CZ329397A3 - Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh a farmaceutické prostředky, které je obsahují - Google Patents

Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh a farmaceutické prostředky, které je obsahují Download PDF

Info

Publication number
CZ329397A3
CZ329397A3 CZ973293A CZ329397A CZ329397A3 CZ 329397 A3 CZ329397 A3 CZ 329397A3 CZ 973293 A CZ973293 A CZ 973293A CZ 329397 A CZ329397 A CZ 329397A CZ 329397 A3 CZ329397 A3 CZ 329397A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
compound
group
groups
formula
sulfonamide
Prior art date
Application number
CZ973293A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ291054B6 (cs
Inventor
Roger D. Tung
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ329397A3 publication Critical patent/CZ329397A3/cs
Publication of CZ291054B6 publication Critical patent/CZ291054B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká skupiny sulfonamidů obsahujících tetrahydrofuranový kruh, které jsou inhibitory aspartyl-proteas. Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředků obsahujících tyto sloučeniny. Sloučeniny a farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou zejména vhodné pro inhibicí proteasové aktivity HIV-1 a HIV-2 a v důsledku toho je lze výhodně použít jako antivirová činidla proti virům HIV-1 a HIV-2. Vynález se rovněž týká způsobů inhibice aktivity HIV-aspartyl-proteasy za použití sloučenin podle vynálezu.
Dosavadní stav techniky
Virus lidské imunodeficience (HIV, human immunodeficiency virus) je činitelem způsobujícím syndrom získaného selhání imunity (AIDS, acquired immunodeficiency syndrome) - choroby, která se vyznačuje destrukcí imunitního systému, zejména T-buněk CD4+, s doprovodnou citlivostí k oportunním infekcím - a jeho prekurzor komplex příbuzný AIDS (ARC, AIDS-related complex) - syndrom charakterizovaný symptomy jako je perzistentní celková lymfadenopatie, horečka a hubnutí.
Stejně jako v případě některých jiných retrovirů kóduje HIV tvorbu proteasy, která provádí posttranslační štěpení prekurzorových polypeptidů v procesu nutném pro vytváření infekčních virionů (S. Crawford a kol., A Deletion Mutation in the 5' Part of the pol Gene of Moloney Murine Leukemia Virus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins, J. Virol., 53, str. 899 (1985)). Tyto genové produkty zahrnují část pol, která kóduje virionovou RNA-dependentní DNA-polymerasu (reverzní transkriptasu), ♦
endonukleasu, HlV-proteasu, a část gag, která kóduje jaderné proteiny virionů (H. Toh a kol., Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus, EMBO J., 4, str. 1267 (1985), L. H. Pearl a kol., A Structural Model for the Retroviral Proteases, Nátuře, str. 329 - 351 (1987), M. D. Power a kol., Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Deficiency Syndrome Retrovirus, Science, 231, str. 1567 (1986).
Byla vytvořena řada syntetických antivirových činidel cílených na různá stadia v replikačním cyklu HIV. Mezi tato činidla patří sloučeniny, které blokují vazbu viru na T-lymfocyty CD4+ (například rozpustné CD4) , a sloučeniny, které narušují replikaci viru prostřednictvím inhibice virové reverzní transkriptasy (například didanosin a zidovudin (AZT)) a inhibují integraci virové DNA do buněčné DNA (M. S. Hirsh a R. T. D'Aqulia, Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection, N. Eng. J. Med., 328, str. 1686 (1993)). Tato činidla, která jsou směrována v prvé řadě na časná stadia virové replikace, však nezabraňují tvorbě infekčních virionů v chronicky infikovaných buňkách. Podání některých z těchto činidel v účinných množstvích je navíc toxické pro buňky, a vede k nežádoucím vedlejším účinkům, jako je anémie a suprese kostní dřeně.
V poslední době je vytváření léčiv zaměřeno na vytvoření sloučenin, které inhibují vytváření infekčních virionů tím, že interferují s úpravou (processingem) virových polyproteinových prekurzorů. Pro úpravu těchto prekurzorových proteinů je nutné působení virem kódovaných proteas, které jsou pro replikaci nepostradatelné (Kohl, N. E. a kol., Active HIV Protease is Required for Viral Infectivity, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85, str. 4686 (1988)). Antivirový potenciál inhibice HlV-proteasy byl demonstrován za použití • · · · · ·
peptidových inhibitorů. Tyto peptidy mají však typicky velké a komplexní molekuly, které mají sklon vykazovat špatnou biologickou dostupnost a obecně nejsou vhodné pro orální podání. V souladu s tím stále přetrvává potřeba najít sloučeniny, které mohou účinně inhibovat činnost virových proteas, pro použití jako činidel pro prevenci a léčení chronických a akutních virových infekcí. U takových činidel se předpokládá, že působí specificky jako účinná terapeutická činidla. Kromě toho, jelikož působí v odlišném stadiu životního cyklu viru než dříve popsaná antiretrovirová činidla, očekává se, že podání kombinace činidel bude mít za následek zvýšení terapeutické účinnosti.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje novou skupinu sloučenin, a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, které jsou vhodné jako inhibitory aspartyl-proteas, zejména HlV-aspartyl-proteasy. Tyto sloučeniny lze použít samotné nebo v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla, antibiotika, imunomodulátory nebo vakcíny, pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
Podle výhodného provedení jsou sloučeniny podle vynálezu schopné inhibovat replikaci viru HIV v lidských buňkách CD4 + včetně T-buněk, monocytových liniích včetně makrofágů a dendrocytech a jiných permisivních buňkách. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako terapeutická a profylaktická činidla pro léčení nebo prevenci infekce HIV-1 a příbuznými viry, které mohou způsobovat asymptomatickou infekci, komplex příbuzný AIDS (ARC), syndrom získaného selhání imunity (AIDS), nebo podobné choroby imunitního systému.
Hlavním předmětem vynálezu je skupina sulfonamidů obsahujících tetrahydrofuranový kruh, které jsou inhibitory aspartyl-proteas, a zejména inhibitory HlV-aspartyl-proteasy.
• · · · · ·
Tato nová skupina sulfonamidů obsahujících tetrahydrofuranový kruh má obecný vzorec I
D OH D' .111 (i) thf-r1-nh-ch-ch-ch2-n-so2-e ve kterém symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -0(0)-, -S(0)2-,
-C(O)-C(O)-Z -O-C(O)-, -0-S(0)2, -NR2-S(O)2~, -NR2-C(O)a -NR2-C(O) -0(0)-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklem a heterocyklické skupiny, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2),
-NHOH, -R2-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S (0)2-N(R2) (R2) , -N (R2)-C (0)-R2, -C(O)-R2,
-S(O)n-R2, trif luormethoxyskupinu, skupiny -S(O)Q-R6, skupiny -N (R2)-S (O) 2 (R2) , atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a -0-R6, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou Rs, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S (0) n-N (R2) (R2) , Het, kyanoskupinu, • · · · · ·
skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
D a Dz nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R6, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 a
R6, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, a karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2,
-S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanoskupinu, symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou, a symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, karbocyklické • · · φ skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž uvedené arylové skupiny, karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5) (R5), -N (R5)-C (0)-R5, -R5-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, —C (0) -N (R5) (R5) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu.
Předmětem vynálezu jsou rovněž farmaceutické prostředky, které obsahují sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh obecného vzorce I, a způsoby jejich použití jako inhibitorů HlV-aspartyl-proteasy.
Pro lepší pochopení vynálezu slouží následující podrobný popis. Jsou v něm používány následující zkratky:
zkratka činidlo nebo zbytek
Ac acetyl
Me methyl
Et ethyl
Bn benzyl
Trityl Asn trifenylmethyl D- nebo L-asparagin
Ile D- nebo L-isoleucin
Phe D- nebo L-fenylalanin
Val D- nebo L-valin
Boc terč.butoxykarbonyl
Cbz benzyloxykarbonyl
DCC dicyklohexylkarbodiimid
DBU 1,8-diazabicyklo[5,4,0]unden-7-en
DIC diisopropylkarbodiimid
DIEA diisopropylethylamin
DMF dimethylformamid
DMSO dimethylsulfoxid
zkratka činidlo nebo zbytek
EDC 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid
Fmoc 9-fluorenylmethoxykarbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriazol
HOSu 1-hydroxysukcinimid
iBu isobutyl
NCA N-karboxyanhydrid
t-Bu terč.butyl
TFA kyselina trifluoroctová
THP tetrahydropyran
THF tetrahydrofuran
TMSC1 chlortrimethylsilan
V textu jsou používány následující termíny:
Pokud není výslovně uvedeno jinak, označují termíny
-S02~ a ”-S(0)2-, jak jsou zde používány, sulfony nebo
sulfonové deriváty (to znamená, že obě připojené skupiny jsou navázány k atomu síry), a nikoli estery sulfinové kyseliny.
Termín hlavní řetězec, označuje strukturní podobu
sloučeniny uvedených nezahrnuj e vzorcích. podle vynálezu, jak je znázorněna na vzorcích v této přihlášce. Termín hlavní řetězec obecné symboly znázorněné v těchto obecných
V případě sloučenin obecného vzorce I, a jejich meziproduktů, je stereochemické umístění explicitně uvedeného hydroxylu definováno relativně ke zbytku D na sousedním atomu uhlíku, pokud je molekula zobrazena v rozšířeném cik-cak
znázornění (jako je tomu v případě sloučeniny obecného vzorce
VI). Pokud jsou jak hydroxyl tak zbytek D umístěny na stejné straně roviny definované prodloužením hlavního řetězce sloučeniny, bude stereochemické umístění hydroxylu označováno jako syn. Pokud jsou hydroxyl a zbytek D umístěny na opačných stranách této roviny, bude stereochemické umístění • · · ·
hydroxylu označováno jako anti.
Termín alkyl, jak je zde používán, buď samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, nebo v případě, že tento počet není uveden, výhodně obsahující 1 až 10 a ještě výhodněji 1 až 5 atomů uhlíku. Mezi příklady alkylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová, isoamylová či n-hexylová skupina a podobné skupiny.
Termín alkenyl, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, nebo v případě, že tento počet není uveden, výhodně obsahující 2 až 10 a ještě výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku. Mezi příklady alkenylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, ethenylová, E- a Z-propenylová, isopropenylová, E- a Z-butenylová, E- a Z-isobutenylová, E- a Z-pentenylová, E- a Z-hexenylová, Ε,Ε-, Ε,Ζ-, Z,E- či Z,Z-hexandienylová skupina a podobné skupiny.
Termín aryl, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje karbocyklický aromatický zbytek (jako je fenylová nebo naftylová skupina), obsahující uvedený počet atomů uhlíku, výhodně 6 až 14 atomů uhlíku a ještě výhodněji 6 až 10 atomů uhlíku. Mezi příklady arylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, fenylová, naftylová, indenylová, inaanylová, azulenylová, fluorenylová či anthracenylová skupina a podobné skupiny.
Termín cykloalkyl, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje cyklický nasycený uhlovodíkový zbytek, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku. Mezi příklady cykloalkylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová či cykloheptylová skupina a podobné skupiny.
cykloalkenyl termínem, uvedený endocyklickou atomů i až skupin výčet, samotný nebo označuj e počet
Termín libovolným jiným zbytek, obsahující jednou nenasycenou není uveden počet skupina výhodně 5 cykloalkenylových ; vyčerpávající výčet, cyklopentenylová, cyklopentadienylová skupina a podobné skupiny.
uhlíku, atomů patří, kombinaci s uhlovodíkový uhlíku, s alespoň
Pokud cykloalkenylová Mezi příklady však šlo o či v
cyklický atomů vazbou uhlík-uhlík.
obsahuj e l uhlíku.
aniž by cyklohexenylová
Termín THF označuje tetrahydrofuranový kruh navázaný přes libovolný atom uhlíku v kruhu, pokud tak vzniká stabilní struktura, výhodně však navázaný v poloze 3 tetrahydrofuranového kruhu (výhodně se tedy jedná o tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu). Chirální atom uhlíku tetrahydrofuranového kruhu je výhodně v (S)-konfiguraci.
Termín karbocyklická skupina označuje zbytek stabilního nearomatického tří- až osmičlenného uhlíkatého kruhu, který může být nasycený, mononenasycený nebo polynenasycený. Karbocyklická skupina může být navázána přes libovolný endocyklický atom uhlíku, pokud tím vzniká stabilní struktura. Výhodné karbocyklické skupiny obsahují 5 až 6 atomů uhlíku. Mezi příklady karbocyklických skupin, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, patří cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklopentenylová, cyklohexenylová či cyklopentadienylová skupina a podobné skupiny.
Termín heterocyklus, pokud není uvedeno jinak, označuje stabilní tři- až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh nebo osmi- až jedenáctičlenný bicyklický ·· •φ φφφφ • φ φ φ φ φ φ ·· ·· φφφφ φ φ φ · · · ·· φφφ ·· «φφφφ φφ φ heterocyklický kruh, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a na který může být v případě, že je monocyklický, popřípadě nakondenzováno benzenové jádro. Každý heterocyklus je tvořen z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Termín heteroatomy dusík a síra, jak je zde používán, zahrnuje libovolné oxidované formy dusíku a síry, a kvarternizované formy libovolného bazického dusíku. Kromě toho může být kterýkoli atom dusíku v kruhu popřípadě substituován substituentem R2, jak je zde definován v definici sloučenin obecného vzorce I. Heterocyklus může být navázán přes libovolný endocyklický atom uhlíku nebo heteroatom, pokud tím vzniká stabilní struktura. Mezi výhodné heterocykly patří pěti- až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmi- až desetičlenné bicyklické heterocykly. Mezi výhodné heterocykly definované výše patří například benzimidazolylový, imidazolylový, imídazolinoylový, imidazolidinylový, chinolylový, isochinolylový, indolylový, indazolylový, indazolinolylový, perhydropyridazylový, pyridazylový, pyridylový, pyrrolylový, pyrrolinylový, pyrrolidinylový, pyrazolylový, pyrazinylový, chinoxolylový, piperidinylový, pyranylový, pyrazolinylový, piperazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, morfolinylový, thiamorfolinylový, furylový, thienylový, triazolylový, thiazolylový, β-karbolinylový, tetrazolylový, thiazolidinylový, benzofuranoylový, thiamorfolinyl-sulfonový, oxazolylový, benzoxazolylový, oxopiperidinylový, oxopyrrolidinylový, oxoazepinylový, azepinylový, isoxazolylový, isothiazolylový, furazanylový, tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, thiazolylový, thiadiazolylový, dioxolylový, dioxinylový, oxathiolylový, benzodioxolylový, dithiolylový, thiofenylový, tetrahydrothiofenylový, dioxanylový, dioxolanylový, tetrahydrofurotetrahydrofuranylový, tetrahydropyranotetrahydrofuranylový, tetrahydrofurodihydrofuranylový, tetrahydropyranodihydrofuranylový, dihydropyranylový, dihydrofuranylový, dihydrofurotetrahydrofuranylový, dihydropyranotetrahydrofura• · · · · · ··· ··· · · ····· ····· ♦· ·
- 11 nylový či sulfolanylový kruh a podobné kruhy.
Termín halogen označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Termíny HlV-proteasa a HlV-aspartyl-proteasa jsou navzájem zaměnitelné a označují aspartyl-proteasu kódovanou virem lidské imunodeficience (virem selhání imunity člověka, HIV) typu 1 nebo 2. Podle výhodného provedení vynálezu tyto termíny označují aspartyl-proteasu viru lidské imunodeficience typu 1.
Termín antivirové činidlo nebo antiretrovirové činidlo označuje sloučeninu nebo léčivo působící inhibičně na virus. Mezi taková činidla patři inhibitory reverzních transkriptas (včetně nukleosidových a nenukleosidových analogů) a inhibitory proteas. Výhodně je inhibitorem proteasy inhibitor HlV-proteasy. Mezi příklady inhibitorů reverzních transkriptas na bázi nukleosidových analogů patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, zidovudin (AZT), dideoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 a 524W91. Mezi příklady inhibitorů reverzních transkriptas na bázi nenukleosidových analogů patři, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, delavirdin (U90) a nevirapin. Mezi příklady inhibitorů HlV-proteasy patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 a
CPG 53,437.
Termín odstupující skupina, zkracovaný LG, označuje skupiny snadno odstranitelné nukleofilním činidlem, jako je amin, alkohol, nukleofil na bázi fosforu nebo thiolový nukleofil, nebo jejich odpovídající anionty. Tyto odstupující skupiny jsou dobře známé a patří mezi ně karboxylátové skupiny, N-hydroxysukcinimidové skupiny, N-hydroxybenzotriazolové skupiny, atomy halogenů, triflátové (trifluormethansulfonátové) skupiny, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, fosfinátové skupiny, fosfonátové nukleofilní odborníkovi skupiny a podobně. Mezi další potenciální činidla patří organokovová činidla, která jsou známá. Kromě toho termín odstupující skupina zahrnuje rovněž prekurzory odstupujících skupin (t.j. zbytky, které lze snadno převést na odstupující skupinu jednoduchými syntetickými postupy, jako je alkylace, oxidace nebo protonace). Takové prekurzory odstupujících skupin a způsoby jejich převedení na odstupující skupiny jsou odborníkům dobře známé. Mezi prekurzory odstupujících skupin patří například sekundární a terciární aminové zbytky. Jako příklad lze uvést, že zbytek -N(R3)(R4), ačkoli sám není odstupující skupinou, je do termínu odstupující skupina zahrnut, jelikož jej lze snadno převést na odstupující skupinu jako je skupina -N+CH3(R3) (R4) .
Termín chránící skupina označuje vhodnou chemickou skupinu, která může být navázána na funkční skupinu a později odstraněna za zpětného získání neporušené funkční skupiny. Příklady vhodných chránících skupin pro různé funkční skupiny popsali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieserzs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paguette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Termín silyl označuje trisubstituovaný křemíkový zbytek, ve kterém jsou jednotlivé substituenty nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku a karbocyklické skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku. Mezi příklady silylový skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, trimethylsilylová, triethylsilylová, triisopropylsilylová, terč.butyldimethylsilylová, terc.butyldiisopropylsilylová, terč.butyldifenylsilylová, trifenylsilylová či cyklohexyldimethylsilylová skupina a podobné skupiny.
• · • · · · · ·
- 13 Termín farmaceuticky účinné množství označuje množství, které je účinné při léčení infekce HIV u pacienta, a to buď formou monoterapie nebo v kombinaci s jinými činidly. Termín léčení, jak je zde používán, označuje zmírňování symptomů konkrétní poruchy u pacienta nebo zlepšení zjistitelné měřené hodnoty související s konkrétní poruchou. Jmenovitě, pokud jde o HIV, má účinné léčení za použití sloučenin a prostředků podle vynálezu za následek zlepšení zjistitelné měřené hodnoty související s HIV. Mezi takové měřené hodnoty patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, snížení množství virů v plazmě nebo jiné definované tkáni, které se měří například pomocí RT-PCR nebo pomocí PCR (polymerasové řetězové reakce) za použití DNA s rozvětveným řetězcem, nebo obsah kultivovatelných virů, hladiny β-2 mikroglobulinu nebo p24, počet buněk CD4 + nebo poměr buněk CD4+/CD8+, nebo se sledují funkční markéry, jako je zlepšení kvality života, schopnost vykonávat normální funkce, snížení demencie, nebo účinky související s imunosupresí vzhledem například k oportunním infekcím a nádorům, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet. Termín profylakticky účinné množství označuje množství, které je účinné při prevenci infekce HIV u pacienta. Termín pacient, jak je zde používán, označuje savce včetně člověka.
Termín farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocná látka označuje nosič nebo pomocnou látku, které lze podat pacientovi společně se sloučeninou podle vynálezu, a které neruší farmakologickou účinnost této sloučeniny a jsou netoxické při podání v dávkách dostatečných pro podání terapeutického množství antiretrovirového činidla.
Termín místo navázání označuje atom, přes který je zbytek navázán na danou molekulu.
Termín substituovaný, ať už výslovně uvedený nebo implikovaný, a ať už předcházený termínem popřípadě nebo nikoli, znamená, že v daném zbytku nebo molekule je jeden • · nebo více atomů vodíku nahrazeno specifikovaným substituentem. Pokud může být v daném zbytku nebo molekule substitu entem vybraným ze specifikovaného souboru substituována více než jedna poloha, mohou být substituenty v jednotlivých polohách buď stejné nebo různé. Pokud může být zbytek nebo molekula popřípadě substituována, je typicky výhodná přítomnost 0 až 3 substituentů a nejvýhodněji 0 až 1 substituentu.
Nejvýhodnější jsou takové substituenty, inhibiční působení na proteasu nebo které zvyšují intracelulární antivirovou účinnost v permisivních savčích buňkách nebo imortalizovaných savčích buněčných liniích, nebo které zlepšují dostupnost v důsledku zlepšení rozpustnosti nebo zlepšení farmakokinetických nebo farmakodynamických profilů ve srovnání s nesubstituovanou sloučeninou. Mezi další nejvýhodnější substituenty patří substituenty přítomné ve sloučeninách uvedených v tabulce I.
Sloučeniny podle vynálezu, včetně sloučenin obecného vzorce I, jak jsou zde definovány, zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné deriváty nebo profarmaka. Termín farmaceuticky přijatelný derivát nebo profarmakum označuje libovolné farmaceuticky přijatelné soli, estery, soli esterů nebo jiné deriváty sloučeniny podle vynálezu, které jsou po podání příjemci schopny poskytovat (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její inhibičně účinný metabolit nebo zbytek. Zejména výhodnými deriváty a profarmaky jsou takové látky, které zvyšují biologickou dostupnost sloučenin podle vynálezu, pokud jsou tyto sloučeniny podány savci (například tím, že umožňují, že je orálně podaná sloučenina snadněji vstřebávána do krve) nebo které zlepšují, ve srovnání se základní sloučeninou, dodání základní sloučeniny do určitého biologického kompartmentu (například mozku nebo lymfatického systému). Mezi výhodná profarmaka patří deriváty, ve kterých je k explicitně uvedené hydroxylové skupině v obecném vzorci I nebo k symbolu E v obecném vzorci I připojena skupina, která zvyšuje rozpustnost ve vodě nebo aktivní transport přes střevní membránu.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin podle vynálezu patří soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, dusičná, fosforečná, glykolová, chloristá, fumarová, mléčná, salicylová, maleinové, j antarová, p-toluensulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2
-sulfonová a benzensulfonová. Mezi výhodné kyseliny patří kyselina chlorovodíková, sírová, methansulfonová a ethansulfonová. Nej výhodnější je kyselina methansulfonová. Při přípravě solí použitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami lze použít i jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, ačkoli samy o sobě nejsou farmaceuticky přijatelné.
Mezi soli odvozené od příslušných bází patří soli s alkalickými kovy (například sodné soli), soli s kovy alkalických zemin (například hořečnaté soli), amoniové soli a soli s kationtem N-(alkyl)/, obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín thiokarbamáty označuje sloučeniny, které obsahují funkční skupinu N-SO2-O.
Sloučeniny podle vynálezu obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomerní směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny takové izomerní formy těchto sloučenin výslovně spadají do rozsahu vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může být v konfiguraci R nebo
S. Je též výhodné, pokud je explicitně uvedený hydroxyl ve stereochemickém umístění syn relativně k D, při zobrazení v rozšířené cik-cak konformaci mezi dusíky uvedenými ve • · · ·
sloučeninách obecného vzorce I.
Mezi kombinace substituentů a proměnných zahrnované vynálezem patři pouze ty, jejichž výsledkem je vytvořeni stabilních sloučenin. Termín stabilní, jak je zde používán, označuje sloučeniny, které vykazují dostatečnou stabilitu, aby mohly být vyráběny a které zůstávají celistvé po dostatečně dlouhou dobu, aby mohly být použity pro zde popsané účely (například terapeutické nebo profylaktické podání savci nebo použití v afinitní chromatografii). Typicky jsou takové sloučeniny stabilní při teplotě 40° C nebo méně, za nepřítomnosti vlhkosti a jiných chemicky reaktivních podmínek, po dobu alespoň týdne.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi takové soli s kyselinami patří například následující soli: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty, hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, palmoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikráty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty.
Vynález též předpokládá kvarternizaci libovolných bazických skupin obsahujících dusík ve zde popsaných sloučeninách. Bazický dusík může být kvarternizován libovolným činidlem známým odborníkovi, mezi kterážto činidla patří například nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchloridy, -bromidy a -jodidy, dialkylsulfáty, včetně dimethyl-, diethyl-, dibutyl- a diamylsulfátů, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, lauryl-, myristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, a aralkyl• « · · · ·
halogenidy, včetně benzylbromidu a fenylethylbromidu. Takovouto kvarternizací lze získat ve vodě či v oleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Nové sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh podle vynálezu mají obecný vzorec I
D OH D' 1 1 1 (I) thf-r1-nh-ch-ch-ch2-n-so2-e ve kterém symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(0)-, -S(0)2-,
-C(O)-C(O)~, -0-C(0)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)a —NR2—C(0)-C(0)výhodně R1 znamená skupinu —C(0)— či -0-C(0)-, a nej výhodněji R1 znamená skupinu -0-C(0)-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklem a heterocyklické skupiny, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2),
-NHOH, -R2-OH, kyanoskupinu, skupiny -C02R2, -C(0)-N(R2)(R2), -S (O) 2-N(R2) (R2) , -N(R2)-C (0)-R2, -C(0)-R2,
-S(O)n-R2, trif luormethoxyskupinu, skupiny -S(O)n-R6, skupiny -N(R2)-S (0) 2 (R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a -0-R6, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R6, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2
až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S (O)n-N(R2) (R2) , Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
D a D' nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Rs, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -0-R6 a R6, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3,
-0-R6 a R6, karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem Rs nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, a cykloalkenylové skupiny se 5 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem Rs nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, přičemž D výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami Het, výhodněji D znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a cykloalkylová skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, ještě výhodněji je D vybrán ze souboru zahrnujícího benzylovou skupinu, isobutylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu, a nej výhodněji D znamená benzylovou nebo isobutylovou skupinu, a Dz je výhodně vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované skupinou R6, ještě výhodněji je D' vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované jednou tří- až šestičlennou karbocyklickou skupinou nebo jednou pěti- až šestičlennou heterocyklickou skupinou, a nejvýhodněji je D' vybrán ze souboru zahrnujícího isobutylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a fenylové skupiny s nekondenzovaným pěti- až šestičlenným heterocyklem, přičemž E výhodně představuje skupinu Het, výhodněji E znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHCOCH3, merkaptoskupinu a methylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu s nakondenzovaným pěti- až šestičlenným heterocyklem, a nej výhodněji E znamená fenylovou skupinu substituovanou aminoskupinou (výhodně v meta- nebo para-poloze), symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2,
-S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanoskupinu, symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou, přičemž výhodně jsou symboly R5 nezávisle na sobě vždy vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a ·· ··*» • ·· · ♦* ·· · ··«··· · • ··· · · · · ·· ·· · · · · Φ* 9 9 99 ··· ♦ · · ··
999 99 999 99·· ·
- 20 alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž uvedené karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(0)-R5, -R5-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C (0)-N (R5) (R5) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, výhodně symboly Rs nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího tří- až šestičlenné karbocyklické skupiny a pěti- až šestičlenné heterocyklické skupiny, přičemž uvedené heterocyklické skupiny nebo karbocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R3)-C (O)-R5, —R5—OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C(O)-N(R5) (R5) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu.
Termín [symbol], jak je definován v definici sloučenin obecného vzorce I se týká definic uvedených bezprostředně výše, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých má alespoň jeden symbol význam uvedený v definici výše jako výhodný, výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější. Mezi ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých mají alespoň dva až tři symboly nezávisle na sobě významy uvedené v definici výše jako výhodné, výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější. Mezi nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých má alespoň čtyři až pět symbolů nezávisle na sobě významy uvedené v definici výše jako výhodné, výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu jsou uvedeny v tabulce I:
Tabulka I
slouč. č. THF OH D D' E
35 s syn -οπ,-θ CH3 y- ch3 -ch2
37 s syn CH, )—CHa -CH2
48 s syn CH, }-ch3 -CH2 —nhcochj
51 s syn —CHj—-γγ1 ch3 ch3 -ch2
52 R.S syn ch3 /-CH3 -ch2 -TA
53 S syn CH, /-ch3 —ch2 --—NHCOCHj Cl
60 S syn -o ch3 /-ch3 -CH2 v
66 S syn —CHj— ch3 )-CH, -ch2
69 S syn —ch2— CHa )~CH, —ch2 ch3 —N\ ch3
86 R.S syn —CH2— ch3 ý-CH3 -ch2 --—NHC OC H3
88 S syn ch3 )--CH3 -ch2 NHCOCH,
91 S syn ch3 j-CH3 -ch2 NHCOCbk <!>
93 R syn —o ch3 )— CH3 -ch2
94 R syn —CHj—ÁJ) ch3 )—CH3 -ch2 --—NHCOCHj
95 S syn —ch2— ch3 )--CH3 -ch2 77' Cl
99 S syn —CH,— ch3 )—ch3 -ch2
• ·
- 24 • ··
100 S syn —CHj— ch3 )—ch3 -ch2 —00
101 S syn — ch3 ——NHCOCH3
112 S syn -ch2-^3 ch3 )— CH3 -ch2 v SO2NH2
113 S syn —CH,—<7/ ch3 )—CH3 -ch2
116 s syn —CH,— --CH2-- -o-
123 s syn —CH,— ch3 )— CH3 -ch2 --OCHa OCH3
124 S syn -'O ch3 )--CH3 -ch2 F
125 S syn —CH2— --CH2-- ----NHC 00 ^3
132 S syn CL “CH2“ÝJ -o
133 S syn —CHj— CL —CH2_O
134 S syn —CH,— CHL -A„, —^2y^NHCOCH3
135 S syn —ch2— ch2 ^CH.
• ♦ · ·
136 s syn —ch2— _cH2~O
137 s syn —CH2— _ch2_0 --NHCOCH3
138 s syn —CH2— ch3 )--CH3 -ch2 Cl <5
140 s syn —ch2— --CH2--
144 s syn —ch2— ch3 )--CH3 -ch2 Q cf3coo* h
145 s syn —ch2— ch3 )— CH3 -ch2 N—0
148 S syn —CH2~ O --CH2-- o
149 S syn —CHj- o --CH2-- o
150 S syn —CH2— o ch3 )~ CH3 -ch2 -o
151 S syn —CH2— o --CH2-- —001=3
152 S syn 1 o 1 o ch3 )--CH3 -ch2
157 s syn 1 Ό —ch2— y-o \__/ COCH3
158 S syn —chj—yy —CH2— —y~ochj
159 S syn -ch2O
160 S syn —O —€Η2-ΛΛ •—nhcoch3
161 S syn —CHj— ch3 )— ch3 -ch2 r~\ —N\__0
165 S syn — ch3 )—CH3 -ch2
167 S syn —ch2-£) ch3 )--CH3 -ch2 —o-n02
- 29 • · • · • ·
168 s syn —CH?— ch3 )—ch3 -ch2 ~KD^nh2
169 s syn —CH?— —CH2—ζ 1
170 s syn —CH?— --CH2-- ^CXN02
171 s syn —CH?— —ch2—
172 s syn —CH?— --CH2-- ~Cy^N°2 NOj
173 s syn —CH?— --CH2-- -£>-nh 2 nh2
174 S syn —O ch3 )—CH3 -ch2 XJ
175 S syn —ch2— ch3 )- ch3 -ch2 y—OH
176 S syn —CH2— —CH2—
180 S syn —ch2— --CH2--22^}
181 S syn —ch2— --CH2-- -2—CN
182 S syn —ch2— —ch2—<22?
• ·
183 S syn --CH2-- Cl ^O~ci
195 S syn —ch2-A7 --CH2-- --—CXHa
196 S syn ch3 }“θΗ3 -ch2 ch3 /“θΗ3 -ch2 -Q-OC.
197 S syn —CH2-R^y> ch3 )--CH3 -ch2 -Q-SCHa
198 S syn ~ch2—C3 —ch2— --SCH3
199 S syn ch3 )— CH3 -ch2 ch3 )—CH3 -ch2 ^Q^och,
200 S syn —CHj— --CH2-- \Z^~n(ch3)2
201 S syn — ch3 )--CH3 -ch2 —NfCHah
202 S syn —CHj—(V --CH2-- —y~oEt
203 S anti ch3 )—CH3 -ch2 --CH2-- --OCHa
204 S syn ch3 )--CH3 -ch2 --CH2-- —^2y^OCH3
205 S syn ch3 )— CH3 -ch2 —ch2— ~KIXN02
- 33 • · · · · ·
206 S syn ch3 )--CH3 -ch2 --CH2-- -—OH
207 S anti ch3 ch3 -ch2 --CH2-- —Ph
208 S syn ch3 )— CH3 -ch2 —ch2— AZAH2
209 S syn —CHj— --θΗ2--
210 S syn —CHj— ch3 CH3 —ch2
211 S syn 1 —οη2-77> --CH2-- 7ZXcoich3
• ·
212 S syn ch3 /-ch3 -ch2 —CHj-ýC -—OH
213 S syn ch3 )--CH3 -ch2 —(ch^— -—OH
214 S syn ch3 )— CH3 -ch2 --(CH2)2---
215 S syn ch3 )--CH3 -ch2 —οη2-Λ_Λ —CXnh2
216 s syn —CH.-O --CH2-- NH2
217 s syn ch3 )--CH3 -ch2 /NH2 -ó
- 35 • · ··· ·
218 S syn —CHj— --CH2-- ZN°2
219 S syn —CHj— —CH2— ZZNH2
220 S syn —CHj— ch3 }~CH3 -ch2 NH2 “hC/oh
221 S syn —CHj—yyy ch3 ,)-01-13 -ch2
222 S syn —CH2-hA^ ch3 )— CH3 -ch2 o
223 S syn —ch2—yy —(CH2)2-N^3 --—OCHa
- 36 ·· ··*·
224 S syn —CHj— —(CH2)2— --OCHa
225 s syn —ch2— —CH;—/N—H -^^OCHa
226 s syn —CHj— —CHj—(^N-CHj --—OCH3
227 s syn —ch2^^J> -CH;—COCH3 --OCHa
228 s syn —ch2— --y~OCHa
229 s syn —οη2-^Λ --( V-COCH3 -^y^OCHa
230 S syn —CHj—^2) —(CH^-nQ^ --OCHj
231 S syn — --CHa --—OCH3
232 s syn —CH.-0 ch3 1 —CH2-C-OH 1 ch3 -
233 s syn -ch^D CH3 —CH2-C-CHaOH CHa --OCH3
234 s syn —ch2^)
235 s syn —ch2-£) /=^N -O -fY-OCH.
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze
skupiny zahrnující sloučeninu 35, sloučeninu 37, sloučeninu
48, sloučeninu 52, sloučeninu 60, sloučeninu 66, sloučeninu
86, sloučeninu 88, sloučeninu 91, sloučeninu 93, sloučeninu
94, sloučeninu 95, sloučeninu 99, sloučeninu 100, sloučeninu
112, sloučeninu 113, sloučeninu 116, sloučeninu 124, sloučeninu 125, sloučeninu 132, sloučeninu 134, sloučeninu 135, sloučeninu 138, sloučeninu 140, sloučeninu 144, sloučeninu
145, sloučeninu 148, sloučeninu 149, sloučeninu 150, sloučeninu 151, sloučeninu 152, sloučeninu 157, sloučeninu 158, sloučeninu 159, sloučeninu 160, sloučeninu 165, sloučeninu
167, sloučeninu 168, sloučeninu 169, sloučeninu 170, sloučeninu 171, sloučeninu 173, sloučeninu 175, sloučeninu 176, sloučeninu 180, sloučeninu 181, sloučeninu 182, sloučeninu 183, sloučeninu 195, sloučeninu 196, sloučeninu 197, slou čeninu 198, sloučeninu 200, sloučeninu 201, sloučeninu 202, sloučeninu 203, sloučeninu 204, sloučeninu 205, sloučeninu 206, sloučeninu 208, sloučeninu 209, sloučeninu 210, sloučeninu 211, sloučeninu 212, sloučeninu 213, sloučeninu 216, sloučeninu 217, sloučeninu 218, sloučeninu 219, sloučeninu 220, sloučeninu 221, sloučeninu 222, sloučeninu 224, sloučeninu 227 a sloučeninu 233, přičemž vzorce všech těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce I.
Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující sloučeninu 48, sloučeninu 100, sloučeninu 116, sloučeninu 140, sloučeninu 148, sloučeninu 158, sloučeninu 160, sloučeninu 168, sloučeninu 169, slou-
• · · · · · · · • · · · · • · ♦ · · • · · · · · · • · · · • · · · ·
- 39 ceninu 171, sloučeninu 173, sloučeninu 175, sloučeninu 176, sloučeninu 180, sloučeninu 181, sloučeninu 195, sloučeninu 197, sloučeninu 198, sloučeninu 202, sloučeninu 206, sloučeninu 211, sloučeninu 216, sloučeninu 217, sloučeninu 219 a sloučeninu 220, přičemž vzorce všech těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce I.
Nejvýhodnějši sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující sloučeninu 140, sloučeninu 168, sloučeninu 169, sloučeninu 171, sloučeninu 175, sloučeninu 216 a sloučeninu 217, přičemž vzorce všech těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce I.
Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh podle vynálezu lze syntetizovat za použití běžných postupů. S výhodou se tyto sloučeniny účelně syntetizují ze snadno dostupných výchozích materiálů.
Sloučeniny podle vynálezu patří mezi nejsnáze syntetizovatelné inhibitory HlV-proteasy. Dříve popsané inhibitory HIV-proteasy často obsahují čtyři nebo více center chirality, řadu peptidických vazeb nebo/a jsou pro provádění jejich syntézy nutná činidla citlivá na působení vzduchu (jako jsou organokovové komplexy). To, že lze sloučeniny podle vynálezu syntetizovat relativně snadno, představuje velikou výhodu při velkovýrobní produkci těchto sloučenin.
Obecně se sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh podle vynálezu účelně získají z α-aminokyselin a jejich derivátů obecného vzorce II (W)(Q)N-CH(D)-Y (II) ve kterém W představuje atom vodíku nebo skupinu P, P znamená vhodnou chránící skupinu aminové funkce, Q představuje atom vodíku, benzylovou skupinu nebo skupinu A-R1-, Y znamená skupinu -C(O)OH, -C(O)H nebo -CH2OH, a zbytky D a A-R1- mají významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce • · · ·
I. Symboly W a Q mohou rovněž spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit heterocyklus. Příkladem takového uspořádání je ftalimidový zbytek. Vhodné chránící skupiny aminové funkce jsou popsány v řadě prací, včetně prací T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser^s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Mezi příklady takových chránících skupin aminové funkce patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, terč-butoxykarbonylová skupina (Boc), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) nebo allyloxykarbonylová skupina (Alloc). Alternativně může být amin chráněn jako alkylderivát, jako je N,N-dibenzylderivát nebo tritylderivát. Tyto deriváty α-aminokyselin jsou často komerčně dostupné nebo je lze za použití známých postupů snadno připravit z komerčně dostupných derivátů α-aminokyselin. Ačkoli vynález předpokládá i použití racemických směsí těchto výchozích materiálů, je výhodné použít jediný enantiomer, výhodně v konfiguraci S.
Za použití známých postupů lze derivát a-aminokyseliny obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-COOH snadno přeměnit na derivát aminoketonu obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II a X představuje odstupující skupinu, která vhodně aktivuje atom α-uhlíku (t.j. zvyšuje citlivost methylenové skupiny na nukleofilní napadení). Vhodné odstupující skupiny jsou v oboru dobře známé a patří mezi ně skupiny tvořící halogenidy, dialkylsulfoniové soli a sulfonáty, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo 4-toluensulfonát. X může rovněž představovat hydroxyíovou skupinu, která se in šitu přemění na odstupující skupinu (například reakcí s trialkyl- nebo triarylfosfinem za přítomnosti dialkylazodikarboxylátu). Způsoby vytvoření takovýchto derivátů aminoketonů jsou odborníkovi rovněž dobře
- 41 známé (viz například S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, str. 1037 (1973)). Kromě toho jsou některé deriváty aminoketonů komerčně dostupné (například od firmy Bachem
Biosciences, lne., Filadelfie, Pennsylvánie).
Derivát aminoketonu lze poté redukovat na odpovídající aminoalkohol obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II a X představuje odstupující skupinu, jak je definována výše. Alternativně lze derivát aminoketonu redukovat na odpovídající alkohol později během syntetického postupu. Odborníkovi je známá řada postupů redukce derivátů aminoketonu, jako jsou deriváty aminoketonů obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X (G. J. Quallich a T. M. Woodall, Tetrahedron Lett., 34, str. 785 (1993) a tam citované odkazy; a Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, str. 527 - 547, VCH Publishers, lne., 1989, a tam citované odkazy). Výhodným redukčním činidlem je natriumborohydrid. Redukční reakce se typicky provádí při teplotě od přibližně -40° C do přibližně 40° C (výhodně od přibližně 0° C do přibližně 20° C) ve vhodném rozpouštědlovém systému, jako je, například, vodný nebo čistý tetrahydrofuran nebo nižší alkohol, jako je methanol nebo ethanol. Ačkoliv vynález popisuje jak stereospecifickou tak stereonespecifickou redukci derivátu aminoketonu P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, je výhodná stereoselektivní redukce. Stereoselektivní redukci lze provádět za použití chirálních činidel známých v oboru nebo za použití achirálního redukčního činidla na chirálním substrátu. Podle vynálezu lze stereoselektivní redukci účelně provádět například za redukčních podmínek nepodporujících tvorbu chelátů, kdy je chirální zavedení nově vytvořené hydroxylové skupiny řízeno stereochemií skupiny D (t.j. jde o Felkin-Ahnovu adici hydridu). Zejména jsou výhodné stereoselektivní redukce, při kterých je výsledná hydroxylová skupina relativně ke skupině D v konfiguraci syn. Bylo zjištěno, že pokud je hydroxylová skupina v konfiguraci syn • ·
relativně ke skupině D, je výsledný sulfonamid účinnějším inhibitorem HlV-proteasy než diastereomer anti.
Hydroxylová skupina aminoalkoholu může být popřípadě chráněna jakoukoli známou chránící skupinou pro kyslík (jako je trialkylsilylová, benzylová, acetalová nebo alkyloxymethylová skupina), za vzniku chráněného aminoalkoholu obecného vzorce P-N (Q)-CH (D)-C (OR7)-CH2-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II, X představuje odstupující skupinu, jak je definována výše, a R7 představuje atom vodíku nebo libovolnou vhodnou chránící skupinu hydroxylové funkce. Některé vhodné chránící skupiny popsali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieserzs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Aminoalkohol lze poté podrobit reakci s nukleofilním aminem, čímž se vytvoří meziprodukt obecného vzorce III
D
I
W-N (Q)-CH-CH-CH2-NH (III)
I , I
OR7 L ve kterém mají symboly W, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II, R7 představuje atom vodíku nebo libovolnou vhodnou chránící skupinu hydroxylové funkce a L znamená buď skupinu D' (jak je popsána pro sloučeniny obecného vzorce I) nebo atom vodíku.
Alternativně lze derivát aminokyseliny podrobit reakci s nukleofilni nitrosloučeninou (například nitromethanovým aniontem nebo jeho derivátem), a produkt lze poté redukovat v jednom nebo více stupních na meziprodukt obecného vzorce
III.
Podle zejména vhodného postupu syntézy lze provést současnou aktivaci methylenové skupiny a chránění alkoholové skupiny pomoci vytvořeni na dusíku chráněného aminoepoxidu z kyslíku a s ním sousedící methylenové skupiny, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce IV
W-N(Q) -CH (D) -CH-CH:
O ve kterém mají symboly W, Q a D významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce II. Mezi vhodné rozpouštědlové systémy pro přípravu na dusíku chráněného aminoepoxidu patří ethanol, methanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid a podobně (včetně jejich směsí). Mezi vhodné báze pro vytváření epoxidu patří hydroxidy alkalických kovů, terc.butoxid draselný, 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en (DBU) a podobně. Výhodnou bází je hydroxid draselný.
Alternativně lze na dusíku chráněný aminoepoxid připravit reakcí dianiontu (alkylthio)- nebo (fenylthio)octové kyseliny s cyklickým N-karboxyanhydridem chráněné α-aminokyseliny (jako je Boc-Phe-NCA, k dispozici od firmy Propeptide). Výhodným dianiontem octové kyseliny je dianion (methylthio)octové kyseliny. Výsledný aminoketon lze poté redukovat (například pomocí natriumborohydridu). Výsledný aminoalkohol lze snadno přeměnit na aminoepoxid kvarternizací (například za použití methyljodidu) s následným uzavřením kruhu (například za použití natriumhydridu).
Reakce na dusíku chráněného aminoepoxidu nebo jiného vhodně aktivovaného meziproduktu s aminem se provádí bez ředění, t.j. za nepřítomnosti rozpouštědla, nebo za přítomnosti polárního rozpouštědla jako jsou nižší alkanoly, voda, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Reakci lze účelně
provádět při teplotě mezi přibližně -30° C a 120° C, výhodně mezi přibližně -5° C a 100° C. Alternativně lze reakci provádět za přítomnosti aktivačního činidla, jako je aktivovaný oxid hlinitý v inertním rozpouštědle, výhodně etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, nebo terč.butylmethylether, účelně při teplotě přibližně od teploty místnosti do přibližně 110° C, jak popsali Posner a Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, str. 8208 (1977) . Mezi další aktivační činidla patří nižší trialkylaluminia, jako je triethylaluminium, nebo halogenidy dialkylaluminia, jako je diethylaluminiumchlorid (Overman a Flippin, Tetrahedron Letters, str. 195 (1981)). Reakce za použití těchto aktivačních činidel se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, toluen nebo acetonitril při teplotě mezi přibližně 0° C a přibližně 110° C. Další způsoby odstranění odstupujících skupin nebo otevření epoxidů reakcí s aminy nebo jejich ekvivalenty jako jsou azidy nebo trimethylsilylkyanid (Gassman a Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, str. 5849 (1982)) jsou známé a odborníkovi zřejmé.
Sloučeniny obecných vzorců II, III a IV a jejich deriváty s chráněnými funkčními skupinami jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. V případech, kdy L představuje skupinu D', lze sloučeniny obecného vzorce III přeměnit na sloučeniny obecného vzorce I reakcí se sloučeninami obsahujícími aktivovaný sulfonyl, čímž se získají sulfonamidy, sulfonylmočoviny, thiokarbamáty a podobně. Způsoby přípravy takových sloučenin obsahujících aktivovaný sulfonyl jsou odborníkovi dobře známé. Typicky se pro získání sulfonamidů používají sulfonylhalogenidy. Mnohé sulfonylhalogenidy jsou komerčně dostupné. Další lze snadno získat za použití běžných postupů syntézy (Gilbert, E. E. Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation, Synthesis 1969, 3 (1969) a odkazy v této práci citované, Hoffman, R. V. M-Trifluoromethylbenzenesulfonyl
Chloride, Org. Synth. Coli. Svazek VII, John Wiley and Sons (1990), Hartman, G. D. a kol., 4-Substituted Thiophene- and
Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase
Inhibitors, J. Med. Chem., 35, str. 3822 (1992) a odkazy v této práci citované). Sulfonylmočoviny se obvykle získají reakcí aminu se sulfurylchloridem nebo jeho vhodným ekvivalentem, jako je sulfuryl-bis-imidazol nebo sulfuryl-bis-N-methylimidazol. Thiokarbamáty se typicky získají reakcí alkoholu se sulfurylchloridem nebo jeho vhodným ekvivalentem, jako je sulfuryl-bis-imidazol nebo sulfuryl-bis-N-methylimidazol.
V případě sloučenin obecného vzorce III, ve kterém L znamená atom vodíku, lze přeměnu výsledného primárního aminu na sekundární amin provádět známými způsoby. Mezi tyto způsoby patří reakce s alkylhalogenidy nebo alkylsulfonáty, nebo redukční alkylace s aldehydy nebo karboxylovými kyselinami nebo jejich aktivovanými deriváty, pomocí například katalytické hydrogenace nebo za použití natriumkyanborohydridu (Borch a kol., J. Am. Chem. Soc., 93, str. 2897 (1971)). Alternativně může být primární amin acylován s následující redukcí boranem nebo jiným vhodným redukčním činidlem, například jak popsali Cushman a kol., J. Org, Chem., 56, str. 4161 (1991). Tento způsob je zejména vhodný u sloučenin obecného vzorce III, ve kterém W představuje chránící skupinu, jako je terč.butoxykarbonylová skupina (Boc) nebo benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) a Q znamená atom vodíku nebo ve kterém oba symboly W a Q představují vždy benzylovou skupinu.
D
I
W-N(Q)-CH-CH-CH2-N-SO2-E (V)
OR7 D'
Pokud symboly W a Q konkrétní sloučeniny obecného vzorce V představují odštěpitelné chránící skupiny, získá se
- 46 následnou činidlem reakcí s skupiny nebo reakcí výsledného aminu s jiná sloučenina obecného aktivovaným karboxylátem, obou těchto příslušným vzorce V.
jako jsou výhodně odštěpením kterékoli této skupin a aktivačním
Například acylhalogenidy (například fluoridy kyselin, chloridy kyselin a bromidy kyselin), aktivovaným esterem, jako jsou 2- nebo
4-nitrofenylestery, halogenarylestery (například pentafluor- fenylester nebo pentachlorfenylester) nebo 1-hydroxysukcinimidester, karbodiimidovou aktivovanou sloučeninou nebo anhydridem, jako jou symetrické anhydridy (například isobutylanhydrid), nebo kyseliny fosfinové uhličité a reakcí s fosforečné se získá vovaných karbonyldiimidazol chlorkarbonáty, s isokyanáty nebo derivátů směsné anhydridy kyseliny nebo kyseliny uhličité odpovídající amid.
aminy za kyseliny uhličité, (CDI). Karbamáty karbonáty esterifikovanými odstupujícími a kyseliny lze získat
Močoviny přítomnosti jako je fosgen nebo lze získat reakcí s bis-aktiskupinami, jako je 1-hydroxybenzotriazolová skupina (HOBT) nebo 1-hydroxysukcinimidová skupina (HOSu) nebo s 4-nitro fenolem, nebo s alkoholy, za přítomnosti bis-aktivovaných derivátů kyseliny uhličité, jako je fosgen nebo jeho syntetické ekvivalenty včetně difosgenu a trifosgenu, nebo karbonyldiimidazol. Příkladem takového karbonátu je N-sukcin imidyl-(3S)-tetrahydrofuran-3-ylkarbonát. Je zřejmé, že z důvodů usnadnění konkrétních reakcí může být nutné chránění jedné nebo více potenciálně reaktivních skupin s tím, že poté následuje odstranění chránících skupin. Takovéto modifikace výše popsaných reakčních schémat jsou v oboru známé.
Zejména vhodné syntetické schéma pro přípravu výhodných intermediárních sulfonamidů obecného vzorce VIII je znázorněno níže, přičemž ve sloučeninách obecných vzorců VI, VII a VIII mají symboly W a Q významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce II, symboly D' a E mají významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce I a P' představuje atom vodíku nebo chránící skupinu aminové • ·
funkce :
Sloučeniny obecného vzorce VIII lze výhodně syntetizovat ze snadno dostupných výchozích materiálů, jako je epoxid obecného vzorce VI (viz D. P. Getman, J. Med. Chem., 36, str. 288 (1993) a B. E. Evans a kol., J. Org. Chem., 50, str. 4615 (1985)). Každý z kroků výše uvedeného způsobu syntézy lze provádět jak je obecně popsáno výše.
Pro odborníka je zřejmé, že výše uvedená schémata syntézy nemají obsahovat vyčerpávající seznam všech způsobů, kterými lze syntetizovat sloučeniny popsané a nárokované v této přihlášce vynálezu. Další způsoby jsou odborníkovi zřejmé. Kromě toho lze různé syntetické stupně popsané výše provádět pro získání požadovaných sloučenin v jiném pořadí nebo sledu.
• · · ·
Sloučeniny podle vynálezu lze modifikovat připojením příslušných funkčních skupin pro rozšíření selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou v oboru známé a patří mezi ně modifikace zvyšující biologické pronikání do daného biologického kompartmentu (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšující dostupnost při orálním podání, zvyšující rozpustnost a tím umožňující injekční podání, měnící metabolismus a měnící rychlost vylučování.
Nové sloučeniny podle vynálezu jsou výbornými ligandy aspartyl-proteas, zejména HIV-1-proteasy a HIV-2-proteasy. V souladu s tím jsou tyto sloučeniny schopné zaměřovat se na procesy pozdního stadia replikace HIV, t.j. úpravu (processing) virových polyproteinů proteasami kódovanými HIV, a inhibovat tyto procesy. Tyto sloučeniny inhibuji proteolytickou úpravu virových polyproteinových prekurzorů pomoci inhibice aspartyl-proteasy. Jelikož je aspartyl-proteasa nezbytná pro vytvářeni maturovaných virionů, blokuje inhibice této úpravy účinně šířeni viru pomocí inhibice vytváření infekčních virionů, zejména z chronicky infikovaných buněk. Sloučeniny podle vynálezu výhodně inhibuji schopnost viru HIV-1 infikovat nesmrtelné (imortalizované) lidské T-buňky po dobu řádově dnů, jak se stanoví testem s extracelulárním antigenem p24 - specifickým markérem virové replikace. Další antivirové testy potvrdily účinnost těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít běžným způsobem k léčení infekcí viry jako jsou HIV a HTLV, v jejichž životním cyklu závisí nezbytné procesy na aspartyl-proteasách. Způsoby tohoto léčení, používané dávky a podmínky těchto způsobů může odborník vybrat z dostupných způsobů a technik. Například lze sloučeninu podle vynálezu pro podání pacientovi infikovanému virem farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení prudkosti virové infekce nebo pro zmírnění patologických účinků souvisejících s infekcí HIV nebo imunosupresí, jako jsou oportunní infekce nebo různé rakoviny, kombinovat s farmaceuticky přijatelnou nosnou či pomocnou látkou.
Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu použít v profylaktických prostředcích a způsobech pro ochranu jednotlivců proti virové infekci během konkrétní události, jako je narození dítěte, nebo po delší dobu. V těchto profylaktických prostředcích lze sloučeniny použít buďto samotné nebo společně s dalšími antiretrovirovými činidly pro rozšíření účinnosti včech těchto činidel. Takto mohou být nové inhibitory proteas podle vynálezu podávány jako činidla pro léčení nebo prevenci infekce HIV u savce.
Sloučeniny obecného vzorce mají molekulovou hmotnost nižší mohou být po orálním podání snadno řečiště savců. Sloučeniny obecného molekulovou hmotnost nižší než přibližně rozpustnost ve vodě vyšší nebo rovnou 0,1 mg
I, nez zejména ty z nich, které přibližně 700 g / mol, vstřebány
I,
600 do krevního vzorce které mají g / mol a / ml s nejvyšší pravděpodobností vykazují vysokou a odpovídající orální dostupnot. Tato překvapivě dobrá orální dostupnost způsobuje, že jsou tyto sloučeniny výbornými činidly pro režimy léčení a prevence infekce HIV využívající orální podání.
Kromě toho, že jsou biologicky dostupné při orálním podání, vykazují sloučeniny podle vynálezu rovněž velmi dobrý terapeutický index (který je měřítkem toxicity proti antivirovému účinku). V souladu s tím jsou sloučeniny podle vynálezu účinné při nižších dávkách než mnohá dříve popsaná běžná antiretrovirová činidla a nedochází u nich k mnoha vážným toxickým účinkům, které jsou spojeny s těmito léčivy. Skutečnost, že tyto sloučeniny mohou být potenciálně podávány v dávkách výrazně převyšujících jejich účinné antivirové hladiny, je výhodná v tom, že tak lze zpomalovat možnost vytváření rezistentních variant nebo této možnosti zabra·· ···· ňovat.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat zdravému jedinci nebo pacientovi infikovanému HIV buďto jako jediné činidlo nebo v kombinaci s dalšími antivirovými činidly, které narušují replikační cyklus HIV. Při podání sloučenin podle vynálezu s dalšími antivirovými činidly, která se zaměřují na jiné procesy v životním cyklu viru je terapeutický účinek těchto sloučenin zesilován. Společně podávaným antivirovým činidlem může být například činidlo, které se zaměřuje na časné procesy v životním cyklu viru, jako je průnik do buněk, reverzní trankripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Mezi činidla působící proti HIV, která se zaměřují na tyto časné procesy v životním cyklu patří didanosin (ddl), dideoxycytidin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91, polysulfátované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4) , ganiclovir, fosfonoformiát trisodný, eflornithin, ribavirin, acyclovir, alfa-interferon a trimetrexat. Kromě toho lze k zesílení účinku sloučenin podle vynálezu použít nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptasy, jako je TIBO, delavirdin (U90) nebo nevirapin, jakož i inhibitory rozbalování viru (viral uncoating inhibitors), inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo rev, nebo inhibitory virové integrasy.
Kombinační terapie podle vynálezu vykazují aditivní nebo synergický účinek při inhibici replikace HIV, jelikož každé z činidel jako složek kombinace působí v jiném okamžiku replikace HIV. Použití takových kombinačních terapií může rovněž výhodně snižovat dávku daného běžného antiretrovirového činidla, která by byla nutná pro dosažení požadovaného terapeutického nebo profylaktického účinku, ve srovnání se situací, kdy je toto činidlo podáváno samotné (formou monoterapie). Tyto kombinace mohou snižovat nebo odstraňovat vedlejší účinky běžných terapií používajících jediné antiretrovirové činidlo, aniž by docházelo k vzájemnému naru··· · · · ·· ····· ····· · · · šování antiretrovirové účinnosti těchto činidel. Tyto kombinace snižují možnost vzniku rezistence na terapie používající jediné činidlo, přičemž minimalizují libovolnou související toxicitu. Tyto kombinace rovněž mohou zvyšovat účinnost běžných činidel, aniž by zvyšovaly související toxicitu. Zejména bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu působí v kombinaci s jinými činidly proti HIV aditivně nebo synergicky při prevenci replikace HIV v lidských T-buňkách. Mezi výhodné kombinační terapie patří podání sloučeniny podle vynálezu s AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89, 524W91 nebo jejich kombinací.
Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu pro zvýšení účinku terapie nebo profylaxe proti různým virovým mutantám nebo členům kvazidruhů HIV podávat též společně s dalšími inhibitory HlV-proteasy, jako je saquinavir (Ro 31-8959, Roche), MK 639 (Měrek), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron) , XM 412 (DuPont Měrek) , XM 450 (DuPont Měrek) , BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) a CPG 53,437 (Ciba Geigy) nebo profarmaky těchto nebo podobných sloučenin.
Výhodné je podávání sloučenin podle vynálezu jako jediných činidel nebo v kombinaci s inhibitory retrovirové reverzní transkriptasy, jako jsou nukleosidové deriváty, nebo jinými inhibitory HlV-aspartyl-proteasy, včetně kombinací obsahujících 3-5 činidel. Má se za to, že podání sloučenin podle vynálezu společně s inhibitory retrovirové reverzní transkriptasy nebo inhibitory HlV-aspartyl-proteasy může mít podstatný aditivní nebo synergický účinek, čímž se provádí prevence, podstatné snížení nebo úplná eliminace replikace nebo infekce viru nebo jak replikace tak infekce viru, a s nimi spojených symptomů. Kromě toho se má za to, že vzhledem k tomu, že viry jsou schopné vyvinout rezistenci vůči určitým inhibitorům aspartyl-proteasy značně rychle, může podání kombinace činidel napomoci zpomalit vývoj rezistentních virů ve srovnání s podáním jednoho činidla samotného.
- 52 Sloučeniny podle vynálezu lze též pro prevenci nebo potírání infekcí a chorob spojených s infekcemi HIV, jako je AIDS, ARC a rakoviny související s HIV, podávat v kombinaci s imunomodulátory a imunostimulátory (jako je například bropirimin, protilátka proti lidskému alfa-interferonu, IL-2, GM-CSF, interferon alfa, diethyldithiokarbamát, tumorový nekrosní faktor (tumor necrosis factor), naltrexon, tuscarasol a rEPO), a antibiotika (například pentamidin-isethiorat).
Pokud jsou sloučeniny podle vynálezu podávány v kombinačních terapiích s dalšími činidly, mohou být pacientovi podávány postupně nebo současně. Alternativně mohou farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahovat kombinaci inhibitoru aspartyl-proteasy podle vynálezu a jednoho nebo více jiných terapeutických nebo profylaktických činidel.
Ačkoli se vynález zaměřuje na použití zde popsaných sloučenin pro prevenci a léčení infekce HIV, lze sloučeniny podle vynálezu použít rovněž jako inhibičních činidel pro jiné viry, u nichž jsou nezbytné procesy v jejich životním cyklu závislé na podobných aspartyl-proteasách. Mezi tyto viry patří jiné retroviry způsobující choroby podobné AIDS, jako jsou viry opičí imunodeficience (simian immunodeficiency viruses), HTLV-I a HTLV-II. Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu použít též pro inhibici jiných aspartyl-proteas, a zejména jiných aspartyl-proteas člověka, včetně renin- a aspartyl-proteas, které provádějí úpravy prekurzorů endothelinu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla, která je možné použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, iontoměniče, oxid hlinitý, dodávání stearát léčiv j ako nebo léčiv, systémy delivery da-tokoferol-polyethylenglykol(1000)podobné polymerní základní hmoty pro jako je albumin lidského jako jsou fosfáty, glycin, směsi parciálních esterů hlinitý, lecitin, sebeemulgujicí (SEDDS, self-emulsifying drug je j iné sérové proteiny, systems), -sukcinát dodávání séra, látky působící jako pufry, kyselina sorbová, sorbát draselný, glycerolu s nasycenými rostlinnými mastnými kyselinami, voda, soli nebo elektrolyty fosforečnan sodný, sodný, soli zinku, polyvinylpyrrolidon, glykol, natrium-karboxymethylcelulosa, blokové polymery lenglykol obecného a vosk vzorce jako je α-, β, jako je protamin-sulfát, hydrogenhydrogenfosforečnan draselný, chlorid koloidní slikagel, magnesium-trisilikát, látky na bázi celulosy, polyethylenpolyakryláty, vosky, polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethyovčí vlny. Pro zlepšení dodávání sloučenin lze rovněž výhodně použít cyklodextriny, a γ-cyklodextrin, nebo jejich chemicky modifikované deriváty, jako jsou hydroxyalkylcyklodextrinv, včetně 2- a 3-hydroxypropyl-P~cyklodextrinů, nebo jejich jiné solubilizované deriváty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spraye, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální podání nebo injekční podání. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo ředidla. V některých případech lze pomocí farmaceuticky přijatelných kyselin, bází nebo pufrů, pro zvýšení stability formulované sloučeniny nebo její aplikační formy, upravit hodnotu pH prostředku. Termín parenterální, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenosní, intramuskulární, intraartikulární, intrasynoviální, intrasternální, intratekální, intralézní a intrakraniální injekce nebo infúzní techniky.
• · · · · · ·· · · · · ··· ··· ·· ····* ··· ·· · · ·
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injikovatelného přípravku, například jako sterilní injikovatelná vodná nebo olej ovitá suspenze. Tuto suspenzi lze připravit pomocí postupů známých v oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčidel (jako je například Tween 80) a suspendačních činidel. Sterilním inj ikovatelným. přípravkem může být též sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi přijatelná ředidla a rozpouštědla, která lze použít, patří manitol, voda, Ringerův roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlové nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel je možno použít jakýkoli nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro výrobu injikovatelných přípravků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jakož i přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména v jejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou též obsahovat jako ředidlo nebo dispergátor alkohol s dlouhým řetězcem, jako Ph. Helv nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze orálně podávat v libovolných orálně přijatelných dávkovačích formách mezi které patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kapsle, tablety a vodné suspenze a roztoky. V případě tablet pro orální použití patří mezi nosiče, které se běžně používají, laktosa a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají též kluzné látky (lubrikační činidla), jako je stearát hořečnatý. Pro orální podání ve formě kapslí patří mezi vhodná ředidla laktosa a sušený kukuřičný škrob. Jsou-li orálně podávány vodné suspenze, kombinuje se účinná látka s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, je možné přidat některá sladidla nebo/a činidla upravující chuť nebo/a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze též podávat ve formě čípků pro rektální podání. Tyto prostředky lze připravit smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při teplotě rekta, a tudíž se v rektu rozpustí a uvolní se z ní účinné složky. Mezi takovéto materiály patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Místní aplikace farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodná, pokud žádoucí ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou místní aplikací snadno přístupné. Pro místní aplikaci na kůži je vhodné farmaceutický prostředek formulovat jako vhodnou mast obsahující účinné látky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, petrolej, albolen, propylenglykol, kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgující vosk a voda. Alternativně může být farmaceutický prostředek formulován jako vhodná lotion nebo krém obsahující účinnou látku suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na bázi cetylesterů, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze též místně aplikovat na spodní části intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve vhodných klystýrech. Vynález též zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat formou nasálního aerosolu nebo inhalace. Takovéto prostředky se připraví známými způsoby pro vytváření farmaceutických prostředků, a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných
konzervačních přísad, látek podporujících vstřebávání pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků, nebo/a jiných v oboru známých solubilizátorů nebo dispergátorů.
Při prevenci a léčení virových infekcí, včetně infekce HIV, jsou vhodné dávky účinné sloučeniny mezi přibližně 0,01 a přibližně 100 mg / kg tělesné hmotnosti a den, výhodně mezi přibližně 0,5 a přibližně 75 mg / kg tělesné hmotnosti a den. Typicky se farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají přibližně jednou až přibližně pětkrát denně, nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podání lze použít při chronické nebo akutní terapii. Množství účinné látky, která může být v kombinaci s nosiči, pro vytvoření jedné dávkovači formy se liší v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Typický přípravek obsahuje od přibližně 5 % do přibližně 95 % účinné sloučeniny (hmotnost / / hmotnost). Výhodně takové přípravky obsahují od přibližně 20 % do přibližně 80 % účinné sloučeniny.
Po zlepšení pacientova stavu může být, pokud je to nutné, podávána udržovací dávka sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle vynálezu. Následně může být dávka nebo frekvence podávání, nebo dávka i frekvence, snižována jako funkce symptomů na úroveň při které je zachováván zlepšený stav pacienta, a poté co jsou symptomy zmírněny na požadovanou úroveň, může se s léčbou přestat. U pacientů však může být nutné periodické léčení na dlouhodobém základě při jakémkoli opakování symptomů choroby.
Odborníkovi je zřejmé, že mohou být nutné nižší nebo vyšší dávky než jsou uvedené výše. Specifické dávky a režimy léčení konkrétního pacienta závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti dané použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, stravy, doby podání, rychlosti exkrece, kombinace léků, závažnosti a průběhu infekce, pacientovy dispozice k infekci a úsudku ošetřujícího lékaře .
Sloučeniny podle vynálezu jsou též použitelné jako komerční činidla, která se účinně vážou na aspartyl-proteasy, zejména HlV-aspartyl-proteasu. Jako komerční činidla mohou být sloučeniny podle vynálezu a jejich deriváty použity k blokování proteolýzy cílového peptidů nebo z nich lze vytvořit takové deriváty, které se vážou na stabilní pryskyřice jako navázaný substrát pro použití pro afinitní chromatografii. Sloučeninu obecného vzorce I lze například navázat na afinitní kolonu pro purifikaci rekombinantně připravené HlV-proteasy. Derivatizace sloučenin podle vynálezu pro vytvoření pryskyřici pro afinitní chromatografii je dobře známá a spadá do znalostí odborníka, stejně jako způsoby používané pro purifikaci proteas za použití těchto pryskyřicí. Tato a další použití, která charakterizují komerční inhibitory aspartyl-proteasy, jsou odborníkovi zřejmá (viz Rittenhouse, J. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, str. 60 (1990) a Heimbach, J. C. a kol., tamtéž, 164, str. 955 (1989)).
Pro úplnější pochopení vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném směru neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedeni vynálezu
Obecné materiály a metody
Chromatografie na tenké vrstvě (TLC) se provádí za použití silikagelových desek E. Měrek silica gel 60 F254 plates o síle 0,25 mm přičemž se jako eluční činidlo použije uvedený rozpouštědlový systém. Detekce sloučenin se provádí tak, že se desky ošetří příslušným vizualizačním činidlem, jako je 10% roztok kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu nebo 0,1% roztok ninhydrinu v ethanolu, s následným zahřátím, nebo/a tak, že se desky v případě, že je to vhodné, vystaví účinkům
Chromatografie na za použití síle 0,5, silikagelu příslušným chromatografie C13-silikagelu silikagelu, o jodových par. se provádí rovněž (prep plates) o 1,0 nebo 2,0 mm. Po vyvolání desky se pás obsahující požadovanou sloučeninu izoluje a eluuje rozpouštědlem. Analytická vysoceúčinná kapalinová kolony zuM cm ultrafialového světla nebo silné vrstvě silikagelu desek E. Měrek 60 F254 plates nebo 2,0 mm. Po vyvolání desky (HPLC) se provádí s obrácenými fázemi rozměrech (výška) s rychlostí schématu:
za
Water's
3, 9 mm průtoku 1,5 ml (vnitřní / min pomocí následujícího
Mobilní fáze:
0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě,
0,1% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu
Gradient: v čase 0 min: 95 g. o A, 5 % B,
v čase 20 min: 0 o a A, 100 % B,
v čase 22,5 min: 0 % A, 100 % B
vysoceúčinná kapalinová chromatografie
Preparativní (HPLC) se provádí rovněž za použití C13-kolony s obrácenými fázemi. Retenční časy při provádění vysoceúčinné kapalinové chromatografie se zaznamenávají v minutách. Spektrální data NMR se stanoví za použití přístroje Bruker AMX500 vybaveného reverzní sondou nebo sondou QNP, toto stanovení se provádí při frekvenci 500 MHz, a v uvedeném rozpouštědle.
Měření inhibičních HIV-1-protease se provádí popsali M. W. Pennington
D. Andrew (editoři), Escom, konstant každé ze sloučenin zásadě za použití způsobu, kol., Peptides 1990, Gimet, Leiden, proti který
E. a
Nizozemí (1990) .
U sloučenin obecného vzorce z j išťuj e sloučeniny logických testech prvním testu se sulfoxidu přidají k testovací kmenu lidských lymfomatických T-buněk CD4+,
I se v několika antivirová účinnost. V virojejich ve formě roztoku v dimethylbuněčné kultuře buněk CCRM-CEM, předtím akutně infikované HIVIIIb za použití standardních postupů (viz Meek, T. D. a kol., Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues, Nátuře, 343, str. 90 (1990)). Výhodné jsou ty sloučeniny, které jsou schopné inhibovat 90 % virové infektivity v koncentraci 1 zuM nebo nižší. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, které jsou schopné inhibovat 90 % virové infektivity v koncentraci 100 nM nebo nižší.
Účinek sloučenin na inhibici replikace viru se měří stanovením koncentrace extracelulárního antigenu HIV p24 za použití komerčního enzymového imunologického testu (získaného od firmy Coulter Corporation, Hialeah, FL).
V závislosti na typu buněk a na tom, jaké hodnoty mají být získány, lze pro stanovení antivirové účinnosti použít též hodnocení vytváření buněčných celků, aktivity reverzní transkriptasy (RT) nebo cytopathických účinků, jak se stanoví metodou používající příjmu barviva (viz H. Mitsuya a S. Broder, Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of human T-lymphotropic virus type III / / lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, svazek 83, str. 1911 - 1915 (1986)). Účinek sloučenin obecného vzorce I na klinické izoláty jiných kmenů HIV-1 se stanoví pomocí získání nízkopasážovaného viru z pacientů infikovaných HIV a testováním účinku inhibitorů při prevenci infekce viru HIV v čerstvě připravených lidských periferních krevních mononukleárních buňkách (PBMCs).
Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné inhibovat replikaci viru HIV v lidských T-buňkách a navíc je lze podávat orálně savcům, lze je evidentně klinicky využít pro léčení infekce HIV. Tyto testy předpovídají schopnost sloučenin inhibovat HlV-proteasu in vivo.
Přiklad 1
Syntéza sloučeniny 35
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém D' = isobutyl, W = terč.butoxykarbonyl, Q = Η, P'= H
K roztoku 4,1 g epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 30 ml ethanolu se přidá 22,4 ml isobutylaminu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Poté se směs zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
NMR (deuterochloroform) , hodnoty δ: 0,91 (d, 3H) , 0,93 (d,
3H) , 1,37 (s, 9H) , 1,68 (široký s, 2H) , 2,40 (d, 2H) , 2,68 (d, 2H), 2,87 (dd, 1H) , 2,99 (dd, 1H) , 3,46 (dd, 1H) , 3,75 (široký s, 1H), 3,80 (široký s, 1H), 4,69 (d, 1H), 7,19- 7,32 (m, 4H)
B. Sloučenina 32
K roztoku 391 mg výsledné sloučeniny z příkladu IA ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 271 mg 4-fluorbenezensulfonylchloridu a 117 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředi se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 420 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu)
HPLC: retenční čas = 17,41 min (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H,
Q = Η, D' = isobutyl a E = 4-f luorfenyl, ve formě hydrochloridu
Na roztok 398 mg výsledné sloučeniny z příkladu IB v ethylacetátu se při teplotě -20° C působí plynným chlorovodíkem. Chlorovodík se směsí probublává po dobu 20 minut, během kteréžto doby se teplota nechá zvýšit na 20° C. Směs se poté probublává po dobu 15 minut dusík a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 347 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,82 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5 : 10 : 85)
AHJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
D. Sloučenina 35
K roztoku 118 mg N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu) a 133 mg N,N-diisopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá 111 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1C v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní chromatografii na tenké vrstvě silikagelu za použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 98,8 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu)
HPLC: retenční čas = 15,18 min (1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 2
Syntéza sloučeniny 101
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terč.butoxykarbonyl, Q = H, D' = isobutyl, P' = H
Roztokem 1,7 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti po dobu 30 minut nechá probublávat plynný methylamin. Roztok se míchá přes noc a poté se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,47 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90) (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. Sloučenina 128
K roztoku 0,15 g (0,51 mmol) produktu z příkladu 2A v ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 90 mg (1,0 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a pak 0,24 g (1,02 mmol) acetamidobenzensulfonylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, tento extrakt se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90. Získá se
244 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,13 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
HPLC: retenční čas = 13,47 min (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Sloučenina 101
Tato sloučenina se připraví z výsledné sloučeniny z příkladu 2B působením plynného chlorovodíku jak je popsáno v příkladu 1C a následnou reakcí tohoto materiálu s N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátem (THF-OSu) způsobem popsaným v příkladu ID. Po zpracování a vyčistění části surové směsi pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na C18-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 4,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,2 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu)
HPLC: retenční čas = 11,53 min (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 3
Syntéza sloučeniny 116
A. Aminomethylcyklopentan
K roztoku 38 g (1,0 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 2 1 diethyletheru se přidá 73,2 g (0,77 mol) cyklopentankarbonitrilu ve formě roztoku ve 250 ml etheru. Vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se reakce ukončí nalitím tohoto organického roztoku do 3 1 nasyceného roztoku vinanu sodnodraselného. Amin se extrahuje 3 1 etheru, vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným a poté se zahustí destilací na celkový objem přibližně 400 ml. Surový produkt se vyčistí destilací, čímž se získá 58,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.bu- toxykarbonyl, Q = H, D' = cyklopentylmethyl, P'= H
Ke 20 g (0,2 mol) výsledné sloučeniny z příkladu 3A se přidá 5,84 g sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí destilací za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s hexanem, filtrací za podtlaku se izoluje pevná látka a promyje se hexanem, čímž se získá 7,08 g bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,59 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90) (1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D' = cyklopentylmethyl, E = 4-chlorfenyl
252 mg výsledné sloučeniny z příkladu 3B se podrobí reakci se 175 mg 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 8H. Zpracováním a vyčištěním pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu jako elučního činidla se získá produkt ve formě bílé pevné látky.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou * · * · · ·
D. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H,
Q = H, D' = cyklopentylmethyl, E = 4-chlorfenyl
Roztokem 320 mg výsledné sloučeniny z přikladu 3C ve 20 ml ethylacetátu se po dobu 5 minut nechá procházet bezvodý plynný chlorovodík. Reakční směs se probublá dusíkem a poté se zahustí ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka, která se použije přímo pro následující reakci.
E. Sloučenina 116
K roztoku 63,4 mg výsledné sloučeniny z příkladu 3D v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 54 zul diisopropylethylaminu a roztok 39,9 mg N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu) v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomoci nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 0, 62 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,71 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu)
HPLC: retenční čas = 16,88 min (1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 4
Syntéza sloučeniny 132
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D' - (2-tetrahydrofuryl)methyl,
P' = H
K roztoku 3,3 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 30 ml ethanolu se přidá 1,03 ml (10 mmol) tetrahydrofurfurylaminu. Směs se zahřeje na teplotu • · 9
9 9 9 zahustí za
85° C a míchá se přes noc. Roztok se zfiltruje a sníženého tlaku, čímž se získá 1,29 g sloučeniny názvu, která se použije bez následujícího čištění.
uvedené v
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,52 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90)
B.
Sloučenina
129
K roztoku
200 mg (0,55 mmol) výsledné sloučeniny z ml dichlormethanu se přidá 320 mg (1,6 mmol) 3 sodného a sodného.
poté
0,1
Směs se ml nasyceného (1,2 míchá naředí 100 ml vysuší
Roztok se oddělí, se organická část produkt se vyčisti za použiti roztoku pevného noc při mmol) přes dichlormethanu, nad bezvodým síranem zahustí za sníženého příkladu 4A v 6 4-fluorbenzensulfonylchloridu, hydrogenuhličitanu hydrogenuhličitanu teplotě místnosti, organická část se horečnatým, a poté tlaku. Surový kapalinové chromatografie pouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, etheru a dichlormethanu v poměru dichlormethanu v poměru 10 :
sloučeniny uvedené v názvu ve látky.
pomocí středotlaké gradientového rozpoté směs : 95, a poté směs etheru a 90, čímž se získá 130 mg formě bíle zbarvené pevné
Chromatografie na tenké vrstvě:
Rf = 0,35 (elučni činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
HPLC: retenční čas = 16,37 min (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, Q = H, D' = (2-tetrahydrofurfuryl) methyl, E = 4-fluorfenyl, ve formě hydrochloridu
K roztoku 30 mg (0,057 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 4B ve 3 ml ethylacetátu se přidá 1 ml 30% (hmot- 67 nost/hmotnost) chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 16 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,60 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90)
D. Sloučenina 132
K roztoku 16 mg výsledné sloučeniny z příkladu 4C v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 20 mg (0,09 mmol) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 80 jako rozpouštědlového systému, čímž se získá 7,4 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,37 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
HPLC: retenční čas = 14,19 min (1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 5
Syntéza sloučeniny 134
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D' = isobutenyl, P' = H
K roztoku 2,5 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 30 ml ethanolu se přidá roztok 1,34 g (12,5 mmol) 2-methylallylamin-hydrochloridu a 0,70 g
(12,5 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu. Směs e míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Roztoky se smíchají a zahřívají po dobu 24 hodin na teplotu 85° C. Poté se roztok zfitlruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,82 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez následujícího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90)
B. Sloučenina 131
K roztoku 200 mg (0,60 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 5A v 6 ml dichlormethanu se přidá 410 mg (1,76 mmol)
4-acetamidobenzensulfonylchloridu, poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, a poté se organická část zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 30 : 70, čímž se získá 140 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
HPLC: retenční čas = 15,06 min (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou • · • · · ·
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, Q = H, D' = isobutenyl, E = 4-acetamidofenyl, ve formě hydrochloridu
K roztoku 40 mg (0,075 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 5B v 5 ml ethylacetátu se přidají 2 ml 30% (hmotnost/hmotnost) chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90)
D. Sloučenina 134
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 5C v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 26 mg (0,11 mmol) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97, čímž se získá 10,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,11 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
HPLC: retenční čas = 12,86 min
CHHNMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Přiklad 6
Syntéza sloučeniny 136
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D' = furfuryl, P' = H
K roztoku 2,5 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 30 ml ethanolu se přidá 0,67 ml (7,5 mmol) furfurylaminu a směs se zahřívá na teplotu 85° C po dobu 24 hodin. Roztok se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,80 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez následujícího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90)
B. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = terc.butoxykarbonylová skupina, Q = H, D' = 2-furyl, E = 4-fluorfenyl
K roztoku 0,20 g (0,60 mmol) produktu z příkladu 6A v 6 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,32 g (1,6 mmol) p-fluorbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, tento extrakt se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99. Získá se 86,1 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (eluční činidlo:
směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
HPLC: retenční čas = 16,5 min (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, Q = H, D' = 2-furyl, E = 4-fluorfenyl, ve formě hydrochloridu
K roztoku 16 mg (0,031 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 6B ve 3 ml ethylacetátu se přidá 1 ml 30% (hmotnost/hmotnost) chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90)
D. Sloučenina 136
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 6C v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 11 mg (0,05 mmol) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 80, čímž se získá 4,9 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,28 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 ; 97)
HPLC: retenční čas = 14,57 min ^HJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou • ·
- 72 Přiklad 7
Syntéza sloučeniny 158
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terč.butoxykarbonyl, Q = H, D' = cyklohexylmethyl, P'= H
K roztoku 5,0 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodiku, ve 20 ml ethanolu se přidá 3,25 ml (2,83 mmol) cyklohexylmethylaminu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 1,49 g bílé pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,47 (elučni činidlo:
směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
B. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = terč.butoxykarbonyl, Q = H, D' = cyklohexylmethyl, E = 4-
-methoxyfenyl
K roztoku 400 mg (1,06 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 7A v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,66 g (3,1 mmol)
4-methoxybenzensulfonylchloridu a poté se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,18 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem horečnatým, a poté se organická část zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá
340 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,39 (elučni činidlo:
směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, q = H, D' = cyklohexylmethyl, E = 4-methoxyfenyl, ve formě hydrochloridu
K roztoku 0,34 g (0,62 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 7B v 10 ml ethylacetátu se přidá 5 ml 30% (hmotnost/hmotnost) chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,3 g bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,12 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
D. Sloučenina 158
K roztoku 100 mg (0,21 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 7C v 8 ml dichlormethanu se přidá 0,2 ml (1,44 mmol) triethylaminu a poté 71 mg (0,31 mmol) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, promyje se 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí za sníženého tlaku, a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90, čímž se získá 84,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
HPLC: retenční čas = 16,35 min (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Přiklad 8
Syntéza sloučeniny 195
A. 3(S)-amino-2(syn)-hydroxy-4-fenyl-l-chlorbutan-formiát
K suspenzi 16,33 g 10% palladia na uhlí (25 % hmot.) ve 400 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 se v atmosféře dusíku přidá 65,35 g (195,77 mmol) 3(S)-N-(benzyloxykarbonyl)amino-l-chlor-2(syn)-hydroxy-4-fenylbutanu ve formě roztoku v 1,2 1 směsi methanolu a tetrahydrofuranu. K této suspenzi se přidá 540 ml kyseliny mravenčí. Po uplynutí 15 hodin se reakční směs zfiltruje přes vrstvu křemeliny a zahustí se do sucha. Výsledný olej se suspenduje v toluenu, suspenze se odpaří a zbytek se trituruje postupně s diethyletherem a dichlormethanem, čímž se získá 47,64 g produktu ve fomě granulované světle hnědé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,17 (eluční činidlo: 5%
5% kyselina octová v ethylacetátu)
B. 3(S)-N-(3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonyl)amino-l-chlor-
-2(syn)-hydroxy-4-fenylbutan
K roztoku 1,97 g (7,95 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 8A ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté 1,33 g (17,9 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 2,0 g (8,7 mmol) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku. Zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 1,01 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,35 (eluční činidlo:
směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97)
pHJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém W = H a Q = = 3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonyl
K roztoku 1,0 g (3,2 mmol) výsledné sloučeniny z přikladu 8B v 15 ml absolutního ethanolu se přidá 0,21 g (3,8 mmol) pevného hydroxidu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodin. Roztok se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a poté se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml etheru, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a poté se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,88 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,49 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97) (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. ' Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém W = H a
Q = (S)-3-tetrahydrofuryloxykarbonyl, D = benzyl,
D' = cyklopentylmethyl, R7 = H, L = H
K 5,0 g (50,4 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 3A se přidá 0,88 g (3,2 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 8C a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí destilací za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s hexanem, filtrací za podtlaku se izoluje pevná látka a promyje se hexanem, čímž se získá 0,93 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90) (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
E. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = H,
Q = (S)-3-tetrahydrofuryl, D = cyklopentylmethyl,
P' = terč.butoxykarbonyl
K roztoku 264 mg výsledné sloučeniny z příkladu 8D v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,14 ml diisopropylethylaminu a 175 mg diterc .butylpyrokarbonátu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, poté se naředí 50 ml dichlormethanu, promyje se 0,5N kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 364 mg sloučeniny uvedené v návzu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,58 (eluční činidlo:
40% ethylacetát v dichlormethanu)
F. Roztok 334 mg výsledné sloučeniny z příkladu 8E v 5 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,213 MPa v přítomnosti 80 mg oxidu platičitého po dobu 24 hodin. Směs se zfiltruje a zahustí. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučniho činidla, čímž se získá 268 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf - 0,55 (eluční činidlo:
40% ethylacetát v dichlormethanu) ^HJ-NMR (deuterochloroform) : v souladu se strukturou
C. Roztokem 268 mg výsledné sloučeniny z příkladu 8F v 10 ml ethylacetátu se nechá procházet po dobu 5 minut bezvodý plynný chlorovodík. Reakční směs se probublá dusíkem, poté se zahustí ve vakuu a výsledná bíle zbarvená pevná látka se použije bez dalšího čištění pro následující reakci.
D. Sloučenina 195
K roztoku 233 mg surové výsledné sloučeniny z příkladu 8G v 10 ml dichlormethanu se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 149 mg 4-methyloxybenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 3 hodin se výsledná směs • · · ·
naředí dichlormethanem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem horečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 0 % až 20 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 225 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo:
20% ethylacetát v dichlormethanu)
HPLC: retenční čas = 15,65 min (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 9
Syntéza sloučeniny 196
A. (1S,2 syn)-N-(l-isobutyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)- benzyloxykarbonylamin
K roztoku 2,0 g N-benzyloxykarbonylleucin-chlormethyl-ketonu ve 20 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 1,0 g natriumborohydridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 500 ml diethyletheru. Organická frakce se oddělí, vysuší nad síranem horečnatým a zahustí ve vakuu, a zbytek se chromatograficky vyčistí na silikagelu, čímž se získá 1,8 g bíle zbarvené pevné látky.
B. (1S, 2S)-N-(l-isobutyl-2,3-epoxypropyl)benzyloxy- karbonylamin
K roztoku 300 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9A v absolutním ethanolu se přidá 67 mg práškového hydroxidu draselného. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a zahustí ve
vakuu. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, vysuší nad síranem horečnatým a zahustí, čímž se získá 230 mg bezbarvého oleje, který se použije přímo pro následující reakci.
C . (2R, 3S) -N3-benzyloxykarbonyl-N1-isobutyl-l, 3-diamino-2-hydroxy-5-methylhexan
230 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9B se suspenduje v 5 ml isobutylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu, čímž se získá 179 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
D. Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém W = benzyloxykarbonyl, Q = H, D = isobutyl, D' = isobutyl, R7 = H, E = 4-methoxyfenyl, hydroxyskupina je v konfiguraci (S)
Podle postupu poposaného v příkladu 8H se roztok 170 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9C v dichlormethanu podrobí reakci se 150 mg 4-methoxybenzensulfonylchloridu v přítomnosti vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zpracováním a provedením chromatografie na silikagelu se získá 90 mg produktu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
E. Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém W = H, Q = H,
D = isobutyl, D' = isobutyl, R7 = Η, E = 4-methoxyfenyl, hydroxyskupina je v konfiguraci (syn)
K roztoku 90 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9D v ethanolu se přidá 50 mg 10% palladia na uhlí a směs se míchá v atmosféře vodíku. Po ukončení reakce se směs zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 60 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se použije přímo pro následující reakci.
F. Sloučenina 196
Roztok 60 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9E v dichlormethanu se podrobí reakci se 150 mg N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu) jak je popsáno
výše, a po promytí vodou, vysušeni nad síranem horečnatým, filtraci a zahuštění ve vakuu se získá zbytek, který se chromatograficky vyčistí na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky.
JřD-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 10
Syntéza sloučeniny 203
A. 0,430 g (1,63 mmol) epoxidu připraveného v příkladu 9B a 2,50 g (25,0 mmol) cyklopentylmethylaminu se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Roztok se naředí 25 ml ethanolu a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 1% methanol v dichlormethanu a poté směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 1, čímž se získá 430 mg (73 %) aminu.
JHHNMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. 0,120 g (0,331 mmol) aminu připraveného v příkladu 10A se podrobí postupu popsanému v přikladu 7B. Vyčištěním surového materiálu pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoři dichlormethan a poté 2% diethylether v dichlormethanu, se získá 10 mg frakce A (2 syn,3S-izomer) a 70 mg frakce B (2R,3S-izomer).
JHHNMR (deuterochloroform): v souladu se strukturami
C. 0,010 g (0,019 mmol) frakce A benzyloxykarbonylaminu připraveného v příkladu 10B se vyjme 5 ml absolutního ethanolu a přidá se 15 mg palladia na uhlí. Směs se míchá v atmosféře vodíku po dobu 24 hodin. Roztok se zfiltruje a zahusti za sníženého tlaku, čímž se získá amin v kvantitativním výtěžku. Tento materiál se použije bez dalšího čištění.
D. 0,010 g (0,025 mmol) aminu připaveného v příkladu 10C se použije v postupu popsaném v příkladu ID. Vyčištěním surového materiálu pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté 1% methanol v dichlormethanu, se získá 2,8 mg (29 %) sloučeniny 203.
Příklad 11
Syntéza sloučeniny 212
A. 1,12 dílů bezvodého dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0° C a po kapkách se přidá 2,0 6 g sulfurylchloridu. Výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut a poté se přidá 1,50 g benzylfenyletheru. Směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 90° C, poté se ochladí, extrahuje se roztokem chloridu sodného a methylenchloridem a vysuší se nad síranem hořečnatým. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi isopropanolu a hexanů jako elučního činidla se získá 4-benzyloxybenzensulfonylchlorid.
B. 0,150 g (0,398 mmol) aminu připraveného v příladu 7A a 0,170 g (0,601 mmol) 4-(fenylmethoxy)benzensulfonylchloridu se podrobí reakci postupem popsaným v příkladu 7B, čímž se po vyčištění pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 5% diethylether v dichlormethanu a poté 10% diethylether v dichlormethanu, získá 120 mg (48 %) benzyloxykarbonylaminu.
(rH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. 0,120 g (0,214 mmol) benzyloxykarbonylaminu připraveného v příkladu 11B se podrobí postupu popsanému v příkladu 10C, čímž se získá 50 mg (59 %) surového aminu, který se • ·
použije bez dalšího čištění.
D. 0,050 g (0,125 mmol) aminu připraveného v příkladu 11C se podrobí postupu popsanému v příkladu ID. Vyčištěním surového materiálu pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 1% methanol v dichlormethanu a poté 2% methanol v dichlormethanu, se získá sloučenina 212 .
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 12
Syntéza sloučeniny 213
A. 0,53 g (2,01 mmol) epoxidu popsaného v příkladu 9B se podrobí reakci s 5,0 ml (40 mmol) 2-fenylethylaminu jak je popsáno v příkladu 9C, čímž se . získá po vyčištění pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 1%, poté 5% a poté 10% methanol v dichlormethanu, 640 mg (výtěžek 83 %) aminu.
B. 0,150 g (0,39 mmol) aminu připraveného v příkladu 12A se podrobí postupu popsanému v příkladu 11B, čímž se získá po vyčištění pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 5% a poté 10% methanol v dichlormethanu, 110 mg (45 %) benzyloxykarbonylaminu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. 0,110 g (0,177 mmol) benzyloxykarbonylaminu připraveného v příkladu 12B se podrobí postupu popsanému v příkladu 10C, čímž se získá 40 mg (56 %) aminu, který se použije bez dalšího čištění.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
- 82 D. 0,040 g (0,098 mmol) aminu připraveného v přikladu 12C se podrobí postupu popsanému v příkladu ID. Vyčištěním pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 1% methanol v dichlormethanu a poté 2% methanol v dichlormethanu, se získá sloučenina 213.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 13
Syntéza sloučeniny 223
A. Za použití 30 mg epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém
W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 0,200 g (1,75 mmol) 2-pyrrolidinylethylaminu se provede postup popsaný v příkladu 1A, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla získá 25 mg (58 %) terč.butoxykarbonylaminu.
^HHNMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. Za použití 0,040 g (0,106 mmol) aminu připraveného v příkladu 13A se provede postup popsaný v příkladu 7B, přičemž se hydrogenuhličitan sodný (jak v pevné formě tak ve formě vodného roztoku) nahradí uhličitanem draselným. Po chromatografickém zpracování za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla se získá 30 mg (52 %) terč.butoxykarbonylamin-sulfonamidu.
^HJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. 0,008 g (0,015 mmol) terč.butoxykarbonylamin-sulfonamidu připraveného v příkladu 13B se rozpustí v acetonitrilu a přidá se 2N kyselina chlorovodíková. Rozpouštědla se odstraní a zbylý materiál se vysuší nad síranem hořečnatým. Surový materiál se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi
- 83 chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 získá 5 mg (59 %) sloučeniny 223.
(1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Přiklad 14
Syntéza sloučeniny 224
A. 5,2 g (41 mmol) cyklopentyloctové kyseliny se smíchá s 10 ml thionylchloridu, poté se přidá 0,2 ml dimethylformamidu a roztok se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml dichlormethanu a roztok se ochladí v ledové lázni, načež se přidá 30 ml 25% vodného roztoku hydroxidu amonného a směs se míchá po dobu 0,5 hodiny. Roztok se třikrát extrahuje dichlormethanem a smíchané extrakty se promyjí IN kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se nad síranem horečnatým a zahustí, čímž se získá 2,699 g (52 %) cyklopentylacetamidu.
(1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. 2,70 g (21,0 mmol) cyklopentylacetamidu se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, poté se přidá 2,2 g (58 mmol) lithiumaluminiumhydridu a směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 60° C. Po standardním zpracování se surový materiál předestiluje, čímž se získá 750 mg (32 %) 2-cyklopentylethylaminu o teplotě varu 78° C za tlaku 5,3 kPa.
(1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Za použití 14 mg epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém
W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 0,045 g (0,40 mmol) cyklopentylethylaminu se provede postup popsaný v příkladu 1A, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90: 10 : 1 jako elučního činidla získá 12 mg (64 %) terč.butoxykarbonylaminu.
• · · · · · φ ·· · φφ φ · φ · · · · φ φφ * · · · φ ζ · φ φ· « · φ* ♦ · · φ φ φ φφ ·«· · · · φφ
- 84 - ..... ··· ·· ·· 4 (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
D. 0,188 g (0,5 mmol) terč.butoxykarbonylaminu připraveného v přikladu 14C se rozpustí v dichlormethanu a přidá se 0,09 ml TEA (triethylaminu) a 0,124 g (0,6 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, poté se promyje třikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát. 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se nad síranem horečnatým, čímž se získá po chromatografickém vyčištění za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla 240 mg (88 %) terc.butoxykarbonylamin-sulfonamidu.
CřD-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
E. 0,235 g (0,43 mmol) terč.butoxykarbonylamin-sulfonamidu připraveného v příkladu 14D se vyjme ethylacetátem a podrobí se reakci s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá 214 mg (kvantitativní výtěžek) surového amin-hydrochloridu, který se použije bez dalšího čištění.
F. 0,211 g (0,43 mmol) surového amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 14E se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se získá 178 mg (74 %) sloučeniny 224.
(1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 15
Syntéza sloučeniny 225
A. K 10,2 g (78,0 mmol) 4-piperidinkarboxamidu v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá 20,0 ml (168 mmol) benzylbromidu. Směs se naředí ethylacetátem, promyje se IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 5N vodným hydroxidem sodným, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 5,90 g (35 %) N-benzyl-4-piperidinkarboxamidu.
^HJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou ····
B. 2,19 g (10 mmol) N-benzyl-4-piperidinkarboxamidu se podrobí postupu popsanému v příkladu 14B, čímž se získá 2,01 g (98 %) aminu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. Za použití 100 mg epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku a 0,100 g (0,78 mmol) aminu připraveného v příkladu 15B se provede postup popsaný v příkladu IA, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla získá 25 mg (14 %) terč.butoxykarbonylaminu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
D. Za použití 0,106 g (0,23 mmol) terč.butoxykarbonylaminu připraveného v příkladu 15C se provede postup popsaný v příkladu 14D, čímž se získá 92 mg (65 %) sulfonamidu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
E. 0,065 g (0,10 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 15D se podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, čímž se získá 64 mg surového amin-hydrochloridu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
F. 0,055 g (0,092 mmol) surového amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 15E se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se získá 51 mg (85 %) N-benzylpiperidinu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
G. 0,055 g (0,092 mmol) N-benzylpiperidinu připraveného v příkladu 15F se podrobí postupu popsanému v příkladu 10C, čímž se získá surový produkt, ze kterého se chromatografickým vyčištěním za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla získá sloučenina 225 ^HJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Přiklad 16
Syntéza sloučeniny 228
A. K 10,8 g (107 mmol) 4-hydroxypiperidinu a 17 ml (123 mmol) triethylaminu v 80 ml dichlormethanu se za chlazení v ledové lázni přidá 16,3 ml (114 mmol) benzylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se podrobí standardnímu zpracování, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla získá
13,9 g (55 %) N-benzyloxykarbonylpiperidinu.
(^l-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. K roztoku 2,69 g (10,3 mmol) trifenylfosfinu, 2,36 g (100 mmol) N-benzyloxykarbonylpiperidinu připraveného v příkladu 16A a 1,50 g (10,2 mmol) ftalimidu v 80 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,61 ml (10,2 mmol) DEAD (diethylazodikarboxylátu) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 10,5 hodiny při teplotě místnosti, poté se přilije voda a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí, čímž se získá surový produkt. Chromatografickým vyčištěním tohoto materiálu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá 1,81 g (50 %) 1-benzyloxykarbonyl-4-ftalimidylpiperidinu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. 1,50 g (4,27 mmol) l-benzyloxykarbonyl-4-ftalimidylpiperidinu připraveného v příkladu 16B se vyjme 20 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 35 ml (700 mmol) hydrazin-monohydrátu a výsledná směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 100° C. Přidá se 40 ml roztoku chloridu sodného a 60 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a • · · » směs se třikrát extrahuje 5% methanolem v chloroformu.
Smíchané extrakty se promyjí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou 2N vodným hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí, čímž se získá 0,847 g (85 %) 4-amino-l-benzyloxykarbonylpiperidinu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
D. Za použití 132 mg epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupnu a Q znamená atom vodíku a 0,353 g (1,51 mmol) 4-amino-l-benzyloxykarbonylpiperidinu připraveného v příkladu 16C se provede postup popsaný v příkladu 1A, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 1 jako elučního činidla získá 168 mg (67 %) terč.butoxykarbonylaminu.
^HJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
E. Za použití 0,059 g (0,320 mmol) terč.butoxykarbonylaminu připraveného v příkladu 16D se provede postup popsaný v příkladu 14D, čímž se získá surový produkt, ze kterého se chromatografickým zpracováním za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 1 jako elučního činidla získá 141 mg (66 %) sulfonamidu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
F. 0,050 g (1,57 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 16E se podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, čímž se získá 971 mg surového amin-hydrochloridu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
G. 0,118 g (0,207 mmol) surového amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 16F se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se získá 147 mg surového karbamátu.
(1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou ····
Η. 0,116 g (0,163 mmol) surového karbamátu připraveného v přikladu 16G se podrobí postupu popsanému v příkladu 10C.
Chromatografickým vyčištěním surového materiálu za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru : 5 : 1 se získá 28 mg (31 %) sloučeniny 228.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 17
Syntéza sloučeniny 233
A. Za použití 0,030 g (0,11 mmol) epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 0,24 g (0,23 mmol) 2,2-dimethyl-3-hydroxypropylaminu se provede postup popsaný v příkladu IA, čímž se po chromatografickém vyčištění za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 100 : 10 : 1 jako elučního činidla získá 42 mg (kvantitativní výtěžek) terč.butoxykarbonylaminu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. Za použití 0,030 g (0,082 mmol) terč.butoxykarbonyl- aminu připraveného v příkladu 17A se provede postup popsaný v příkladu 14D, čímž se získá surový produkt, ze kterého se chromatografickým zpracováním za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 150 : 10 : 1 jako elučního činidla získá 42,8 mg (95 %) sulfonamidu.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. 0,030 g (0,056 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 17B se podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, čímž se získá 29,3 mg surového amin-hydrochloridu.
(1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
D. 0,029 g (0,061 mmol) surového amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 17C se podrobí postupu popsanému v • · · · příkladu ID, čímž se získá 21,1 mg (69 %) sloučeniny 233.
(1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 18
Syntéza sloučeniny 234
A. Za použití 0,200 g (0,76 mmol) epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 1,2 g (12,0 mmol) 2-aminothiazolu se provede postup popsaný v příkladu IA, čímž se po chromatografickém vyčištění za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučniho činidla získá 150 mg (54 %) terč.butoxykarbonylaminu.
(^J-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. Za použití 0,004 g (0,011 mmol) terč.butoxykarbonyl- aminu připraveného v příkladu 18A se provede postup popsaný v příkladu 14D, čímž se získá surový produkt, ze kterého se chromatografickým zpracováním za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 3 : 4 jako elučniho činidla získá sulfonamid.
(‘HJ-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
C. 0,010 g (0,019 mmol) sulfonamidů připraveného v příkladu 18B se podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, čímž se získá surový amin-hydrochlorid. Tento materiál se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se po chromatografickém vyčištění za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučniho činidla získá 6 mg (58 % pro dva stupně) sloučeniny 234.
(XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou • · · ·
Přiklad 19
Syntéza sloučeniny 235
A. 0,035 g (0,169 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu se rozpustí v pyridinu a přidá se 0,17 g (0,202 mmol) 4-amino-l, 2,4-triazolu. Po 4 dnech při teplotě místnosti se směs standardně zpracuje, čímž se získá 33 mg sulfonamidu.
B. 0,356 g (0,140 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 19A se podrobí reakci s 0,078 g (0,139 mmol) hydroxidu draselného, čímž se získá odpovídající draselná sůl.
C. 0,049 g (0,168 mmol) epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terč.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 0,044 g (0,169 mmol) draselné soli aminu připravené v příkladu 19B se nechá reagovat v dimethylsulfoxidu při teplotě 80° C po dobu 2 dnů, čímž se získá 9 mg (10 %) terč.butoxykarbonylaminu.
přD-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
D.
0,143 g (0,276 mmol) . sulfonamidu připraveného 19C se podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, získá surový amin-hydrochlorid. postupu popsanému v příkladu ze směsi dichlormethanu příkladu čímž se podrobí překrystalování 97 mg (66 % pro dva stupně) sloučeniny 235.
Tento materiál se ID, čímž se po a methanolu získá (1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 20
Syntéza sloučenin 167 a 168
A. Sloučenina 167
K roztoku 102 mg N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-isobutylQ -f ······· «>·· — 27 ± “ < · · ···
9·· ·* *♦· ·· *« benzensulfonamidu ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 65 mg p-nitrobenzensulfonylchloridu a 51 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na silikagelu za použiti 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 124 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: R£ = 0,36 (elučni činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu)
HPLC: retenční čas = 15,15 min (1H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
B. Sloučenina 168
K roztoku 124 mg sloučeniny 167 v ethylacetátu se při teplotě místnosti přidá 13 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá po dobu 14 hodin v atmosféře vodíku, zfiltruje se přes vrstvu filtračního činidla Celit a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografii (HPLC), čímž se získá 82 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (elučni činidlo: 20% ether v dichlormethanu)
HPLC: retenční čas = 13,16 min (XH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou
Příklad 21
Byly měřeny inhibiční konstanty sloučenin uvedených v tabulce II proti HIV-1-protease za použití výše zmíněného způsobu, který popsali M. W. Pennington a kol.
Rovněž byla měřena antivirová účinnost těchto sloučenin u buněk CCRM-CEM za použití výše zmíněného způsobu, který popsali Meek a kol. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III. V níže uvedených tabulkách jsou hodnoty K± a IC90 vyjádřeny v nM. Zkratka nt v těchto tabulkách znamená netestováno.
Tabulka II
slouče- nina hodnota Ki slouče- nina hodnota slouče- nina hodnota Ki
35 4,0 113 3,0 157 0,7
37 0,1 116 <0,1 158 <0,1
48 1,4 123 10 159 0,2
51 nt 124 1,1 160 1,0
52 0,4 125 0,3 161 20
53 27 132 6,0 165 0,4
54 22 133 24 167 0,45
60 4,0 134 8,4 168 0, 6
66 0,4 135 2,7 169 <0,1
69 42 136 18 170 0,2
86 5,0 137 26 171 0,2
88 1,4 138 1,4 172 21
91 2,5 140 <0,1 173 0, 6
93 0,8 144 8,0 174 10
94 1,7 145 1,4 175 0,1
95 1,3 148 0,2 176 <0,1
99 0,24 149 1,7 180 <0,1
100 0,16 150 6,0 181 0,3
101 250 151 0,8 182 0,2
112 4,0 152 2,5 183 0,1
• · · ·
Tabulka II - pokračováni
slouče- nina hodnota Ki slouče- nina hodnota iq slouče- nina hodnota iq
195 0,2 210 6,0 225 1500
196 nt 211 <0,1 226 3000
197 <0,1 212 1,0 227 9,0
198 <0,1 213 5,0 228 4550
199 10,0 214 110,0 229 11,0
200 2,4 215 11,0 230 9300
201 7,5 216 <0,1 231 1400
202 0,1 217 0,3 232 20,0
203 60,0 218 5,0 233 4,0
204 4,0 219 1,0 234 10000
205 5,0 220 0,2 235 1700
206 0,50 221 1,0 236 700,0
207 33,0 222 0,5 237 nt
208 5,5 223 3800
209 0,8 224 1,0
Tabulka III
slouče- hodnota slouče- hodnota slouče- hodnota
nina IC J-^90 nina IC90 nina IC
35 B 60 c 93 B
37 B 66 B 94 B
48 B 69 nt 95 C
51 C 86 B 99 B
52 B 88 B 100 A
53 nt 91 B 101 nt
- 94 pokračování • · · • · · • · · · • · · ♦ • · · ♦ · * « * • · · · · • · · · · • · · < · · • · · • · · · · · ·
Tabulka III -
slouče- hodnota slouče- hodnota slouče- hodnota
nina TC x</90 nina IC90 nina TC -Lkx90
112 B 165 B 206 B
113 B 167 B 207 nt
116 A 168 A 208 nt
123 nt 169 A 209 B
124 D 170 B 210 nt
125 B 171 A 211 A
132 nt 172 nt 212 B
133 nt 173 A 213 nt
134 nt 174 nt 214 nt
135 C 175 A 215 nt
136 nt 176 nt 216 A
137 nt 180 nt 217 A
138 B 181 nt 218 nt
140 A 182 B 219 A
144 B 183 B 220 A
145 B 195 A 221 B
148 A 196 nt 222 nt
149 B 197 nt 223 nt
150 B 198 nt 224 nt
151 C 199 nt 225 nt
152 nt 200 nt 226 nt
157 B 201 nt 227 nt
158 A 202 nt 228 nt
159 B 203 nt 229 nt
160 A 204 nt 230 nt
161 nt 205 nt 231 nt
• · · ·
Tabulka III - pokračováni
slouče- nina hodnota IC90 slouče- nina hodnota -L^go slouče- nina hodnota IC -*-^90
232 nt 234 nt 236 nt
233 nt 235 nt 237 nt
Legenda k tabulce III:
A inhibuje replikaci HIV v koncentraci 100 nM nebo nižší
B inhibuj e 1000 nM replikaci HIV v koncentraci mezi 101 nM a
C inhibuj e 10000 nM replikaci HIV v koncentraci mezi 1001 nM a
D inhibuj e replikaci HIV v koncentraci mezi 10001 nM a
40000 nM nt netestováno
Jak vyplývá z tabulek II a III, všechny testované sloučeniny vykazují inhibiční a antivirovou účinnost. Některé z těchto sloučenin navíc vykazují účinnost patřící mezi nejvyšší úrovně účinnosti dnes známé pro inhibitory HIV-proteasy.
Ačkoli byla popsána řada provedení vynálezu, je zřejmé, že zde popsaná základní provedení je možné obměnit pro vytvoření jiných provedení, která využívají produkty a způsoby podle vynálezu. Je tedy třeba vzít v úvahu, že rozsah vynálezu je definován připojenými patentovými nároky a nikoliv konkrétními provedeními, která byla uvedena jako příklady.

Claims (15)

  1. patentový zástupce '3 33/3
    • «» · · · ♦ · · « · · · - • · · · · · · 96 - .1.*..' P A T E N T 0 VÉ NÁROKY 1. Sulfonamid obecného vzorce I D OH D' 1 1 1 1 (I) THF-rI-NH-CH-CH-CHj-N-SOj-E
    ve kterém symboly R1 nezávisle na sobě představuji vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(0)-, -S(0)2-,
    -C(O)-C(O)~, -O-C(O)-, -0-S(0)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)a -NR2-C (0)-C (0) symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným heterocyklem a heterocyklické skupiny, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2) (R2) ,
    -NHOH, -R2-0H, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -C(0)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2) (R2) , -N(R2)-C (0)-R2, -C(O)-R2,
    -S(O)n-R2, trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)a-R6, skupiny -N (R2)-S (0) 2 (R2) , atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a -O-R6, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R6, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -0R‘, -C(O)-NH-R2, -S (0) n-N (R2) (R2) , Het, kyanoskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
    D a D' nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R6, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -0-R6, -S-R6 a
    R6, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -0-R6 a R6, karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek Rs, a cykloalkenylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -0-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2,
    -S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanoskupinu, symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou, a symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, karbocyklické skupiny a heterocyklické skupiny, přičemž uvedené karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N (R5) -c (0) -R5, -R5-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C (0) -N(R5) (R5) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu.
  2. 2. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém THF znamená tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu.
  3. 3. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém R1 představuje skupinu -0-C(0)-.
  4. 4. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém D je vybrán ze souboru zahrnujícího benzylovou, isobutylovou, cyklopentylmethylovou, cyklohexylmethylovou a fenylmethylovou skupinu.
  5. 5. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém symboly Dz nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované skupinou R6, symboly R6 jsou nezávisle na sobě vždy vybrány ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, tří- až šestičlenné karbocyklické skupiny a pěti- až šestičlenné heterocyklické skupiny, přičemž uvedené heterocyklické skupiny nebo karbocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5,
    -N(R5)(R5), —N (R5) -C (0) -R5, -R5-0H, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C (0)-N (R5) (R5) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu a symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou.
  6. 6. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 5, ve kterém je D' vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě substituované jednou tří- až šestičlennou karbocyklickou skupinou nebo jednou pěti- až šestičlennou heterocyklickou skupinou.
  7. 7. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 6, ve kterém je Dz vybrán ze souboru zahrnujícího isobutylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu.
  8. 8. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy fenylovou skupinu popřípadě substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R2,
    -N(R2) (R2) , -N (R2) —C (0) -R2, -R2-0H, kyanoskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2) (R2) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu s nakondenzovaným pěti- až sedmičlenným heterocyklem nebo karbocyklem, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R6,
    100 symboly R6 jsou nezávisle na sobě vždy vybrány ze souboru zahrnujícího arylové skupiny, tří- až šestičlenné karbocyklické skupiny a pěti- až šestičlenné heterocyklické skupiny, přičemž uvedené karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5,
    -N(R5)(R5), -N (R5)-C (O)-R5, -R5-OH, kyanoskupinu, skupiny -CO2R5, -C (O) -N (R5) (R5) , atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu a symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou.
  9. 9. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 8, ve kterém E představuje fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHCOCH3, merkaptoskupinu a methylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu s nakondenzovaným pěti- až šestičlenným heterocyklem nebo karbocyklem.
  10. 10. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 9, ve kterém E znamená fenylovou skupinu, která je substituována aminoskupinou v meta- nebo para-poloze.
  11. 11. Sulfonamid obecného vzorce I podle nároku 1, ve kterém je chirální atom uhlíku tetrahydrofuranového kruhu v konfiguraci (S).
  12. 12. Sulfonamid vybraný ze souboru zahrnujícího
    sloučeninu 35, sloučeninu 37, sloučeninu 48, sloučeninu 52, sloučeninu 60, sloučeninu 6 6, sloučeninu 86, sloučeninu 88, sloučeninu 91/ sloučeninu 93, sloučeninu 94, sloučeninu 95,
    101 sloučeninu 99, sloučeninu 100, sloučeninu 112, sloučeninu 113, sloučeninu 116, sloučeninu 124, sloučeninu 125, sloučeninu 132, sloučeninu 134, sloučeninu 135, sloučeninu 138, sloučeninu 140, sloučeninu 144, sloučeninu 145, sloučeninu 148, sloučeninu 149, sloučeninu 150, sloučeninu 151, sloučeninu 152, sloučeninu 157, sloučeninu 158, sloučeninu 159, sloučeninu 160, sloučeninu 165, sloučeninu 167, sloučeninu 168, sloučeninu 169, sloučeninu 170, sloučeninu 171, sloučeninu 173, sloučeninu 175, sloučeninu 176, sloučeninu 180, sloučeninu 181, sloučeninu 182, sloučeninu 183, sloučeninu 195, sloučeninu 196, sloučeninu 197, sloučeninu 198, sloučeninu 200, sloučeninu 201, sloučeninu 202, sloučeninu 203, sloučeninu 204, sloučeninu 205, sloučeninu 206, sloučeninu 208, sloučeninu 209, sloučeninu 210, sloučeninu 211, sloučeninu 212, sloučeninu 213, sloučeninu 216, sloučeninu 217, sloučeninu 218, sloučeninu 219, sloučeninu 220, sloučeninu 221, sloučeninu 222, sloučeninu 224, sloučeninu 227 a sloučeninu 233, přičemž vzorce všech těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce I.
  13. 13. Sulfonamid podle nároku 12 vybraný ze souboru zahrnujícího sloučeninu 48, sloučeninu 100, sloučeninu 116, sloučeninu 140, sloučeninu 148, sloučeninu 158, sloučeninu 160, sloučeninu 168, sloučeninu 169, sloučeninu 171, sloučeninu 173, sloučeninu 175, sloučeninu 176, sloučeninu 180, sloučeninu 181, sloučeninu 195, sloučeninu 197, sloučeninu 198, sloučeninu 202, sloučeninu 211, sloučeninu 216, sloučeninu 217, sloučeninu 219 a sloučeninu 220, přičemž vzorce všech těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce I.
  14. 14. Sulfonamid, který má vzorec sloučeniny 140, uvedený v tabulce I.
  15. 15. Sulfonamid, který má vzorec sloučeniny 168, uvedený v tabulce I.
    - 102 -
    v 16. tabulce Sulfonamid, který I. má vzorec sloučeniny 169, uvedený v 17 . tabulce Sulfonamid, který I. má vzorec sloučeniny 171, uvedený v 18. tabulce Sulfonamid, který I. má vzorec sloučeniny 175, uvedený v 19. tabulce Sulfonamid, který I. má vzorec sloučeniny 216, uvedený v 20. tabulce Sulfonamid, který I. má vzorec sloučeniny 217, uvedený 21. Farmaceutický prostředek, vyzná . č u jící s e t í m , že obsahuje farmaceuticky účinné množství
    sulfonamidu obecného vzorce I podle nároku 1 a farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.
    22. Farmaceutický značujíci se prostředek podle nároku 21, vytím, že jej lze orálně podat.
    23. Farmaceutický prostředek podle nároku 21, vyznačující se tím, že dále obsahuje jedno nebo více dalších činidel vybraných ze souboru zahrnujícího jiná antivirová činidla a imunostimulátory.
    24. Farmaceutický prostředek podle nároku 23, vyznačující se tím , že uvedenými jinými antivirovými činidly jsou inhibitory proteas nebo inhibitory reverzních transkriptas.
    25. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím , že uvedenými inhibitory • ·
    103 proteas jsou inhibitory HlV-proteasy.
    26. Farmaceutický prostředek podle nároku 25, vyznačující se tím , že uvedené inhibitory HlV-proteasy jsou vybrány ze skupiny zahrnující saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450 a BMS 186318.
    27. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím , že uvedenými inhibitory reverzních transkriptas jsou nukleosidové analogy.
    28. Farmaceutický prostředek podle nároku 27, vyznačující se tím , že uvedené nukleosidové analogy jsou vybrány ze skupiny zahrnující zidovudin (AZT), dideoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 a 524W91.
    29. Farmaceutický prostředek podle nároku 24, vyznačující se tím , že uvedenými inhibitory reverzních transkriptas jsou nenukleosidové analogy.
    30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že uvedenými nenukleosidovými inhibitory reverzních transkriptas jsou delavirdin (U90) nebo nevirapin.
    31. Způsob inhibice aspartyl-proteasové aktivity, vyznačující se tím, že se aspartyl-proteasa uvede do styku se sulfonamidem obecného vzorce I podle nároku 1.
    32. Způsob reverzibilního vázání aspartyl-proteasy, vyznačující se tím, že se aspartyl-proteasa uvede do styku se sulfonamidem obecného vzorce I podle nároku • · · · · ·
    - 104 1, kterýžto sulfonamíd je kovalentně navázán na pevnou matrix.
    33. Způsob prevence infekce HIV u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podá farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 21 nebo 22.
    34. Způsob prevence infekce HIV u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podá farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 23.
    35. Způsob léčení infekce HIV u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podá farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 21 nebo 22.
    36. Způsob léčení infekce HIV u savce, vyznačující se tím, že se tomuto savci podá farmaceuticky účinné množství farmaceutického prostředku podle nároku 23.
    37. Způsob podle nároku 33 nebo 35, vyznačující se tím, že se dále uvedeném savci současně nebo postupně podá jedno nebo více dalších činidel vybraných ze souboru zahrnujícího jiná antivirová činidla a imunostimulátory.
    38. Způsob podle nároku 37, vyznačující se t i m , že uvedenými jinými antivirovými činidly jsou inhibitory proteas nebo inhibitory reverzních transkriptas .
    105
    39. Způsob podle nároku 38, vyznačující se t i m , že uvedenými inhibitory proteas jsou inhibitory HlV-proteasy.
    40. Způsob podle nároku 39, vyznačuj ící se t i m , že uvedené inhibitory HlV-proteasy jsou vybrány ze skupiny zahrnující saquinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A80538), AG 1343, XM 412, XM 450 a BMS 186318.
    41. Způsob podle nároku 38, vyznačující se t i m , že uvedenými inhibitory reverzních transkriptas jsou nukleosidové analogy.
    42. Způsob podle nároku 41, vyznačující se tím, že uvedené nukleosidové analogy jsou vybrány ze skupiny zahrnující zidovudin (AZT), dideoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 a 524W91.
    43. Způsob podle nároku 38, vyznačuj ící se t i m , že uvedenými inhibitory reverzních transkriptas jsou nenukleosidové analogy.
    44. Způsob podle nároku 43, vyznačuj ící se tím , že uvedenými nenukleosidovými inhibitory reverzních transkriptas jsou delavirdin (U90) nebo nevirapin.
CZ19973293A 1995-04-19 1996-04-18 Farmaceutické prostředky obsahující inhibitory proteáz, kterými jsou sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh CZ291054B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/424,819 US5723490A (en) 1992-09-08 1995-04-19 THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ329397A3 true CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
CZ291054B6 CZ291054B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=23684005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973293A CZ291054B6 (cs) 1995-04-19 1996-04-18 Farmaceutické prostředky obsahující inhibitory proteáz, kterými jsou sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723490A (cs)
EP (1) EP0846110B1 (cs)
JP (1) JP3046357B2 (cs)
KR (1) KR19990007824A (cs)
CN (1) CN1181755A (cs)
AP (1) AP950A (cs)
AT (1) ATE222761T1 (cs)
AU (1) AU706732B2 (cs)
BG (1) BG63677B1 (cs)
BR (1) BR9608032A (cs)
CA (1) CA2217737C (cs)
CY (1) CY2317B1 (cs)
CZ (1) CZ291054B6 (cs)
DE (1) DE69623298T2 (cs)
DK (1) DK0846110T3 (cs)
EA (1) EA001221B1 (cs)
EE (1) EE04307B1 (cs)
ES (1) ES2181882T3 (cs)
GE (1) GEP20012415B (cs)
HU (1) HU224027B1 (cs)
IS (1) IS2155B (cs)
NO (1) NO317734B1 (cs)
NZ (1) NZ306903A (cs)
PL (1) PL195368B1 (cs)
PT (1) PT846110E (cs)
RO (1) RO119302B1 (cs)
SK (1) SK284785B6 (cs)
TR (1) TR199701199T1 (cs)
UA (1) UA54392C2 (cs)
WO (1) WO1996033184A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300031B6 (cs) * 1999-10-06 2009-01-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
PT810209E (pt) 1992-08-25 2002-09-30 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PL330747A1 (en) * 1996-06-25 1999-05-24 Glaxo Group Ltd Vx478, zidovudin, ftc and/or 3tc containing combinations for use in treating hiv infections
WO1997049410A1 (en) * 1996-06-25 1997-12-31 Glaxo Group Limited Combinations comprising vx478, zidovudine and/or 1592u89 for use in the treatment of hiv
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US6121273A (en) * 1996-12-31 2000-09-19 Gpi Nil Holdings, Inc N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
EP1019056A1 (en) * 1997-05-17 2000-07-19 Glaxo Group Limited Antiviral combinations containing the carbocyclic nucleoside 1592u89
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
WO1999065870A2 (en) * 1998-06-19 1999-12-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
JP4776775B2 (ja) 1998-06-23 2011-09-21 アメリカ合衆国 Ｈｉｖ感染哺乳動物を治療するための医薬組成物
US6538006B1 (en) 1998-07-08 2003-03-25 Pharmacia Corporation Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) * 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
JP4814427B2 (ja) * 1999-02-12 2011-11-16 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド アスパルチルプロテアーゼのインヒビター
TWI260322B (en) * 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
ATE401298T1 (de) * 1999-12-23 2008-08-15 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s- n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)- - nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
PL366089A1 (en) 2000-03-30 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release beadlets containing stavudine
US6495358B1 (en) 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
BR0215260A (pt) * 2001-12-21 2004-12-07 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hiv protease de sulfonamida contendo fenila substituìda heterocìclica de amplo espectro
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
CA2493940C (en) * 2002-08-14 2011-11-22 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
MXPA05005649A (es) * 2002-11-27 2005-08-16 Elan Pharm Inc Ureas y carbamatos sustituidos.
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
EP1855672A4 (en) * 2005-03-11 2011-11-30 Glaxosmithkline Llc HIV PROTEASE INHIBITORS
MX2007016177A (es) * 2005-06-14 2008-03-07 Schering Corp La preparacion y uso de compuestos como inhibidores de aspartil proteasas.
AR058238A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
TWI385173B (zh) * 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
US8247442B2 (en) * 2006-03-29 2012-08-21 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) * 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2120562A4 (en) * 2006-11-21 2010-01-13 Purdue Research Foundation METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING HIV INFECTIONS
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
WO2009091941A1 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases
EP2307345A4 (en) 2008-07-01 2012-05-02 Purdue Research Foundation NON-PEPTIDINHIBITORS OF HIV-1 PROTEASE
US8501961B2 (en) * 2008-07-09 2013-08-06 Purdue Research Foundation HIV protease inhibitors and methods for using
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
RU2761436C1 (ru) 2017-11-17 2021-12-08 Целликс Био Прайвет Лимитед Композиции и способы лечения нарушений со стороны органа зрения

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
JPH07502970A (ja) * 1990-06-01 1995-03-30 ザ・デュポン・メルク・ファーマシュウティカル・カンパニー １，４―ジアミノ―２，３―ジヒドロキシブタン類
TW225540B (cs) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
AU9053191A (en) * 1990-11-19 1992-06-11 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ATE196759T1 (de) * 1990-11-19 2000-10-15 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler proteasen
ES2059289T3 (es) * 1990-11-19 1997-10-16 Monsanto Co Inhibidores de la proteasa retroviral.
CA2096407C (en) * 1990-11-19 2007-10-02 Kathryn Lea Reed Retroviral protease inhibitors
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
IL103613A (en) * 1991-11-08 1999-05-09 Merck & Co Inc VIH protease inhibitors, and the process of preparing intermediates and pharmaceutical preparations containing them.
AU676479B2 (en) * 1992-05-20 1997-03-13 G.D. Searle & Co. Method for making intermediates useful in synthesis of retroviral protease inhibitors
EP1447398A1 (en) * 1992-05-21 2004-08-18 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
JP4091654B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なスルホニルアルカノイルアミノヒドロキシエチルアミノスルホンアミド
ES2103488T3 (es) * 1992-08-25 1997-09-16 Searle & Co N-(alcanoilamino-2-hidroxipropil)sulfonamidas utiles como inhibidores de proteasas retrovirales.
WO1995006030A1 (en) * 1993-08-24 1995-03-02 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
PT810209E (pt) * 1992-08-25 2002-09-30 Searle & Co Hidroxietilamino-sulfonamidas de alfa- e beta-aminoacidos uteis como inibidores de protease retroviral
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
EP0885880A3 (en) * 1992-10-30 1999-10-06 G.D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
ATE211462T1 (de) * 1992-10-30 2002-01-15 Searle & Co N-substituierte hydroxyethylaminosulfamidsäure- derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (cs) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300031B6 (cs) * 1999-10-06 2009-01-14 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Hexahydrofuro[2,3-b]furan-3-yl-N-{3-[(1,3-benzodioxol-5-ylsulfonyl) (isobutyl)amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl}karbamát a farmaceutický prípravek s jeho obsahem

Also Published As

Publication number Publication date
AP950A (en) 2001-03-28
IS4574A (is) 1997-10-02
CN1181755A (zh) 1998-05-13
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
RO119302B1 (ro) 2004-07-30
NZ306903A (en) 2000-02-28
IS2155B (is) 2006-11-15
NO974722D0 (no) 1997-10-13
HU224027B1 (hu) 2005-05-30
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
NO974722L (no) 1997-10-13
BR9608032A (pt) 1999-01-12
US5723490A (en) 1998-03-03
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
EA001221B1 (ru) 2000-12-25
SK143197A3 (en) 1998-04-08
AU706732B2 (en) 1999-06-24
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
CY2317B1 (en) 2003-11-14
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
CZ291054B6 (cs) 2002-12-11
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
NO317734B1 (no) 2004-12-13
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
EE04307B1 (et) 2004-06-15
EE9700266A (et) 1998-04-15
CA2217737C (en) 2009-04-07
BG102048A (en) 1998-08-31
UA54392C2 (uk) 2003-03-17
PL322877A1 (en) 1998-03-02
JP3046357B2 (ja) 2000-05-29
GEP20012415B (en) 2001-04-25
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
ES2181882T3 (es) 2003-03-01
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
PL195368B1 (pl) 2007-09-28
SK284785B6 (sk) 2005-11-03
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
AU5559696A (en) 1996-11-07
PT846110E (pt) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ329397A3 (cs) Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh a farmaceutické prostředky, které je obsahují
CZ329497A3 (cs) Sulfonamidy obsahující kyslíkaté heterocykly a farmaceutický prostředek, který je obsahuje
EP0749421B1 (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
AP864A (en) Treatment of the cns effects of HIV with VX-478, alone or in combination with azt or 3tc.
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160418