클릴로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. "헤테로사이클릴" 및 "헤테로아릴"은 상응하는 의미를 갖는데, 즉 C0-C3알칸디일 결합은 존재하지 않는다.
통상, '임의로 치환된 C0-C3알칸디일카보사이클릴' 및 '임의로 치환된 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴'이란 용어는 바람직하게는 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환의 치환을 나타낸다.
통상, 헤테로사이클릴 및 카보사이클릴 그룹은 5원 환, 특히 6원 환의 모노사이클릭 환이거나, 4원 환, 5원 환 또는 6원 환에 융합된 6원 환을 포함하는 비사이클릭 환 구조이다.
통상의 이러한 그룹에는 위에서 정의한 바와 같이 임의로 치환될 수 있는 C3-C8사이클로알킬, 페닐, 벤질, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 헤테로사이클릴, 예를 들면, 아제파닐, 아조카닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티 오모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오피라닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사졸릴, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 테트라하이드로퀴나졸리닐 및 퀴녹살리닐이 포함된다.
따라서, 포화 헤테로사이클에는 라디칼, 예를 들면, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 아제티디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 헥사하이드로피리미디닐, 헥사하이드로피리다지닐, 1,4,5,6-테트라하이드로피리미디닐아민, 디하이드로-옥사졸릴, 1,2-티아지나닐-1,1-디옥사이드, 1,2,6-티아디아지나닐-1,1-디옥사이드, 이소티아졸리디닐-1,1-디옥사이드 및 이미다졸리디닐-2,4-디온이 포함되지만, 불포화 헤테로사이클에는 방향족 성질을 갖는 라디칼, 예를 들면, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴이 포함된다. 각각의 경우, 헤테로사이클은 페닐 환에 축합되어 비사이클릭 환 시스템을 형성한다.
본 발명의 화합물은 본 발명의 추가의 측면을 형성하는 염을 형성할 수 있 다. 화학식 I의 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 염에는 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 락테이트, 글루코네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 말레에이트, 말레이트, 판토테네이트, 이소티오네이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 부티레이트, 디글루코네이트, 사이클로펜타네이트, 글루코헵타네이트, 글리세로포스페이트, 옥살레이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 니코티네이트, 팔모에이트, 펜티네이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로프리오네이트, 타르트레이트, 락토비오네이트, 피볼레이트, 캄포레이트, 운데카노에이트 및 숙시네이트, 유기 설폰산, 예를 들면, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 2-하이드록시에탄 설포네이트, 캄포르설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 벤젠설포네이트, p-클로로벤젠설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트; 및 무기 산, 예를 들면, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 비설페이트, 헤미설페이트, 티오시아네이트, 퍼설페이트, 인산 및 설폰산을 포함하지만, 이로써 제한되지 않는 유기 산, 특히 카복실산의 염이 포함된다. 화학식 I의 화합물은 몇몇 경우 수화물로 분리될 수 있다.
본 발명이 프로드럭, 용매화물, 착물 및 생체 내에서 화학식 I의 화합물을 방출시키는 다른 형태로 확장되는 것을 인지할 것이다.
활성제가 단독으로 투여되는 것이 바람직할 수 있지만, 활성제가 약제학적 제형의 일부로서 존재하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 제형은 상기한 활성제를 하나 이상의 허용되는 담체/부형제 및 임의로 기타 치료학적 성분과 함께 포함할 것이다. 담체(들)은 제형의 다른 성분들과 혼화성으로 허용될 수 있으며, 부형 제에 유해하지 않다.
당해 제형에는 직장, 코, 국소(구강 및 설하를 포함함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 및 피내를 포함함) 투여에 적합한 제형이 포함되지만, 경구 투여 제형이 바람직하다. 제형은 적합하게는, 단위 용량 형태, 예를 들면, 정제 및 서방성 캡슐로 존재할 수 있으며, 약학 분야에 익히 공지된 임의의 방법으로 제조될 수 있다.
이러한 방법은 위에서 정의한 활성제와 담체를 연결시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 활성제와 액체 담체 또는 미세하게 분리된 고체 담체를 균일하게 즉시 결합시킨 다음, 경우에 따라, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다. 본 발명은 화학식 I의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로 확장된다. 약제학적 제형의 제조가 약제학적 부형제와 염 형태의 활성 성분과의 혼합의 개시를 포함한다면, 성질이 비염기성, 즉 산성 또는 중성인 부형제를 사용하는 것이 종종 바람직하다.
본 발명에서 경구 투여용 제형은 소정량의 활성제를 각각 함유하는 개별 단위, 예를 들면, 캡슐, 카세제(cachets) 또는 정제로서; 용액, 수성액 또는 비수성액에서 활성제의 현탁액으로서; 또는 수중융 액상 에멀젼 또는 유중수 액상 에멀젼으로서, 및 큰 환(bolus) 등으로서 존재할 수 있다.
경구 투여(예: 정제 및 캡슐)용 조성물에 대해, 적합한 담체라는 용어에는 비히클, 예를 들면, 통상의 부형제, 예를 들면, 결합제, 예를 들면, 시럽, 아라비 아 고무(acacia), 젤라틴, 소르비톨, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 슈크로스 및 전분; 충전제 및 담체, 예를 들면, 옥수수 전분, 젤라틴, 락토스, 슈크로스, 미세결정성 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 인산이칼슘, 염화나트륨 및 알긴산; 및 윤활제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 스테아레이트 및 기타 금속 스테아레이트, 글리세롤 스테아레이트 스테아르산, 실리콘 유체, 활석 왁스, 오일 및 콜로이드성 실리카가 포함된다. 향미제, 예를 들면, 박하, 노루발풀(wintergreen)의 오일, 체리 방향제 등이 사용될 수도 있다. 착색제를 가하여 용이하게 확인가능한 투약 형태를 제조하는 것이 바람직할 수 있다. 정제는 당해 기술분에 익히 공지된 방법으로 제피될 수도 있다.
정제는 압착 또는 성형에 의해, 임의로 하나 이상의 부속 성분을 사용하여 압착 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압착된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 방부제, 표면활성제 또는 분산제로 혼합된 활성제를 유리 유동 형태, 예를 들면, 분말 또는 과립으로 압착시킴으로써 적합한 장치 속에서 제조될 수 있다. 성형된 정제들은, 적합한 자치 속에서 불활성 액상 희석제로 습윤화된 분말 화합물의 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제들은 임의로 제피하거나 자국을 낼 수 있으며, 제형화하여 활성 성분을 느리게 또는 조절하여 방출될 수 있다.
경구 투여용으로 적합한 기타 제형은 향미 재료, 일반적으로 슈크로스 및 아리비아 고무 또는 트라가탄트에서 활성제를 포함하는 정제(lozenges); 불활성 재 료, 예를 들면, 젤라틴 및 글리세린, 또는 슈크로스 및 아라비아 고무에서 활성제를 포함하는 파스틸(pastills); 및 적합한 액상 담체에서 활성제를 포함하는 구강 세척액을 포함한다.
적합한 용량은 징후 및 환자에 따르며, 전형적인 동물 약물 대사 및 약동학(pharmacokinetics: DMPK) 또는 임상 실험 및 인실리코 예상 소프트웨어(in silico prediction software)에 의해 쉽게 결정된다.
HIV 치료시, 화학식 I의 화합물은 통상 혈장 수준을 약 100 내지 5000nM, 예를 들면, 300 내지 2000nM로 성취하기 위한 양으로 투여된다. 이는, 제형의 생체이용률에 따라 0.01 내지 10mg/kg/일, 바람직하게는 0.1 내지 2mg/kg/일 정도의 용량에 상응한다. 정상 성인의 통상의 용량은 1일 1 내지 4회 용량 단위에서 약 0.05 내지 5g/일, 바람직하게는 0.1 내지 2g, 예를 들면, 500 내지 750mg일 것이다. 모든 약제와 마찬가지로, 용량은 환자의 치수 및 대사 상태 뿐만 아니라, 감염 중증도에 따라 변할 것이며, 보조 약물을 조절할 필요가 있을 것이다.
일반적으로, 1 내지 3회 단일 용량으로 나눈, 1일 개인당 약 3 내지 약 1.6g의 용량이 적합하다. 성인 환자의 통상적인 용량은 1일 2회, 가장 바람직하게는 1회 50 내지 800, 보다 바람직하게는 400 내지 600이다. 아래에 설명된 바와 같이, HIV 억제제는 통상 다른 HIV 억제제 또는 대사 개질제와 함께 단위 용량 형태로 동시투여되고, 이러한 동시투여 약물을 위한 용량 섭생(QQ, BiD TiD, 단식/식품 섭취 등)은 물론 화학식 I의 용량 섭생을 부수적으로 조절할 필요가 있을 것이다.
항바이러스 치료법을 행하는 것이 우수한 처방이기 때문에, 화학식 I의 화합 물은 약물 회피 돌연변이체(drug escape mutants) 발생을 피하기 위해 다른 HCV 치료법과 동시 투여된다. 그러나, 특정 감염억제제는 상승 반응을 유발할 수 있어서, 활성 성분들 중의 하나 또는 둘 다는 적은 용량으로 투여되는데, 이는 단일용법에 상응한다. 예를 들면, Cyp3A4에 의해 신속한 대사 경향이 있는 약물에서, HIV 프로테아제 억제제 리토나비어와의 동시 투여는 낮은 용량 regimes으로 투여되도록 할 수 있다. 본 발명의 화합물 및 각각의 추가의 항바이러스제는 통상 이들 각각의 활성 및 생체이용률을 반영하는 몰 비로 동시투여된다. 일반적으로, 이러한 비는 화학식 I의 화합물에 대해 25:1 내지 1:25이지만, 예를 들면, 시토크롬 길항제, 예를 들면, 리토나비르의 경우 더 낮을 수 있다.
대표적인 HIV 항바이러스제에는 NRTI, 예를 들면, 알로부딘(FLT), 주도부딘(AZT, ZDV), 스타부딘(d4T, Zerit), 잘시타빈(ddC), 디다노신(ddl, Videx), 아바카비르(ABC, Ziagen), 라미부딘(3TC, Epivir), 엠트리시타빈(FTC, Emtriva), 라세비르(racemic FTC), 아데포비르(ADV), 엔타카비르(BMS 200475), 알로부딘(FLT), 테노포비르 디소프록식 푸마레이트(TNF, Viread), 암독사비르(DAPD), D-d4FC(DPC-817), -dOTC(Shire SPD754), 엘부시타빈(Achillion ACH-126443), BCH 10681(Shire), SPD-756, 리시비르, MIV-606(Medivir), D-FDOC, GS7340, INK-20(티오에테르 인지질 AZT, Kucera), 2'3'-디데옥시-3'-플루오로ㄱ구아노신(FLG) & 이의 프로드럭, 예를 들면, MIV-210, 레베르세트(RVT, D-D4FC, Pharmasset DPC-817)가 포함된다.
대표적인 NNRTI에는 델라비르딘(Rescriptor), 에파비렌즈(DMP-266, Sustiva), 네비라핀(BIRG-587, Viramune), (+)칼라놀라이드 A 및 B(Advanced Life Sciences), 카프라비린(AG1549f S-1153; Pfizer), GW-695634(GW-8248; GSK), MIV-150(Medivir), MV026048(R-1495; Medivir AB/Roche), NV-05 2 2(Idenix Pharm.), R- 278474(Johnson & Johnson), RS-1588(Idenix Pharm.), TMC-120/125(Johnson & Johnson), TMC-125(R-165335; Johnson & Johnson), UC-781(Biosyn Inc.) 및 YM215389(Yamanoushi)가 포함된다.
대표적인 HIV 프로테아제 억제제에는 PA-457(Panacos), KPC-2(Kucera Pharm.), 5 HGTV-43(Enzo Biochem), 암프레나비르(VX-478, Agenerase), 아타자나비르(Reyataz), 인디나비르 설페이트(MK-639, Crixivan), 렉시바(포삼프레나비르 칼슘, GW - 433908 또는 908, VX-175), 리토나비르(Norvir), 로피나비르 + 리토나비르(ABT-378, Kaletra), 티프라나비르, 넬피나비르 메실레이트(Viracept), 사퀴나비르(Invirase, Fortovase), AG 1776(JE- 2147, KNI-764; Nippon Mining Holdings), AG-1859(Pfizer), DPC-681/684(BMS), GS224338(Gilead Sciences), KNI-272(Nippon Mining Holdings), Nar-DG-35(Narhex), P(PL)-IOO(P-1946; Procyon Biopharma), P-1946(Procyon Biopharma), R-944(Hoffmann-LaRoche), RO-0334649(Hoffmann-LaRoche), TMC-114 (Johnson & Johnson), VX-385(GW640385; GSK/Vertex) 및 VX-478(Vertex/GSK)이 포함된다.
기타 HIV 항바이러스제에는 융합 억제제를 포함하는 유입 억제제, CD4 수용체의 억제제 , 억제제 CCR5 공-수용체(co-receptor)의 억제제 및 CXCR4 공수용체의 억제제, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 또는 프로드럭이 포함된다. 유입 억 제제의 예는 AMD-070(AMDl 1070; AnorMed), BlockAide/CR(ADVENTRX Pharm.), BMS 806(BMS-378806; BMS), Enfurvirtide(T-20, R698, Fuzeon), KRHl636(Kureha Pharmaceuticlas), ONO-4128(GW-873140, AK-602, E-913; ONO Pharmaceuticlas), PRO-140(Progenies Pharm), PRO-542(Progenies Pharm.), SCH-D(SCH-417690; Schering-Plough), T-1249(R724; Roche/Trimeris), TAK-220 (Takeda Chem. Ind.), TNX-355(Tanox) 및 UK-427,857(Pfizer)가 있다. 인테그라제 억제제의 예에는 L-870810(Merck & Co.), c-2507(Merck & Co.) 및 S(RSC)-1838(shionogi/GSK)가 있다.
다수의 HIV 환자는 다른 감염 질환과 함께 혼합감염(co-infection)되거나 중복감염(superinfection)되는 경향이 있다. 따라서, 본 발명의 추가의 측면은 동일한 용량 단위로 동시제형화되거나 하나 인상의 추가 항감염제로 동시패키된 본 발명의 화합물을 포함하는 복합 치료법을 제공한다. 본 발명의 화합물 및 하나 이상의 추가의 감염억제제는, 통상 관련 제제에 대한 단일요법 용량으로 동시에 또는 후속적으로 투여된다.
통상의 혼합감염 또는 중복감염은 B형 간염바이러스(HBV) 또는 C형 간염바이러스(HCV)를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 HCV 항바이러스제 및/또는 하나 이상의 HBV 항바이러스제와 함께 공동투여(동일한 용량 단위에서 공동패킹되거나 개별 처방된 용량 단위로)되는 것이 유리하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 HCV 항바이러스제 및/또는 하나 이상의 HBV 항바이러스제와 함께 공동투여(동일한 용량 단위에서 공동패킹되거나 개별 처방된 용량 단위로)되는 것이 유리하다.
HBV 항바이러스제의 예에는 라미부딘 및 2'3'-디데옥시-3'-플루오로구아노신(FLG) & 이의 프로드럭, 예를 들면, 5'-O-라시틀발릴 프로드럭 MIV-210이 포함된다. 이들 HBV 항바이러스제는 HBV와 HIV 둘 다에 대해 동시에 활성이기 때문에, 특히 적합하다.
화학식 I과 동시투여하기 위한 HCV 항바이러스제의 예에는 면역조절제, 예를 들면, 리바비린 또는 인테르페론, 뉴클레오시드 HCV 폴리머라제 억제제 또는 HCV 프로테아제 억제제로서, 대부분 현재 개발중이다.
본 발명의 화합물은 선행 기술의 HIV 프로테아제 억제제의 부작용으로서 종종 나타나는 상승된 LDL-콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이트 수준에 대항하는 것으로 생각된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 환자의 진행 용량 섭생에서 이러한 선행 기술의 억제제를 대체하는데 유용하다. 통상, 이러한 환자는 하나 이상의 전형적인 HIV 프로테아제 억제제를 사용한 항레트로바이러스 치료법을 진행해 왔었거나 진행중이고, 상승된 혈장 LDL-콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 수준을 나타낸다. 이러한 기타 HIV 프로테아제 억제제(들)은 단일요법으로서, 또는 하나 이상의 기타 항레트로바이러스 약제, 예를 들면, 역전사 효소 억제제 또는 비뉴클레오사이드 역전사 효소 억제제를 또한 포함하는 항레트로바이러스 치료법의 일부로서 제공될 수 있다. 이들이 충분한 바이러스 억제를 나타낼지라도, 이러한 후보자는 고지혈증 및 조기 심혈관계 질환 위험을 증가시킬 수 있다.
본원에 사용한 "상승된 혈장 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준"이라는 용어는 성인의 높은 콜레스테롤을 예방 및 관리하기 위한 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(the National Cholesterol Education Program: NCEP) 임상 실험 가이드라인을 기준으로 한다.
2001년에 발행된 최신 가이드라인에서, LDL콜레스테롤 130mg/dL 초과 및 트리글리세라이드 150mg/dL 초과의 혈장 수준은 높은 것으로 간주된다. 본 발명의 공정은 혈장 트리글리세라이드 수준이 200mg/dL 초과인 환자와, 위험 인자가 없거나 LDL-콜레스테롤 수준이 160mg/dL 초과인 이전의 심혈관계 질환에 유리하다.
NCEP가 계속해서 심장 발작 위험 인자를 평가하기 때문에 "상승된" LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준의 정의는 물론 미래에 바뀔 수 있다. 이후, 사용한 "상승된 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준"이라는 용어는 현 NCEP 가이드라인과 일치할 것으로 생각된다.
이의 측면들 중의 하나에서, 본 발명은 상기 섭생으로부터 불쾌감을 주는 (상승된 혈장 LDL-콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 수준에 관여하는 약물) HIV 프로테아제 억제제를 중지시키고, 따라서 HIV를 억제하고 혈장 LDL-콜레스테롤 및/또는 트리글리세라이드 수준을 감소시키는데 효과적인 화학식 I의 화합물의 양을 대체함을 포함한다.
사용될 본 발명의 화합물의 용량은 치료될 환자의 체중, 연령 및 개별 상태 및 투여 방식과 같은 이러한 인자들에 좌우된다.
본 발명의 몇몇 양태에 따르는 화합물은 특정 제형으로 시토크롬 P450 모노옥시게나제와 상호작용할 수 있고, 특히 기타 HIV 프로테아제 억제제(예: 사퀴나비르, 인디나비르, 넬프마비르, 아라프레나비르, 티파나비르 및 로피나비르)를 포함 하는 이러한 효소에 의해 대사된 약물의 약동학을 개선시킬 수 있다고 생각된다. 따라서, 미국 특허 제6,037,157호에 기재되어 있는 리토나비르에 대해 유사한 방식으로 작용하여, 동시투여된 HIV 프로테아제 억제제의 혈액 수치를 증가시킬 수 있다. 적합하게는 리토나비르와 대조적으로, 본 발명의 화합물은, 리토나비르를 사용한 준-치료학적 용량 수준(sub-therapeutic dose level) 대신에 이의 정상 치료 용량 수준으로 기타 HIV 프로테아제 억제제를 사용한 복합 치료에 사용될 수 있을 것으로 생각된다. 시토크롬 P450 모노옥시게나제에 의해 신진대사된 기타 HIV 프로테아제 억제제에 대한 이러한 촉진적 효과는, 본 발명의 화합물을 이러한 기타 HIV 프로테아제 억제제와 수반하여 사용하도록 하여, 동일한 정도로 바이러스 억제를 유지하면서, 사용될 이러한 기타 HIV 프로테아제 억제제의 용량을 감소시킨다. 상상컨대, 본 발명의 화합물은 기타 HIV 프로테아제 억제제와 배합하여 사용되어, 프로테아제 억제제 치료를 받고 있는 AIDS 환자에서 LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드 수준을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 화합물과 결합되어 있는 HIV 프로테아제 억제제의 적합한 용량은, 국제 공개공보 제WO 03020206호에 기재되어 있는 바와 같이, 아타자나비르/사퀴나비르 배합물에 사용된 다음 방법으로 측정할 수 있다. 아타자나비르는 Ki가 2.4μM인 넬피나비르 및 인디나비르에 필적하는 시토크롬 P450 3A 효소의 온화한 억제제이다. 후자의 두 가지 화합물들은 정상 상태에서 사퀴나비르(매일 3회(thrice-daily: TID) 1200mg 복용)의 노출을 각각 392% 및 364%까지 증가시킨다. 다용량(multiple-dose) 약리학 연구를 완결하여, 아타자나비르 및 사퀴나비르의 배합물 에 대해 유사한 증가가 예상될 수 있는 경우 평가하였다. 노출시 3배 초과의 증가를 나타낸 이러한 연구는, 매일 1회 1200mg 사퀴나비르 용량을 유지하는 아타자나비르와의 배합으로 인해, 현재 시판중인 TIDE 1200mg의사퀴나비르 섭생과 동등하였다. 일정 용량의 아타자나비르를 사용하여, 문헌에 것과 유사한 사퀴나비르 노출[AUC(커브 아래 면적) 및 CMIN(최소 농도)] 을 표적으로 하여 사퀴나비르 용량의 범위를 연구하였다. 유사하게는, 본 발명의 화합물과 배합되어 사용될 기타 HIV 프로테아제 억제제의 적합한 용량을 계산할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 아래에 요약된 바와 같이 합성된다.
E가 N이고 n이 0인 본 발명에 따르는 화합물을 제조하는 방법은 반응식 1에 나타낸 바와 같이 적합한 에폭사이드를 목적하는 하이드라지드 유도체와 반응시키는 것이다.
Figure 112007058281331-PCT00042
R1이 위에서 정의한 바와 같은 말론산(Ia)의 적합한 유도체는 만니쉬 반응(Mannich reaction)에 이어, 동일 반응계에서 탈카복실화시킴으로써 아크릴산 유도체(Ib)로 변형시킬 수 있다. 말론산의 각종 유도체는 시판중이거나 문헌의 공정 에 따라 숙련가에 의해 쉽게 제조된다. 이후, 아크릴산을, 예를 들면, l-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(EDAC), N-메틸모르폴린(NMM) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 사용하는 표준 펩타이드 커플링 조건 또는 숙련가에게 공지된 임의의 기타 적합한 조건을 사용하여 목적하는 아민 A'-NH2(여기서, A'는 위에서 정의한 바와 같다)에 결합시켜, 아크릴아미드 유도체(Ic)를 수득할 수 있다. 퍼옥사이드, 예를 들면, 3-클로로퍼옥시벤조산(mCPBA)을 사용하는 것과 같은 임의의 적합한 방법에 의한 이중 결합의 에폭시화로 상응하는 에폭사이드(Id)를 제공한다. 문헌[참조: JOC, 50, 1985 p. 1557]에 기재되어 있는 바와 같이, 임의로 티탄(IV)이소프로폭사이드의 존재하에 적합한 하이드라지드(1e)에 의해 형성된 에폭사이드의 후속적인 개방으로 3급 알콜(f)을 수득한다. 경우에 따라, 아래 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 이후, 제공된 하이드록시 그룹을 불화물 또는 1급 또는 2급 아민으로 변환시킬 수 있어서, 화학식 I에 따르는 화합물(여기서, n은 0이고, X는 H이며, E는 N이고, L은 F, ΝHC1-C3알킬 또는 N(C1-C3알킬)2이다)을 제공할 있다.
Figure 112007058281331-PCT00043
문헌[참조: Singh, R. P. and Shreve, J. M. in Synthesis, 17, 1999, p. 2561-2578]에 기재되어 있는 바와 같이, 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 알콜(1f)과 적합한 불화제(예: DAST 또는 데옥소플루오르 등)의 반응으로 상응하는 플루오로 화합물(2a)을 수득한다. 또는, 알콜(1f)의 하이드록시 그룹을 문헌에 기재되어 있는 임의의 적합한 방법을 사용하여 아민으로 이동시킬 수 있다. 예를 들면, 미츠노부 공정(Mitsunobu procedure)을 사용할 수 있는데, 즉 트리페닐포스핀의 존재하에 알콜(1f)을 아조디카복실레이트(예: DIAD 등)와 반응시킨 다음, 목적하는 아민으로 대체시켜 상응하는 아미노 유도체(2b)를 수득한다. 아민(2b)에 대한 선택적인 경로는, 임의로 트리에틸아민 등의 존재하에 용매(예: 피리딘 또는 디클로로메탄) 속에서 적합한 설포닐화제로 처리함으로써, 하이드록시 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 등과 같은 설폰산의 유도체로 변형시킨 다음, 이탈 그룹을 목적하는 1급 또는 2급 아민 NH2C1-C3알킬 또는 NH(C1-C3알킬)2로 대체시킨다. 또는, 이탈 그룹을 아지드로 대체시킬 수 있거나, 하이드록시 그룹을 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA)와 같은 아지드 이동제(azide transfer agent)를 사용하여 아지드로 직접 변환시킨 다음, 도입된 아지드를 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들면, 트리페닐포스핀에 의해 아민으로 환원시켜 L이 NH2인 화합물을 수득하는 반면, 수득한 아민과 목적하는 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아민화로 2급 또는 3급 아민을 수득한다.
상기한 중간체, 예를 들면, 에폭사이드(1d)(여기서, A' 및 R1은 위에서 정의한 바와 같다)는 신규한 화합물이며 본 발명의 추가의 측면을 구성한다.
반응식 1에 사용한 각종 아민, A'-NH2는 시판중이거나, 선택적으로 문헌의 공정에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, A'가 화학식 IV에 따르는 아민은 문헌[참조: B. Samuelsson et al. in Bioorg. Med. Chem., 11, 2003, p. 1107-1115]에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다. 또는, 각종 아민은 하이드록시 그룹을 아미노 그룹으로 변형시킴으로써 상응하는 알콜 A'-OH로부터 제조할 수 있다. 이러한 변형은 숙련가에 의해 공지된 임의의 적합한 방법에 의해 수행될 수 있는데, 예를 들면, 하이드록시 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면, 브로마이드, 클로라이드 또는 요오다이드와 같은 할로겐화물 또는 설폰산의 유도체, 예를 들면, 메실레이트, 트리플레이트 또는 토실레이트로 전환시키고, 아지드를 사용하여 친핵 치환반응시킨 다음, 최종적으로 임의의 적합한 환원 방법(예: 촉매 수소화)를 사용하여 아지드를 아민으로 환원시킴으로써 가능하다. 적합한 알콜은, 예를 들면, 문헌[참조: A. K. Gosh et al. in J. Med. Chem., 1996, 39, 3278-3290]에 기재되어 있다.
아민, A'-NH2(여기서, A'는 화학식 IV에 따른다)을 제조하기 위한 추가의 대안은 반응식 3에 도시되어 있다.
Figure 112007058281331-PCT00044
브로마이드 및 프로파길옥시 그룹의 불포화 환(3a) 이중 결합으로의 첨가는, 예를 들면, 반응을 N-브로모숙신이미드 및 프로파길 알콜과 반응시킨 다음, 라디칼 억제제, 예를 들면, l,l'-아조비스(이소부티르니트릴) 등의 존재하에 트리-n-부틸틴 하이드라이드에 의해 촉진된 환원성 환 종결 반응에 의해 비사이클릭 올레핀(3c)을 수득한다. 이후, 올레핀 화합물을 적합한 산화 조건으로, 예를 들면, 나트륨 퍼요오데이트와 배합된 오스뮴 터옥사이드로 처리하여 고리밖 이중 결합(exocyclic double bond)을 산화적으로 개열시켜 케톤 유도체(3d)를 수득할 수 있다. 형성된 케토 그룹을 O-벤질하이드록실 아민과 반응시킨 다음, 수산화알루미늄리튬과 같은 환원제로 환원시켜 라세미성 혼합물로서 상응하는 아민(3f)을 수득하였다. 이후, 라체미체성 혼합물을 당해 기술분야에 공지된 공정에 따라 분리할 수 있다. 예를 들면, 크로마토그래피 방법에 의해 분리될 수 있는 부분입체이성체 혼합물은 표준 펩타이드 결합 방법을 사용하여 키랄 보조 화합물, 예를 들면, 키랄 아미노산, 예를 들면, Boc-L-페닐알라닌의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 혼합물을 분리한 후, 보조 아미노산을 개열시킨 다음, 목적하는 아민(3f)의 순수한 부분입체이성체를 수득한다.
반응식 1에서 사용한 아민 유도체 A'-NH2의 제조방법의 예를 아래 반응식 4에 나타내었다.
Figure 112007058281331-PCT00045
디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 속에서 결합제(예: EDAC, NMM 및 HOBT)를 사용하는 것과 같은 표준 펩타이드 커플링 조건을 사용하여, 목적하는 측쇄 R3을 갖는, 적합하게 N-보호된, 예를 들면, Boc 보호된 아미노산(4a)(여기서, R3 및 R4는 위에서 정의한 바와 같다)을 아미노 유도체에 결합시켜 아미드(2Bc)를 수득한다. Boc 보호 그룹의 경우 산성 처리에 의해, 예를 들면, 디클로로메탄 속에서 트리플루오로아세트산을 사용함으로써 N-보호 그룹을 제거하여 아미드(4d)를 수득한다. 위의 반응식 4에 사용한 아미노산(4a)은 시판중이거나, 문헌의 공정에 따라 제조할 수 있다. 측쇄를 갖는 아미노산을 제조하는 방법은 반응식 4A에 예시되어 있다.
Figure 112007058281331-PCT00046
문헌[참조: Rapoport et al. in J. Org. Chem., 55, (1990) p. 5017-5025]에 기재된 바와 같이 성취한 아미노산(4Aa)을 칼륨 비스-(트리메틸실릴) 아미드(KHMDS) 및 메틸 요오다이드와 같은 염기로 1회 또는 2회 연속 첨가로 처리하여 모노 또는 디메틸화 아미노산(4Ab)을 각각 수득한다. DIBAL과 같은 시약을 사용하여 측쇄 에스테르를 환원시킨 다음, Boc2O와 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 촉매 수소화에 의해 PhFl 그룹을 Boc 그룹으로 상호교환하여, 알콜(4Ac)을 수득한다. 경우에 따라, 수득한 알콜의 하이드록시 그룹을 이후에, 예를 들면, 적합한 메틸화제(예: 메틸 요오다이드) 및 염기(예: NaH)로 처리하여 메틸화시켜 메톡시 화합물(4Ae)을 수득한다. 또는, 불화제(예: DAST 등)로 처리함으로써 알콜을 상응하는 플루오로 화합물(4Ad)로 전환시킬 수 있거나, 또는 본원 또는 다른 곳에 기재되어 있는 임의의 기타 적합한 불화 방법을 사용할 수 있다.
아민, A'-NH2(여기서, A'는 화학식 III에 따른다)은 반응식 5에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112007058281331-PCT00047
적합한 측쇄를 갖는 천연 또는 비천연 아미노산(5a)(여기서, R3은 위에서 정의한 바와 같다)을 목적하는 아실화제; W가 O인 화합물을 형성하기 위한 클로로포르메이트(i), W가 결합인 화합물을 형성하기 위한 산 클로라이드(ii) 또는 W가 NH인 화합물을 형성하기 위한 이소시아네이트(iii)와 반응시켜 산(5b)을 수득한다. 이후, 예를 들면, 이소부틸 클로로포르메이트 및 N-메틸모르폴린의 존재하에 용매(예: 디메톡시 에탄) 속에서 암모니아 용액으로 처리한 다음, 예를 들면, 문헌[참조: J-A. Fehreentz in J. Med. Chem., 2003, 46, 1191-1203]에 기재되어 있는 임의의 피리딘의 존재하에 [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠으로의 처리에 의해 재배열 반응시킴으로써, 산(5b)을 상응하는 1급 아미드(5c)로 변형시킴으로써 아민 A'-NH2(5d)를 성취할 수 있다.
반응식 1에 사용한 하이드라지드 유도체(1e)은, 산 A"COOH 또는 이의 유도체, 예를 들면, 산 클로라이드 또는 산 무수물과 표준 펩타이드 커플링 조건하에 하이드라진 R2CH2NHNH2와의 반응에 의해 제조될 수 있다. 반응식 6은 산 A"COOH에 서 A가 위에서 정의한 화학식 V에 따르는 예를 나타낸다.
Figure 112007058281331-PCT00048
적합한 측쇄를 갖는 천연 또는 비천연 아미노산(6a)(여기서, R8은 위에서 정의한 바와 같다)을 반응식 3에 기재되어 있는 목적하는 아실화제와 반응시켜 산(6b)을 수득한다. 이후, 시판중이거나 문헌의 공정에 따라 제조할 수 있는 하이드라진 유도체(6c)를 상기한 표준 펩타이드 커플링 조건을 사용하여 커플링시킴으로써 하이드라지드 유도체(6d)를 성취할 수 있다.
A"가 화학식 VII에 따르는 화합물은 적합하게는 아미노산(3a)과의 반응에서, 나타낸 아실화제 (i), (ii) 또는 (iii) 대신 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에 알킬설포닐 클로라이드, R9-S(=O)2C1과 같은 적합한 설폰화제를 사용하는 것을 제외하고는, 상기한 경로에 따라 제조될 수 있다.
A"가 화학식 VI에 따르는 하이드라지드(1e)는 적합한 친전자성 카보닐 화합물(예: 클로로포르메이트 또는 활성 카보네이트)와 반응식 7에 나타낸 하이드라진 유도체 R2CH2NHNH2와의 반응에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112007058281331-PCT00049
알콜(7a)은, 하이드록시 그룹을 임의의 염기(예: 트리에틸아민 또는 이미다졸)의 존재하에 카보네이트(예: 디피리딜 카보네이트 또는 파라-니트로페닐 클로로포르메이트)와 같은 적합한 아실화제와 반응시킴으로써 상응하는 활성화 카보네이트(7b) 또는 클로로포르메이트로 전환시키거나, 임의의 염기(예: 탄솬수소나트륨)의 존재하에 포스겐과의 반응에 의해 클로로포르메이트로 전환시킬 수 있다. 이후, 수득한 친전자성 화합물을 목적하는 하이드라진 유도체(7c)와 반응시켜 상응하는 하이드라지드(7d)를 수득한다. 알콜(7a)은 시판중이거나, 예를 들면, 문헌[참조: A. K. Ghosh et al. in J. Med. Chem., 1996, 39, 3278-3290]에 기재되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
반응식 7에 기재된 공정을 기타 알콜, 예를 들면, 임의로 치환된 카보사이클릴메탄올, 임의로 치환된 헤테로사이클릴메탄올, 임의로 치환된 카보사이클로알콜 또는 임의로 치환된 헤테로사이클알콜에 적용하여, A"가 위에서 정의한 화학식 VIII에 따르는 하이드라지드를 수득한다.
E가 N이고, n이 1인 화학식 I에 따르는 화합물에 대한 경로를 도 8에 나타낸다.
Figure 112007058281331-PCT00050
염기(예: 칼륨 t-부톡사이드)의 존재하에 불활성 용매(예: 벤젠, 디클로로메탄 등) 속에서 γ-부티로락톤(8a)을 적합한 알데히드(8b)와 축합시켜 올레핀 화합물(8c)을 수득한다. 이후, 예를 들면, 촉매량의 라디칼 개시제(예: AIBN 등)의 존재하에 mCPBA를 사용함으로써, 이중 결합의 에폭시화를 수행하여 에폭사이드(8d)를 수득한다. 예를 들면, Pt(IV)O와 같은 촉매의 존재하에 촉매 수소화에 의해 에폭사이드를 환원 개방시킨 다음, 목적하는 아민, A'-NH2을 사용하여 락톤을 개환시켜 디올(8f)을 수득한다. 예를 들면, 데스-마틴 퍼요오디네이트를 사용하는 것과 같은 임의의 적합한 산화 방법에 의한 1급 알콜을 산화시켜 알데히드(8)를 수득한 다음, 환원제(예: NaCNBH4)를 사용하는 환원 아민화 반응에서 적합한 하이드라지드 유도체(8h)와 반응시켜 하이드라지드(8i)를 수득할 수 있다. 이후, 하이드라지드를 β-질소를 목적하는 알킬화제(8j) 또는 설폰산의 유도체(예: 트리플레이트, 메실레 이트 또는 토실레이트)로 알킬화시킴으로써 N-치환체 CH2-R2를 도입시켜, N-알킬화 화합물(8k)을 수득할 수 있다. 상기한 합성 경로는 β-프로피오락톤으로부터 출발하여 수행하여 n이 0인 화학식 I의 화합물을 수득할 수도 있다. N-알킬화 하이드라지드(8k)는 알데히드(8g)를 이미 반응식 3으로부터의 화합물(3d)와 같은 N-알킬화 하이드라진 유도체와 반응시킴으로써 보다 직접적으로 제조할 수도 있다.
상기 중간체, 예를 들면, R1이 위에서 정의한 바와 같은 에폭사이드(8d) 및 알콜(8e)은 신규한 화합물이며, 본 발명의 또 다른 측면을 구성한다.
경우에 따라, 아래 반응식 9에 나타낸 바와 같이, 화합물(8k)의 하이드록시 그룹을 불화물, 또는 1급 또는 2급 아민으로 전환시켜, n이 1이고 X가 H이며 E가 N이고 L이 F, NHC1-C3알킬 또는 N(C1-C3알킬)2인 화학식 I에 따르는 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112007058281331-PCT00051
예를 들면, 문헌[참조: Singh, R. P. and Shreve, J. M. in Synthesis, 17, 1999, p. 2561-2578]에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 알콜(8k)과 적합한 불화제(예: DAST 또는 데옥소플루오르 등)의 반응으로 상응하는 플루오로 화합물(9a)을 수득한다. 또는, 알콜(8k)의 하이드록시 그룹을 문헌에 기재되어 있는 임의의 적합한 방법을 사용하여 아민으로 이동시킬 수 있다. 예를 들면, 미츠노부 공정을 사용할 수 있는데, 즉 트리페닐포스핀의 존재하에 알콜(8k)을 아조디카복실레이트(예: DIAD 등)와 반응시킨 다음, 목적하는 아민으로 대체시켜 상응하는 아미노 유도체(9b)를 수득한다. 아민(9b)에 대한 선택적인 경로는, 임의로 트리에틸아민 등의 존재하에 용매(예: 피리딘 또는 디클로로메탄) 속에서 적합한 설폰화제로 처리함으로써, 하이드록시 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 등과 같은 설폰산의 유도체로 변형시킨 다음, 이탈 그룹을 목적하는 1급 또는 2급 아민 NH2C1-C3알킬 또는 NH(C1-C3알킬)2로 대체시킨다. 또는, 이탈 그룹을 아지드로 대체시킬 수 있거나, 하이드록시 그룹을 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA)와 같은 아지드 이동제를 사용하여 아지드로 직접 변환시킨 다음, 도입된 아지드를 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들면, 트리페닐포스핀에 의해 아민으로 환원시켜 L이 NH2인 화합물을 수득하는 반면, 수득한 아민과 목적하는 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아민화로 2급 또는 3급 아민을 수득한다.
화학식 I에서 n이 1이고 E가 N이며 X와 L이 OH 또는 F인 디하이드록시화 또는 디플루오르화 화합물은 반응식 10에 나타내 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007058281331-PCT00052
올레핀 유도체(10a)는, 1급 알콜을 이탈 그룹(예: 메실레이트 등)으로 변형시킨 다음, 예를 들면, 임의로 크라운 에테르의 존재하에 용매(예: DMSO, DMF 또는 디클로로메탄) 속에서 염기(예: BuOK 또는 DBU)로 처리함으로써 제거 반응시킴으로써 반응식 8에 기재된 바와 같이 제조된 알콜(8f)로부터 성취될 수 있다. 이후, 수득한 불포화 화합물(10a)을 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 적합한 산화제(예: mCPBA, BuOOK 등)로 처리하여 에폭시화시켜 에폭사이드(10b)를 수득할 있다. 이후, 반응식 1에 기재된 바와 같이, 목적하는 하이드라지드 유도체로 에폭사이드를 개환시켜, 디올(1Od)을 수득한다. 또는, 올레핀(10a)에서 이중 결합의 디하이드로실화는, 예를 들면, 산화 시스템(예: OsO4, NMMO 등)으로 처리하여 수행하여, 트리올(10c)을 수득할 수 있다. 상기한 바와 같이 1급 알콜을 이탈 그룹으로 변형시킨 다음, 목적하는 하이드라지드 유도체와 치환반응시켜 디하이드록시 하이드라지드(1Od)를 수득한다. 경우에 따라, 2개의 하이드록시 그룹을 이후에 문헌[참조: Rajendra et al. in Synthesis 17, 2002, p. 2561-2578]에 기재된 바와 같이, 예를 들면, 불화제(예: DAST 또는 데옥소플루오르 등)를 사용함으로써 당해 기술분야에 공지된 불화 공정에 의해 불화물로 전환시켜 디플루오로하이드라지드(1Oe)를 수득할 수 있다.
n이 1이고 E가 N이며 X가 OH이며 L이 F, NH(C1-C3알킬) 또는 N(C1-C3알킬)2인 화학식 I에 따르는 화합물을 반응식 11에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007058281331-PCT00053
임의로 트리에틸아민 등의 존재하에 용매(예: 피리딘 또는 디클로로메탄) 속에서 적합한 설폰화제로 처리함으로써, 반응식 8에 의해 제조된 1급 알콜(8f)을 이탈 그룹, 예를 들면, 설폰산의 유도체, 예를 들면, 이탈 그룹(예: 메실레이트 등)으로 변형시킨 다음, 임의로 크라운 에테르의 존재하에 임의의 기타 적합한 제거 조건하에 용매(예: DMSO, DMF 또는 디클로로메탄) 속에서 염기(예: BuOK 또는 DBU) 로 처리함으로써 제거 반응시킨다. 이후, 수득한 불포화 화합물(11b)의 하이드록시 그룹을, 예를 들면, 문헌[참조: Singh, R. P. and Shreve, J. M. in Synthesis, 17, 1999, p. 2561-2578]에 기재되어 있는 바와 같이, 예를 들면, 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 적합한 불화제(예: DAST 또는 데옥소플루오르 등)와 반응시킴으로써 불화물로 전환시켜 상응하는 플루오로 화합물(11c)을 수득할 수 있다. 또는, 화합물(11b)의 하이드록시 그룹을 문헌에 기재되어 있는 임의의 전환 방법을 사용하여 아민으로 이동시킬 수 있다. 예를 들면, 미츠노부 공정을 사용할 수 있는데, 즉 트리페닐포스핀의 존재하에 알콜(11b)을 아조디카복실레이트(예: DIAD 등)와 반응시킨 다음, 목적하는 아민으로 대체시켜 상응하는 아미노 유도체(11c)를 수득한다. 아민(11c)에 대한 선택적인 경로는, 임의로 트리에틸아민 등의 존재하에 용매(예: 피리딘 또는 디클로로메탄) 속에서 적합한 설포닐화제로 처리함으로써, 하이드록시 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 등과 같은 설폰산의 유도체로 변형시킨 다음, 이탈 그룹을 목적하는 1급 또는 2급 아민 NH2C1-C3알킬 또는 NH(C1-C3알킬)2로 대체시킨다. 또는, 이탈 그룹을 아지드로 대체시킬 수 있거나, 하이드록시 그룹을 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA)와 같은 아지드 이동제를 사용하여 아지드로 직접 변환시킨 다음, 도입된 아지드를 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들면, 트리페닐포스핀에 의해 아민으로 환원시켜 L이 NH2인 화합물을 수득하는 반면, 수득한 아민과 목적하는 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아민화로 2급 또는 3급 아민을 수득한다.
반응식 10에서 화합물(10a)에 대해 기재된 올레핀 화합물(11c)의 추가의 처리, 즉 이중 결합을 에폭시화한 다음, 목적하는 하이드라지드 유도체와 반응시키거나, 이중 결합을 디하이드록시화시키고, 메실화시킨 다음, 최종적으로 목적하는 하이드라지드 유도체와 반응시켜, 하이드라지드 유도체(11d)를 수득한다. 경우에 따라, 화학식 11d의 하이드록시 그룹을 이전에 기재한 바와 같이 DAST 등으로 처리함으로써 불화물로 전환시켜, X가 F인 화학식 I에 따르는 화합물을 제공할 수 있다.
n이 1이고 E가 N이며 X가 F이며 L이 OH, NH(C1-C3알킬) 또는 N(C1-C3알킬)2인 화학식 I에 따르는 화합물에 대한 경로를 반응식 12에 도시하였다.
Figure 112007058281331-PCT00054
문헌[참조: Baklouti, A. et al. in Synthesis 1999, p. 85-89]에 기재되어 있는 바와 같이 불화제(예: (HF)x/피리딘), 문헌[참조: Hara, S. et al. in Tetrahedron 55, 1999, p.4947-4954]에 기재되어 있는 바와 같이 (i-PrO)2TiF2-ET4NF-nHF 또는 임의의 기타 적합한 불화제를 사용하여 에폭사이드(10b)를 개환시 켜, 풀루오로하이드린(12a)을 수득한다. 임의로 트리에틸아민 등의 존재하에 용매(예: 피리딘 또는 디클로로메탄) 속에서 적합한 설포닐화제로 처리함으로써, 1급 하이드록시 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 등과 같은 설폰산의 유도체로 변형시킨 다음, 목적하는 하이드라지드 유도체와 반응시켜 하이드라지드(12b)를 수득한다. 경우에 따라, 하이드라지드(12b)의 하이드록시 그룹을 DAST 등으로 처리함으로써 불화물로 전환시켜 L이 F인 화학식 I에 따르는 화합물을 수득하거나, 하이드록시 그룹을, 예를 들면, DIAD 등의 존재하에 목적하는 아민으로 처리함으로써 또는 하이드록시 그룹을 아지드로 변형시킨 다음, 아미즈를 아민으로 환원시킴으로써 미츠노부 반응에 의해 아민으로 전환시켜 L이 NH2인 화학식 I에 따르는 화합물을 수득하거나, 수득한 아민을 상기한 목적하는 알데하이드 또는 케톤으로 환원 아민화시켜 L이 치환된 아민인 화학식 I에 따르는 화합물을 수득한다.
L이 F이고 X가 C1-C3알킬이며 n이 1이고 E가 N인 화학식 I에 따르는 화합물을 반응식 13에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007058281331-PCT00055
반응식 11에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 올레핀 화합물(11c)을 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 적합한 산화제(예: mCPBA, t-BuOOK 등)와 반응시킴으로써 에폭시화시켜 에폭사이드(13a)를 수득한다. 알킬화 화합물(13b)은, 예를 들면, 문헌[참조: Maruoka, K. et al. in Tetrahedron Lett., 40, 1999, p. 5369-5372]에 기재되어 있는 바와 같이 용매(예: 디클로로메탄) 속에서 물의 존재하에 알루미늄 시약[예: (알킬)2A10Al알킬 또는 (알킬)3Al]을 사용하거나, 문헌[참조: Tanaka, T. et al. in Tetrahedron Lett. 45, 2004, p. 75-78]에 기재되어 있는 바와 같이 알킬티탄 시약을 사용함으로써 수행된 에폭사이드의 위치선택성 개환에 의해 성취될 수 있다.
임의로 트리에틸아민 등의 존재하에 용매(예: 피리딘 또는 디클로로메탄) 속에서 적합한 설포닐화제로 처리한 다음, 임의로 염기(예: Et3N, t-BuOK 등)의 존재하에 목적하는 하이드라지드 유도체로 반응시킴으로써, 형성된 1급 알콜을 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐화물(예: 염소, 브롬 또는 요오드) 또는 설폰산의 유도체 (예: 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 등)로 전환시켜, 하이드라지드(13d)를 수득한다.
하이드라지드(8h)의 합성은 문헌[참조: J. Med. Chem. 1998, 41, p. 3387]에 기재되어 있으며, 이의 일반적인 예를 반응식 14에 나타내었다.
Figure 112007058281331-PCT00056
시판중인 t-부틸 카바제이트(14a)를 표준 공정을 사용하여 펩티드 커플링 반응에서 산(14b)(여기서, A"는 위에서 정의한 바와 같다)에 커플링시켜 상응하는 Boc 보호된 하이드라지드(14c)를 수득한다. 예를 들면, 디클로로메탄 중의 TFA를 사용하는 산성 처리와 같은 표준 조건을 사용하여 Boc 그룹을 제거하여, 보호되지 않은 하이드라지드(8h)를 수득한다.
E가 CH이고, n이 0 또는 1인 화학식 I에 따르는 화합물을 반응식 15에 예시한 바와 같이 제조할 수 있다
Figure 112007058281331-PCT00057
목적하는 아미노산 또는 호모 아미노산 유도체(15a)를 펩티드 커플링 조건, 예를 들면, EDAC, HOBT, 트리에틸아민 등의 존재하에 N,O-디메틸하이드록실아민에 반응시킨 다음, 환원제(예: LiAlH4)를 사용하여 형성된 와인렙 아미드(Weinreb amide)를 환원시킴으로써, 알데히드(15b)를 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌[참조: Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 37-41]에 기재되어 있는 호르너-엠몬스 반응(Horner-Emmons reactions)에서, 형성된 알데히드를 포스포네이트(15c)와 커플링시켜 알켄(15e)을 수득한다. 이후, 이중 결합을, 예를 들면, mCPBA를 사용하여 에폭시화한 다음, 형성된 에폭사이드(15f)를 반응식 8에 기재되어 있는 촉매[예: Pt(IV)O]의 존재하에 수소화에 의해 환원적으로 개방된다. 이후, 표준 펩타이드 커플링 방법을 사용하여 화학식 I에 대해 정의한 잔류 단편, A" 및 A'를 커플링, 즉 boc 그룹을 제거하거나, 산 A"COOH를 커플링한 다음 에스테르 그룹을 가수분해 하고, 아민 A'-NH2를 커플링하여 아미드(15h)를 수득한다. A"가 화학식 VI에 따르는 화합물은 적합하게는 화합물(15g)의 N-탈보호된 유도체를 산 A"-COOH를 사용하는 대신에 반응식 4에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 목적하는 유도체의 활성화 카보네이트 또는 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 제조된다.
아래 반응식 16에 나타낸 바와 같이, 화합물(15h)의 하이드록시 그룹을 불화물, 또는 1급 또는 2급 아민으로 전환시켜, X가 H이고 E가 CH이며 L이 F, NHC1-C3알킬 또는 N(C1-C3알킬)2인 화학식 I에 따르는 화합물을 수득한다.
Figure 112007058281331-PCT00058
예를 들면, 문헌[참조: Singh, R. P. and Shreve, J. M. in Synthesis, 17, 1999, p. 2561-2578]에 기재된 바와 같이, 디클로로메탄과 같은 용매 속에서 알콜(15h)과 적합한 불화제(예: DAST 또는 데옥소플루오르 등)의 반응으로 상응하는 플루오로 화합물(16a)을 수득한다. 또는, 화합물(15h)의 하이드록시 그룹을 문헌에 기재되어 있는 임의의 적합한 방법을 사용하여 아민으로 이동시킬 수 있다. 예를 들면, 미츠노부 공정을 사용할 수 있는데, 즉 트리페닐포스핀의 존재하에 알 콜(15h)을 아조디카복실레이트(예: DIAD 등)와 반응시킨 다음, 목적하는 아민으로 대체시켜 상응하는 아미노 유도체(16b)를 수득한다. 아민(16b)에 대한 선택적인 경로는, 임의로 트리에틸아민 등의 존재하에 용매(예: 피리딘 또는 디클로로메탄) 속에서 적합한 설포닐화제로 처리함으로써, 하이드록시 그룹을 이탈 그룹, 예를 들면, 메실레이트, 트리플레이트, 토실레이트 등과 같은 설폰산의 유도체로 변형시킨 다음, 이탈 그룹을 목적하는 1급 또는 2급 아민 NH2C1-C3알킬 또는 NH(C1-C3알킬)2로 대체시킨다. 또는, 이탈 그룹을 아지드로 대체시킬 수 있거나, 하이드록시 그룹을 디페닐 포스포릴 아지드(DPPA)와 같은 아지드 이동제를 사용하여 아지드로 직접 변환시킨 다음, 도입된 아지드를 임의로 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, 예를 들면, 트리페닐포스핀에 의해 아민으로 환원시켜 L이 NH2인 화합물을 수득하는 반면, 수득한 아민과 목적하는 알데히드 또는 케톤과의 환원성 아민화로 2급 또는 3급 아민을 수득한다.
화학식 I에서 E가 CH이고 X와 L이 OH 또는 F이며 n이 1인 디하이드록시화 또는 디플루오르화 화합물은 반응식 17에 나타내 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007058281331-PCT00059
반응식 15로부터 수득한 에폭사이드(15f)의 가수분해는, 예를 들면, 에폭사이드를 용매(예: 테트라하이드로푸란 등) 속에서 양성자산(예: 묽은 과염소산, 황산 또는 포름산) 또는 루이스산으로 처리하는 산성 조건으로 처리하는 당해 기술분야에 공지된 임의의 적합한 공정을 사용하여 수행하여 디올(17a)을 수득할 수 있다. 이후, 반응식 15에 기재되어 있는 산 A"-COOH와 아민 A'-NH2를 커플링시켜 디하이드록시 아미드(17b)를 수득한다. 경우에 따라, 이후 두 개의 하이드록시 그룹을 불화제(예: DAST 또는 데옥소플루오르 등)을 사용하여 불화물로 전환시켜 디플루오로하이드라지드(17c)를 수득할 수 있다.
E가 CH이고 X가 OH이며 L이 F이고 n이 0 또는 1인 화학식 I에 따르는 화합물에 대한 경로를 반응식 18에 도시하였다.
Figure 112007058281331-PCT00060
문헌[참조: Baklouti, A. et al. in Synthesis 1999, p. 85-89]에 기재되어 있는 바와 같이 불화제(예: (HF)x/피리딘), 문헌[참조: Hara, S. et al. in Tetrahedron 55, 1999, p.4947-4954]에 기재되어 있는 바와 같이 (i-PrO)2TiF2- ET4NF-nHF 또는 임의의 기타 적합한 불화제를 사용하여 에폭사이드(16b)를 개환시켜, 풀루오로하이드린(18a)을 수득한다. 임의의 적합한 순서로 반응식 7에 기재되어 있는 산 A"-C00H 및 아민 A'-NH2를 커플링시켜 플루오로하이드린(18d)을 수득한다. 경우에 따라, 화합물 (18a), (18b) 또는 (18c)의 하이드록시 그룹을 이전에 기재된 바와 같이 DAST로 처리함으로써 불화물로 전환시켜, 선택적인 경로로, X와 L이 F인 화학식 I의 화합물을 수득한다.
E가 CH이고 L이 OH, F, NHC1-C3알킬 또는 N(C1-C3알킬)2이며 X가 C1-C3알킬이고 n이 0 또는 1인 화학식 I에 따르는 화합물은 반응식 19에 도시한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112007058281331-PCT00061
반응식 15에 기재되어 있는 바와 같이 제조된 에폭사이드(15f)를 용매(예: 디에틸 에테르, THF 등) 속에서 오가노구리 시약(예: 리튬 디알킬쿠퍼레이트)을 사용하여 알킬화시켜 알킬화 화합물(19a)을 수득한다. 이후, 반응식 15에 기재되어 있는 바와 같이, 임의의 적합한 순서로 산 A"-COOH와 아민 A'-NH2를 커플링시켜 하이드라지드 유도체(19b)를 수득한다. 경우에 따라, 화합물(19b)의 하이드록시 그룹을 DAST 등으로 처리함으로써 불화물로 전환시켜 L이 F인 화학식 I에 따르는 화합물을 수득하거나, 하이드록시 그룹을, 예를 들면, DIAD 등의 존재하에 목적하는 아민으로 처리함으로써 또는 하이드록시 그룹을 아지드로 변형시킨 다음, 아미즈를 아민으로 환원시킴으로써 미츠노부 반응에 의해 아민으로 전환시켜 L이 NH2인 화학식 I에 따르는 화합물을 수득하거나, 수득한 아민을 상기한 목적하는 알데하이드 또는 케톤으로 환원 아민화시켜 L이 치환된 아민인 화학식 I에 따르는 화합물을 수득한다.
E가 CH이고 n이 1인 화합물에 대한 선택적인 경로를 반응식 20에 나타낸다.
Figure 112007058281331-PCT00062
브로모유도체(20b)는, 문헌[참조: Jew et al. in Heterocycles, 46, 1997, p. 65-70]에 기재되어 있는 바와 같이, 가수분해-환원 공정(hydrolysation-reduction procedure)에 이어, 형성된 1급 알콜을 브로마이드로 변형시킴으로써 적합한 알킬화 말로네이트 유도체(20a)로부터 제조할 수 있다. 알킬화 말로네이트 유도체는 시판중이거나, 숙련가에 의해 익히 공지된 문헌의 공정에 따라 디에틸 말로네이트를 몰적하는 알킬화제로 알킬화시킴으로써 제조된다. 수득한 브로모도체(20b)의 3급 알콜은, 문헌[참조: Tetrahedron 50, 1994, p. 2415-2432]에 기재되어 있는 바와 같이, 예를 들면, 피리딘 등 속에서 아세트산 무수물로 처리한 다음, 천연 또는 비천연 아미노산으로부터 제조된 구리-아연 시약(20d)에 커플링됨으로써 수행된 아세테이트로서 임의로 보호될 수 있다. 이후, 화학식 I에 대해 정의한 잔류 단편, A" 및 A'를 반응식 15에 기재되어 있는 바와 같이 도입시킬 수 있다.
상기한 임의의 화합물들 중의 R2 그룹을 문헌으로부터 공지된 임의의 적합한 방법을 사용하여 목적하는 그룹으로 치환시키는 것은 합성 중의 임의의 적합한 단계에서 수행할 수 있다. 헤테로아릴 그룹을 아릴 그룹에 가하는 방법은 반응식 21에 예시되어 있다.
Figure 112007058281331-PCT00063
화합물(21a)의 아릴 그룹은, CuO의 존재하에 용매(예: 디메틸포름아미드) 속에서, 예를 들면, 마이크로파로 가열함으로써 승온에서 팔라듐(0) 시약[예: Pd(PPh3)2Cl2 등]을 사용하는 커플링 반응에서 목적하는 치환체의 트리-n-부틸주석 유도체를 반응시킴으로써, 예를 들면, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹(예: 피리딜 그룹)으로 치환시킬 수 있다. 반응식 21에 기재되어 있는 방법은 피리딜 그룹으로만 제한되지 않지만, 다른 임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 그룹으로도 적용될 수 있음을 인지할 것이다. 다수가 문헌에 널리 기재되어 있는 다른 방법들이 R2-그룹의 치환에 사용될 수 있음도 인지할 것이다.
n이 2이고 E가 N인 화학식 I에 따르는 화합물에 대한 일반적인 경로를 반응식 22에 나타낸다.
Figure 112007058281331-PCT00064
목적하는 3-치환된 2-하이드록시프로피온산(22a)의 두개의 하이드록시 그룹을, 예를 들면, 촉매량의 피리디늄 토실레이트(PPTS), pTS, CSA 등의 존재하에 성취된 산성 조건하에 산을 적합한 아세탈화 시약(예: 2,2-디메톡시프로판 또는 2-메톡시프로펜)과 반응시킴으로써 사이클릭 아세탈로서 보호하여 사이클릭 아세탈(22b)을 수득할 수 있다. 메틸 아크릴레이트를 염기(예: LDA 등)의 존재하에 수득한 아세탈로 후속적인 마이클 부가반응시켜, α-알킬화 화합물(22c)을 수득한다. 수득한 중간체 알콜에 인접한 아세탈 및 환의 가수분해를 승온에서 산(예: TFA)으로 처리하여 락톤(22d)을 수득한다. 표준 펩타이드 커플링 조건, 예를 들면, 시약(예: EDAC, HOBt) 및 임의로 염기(예: 트리에틸아민 등)를 사용하여 아민 A'-NH2를 커플링시킨 다음, 환원제(예: LiBH4 등)을 사용하여 락톤을 환원적 개방시켜, 디올(22f)을 수득한다. 이후, 하이드라지드 유도체(22g)를 이전에 기재한 임의의 방법을 사용하여 성취할 수 있다. 예를 들면, 반응식 8에 기재되어 있는 산화-환원 아민화 순서를 사용할 수 있는데, 즉 1급 하이드록시 그룹을 임의의 적합한 산화제(예: 데스-마틴 퍼요오디난)을 사용하여 알데히드로 산화시킨 다음, 적합한 환원제[예: Na(OAc)3BH 등]의 존재하에 목적하는 하이드라지드 유도체로 환원 아민화 반응시킨다. 또는, 하이드라지드 잔기는 반응식 10에 기재되어 있는 치환 반응에 의해 도입될 수 있는데, 즉 1급 알콜을 이후 이탈 그룹(예: 메실레이트 등)으로 이동시킨 후, 이탈 그룹은 목적하는 하이드라지드 유도체로 대체된다. 경우에 따라, 하이드라지드(22g)의 하이드록시 치환체를 이전에 기재한 임의의 방법을 사용하여 아민 또는 플루오로 치환체로 변환시켜, L이 F, NH2, NHC1-C6알킬 또는 N(C1-C6알킬)2이고 X가 H이며 n이 2이고 E가 N인 화학식 I에 따르는 화합물을 수득한다.
유기 합성 분야의 숙련가에 의해 인지됨에 따라, 화학식 I에 따르는 화합물의 제조시 합성 단계는 적합하게는 또 다른 순서로 수행될 수 있다. 예를 들면, E가 N인 화합물의 하이드라지드 질소의 치환체 -CH2-R2를 반응식 1에 도시한 바와 같 이 치환된 하이드라지드 유도체를 사용하여 도입할 수 있거나, 치환되지 않거나 임의로 일시적으로 N-보호된 하이드라지드 유도체를 사용할 수 있으며, 반응식 8에 도시한 바와 같이 N-치환체가 이후에 도입된다. 또한, 예를 들면, 반응식 18 및 19에서 아미노 및 산 유도체의 도입이 역순서로 수행될 수 있는데, 즉 산 A"-COOH가 아민 A'-NH2 전에 커플링됨을 알아야 한다.
본 발명의 화합물의 제조에 사용된 모든 구성 화합물에 존재하는 임의의 관능기는 필요에 따라 적합하게 보호된다. 예를 들면, 천연 또는 비천연 아미노산에 대한 관능기는 펩티드 합성에서와 같이 통상적으로 보호된다. 당해 기술분야의 숙련가는 적합한 보호 그룹의 선택 및 사용이 반응 조건엔 다름을 인지할 것이다. 적합한 보호 그룹은, 본원에 참조로 인용되어 있는 문헌[참조: Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York (1981) and "The Peptides: Analysis, Synthesis, Biology", Vol. 3, Academic Press, New York (1981)]에 기재되어 있다.
지금부터, 약물 및 본 발명의 화합물의 각종 양태 및 이러한 화합물에 대한 중요 중간체는 비제한적인 화학 및 생물학 실시예 동반에 대해 단지 설명 방식으로 기재된다.
화학, 일반 정보
분석용 RP-LC-MS는 이동상으로서 0.05% 수성 HCOOH 중의 MeCN을 4mL/분의 유량으로 사용하면서 크로모리트 퍼포먼스(Chromolith Performance) RP-18e 4.6×100mm(Merck KGaA) 컬럼을 사용하는 피니간 AQA 쿼드로폴 질량 분광계를 갖는 길손(Gilson) HPLC 시스템에서 수행하였다. 예비용 RP-LC-MS는, 이동상으로서 0.05% 수성 HCOOH 중의 MeCN를 15mL/분의 유량으로 사용하면서 Zorbax SB-C8, 5㎛(21.2×150mm)(Agilent technologies) 컬럼을 사용하는 피니간 AQA 쿼드로폴 질량 분광계를 갖춘 길손 HPLC 시스템에서 수행하였다.
광학 회전은 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 241 편광계에서 수득하고, 비회전(specific rotations)([α]D)은 deg/dm으로 기록되며, 농도(c)는 지정 용매에서 g/100mL로 제공된다. 1H 및 13C NMR 스펙트럼은 각각 300 및 75.45MHz 또는 399.78 및 100.53MHz에서 베리안 머큐리 플러스 장치(Varian Mercury Plus instruments)로 기록되었다. 화학 쉬프트는 용매 잔류 시그널을 통해 TMS를 직접적인 기준으로 하여 δ값(ppm)으로 기록된다. 섬광 컬럼 크로마토그래피는 머크 실리카 겔 60(40-63㎛) 또는 머크 실리카 겔 60 RP-18(40-63㎛)에서 수행하였다. 분석용 박층 크로마토그래피는 실리카 겔 60 F254로 예비피복된 알루미늄 시트를 사용하여 수행하였다. 자외선광 및 포스포몰리브드산의 에탄올 용액은 노출 성분을 가열한다. 독일 린드라 분석 실험실에서 원소 분석하였다.
실시예 1
Figure 112007058281331-PCT00065
2-벤질-N-[(lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일]-아크릴 아미드(1)
2-벤질 아크릴산[참조: J. Organomet, Chem. 646, 212-222, 2002](2.72g, 16.8mmol)을 EtOAc(50㎖) 및 EDAC(3.54g, 18.5mmol)에 용해시키고, HOBT(2.49g, 18.4mmol) 및 NMM(2.21㎖, 20.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 다음, (lS,2R)-l-아미노-2-인단올(2.75g, 18.4mmol)을 가하고, 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3(수성) 및 식염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 유기 용매를 증발시킨 다음, 조 생성물을 수득하는데, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/펜탄, 40:60-50:50)하여 백색 고체로서 화합물(2)(3.34g, 68%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00066
실시예 2
Figure 112007058281331-PCT00067
(2S)-2-벤질-옥시란-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일]-2-카복실산 아미드((S)-3)(2a) 및
(2R)-2-벤질-옥시란-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일]-2-카복실산 아미드((R)-3)(2b)
화합물(1)(1.57g, 5.36mmol)을 CH2Cl2(30㎖)에 용해시키고, mCPBA(77%, 2.40g, 10.7mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 48시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시킨 다음, 10% Na2S2O3(수성), 포화 NaHCO3(수성) 및 식염수로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 증발시키고, 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/펜탄, 40:60-100:0)로 정제하여 두 개의 부분입체이성체 에폭사이드(2a)(0.414g) 및 (2b)(0.460g)을 담황색 고체로서, 그리고 백색 고체(총 수율: 53%)로서 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00068
Figure 112007058281331-PCT00069
하이드라지드를 제조하기 위한 일반적인 공정
EtOAc(20㎖) 중의 벤질하이드라진 ×2HCl 및 Et3N을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc(40㎖) 속에서 N-관능화 아미노산(이하), EDAC, HOBT 및 NMM 의 용액에 가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. EtOAc로 희석하고, 포화 NaHCO3(수성), H2O 및 식염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4), 여과하고, 진공하에 유기 상을 농축시켜 조 생성물을 수득하는데, 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3/MeOH, 100:0-95:5)로 정제하였다.
실시예 3
Figure 112007058281331-PCT00070
[(1S)-1-(N'-벤질-하이드라지노카보닐)-2-메틸-프로필]-카밤산 벤질 에스테르(3)
이후, 상기한 하이드라지드를 제조하기 위한 일반적인 방법은 Cbz-(L)-발린(0.540g, 2.15mmol), EDAC(0.450g, 2.35mmol), HOBT(0.320g, 2.37mmol), NMM(0.260㎖, 2.36mmol), 벤질하이드라진×2HCl(0.500g, 2.56mmol) 및 Et3N(0.710㎖, 5.09mmol)을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.502g, 66%)을 수득한다.
Figure 112007058281331-PCT00071
실시예 4
Figure 112007058281331-PCT00072
[(1S)-1-(N'-벤질-하이드라지노카보닐)-2,2-디메틸-프로필]-카밤산 벤질 에스테르(4)
이후, 상기한 하이드라지드를 제조하기 위한 일반적인 방법은 Cbz-(L)-3급-류신(2.00g, 4.48mmol), EDAC(0.969g, 5.05mmol), HOBT(0.669g, 4.95mmol), NMM(0.542㎖, 4.93mmol), 벤질하이드라진 ×2HCl(0.962g, 4.93mmol) 및 Et3N(1.38㎖, 9.85mmol)을 사용하여, 저융점 고체로서 표제 화합물(1.11g, 67%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00073
실시예 5
Figure 112007058281331-PCT00074
[(lS)-l-(N'-벤질-하이드라지노카보닐)-2-메틸-프로필]-카밤산 메틸 에스테르(5)
이후, 상기한 하이드라지드를 제조하기 위한 일반적인 방법은 N-(메톡시카보닐)-(L)-발린[참조: J. Med. Chem., 39, 3203-3216, 1996](2.11g, 12.0mmol), EDAC(2.41g, 12.6mmol), HOBT(1.70g, 12.6mmol), NMM(1.38㎖, 12.6mmol), 벤질하이드라진 ×2HCl(2.45g, 12.6mmol) 및 Et3N(3.52㎖, 25.0mmol)을 사용하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(2.08g, 65%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00075
실시예 6
Figure 112007058281331-PCT00076
[(1S)-1-(N'-벤질-하이드라지노카보닐-2,2-디메틸-프로필]-카밤산 메틸 에스테르(6)
이후, 상기한 하이드라지드를 제조하기 위한 일반적인 방법은 N-(메톡시카보닐)-(L)-3급-류신[참조: J. Med. Chem., 41, 3387-3401, 1998](1.56g, 8.24mmol), EDAC(1.74g, 9.08mmol), HOBT(1.22g, 9.03mmol), NMM(0.995㎖, 9.05mmol), 벤질하이드라진 ×2HCl(1.61g, 8.25mmol) 및 Et3N(2.53㎖, 18.0mmol)을 사용하여, 담황색 고체로서 표제 화합물(1.21g, 50%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00077
실시예 7
Figure 112007058281331-PCT00078
N-[(1S)-l-(N'-벤질-하이드라지노카보닐)-2,2-디메틸-프로필]-메탄 설폰아미드(7)
1M NaOH(7.60㎖, 15.2mmol) 및 THF(10㎖) 중의 메탄설포닐 클로라이드(0.593㎖, 7.62mmol)의 용액을 (L)-3급-류신(1.0g, 7.6mmol)의 교반 혼합물에 적하하고, 0℃에서 THF(7.6㎖) 및 H2O(12㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 00℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 4M HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고, 감압하에 농축시켜 (2S)-2-메탄설포닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(0.486g, 30%)을 수득하는데, 이를 NMR로 분석한 다음, 추가의 정제없이 사용하였다. 이후, 상기한 하이드라지드를 제조하기 위한 일반적인 방법은 조악한 (2S)-2-메탄설포닐아미노-3,3-디메틸-부티르산(0.476g, 2.27mmol), EDAC(0.481g, 2.51mmol), HOBT(0.338g, 2.50mmol), NMM(0.275㎖, 2.50mmol), 벤질하이드라진 ×2HCl(0.489g, 2.51mmol) 및 Et3N(0.700㎖, 4.98mmol)을 사용하여, 백색 고체로서 표제 화합물(0.416g, 58%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00079
실시예 8
Figure 112007058281331-PCT00080
l-벤질-3-[(1S)-l-(N'-벤질-하이드라지노카보닐)-2,2-디메틸-프로필]-우레아(8)
(L)-3급-류신(0.500g, 3.81mmol)을 디옥산(23㎖)에 용해시키고, 2M NaOH(6.3㎖, 12.6mmol)를 가하였다. 10분 동안 교반시킨 후에, 페닐이소시아네이트(0.900㎖, 7.29mmol)를 적하하여 투명한 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 농축 HCl을 가하여 산성으로 만든 후에, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 건조시키고, 증발시켜 2(S)-2-(3-벤질-우레이도)-3,3-디메틸-부티르산(0.36g, 36% 수율)을 수득하는데, 이를 NMR로 분석한 다음, 추가의 정제 없이 사용하였다. 이후, 상기한 하이드라지드를 제조하기 위한 일반적인 방법은 조악한 (2S)-2-(3-벤질-우레이도)-3,3-디메틸-부티르산(0.646g, 2.44mmol), EDAC(0.515g, 2.67mmol), HOBT(0.363g, 2.69mmol), NMM(0.300㎖, 2.73mmol), 벤질하이드라진 ×2HCl(0.528g, 2.71mmol) 및 Et3N(0.753㎖, 5.38mmol)을 사용한다. 실리카 단컬럼(CHCl3/MeOH, 100:0-95:5)으로 생성물을 여과한 다음, 추가의 정제없이 다음 단계게 사용하였다.
실시예 9
Figure 112007058281331-PCT00081
{(1S)-1-[N'-(4-브로모-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(9)
N-(메톡시카보닐)-(L)-3급-뮤신[참조: J. Med. Chem., 41, 3387-3401, 1998](1.74g, 9.20mmol)을 EtOAc(50㎖) 및 EDAC(1.94g, 10.1mmol)에 용해시키고, HOBT(1.37g, 10.1mmol) 및 NMM(1.11㎖, 10.1mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc(20㎖) 중의 4-브로모-벤질하이드라진(문헌(참조: Zh. Org. Khim., 28, 43-50, 1992)에 기재되어 있는 바와 같이 제조함](2.31g, 11.5mmol)을 가한 다음, 밤새 계속해서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(수성), H2O 및 식염수로 세척하고, 유기 상을 건조(Na2SO4)시킨 다음, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3/MeOH, 100:0-96:4)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1.85g, 54%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00082
실시예 10
Figure 112007058281331-PCT00083
{(1S)-1-[N'-(4-브로모-벤질)-하이드라지노카보닐]-2-메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(10)
Cbz-(L)-발린(1.04g, 4.14mmol)을 EtOAc(50㎖) 및 EDAC(0.870g, 4.54mmol)에 용해시킨 다음, HOBT(0.610g, 4.51mmol) 및 NMM(0.500㎖, 4.55mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, EtOAc(5㎖) 중의 4-브로모-벤질하이드라진(1.00g, 4.97mmol)을 가한 다음, 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 용매를 증발시킨 후에, CHCl3을 가하고, 용액을 포화 NaHCO3(수성) 및 식염수로 세척한 다음, 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 유기 용매를 증발시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3/MeOH, 100:0-95:5)로 정제하여, 백색 고체로서 표제 화합물(1.42g, 79%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00084
억제제의 일반적인 합성방법
방법 A
에폭사이드(2a) 또는 (2b) 및 하이드라지드를 iPrOH(6㎖)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80℃에서 소정의 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 조 생성물을 수득하는데, 이를 아래에 언급한 바와 같이 정제하였다.
방법 B
에폭사이드(2a) 또는 (2b) 및 하이드라지드를 무수 THF(30㎖)에 용해시키고, Ti(OiPr)4를 N2-대기하에 가하였다. 실온에서 2.5시간 동안 교반한 다음, 40℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 포화 NaHCO3(수성) 및 Et2O를 가한 다음, 생성된 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 여과하여 2상을 분리하고, 유기 상을 건조(Na2SO4)시킨 다음, 증발시켜 조 생성물을 수득하는데, 이를 컬럼 로마토그래피(RP-실리카, MeCN/H20, 50:50-90:10)로 정제하였다.
실시예 11
Figure 112007058281331-PCT00085
{(1S)-1-[N'-벤질-N'-((2S)-2-하이드록시-2-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-3-페닐-프로필)-하이드라지노카보닐]-2-메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(11)
에폭사이드(2a)(0.0950g, 0.307mmol) 및 하이드라지드(3)(0.218g, 0.614mmol)를 90시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/펜탄 30:70-100:0)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.112g, 55%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00086
실시예 12
Figure 112007058281331-PCT00087
{(1S)-l-[N'-벤질-N'-((2R)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필)-하이드라지노카보닐]-2-메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(12)
에폭사이드(2b)(0.104g, 0.336mmol) 및 하이드라지드(3)(0.240g, 0.676mmol)를 120시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 생성물 0.170g을 RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 20 내지 80% CH3CN로 30분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(44mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00088
실시예 13
Figure 112007058281331-PCT00089
{(1S)-l-[N'-벤질-N'-((2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필)-하이드라지노카보닐]-디메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(13)
에폭사이드(2a)(0.0996g, 0.322mmol) 및 하이드라지드(4)(0.143g, 0.387mmol)를 96시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/펜탄, 40:60-100:0)로 정제한 다음, RP-LC-MS(0.05% 수성 HCOOH 중의 20 내지 100% CH3CN로 30분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.0880g, 40%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00090
실시예 14
Figure 112007058281331-PCT00091
{(lS)-l-[N'-벤질-N'-((2S)-2-하이드록시-2-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필)-하이드라지노카보닐]-2-메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(14)
에폭사이드(2a)(0.100g, 0.323mmol) 및 하이드라지드(5)(0.117g, 0.419 mmol)를 96시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/펜탄, 40:60-100:0)로 정제한 다음, RP-LC-MS(0.05% 수성 HCOOH 중의 20 내지 100% CH3CN으로 30분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.0358g, 19%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00092
실시예 15
Figure 112007058281331-PCT00093
{(lS)-l-[N'-벤질-N'-((2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(15)
에폭사이드(2a)(0.101g, 0.326mmol) 및 하이드라지드(6)(0.125g, 0.426mmol)를 96시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/펜탄, 40:60-100:0)로 정제한 다음, RP-LC-MS(0.05% 수성 HCOOH 중의 20 내지 100% CH3CN으로 30분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.0919g, 46%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00094
실시예 16
Figure 112007058281331-PCT00095
{(lS)-l-[N'-벤질-N'-(2R)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필)-하이드라지노카보닐]-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(16)
에폭사이드(2b)(0.100g, 0.323mmol) 및 하이드라지드(6)(0.147g, 0.501mmol)를 96시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 HCOOH 중의 20 내지 100% CH3CN로 30분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.103g, 53%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00096
실시예 17
Figure 112007058281331-PCT00097
(2S)-2-벤질-3-[N-벤질-N'-((2S)-2-메탄설포닐아미노-3,3-디메틸-부티릴)-하이드라지노]-2-하이드록시-N-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일)-프로피온아미드( 17)
에폭사이드(2a)(0.100g, 0.323mmol) 및 하이드라지드(7)(0.131g, 0.418mmol)를 96시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 컬럼 크로마토그래피(실리카, EtOAc/펜탄, 40:60-100:0)로 정제한 다음, RP-LC-MS(0.05% 수성 HCOOH 중의 20 내지 100% CH3CN로 30분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.0864g, 43%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00098
실시예 18
Figure 112007058281331-PCT00099
(2S)-2-벤질-3-{N-벤질-N'-[(2S)-2-(3-벤질-우레이도)-3,3-디메틸-부티릴]-하이드라지노}-2-하이드록시-N-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일)-프로피온아미드(18)
에폭사이드(2a)(0.0655g, 0.212mmol) 및 하이드라지드(8)(0.102g, 0.277mmol)를 72시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 HCOOH 중의 0 내지 90% CH3CN로 30분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.0353g, 25%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00100
실시예 19
Figure 112007058281331-PCT00101
{(1S)-l-[N'-(4-브로모-벤질)-N'-((2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(19)
에폭사이드(2a)(0.250g, 0.809mmol) 및 하이드라지드(9)(0.331g, 0.889mmol)를 방법 B에 따라 표제 화합물을 제조하여 백색 고체로서 생성물(0.304g, 55%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00102
실시예 20
Figure 112007058281331-PCT00103
{(1S)-l-[N'-(4-브로모-벤질)-N'-((2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필)-하이드라지노카보닐]-2-메틸-프로필}-카밤산 벤질 에스테르(20)
에폭사이드(2a)(0.550g, 0.178mmol) 및 하이드라지드(10)(0.0650g, 0.150mmol)를 168시간 동안 가열함으로써, 방법 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 HCOOH 중의 30 내지 80% CH3CN로 25분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(0.0172g, 13%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00104
실시예 21
단계(a)
Figure 112007058281331-PCT00105
3-[l-페닐-메트-(E)-일리덴]-디하이드로-푸란-2-온(21a)
문헌[참조: Tetrahedron, 57, 25, 2000, p. 5353-5360]에 기재되어 있는 바와 같이 표제 화합물을 제조하였다.
단계(b)
Figure 112007058281331-PCT00106
2-페닐-l,5-디옥사-스피로[2.4]헵탄-4-온(21b)
1,2-디클로로에탄(70㎖) 중의 3-[l-페닐-메트-(E)-일리덴]-디하이드로-푸란-2-온(21a)(4.0g, 22.9mmol) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(6.18g, 27.6mmol) 용액에 800℃에서 촉매량의 AIBN(50mg)을 가하고, 어둠 속에서 6시간 동안 환류시켰다. 생성된 용액을 냉각시키고, 여과한 다음, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기 상을 NaHCO3(20㎖), KI(20㎖), Na2S2O3(20㎖) 및 NaHCO3(20㎖)의 포화 수용액으로 연속해서 세척한 다음, 무수 MgSO4 로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트:석유 에테르(1:4)를 사용하여 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 표제 화합물 2.62g을 60% 수율로 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00107
단계(c)
Figure 112007058281331-PCT00108
3-벤질-3-하이드록시-디하이드로-푸란-2-온(21c)
방법 A:
산화백금(IV)(0.1g)을 에틸 아세테이트 (40㎖) 중의 2-페닐-l,5-디옥사-스피로[2.4]헵탄-4-온(21b)(2.0g, 10.5mmol)의 용액에 가하고, 파르 수소화 셋-업(Parr hydrogenation set-up)에서 50Psi에서 3시간 동안 정치시켰다. 촉매를 여과하고, 여액을 증발시킨 다음, 용출액으로서 석유 에테르: 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물(1.3g, 64% 수율)을 수득하였다.
방법 B:
반응 튜브 속에서 2-페닐-l,5-디옥사-스피로[2.4]헵탄-4-온(21b)(1.903g, 10mmol), Pd/C[데구사(Degussa) 타입 ElOl NE/W, 0.530g, 2.5mol% Pd) 및 EtOAc 20㎖와의 혼합물에 포름산(0.604㎖, 16mmol) 및 트리에틸아민(2.09㎖, 15mmol)을 가하였다. 튜브를 스크루 캡(screw cap)으로 밀봉하고, 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 촉매를 여과 제거한 다음, 휘발성 물질을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(Hex/EtOAc 1:1) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 무색 고체(1.851g, 9.627mmol, 96%)로서 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00109
단계(d)
Figure 112007058281331-PCT00110
(S)-2-벤질-2,4-디하이드록시-N-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일)-부티르아미드(21d-(S)) 및 (R)-2-벤질-2,4-디하이드록시-N-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일)-부티르아미드(21d-(S))
무수 디클로로메탄(15㎖) 중의 3-벤질-3-하이드록시-디하이드로-푸란-2-온(21c)(0.5g, 2.6mmol) 및 2-하이드록시피리딘(0.27g, 2.8mmol)에 (1S,2R)-(-)-시스-l-아미노-2-인단올(0.43g, 2.8mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하고, 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(80㎖)에 용해시키고, 1M HCl(20㎖)로 세척한 다음, 포화 수성 NaHCO3(20㎖)로 세척한 후에 건조, 여과시킨 다음, 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르:아세톤(3:1)을 사용하여 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물인 제1 용출물(화합물 21d-(S)) 0.26g과 제2 용출물(화합물 21d-(R)) 0.33g을 함께 66% 수율로 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00111
Figure 112007058281331-PCT00112
단계(e)
Figure 112007058281331-PCT00113
(S)-2-벤질-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-하이드록시-N-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일)-부티르아미드(21e)
무수 디클로로메탄(25㎖) 중의 (S)-2-벤질-2,4-디하이드록시-N-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일)-부티르아미드(21d-(S))(0.245g, 0.72mmol) 및 이미다졸(0.73g, 1.08mmol)의 교반 용액에 TBDPS-Cl(0.2g, 0.75mmol)을 가하고, 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 희석하고, 물로 세척한 다음, 건조시키고, 증발시킨 다음, 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 0.334g(80%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00114
단계(f)
Figure 112007058281331-PCT00115
(S)-2-벤질-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-l-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[1,2-d]옥사졸-3-일)-2-하이드록시-부탄-1-온(21f)
무수 디클로로메탄(20㎖) 중의 (S)-2-벤질-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-하이드록시-N-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일)-부티르아미드(21e)(0.325g, 0.56mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰산(15mg, 0.05mmol)의 냉각(0℃) 용액에 2-메톡시프로펜(0.4g, 5.6mmol)을 가하고, 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 가하고, 유기층을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 조악한 표제 생성물[(0.33g), MS(ESI+): 620(M+)] 그대로 다음 반응에 사용하였다.
단계(g)
Figure 112007058281331-PCT00116
(S)-2-벤질-l-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-2,4-디하이드록시-부탄-l-온(21g)
TBAF(0.278g, 1.06mmol, THF 중의 1M)를 실온에서 THF(20㎖) 중의 (S)-2-벤질-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-l-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-2-하이드록시-부탄-l-온(21f)(0.33g, 0.53mmol) 용액에 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켰다. 석유 에테르:아세톤(4:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 정제하여, 두 단계로부터 표제 생성물 0.145g을 69% 수율로 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00117
단계(h)
Figure 112007058281331-PCT00118
(S)-3-벤질-4-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-3-하이드록시-4-옥소-부티르알데히드(21h)
무수 CH2Cl2(5㎖) 중의 (S)-2-벤질-l-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-2,4-디하이드록시-부탄-l-온(21g)(0.13g, 0.34mmol) 용액을 1분에 걸쳐 무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 데스-마틴 퍼요오디네이트(Dess-Martin periodinate)(0.16g, 0.37 mmol) 교반 용액에 가하였다. 30분 후에, 균질 혼합물을 에테르로 희석시키고, Na2S2O3(2.2g)을 함유하는 포화 NaHCO3(10㎖)에 부어넣었다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 20℃ 이하로 증발시켜 표제 화합물(0.082g, 64%)을 수득하였다. 잔류물은 다음 단계에 즉시 사용되었다.
MS(ESI+): 380(M+ +1)
단계(i)
Figure 112007058281331-PCT00119
((S)-l-{N'-[(S)-3-벤질-4-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-3-하이드록시-4-옥소-부틸]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(21i)
무수 THF(10㎖) 중의 (S)-3-벤질-4-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-3-하이드록시-4-옥소-부티르알데히드(21h)(0.082g, 0.21mmol) 및 [N-(메톡시카보니)-L-3급-류시닐]하이드라진[0.048g, 0.23mmol, (문헌: JMC, 41, 3387, 1998)에 보고된 바와 같이 제조함]을 3시간 동안 교반[LCMS(ESI+)는 565(M+)을 나타냄]한 다음, Na(OAc)3BH(0.137g, 0.64mmol)를 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 식염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 조 생성물을 LCMS(ESI+)로 분석하였는데, 인단올 잔기[MS(ESI+): 527(M+)]에 보호 그룹이 부족한 소량의 화합물을 갖는 표제 화합물은 567(M+)을 나타내었다. 이러한 혼합물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 의해 알킬화되었다.
단계(j)
Figure 112007058281331-PCT00120
((R)-(l-{N'-(4-브로모-벤질)-N'-[(R)-3-하이드록시-3-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(22)
화합물(21i)(0.105g)을 2-부탄온(10㎖)에 용해시키고, K2CO3(0.045g, 0.32mmol) 및 4-브로모벤질 브로마이드(0.054g, 0.21mmol)를 가한 다음, 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄(15㎖)에 용해시킨 다음, 물 및 식염수로 세척하고, 0℃로 냉각시켰다. TFA(1.0㎖)를 서서히 가하고, 30분 동안 교반한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(10㎖)에 용해시키고, NaHCO3 용액, 물 및 식염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 잔류물을 분석용 예비 LCMS로 정제하여 표제 화합물 0.023g(전반적인 수율: 15%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00121
실시예 22
Figure 112007058281331-PCT00122
((R)-(l-{N'-(4-브로모-벤질)-N'-[(S)-3-하이드록시-3-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(22)
화합물 22-(S)에 대해 기재된 바와 같이, 화합물 22d-(R)은 실시예 21의 단계 (a) 내지 (j)를 통해 취하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 23
단계(a)
Figure 112007058281331-PCT00123
5,6-디하이드로-사이클로펜타[b]티오펜-4-온(23a)
10분에 걸쳐, DCE(300㎖) 중의 트리플산 무수물(84.7g, 0.30mol) 용액을 DCE(270O㎖) 중의 N,N-디메틸아크릴아미드(29,8g, 0.30mol)의 차가운 용액에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하였다. 티오펜(25,3g, 0.30mol) 용액을 가하고, 혼합물을 7시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨(물 200O㎖ 중의 15Og) 용액을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 2회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 화합물을 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 36.8g = 53%
Figure 112007058281331-PCT00124
단계(b)
Figure 112007058281331-PCT00125
5-하이드록시-5,6-디하이드로-사이클로펜타[b]티오펜-4-온(23b)
약 5℃에서, MeOH(100O㎖) 중의 5,6-디하이드로-사이클로펜타[δ]티오펜-4-온(36.8g, 0.266mol)을 MeOH(50O㎖) 중의 85% 수산화칼륨(52.7g, 0.798mol) 용액에 가하였다. 0 내지 5℃에서 요오도벤젠 디아세테이트(94.4g, 0.293mol)를 분할하여 가하고, 혼합물을 실온이 되도록 하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 탄산칼륨(500㎖) 20% 용액을 가하였다. 혼합물을 DCM으로 수회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 1,4-디옥사논(400㎖) 및 물(150㎖)에 용해시키고, 농축 염산(15O㎖)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 탄산칼륨을 가하여 혼합물을 중화시키고, 디클로로메탄으로 4회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 생성물을 에테르 에틸 아세테이트로 결정화시키고, 톨루엔 및 아세톤을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 모액을 정제하였다. 수율: 33.5g = 81.6%.
Figure 112007058281331-PCT00126
단계(c)
Figure 112007058281331-PCT00127
5-하이드록시-5,6-디하이드로-사이클로펜타[b]티오펜-4-온 0-벤질-옥심(23c)
피리딘(300㎖) 중의 5-하이드록시-5,6-디하이드로-사이클로펜타[b]티오펜-4-온(33.4g, 0.216mol) 용액에 O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(38.3g, 0.240mol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 감압하에 증발시키고, 톨루엔으로 2회 공증발시켰다. 에틸 아세테이트를 가하고, 유기 상을 5% 시트르산 및 식염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수율: 55.1g = 98%
Figure 112007058281331-PCT00128
단계(d)
Figure 112007058281331-PCT00129
시스-4-아미노-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-5-올(라세미체)(23d)
5-하이드록시-5,6-디하이드로-사이클로펜타[?]티오펜-4-온 O-벤질-옥심(55.1g, 0.212mol) 용액을 약 5℃에서 THF(650㎖) 중의 1.0M 보란 용액에 적하하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 약 5℃로 냉각시켰다. 물(70㎖) 및 20% 수산화칼륨 용액(80㎖)을 적하하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 다음, 냉각시켰다. 식염수를 가하고, THF를 감압하에 제거하였다. 혼합물을 DCM으로 5회 추출하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. DCM 및 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다. 수율: 17.8g = 54%
Figure 112007058281331-PCT00130
실시예 24
실시예 23으로부터의 에난티오머의 분리
단계(a)
Figure 112007058281331-PCT00131
[l-(5-하이드록시-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-4-일카바모일)-2-페닐-에틸]-카밤산 3급-부틸 에스테르(24a)
무수 DMF(400㎖) 중의 라세미체성 시스-4-아미노-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-5-올(17.5g, 0.112mol)의 혼합물에 Boc-L-페닐알라닌(30.51g, 0.115mol), HOBT(15.6g, 0.115mol) 및 EDAC(22,0g, 0.115mol)를 가하였다. 교반 혼합물에 TEA(16㎖, 0.115mol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 5% 시트르산에 가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 식염수 및 포화 탄산수소나트륨(2회)으로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 수율: 43g = 95%
단계(b)
Figure 112007058281331-PCT00132
2-아미노-N-(5-하이드록시-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-4-일)-3-페닐-프로피온아미드(24b)
화합물(24a)을 클로로포름(400㎖)에 용해시키고, TFA(100㎖)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 유기 상을 15% 암모니아 용액(300㎖) 및 식염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 증발시켰다. DCM 및 3 내지 10% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하였다.
수율 A: 12.5g, 제1 부분입체이성체 = 40%
수율 B: 12.5g, 제2 부분입체이성체 = 40%
단계(c)
Figure 112007058281331-PCT00133
4-아미노-5,6-디하이드로-4H-사이클로펜타[b]티오펜-5-올(24c)
제1 부분입체이성체(12.4g, 41mmol)를 EtOH(400㎖) 및 수산화나트륨(21.0g, 525mmol) 용액에 용해시키고, 물(300㎖)을 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시켰다. 에탄올을 제거하고, 알칼리 상을 DCM로 6회 추출하였다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 감압하에 증발시켰다. 수율: 6.2g = 97%.
Figure 112007058281331-PCT00134
실시예 25
Figure 112007058281331-PCT00135
{(1S)-l-[N'-(3-브로모-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(25)
N-(메톡시카보닐)-(L)-3급-류신(3.25g, 17.1mmol)을 EtOAc(40㎖) 및 HOBT(2.55g, 18.9mmol)에 용해시키고, 이후 EDAC(3.62g, 18.9mmol) 및 NMM(2.08㎖, 18.9mmol)을 가하였다. EtOAc(20㎖)에 용해시킨 3-브로모-벤질하이드라진(4.14g, 20.6mmol)을 반응 혼합물에 가한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 상을 포화 NaHCO3(수성, 50㎖), H2O(50㎖) 및 식염수(50㎖)로 세척하였다. 합한 수성 상을 EtOAc(3 ×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 감압하에 농축시켰다. 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피(실리카, CHCl3/MeOH, 100:0-95:5)로 정제하여 화합물(2)(4.88g, 76%)을 수득하였다. 소분획의 잔류물을 RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 35 내지 80% CH3CN으로 35분 경사구배)를 수행하여 특성평가용 고순도 샘플을 수득하였고, 생성물을 백색 고체로서 분리하였다.
Figure 112007058281331-PCT00136
실시예 26
Figure 112007058281331-PCT00137
{(lS)-l-[N'-(3-브로모-벤질)-N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(26)
(2S)-2-벤질-옥시란-N-[(1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일]-2-카복실산 아미드(0.930g, 3.01mmol) 및 화합물(25)(1.23g, 3.31mmol)을 무수 THF(40㎖), Ti(OiPr)4(1.79㎖, 6.02mmol)에 가하고, 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. Et2O(100㎖) 및 포화 NaHCO3(수성, 100㎖)을 반응 혼합물에 가하고, 상을 분리하였다. 이후, 유기 상을 H2O(2 ×200㎖)로 세척하였다. 모든 수 상을 CHCl3(100㎖)로 재추출하고, 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 섬광 크로마토그래피(RP-실리카, CH3CN/H2O, 50:50-70:30)로 조 생성물을 정제하여 담황색 고체로서 화합물(3)(0.95g, 46%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00138
Pd-촉매화된 반응의 일반적인 공정:
방법 A
아릴 브로마이드(19) 또는 (26), 주석 시약, Pd(PPh)3Cl2, CuO 및 DMF(2㎖)를 마이크로파 공동(microwave cavity) 속에서 130℃에서 20분 동안 벽이 두꺼운 스미쓰 공정 바이알(heavy-walled Smith process vial)에서 교반하였다. CH2Cl2(30㎖)를 당해 혼합물에 가한 다음, 포화 NaHCO3(수성, 3 ×20㎖)로 세척하였다. 유기 상을 건조(Na2SO4)시키고, 여과한 다음, 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(70㎖)에 재용해시키고, 이소헥산(3 ×20㎖)으로 세척한 후에, CH3CN 상을 증발시키고, RP-LC-MS을 사용하여 조 생성물을 정제하였다.
방법 B
아릴 브로마이드(19) 또는 (26), 브론산, Pd(PPh)3Cl2, 2M Na2CO3(수성), EtOH 및 DME를 마이크로파 공동 속에서 120℃에서 30분 동안 벽이 두꺼운 스미쓰 공정 바이알에서 교반하였다. 포름산 5방울을 혼합물에 가한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN/H2O/DMF에 재용해시키고, 여과한 다음, RP-LC-MS로정제하였다.
방법 C
아릴 브로마이드(26), 아세틸렌, Et2NH, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 DMF를 140℃에서 30분 동안 벽이 두꺼운 스미쓰 공정 바이알에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(2㎖) 및 H2O(2 ×2㎖)로 추출하였다. 유기 상을 여과하고, 증발시킨 다음, 생성물을 RP-LC-MS로 정제하였다.
방법 D
아릴 브로마이드(19), 아세틸렌, Et3N, Pd(PPh3)2Cl2, CuI 및 DMF를 130℃에서 60분 동안 벽이 두꺼운 스미쓰 공정 바이알에서 교반하였다. 대부분의 용매를 여과하고, 증발시켜 조생성물을 수득하는데, 이를 RP-LC-MS로 정제하였다.
Figure 112007058281331-PCT00139
{(lS)-l-[N'-(비페닐-4-일-메틸)-N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(27)
방법 B에 따라 화합물(19)(90.0mg, 0.132mmol), 페닐브론산(80.5mg, 0.660mmol), Pd(PPh)3Cl2(4.60mg, 0.0065mmol), 2M Na2CO3(수성, 0.198㎖, 0.396mmol), EtOH(0.6㎖) 및 DME(2.4㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 10 내지 100% CH3CN으로 40분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(33.7mg, 38%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00140
실시예 28
Figure 112007058281331-PCT00141
{(1S)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[4-(피리딘-2-일)-벤질]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(28)
방법 A에 따라, 화합물(19)(100mg, 0.147mmol), 2-(l,l,l-트리부틸스타닐)피리딘(220mg, 0.598mmol), Pd(PPh)3Cl2(5.12mg, 0.0072mmol) 및 CuO(11.7mg, 0.147mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 10 내지 100% CH3CN으로 40분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(17.2mg, 17%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00142
실시예 29
Figure 112007058281331-PCT00143
{(IS)-1-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[4-(피리딘-3-일)-벤질]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(29)
방법 A에 따라, 화합물(19)(90.0mg, 0.132mmol), 3-(l,l,l-트리부틸스타닐)피리딘(194mg, 0.527mmol), Pd(PPh)3Cl2(4.63mg, 0.0065mmol) 및 CuO(10.5mg, 0.132mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 10 내지 100% CH3CN으로 40분 경사구배)로 정제한 후, 백색 고체로서 생성물(24.0mg, 27%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00144
실시예 30
Figure 112007058281331-PCT00145
{(1S)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[4-(피리딘-4-일)-벤질]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(30)
방법 B에 따라, 화합물(19)(90.0mg, 0.132mmol), 피리딘-4-브론산(81.0mg, 0.659mmol), Pd(PPh)3Cl2(4.60mg, 0.0065mmol), 2M Na2CO3(수성, 0.198㎖, 0.396mmol), EtOH(0.4㎖) 및 DME(1.6㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 0 내지 80% CH3CN으로 40분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(15.6mg, 17%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00146
실시예 31
Figure 112007058281331-PCT00147
{(1S)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[4-(피라진-2-일)-벤질]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(31)
방법 A에 따라, 화합물(19)(91.3mg, 0.134mmol), 2-(l,l,l-트리부틸스타닐)피라진(198mg, 0.537mmol), Pd(PPh)3Cl2(4.70mg, 0.0067mmol) 및 CuO(10.7mg, 0.134mmol)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 20 내지 90% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(17.3mg, 19%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00148
실시예 32
Figure 112007058281331-PCT00149
{(lS)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[4-(벤조[b]티오펜-2-일)-벤질]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(32)
방법 B에 따라, 화합물(19)(83.4mg, 0.123mmol), 벤조[b]티오펜-2-브론산(109mg, 0.613mmol), Pd(PPh)3Cl2(4.32mg, 0.00615mmol), 2M Na2CO3(수성 0.185mL, 0.369mmol), EtOH(0.4㎖) 및 DME(1.6㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 20 내지 100% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(56.4mg, 62%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00150
실시예 33
Figure 112007058281331-PCT00151
{(lS)-l-[N'-(4-벤조[l,3]디옥솔-5-일-벤질)-N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-3-페닐-프로필]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(33)
방법 B에 따라, 화합물(19)(91.9mg, 0.135mmol), 3,4-미틸렌디옥시페닐브론산(112mg, 0.676mmol), Pd(PPh)3Cl2(4.70mg, 0.0067mmol), 2M Na2CO3(수성, 0.203㎖, 0.405mmol), EtOH(0.4㎖) 및 DME(1.6㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 30 내지 100% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(47.7mg, 49%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00152
실시예 34
Figure 112007058281331-PCT00153
{(1S}-l-[N'-[4-(3,5-디메틸-이속사졸-4-일)-벤질]-N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(34)
방법 B에 따라, 화합물(19)(95.1mg, 0.139mmol), 3,5-디메틸이속사졸-4-브론산(98.5mg, 0.699mmol), Pd(PPh)3Cl2(4.84mg, 0.0069mmol), 2M Na2CO3(수성, 0.210㎖, 0.419mmol), EtOH(0.4㎖) 및 DME(1.6㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 20 내지 90% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(30.2mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00154
실시예 35
Figure 112007058281331-PCT00155
((1S)-1-{N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[4-(E)-스티릴)-벤질]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(35)
방법 B에 따라, 화합물(19)(89.5mg, 0.132mmol), 트랜스-페닐에테니브론산(97.3mg, 0.658mmol), Pd(PPh)3Cl2(4.56mg, 0.0065mmol), 2M Na2CO3(수성, 0.197㎖, 0.395mmol), EtOH(0.4㎖) 및 DME(1.6㎖)를 사용하여 화합물(35)을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 20 내지 90% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(54.4mg, 59%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00156
실시예 36
Figure 112007058281331-PCT00157
{(1S)-1-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-(4-페닐에티닐-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(36)
방법 D에 따라, 화합물(19)(88.4mg, 0.130mmol), 페닐아세틸렌(0.0285㎖, 0.260mmol), Et3N(0.181㎖, 1.30mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.49mg, 0.0064mmol), CuI(2.46mg, 0.0129mmol) 및 DMF(2.1㎖)를 사용하여 화합물(36)을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 40 내지 100% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(20.4mg, 22%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00158
실시예 37
Figure 112007058281331-PCT00159
{(1S)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-(4-피리딘-2-일에티닐-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(37)
방법 D에 따라, 화합물(19)(92.7mg, 0.136mmol), 2-(에티닐)피리딘(0.0280㎖, 0.272mmol), Et3N(0.190㎖, 1.36mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.80mg, 0.0068mmol), CuI(2.60mg, 0.0136mmol) 및 DMF(2.1㎖)를 사용하여 화합물(37)을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 20 내지 100% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(34.2mg, 34%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00160
실시예 38
Figure 112007058281331-PCT00161
{(1S)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-(4-피리딘-3-일에티닐-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(38)
방법 D에 따라, 화합물(19)(85.8mg, 0.126mmol), 3-(에티닐)피리딘(0.0260㎖, 0.252mmol), Et3N(0.176㎖, 1.26mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.42mg, 0.0063mmol), CuI(2.40mg, 0.0126mmol) 및 DMF(2.1㎖)를 사용하여 화합물(38)을 제조하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 25 내지 100% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(40.3mg, 45%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00162
실시예 39
Figure 112007058281331-PCT00163
{(lS)-l-[N'-(비페닐-3-일-메틸)-N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(39)
방법 B에 따라, 화합물(26)(80.5mg, 0.118mmol), 페닐브론산(72.5mg, 0.595mmol), Pd(PPh3)2Cl2(6.50mg, 0.00926mmol), 2M Na2CO3(수성, 0.177㎖, 0.354mmol), DME(1.6㎖) 및 EtOH(0.4㎖)를 사용하여 표제 화합물을 제조하여, RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 40 내지 100% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(21.2mg, 26%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00164
실시예 40
Figure 112007058281331-PCT00165
{(1S)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[3-(피리딘-2-일)-벤질)]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(40)
방법 A에 따라, 화합물(26)(80.2mg, 0.118mmol), 2-(l,l,l-트리부틸스타닐)-피리딘(174mg, 0.474mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.50mg, 0.00641mmol), CuO(10.5mg, 0.132mmol) 및 DMF(2㎖)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 20 내지 80% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(14.1mg, 18%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00166
실시예 41
Figure 112007058281331-PCT00167
{(1S)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[3-(피리딘-3-일)-벤질)]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필]-카밤산 메틸 에스테르(41)
방법 A에 기재되어 있는 바와 같이, 화합물(26)(79.1mg, 0.116mmol), 3-(l,l,l-트리부틸스타닐)-피리딘(175mg, 0.476mmol), Pd(PPh3)2Cl2(4.10mg, 0.00584mmol) 및 CuO(11.0mg, 0.138mmol) 및 DMF(2㎖)로부터 표제 화합물을 합성하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 10 내지 85% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제한 후에, 백색 고체로서 생성물(19.7mg, 25%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00168
실시예 42
Figure 112007058281331-PCT00169
((1S)-l-{N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[3-((E)-스티릴)-벤질]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(42)
방법 B에 따라, 화합물(26)(80.0mg, 0.117mmol), 트랜스-페닐에테니브론산(86.9g, 0.587mmol), Pd(PPh3)2Cl2(6.90g, 0.00983mmol), 2M Na2CO3(수성, 0.176㎖, 0.352mmol), DME(1.6㎖) 및 EtOH(0.4㎖)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 0 내지 80% CH3CN으로 35분 경사구배)로 정제하여 백색 고체로서 생성물(39.7mg, 48%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00170
실시예 43
Figure 112007058281331-PCT00171
{(1S)-l-[N'-[(2JS)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-(3-페닐에티닐-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(43)
방법 C는 화합물(26)(79.2mg, 0.116mmol), 페닐아세틸렌(0.0150㎖, 0.139mmol), Et2NH(0.110㎖, 1.01mmol), Pd(PPh3)2Cl2(6.10g, 0.00869mmol), CuI(1.90mg, 0.00998mmol) 및 DMF(2㎖)를 사용하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 20 내지 90% CH3CN으로 35분 경사구배)로 백색 고체로서 생성물(22.2mg, 27%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00172
실시예 44
Figure 112007058281331-PCT00173
{(1S)-1-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((1S,2R)-2-하이드록시-인단-1-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[3-(피리딘-2-일에티닐)-벤질]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(44)
방법 C에 따라, 화합물(26)(79.4mg, 0.117mmol), 2-(에티닐)피리딘(15.3mg, 0.148mmol), Et2NH(0.105㎖, 1.01mmol), Pd(PPh3)2Cl2(6.50mg, 0.00926mmol), CuI(1.50mg, 0.00788mmol) 및 DMF(2㎖)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 0 내지 100% CH3CN으로 35분 경사구배)로 백색 고체로서 생성물(15.9mg, 19%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00174
실시예 45
Figure 112007058281331-PCT00175
{(1S)-l-[N'-[(2S)-2-하이드록시-2-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-3-페닐-프로필]-N'-[3-(피리딘-3-일에티닐)-벤질]-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(45)
방법 C에 따라, 화합물(26)(89.5mg, 0.131mmol), 3-(에티닐)피리딘(16.3mg, 0.158mmol), Et2NH(0.118㎖, 1.14mmol), Pd(PPh3)2Cl2(7.70mg, 0.0110mmol), CuI(1.80mg, 0.00945mmol) 및 DMF(2㎖)를 사용하여 표제 화합물을 합성하였다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 10 내지 85% CH3CN으로 35분 경사구배)로 조 생성물을 정제하였다. 생성물의 HCl-염은, 모든 생성물이 침전할 때까지, CH2Cl2에 생성물을 용해시킨 다음, 에테르에 HCl을 용해시켜 제조하였다. 증발시킨 후에, 염을 CH3CN 및 H2O에 용해시킨 다음, 동결 건조시켜, 백색 고체로서 표제 화합물(21.6mg, 23%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00176
실시예 46
Figure 112007058281331-PCT00177
(R)-2-벤질-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-l-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-2-하이드록시부탄-l-온(46)
무수 디클로로메탄(25㎖) 중의 (R)-2-벤질-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-2-하이드록시-N-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일)-부티르아미드(22)(0.4g, 0.69mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰산(15mg, 0.059mmol)의 냉각(0℃) 용액에 2-메톡시프로펜(0.5g, 6.9mmol)을 가하고, 동일한 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 포화 NaHCO3 용액을 가하고, 유기층을 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압하에 증발시켰다. 표제 화합물(0.325g)을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
MS (ESI+): 620 (M+).
실시예 47
Figure 112007058281331-PCT00178
(R)-2-벤질-l-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2d]옥사졸-3-일)-2,4-디하이드록시-부탄-l-온(47)
TBAF(0.274g, 1.05mmol, THF 중의 1M)를 실온에서 THF(20㎖) 중의 (R)-2-벤질-4-(3급-부틸-디페닐-실라닐옥시)-l-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-2-하이드록시-부탄-l-온(46)(0.325g, 0.52mmol) 용액에 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄에 용해시킨 다음, 물 및 식염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 증발시켰다. 석유 에테르:아세톤(4:1)을 사용하여 섬광 크로마토그래피로 생성물을 정제하여, 두 단계로부터 표제 생성물 0.140g을 53% 수율로 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00179
실시예 48
Figure 112007058281331-PCT00180
(R)-3-벤질-4-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-3-하이드록시-4-옥소-부티르알데히드(48)
무수 CH2Cl2(5㎖) 중의 (R)-2-벤질-l-((3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[l,2-d]옥사졸-3-일)-2,4-디하이드록시-부탄-l-온(47)(0.12g, 0.31mmol) 용액을 1분에 걸쳐 무수 CH2Cl2(10㎖) 중의 데스-마틴 퍼요오디네이트(0.146g, 0.35mmol) 교반 용액에 가하였다. 30분 후에, 균질 혼합물을 에테르로 희석시키고, Na2S2O3(2.2g)을 함유하는 포화 NaHCO3(10㎖)에 부어넣었다. 유기층을 수성 포화 NaHCO3 및 식염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 용매를 20℃ 이하로 증발시켜 표제 화합물(0.086g, 72%)을 수득하였다. 잔류물은 다음 단계에 즉시 사용되었다.
MS (ESI+): 380 (M+ + 1).
실시예 49
Figure 112007058281331-PCT00181
((S)-l-{N'-(4-브로모-벤질)-N'-[(R)-3-하이드록시-3-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(49)
방법 B:
무수 THF(10.0㎖) 중의 (R)-3-벤질-4-(3aS,8aR)-2,2-디메틸-8,8a-디하이드로-3aH-인데노[1,2-d]옥사졸-3-일)-3-하이드록시-4-옥소-부티르알데히드(48)(0.086g, 0.23mmol) 및 ((S)-I-[N-(4-브로모-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(0.084g, 0.23mmol)에 아세트산(0.027g, 0.45mmol)을 가하고, 10분 동안 교반한 다음, Na(OAc)3BH(0.144g, 0.68mmol)를 가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고, 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20.0㎖)에 용해시키고, 물 및 식염수로 세척한 다음, 트리플루오로아세트산(1.0㎖)을 가하고, 유기층을 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 계속해서 수성 NaHCO3, 물 및 식염수로 세척한 다음, 건조시켰다. 아세톤:석유 에테르(1:3)를 사용하여 실리카 겔 섬광 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 표제 화합물을 0.057g(36%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00182
실시예 50
Figure 112007058281331-PCT00183
{(S)-l-[N'-[(S)-3-하이드록시-3-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-N'-(4-피리딘-3-일-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(50)
Pd(PPh3)2Cl2(3.84mg, 0.0054mmol)를 DMF(2.0㎖) 중의 ((S)-1-(N'-(4-브로모-벤질)-N'-[(S)-3-하이드록시-3-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(22)(75mg, 0.108mmol), 3-(l,l,l-트리-n-부틸스타닐)피리딘(159mg, 0.431mmol) 및 CuO(8.6mg, 0.108mmol)의 용액에 가하고, 마이크로파 공동 속에서 120℃에서 50분 동안 벽이 두꺼운 스미쓰 공정 바이알에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20.0㎖)로 희석시키고, 포화 NaHCO3(3 ×15.0㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(50.0㎖)에 재용해시키고, 이소헥산(3 ×20㎖)으로 세척하였다. 아세토니트릴 상을 증발시키고, RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 15 내지 70% CH3CN으로 45분 경사구배)로 조 생성물을 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물(23.1mg, 31%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00184
실시예 51
Figure 112007058281331-PCT00185
{(S)-l-[N'-[(S)-3-하이드록시-3-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-N'-(4-피리딘-2-일-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(51)
Pd(PPh3)2Cl2(4.61mg, 0.0065mmol)를 DMF(2.0㎖) 중의 ((S)-1-(N'-(4-브로모-벤질)-N'-[(S)-3-하이드록시-3-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(22)(90mg, 0.129mmol), 2-(l,l,l-트리-n-부틸스타닐)피리딘(191mg, 0.51mmol) 및 CuO(10.3mg, 0.129mmol)의 용액에 가하고, 마이크로파 공동 속에서 120℃에서 50분 동안 벽이 두꺼운 스미쓰 공정 바이알에서 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(25.0㎖)로 희석시키고, 수성 포화 NaHCO3(3 ×15.0㎖)로 세척하였다. 유기층을 건조(Na2SO4)시키고, 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN(60.0㎖)에 재용해시키고, 이소헥산(3 ×20.0㎖)으로 세척하였다. 아세토니트릴 상을 증발시키고, RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 15 내지 70% CH3CN으로 45분 경사구배)로 조 생성물을 정제하여 백색 고체로서 표제 생성물(36.2mg, 40%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00186
실시예 52
Figure 112007058281331-PCT00187
(2S)-2-벤질-N-((15)-2,2-디메틸-l-메틸카바모일-프로필)-2,4-디하이드록시-부티르아미드(52S)
반응 튜브 속에서 3-벤질-3-하이드록시-디하이드로-푸란-2-온(21c)(0.961g, 5.00mmol), H-tLeu-NHMe(1.80g, 12.5mmol) 및 2-피리돈(0.476g, 5.0mmol)을 1,2-디클로로에탄 10㎖에 현탁시켰다. 용기를 스크루 캡으로 밀봉하고, 금속 가열 블록에서 80℃에서 24시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 적어도 25% 아세토니트릴의 양으로 물에 재용해시킨 다음, 혼합물을 정제하고, 부분입체이성체를 RP(C-18)-실리카 및 물 경사구배(0.05% HCOOH를 사용함)로 10 내지 50% 아세토니트릴을 수동으로 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 분리하였다. 생성된 분획을 분석용 RP-LC-MS로 분석하고, 순수한 분획을 함께 모으고, 용매를 증발시켜 (2S)-2-벤질-N-((15)-2,2-디메틸-l-메틸카바모일-프로필)-2,4-디하이드록시-부티르아미드(0.424g, 25%) 및 (2R)-2-벤질-N-((15)-2,2-디메틸-l-메틸카바모일-프로필)-2,4-디하이드록시-부티르아미드(0.631g, 38%)를 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00188
실시예 53
Figure 112007058281331-PCT00189
(l-{N'-(4-브로모벤질)-N'-[3-(2,2-디메틸-l-메틸카바모일-프로필카바모일)-3-하이드록시-4-페닐-부틸]-하이드라지노카보닐}2,2-디메틸프로필)카밤산 메틸 에스테르(53)
스크루 캡으로 밀봉한 반응 용기 중의 (2S)-2-벤질-N-((lS)-2,2-디메틸-l-메틸카바모일-프로필)-2,4-디하이드록시-부티르아미드(52S)(0.337g, 1.00mmol), IBX(0.560g, 2.0mmol) 및 1,2-디클로로에탄 10㎖의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 생성된 현탁액을 20㎖ 주사기로 옮기고, 격막을 갖춘 불꽃 건조된(flame dried) 50㎖ 환저 플라스크 속에서 주사기 필터를 통해 DCE 15㎖ 중의 하이드라지드(9)(0.372g, 1.00mmol) 용액 내로 여과한다. 이에 아세트산(0.12㎖ 2.0mmol)을 가하고, 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.636g, 3.0mmol)를 가하였다. 격막-밀봉된 플라스크를 질소로 플러슁시키고, 반응을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 물을 가하여 반응을 급냉시키고, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔류물을 50% MeCN/물에 용해시키고, 예비 RP-LC-MS(1mL 주입을 반복)로 정제하여 표제 화합물(수율: 28%) 0.191g을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00190
실시예 54
Figure 112007058281331-PCT00191
{l-[N'-(3-(2,2-디메틸-l-메틸카바모일-프로필카바모일)-3-하이드록시-4-페닐-부틸]-N'-(4-피리딘-3-일-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}카밤산 메틸 에스테르(54)
2.0㎖ 마이크로파 바이알 속의 화합물(53)(69mg, 0.10mmol), 3-피리딜브론산(37mg, 0.30mmol), Pd(OAc)2(1.1mg, 0.0050mmol), [(t-Bu)3PH]BF4(3.0mg, 0.010mmol), K2CO3(41.5mg, 0.30mmol), H2O(0.30㎖) 및 1,2-디메톡시에탄(1.0㎖)의 혼합물을 80℃에서 20분 동안 조사하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 ㅌ통해 여과하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 예비 RP-LC-MS로 잔류물을 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물(수율: 44%) 30.1 mg을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00192
실시예 55
Figure 112007058281331-PCT00193
{l-[N'-[3-하이드록시-3-(2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-N'-(4-피리딘-3-일-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(55)
Pd(PPh3)2Cl2(5.05mg, 0.0072mmol)를 ((S)-l-{N'-(4-브로모-벤질)-N'-[(S)-3-하이드록시-3-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-4-페닐-부틸]-하이드라지노카보닐}-2,2-디메틸-프로필)-카밤산 메틸 에스테르(12)(100mg, 0.143mmol), 피리딘-4-브론산(71.0mg, 0.575mmol), 2M 수성 Na2CO3(0.215㎖, 0.432mmol), EtOH(0.4㎖) 및 DME(1.6㎖) 용액에 가하고, 마이크로파 공동 속에서 120℃에서 30분 동안 벽이 두꺼운 스미쓰 공정 바이알에서 교반하였다. 포름산 5방울을 혼합물에 가한 다음, 용매를 증발시켰다. RP-LC-MS(0.05% 수성 포름산 중의 15 내지 85% CH3CN으로 40분 경사구배)를 사용하여 조 생성물을 정제하여 백색 고체로서 생성물(35.3mg, 35%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00194
실시예 56
Figure 112007058281331-PCT00195
(S)-5-벤질-2,2-디메틸-[l,3]디옥속란-4-온(56)
클로로포름 중의 (S)-2-하이드록시-3-페닐-프로피온산(1.662g, 10.0mmol), 2,2-디메톡시프로판(8.328g, 80.0mmol) 및 PPTSA(1.257g, 5.0mmol) 용액을 70℃에서 1시간 동안 교반하고, 농축시킨 다음, 디클로로메탄에 용해시키고, 10% EtOAc-PE를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(2.010g, 97%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00196
실시예 57
Figure 112007058281331-PCT00197
3-(4-벤질-2,2-디메틸-5-옥소-[l,3]디옥속란-4-일)-프로피온산 메틸 에스테르(57)
-78℃에서 THF 중의 화합물(56)(3.180g, 15.42mmol) 용액에 LDA(THF 중의 1.8M, 16.96mmol) 9.42㎖를 가하였다. 15분 후 -78℃에서 메틸 아크릴레이트(1.460g, 16.96mmol)를 당해 용액에 가하였다. 1시간 후에, 포화 NH4Cl 수용액으로 반응을 급냉시키고, EtOAc(3 ×30㎖)로 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고, 8 내지 17% EtOAc-PE를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(2.418g, 54%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00198
실시예 58
Figure 112007058281331-PCT00199
(R)-2-벤질-5-옥소-테트라하이드로-푸란-2-카복실산((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일)-아미드(58a)
6㎖ TFA/H2O(6:1) 중의 화합물(57)(2.418g, 8.272mmol) 용액을 80℃에서에서 밤새 교반하였다. 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트에 용해시킨 다음, 결합 시간을 위해 다시 농축시켜 TFA를 제거하였다. 원 생성물이 고화될 때까지, 수득한 잔류물을 건조시켰다. (1S,2R)-(-)-시스-l-아미노-2-인단올(1.234g, 8.272mmol), EDAC(1.744g, 9.099mmol), HOBT(1.229g, 9.099mmol) 및 60㎖ 무수 디클로로메탄을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 30㎖ 물로 급냉시키고, 여과한 다음, 디클로로메탄(2 ×3O㎖)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 층을 농축시키고, 잔류물을 MeOH-CH2Cl2로 용출시킨 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(1.206g, 41%)을 수득하였다. 다른 이성체(58b)가 컬럼으로부터 느리게 용출되었다. 표제 화합물의 절대 배열은 X-선으로 확인하였다.
Figure 112007058281331-PCT00200
실시예 59
Figure 112007058281331-PCT00201
(R)-2-벤질-2-(te7"t-부틸-디메틸-실라닐옥시)-5-하이드록시-펜타노산[(lS,2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인단-l-일]-아미드(59)
0℃에서 디클로로메탄 중의 화합물(58)(1.206g, 3.432mmol) 및 트리에틸아민(1.042g, 10.30mmol)의 용액에 TBDMS-OTf(1.3606g, 5.148mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용액을 농축시키고, 디에틸 에테르/물로 추출시켰다. 에테르 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. LiBH4(223.8mg, 10.30mmol)를 실온에서 에테르 용액에 가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 여과하고, 생성된 용액을 농축시켜, 조악한 중간체를 수득하였다. 피리딘(15㎖) 및 0.845㎖ PvCl(0.828g, 6.864mmol)를 수득한 조악한 중간체에 가하고, 용액을 밤새 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, 에테르로 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, EtOAc-PE로 용출시킨 실리카 겔 상에서 정제하였다. MS 554(M+ + 1) 분획을 갖는 모든 분획을 수거하고, 농축시켜 중간체 1.243g을 수득하였다. 중간체(1.243g, 2.245mmol) 및 937.4㎕ TEA(0.6815g, 6.734mmol)를 15㎖ DCM에 용해시키고, TBDMS-OTf(0.8899g, 3.367mmol)를 0℃에서 가하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 디에틸 에테르/물로 추출하였다. 에테르 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, LiBH4(146.3mg, 6.734mmol)를 실온에서 에테르 용액에 가하였다. 추가의 1시간 후에, 혼합물을 여과하고, 농축시킨 다음, 20 내지 50% EtOAc-PE로 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물(783.2mg, 39%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00202
실시예 60
Figure 112007058281331-PCT00203
[(S)-1-(N'-(4-브로모-벤질)-N'-{(R)-4-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-4-[(1S,2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-인단-l-일카바모일]-5-페닐-펜틸}-하이드라지노카보닐)-2,2-디메틸-프로필]-카밤산 메틸 에스테르(60)
화합물(59)(412.9mg, 0.7070mmol)와 데스-마틴 퍼요오디네이트(314.9mg, 0.7424mmol)와의 혼합물에 15㎖ 무수 디클로로메탄을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 농축시키고, 에테르 15㎖에 용해시킨 다음, 물 15㎖로 세척하였다. 수 상을 에테르(2 ×15㎖)로 추출하였다. 에테르 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켰다. 잔류물을 THF(20㎖)에 용해시키고, {(S)-I-[N'-(4-브로모-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(263.2mg, 0.7070mmol)를 가하였다. 이후, 당해 용액에 아세트산(85.0mg, 1.414mmol)을 가하고, 용액을 실온에서 교반하였다. 15분 후에, Na(OAc)3BH(599.3mg, 2.828mmol)를 가하고, 실온에서 추가의 2시간 동안 계속해서 교반하였다. 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 급냉시키고, 디클로로메탄(3 ×20㎖)으로 추출한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시킨 다음, 20 내지 40% EtOAc-PE로 용출된 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(300.0mg, 45%)을 수득하였다. 화합물(59) 165mg을 회수하였다.
Figure 112007058281331-PCT00204
실시예 61
Figure 112007058281331-PCT00205
{(S)-l-[N'-[(R)-4-하이드록시-4-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-5-페닐-펜틸]-N'-(4-피리딘-4-일-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(61)
화합물(60)(100.0mg, 0.1066mmol), 4-피리디닐브론산(39.2mg, 0.3198mmol), 팔라다사이클(5.0mg, 0.00533mmol), HP(t-Bu)3BF4(3.1mg, 0.01066mmol), K2CO3(44.2mg, 0.3198mmol), DME(1.0㎖) 및 H2O(0.3㎖)를 2 내지 5㎖ 바이알 속에 넣었다. 혼합물을 마이크로파하에 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물에 THF(1.066mmol) 중의 TBAF(1.06㎖)를 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10㎖)을 당해 용액에 가한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 1 내지 5% MeOH-CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(52.9mg, 70%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00206
실시예 62
Figure 112007058281331-PCT00207
{(S)-l-[N'-[(R)-4-하이드록시-4-((lS,2R)-2-하이드록시-인단-l-일카바모일)-5-페닐-펜틸]-N'-(4-피리딘-3-일-벤질)-하이드라지노카보닐]-2,2-디메틸-프로필}-카밤산 메틸 에스테르(62)(AHA-625)
화합물(60)(100.0mg, 0.1066mmol), 3-피리디닐브론산(39.2mg, 0.3198mmol), 팔라다사이클(5.0mg, 0.00533mmol), HP(t-Bu)3BF4(3.1mg, 0.01066mmol), K2CO3(44.2mg, 0.3198mmol), 1.O㎖ DME, 0.3㎖ H2O를 2 내지 5㎖ 바이알 속에 넣었다. 혼합물을 마이크로파하에 120℃에서 20분 동안 조사하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 수득한 잔류물에 THF(1.066mmol) 중의 TBAF(1.06㎖)를 가하고, 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10㎖)을 당해 용액에 가한 다음, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 1 내지 5% MeOH-CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔 상에서 잔류물을 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물(60.5mg, 80%)을 수득하였다.
Figure 112007058281331-PCT00208
생물학적 실시예
돌연변이 HIV 종 및 돌연변이 RT의 분리 및/또는 선택을 포함하여, 효소 수준 및 세포 배양시 시험 화합물의 분석시 광범위한 가이드라인은, 1997년 미국 NIAID, AIDS부를 따르는 HIV 실험실용 DAIDS 바이러스학 매뉴얼에 알려져 있다. 각종 약물 회피 돌연변이에 대한 설명을 포함하는 내성 연구는 1999년 8월 31일에 교정된 문헌[참조: HIV Resistance Collaborative Group Data Analysis Plan for Resistance Studies]에 기재되어 있다.
세포 분석
본 발명의 화합물은, 예를 들면, MT-4 세포[참조: Weislow et al, J Nat Cancer Inst 1989, vol 81 no 8, 577 et seq]에서 XTT로 다수회 측정, 바람직하게는 단백질 결합의 기여를 나타내기 위해 40 내지 50% 사람 혈청의 존재하에 측정을 포함하여 HIV 활성에 대해 분석한다. 간단히, XTT 분석은 HIV-I IIIB(야생형) 또는 돌연변이 바이러스(예를 들면, 이들은 RT IIe 100, Cys 181 또는 Asn 103 돌연변이를 갖는다)의 웰당 10 내지 20 TCID50으로 감염된 96웰 마이크로플레이트(2ㆍ104세포/웰)로 씨딩된 10% 태아 송아지 혈청 (또는 적합한 40- 50% 사람 혈청), 페니실린 및 스트렙토마이신이 보충된 RPMI 1640 배지에서 성장한 사람 T 세포주 MT4 세포를 사용한다. 연속 희석 시험 화합물을 각각의 웰에 가하고, 37℃의 CO2 풍부 대기에서 세포배양하고, 세포의 생존력을 XTT 생체 염료로 1일 5회 또는 6회 측정한다. 결과는 통상 ED50μM로 나타낸다.
효소 측정에 적합한 HIV-I 프로테아제의 발현은 문헌[참조: Danielsson et al. Adv. Exp. Med. Biol., 1998, 436, 99-103]에도 기재되어 있다.
Ki 측정을 위한 형광 분석도 문헌[참조: Antimicrob. Agents Chemother., 1997, 41, 2383-2388]에 기재되어 있다. 이러한 저널에는 또한 MT4 세포를 사용하는 ED50에 대한 세포 분석 및 비색 XTT 분석이 기재되어 있다.
내성에 대한 시간( time to resistance )
미세역가 플레이트에서 웰당 2 ×104 MT4 세포를 HIV-I IIIB의 5-10 TCID50으로 감염시킨다. 시험 화합물은 농도당 8개의 복사체를 사용하여 약 ED50 농도로 가한다. 배양 6일 후에, lO㎕ 상청액에서의 RT 활성을 측정한다.
다음 과정은 1주당 1회 배양의 후속적인 통과 후에 수행된다. 다은 과정은 미처리 감염 세포(SIC, Starting Inhibitory Concentration)의 RT 활성이 50% 초과인 시험 화합물의 농도에서 생성된 바이러스를 신선한 MT4 세포로 통과시킨다. 8개 복사체 각각으로부터 상청액 15㎕를 시험 화합물(대조군)을 갖지 않는 세포와 동일한 농도 및 추가로 2 내지 5배 높은 농도에서 시험 화합물을 갖는 세포로 이동시킨다(참조: 아래 표 2).
바이러스 성장이 가장 높은 비독성 농도(5 내지 40μM)로 제한되는 경우, 2 내지 4개의 평행 웰을 수집하고 확장시켜, 연속 분석 및 교차식 내성(cross-wise resistance)을 위한 물질을 제공한다.
Figure 112007058281331-PCT00209
P450 대사
사람 시토크롬 시스템 P450의 주 이소폼(isoform)을 통한 본 발명의 화합물의 대사는 적합하게는 사람 시토크롬 P450 cDNA[슈퍼솜(supersome)][미국 워번 소재의 Gentest Corp]로 감염된 바쿨로바이러스 감염된 곤충 세포에서 측정한다.
농도 0.5μM, 5μM 및 50μM에서의 시험 화합물을, CYP1A2 + P450 리덕타제, CYP2A6 + P450 리덕타제, CYP2C9-Arg 144 + P450 리덕타제, CYP2C19 + P450 리덕타제, CYP2D6-Val 374 + P450 리덕타제 및 CYP3A4 + P 450 리덕타제를 포함하는 각종 시토크롬 P450 이소폼을 과발현하는 슈퍼솜의 존재하에 복제 배양한다. 배양기는 일정 농도의 시토크롬 P450(예: 50pmoles)을 함유하고, 1시간에 걸쳐 수행한다. 시험 화합물의 대사에서 제공된 이소품의 관여는, 모(parent) 화합물이 사라지는 것을 UV HPLC 크로마토그래피로 측정한다.
예를 들면, 다음 표는 본 발명에 따르는 대표적인 선택 화합물에 대한 Ki 및 ED50 값을 나타낸다. 카테고리 A는 Ki가 10nM 미만 억제를 나타내고, 카테고리 B는 11 내지 50nM 억제를 나타내며, 카테고리 C는 50 내지 100nM 억제를 나타내고, 카테고리 D는 ED50이 2μM 미만임을 나타내고, 카테고리 E는 2 내지 10 μM을 나타내며, 카테고리 E는 10μM 초과를 나타낸다:
Figure 112007058281331-PCT00210

Claims (59)

  1. 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    Figure 112007058281331-PCT00211
    위의 화학식 I에서,
    R1은 -R1', -OR1' 또는 -SR1'(여기서, R1'는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크(Alk), C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다)이고,
    R2는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
    X는 H, F, OH, C1-C3알크 또는 C0-C3알칸디일-O-C1-C3알킬이고,
    L은 OH, F, NH2, -NHC1-C3알크 또는 -N(C1-C3알크)2이며,
    n은 0, 1 또는 2이고,
    E는 N 또는 CH이며,
    A'는 산소 헤테로원자를 임의로 함유하고 하이드록시 및/또는 메틸로 임의로 치환된 제1의 5원 또는 6원 포화 환, 및 이에 융합된 S, O 및 N으로부터 선택된 하 나 또는 두 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 모노플루오로 또는 디플루오로로 임의로 치환된 제2의 5원 또는 6원 포화 환을 포함하는 비사이클릭 환 시스템이거나,
    A'는 화학식 II, II', III 또는 IV의 그룹이고,
    A"는 화학식 V, VI, VII 또는 VIII의 그룹이며,
    R10은 할로, 옥소, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb, Y-O-Rb, Y-C(=O)Rb, Y-(C=O)NRaRb, Y-NRaC(=O)Rb, Y-NHSOpRb, Y-S(=O)pRb, Y-S(=O)pNRaRb, Y-C(=O)ORb 또는 Y- NRaC(=O)ORb이고,
    Y는 결합 또는 C1-C3알칸디일이며,
    Ra는 H 또는 C1-C3알크이고,
    Rb는 H 또는 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
    p는 1 또는 2이고,
    R11은 할로, 옥소, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C3알크, Y-NRaRa' 또는 Y-O-Ra이며,
    Ra'는 H 또는 C1-C3알크이거나,
    Ra 및 Ra'는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 메틸 또는 아세틸로 임의로 4-치환된 피롤리딘, 모르폴린, 피페리딘 또는 피페라진이다.
    화학식 II
    Figure 112007058281331-PCT00212
    화학식 II'
    Figure 112007058281331-PCT00213
    화학식 III
    Figure 112007058281331-PCT00214
    화학식 IV
    Figure 112007058281331-PCT00215
    화학식 V
    Figure 112007058281331-PCT00216
    화학식 VI
    Figure 112007058281331-PCT00217
    화학식 VII
    Figure 112007058281331-PCT00218
    화학식 VIII
    Figure 112007058281331-PCT00219
    위의 화학식 II, II', III, IV, V, VI, VII 또는 VIII에서,
    R3은 H이거나,
    R3은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이고,
    R4는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
    R5는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이고,
    Z는 결합, -NH- 또는 -O-이며,
    Rx는 H; C1-C3알킬옥시; 할로, 하이드록시 또는 C1-C3알킬옥시로 임의로 치환된 C1-C3 직쇄 또는 측쇄 알킬이거나,
    Rx는 인접 탄소원자와 함께, 할로 또는 C1-C3알크로 임의로 치환된 융합 푸라닐 또는 피라닐 환이고,
    t는 O 또는 l이며,
    R8은 H이거나,
    R8은 R11로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이고,
    R9는 R10으로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이며,
    W는 결합, -NR13- 또는 -O-이고,
    R13은 H 또는 C1-C6알크이거나,
    R13 및 R9는, 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께, 5원 또는 6원 환 원자를 함유하고 R10으로부터 선택된 3개 이상의 치환체로 임의로 치환된 포화, 부분 포화 또는 방향족 N 함유 환을 형성하며,
    D는 O 또는 NH이고,
    Ry는 H 또는 Ry이거나, 인접 탄소원자와 함께, 융합 푸란 또는 피란 환을 형 성하고,
    Q는 O, CHR8 또는 결합이며,
    R15는 C1-C3알크, 하이드록시, 옥소 및 할로로부터 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환체로 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴이고,
    q 및 r은 독립적으로 0 또는 1이다.
  2. 제1항에 있어서, R1'가 임의로 치환된 C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1'가 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, R1' 카보사이클릴 잔기가 임의로 치환된 페닐이거나, R1' 헤테로사이클릴 잔기가 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐인, 화학식 I의 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, R1'에 대한 하나 이상의 임의 의 치환체가 할로, 옥소, 시아노, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb 및 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이며, Rb는 H 또는 C1-C3알크이다)로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1'에 대한 임의의 치환체가 플루오로, C1-C3알크, C0-C1알칸디일카보사이클릴 및 C0-C1알칸디일헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  7. 제4항에 있어서, R1'가 모노할로 또는 디할로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R1'가 모노플루오로 또는 디플루오로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  9. 제4항에 있어서, R1'가 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 부분 구조
    Figure 112007058281331-PCT00220
    으로 나타낸 입체 화학을 갖는, 화학식 I의 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, R2가 임의로 치환된 C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R2가 임의로 치환된 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, R2 카보사이클릴 잔기가 임의로 치환된 페닐이거나, R2 헤테로사이클릴 잔기가 임의로 치환된 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐인, 화학식 I의 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R2에 대한 하나 이상의 임의의 치환체가 할로, 옥소, 시아노, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸 디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb 및 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이며, Rb는 H 또는 C1-C3알크이다)로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R2에 대한 임의의 치환체가 플루오로, C1-C3알크, C0-C1알칸디일카보사이클릴 및 C0-C1알칸디일헤테로사이클릴로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  16. 제13항에 있어서, R2가 카보사이클릴 또는 헤테로사이클릴 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R2가 아릴 또는 헤테로아릴 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R2가 피리딜 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  19. 제1항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, X가 H 또는 OH인, 화학식 I의 화합물.
  20. 제1항 내지 제19항 중의 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화학식 I의 화합물.
  21. 제1항 내지 제20항 중의 어느 한 항에 있어서, E가 N인, 화학식 I의 화합물.
  22. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, A'가 화학식 II 또는 IV의 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R3이 H, 임의로 치환된 C1-C6알크 또는 임의로 치환된 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  24. 제23항에 있어서, R3이 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알크인, 화학식 I의 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R3이 할로, 특히 i-프로필 또는 t-프로필로 임의로 치환된 C1-C6알크인, 화학식 I의 화합물.
  26. 제23항에 있어서, R3에 대한 임의의 치환체가 옥소, 시아노, 특히 할로 또는 Y-O-Ra(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이다)인, 화학식 I의 화합물.
  27. 제1항 내지 제26항 중의 어느 한 항에 있어서, R4가 임의로 치환된 C1-C6알크, 특히 메틸 또는 임의로 치환된 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중의 어느 한 항에 있어서, R4에 대한 임의의 치환체가 할로, 옥소, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb 및 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이며, Rb는 H, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다)로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물.
  29. 제28항에 있어서, 임의의 치환체가 할로, 옥소, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴 또는 Y-O-Rb인, 화학식 I의 화합물.
  30. 제29항에 있어서, 임의의 치환체가 할로 또는 Y-O-Rb인, 화학식 I의 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R4가 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  32. 제22항 내지 제31항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 II의 부분 구조로 나타낸 입체 화학을 갖는, 화학식 I의 화합물.
    화학식 II
    Figure 112007058281331-PCT00221
  33. 제22항에 있어서, Rx가 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, 1-하이드록시프로필, 플루오로메틸, 1-플루오로에틸 또는 1-플루오로프로필인, 화학식 I의 화합물.
  34. 제22항에 있어서, Rx가 메톡시메틸, 에톡시메틸, 1- 메톡시에틸, 1-에톡시 에틸, 1-메톡시프로필 또는 1-에톡시프로필인, 화학식 I의 화합물.
  35. 제22항에 있어서, A' 가
    Figure 112007058281331-PCT00222
    인, 화학식 I의 화합물.
  36. 제1항 내지 제21항 중의 어느 한 항에 있어서, A'가 산소 헤테로원자를 임의로 함유하고 하이드록시 또는 메틸로 임의로 치환된 제1의 5원 또는 6원 포화 환, 및 이에 융합된 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 임의로 함유하고 임의로 모노플루오로 또는 디플루오로로 치환된 제2의 5원 또는 6원 포화 환을 포함하는 비사이클릭 환 시스템인, 화학식 I의 화합물.
  37. 제36항에 있어서, 분자의 나머지에 대한 결합이 당해 포화 환의 탄소(1)로부터 연장되는, 화학식 I의 화합물.
  38. 제37항에 있어서, 임의의 하이드록시 치환체가 당해 포화 환의 탄소(2)인, 화학식 I의 화합물.
  39. 제36항 또는 제37항에 있어서, 산소 헤테로원자가 5원 포화 환의 3번 위치, 또는 6원 포화 환의 4번 위치인, 화학식 I의 화합물.
  40. 제36항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 환이 5원이고, 황 헤테로원자 또는 산소 헤테로원자를 포함하는, 화학식 I의 화합물.
  41. 제36항 내지 제39항 중의 어느 한 항에 있어서, 제2 환이 임의로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물.
  42. 제41항에 있어서, 치환체가 모노플루오로 또는 디플루오로인, 화학식 I의 화합물.
  43. 제36항에 있어서, A'가
    Figure 112007058281331-PCT00223
    의 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  44. 제36항에 있어서, A'가
    Figure 112007058281331-PCT00224
    또는
    Figure 112007058281331-PCT00225
    의 그룹인, 화학식 I의 화합물.
  45. 제1항 내지 제44항 중의 어느 한 항에 있어서, A"가 화학식 V인, 화학식 I의 화합물.
  46. 제45항에 있어서, R8이 H, 임의로 치환된 C1-C6알크 또는 임의로 치환된 C0-C3알칸디일카보사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  47. 제46항에 있어서, R8이 H 또는 임의로 치환된 C1-C6알크, 특히 i-프로필 또는 t-부틸인, 화학식 I의 화합물.
  48. 제45항 내지 제47항 중의 어느 한 항에 있어서, R8에 대한 임의의 치환체가 옥소, 시아노, C1-C3알크, 특히 할로 또는 Y-O-Ra(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이다)인, 화학식 I의 화합물.
  49. 제45항 내지 제48항 중의 어느 한 항에 있어서, R9가 임의로 치환된 C1-C6알크 또는 C0-C3알칸디일카보사이클릴인, 화학식 I의 화합물.
  50. 제49항에 있어서, R9가 임의로 치환된 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  51. 제45항 내지 제50항 중의 어느 한 항에 있어서, R9에 대한 임의의 치환체가 할로, 옥소, 시아노, 아지도, 니트로, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴, Y-NRaRb 또는 Y-O-Rb(여기서, Y는 결합 또는 C1-C3알크이고, Ra는 H 또는 C1-C3알크이며, Rb는 H 또는 C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴 또는 C0-C3알칸디일헤테로사이클릴이다)인, 화학식 I의 화합물.
  52. 제51항에 있어서, 임의의 치환체가 할로, 옥소, C1-C6알크, C0-C3알칸디일카보사이클릴, C0-C3알칸디일헤테로사이클릴 또는 Y-O-Rb인, 화학식 I의 화합물.
  53. 제52항에 있어서, R9가 메틸인, 화학식 I의 화합물.
  54. 제45항 내지 제53항 중의 어느 한 항에 있어서, W가 -O-인, 화학식 I의 화합물.
  55. 제45항 내지 제54항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 V의 부분 구조로 나 타낸 입체 화학을 갖는, 화학식 I의 화합물.
    화학식 V
    Figure 112007058281331-PCT00226
  56. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 담체 또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, HIV 항바이러스제 1 내지 3개를 추가로 포함하는, 약제학적 조성물.
  58. HIV 감염을 예방 또는 치료하기 위한 약물 제조에 있어서 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물의 용도.
  59. 제1항 내지 제55항 중의 어느 한 항에 따르는 유효량의 화학식 I의 화합물을 HIV 감염되거나 HIV 감염될 우려가 있는 개인에게 투여함을 포함하는, HIV 감염에 대한 약물 치료법 또는 예방법.
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