NO317734B1 - Farmasoytiske sammensetninger omfattende THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease og andre antivirale midler - Google Patents

Farmasoytiske sammensetninger omfattende THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease og andre antivirale midler Download PDF

Info

Publication number
NO317734B1
NO317734B1 NO19974722A NO974722A NO317734B1 NO 317734 B1 NO317734 B1 NO 317734B1 NO 19974722 A NO19974722 A NO 19974722A NO 974722 A NO974722 A NO 974722A NO 317734 B1 NO317734 B1 NO 317734B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
compound
independently selected
substituted
optionally
Prior art date
Application number
NO19974722A
Other languages
English (en)
Other versions
NO974722L (no
NO974722D0 (no
Inventor
Roger D Tung
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of NO974722L publication Critical patent/NO974722L/no
Publication of NO974722D0 publication Critical patent/NO974722D0/no
Publication of NO317734B1 publication Critical patent/NO317734B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

TEKNISK FELT FOR OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger omfattende THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease og andre antivirale midler. De farmasøy-tiske sammensetninger i følge foreliggende oppfinnelse er spesielt godt egnet for å hemme HIV-1- og HIV-2-proteaseak-tivitet og kan dermed med fordel anvendes som antivirale midler mot HIV-1- og HIV-2-virus. Foreliggende oppfinnelse vedører også anvendelse av THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease for fremstilling av et medikament for å behandle og/eller forebygge HIV-infeksjon i pattedyr.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Humant immun-sviktvirus ("HIV") er årsaken til "acquired immunodeficiency syndrome" ("AIDS") - en sykdom som kjenne-tegnes av ødeleggelse av immunsystemet, spesielt av CD4<+->T-celler, med medfølgende mottakelighet for opportunistiske infeksjoner - og dettes forutgående AIDS-relaterte kompleks ("ARC") - et syndrom kjennetegnet ved symptomer så som ved-varende generalisert lymfadenopati, feber og vekttap.
Slik som i tilfellet av flere andre retrovirus, koder HIV-fremstillingen av en protease som utfører posttranslasjo-nell spaltning av forløperpolypeptider i en prosess som er nødvendig for dannelsen av smittsomme virioner [S. Crawford et al., "A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Proces-sing of the gag and pol Polyproteins", J. Virol., 53, side
899 (1985)]. Disse genprodukter omfatter pol, som koder virionets RNA-avhengige DNA-polymerase (revers transkriptase), en endonuklease, HIV-protease, og gag, hvilken koder kjerneproteinene av virionet [H. Toh et al., "Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophilia Transposable Genetic Element 17,6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus", EMBO J., 4, side
1267 (1985); L.H. Pearl et al., "A Structural Model for the Retroviral Proteases", Nature, sider 329-351 (1987); M.D. Power et al., "Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus", Science, 213, side 1567 (1986)].
Et antall syntetiske antivirale midler er blitt utviklet for å hindre eller hemme diverse stadier av HIVs replikasjonssyklus. Disse midler omfatter forbindelser som blokke-rer virusets binding til CD4<+> T-lymfocytter (f.eks. løselig CD4) og forbindelser som forstyrrer den virale replikasjon ved å hemme viral revers transkriptase [f.eks. didanosin og zidovudin (AZT)] og hemme sammensmeltningen av viral DNA til cellulær DNA [M.S. Hirsh og R.T. D'Aqulia, "Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection", N. Eng. J. Med., 328, side 1686 (1993)]. Imidlertid hindrer slike midler, som først og fremst er rettet mot tidlige stadier av virus-replikasjonen, ikke fremstillingen av smittsomme virioner i kronisk infiserte celler. Videre har administrasjon av enkelte av disse midler i virksomme mengder ført til celle-toksisitet og uønskede bivirkninger, så som anemi og ben-margssuppresj on.
I senere tid har anstrengelsene i planlegging av legemidler vært rettet mot å utvikle forbindelser som hemmer dannelsen av smittsomme virioner ved å forstyrre fremstillingen av virale polyproteinforløpere. Fremstilling av disse for-løperproteiner krever virkningen av viruskodede proteaser, hvilke er nødvendige for replikasjonen [Kohl, N.E. et al-, "Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity", Proe. Nati. Acad. Sei. USA, 85, side 4686 (1988)]. Det antivirale potensial for HIV-proteasehemming er blitt demonstrert med hjelp av peptidhemmere. Slike peptidforbin-delser er imidlertid som regel store og komplekse molekyler og oppviser vanligvis dårlig biotilgjengelighet og er generelt ikke egnet for oral administrasjon. Følgelig er det
fortsatt behov for forbindelser som virksomt hemmer virk-ningene av viralproteaser for anvendelse som midler for å
forebygge og behandle kroniske og akutte virale infeksjoner. Slike forbindelser ville forventes å virke som effektive terapeutiske midler i kraft av seg selv. I tillegg ville administrasjonen av en kombinasjon av forbindelser forventes å resultere i økt terapeutisk effektivitet siden de virker på et annet stadium i virusets livssyklus enn de tidligere beskrevede antiretrovirale forbindelser.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnelse vedrører farmasøytiske sammensetninger omfattende THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease og andre antivirale midler. Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease for behandling eller forebygging av virale infeksjoner. Sammensetningene kan anvendes alene eller i kombinasjon med andre terapeutiske eller forebyggende midler, så som antivirale midler, antibiotika, immunomodulatorer eller vaksinasjoner.
I følge en foretrukket utførelsesform er sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelse istand til å hemme HIV virusreplikasjon i humane CD4<+->celler inklusive T-celler, monocyttiske linjer, inklusive makrofager og dendrocytter og andre ettergivende celler. Disse forbindelser er nyttige som terapeutiske og forebyggende midler for å behandle eller forebygge infeksjon av HIV-1 og beslektede virus som kan resultere i asymptomatisk infeksjon, AIDS-relatert kompleks ("ARC"), "acquired imminodeficiency syndrome"
("AIDS") eller lignende sykdommer i immunsystemet.
Det er et hovedformål for foreliggende oppfinnelse å frem-bringe nye farmasøytiske sammensetninger omfattende THF-inneholdende sulfonamider som er aspartylproteasehemmere, og spesielt HIV-aspartylproteasehemmere. De THF-inneholdende sulfonamider representeres ved formel I:
hvor:
hver D og D' uavhengig velges fra gruppen bestående av R<6>; Ci-C5-alkyl, hvilket valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra -OR2, -R3, -O-R<6> og -S-R<6> og R<6>; C2-Ca-alkenyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -R<3>, -O-R6 og R<6>; og C3-C6-karbocykel, hvilket valgfritt kan være substituert med eller kondensert med R<6>; hver E uavhengig velges fra gruppen bestående av R7; O-R7; R<7->R<7>; -O-R<3>; -NR2R<3>; Ci-C6-alkyl, hvilket valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R<4> og R7; C2-C6-alkenyl, hvilket valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R<4> og R<7>; hver R<1> uavhengig velges fra gruppen bestående av -C(0)-, -S(0)2-, -C{0)-C(0)-, -0-C(0)-, -O-S (0)2, -NR<2->S(0)2-, -NR<2->C(O)- og -NR<2->C(0)-C(O)-; hver R<7> uavhengig velges fra gruppen bestående av C3-C7-car-bocykel; Cg-Cio-aryl; fenyl kondensert med C3-Cn-heterocykel; og C3-Cn-heterocykel; hvori ethvert element av R<7 >valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<2>, -R<2>, -N(R<2>)(R<2>), -NHOH, -R<2>-OH, -CN, -C02R<2>, -C (O)-N (R2) (R2) , -S(0)2-N(R2) (R2) , -N(R<2>)-C(0)-R<2>, -C(0)-R<2>, -S(0)n-R<2>, -OCF3, -N(R2)S(0)2(R2) , halo, -CF3, -N02, -R<6> og -O-R<6>;
hver R<2> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C3-alkyl valgfritt substituert med R<6>;
hver R<3> uavhengig velges fra gruppen bestående av H, R<7>, Ci-Ce-alkyl og C2-Ce-alkenyl hvor ethvert element av R<3>, unntatt H, valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -C{0)-NH-R<2>, -S(0)n-N(R<2>) (R2) , R<7>, -CN, -SR2, -C02R2, NR<2->C(0)-R<2>;
hver n er uavhengig 1 eller 2;
hver R<4> uavhengig velges fra gruppen bestående av -OR<2>,
-C(0)-NHR<2>, -S(0)2-NHR2, halo, -NR2-C(0)-R2 og -CN; og
hver R<5> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C4-alkyl valgfritt substituert med aryl; og
hver R<6> uavhengig velges fra gruppen bestående av C6-C14-aryl, C3-Ce-karbocykel og C3-Cu-heterocykel, hvori nevnte C3-Ca-karbocykel eller C3-Cn-heterocykel valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<5>, -R<5>, -N(R<5>)(R<5>), -N (R5)-C (0)-R5, -R<5->0H, -CN, -C02R5, -C (0) -N (R5) (R5) , halo og -CF3.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
For en bedre forståelse for foreliggende oppfinnelse, følger det nå en nærmere beskrivelse derav. I beskrivelsen anvendes de følgende forkortelser:
Følgende betegnelser anvendes her:
Hvis intet annet er uttrykkelig nevnt, betyr uttrykkene "-SO2-" og "-S{0)2-" anvendt her et sulfon eller sulfonde-rivat (dvs. begge tilknyttede grupper bundet til S-atomet), og ikke en sulfinatester.
Begrepet "ryggrad" refererer til den strukturelle represen-tasjonen av en forbindelse i følge foreliggende oppfinnelsen som fremsatt i figurene tegnet i denne søknaden. Begrepet "ryggrad" omfatter ikke variablene tegnet i disse figurene.
For forbindelsene med formel I og intermediater derav er stereokjemien av det eksplisitt viste hydroksid definert i forhold til D på det naboliggende karbonatom, når molekylet tegnes i en forlenget sikksakkfremstilling (så som tegnet for forbindelser med formel VI). Hvis både OH og D ligger på samme side av planet som defineres av den forlengede ryggrad av forbindelsen, henvises det til stereokjemien av hydroksylet med begrepet "syn". Hvis OH og D ligger på mot-satte sider av planet, henvises det til stereokjemien av hydroksylet som "anti".
Anvendt her vedrører begrepet "alkyl", alene eller i kombinasjon med en hvilken som helst annet begrep, et rettkjedet eller forgrenet mettet alifatisk hydrokarbon-radikal inneholdende det spesifiserte antall av karbon-atomer, eller når det ikke er spesifisert noe antall, fortrinnsvis fra 1-10 og mer foretrukket fra 1-5 karbon-atomer. Eksempler på alkylradikaler inkluderer, men er ikke begrenset til, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isoamyl, n-heksyl og tilsvarende .
Begrepet "alkenyl", alene eller i kombinasjon med en hvilken som helst annet begrep, vedrører et rettkjedet eller forgreinet kjede mono- eller poly-umettet alifatisk hydrokarbonradikal inneholdende et spesifikt antall karbonatomer, eller hvor det ikke er spesifisert, fortrinnsvis fra 2-10 karbonatomer eller mer foretrukket fra 2-6 karbon-atomer. Eksemplene på alkenylradikaler inkluderer, men er ikke begrenset til, etenyl, E- og Z-propenyl, isopropenyl, E- og Z-butenyl, E- og Z-isobutenyl, E- og Z-pentenyl, E-og Z-heksenyl, E,E-, E,Z-, Z,E- og Z,Z-heksadienyl og tilsvarende .
Begrepet "aryl", alene eller i kombinasjon med en hvilken som helst annet begrep, vedrører et karbocyklisk aromatisk radikal (slik som fenyl eller naftyl) inneholdende det spesifiserte antallet av karbonatomer, fortrinnsvis fra 6-14 karbonatomer, mer foretrukket fra 6-10 karbonatomer. Eksempler på arylradikaler inkluderer, men er ikke begrenset til fenyl, naftyl, indenyl, indanyl, azulenyl, fluor-enyl, antrasenyl og tilsvarende.
Begrepet "cykloalkyl" alene eller i kombinasjon med et annet begrep, vedrører et cyklisk mettet hydrokarbon-radikal inneholdende det spesifiserte antall karbonatomer, fortrinnsvis 3-7 karbonatomer. Eksempler på cykloalkyl-radikaler inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og tilsvarende.
Begrepet "cykloalkenyl", alene eller i kombinasjon med et annet begrep, vedrører et cyklisk hydrokarbonradikal inneholdende det spesifiserte antall karbonatomer med minst én endocyklisk karbon-karbon binding. Når det ikke er spesifisert et gitt antall karbonatomer, har et cykloalkenylradi-kal fortrinnsvis 5-7 karbonatomer. Eksempler på cykloalkenyl-radikaler inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cykloheptadienyl og tilsvarende.
Begrepet "THF" vedrører en tetrahydrofuranring tilknyttet et hvilket som helst ringkarbon resulterende i en stabil struktur, men fortrinnsvis bundet i 3-posisjon av tetra-hydrof uranringen (f.eks. tetrahydrofuran-3-yl). Det kirale karbonet i THF er fortrinnsvis i (S) konfigurasjon.
Begrepet "karbocykel" vedrører et stabil ikke-aromatisk 3-8-leddet-karbonringradikal som kan være mettet, mono-umettet eller poly-umettet. Karboncykelen kan være bundet til et hvilket som helst endocyklisk karbonatom som resulterer i en stabil struktur. Foretrukne karbocykler har 5-6 karbo-ner. Eksempler på karbocykelradikaler inkluderer, men er ikke begrenset til, cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklopentenyl, cykloheksenyl, cyklopentadienyl og tilsvarende.
Begrepet "heterocyklisk", med mindre annet er sagt, ved-rører en stabil 3-7-leddet monocyklisk heterocyklisk ring eller 8-11-leddet bicyklisk heterocykel som enten kan være mettet eller umettet, og som valgfritt kan være benzo-kondensert hvis den er monocyklisk. Hver heterocykel består av ett eller flere karbonatomer og fra ett til fire hetero-atomer valgt fra gruppen bestående av nitrogen, oksygen og svovel. Anvendt her omfatter begrepene "nitrogen- og svo-velheteroatomer" enhver oksidert form av nitrogen og svovel, og den kvaterniserte form av ethvert basisk nitrogen. I tillegg kan ethvert ringnitrogen valgfritt være substituert med en substituent R<2>, som definert her for forbindelser med formel I. En heterocykel kan være bundet til ethvert endocyklisk-karbon eller heteroatom som resulterer i dannelsen av en stabil struktur. Foretrukne heterocykluer inkluderer 5-7-leddede monocykler. Foretrukne heterocykler som definert overfor omfatter f.eks. benzimidazolyl, imid-azolyl, imidazolinoyl, imidazolidinyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, indazolyl, indazolinolyl, perhydropyridazyl, pyri-dazyl, pyridyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, pyrrolidinyl, pyrazo-lyl, pyrazinyl, kinoksolyl, piperidinyl, pyranyl, pyrazoli-nyl, piperazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, morfolinyl, tiamorfolinyl, furyl, tienyl, triazolyl, tiazolyl, 15-karbo-linyl, tetrazolyl, tiazolidinyl, benzofyranoyl, tiamorfoli-nylsulfon, oksazolyl, benzoksazolyl, oksopiperidinyl, okso-pyrrolidinyl, oksoazepinyl, azepinyl, isoksazolyl, isotia-zolyl, furazanyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrofuranyl, tiazolyl, tiadiazoyl, dioksolyl, dioksinyl, oksatiolyl, benzodioksolyl, ditiolyl, tiofenyl, tetrahydrotiofenyl, dioksanyl, dioksolanyl, tetrahydrofurotetrahydrofuranyl, tetrahydropyranotetrahydrofuranyl, tetrahydrofurodihydro-furanyl, tetrahydropyranodihydrofuranyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, dihydrofurotetrahydrofuranyl, dihydropyra-notetrahydrofuranyl, sulfolanyl og tilsvarende.
Begrepet "halo" vedrører et radikal av fluor, klor, brom eller jod.
Begrepene "HIV-protease" og "HIV-aspartylprotease" anvendes synonymt og betegner aspartylproteasen som kodes av det humane immun-sviktvirus type 1 eller 2. I en foretrukken utførelsesform av foreliggende oppfinnelse, betegner disse begreper aspartylproteasen av det humane immun-sviktvirus type 1.
Begrepet "anti-viral forbindelse" eller "antiretroviral forbindelse" vedrører en forbindelse eller et legemiddel som har viralhemmende aktivitet. Slike forbindelser inkluderer reverse transkriptasehemmere {inklusive nukleosid- og ikke-nukleosidanaloger) og proteasehemmere. Proteasehem-meren er fortrinnsvis en HIV-proteasehemmer. Eksemplene på nukleosidanalog reverse transkriptasehemmere inkluderer, men er ikke begrenset til, zidovudin (AZT), dideoksycytidin (ddC), didanosin (DDI), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 og 524W91. Eksempler på ikke-nukleosid analoge revers transkriptasehemmere inkluderer, men er ikke begrenset til, delavirdin (U90) og nevirapin. Eksempler på HIV proteasehemmere inkluderer, men er ikke begrenset til, saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 og CPG 53.437.
Begrepet "utgående gruppe" eller "LG" vedrører grupper som gjerne er utbyttbare med en nukleofil, slik som et amin, alkohol, fosfor eller tiolnukleofil eller deres respektive anioner. Slike utgående grupper er velkjent og inkluderer karboksylater, N-hydroksysuccinimider, N-hydroksybenzotriazol, halogen (halider), triflater, tosylater, mesylater, alkoksy, tioalkoksy, fosfinater, fosfonater og tilsvarende. Andre potensielle nukleofiler inkluderer organometalliske reagenser som er kjent for fagmannen. I tillegg er begrepet "utgående gruppe" eller "LG" ment å omfatte forløpere til utgående grupper (f.eks. enheter som enkelt kan omdannes til en utgående gruppe ved enkle syntetisk reaksjoner slik som alkylering, oksidasjon eller protonering). Slike forlø-pere til utgående grupper og metoder for å omdanne dem til utgående grupper er velkjent for fagmenn på området. Forlø-pere til utgående grupper inkluderer, for eksempel, sekun-dære- og tertiære- aminer. Som eksempel vil ikke enheten - N (R3) (R<4>) selv være en utgående gruppe, men er inkludert av begrepet "utgående gruppe" eller "LG" fordi den lett kan omdannes til en utgående gruppe slik som -N<+>CH3(R<3>) (R<4>).
Begrepet "beskyttelsesgruppe" vedrører en egnet kjemisk gruppe som kan bindes til en funksjonell gruppe og fjernes senere for å legge for dagen den intakte funksjonelle gruppen. Eksempler på egnede beskyttelsesgrupper for ulike funksjonelle grupper er beskrevet i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser og M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley og Sons (1994); L. Paquette, ed. "Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley og Sons (1995).
Begrepet "silyl" vedrører en trisubstituert silisiumradikal hvor substituentene er uavhengig Ci-Ca-alkyl, C5-C7-aryl eller Cs-C7-karbocykel. Eksempler på silylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, trimetylsilyl, trietylsi-lyl, tri-isopropylsilyl, t-butyldimetylsilyl, t-butyldi-isopropylsilyl, t-butyldifenylsilyl, trifenylsilyl, cyklo-heksyldimetylsilyl og tilsvarende.
Begrepet "farmasøytisk virksom mengde" vedrører en mengde som er virksom ved behandling av HIV-infeksjon i en pasient enten som en monoterapi eller i kombinasjon med andre forbindelser. Begrepet "behandling", som anvendt heri, ved-rører demping av symptomer ved en spesiell sykdom i en pasient eller forbedring av en konstaterbar måling forbundet med en spesiell sykdom. Med hensyn spesielt på HIV vil effektiv behandling ved anvendelse av sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelsen resultere i en forbedring i en HIV-assosiert konstaterbar måling. Slike målinger inkluderer, men er ikke begrenset til, reduksjon i viral mengde i plasma eller et annet definert vevsområde målt ved f.eks. RT-PCR eller forgrenet kjede DNA PCR eller kulturerbare virusmålinger, p-2 mikroglobulin- eller p24- nivåer, antall CD4<+->celler eller forholdet av CD4<+->/CD8<+->celler, eller funksjonelle markører slik som forbedring i livskvalitet, evne til å utføre normale funksjoner, reduksjon av dementia eller immunoundertrykkings-relaterte effekter inklusive, men ikke begrenset til, opportunistiske infeksjoner og tumorer. Begrepet "forebyggende virksom mengde" vedrører en mengde som er virksom i å forebygge HIV-infeksjon i en pasient. Som anvendt heri vedrører begrepet "pasient" et pattedyr, også et menneske.
Begrepet "farmasøytisk akseptabel bærer eller adjuvans" vedrører en bærer eller adjuvans som kan administreres til en pasient sammen med en forbindelse i følge foreliggende oppfinnelse, og som ikke forstyrrer forbindelsens farmako-logiske aktivitet og er ikke-toksisk når den administreres i doser tilstrekkelig til å levere en terapeutisk mengde av den antiretrovirale forbindelsen.
Begrepet "bindingspunkt" vedrører atomet hvor en enhet er bundet til en spesifisert struktur.
Begrepet "substituert", enten eksplisitt eller implisitt og enten det følger begrepet "valgfritt" eller ikke, vedrører omplassering av ett eller flere hydrogenradikaler i en gitt struktur med radikalet av en spesifisert substituent. Når mer enn én posisjon i en gitt struktur kan være substituert med en substituent valgt fra en spesifisert gruppe, kan substituentene være enten like eller forskjellige i hver posisjon. Vanligvis når en struktur kan være valgfritt substituert, er 0-3 substitusjoner foretrukket, og 0-1 substitusjon er mest foretrukket. Mest foretrukne substituenter er de som øker proteasehemmeraktiviteten eller intracellulær antiviral aktivitet i gjennomtrengelige humane celler eller immortaliserte humane cellelinjer, eller som øker leverbarheten ved å øke løselighetskarakte-ristikker eller øke farmakokinetiske eller farmakodynamiske profiler sammenlignet med den ikke-substituerte forbindelse. Andre mer foretrukne substituenter inkluderer de som er anvendt i forbindelsene vist i tabell I. Sulfonamidinhibitorene inneholdt i sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelse er definert slik at de også omfatter farmasøytisk akseptable derivater eller prodroger av forbindelsene. Et "farmasøytisk akseptabelt derivat eller prodroger" betyr ethvert farmasøytisk akseptabelt salt, ester eller salt av en ester, eller andre derivater av sulfonamidinhibitorene inneholdt i sammensetningene i følge oppfinnelsen som etter administrasjon til en mottaker er i stand til å (direkte eller indirekte) gi et sulfonami inneholdt i sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelse eller en hemmende aktivt metabolitt eller residuum derav. Spesielt favoriserte derivater og prodroger er de som øker biotilgjengeligheten av sulfonamidinhibitorene inneholdt i sammensetningene i følge oppfinnelsen, når slike forbindelser er administrert til et menneske (f.eks. ved å besørge at en oralt administrert forbindelse lettere absorberes i blodet) eller som øker levering av moder-forbindelsen til et biologisk område (f.eks. hjernen eller det lymfatiske systemet) relativt til moderarter. Foretrukne prodroger inkluderer derivater hvor en gruppe som øker vannløselig-heten eller aktiv transport gjennom tarmkanal-membranen er tilføyet til det eksplisitt viste hydroksyl i formel (I) eller til "E" i formel (I).
Farmasøytisk akseptable salter av sulfonamidinhibitorene inneholdt i sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelse omfatter de som er avledet fra farmasøytisk akseptable uorganiske eller organiske syrer og baser. Eksempler på egnede syrer omfatter salt-, hydrobrom-, svovel-, sal-peter-, perklor-, fumar-, malein-, fosfor-, glykol-, melke-, salicyl-, succin-, toluen-p-sulfon-, vin-, eddik-, sitron-, metansulfon-, etansulfon-, maur-, benzo-, malon-, naftalen-2-sulfon- og benzensulfonsyre. Foretrukne syrer inkluderer salt-, svovel-, metansulfon- og etansulfonssyre. Metansulfonsyre er mest foretrukket. Andre syrer, så som oksalsyre kan, selv om de i seg selvikke er farmasøytisk akseptable, anvendes ved fremstilling av salter som er nyttige for å erholde sulfonamidinhibitorene inneholdt i sammensetningene i følge oppfinnelsen og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter.
Salter som dannes fra egnede baser omfatter alkalimetall-(f.eks. natrium-), alkalijordmetall- (f.eks. magnesium-), ammonium- og N- {Ci-4-alkyl) 4+-salter.
Begrepet "tiokarbamater" vedrører forbindelser inneholdende den funksjonelle gruppe N-SO2-O.
Sulfonamidinhibitorene inneholdt i sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelse inneholder ett eller flere asym-metriske karbonatomer og forekommer derfor som racemater og racemiske blandinger, enkle enantiomerer, diastereomere blandinger og enkelte diastereomerer. Alle slike isomere former av sulfonamidinhibitorene kan anvendes i foreliggende oppfinnelse. Hvert stereogene karbon kan ha R- eller S-konfigurasjon. Det eksplisitt viste hydroksyl foretrekkes også å være syn til D' i den forlengede sikksakk-struktur mellom nitrogenatomene vist i forbindelsene med formel I.
Kombinasjoner av substituenter og variabler i sulfonamidinhibitorene anvendt i foreliggende oppfinnelse omfatter kun slike som resulterer i dannelsen av stabile forbindelser. Begrepet "stabil" anvendt heri vedrører forbindelser som er tilstrekkelig stabile til å kunne fremstilles og som opp-rettholder forbindelsens integritet tilstrekkelig lenge til å kunne benyttes for formålene detaljert heri (f.eks. terapeutisk eller forebyggende administrasjon til pattedyr eller for bruk i affinitetskromatografiske applikasjoner. Vanligvis er slike forbindelser stabile ved en temperatur på 4 0 °C eller mindre i minst én uke i fravær av fuktighet eller andre kjemiske reaksjonsbetingelser.
Sulfonamidinhibitorene inneholdt i sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelse kan anvendes i form av salter som erholdes fra uorganiske eller organiske syrer. Blant disse syresalter finnes f.eks. eddik, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzensulfonat, bisulfat, butyrat, citrat, kamfe-rat, kamfersulfonat, cyklopentanpropionat, diglukonat, dodekylsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, gly-cerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, 2-hydroksyetansulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksa-lat, palmoat, pektinat, persulfat, 3-fenylpropionat, pikrat, pivalat, propionat, succinat, tartrat, tiocyanat, tosylat og undekanoat.
I følge foreliggende oppfinnelse er det også fastlagt kvaternisering av enhver basisk nitrogenholdig gruppe av sulfonamidinhibitorene anvendt i sammensetningene frembragt her. Det basiske nitrogen kan kvaterniseres med ethvert middel som er kjent for fagmannen, omfattende f.eks. lavere alkylhalogenider, så som metyl-, etyl-, propyl- og butyl-klorider, -bromider og -jodider; dialkylsulfater omfattende dimetyl-, dietyl-, dibutyl- og diamylsulfater; langkjedede halogenider, så som dekyl-, lauryl-, myristyl- og stearyl-klorider, -bromider og -jodider; og aralkylhalogenider omfattende benzyl- og fenetylbromider. Vann- eller oljeløse-lige eller -dispergerbare produkter kan erholdes ved slik kvaternisering.
De THF-innholdende sulfonamider i sammensetningene i følge oppfinnelsen er de med formel I:
hvor:
hver D og D' uavhengig velges fra gruppen bestående av R<6>; Ci-Cs-alkyl, hvilket valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra -OR2, -R3, -O-R<6>' -S-R6 og R<6>; C2-C4-alkenyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av -OR<2>,
-R<3>, -O-R6 og R<6>; C3-C6-karbocykel, som valgfritt kan være
substituert med eller kondensert med R<6>; og C5-C6-cykloalkenyl, som valgfritt kan være substituert med eller kondensert med R<6>;
fortrinnsvis er hver D uavhengig Ci-Cs-alkyl som kan være valgfritt substituert med en eller flere R<7>; mer foretrukket er D Ci-Cs-alkyl som valgfritt kan være substituert med en gruppe valgt fra Ce-Cio-aryl og C3-C6-cykloalkyl; enda mer foretrukket er D valgt fra benzyl, isobutyl, cyklopentylmetyl og cykloheksylmetyl; og mest foretrukket er D benzyl eller isobutyl; fortrinnsvis er hver D' uavhengig valgt fra gruppen bestående av Ci-Ce-alkyl valgfritt substituert med R<6>; og mer foretrukket er D' valgt fra gruppen bestående av Ci-C4-alkyl valgfritt substituert med en 3-6-leddet karbosykel eller en 5-6-leddet heterocykel; og mest foretrukket er D' valgt fra gruppen bestående av isobutyl, cyklopentylmetyl og cykloheksylmetyl;
hver E uavhengig velges fra gruppen bestående av R7; O-R7; R<7->R<7>; -O-R<3>; -NR<2>R<3>; Ci-C6-alkyl, hvilket valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R<4> og R<7>; og C2-C6-alkenyl, hvilket valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R<4> og R<7>; og fenyl kondensert med 5-6-leddet heterocykel;
fortrinnsvis er hver E R<7> og mer fordelaktig er E fenyl substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -OH, -OCH3, -NH2, -NHCOCH3, -SH og
-CH3; eller fenyl kondensert med 5-6-leddet heterocykel, og mest foretrukket er E fenyl substituert med -NH2 (fortrinnsvis i meta- eller para-pososjon); hver R<1> uavhengig velges fra gruppen bestående av -C(0)-, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -0-C(0)-, -0-S(0)2, -NR<2->S(0)2-, -NR<2->C(0)- og -NR<2->C(0)-C(0)-; fortrinnsvis er hvert R<1> -0-C(0)- eller -C(O)-, mer fordelaktig er hvert R<1> -0-C(0)-; hver R<7> uavhengig velges fra gruppen bestående av C3-C7-carbocykel; C6-Ci0-aryl; fenyl kondensert med C3-Cn-heterocykel; og C3-Cn-heterocykel; og hvor ethvert element av R7 valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<2>, -R<2>, -N(R<2>)(R<2>), -NHOH, -R<2>-0H, -CN, -C02R<2>, -C (0) -N (R2) (R2) , -S (0) 2~N (R2) (R2) , -N(R2)-C(0)-R2, -C(0)-R<2>, -S{0)n-R<2>, "0CF3, -S{0)n-R<6>, -N(R2)-S(0)2(R2) , halo, -CF3, -N02, -R<6> og -0-R<6>; hver R<2> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C3-alkyl som valgfritt kan være substituert med R<6>; hver R<3> uavhengig velges fra gruppen bestående av H, R<7>, Ci-C6-alkyl og C2-C6-alkenyl hvor ethvert element av R<3>, unntatt H, valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -C(0)-NH-R<2>, -S (0) n~N (R2) (R2) , R<7>, -CN, -SR<2>, -C0ZR<2>, NR2-C(0) -R2; hver n uavhengig er 1 eller 2; hver R<4> uavhengig velges fra gruppen bestående av -OR<2>, -C(0)-NHR<2>, -S(0)2-NHR<2>, halo, -NR2-C{0)-R2 og -CN;
hver R<5> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C^-alkyl valgfritt substituert med aryl;
fortrinnsvis er hvert R<5> uavhengig valgt fra gruppen bestående av H og Ci-C3-alkyl; og
hver Re uavhengig velges fra gruppen bestående av C6-Ci4-aryl, C3-Cs-karbocykel og C3-Cn-heterocykel, hvor nevnte C3-C8-karbocykel eller Ca-Cn-heterocykel valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra
gruppen bestående av okso, -OR<5>, -R<5>, -N(R5)(R5), -N (R5) - C(0)-R<5>, -R<5->0H, -CN, -C02R5, -C (0) -N (R5) (R5) , halo og -CF3;
fortrinnsvis er hvert R<6> uavhengig valgt fra gruppen bestående 3-6-leddet karbosykel og 5-6-leddet heterocykel, hvor nevnte heterocykel eller karbocykel valgfritt kan være substituert med en eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<5>, -R<5>, -N(R5){R5), -N (R5)-C (0)-R5, -R<5->0H, -CN, -C02R<5>, -C (0) -N (R5) (R5) , halogen og -CF3.
Unntatt når intet annet er uttrykkelig nevnt, har begrepet "[variablene] som definert for formel I" betydningene som angitt ovenfor.
Foretrukne forbindelser med formel I inkluderer forbindelsene som har minst én variabel definert som foretrukket, mer foretrukket, enda mer foretrukket eller mest foretrukket definisjon som over. Mer foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de forbindelsene som har minst to eller tre variabler definert uavhengig som foretrukket, mer foretrukket, enda mer foretrukket eller mest foretrukket definisjon som over. Mest foretrukne forbindelser med formel I inkluderer de forbindelsene som har minst fire til fem variabler uavhengig definert som foretrukket, mer foretrukket, enda mer foretrukket eller mest foretrukket definisjon som over.
Tabell 1 illustrerer foretrukne forbindelser for anvendelse i foreliggende oppfinnelse:
Mer foretrukne forbindelser for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av forbindelse 35; forbindelse 37; forbindelse 48; forbindelse 52; forbindelse 60; forbindelse 66; forbindelse 86; forbindelse 88; forbindelse 91; forbindelse 93; forbindelse 94; forbindelse 95; forbindelse 99; forbindelse 100; forbindelse 112; forbindelse 113; forbindelse 116; forbindelse 124; forbindelse 125; forbindelse 132; forbindelse 134; forbindelse 135; forbindelse 138; forbindelse 140; forbindelse 144; forbindelse 145; forbindelse 148; forbindelse 149; forbindelse 150; forbindelse 151; forbindelse 152; forbindelse 157; forbindelse 158; forbindelse 159; forbindelse 160; forbindelse 165; forbindelse 167; forbindelse 168; forbindelse 169; forbindelse 170; forbindelse 171; forbindelse 173; forbindelse 175; forbindelse 176; forbindelse 180; forbindelse 181; forbindelse 182; forbindelse 183; forbindelse 195; forbindelse 196; forbindelse 197; forbindelse 198; forbindelse 200; forbindelse 201; forbindelse 202; forbindelse 203; forbindelse 204; forbindelse 205; forbindelse 206; forbindelse 208; forbindelse 209; forbindelse 210; forbindelse 211; forbindelse 212; forbindelse 213; forbindelse 216; forbindelse 217; forbindelse 218; forbindelse 219; forbindelse 220; forbindelse 221; forbindelse 222; forbindelse 224; forbindelse 227; forbindelse 233, hvor hver forbindelse har formelen som vist i tabell I.
Enda mer foretrukne forbindelser for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: forbindelse 48; forbindelse 100; forbindelse 116; forbindelse 140; forbindelse 148; forbindelse 158; forbindelse 160; forbindelse 168; forbindelse 169; forbindelse 171; forbindelse 173; forbindelse 175; forbindelse 176; forbindelse 180; forbindelse 181; forbindelse 195; forbindelse 197; forbindelse 198; forbindelse 202; forbindelse 206; forbindelse 211; forbindelse 216; forbindelse 217; forbindelse 219; forbindelse 220, hvor hver forbindelse har formel som vist i tabell i.
De mest foretrukne forbindelsene for anvendelse i foreliggende oppfinnelse er valgt fra gruppen bestående av: forbindelse 140; forbindelse 168; forbindelse 169; forbindelse 171; forbindelse 175; forbindelse 216; forbindelse 217, hvor hver forbindelse har formel som vist i tabell I.
De THF-innholdende sulfonamidinhibitorene anvendt i oppfinnelsen kan syntetiseres under anvendelse av kjente fremgangsmåter. Med fordel syntetiseres forbindelsene fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer.
Forbindelsene for anvendelse i følge oppfinnelsen er blant de enklest syntetiserte, kjente HIV-proteasehemmere. Tidligere beskrevne HIV-proteasehemmere inneholder ofte fire eller fler kirale sentre, et flertall peptidbindinger og/eller krever luftfølsomme reaksjonsmidler (så som organometalliske komplekser) for å kunne fremstilles. Forbindelsene for anvendelse i foreliggende oppfinnelse kan syntetiseres relativt enkelt, og dette er en stor fordel ved fremstilling av forbindelsene på stor skala.
Generelt erholdes de THF-innholdende sulfonamid-inhibito-rene for anvendelse i foreliggende oppfinnelse på enkel måte fra a-aminosyrederivater med den generelle formel II:
hvor W er hydrogen eller P; P er en egnet aminobeskyttende gruppe; Q er hydrogen, benzyl eller A-R<1->; Y er
-C(0)OH, -C(0)H eller CH2OH; og D og A-R<1-> har betydning som over for forbindelsende med formel I. W og Q kan sammen med nitrogenet de er bundet til, anvendes for å danne en heterocykel. Et eksempel på en slik konstruksjon er ftalimid. Egnede aminobeskyttende grupper er beskrevet i flere
referanser, inklusive T.W. Greene og P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 2. utgave, John Wiley and Sons (1991). L. Fieser og M. Fieser, "Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. "Encyklopedia of Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons (1995). Eksempler på slike aminobeskyttende grupper inkluderer, men er ikke begrenset til, Boe, Cbz og Alloc. Alternativt kan aminet beskyttes som et alkylderivat slik som N,N-dibenzyl eller trityl. Slike oc-aminosyrederivater er ofte kommersielt tilgjengelige eller kan enkelt fremstilles fra kommersielt tilgjenglige a-aminosyrederivater ved kjente fremgangsmåter. Selv om oppfinnelsen foreslår anvendelsen av racemiske blandinger av slike utgangsmaterialer, foretrekkes anvendelse av én enkelt enantiomer (fortrinnsvis i S-konfi-gurasjonen).
Under anvendelse av kjente fremgangsmåter kan a-aminosyre-derivatet med den generelle formel P-N(Q)-CH(D)-COOH enkelt omdannes til et aminoketonderivat med den generelle formel P-N (Q)-CH(D)-CO-CH2-X, hvor P, Q og D har betydning som for forbindelsene med formel II og X er en utgående gruppe som med fordel aktiverer or-karbonet (dvs. øker følsomheten av metylenet for nukleofilt angrep). Egnede utgående grupper er velkjent innen faget og omfatter halogenider, dialkyl-sulfoniumsalter og sulfonater, så som metansulfonat, trifluormetansulfonat eller 4-toluensulfonat. X kan også bety et hydroksyl som omdannes in situ til en utgående gruppe (f.eks. ved behandling med et trialkyl- eller tria-rylfosfin i nærvær av et dialkylazodikarboksylat). Fremgangsmåter for dannelse av slike aminoketonderivater er likeledes velkjent for fagmannen [jfr. f.eks. S.J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, side 1037 (1973)]. I tillegg er enkelte aminoketonderivater kommersielt tilgjengelige (f.eks. fra Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania, U.S.A.).
Aminoketonderivatene kan deretter reduseres til den tilsvarende aminalkohol, representert ved formel P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X, hvor P, Q og D har betydning som for forbindelsene med formel II og X er en utgående gruppe som definert over. Alternativt kan aminoketonderivatet reduseres til den tilsvarende alkoholen senere i synteserekken. Fagmannen er kjent med flere fremgangsmåter for å redusere aminoketonderivater så som P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X (G.J. Quallich og T.M. Woodall, " Tetrahedron Lett., 34, side 785
(1993) og referanser som er sitert deri; og Larock, R.C. "Comprehensive Organic Transformations", sider 527-547, VCH Publishers, Inc.<®> 1989 og referanser som er sitert deri). Et foretrukket reduksjonsmiddel er natriumborhydrid. Reduk-sjonsreaksjonen utføres ved en temperatur på fra ca. -40 °C til ca 4 °C (fortrinnvis ved ca. 0 °C til ca. 20 °C) i et egnet løsningsmiddelsystem så som f.eks. vandig eller ren tetrahydrofuran eller en lavere alkohol, så som metanol eller etanol. Selv om utøvelse av oppfinnelsen kan medføre både stereospesifikk og ikke stereospesifikk reduksjon av aminoketonderivatet P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, foretrekkes stereoselektiv reduksjon. Stereoselektiv reduksjon kan oppnås ved anvendelse av kirale reagensmidler, som i og for seg er kjent innen faget, eller ved anvendelse av akirale reduk-sjonsmidler på et kiralt substrat. I foreliggende oppfinnelse kan stereoselektiv reduksjon enkelt oppnås under ikke-chelaterende reduksjonsbetingelser, hvor kiral induk-sjon av den nydannede hydroksylgruppe bestemmes ved stereokjemien av D-gruppen (dvs. Felkin-Ahn-addisjon av hydri-det). Vi foretrekker spesielt stereoselektive reduksjoner hvor det resulterende hydroksyl er syn til D'et. Vi har funnet at når hydroksylgruppen er syn til D'et, er det endelige sulfonamidprodukt en mer potent HIV-proteasehemmer enn dets anti-diastereomer.
Hydroksylgruppen av aminalkoholen kan valgfritt beskyttes med enhver kjent oksygenbeskyttende gruppe (så som trial-kylsilyl, benzyl eller alkyloksymetyl) for å gi en beskyttet aminalkohol med formel P-N (Q) -CH {D) -C (OR7) -CH2-X, hvor P, Q og D har betydning som forbindelsene med formel II, X er en utgående gruppe som definert over og R<7> betyr H eller enhver egnet hydroksybeskyttende gruppe. Det beskrives flere nyttige beskyttende grupper i T.W. Greene og P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. utgave, John Wiley and Sons (1991). L. Fieser og M. Fieser, Fieser and Fieser' s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette, ed. Encyklopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Aminalkoholen kan deretter omsettes med en nukleofil amin-forbindelse for å danne et intermediat med formel III:
hvor W, Q og D har betydning som i formel II, R<7> er H eller en hvilken som helst egnet oksygenbeskyttende gruppe og L er enten D' (som beskrevet for forbindelser med formel I) eller hydrogen.
Alternativt kan et aminosyrederivat omsettes med en nukleofil nitroforbindelse (f.eks. et nitrometananion eller et derivat derav) som kan reduseres i ett eller flere trinn for å gi et intermediat med formel III.
I et spesielt fordelaktig synteseskjema kan samtidig akti-vering av metylenet og beskyttelse av alkoholen oppnås ved å danne et N-beskyttet aminepoksid fra oksygenet og dets naboliggende metylen for å gi et intermediat med formel IV:
hvor W, Q og D har betydningene angitt ovenfor for forbindelser med formel II. Egnede løsningsmiddelsystemer for å fremstille det N-beskyttede aminepoksid omfatter etanol,
metanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioksan, dimetylfor-mamid og lignende (også blandinger derav). Egnede baser for å fremstille epoksidet omfatter alkalimetallhydroksider, kalium-t-butoksid, DBU og lignende. En foretrukken base er kaliumhydroksid.
Alternativt kan det N-beskyttede aminepoksidet fremstilles ved omsetning av et (alkyltio)- eller (fenyltio)eddiksyredianion med et cyklisk N-karboksyanhydrid av en beskyttet a-aminosyre (slik som Boc-Phe-NCA, tilgjengelig fra Propep-tid). Et foretrukket eddiksyredianion er (metyl-tio)eddiksyredianion. Det resulterende aminoketonet kan så reduseres (f.eks. med natriumborhydrid). Den resulterende aminalkoholen konverteres enkelt til aminepoksidet ved kvaternisering (f.eks. med metyliodid) etterfulgt av ringslut-ning (ved å anvende for eksempel natriumhydrid).
Omsetning av det N-beskyttede aminepoksid eller andre egnede, aktiverte intermediater med et amin utføres rent, dvs. i fravær av et løsningsmiddel, eller i nærvær av et polart løsningsmiddel, så som lavere alkanoler, vann, di-metylformamid eller dimetylsulfoksid. Omsetningen kan be-kvemt utføres mellom ca. -30 C og 120 °C, fortrinnsvis mellom ca. -5 °C og 100 °C. Alternativt kan omsetningen utfø-res i nærvær av et aktiveringsmiddel, så som aktivert aluminiumoksid i et inert løsningsmiddel, fortrinnsvis en eter, så som dietyleter, tetrahydrofuran, dioksan eller tert-butylmetyleter, fortrinnsvis ved fra ca. romtemperatur til ca. 110 °C, som beskrevet av Posner og Rogers, J. Am. Chem. Soc, 99, side 8208 (1977). Andre aktiverende reagensmidler omfatter lavere trialkylaluminiumformer, så som trietylaluminium, eller dialkylaluminiumhalogenidformer, så som dietylaluminiumklorid [Overman og Flippin, Tetrahedron Letters, side 195 (1981)]. Omsetninger med disse former ut-føres med fordel i inerte løsningsmidler, så som diklormetan, 1,2-dikloretan, toluen eller acetonitril mellom ca. 0 °C og ca. 110 °C. Videre fremgangsmåter for å fjerne utgående grupper eller for å åpne epoksider med aminer eller tilsvarende, så som azider eller trimetylsilylcyanid [Gassman og Guggenheim, J. Am. Chem. Soc■, 104, side 584 9
(1982)], er kjent og vil være åpenbare for fagmannen.
Forbindelser med formel II, III og IV, og funksjons-beskyttede derivater derav er nyttige som intermediater ved fremstilling av forbindelser med formel I for anvendelse i foreliggende oppfinnelse. I slike tilfeller hvor L betyr D', kan forbindelser med formel III omdannes til forbindelser med formel I ved omsetning med sulfonylaktiverte former for å danne sulfonamider, sulfonylureaer, tiokarbamater og lignende. Fremgangsmåter for fremstilling av slike sulfonylaktiverte former er velkjent for fagmannen. Vanligvis anvendes sulfonyl-halogenider for å erholde sulfonamider. Flere sulfonylhalogenider er kommersielt tilgjenelige; andre kan lett erholdes under anvendelse av konvensjonelle syntetiseringsfremgangsmåter (Gilbert, E.E., "Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation", Synthesis 1969: 3 (1969) og referanser sitert deri; Hoffman, R.V., "M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride", Org. Synth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); Hartman, G.D. et al., "4-Substituted Tiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors", J. Med. Chem., 35, side 3822 (1992) og referanser sitert deri). Sulfonylureaer erholdes vanligvis ved omsetning av et amin med sulfurylklorid eller en egnet tilsvarende forbindelse, så som sulfuryl-bis-imidazol eller sulfuryl-bis-N-metylimidazol. Tiokarbamater erholdes vanligvis ved omsetning av en alkohol med sulfurylklorid eller en egnet tilsvarende forbindelse, så som sulfuryl-bis-imidazol eller sulfuryl-bis-N-metylimidazol.
I tilfellet av forbindelser med formel III hvor L betyr hydrogen, kan omdannelsen av det erholdte primære amin til et sekundært amin utføres på kjent måte. Slike fremgangsmåter omfatter omsetning med et alkylhalogenid eller alkyl-sulfonat, eller reduktiv alkylering med et aldehyd eller en karboksylsyre eller et aktivert derivat derav, under anven-deise av f.eks. katalytisk hydrogenering eller natrium-cyanoborhydrid [Borch et al., J. Am. Chem. Soc, 93, side 2897 (1971)]. Alternativt kan det primære amin acyleres og deretter reduseres med boran eller et annet egnet reduksjonsmiddel, f.eks. som beskrevet av Cushman et al., JL Org. Chem., 56, side 4161 (1991). Denne fremgangsmåte er spesielt nyttig i forbindelser med formel III, hvor W betyr en beskyttende gruppe, så som tert-butoksykarbonyl (Boe) eller benzyloksykarbonyl (Cbz) og Q er H eller hvor både W og Q er benzyl.
Hvis variablene W og Q av en spesiell forbindelse med formel V representerer beskyttende grupper som kan fjernes, vil fjerning av ingen eller begge gruppene, etterfulgt av omsetning av det resulterende amin med et egnet, aktivert reagensmiddel, på fordelaktig måte gi en annen forbindelse med formel V. F.eks. vil omsetning med et aktivert karbok-sylat, så som et acylhalogenid (f.eks. syrefluorider, syre-klorider og syrebromider), en aktivert ester, så som 2-eller 4-nitrofenylestere, haloarylestere, (f.eks. penta-fluorofenyl eller pentaklorofenyl) eller 1-hydroksysuccini-mid(HoSu)ester, et karbodi-imidaktivert type, et anhydrid slik som et symmetrisk anhydrid (f.eks. isobutylanhydrid) eller blandede karbon-fosfor- eller karbon-fosfinanhydri-der, gi det tilsvarende amid. Ureaer kan erholdes ved omsetning med isocyanater eller aminer i nærvær av bis-aktiverte karbonsyrederivater, så som fosgen eller karbonyldi-imidazol ("CDI"). Karbamater kan erholdes ved omsetning med klorkarbonater, med karbonater som er forestret med utgående grupper, så som 1-hydroksybenzotriazol (HOBT) eller HOSu, eller 4-nitrofenol eller med alkoholer i nærvær av bis-aktivert karbonsyrederivater, så som fosgen eller dets syntetiske ekvivalenter inklusive difosgen og trifosgen, eller karbonyldi-imidazol. Et eksempel på et slikt karbonat er N-succinimidyl-(3S)-tetrahydrofuran-3-yl karbonat. Det er åpenbart at det for å forenkle enkelte omsetninger kan være nødvendig å beskytte én eller flere potensielle reak-sjonsgrupper, etterfulgt av fjerning av gruppen. Slike modifikasjoner av reaksjonsskjemaene beskrevet ovenfor ligger innen fagkunnskapen.
Et spesielt nyttig synteseskjema for å fremstille sulfona-midintermediater med formel VIII vises nedenfor hvor for forbindelsene med formlene VI, VII og VIII er W og Q som definert tidligere for forbindelsene med formel II, D' og E er som definert for forbindelsene med formel I, og P' er H eller aminobeskyttende grupper:
Forbindelser med formel VII kan med fordel fremstilles fra lett tilgjengelige utgangsmaterialer slik som epoksid VI [jfr. D.P. Getman, J. Med. Chem., 36, side 288 (1993) og B.E. Evans et al., J. Org. Chem., 50 side 4615 (1995)]. Hvert trinn i synteseskjemaet over kan utføres som generelt beskrevet ovenfor.
Fagmannen vil lett forstå at fremstillingsskjemaene ovenfor ikke skal danne en uttømmende liste av alle fremgangsmåter hvorved forbindelsene anvendt i foreliggende oppfinnelse kan fremstilles. For fagmannen vil andre fremgangsmåter være åpenbare. I tillegg kan de ulike syntesetrinnene beskrevet over utføres i en alternativ sekvens eller rekke-følge for å gi det ønskede produktet.
Sulfonamidinhibitorene anvendt i foreliggende oppfinnelse kan forandres ved å tilsette egnede funksjonelle grupper for å forbedre valgte biologiske egenskaper. Slike modifikasjoner er kjent innen faget og omfatter slike som øker den biologiske penetrasjon inn i et biologisk system (f.eks. blod, lymfekarsystemet, det sentrale nervesystem), øke den orale tilgjengelighet, øke løseligheten for å muliggjøre administrasjon ved injeksjon, forandre metabo-lismen og utsondringshastigheten.
Sulfonamidinhibitorene anvendt i foreliggende oppfinnelse er utmerkede ligander for aspartylprotease, spesielt HIV-1-og HIV-2-protease. Derfor har disse forbindelser evnen til å finne og hemme sene stadier i HIV-replikasjonen, dvs. re-produksjonen av de virale polyproteiner av HIV-kodet protease. Slike forbindelser hemmer den proteolytiske reproduksjon av virale polyproteinforløpere ved å hemme aspartylproteasen. Siden aspartylprotease er nødvendig for fremstillingen av modne virioner, hindrer hemmig av denne reproduksjon virksomt spredningen av viruset ved å hemme produksjonen av smittende virioner, spesielt fra kronisk infiserte celler. Forbindelser i følge foreliggende oppfinnelse hemmer på fordelaktig måte HIV-l-virusets evne til å infisere immortaliserte humane T-celler over flere dager, som bestemt ved hjelp av en test for ekstracellulært p24-antigen; en spesiell indikator for viral replikasjon. Andre antivirale tester har bekreftet forbindelsenes styrke.
Sulfonamidinhibitorene anvendt i foreliggende oppfinnelse kan anvendes på vanlig måte for behandling av virus, så som HIV og HTLV, hvilke avhenger av aspartylprotease for obligatoriske hendelser i sin livssyklus. Slike behandlings-metoder, deres doseringsnivåer og forutsetninger kan velges av en fagmann fra tilgjengelige fremgangsmåter og metoder. En kombinasjon av en av forbindelsene og et farmasøytisk akseptabelt hjelpemiddel kan administreres til en virus-infisert pasient på en farmasøytisk akseptabel måte og i en mengde som virksomt senker virusinfeksjonens hardnakkethet eller for å dempe patologiske effekter forbundet med HIV-infeksjon eller immunoundertrykkelse slik som opportunistiske infeksjoner eller forskjellige krefttyper.
Alternativt kan sulfonamidinhibitorene anvendes i forebyggende behandling og fremgangsmåter for å beskytte individer mot virale infeksjoner ved en spesiell anledning, slik som fødsel, eller over en lengre tidsperiode. Forbindelsene kan anvendes i slik forebyggende behandling enten alene eller sammen med andre antiretrovirale forbindelser for å øke effektiviteten av hver forbindelse. Som sådanne kan de pro-teasehemmerene adminstreres som midler for å behandle eller forebygge HIV-infeksjon i et pattedyr.
Forbindelsene med formel I, spesielt slike som har en molekylvekt på mindre enn ca. 700 g/mol, kan lett opptas av blodstrømmen i pattedyr etter oral administrasjon. Forbindelser med formel I som har en molekylvekt på mindre enn ca. 600 g/mol og vannløslighet større enn eller lik 0,1 mg/ml vil mest sannsynlig demonstrere høy og sammenhengende oral tilgjengelighet. Denne overraskende gode orale tilgjengelighet gjør at disse forbindelser er utmerkede midler for oralt administrerte behandlings- og forebyggelseskurer mot HIV-infeksjon.
I tillegg til å være oralt biotilgjengelig har forbindelsene anvendt i foreliggende oppfinnelse også en imponerende høy terapeutisk indeks (som måler toksisitet versus anti-viral effekt). Derfor er forbindelsene i henhold til foreliggende oppfinnelse effektive ved lavere dosenivåer enn mange tidligre beskrevede konvensjonelle antiretrovirale midler og unngår mange av de alvorlige toksiske effektene forbundet med disse medikamentene. Potensialet av disse forbindelsene til å bli levert ved doser som langt overgår deres effektive antivirale nivåer er fordelaktig for å redusere eller forebygge utvikling av resistente varianter.
Sulfonamidinhibitorene anvendt i foreliggende oppfinnelse kan administreres til en frisk eller HIV-infisert pasient enten for seg eller sammen med andre antivirale midler som forstyrrer HIV's replikasjonssyklus. Ved å administrere forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse sammen med andre antivirale midler som forstyrrer andre hendelser i virusets livssyklus, økes den terapeutiske virkning av disse forbindelser. Det antivirale middel som administreres samtidig kan f.eks. være et middel som forstyrrer tidligere hendelser i virusets livssyklus, så som celleinntrengning, revers transkripsjon og viral DNA-integrasjon i det cellu-lære DNA. Anti-HIV-midler som har slike hendelser i begyn-nelsen av livssyklusen som mål omfatter didanosin (ddl), dideoksycytidin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), 3TC, 935U83, 524W91, polysulfatert polysakkarid, sT4 (løselig CD4), ganiclovir, dideoksycytidin, trinatriumfosfonoformiat, eflornithin, ribavirin, acyklovir, alfa-interferon og trimenotreksat. Videre kan ikke-nukleoside hemmere av revers transkriptase, så som TIBO, delavirdin (U90) eller nevirapin, anvendes for å øke virkningen av forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse, liksom også virale avdek-kende inhibitorer, hemmere av transaktiverende proteiner, så som tat eller rev, eller hemmere av den virale inte-grase.
Kombinasjonsterapier i følge foreliggende oppfinnelse utøver en tilleggseffekt eller synergistisk virkning ved hemming av HIV-replikasjon, siden hvert komponentmiddel virker i forskjellige faser av HIV-replikasjonen. Anvendelsen av slike kombinasjoner reduserer dessuten på fordelaktig måte den nødvendige dose av et gitt, vanlig antiretro-viralt middel som kreves for en ønsket terapeutisk eller forebyggende virkning, sammenlignet med den nødvendige dose når midlet administreres som en monoterapi. Disse kombinasjoner kan redusere eller fjerne bivirkningene av konvensjonelle enkeltterapier med antiretrovirale midler uten å forstyrre den antiretrovirale aktivitet av midlene. Disse kombinasjoner reduserer styrken og motstanden mot enkelt-middelterapier mens enhver forbundet toksisitet minimeres. Disse kombinasjoner kan også øke virkningen av det konvensjonelle middel uten å øke den forbundne toksisitet. Spesielt har vi oppdaget at i kombinasjon med andre anti-HIV midler virker forbindelsene anvendt i sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelse på en tilleggsmåte eller synergistisk måte ved forebygging av replikasjon av HIV i humane T-celler. Foretrukne kombinasjonsterapier omfatter administreringen av en sammensetning inneholdende forbindelsene sammen med AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 eller en kombinasjon av disse.
Alternativt kan sulfonamidinhibitorene anvendt i foreliggende oppfinnelse også administreres sammen med andre HIV-proteasehemmere, så som saquinavir Ro 31-8959 (Roche), MK 639 (Merck) ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM 412 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) and CPG 53.437 (Ciba Geeigy) eller prodroger av disse eller tilsvarende forbindelser for å øke virkningen av terapien eller forebyggelsen mot diverse virale mutanter eller med-lemmer av andre HIV-kvasi-arter.
Vi foretrekker å administrere en sammensetning inneholdende de proteasehemmende forbindelsene og eventuelt også retrovirale reverse transkriptasehemmere, så som nukleosidderi-vater, eller andre HIV-aspartylproteasehemmere, inklusive flere kombinasjoner inneholdende fra 3-5 forbindelser. Vi tror at ko-administrasjon av forbindelsene anvendt i foreliggende oppfinnelse sammen med retrovirale reverse transkriptasehemmere eller HIV-aspartylproteasehemmere kan føre til en kraftig tilleggseffekt eller synergistisk virkning og dermed forebygge, vesentlig redusere eller helt eliminere virusreplikasjon eller -infeksjon eller begge, og dens forbundne symptomer. Ettersom virusene er i stand til å utvikle motstand mot visse aspartylproteasehemmere ganske raskt, tror vi dessuten at administrasjon av en kombinasjon av forbindelsene kan hjelpe til å bremse utviklingen av resistente virus i forhold til enkelte forbindelser alene.
Sulfonamidinhibitorene anvendt i foreliggende oppfinnelse kan dessuten inneholde eller administreres sammen med immunomodulatorer og immunostimulatorer (f.eks. bropirimin, anti-human alfainterferon-antistoff, IL-2, GM-CSF, interferon-alfa, dietylditio-karbamat, tumornekrosefaktor, naltrekson, tuscarasol og rEPO); og antibiotika {f.eks. pentamidinisetiorat) for å forebygge eller bekjempe infeksjoner og sykdommer forbundet med HIV-infeksjoner, så som AIDS, ARC og HIV-relaterte kreftformer.
Når sulfonamidinhibitorene anvendt i oppfinnelsen administreres i kombinasjonsterapi med andre midler, kan de administreres sekvensielt eller samtidig til pasienten. Alternativt kan de farmasøytiske eller forebyggende sammensetninger i følge oppfinnelsen bestå av en kombinasjon av en aspartylproteasehemmer og en eller flere terapeutiske eller forebyggende midler.
Selv om oppfinnelsen fokuserer på å forebygge og behandle HIV-infeksjon, kan forbindelsene anvendt i oppfinnelsen også anvendes som hemmere av andre virus som er avhengig av lignende aspartylprotease for obligatoriske hendelser i sin livssyklus. Disse virus omfatter andre AIDS-lignende sykdommer forårsaket av retrovira, så som immun-sviktvirus i ape, HTLV-I og HTLV-II. I tillegg kan forbindelsene i følge foreliggende oppfinnelse også anvendes for å hemme andre aspartylproteaser, spesielt andre humane aspartylproteaser, omfattende renin og aspartylprotease som reproduserer endo-telinforløpere.
Farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen omfatter enhver type THF-inneholdende sulfonamid som definert over, og farmasøytisk akseptable salter derav, med ethvert farma-søytisk akseptabelt bærerstoff, hjelpemiddel eller vehikkel. Farmasøytisk akseptable bærerstoffer, hjelpemidler og vehikler som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen omfatter, men er ikke begrenset til, ionebyttere, aluminiumoksid, aluminiumstearat, leci-tin, selv-emulgerende "drugdelivery" systemer (SEDDS) slik som dot-tocof erol polyetylenglykol-1000-succinat, eller andre tilsvarende polymere leveringsmatriser, serumpro-teiner, så som humant serumalbumin, buffersubstanser så som fosfater, glycin, sorbinsyre, kaliumsorbat, partielle glyceridblandinger av mettede, vegetabilske fettholdige syrer, vann, salter eller elektrolytter, så som protamin-sulfat, dinatriumhydrogenfosfat, kaliumhydrogenfosfat, natriumklorid, sinksalter, kolloidalt kisel, magnesiumtrisili-kat, polyvinylpyrrolidon, cellulosebaserte substanser, polyetylenglykol, natriumkarboksymetylcellulose, polyakry-later, vokser, polyetylen-polyoksypropylen-blokk-polymerer, polyetylenglykol og ullfett. Cyklodekstriner slik som a-, P, og Y-cyklodekstriner, eller kjemisk modifiserte derivater slik som hydroksyalkylcyklodekstriner, inklusive 2- og 3-hydroksypropyl-p-cyklodekstriner, eller andre oppløste derivater som kan bli fordelaktig anvendt for å øke leve-ringen av forbindelser med formel I.
De farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen kan administreres oralt, parenteralt, ved inhalasjonsspray, topisk, rektalt, nasalt, bukkalt, vaginalt eller via et implantert reservoar. Vi foretrekker oral administrasjon eller administrasjon ved injeksjon. De farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen kan inneholde ethvert konvensjonelt, ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, hjelpemiddel eller vehikkel. I noen tilfeller kan pH av formuleringen bli justert med farmasøytisk akseptable syrer, baser eller buffere for å øke stabiliteten av den formulerte forbindelsen eller dens leveringsform. Begrepet parenteralt omfatter som anvendt her subkutane, intraku-tane, intravenøse, intramuskulære, intra-artikulære, intra-synoviale, intrasternale, intratekale, intralesjonale og intrakraniale injeksjons- eller infusjonsteknikker.
De farmasøytiske sammensetninger kan foreligge i form av sterile injiserbare preparater, f.eks. som en steril, injiserbar vandig eller oljeaktig suspensjon. Denne suspensjon kan formuleres i følge fremgangsmåter som er kjent innen faget under anvendelse av egnede dispergeringsmidler eller fuktemidler (så som f.eks. Tween 80) og suspensjonsmidler. Det sterile injiserbare preparat kan også være en steril injiserbar løsning eller suspensjon i et ikke-toksisk, parenteralt akseptabelt fortynnings- eller løsningsmiddel, f.eks. som en løsning i 1,3-butandiol. Blant de akseptable vehikler og løsningsmidler som kan anvendes er mannitol, vann, Ringers løsning og isotonisk natriumkloridløsning. I tillegg anvendes sterile, fikserte oljer som løsningsmiddel eller suspensjonsmedium. I denne hensikt kan enhver ufar-lig, fiksert olje anvendes, inklusive syntetiske mono-eller diglycerider. Fettsyrer, så som oleinsyre og dens glyceridderivater, er nyttige ved fremstilling av injiserbare stoffer, liksom også naturlige, farmasøytisk akseptable oljer, så som olivenolje eller ricinusolje, spesielt i sine polyoksyetylerte former. Disse oljeløsninger eller -suspensjoner kan også inneholde et langkjedet alkoholfor-tynningsmiddel eller et dispergeringsmiddel, så som Ph., Heiv eller en lignende alkohol.
De farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen kan administreres oralt i enhver oralt akseptabel doserings-form, omfattende, men ikke begrenset til, kapsler, tabletter og vandige suspensjoner og løsninger. I tilfellet av tabletter for oral anvendelse omfatter bærerstoffene som vanligvis anvendes, laktose og kornstivelse. Smøremidler, så som magnesiumstearat, tilsettes også vanligvis. For oral administrasjon i kapselform omfatter nyttige fortynnings-midler laktose og tørr kornstivelse. Når vandige suspensjoner administreres oralt, kombineres den aktive ingrediens med emulgerings- og suspensjonsmidler. Dersom det er ønske-lig, kan det settes til visse søtstoffer og/eller smakstof-fer og/eller farvestoffer.
De farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen kan også administreres i form av suppositorier for rektal administrasjon. Disse sammensetninger kan fremstilles ved å blande en forbindelse i følge oppfinnelsen med en egnet, ikke-irriterende eksipiens som er i fast form ved romtemperatur, men flytende ved den rektale temperatur og derfor smelter i rektum og frigir de aktive komponenter. Slike stoffer omfatter, men er ikke begrenset til, kakaosmør, bi-voks og polyetylenglykoler.
Topisk administrasjon av de farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen er spesielt nyttige når den ønskede behandling er forbundet med områder eller organer som lett kan nås ved topisk påsmøring. For topisk påsmøring på huden bør den farmasøytiske sammensetning formuleres med en egnet salve som inneholder de aktive komponenter suspendert eller oppløst i et bærerstoff. Bærerstoffer for topisk administrasjon av foreliggende oppfinnelse omfatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, flytende petroleum, vaselin, propylenglykol, polyoksyetylen-polyoksypropylenforbindelse, emulgerende voks og vann.
Alternativt kan den farmasøytiske sammensetning formuleres med et egnet hudvann eller en krem inneholdende den aktive forbindelse suspendert eller oppløst i et bærerstoff. Egnede bærerstoffer omfatter, men er ikke begrenset til, mineralolje, sorbitanmonostearat, polysorbat 60, cetyl-estervoks, cetarylalkohol, 2-oktyldodekanol, benzylalkohol og vann. De farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen kan også administreres topisk til det lavere tarm-system ved rektal suppositoriumformulering i en egnet enematisk formulering. Topisk-transdermale plaster er også innlemmet i oppfinnelsen.
De farmasøytiske sammensetninger i følge oppfinnelsen kan administreres ved nasal aerosol eller inhalasjon. Slike sammensetninger fremstilles i følge fremgangsmåter som er velkjent innen den farmasøytiske formulering og kan fremstilles som løsninger i saltvann, under anvendelse av benzylalkohol eller andre egnede konserveringsstoffer, ab-sorpsjonsfremmere for å øke biotilgjengeligheten, fluorkar-boner og/eller andre løsende eller fortynnende midler kjent innen faget.
Doseringsnivåer på mellom ca. 0,01 og ca. 100 mg/kg kroppsvekt per dag, fortrinnsvis mellom ca. 0,5 og ca. 50 mg/kg kroppsvekt per dag av den aktive ingrediensforbindelse er nyttige ved forebyggelse og behandling av virale infeksjoner, inklusive HIV-infeksjoner. Vanligvis vil de farmasøy-tiske sammensetninger i følge oppfinnelsen administreres fra ca. 1 til ca. 5 ganger daglig, eller alternativt som en kontinuerlig infusjon. Slike administrasjonsformer kan anvendes som en kronisk eller akutt terapi. Mengden av aktiv ingrediens som kan kombineres med bærerstoffene for å danne en enkeltdoseform vil variere avhengig av pasienten som skal behandles og administrasjonsmåten. Et typisk preparat vil inneholde fra ca. 5 % til ca 95 % aktiv forbindelse (vekt/vekt). Fortrinnsvis inneholder slike preparater fra ca. 20 % til ca. 80 % aktiv forbindelse.
Etter forbedring av pasientens tilstand kan det administreres en opprettholdende dose av forbindelsen, sammensetningen eller kombinasjonen i følge oppfinnelsen, hvis dette skulle være nødvendig. Deretter kan dosen eller administra-sjonshyppigheten, eller begge, reduseres som en funksjon av symptomene, til et nivå hvor den forbedrede tilstand erholdes. Når symptomene er blitt forbedret til det ønskede nivå, burde behandlingen avsluttes. Pasienter kan imidlertid ha behov for periodisk behandling på lang sikt ved gjenopptreden av sykdomssymptomene.
Som fagmannen lett vil forstå, kan det kreves lavere eller høyere doser enn som nevnt ovenfor. Spesielle doseringer og behandlingskurer for enhver enkelt pasient vil være avhengig av diverse faktorer, inklusive aktiviteten av den be-stemte forbindelse som anvendes, alderen, kroppsvekten, den generelle helsetilstand, kjønn, kost, administrasjonstids-punkt, utskillelseshastighet, legemiddelkombinasjon, hard-nakketheten og forløp av infeksjonen, pasientens anlegg for infeksjonen og den behandlende leges bedømmelse.
Forbindelsene anvendt i oppfinnelsen er også nyttige som kommersielle reagensmidler som virksomt binder seg fast ved aspartylprotease, spesielt HIV-aspartylprotease. Som kommersielle reagensmidler kan forbindelsene anvendt i oppfinnelsen og deres derivater anvendes for å stoppe proteolyse av et målpeptid eller kan derivatiseres for å bindes til en stabil harpiks som et tjoret substrat for affinitetskromatografiske anvendelser. For eksempel kan en forbindelse med formel I bli bundet til en affinitets-kolonne for å rense rekombinant produsert HIV-protease. Derivatisering av forbindelsene anvendt i foreliggende oppfinnelse for å fremstille affinitetskromatografiske harpikser og fremgangs-måtene anvendt til å rense protease ved å benytte slike harpikser er velkjent og åpenbare innen faget. Disse og andre anvendelser som kjennetegner kommersielle aspartylproteasehemmere vil være åpenbare for fagmannen (se: Rittenhouse, J. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, side 60 (1990) og Heimbach, J.C. et al. Ibid 164, side 955
(1989)).
For en bedre forståelse for oppfinnelsen, frembringes de følgende eksempler. Disse eksempler skal kun illustrere oppfinnelsen, og ikke på noen måte begrense oppfinnelsens omfang.
Generelle materialer og fremgangsmåter
Alle temperaturer er angitt i grader Celsius. Tynnsjikts-kromatografi (TLC) ble utført under anvendelse av 0,25 mm tykk E. Merck kiselgel 60 F254-plater og under eluering med det angitte løsningsmiddelsystem. Påvisning av forbindelsene ble utført ved behandling av platen med et egnet visua-liseringsmiddel, så som en 10 % løsning av fosfomolybden-syre i etanol eller en 0,1 % løsning av ninhydrin i etanol, etterfulgt av oppvarming og/eller utsettelse for UV-lys eller joddunst når dette var tilrådelig. Tykksjiktkiselgel-kromatografi ble også utført under anvendelse av E. Merck 60 F254-plater ("prepplater") på 0,5, 1,0 eller 2,0 mm tyk-kelse. Etter utvikling av platen, ble kiselgelbåndet som inneholdt den ønskede forbindelse, isolert og eluert med et egnet løsningsmiddel. Analytisk høytrykksvæskekromatografi (HPLC) ble utført under anvendelse av en Water's Delta Pak, 5 uM kiselgel, C18 reversfase-kolonne, 3,9 mm ID x 15 cm L med en flytehastighet på 1,5 ml/min under anvendelse av følgende tabell:
Mobil fase: A = 0,1 % CF3C02H i H20
B = 0,1 % CF3C02H i CH3CN
Gradient: T = 0 min, A (95 %), B (5 %)
T = 20 min, A (0 %) , B (100 %)
T = 22,5 min, A (0 %), B (100 %)
Preparativ HPLC ble også utført under anvendelse av Cie-re-versfasemedium. HPLC-retensjonstidene ble registrert i minutter. NMR-spektraldata ble registrert med en Bruker AMX500 utstyrt med enten en revers- eller QNP-sonde ved 500 MHz, og prøver ble tatt i det angitte løsningsmiddel.
Vi har målt hemmingskonstantene for hver forbindelse mot HIV-l-protease under anvendelse av metoden beskrevet av M.W. Pennington et al., Peptides 1990, Gimet, E. og D. Andrew, utgivere, Escom; Leiden, Nederland (1990).
Forbindelsene med formel I ble testet for sin antivirale styrke med flere virologiske tester. I den første test ble forbindelsene tilsatt som en løsning i dimetylsulfoksid (DMSO) til en testcellekultur av CCRM-CEM-celler, en stamme av CD4<+->humane T-celle-lymfomaceller som på forhånd var akutt infisert med HIVmb under anvendelse av standard-protokoller [jfr. Meek, T.D. et al., "Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues". Nature, 343, side 90 (1990)]. Foretrukne forbindelser er slike som kan hemme 90 % av den virale smittsomhet ved en konsentrasjon på 1 uM eller mindre. Mer foretrukne forbindelser er slike som kan hemme 90 % av den viral smittsomhet ved en konsentrasjon på 100 nM eller mindre.
Den hemmende virkning av forbindelsene på replikasjonen av viruset ble målt ved å bestemme den HIV ekstracellulære p24-antigenkonsentrasjon under anvendelse av en kommersielt tilgjengelig enzymimmunoassay (erholdt fra Coulter Corpora-tion, Hialeah, FL, U.S.A.).
Avhengig av celletypen og den ønskede avlesning, kan syn-cytiadannelse, revers transkriptase(RT)-aktivitet eller cytopatisk virkning som testet med en farveopptaksmetode, også anvendes som avlesninger for den antivirale aktivitet. Jfr. H. Mitsuya og S. Broder, "Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III/lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoksynucleosides", Proe. Nati. Acad. Sei. USA, bind 83, sider 1911-1915 (1986).
Virkningen av forbindelser med formel I på kliniske iso-later av andre HIV-l-strenger ble bestemt ved å erverve "low-passaged"-virus fra HIV-infiserte pasienter og å teste virkningen av hemmerne i å hemme inveksjon med HIV-virus i ferskt fremstilte humane perifere mononukleære blodceller (PBMCer) .
Siden forbindelser med formel I har evnen til å hemme replikasjonen av HIV-viruset i humane T-celler og videre kan administreres oralt til pattedyr, er de av åpenbar klinisk nytte for behandling av HIV-infeksjon. Disse tester forut-sier forbindelsers evne til å hemme HIV-protease in vivo.
Eksempel 1
Syntese av forbindelse 35
A. Forbindelse VII (D' = isobutyl, W = tert-butoksykarbonyl, Q = H, P' = H). En løsning av 4,1 g epoksid VI (W = Boe, Q = H) i 30 ml etanol ble behandlet med 22,4 ml av isobutylamin og varmet under refluks i 1 time. Blandingen ble konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff som ble benyttet videre uten ytterligere rensing.
(XH) -NMR (CDCI3) : 50,91 (d, 3H) ; 0,93 (d,3H); 1,37 (s, 9H) ; 1,68 (br S, 2H); 2,40 (d, 2H); 2,68 (d, 2H); 2,87 (DD, 1H); 2,99 (dd, 1H); 3,46 (DD, 1H); 3,75 (br s, 1H); 2,99 (dd, 1H); 3,46 (dd, 1H); 3,75 (br s, 1H); 3,80 (br s, 1H); 4,69 (d, 1H); 7,19-7,32 (m, 4H).
B. Forbindelse 32. En løsning av 391 mg av det erholdte produkt fra eksempel IA i 4:1 CH2Cl2/mettet vandig NaHC03 ble behandlet sekvensielt, ved omgivelsestemperatur under en nitrogen-atmosfære, med 271 mg 4-fluorbenzen-sulfonyl-klorid og 117 mg natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt i 14 timer, fortynnet med CH2CI2, vasket med mettet NaCl og deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved lavtrykk-kiselgelkromatografi under anvendelse av 5 % dietyleter i CH2C12 som elueringsmiddel for å gi 420 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,20; 5 % dietyleter i CH2C12; HPLC: Rt = 17,41 min.; (<1>H)-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. C. Forbindelse VII (W = H, Q = H, D' = isobutyl, E = 4-fluorofenyl, hydrokloridsalt). En løsning av 398 mg av det erholdte produkt fra eksempel IB i etylacetat ble behandlet ved -20 °C med HCl-gass. HC1 ble boblet gjennom blandingen i 20 minutter, og i løpet av denne tiden økte temperaturen til 20 °C. Nitrogen ble så boblet gjennom blandingen i 15 minutter og løsemiddelet ble fjernet under vakuum for å gi 347 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0, 82, 5:10:85 NH4OH/CH3OH/CH2CI2; -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. D. Forbindelse 35. En løsning av 111 mg av det erholdte produkt fra eksempel 1C i CH2CI2 ble tilsatt, ved omgivelsestemperatur og under en nitrogenatmosfære, til en løsning av 118 mg av N-succinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonat (heretter kalt THF-OSu") og 133 mg N,N-di-isoproyletylamin i CH2Cl2. Blandingen ble omrørt i 14 timer, fortynnet med CH2CI2, vasket med mettet NaHC03 og mettet NaCl og deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble utsatt for preparativ tynnsjikt-kiselgelkromatografi under anvendelse av 5 % CH30H i CH2C12 for å gi 98,8 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,48; 5 % CH3OH i CH2C12; HPLC: Rt = 15,18 min.; (1H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 2
Syntese av forbindelse 101
A. Forbindelse VII (W=tert-butoksykarbonyl, Q = H, D' = metyl, P' = H). Til en løsning av forbindelse VI (W=Boc, Q = H) (1,7 mmol) i etanol (20 ml) ble metylamin-gass tilsatt ved omgivelsestemperatur i 30 minutter. Løsningen ble rørt over natten, konsentrert under redusert trykk for å gi 0,47 g av tittelforbindelsen som ble benyttet uten videre rensing. TLC: Rf = 0,19, 1:10:90 NH40H/metanol/CH2Cl2, (XH) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
B. Forbindelse 128. Til en løsning av produktet fra eksempel 2A (0,15 g; 0,51 mmol) i CH2C12 (6 ml) ble det tilsatt en mettet natriumbikarbonatløsning (3 ml), etterfulgt av fast natriumbikarbonat (90 mg; 1,0 mmol), etterfulgt av tilsetningen av acetamidobenzensulfonylklorid (0,24 g; 1,02 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelses-temperatur over natten. De organiske stoffer ble ekstrahert inn i 100 ml CH2C12, tørket over vannfritt MgS04, konsentrert under redusert trykk og deretter renset ved middelstrykk-kiselgelkromatografi under anvendelse av et gradient-system av CH2C12 etterfulgt av 5:95 EtOAc/CH2Cl2, etterfulgt av 10:90 EtOAc/CH2Cl2. Tittelforbindelsen ble erholdt som 244 mg hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,13; 3:97 metanol /CH2C12; HPLC: Rt = 13,47 min.; (XH) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. C. Forbindelse 101. Denne forbindelse ble fremstilt fra det erholdte produkt fra eksempel 2B ved behandling med hydrogenkloridgass som beskrevet i eksempel 1C og påføl-gende omsetning av dette materialet med THF-OSu på samme måte som beskrevet i eksempel ID. Etter opparbeidelse og rensing ved preparativ omvendt fase-Cis-HPLC under anvendelse av en lineær gradient fra 35 % til 100 % CH3CN/H20 med 0,1 % TFA som elueringsmiddel på en del av den ubehandlede blanding, ble det erholdt 4,2 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,2; 4 % MeOH/CH2Cl2; HPLC: Rt = 11,53 min; (1H) -NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 3
Syntese av forbindelse 116
A. Aminometylcyklopentan. Til en løsing av LiAlH4 (38 g, 1,0 mol) i dietyleter (21) ble cyklopentankarbonitril (73,2 g, 0,77 mol) tilsatt i form av en eterløsning (250 ml). Løsnigen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur og stanset ved tilsats av den organiske løsningen til 3 1 av et mettet kalium, natrium-tartratløsning. Aminet ble ekstrahert med 3 1 eter, tørket over vannfritt K2CO3 og deretter konsentrert ved destillasjon til et totalvolum på ca 400 ml. Den ubehandlede blandingen ble renset via destillasjon og ga 58,2 g av tittelforbindelsen som en fargeløs olje. (<1>H)-NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen .
B. Forbindelse VII (W = tert-butoksykarbonyl, Q = H, D' = cyklopentylmetyl, P<1> = H). Forbindelse VI (W = Boe, Q = H)
(5,84 g) ble tilsatt til den resulterende forbindelsen i eksempel 3A (20 g, 0,2 mol), og blandingen ble rørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble konsentrert ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble findelt i heksan, og det faste stoffet ble samlet ved sugfiltrering og vasket med heksan for å gi 7,08 g av et hvitt faststoff som ble anvendt uten videre rensing. TLC: Rf = 0,59 (1:10:90 konsentrert NH4OH/metanol/ CH2C12), (<1>H)-NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen. C. Forbindelse VIII (W =tert-butoksykarbonyl, Q = H, D' = cyklopentylmetyl, E = 4-klorofenyl). Den resulterende forbindelsen fra eksempel 3B (252 mg) ble omsatt med 4-kloro-benzensylfonylklorid (175 mg) på samme måte som beskrevet i eksempel 8H. Opparbeiding og rensing med kiselgelkromatografi med EtOAc/CH2Cl2 som eluent ga produktet som et hvitt faststoff. (<1>H)-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. D. Forbindelse VIII (W = H, Q = H, D' = cyklopentylmetyl, E = 4-klorofenyl, hydrokloridsalt). En løsning av 320 mg av den resulterende forbindelsen fra eksempel 3C i 20 ml EtOAc ble behandlet med vannfri HCl-gass i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen og deretter konsentrert under vakuum for å gi et hvitt faststoff som ble anvendt direkte for videre reaksjon.
E. Forbindelse 116. Til en løsning av 63,4 mg av den erholdte forbindelse fra eksempel 3D 1 ml THF ble det sekvensielt tilsatt 54 ul diisopropyletylamin og en løsning av 39,9 mg THF-OSu i 1 ml THF. Blandingen ble omrørt i 24 timer og deretter konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved lavtrykk-kiselgelkolonnekromatografi under anvendelse av 20 % EtOAc i CH2Cl2-elueringsmiddel for å gi 0,62 g av tittelforbindelsen. TLC: Rf = 0,71; 40 % EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,88 min; (1H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 4
Syntese av forbindelse 132
A. Forbindelse VII (W = tert-butoksykarbonyl, Q = H, D<1> =
(2-tetrahydrofuryl)-metyl, P' = H). Til en løsning av forbindelse VI (W = Boe, Q = H) (3,3 mmol) i etanol (30 ml) ble det tilsatt terahydrofurfurylamin (1,03 ml, 10 mmol). Blandingen ble varmet til 85 °C og rørt over natten. Løsningen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 1,29 g av tittelforbindelsen som ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC: Rf = 0,52, 1:10:90 NH4OH/metanol/CH2Cl2.
B. Forbindelse 129. Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 4A (200 mg; 0,55 mmol) i CH2C12 (6 ml) ble det tilsatt 4-fluorbenzensulfonylklorid (320 mg; 1,6 mmol), etterfulgt av en mettet natriumbikarbonatløsning (3 ml) og fast natriumbikarbonat (0,1 g; 1,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Løsningen ble fortynnet med 100 ml CH2Cl2, de organiske stoffer ble separert, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Det ubehandlede produkt ble renset ved middelstrykk-væskekromatografi under anvendelse av et gradient-løsningsmiddelsystem av CH2C12, etterfulgt av 5:95 eter/CH2Cl2, etterfulgt av en 10:90 eter-/CH2Cl2-løsning, for å gi 130 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,35; 3:97 metanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,37 min.; (<1>H)-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. C. Forbindelse VIII (W = H, Q = H, D' = (2-tetrahydrofu-ryl)-metyl, E = 4-fluorofenyl, hydrokloridsalt). Til en løsning av den resulterende forbindelsen fra eksempel 4B (30 mg, 0,057 mmol) i EtOAc (3 ml) ble det tilsatt 30 vekt-% HC1 i EtOAc (1 ml). Blandingen ble rørt over natten ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 16 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff som ble brukt uten videre rensing. TLC: Rf = 0,60 (1:10:90 NH4OH/metanol/CH2Cl2) . D. Forbindelse 132. Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 4C (16 mg) i CH2C12 (5 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml; 0,72 mmol) etterfulgt av THF-OSu (20 mg; 0,09 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelses-temperatur i 24 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det ubehandlede produkt ble renset ved middelstrykk-kolonnekromatografi under anvendelse av 20:80 EtOAc/CH2Cl2 som løsningsmiddelsystem for å gi 7,4 mg av tittelforbindelsen. Rf = 0,37; 3:97 metanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,19 min.; (<L>H)-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 5
Syntese av forbindelse 134
A. Forbindelse VII (W = tert-butoksykarbonyl, Q = H, D' = isobutenyl, P' = H). Til en løsning av forbindelse VI (W = tert-butoksykarbonyl, Q =H) (2,5 mmol) i etanol (30 ml) ble det tilsatt en løsning av 2-metallylaminhydroklorid (1,34 g, 12,5 mmol) og KOH (0,70 g, 12,5 mmol) i etanol (20 ml). Blandingen ble rørt 30 minutter ved omgivelses-temperatur. Løsningene ble kombinert og varmet til 85 °C i 24 timer. Løsningen ble filtert og konsentrert under redusert trykk for å gi 0,82 g av tittelforbindelsen som ble benyttet uten videre rensing. TLC: Rf = 0,45, 1:10:90 konsentrert NH40H/metanol/CH2Cl2.
B. Forbindelse 131. Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 5A (200 mg; 0,60 mmol) i CH2C12 (6 ml) ble det tilsatt 4-acetamidobenzensulfonylklorid (410 mg; 1,76 mmol) etterfulgt av en mettet natriumbikarbonatløsning (3 ml) og fast natriumbikarbonat (0,1 g; 1,2 mmol) Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Løsningen ble fortynnet med 100 ml CH2CI2, og de organiske stoffer ble separert, tørket over vannfritt MgS04 og kon-sentrert under redusert trykk. Det ubehandlede produkt ble renset ved middelstrykk-væskekromatografi under anvendelse av et gradient-løsningsmiddelsystem av CH2CI2 etterfulgt av 30:70 EtOAc-/CH2Cl2-løsning for å gi 140 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,19; 3:97 metanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,06 min.; (1H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. C. Forbindelse VII (W=H, Q = H, D<1>=isobutenyl, E=4-aceta-midofenyl, hydrokloridsalt). Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 5B (40 mg; 0,075 mmol) i EtOAc (5 ml) ble det tilsatt 30 % (vekt/vekt) HC1 i EtOAc (2 ml). Blandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, hvilken ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC: Rf = 0,38; 1:10:90 NH4OH/metanol/CH2Cl2. D. Forbindelse 134. Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 5C i CH2CI2 (5 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml; 0,72 mmol) etterfulgt av THF-OSu (26 mg; 0,11 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelses-temperatur i 24 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det ubehandlede produkt ble renset ved middelstrykk-kolonnekromatografi under anvendelse av et gradient-løs-ningsmiddelsystem av CH2CI2 etterfulgt av 1:99 metanol/CH2Cl2 etterfulgt av 3:97 metanol/CH2Cl2 for å gi 10,1 mg av tittelforbindelsen. TLC: Rf = 0,11; 3:97 metanol /CH2C12; HPLC: Rt = 12,86 min.; (1H) -NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 6
Syntese av forbindelse 136
A. Forbindelse VII (W = tert-butoksykarbonyl, Q = H, D'=2-furfuryl, P'=H). Til en løsning av forbindelse VI (W=Boc, Q = H) (2,5 mmol) i etanol (30 ml) ble det tilsatt furfurylamin (0,67 ml; 7,5 mmol), og blandingen ble oppvar-met til 85 °C i 24 timer. Løsningen ble filtrert og kon-sentrert under redusert trykk for å gi 0,80 g av tittelforbindelsen, hvilken ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC: Rf = 0,38; 1:10:90 konsentrert NH4OH/metanol/CH2Cl2.
B. Forbindelse VIII (W = tert-butoksykarbonyl, Q = H, D'=2-furyl, E=4-fluorfenyl). Til en løsning av produktet fra eksempel 6A (0,20 g; 0,60 mmol) i CH2C12 (6 ml) ble det tilsatt en mettet natriumbikarbonatløsning (3 ml), etterfulgt av tilsetningen av fast natriumbikarbonat (0,1 g; 1,2 mmol) og deretter p-fluorbenzensulfonylklorid (0,32 g; 1,6 mmol) Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. De organiske stoffer ble ekstrahert inn i 100 ml CH2CI2, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Deretter ble de renset ved middelstrykk-kiselgelkromatografi under anvendelse av et gradient-løs-ningsmiddelsystem av CH2C12 etterfulgt av 1:99 metanol/CH2Cl2. Tittelforbindelsen ble erholdt som et hvitt faststoff (86,1 mg). TLC: Rf = 0,17; 3:97 metanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,5 min.; (1H) -NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen. C. Forbindelse VIII (W = H, Q = H, D'=2-furyl, E=4-fluor-fenyl, hydrokloridsalt). Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 6B (16 mg; 0,031 mmol) i EtOAc (3 ml) ble det tilsatt 30 % (vekt/vekt) HC1 i EtOAc (1 ml). Blandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi tittelforbindelsen, hvilken ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC: Rf = 0,48; 1:10:90 NH4OH/metanol/ CH2C12. D. Forbindelse 136. Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 6C i CH2C12 (5 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,1 ml; 0,72 mmol) etterfulgt av THF-OSu (11 mg; 0,05 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk, og det ubehandlede produkt ble renset ved middelstrykk-kolonnekromatografi under anvendelse av et gradient-løs-ningsmiddelsystem av CH2C12 etterfulgt av 20:80 EtOAc/ CH2C12 for å gi 4,9 mg av tittelforbindelsen. TLC: Rf = 0,28; 3:97 metanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 14,57 min.; (XH) -NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 7
Syntese av forbindesle 158
A. Forbindelse VII (W = tert-butoksykarbonyl, Q = H, D'=cykloheksylmetyl, P'= H). Til en løsning av forbindelse VI (W=Boc, Q = H)) (5,0 mmol) i etanol (20 ml) ble det tilsatt cykloheksylmetylamin (3,25 ml; 2,83 mmol), og blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi 1,49 g av et hvitt faststoff, hvilket ble anvendt direkte i den påfølgende omsetning. TLC: Rf = 0,14; 3:97 metanol/CH2Cl2; (1H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
B. Forbindelse VIII (W = tert-butoksykarbonyl, Q = H, D'=cykloheksylmetyl, E=4-metoksyfenyl). Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 7A (400 mg; 1,06 mmol) i CH2C12 (10 ml) ble det tilsatt 4-metoksybenzensulfonyklorid (0,66 g; 3,1 mmol), etterfulgt av tilsetningen av en mettet natriumbikarbonatløsning (3 ml) og 0,18 g fast natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur over natten. Løsningen ble fortynnet med 200 ml CH2C12, og de organiske stoffer ble separert, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Det ubehandlede produkt ble renset ved middelstrykk-væskekromatografi under anvendelse av CH2CI2 etterfulgt av 1:99 metanol/CH2Cl2 som løsningsmiddelsystem for å gi 340 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,39; 3:97 metanol/- CH2CI2; (1H) -NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen. C. Forbindelse VIII (W = H, Q = H, D'=cykloheksylmetyl, E=4-metoksyfenyl, hydrokloridsalt). Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 7B (0,34 g; 0,62 mmol) i EtOAc (10 ml) ble det tilsatt 30 % (vekt/vekt) HC1 i EtOAc (5 ml). Blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble konsentrert under redusert trykk for å gi 0,3 g av et hvitt faststoff som ble anvendt direkte in den påfølgende omsetning. TLC: Rf = 0,12; 3:97 metanol/CH2Cl2. D. Forbindelse 158. Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 7C (100 mg; 0,21 mmol) i CH2C12 (8 ml) ble det tilsatt trietylamin (0,2 ml; 1,4 4 mmol) etterfulgt av THF-OSu (71 mg; 0,31 mmol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer. Løsningen ble fortynnet med CH2CI2 (200 ml) og vasket med en mettet natriumbikarbonat-løsning (30 ml), og de organiske stoffer ble separert, tørket over vannfritt MgS04 og konsentrert under redusert trykk. Det ubehandlede produkt ble renset ved middelstrykk-kolonnekromatografi under anvendelse av et gradient-løs-ningsmiddelsystem av CH2C12 etterfulgt av 10:90 EtOAc/CH2Cl2 for å gi 84,9 mg av tittelforbindelsen. TLC: Rf = 0,48; 3:97 metanol/CH2Cl2; HPLC: Rt = 16,35 min.; (1H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 8
Syntese av forbindesle 195
A. 3(S)-amino-2(syn)-hydroksy-4-fenyl-l-klorobutan for-miatsalt. Til en dispersjon av 16,33 g av 10 % paladium på kull (25 vekt-%) i metanol og tetrahydrofuran (400 ml, 1:1) ble det tilsatt, under N2, 65,35 g av 3(S)-N-(-benzyl-oksy-karbonyl)-amino-l-kloro-2(syn)-hydroksy-fenylbutan (195,77 mmol) som en løsning i metanol og tetrahydrofuran (1,2 1). Til denne dispersjonen ble det tilsatt 540 ml maursyre. Etter 15 timer ble reaksjonsblandingen filtrert gjennom diatoméjord og konsentrert til til tørrhet. Den resulterende oljen ble dispergert i toluen og fordampet, og så behandlet sekvensielt med dietyleter og CH2C12 for å gi 47,64 g av produktet som et granulært gyldenbrunt fast stoff. TLC: Rf = 0,17, 5 % eddikksyre/etylacetat.
B. 3(S)-N-(3(S)-tetrahydrofuryloksykarbonyl)-amino-1-kloro-2(syn)-hydroksy-4-fenylbutan. Til en løsning av den erholdte forbindelse fra eksempel 8A (1,97 g, 7,95 mmol) i CH2C12 (20 ml) ble det tilsatt en mettet løsning av natriumbikarbonat (5 ml), etterfulgt av fast natriumbi-karbonat (1,33 g, 17,9 mmol), og THF-OSu (2,Og, 8,7 mmol). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur over natten. Løsningen ble fortynnet med 200 ml CH2C12, de organiske fasene separert, tørket over vannfritt MgS04, og kon-sentrert under redusert trykk. Residuet ble omkrystallisert fra etylacetat/heksan for å gi 1,01 g av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,35, 3:97 metanol/CH2Cl2. ^H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
C. Forbindelse VI (W = H, Q = 3(S)-tetrahydrofuryloksy-karbonyl) . Til en løsning av den erholdte forbindelsen fra eksempel 8B (1,0 g, 3,2 mmol) i absolutt etanol (15 ml) ble det tilsatt fast KOH (0,21 g, 3,8 mmol). Blandingen ble rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time. Løsningen ble filt-rert gjennol en pute av "Celite" og deretter konsent-rert under redusert trykk. Residuet ble tatt opp i eter (100 ml), vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over MgS04, deretter konsentrert under redusert trykk for å gi 0,88 g av tittel forbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0, 49 (3: 97 metanol/CH2Cl2) , ^H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. D. Forbindelse III (W = H, Q = (s)-3-tetrahydrofuryloksy-karbonyl, D = benzyl, D' = cyklopentylmetyl, R7 = H, L = H). Den erholdte forbindelsen fra eksempel 8C (0,88 g, 3,2 mol) ble tilsatt til den erholdte forbindelsen fra eksempel 3A (5.0 g, 50,4 mmol) og rørt i 24 timer ved omgivelsestemperatur. Løsningen ble konsentrert ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble behandlet med heksan og det faste stoffet ble oppsamlet ved sugfiltering og vasket med heksan for å gi 0,93 g av tittelforbindelsen. TLC: Rf 0,44, 1:10:90 konsentrert NH4OH/metanol/CH2CL2; (1H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
E. Forbindelse VII (W = H, Q = (S)-3-tetrahydrofuryl, D<1>=cyklopentylmetyl, P'=tert-butoksykarbonyl). Til en løsning av 264 mg av det erholdte produkt fra eksempel 8D i 10 ml CH2CI2 ble det tilsatt 0,14 ml diisopropyletylamin og 175 mg di-tert-butylpyrokarbonat. Etter omrøring i 4 timer ble blandingen fortynnet med 50 ml CH2C12, vasket med 0,5N HC1 og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filt-rert og konsentrert under vakuum for å gi 364 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff, hvilket ble anvendt uten ytterligere rensing. TLC: Rf = 0,58; 40 % EtOAc/CH2Cl2.
F. En løsning av 334 mg av det erholdte produkt fra eksempel 8E i 5 ml etanol ble hydrogenert under 30 psi hydrogen i nærvær av 80 mg platina(IV)oksid i 24 timer. Blandingen ble filtrert og konsentrert. Residuet ble renset ved lavtrykk-kiselgelkolonnekromatografi under anvendelse av 20 % EtOAc i CH2C12 som elueringsmiddel for å gi 268 mg av tittelforbindelsen. TLC: Rf = 0,55; 40 % EtOAc/CH2Cl2; (<1>H)-NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
G. En løsning av 268 mg av det erholdte produkt fra eksempel 8F i 10 ml EtOAc ble behandlet med vannfri HCl-gass i 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble renset med nitrogen og deretter konsentrert under vakuum, og det resulterende hvite faststoff ble anvendt uten ytterligere rensing i den påfølgende reaksjon.
H. Forbindelse 195. Til en løsning av 233 mg av det erholdte, ubehandlede produkt fra eksempel 8G i 10 ml CH2C12 ble det tilsatt 2 ml mettet vandig natriumbikarbonat og 14 9 mg 4-metyloksybenzensulfonylklorid. Etter 3 timer ble den resulterende blanding fortynnet med CH2C12, vasket med natriumbikarbonat og saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved lavtrykk-kiselgelkolonnekromatografi under anvendelse av 0 % til 20 % EtOAc/CH2Cl2 for å gi 225 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,40; 20 % EtOAc/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,65 min.; (1H) -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 9
Syntese av forbindelse 196
A. (IS,2 syn)-N-(l-Isobutyl-3-klor-2-hydroksypropyl)ben-zyloksykarbonylamin. Til en løsning av N-CBz-leucinklorme-tylketon (2,0 g) i 20 ml metanol ble det ved 0 °C tilsatt I. 0 g natriumborhydrid, og blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer. Løsningen ble kon-sentrert under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom 20 ml mettet vandig NH4C1 og 500 ml dietyleter. Den organiske fraksjon ble separert, tørket over MgS04 og konsentrert under vakuum, og residuet ble renset ved kiselgelkromatografi for å gi 1,8 g av et hvitt faststoff.
B. (IS, 2S)-N-(l-isobutyl-2,3-epoksypropyl)benzyloksykar-bonylamin. Til en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 9A (300 mg) i absolutt etanol ble det tilsatt 67 mg pudderformet KOH. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved omgivelsestemperatur, filtrert gjennom diatoméjord og kon-sentrert under vakuum. Residuet ble oppløst i dietyleter, tørket over MgS04 og konsentrert for å gi 230 mg fargeløs olje, hvilken ble anvendt direkte i den på-følgende omsetning . C. (2R, 3S) -N3-Karbobenzyloksy-N1-isobutyl-l, 3-diamino-2-hydroksy-5-metylheksan. En 230 mg porsjon av det erholdte produkt fra eksempel 9B ble suspendert i 5 ml isobutylamin, og blandingen ble omrørt over natten ved omgivelsestemperatur. Blandingen ble konsentrert under vakuum for å gi tittelforbindelsen som 179 mg av et hvitt faststoff, hvilket ble anvendt direkte i den påfølgende omsetning. D. Forbindelse I (W = benzyloksykarbonyl, Q = H, D = isobutyl, D" = isobutyl, R7 = H, E=4-metoksyfenyl, (S)-hyd-roksy). På samme måte som beskrevet i eksempel 8H ble en løsning av det erholdte produkt fra eksempel 9C (170 mg) i CH2CI2 omsatt med 4-metoksybenzensulfoylklorid (150 mg) i nærvær av vandig NaHCC-3. Opparbeidelses og kiselgel-kromatografi gav 90 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
E. Forbindelse V (W = H, Q = H, D=isobutyl, D' = isobutyl, R7 = H, E=4-metoksyfenyl, (syn)-hydroksy). En løsning av det erholdte produkt fra eksempel 9D (90 mg) i etanol ble behandlet med 50 mg 10 % palladium på kull, og blandingen ble omrørt under en hydrogenatmosfære. Etter avslut-tet reaksjon ble blandingen filtrert og konsentrert under vakuum for å gi 60 mg av tittelforbindelsen, hvilken ble anvendt direkte i den påfølgende reaksjon.
F. Forbindelse 196. Det erholdte produkt fra eksempel 9E (60 mg) i CH2C12 ble omsatt med THF-OSu (150 mg) som beskrevet tidligere, hvilket etter vandig opparbeidelse, tørking over MgS04, filtrering og konsentrasjon under vakuum, gav et residuum som ble renset ved kiselgelkromatografi under anvendelse av metanol/CH2CI2 som eluerings-middel, hvilket gav tittelforbindelsen som 40 mg av et hvitt faststoff. (<1>H)-NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 10
Syntese av forbindelse 203
A. Epoksidet fremstilt i eksempel 9B (0,430 g, 1,63 mmol) og cyklopentylmetylamin (2,5 g, 25,0 mmol) ble omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Løsningen ble fortynnet med 25 ml av etanol og konsentrert under redusert trykk. Det ubehandlede materiale ble renset via MPLC (gradient: CH2CI2; 1 % MeOH/CH2Cl2; CH2CL2/MeOH/NH4OH, 95:5:1) for å gi 430 mg (73%) av aminproduktet. [XH] -NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
B. Aminet fremstilt i eksempel 10A (0,120 g, 0,331 mmol) ble underkastet prosedyren beskrevet i eksempel 7B. Ren-singen av det ubehandlede materiale med MPLC (gradient: CH2C12; 2 % Et20/CH2C12) ga 10 mg av fraksjon A (2 syn, 3S isomer) og 70 mg av fraksjon B (2R, 3S isomer). [<1>H]-NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen. C. Cbz-aminet Fraksjon A fremstilt i eksempel 10B (0,010 g, 0,019 mmol) ble tatt opp i 5 ml absolutt etanol, og Pd/C (15 mg) ble tilsatt. Blandingen ble rørt under hydrogenatmosfære i 24 timer. Løsningen ble filtrert og konsentrert under redusert trykk for å gi aminproduktet i kvantitativ mengde. Materialet ble brukt videre uten mer rensing. D. Aminet fremstilt i eksempel 10C (0,010 g, 0,025 mmol) ble benyttet i prosedyren beskrevet i eksempel ID. Rensing
av det ubehandlede materiale via MPLC (gradient: CH2C12; 1
% MeOH/CH2Cl2) ga 2,8 mg (29 %) av forbindelse 203.
Eksempel 11
Syntese av forbindelse 212
A. En 1,12 del av vannfri DMF ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med 2,06 g sulfurylklorid. Den resulterende suspensjonen ble omrørt i 30 minutter og deretter behandlet med 1,50 g av benzylfenyleter. Blandingen ble varmet ved 90 °C i 3 timer, deretter avkjølt, ekstrahert med mettet natriumkloridløsning og metylenklorid, og tørket over MgS04. Kiselgelkromatografi (i-PrOH/heksan) gir 4-ben-zyloksybenzensulfonylklorid.
B. Aminet fremstilt i eksempel 7A (0,150 g, 0,398 mmol) og 4-(fenylmetoksy)benzensulfonylklorid (0,170 g, 0,601 mmol) ble brukt i prosedyren beskrevet i eksempel 7B for å gi etter MPLC rensing (gradient: CH2C12; 5 % Et20/CH2C12; 10 % Et20/CH2C12) 120 mg (48 %) av Cbz-amin. [1H] -NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen. C. Cbz-aminet fremstilt i eksempel 11B (0,120 g, 0,214 mmol) ble brukt i prosedyren beskrevet i eksempel 10C for å gi 50 mg (59 %) av det ubehandlede aminet som ble brukt uten videre rensing. D. Aminet fremstilt i eksempel 11C (0,050 g, 0,125 mmol) ble brukt i prosedyren beskrevet i eksempel ID. Rensing av det ubehandlede materiale via MPLC (gradient: CH2C12; 1 % MeOH/CH2CL2; 2% MeOH/CH2Cl2) ga forbindelse 212. ^HJ-NMR-(CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 12
Syntese av forbindelse 213
A. Epoksidet beskrevet i eksempel 9B {0,53 g, 2,01 mmol) ble omsatt med 2-fenyletylamin (5,0 ml, 40 mmol) som beskrevet i eksempel 9C for å gi 640 mg (83 % utbytte) av aminet etter MPLC-rensing (gradient: CH2CI2; 1 % så 5 % så 10 % MeOH/CH2Cl2) .
B. Aminet fremstilt i eksempel 12A (0,150 g, 0,39 mmol) ble benyttet i prosedyren beskrevet i eksempel 11B for å gi etter MPLC rensing (gradient: CH2C12; 5 % så 10 % metanol/CH2Cl2) 110 mg (45 %) av Cbz-amin. [<2>H]-NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. C. Cbz-aminet fremstilt i eksempel 12B (0,110 g, 0,177 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 10C for å gi 40 mg (56 %) av aminet som ble brukt uten videre rensing.
[ XH]-NMR(CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
D. Aminet fremstilt i eksempel 12C (0,040 g, 0,098 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel ID. Rensing av det ubehandlede materiale via MPLC (gradient: CH2C12; 1 % Me-0H/CH2C12; 2 % MeOH/CH2Cl2) ga forbindelse 213. [1H] -NMR-(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 13
Syntese av forbindelse 223
A. Prosedyren beskrevet i eksempel IA ble utført med 30 mg av epoksid VI (W=Boc, Q=H) og 2-pyrrolidinyletylamin (0,200 g, 1,75 mmol) for å gi 25 mg (58 %) av BOC-amin etter kromatografi (CHCl3/MeOH, 2:1). [*H] -NMR(CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
B. Prosedyren beskrevet i eksempel 7B ble utført med aminet fremstilt i eksempel 13A (0,040 g, 0,016 mmol) og kaliumbikarbonat ble byttet med sodiumbikarbonat (i både fast og vandig løsning) for å gi 30 mg (52 %) av BOC-aminsulfonamid etter kromatografi (CHCl3/MeOH, 5:1). ^H]-NMR(CDCl3) var i overensstemmelse med strukturen. C. BOC-aminsulfonamidet fremstilt i eksempel 13B (0,008 g, 0,015 mmol) ble løst i acetonitril og behandlet med 2N HC1. Løsningsmidlene ble fjernet og materialet tørket over MgS04. Dette ubehandlede materiale ble behandlet i følge prosedyren beskrevet i eksempel ID for å gi 5 mg (59 %) av forbindelse 223 etter kromatografi (CHCl3/MeOH, 10:1).
[<1>H]-NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 14
Syntese av forbindelse 224
A. Cyklopentyleddiksyre (5,2 g, 41 mmol) og tionylklorid (10 ml) ble blandet, og deretter ble DMF (0,2 ml) tilsatt og løsningen ble omrørt i 1,5 timer ved romtemperatur. Diklormetan (10 ml) ble tilsatt og løsningen avkjølt i et isbad hvorpå 2 5% vandig ammoniakk (30 ml) ble tilsatt og blanding omrørt i 0,5 time. Løsningen ble ekstrahert med CH2CI2 (3X) og de kombinerte ekstrakter vasket med IN HC1, tørket over MgSO^, og konsentrert for å gi cyklopentylacetamid (2,699 g, 52 %) . [^H] -NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
B. Cyklopentylacetamid (2,70 g, 21,0 mmol) ble løst i 100 ml Et20 hvorpå litiumaluminumhydrid (2,2 g, 58 mmol) ble tilsatt og blandingen ble varmet til 60 °C i 4 timer. Standard opparbeidelsesbetingelser ble benyttet, og det ubehandlede materialet ble destillert for å gi 2-cyklopentyl-etylamin (750 mg, 32 %); smp.: 78 °C ved 40 mm Hg. [<X>H]-NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. C. Prosedyren beskrevet i eksempel IA ble utført ved å bruke 14 mg av epoksid VI {W-Boc, Q=H) og 2-cyklopentyl-etylamin (0,045 g, 0,40 mmol) for å gi 12 mg (64 %) av BOC-amin etter kromatografi (CHCl3/MeOH/NH4OH; 90:10:1). [<*>H]-NMR(CDCl3) var i overensstemmelse med strukturen. D. BOC-aminet fremstilt i eksempel 14C (0,188 g, 0,5 mmol) ble løst i CH2C12 og TEA (0,09 ml) og 4-metoksybenzensulfonylklorid (0,124 g, 0,6 mmol) ble tilsatt. Etter røring i 2 timer ble blandingen vasket med mettet vandig NaHCC-3 (3X), 10 % vandig HCl (3X) , og tørket over MgS04 for å gi 240 mg (88 %) BOC-aminsulfonamid etter kromatografi (heksaner/EtOAc; 8:2). [*H]-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
E. BOC-aminsulfonamidet fremstilt i eksempel 14D (0,235 g, 0,43 mmol) ble tatt opp i EtOAc og behandlet med HCl for å gi 214 mg (kvantitativt) av ubehandlet amin-HCl-salt som ble brukt videre uten videre rensing.
F. Det ubehandlede amin-HCl-salt fremstilt i eksempel 14E (0,211 g, 0,43 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel ID for å gi 178 mg (74 %) av forbindelse 224. [tø]-NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 15
Syntese av forbindelse 225
A. 4-piperidinkarboksamid (10,2 g, 78,0 mmol) i DMSO (10 ml) ble behandlet med benzylbromid (20,0 ml, 168 mmol). Blandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med IN vandig HCl, 5N vandig NaOH, tørket over MgS04 og konsentrert for å gi 5,90 g (35 %) N-benzyl-4-piperidinkarbokssmid. [<1>H]-NMR(CDCl3) var i overensstemmelse med strukturen.
B. N-benzyl-4-piperidinkarboksamid (2,19 g, 10 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 14B for å gi 2,01 g (98 %) av aminet. [^H]-NMR(CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen. C. Prosedyren beskrevet i eksempel IA ble utført med 100 mg av epoksid VI (W=Boc, Q=H) og aminet fremstilt i eksempel 15B (0,100 g, 0,78 mmol) for å gi 25 mg (14 %) av BOC-amin etter kromatografi (heksan:EtOAc; 10:1). [<1>H]-NMR-(CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen. D. Prosedyren beskrevet i eksempel 14D ble utført med BOC-amin fremstilt i eksempel 15C (0,016 g, 0,13 mmol) for å gi 92 mg (65 %) av sulfonamidet. ^H] -NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
E. Sulfonamidet fremstilt i eksempel 15D (0,065 g, 0,010 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 14E for å gi 64 mg av ubehandlet amin-HCl-salt. [<*>H]-NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
F. Det ubehandlede amin-HCl-salt fremstilt i eksempel 15E (0,055 g, 0,092 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel ID for å gi 51 mg (85 %) av N-benzylpiperidin. [<X>H]-NMR(CDCl3) var i overensstemmesle med strukturen.
G. N-benzylpiperidin (0,055 g, 0,092 mmol) fremstilt i eksempel 15F ble behandlet som beskrevet i eksempel 10C for å gi det ubehandlede produktet som ved kromatografisk rensing (CH2Cl2/Me0H/NH40H; 90:10:1) ga forbindlelse 225. [<X>H]-NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 16
Syntese av forbindelse 228
A. 4-hydroksypiperidin (10,8 g, 107 mmol) og Et3N (17 ml, 123 mmol) i 80 ml av CH2CI2 ble avkjølt i et isbad hvorpå benzylklorformat (16,3 ml, 114 mmol) ble tilsatt. Etter om-røring i 1,5 timer ved romtemperatur ble blandingen behandlet i henhold til standard opparbeidelsesbetingelser for å gi 13,9 g (55 %) av N-Cbz-piperidin etter kromatografi (CHCl3/MeOH; 10:1). [XH]-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
B. En løsning av DEAD (1,61 ml, 10,2 mmol) i 20 ml av THF ble tilsatt til en løsning av trifenylfosfin (2,69 g, 10,3 mmol), N-Cbz-piperidin fremstilt i eksempel 16A (2,36 g, 100 mmol) og ftalimid (1,50 g, 10,2 mmol) i 80 ml THF. Etter omrøring i 10,5 timer ved romtemperatur ble blandingen bråkjølt med vann, ekstrahert med EtOAc (3X) og de kombinerte ekstrakter vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi det ubehandlede produkt. Kromatografisk rensing av dette materialet (heksan/EtOAc; 2:1) ga 1,81 g, (50 %) av 1-benzyloksykarbonyl-4-ftalimidylpiperidin. [<X>H]-NMR(CDCl3) var i overensstemmelse med strukturen. C. l-benzyloksykarbonyl-4-ftalimidylpiperidin (1,50 g, 4,27 mmol), fremstilt i eksempel 16B, ble tatt opp i 20 ml etanol. Denne løsningen ble tilsatt hydrazinmonohydrat (35 ml, 700 mmol), og blandingen ble varmet ved 100 °C i 3 timer. Mettet løssing av natriumklorid (40 ml) og 10 % vandig K2C03 (60 ml) ble satt til, og blandingen ble ekstrahert med 5 % MeOH/CHCl3 (3X). De kombinerte eks-trakter ble vasket med 2N vandig HCl, 2N vandig NaOH, mettet natri-umkloridløsning, tørket over Na2S04 og konsentrert for å gi 0,847 g, (85 %) av 4-amino-l-benzyloksykarbonylpiperidin.
[<1>H]-NMR(CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
D. Prosedyren beskrevet i eksempel IA ble utført med 132 mg av epoksid VI (W=Boc, Q=H) og 4-amino-l-benzyloksykarbonylpiperidin (0,353 g, 1,51 mmol), fremstilt i eksempel 16C for å gi 168 mg (67 %) BOC-amin etter kromatografi (CHCl3/MeOH/NH4OH; 95:5:1). [XH]-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
E. Prosedyren beskrevet i eksempel 14D ble utført med BOC-amin fremstilt i eksempel 16D {0,059 g, 0,320 mmol) for å gi det ubehandlede produkt som etter kromatografi (CH-Cl3/MeOH/NH4OH; 95:5:1) ga 141 mg (66 %) av sulfon-amidet.
[<1>H]-NMR(CDCl3) var i overensstemmelse med strukturen.
F. Sulfonamidet fremstilt i eksempel 16E (0,050 g, 1,57 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 14E for å gi 971 mg av ubehandlet amin-HCl-salt. [<1>H]-NMR(CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
G. Det ubehandlede amin-HCl-salt fremstilt i eksempel 16F (0,118 g, 0,207 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel ID for å gi 147 mg av blandet karbamat. [<X>H]-NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
H. Det ubehandlede karbamat fremstilt i eksempel 16G (0,116 g, 0,163 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel lOC. Rensing av det ubehandlede material med kromatografi (CHCl3/MeOH/NH4OH; 95:5:1) ga 28 mg (31 %) av forbindelse 228. [<*>H]-NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 17
Syntese av forbindelse 233
A. Prosedyren beskrevet i eksempel IA ble utført med epoksidet VI (W=Boc, Q=H) (0,030 g, 0,11 mmol) og 2,2-dimetyl-3-hydroksypropylamin (0,24 g, 0,23 mmol) for å gi 42 mg (kvantitativ) BOC-amin etter kromatografi (CHC13/- MeOH/NH4OH; 100:10:1). [<1>H]-NMR(CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
B. Prosedyren beskrevet i eksempel 14D ble utført med BOC-amin fremstilt i eksempel 17A (0,030 g, 0,082 mmol) for å gi det ubehandlede produktet som etter kromatografi (CHCl3/MeOH/NH4OH; 150:10:1) ga 42,8 mg (95 %) av sulfon-amidet. ^H]-NMR(CDCl3) var i overensstemmelse med strukturen. C. Sulfonamidet fremstilt i eksempel 17B (0,030 g, 0,056 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 14E for å gi 29,3 mg av det ubehandlede amin-HCl-salt. ^H]-NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. D. Det ubehandlede amin-HCl-salt fremstilt i eksempel 17C (0,029 g, 0,061 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel ID for å gi 21,1 mg (69 %) av forbindelse 233. ^H]-NMR(CDCl3) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 18
Syntese av forbindelse 234
A. Prosedyren beskrevet i eksempel IA ble utført med epoksidet VI (W=Boc, Q=H) (0,200 g, 0,76 mmol) og 2-amino-tiazol (1,2 g, 12,0 mmol) for å gi 150 mg (54 %) av BOC-amin etter kromatografi (CHCl3/MeOH; 10:1). [XH]-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
B. Prosedyren beskrevet i eksempel 14D ble utført med BOC-aminet fremstilt i eksempel 18A (0,004 g, 0,011 mmol) for å gi det ubehandlede produktet som etter kromatografi (CHCl3/EtOAc; 3:4) ga sulfonamidet. [1H]-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. C. Sulfonamidet fremstilt i eksempel 18B (0,010 g, 0,019 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 14E for å gi det ubehandlede amin-HCl-salt. Dette materialet ble benyttet i prosedyren beskrevet i eksempel ID for å gi 6 mg (58 % for to trinn) av forbindelse 234 etter kromatografi (CHCl3/MeOH; 10:1). [1H] -NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 19
Syntese av forbindelse 235
A. 4-metoksybenzensulfonylklorid (0,035 g, 0,169 mmol) ble løst i pyridin og 4-amino-l,2,4-triazol (0,17 g, 0,202 mmol) ble satt til. Etter 4 dager ved romtemperatur ble blandingen underkastet standard opparbeidelsesbetingelser for å gi 33 mg av sulfonamid.
B. Sulfonamidet fremstilt i eksempel 19A (0,356 g, 0,140 mmol) ble behandlet med KOH (0,078 g, 0,139 mmol) for å gi det tilsvarende kaliumsaltet. C. Epoksidet VI (W=Boc, Q=H) (0,049 g, 0,168 mmol) og kaliumsaltet av aminet fremstilt i eksempel 19B (0,044 g, 0,169 mmol) ble reagert i DMSO ved 80 °C i 2 dager for å gi 9 mg (10 %) av BOC-amin. [XH] -NMR(CDC13) var i overensstemmelse med strukturen. D. Sulfonamidet fremstilt i eksempel 19C (0,143 g, 0,276 mmol) ble behandlet som beskrevet i eksempel 14E for å gi det ubehandlede amin-HCl-salt. Dette materialet ble benyttet i prosedyren beskrevet i eksemple ID for å gi 97 mg (66 % i to trinn) av forbindelse 235 etter rekrystallisering (CHCl2/MeOH) . [*H] -NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 20
Syntese av forbindelse 167 og 168
A. Forbindelse 167. En løsning av 102 mg av N-((2 syn, 3S)-2-hydroksy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy-kar-bonylamino)-butyl)-N-isobutylbenzensulfonamid i 4:1 CH2Cl2/mettet vandig NaHC03 ble sekvensielt behandlet, ved omgivelsestemperatur under en nitrogenatmosfære, med 65 mg p-nitrobenzensulfonylklorid og 51 mg natriumbikarbonat. Blandingen ble omrørt i 14 timer, fortynnet med CH2CI2, vasket med mettet NaCl og deretter tørket over MgS04, filtrert og konsentrert under vakuum. Residuet ble renset ved lavtrykk-kiselgelkromatografi under anvendelse av 20 % dietyleter/CH2CI2 som elueringsmiddel for å gi 124 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,36; 20 % dietyleter/CH2Cl2; HPLC: Rt = 15,15 min.; (tø)-NMR (CDCI3) var i overensstemmelse med strukturen.
B. Forbindelse 168. En løsning av 124 mg av forbindelse 167 i etylacetat ble behandlet ved omgivelsestemperatur med 13 mg 10 % palladium på kull. Blandingen ble omrørt i 14 timer under en hydrogenatmosfære, filtrert gjennom en propp Celite-filtermiddel og konsentrert under vakuum. Residuet ble utsatt for preparativ HPCL for å gi 82 mg av tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. TLC: Rf = 0,10; 20 % eter/CH2Cl2; HPLC: Rt = 13,16 min.; (tø)-NMR (CDC13) var i overensstemmelse med strukturen.
Eksempel 21
Vi målte hemmingskonstantene av forbindelsene oppført i tabell II mot HIV-l-protease under anvendelse av fremgangsmåten av Pennington et al. sitert ovenfor.
Vi målte dessuten den antivirale styrke av forbindelsene i CCRM-CEM-celler under anvendelse av fremgangsmåten av Meek et al. sitert ovenfor. Resultatene er vist i tabell III. I
tabellene nedenfor er Kj.- og ICgo-verdiene angitt i nM. Betegnelsen "ND" er brukt når en gitt forbindelse ikke ble testet.
I tabell III er de følgende klassifiseringer anvendt:
A. Hemmer HIV-replikasjon ved en konsentrasjon på 100 nM eller mindre.
B. Hemmer HIV-replikasjon ved en konsentrasjon på mellom 101 og 1 000 nM. C. Hemmer HIV-replikasjon ved en konsentrasjon på mellom 1 001 og 10 000 nM. D. Hemmer HIV-replikasjon ved en konsentrasjon på mellom 10 001 og 40 000 nM.
Som vist i tabeller II og III, har alle testede forbindelser hemmende og antiviral aktivitet. I tillegg viste flere av disse forbindelser aktivitetsnivåer som var meget høyere enn nivåene til kjente HIV-proteasehemmere.
Mens vi har beskrevet et antall utførelsesformer for foreliggende oppfinnelse, er det åpenbart at våre grunnleggende konstruksjoner kan forandres for å gi andre utførelsesfor-mer som anvender sammensetningene i følge foreliggende oppfinnelse. Derfor er det underforstått at rammen for foreliggende oppfinnelse defineres av de medfølgende krav, og ikke av de spesielle utførelsesformer som ble beskrevet med eksempler.

Claims (14)

1. Farmasøytisk sammensetning omfattende: (a) en proteaseinhibitor med formel I: hvori: hver D og D' uavhengig velges fra gruppen bestående av R<6>; Ci-C5-alkyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra -OR<2>, -R<3>, -O-R<6>, -S-R6 og R<6>; C2~C4-alkenyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -R<3>, -O-R<6> og R<6>; C3-Cg-karbocykel, som valgfritt kan være substituert med eller kondensert med R<6>; og C5-C6-cykloalkenyl, som valgfritt kan være substituert med eller kondensert med R<6>;hver E uavhengig velges fra gruppen bestående av R<7>; -O-R<7>;R<7->R<7>; -O-R3; -NR2R3; Ci-C6-alkyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R4 og R7; og C2-C6-alkenyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R<4> og R<7>;hver R<1> uavhengig velges fra gruppen bestående av -C(0)-, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -0-C{0)-, -0-S(0)2, -NR<2->S(0)2-, -NR2-C (0) - og -NR<2->C{0)-C(0)-; hver R<7> uavhengig velges fra gruppen bestående av C3-C7-karbocykel; Cs-Cio-aryl; fenyl kondensert med C3-Cn-heterocykel; og C3-C1i-heterocykel; hvori ethvert element i R<7 >valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<2>, -R<2>, -N(R2)(R2), -NHOH, -R<2>-OH, -CN, -C02R<2>, -C (0) -N (R2) (R2) , -S (0) 2-N (R2) (R2) , -N(R<2>)-C(0)-R<2>, -C(0)-R<2>, -S(0)n-R<2>, -OCF3, -S(0)n-R<6>, -N(R2) -S (0)2 (R2) , halogen, -CF3, -N02, -R<6> og -0-R<6>;hver R<2> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C3-alkyl valgfritt substituert med R<6>; hver R<3> uavhengig velges fra gruppen bestående av H, R<7>, Ci-C6-alkyl og C2-Ce-alkenyl hvori ethvert element i R<3>, unntatt H, valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -C(0)-NH-R<2>, -S (0)n-N{R2) (R2) , R<7>, -CN, -SR<2>, -C02R<2>, NR2-C(0) -R2; hver n er uavhengig 1 eller 2; hver R<4> uavhengig velges fra gruppen bestående av -OR<2>, -C(0)-NHR<2>, -S(0)2-NHR<2>, halo, -NR<2->C(0)-R<2> og -CN; hver R<5> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C4-alkyl valgfritt substituert med aryl; og hver R<6> uavhengig velges fra gruppen bestående av C6-Ci4-aryl, C3-C8-karbocykel og C3-Cn-heterocykel, hvori nevnte C3-C8-karbocykel eller C3-Cn-heterocykel valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<5>, -R<5>, -N(R<5>)(R<5>), -N (R5)-C (0)-R5, -R<5->0H, -CN, -C02R<5>, -C (0) -N (R5) (R5) , halo og -CF3; (b) ett eller flere ytterligere antivirale midler; og (c) en farmasøytisk akseptabel bærer, adjuvans eller vehikkel; med det forbehold at sammensetningen ikke omfatter en andre proteaseinhibitor.
2. Sammensetning i følge krav 1, hvori det andre antivirale middel er en revers transkriptaseinhibitor.
3. Sammensetning i følge krav 2, hvori den reverse transkriptaseinhibitor er en nukleosidanalog.
4. Sammensetning i følge krav 3, hvori nukleosidanalogen velges fra gruppen bestående av zidovudin (AZT), dideoksycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC (lami-vudin, Epivir®), 935U83, 1592U89 (abacavir, Ziagen®) og 524W91.
5. Sammensetning i følge krav 2, hvori den reverse transkriptaseinhibitor er en ikke-nukleosidanalog.
6. Sammensetning i følge krav 5, hvori den ikke-nukleoside analog velges fra fra gruppen bestående av TIBO, delavirdin (U90) og nevirapin.
7. Sammensetning i følge et hvilket som helst av kravene 1-6, hvori den farmasøytiske sammensetning er oralt admi-nistrerbar.
8. Anvendelse av en proteaseinhibitor med formel (I): hvori: hver D og D<1> uavhengig velges fra gruppen bestående av R<6>; Ci-Cs-alkyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra -OR2, -R3, -O-R<6>, -S-R6 og R<6>; C2-C4-alkenyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -R<3>, -O-R<6> og R<6>; C3-C6~karbocykel, som valgfritt kan være substituert med eller kondensert med R<6>; og C5-C6-cykloalkenyl, som valgfritt kan være substituert med eller kondensert med R<6>;hver E uavhengig velges fra gruppen bestående av R<7>; -O-R7;R<7->R<7>; -O-R<3>; -NR2R3; d-C6-alkyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R<4> og R<7>; og C2-C6-alkenyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R4 og R<7>;hver R<1> uavhengig velges fra gruppen bestående av -C<0)-, -S(0)2-, -C(0)-C{0)-, -0-C{0)-, -0-S(0)2, -NR<2->S(0)2-, -NR<2->C(0)- og -NR<2->C(0)-C(0)-; hver R<7> uavhengig velges fra gruppen bestående av C3-C7-karbocykel; C6-Cio-aryl; fenyl kondensert med C3-Cn-heterocykel; og C3-Cn-heterocykel; hvori ethvert element i R<7 >valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<2>, -R<2>, -N{R<2>)(R<2>), -NHOH, -R<2->0H, -CN, -C02R<2>, -C (0)-N (R2) (R2) , -S (0) 2-N (R2) (R2) , -N(R<2>)-C(0)-R<2>, -C(0)-R<2>, -S(0)n-R<2>, -0CF3, -S{0)n-R6, -N(R2)-S(0)2(R2) , halo, -CF3, -N02, -R<6> og -O-R<6>; hver R<2> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C3-alkyl valgfritt substituert med R<6>; hver R<3> uavhengig velges fra gruppen bestående av H, R<7>, Ci-Ce-alkyl og C2-C6-alkenyl hvori ethvert element i R<3>, unntatt H, valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -C(0)-NH-R<2>, -S(0)n-N(R<2>) (R2) , R<7>, -CN, -SR<2>, -C02R<2>, NR2-C (0) -R2; hver n er uavhengig 1 eller 2; hver R<4> uavhengig velges fra gruppen bestående av -OR<2>, -C(0)-NHR<2>, -S(0)2-NHR<2>, halo, -NR2-C (0)-R2 og -CN; hver R<5> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci~C4-alkyl valgfritt substituert med aryl; og hver R<6> uavhengig velges fra gruppen bestående av Ce-Cn-aryl, C3-C8-karbocykel og C3-Cn-heterocykel, hvori nevnte C3-C8-karbocykel eller C3-Cn-heterocykel valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<5>, -R<5>, -N(R<5>)(R<5>), -N (R5)-C (0)-R5, -R<5->0H, -CN, -C02R5, -C (0) -N (R5) (R5) , halogen og -CF3; og ett eller flere ytterligere antivirale midler for fremstilling av et medikament for behandling av HIV-infeksjon i et pattedyr; med det forbehold at medikamentet ikke omfatter en andre proteaseinhibitor.
9. Anvendelse av en proteaseinhibitor med formel (I): hvori: hver R<1> uavhengig velges fra gruppen bestående av -C(0)-, -S(0)2-, -C(0)-C(0)-, -0-C(0)-, -O-S (0)2, -NR<2->S(0)2-, -NR<2->C(0)- og -NR<2->C(0)-C(0)-; hver R7 uavhengig velges fra gruppen bestående av C3-C7-karbocykel; C6-Ci0-aryl; fenyl kondensert med C3-Cn-heterocykel; og C3-Cn-heterocykel; hvori ethvert element i R<7 >valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<2>, -R<2>, -N(R<2>)(R<2>), -NHOH, -R<2->0H, -CN, -C02R2, -C (0) -N (R2) (R2) , -S(0)2-N(R<2>) (R<2>), -N(R<2>)-C(0)-R<2>, -C(0)-R<2>, -S(0)n-R<2>, -0CF3, -S(0)n-R<6>, -N(R<2>)-S(0)2(R<2>) , halo, -CF3, -N02, -R<6> og -O-R<6>; hver R2 uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C3-alkyl valgfritt substituert med R<6>; hver R<3> uavhengig velges fra gruppen bestående av H, R<7>, Ci-C6-alkyl og C2-C6-alkenyl hvori ethvert element i R<3>, unntatt H, valgfritt kan være substituert med én eller flere substituenter valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -C(0)-NH-R<2>, -S(0)n-N(R<2>) (R2) , R7, -CN, -SR2, -C02R2, NR<2->C(0) -R2; hver n er uavhengig 1 eller 2; hver D og D' uavhengig velges fra gruppen bestående av R<6>; Ci-C5-alkyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra -OR2, -R3, -O-R<6>, -S-R<6> og R<6>; C2-C4-alkenyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av -OR<2>, -R<3>, -O-R<6> og R<6>; C3-C6-karbocykel, som valgfritt kan være substituert med eller kondensert med R<6>; og Cs-Ce-cykloalkenyl, som valgfritt kan være substituert med eller kondensert med R<6>;hver E uavhengig velges fra gruppen bestående av R<7>; -O-R<7>;R<7>-R<7>; -O-R<3>; -NR<2>R<3>; Ci-C6-alkyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R4 og R<7>; og C2-C6-alkenyl, som valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av R<4> og R<7>;hver R<4> uavhengig velges fra gruppen bestående av -OR<2>, -C(0)-NHR<2>, -S(0)2-NHR2, halogen, -NR<2->C(0)-R<2> og -CN; hver R<5> uavhengig velges fra gruppen bestående av H og Ci-C4-alkyl valgfritt substituert med aryl; og hver R<6> uavhengig velges fra gruppen bestående av C6-C14-aryl, C3-C8-karbocykel og C3-C8-karbocykel, hvori nevnte C3-C8-karbocykel eller C3-C8-karbocykel valgfritt kan være substituert med én eller flere grupper valgt fra gruppen bestående av okso, -OR<5>, -R<5>, -N(R5)(R5), -N (R<5>)-C (0)-R<5>, -R<5->0H, -CN, -C02R<5>, -C{0)-N{R<5>) (R5) , halogen og -CF3; og ett eller flere ytterligere antivirale midler for fremstilling av et medikament for forebygging av HIV-infeksjon i et pattedyr; med det forbehold at medikamentet ikke omfatter en andre proteaseinhibitor.
10. Anvendelse i følge krav 8 eller 9, hvori det andre antivirale middel er en revers transkriptaseinhibitor.
11. Anvendelse i følge krav 10, hvori den reverse transkriptaseinhibitor er en nukleosidanalog.
12. Anvendelse i følge krav 11, hvori nukleosidanalogen velges fra gruppen bestående av zidovudin (AZT), dideoksycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC {lami-vudin, Epivir®), 935U83, 1592U89 (abacavir, Ziagen®) og 524W91.
13. Anvendelse i følge krav 10, hvori den reverse transkriptaseinhibitor er en ikke-nukleosidanalog.
14. Anvendelse i følge krav 13, hvori den ikke-nukleosidanalog velges fra gruppen bestående av TIBO, delavirdin (U90) og nevirapin.
NO19974722A 1995-04-19 1997-10-13 Farmasoytiske sammensetninger omfattende THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease og andre antivirale midler NO317734B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/424,819 US5723490A (en) 1992-09-08 1995-04-19 THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PCT/US1996/005475 WO1996033184A1 (en) 1995-04-19 1996-04-18 Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO974722L NO974722L (no) 1997-10-13
NO974722D0 NO974722D0 (no) 1997-10-13
NO317734B1 true NO317734B1 (no) 2004-12-13

Family

ID=23684005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19974722A NO317734B1 (no) 1995-04-19 1997-10-13 Farmasoytiske sammensetninger omfattende THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease og andre antivirale midler

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723490A (no)
EP (1) EP0846110B1 (no)
JP (1) JP3046357B2 (no)
KR (1) KR19990007824A (no)
CN (1) CN1181755A (no)
AP (1) AP950A (no)
AT (1) ATE222761T1 (no)
AU (1) AU706732B2 (no)
BG (1) BG63677B1 (no)
BR (1) BR9608032A (no)
CA (1) CA2217737C (no)
CY (1) CY2317B1 (no)
CZ (1) CZ291054B6 (no)
DE (1) DE69623298T2 (no)
DK (1) DK0846110T3 (no)
EA (1) EA001221B1 (no)
EE (1) EE04307B1 (no)
ES (1) ES2181882T3 (no)
GE (1) GEP20012415B (no)
HU (1) HU224027B1 (no)
IS (1) IS2155B (no)
NO (1) NO317734B1 (no)
NZ (1) NZ306903A (no)
PL (1) PL195368B1 (no)
PT (1) PT846110E (no)
RO (1) RO119302B1 (no)
SK (1) SK284785B6 (no)
TR (1) TR199701199T1 (no)
UA (1) UA54392C2 (no)
WO (1) WO1996033184A1 (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
EP0810209B1 (en) 1992-08-25 2002-06-05 G.D. Searle & Co. Alpha - and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
KR20000022225A (ko) * 1996-06-25 2000-04-25 그레이엄 브레레톤;레슬리 에드워즈 Hiv 치료에 사용하기 위한 vx478, 지도부딘 및(또는)1592u89를 포함하는 배합물
US6544961B1 (en) * 1996-06-25 2003-04-08 Smithkline Beecham Corporation Combinations comprising VX478, zidovudine, FTC and/or 3TC for use in the treatments of HIV
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US6121273A (en) 1996-12-31 2000-09-19 Gpi Nil Holdings, Inc N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
CA2289654A1 (en) * 1997-05-17 1998-11-26 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
ATE285396T1 (de) * 1998-06-19 2005-01-15 Vertex Pharma Sulfonamide als aspartyl-protease-inhibitoren
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
WO1999067417A2 (en) 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Fitness assay and associated methods
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) * 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
DK1159278T3 (da) * 1999-02-12 2006-04-10 Vertex Pharma Inhibitorer af aspartylprotease
TNSN00027A1 (fr) * 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AP1459A (en) 1999-10-06 2005-08-22 Tibotec Pharm Ltd Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3- YL-N-{3-[(1,3- benzodioxol-5- ylsufonyl) (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor.
ATE401298T1 (de) 1999-12-23 2008-08-15 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
CA2404687A1 (en) 2000-03-30 2001-10-11 Nemichand B. Jain Sustained release beadlets containing stavudine
US6495358B1 (en) * 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
PL216539B1 (pl) 2001-12-21 2014-04-30 Tibotec Pharm Ltd Związki fenylosulfonylowe i zastosowanie związków fenylosulfonylowych
EP1490090A4 (en) 2002-02-22 2006-09-20 New River Pharmaceuticals Inc SYSTEMS FOR DELIVERING ACTIVE AGENTS AND METHODS FOR PROTECTING AND DELIVERING ACTIVE AGENTS
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
AP2126A (en) * 2002-08-14 2010-06-03 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide HIVprotease inhibitors
EP1565428A1 (en) * 2002-11-27 2005-08-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
WO2006104646A1 (en) * 2005-03-11 2006-10-05 Smithkline Beecham Corporation Hiv protease inhibitors
KR20080015861A (ko) * 2005-06-14 2008-02-20 쉐링 코포레이션 아스파르틸 프로테아제 억제제로서의 화합물의 제조방법 및용도
TWI385173B (zh) * 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
TWI432438B (zh) * 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US9808527B2 (en) * 2006-11-21 2017-11-07 Purdue Research Foundation Methods and compositions for treating HIV infections
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009091941A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases
EP2307345A4 (en) 2008-07-01 2012-05-02 Purdue Research Foundation NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
EP2304043A4 (en) * 2008-07-09 2012-05-30 Purdue Research Foundation HIV PROTEASE INHIBITORS AND METHOD FOR THEIR USE
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
BR112020009361A2 (pt) 2017-11-17 2020-10-13 Cellix Bio Private Limited composto de fórmula i, composição farmacêutica para tratar um distúrbio ocular ou complicações do mesmo, método de síntese de composto, método de tratamento de um distúrbio ocular ou complicações do mesmo em um indivíduo que precisa do mesmo e uso de um composto

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (no) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) * 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (no) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
ES2059289T3 (es) * 1990-11-19 1997-10-16 Monsanto Co Inhibidores de la proteasa retroviral.
ATE136888T1 (de) * 1990-11-19 1996-05-15 Monsanto Co Retrovirale proteaseinhibitoren
JPH06505963A (ja) * 1990-11-19 1994-07-07 モンサント　カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤
JPH06502866A (ja) * 1990-11-19 1994-03-31 モンサント　カンパニー レトロウィルスプロテアーゼ阻害物質
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
CA2195027C (en) * 1991-11-08 2000-01-11 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
ES2091000T3 (es) * 1992-05-20 1996-10-16 Searle & Co Metodo para elaborar intermedios utiles en la sintesis de inhibidores de proteasas retroviricas.
EP0957093A3 (en) * 1992-05-21 2000-04-12 Monsanto Company Retrovial protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
EP0810209B1 (en) * 1992-08-25 2002-06-05 G.D. Searle & Co. Alpha - and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
WO1994004491A1 (en) * 1992-08-25 1994-03-03 G.D. Searle & Co. N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ATE183499T1 (de) * 1992-10-30 1999-09-15 Searle & Co Sulfonylalkanoylaminohydroxyethylaminosulfamins uren verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
US6156768A (en) * 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
WO1994018192A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (no) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
EP0715618B1 (en) * 1993-08-24 1998-12-16 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
US5723490A (en) 1998-03-03
NO974722L (no) 1997-10-13
AU706732B2 (en) 1999-06-24
CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
UA54392C2 (uk) 2003-03-17
CZ291054B6 (cs) 2002-12-11
NO974722D0 (no) 1997-10-13
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
NZ306903A (en) 2000-02-28
PL322877A1 (en) 1998-03-02
PT846110E (pt) 2002-12-31
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
JP3046357B2 (ja) 2000-05-29
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
AU5559696A (en) 1996-11-07
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
RO119302B1 (ro) 2004-07-30
IS4574A (is) 1997-10-02
EA001221B1 (ru) 2000-12-25
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
SK284785B6 (sk) 2005-11-03
BR9608032A (pt) 1999-01-12
CN1181755A (zh) 1998-05-13
IS2155B (is) 2006-11-15
GEP20012415B (en) 2001-04-25
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
AP950A (en) 2001-03-28
CY2317B1 (en) 2003-11-14
ES2181882T3 (es) 2003-03-01
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
EE04307B1 (et) 2004-06-15
PL195368B1 (pl) 2007-09-28
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
BG102048A (en) 1998-08-31
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
SK143197A3 (en) 1998-04-08
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
CA2217737C (en) 2009-04-07
HU224027B1 (hu) 2005-05-30
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
EE9700266A (et) 1998-04-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO317734B1 (no) Farmasoytiske sammensetninger omfattende THF-inneholdende sulfonamidinhibitorer av aspartylprotease og andre antivirale midler
EP1136479B1 (en) Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
EP0749421B1 (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
AU767728B2 (en) Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
RO118747B1 (ro) Sulfonamide, inhibitori ai aspartil proteazei hiv, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi metodă de tratament
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired