SK284785B6 - Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aspartylproteázy, ktorým je sulfónamid s tetrahydrofuránovým kruhom a jeho použitie - Google Patents

Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aspartylproteázy, ktorým je sulfónamid s tetrahydrofuránovým kruhom a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK284785B6
SK284785B6 SK1431-97A SK143197A SK284785B6 SK 284785 B6 SK284785 B6 SK 284785B6 SK 143197 A SK143197 A SK 143197A SK 284785 B6 SK284785 B6 SK 284785B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
compound
groups
group
formula
dichloromethane
Prior art date
Application number
SK1431-97A
Other languages
English (en)
Other versions
SK143197A3 (en
Inventor
Roger D. Tung
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of SK143197A3 publication Critical patent/SK143197A3/sk
Publication of SK284785B6 publication Critical patent/SK284785B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

Opisuje sa farmaceutická kompozícia obsahujúca sulfónamid všeobecného vzorca (I), v ktorom R1 je kyslíkatý organický zvyšok, D a D' sú prípadne vždy substituovaný aryl, prípadne substituovaný karbocyklus alebo prípadne substituovaný heterocyklus, prípadne substituovaný C1-C5-alkyl alebo prípadne substituovaný C2-C4-alkenyl, E je prípadne substituovaný C3-C7-karbocyklus, prípadne substituovaný C6-C10-aryl, prípadne substituovaný fenyl s nakondenzovaným heterocyklom, prípadne substituovaný heterocyklus, prípadne substituovaná hydroxyskupina, prípadne substituovaná aminoskupina, prípadne substituovaný C1-C6-alkyl, prípadne substituovaný C2-C6-alkenyl, ktoré sú inhibítormi aspartyl-proteáz. Táto farmaceutická kompozícia je vhodné na inhibíciu HIV-1 alebo HIV-2-proteázovej aktivity a v dôsledku toho je možné ich použiť ako antivírusové činidlá proti vírusom HIV-1 a HIV-2.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka farmaceutických kompozícií obsahujúcich sulfónamid s tetrahydrofuránovým kruhom, ktorý je inhibítorom aspartylproteáz, a aspoň jedno ďalšie antivírusové činidlo a imunostimulátor, ako aj použitia takýchto sulfónamidov na prípravu liečiva na liečenie alebo prevenciu HIV infekcie. Kompozície podľa vynálezu sú vhodné najmä na inhibíciu proteázovej aktivity HIV-1 a HIV-2 a v dôsledku toho ich je možné použiť ako antivírusové činidlá proti vírusom HIV-1 aHÍV-2.
Doterajší stav techniky
Vírus ľudskej imunodeficiencie (HIV, human immunodeficiency vírus) je činiteľom spôsobujúcim syndróm získaného zlyhania imunity (AIDS, acquired immunodeficiency syndróme) - ochorenia, ktoré sa vyznačuje deštrukciou imunitného systému najmä T-buniek CD4+, sprevádzanej citlivosťou k oportúnnym infekciám - a jeho prekurzor komplex príbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex) - syndróm charakterizovaný symptómami ako je perzistentná celková lymfadenopatia, horúčka a chudnutie.
Rovnako ako v prípade niektorých iných retrovírusov kóduje HIV tvorbu proteázy, ktorá vykonáva posttranslačné štiepenie prekurzorových polypeptidov v procese potrebnom na vytváranie infekčných viriónov (S. Crawford a kol., „A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukémia Vírus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins“, J. Virol., 53, str. 899 (1985). Génové produkty zahŕňajú časť pol, ktorá kóduje viriónovú RNA-dependentnú DNA-polymerázu (reverznú transkriptázu), endonukleázu, HlV-proteázu a časť gag, ktorá kóduje jadrové proteíny viriónu (H. Toh a kol., „Close Structural Resemblance Between Putative Polymcrase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product ofMoloney Murine Leukémia Vírus“, EMBO J.,4, str. 1267 (1985), L. H. Pearl a kol., ,,A Structural Model for the Retroviral Proteases“, Náture, str. 329 - 351 (1987), M. D. Power a kol., „Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndróme Retrovirus“, Science, 231, str. 1567 (1986).
Vytvoril sa rad syntetických antivírusových činidiel cielených na rôzne štádiá v replikačnom cykle HIV. Medzi tieto činidlá patria zlúčeniny, ktoré blokujú väzbu vírusu na T-lymfocyty CD4+ (napríklad rozpustné CD4) a zlúčeniny, ktoré narušujú replikáciu vírusu prostredníctvom inhibície vírusovej reverznej transkriptázy (napríklad didanozín a zidovudín (AZT)) a inhibujú integráciu vírusovej DNA do bunkovej DNA (M. S. Hirsh a R. T. D'Aqulia, „Therapy for Human Immunodeficiency Vírus Infection“, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Tieto činidlá, ktoré smerujú v prvom rade na počiatočné štádiá vírusovej replikácie, však nebránia tvorbe infekčných viriónov v chronicky infikovaných bunkách. Podanie niektorých z týchto činidiel v účinných množstvách bolo navyše toxické pre bunky a viedlo k nežiaducim vedľajším účinkom, ako je anémia a supresia kostnej drene.
V poslednom čase je vytváranie liečiv zamerané na vytvorenie zlúčenín, ktoré inhibujú vytváranie infekčných viriónov tým, že interferujú s úpravou (processingom) vírusových polyproteínových prekurzorov. Na úpravu týchto prekurzorových proteínov je potrebné pôsobenie vírusom kódovaných proteáz, ktoré sú pre replikáciu nevyhnutné (Kohl, N. E. a kol., „Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity“, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Antivírusový potenciál inhibície HlV-proteázy bol demonštrovaný s použitím peptidových inhibítorov. Peptidy však majú typicky veľké a komplexné molekuly, ktoré majú sklon mať zlú biologickú dostupnosť a všeobecne nie sú vhodné na orálne podanie. V súlade s tým stále pretrváva potreba nájsť zlúčeniny, ktoré môžu účinne inhibovať činnosť vírusových proteáz, na použitie ako činidiel na prevenciu a liečenie chronických a akútnych vírusových infekcií. Pri takýchto činidlách sa predpokladá, že pôsobia špecificky ako účinné terapeutické činidlá. Okrem toho pretože pôsobia v inom štádiu životného cyklu vírusu ako skôr opísané antiretrovírusové činidlá, očakáva sa, že podanie kombinácie činidiel bude mať za následok zvýšenie terapeutickej účinnosti.
Podstata vynálezu
Vynález opisuje farmaceutické kompozície obsahujúce novú skupinu zlúčenín a ich farmaceutický prijateľných derivátov, ktoré sú vhodné ako inhibítory aspartyl-proteáz, najmä HlV-aspartyl-proteázy. Zlúčeniny je možné použiť samotné alebo v kombinácii s ďalšími terapeutickými alebo profylaktickými činidlami, ako sú antivírusové činidlá, antibiotiká, imunomodulátory alebo vakcíny, na prípravu liečiva na liečenie alebo profylaxiu vírusovej infekcie.
Podľa výhodného uskutočnenia sú zlúčeniny podľa vynálezu schopné inhibovať replikáciu vírusu HIV v ľudských bunkách CD4 + vrátane T-buniek, monocytových líniách vrátane makrofágov a dendrocytoch a iných permisivnych bunkách. Zlúčeniny sú vhodné ako terapeutické a profylaktické činidlá na liečenie alebo prevenciu infekcie HIV-1 a príbuznými vírusmi, ktoré môžu spôsobovať asymptomatickú infekciu, komplex príbuzný AIDS (ARC), syndróm získaného zlyhania imunity (AIDS) alebo podobné ochorenia imunitného systému.
Hlavným predmetom vynálezu je farmaceutická kompozícia obsahujúca sulfónamid s tetrahydrofuránovým kruhom, ktorý je inhibítorom aspartyl-proteáz, a najmä inhibítormi HlV-aspartyl-proteázy, pričom kompozícia ďalej obsahuje aspoň jedno protivírusové činidlo a imunostimulátor. Táto nová skupina sulfónamidov obsahujúcich tetrahydrofuránový kruh má všeobecný vzorec (1)
D OH D'
I THF-R‘-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E (1), v ktorom symboly R'nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- a -NR2-C(O)-C(O)-, symboly Het nezávisle od seba znamenajú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho karbocyklické skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklom a heterocyklické skupiny, pričom ktorákoľvek zo skupín vo význame symbolu Het môže byť pripadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2,
-N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, kyanoskupinu. skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O2)-N-(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, trifluórmetoxyskupinu, skupiny -S(O)n-R6, skupiny -N(R2)-S(O)2(R2), atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a -O-R6, symboly R2 znamenajú nezávisle od seba vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituované skupinou R6, symboly R3 znamenajú nezávisle od seba vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkenylová skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom ktorákoľvek zo skupín vo význame symbolu R3, s výnimkou atómu vodíka, môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)„-N(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle od seba majú vždy hodnotu 1 alebo 2, D a D' nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupinu R6, alkylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, ktoré môžu byť pripadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 a R6, alkenylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, a karbocyklické skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškom R6 alebo na ne môže byť nakondenzovaný zvyšok R6, symboly E nezávisle od seba znamenajú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny Het, -Ο-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny R4 a Het, alkenylová skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny R4 a Het, symboly R4 nezávisle od seba znamenajú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atómy halogénov, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanoskupinu, symboly R5 nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituované arylovou skupinou, a symboly R6 nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, pričom uvedené arylové skupiny, karbocyklické skupiny alebo heterocyklické skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), atómy halogénov a trifluórmetylovú skupinu.
Na lepšie pochopenie vynálezu slúži nasledujúci podrobný opis. Sú v ňom používané nasledujúce skratky:
skratka činidlo alebo zvyšok
Ac acetyl
Me metyl
Et etyl
Bn benzyl
Tri tyl trifenylmetyl
Asn D- alebo L-asparagín íle D- alebo L-izoleucín
Phe D- alebo L-fenylalanín
Val D- alebo L-valín
Boe terc-butoxykarbonyl
Cbz benzyloxykarbonyl
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DBU l,8-diazabicyklo[5,4,0]unden-7-én
DIC diizopropylkarbodiimid
DIEA diizopropyletylamín
DMF dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
EDC 1 -(3-dimetylaminopropyl)-3-etyl-karbodiimidhydrochlorid
Fmoc 9-fluorenylmetoxykarbonyl
HOBt 1 -hydroxybenzotriazol
HOSu 1 -hydroxysukcinimid
iBu izobutyl
NCA N-karboxyanhydrid
t-Bu terc-butyl
TFA kyselina trifluóroctová
THP tetrahydropyrán
THF tetrahydrofurán
TMSC1 chlórtrimetylsilan
V texte sú používané nasledujúce termíny:
Pokiaľ nie je výslovne uvedené inak, označujú termíny ,,-SO2-„ a ,,-S(O)2-„, ako sú tu používané, sulfóny alebo sulfónové deriváty (to znamená, že obidve pripojené skupiny sú naviazané k atómu síry), a nie estery sulfinovej kyseliny.
Termín „hlavný reťazec“ označuje štruktúrnu podobu zlúčeniny podľa vynálezu, ako je znázornená na vzorcoch uvedených v tejto prihláške. Termín „hlavný reťazec“ nezahŕňa všeobecné symboly znázornené v týchto všeobecných vzorcoch.
V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (I), a ich medziproduktov, je stereochemické umiestnenie explicitne uvedeného hydroxylu definované relatívne ku zvyšku D na susednom atóme uhlíka, pokiaľ jc molekula zobrazená v rozšírenom cik-cak znázornení (ako je tomu v prípade zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)). Pokiaľ sú tak hydroxyl ako aj zvyšok D umiestnené na rovnakej strane roviny definovanej predĺžením hlavného reťazca zlúčeniny, bude stereochemické umiestnenie hydroxylu označované ako „syn“. Pokiaľ sú hydroxyl a zvyšok D umiestnené na opačných stranách tejto roviny, bude stereochemické umiestnenie hydroxylu označované ako „anti“.
Termín „alkyl“, ako je tu používaný, buď samotný alebo v kombinácii s ľubovoľným iným termínom, označuje nasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci uvedený počet atómov uhlíka, alebo v prípade, že tento počet nie je uvedený, výhodne obsahujúci 1 až 10 a ešte výhodnejšie 1 až 5 atómov uhlíka. Medzi príklady alkylových skupín patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, metylová, etylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek-butylová, íerc-butylová, pentylová, izoamylová alebo n-hexylová skupina a podobné skupiny.
Termín „alkenyl“, samotný alebo v kombinácii s ľubovoľným iným termínom, označuje mono- alebo polynenasýtený alifatický uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, obsahujúci uvedený počet atómov uhlíka, alebo v prípade, že tento počet nie je uvedený, výhodne obsahujúci 2 až 10 a ešte výhodnejšie 2 až 6 atómov uhlíka. Medzi príklady alkenylových skupín patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, etenylová, E- a Z-propenylová,izopropenylová, E- a Z-butenylová, E- a Z-izobutenylová, E- a Z-pentenylová, E- a Z-hexenylová, Ε,Ε-, E,Z- , Z,E- alebo Ζ,Ζ-hexándienylová skupina a podobné skupiny.
Termín „aryl“, samotný alebo v kombinácii s ľubovoľným iným termínom, označuje karbocyklický aromatický zvyšok (ako je fenylová alebo naftylová skupina), obsahujúci uvedený počet atómov uhlíka, výhodne 6 až 14 atómov uhlíka a ešte výhodnejšie 6 až 10 atómov uhlíka. Medzi príklady arylových skupín patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, fenylová, naftylová, indenylová, indanylová, azulenylová, fluorenylová alebo antracenvlová skupina a podobné skupiny.
Termín „cykloalkyľ, samotný alebo v kombinácii s ľubovoľným iným termínom, označuje cyklický nasýtený uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci uvedený počet atómov uhlíka, výhodne 3 až 7 atómov uhlíka. Medzi príklady cykloalkylových skupín patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová alebo cykloheptylová skupina a podobné skupiny.
Termín „cykloalkenyl“, samotný alebo v kombinácii s ľubovoľným iným termínom, označuje cyklický uhľovodíkový zvyšok, obsahujúci uvedený počet atómov uhlíka, s aspoň jednou nenasýtenou endocyklickou väzbou uhlík-uhlík. Pokiaľ nie je uvedený počet atómov uhlíka, obsahuje cykloalkenylová skupina výhodne 5 až 7 atómov uhlíka. Medzi príklady cykloalkenylových skupín patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, cyklopentenylová, cyklohexenylová alebo cyklopentadienylová skupina a podobné skupiny.
Termín „THF“ označuje tetrahydrofuránový kruh naviazaný na ľubovoľný atóm uhlíka v kruhu, pokiaľ tak vzniká stabilná štruktúra, výhodne však naviazaný v polohe 3 tetrahydrofuránového kruhu (výhodne teda ide o tetrahydrofurán-3-ylovú skupinu). Chirálny atóm uhlíka tetrahydrofuránového kruhu je výhodne v (S)-konfigurácii.
Termín „karbocyklická skupina“ označuje zvyšok stabilného nearomatického tri- až osemčlenného uhlíkatého kruhu, ktorý môže byť nasýtený, mononenasýtený alebo polynenasýtený. Karbocyklická skupina môže byť naviazaná cez ľubovoľný endocyklický atóm uhlíka, pokiaľ tým vzniká stabilná štruktúra. Výhodné karbocyklické skupiny obsahujú 5 až 6 atómov uhlíka. Medzi príklady karbocyklických skupín, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, patria cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklopentenylová, cyklohexenylová alebo cyklopentadienylová skupina a podobné skupiny.
Termín „heterocyklus“, pokiaľ nie je uvedené inak, označuje stabilný tri- až sedemčlenný monocyklický heterocyklický kruh alebo osem- až jedenásťčlenný bicyklický heterocyklický kruh, ktorý je buď nasýtený, alebo nenasýtený, a na ktorý môže byť v prípade, ak je monocyklický, prípadne nakondenzované benzénové jadro. Každý heterocyklus je tvorený z jedného alebo viacerých atómov uhlíka a z jedného až štyroch heteroatómov vybraných zo skupiny zahŕňajúcej dusík, kyslík a síru. Termín „heteroatómy dusík a síra“, ako je tu používaný, zahŕňa ľubovoľné oxidované formy dusíka a síry, a kvartemizované formy ľubovoľného zásaditého dusíka. Okrem toho môže byť ktorýkoľvek atóm dusíka v kruhu prípadne substituovaný substituentom R2, ako je definované v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (1). Heterocyklus môže byť naviazaný cez ľubovoľný endocyklický atóm uhlíka alebo heteroatóm, pokiaľ tým vzniká stabilná štruktúra. Medzi výhodné heterocykly patria päťaž sedemčlenné monocyklickc heterocykly a osem- až desaťčlenné bicyklické heterocykly. Medzi výhodné definované heterocykly patria napríklad benzimidazolylový, imidazolylový, imidazolinoylový, imidazolidinylový, chinolylový, izochinolylový, indolylový, indazolylový, indazo lynolylový, perhydropyridazylový, pyridazylový, pyridylový, pyrolylový, pyrolinylový, pyrolidinylový, pyrazolylový, pyrazinylový, chinoxolylový, piperidinylový, pyranylový, pyrazolinylový, piperazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, morfolinylový, tiamorfolinylový, furylový, tienylový, triazolylový, tiazolylový, β-karbolinylový, tetrazolylový, tiazolidinylový, benzofuranoylový, tiamorfolinylsulfónový, oxazolylový, benzoxazolylový, oxopiperidinylový, oxopyrolidinylový, oxoazepinylový, azepinylový, izoxazolylový, izotiazolylový, furazanylový, tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, tiazolylový, tiadiazolylový, dioxolylový, dioxinylový, oxatiolylový, benzodioxolylový, ditiolylový, tiofenylový, tetrahydrotiofenylový, dioxanylový, dioxolanylový , tetrahydrofurotetrahydrofuranylový, tetrahydropyranotetrahydrofuranylový, tetrahydrofurodihydrofuranylový, tetrahydropyranodihydrofuranylový, dihydropyranylový, dihydrofuranylový, dihydrofurotetrahydrofuranylový, dihydropyranotetrahydrofuranylový alebo sulfolanylový kruh a podobné kruhy.
Termín „halogén“ označuje fluór, chlór, bróm alebo jód.
Termíny „HlV-proteáza“ a „HlV-aspartyl-proteáza“ sú navzájom zameniteľné a označujú aspartyl-proteázu kódovanú vírusom ľudskej imunodeficiencie (vírusom zlyhania imunity človeka, HIV) typu 1 alebo 2. Podľa výhodného uskutočnenia vynálezu tieto termíny označujú aspartyl-proteázu vírusu ľudskej imunodeficiencie typu 1.
Termín „antivírusové činidlo“ alebo „antiretrovírusové činidlo“ označuje zlúčeninu alebo liečivo pôsobiace inhibične na vírus. Medzi takéto činidlá patria inhibítory reverzných transkriptáz (vrátane nukleozidových a nenukleozidových analógov) a inhibítori proteáz. Výhodne je inhibítorom proteázy inhibítor HlV-proteázy. Medzi príklady inhibitorov reverzných transkriptáz na báze nukleozidových analógov patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, zidovudín (AZT), dídeoxycytidín (ddC), didanozín (ddl), stavudín (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 a 524W91. Medzi príklady inhibítorov reverzných transkriptáz na báze nenukleozidových analógov patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, delavirdín (U90) a nevirapín. Medzi príklady inhibítorov HlV-proteázy patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, saquinavír (Ro 31 8959), MK 639, ABT 538 (A8O538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 a CPG 53,437.
Termín „odstupujúca skupina“, skratka „LG“, označuje skupiny ľahko odstrániteľné nukleofilným činidlom, ako jc amin, alkohol, nukleofil na báze fosforu alebo tiolový nukleofil, alebo ich zodpovedajúce anióny. Tieto odstupujúce skupiny sú dobre známe a patria medzi ne karboxylátové skupiny, N-hydroxysukcinimidové skupiny, N-hydroxybenzotriazolové skupiny, atómy halogénov, triflátové (trifluórmetánsulfonátové) skupiny, tozylátové skupiny, mezylátové skupiny, alkoxyskupiny, tioalkoxyskupiny, fosfinátové skupiny, fosfonátové skupiny a podobne. Medzi ďalšie potenciálne nukleofilné činidlá patria organokovové činidlá, ktoré sú odborníkovi známe. Okrem toho termín „odstupujúca skupina“ zahŕňa tiež prekurzory odstupujúcich skupín (t. j. zvyšky, ktoré sa môžu ľahko previesť na odstupujúcu skupinu jednoduchými syntetickými postupmi, ako je alkylácia, oxidácia alebo protonácia). Takéto prekurzory odstupujúcich skupín a spôsoby ich prevedenia na odstupujúce skupiny sú odborníkom dobre známe. Medzi prekurzory odstupujúcich skupín patria napríklad sekundárne a terciároe amínové zvyšky. Ako príklad je možné uviesť, že zvyšok N(R3)(R4), aj keď sám nie je odstupujúcou skupinou, je do termínu „odstupujúca skupina“ zahrnutý, nakoľ ko ho je možné ľahko previesť na odstupujúcu skupinu ako je skupina -N+CH3(R3)(R4).
Termín „ochranná skupina“ označuje vhodnú chemickú skupinu, ktorá môže byť naviazaná na funkčnú skupinu a neskôr odstránená so spätným získaním neporušenej funkčnej skupiny. Príklady vhodných ochranných skupín pre rôzne funkčné skupiny opísali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Termín „silyl“ označuje trisubstituovaný kremíkový zvyšok, v ktorom sú jednotlivé substituenty nezávisle od seba vybrané zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 8 atómami uhlíka, arylové skupiny s 5 až 7 atómami uhlíka a karbocyklické skupiny s 5 až 7 atómami uhlíka. Medzi príklady silylových skupín patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, trimetylsilylová, trietylsilylová, triizopropylsilylová, terc-butyldimetyl-silylová, terc-butyldiizopropylsilylová, terc-butyldifenyl-silylová, trifenylsilylová alebo cyklohexyldimetylsilylová skupina a podobné skupiny.
Termín „farmaceutický účinné množstvo“ označuje množstvo, ktoré je účinné pri liečení infekcie HIV u pacienta, a to buď formou monoterapie alebo v kombinácii s inými činidlami. Termín „liečenie“, ako je tu používaný, označuje zmierňovanie symptómov konkrétnej poruchy u pacienta alebo zlepšenie zistiteľnej meranej hodnoty súvisiacej s konkrétnou poruchou. Menovite, pokiaľ ide o HIV, má účinné liečenie s použitím zlúčenín a prostriedkov podľa vynálezu za následok zlepšenie zistiteľnej meranej hodnoty súvisiacej s HIV. Medzi takéto merané hodnoty patrí, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, zníženie množstva vírusov v plazme alebo v inom definovanom tkanive, ktoré sa meria napríklad pomocou RT-PCR alebo pomocou PCR (polymerázové reťazové reakcie) s použitím DNA s rozvetveným reťazcom, alebo obsah kultivovateľných vírusov, hladiny β-2 mikroglobulínu alebo p24, počet buniek CD4 + alebo pomer buniek CD4+/CD8+, alebo sa sledujú funkčné markery, ako je zlepšenie kvality života, schopnosť vykonávať normálne funkcie, zníženie demencie, alebo účinky súvisiace s imunosupresiou vzhľadom napríklad k oportunným infekciám a nádorom, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie. Termín „profylaktický účinné množstvo“ označuje množstvo, ktoré je účinné pri prevencii infekcie HIV u pacienta. Termín „pacient“ ako je tu používaný, označuje cicavca vrátane človeka.
Termín „farmaceutický prijateľný nosič alebo pomocná látka“ označuje nosič alebo pomocnú látku, ktoré môžeme podať pacientovi spoločne so zlúčeninou podľa vynálezu, a ktoré nerušia farmakologickú účinnosť tejto zlúčeniny a sú netoxické pri podaní v dávkach dostatočných na podanie terapeutického množstva antiretrovírusového činidla.
Termín „miesto naviazania“ označuje atóm, cez ktorý je zvyšok naviazaný na danú molekulu.
Termín „substituovaný“, či už výslovne uvedený alebo implikovaný, a či už predchádzaný termínom „prípadne“ alebo nie, znamená, že v danom zvyšku alebo molekule je jeden alebo viac atómov vodíka nahradených špecifikovaným substituentom. Pokiaľ môže byť v danom zvyšku alebo molekule substituentom vybraným zo špecifikovaného súboru substituovaná viac ako jedna poloha, môžu byť substituenty v jednotlivých polohách rovnaké alebo rôzne. Pokiaľ môže byť zvyšok alebo molekula prípadne substituovaná, je typicky výhodná prítomnosť 0 až 3 substituentov a najvýhodnejšie 0 až 1 substituentu. Najvýhodnejšie sú také substituenty, ktoré zvyšujú inhibičné pôsobenie na proteázu alebo intracelulámu antivírusovú účinnosť v permisívnych cicavčích bunkách alebo imortalizovaných cicavčích bunkových líniách, alebo ktoré zlepšujú dostupnosť v dôsledku zlepšenia rozpustnosti alebo zlepšenie farmakokinetických alebo farmakodynamických profilov v porovnaní s nesubstituovanou zlúčeninou. Medzi ďalšie najvýhodnejšie substituenty patria substituenty prítomné v zlúčeninách uvedených v tabuľke I.
Zlúčeniny podľa vynálezu, vrátane zlúčenín všeobecného vzorca (I), ako sú tu definované, zahŕňajú ich farmaceutický prijateľné deriváty alebo profarmaká. Termín „farmaceutický prijateľný derivát alebo profarmakum“ označuje ľubovoľné farmaceutický prijateľné soli, estery, soli esterov alebo iné deriváty zlúčeniny podľa vynálezu, ktoré sú po podaní príjemcovi schopné poskytovať (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej inhibične účinný metabolit alebo zvyšok. Výhodnými derivátmi alebo profarmakami sú také látky, ktoré zvyšujú biologickú dostupnosť zlúčenín podľa vynálezu, pokiaľ sú tieto zlúčeniny podané cicavcom (napríklad tým, že umožňujú, že je orálne podaná zlúčenina ľahšie vstrebávaná do krvi) alebo ktoré zlepšujú, v porovnaní so základnou zlúčeninou, dodanie základnej zlúčeniny do určitého biologického kompartmentu (napríklad mozgu alebo lymfatického systému). Medzi výhodné profarmaká patria deriváty, v ktorých je k explicitne uvedenej hydroxylovej skupine vo všeobecnom vzorci (I) alebo k symbolu E vo všeobecnom vzorci (I) pripojená skupina, ktorá zvyšuje rozpustnosť vo vode alebo aktívny transport cez črevnú membránu.
Medzi farmaceutický prijateľné soli zlúčenín podľa vynálezu patria soli odvodené od farmaceutický prijateľných anorganických alebo organických kyselín a zásad. Medzi príklady vhodných kyselín patria kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, chloristá, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mliečna, salicylová, jantárová, p-toluénsulfónová, vínna, octová, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, mravčia, benzoová, malonová, naftalén-2-sulfónová a benzénsulfónová. Medzi výhodné kyseliny patria kyselina chlorovodíková, sírová, metánsulfónová a etánsulfónová. Najvýhodnejšia je kyselina metánsulfónová. Pri príprave solí použiteľných ako medziprodukty pri získavaní zlúčenín podľa vynálezu a ich farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami je možné použiť aj iné kyseliny, ako je kyselina šťaveľová, aj keď samé osebe nie sú farmaceutický prijateľné.
Medzi soli odvodené od príslušných zásad patria soli s alkalickými kovmi (napríklad sodné soli), soli s kovmi alkalických zemín (napríklad horečnaté soli), amóniové soli a soli s katiónom N-(alkyl)4 +, obsahujúcim v každej alkylovej časti 1 až 4 atómy uhlíka.
Termín „iokarbamáty“označuje zlúčeniny, ktoré obsahujú funkčnú skupinu N-SO2-O.
Zlúčeniny podľa vynálezu obsahujú jeden alebo viac asymetrických atómov uhlíka a vyskytujú sa ako racemáty a racemické zmesi, jednotlivé enantioméry, diastereoméme zmesi a jednotlivé diastereoméry. Všetky takéto izoméme formy týchto zlúčenín výslovne spadajú do rozsahu vynálezu. Každý stereogénny atóm uhlíka môže byť v konfigurácii R alebo S. Výhodné je, pokiaľ je explicitne uvedený hydroxyl v stereochemickom umiestnení syn relatívne k D, pri zobrazení v rozšírenej cik-cak konformácii medzi dusíkmi uvedenými v zlúčeninách všeobecného vzorca (I).
Medzi kombinácie substituentov a premenných zahŕňané vynálezom patria iba tie, ktorých výsledkom je vytvorenie stabilných zlúčenín. Termín „stabilný“, ako je tu použí vaný, označuje zlúčeniny, ktoré majú dostatočnú stabilitu, aby sa mohli vyrábať a ktoré zostávajú celistvé dostatočne dlhý čas, aby sa mohli použiť na tu opísané účely (napríklad terapeutické alebo profylaktické podanie cicavcom alebo použitie v afinitnej chromatografii). Typicky sú takéto zlúčeniny stabilné pri teplote 40 °C alebo menej, bez prítomnosti vlhkosti a iných chemicky reaktívnych podmienok, aspoň počas týždňa.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť vo forme solí odvodených od anorganických alebo organických kyselín. Medzi takéto soli s kyselinami patria napríklad nasledujúce soli: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzénsulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentánpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, etánsulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyetánsulfonáty, laktáty, maleáty, metánsulfonáty, 2-naňalénsulfonáty, nikotináty, oxaláty, palmoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, tiokyanáty, tosyláty a undekanoáty.
Vynález predpokladá kvartemizáciu ľubovoľných zásaditých skupín obsahujúcich dusík v opísaných zlúčeninách. Zásaditý dusík môže byť kvartemizovaný ľubovoľným činidlom známym odborníkovi, medzi tieto činidlá patria napríklad nižšie alkylhalogenidy, ako sú metyl-, etyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, vrátane dimetvl-, dietyl-, dibutyl- a diamylsulfátov, halogenidy s dlhým reťazcom, ako sú decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy a aralkylhalogenidy, vrátane benzylbromidu a fenyletylbromidu. Takouto kvartemizáciu je možné získať vo vode alebo v oleji rozpustné alebo dispergovateľné produkty.
Nové sulfónamidy obsahujúce tetrahydrofuránový kruh podľa vynálezu majú všeobecný vzorec (I)
D OH D'
I THF-R’-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E (I), v ktorom symboly R1 nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-,
-NR2-C(O)- a -NR2-C(0)-C(0)-, výhodne R1 znamená skupinu -C(O)- alebo -O-C(O)-, a najvýhodnejšie R1 predstavuje skupinu -O-C(O)-, symboly Het nezávisle od seba znamenajú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho karbocyklické skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklom a heterocyklická skupiny, pričom ktorákoľvek zo skupín vo význame symbolu Het môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2,
-N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O2)-N- -(R2)(R2), -N(R2)C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, trifluórmetoxyskupinu, skupiny -S(O)„-R6,skupiny -N(R2)-S(O)2(R2), atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a -O-R6, symboly R2 znamenajú nezávisle od seba vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituované skupinou R6, symboly R3 znamenajú nezávisle od seba vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a aíkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom ktorákoľvek zo skupín vo význame symbolu R3, s výnimkou atómu vodíka, môže byť prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR3-C(O)-R2, symboly n nezávisle od seba majú vždy hodnotu 1 alebo 2, D a D' nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupinu R6, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, aíkenylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, a karbocyklické skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť pripadne substituované zvyškom R6 alebo na ne môže byť nakondenzovaný zvyšok R6, a cykloalkenylové skupiny s 5 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškom R6 alebo na ne môže byť nakondenzovaný zvyšok R6, pričom D výhodne predstavuje alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou alebo viacerými skupinami Het, výhodnejšie D znamená alkylovú skupinu s 1 až 5 atómami uhlíka, ktorá môže byť prípadne substituovaná jednou skupinou vybranou zo súboru zahŕňajúceho arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka a cykloalkylové skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ešte výhodnejšie je D vybraný zo súboru zahŕňajúceho benzylovú skupinu, izobutylovú skupinu, cyklopentylmetylovú skupinu a cyklohexylmetylovú skupinu, a najvýhodnejšie D znamená benzylovú alebo izobutylovú skupinu, a D'je výhodne vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, prípadne substituované skupinou R6, ešte výhodnejšie je D1 vybraný zo súboru zahŕňajúceho alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka prípadne substituované jednou tri- až šesťčlennou karbocyklickou skupinou alebo jednou päť- až šesťčlennou heterocyklickou skupinou, a najvýhodnejšie je D' vybraný zo súboru zahŕňajúceho izobutylovú, cyklopentylmetylovú a cyklohexylmetylovú skupinu, symboly E nezávisle od seba znamenajú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny R4 a Het, aíkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny R4 a Het, a fenylové skupiny s nakondenzovaným päť- až šesťčlenným heterocyklom, pričom E výhodne predstavuje skupinu Het, výhodnejšie E znamená fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho hydroxyskupinu, metoxyskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHCOCH3, merkaptoskupinu a metylovú skupinu, alebo fenylovú skupinu s nakondenzovaným päť- až šesťčlenným heterocyklom, a najvýhodnejšie E znamená fenylovú skupinu substituovanú aminoskupinou (výhodne v metá- alebo para- polohe), symboly R4 nezávisle od seba znamenajú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atómy halogénov, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanoskupinu, symboly R5 nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituované ary lovou skupinou, pričom symboly R5 sú výhodne nezávisle od seba vybrané zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka, a symboly R6 nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, pričom uvedené karbocyklické skupiny alebo heterocyklické skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, skupiny -OR3, -R5, -N(R5)(R3), -N(R3)-C(O)-Rs, -Rs-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), atómy halogénov a trifluórmetylovú skupinu, výhodne symboly R6 nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho tri- až šesťčlenné karbocyklické skupiny a päť- až šesťčlenné heterocyklické skupiny, pričom uvedené heterocyklické skupiny alebo karbocyklické skupiny môžu byť pripadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C(O)-N(R3)(R5), atómy halogénov a trifluórmetylovú skupinu
Termín „[symbol], ako jc definovaný v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (I)“ sa týka bezprostredne uvedených definícií, pokiaľ nie je výslovne uvedené inak.
Medzi výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria tie zlúčeniny, v ktorých má aspoň jeden symbol význam uvedený v definícii ako výhodný, výhodnejší, ešte výhodnejší alebo najvýhodnejší. Medzi ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria tie zlúčeniny, v ktorých majú aspoň dva až tri symboly nezávisle od seba významy uvedené v definícii ako výhodné, výhodnejšie, ešte výhodnejšie alebo najvýhodnejšie. Medzi najvýhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) patria tie zlúčeniny, v ktorých má aspoň štyri až päť symbolov nezávisle od seba významy uvedené v definícii ako výhodné, výhodnejšie, ešte výhodnejšie alebo najvýhodnejšie.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v tabuľke I.
Tabulka I
Zlúč, č. THF OH D D’ £
35 «n -o
- S íyn -CH. Cl
48 S syn CH, /-CH, -CH, --WiCKHj
51 syn -o /•CH, -CH. -VrO
32 R.S «yo pCH, -CH, -O-
53 η® -CH, —NHCOCMi Cl
60 íya -CH, Nv
M S B® --=-0 pCM, -CH, <9
69 S ryn -CH, CH, —N CH,
ti R.S syn CH, /-CH, -CH, —weocH,
u 1*1 CH, /-CH, -CH, NHCOCH,
91 S *5^· CH, 2-CH, -CH, NHCOCH, <5
91 «yn CH, /-CH, -CH,
94 R «n ^-O uč. /-CH, -CH,
S «/n C, j—CH, -CH, Cl
M S í)-n 0% /-CH, -CH, o·
100 -°η.η3 CH, /-CH, -CH,
101 lyn — O CH,
112 jyn C, /-CH, -CH, SO,NH,
1» cŕ /“CH, -CH, -o
116 s jyn —O
1« s fyn CHa /-CH, -CH, -Q-ccx, CC H,
IM S iyn -^-0 CHj U-CHj -CH, F
iyn -:O -c^-Q —^~~^—HMCOCHj
132 jyn -^-£3 1^ o i -O
1» 0. --NfCOCH,
114 syn CH, >Ah, —y~ nucoch,
135 l)T -C^O CH, χΛ„,
15S S «r> -οη,-Q -O -O-00-
15» S flTI -c^XD -OF
“ $ -^o «hcoch,
161 S iyn -^-£) V3 }-CH3 -CH, ΛΛ —_0
163 -^-Q CH, 2~CH’ -CH, O-
167 «yn CHj /-CH, -CH,
136 S ιχη o-
137 s _CHi_O —NHCOCH,
135 $ rp ch3 ch3 “CHj Cl -<5
1*0 s jyn “O^
s ch3 j-CH, -CH, -u CFjCOO· H
M· s «Ρ ^-O ch3 }—CK3 -ch. M—O
141 5 IVB -^O ^^0 -o
l<9 V» o
130 S C”, /-ch3 -CH, -Ό
m S ^-O -“=-0 O^·
5 syn ^~Ο CH, }-ch3 -Ch, -£3^·
157 S fyi _ch2_0 “CP'COC-,
168 lyn -^-£3 CHj /-ch, -CH, -O-~h=
169 syn -°*-O -cn^ -O»
170 jyn ~CH’O —£3~n°=
171 5 . «yn -<^-£3 “CHjAJ —C/*NHľ
172 S syn -°h2-£3 P
173 S syn —£3~nh! c
174 S syn -O CHj /-CHj -CH, Xt*-0
175 S íyn ch3 )- ch3 -CH, -O™
176 -^-£3 —£3
180 s syn -™·-Ώ ~“2~Ο δ
181 s srn -ch’~O ^CVn
182 s syn -^-£3 ^k=-0
1S3 S «yn -°*-o -CH’O Cl <0'
IM S fyo -™>44
196 IJT CHa /—ch3 -CH2 CHa /-CHa -ch. -O-“*
197 s CHa /-CH, -CH, -O-*“1·
191 ^44 ~CH’“O -O-*
IM s -ch2 ch3 /“CHa -C H J -hQ-och,
212 S »7» CHj /-CH, -CH, -ch^hQ -O^h
210 S m CHj /-CH, -CHj -™44 yzy*
214 CH, /-ch3 -CHj ^44 -02)-nh,
212 s *yn CH, /-CH, -CH; -CH; —θ-«+
216 s iyn ^-O -^44 ~c5
217 s «X -ch^-Q ch3 /-CH, -CHj NH;
200 S n™ -CH-hQ —CH;—θ
2» S *jm ^-Q CHa /-CHj -ch3 -O*'·1’
202 s lyn -^44 -^-0 -Cb€
20} s uti CH3 /-CH, -CHj -ch’-0 44^'·
20* s 17η ^CHa —CHj ch’“Cj
20J s syn Cŕ /-CH3 —CHj -CH^J —^2/~no1
206 S *yn ch3 /-CH, -CHj -^44 yy^
207 uui ch, /-CH, -CH; -™>44 -O*
208 fyn CHj /—CH, -CHj -O^
209 S -c^-Q -CH;-íQ —Of·
210 s iyn -^-C) CH, /-CHj -ch2 -O-r
21i s lyn -^44 -ch’-O —^2/-cvh.
218 S »yn -CH;^ H'' 44™·
219 S tyn -CH^O </-
220 5 *yn ^-O CHj ^-CHj -CHj NH,
221 S íyn CHj 0CH, -CHj -0Xh
222 »yn -^yj CHj /“CHj -CHj 0
223 ^-O -Qf00·
22* S - -yľ) 44™·
22} S «yn -*44 —CH!— -Ο-“*’
226 --O -cH,-(2y-cs -0-ocS
111 s «yn ~^44 —CH«-*Q/-ei»S -00-oos
228 $ «Τ» -^44 “Ο’Η -y-
229 s «F -™44 —/0-coc», -/0-0^
130 syn ~CH=-O -θ-OCH,
231 s syn -O
232 syn CH, —CHs'C-OH CH, -θ-οοπ,
233 s íyn CHj —C H,-C—CHjOH CH, -θ-,ΧΠ,
234 s syn -O -.Q-ocn,
23J s syn /=*·Ν -O
236 S jya -CHí-hQ
Výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej zlúčeninu 35, zlúčeninu 37, zlúčeninu, 48, zlúčeninu 52, zlúčeninu 60, zlúčeninu 66, zlúčeninu 86, zlúčeninu 88, zlúčeninu 91, zlúčeninu 93, zlúčeninu 94, zlúčeninu 95, zlúčeninu 99, zlúčeninu 100, zlúčeninu 112, zlúčeninu 113, zlúčeninu 116, zlúčeninu 124, zlúčeninu 125, zlúčeninu 132, zlúčeninu 134, zlúčeninu 135, zlúčeninu 138, zlúčeninu 140, zlúčeninu 144, zlúčeninu 145, zlúčeninu 148, zlúčeninu 149, zlúčeninu 150, zlúčeninu 151, zlúčeninu 152, zlúčeninu 157, zlúčeninu 158, zlúčeninu 159, zlúčeninu 160, zlúčeninu 165, zlúčeninu 167, zlúčeninu 168, zlúčeninu 169, zlúčeninu 170, zlúčeninu 171, zlúčeninu 173, zlúčeninu 175, zlúčeninu 176, zlúčeninu 180, zlúčeninu 181, zlúčeninu 182, zlúčeninu 183, zlúčeninu 195, zlúčeninu 196, zlúčeninu 197, zlúčeninu 198, zlúčeninu 200, zlúčeninu 201, zlúčeninu 202, zlúčeninu 203, zlúčeninu 204, zlúčeninu 205, zlúčeninu 206, zlúčeninu 208, zlúčeninu 209, zlúčeninu 210, zlúčeninu 211, zlúčeninu 212, zlúčeninu 213, zlúčeninu 216, zlúčeninu 217, zlúčeninu 218, zlúčeninu 219, zlúčeninu 220, zlúčeninu 221, zlúčeninu 222, zlúčeninu 224, zlúčeninu 227 a zlúčeninu 233, pričom vzorce všetkých týchto zlúčenín sú uvedené v tabuľke I.
Ešte výhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej zlúčeninu 48, zlúčeninu 100, zlúčeninu 116, zlúčeninu 140, zlúčeninu 148, zlúčeninu 158, zlúčeninu 160, zlúčeninu 168, zlúčeninu 169, zlúčeninu 171, zlúčeninu 173, zlúčeninu 175, zlúčeninu 176, zlúčeninu 180, zlúčeninu 181, zlúčeninu 195, zlúčeninu 197, zlúčeninu 198, zlúčeninu 202, zlúčeninu 206, zlúčeninu 211, zlúčeninu 216, zlúčeninu 217, zlúčeninu 219 a zlúčeninu 220, pričom vzorce všetkých týchto zlúčenín sú uvedené v tabuľke I.
Najvýhodnejšie zlúčeniny podľa vynálezu sú vybrané zo skupiny zahŕňajúcej zlúčeninu 140, zlúčeninu 168, zlúčeninu 169, zlúčeninu 171, zlúčeninu 175, zlúčeninu 216 a zlúčeninu 217, pričom vzorce všetkých týchto zlúčenín sú uvedené v tabuľke 1.
Sulfónamidy obsahujúce tetrahydrofuránový kruh podľa vynálezu sa môžu syntetizovať s použitím bežných postupov. Výhodne sa tieto zlúčeniny účelne syntetizujú z ľahko dostupných východiskových materiálov.
Zlúčeniny podľa vynálezu patria medzi najľahšie syntetizovateľné inhibítory HlV-proteázy. Skôr opísané inhibítory HlV-proteázy často obsahujú štyri alebo viac centier chirality, rad peptidických väzieb a/alebo sú na uskutočňovanie ich syntézy potrebné činidlá citlivé na pôsobenie vzduchu (ako sú organokovové komplexy). To, že je možné zlúčeniny podľa vynálezu syntetizovať relatívne ľahko, predstavuje veľkú výhodu pri veľkovýrobnej produkcii týchto zlúčenín.
Všeobecne sa sulfónamidy obsahujúce tetrahydrofuránový kruh podľa vynálezu účelne získajú z a-aminokyselin a ich derivátov všeobecného vzorca (II) (W)(Q)N-CH(D)-Y (II), v ktorom W predstavuje atóm vodíka alebo skupinu P, P znamená vhodnú ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny, Q predstavuje atóm vodíka, benzylovú skupinu alebo skupinu A-R1-, Y znamená skupinu -C(O)OH, -C(O)H alebo -CH2OH a zvyšky D a A-R1- majú definované významy v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (I). Symboly W a Q môžu takisto spolu s atómom dusíka, na ktorý sú naviazané, tvoriť heterocyklus. Príkladom takéhoto usporiadania je ňalimidový zvyšok. Vhodné ochranne skupiny amínovej funkčnej skupiny sú opísané v mnohých prácach, vrátane prác T.W. Greenea a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydanie, John Wiley and Sons (1991); L.Fieser a M.Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Medzi príklady takýchto ochranných skupín amínovej funkčnej skupiny patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, tercbutoxykarbonylová skupina (Boe), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) alebo alyloxykarbonylová skupina (Aloc). Alternatívne môže byť amín chránený ako alkylderivát, ako je Ν,Ν-dibenzylderivát alebo tritylderivát. Tieto deriváty a-aminokyselin sú často komerčne dostupné alebo je ich možné s použitím známych postupov ľahko pripraviť z komerčne dostupných derivátov α-amino-kyselín. Aj keď vynález predpokladá aj použitie racemických zmesi týchto východiskových materiálov, je výhodné použiť jediný enantiomér, výhodne v konfigurácii S.
S použitím známych postupov sa môže derivát a-aminokyseliny všeobecného vzorca P-N(Q)-CH(D)-COOH ľahko premeniť na derivát aminoketónu všeobecného vzorca P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, v ktorom majú symboly P, Q a D významy definované v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (II) a X predstavuje odstupujúcu skupinu, ktorá vhodne aktivuje atóm α-uhlíka (t. j. zvyšuje citlivosť metylénovej skupiny na nukleofilné napadnutie). Vhodné odstupujúce skupiny sú v odbore dobre známe a patria medzi ne skupiny tvoriace halogenidy, dialkylsulfóniové soli a sulfonáty, ako je metánsulfonát, trifluórmetánsulfonát alebo 4-toluénsulfonát. X môže tiež predstavovať hydroxylová skupinu, ktorá sa in situ premení na odstupujúcu skupinu (napríklad reakciou s trialkyl- alebo triarylfosfínom v prítomnosti dialkylazodikarboxylátu). Spôsoby vytvorenia takýchto derivátov aminoketónov sú odborníkovi takisto dobre známe (pozri napríklad S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, str. 1037 (1973)). Okrem toho sú niektoré deriváty aminoketónov komerčne dostupné (napríklad od firmy Bachem Biosciences, Inc., Filadelfia, Pensylvánia).
Derivát aminoketónu sa môže potom redukovať na zodpovedajúci aminoalkohol všeobecného vzorca P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X, v ktorom majú symboly P, Q a D významy definované v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (II) a X predstavuje odstupujúcu skupinu. Alternatívne sa môže derivát aminoketónu redukovať neskôr v priebehu syntetického postupu. Odborníkovi je známy rad postupov redukcie derivátov aminoketónov, ako sú deriváty aminoketónov všeobecného vzorca P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X (G. J. Quallich a T. M. Woodall, Tetrahedron Lett., 34, str. 785 (1993) a tam citované odkazy; a Larock, R. C. „Comprehensive Organic Transformations“, str. 527 - 547, VCH Publishers, Inc., 1989, a tam citované odkazy). Výhodným redukčným činidlom je nátriumborohydrid. Redukčná reakcia sa typicky uskutočňuje pri teplote od asi -40 °C do asi 40 °C (výhodne od asi 0 °C do asi 20 °C) vo vhodnom rozpúšťadlovom systéme, ako je napríklad vodný alebo čistý tetrahydrofurán alebo nižší alkohol, ako je metanol alebo etanol. Aj keď vynález opisuje tak stereošpecifíckú ako aj stereonešpecifíckú redukciu derivátu aminoketónu P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, je výhodná stereoselektívna redukcia. Stereoselektívna redukcia sa môže uskutočňovať s použitím chirálnych činidiel známych v odbore alebo s použitím achirálneho redukčného činidla na chirálnom substráte. Podľa vynálezu sa môže stereoselektívna redukcia účelne uskutočňovať napríklad s redukčnými podmienkami nepodporujúcimi tvorbu chelátov, keď je chirálne zavedenie novo vytvorenej hydroxylovej skupiny riadené stereochémiou skupiny D (t. j. ide o Felkin-Ahnovu adíciu hydridu). Výhodné sú najmä stereoselektívne redukcie, pri ktorých je výsledná hydroxylová skupina relatívne ku skupine D v konfigurácii syn. Zistilo sa, že pokiaľ je hydroxylová skupina v konfigurácii syn relatívne ku skupine D, výsledný sulfónamid je účinnejším inhibítorom HIV-proteázy ako diastereomér anti.
Hydroxylová skupina aminoalkoholu môže byť prípadne chránená akoukoľvek známou ochrannou skupinou pre kyslík (ako je trialkylsilylová, benzylová, acetalová alebo alkyloxymetylová skupina) pri vzniku chráneného aminoalkoholu všeobecného vzorca P-N(Q)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X, v ktorom symboly P, Q a D majú významy definované v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (II), X predstavuje odstupujúcu skupinu, ako je definované, a R7 predstavuje atóm vodíka alebo ľubovoľnú vhodnú ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny. Niektoré vhodné chrániace skupiny opísali T. W. Greene a P.G. M.Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydanie, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Aminoalkohol sa môže potom podrobiť reakcii s nukleofilným amínom, čím sa vytvorí medziprodukt všeobecného vzorca (III)
D
I
W-N(Q)-CH-CH-CH2-NH (III),
I I
OR7 L v ktorom majú symboly W, Q a D významy definované v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (II), R7 predstavuje atóm vodíka alebo ľubovoľnú vhodnú ochrannú skupinu hydroxylovej funkčnej skupiny a L znamená buď skupinu D' (ako je opísaná pre zlúčeniny všeobecného vzorca (I)), alebo atóm vodíka.
Alternatívne sa môže derivát aminokyseliny podrobiť reakcii s nukleofilnou nitrozlúčeninou (napríklad nitrometánovým aniónom alebo jeho derivátom) a produkt sa môže potom redukovať v jednom alebo viacerých stupňoch na medziprodukt všeobecného vzorca (III).
Podľa vhodného postupu syntézy je možné uskutočniť súčasnú aktiváciu metylénovej skupiny a chránenie alkoholovej skupiny pomocou vytvorenia na dusíku chráneného aminoepoxidu z kyslíka a s ním susediacej metylénovej skupiny, čím sa získa medziprodukt všeobecného vzorca (IV)
W-N(Q)-CH(D)-CH-CH2 (IV), \ / o v ktorom majú symboly W, Q a D definované významy v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (II). Medzi vhodné rozpúšťadlové systémy na prípravu na dusíku chráneného aminoepoxidu patria etanol, metanol, izopropanol, tetrahydrofurán, dioxán, dimetylformamid a podobne (vrátane ich zmesí). Medzi vhodné zásady na vytváranie epoxidu patria hydroxidy alkalických kovov, ŕerc-butoxid draselný, l,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-én (DBU) a podobne. Výhodnou zásadou je hydroxid draselný.
Alternatívne sa môže na dusíku chránený aminoepoxid pripraviť reakciou dianiónu (alkyltio)- alebo (fenyltio)-octovej kyseliny s cyklickým N-karboxyanhydridom chránenej α-aminokyseliny (ako je Boc-Phe-NCA, k dispozícii od firmy Propeptidc). Výhodným dianiónom octovej kyseliny je dianión (metyltio)octovej kyseliny. Výsledný aminoketón sa potom môže redukovať (napríklad pomocou nátriumborohydridu). Výsledný aminoalkohol sa môže ľahko premeniť na aminoepoxid kvartemizáciou (napríklad s použitím metyljodídu) s následným uzatvorením kruhu (napríklad s použitím nátriumhydridu).
Reakcia na dusíku chráneného aminoepoxidu alebo iného vhodne aktivovaného medziproduktu s amínom sa uskutočňuje bez riedenia, t.j. bez prítomnosti rozpúšťadla, alebo v prítomnosti polárneho rozpúšťadla ako sú nižšie alkanoly, voda, dimetylformamid alebo dimetylsulfoxid. Reakcia sa môže účelne uskutočňovať pri teplote medzi asi -30 °C a 120 °C, výhodne medzi asi -5 °C a 100 °C. Alternatívne môžeme reakciu uskutočňovať s prítomnosťou aktivačného činidla, ako je aktivovaný oxid hlinitý v inertnom rozpúšťadle, výhodne v éteri, ako je dietyléter, tetrahydrofurán, dioxán alebo terc-butylmety!éter, účelne pri teplote asi od laboratórnej teploty do asi 110 °C, ako opísali Posner a Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, str. 8208 (1977). Medzi ďalšie aktivačné činidlá patria nižšie trialkylalumíniá, ako je trietylalumínium, alebo halogenidy dialkylalumínia, ako je dietylalumíniumchlorid (Overman a Flippin, Tetrahedron Letters, str. 195 (1981)). Reakcia s použitím týchto aktivačných činidiel sa účelne uskutočňuje v inertných rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán, 1,2-dichlóretán, toluén alebo acetonitril pri teplote medzi asi 0 °C a asi 110 °C. Ďalšie spôsoby odstránenia odstupujúcich skupín alebo otvorenia epoxidov reakciou s amínmi alebo ich ekvivalentmi ako sú azidy alebo trimetylsilylkyanid (Gassman a Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, str. 5849 (1982)) sú známe a odborníkovi jasné.
Zlúčeniny všeobecných vzorcov (II), (III) a (IV) a ich deriváty s chránenými funkčnými skupinami sú vhodné ako medziprodukty na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I). V prípadoch, keď L predstavuje skupinu D', je možné zlúčeniny všeobecného vzorca (III) premeniť na zlúčeniny všeobecného vzorca (I) reakciou so zlúčeninami obsahujú11 cimi aktivovaný sulfonyl, čím sa získajú sulfónamidy, sulfonylmočoviny, tiokarbamáty a podobne. Spôsoby prípravy takýchto zlúčenín obsahujúcich aktivovaný sulfonyl sú odborníkovi dobre známe. Typicky sa na získanie sulfónamidov používajú sulfonylhalogenidy. Mnohé sulfonylhalogenidy sú komerčne dostupné. Ďalšie je možné ľahko získať s použitím bežných postupov syntézy (Gilbert, E. E. „Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation“, Synthesis 1969, 3 (1969) a odkazmi v tejto práci citované, Hoffman, R. V. „M-Trifluorometylbenzenesulfonyl Chloride“, Org. Synth. Coli. Zväzok Vil, John Wiley and Sons (1990), Hartman, G. D. a kol., „4- Substituted Thiophene and Furan-2-sulfónamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors“, J. Med. Chem., 35, str. 3822 (1992) a odkazy v tejto práci citované). Sulfonylmočoviny sa obvykle získajú reakciou amínu so sulfurylchloridom alebo jeho vhodným ekvivalentom, ako je sulfuryl-bis-imidazol alebo sulfuryl-bis-N-metylimidazol. Tiokarbamáty sa typicky získajú reakciou alkoholu so sulfurylchloridom alebo jeho vhodným ekvivalentom, ako je sulfuryl-bis-imidazol alebo sulfuryl-bis-N-metylimidazol.
V prípade zlúčenín všeobecného vzorca (III), v ktorom L znamená atóm vodíka, sa môže premena výsledného primárneho amínu na sekundárny amín uskutočňovať známymi spôsobmi. Medzi tieto spôsoby patria reakcie s alkylhalogenidmi alebo alkylsulfonátmi, alebo redukčná alkylácia s aldehydmi alebo karboxylovými kyselinami alebo ich aktivovanými derivátmi, s použitím napríklad katalytickej hydrogenácie alebo nátriumkyanborohydridu (Borch a kol., J. Am. Chem. Soc., 93, str. 2897 (1971)).Altematívne môže byť primárny amín acylovaný s nasledujúcou redukciou boranom alebo iným vhodným redukčným činidlom, napríklad ako opísali Cushman a kol., J. Org. Chem., 56, str. 4161 (1991). Tento spôsob je vhodný najmä pre zlúčeniny všeobecného vzorca (III), v ktorom W predstavuje ochrannú skupinu, ako je zerc-butoxykarbonylová skupina (Boe) alebo benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) a Q znamená atóm vodíka alebo v ktorom obidva symboly W a Q predstavujú vždy benzylovú skupinu.
D
I
W-N(Q)-CH-CH-CH2-N-SO2-E (V),
OR7 D'
Pokiaľ symboly W a Q konkrétnej zlúčeniny všeobecného vzorca (V) predstavujú odštiepiteľné ochranné skupiny, získa sa výhodne odštiepením ktorejkoľvek tejto skupiny alebo obidvoch týchto skupín a následnou reakciou výsledného amínu s príslušným aktivačným činidlom iná zlúčenina všeobecného vzorca (V). Napríklad reakciou s aktivovaným karboxylátom, ako sú acylhalogenidy (napríklad fluoridy kyselín, chloridy kyselín a bromidy kyselín), aktivovaným esterom, ako sú 2- alebo 4-nitrofenylestery, halogénarylestery (napríklad pentafluórfenylester alebo pentachlórfenylester) alebo 1-hydroxysukcinimidester, karbodiimidovou aktivovanou zlúčeninou alebo anhydridom, ako sú symetrické anhydridy (napríklad izobutylanhydrid), alebo zmesové anhydridy kyseliny uhličitej a kyseliny fosforečnej alebo kyseliny uhličitej a kyseliny fosfínovej sa získa zodpovedajúci amid. Močoviny sa môžu získať reakciou s izokyanátmi alebo amínmi s prítomnosťou bísaktivovaných derivátov kyseliny uhličitej, ako je fosgén alebo karbonyldiimidazol (CDI). Karbamáty sa môžu získať reakciou s chlórkarbonátmi, s karbonátmi esterifikovanými odstupujúcimi skupinami, ako je 1-hydroxybenzotriazolová skupina (HOBT) alebo 1-hydroxysukcinimidová skupina (HOSu) alebo so 4-nitrofenolom, alebo s alkoholmi s prítomnosťou bis-aktivovaných derivátov kyseliny uhličitej, ako je fosgén alebo jeho syntetické ekvivalenty vrátane difosgénu a trifosgénu, alebo karbonyldiimidazol. Príkladom takéhoto karbonátu je N-sukcinimidyl-(3S)-tetrahydrofurán-3-yl-karbonát. Je zrejmé, že z dôvodov uľahčenia konkrétnych reakcií môže byť potrebné chránenie jednej alebo viacerých potenciálne reaktívnych skupín s tým, že potom nasleduje odstránenie chrániacich skupín. Takéto modifikácie opísaných reakčných schém sú v odbore známe.
Syntetická schéma vhodná na prípravu výhodných intermediámych sulfónamidov všeobecného vzorca (VIII) je znázornená nižšie, pričom v zlúčeninách všeobecných vzorcov (VI), (VII) a (VIII) majú symboly W a Q významy definované v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (II), symboly D’ a E majú významy definované v definícii zlúčenín všeobecného vzorca (I) a P' predstavuje atóm vodíka alebo ochrannú skupinu amínovej funkčnej skupiny:
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII) sa môžu výhodne syntetizovať z ľahko dostupných východiskových materiálov, ako je epoxid všeobecného vzorca (VI) (pozri D. P. Getman, J. Med. Chem., 36 str. 288 (1993) a B. E. Evans a kol., J. Org. Chem., 50, str. 4615 (1985)). Každý z krokov uvedeného spôsobu syntézy sa môže uskutočňovať ako je všeobecne opísané.
Pre odborníka je zrejmé, že uvedené schémy syntézy nemajú obsahovať vyčerpávajúci zoznam všetkých spôsobov, ktorými sa môžu syntetizovať zlúčeniny opísané a nárokované v tejto prihláške vynálezu. Ďalšie spôsoby sú odborníkovi zrejmé. Okrem toho sa môžu rôzne opísané syntetické stupne uskutočňovať na získanie požadovaných zlúčenín v inom poradí alebo slede.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu modifikovať pripojením príslušných funkčných skupín na rozšírenie selektívnych biologických vlastností. Takéto modifikácie sú v odbore známe a patria medzi ne modifikácie zvyšujúce biologické prenikanie do daného biologického kompartmentu (napríklad krvi, lymfatického systému, centrálneho nervového systému), zvyšujúce dostupnosť pri orálnom podaní, zvyšujúce rozpustnosť a tým umožňujúce injekčné podanie, meniace metabolizmus a meniace rýchlosť vylučovania.
Nové zlúčeniny podľa vynálezu sú výbornými ligandmi aspartyl-proteáz, najmä HIV-1-proteázy a HIV-2-proteázy. V súlade s tým sú tieto zlúčeniny schopné zamerať sa na procesy neskoršieho štádia replikácie HIV, t. j. úpravu (processing) vírusových polyproteínov proteázami kódovanými HIV, a inhibovať tieto procesy. Zlúčeniny in hibujú proteolytickú úpravu vírusových polyproteínových prekurzorov pomocou inhibície aspartyl-proteázy. Nakoľko je aspartyl-proteáza nevyhnutná na vytváranie maturovaných viriónov, blokuje inhibícia tejto úpravy účinne šírenie vírusov pomocou inhibície vytvárania infekčných viriónov, najmä z chronicky infikovaných buniek. Zlúčeniny podľa vynálezu výhodne inhibujú schopnosť vírusu HIV-1 infikovať nesmrteľné (imortalizované) ľudské T-bunky rádovo počas dní, ako sa stanoví testom s extracelulámym antigénom p24 - špecifickým markerom vírusovej replikácie. Ďalšie antivírusové testy potvrdili účinnosť týchto zlúčenín.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu použiť bežným spôsobom pri liečení infekcií vírusmi ako sú HIV a HTLV, v ktorých životnom cykle závisia nevyhnutné procesy od aspartyl-proteáz. Spôsoby tohto liečenia, používané dávky a podmienky týchto spôsobov môže odborník vybrať z dostupných spôsobov a techník. Napríklad je možné zlúčeninu podľa vynálezu pre podanie pacientovi infikovanému vírusom farmaceutický prijateľným spôsobom a v množstve účinnom na zníženie prudkosti vírusovej infekcie alebo na zmiernenie patologických účinkov súvisiacich s infekciou HIV alebo imunosupréziou, ako sú oportúnne infekcie alebo rôzne rakoviny, kombinovať s farmaceutický prijateľnou nosnou alebo pomocnou látkou.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť v profylaktických prostriedkoch a spôsoboch na ochranu jednotlivcov proti vírusovej infekcii v priebehu konkrétnej udalosti, ako je narodenie dieťaťa, alebo počas dlhšieho času. V týchto profylaktických prostriedkoch sa môžu zlúčeniny použiť buď samotné, alebo spoločne s ďalšími antiretrovírusovými činidlami na rozšírenie účinnosti všetkých týchto činidiel. Takto môžu byť nové inhibítory proteáz podľa vynálezu podávané ako činidlá na liečenie alebo prevenciu infekcie HIV u cicavca.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), najmä tie z nich, ktoré majú molekulovú hmotnosť nižšiu ako asi 700 g/mol, môžu byť po orálnom podaní ľahko vstrebávané do krvného riečiska cicavcov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktoré majú molekulovú hmotnosť nižšiu ako asi 600 g/mol a rozpustnosť vo vode vyššiu alebo rovnajúcu sa 0,1 mg/ml s najlepšou pravdepodobnosťou majú vysokú a zodpovedajúcu orálnu dostupnosť. Táto prekvapujúco dobrá orálna dostupnosť spôsobuje, že tieto zlúčeniny sú výbornými činidlami pre režimy liečenia a prevencie infekcie HIV využívajúcej orálne podanie.
Okrem toho, že sú biologicky dostupné pri orálnom podaní, majú zlúčeniny podľa vynálezu takisto veľmi dobrý terapeutický index (ktorý je meradlom toxicity proti antivírusovému účinku). V súlade s tým sú zlúčeniny podľa vynálezu účinné pri nižších dávkach ako mnohé skôr opísané bežné antiretrovírusové činidlá a nedochádza pri nich k mnohým vážnym toxickým účinkom, ktoré sú spojené s týmito liečivami. Skutočnosť, že tieto zlúčeniny môžu byť potenciálne podávané v dávkach výrazne prevyšujúcich ich účinné antivírusové hladiny, je výhodná v tom, že tak sa môže spomaľovať možnosť vytvárania rezistentných variant alebo tejto možnosti zabrániť.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu podávať zdravému jedincovi alebo pacientovi infikovanému HIV buď ako jediné činidlo, alebo v kombinácii s ďalšími antivírusovými činidlami, ktoré narúšajú replikačný cyklus HIV. Pri podaní zlúčenín podľa vynálezu s ďalšími antivírusovými činidlami, ktoré sa zameriavajú na iné procesy v životnom cykle vírusov je terapeutický účinok týchto zlúčenín zosilňovaný. Spoločne podávaným antivirusovým činidlom môže byť napríklad činidlo, ktoré sa zameriava na včasné procesy v životnom cykle vírusu, ako je prienik do buniek, reverzná transkripcia a integrácia vírusovej DNA do bunkovej DNA. Medzi činidlá pôsobiace proti HIV, ktoré sa zameriavajú na tieto včasné procesy v životnom cykle, patria didanozín (ddl), dideoxycytidín (ddC), d4T, zidovudín (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polysulfátované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4), ganiclovír, fosfonoformiát trisodný, eflomitin, ribavirín, acyclovír, α-interferón a trimetrexat. Okrem toho sa môžu na zosilnenie účinku zlúčenín podľa vynálezu použiť nenukleozidové inhibítory reverznej transkriptázy, ako je TIBO, delavirdín (U90) alebo nevirapín, ako aj inhibítory rozbaľovania vírusu (viral uncoating inhibitors), inhibítory transaktivačných proteínov, ako je tat alebo rev, alebo inhibítory vírusovej integrázy.
Kombinačné terapie podľa vynálezu majú aditívny alebo synergický účinok pri inhibícii replikácie HIV, nakoľko každé z činidiel ako zložiek kombinácie pôsobí v inom okamihu replikácie HIV. Použitie takýchto kombinačných terapii môže takisto výhodne znižovať dávku daného bežného antiretrovírusového činidla, ktorá by bola potrebná na dosiahnutie požadovaného terapeutického alebo profylaktického účinku, v porovnaní so situáciou, kedy je toto činidlo podávané samotné (formou monoterapie). Tieto kombinácie môžu znižovať alebo odstraňovať vedľajšie účinky bežných terapii používajúcich jediné antiretrovírusové činidlo, bez toho aby dochádzalo ku vzájomnému narušovaniu antiretrovírusovej účinnosti týchto činidiel. Tieto kombinácie znižujú možnosť vzniku rezistencie na terapiu používajúcu jediné činidlo, pričom minimalizujú ľubovoľnú súvisiacu toxicitu. Kombinácie takisto môžu zvyšovať účinnosť bežných činidiel, bez toho aby zvyšovali súvisiacu toxicitu. Zistilo sa, že zlúčeniny podľa vynálezu pôsobia v kombinácii s inými činidlami proti HIV aditívne alebo synergicky pri prevencii replikácie HIV v ľudských T-bunkách. Medzi výhodné kombinačné terapie patrí podanie zlúčeniny podľa vynálezu s AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83,1592U89, 524W91 alebo ich kombináciami.
Alternatívne sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu na zvýšenie účinku terapie alebo profylaxie proti rôznym vírusovým mutantám alebo členom kvázidruhov HIV podávať tiež spoločne s ďalšími inhibítormi HlV-proteázy, ako je saquinavir (Ro 31-8959, Roche), MK 639 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) a CPG 53,437 (Ciba Geigy) alebo profarmakami týchto alebo podobných zlúčenín.
Výhodné je podávanie zlúčenín podľa vynálezu ako jediných činidiel alebo v kombinácii s inhibítormi retrovírusovej reverznej transkriptázy, ako sú nukleozidové deriváty, alebo inými inhibítormi HlV-aspartyl-proteázy, vrátane kombinácií obsahujúcich 3 - 5 činidiel. Podanie zlúčenín podľa vynálezu spoločne s inhibítormi retrovírusovej reverznej transkriptázy alebo inhibítormi HlV-aspartyl-proteázy môže mať podstatný aditívny alebo synergický účinok, čím sa vykonáva prevencia, podstatné zníženie alebo úplná eliminácia replikácie alebo infekcie vírusu alebo tak replikácie ako infekcie vírusu, a s nimi spojených symptómov. Okrem toho vzhľadom na to, že vírusy sú schopné vyvinúť rezistenciu proti určitým inhibitorom aspartyl-proteázy veľmi rýchlo, môže podanie kombinácie činidiel pomôcť spomaliť vývoj rezistentných vírusov v porovnaní s podaním jedného činidla samotného.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu na prevenciu alebo potláčanie infekcií a ochorení spojených s infekciami HIV, ako je AIDS, ARC a rakoviny súvisiace s HIV, podávať v kombinácii s imunomodulátormi a imunostimulátormi (ako je napríklad bropirimín, protilátka proti ľudskému a-interferónu, IL-2, GM-CSF, interferón a, dietylditiokar bamát, tumorový nekrózny faktor (tumor necrosis factor), naltrexón, tuscarazol a rEPO) a antibiotiká (napríklad pentamidín-izetiorát).
Pokiaľ sú zlúčeniny podľa vynálezu podávané v kombinačných terapiách s ďalšími činidlami, môžu byť pacientovi podávané postupne alebo súčasne. Alternatívne môžu farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahovať kombináciu inhibítoru aspartyl-proteázy podľa vynálezu a jedného alebo viacerých iných terapeutických alebo profylaktických činidiel.
Aj keď sa vynález zameriava na použitie tu opísaných zlúčenín na prevenciu a liečenie infekcií HIV, môžu sa zlúčeniny podľa vynálezu použiť ako inhibičné činidlá pre iné vírusy, v ktorých sú nevyhnutné procesy v ich životnom cykle závislé od podobných aspartyl-proteáz. Medzi tieto vírusy patria iné retrovirusy spôsobujúce ochorenia podobné AIDS, ako sú vírusy opičej imunodefíciencie (simian immunodeficiency viruses), HTLV-I a HTLV-II. Okrem toho sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť tiež na inhibíciu iných aspartyl-proteáz, najmä iných aspartyl-proteáz človeka, vrátane renin- a aspartyl-proteáz, ktoré uskutočňujú úpravy prekurzorov endotelínu.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu obsahujú ľubovoľnú zlúčeninu podľa vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s ľubovoľným farmaceutický prijateľným nosičom, pomocnou látkou alebo riedidlom. Medzi farmaceutický prijateľné nosiče, pomocné látky a riedidlá, ktoré je možné použiť vo farmaceutických prostriedkoch podľa vynálezu patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, iónomeniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sebaemulgujúce systémy dodávania liečiv (SEDDS, self-emulsifying drug delivery systems), ako je da-tokoferol-polyetylénglykol(1000)-sukcinát alebo iné podobné polyméme základné hmoty pre dodávanie liečiv, sérové proteíny ako je albumín ľudského séra, látky pôsobiace ako pufre, ako sú fosfáty, glycín, kyselina sorbová, sorbát draselný, zmesi parciálnych esterov glycerolu s nasýtenými rastlinnými mastnými kyselinami, voda, solí alebo elektrolyty, ako je protamin-sulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidný silikagél, magnézium-trisilikát, polyvinylpyrolidón, látky na báze celulózy, polyetylénglykol, nátrium-karboxymetylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polyméry polyetylénu a polyoxypropylénu, polyetylénglykol a vosk z ovčej vlny. Na zvýšenie účinnosti aplikácie zlúčenín všeobecného vzorca (I) sa môžu tiež výhodne použiť cyklodextríny, ako je α-, β- a r-cyklodextrín, alebo ich chemicky modifikované deriváty, ako sú hydroxyalkylcyklodextríny, vrátane 2- a 3-hydroxypropyl-p-cyklodextrínov, alebo ich iné solubilizované deriváty.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať orálne, parenterálne, pomocou inhalačného spreja, miestne, rektálne, nazálne, bukálne, vaginálne alebo pomocou implantovaného zásobníka. Výhodné je orálne podanie alebo injekčné podanie. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu môžu obsahovať ľubovoľné bežné netoxické farmaceutický prijateľné nosiče, pomocne látky alebo riedidlá. V niektorých prípadoch sa môže pomocou farmaceutický prijateľných kyselín, zásad alebo pufrov, na zvýšenie stability formulovanej zlúčeniny alebo jej aplikačnej formy, upraviť hodnota pH prostriedku. Termín „parenterálne“, ako je tu používaný, zahŕňa subkutánne, intrakutánne, intravenózne, intramuskuláme, intraartikuláme, intrasynoviálne, intrastemálne, intratekálne, intralézne a intrakraniálne injekcie alebo infúzne techniky.
Farmaceutické prostriedky môžu byť vo forme sterilného injikovateľného prípravku, napríklad ako sterilná injiko vateľná vodná alebo olejovitá suspenzia. Túto suspenziu je možné pripraviť pomocou postupov známych v odbore s použitím vhodných dispergačných činidiel alebo zmáčadiel (ako je napríklad Tween 80) a suspendačných činidiel. Sterilným injikovateľným prípravkom môže byť tiež sterilný injikovateľný roztok alebo suspenzia v netoxickom parenterálne prijateľnom riedidle alebo rozpúšťadle, napríklad roztok v 1,3-butándiole. Medzi prijateľné riedidlá a rozpúšťadlá, ktoré sa môžu použiť, patria manitol, voda, Ringerov roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Okrem toho sa ako rozpúšťadlovc alebo suspendujúce prostredie bežne používajú sterilné nevysýchavé oleje. Na tento účel je možné použiť akýkoľvek nedráždivý nevysýchavý olej vrátane syntetických mono- alebo diglyceridov. Na výrobu injikovateľných prípravkov sú vhodné mastné kyseliny, ako je kyselina olejová a jej glyceridové deriváty, ako aj prírodné farmaceutický prijateľné oleje, ako je olivový olej alebo ricínový olej, najmä v ich polyoxyetylovaných formách. Tieto olejové roztoky alebo suspenzie môžu tiež obsahovať ako riedidlo alebo dispergátor alkohol s dlhým reťazcom, ako Ph. helv alebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu orálne podávať v ľubovoľných orálne prijateľných dávkovacích formách medzi ktoré patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, kapsuly, tablety a vodné suspenzie a roztoky. V prípade tabliet na orálne použitie patria medzi nosiče, ktoré sa bežne používajú, laktóza a kukuričný škrob. Typicky sa pridávajú aj klzné látky (lubrikačné činidlá), ako je stearát horečnatý. Na orálne podanie vo forme kapsúl patria medzi vhodné riedidlá laktóza a sušený kukuričný škrob. Ak sú orálne podávané vodné suspenzie, kombinuje sa účinná látka s emulgačnými a suspendujúcimi činidlami. Pokiaľ je to žiaduce, je možne pridať niektoré sladidlá a/alebo činidlá upravujúce chuť a/alebo farbivá.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu tiež podávať vo forme čapíkov na rektálne podanie. Prostriedky sa môžu pripraviť zmiešaním zlúčeniny podľa vynálezu s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, ktorá je pevná pri teplote miestnosti, ale kvapalná pri teplote rekta, a teda sa v rekte rozpustí a uvoľnia sa z nej účinné zložky. Medzi takéto materiály patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, kakaové maslo, včelí vosk a polyetylénglykoly.
Miestna aplikácia farmaceutických prostriedkov podľa vynálezu je najmä vhodná, pokiaľ potrebné ošetrenie zahŕňa oblasti alebo orgány, ktoré sú miestnej aplikácii ľahko prístupné. Na miestnu aplikáciu na kožu je vhodné farmaceutický prostriedok formulovať ako vhodnú masť obsahujúcu účinné látky suspendované alebo rozpustené v nosiči. Medzi nosiče na miestne podanie zlúčenín podľa vynálezu patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, minerálne oleje, petrolej, albolen, propylénglykol, kopolymér polyoxyetylén-polyoxypropylén, emulgujúci vosk a voda. Alternatívne môže byť farmaceutický prostriedok formulovaný ako vhodný lotión alebo krém obsahujúci účinnú látku suspendovanú alebo rozpustenú v nosiči. Medzi vhodné nosiče patria, bez toho aby išlo o vyčerpávajúce vymenovanie, minerálne oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na báze cetylesterov, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu miestne aplikovať na spodnú časť intestinálneho traktu pomocou rektálnych čapíkov alebo vo vhodných klystíroch. Vynález zahŕňa tiež miestne transdermálne náplaste.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa môžu podávať formou nazálneho aerosólu alebo inhalácie. Takéto prostriedky sa pripravia známymi spôsobmi na vytváranie farmaceutických prostriedkov, a môžu sa pripraviť ako roztoky vo fyziologickom roztoku, s použitím benzylalkoholu alebo iných vhodných konzervačných prísad, látok podporujúcich vstrebávanie na zvýšenie biologickej dostupnosti, fluorovaných uhľovodíkov, a/alebo iných v odbore známych solubilizátorov alebo dispergátorov.
Pri prevencii a liečení vírusových infekcií, vrátane infekcie HIV, sú vhodné dávky účinnej zlúčeniny medzi asi 0,01 a asi 100 mg/kg telesnej hmotnosti a deň, výhodne medzi asi 0,5 a asi 75 mg/kg telesnej hmotnosti a deň. Typicky sa farmaceutické prostriedky podľa vynálezu podávajú približne raz až asi päťkrát denne, alebo alternatívne ako kontinuálne infúzie. Takéto podanie sa môže použiť pri chronickej alebo akútnej terapii. Množstvo účinnej látky, ktorá môže byť v kombinácii s nosičmi, na vytvorenie jednej dávkovacej formy sa odlišuje v závislosti od ošetrovaného hostiteľa a konkrétneho spôsobu podania. Typický prípravok obsahuje od asi 5 % do asi 95 % účinnej zlúčeniny (hmotnosť/hmotnosť). Prípravky výhodne obsahujú od asi 20 % do asi 80 % účinnej zlúčeniny.
Po zlepšení stavu pacienta môže byť, pokiaľ je to potrebné, podávaná udržiavacia dávka zlúčeniny, prostriedku alebo kombinácie podľa vynálezu. Následne môže byť dávka alebo frekvencia podávania, alebo dávka aj frekvencia, znižovaná ako funkcia symptómov na úroveň, pri ktorej je zachovávaný zlepšený stav pacienta, a potom ako sa symptómy zmiernia na požadovanú úroveň, môže sa liečba ukončiť. Pacienti však môžu potrebovať periodické liečenie na dlhodobom základe pri akomkoľvek opakovaní symptómov ochorenia.
Odborníkovi je zrejmé, že môžu byť potrebné nižšie alebo vyššie dávky ako sú uvedené. Špecifické dávky a režimy liečenia konkrétneho pacienta závisia od radu faktorov, vrátane účinnosti danej použitej zlúčeniny, veku, telesnej hmotnosti, celkového zdravotného stavu, pohlavia, stravy, času podania, rýchlosti exkrécie, kombinácie liekov, závažnosti a priebehu infekcie, pacientovej dispozície k infekcii a úsudku ošetrujúceho lekára.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú tiež použiteľné ako komerčné činidlá, ktoré sa účinne viažu na aspartyl-proteázy, najmä HlV-aspartyl-proteázu. Ako komerčné činidlá môžu byť zlúčeniny podľa vynálezu a ich deriváty použité na blokovanie proteolýzy cieľového peptidu alebo je z nich možné vytvoriť také deriváty, ktoré sa viažu na stabilné živice ako naviazaný substrát na použitie pre afinitnú chromatografiu. Zlúčeninu všeobecného vzorca (I) je možné napríklad naviazať na afinitnú kolónu pre purifikáciu rekombinantne pripravenej HlV-proteázy.
Derivatizácia zlúčenín podľa vynálezu na vytvorenie živíc pre afinitnú chromatografiu je dobre známa a spadá do znalostí odborníka, takisto ako spôsoby používané pre purifikáciu proteáz s použitím týchto živíc. Tieto a ďalšie použitia, ktoré charakterizujú komerčné inhibítory aspartyl-proteázy, sú odborníkovi zrejmé (pozri Rittenhouse, J. a kol.,_Biochem. Biophys, Res. Commun. 171, str. 60 (1990) a Heimbach, J. C. a kol., tamtiež, 164, str. 955 (1989)).
Na úplnej šie pochopenie vynálezu sú ďalej uvedené príklady uskutočnenia vynálezu. Tieto príklady sú uvedené iba na ilustráciu a v žiadnom smere neobmedzujú rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecné materiály a metódy
Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa uskutočňuje s použitím silikagélových dosiek E. Merck silica gel 60 F254 plates hrúbky 0,25 mm, pričom sa ako elučné činidlo použije uvedený rozpúšťadlový systém. Detekcia zlúčenín sa uskutočňuje tak, že sa dosky ošetria príslušným vizualizačným činidlom, ako je 10 % roztok kyseliny fosfomolybdénovej v etanole alebo 0,1 % roztok ninhydrínu v etanole, s následným zohriatím, a/alebo tak, že sa dosky v prípade, ak je to vhodné, vystavia účinkom ultrafialového svetla alebo jódových pár. Chromatografia na silnej vrstve silikagélu sa uskutočňuje takisto s použitím dosiek E. Merck 60 F254 plates („prep plates“) s hrúbkou 0,5, 1,0 alebo 2,0 mm. Po vyvolaní dosky sa pás silikagélu obsahujúci požadovanú zlúčeninu izoluje a eluuje príslušným rozpúšťadlom. Analytická vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje s použitím kolóny CIS-silikagélu s obrátenými fázami Water's Delta Pak, 5 TM silikagélu, s rozmermi 3,9 mm (vnútorný priemer) x 15 cm (výška) s rýchlosťou prietoku 1,5 ml/min. pomocou nasledujúcej schémy:
Mobilná fáza:
A = 0,1 % kyselina trifluóroctová vo vode, B = 0,1 % kyselina trifluóroctová v acetonitrile
Gradient: v čase 0 min.: 95 % A, 5 % B, v čase 20 min.: 0 % A, 100 % B, v čase 22,5 min.: 0%A, 100% B.
Preparatívna vysokoúčinná kvapalinová chromatografia (HPLC) sa uskutočňuje takisto s použitím kolóny C18 s obrátenými fázami. Retenčné časy pri uskutočňovaní vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografie sa zaznamenávajú v minútach. Spektrálne dáta NMR sa stanovia s použitím prístroja Bruker AMX500 vybaveného reverznou sondou alebo sondou QNP, pri frekvencii 500 MHz, a toto stanovenie sa uskutočňuje v uvedenom rozpúšťadle.
Meranie inhibičných konštánt každej zo zlúčenín proti HIV-1-proteáze sa uskutočňuje v zásade s použitím spôsobu, ktorý opísali M. W. Pennington a kol., Peptides 1990, Gimet,E. a D. Andrew (editori), Escom, Leiden, Holandsko (1990).
Pri zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sa v niekoľkých virologických testoch zisťuje ich antivírusová účinnosť. V prvom teste sa zlúčeniny vo forme roztoku v dimetylsulfoxide pridajú k testovacej bunkovej kultúre buniek CCRMCEM, kmeňa ľudských lymfomatických T-buniek CD4+, predtým akútne infikované HIV1[Ib s použitím štandardných postupov (pozri Meek, T. D. a kol., „Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues“, Náture, 343, str. 90 (1990)). Výhodné sú tie zlúčeniny, ktoré sú schopné inhibovať 90 % vírusové infektivity v koncentrácii 1 μΜ alebo nižšej. Ešte výhodnejšie sú zlúčeniny, ktoré sú schopné inhibovať 90 % vírusovej infektivity v koncentrácii 100 nM alebo nižšej.
Účinok zlúčenín na inhibíciu replikácie vírusu sa meria stanovením koncentrácie extracelulámeho antigénu HIV p24 s použitím komerčného enzýmového imunologického testu (získaného od firmy Coulter Corporation, Hialeah, FL).
V závislosti od typu buniek a od toho, aké hodnoty sa majú získať, je možné na stanovenie antivírusovej účinnosti použiť tiež hodnotenie vytvárania bunkových celkov, aktivity reverznej transkriptázy (RT) alebo cytopatických účinkov, ako sa stanoví metódou používajúcou príjem farbiva (pozri H. Mitsuya a S. Broder, „Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated vírus (HTLV-III-LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides“, Proc. Natl. Acad, Sci. USA, zväzok 83, str. 1911 - 1915 (1986)).
Účinok zlúčenín všeobecného vzorca (I) na klinické izoláty iných kmeňov HIV-1 sa stanoví pomocou získania nizkopasážovaného vírusu z pacientov infikovaných HIV a testovaním účinku inhibítorov pri prevencii infekcie vírusu HIV v čerstvo pripravených ľudských periférnych krvných mononukleámych bunkách (PBMCs).
Nakoľko sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) schopné inhibovať replikáciu vírusu HIV v ľudských T-bunkách a navyše ich je možné podávať orálne cicavcom, môžu sa evidentne klinicky využiť na liečenie infekcie HIV. Tieto testy predpovedajú schopnosť zlúčenín inhibovať HIV-proteázu in vivo.
Príklad 1
Syntéza zlúčeniny 35
A. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom D' = izobutyl, W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, P1 = H
K roztoku 4,1 g epoxidu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje Zerc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, v 30 ml etanolu sa pridá 22,4 ml izobutylamínu a zmes sa zohrieva do varu pod spätným chladičom počas 1 hodiny. Potom sa zmes zahustí, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
NMR (deuterochloroform), hodnoty ô: 0,91 (d, 3H), 0,93 (d,3H), 1,37 (s, 9H), 1,68 (široký s, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,87 (dd, IH), 2,99 (dd, IH), 3,46 (dd, IH), 3,75 (široký s, IH), 3,80 (široký s, IH), 4,69 (d, IH), 7,19 - 7,32 (m, 4H)
B. Zlúčenina 32
K roztoku 391 mg výslednej zlúčeniny z príkladu IA v zmesi dichlórmetánu a nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v pomere 4 : 1 sa pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka postupne pridá 271 mg 4-fluórbenzénsulfonylchloridu a 117 mg hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša počas 14 hodín, zriedi sa dichlórmetánom, premyje nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým, sfíltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí pomocou nizkotlakej chromatografie na silikagéli s použitím 5 % dietyléteru v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 420 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako bielo sfarbenej pevnej látky. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,20 (elučné činidlo: 5 % dietyléter v dichlormetáne) HPLC: retenčný čas= 17,41 min ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), v ktorom W = H, Q = H, D’ = izobutyl a E - 4-fluórfenyl, vo forme hydrochloridu
Na roztok 398 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 1B v etylacetáte sa pri teplote -20 °C pôsobí plynným chlorovodíkom. Chlorovodík sa zmesou prebubláva počas 20 minút, počas tohto času sa teplota nechá zvýšiť na 20 °C. Zmes sa potom prebubláva počas 15 minút, dusík a rozpúšťadlo sa odstránia vo vákuu, čím sa získa 347 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,82 (elučné činidlo: zmes hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 5 : 10 : 85) ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. Zlúčenina 35
K roztoku 118 mg N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu) a 133 mg N,N-diizopropyletylamínu v dichlormetáne sa pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka pridá 111 mg výslednej zlúčeniny z príkla du 1C v dichlormetáne. Zmes sa mieša počas 14 hodín, zriedi sa dichlórmetánom, premyje sa nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým, sfíltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa podrobí preparatívnej chromatografii na tenkej vrstve silikagélu s použitím 5 % metanolu v dichlormetáne ako elučného činidla, čím sa získa 98,8 mg zlúčeniny uvedenej v názve ako bielo sfarbenej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,48 (elučné činidlo:
% metanol v dichlormetáne)
HPLC: retenčný čas = 15,18 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 2
Syntéza zlúčeniny 101
A. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom W = ŕerc-butoxykarbonyl, Q = H, D' = izobutyl, P' = H
Roztokom 1,7 mmól zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje íerc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, v 20 ml etanolu sa pri laboratórnej teplote počas 30 minút nechá prebublávať plynný metylamín. Roztok sa mieša cez noc a potom sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,47 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,19 (elučné činidlo: zmes hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10: 90) ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. Zlúčenina 128
K roztoku 0,15 g (0,51 mmól) produktu z príkladu 2A v ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom sa pridá 90 mg (1,0 mmól) pevného hydrogenuhličitanu sodného a potom 0,24 g (1,02 mmól) acetamidobenzénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote.Organické látky sa extrahujú 100 ml dichlórmetánu, tento extrakt sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, zahustí pri zníženom tlaku a potom sa vyčisti pomocou strednotlakej chromatografíe na silikagéli s použitím gradíentového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom zmes etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 5 : 95, a potom zmes etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 10 : 90. Získa sa 244 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielo sfarbenej pevnej látky. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,13 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97)
HPLC: retenčný čas = 13,47 min ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Zlúčenina 101
Zlúčenina sa pripraví z výslednej zlúčeniny z príkladu 2B pôsobením plynného chlorovodíka ako je opísané v príklade 1C a následnou reakciou tohto materiálu s N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátom (THFOSu) spôsobom opísaným v príklade ID. Po spracovaní a vyčistení časti surovej zmesi pomocou preparatívnej vysoko účinnej kvapalinovej chromatografíe s obrátenými fázami na C18-silikagéli s použitím elúcie lineárnym gradientom 35 % až 100 % acetonitrilu vo vode s 0,1 % kyseliny trifluóroctovej sa získa 4,2 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,2 (elučné činidlo: 4 % metanol v dichlormetáne)
HPLC: retenčný čas = 11,53 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 3
Syntéza zlúčeniny 116
A. Aminometylcyklopentán
K roztoku 38 g (1,0 mol) lítiumalumíniumhydridu v 2 1 dietyléteru sa pridá 73,2 g (0,77 mol) cyklopentánkarbonitrilu vo forme roztoku v 250 ml éteru. Vzniknutý roztok sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote a potom sa reakcia ukončí naliatím tohto organického roztoku do 3 1 nasýteného roztoku vínanu sodnodraselného. Amín sa extrahuje 3 1 éteru, vysuší sa nad bezvodým uhličitanom draselným a potom sa zahustí destiláciou na celkový objem približne 400 ml. Surový produkt sa vyčisti destiláciou, čím sa získa 58,2 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bezfarebného oleja.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom W = íerc-butoxykarbonyl, Q = H, D' = cyklopentylmetyl, P' = H
K 20 g (0,2 moľ) výslednej zlúčeniny z príkladu 3A sa pridá 5,84 g zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje /erc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka a zmes sa mieša počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustí destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s hexánom, filtráciou pri podtlaku sa izoluje pevná látka a premyje sa hexánom, čím sa získa 7,08 g bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,59 (elučné činidlo: zmes koncentrovaného hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10:90) (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), v ktorom W = íerc-butoxykarbonyl, Q = H, D' = cyklopentylmetyl, E = 4-chlórfenyl
252 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 3B sa podrobí reakcii so 175 mg 4-chlórbenzénsulfonylchloridu spôsobom opísaným v príklade 8H. Spracovaním a vyčistením pomocou chromatografie na silikagéli s použitím zmesi etylacetátu a dichlórmetánu ako elučného činidla sa získa produkt vo forme bielej pevnej látky. (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), v ktorom W = H, Q = H, D' = cyklopentylmetyl, E = 4-chlórfenyl
Roztokom 320 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 3C v 20 ml etylacetátu sa počas 5 minút nechá prechádzať bezvodý plynný chlorovodík. Reakčná zmes sa prebuble dusíkom a potom sa zahustí vo vákuu, čím sa získa biela pevná látka, ktorá sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu.
E. Zlúčenina 116
K roztoku 63,4 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 3D v 1 ml tetrahydrofuránu sa postupne pridá 54 pl diizopropyletylamínu a roztok 39,9 mg N-sukcinimidyl-(S)-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu) v 1 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 24 hodín a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí pomocou nízkotlakej chromatografie na stĺpci silikagélu s použitím 20 % etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 0,62 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf=0,71 (elučné činidlo: 40 % etylacetát v dichlórmetáne)
HPLC: retenčný čas = 16,88 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 4
Syntéza zlúčeniny 132
A. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom W = ŕerc-butoxykarbonyl, Q = H, D' = (2-tetrahydrofuryl)metyl, P - H
K roztoku 3,3 mmól zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje ŕerc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, v 30 ml etanolu sa pridá 1,03 ml (10 mmól) tetrahydrofurfurylamínu. Zmes sa zohreje na teplotu 85 °C a mieša sa cez noc. Roztok sa sfiltruje a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa 1,29 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez nasledujúceho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,52 (elučné činidlo: zmes hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10:90)
B. Zlúčenina 129
K roztoku 200 mg (0,55 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 4A v 6 ml dichlórmetánu sa pridá 320 mg (1,6 mmól) 4-fluórbenzénsulfonylchloridu, potom 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmól) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedi 100 ml dichlórmetánu, organická časť sa oddelí, vysuší nad bezvodým snanom horečnatým, a potom sa organická časť zahustí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa vyčistí pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom zmes éteru a dichlórmetánu v pomere 5 : 95, a potom zmes éteru a dichlórmetánu v pomere 10 : : 90, čím sa získa 130 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielo sfarbenej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,35 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) HPLC: retenčný čas = 16,37 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), v ktorom W = H, Q = H, D- (2-tetrahydrofurfuryl)metyl, E = 4-fluórfenyl, vo forme hydrochloridu
K roztoku 30 mg (0,057 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 4B v 3 ml etylacetátu sa pridá 1 ml 30 % (hmotnosť/hmotnosť) chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa 16 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,60 (elučné činidlo: zmes hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10 : 90)
D. Zlúčenina 132
K roztoku 16 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 4C v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,1 ml (0,72 mmól) trietylamínu a potom 20 mg (0,09 mmól) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku a surový produkt sa vyčistí pomocou strednotlakej stĺpcovej chromatografie s použitím zmesi etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 20 : 80 ako rozpúšťadlového systému, čím sa získa 7,4 mg produktu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,37 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) HPLC: retenčný čas = 14,19 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 5
Syntéza zlúčeniny 134
A. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom W = íerc-butoxykarbonyl, Q = H, D' = izobutenyl, P - H
K roztoku 2,5 mmól zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje terc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, v 30 ml etanolu sa pridá roztok 1,34 g (12,5 mmól) 2-metylalylamín-hydrochloridu a 0,70 g (12,5 mmól) hydroxidu draselného v 20 ml etanolu. Zmes sa mieša počas 30 minút pri laboratórnej teplote. Roztoky sa zmiešajú a zohrievajú počas 24 hodín na teplotu 85 °C. Roztok sa sfíltruje a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,82 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez nasledujúceho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,45 (elučné činidlo: zmes hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10 : 90)
B. Zlúčenina 131
K roztoku 200 mg (0,60 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 5A v 6 ml dichlórmetánu sa pridá 410 mg (1,76 mmól) 4-acetamidobenzénsulfonylchloridu, potom 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmól) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedi 100 ml dichlórmetánu, organická časť sa oddelí, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, a potom sa organická časť zahusti pri zníženom tlaku. Surový produkt sa vyčisti pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán a potom zmes etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 30 : 70, čím sa získa 140 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielo sfarbenej pevnej látky. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,19 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) HPLC: retenčný čas =15,06 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), v ktorom W = H, Q = H, D' = izobutenyl, E = 4-acetamidofenyl, vo forme hydrochloridu
K roztoku 40 mg (0,075 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 5B v 5 ml etylacetátu sa pridajú 2 ml 30 % (hmotnosť/ /hmotnosť) chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, čim sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,38 (elučné činidlo: zmes hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10: 90)
D. Zlúčenina 134
K roztoku výslednej zlúčeniny z príkladu 5C v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,1 ml (0,72 mmól) trietylamínu a potom 26 mg (0,11 mmól) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku a surový produkt sa vyčisti pomocou strednotlakej stĺpcovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 99, a potom zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97, čím sa získa 10,1 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,11 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) HPLC: retenčný čas = 12,86 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 6
Syntéza zlúčeniny 136
A. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom W = ŕerc-butoxykarbonyl, Q = H, D' = furfuryl, P' = H
K roztoku 2,5 mmól zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje terc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, v 30 ml etanolu sa pridá 0,67 ml (7,5 mmól) furfurylamínu a zmes sa zohrieva na teplotu 85 °C počas 24 hodín. Roztok sa sfíltruje a zahustí pri zníženom tlaku, čim sa získa 0,80 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije bez nasledujúceho čistenia. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,38 (elučné činidlo: zmes koncentrovaného hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10 : 90)
B. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), v ktorom W = Zerc-butoxykarbonylová skupina, Q = H, D - 2-furyl, E = 4-fluórfenyl
K roztoku 0,20 g (0,60 mmól) produktu z príkladu 6A v 6 ml dichlórmetánu sa pridajú 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom sa pridá 0,1 g (1,2 mmól) pevného hydrogenuhličitanu sodného a potom 0,32 g (1,6 mmól) p-fluórbenzénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Organické látky sa extrahujú 100 ml dichlórmetánu, tento extrakt sa vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, zahustí pri zníženom tlaku a potom sa vyčistí pomocou strednotlakej chromatografie na silikagéli s použitím gradientového systému, ktorý tvorí dichlórmetán a potom zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 99. Získa sa 86,1 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,17 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97)
HPLC: retenčný čas = 16,5 min. (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Zlúčenina všeobecného vzorca (Vili), v ktorom W = H, Q = H, D- 2-furyl, E = 4-fluórfenyl, vo forme hydrochloridu
K roztoku 16 mg (0,031 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 6B v 3 ml etylacetátu sa pridá 1 ml 30 % (hmotnosť/hmotnosť) chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa zlúčenina uvedená v názve, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,38 (elučné činidlo: zmes hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10 : 90)
D. Zlúčenina 136
K roztoku výslednej zlúčeniny z príkladu 6C v 5 ml dichlórmetánu sa pridá 0,1 ml (0,72 mmól) trietylamínu a potom 11 mg (0,05 mmól) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku a surový produkt sa vyčistí pomocou strednotlakej stĺpcovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán a potom zmes etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 20 : 80, čím sa získa 4,9 mg produktu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,28 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) HPLC: retenčný čas = 14,57 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 7
Syntéza zlúčeniny 158
A. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom W = terc-butoxykarbonyl, Q = H, D' = cyklohexylmetyl, P'= H
K roztoku 5,0 mmól zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje terc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, v 20 ml etanolu sa pridá 3,25 ml (2,83 mmól) cyklohexylmetylamínu a zmes sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa sfiltruje a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa 1,49 g bielej pevnej látky, ktorá sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,47 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97)
B. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), v ktorom W = íerc-butoxykarbonyl, Q = H, D' = cyklohexylmetyl, E = 4-metoxyfenyl
K roztoku 400 mg (1,06 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 7A v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,66 g (3,1 mmól) 4-metoxybenzénsulfonylchloridu a potom sa pridajú 3 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,18 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Roztok sa zriedi 200 ml dichlórmetánu, organická časť sa oddelí, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým, a potom sa organická časť zahustí pri zníženom tlaku. Surový produkt sa vyčistí pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, a potom zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 99, čím sa získa 340 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,39 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII), v ktorom W = H, Q = H, D' = cyklohexylmetyl, E = 4-metoxyfenyl, vo forme hydrochloridu
K roztoku 0,34 g (0,62 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 7B v 10 ml etylacetátu sa pridá 5 ml 30 % (hmotnosť/ /hmotnosť) chlorovodíka v etylacetáte. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,3 g bielo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,12 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97)
D. Zlúčenina 158
K roztoku 100 mg (0,21 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 7C v 8 ml dichlórmetánu sa pridá 0,2 ml (1,44 mmól) trietylamínu a potom 71 mg (0,31 mmól) N-sukcinimidyl-(S)-3 -tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 6 hodín. Roztok sa zriedi 200 ml dichlórmetánu, premyje sa 30 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická časť sa oddelí, vysuší nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku a surový produkt sa vyčistí pomocou stredotlakej stĺpcovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán a potom zmes etylacetátu a dichlórmetánu v pomere 10 : 90, čím sa získa 84,9 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,48 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) HPLC: retenčný čas = 16,35 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 8
Syntéza zlúčeniny 195
A. 3(S)-Amino-2(syn)-hydroxy-4-fenyl-l-chlórbután-formiát
K suspenzii 16,33 g 10% paládia na uhlí (25% hmotn.) v 400 ml zmesi metanolu a tetrahydrofuránu v pomere 1 : 1 sa v atmosfére dusíka pridá 65,35 g (195,77 mmól) 3(S)-N-(benzyloxykarbonyl)amino-l-chlór-2(syn)-hydroxy-4-fenylbutánu vo forme roztoku v 1,21 zmesi metanolu a tetrahydrofuránu. K suspenzii sa pridá 540 ml kyseliny mravčej. Po uplynutí 15 hodín sa reakčná zmes sfiltruje cez vrstvu kremeliny a zahustí sa do sucha. Výsledný olej sa suspenduje v toluéne, suspenzia sa odparí a zvyšok sa trituruje postupne s dietyléterom a dichlórmetánom, čím sa získa 47,64 g produktu vo forme granulovancj svetlohnedej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,17 (elučné činidlo: 5 % kyselina octová v etylacetáte)
B. 3(S)-N-(3 (S)-Tetrahydrofuryloxykarbonyl)amino-1 -chlór-2(syn)-hydroxy-4-fenylbután
K roztoku 1,97 g (7,95 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 8A v 20 ml dichlórmetánu sa pridá 5 ml nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, potom 1,33 g (17,9 mmól) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 2,0 g (8,7 mmól) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. Roztok sa zriedi 200 ml dichlórmetánu, organická časť sa oddelí, vysuší sa nad bezvodým síranom horečnatým a zahustí sa pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prekryštaluje zo zmesi etylacetátu a hexánu, čím sa získa 1,01 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,35 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom W = H a Q = = 3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonyl
K roztoku 1,0 g (3,2 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 8B v 15 ml absolútneho etanolu sa pridá 0,21 g (3,8 mmól) pevného hydroxidu draselného. Zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 1,0 hodín. Roztok sa sfiltruje cez vrstvu kremeliny a potom sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie 100 ml éteru, premyje sa roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým a potom sa zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa 0,88 g zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky. Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,49 (elučné činidlo: zmes metanolu a dichlórmetánu v pomere 3 : 97) ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. Zlúčenina všeobecného vzorca (III), v ktorom W = H a Q = (S)-3-tetrahydrofuryloxykarbonyl, D = benzyl, D- cyklopentylmetyl, R7 = H, L = H
K 5,0 g (50,4 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 3A sa pridá 0,88 g (3,2 mmól) výslednej zlúčeniny z príkladu 8C a zmes sa mieša počas 24 hodín pri laboratórnej teplote. Roztok sa zahustí destiláciou pri zníženom tlaku. Zvyšok sa trituruje s hexánom, filtráciou pri podtlaku sa izoluje pevná látka a premyje sa hexánom, čím sa získa 0,93 g zlúčeniny uvedenej v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,44 (elučné činidlo: zmes koncentrovaného hydroxidu amónneho, metanolu a dichlórmetánu v pomere 1 : 10 : 90) ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
E. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom W = H, Q = (S)-3-tetrahydrofuryl, D' = cyklopentylmetyl, P- terc-butoxykarbonyl
K roztoku 264 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 8D v 10 ml dichlórmetánu sa pridá 0,14 ml diizopropyletylamínu a 175 mg ttóerc-butylpyrokarbonátu. Zmes sa mieša počas 4 hodín, potom sa zriedi 50 ml dichlórmetánu, premyje sa 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí vo vákuu, čím sa získa 364 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,58 (elučné činidlo: 40 % etylacetát v dichlórmetáne)
F. Roztok 334 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 8E v 5 ml etanolu sa hydrogenuje pri tlaku vodíka 0,213 MPa v prítomnosti 80 mg oxidu platiničitého počas 24 hodín. Zmes sa sfiltruje a zahustí. Zvyšok sa vyčistí pomocou nízkotlakej chromatografie na stĺpci silikagélu s použitím 20 % etylacetátu v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 268 mg zlúčeniny uvedenej v názve.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,55 (elučné činidlo: 40 % etylacetát v dichlórmetáne) ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Roztokom 268 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 8F v 10 ml etylacetátu sa nechá prechádzať počas 5 minút bezvodý plynný chlorovodík. Reakčná zmes sa prebublá dusíkom, potom sa zahustí vo vákuu a výsledná bielo sfarbená pevná látka sa použije bez ďalšieho čistenia pre nasledujúcu reakciu.
D. Zlúčenina 195
K roztoku 233 mg surovej výslednej zlúčeniny z príkladu 8G v 10 ml dichlórmetánu sa pridajú 2 ml nasýteného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 149 mg 4-metyloxybenzénsulfonylchloridu. Po uplynutí 3 hodín sa výsledná zmes zriedi dichlórmetánom, premyje sa roztokom hydrogenuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí pomocou nízkotlakej chromatografie na stĺpci silikagélu s použitím elúcie gradientom 0 % až 20 % etylacetátu v dichlórmetáne, čím sa získa 225 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,40 (elučné činidlo: 20 % etylacetát v dichlórmetáne)
HPLC: retenčný čas = 15,65 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 9
Syntéza zlúčeniny 196
A. (1 S,2 syn)-N-(l-Izobutyl-3-ch(ór-2-hydroxypropyi)-benzyloxykarbonylamín
K roztoku 2,0 g N-benzyloxykarbonylleucínchlórmetylketónu v 20 ml metanolu sa pri teplote 0 °C pridá 1,0 g nátriumborohydridu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 24 hodín. Roztok sa zahustí pri zníženom tlaku a zvyšok sa roztrepe medzi 20 ml nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a 500 ml dietyléteru. Organická frakcia sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí vo vákuu, a zvyšok sa chromatograficky vyčistí na silikagéli, čím sa získa 1,8 g bielo sfarbenej pevnej látky.
B. (1S, 2S)-N-(l-Izobutyl-2,3-epoxypropyl)-benzyloxykarbonylamín
K roztoku 300 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 9A v absolútnom etanole sa pridá 67 mg práškového hydroxidu draselného. Zmes sa mieša počas 3 hodín pri laboratórnej teplote, sfiltruje sa cez vrstvu kremeliny a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v dietylétere, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí, čím sa získa 230 mg bezfarebného oleja, ktorý sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu.
C. (2R,3S)-N3-Benzyloxykarbonyl-N1 -izobutyl-1,3-diamino-2-hydroxy-5-metylhexán
230 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 9B sa suspenduje v 5 ml izobutylamínu a zmes sa mieša cez noc pri laboratórnej teplote. Zmes sa zahustí vo vákuu, čím sa získa 179 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielo sfarbenej pevnej látky, ktorá sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu.
D. Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom W = benzyloxykarbonyl, Q = H, D = izobutyl, D'= izobutyl, R7=H, E = 4-metoxyfenyl, hydroskupina je v konfigurácii (S)
Podľa postupu opísaného v príklade 8H sa roztok 170 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 9C v dichlórmetáne podrobí reakcii so 150 mg 4-metoxybenzénsulfonylchloridu v prítomnosti vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Spracovaním a prevedením chromatografie na silikagéli sa získa 90 mg produktu vo forme bielo sfarbenej pevnej látky.
E. Zlúčenina všeobecného vzorca (V), v ktorom W = H, Q = H, D = izobutyl, D' = izobutyl, R7= H, E = 4-metoxyfenyl, hydroxyskupina je v konfigurácii (syn)
K roztoku 90 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 9D v etanole sa pridá 50 mg 10 % paládia na uhlí a zmes sa mieša v atmosfére vodíka. Po ukončení reakcie sa zmes sfiltruje a zahustí vo vákuu, čím sa získa 60 mg zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá sa použije priamo pre nasledujúcu reakciu.
F. Zlúčenina 196
Roztok 60 mg výslednej zlúčeniny z príkladu 9E v dichlórmetáne sa podrobí reakcii so 150 mg N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu) ako je opísané, a po premytí vodou, vysušení nad síranom horečnatým, filtrácii a zahustení vo vákuu sa získa zvyšok, ktorý sa chromatograficky vyčistí na silikagéli s použitím zmesi metanolu a dichlórmetánu ako elučného činidla, čím sa získa 40 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielo sfarbenej pevnej látky.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 10
Syntéza zlúčeniny 203
A. 0,430 g (1,63 mmól) epoxidu pripraveného v príklade 9B a 2,50 g (25,0 mmól) cyklopentylmetylamínu sa mieša pri laboratórnej teplote počas 48 hodín. Roztok sa zriedi 25 ml etanolu a zahustí sa pri zníženom tlaku. Surový produkt sa vyčistí pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlovcho systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom 1 % metanol v dichlórmetáne a potom zmes dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 95 : 5 : 1, čím sa získa 430 mg (73 %) amínu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. 0,120 g (0,331 mmól) amínu pripraveného v príklade 10A sa podrobí postupu opísanému v príklade 7B. Vyčistením surového materiálu pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán a potom 2 % dietyléter v dichlórmetáne, sa získa 10 mg frakcie A (2 syn,3S-izomér) a 70 mg frakcie B (2R,3S-izomér). ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. 0,010 g (0,019 mmól) frakcie A benzyloxykarbonylaminu pripraveného v príklade 10B sa vyberie 5 ml absolútneho etanolu a pridá sa 15 mg paládia na uhlí. Zmes sa mieša v atmosfére vodíka počas 24 hodín. Roztok sa sfiltruje a zahustí pri zníženom tlaku, čím sa získa amín v kvantitatívnom výťažku. Tento materiál sa použije bez ďalšieho čistenia.
D. 0,010 g (0,025 mmól) amínu pripraveného v príklade 10C sa použije v postupe opísanom v príklade ID. Vyčistením surového materiálu pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán a potom 1 % etanol v dichlórmetáne, sa získa 2,8 mg (29 %) zlúčeniny 203.
Príklad 11
Syntéza zlúčeniny 212
A. 1,12 dielov bezvodého dimetylformamidu sa ochladí na teplotu 0 °C a po kvapkách sa pridá 2,06 g sulfurylchloridu. Výsledná suspenzia sa mieša počas 30 minút a potom sa pridá 1,50 g benzylfenyléteru. Zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 90 °C, potom sa ochladí, extrahuje sa roztokom chloridu sodného a metylénchloridom a vysuší sa nad síranom horečnatým. Chromatografíckým spracovaním na silikagéli s použitím zmesi izopropanolu a hexánov ako elučného činidla sa získa 4-benzyloxybenzénsulfonylchlorid.
B. 0,150 g (0,398 mmól) amínu pripraveného v príklade 7A a 0,170 g (0,601 mmól) 4-(fenylmetoxy)benzénsulfonylchloridu sa podrobí reakcii postupom opísaným v príklade 7B, čím sa po vyčistení pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom 5 % dietyléter v dichlórmetáne a potom 10 % dietyléter v dichlórmetáne, získa 120 mg (48 %) benzyloxykarbonylamínu. ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. 0,120 g (0,214 mmól) benzyloxykarbonylamínu pripraveného v príklade 11B sa podrobí postupu opísanému v príklade 10C, čím sa získa 50 mg (59 %) surového amínu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
D. 0,050 g (0,125 mmól) amínu pripraveného v príklade 11C sa podrobí postupu opísanému v príklade ID. Vyčistením surového materiálu pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom 1 % metanol v dichlórmetáne a potom 2 % metanol v dichlórmetáne, sa získa zlúčenina 212.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 12
Syntéza zlúčeniny 213
A. 0,53 g (2,01 mmól) epoxidu opísaného v príklade 9B sa podrobí reakcii s 5,0 ml (40 mmól) 2-fenyletylamínu ako je opísané v príklade 9C, čím sa získa po vyčistení pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom 1 %, potom 5 % a potom 10 % metanol v dichlórmetáne, 640 mg (výťažok 83 %) amínu.
B. 0,150 g (0,39 mmól) amínu pripraveného v príklade 12A sa podrobí postupu opísanému v príklade 11B, čím sa získa po vyčistení pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom 5 % a potom 10 % metanol v dichlórmetáne, 110 mg (45 %) benzyloxykarbonylamínu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. 0,110 g (0,177 mmól) benzyloxykarbonylamínu pripraveného v príklade 12B sa podrobí postupu opísanému v príklade 10C, čím sa získa 40 mg (56 %) amínu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. 0,040 g (0,098 mmól) amínu pripraveného v príklade 12C sa podrobí postupu opísanému v príklade ID. Vyčistením pomocou strednotlakej kvapalinovej chromatografie s použitím gradientového rozpúšťadlového systému, ktorý tvorí dichlórmetán, potom 1 % metanol v dichlórmetáne a potom 2 % metanol v dichlórmetáne, sa získa zlúčenina 213.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 13
Syntéza zlúčeniny 223
A. Pri použití 30 mg epoxidu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje íerc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, a 0,200 g (1,75 mmól) 2-pyrolidinyletylamínu sa uskutoční postup opísaný v príklade 1A, čím sa po chromatografickom spracovaní s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 2 : 1 ako elučného činidla získa 25 mg (58 %) Zerc-butoxykarbonylamínu. ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. Pri použití 0,040 g (0,106 mmól) amínu pripraveného v príklade 13A sa uskutoční postup opísaný v príklade 7B, pričom sa hydrogenuhličitan sodný (tak v pevnej forme ako vo forme vodného roztoku) nahradí uhličitanom draselným. Po chromatografickom spracovaní s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 5 : 1 ako elučného činidla sa získa 30 mg (52 %) terc-butoxykarbonylamín-sulfónamidu. (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. 0,008 g (0,015 mmól) rerc-butoxykarbonylamínsulfónamidu pripraveného v príklade 13B sa rozpustí v acetonitrile a pridá sa 2N kyselina chlorovodíková. Rozpúšťadlá sa odstránia a zvyšný materiál sa vysuší nad síranom horečnatým. Surový materiál sa podrobí postupu opísanému v príklade ID, čím sa po chromatografickom spracovaní s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomer 10:1 získa 5 mg (59 %) zlúčeniny 223.
(lH)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 14
Syntéza zlúčeniny 224
A. 5,2 g (41 mmól) cyklopentyloctovej kyseliny sa mieša s 10 ml tionylchloridu, potom sa pridá 0,2 ml dimetylformamidu a roztok sa mieša počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote. Pridá sa 10 ml dichlórmetánu a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli, potom sa pridá 30 ml 25 % vodného roztoku hydroxidu amónneho a zmes sa mieša počas 0,5 hodiny. Roztok sa trikrát extrahuje dichlórmetánom a zmiešané extrakty sa premyjú IN kyselinou chlorovodíkovou, vysušia sa nad síranom horečnatým a zahustia, čím sa získa 2,699 g (52 %) cyklopentylacetamidu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. 2,70 g (21,0 mmól) cyklopentylacetamidu sa rozpustí v 100 ml dietyléteru, potom sa pridá 2,2 g (58 mmól) lítiumalumíniumhydridu a zmes sa zohrieva počas 4 hodín na teplotu 60 °C. Po štandardnom spracovaní sa surový materiál predestiluje, čím sa získa 750 mg (32 %) 2-cyklopentyletylamínu s teplotou varu 78 °C pri tlaku 5,3 kPa. ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Pri použití 14 mg epoxidu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje terc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, a 0,045 g (0,40 mmól) cyklopentyletylamínu sa uskutoční postup opísaný v príklade 1A, čím sa po chromatografickom spracovaní s použitím zmesi chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla získa 12 mg (64 %) terc-butoxykarbonylamínu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. 0,188 g (0,5 mmól) íerc-butoxykarbonylamínu pripraveného v príklade 14C sa rozpustí v dichlórmetáne a pridá sa 0,09 ml TEA (trietylamínu) a 0,124 g (0,6 mmól) 4-metoxybcnzénsulfonylchloridu. Zmes sa mieša počas 2 hodín, potom sa premyje trikrát nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a trikrát 10 % vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší sa nad síranom horečnatým, čím sa získa po chromatografickom vyčistení s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 8 : 2 ako elučného činidla 240 mg (88 %) terc-butoxykarbonylamínsulfónamidu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
E. 0,235 g (0,43 mmól) Zerc-butoxykarbonylamínsulfónamidu pripraveného v príklade 14D sa vyberie etylacetátom a podrobí sa reakcii s kyselinou chlorovodíkovou, čím sa získa 214 mg (kvantitatívny výťažok) surového amín-hydrochloridu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
F. 0,211 g (0,43 mmól) surového amín-hydrochloridu pripraveného v príklade 14E sa podrobí postupu opísanému v príklade 1 D, čím sa získa 178 mg (74 %) zlúčeniny 224. (‘H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 15
Syntéza zlúčeniny 225
A. K 10,2 g (78,0 mmól) 4-piperidínkarboxamidu v 10 ml dimetylsulfoxidu sa pridá 20,0 ml (168 mmól) benzylbromidu. Zmes sa zriedi etylacetátom, premyje sa IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 5N vodným hydroxidom sodným, vysuší sa nad síranom horečnatým a zahustí, čím sa získa 5,90 g (35 %) N-benzyl-4-piperidínkarboxamidu. (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. 2,19 g (10 mmól) N-benzyl-4-piperidínkarboxamidu sa podrobí postupu opísanému v príklade 14B, čím sa získa 2,01 g (98 %) aminu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. Pri použití 100 mg epoxidu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje /erc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka a 0,100 g (0,78 mmól) aminu pripraveného v príklade 15B sa uskutoční postup opísaný v príklade 1A, čím sa po chromatografickom spracovaní s použitím zmesi hexánov a etylacetátu v pomere 10:1 ako e lučného činidla získa 25 mg (14 %) ŕerc-butoxykarbonylamínu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. Pri použití 0,106 g (0,23 mmól) íerc-butoxykarbonylamínu priprveného v príklade 15C sa uskutoční postup opísaný v príklade 14D, čím sa získa 92 mg (65 %) sulfónamidu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
E. 0,065 g (0,10 mmól) sulfonamidu pripraveného v príklade 15D sa podrobí postupu opísanému v príklade 14E, čím sa získa 64 mg surového amín-hydrochloridu, (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
F. 0,055 g (0,092 mmól) surového amín-hydrochloridu pripraveného v príklade 15E sa podrobí postupu opísanému v príklade ID, čím sa získa 51 mg (85%) N-benzylpiperidínu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
G. 0,055 g (0,092 mmól) N-benzylpiperidínu pripraveného v príklade 15F sa podrobí postupu opísanému v príklade 10C, čím sa získa surový produkt, z ktorého sa chromatografickým vyčistením s použitím zmesi dichlórmetánu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 90 : 10 : 1 ako elučného činidla získa zlúčenina 225.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 16
Syntéza zlúčeniny 228
A. K 10,8 g (107 mmól) 4-hydroxypiperidínu a 17 ml (123 mmól) trietylamínu v 80 ml dichlórmetánu sa pri chladení v ľadovom kúpeli pridá 16,3 ml (114 mmól) benzylchlórformiátu. Zmes sa mieša počas 1,5 hodiny pri laboratórnej teplote a potom sa podrobí štandardnému spracovaniu, čím sa po chromatografickom spracovaní s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 10:1 ako elučného činidla získa 13,9 g (55 %) N-benzyloxykarbonylpiperidínu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. K roztoku 2,69 g (10,3 mmól) trifenylfosfinu, 2,36 g (100 mmól) N-benzyloxykarbonylpiperidínu pripraveného v príklade 16A a 1,50 g (10,2 mmól) ftalimidu v 80 ml tetrahydrofuránu sa pridá roztok 1,61 ml (10,2 mmól) DEAD (dietylazodikarboxylátu) v 20 ml tetrahydrofuránu. Zmes sa mieša počas 10,5 hodiny pri laboratórnej teplote, potom sa prileje voda a zmes sa trikrát extrahuje etylacetátom. Zmiešané extrakty sa premyjú roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia, čím sa získa surový produkt. Chromatografíckým vyčistením tohto materiálu s použitím zmesi hexánu a etylacetátu v pomere 2 : 1 sa získa 1,81 g (50 %) l-benzyloxykarbonyl-4-ftalimidylpiperidínu. ('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. 1,50g (4,27 mmól) l-benzyloxykarbonyl-4-ftalimidylpiperidínu pripraveného v príklade 16B sa vyberie 20 ml etanolu. K roztoku sa pridá 35 ml (700 mmól) hydrazínmonohydrátu a výsledná zmes sa zohrieva počas 3 hodín na teplotu 100 °C. Pridá sa 40 ml roztoku chloridu sodného a 60 ml 10 % vodného roztoku uhličitanu draselného a zmes sa trikrát extrahuje 5 % metanolom v chloroforme. Zmiešané extrakty sa premyjú 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou 2N vodným hydroxidom sodným a roztokom chloridu sodného, vysušia sa nad síranom sodným a zahustia, čím sa získa 0,847 g (85%) 4-amino-l-benzyloxykarbonylpiperidínu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. Pri použití 132 mg epoxidu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje ŕerc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka a 0,353 g (1,51 mmól) 4-amino-l-benzyloxykarbonylpiperidínu pripraveného v príklade 16C sa uskutoční postup opísaný v príklade IA, čím sa po chromatografickom spracovaní s použitím zmesi chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 95 : 5 : 1 ako elučného činidla získa 168 mg (67%) terc-butoxykarbonylamínu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
E. Pri použití 0,059 g (0,320 mmól) ŕerc-butoxykarbonylamínu pripraveného v príklade 16D sa uskutoční postup opísaný v príklade 14D, čím sa získa surový produkt, z ktorého sa chromatografickým spracovaním s použitím zmesi chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 95:5:1 ako elučného činidla získa 141 mg (66 %) sulfónamidu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
F. 0,050 g (1,57 mmól) sulfónamidu pripraveného v príklade 16E sa podrobí postupu opísanému v príklade 14E, čím sa získa 971 mg surového amín-hydrochloridu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
G. 0,118 g (0,207 mmól) surového amín-hydrochloridu pripraveného v príklade 16F sa podrobí postupu opísanému v príklade ID, čím sa získa 147 mg surového karbamátu. (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
H. 0,116 g (0,163 mmól) surového karbamátu pripraveného v príklade 16G sa podrobí postupu opísanému v príklade 10C. Chromatografickým vyčistením surového materiálu s použitím zmesi chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 95 : 5 : 1 sa získa 28 mg (31 %) zlúčeniny 228.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 17
Syntéza zlúčeniny 233
A. Pri použití 0,030 g (0,11 mmól) epoxidu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje Zerc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, a 0,24 g (0,23 mmól) 2,2-dimetyl-3-hydroxypropylamínu sa uskutoční postup opísaný v príklade 1 A, čím sa po chromatografickom vyčistení s použitím zmesi chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 100 : 10 : 1 ako elučného činidla získa 42 mg (kvantitatívny výťažok) terc-butoxykarbonylamínu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. Pri použití 0,030 g (0,082 mmól) Zerc-butoxykarbonylamínu pripraveného v príklade 17A sa uskutoční postup opísaný v pri klade 14D, čím sa získa surový produkt, z ktorého sa chromatografickým spracovaním s použitím zmesi chloroformu, metanolu a hydroxidu amónneho v pomere 150 : 10 : 1 ako elučného činidla získa 42,8 mg (95 %) sulfónamidu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. 0,030 g (0,056 mmól) sulfónamidu pripraveného v príklade 17B sa podrobí postupu opísanému v príklade 14E, čím sa získa 29,3 mg surového amín-hydrochloridu. (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. 0,029 g (0,061 mmól) surového amín-hydrochloridu pripraveného v príklade 17C sa podrobí postupu opísanému v príklade ID, čím sa získa 21,1 mg (69 %) zlúčeniny 233. (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 18
Syntéza zlúčeniny 234
A. Pri použití 0,200 g (0,76 mmól) epoxidu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje íerc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, a 1,2 g (12,0 mmól) 2-aminotiazolu sa uskutoční postup opísaný v príklade 1 A, čím sa po chromatografickom vyčistení s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 10:1 ako elučného činidla získa 150 mg (54%) ŕerc-butoxykarbonylamínu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. Pri použití 0,004 g (0,011 mmól) íerc-butoxykarbonylamínu pripraveného v príklade 18A sa uskutoční postup opísaný v príklade 14D, čím sa získa surový produkt, z ktorého sa chromatografickým spracovaním s použitím zmesi chloroformu a etylacetátu v pomere 3 : 4 ako elučného činidla získa sulfónamid.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
C. 0,010 g (0,019 mmól) sulfónamidu pripraveného v príklade 18B sa podrobí postupu opísanému v príklade 14E, čím sa získa surový amín-hydrochlorid. Tento materiál sa podrobí postupu opísanému v príklade ID, čím sa po chromatografickom vyčistení s použitím zmesi chloroformu a metanolu v pomere 10:1 ako elučného činidla získa 6 mg (58 % pre dva stupne) zlúčeniny 234.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 19
Syntéza zlúčeniny 235
A. 0,035 g (0,169 mmól) 4-metoxybenzénsulfonylchloridu sa rozpustí v pyridíne a pridá sa 0,17 g (0,202 mmól) 4-amino-l,2,4-triazolu. Po 4 dňoch pri laboratórnej teplote sa zmes štandardne spracuje, čím sa získa 33 mg sulfónamidu.
B. 0,356 g (0,140 mmól) sulfónamidu pripraveného v príklade 19A sa podrobí reakcii s 0,078 g (0,139 mmól) hydroxidu draselného, čím sa získa zodpovedajúca draselná soľ.
C. 0,049 g (0,168 mmól) epoxidu všeobecného vzorca (VI), v ktorom W predstavuje /erc-butoxykarbonylovú skupinu a Q znamená atóm vodíka, a 0,044 g (0,169 mmól) draselnej soli amínu pripravenej v príklade 19B sa nechá reagovať v dimetylsulfoxide pri teplote 80 °C počas 2 dní, čím sa získa 9 mg (10 %) /erc-butoxykarbonylamínu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
D. 0,143 g (0,276 mmól) sulfónamidu pripraveného v príklade 19C sa podrobí postupu opísanému v príklade 14E, čím sa získa surový amín-hydrochlorid. Tento materiál sa podrobí postupu opísanému v príklade 1 D, čím sa po prekryštalovaní zo zmesi dichlórmetánu a metanolu získa 97 mg (66 % pre dva stupne) zlúčeniny 235.
('H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 20
Syntéza zlúčenín 167 a 168
A. Zlúčenina 167
K roztoku 102 mg N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3
-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzénsulfónamidu v zmesi dichlórmetánu a nasýteného vodného hydrogenuhličitanu sodného v pomere 4 : 1 sa pri laboratórnej teplote v atmosfére dusíka postupne pridá 65 mg p-nitrobenzénsulfonylchloridu a 51 mg hydrogenuhličitanu sodného. Zmes sa mieša počas 14 hodín, zriedi sa dichlórmetánom, premyje sa nasýteným roztokom chloridu sodného, potom sa vysuší nad síranom horečnatým, sfiltruje a zahusti vo vákuu. Zvyšok sa vyčistí pomocou nízkotlakej chromatografie na silikagéli s použitím 20 % dietyléteru v dichlórmetáne ako elučného činidla, čím sa získa 124 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,36 (elučné činidlo: 20 % dietyléter v dichlórmetáne)
HPLC: retenčný čas = 15,15 min, (’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
B. Zlúčenina 168
K roztoku 124 mg zlúčeniny 167 v etylacetáte sa pri laboratórnej teplote pridá 13 mg 10 % paládia na uhli. Zmes sa mieša počas 14 hodín v atmosfére vodíka, sfiltruje sa cez vrstvu filtračného činidla Celit a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa podrobí preparatívnej vysokoúčinnej kvapalinovej chromatografii (HPLC), čím sa získa 82 mg zlúčeniny uvedenej v názve vo forme bielej pevnej látky.
Chromatografia na tenkej vrstve: Rf= 0,10 (elučné činidlo: 20 % éter v dichlórmetáne)
HPLC: retenčný čas = 13,16 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v súlade so štruktúrou
Príklad 21
Boli merané inhibičné konštanty zlúčenín uvedených v tabuľke II proti HIV-1-proteáze s použitím uvedeného spôsobu, ktorý opísali M. W. Pennington a kol..
Takisto bola meraná antivírusová účinnosť týchto zlúčenín pri bunkách CCRM-CEM s použitím zmieneného spôsobu, ktorý opísali Meek a kol.. Výsledky sú zhrnuté v tabuľke III. V uvedených tabuľkách sú hodnoty K; a IC90 vyjadrené v nM. Skratka „nt“ v týchto tabuľkách znamená „netestované“.
Tabuľka II
zlúčenina hodnota «i zlúčenina hodneta K, zlúčenina hodnota K
35 4,0 113 3,0 157 0,7
31 0,1 116 <0,1 158 <0,1
48 1,4 123 10 159 0,2
51 nt 124 1,1 160 1,0
52 0,4 125 0,3 161 20
53 27 132 6,0 165 0, 4
54 22 132 24 167 0, 45
60 4,0 134 8,4 168 C, 6
65 0,4 135 2,7 169 <0,1
69 42 136 18 17C 0,2
96 5,0 137 26 171 OrZ
89 1,4 138 1,4 172 21
91 2,5 140 <0,1 173 0,6
93 0,8 144 8,0 174 10
94 1,7 145 1,4 17S 0,1
95 1,3 148 0,2 176 <o, i
99 0,24 149 1,7 180 <0,1
100 0,16 150 6,0 181 0,3
101 250 151 0,8 182 0,2
112 4,0 152 2,5 103 0,1
Tabuľka II - pokračovania
zlúčenina hodnota I< zlúčenina hodnota ίς zlúčenina hedneta K,
155 C,2 210 6,0 225 1500
156 nt 211 <0,1 226 3000
Í97 <0,1 212 1,0 227 5,0
196 <0,1 213 5,0 229 4550
199 1C,O 214 110,0 229 11,0
200 2,4 215 11,0 230 9300
201 7,5 216 <0,1 231 1400
202 0,1 217 C, 3 232 20,0
203 60,0 218 5,0 233 4,0
204 4,0 219 1,0 234 10000
205 5,0 220 0,2 235 1700
206 0,50 221 1,0 236 700,0
207 33,0 222 0,5 237 nt
208 5,5 223 3800
209 0,9 224 1,0
Tabulka III
zlúčenina hodnota IC* zlúčenina hodnota zlúčenina hodnota ic«
35 S 60 C 93 B
37 B 66 B 94 B
46 B 69 nt 95 C
51 C 96 B 99 B
52 B 89 B 100 A
53 nt 91 B 101 nt
TaóuXka III - pokračovanie
zlúčenina hccncta zlúčenina hodnota IC* zlúčenina hodnota :c~
112 B 165 B 206 B
113 B 167 a 207 ΓΧ
116 A 168 A 208 nc
123 nt 169 A. 209 B
124 D 170 3 210 nt
125 B 171 A 211 A
132 Bt 172 nt 212 B
133 nt 173 A 213 nt
134 nt 174 nt 214 nt
135 C 115 A 215 nt
136 nt 176 nt 216 A
137 nt 160 nt 217 A
138 B 181 nt 210 nt
140 A 182 B 219 A
144 B 183 9 220 Ä
145 B 19S A 221 B
146 A 195 nt 222 nt
149 B 197 nt 223 nt
150 B 198 nt 224 nt
151 C 199 nt 225 nt
152 nt 200 nt 226 nt
157 B 201 nt 227 nt
159 A 202 nt 228 nt
159 B 203 nt 229 nt
163 A 204 nt 230 nt
161 nt 205 nt 231 nt
Legenda k tabuľke III:
A inhibuje replikáciu HIV v koncentrácii 100 nM alebo nižšej
B inhibuje replikáciu HIV v koncentrácii medzi 101 nM a lOOOnM
C inhibuje replikáciu HIV v koncentrácii medzi 1001 nM a 10000 nM
D inhibuje replikáciu HIV v koncentrácii medzi
10001 nMa40000nM nt netestované
Ako vyplýva z tabuliek II a III, všetky testované zlúčeniny majú inhibičnú a antivírusovú účinnosť. Niektoré z týchto zlúčenín navyše majú účinnosť patriacu medzi najvyššie úrovne účinnosti dnes známej pre inhibítory HIV-proteázy.
Aj keď bol opísaný rad uskutočnení vynálezu je zrejmé, že opísané základné uskutočnenia je možné obmeniť pre vytvorenie iných uskutočnení, ktoré využívajú produkty a spôsoby podľa vynálezu. Je teda potrebne vziať do úvahy, že rozsah vynálezu je definovaný pripojenými patentovými nárokmi a nie konkrétnymi uskutočneniami, ktoré boli uvedené ako príklady.

Claims (11)

1. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje:
a) inhibítor proteázy všeobecného vzorca (I)
D OH D'
I
THF-R'-NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E (I), v ktorom
THF je tetrahydrofurán,
R1 je nezávisle vybraný zo skupiny zahŕňajúcej skupiny -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- a -NR2-C(O)-C(O)-,
Het je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho karbocyklické skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, arylové skupiny so 6 až 10 atómami uhlíka, fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklom a heterocyklické skupiny, pričom ktorákoľvek zo skupín vo význame symbolu Het môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O2)-N-(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, trifluórmetoxyskupinu, skupiny -S(O)n-R6, skupiny -N(R2)-S(O)2(R2), atómy halogénov, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a-O-R6,
R2 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a alkylové skupiny s 1 až 3 atómami uhlíka prípadne substituované skupinou R6,
R3 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka a alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, pričom ktorákoľvek zo skupín vo význame symbolu R3, s výnimkou atómu vodíka, môže byť prípadne substituovaná jedným alebo viacerými substituentmi vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symbol n nezávisle má vždy hodnotu 1 alebo 2,
D a D' nezávisle od seba predstavujú vždy zvyšok vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupinu R6, alkylové skupiny s 1 až 5 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 a R6, alkenylové skupiny s 2 až 4 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR‘, -R3, -O-R6 a R6, a karbocyklické skupiny s 3 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť pripadne substituované zvyškom R6 alebo na ne môže byť nakondenzovaný zvyšok R6, a cykloalkenylové skupiny s 5 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované zvyškom R6 alebo na ne môže byť nakondenzovaný zvyšok R6,
E je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny Het, -Ο-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny R4 a Het, alkenylové skupiny s 2 až 6 atómami uhlíka, ktoré môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho skupiny R4 a Het,
R4 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atómy halogénov, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanoskupinu,
R5 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho atóm vodíka a alkylové skupiny s 1 až 4 atómami uhlíka, prípadne substituované arylovou skupinou, a
R6 je nezávisle vybraný zo súboru zahŕňajúceho arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, pričom uvedené karbocyklické skupiny alebo heterocyklické skupiny môžu byť prípadne substituované jednou alebo viacerými skupinami vybranými zo súboru zahŕňajúceho oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), atómy halogénov a trifluórmetylovú skupinu,
b) jedno alebo viac ďalších iných antivirusových činidiel a imunostimulátorov nezávisle vybraných zo skupiny zahrnujúcej cis-l-[2'-hydroxymetyl-5'-(l,3-oxatiolanyl)]cytozín, t. j lamivudine, 2',3'-dideoxy-3'-fluór-5-chlóruridín, t. j. raluridine, (15,cw)-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9//-purín-9-yl]-2-cyklopentén-1 -metanolsulfátová soľ (2 : 1), t. j. abacavir, 5-fluór-l-[(2Λ,55)-2-(hydroxymetyl)-l,3-oxatiolan-5-yl]-cytozín, t. j. emtricitabine, l-(5-metánsulfónamido)-lŕ/-indol-2-yl-karbonyl)-4-[3-izopropylamino)-2-pyridiyl]piperazin, t. j. delavirdine a tuscarasol, a
c) farmaceutický prijateľný nosič, adjuvans alebo vehikulum, s podmienkou, že kompozícia neobsahuje druhý inhibítor proteázy.
2. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c a sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-amino-ŕV-((2'syn,35)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)-butyl)-7V-izobutylbenzénsulfónamid.
3. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, v y z n a čujúca sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-amino-N-((2'syn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-amino)-butyl)-/V-izobutylbenzénsulfónamid, a ďalšie antivírusové činidlo je cis-l-[2'-hydroxymetyl-5'-(l,3-oxatiolanyl)|cytozin, t. j lamivudine.
4. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyzná í u j ú c a sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-amino-JV-((2 'syn ,35)-2 -h ydroxy-4-fenyl-3-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)-butyl)-ŕV-izobutylbenzénsulfónamid, a ďalšie antivírusové činidlo je (15,cŕ5')-4-[2-amino-6-(cyklopropylamino)-9//-purín-9-yl]-2-cyklopentén-l-metanolsulfátová soľ (2 : 1), t.j. abacavir.
5. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyzná t n j ú c a sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-amino-ŕV-((2'syn,35)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)-butyl)-M-izobutylbenzénsulfónamid, a ďalšie antivírusové činidlo je 2',3'-dideoxy-3'-fluór-5-chlóruridín, t.j. raluridine.
6. Farmaceutická kompozícia podľa nároku I, vyzná í u j ú c a sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-amino-ŕV-((2'.yyn,35)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(ŕS)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-amino)-butyl)-7V25
-izobutylbenzénsulfónamid, a ďalšie antivírusové činidlo je 5-fluór-l-[(2Ä,5S)-2-(hydroxymetyl)-l,3-oxatiolan-5-yl]cytozin, t. j. emtricitabine.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-amino-7V-((2'xyn,3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((5)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonyl-amino)-butyl)-N-izobutylbenzénsulfónamid, a ďalšie antivírusové činidlo je l-(5-metánsulfónamido)-l//-indol-2-ylkarbonyl)-4-[3-izopropylamino)-2-pyridinyl]piperazín, t. j. delavirdine.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m, že zlúčenina všeobecného vzorca (I) je 4-amino-A''-((2'.syn,3.Sj-2-hydroxy-4-fenyl-3-((Sj-tctrahydrofuran-S-yloxykarbonylaminoj-butyl)-//-izobutylbenzénsulfónamid a imunostimulátor je tuscarasol.
9. Farmaceutická kompozícia podľa niektorého z nárokov laž 8, vyznačujúca sa tým, že je forme na orálne podanie.
10. Použitie inhibítora proteázy všeobecného vzorca (I) a jedného alebo viacerých ďalších iných antivírusových činidiel alebo imunostimulátorov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na prípravu liečiva na liečenie HIV infekcie u cicavca.
11. Použitie inhibítora proteázy všeobecného vzorca (I) a jedného alebo viacerých ďalších iných antivírusových činidiel alebo imunostimulátorov podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 9 na prípravu liečiva na prevenciu HIV infekcie u cicavca.
SK1431-97A 1995-04-19 1996-04-18 Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aspartylproteázy, ktorým je sulfónamid s tetrahydrofuránovým kruhom a jeho použitie SK284785B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/424,819 US5723490A (en) 1992-09-08 1995-04-19 THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PCT/US1996/005475 WO1996033184A1 (en) 1995-04-19 1996-04-18 Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK143197A3 SK143197A3 (en) 1998-04-08
SK284785B6 true SK284785B6 (sk) 2005-11-03

Family

ID=23684005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1431-97A SK284785B6 (sk) 1995-04-19 1996-04-18 Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aspartylproteázy, ktorým je sulfónamid s tetrahydrofuránovým kruhom a jeho použitie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723490A (sk)
EP (1) EP0846110B1 (sk)
JP (1) JP3046357B2 (sk)
KR (1) KR19990007824A (sk)
CN (1) CN1181755A (sk)
AP (1) AP950A (sk)
AT (1) ATE222761T1 (sk)
AU (1) AU706732B2 (sk)
BG (1) BG63677B1 (sk)
BR (1) BR9608032A (sk)
CA (1) CA2217737C (sk)
CY (1) CY2317B1 (sk)
CZ (1) CZ291054B6 (sk)
DE (1) DE69623298T2 (sk)
DK (1) DK0846110T3 (sk)
EA (1) EA001221B1 (sk)
EE (1) EE04307B1 (sk)
ES (1) ES2181882T3 (sk)
GE (1) GEP20012415B (sk)
HU (1) HU224027B1 (sk)
IS (1) IS2155B (sk)
NO (1) NO317734B1 (sk)
NZ (1) NZ306903A (sk)
PL (1) PL195368B1 (sk)
PT (1) PT846110E (sk)
RO (1) RO119302B1 (sk)
SK (1) SK284785B6 (sk)
TR (1) TR199701199T1 (sk)
UA (1) UA54392C2 (sk)
WO (1) WO1996033184A1 (sk)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
ATE230267T1 (de) * 1996-06-25 2003-01-15 Glaxo Group Ltd Zusammensetzungen enthaltend vx478, zidovudine und 159u89 für die verwendung in der behandlung von hiv
NZ333099A (en) * 1996-06-25 2000-06-23 Glaxo Group Ltd synergistic combinations comprising 141W94, zidovudine and 3TC for use in the treatment of HIV
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
JP2002515051A (ja) 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
AU8017298A (en) * 1997-05-17 1998-12-11 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
DK1086076T3 (da) * 1998-06-19 2005-03-29 Vertex Pharma Sulfonamidinhibitorer af aspartylprotease
WO1999067417A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fitness assay and associated methods
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
EP1095022A1 (en) 1998-07-08 2001-05-02 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) * 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
US6319946B1 (en) 1999-02-12 2001-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
DK1159278T3 (da) * 1999-02-12 2006-04-10 Vertex Pharma Inhibitorer af aspartylprotease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
OA12053A (en) * 1999-10-06 2006-05-02 Tibotec Pharm Ltd HexahydrofuroÄ2,3-bÜfuran-3-yl-N-ä3-Ä(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl)(isobutyl)aminoÜ-1-benzyl-2-hydroxypropylücarbamate as retroviral protease inhibitor.
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
EP1244610B1 (en) * 1999-12-23 2008-07-16 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
GEP20043285B (en) 2000-03-30 2004-07-26 Bristol Myers Squibb Co Sustained Release Beadlets Containing Stavudine, Method for Their Production, Pharmaceutical Composition Containing the Same and Use Thereof for Treatment Retroviral Infections
US6495358B1 (en) 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
AU2002361235B2 (en) * 2001-12-21 2008-07-24 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide HIV protease inhibitors
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
WO2004016619A1 (en) * 2002-08-14 2004-02-26 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US20080194554A1 (en) * 2005-03-11 2008-08-14 Mclean Ed W Hiv Protease Inhibitors
DE602006018456D1 (de) * 2005-06-14 2011-01-05 Schering Corp Herstellung und verwendung von verbindungen als aspartylproteasehemmer
AR058238A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
AR057182A1 (es) * 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2007118853A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
EP2491785A1 (en) * 2006-11-21 2012-08-29 Purdue Research Foundation Method and compositions for treating HIV infections
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009091941A1 (en) * 2008-01-17 2009-07-23 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases
US8791135B2 (en) * 2008-07-01 2014-07-29 Purdue Research Foundation Nonpeptide HIV-1 protease inhibitors
WO2010006050A1 (en) * 2008-07-09 2010-01-14 Purdue Research Foundation Hiv protease inhibitors and methods for using
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CN111372576A (zh) 2017-11-17 2020-07-03 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症的组合物和方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
EP0532693A1 (en) * 1990-06-01 1993-03-24 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1,4-diamino-2,3-dihydroxybutanes
TW225540B (sk) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
ES2151618T3 (es) * 1990-11-19 2001-01-01 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
CA2096407C (en) * 1990-11-19 2007-10-02 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
HU9301446D0 (en) * 1990-11-19 1993-11-29 Monsanto Co Inhibitors or fetrovirus protease
EP0558603B1 (en) * 1990-11-19 1998-08-26 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
DK0541168T3 (da) * 1991-11-08 1998-05-11 Merck & Co Inc HIV-proteaseinhibitorer, som er egnede til behandling af AIDS
CA2131182C (en) * 1992-05-20 2005-04-26 John S. Ng Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
ATE199545T1 (de) * 1992-05-21 2001-03-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
KR100296461B1 (ko) * 1992-08-25 2001-11-14 죤 에이치. 뷰센 레트로바이러스프로테아제저해제로서유용한n-(알카노일아미노-2-히드록시프로필)-술폰아미드
AU669223B2 (en) * 1992-08-25 1996-05-30 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ES2123065T3 (es) * 1992-08-25 1999-01-01 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retroviricas.
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP0666843B1 (en) * 1992-10-30 1999-08-18 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
US6156768A (en) * 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (sk) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 G.D. Searle & Co., Chicago, Ill. Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
AU706732B2 (en) 1999-06-24
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
CA2217737C (en) 2009-04-07
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
RO119302B1 (ro) 2004-07-30
ES2181882T3 (es) 2003-03-01
US5723490A (en) 1998-03-03
EE04307B1 (et) 2004-06-15
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
CY2317B1 (en) 2003-11-14
SK143197A3 (en) 1998-04-08
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
PT846110E (pt) 2002-12-31
PL322877A1 (en) 1998-03-02
NO317734B1 (no) 2004-12-13
JP3046357B2 (ja) 2000-05-29
AU5559696A (en) 1996-11-07
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
EA001221B1 (ru) 2000-12-25
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
NO974722D0 (no) 1997-10-13
GEP20012415B (en) 2001-04-25
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
AP950A (en) 2001-03-28
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
IS4574A (is) 1997-10-02
NO974722L (no) 1997-10-13
BG102048A (en) 1998-08-31
BR9608032A (pt) 1999-01-12
IS2155B (is) 2006-11-15
CN1181755A (zh) 1998-05-13
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
CZ291054B6 (cs) 2002-12-11
HU224027B1 (hu) 2005-05-30
UA54392C2 (uk) 2003-03-17
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
EE9700266A (et) 1998-04-15
PL195368B1 (pl) 2007-09-28
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
NZ306903A (en) 2000-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK284785B6 (sk) Farmaceutická kompozícia obsahujúca inhibítor aspartylproteázy, ktorým je sulfónamid s tetrahydrofuránovým kruhom a jeho použitie
EP1136479B1 (en) Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0749421B1 (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
AP864A (en) Treatment of the cns effects of HIV with VX-478, alone or in combination with azt or 3tc.
EP0882022A1 (en) Aspartyl protease inhibitors
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Expiry date: 20160418