JP3046357B2 - アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるｔｈｆ含有スルホンアミド類 - Google Patents

アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるｔｈｆ含有スルホンアミド類

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術背景 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害因子である
THF含有スルホンアミド類を含んで成る医薬組成物類に
関する。本発明の医薬組成物類は、特に、HIV−１およ
びHIV−２プロテアーゼ活性を阻害するのに非常に適し
ており、このことから、HIV−１およびHIV−２ウイルス
に対する抗ウイルス剤として有利に使用できる。本発明
は、本発明の化合物を使用してHIVアスパルチルプロテ
アーゼ活性を阻害医薬を製造する方法にも関する。
本発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス（“HIV"）は、後天性免疫不全
症候群（“AIDS"）‥‥免疫系、特にCD4+T−細胞の破壊
により特徴付けられ、随伴する日和見感染の感染性を伴
う疾患‥‥およびその前段階のAIDS関連症候群（“AR
C"）‥‥持続性全身性リンパ節症、発熱および体重減少
などの症状で特徴付けられる症候群の原因病原体であ
る。
他の様々なレトロウイルス類の場合のように、HIV
は、感染性ビリオンの形成に必要な過程において前駆ポ
リペプチドの翻訳後切断を実行するプロテアーゼの生産
をコードしている（S.クラウホード等、“ア・ディリー
ション・ミューテーション・イン・ザ・５′・パート・
オブ・ザ・ポル・ジーン・オブ・モロニー・ミューリン
・ロイケミア・ウイルス・ブロックス・プロテオリティ
ック・プロセシング・オブ・ザ・ギャグ・アンド・ポル
・ポリプロテインズ”、ジャーナル・オブ・ヴァイロロ
ジー、53巻、899頁（1985年））。これらの遺伝子産物
は、ビオリンRNA−依存性DNAポリメラーゼ（逆転写酵
素）をコードするpol、エンドヌクレアーゼ、HIVプロテ
アーゼ、およびビリオンのコアタンパク質をコードする
gagがある（H.トオ等、“クロース・ストラクチャー・
リゼンブランス・ビトゥイーン・ピュテーティブ・ポリ
メラーゼ・オブメア・ドロソフィリア・トランスポーサ
ブル・ジェネティック・エレメント・17.6・アンド・ポ
ル・ジーン・プロダクト・オブ・モロニー・ミュリン・
ロイケミア・ウイルス”、EMBO J.、４巻、1267頁（198
5年）;L.H.パール等、“ア・ストラクチュラル・モデル
・フォア・ザ・レトロヴァイラル・プロテアーゼス”、
ネイチャー、329−351頁（1987年）;M.D.パワー等、
“ヌクレオチド・シーケンス・オブ・SRV−１、ア・タ
イプ・Ｄ・シミアン・アクァイアード・イミュン・デフ
ィシエンシー・シンドローム・レトロヴァイラス”、サ
イエンス、231巻、1567頁（1986年）。
多くの合成抗ウイルス剤は、HIVの複製サイクルにお
ける様々な段階を標的とするように設計されている。こ
れらの薬剤は、CD4+T−リンパ球へのウイルス結合を遮
断する化合物（例えば、可溶性CD4）、およびウイルス
の逆転写酵素を阻害することによりウイルス複製を妨害
して、ウイルスDNAの細胞DNAへのインテグレーションを
阻害する化合物（例えば、ジダノシンおよびジドブジン
（AZT））を含む（M.S.ハーシュおよびR.T.ダクリア、
“セラピー・フォア・ヒューマン・イムノデフィシエン
シー・ヴィラス・インフェクション”、N.Eng.J.Med、3
28巻、1686頁（1993年））。しかしながら、そのような
薬剤類は、主に、ウイルス複製の初期の段階を標的とす
るものであって、慢性的に感染した細胞における感染性
ビリオンの生産を妨害するものではない。更に、これら
の薬剤の中には、有効量投与すると、細胞毒性、および
望ましくない副作用、例えば、貧血および骨髄抑制など
を引き起こすものがある。
さらに最近では、薬剤設計研究は、ウイルスポリタン
パク質前駆体のプロセッシングを妨害することにより感
染性ビリオンの形成を阻害する化合物の創製に向いてい
る。これらの前駆体タンパク質のプロセッシングは、複
製に必須なウイルス−コード化プロテアーゼの作用を必
要とする（コール、N.E.等、“アクティブ・HIV・プロ
テアーゼ・イズ・リクァイアード・フォア・ヴァイラリ
・インフェクティビティー”、プロシーディング・オブ
・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシィズ・US
A、85巻、4686頁（1988年））。HIVプロテアーゼ阻害が
抗ウイルス性である可能性は、ペプチド阻害因子を用い
て示されている。しかしながら、このようなペプチド化
合物は、典型的に、大きく複雑な分子であって、バイオ
アベイラビリティーが乏しい傾向にあり、一般に、経口
投与には適さない。従って、ウイルスプロテアーゼの作
用を効果的に阻害でき、慢性および急性ウイルス感染を
予防および処置する薬剤として使用する化合物に対する
要望が依然残っている。このような薬剤は、独自に有効
治療剤として作用することが期待される。更に、それら
は、ウイルスの生活環において、既に報告されている抗
レトロウイルス剤とは別の段階で作用するので、薬剤を
組み合わせて投与することにより、治療効率増大をもた
らすことが期待される。
発明の概要 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ、特にHIVアス
パルチルプロテアーゼの阻害因子として有用な新規種の
化合物類および医薬的に許容され得るそれらの誘導体類
を提供するものである。これらの化合物は、単独で、ま
たは他の治療剤または予防剤、例えば、抗ウイルス剤、
抗生物質、免疫調整剤またはワクチンなどと組み合わせ
て、ウイルス感染の処置または予防に使用できる。
好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、Ｔ−
細胞を含むヒトCD4+T−細胞、マクロファージを含む単
球系列、およびデンドロサイトおよび他の許容細胞にお
けるHIVウイルス複製を阻害する能力がある。これらの
化合物は、HIV−１および無兆候性感染を生じることも
ある関連ウイルスによる感染、AIDS関連症候群（“AR
C"）、後天性免疫不全症候群（“AIDS"）または免疫系
の類似の疾患を処置または予防するための治療剤および
予防剤として有用である。
本発明の主たる目的は、アスパルチルプロテアーゼ阻
害因子、特に、HIVアスパルチルプロテアーゼ阻害因子
であるTHF−含有スルホンアミド類を提供することであ
る。このTHF−含有のスルホンアミド種は、式I: 式中： 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
（Ｏ）２、−NR2−Ｓ（Ｏ）２−、−NR2−Ｃ（Ｏ）−、
および−NR2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選
択され、 各Hetは、独立して、C3−C7非芳香族飽和、モノ不飽
和またはポリ不飽和炭素環式化合物;C6−C10芳香族炭素
環式化合物；所望によりベンゼン縮合していてもよい３
−７員の飽和または不飽和単環式複素環と縮合したフェ
ニル、または、８−11員の飽和または不飽和二環式複素
環と縮合したフェニルであり、但し、該単環式および二
環式複素環は、Ｎ、Ｎ（R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）
ｎからなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子
を含むものである；および、所望によりベンゼン縮合し
ていてもよい３−７員の飽和または不飽和単環式複素
環、および８−11員の飽和または不飽和二環式複素環で
あり、但し、該単環式および二環式複素環は、Ｎ、Ｎ
（R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択
される１ないし４個のヘテロ原子を含むものである；か
らなる群から選択されるものである；ここで該Hetのメ
ンバーはいずれも、所望によりオキソ、−OR2、−R2、
−Ｎ（R2）（R2）、−NHOH、−R2−OH、−CN、−CO
2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）（R2）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ
（R2）（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｃ（Ｏ）
−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R2、−OCF3、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R6、
−Ｎ（R2）−Ｓ（Ｏ）２（R2）、ハロゲン、−CF3、−N
O2、−R6、および−Ｏ−R6からなる群から選択される１
またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； 各R2は、独立して、Ｈおよび所望によりR6で置換され
ているC1−C3アルキルからなる群から選択され； 各R3は、独立して、Ｈ、Het、C1−C6アルキル、およ
びC2−C6アルケニルからなる群から選択され、ここで、
該R3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により−OR
2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）
（R2）、Het、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−
R2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基
で置換されていてもよく； 各ｎは、独立して１または２であり； 各ＤおよびＤ′は、独立して、R6;所望により−OR2、
−R3、−Ｏ−R6、−Ｓ−R6、およびR6から選択される１
またはそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C5アル
キル；所望により−OR2、−R3、−Ｏ−R6、およびR6か
らなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換さ
れていてもよいC2−C4アルケニル；所望によりR6で置換
されているか、またはR6と縮合していてもよいC3−C6非
芳香族飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和炭素環式化合
物；所望によりR6で置換されているか、またはR6と縮合
していてもよいC5−C6シクロアルケニルからなる群から
選択され； 各Ｅは、Het;−Ｏ−Het;Het−Het;−Ｏ−R3;−NR2R3;
所望によりR4およびHetからなる群から選択される１ま
たはそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキ
ル；所望によりR4およびHetからなる群から選択される
１またはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C6ア
ルケニルからなる群から選択され； 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
（Ｏ）２−NHR2、ハロゲン、−NR2−Ｃ（Ｏ）−R2およ
び−CNからなる群から選択され；および、 各R5は、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置
換されているC1−C4アルキルからなる群から選択され；
さらに、 各R6は、独立して、C6−C14芳香族炭素環式化合物；
非芳香族３−８員の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和
炭素環式化合物；および所望によりベンゼン縮合してい
てもよい３−７員の飽和または不飽和単環式複素環;8−
11員の飽和または不飽和二環式複素環；からなる群から
選択され； ここで該単環式および二環式複素環は、Ｎ、Ｎ
（R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択
される１−４のヘテロ原子を含み、さらに、該、炭素
環、および複素環からなる群から選択され、ここで、該
アリール、炭素環、または複素環は、所望により、オキ
ソ、−OR5、−R5、−Ｎ（R5）（R5）、−Ｎ（R5）−Ｃ
（Ｏ）−R5、−R5−OH、−CN、−CO2R5、−Ｃ（Ｏ）−
Ｎ（R5）（R5）、ハロゲン、および−CF3からなる群か
ら選択される１またはそれ以上の基で置換されていても
よい、 により表される。
発明の詳細な説明 本明細書に記載した発明がより十分に理解されるため
に、以下に詳細な説明を記載する。記載中、下記略語を
使用する： 本明細書では下記用語を採用する： 異なる旨を特記しない限り、本明細書で使用する用語
“−SO2−”および“−Ｓ（Ｏ）２−”は、スルホンま
たはスルホン誘導体（即ち、Ｓに結合した付随基の両
方）を表しており、スルフィン酸エステル（sulfinate
ester）ではない。
用語“主鎖（backbone）”は、本出願中に示した構造
式に記載のように、本発明の化合物の構造表示を表す。
用語“主鎖”は、それらの構造式中に示した変動記号を
包含しない。
式Ｉの化合物類およびそれらの中間体では、明示され
たヒドロキシルの立体化学は、分子を伸長ジクザク表示
で描く場合（例えば、式VIの化合物の表示）、隣接炭素
原子上のＤに対して定義している。OHおよびＤのいずれ
もが、化合物の伸長主鎖により定められる平面の同じ側
にあるならば、ヒドロキシルの立体化学は、“シン”と
して表されるであろう。OHおよびＤがその平面の反対側
にあるならば、ヒドロキシルの立体化学は、“アンチ”
として表されるであろう。
本明細書で使用する用語“アルキル”は、単独または
その他の用語と組み合わせて、特定数の炭素原子または
数が特定されていない場合、好ましくは１−10、より好
ましくは１−５炭素原子を有する直鎖状または分枝状飽
和脂肪族炭化水素基を表す。アルキル基の例には、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、イソアミル、ｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに
限定されない。
用語“アルケニル”は、単独またはその他の用語と組
み合わせて、特定数の炭素原子または数が特定されてい
ない場合、好ましくは２−10炭素原子、より好ましくは
２−６炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまた
はポリ不飽和脂肪族炭化水素基を表す。アルケニル基の
例には、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロペニル、イソプ
ロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イ
ソブテニル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ
−ヘキセニル、E,E−、E,Z−、Z,E−およびZ,Z−ヘキサ
ジエニルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“アリール”は、単独またはその他の用語と組み
合わせて、特定数の炭素原子、好ましくは６−14炭素原
子、より好ましくは６−10炭素原子を含有する炭素環式
芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を表す。
アリール基の例には、フェニル、ナフチル、インデニ
ル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラ
セニルなどがあるが、これらに限定されない。
用語“シクロアルキル”は、単独またはその他の用語
と組み合わせて、特定数の炭素原子、好ましくは３−７
炭素原子を含有する環式飽和炭化水素基を表す。シクロ
アルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
があるが、これらに限定されない。
用語“シクロアルケニル”は、単独またはその他の用
語と組み合わせて、特定数の炭素原子を含有し、少なく
とも１つの環内炭素−炭素結合を持つ環式炭化水素基を
表す。炭素原子数が特定されていない場合、シクロアル
ケニルは、好ましくは５−７炭素原子を有する。シクロ
アルケニル基の例には、シクロペンテニル、シクロヘキ
セニル、シクロペンタジエニルなどがあるが、これらに
限定されない。
用語“THF"は、いずれかの環炭素で結合して安定な構
造を取ったテトラヒドロフラン環を表し、好ましくは、
テトラヒドロフラン環の３位で結合したもの（即ち、テ
トラヒドロフラン−３−イル）である。好ましくは、TH
Fのキラル炭素は、（Ｓ）配置である。
用語“炭素環”は、飽和、モノ不飽和、またはポリ不
飽和であり得る安定な非芳香族３−ないし８−員炭素環
を表す。この炭素環は、環内炭素原子で結合して安定な
構造を取ることができる。好ましくは、炭素環は、５−
６炭素を有する。炭素環基の例には、シクロプロピル、
シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シク
ロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シ
クロペンタジエニルなどがあるが、これらに限定されな
い。
用語“複素環”は、異なる旨を特記しない限り、安定
な３−７員単環式複素環、または８−11員二環式複素環
で、飽和または不飽和のいずれかであり、かつ単環式な
らば所望によりベンゼンと縮合し得るものを表してい
る。各複素環は、窒素、酸素および硫黄からなる群から
選択される１またはそれ以上の炭素原子および１から４
のヘテロ原子から成る。本明細書で使用する場合、用語
“窒素および硫黄ヘテロ原子”は、窒素および硫黄の任
意の酸化形および任意の塩基性窒素の４級化形を含む。
更に、環窒素を所望により式Ｉの化合物のところで定義
した置換基R2で置換してもよい。複素環を環内炭素また
はヘテロ原子の位置で結合させることができ、その結
果、安定な構造を生じる。好ましい複素環には、５−７
員単環式複素環および８−10員二環式複素環がある。上
記定義の好ましい複素環は、例えば、ベンズイミダゾリ
ル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニ
ル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリ
ル、インダゾリノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダ
ジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニ
ル、ピラゾリル、ピラジニル、キノクソリル、ピペリジ
ニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チアモルホリニ
ル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β
−カルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベン
ゾフラノイル、チアモルホリニルスルホン、オキサゾリ
ン、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピ
ロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサ
ゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、テトラヒドロピ
ラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジア
ゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリ
ル、ベンゾオキソリル、ジチオリル、チオフェニル、テ
トラヒドロチオフェニル、ジオキサニル、ジオキソラニ
ル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラノテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロジ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒドロフラニ
ル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロフ
ロテトラヒドロフラニル、ジヒドロピラノテトラヒドロ
フラニル、スルホラニル、等を含む。
用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ
素の基を表す。
用語“HIVプロテアーゼ”および“HIVアスパルチルプ
ロテアーゼ”は、互換的に用いられ、ヒト免疫不全ウイ
ルス１型または２型によりコードされるアスパルチルプ
ロテアーゼを表している。本発明の好ましい実施態様で
は、これらの用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパ
ルチルプロテアーゼを表している。
用語“抗ウイルス剤”または“抗レトロウイルス剤”
は、ウイルス阻害活性を有する化合物または薬剤を表
す。かかる薬剤は、逆転写酵素阻害剤（ヌクレオシドお
よび非ヌクレオシド類似体を含む）およびプロテアーゼ
阻害剤を含む。好ましくは、プロテアーゼ阻害剤は、HI
Vプロテアーゼ阻害剤である。ヌクレオシド類似体逆転
写酵素阻害剤の例には、ジゾブジン（AZT）、ジデオキ
シシチジン（ddC）、ジダノシン（ddI）、スタブジン
（d4T）、3TC、935U83、1592U89および524W91がある
が、これらに限定されない。非ヌクレオシド類似体逆転
写酵素阻害剤の例には、デラビルジン（U90）およびネ
ビラピンがあるが、これらに限定されない。HIVプロテ
アーゼ阻害剤の例には、サキナビル（saquinavir）（Ro
31−8959）、MK639、ABT538（A80538）、AG1343、XM41
2、XM450、BMS186318およびCPG53,437があるが、これら
に限定されない。
用語“脱離基”または“LG"は、アミン、アルコー
ル、リン、またはチオール求核分子、またはこれらそれ
ぞれのアニオンなどの求核分子により容易に置換可能な
基を表す。このような離脱基はよく知られており、カル
ボキシレート、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン（ハライド）、
トリフレート、トシレート、メシレート、アルコキシ、
チオアルコキシ、ホスフィネート、ホスホネートなどが
ある。その他、考えられる求核分子には、当業者には知
られている有機金属試薬がある。更に、用語“脱離基”
または“LG"は、脱離基前駆体（即ち、アルキル化、酸
化、またはプロトン化などの単純合成操作時に容易に脱
離基へと変わり得る部分）を包含することを意味する。
このような脱離基前駆体およびそれらを脱離基へと変換
する方法は、当業者にはよく知られている。脱離基前駆
体は、例えば、第２級および第３級アミンを含む。例示
すれば、部分−Ｎ（R3）（R4）は、これ自身は脱離基で
はないが、−N+CH3（R3）（R4）などの脱離基へと容易
に変わり得るので、用語“脱離基”または“LG"に包含
される。
用語“保護基”は、官能基に結合させることができ、
後の段階ではずして、その官能基を無傷で出現させるこ
とができる適切な化学基を表す。様々な官能基の適切な
保護基の例は、T.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ、プロ
テクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセ
シス，第２版、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（19
91年）;L.フィーサーおよびM.フィーサー、フィーサー
・アンド・フィーサーズ・リージェンツ・フォア・オー
ガニック・シンセシス、ジョン・ウイリー・アンド・サ
ンズ（1994年）;L.パケット編、エンサイクロペディア
・オブ・リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセ
シス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（1995年）に
記載されている。
用語“シリル”は、置換基が、独立して、C1−C8アル
キル、C5−C7アリール、またはC5−C7炭素環である三置
換ケイ素基を表す。シリル基の例には、トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−
ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジイソプロピルシリ
ル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、トリフェニルシリ
ル、シクロヘキシルジメチルシリルなどがあるが、これ
らに限定されない。
用語“医薬的に有効量”は、単独療法としてまたは他
の薬剤との組み合わせるかのいずれかで、患者における
HIV感染の処置に有効な量を表している。本明細書で用
いる場合、用語“処置する”は、患者の特定の疾患症状
の軽減または特定疾患に関係する正確な測定の改善を表
す。具体的には、HIVに関して、本発明の化合物類およ
び組成物類を用いて効果的に処置すれば、HIV関連の正
確な測定の改善をもたらすであろう。このような測定に
は、例えば、RT−PCRまたは分子鎖DNA PCRまたは培養可
能ウイルス測定、β２−ミクログロブリンまたはp24レ
ベル、CD4+細胞数またはCD4+/CD8+細胞の比率、または
生命質の改善などの機能的マーカーにより測定される血
漿または他の特定の組織コンパートメント中のウイルス
負荷の低減、正常機能実行能力、痴呆症の低減、または
これらに限定されないが日和見感染および腫瘍を含む免
疫抑制関連作用があるが、これらに限定されない。用語
“予防的に有効量”は、患者におけるHIV感染を予防す
るのに有効な量を表している。本明細書で使用する場
合、用語“患者”は、ヒトを含む哺乳類を表している。
用語“医薬的に許容され得るキャリアーまたはアジュ
バンド”は、本発明の化合物と共に患者に投与でき、そ
れらの薬学的活性を破壊せず、抗レトロウイルス剤の治
療量を輸送するのに十分な用量で投与した場合に非毒性
であるキャリアーまたはアジュバントを表している。
用語“結合位置”は、ある部分が特定構造に結合する
ところの原子を表す。
用語“置換されている”は、明確にまたは暗示的にで
あっても、用語“所望により”が前についてもついてい
なくても、所定の構造中の１またはそれ以上の水素基が
特定の置換基で置換されていることを表す。所定の構造
中の１以上の位置を特定の基から選択される置換基で置
換できる場合、その置換基は、その位置毎に同一かまた
は異なるかのいずれかであることができる。典型的に
は、ある構造が所望により置換できる場合、０−３の置
換基が好ましく、０−１の置換基が最も好ましい。最も
好ましい置換基は、哺乳類許容細胞または哺乳類不死化
細胞系列におけるプロテアーゼ阻害因子活性また細胞内
抗ウイルス活性を増強するか、または非置換化合物に比
較して、溶解性特性を増強するか薬物動態プロフィール
または薬力プロフィールを高めることにより輸送能力
（deliverability）を増強するものである。その他の最
も好ましい置換基は、表Ｉに示した化合物に使用したも
のを含む。
本明細書で使用する場合、本発明の化合物類は、式Ｉ
の化合物類を含み、それらの医薬的に許容され得る誘導
体またはプロドラッグを含むものと定義される。“医薬
的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ”は、レシ
ピエントに投与する場合、本発明の化合物またはそれら
の阻害因子として活性な代謝物または残渣を（直接また
は間接的に）与え得る本発明の化合物の医薬的に許容さ
れ得る塩、エステルまたはエステルの塩、またはその他
の誘導体を意味している。特に好まれる誘導体およびプ
ロドラッグは、本発明の化合物類を哺乳類に投与する
（例えば、血液中により容易に吸収させるために化合物
を経口投与させることによる）場合、かかる化合物のバ
イオアベイラビリティーを増大するものであり、または
生物学的コンパートメント（例えば、脳、またはリンパ
系）への親化合物の輸送を親種に比べて高めるものであ
る。好ましいプロドラッグは、水溶解性または消化管膜
を通る能動輸送を高める基を、式（Ｉ）に明示されたヒ
ドロキシルまたは式（Ｉ）の“E"に付けた誘導体類を含
む。
本発明の化合物類の医薬的に許容され得る塩類は、医
薬的に許容され得る無機および有機酸類および塩基類か
ら誘導されるものを含む。適切な酸類の例には、塩酸、
臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハ
ク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン
酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息
香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベ
ンゼンスルホン酸がある。好ましい酸には、塩酸、硫
酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸がある。
メタンスルホン酸が最も好ましい。シュウ酸などの他の
酸は、それら自身は医薬的に許容され得るものではない
が、本発明の化合物類およびそれらの医薬的に許容され
得る酸付加塩類を得る際に中間体として有用な塩の製造
において採用され得る。
適切な塩基から誘導される塩類は、アルカリ金属（例
えばナトリウム）、アルカリ土類金属（例えば、マグネ
シウム）、アンモニウム、およびＮ−（C1-4アルキル）
4 +塩を含む。
用語“チオカルバメート類”は、官能基Ｎ−SO2−Ｏ
を含有する化合物を表す。
本発明の化合物類は、１またはそれ以上の不斉炭素原
子を含有し、そのため、ラセミ化合物およびラセミ混合
物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物お
よび個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化
合物のこのような異性体形は全て、明らかに本発明に包
含されるものである。それぞれのステレオジェン炭素
は、ＲまたはＳ配置であり得る。明示されたヒドロキシ
ルもまた、式Ｉの化合物類で示した窒素の間の伸長ジグ
ザグコンホーメーションにおいて、Ｄに対してシンであ
ることが好ましい。
本発明により構想される置換物および変形物の組み合
わせは、安定な化合物類の形成をもたらすようなものの
みである。用語“安定な”は、本明細書で用いる場合、
製造に耐え得る十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳
述した目的（例えば、哺乳類への治療的または予防的投
与、またはアフィニティークロマトグラフィー応用にお
ける使用）に役立つのに十分な期間、化合物の完全さを
保持する化合物類を表している。典型的には、このよう
な化合物類は、水分不在下または他の化学的反応条件
下、40℃またはそれ以下の温度で＜少なくとも１週間安
定である。
本発明の化合物類は、無機または有機酸に由来する塩
の形で使用できる。このような酸塩の中には、例えば、
下記のものが含まれる：アセテート、アジペート、アル
ギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンス
ルホネート、ビスルフェート、ブチレート、シトレー
ト、カンファレート、カンファスルホネート、シクロペ
ンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスル
フェート、エタンスルホネート、フマレート、グルコヘ
プタノエート、グリセロホスフェート、ヘミスルフェー
ト、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリ
ド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシ
エタンスルホネート、ラクテート、マレエート、メタン
スルホネート、２−ナフチレンスルホネート、ニコチネ
ート、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペ
ルスルフェート、３−フェニルプロピオネート、ピクレ
ート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、タ
ートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデ
カノエート。
本発明は、また本明細書に開示した化合物類のあらゆ
る塩基性窒素含有基の４級化も構想するものである。塩
基性窒素は、当業者に知られている試薬、例えば、塩
化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよ
びブチルなどの低級アルキルハライド類、硫酸ジメチ
ル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルを含む硫酸ジア
ルキル類、塩化、臭化、およびヨウ化デシルラウシル、
ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハライド類およ
び臭化ベンジルおよびフェネチルを含むアラルキルハラ
イド類で４級化できる。水溶性または油溶性もしくは水
分散性または油分散性の生成物は、このような４級化に
より得ることができる。
本発明のTHF含有スルホンアミド類は、さらに詳記す
れば、式I: 式中： 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、
−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
（Ｏ）２、−NR2−Ｓ（Ｏ）２−、−NR2−Ｃ（Ｏ）−、
および−NR2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選
択され；好ましくは、各R1は、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−または
−Ｃ（Ｏ）−であり；より好ましくは、各R1は、−Ｏ−
Ｃ（Ｏ）−であり； 各Hetは、独立して、C3−C7炭素環;C6−C10アリー
ル；複素環と縮合したフェニル；および複素環からなる
群から選択され；ここで該Hetのメンバーはいずれも、
所望によりオキソ、−OR2、−R2、−Ｎ（R2）（R2）、
−NHOH、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R
2）（R2）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（R2）（R2）、−Ｎ
（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ
−R2、−OCF3、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R6、−Ｎ（R2）−Ｓ
（Ｏ）２（R2）、ハロゲン、−CF3、−NO2、−R6、およ
び−Ｏ−R6からなる群から選択される１またはそれ以上
の置換基で置換されていてもよく； 各R2は、独立して、Ｈおよび所望によりR6で置換され
ているC1−C3アルキルからなる群から選択され； 各R3は、独立して、Ｈ、Het、C1−C6アルキル、およ
びC2−C6アルケニルからなる群から選択されるが、ここ
で、該R3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により
−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）
（R2）、Het、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−
R2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基
で置換されていてもよく； 各ｎは、独立して１または２であり； 各ＤおよびＤ′は、独立して、R6;所望により−OR2、
−R3、−Ｏ−R6、およびR6から選択される１またはそれ
以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル；所望
により−OR2、−R3、−Ｏ−R6、およびR6からなる群か
ら選択される１またはそれ以上の基で置換されていても
よいC2−C4アルケニル；所望によりR6で置換されている
か、またはR6と縮合していてもよいC3−C6炭素環；所望
によりR6で置換されているか、またはR6と縮合していて
もよいC5−C6シクロアルケニル、からなる群から選択さ
れ；好ましくは、各Ｄは、独立して、所望により１また
はそれ以上のHetで置換されていてもよいC1−C5アルキ
ルであり；より好ましくは、Ｄは、所望によりC6−C10
アリールおよびC3−C6シクロアルキルから選択される１
つの基で置換されていてもよいC1−C5アルキルであり；
更に一層好ましくは、Ｄは、ベンジル、イソブチル、シ
クロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルから
選択され、最も好ましくは、Ｄはベンジルまたはイソブ
チルであり；好ましくは各Ｄ′は、独立して、所望によ
りR6で置換されているC1−C6アルキルからなる群から選
択され；より好ましくは、Ｄ′は、所望により、１つの
３−６員炭素環または１つの５−６員複素環で置換され
ているC1−C4アルキルからなる群から選択され；最も好
ましくは、Ｄ′は、イソブチル、シクロペンチルメチ
ル、およびシクロヘキシルメチルからなる群から選択さ
れ； 各Ｅは、独立して、Het;−Ｏ−Het;Het−Het;−Ｏ−R
3;−NR2R3;所望によりR4およびHetからなる群から選択
される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいC1
−C6アルキル；所望によりR4およびHetからなる群から
選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよ
いC2−C6アルケニル；および５−６員複素環と縮合した
フェニルからなる群から選択され；好ましくは各Ｅは、
Hetであり、より好ましくは、Ｅは、−OH、−OCH3、−N
H2、−NHCOCH3、−SH、および−CH3からなる群から選択
される１またはそれ以上の置換基で置換されるフェニ
ル；または５−６員複素環と縮合したフェニルであり、
最も好ましくは、Ｅは、−NH2で（好ましくはメタ−ま
たはパラ−位で）置換されているフェニルであり； 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
（Ｏ）２−NHR2、ハロゲン、−NR2−Ｃ（Ｏ）−R2、お
よび−CNからなる群から選択され； 各R5は、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置
換されているC1−C4アルキルからなる群から選択され；
好ましくは、各R5は、独立して、ＨおよびC1−C3アルキ
ルからなる群から選択され、および、 各R6は、独立して、アリール、炭素環、および複素環
からなる群から選択され、ここで、該炭素環または複素
環は、所望により、オキソ、−OR5、−R5、−Ｎ（R5）
（R5）、−Ｎ（R5）−Ｃ（Ｏ）−R5、−R5−OH、−CN、
−CO2R5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R5）（R5）、ハロゲン、お
よび−CF3からなる群から選択される１またはそれ以上
の基で置換されていてもよく；好ましくは、各R6は、独
立して、３−６員炭素環および５−６員複素環からなる
群から選択され、該複素環または炭素環は、所望によ
り、オキソ、−OR5、−R5、−Ｎ（R5）（R5）、−Ｎ（R
5）−Ｃ（Ｏ）−R5、−R5−OH、−CN、−CO2R5、−Ｃ
（Ｏ）−Ｎ（R5）（R5）、ハロゲン、および−CF3から
なる群から選択される１またはそれ以上の基で置換され
ていてもよい、 で示されるものである。
異なる旨を特記しない限り、用語“式Ｉについて定義
した［変動記号］”は、直接上記に示した定義を表す。
式Ｉの好ましい化合物類は、上記の好ましい、より好
ましい、一層好ましい、または最も好ましい定義として
定義された少なくとも１つの変動記号を有する化合物類
を含む。式Ｉのより好ましい化合物類は、上記の好まし
い、より好ましい、一層好ましい、または最も好ましい
定義として独立して定義された少なくとも２ないし３の
変動記号を有する化合物類を含む。式Ｉの最も好ましい
化合物類は、上記の好ましい、より好ましい、一層好ま
しい、または最も好ましい定義として独立して定義され
た少なくとも４ないし５の変動記号を有する化合物類を
含む。
表Ｉは、本発明の好ましい化合物類を例示するもので
ある。
本発明のより好ましい化合物類は、化合物35;化合物3
7;化合物48;化合物52;化合物60;化合物66;化合物86;化
合物88;化合物91;化合物93;化合物94;化合物95;化合物9
9;化合物100;化合物112;化合物113;化合物116;化合物12
4;化合物125;化合物132;化合物134;化合物135;化合物13
8;化合物140;化合物144;化合物145;化合物148;化合物14
9;化合物150;化合物151;化合物152;化合物157;化合物15
8;化合物159;化合物160;化合物165;化合物167;化合物16
8;化合物169;化合物170;化合物171;化合物173;化合物17
5;化合物176;化合物180;化合物181;化合物182;化合物18
3;化合物195;化合物196;化合物197;化合物198;化合物20
0;化合物201;化合物202;化合物203;化合物204;化合物20
5;化合物206;化合物208;化合物209;化合物210;化合物21
1;化合物212;化合物213;化合物216;化合物217;化合物21
8;化合物219;化合物220;化合物221;化合物222;化合物22
4;化合物227;および化合物233からなる群から選択され
るものであり、各化合物は、表Ｉに示した式を有する。
本発明の一層好ましい化合物類は、化合物48;化合物1
00;化合物116;化合物140;化合物148;化合物158;化合物1
60;化合物168;化合物169;化合物171;化合物173;化合物1
75;化合物176;化合物180;化合物181;化合物195;化合物1
97;化合物198;化合物202;化合物206;化合物211;化合物2
16;化合物217;化合物219および化合物220からなる群か
ら選択されるものであり、各化合物は、表Ｉに示した式
を有する。
本発明の最も好ましい化合物類は、化合物140;化合物
168;化合物169;化合物171;化合物175;化合物216;および
化合物217からなる群から選択されるものであり、各化
合物は、表Ｉに示した式を有する。
本発明のTHF含有スルホンアミド類は、従来技術を用
いて合成できる。有利には、これらの化合物類は、容易
に入手可能な出発物質から適宜合成できる。
本発明の化合物類は、既知の最も容易に合成されるHI
Vプロテアーゼ阻害因子と同等に合成し易い。これまで
記載されているHIVプロテアーゼ阻害因子は、しばし
ば、４またはそれ以上のキラル中心や、おびただしい数
のペプチド結合を含み、さらに／またはそれらを効率良
く合成するには空気感受性試薬（有機金属錯体類のよう
な）を必要とする。本発明の化合物類が比較的容易に合
成できることは、これらの化合物類の大規模生産におい
て莫大な利点を示す。
一般に、本発明のTHF−含有スルホンアミド類は、一
般式II （Ｗ）（Ｑ）Ｎ−CH（Ｄ）−Ｙ （II） 式中、Ｗは水素またはＰであり;Pは適切なアミノ保護基
であり;Qは水素、ベンジル、またはＡ−R1−であり;Yは
−Ｃ（Ｏ）OH、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、または−CH2OHであり；
そしてＤおよびＡ−R1−は式Ｉの化合物類について上記
定義のとおりである、を有するα−アミノ酸およびその
誘導体から適宜、得る。ＷおよびＱは、それらが結合し
ている窒素と共に複素環を形成してもよい。そのような
構造物の例は、フタルイミドである。適切なアミノ保護
基は、T.W.グリーンおよびP.G.M.ウッツ、プロテクティ
ブ・グループス・イン・オーガニック シンセシス，第
２版、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（1991年）;
L.フィーサーおよびM.フィーサー、フィーサー・アンド
・フィーサーズ・リージェンツ・フォア・オーガニック
・シンセシス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（19
94年）;L.パケット編、エンサイクロペディア・オブメ
リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジ
ョン・ウイリー・アンド・サンズ（1995年）を含む、多
くの文献に記載されている。このようなアミノ保護基の
例には、Boc、Cbz、およびAllocがあるが、これらに限
定されない。あるいは、アミンは、N,N−ジベンジルま
たはトリチルなどのアルキル誘導体として保護すること
もできる。このようなα−アミノ酸誘導体類は、たいて
い市販されているか、または市販のα−アミノ酸誘導体
から既知技術を用いて適宜調製できる。本発明は、この
ような出発物質のラセミ混合物の使用を構想している
が、（好ましくははＳ配置の）単一エナンチオマーが好
ましい。
知られている技術を用いて、一般式Ｐ−Ｎ（Ｑ）−CH
（Ｄ）−COOHのα−アミノ酸誘導体を容易に、一般式Ｐ
−Ｎ（Ｑ）−CH（Ｄ）−CO−CH2−Ｘ、ここで、Ｐ、Ｑ
およびＤは、式IIの化合物について定義した通りであ
り、Ｘは適切にα炭素を活性化する（すなわち、求核攻
撃に対するメチレンの感受性を増大する）脱離基であ
る、のアミノケトン誘導体に変換できる。適切な脱離基
は、当該技術分野ではよく知られており、ハライド類、
ジアルキルスルホニウム塩類、およびスルホネート類、
例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスル
ホネートまたは４−トルエンスルホネートを含む。Ｘ
は、その場所で脱離基に変換される（例えば、ジアルキ
ルアゾジカルボキシレートの存在下、トリアルキルまた
はトリアリールホスフィンでの処理による）ヒドロキシ
ルであることもできる。このようなアミノケトン誘導体
の形成法もまた、当業者にはよく知られている（例え
ば、S.J.フィットカウ、ジャーナル・フュア・プラクテ
ィッシェ・シェミー、315巻、1037頁（1973年）参
照）。更に、ある種のアミノケトン誘導体は、市販され
ている（例えば、ベイケム・バイオサイエンシィズ・イ
ンコーポレイテッド、フィラデルフィア、ペンシルバニ
アから）。
次いで、アミノケトン誘導体は、式Ｐ−Ｎ（Ｑ）−CH
（Ｄ）−CH（OH）−CH2−Ｘ、ここで、Ｐ、ＱおよびＤ
は、式IIの化合物について上記定義の通りであり、Ｘは
上記定義の脱離基である、で表される対応するアミノア
ルコールに還元できる。あるいは、アミノケトン誘導体
をその合成スキームにおいて、後に対応するアルコール
へと還元できる。Ｐ−Ｎ（Ｑ）−CH（Ｄ）−CO−CH2−
Ｘのようなアミノケトン誘導体の還元技術の多くは、当
業者にはよく知られている（G.J.クアリッヒおよびT.M.
ウッドオール、テトラヘドロン・レター、34、785頁（1
993年）およびこれに引用されている文献；およびラロ
ック、R.C.、“コンプリヘンシブ・オーガニック・トラ
ンスホーメーションズ”、527−547頁、VCHパブリッシ
ャーズ・インコーポレイテッド、1989年およびこれに引
用されている文献）。好ましい還元剤は、ホウ化水素ナ
トリウムである。還元反応は、典型的には、例えば、水
性またはニートのテトラヒドロフランまたはメタノール
またはエタノールなどの低級アルコールなどの適切な溶
媒系中、約−40℃から約40℃の温度（好ましくは、約０
℃ないし約20℃）で行われる。本発明は、アミノケトン
誘導体Ｐ−Ｎ（Ｑ）−CH（Ｄ）−CO−CH2−Ｘの立体選
択的および非立体選択的還元のいずれもを構成するもの
であるが、立体選択的還元が好ましい。立体選択的還元
は、当該技術分野では知られているキラル試薬の使用に
より、またはキラル基質に対するアキラル還元剤の使用
により達成できる。本発明では、立体選択的換還元は、
例えば、非キレート還元条件下、ここで新しく形成され
たヒドロキシル基のキラル導入はＤ基の立体化学（すな
わち、フェルキン−アンの水素化物付加）により設定さ
れる、で適宜達成され得る。特に、得られたヒドロキシ
ルがＤに対しシンとなるような立体選択的還元が好まし
い。ヒドロキシル基がＤに対しシンであるとき、最終ス
ルホンアミド生成物がそのアンチ ジアステレオマーよ
りも強力なHIVプロテアーゼ阻害因子であることを見い
出した。
アミノアルコールのヒドロキシル基を、所望により、
知られているいずれかの酸素保護基（トリアルキルシリ
ル、ベンジル、アセタール、またはアルキルオキシメチ
ルなど）で保護し、式Ｐ−Ｎ（Ｑ）−CH（Ｄ）−Ｃ（OR
7）−CH2−Ｘ、ここで、Ｐ、ＱおよびＤは、式IIの化合
物について定義した通りであり、Ｘは上記定義の脱離基
であり、R7はＨまたは適切なヒドロキシ保護基である、
を有する保護アミノアルコールを得ることができる。い
くつかの有用な保護基がT.W.グリーンおよびP.G.M.ウ
ツ、“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニッ
ク・シンセシス・セカンド・エディション”、ジョン・
ウィリー・アンド・サンズ（1991年）;L.フィーサーお
よびM.フィーサー、フィーサー・アンド・フィーサーズ
・リージェンツ・フォア・オーガニックシンセシス、ジ
ョン・ウィリー・アンド・サンズ（1994年）；およびL.
パケット編、エンサイクロペディア・オブ・リージェン
ツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウィ
リー・アンド・サンズ（1995年）に記載されている。
次いで、アミノアルコールを求核アミン化合物と反応
させて、式III: 式中、Ｗ、ＱおよびＤは、式IIで定義のとおりであり、
R7はＨまたは適切な酸素保護基であり、ＬはＤ′（式Ｉ
の化合物のところで記載のとおり）または水素のいずれ
かである、 の中間体を生成できる。
あるいは、アミノ酸誘導体を求核ニトロ化合物（例え
ば、ニトロメタンアニオンまたはその誘導体）と反応さ
せてもよく、これを１またはそれ以上の工程で還元して
式IIIの中間体を得ることができる。
特に有利な合成スキームでは、酸素とその隣接メチレ
ンからＮ−保護アミノエポキシドを生成し、式IV: 式中、Ｗ、ＱおよびＤは、式IIの化合物類のところで上
記定義した通りである、の中間体を得ることにより、メ
チレンの活性化とアルコールの保護を同時に達成でき
る。Ｎ−保護アミノエポキシドを調製する適切な溶媒系
には、エタノール、メタノール、イソプロパノール、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
および同等物（それらの混合物を含む）がある。エポキ
シドの製造に適した塩基には、アルカリ金属水酸化物、
カリウムｔ−ブトキシド、DBUおよび同等物がある。好
ましい塩基は、水酸化カリウムである。
あるいは、（アルキルチオ）または（フェニルチオ）
酢酸ジアニオンを保護α−アミノ酸の環状Ｎ−カルボキ
シ無水物（例えば、BOC−Phe−NCA、プロペプチドから
入手）と反応させることにより、Ｎ−保護アミノエポキ
シドを調製できる。好ましい酢酸ジアニオンは、（メチ
ルチオ）酢酸ジアニオンである。次いで、得られたアミ
ノケトンを（例えば、ホウ化水素ナトリウムで）還元し
てもよい。得られたアミノアルコールは、４級化（例え
ば、ヨウ化メチルによる）、続く閉環（例えば、水素化
ナトリウムを用いる）により容易にアミノエポキシドへ
変換される。
Ｎ−保護アミノエポキシド（または他の適切な活性化
中間体）とアミンとの反応は、ニート、即ち、溶媒なし
で、または低級アルカノール類、水、ジメチルホルムア
ミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒の存在
下で実施する。反応は、約−30℃と120℃の間、好まし
くは約−５℃と100℃の間で適宜、実施できる。別法と
して、ポスナーおよびロジャーズ、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、99巻、8208頁
（1977年）に記載のように、反応を、不活性溶媒、好ま
しくはジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、またはtert−ブチルメチルエーテルなどのエーテ
ル中、活性化アルミナなどの活性化剤の存在下、ほぼ室
温から約110℃で適宜実施することもできる。他の活性
化剤としては、トリメチルアルミニウムなどの低級トリ
アルキルアルミニウム種、またはジエチルアルミニウム
クロリドなどのジアルキルアルミニウムハライド種（オ
ーバーマンおよびフリピン、テトラヘドロン・レター
ズ、195頁（1981年））がある。これらの種を含む反応
は、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン、トルエン
またはアセトニトリルなどの不活性溶媒中、約０℃と約
110℃の間で実施できる。更に脱離基をはずす方法、ま
たはエポキシド類をアミン類またはそれらの同等物、例
えば、アジド類またはトリエチルシリルアニリドで開環
する方法（ガスマンおよびグッゲンハイム、ジャーナル
・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、104
巻、5849頁（1982年））は、知られており、当業者には
自明である。
式II、IIIおよびIVの化合物類および官能的に保護さ
れたそれらの誘導体は、式Ｉの化合物類製造のための中
間体として有用である。ＬがＤ′を表すような場合で
は、式IIIの化合物類は、スルホニル活性化種と反応さ
せてスルホンアミド類、スルホニル尿素類、チオカルバ
メート類および同等物を生成することにより、式Ｉの化
合物類に変換できる。このようなスルホニル活性化種を
製造する方法は、充分に当該技術分野の範囲内である。
代表的には、スルホニルハライド類を使用してスルホン
アミド類を得る。多くのスルホニルハライド類は、市販
されている；その他は、常用の合成技術を用いて容易に
得ることができる（ギルバート、E.E.、“リーセント・
デベロップメンツ・イン・プリパラティブ・スルホネー
ション・アンド・スルフェーション、シンセシス、1969
年:3巻（1969年）およびそこに引用されている文献類；
ホフマン,R.V.、“Ｍ−トリフルオロメチルベンゼンス
ルホニルクロリド”、オーガニック・シンセシス・コレ
クション、VII巻、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
（1990年）；ハートマン,G.D.等、“４−サブスティテ
ューテッド・チオフェン・アンド・フラン−２−スルホ
ンアミズ・アズ・トピカル・カルボニック・アンヒドラ
ーゼ・インヒビターズ”、ジャーナル・オブ・メディカ
ル・ケミストリー、35巻、3822頁（1992年）およびそこ
に引用されている文献類）。スルホニル尿素類は、通
常、アミンをスルフリルクロリドまたはスルフリル−ビ
ス−イミダゾールまたはスルフリル−ビス−Ｎ−メチル
イミダゾールなどの適当な同等物と反応させることによ
り得られる。チオカルバメート類は、代表的には、アル
コールをスルフリルクロリドまたはスルフリル−ビス−
イミダゾールまたはスルフリル−ビス−Ｎ−メチルイミ
ダゾールなどの適当な同等物と反応させることにより得
られる。
Ｌが水素である式IIIの化合物類の場合、知られてい
る技術により、生じた第１級アミンの第２級アミンへの
変換を実施できる。このような技術は、アルキルハライ
ドまたはアルキルスルホネートとの反応、または例え
ば、触媒的水素化またはシアノホウ化水素ナトリウムを
用いる、アルデヒドまたはカルボン酸またはそれらの活
性化誘導体との還元的アルキル化を含む（ボーチ等、ジ
ャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティ
ー、93巻、2897頁（1971年））。別法として、第１級ア
ミンをアシル化し、その後、ホウ素または、例えば、ク
シュマン等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミス
トリー、56巻、4161頁（1991年）に記載のように別の適
切な還元剤で還元してもよい。この技術は、特に、Ｗが
tert−ブトキシカルボニル（Boc）またはベンジルオキ
シカルボニル（Cbz）などの保護基を表しており、Ｑが
Ｈであるか、またはＷおよびＱの両方がベンジルである
式IIIの化合物類において有用である。
式Ｖの特定の化合物のうち変動記号のＷおよびＱが、
除去可能な保護基を表すならば、その各基のいずれかま
たは両方を除去し、続いて生じたアミンを適切な活性化
剤と反応させることにより、有利に式Ｖの異なる化合物
を得るであろう。例えば、アシルハライド（例えば、酸
フルオリド類、酸クロリド類および酸ブロミド類）など
の活性化カルボキシレート、２−または４−ニトロフェ
ニルエステル、ハロアリールエステル（例えば、ペンタ
フルオロフェニルまたはペンタクロロフェニル）または
１−ヒドロキシスクシンイミド（HOSu）エステルなどの
活性化エステル、カルボジイミド活性化種、対称無水物
（例えばイソブチル無水物）などの無水物、または混合
した炭素−リンまたは炭素−ホスフィン無水物類との反
応により、対応するアミドを得るであろう。尿素類は、
ホスゲンまたはカルボニルジイミダゾール（“CDI"）な
どのビス活性化炭酸誘導体類の存在下、イソシアネート
類またはアミン類との反応により得ることができる。カ
ルバメート類は、クロロカーボネート類との反応、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（“HOBT"）、HOSu、ま
たは４−ニトロフェノールなどの脱離基でエステル化さ
れたカーボネート類との反応、またはホスゲンまたはジ
ホスゲンおよびトリホスゲンを含むその合成均等物、ま
たはカルボニルジイミダゾールなどのビス活性化炭酸誘
導体の存在下アルコールとの反応により得ることができ
る。かかるカーボネート類の一例は、Ｎ−スクシンイミ
ジル−（3S）−テトラヒドロフラン−３−イルカーボネ
ートである。特定の反応を促進するために、反応性であ
る可能性のある１またはそれ以上の基を保護し、次い
で、その基を除去することが要求され得ることは、容易
に認識されるであろう。このような上記概略説明した反
応スキームに対する修飾は、当該技術分野の範囲内であ
る。
式VIIIの好ましいスルホンアミド中間体を製造するた
めの特に有用な合成スキームは、下記に示すが、ここ
で、式VI、VIIおよびVIIIの化合物について、Ｗおよび
Ｑは式IIの化合物のところで上記定義の通りであり、
Ｄ′およびＥは式Ｉの化合物のところで定義の通りであ
り、Ｐ′はＨまたはアミノ保護基である： 式VIIIの化合物類は、エポキシドVIなどの容易に入手で
きる出発物質から有利に合成することができる（D.P.ゲ
ットマン、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミスト
リー、36、288頁（1993年）およびB.E.エバンス等、ジ
ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、50、46
15頁（1995年）参照）。上記合成スキームの各工程は、
上記総括的に記載したようにして実施できる。
当業者には認識され得るように、上記合成スキーム
は、本出願で記載および請求した化合物類を合成し得る
全ての方法を包括的に列挙して成ることを意図していな
い。更なる方法も当業者には明らかであろう。更に、上
記の様々な合成工程は、所望の化合物を得るために順序
を変えて実施することもできる。
本発明の化合物類は、適正な官能性を与えて修飾し、
選択的生物学特性を高めることができる。このような修
飾は、当該技術分野では知られており、与えられた生物
学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢
神経系）への生物学的浸透力を増大するもの、経口利用
可能性を増大するもの、注射による投与を可能にする溶
解性を増加するもの、代謝を変化させるもの、および排
出速度を変化させるものを含む。
本発明の新規化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、
特にHIV−１およびHIV−２プロテアーゼの優れたリガン
ドである。従って、これらの化合物は、HIV複製の後期
事象、即ち、HIVがコードするプロテアーゼによるウイ
ルスポリタンパク質のプロセッシングを標的化し、阻害
することができる。このような化合物は、アスパルチル
プロテアーゼを阻害することにより、ウイルスのポリタ
ンパク質前駆体のタンパク質分解プロセッシングを阻害
する。アスパルチルプロテアーゼは成熟ビリオンの産生
に不可欠であるため、このプロセッシングの阻害は、特
に慢性感染細胞からの感染症ビリオンの産生を阻害する
ことにより、ウイルスの拡散を効果的に遮断する。本発
明による化合物は、細胞外p24抗原…ウイルス複製の特
異的マーカー…のアッセイにより測定したところ、HIV
−１ウイルスが不死化ヒトＴ細胞に感染する能力を数日
間にわたって有利に阻害する。その他の抗ウイルスアッ
セイによっても、これらの化合物の有効性が確認され
た。
本発明の化合物は、生活環中の必須事象がアスパルチ
ルプロテアーゼに依存するHIVおよびHTLVのようなウイ
ルスを処置するために常用されている方法で使用するこ
とができる。このような処置方法、その投与量水準およ
び要件は、利用できる方法および技術の中から当業者が
選択することができる。例えば、本発明の化合物は、医
薬的に許容される方法およびウイルス感染の重さを軽減
する、または日和見感染または様々な癌などのHIV感染
または免疫抑制に関連する病的作用を緩和するのに有効
な量で、ウイルス感染患者に投与するための医薬的に許
容されるアジュバンドと配合することもできる。
あるいは、本発明の化合物は、出産などの特定事象の
最中に、または長期間にわたり、個人をウイルス感染か
ら保護するための予防薬および方法に採用することがで
きる。これらの化合物は、単独でまたは他の抗レトロウ
イルス剤と共にのいずれかで、各薬剤の効能を増大する
ような予防薬に採用することができる。このように、本
発明の新規プロテアーゼ阻害因子は、哺乳類におけるHI
V感染の処置または予防剤として投与することができ
る。
式Ｉの化合物類、特に分子量約700g/モル未満のもの
は、経口投与すると容易に哺乳類の血流に吸収され得
る。分子量約600g/モル未満および0.1mg/ml以上または
これに等しい水溶性を有する式Ｉの化合物は高度かつ一
貫した経口アベイラビリティーを示すようである。この
驚くべき見事な経口アベイラビリティーは、これらの化
合物を、HIV感染に対する経口投与処置および予防のた
めの優れた薬剤とするものである。
経口バイオアベイラビリティーに加えて、本発明の化
合物類は、見事に高い（抗ウイルス作用に対する毒性を
測定する）治療的指標を有する。従って、本発明の化合
物類は、前記した従来の多くの抗レトロウイルス剤より
も低い投与量レベルで効果的であり、それらの薬剤に関
係する深刻な毒性作用の多くを回避する。これらの化合
物類をその有効抗ウイルスレベルをはるかに越える用量
で送達できるとすれば、起こり得る耐性変異体発生を遅
延させる、または妨げるのに有利である。
本発明の化合物は、単剤としてまたはHIV複製サイク
ルを妨害する他の抗ウイルス剤と組み合わせて、健常者
またはHIV感染患者に投与することができる。本発明の
化合物を、ウイルスの生活環中の異なる事象を標的とす
る別の抗ウイルス剤と共に投与することにより、これら
の化合物の治療効果が強化される。例えば、平行投与す
る抗ウイルス剤は、細胞への侵入、逆転写および細胞DN
AへのウイルスDNAインテグレーションのような、ウイル
ス生活環中の早期事象を標的とするものであり得る。こ
のような早期生活環事象を標的とする抗HIV剤には、ジ
ダノシン（ddI）、ジデオキシシチジン（ddC）、d4T、
ジドブジン（AZT）、3TC、935U83、1592U89、524W91、
多硫酸化多糖類、sT4（可溶性CD4）、ガニクロビル、ホ
スホノギ酸三ナトリウム、エフロルニチン、リバビリ
ン、アシクロビル、アルファインターフェロンおよびト
リメトキセートが含まれる。さらに、TIBO、デラビルジ
ン（U90）またはネビラピンのような逆転写酵素の非ヌ
クレオシド系阻害剤も、ウイルス脱殻阻害因子、tatも
しくはrevのようなトランス活性化タンパク質の阻害因
子またはウイルスのインテグラーゼの阻害因子である可
能性のある本発明の化合物の効果を強化するために使用
することができる。
本発明による組み合わせ療法は、組み合わせの各構成
薬剤がHIV複製の異なる部位に作用するので、HIVの複製
阻害において付加的または相乗的作用を示す。また、こ
のような組み合わせの使用は、薬剤が単独療法で投与さ
れる場合に較べて、所望の治療または予防効果に要する
従来の抗レトロウイルス剤療法の用量を減少させるとい
う利点がある。これらの組み合わせは、薬剤の抗レトロ
ウイルス活性を損なうことなく、従来の単剤抗レトロウ
イルス剤の副作用を減少または解消する。これらの組み
合わせは、随伴する毒性を最小化すると同時に、単剤療
法に対して耐性が生じる可能性を減少させる。また、こ
れらの組み合わせは、随伴する毒性を増加することな
く、従来の薬剤の効果を向上する。特に、我々は、他の
抗−HIV剤と組み合わせた場合、本発明の化合物が、ヒ
トＴ細胞におけるHIV複製の妨害に付加的または相乗的
に作用することを見いだした。好ましい組み合わせ療法
には、本発明の化合物とAZT、ddI、ddC、d4T、3TC、935
U83、1592U89、524W91、またはそれらの組み合わせとの
投与が含まれる。
別法として、本発明の化合物は、種々のウイルス変異
株または他のHIV準種構成員に対する治療または予防効
果を向上するために、サキナビル（Ro31−8959、ロッシ
ュ）、MK639（メルク）、ABT538（Ａ−80538、アボッ
ト）、AG1343（アグロン）、XM412（デュポン・メル
ク）、XM450（デュポン・メルク）、BMS186318（ブリス
トル−マイヤーズ・スクイーブ）およびCPG53,437（チ
バ・ガイギー）またはこれらのプロドラッグまたは関連
化合物のような他のHIVプロテアーゼ阻害剤と平行投与
することもできる。
本発明の化合物は、単剤として、または、３ないし５
の薬剤からなる多剤組み合わせを含むヌクレオシド誘導
体もしくは他のHIVアスパルチルプロテアーゼ阻害剤の
ようなレトロウイルス逆転写酵素阻害剤との組み合わせ
として投与するのが好ましい。我々は、本発明の化合物
とレトロウイルス逆転写酵素阻害剤またはHIVアスパル
チルプロテアーゼ阻害剤の平行投与が実効ある付加的ま
たは相乗的効果を発揮し、それによりウイルスの複製ま
たは感染またはその両方、およびそれに伴う症状を阻害
し、実質的に減少し、または完全に消失させることがで
きると考える。更に、ウイルスは、ある種のアスパルチ
ルプロテアーゼ阻害因子に対する耐性をかなり迅速に発
生できるため、薬剤の組み合わせ投与は、単剤単独に比
べて耐性ウイルスの発生を遅らせるのに役立ち得ると考
える。
また、本発明の化合物は、AIDS、ARCおよびHIV−関連
癌のようなHIV感染に伴う感染症および疾患を防止し排
除するために、免疫調節剤および免疫刺激剤（例えば、
ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、
IL−２、GM−CSF、インターフェロンアルファ、ジエチ
ルジチオカルバメート、腫瘍壊死因子、ナルトレキソ
ン、トゥスカラゾル（tuscarasol）およびrEPO）および
抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート）と組
み合わせて投与することができる。
本発明の化合物を他の薬剤との組み合わせ療法に使用
する場合、これらは連続してまたは同時に患者に投与す
ることができる。別法として、本発明の医薬組成物は、
本発明のアスパルチルプロテアーゼ阻害因子および１ま
たはそれ以上の治療または予防剤の組み合わせを含むも
のであり得る。
本発明は、この明細書中に記載した化合物のHIV感染
症の予防処置のための使用を目的とするものであるが、
本発明の化合物はまた、その生活環に必須の事象におい
て同様なアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウイ
ルスの阻害剤としても使用することができる。これらの
ウイルスには、サル免疫不全症ウイルス、HTLV−Ｉおよ
びHTLV−IIのようなレトロウイルスにより引き起こされ
る他のAIDS様疾患がある。さらに、本発明の化合物類
は、他のアスパルチルプロテアーゼ、特に、レニンおよ
びエンドセリン前駆体をプロセッシングするアスパルチ
ルプロテアーゼを含む他のヒトアスパルチルプロテアー
ゼの阻害にも使用することができる。
本発明の医薬組成物は、本発明の化合物およびそれら
の医薬的に許容される塩類と、医薬的に許容されるキャ
リアー、アジュバンドまたは賦形剤とを含有する。本発
明の医薬組成物に使用し得る医薬的に許容し得るキャリ
アー、アジュバントまたは賦形剤には、イオン交換物
質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、
ｄα−トコフェロールポリエチレングリコール1000スク
シネートなどの自己乳化（self−emulsifying）薬剤輸
送システム（SEDDS）またはその他類似のポリマー輸送
マトリックス類、ヒト血清アルブミンのような血清タン
パク質、ホスフェートのような緩衝物質、グリシン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分
グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二
ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜
鉛塩のような電解質塩類、コロイドシリカ、トリ珪酸マ
グネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース性物
質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、ポリアクリレート、ろう、ポリエチレ
ン−ポリオキシプロピレンブロックポリマー、ポリエチ
レングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限
定されるものではない。α−、β−およびγ−シクロデ
キストリンなどのシクロデキストリン、２−および３−
ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒ
ドロキシアルキルシクロデキストリンなどの化学的修飾
誘導体、その他可溶性化誘導体もまた、式Ｉの化合物の
輸送を増強するのに有利に使用できる。
本発明の医薬組成物は、経口的に、非経腸的に、吸入
スプレイによる、局剤的に、直腸内に、経鼻内に、舌下
的、経膣的にまたは植え込みレザーバーにより、投与す
ることができる。経口投与または注射による投与が好ま
しい。本発明の医薬組成物は、いかなる常用の非毒性の
医薬的に許容されるキャリアー、アジュバント、または
賦形剤も含むことができる。ある場合では、製剤のpHを
医薬的に許容され得る酸類、塩基類、または緩衝剤類を
用いて調節し、製剤化合物またはその輸送形態の安定性
を増大することができる。この明細書にいう非経腸の語
は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、
胸骨内、くも膜下、病変内および頭蓋内注射または注入
技術を包含する。
医薬組成物は、例えば無菌注射用水性または油性懸濁
剤のような無菌注射用製剤の形であり得る。この懸濁剤
は、（例えばツイーン80のような）適当な分散剤または
湿潤剤を用いて、当業界で既知の技術により製剤するこ
とができる。また、無菌注射用製剤は、例えば1,3−ブ
タンジオール溶液のような、非毒性の非経腸的に許容さ
れる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液
であり得る。使用し得る許容可能な賦形剤または溶媒の
中には、マンニトール、水、リンゲル液および等張食塩
水がある。さらに、無菌の固定油を、溶媒または懸濁媒
として常用できる。この目的には、合成モノまたはジグ
リセリドを含む、あらゆる無刺激性固定油を使用でき
る。オレイン酸のような脂肪酸またはそのグリセリド誘
導体は、注射用製剤の製造に使用でき、オリーブ油また
はひまし油のような天然の医薬上許容される油、特にそ
れらのポリオキシエチレン化型も同様である。これらの
油性溶液または懸濁液は、スイス局方品または類似のア
ルコールのような長鎖アルコール性希釈剤または分散剤
をも含むことができる。
本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤並びに水性
懸濁剤および液剤を含む、ただしこれらに限定されな
い、あらゆる経口的に許容される用量形態で、経口投与
することができる。経口用錠剤の場合、一般に使用され
るキャリアーには乳糖およびトウモロコシ澱粉が含まれ
る。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤もまた普
通に使用される。カプセルの経口投与に使用される希釈
剤には、乳糖および乾燥トウモロコシ澱粉が含まれる。
水性懸濁液を経口投与する場合、有効成分を乳化および
懸濁剤に配合する。所望ならば、ある種の甘味剤および
／または芳香剤および／または着色剤を加えることがで
きる。
また、本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形で
投与することができる。これらの組成物は、本発明の化
合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体であ
る、適当な非刺激性賦形剤と混合して製造することがで
き、したがって直腸内で溶融して有効成分を放出する。
このような材料には、カカオ脂、蜜ろうおよびポリエチ
レングリコールが含まれるが、これらに限定されるもの
ではない。
本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所
施用により容易に接近し得る領域または器官に関連する
場合に、特に有用である。皮膚への局所施用の場合、医
薬組成物は、キャリアー中に懸濁または溶解した有効成
分を含む適当な軟膏で製剤する。本発明の化合物の局所
投与用キャリアーには、鉱物油、流動パラフィン、白色
ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレン化合物、乳化ろうおよび水がある
が、これらに限定されない。別法として、医薬組成物
は、キャリアー中に懸濁または溶解した有効成分を含む
適当なローションまたはクリームで製剤することができ
る。適当なキャリアーには、鉱物油、ソルビタンモノス
テアレート、ポリソルベート60、セチルエステル類ワッ
クス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノ
ール、ベンジルアルコールおよび水が含まれるが、これ
らに限定されるものではない。また、本発明の医薬組成
物は、直腸坐剤または適当な浣腸製剤として下部腸管に
適用することができる。局所経皮パッチ剤もまた、本発
明に含まれる。
本発明の医薬組成物は、鼻用エアゾルまたは吸入によ
り投与することができる。このような組成物は、医薬製
剤分野でよく知られた技術によって製造され、ベンジル
アルコールまたはその他の適当な保存剤、バイオアベイ
ラビリティーを向上するための吸収促進剤、フルオロカ
ーボンおよび／またはその他の当業界で知られた溶解剤
もしくは分散剤を使用し、食塩水溶液として製造するこ
とができる。
１日当たり約0.01ないし約100mg/体重kgの間、好まし
くは１日当たり約0.5ないし約50mg/体重kgの間の投与量
水準が、HIV感染症を含めたウイルス感染症の予防およ
び処置に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物
は、１日約１回ないし約５回、または別法として、連続
注入により、投与される。このような投与は、慢性また
は急性療法に使用することができる。キャリアー物質と
配合して単一用量形態を製造できる有効成分の量は、処
置される宿主および具体的投与方法によって異なる。代
表的な製剤は、有効成分約５％ないし約95％（w/w）を
含有する。好ましくは、このような製剤は活性化合物約
20％ないし約80％を含有する。
患者の症状が改善されると、必要に応じて本発明の化
合物、組成物または組み合わせの維持用量を投与するこ
とができる。その後、症状と相関して、投与の用量、頻
度またはその両方を、改善した症状が維持される水準ま
で減少することができ、症状が所望の水準まで緩和した
とき、処置を終わる。しかし、病気の症状が再発したと
き、患者に長期的間欠治療が必要になることがある。
当業者ならば理解できるように、上に引用したものよ
り低いまたは高い用量が必要とされることがある。特定
の患者に対する具体的用量および処置法は、使用する具
体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性
別、食事、投与回数、排泄速度、薬剤の組み合わせ、感
染の重さおよび経路、感染に対する患者の考え方および
処置する医師の判断を含む種々の要因によって異なる。
また、本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼ
類、特にHIVのアスパルチルプロテアーゼに有効に結合
する市販用試薬としても有用である。市販用試薬として
は、本発明の化合物およびその誘導体は、標的ペプチド
のタンパク質分解を封鎖するために使用することがで
き、また誘導体化して、アフィニティークロマトグラフ
ィー用途の束縛基質（tethered substrate）として安定
な樹脂に結合させることができる。例えば、式Ｉの化合
物をアフィニティーカラムにつなげて、組換え的に生産
したHIVプロテアーゼを精製することもできる。アフィ
ニティークロマトグラフィー樹脂生産のための本発明の
化合物類の誘導体化およびかかる樹脂を用いるプロテア
ーゼの精製に使用される方法は、十分に知られており、
当分野の技術内である。市販のアスパルチルプロテアー
ゼ阻害剤を特徴づける上記およびその他の用途は、当業
者には明らかである。（リッテンハウス,J.等、バイオ
ケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミ
ュニケーションズ、171、60頁（1990年）およびハイム
バッハ,J.C.等、上記164、955頁（1989年））。
本発明をさらに充分に理解させるために、以下の実施
例を示す。これらの実施例は説明のみを目的とするもの
であり、如何なる意味でも本発明の範囲を限定するもの
と理解してはならない。
一般材料および方法 温度はすべてセ氏温度で記載する。薄層クロマトグラ
フィー（TLC）は、厚さ0.25mmのE.メルクシリカゲル60F
254プレートおよび指示した溶媒系を使用して行った。
化合物の検出は、プレートを10％ホスホモリブデン酸エ
タノール溶液または0.1％ニンヒドリンエタノール溶液
のような適当な可視化剤で処理し、ついで加熱するか、
および／または適当ならば紫外線またはヨード蒸気にさ
らすことにより行った。厚層シリカゲルクロマトグラフ
ィーもまた、厚さ0.5、1.0または2.0mmのE.メルク60F
254プレート（“分取プレート”）を使用して行った。
プレートの展開後、目的化合物を含むシリカバンドを分
離し、適当な溶液で溶離した。分析用HPLCは、ウォータ
ーズ・デルタ・パック、５μＭシリカ、C18逆相カラ
ム、3.9mmID×15cmLを用い、下表により流速1.5mL/分で
行った。
移動相:A＝H2O中0.1％CF3CO2H B＝CH3CN中0.1％CF3CO2H 勾配:T＝０分、Ａ（95％）、Ｂ（５％） T＝20分、Ａ（０％）、Ｂ（100％） T＝22.5分、Ａ（０％）、Ｂ（100％） 分取HPLCもまた、C18逆相媒体で行った。HPLCの保持
時間は、分で示した。NMRスペクトルデータは、指示し
た溶媒に溶かしたものを逆相またはQNPプローブを備え
たブルカーAMX500を用いて500Hzで記録した。
我々は、基本的にM.W.ペニントン等、ペプタイズ199
0、E.ギメットおよびD.アンドリュウ編集、エスコム、
オランダ国ライデン（1990年）に記載された方法を用い
て各化合物のHIV−１プロテアーゼに対する阻害定数を
測定した。
式Ｉの化合物の抗ウイルス効果を、数種のウイルス学
的アッセイで測定した。第１のアッセイでは、化合物
を、ジメチルスルホキシド（DMSO）溶液の形で、標準プ
ロトコル（T.D.ミーク等、「合成ペプチド類以体による
感染Ｔリンパ球のHIV−１プロテアーゼ阻害」、ネイチ
ャー343、90頁（1990年）参照）を用いて予めHIVIIIbで
急性感染させたCCRM−CEM細胞、すなわち、CD4+ヒトＴ
細胞リンパ腫細胞株の試験細胞培養物に加えた。好まし
い化合物は、１μＭ以下の濃度でウイルス感染を90％阻
害し得るものである。さらに好ましい化合物は、100mM
以下の濃度でウイルス感染を90％阻害し得るものであ
る。
ウイルスの複製阻害に対する本発明の化合物の効果
は、市販の酵素イムノアッセイ（クールター・コーポレ
イション、フロリダ州ハイアレアから入手）を用いてHI
V細胞外p24抗原濃度を定量することにより測定した。
細胞の型および目的とする読み出し情報に応じて、多
核体生成、逆転写酵素（RT）活性または色素取り込み法
で測定した細胞変性作用も、抗ウイルス活性の読み出し
情報として使用した。H.ミツヤおよびS.ブローダー、
「２′,3′−ジデオキシヌクレオシドによるヒトＴリン
パ球性ウイルスIII型／リンパ節腫症関連ウイルス（HTL
V−III/LAV）のインビトロ感染および細胞変性作用の阻
害」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミー・オブ・サイエンス・オブ・USA、83巻1911−1
915頁（1986年）参照。他のHIV−１株の臨床用分離体に
対する式Ｉの化合物の効果は、HIV感染患者から低継代
ウイルスを得て、新製したヒト末梢血単球細胞（PBMC）
で阻害因子のHIVウイルス感染阻害作用をアッセイする
ことにより測定した。
式Ｉの化合物がヒトＴ細胞におけるHIVウイルス複製
を阻害することができ、哺乳類に経口送達できる取り、
これらはHIV感染の処置に関する明かな臨床的用途を有
する。これらの試薬は、化合物のインビボHIVプロテア
ーゼ阻害能力の予測に役立つ。
実施例１ 化合物35の合成 A.化合物VII（Ｄ′＝イソブチル、Ｗ＝tert−ブトキシ
カルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｐ′＝Ｈ）。エタノール30ml中、
エポキシドVI4.1g（Ｗ＝Boc、Ｑ＝Ｈ）の溶液を、イソ
ブチルアミン22.4mlで処理し、１時間加熱還流した。混
合物を濃縮して白色固体として標題化合物を得、これは
続いて精製せずに用いた。NMR（CDCl3）：δ0.91（d,3
H）,0.93（d,3H）,1.37（s,9H）,1.68（br s,2H）,2.40
（d,2H）,2.68（d,2H）,2.87（dd,2H）,2.99（dd,1H）,
3.46（dd,1H）,3.75（br s,1H）,3.80（br s,1H）,4.69
（d,1H）,7.19−7.32（m,4H）。
B.化合物32。4:1CH2Cl2/飽和水性NaHCO3中、実施例1Aの
生成化合物391mgの溶液を窒素雰囲気下、周辺温度でフ
ルオロベンゼンスルホニルクロリド271mgと炭酸水素ナ
トリウム117mgで処理した。混合物を14時間撹拌し、CH2
Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥
した。残渣を溶離液としてCH2Cl2中５％ジエチルエーテ
ルを用いる低圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精
製し、白色固体として標題化合物420mgを得た。TLC:Rf
＝0.20、CH2Cl2中５％ジエチルエーテル。HPLC:Rt＝17.
41分；（1H）−NHR（CDCl3）構造と一致。
C.化合物VIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブチル、
Ｅ′＝４−フルオロフェニル、塩酸塩）。酢酸エチル中
実施例1Bの生成化合物398mgの液を−20℃でHClガスで処
理した。HClを20分間、混合物に通して泡立て、その間
に温度を20℃まで加温した。次いで窒素を15分間、混合
物に通して泡立て、真空で溶媒を除去して白色固体とし
て標題化合物347mgを得た。TLC:Rf＝0.82、5:10:85NH4O
H/CH3OH/CH2Cl2:（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
D.化合物35。CH2Cl2中、実施例1Cの生成化合物111mgの
溶液を、窒素雰囲気下、周辺温度でCH2Cl2中、Ｎ−スク
シンイミジル−（Ｓ）−３−テトラヒドロフラニルカー
ボネート（以下“THF−OSu"）とN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン133mgの溶液に加えた。混合物を14時間撹拌
し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaHCO3及び飽和NaClで洗浄
し、次いでMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空で濃縮し
た。残渣を、CH2Cl2中５％CH3OHを用いる分取薄層シリ
カゲルクロマトグラフィーにかけ、白色固体として標題
化合物98.8mgを得た。TLC:Rf＝0.48、CH2Cl2中５％CH3O
H。HPLC;Rt＝15.18分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
実施例２ 化合物101の合成 A.化合物VII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝メチル、Ｐ′＝Ｈ）。エタノール（20ml）
中、化合物VI（Ｗ＝Boc、Ｑ＝Ｈ）（1.7ミリモル）の溶
液に、周辺温度で30分間、メチルアミンガスを加えた。
溶液を１晩撹拌し、次いで減圧下に濃縮して標題化合物
0.47gを得、これを続いて精製することなく用いた。TL
C:Rf＝0.19、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2、
（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
B.化合物128.CH2Cl2（6ml）中、実施例2Aの生成物（0.1
5g、0.51ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽
和溶液（3ml）を加え、続いて固体炭酸水素ナトリウム
（90mg、1.0ミリモル）を加え、続いてアセトアミドベ
ンゼンスルホニルクロリド（0.24g、1.02ミリモル）を
加えた。混合物を周辺温度で１晩撹拌した。有機物を10
0mlのCH2Cl2に抽出し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧下で
濃縮し、次いでCH2Cl2、続いて5:95 EtOAc/CH2Cl2、続
いて10:90 EtOAc/CH2Cl2の勾配系を用いる中圧シリカゲ
ルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物244m
gを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.13、3:97メタノー
ル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝13.47分；（1H）−NMR（CDCl3）
構造と一致。
C.化合物101.本化合物は、実施例1Cに記載の方法で実施
例2Bの生成化合物を塩化水素ガスで処理し、続いてこの
物質を実質的1Dに記載の方法でTHF−OSuと反応させるこ
とにより精製した。後処理及び粗製混合物の一部を、溶
離液として0.1％TFAを含む35％ないし100％CH3CN/H2Oの
直線勾配を用いる分取逆相C18HPLCにより精製した後、
標題化合物4.2mgを白色固体として得た。TLC:Rf＝0.2、
４％MeOH/CH2Cl2。HPLC:Rt＝11.53分；（1H）−NMR（CD
Cl3）構造と一致。
実施例３ 化合物116の合成 A.アミノメチルシクロペンタン。ジエチルエーテル（2
L）中LiAlH4（38g、1.0モル）の溶液に、エーテル250ml
中の溶液としてシクロペンタンカルボニトリル（73.2
g、0.77モル）を加えた。溶液を周辺温度で１晩撹拌
し、次いで有機物を飽和酒石酸カリウム・ナトリウム溶
液3Lへ加えて反応を止めた。アミンをエーテル3Lに抽出
し、無水K2CO3上で乾燥し、次いで蒸留により総容量約4
00mlまで濃縮した。粗生成物を蒸留により精製して標題
化合物58.2gを無色油状物として得た。（1H）−NMR（CD
Cl3）構造と一致。
B.化合物VII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、Ｐ′＝Ｈ）。実施例
3Aの生成化合物（20g、0.2モル）に、化合物VI（Ｗ＝Bo
c、Ｑ＝Ｈ）（5.84g）を加え、混合物を周辺温度で24時
間撹拌した。溶液を減圧下、蒸留により濃縮した。残渣
をヘキサンで粉砕し、固体を吸引濾過により集め、ヘキ
サンで洗浄して白色固体7.08gを得、これをさらに精製
することなく用いた。TLC:Rf＝0.59（1:10:90濃NH4OH/
メタノール/CH2Cl2。）（1H）−NMR（CDCl3）構造と一
致。
C.化合物VIII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、Ｅ＝４−クロロフェ
ニル）。実施例8Hに記載の方法で、実施例3Bの生成化合
物（252mg）を４−クロロベンゼンスルホニルクロリド
（175mg）と反応させた。後処理及び溶離液としてEtOAc
/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる
精製により、生成物を白色固体として得た。（1H）−NM
R（CDCl3）構造と一致。
D.化合物VIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロペンチル
メチル、Ｅ＝４−クロロフェニル、塩酸塩）。EtOAc20m
l中実施例3Cの生成化合物320mgのの溶液を無水HClガス
で５分間処理した。反応混合物に窒素を分散させ、次い
で真空で濃縮して白色固体を得、これを次の反応に直接
用いた。
E.化合物116。THF1ml中、実施例3Dの生成化合物63.4mg
の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン54μｌとTHF1ml
中THF−OSu39.9mgの溶液を続けて加えた。混合物を24時
間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残渣をCH2Cl2中20％
EtOAc溶離液を用いる低圧シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより精製して標題化合物0.62gを得た。TLC:R
f＝0.71、40％EtOAc/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.88分。
（1H）NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例４ A.化合物VII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝（２−テトラヒドロフリル）−メチル、Ｐ′
＝Ｈ）。エタノール（30ml）中、化合物VII（Ｗ＝Boc、
Ｑ＝Ｈ）（3.8ミリモル）の溶液に、テトラヒドロフル
フリルアミン（1.03ml、10ミリモル）を加えた。混合物
を85℃まで暖め、１晩撹拌した。溶液を濾過し、そして
この溶液を減圧下に濃縮して標題化合物1.29gを得、こ
れを続いて精製することなく用いた。TLC:Rf＝0.52、1:
10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2。
B.化合物129.CH2Cl2（6ml）中、実施例4Aの生成化合物
（200mg、0.55ミリモル）の溶液に、４−フルオロベン
ゼンスルホニルクロリド（320mg、1.6ミリモル）、続い
て炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（3ml）と固体炭酸水
素ナトリウム（0.1g、1.2ミリモル）を加えた。混合物
を周辺温度で１晩撹拌した。溶液をCH2Cl2100mlで希釈
し、有機物を分別し、無水MgSO42上で乾燥し、有機物を
減圧下に濃縮した。粗生成物をCH2Cl2、続いて5:95エー
テル/CH2Cl2、続いて10:90エーテル/CH2Cl2溶液の勾配
溶媒系を用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製
して、標題化合物130mgを白色固体として得た。TLC:Rf
＝0.35、3:97メタノール/CH2Cl2、HPLC:Rt＝16.37分（1
H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
C.化合物VIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ′＝（２−テトラヒ
ドロフリル）−メチル、Ｅ＝４−フルオロフェニル、塩
酸塩）。EtOAc（3ml）中実施例4Bの生成化合物（30mg、
0.057ミリモル）の溶液に、EtOAc（1ml）中30重量％HCl
を加えた。混合物を周辺温度で一晩撹拌した。溶液を減
圧下に濃縮して、標題化合物16mgを白色固体として得、
これを続いて精製することなく、用いた。TLC:Rf＝0.60
（1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2）。
．化合物132.CH2Cl2（5ml）中実施例4Cの生成化合物（1
6mg）の溶液に、トリエチルアミン（0.1ml、0.72ミリモ
ル）、続いてTHF−OSu（20mg、0.09ミリモル）を加え
た。混合物を周辺温度で24時間撹拌した。溶液を減圧下
に濃縮し、粗生成物を溶媒系として20:80 EtOAc/CH2Cl2
を用いる中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し
て、7.4mgを得た。Rf＝0.37（3:97メタノール/CH2C
l2）、HPLC:Rt＝14.19分；（1H）−NMR（CDCl3）構造と
一致。
実施例５ 化合物134の合成 A.化合物VII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝イソブテニル、Ｐ′＝Ｈ）。エタノール（30
ml）中化合物VI（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ）（2.5ミリモル）の溶液に、エタノール（20ml）中
２−メタリルアミン塩酸塩（1.34g、12.5ミリモル）とK
OH（0.70g、12.5ミリモル）の溶液を加えた。混合物を
周辺温度で30分撹拌した。溶液を集め合わせ、85℃まで
24時間加熱した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、標
題化合物0.82gを得、これを続いて精製することなく、
用いた。TLC:Rf＝0.45、1:10:90濃NH4OH/メタノール/CH
2Cl2。
B.化合物131.CH2Cl2（6ml）中実施例5Aの生成化合物（2
00mg、0.60ミリモル）の溶液に、４−アセトアミドベン
ゼンスルホニルクロリド（410mg、1.76ミリモル）、続
いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（3ml）と固体炭酸
水素ナトリウム（0.1g、1.2ミリモル）を加えた。混合
物を周辺温度で一晩撹拌した。溶液をCH2Cl2100mlで希
釈し、有機物を分別し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を
減圧下に濃縮した。粗生成物をCH2Cl2、続く30:70 EtOA
c/CH2Cl2溶液の勾配溶媒系を用いる中圧液体クロマトグ
ラフィーにより精製して、標題化合物140mgを白色固体
として得た。TLC:Rf＝0.19、3:97メタノール/CH2Cl2、H
PLC:Rt＝15.06分、（1H）−NMR（CDCl3）構造と一致。
C.化合物VIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ′＝イソブテニル、
Ｅ＝４−アセトアミドフェニル、塩酸塩）。EtOAc（5m
l）中、実施例5Bの生成化合物（40mg、0.075ミリモル）
の溶液に、EtOAc（2ml）中30重量％HClを加えた。混合
物を周辺温度で一晩撹拌した。溶液を減圧下に濃縮し
て、標題化合物を得、これを続いて精製することなく用
いた。TLC−Rf＝0.38、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2C
l2。
D.化合物134.CH2Cl2（5ml）中実施例5Cの生成化合物の
溶液に、トリエチルアミン（0.1ml、0.72ミリモル）、
続いて、THF−OSu（26mg、0.11ミリモル）を加えた。混
合物を周辺温度で24時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮
して、粗生成物を、溶媒系として、CH2Cl2、続く1:99メ
タノール/CH2Cl2、続く3:97メタノール/CH2Cl2の勾配溶
媒系を用いる、中圧カラムクロマトグラフィーにより精
製して、標題化合物10.1gを得た。Rf＝0.11（3:97メタ
ノール/CH2Cl2）、HPLC:Rt＝12.86分、（1H）−NMR（CD
Cl3）構造と一致。
実施例６ 化合物136の合成 A.化合物VII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝２−フルフリル、Ｐ′＝Ｈ）。エタノール
（30ml）中、化合物VI（Ｗ＝Boc、Ｑ＝Ｈ）（2.5ミリモ
ル）の溶液に、フルフリルアミン（0.67ml、7.5ミリモ
ル）を加えて、混合物を85℃まで24時間加熱した。溶液
を濾過し、減圧下に濃縮して、標題化合物0.80gを得、
これを続いて精製することなく用いた。TLC:Rf＝0.38、
1:10:90濃NH4OH/メタノール/CH2Cl2。
B.化合物VIII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝２−フリル、Ｅ＝４−フルオロフェニル）。
CH2Cl2（6ml）中実施例6Aの生成物（0.20g、0.60ミリモ
ル）の溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（3ml）
を加え、次いで、固体の炭酸水素ナトリウム（0.1g、1.
2ミリモル）、次いでｐ−フルオロベンゼンスルホニル
クロリド（0.32g、1.6ミリモル）を加えた。混合物を周
辺温度で24時間撹拌した。有機物をCH2Cl2100mlに抽出
し、無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いで、CH2
Cl2、続く1:99メタノール/CH2Cl2の勾配系を用いる、中
圧シリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。標題
化合物（86.1mg）を白色固体として得た。TLC:Rf＝0.1
7、3:97メタノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.5分；（1H）
−NMR（CDCl3）構造と一致。
C.化合物VIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ′＝２−フリル、Ｅ
＝４−フルオロフェニル、塩酸塩）。EtOAc（3ml）中実
施例6Bの生成化合物（16mg、0.031ミリモル）の溶液にE
tOAc（1ml）中30重量％HClを加えた。混合物を周辺温度
で一晩撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物
を得、これを続いて精製することなく用いた。TLC:Rf＝
0.48、1:10:90 NH4OH/メタノール/CH2Cl2。
D.化合物136.CH2Cl2（5ml）中実施例6Cの生成化合物の
溶液に、トリエチルアミン（0.1ml、0.72ミリモル）、
続いてTHF−OSu（11mg、0.05ミリモル）を加えた。混合
物を、周辺温度で24時間撹拌した。溶液を減圧下に濃縮
し、粗生成物を溶媒系としてCH2Cl2、続く20:80 EtO Ac
/CH2Cl2の勾配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグラ
フィーにより精製して、4.9mgを得た。TLC:Rf＝0.28
（3:97メタノール/CH2Cl2、HPLC:Rf＝14.57分、（1H）
−NMR（CDCl3）構造と一致。
実施例７ 化合物158の合成 A.化合物VII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝シクロヘキシルメチル、Ｐ′＝Ｈ）。エタノ
ール（20ml）中、化合物VI（Ｗ＝Boc、Ｑ＝Ｈ）（5.0ミ
リモル）の溶液にシクロヘキシルメチルアミン（3.25m
l、2.83ミリモル）を加え、混合物を周辺温度で３時間
攪拌した。溶液を濾過し、減圧濃縮して白色固体1.49g
を得、これを次の反応に直接使用した。TLC:Rf＝0.14、
3:97のメタノール/CH2Cl2。（1H）−NMR（CDCl3）：構
造と一致。
B.化合物VIII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝
Ｈ、Ｄ′＝シクロヘキシルメチル、Ｅ＝４−メトキシフ
ェニル）。CH2Cl2（10ml）中の実施例7Aの生成化合物
（400mg、1.06ミリモル）の溶液に、４−メトキシベン
ゼンスルホニルクロリド（0.66g、3.1ミリモル）を加
え、引続き飽和炭酸水素ナトリウム溶液（3ml）および
炭酸水素ナトリウム固体0.18gを加えた。混合物を周辺
温度で一夜攪拌した。溶液をCH2Cl2200mlで希釈し、有
機相を分別し、無水MgSO4で乾燥し、有機物を減圧濃縮
した。粗生成物を、溶媒系としてCH2Cl2、続いて1:99メ
タノール/CH2Cl2を用いる中圧液体クロマトグラフィー
により精製して標題化合物340mgを白色固体として得
た。TLC:Rf＝0.39、3:97メタノール/CH2Cl2。（1H）−N
MR（CDCl3）：構造と一致。
C.化合物VIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ′＝シクロヘキシル
メチル、Ｅ＝４−メトキシフェニル、塩酸塩）。EtOAc
（10ml）中の実施例7Bの生成化合物（0.34g、0.62ミリ
モル）の溶液に、EtOAc（5ml）中の30％w/wHClを加え
た。混合物を周辺温度で３時間攪拌した。溶液を減圧濃
縮して白色固体0.3gを得、これを次の反応に直接使用し
た。TLC:Rf＝0.12、3:97のメタノール/CH2Cl2。
D.化合物158。CH2Cl2（8ml）中の実施例7Cの生成化合物
（100mg、0.21ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン
（0.2ml、1.44ミリモル）、続いてTHF−OSu（71mg、0.3
1ミリモル）を加えた。混合物を周辺温度で６時間攪拌
した。溶液をCH2Cl2（200ml）で希釈し、飽和炭酸水素
ナトリウム溶液（30ml）で洗浄し、有機物を分別し、無
水MgSO4で乾燥し、減圧濃縮し、この粗生成物を、溶媒
系としてCH2Cl2、続いて10:90 EtOAc/CH2Cl2の勾配溶媒
系を用いる中圧カラムクロマトグラフィーにより精製し
て、標題化合物84.9mgを得た。TLC:Rf＝0.48、3:97メタ
ノール/CH2Cl2。HPLC:Rt＝16.35分；（1H）−NMR（CDCl
3）：構造と一致。
実施例８ 化合物195の合成 A.3（Ｓ）−アミノ−２（シン）−ヒドロキシ−４−フ
ェニル−１−クロロブタンギ酸塩。メタノールとテトラ
ヒドロフラン（400ml、1:1）中10％パラジウム炭素16.3
3gのスラリー（25重量％）にN2下、３（Ｓ）−Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニル）−アミノ−１−クロロ−２
（シン）−ヒドロキシ−４−フェニルブタン65.35g（19
5.77ミリモル）をメタノールとテトラヒドロフラン（1.
2L）の溶液として加えた。このスラリーに、540mlのギ
酸を加えた。15時間後、反応混合物を珪藻土により濾過
し、濃縮乾固した。残渣油状物をトルエン中でスラリー
とし、蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルおよびCH2C
l2で続けて粉砕して、47.64gの生成物を顆粒状の黄褐色
固体として得た。TLC:Rf＝0.17、５％酢酸／酢酸エチ
ル。
B.3（Ｓ）−Ｎ−（３（Ｓ）−テトラヒドロフリルオキ
シカルボニル）−アミノ−１−クロロ−２（シン）−ヒ
ドロキシ−４−フェニルブタン。CH2Cl2（20ml）中実施
例8Aの生成化合物（1.97g、7.95ミリモル）の溶液に、
炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（5ml）を加え、次い
で、固体の炭酸水素ナトリウム（1.33g、17.9ミリモ
ル）およびTHF−OSu（2.0g、8.7ミリモル）を加えた。
混合物を周辺温度で一晩撹拌した。溶液をCH2Cl2200ml
で希釈し、有機物を分別し、無水MgSO44で乾燥し、減圧
下で濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
して、標題化合物1.01gを白色固体として得た。TLC:Rf
＝0.35、3:97メタノール/CH2Cl2。（1H）−NMR（CDC
l3）構造と一致。
C.化合物VI（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝３（Ｓ）−テトラヒドロフリ
ルオキシカルボニル）。無水エタノール（15ml）中実施
例8Bの生成化合物（1.0g、3.2ミリモル）の溶液に固体K
OH（0.21g、3.8ミリモル）を加えた。混合物を周辺温度
で1.0時間撹拌した。溶液をセライトのパッドにより濾
過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をエーテル（100m
l）に取り、食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下に
濃縮して、標題化合物0.88gを白色固体として得た。TL
C:Rf＝0.49（3:97 メタノール/CH2Cl2）。（1H）−NMR
（CDCl3）構造と一致。
D.化合物III（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝（Ｓ）−３−テトラヒドロ
フリルオキシカルボニル、Ｄ＝ベンジル、Ｄ′＝シクロ
ペンチルメチル、R7＝Ｈ、Ｌ＝Ｈ）。実施例8Cの生成化
合物（0.88g、3.2ミリモル）を実施例3Aの生成化合物
（5.0g、50.4ミリモル）に加えて、周辺温度で24時間撹
拌した。溶液を減圧下に蒸留により濃縮した。残渣をヘ
キサンで粉砕して固体を吸引濾過により集め、ヘキサン
で洗浄して、標題化合物0.93gを得た。TFC:Rf＝0.44、
1:10:90濃NH4OH/メタノール/CH2Cl2;（1H）−NMR（CDCl
3）構造と一致。
E.化合物VII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝（Ｓ）−３−テトラヒドロ
フリル、Ｄ′＝シクロペンチルメチル、Ｐ′＝tert−ブ
トキシカルボニル）。CH2Cl210ml中の実施例8Dの生成化
合物264mgの溶液にジイソプロピルエチルアミン0.14ml
およびジ−tert−ブチルピロカルボネート175mgを加え
た。４時間攪拌後、混合物をCH2Cl250mlで希釈し、0.5N
HClおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、真空で濃縮して標題化合物364mgを白色固
体として得、これをさらに精製することなく使用した。
TLC:Rf＝0.58、40％EtOAc/CH2Cl2。
F.エタノール5ml中の実施例8Eの生成化合物334mgの溶液
を、酸化白金（IV）80mgの存在下に30psiの水素下で24
時間水素化した。混合物を濾過し、濃縮した。残渣をCH
2Cl2中20％EtOAc溶離液を用いる低圧シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにより精製して標題化合物268mgを
得た。TLC:Rf＝0.55、40％EtOAc/CH2Cl2。（1H）−NMR
（CDCl3）：構造と一致。
G.EtOAc10ml中の実施例8Fの生成化合物268mgの溶液を無
水HClガスで５分間処理した。反応混合物に窒素を分散
させ、次いで真空で濃縮し、得られた白色固体をさらに
精製することなく次の反応に使用した。
H.化合物195。CH2Cl210ml中の実施例8Cの粗製生成化合
物233mgの溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液2mlおよ
び４−メチルオキシベンゼンスルホニルクロリド149mg
を加えた。３時間後、得られた混合物をCH2Cl2で希釈
し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。残渣を０％な
いし20％EtOAc/CH2Cl2を用いる低圧シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して、標題化合物225mgを
白色固体として得た。TLC:Rf＝0.40、20％EtOAc/CH2C
l2;HPLC:Rt＝15.65分。（1H）−NMR（CDCl3）：構造と
一致。
実施例９ 化合物196の合成 A.（1S,2シン）−Ｎ−（１−イソブチル−３−クロロ−
２−ヒドロキシプロピル）ベンジルオキシカルボニルア
ミン。メタノール20ml中、Ｎ−Cbz−ロイシンクロロメ
チルケトン（2.0g）の溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリ
ウム1.0gを加え、混合物を周辺温度で24時間攪拌した。
この溶液を減圧濃縮し、残渣を飽和NH4Cl水溶液20mlお
よびジエチルエーテル500mlに分配した。有機画分を分
別し、MgSO4で乾燥し、真空濃縮し、残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーにより精製して、白色固体1.8gを得
た。
B.（1S,2S）−Ｎ−（１−イソブチル−2,3−エポキシプ
ロピル）ベンジルオキシカルボニルアミン。無水エタノ
ール中の実施例9Aの生成化合物（300mg）の溶液にKOH粉
末67mgを加えた。混合物を周辺温度で３時間攪拌し、珪
藻土で濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテル
に溶解し、MgSO4で乾燥し、濃縮して無色油状物230mgを
得、これを次の反応に直接使用した。
C.（2R,3S）−N3−カルボベンジルオキシ−N1−イソブ
チル−1,3−ジアミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘ
キサン。実施例9Bの生成化合物230mgをイソブチルアミ
ン5mlに懸濁し、混合物を周辺温度で一夜攪拌した。混
合物を真空濃縮して標題生成物を179mgの白色固体とし
て得、これを次の反応に直接使用した。
D.化合物Ｖ（Ｗ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、
Ｄ＝イソブチル、Ｄ′＝イソブチル、R7＝Ｈ、Ｅ＝４−
メトキシフェニル、（ｓ）−ヒドロキシ）。実施例8Hに
記載の方法に従い、CH2Cl2中、実施例9Cの生成化合物
（170mg）の溶液を水性NaHCO3の存在下で４−メトキシ
ベンゼンスルホニルクロリド（150mg）と反応させた。
後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーにより生成
物90mgを白色固体として得た。
E.化合物Ｖ（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ＝イソブチル、Ｄ′＝
イソブチル、R7＝Ｈ、Ｅ＝４−メトキシフェニル、（シ
ン）−ヒドロキシ）。エタノール中実施例9Dの生成化合
物（90mg）の溶液を10％パラジウム炭素50mgで処理し、
混合物を水素雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、
混合物を濾過し、真空濃縮して標題化合物60mgを得、こ
れを次の反応に直接使用した。
F.化合物196。CH2Cl2中の実施例9Eの生成化合物（60m
g）の反応を前記のように得たTHF−OSu（150mg）と反応
させ、水性後処理を行ない、MgSO4で乾燥し、濾過し真
空濃縮して残渣を得、これを溶離液としてメタノール/C
H2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精
製すると標題生成物40mgが白色固体として得られた。［
1H］−NMR（CDCl3）：構造と一致。
実施例10 化合物203の製造 A.実施例9Bで製造したエポキシド（0.430g、1.63mmol）
およびシクロペンチルメチルアミン（2.50g、25.0mmo
l）をR.T.で48時間撹拌した。溶液のエタノール25mLで
希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をMPLC（勾配:CH2Cl
2;1％MeOH/CH2Cl2;CH2Cl2/MeOH/NH4OH、95:5:1）で精製
し、アミン生成物430mg（73％）を得た。［1H］−NMR
（CDCl3）は構造と一致する。
B.実施例10Aで製造したアミン（0.120g、0.331mmol）
を、実施例7Bに記載の方法に付した。粗物質のMPLC（勾
配:CH2Cl2;2％Et2O/CH2Cl2）での精製により、フラクシ
ョンＡ（２シンn,3S異性体）10mgおよびフラクションＢ
（2R,3S異性体）70mgを得た。［1H］−NMR（CDCl3）は
構造と一致する。
C.実施例10Bで製造したCbz−アミンフラクションＡ（0.
010g、0.019mmol）を、無水エタノール5mLに取り込み、
Pd/C（15mg）を添加した。混合物を24時間、水素雰囲気
下に撹拌した。溶液を濾過し、減圧下濃縮して、定量的
収率でアミン生成物を得た。この物質を更に精製するこ
となく使用した。
D.実施例10Cで製造したアミン（0.010g、0.025mmol）を
実施例1Dに記載の方法に使用した。粗物質のMPLC（勾
配:CH2Cl2;1％MeOH/CH2Cl2）での精製により、化合物20
3 2.8g（29％）を得た。
実施例11 化合物212の合成 A.無水DMFの1.12部を０℃に冷却し、塩化スルフリル2.0
6gを滴下して処理した。得られた懸濁液を30分間撹拌
し、次いで、ベンジルフェニルエーテル1.50gで処理し
た。混合物を90℃で３時間加熱し、次いで、冷却して、
食塩水および塩化メチレンで抽出して、MgSO4で乾燥さ
せた。シリカゲル−クロマトグラフィー（ｉ−PrOH/ヘ
キサン）により、４−ベンジルオキシベンゼンスルホニ
ルクロリドを得た。
B.実施例7Aで製造したアミン（0.150g、0.398mmol）お
よび４−（フェニルメトキシ）ベンゼンスルホニルクロ
リド（0.170g、0.601mmol）を、実施例7Bに記載の方法
に使用し、MPLC（勾配:CH2Cl2;5％Et2O/CH2Cl2;10％Et2
O/CH2Cl2）での精製の後、Cbz−アミン120mg（48％）を
得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
C.実施例11Bで製造したCbz−アミン（0.120g、0.214mmo
l）を、実施例10Cに記載の方法に付し、粗アミン50mg
（59％）を得、これを更に精製することなく使用した。
D.実施例11Cで製造したアミン（0.050g、0.125mmol）を
実施例1Dに記載の方法に使用した。粗物質のMPLC（勾
配:CH2Cl2;1％MeOH/CH2Cl2;2％MeOH/CH2Cl2）での精製
により、化合物212を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構
造と一致する。
実施例12 化合物213の合成 A.実施例9Bに記載のエポキシド（0.53g、2.01mmol）
を、実施例9Cに記載のように２−フェニルエチルアミン
（5.0mL、40mmol）と反応させ、MPLC（勾配:CH2Cl2;1
％、次いで５％、次いで10％MeOH/CH2Cl2）での精製の
後、アミン640mg（83％収率）を得た。
B.実施例12Aで製造したアミン（0.150g、0.39mmol）を
実施例11Bに記載の方法に付し、MPLC（配合:CH2Cl2;5
％、次いで10％メタノール/CH2Cl2）での精製の後、Cbz
−アミン110mg（45％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）
は構造と一致する。
C.実施例12Bで製造したCbz−アミン（0.110g、0.117mmo
l）を、実施例10Cに記載のように処理し、アミン40mg
（56％）を得、これを更に精製することなく使用した。
［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
D.実施例12Cで製造したアミン（0.040g、0.098mmol）を
実施例1Dに記載のように処理した。粗物質のMPLC（勾
配:CH2Cl2;1％MeOH/CH2Cl2;2％MeOH/CH2Cl2）での精製
により、化合物213を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構
造と一致する。
実施例13 化合物223の合成 A.実施例1Aに記載した方法を、エポイシドVI（Ｗ＝Bo
c、Ｑ＝Ｈ）および２−ピロリジニルエチルアミン（0.2
00g、1.75mmol）を使用して行い、クロマトグラフィー
（CHCl3/MeOH;2:1）の後、Boc−アミン25mg（58％）を
得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
B.実施例7Bに記載の方法を、実施例13Aで製造したアミ
ン（0.040g、0.106mmol）を使用して、炭酸水素カリウ
ムを炭酸水素ナトリウム（固体および水溶液の両方の形
態）に代えて行い、クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH;
5:1）の後、Boc−アミンスルホンアミド30mg（52％）を
得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
C.実施例13Bで製造したBoc−アミンスルホンアミド（0.
008g、0.015mmol）をアセトニトリルに溶解し、2N NCl
で処理した。溶媒を除去し、物質をMgSO4で乾燥させ
た。この粗物質を実施例1Dに記載の方法に付し、クロマ
トグラフィー（CHCl3/MeOH;10:1）の後、化合物223 5mg
（59％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致す
る。
実施例14 化合物224の合成 A.シクロペンチル酢酸（5.2g、41mmol）および塩化チオ
ニル（10mL）を合わせ、次いでDMF（0.2mL）を添加し、
溶液を1.5時間、R.T.で撹拌した。ジクロロメタン（10m
L）を添加し、溶液を氷浴で冷却し、それに25％水性ア
ンモニア（30mL）を添加し、混合物を0.5時間撹拌し
た。溶液をCH2Cl2（３×）で抽出し、合わせた抽出物を
1N HClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮してシクロペ
ンチルアセトアミド（2.699g、52％）を得た。［1H］−
NMR（CDCl3）は構造と一致する。
B.シクロペンチルアセトアミド（2.70g、21.0mmol）をE
t2O 100mLに溶解し、それに水素化アルミニウムリチウ
ム（2.2g、58mmol）を添加し、混合物を60℃で４時間加
熱した。標準の後処理条件に続いて、粗物質を蒸留し
て、２−シクロペンチルエチルアミン（750mg、32％）
を得た;b.p.:40mmHgで78℃。［1H］−NMR（CDCl3）は構
造と一致する。
C.実施例1Aに記載の方法を、エポキシドIV（Ｗ＝Boc、
Ｑ＝Ｈ）14mgおよび２−シクロペンチルエチルアミン
（0.045g、0.40mmol）を使用して行い、クロマトグラフ
ィー（CHCl3/MeOH/NH4OH;90:10:1）の後にBoc−アミン1
2mg（64％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一
致する。
D.実施例14Cで製造したBOC−アミン（0.188g、0.5mmo
l）をCH2Cl2に溶解し、TEA（0.09mL）および４−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド（0.124g、0.6mmol）を
添加した。２時間撹拌後、混合物を飽和水性NaHCO3（３
×）、10％水性HCl（３×）で洗浄し、MgSO4で乾燥させ
て、クロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc;8:2）の後BO
C−アミンスルホンアミド240mg（88％）を得た。［1H］
−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
E.実施例14Dで製造したBOC−アミンスルホンアミド（0.
235g、0.43mmol）をEtOAcに取り込み、HClで処理して、
粗アミン−HCl塩214mg（定量的）を得、これを更に精製
することなく使用した。
F.実施例14Eで製造した粗アミン−HCl塩（0.211g、0.43
mmol）を実施例1Dに記載のように処理し、化合物224 1
78mg（74％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一
致する。
実施例15 化合物225の合成 A.DMSO（10mL）中の４−ピペリジンカルボキサミド（1
0.2g、78.0mmol）を臭化ベンジル（20.0mL、168mmol）
で処理した。混合物をEtOAcで希釈し、1N水性HCl、5N水
性NaOHで洗浄してMgSO4で乾燥させ、濃縮してＮ−ベン
シル−４−ピペリジンカルボサミド5.90g（35％）を得
た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
B.N−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド（2.19
g、10mmol）を実施例14Bに記載のように処理し、アミン
2.01g（98％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と
一致する。
C.実施例1Aに記載の方法を、エポキシドVI（Ｗ＝Boc、
Ｑ＝Ｈ）100mgおよび実施例15Bで製造したアミン（0.10
0g、0.78mmol）を使用して行い、クロマトグラフィー
（ヘキサン:EtOAc;10:1）の後にBoc−アミン25mg（14
％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
D.実施例14Dに記載の方法を、実施例15Cで製造したBOC
−アミン（0.106g、0.23mmol）を使用して行い、スルホ
ンアミド92mg（65％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は
構造と一致する。
E.実施例15Dで製造したスルホンアミド（0.065g、0.010
mmol）を実施例14Eに記載のように処理し、粗アミン−H
Cl塩64mgを得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致す
る。
F.実施例15Eで製造した粗アミン−HCl塩（0.055g、0.09
2mmol）を実施例1Dに記載のように処理し、Ｎ−ベンジ
ルピペリジン51mg（85％）を得た。［1H］−NMR（CDC
l3）は構造と一致する。
G.実施例15Fで製造したＮ−ベンジルピペリジン（0.055
g、0.092mmol）を実施例10に記載のように処理し、粗生
成物を得、それをクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH/NH
4OH;90:10:1）で精製して、化合物225を得た。［1H］−
NMR（CDCl3）は構造と一致する。
実施例16 化合物228の合成 A.CH2Cl2 80mL中の４−ヒドロキシピペリジン（10.8g、
107mmol）およびEt3N（17mL、123mmol）を氷浴で冷却
し、それにクロロギ酸ベンジル（16.3mL、114mmol）を
添加した。1.5時間、R.T.で撹拌後、混合物を標準後処
理条件に付し、クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH;101）
の後、Ｎ−Cbz−ピペリジンを得た。［1H］−NMR（CDCl
3）は構造と一致する。
B.THF20mL中のDEAD（1.61mL、10.2mmol）の溶液を、THF
80mL中のトリフェニルホスフィン（2.69g、10.3mmo
l）、実施例16Aで製造したＮ−Cbz−ピペリジン（2.36
g、100mmol）およびフタルイミド（1.50g、10.2mmol）
の溶液に添加した。10.5時間、R.T.で撹拌後、混合を水
で停止させ、EtOAc（３×）で抽出し、合わせた抽出物
を食塩水で洗浄し、Na4SO4で乾燥させ、濃縮して粗生成
物を得た。この物質のクロマトグラフィー（ヘキサン/E
tOAc;2:1）による精製により、１−ベンシルオキシカル
ボニル−４−フタルイミジルピペリジン1.81g（50％）
を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
C.実施例16Bで製造した１−ベンジルオキシカルボニル
−４−フタルイミジルピペリジン（1.50g、4.27mmol）
をエタノール20mLに取り込んだ。この溶液に、ヒドラジ
ン一水和物（35mL、700mmol）を添加し、この混合物を1
00℃で３時間加熱した。食塩水（40mL）および10％水性
K2CO3（60mL）を添加し、混合物を５％MeOH/CHCl3（３
×）で抽出した。合わせた抽出物を2N水性HCl、2N水性N
aOH、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して４
−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン0.
847g（85％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一
致する。
D.実施例1Aに記載の方法を、エポキシドVI（Ｗ＝Boc、
Ｑ＝Ｈ）132mgおよび実施例16Cで製造した４−アミノ−
１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン（0.353g、1.
51mmol）を使用して行い、クロマトグラフィー（CHCl3/
MeOH/NH4OH;95:5:1）の後にBoc−アミン168mg（67％）
を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
E.実施例14Dに記載の方法を、実施例16Dで製造したBOC
−アミン（0.059g、0.320mmol）を使用して行い、粗生
成物を得、クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH;95:
5:1）後、スルホンアミド141mg（66％）を得た。［1H］
−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
F.実施例16Eで製造したスルホンアミド（0.050g、1.57m
mol）を実施例14Eに記載のように処理し、粗アミン−HC
l塩971mgを得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致す
る。
G.実施例16Fで製造した粗アミン−HCl塩（0.118g、0.20
7mmol）を実施例1Dに記載のように処理し、粗カルバメ
ート147mgを得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致
する。
H.実施例16Gで製造した粗カルバメート（0.116g、0.163
mmol）を実施例10Cに記載のように処理した。クロマト
グラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH;95:5:1）での粗物質の
精製により、化合物228 28mg（31％）を得た。［1H］
−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
実施例17 化合物233の合成 A.実施例1Aに記載の方法を、エポキシドVI（Ｗ＝Boc、
Ｑ＝Ｈ）（0.030g、0.11mmol）および2,2−ジメチル−
３−ヒドロキシプロピルアミン（0.24g、0.23mmol）を
使用して行い、クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4O
H;100:10:1）の後にBoc−アミン42mg（定量的）を得
た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
B.実施例14Dに記載の方法を、実施例17Aで製造したBOC
−アミン（0.030g、0.082mmol）を使用して行い、粗生
成物を得、クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH/NH4OH;15
0:10:1）の後にスルホンアミド42.8mg（95％）を得た。
［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
C.実施例17Bで製造したスルホンアミド（0.030g、0.056
mmol）を実施例14Eに記載のように処理し、粗アミン−H
Cl塩29.3mgを得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致
する。
D.実施例17Cで製造した粗アミン−HCl塩（0.029g、0.06
1mmol）を実施例1Dに記載のように処理し、化合物233
21.1mg（69％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と
一致する。
実施例18 化合物234の合成 A.実施例1Aに記載の方法を、エポキシドVI（Ｗ＝Boc、
Ｑ＝Ｈ）（0.200g、0.76mmol）および２−アミノチアゾ
ール（1.2g、12.0mmol）を使用して行い、クロマトグラ
フィー（CHCl3/MeOH;10:1）の後にBoc−アミン150mg（5
4％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致す
る。
B.実施例14Dに記載の方法を、実施例18Aで製造したBOC
−アミン（0.004g、0.011mmol）を使用して行い、粗生
成物を得、クロマトグラフィー（CHCl3/EtOAc;3:4）の
後にスルホンアミドを得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構
造と一致する。
C.実施例18Bで製造したスルホンアミド（0.010g、0.019
mmol）を実施例14Eに記載のように処理し、粗アミン−H
Cl塩を得た。この物質を実施例1Dに記載の方法にい付
し、クロマトグラフィー（CHCl3/MeOH;10:1）後、化合
物234 6mg（２段階で58％）を得た。［1H］−NMR（CDC
l3）は構造と一致する。
実施例19 化合物235の合成 A.4−メトキシベンゼンスルホニルクロリド（0.035g、
0.169mmol）をピリジンに溶解し、４−アミノ−1,2,4−
トリアゾール（0.17g、0.202mmol）を添加した。R.T.で
４日間の後、混合物を標準後処理条件に付し、スルホン
アミド33mgを得た。
B.実施例19Aで製造したスルホンアミド（0.356g、0.140
mmol）をKOH（0.078g、0.139mmol）で処理し、対応する
カリウム塩を得た。
C.エポキシドVI（Ｗ＝Boc、Ｑ＝Ｈ）（0.049g、0.168mm
ol）および実施例19Bで製造したアミンのカリウム塩
（0.044g、0.169mmol）をDMSO中で80℃で２日間反応さ
せ、Boc−アミン9mg（10％）を得た。［1H］−NMR（CDC
l3）は構造と一致する。
D.実施例19Cで製造したスルホンアミド（0.143g、0.276
mmol）を実施例14Eに記載のように処理し、粗アミン−H
Cl塩を得た。この物質を実施例1Dに記載の方法に付し、
再結晶（CH2Cl2/MeOH）後、化合物235 97mg（２段階で6
6％）を得た。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致す
る。
実施例20 化合物167および168の合成 A.化合物167.4;1 CH2Cl2/飽和水性NaHCO3中のＮ−
（（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
−（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチルベンゼンス
ルホンアミドの溶液を、連続して、周辺温度で、窒素雰
囲気下、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド65mgお
よび炭酸水素ナトリウム51mgで処理した。混合物を14時
間撹拌し、CH2Cl2で希釈し、飽和NaClで洗浄し、次いで
MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を20
％ジエチルエーテル/CH2Cl2を溶出液として使用した低
圧シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、標題生成
物124mgを白色結晶として得た。TLC:Rf＝0.36、20％ジ
エチルエーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt＝15.15分。［1H］−N
MR（CDCl3）は構造と一致する。
B.化合物168.酢酸エチル中の化合物167 124mgの溶液
を、周辺温度で、10％パラジウム炭素13mgで処理した。
混合物を、14時間、水素雰囲気下で撹拌し、セライトフ
ィルター剤のパッドを通して濾過し、真空で濃縮した。
残渣を分取HPLCに対し、標題生成物82mgを白色固体とし
て得た。TLC:Rf＝0.10、20％エーテル/CH2Cl2。HPLC:Rt
＝13.16分。［1H］−NMR（CDCl3）は構造と一致する。
実施例21 本発明者等は、上記に引用したペニントン等の方法を
用いて、表IIに列挙された化合物のHIV−１プロテアー
ゼに対する阻害定数を測定した。
さらに本発明者等は、上記に引用したミーク等の方法
により、CCRM−CEM細胞における当該化合物の抗ウイル
ス能力を測定した。結果は表IIIに示す。下の表中、Ki
およびIC90値はnMで表す。記号“ND"は、所定の化合物
を試験しなかった場合に用いる。
表IIIにおいて、以下の分類が使用された： A:100nMまたはそれ以下の濃度でHIV複製を阻害する。
B:101および1000nMの間の濃度でHIV複製を阻害する。
C:1001および10000nMの間の濃度でHIV複製を阻害す
る。
D:10001および40000nMの間の濃度でHIV複製を阻害す
る。
表IIおよびIIIで示したように、試験した全ての化合
物が阻害活性および抗ウイルス活性を表した。更に、こ
れらの化合物類の幾つかは、これまでに知られているHI
Vプロテアーゼ阻害因子の活性レベルよりはるかに大き
い活性レベルを示した。
本発明の多くの実施態様を記載したが、本発明の生成
物および方法を利用する他の実施態様を提供するために
基本構造を変えることもできることは、明らかである。
従って、本発明の範囲は、実施例として表した特定の実
施態様よりもむしろ添付の請求の範囲により定義される
ものであると認識されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/4155 Ａ６１Ｋ 31/4155 31/422 31/422 31/427 31/427 31/4427 31/4427 31/535 31/535 Ａ６１Ｐ 31/18 Ａ６１Ｐ 31/18 43/00 １１１ 43/00 １１１ // Ｃ０７Ｄ 307/14 Ｃ０７Ｄ 307/14 307/20 307/20 307/52 307/52 307/64 307/64 307/79 307/79 405/12 405/12 407/12 407/12 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/335 A61K 31/341 A61K 31/36 A61K 31/381 A61K 31/4025 A61K 31/4155 A61K 31/422 A61K 31/427 A61K 31/4427 A61K 31/535 A61P 31/18 A61P 43/00 111 C07D 307/14 C07D 307/20 C07D 307/52 C07D 307/64 C07D 307/79 C07D 405/12 C07D 407/12 C07D 409/12 C07D 409/14 C07D 413/12 C07D 413/14 C07D 417/12 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (18)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）式I: 式中： 各Ｅは、Het;−Ｏ−Het;Het−Het;−Ｏ−R3;−NR2R3;所
    望によりR4およびHetからなる群から選択される１また
    はそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキ
    ル；所望によりR4およびHetからなる群から選択される
    １またはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C6ア
    ルケニルからなる群から選択され； 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
    （Ｏ）２、−NR2−Ｓ（Ｏ）２−、−NR2−Ｃ（Ｏ）−、
    および−NR2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選
    択され、 各Hetは、独立して、C3−C7非芳香族飽和、モノ不飽和
    またはポリ不飽和炭素環式化合物;C6−C10芳香族炭素環
    式化合物；所望によりベンゼン縮合していてもよい３−
    ７員の飽和または不飽和単環式複素環と縮合したフェニ
    ル、または、８−11員の飽和または不飽和二環式複素環
    と縮合したフェニルであり、但し、該単環式および二環
    式複素環は、Ｎ、Ｎ（R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎ
    からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を
    含むものである；および、所望によりベンゼン縮合して
    いてもよい３−７員の飽和または不飽和単環式複素環、
    および８−11員の飽和または不飽和二環式複素環であ
    り、但し、該単環式および二環式複素環は、Ｎ、Ｎ
    （R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択
    される１ないし４個のヘテロ原子を含むものである；か
    らなる群から選択されるものである；ここで該Hetのメ
    ンバーはいずれも、所望によりオキソ、−OR2、−R2、
    −Ｎ（R2）（R2）、−NHOH、−R2−OH、−CN、−CO
    2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）（R2）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ
    （R2）（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｃ（Ｏ）
    −R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R2、−OCF3、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R6、
    −Ｎ（R2）−Ｓ（Ｏ）２（R2）、ハロゲン、−CF3、−N
    O2、−R6、および−Ｏ−R6からなる群から選択される１
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； 各R2は、独立して、Ｈおよび所望によりR6で置換されて
    いるC1−C3アルキルからなる群から選択され； 各R3は、独立して、Ｈ、Het、C1−C6アルキル、およびC
    2−C6アルケニルからなる群から選択されるが、ここ
    で、該R3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により
    −OR2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）
    （R2）、Het、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−
    R2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基
    で置換されていてもよく； 各ｎは、独立して１または２であり； 各ＤおよびＤ′は、独立して、R6;所望により−OR2、−
    R3、−Ｏ−R6、−Ｓ−R6、およびR6から選択される１ま
    たはそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C5アルキ
    ル；所望により−OR2、−R3、−Ｏ−R6、およびR6から
    なる群から選択される１またはそれ以上の基で置換され
    ていてもよいC2−C4アルケニル；所望によりR6で置換さ
    れているか、またはR6と縮合していてもよいC3−C6非芳
    香族飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和炭素環式化合
    物；所望によりR6で置換されているか、またはR6と縮合
    していてもよいC5−C6シクロアルケニルからなる群から
    選択され； 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
    （Ｏ）２−NHR2、ハロゲン、−NR2−Ｃ（Ｏ）−R2、お
    よび−CNからなる群から選択され； 各R5は、独立して、Ｈおよび所望によりC6−C14芳香族
    炭素環式化合物で置換されているC1−C4アルキルからな
    る群から選択され；さらに、 各R6は、独立して、C6−C14芳香族炭素環式化合物；非
    芳香族３−８員の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和炭
    素環式化合物；および所望によりベンゼン縮合していて
    もよい３−７員の飽和または不飽和単環式複素環;8−11
    員の飽和または不飽和二環式複素環；からなる群から選
    択され； ここで該単環式および二環式複素環は、Ｎ、Ｎ（R2）、
    Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択される１
    −４のヘテロ原子を含み、さらに、該炭素環または複素
    環は、所望により、オキソ、−OR5、−R5、−Ｎ（R5）
    （R5）、−Ｎ（R5）−Ｃ（Ｏ）−R5、−R5−OH、−CN、
    −CO2R5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R5）（R5）、ハロゲン、お
    よび−CF3からなる群から選択される１またはそれ以上
    の基で置換されていてもよい； のプロテアーゼ阻害因子と、 ｂ）独立して、3TC（ラミブジン、エピビル（登録商
    標））、935U83、1592U89（アバカビル、ジアゲン（登
    録商標））、524W91、デラビルジン（U90）、およびト
    ゥスカラゾールから選択される、一つまたはそれ以上の
    補助的な他の抗ウイルス性剤および免疫賦活剤；および ｃ）医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒
    体を含んでなる；但し、第二のプロテアーゼ阻害因子は
    含まない； 医薬組成物。
  2. 【請求項２】ａ）４−アミノ−Ｎ−（（２シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物168）の医薬的に許容される量と； ｂ）独立して、3TC（ラミブジン、エピビル（登録商
    標））、935U83、1592U89（アバカビル、ジアゲン（登
    録商標））、524W91、デラビルジン（U90）、およびト
    ゥスカラゾールから選択される、一つまたはそれ以上の
    補助的な他の抗ウイルス性剤および免疫賦活剤；および ｃ）医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒
    体を含んでなる；但し、第二のプロテアーゼ阻害因子は
    含まない； 医薬組成物。
  3. 【請求項３】ａ）４−アミノ−Ｎ−（（２シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物168）の医薬的に許容される量と； ｂ）3TC（ラミブジン、エピビル（登録商標））；およ
    び ｃ）医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒
    体を含んでなる；但し、第二のプロテアーゼ阻害因子は
    含まない； 医薬組成物。
  4. 【請求項４】ａ）４−アミノ−Ｎ−（（２シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物168）の医薬的に許容される量と； ｂ）1592U89（アバカビル、ジアゲン（登録商標））；
    および ｃ）医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒
    体を含んでなる；但し、第二のプロテアーゼ阻害因子は
    含まない； 医薬組成物。
  5. 【請求項５】ａ）４−アミノ−Ｎ−（（２シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物168）の医薬的に許容される量； ｂ）935U83;および ｃ）医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒
    体を含んでなる；但し、第二のプロテアーゼ阻害因子は
    含まない； 医薬組成物。
  6. 【請求項６】ａ）４−アミノ−Ｎ−（（２シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物168）の医薬的に許容される量； ｂ）524W91;および ｃ）医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒
    体を含んでなる；但し、第二のプロテアーゼ阻害因子は
    含まない； 医薬組成物。
  7. 【請求項７】ａ）４−アミノ−Ｎ−（（２シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物168）の医薬的に許容される量と； ｂ）デラビルジン（U90）；および ｃ）医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒
    体を含んでなる；但し、第二のプロテアーゼ阻害因子は
    含まない； 医薬組成物。
  8. 【請求項８】ａ）４−アミノ−Ｎ−（（２シン,3S）−
    ２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−（（Ｓ）−テトラ
    ヒドロフラン−３−イルオキシカルボニルアミノ）−ブ
    チル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド（化
    合物168）の医薬的に許容される量と； ｂ）トゥスカラゾール；および ｃ）医薬的に許容される担体、アジュバント、または媒
    体を含んでなる；但し、第二のプロテアーゼ阻害剤は含
    まない； 医薬組成物。
  9. 【請求項９】該医薬組成物が経口投与可能である、請求
    の範囲第１項ないし第８項いずれかに記載の医薬組成
    物。
  10. 【請求項１０】式I: 式中： 各Ｅは、Het;−Ｏ−Het;Het−Het;−Ｏ−R3;−NR2R3;所
    望によりR4およびHetからなる群から選択される１また
    はそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキ
    ル；所望によりR4およびHetからなる群から選択される
    １またはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C6ア
    ルケニルからなる群から選択され； 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
    （Ｏ）２、−NR2−Ｓ（Ｏ）２−、−NR2−Ｃ（Ｏ）−、
    および−NR2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選
    択され、 各Hetは、独立して、C3−C7非芳香族飽和、モノ不飽和
    またはポリ不飽和炭素環式化合物;C6−C10芳香族炭素環
    式化合物；所望によりベンゼン縮合していてもよい３−
    ７員の飽和または不飽和単環式複素環と縮合したフェニ
    ル、または、８−11員の飽和または不飽和二環式複素環
    と縮合したフェニルであり、但し、該単環式および二環
    式複素環は、Ｎ、Ｎ（R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎ
    からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を
    含むものである；および、所望によりベンゼン縮合して
    いてもよい３−７員の飽和または不飽和単環式複素環、
    および８−11員の飽和または不飽和二環式複素環であ
    り、但し、該単環式および二環式複素環は、Ｎ、Ｎ
    （R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択
    される１ないし４個のヘテロ原子を含むものである；か
    らなる群から選択されるものである；ここで該Hetのメ
    ンバーはいずれも、所望によりオキソ、−OR2、−R2、
    −Ｎ（R2）（R2）、−NHOH、−R2−OH、−CN、−CO
    2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）（R2）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ
    （R2）（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｃ（Ｏ）
    −R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R2、−OCF3、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R6、
    −Ｎ（R2）−Ｓ（Ｏ）２（R2）、ハロゲン、−CF3、−N
    O2、−R6、および−Ｏ−R6からなる群から選択される１
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； 各R2は、独立して、Ｈおよび所望によりR6で置換されて
    いるC1−C3アルキルからなる群から選択され； 各R3は、独立して、Ｈ、Het、C1−C6アルキル、およびC
    2−C6アルケニルからなる群から選択されるが、ここ
    で、該R3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により
    −OR2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）
    （R2）、Het、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−
    R2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基
    で置換されていてもよく； 各ｎは、独立して１または２であり； 各ＤおよびＤ′は、独立して、R6;所望により−OR2、−
    R3、−Ｏ−R6、−Ｓ−R6、およびR6から選択される１ま
    たはそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C5アルキ
    ル；所望により−OR2、−R3、−Ｏ−R6、およびR6から
    なる群から選択される１またはそれ以上の基で置換され
    ていてもよいC2−C4アルケニル；所望によりR6で置換さ
    れているか、またはR6と縮合していてもよいC3−C6非芳
    香族飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和炭素環式化合
    物；所望によりR6で置換されているか、またはR6と縮合
    していてもよいC5−C6シクロアルケニルからなる群から
    選択され； 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
    （Ｏ）２−NHR2、ハロゲン、−NR2−Ｃ（Ｏ）−R2、お
    よび−CNからなる群から選択され； 各R5は、独立して、Ｈおよび所望によりC6−C14芳香族
    炭素環式化合物で置換されているC1−C4アルキルからな
    る群から選択され；さらに、 各R6は、独立して、C6−C14芳香族炭素環式化合物；非
    芳香族３−８員の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和炭
    素環式化合物；および所望によりベンゼン縮合していて
    もよい３−７員の飽和または不飽和単環式複素環;8−11
    員の飽和または不飽和二環式複素環；からなる群から選
    択され； ここで該単環式および二環式複素環は、Ｎ、Ｎ（R2）、
    Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択される１
    −４のヘテロ原子を含み、さらに、該炭素環または複素
    環は、所望により、オキソ、−OR5、−R5、−Ｎ（R5）
    （R5）、−Ｎ（R5）−Ｃ（Ｏ）−R5、−R5−OH、−CN、
    −CO2R5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R5）（R5）、ハロゲン、お
    よび−CF3からなる群から選択される１またはそれ以上
    の基で置換されていてもよい； の化合物を、 独立して、3TC（ラミブジン、エピビル（登録商
    標））、935U83、1592U89（アバカビル、ジアゲン（登
    録商標））、524W91、デラビルジン（U90）、およびト
    ゥスカラゾールから選択される、一つまたはそれ以上の
    補助的な他の抗ウイルス性剤および免疫賦活剤と組合せ
    てなる； 但し、その医薬組成物は第二プロテアーゼ阻害因子を含
    まないものである；哺乳類におけるHIV感染の処置用医
    薬組成物の製造への式Ｉの化合物の使用。
  11. 【請求項１１】式Ｉ 式中： 各Ｅは、Het;−Ｏ−Het;Het−Het;−Ｏ−R3;−NR2R3;所
    望によりR4およびHetからなる群から選択される１また
    はそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキ
    ル；所望によりR4およびHetからなる群から選択される
    １またはそれ以上の基で置換されていてもよいC2−C6ア
    ルケニルからなる群から選択され； 各R1は、独立して、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−
    Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−Ｓ
    （Ｏ）２、−NR2−Ｓ（Ｏ）２−、−NR2−Ｃ（Ｏ）−、
    および−NR2−Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）−からなる群から選
    択され、 各Hetは、独立して、C3−C7非芳香族飽和、モノ不飽和
    またはポリ不飽和炭素環式化合物;C6−C10芳香族炭素環
    式化合物；所望によりベンゼン縮合していてもよい３−
    ７員の飽和または不飽和単環式複素環と縮合したフェニ
    ル、または、８−11員の飽和または不飽和二環式複素環
    と縮合したフェニルであり、但し、該単環式および二環
    式複素環は、Ｎ、Ｎ（R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎ
    からなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を
    含むものである；および、所望によりベンゼン縮合して
    いてもよい３−７員の飽和または不飽和単環式複素環、
    および８−11員の飽和または不飽和二環式複素環であ
    り、但し、該単環式および二環式複素環は、Ｎ、Ｎ
    （R2）、Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択
    される１ないし４個のヘテロ原子を含むものである；か
    らなる群から選択されるものである；ここで該Hetのメ
    ンバーはいずれも、所望によりオキソ、−OR2、−R2、
    −Ｎ（R2）（R2）、−NHOH、−R2−OH、−CN、−CO
    2R2、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R2）（R2）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ
    （R2）（R2）、−Ｎ（R2）−Ｃ（Ｏ）−R2、−Ｃ（Ｏ）
    −R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R2、−OCF3、−Ｓ（Ｏ）ｎ−R6、
    −Ｎ（R2）−Ｓ（Ｏ）２（R2）、ハロゲン、−CF3、−N
    O2、−R6、および−Ｏ−R6からなる群から選択される１
    またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； 各R2は、独立して、Ｈおよび所望によりR6で置換されて
    いるC1−C3アルキルからなる群から選択され； 各R3は、独立して、Ｈ、Het、C1−C6アルキル、およびC
    2−C6アルケニルからなる群から選択されるが、ここ
    で、該R3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、所望により
    −OR2、−Ｃ（Ｏ）−NH−R2、−Ｓ（Ｏ）ｎ−Ｎ（R2）
    （R2）、Het、−CN、−SR2、−CO2R2、NR2−Ｃ（Ｏ）−
    R2からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基
    で置換されていてもよく； 各ｎは、独立して１または２であり、； 各ＤおよびＤ′は、独立して、R6;所望により−OR2、−
    R3、−Ｏ−R6、−Ｓ−R6、およびR6から選択される１ま
    たはそれ以上の基で置換されていてもよいC1−C6アルキ
    ル；所望により−OR2、−R3、−Ｏ−R6、およびR6から
    なる群から選択される１またはそれ以上の基で置換され
    ていてもよいC2−C4アルケニル；所望によりR6で置換さ
    れているか、またはR6と縮合していてもよいC3−C6非芳
    香族飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和炭素環式化合
    物；所望によりR6で置換されているか、またはR6と縮合
    していてもよいC5−C6シクロアルケニルからなる群から
    選択され； 各R4は、独立して、−OR2、−Ｃ（Ｏ）−NHR2、−Ｓ
    （Ｏ）２−NHR2、ハロゲン、−NR2−Ｃ（Ｏ）−R2、お
    よび−CNからなる群から選択され； 各R5は、独立して、Ｈおよび所望によりC6−C14芳香族
    炭素環式化合物で置換されているC1−C4アルキルからな
    る群から選択され；さらに、 各R6は、独立して、C6−C14芳香族炭素環式化合物；非
    芳香族３−８員の飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和炭
    素環式化合物；および所望によりベンゼン縮合していて
    もよい３−７員の飽和または不飽和単環式複素環;8−11
    員の飽和または不飽和二環式複素環；からなる群から選
    択され； ここで該単環式および二環式複素環は、Ｎ、Ｎ（R2）、
    Ｏ、Ｓ、およびＳ（Ｏ）ｎからなる群から選択される１
    −４のヘテロ原子を含み、さらに、該炭素環または複素
    環は、所望により、オキソ、−OR5、−R5、−Ｎ（R5）
    （R5）、−Ｎ（R5）−Ｃ（Ｏ）−R5、−R5−OH、−CN、
    −CO2R5、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（R5）（R5）、ハロゲン、お
    よび−CF3からなる群から選択される１またはそれ以上
    の基で置換されていてもよい； の化合物を、 独立して、3TC（ラミブジン、エピビル（登録商
    標））、935U83、1592U89（アバカビル、ジアゲン（登
    録商標））、524W91、デラビルジン（U90）、およびト
    ゥスカラゾールから選択される、一つまたはそれ以上の
    補助的な他の抗ウイルス性剤および免疫賦活剤と組合せ
    てなる； 但し、その医薬組成物は第二プロテアーゼ阻害因子を含
    まないものである；哺乳類におけるHIV感染の予防用医
    薬組成物の製造への式Ｉの化合物の使用。
  12. 【請求項１２】式Ｉの化合物が、４−アミノ−Ｎ−
    （（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    −（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
    ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン
    スルホンアミド（化合物168）である、請求の範囲第10
    項または第11項に記載の使用。
  13. 【請求項１３】式Ｉの化合物が、４−アミノ−Ｎ−
    （（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    −（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
    ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン
    スルホンアミド（化合物168）であり、他の抗ウイルス
    性剤が3TC（ラミブジン、エピビル（登録商標））であ
    る、請求の範囲第10項または第11項に記載の使用。
  14. 【請求項１４】式Ｉの化合物が、４−アミノ−Ｎ−
    （（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    −（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
    ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン
    スルホンアミド（化合物168）であり、他の抗ウイルス
    性剤が1592U89（アバカビル、ジアゲン（登録商商標）
    である、請求の範囲第10項または第11項に記載の使用。
  15. 【請求項１５】式Ｉの化合物が、４−アミノ−Ｎ−
    （（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    −（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
    ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン
    スルホンアミド（化合物168）であり、他の抗ウイルス
    性剤が935U83である、請求の範囲第10項または第11項に
    記載の使用。
  16. 【請求項１６】式Ｉの化合物が、４−アミノ−Ｎ−
    （（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    −（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
    ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン
    スルホンアミド（化合物168）であり、他の抗ウイルス
    性剤が524W91である、請求の範囲第10項または第11項に
    記載の使用。
  17. 【請求項１７】式Ｉの化合物が、４−アミノ−Ｎ−
    （（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    −（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
    ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン
    スルホンアミド（化合物168）であり、他の抗ウイルス
    性剤がデラビルジン（U90）である、請求の範囲第10項
    または第11項に記載の使用。
  18. 【請求項１８】式Ｉの化合物が、４−アミノ−Ｎ−
    （（２シン,3S）−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３
    −（（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシカル
    ボニルアミノ）−ブチル）−Ｎ−イソブチル−ベンゼン
    スルホンアミド（化合物168）であり、他の抗ウイルス
    性剤がトゥスカラゾールである、請求の範囲第10項また
    は第11項に記載の使用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
ID19490A (id) * 1996-06-25 1998-07-16 Glaxo Group Ltd Kombinasi-kombinasi antiviral
TR199802703T2 (xx) * 1996-06-25 1999-03-22 Glaxo Group Limited HIV tedavisinde Vx478, Zidov�din, ve/veya 1592U89 i�eren kombinasyonlar�n kullan�m�.
JP2002515051A (ja) 1996-12-31 2002-05-21 ジーピーアイ エヌアイエル ホールディングス インコーポレイテッド ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合スルホンアミド
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
CA2289654A1 (en) * 1997-05-17 1998-11-26 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
AU767728B2 (en) * 1998-06-19 2003-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
ATE500823T1 (de) * 1998-06-23 2011-03-15 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Arzneimittel zur behandlung von hiv-infizierten säugetieren
AU4862799A (en) 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
SI1159278T1 (sl) * 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inhibitorji aspartil proteaze
TWI260322B (en) * 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
SK287153B6 (sk) 1999-10-06 2010-01-07 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5- ylsulfonyl)(izobutyl)amino]1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát, jeho použitie a farmaceutický prípravok s jeho obsahom
EP2319824A3 (en) 1999-12-23 2012-04-11 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)amine
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US7135465B2 (en) 2000-03-30 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release beadlets containing stavudine
US6495358B1 (en) 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
MY138657A (en) * 2001-12-21 2009-07-31 Tibotec Pharm Ltd broadspectrum heterocyclic substituted phenyl containing sulfonamide hiv protease inhibitors
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
JP4681296B2 (ja) * 2002-08-14 2011-05-11 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド スペクトルの広い置換オキシインドールスルホンアミドｈｉｖプロテアーゼ阻害剤
CA2507484A1 (en) * 2002-11-27 2004-06-17 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
US20080194554A1 (en) * 2005-03-11 2008-08-14 Mclean Ed W Hiv Protease Inhibitors
CA2610829A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Schering Corporation The preparation and use of compounds as aspartyl protease inhibitors
AR058238A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
AR057182A1 (es) * 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
EP2491785A1 (en) * 2006-11-21 2012-08-29 Purdue Research Foundation Method and compositions for treating HIV infections
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2244571A4 (en) * 2008-01-17 2014-02-19 Purdue Research Foundation SMALL INHIBITORY MOLECULES OF HIV PROTEASES
US8791135B2 (en) * 2008-07-01 2014-07-29 Purdue Research Foundation Nonpeptide HIV-1 protease inhibitors
EP2304043A4 (en) * 2008-07-09 2012-05-30 Purdue Research Foundation HIV PROTEASE INHIBITORS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
MX2020004666A (es) 2017-11-17 2022-01-26 Cellix Bio Private Ltd Compuestos de pilocarpina con ácido lipoico para el tratamiento de trastornos oculares.

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (ja) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
CA2084087A1 (en) * 1990-06-01 1991-12-02 Prabhakar Kondaji Jadhav 1,4-diamino 2,3-dihydroxy butanes
TW225540B (ja) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
EP0558673B1 (en) * 1990-11-19 1996-04-17 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
AU662114B2 (en) * 1990-11-19 1995-08-24 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
EP0813868B1 (en) * 1990-11-19 2005-06-01 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ATE147378T1 (de) * 1990-11-19 1997-01-15 Monsanto Co Retrovirale protease inhibitoren
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
DE69224703T2 (de) * 1991-11-08 1998-10-15 Merck & Co Inc HIV-Protease-Inhibitoren verwendbar in der AIDS-Behandlung
EP0641333B1 (en) * 1992-05-20 1996-08-14 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
WO1993023379A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
KR100336699B1 (ko) * 1992-08-25 2002-05-13 윌리암스 로저 에이 레트로바이러스 프로테아제 저해제로서 유용한히드록시에틸아미노 술폰아미드
DK0656888T3 (da) * 1992-08-25 1998-02-09 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfonamider, anvendelige som retrovirale protease-inhibitorer
US5463104A (en) * 1992-08-25 1995-10-31 G. D. Searle & Co. Succinoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
AU5547094A (en) * 1992-10-30 1994-05-24 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
EP0666843B1 (en) * 1992-10-30 1999-08-18 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
JP3419539B2 (ja) * 1993-02-17 2003-06-23 中外製薬株式会社 インドリン−２−オン誘導体
DE69415326T2 (de) * 1993-08-24 1999-06-02 Searle & Co Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
AP950A (en) 2001-03-28
SK284785B6 (sk) 2005-11-03
IS4574A (is) 1997-10-02
NZ306903A (en) 2000-02-28
GEP20012415B (en) 2001-04-25
IS2155B (is) 2006-11-15
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
CY2317B1 (en) 2003-11-14
EA001221B1 (ru) 2000-12-25
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
PL195368B1 (pl) 2007-09-28
AU706732B2 (en) 1999-06-24
UA54392C2 (uk) 2003-03-17
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
NO974722L (no) 1997-10-13
HU224027B1 (hu) 2005-05-30
CA2217737C (en) 2009-04-07
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
EE9700266A (et) 1998-04-15
AU5559696A (en) 1996-11-07
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
CN1181755A (zh) 1998-05-13
NO317734B1 (no) 2004-12-13
US5723490A (en) 1998-03-03
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
PT846110E (pt) 2002-12-31
EE04307B1 (et) 2004-06-15
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
BG102048A (en) 1998-08-31
RO119302B1 (ro) 2004-07-30
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
ES2181882T3 (es) 2003-03-01
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
BR9608032A (pt) 1999-01-12
PL322877A1 (en) 1998-03-02
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
CZ291054B6 (cs) 2002-12-11
NO974722D0 (no) 1997-10-13
SK143197A3 (en) 1998-04-08

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