EA002593B1 - N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров - Google Patents

Abstract

Данное изобретение относится к нейротрофическим N-связанным сульфонамидам гетероциклических тиоэфиров, небольшим молекулам с низким молекулярным весом, имеющим сродство к иммунофилинам FKBP-типа, и к их применению в качестве ингибиторов ферментной активности, связанной с иммунофилинными белками, в частности, ферментной активности пептидилпролилизомеразы или ротамазы.

Description

Предпосылки изобретения

Область изобретения

Данное изобретение относится к нейротрофическим Ν-связанным сульфонамидам гетероциклических тиоэфиров, небольшим молекулам с низким молекулярным весом, имеющим сродство к иммунофилинам РКВР-типа, и к их применению в качестве ингибиторов ферментной активности, связанной с иммунофилинными белками, в частности, ферментной активности пептидилпролилизомеразы или ротамазы.

Описание уровня техники

Термин иммунофилин относится к большому числу протеинов, которые служат в качестве рецепторов основных иммуносупрессивных лекарственных средств, циклоспорина А (ЦсА), ТК506 и рапамицина. Известными классами иммунофилинов являются циклофилины и связывающие ТК506 протеины или ТКБР. Циклоспорин А связывается с циклофилином А, тогда как ТК506 и рапамицин связываются с ТКБР12. Эти комплексы иммунофилинлекарственное средство взаимодействуют с различными внутриклеточными сигнальными системами трансдукции, в частности, иммунной и нервной системами.

Иммунофилины, как известно, обладают ферментной активностью пептидилпролилизомеразы или ротамазы. Было установлено, что ферментная активность ротамазы играет роль в катализе взаимопревращения цис и транс изомеров пептидных и белковых субстратов для иммунофилинных белков.

Иммунофилины первоначально были обнаружены и изучены в иммунной ткани. Специалистами в данной области сначала было установлено, что ингибирование иммунофильной активности ротамазы приводит к ингибированию Т-клеточной пролиферации, вызывая таким образом иммуносупрессивную активность, проявляемую иммуносупрессивными лекарственными средствами, такими как циклоспорин А, РК506 и рапамицин. Дальнейшее изучение показало, что ингибирование активности ротамазы не проявляется в иммуносупрессивной активности. 8сйте1Ьет е! а1., 8с1еисе, 1990. Уо1. 250, рр. 556-559. Напротив, кажется, что иммуносупрессия является следствием состава комплекса иммунодепрессивных лекарственных средств и иммунофилинов. Было показано, что способом действия комплекса иммунофилин - лекарственное средство является взаимодействие с триадными белковыми целями. 8сйте1Ьет е! а1, Се11, 1991, νοί. 66, рр. 807-815. В случае РКВР-РК506 и циклофилина-СкА, комплексы иммунофилин лекарственное средство связываются с ферментом кальцинейрином и ингибируют передачу сигнала Т-клеточного рецептора, что приводит к Т-клеточной пролиферации. Подобным образом, комплекс иммунофилин - лекарственное средство РКВР-рапамицин взаимодействует с белком КАРТ1/РКАР и ингибирует передачу сигнала рецептору ИЛ-2.

Иммунофилины были обнаружены в высокой концентрации в центральной нервной системе. Количество иммунофилинов в 10-50 раз больше в центральной нервной системе, чем в иммунной системе. Кажется, что в нервной ткани иммунофилины оказывают влияние на синтез оксида азота, высвобождение нейромедиатора и на распространение нейронного процесса.

Было обнаружено, что пикомольные концентрации иммуносупрессанта, такого как РК506 и рапамицин, стимулируют аксонный рост в РС12 клетках и сенсорнык нейронах, а именно спиннокорневых клетках ганглиев (ΌΚΟδ). Ьуоик е! а1., Ргос. о£ №11. АсаЛ. 8ск, 1994, νο1. 91, рр. 3191-3195. Во всех экспериментах на животных, РК506 демонстрировал стимулирование нервной регенерации после поражения лицевого нерва.

Неожиданно было обнаружено, что некоторые соединения с высоким сродством к РКВР являются сильнодействующими ингибиторами ротамазы и обладают превосходным нейротрофическим действием. Более того, эти ингибиторы ротамазы не обладают иммуносупрессивной активностью. Эти полученные данные предполагают применение ингибиторов ротамазы при лечении различных периферических нейропатий и усиление нейронного роста в центральной нервной системе (ЦНС). Исследования показали, что нейродегенеративные расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и амиотрофический латеральный склероз (АЛС) могут возникать из-за потери или пониженной доступности нейротрофического вещества, специфичного для определенной популяции нейронов, пораженных при заболевании.

Были определены некоторые нейротрофические факторы, поражающие нейрональные популяции центральной нервной системы. Например, была выдвинута гипотеза о том, что болезнь Альцгеймера является результатом снижения или потери фактора роста нервной ткани (ФРН). Таким образом, было предложено лечить пациентов, страдающих старческим слабоумием по типу болезни Альцгеймера (8ЭАТ) с помощью экзогенного фактора роста нервной ткани или другими нейротрофическими белками, такими как фактор роста, полученный из ткани мозга, фактор роста, полученный из глии, цилиарный нейротрофический фактор и нейротрофин-3, для повышения выживаемости разрушающихся нейрональных популяций.

Клиническому применению этих белков при различных состояниях неврологических заболеваний мешают трудности в доставке и биодоступности больших белков к целям нервной системы. Напротив, иммуносупрессивные лекарственные средства с нейротрофической активностью относительно малы и проявляют прекрасную биодоступность и специфичность. Однако при постоянном введении иммуносупрессивные лекарственные средства обладают многими потенциально опасными побочными эффектами, включая нефротоксичность, такую как ухудшение гломерулярной фильтрации и необратимый интерстициальный фиброз (Корр е! а1., I. Ат. Бос. ΝορΙίΓοΙ.. 1991, 1:162); невралгические поражения, такие как непроизвольный тремор или неспецифическая церебральная стенокардия, такая как нелокализованная цефалгия (Эе Огоеп е! а1., N. Епд1. I. Меб., 1987, 317:861); и сосудистая гипертензия с вызванными ею осложнениями (Кайап е! а1., N. Епд1. I. Меб., 1989, 321:1725).

С целью предупреждения побочных эффектов, связанных с применением иммуносупрессивных соединений, настоящее изобретение относится к неиммуносупрессивным соединениям, содержащим низкомолекулярные ингибиторы ЕКВР ротамазы для усиления роста аксонов и стимуляции нейронального роста и регенерации при различных невропатологических состояниях, при которых нейронная репарация может быть облегчена, включая: повреждение периферического нерва в результате физической травмы или болезненного состояния, такого как диабет; физическое повреждение центральной нервной системы (позвоночника или мозга); поражение мозга, связанное с ударом; и неврологические заболевания, связанные с нейродегенерацией, такие как болезнь Паркинсона, 8ΌΑΤ (болезнь Альцгеймера), и амиотрофический латеральный склероз.

Краткое изложение изобретения

Настоящее изобретение относится к нейротрофическим низкомолекулярным соединениям, являющимися небольшими молекулами, и обладающими сродством к иммунофилинам ЕКВР-типа. Однажды присоединенные к этим белкам, нейротрофические соединения являются сильными ингибиторами ферментной активности, связанной с иммунофилинными белками, в частности, ферментной активности пептидилпролилизомеразы или ротамазы. Ключевым существенным признаком соединений по настоящему изобретению является то, что они не проявляют какой-нибудь значительной иммуносупрессивной активности в дополнении к их нейротрофической активности. Другим значительным существенным признаком является новая добавка тиоэфирной связи, показывающая неожиданное усиление биодоступности и эффективности.

Конкретно, настоящее изобретение относится к соединению формулы I

или его фармацевтически приемлемой соли, сложному эфиру или сольвату, где

А и В, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют 5-6 членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее любое сочетание СН₂ и 8, в любом химически стабильном состоянии окисления;

Х является либо О, либо 8;

Υ является прямой связью с Ζ, С_ГС₆ прямой или разветвленной алкильной цепью или С2-С6 прямой или разветвленной алкенильной цепью, где любой из атомов углерода, указанных алкила или алкенила необязательно замещен в одном или нескольких положениях амином, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода, указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С1-С6)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆) алкенила или алкинила и образующего мостик (С1-С₄)алкил, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С1-С6алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С1-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С_гС₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

С или Ό являются независимо водородом,

Аг, прямой или разветвленной цепью С_г

С6алкила, или прямой или разветвленной цепью

С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С₃-С₈циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С1-С₆алкилом, С₂-С₆ алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆) алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена;

и К₁ выбран из группы, содержащей Аг, С₃-С₈циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О, или ΝΚ₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈циклоалкилом.

В предпочтительных воплощениях изобретения Аг является циклическим или конденси рованным циклическим кольцом и включает моно-, би- или трициклическое, карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторометилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкокси, С2-С6алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальные размеры кольца составляют 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, Ν или 8; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида.

Наиболее предпочтительные Аг группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.

Предпочтительным воплощением данного изобретения является соединение формулы II

или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или сольват, где

Ε, Е, О и Н являются СН₂;

Х является либо О, либо 8;

Υ является прямой связью с Ζ, прямым или разветвленным С₁-С₆алкилом, или прямым или разветвленным С₂-С₆алкенилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода, указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, включающей водород, прямую или разветвленную цепь (С₁-С₆)алкила, прямую или разветвленную цепь (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующий мостик (С₁-С₄)алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С₂-С₆алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С_гС₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

С или Ό являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С_г С6алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С₃-С₈циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С1-С₆алкилом, С₂-С₆ алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆) алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена;

и К₁ выбран из группы, содержащей Аг,

С3-С8циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторометилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О, или ΝΚ₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈ циклоалкилом.

В предпочтительных воплощениях Аг является циклическим или конденсированным циклическим кольцом и включает моно-, биили трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальным размером кольца является 5-8-членное; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, содержащей О, Ν или 8; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида.

Особенно предпочтительные Аг группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.

Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы III

или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или сольват, где

Е, Е, О и Н являются независимо СН₂ или

8,

Х является либо О, либо 8;

Υ является прямой связью с Ζ, прямым или разветвленным С1-Сбалкилом, или прямым или разветвленным С₂-С₆алкенилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода, указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, включающей водород, прямую или разветвленную цепь (С₁-С₆)алкила, прямую или разветвленную цепь (С₃-С₆)алкенила или алкинила и мостиковый (С₁ -С₄)алкил, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанного алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

С или Ό являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С₁С6алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С₃-С₈циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С₁-С₆алкилом, С₂-С₆ алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆) алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена; и

К₁ выбран из группы, содержащей Аг, С₃С₈циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С1-С6алкила, или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторометилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О, или ΝΚ₂, где В₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈-циклоалкилом.

В предпочтительных воплощениях Аг является циклическим или конденсированным циклическим кольцом и включает моно-, биили трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С1-С6алкила, прямой или разветвленной цепью С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкокси, С₂-С₆алке нилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальным размером кольца является 5-8-членное; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, содержащей О, N или 8; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида.

Особенно предпочтительные Аг группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.

Другим предпочтительным воплощением изобретения является соединение формулы IV

или его фармацевтически приемлемая соль, эфир или сольват, где η равно 1 или 2, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо;

X является либо О, либо 8;

Υ является прямой связью с Ζ, прямым или разветвленным С₁-С₆алкилом, или прямым или разветвленным С₂-С₆алкенилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода, указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂ где К₂ выбран из группы, включающей водород, прямую или разветвленную цепь (С₁-С₆)алкила, прямую или разветвленную цепь (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующий мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный мостиковый алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанного алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалки лом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С1-С6)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенилой цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

С или Ό являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С₁С6алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С₃-С₈циклоалкилом, С₅-С₇ циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С1-С6алкилом, С2-С6 алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄) алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и заканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена; и

К₁ выбран из группы, содержащей Аг, С₃С8циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С1-С6алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, или прямую или разветвленную цепь С2-С6 алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторометилом, прямой или разветвленной цепь С1С6алкила, прямой или разветвленной цепью С2С6алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 80₂, О, или ΝΚ₂, где Я₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С1-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и заканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈циклоалкилом.

В предпочтительных воплощениях Аг является циклическим или конденсированным циклическим кольцом и включает моно-, биили трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальным размером кольца является 5-8-членное; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, содержащей О, N или 8; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида.

Особенно предпочтительные Аг группы включают фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.

Особенно предпочтительные соединения по данному изобретению выбраны из группы, включающей:

3-(4-метоксифенил)пропил (2 8)-1 -(фенилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоат (4);

3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1 -(бензилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоат (5);

3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1 -[(4-метилфенил)сульфонил]-2-пирролидинкарботиоат (6);

(2,2-метилфенил)этил (28)-1-[(4-этилфенил)сульфонил] -2-пирролидинкарботиоат (21);

3-фенилпропил (28)-1-(фенилсульфонил)2-пирролидинкарботиоат (22);

3-фенилпропил (28)-1 -(бензилсульфонил)2-пирролидинкарботиоат (23);

3-( 1 -нафтил)пропил (2 8)-1 -(бензилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоат (24);

3-фенилпропил (28)-1 -[(4-этилфенил)сульфонил]-2-пирролидинкарботиоат (25);

3-(4-метоксифенил)пропил 1 -[(4-метилфенил)сульфонил]-2-пиперидинкарботиоат (26);

3-(4-метоксифенил)пропил 1-(бензилсульфонил) -2-пиперидинкарботиоат (27);

3-(4-метоксифенил)пропил 1 -(фенилсульфонил)-2-пиперидинкарботиоат (28);

3-[4-(трифторметил)фенил]пропил-1-[(4метилфенил)сульфонил]-2 -пиперидинкарботиоат (29);

и их фармацевтически приемлемая соль, эфир или сольват, гидрат или их смесь (числа в круглых скобках соответствуют номерам соединений; см. также табл.1 и примеры).

Далее, настоящее изобретение относится к способу воздействия на нейронную активность у животного, который включает введение животному нейротрофически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV.

Далее, настоящее изобретение относится к применению любого из соединений формул I, II, III, IV или указанных в табл! далее при приготовлении лекарства для лечения заболевания, такого как периферическая невропатия, вызванная физической травмой или болезненным состоянием, физическая травма мозга, физическая травма спинного мозга, припадок, связанный с поражением мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и латеральный амиотрофический склероз.

Данное изобретение относится также к способам получения новых соединений, в частности, к способам, отраженным на схемах А, В, С и Ό.

Подробное описание изобретения Определения «Алкил» означает разветвленную или неразветвленную насыщенную углеводородную цепь, содержащую указанное количество атомов углерода. Например, прямая или разветвленная С1-С₆алкильная цепь содержит от 1 до 6 атомов углерода и включает, но не ограничивается ими, заместители, такие как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изопропил, бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и тому подобное, кроме случаев, отмеченных отдельно.

«Алкенил» означает разветвленную или неразветвленную ненасыщенную углеводородную цепь, состоящую из определенного количества атомов углерода. Например, прямая или разветвленная С2-С6алкенильная углеводородная цепь содержит от 2 до 6 атомов углерода, имеющих, по крайней мере, одну двойную связь, и включает, но не ограничивается ими, заместители, такие как этенил, пропенил, изопропенил, бутенил, изобутенил, трет-бутенил, н-пентенил, н-гексенил и тому подобное, кроме случаев, отмеченных отдельно.

«Алкокси» означает группу -0Я, где Я является алкилом, как здесь указано. Предпочтительно, Я является разветвленной или нераз15 ветвленной насыщенной углеводородной цепью, содержащей от 1 до 6 атомов углерода.

«Аг» означает арильную или гетероарильную группу, которая замещена или не замещена, в частности, циклическое или конденсированное циклическое кольцо и включает моно-, би- или трициклическое, карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкокси, С₂-С₆ алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкило, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальным размером кольца является 5-8-членное; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатомов, выбранных из группы, содержащей О, N или 8;

где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида. Особенно предпочтительные арильные или гетероарильные группы включают, но не ограничиваются ими, фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.

«Г алоген» означает, по крайней мере, одну группу фтора, хлора, брома или йода, кроме случаев, указанных отдельно.

«Фенил» включает все возможные изомерные фенильные радикалы, необязательно монозамещенные или полизамещенные заместителями, выбранными из группы, включающей амин, галоген, галогеналкил, гидрокси, трифторметил, прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, карбонил, тиокарбонил, сложный эфир, сложный тиоэфир, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имин, алкиламино, аминоалкил, сульфгидрил, тиоалкил, сульфонил, ΝΚ.₂, где К.₂ выбран из группы, включающей водород, прямую или разветвленную цепь (С₁-С₆)алкила, прямую или разветвленную цепь (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг.

Термин «фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват» относится к соли, сложному эфиру или сольватам предложенных соединений, которые обладают желаемой фармакологической активностью и которые не являются ни биологически, ни каким-либо еще образом нежелательными. Соль, эфир или сольваты могут быть образованы с неорганическими кислотами, такие как ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глюконат, глецерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, нафтилат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, сульфат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Основная соль, сложный эфир или сульфаты включают соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли натрия и калия, соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния, соли с органическими основаниями, такие как соли дициклогексиламина, Ν-метил-Э-глюкамина и соли с аминокислотами, такие как аргинин, лизин и так далее. Также, основные азотсодержащие группы могут быть кватеринизированы с такими агентами, как низшие алкилгалогениды, такие как метил, этил, пропил и бутилхлориды, бромиды и йодиды; диалкилсульфаты, такие как диметил, диэтил, дибутил и диамилсульфаты, галогениды с длинной цепью, такие как децил, лаурил, миристил и стеарилхлориды, бромиды и йодиды, аралкильные галогениды, такие как бензил и фенетилбромиды и другие. Таким образом получают водо- или маслорастворимые или диспергируемые продукты.

Соединения по данному изобретению могут иметь, по крайней мере, один асимметрический центр и, следовательно, могут быть получены в виде смеси стереоизомеров или в виде отдельных энантиомеров или диастереомеров. Отдельные стереоизомеры могут быть получены путем использования оптически активного исходного продукта, путем разделения рацемической или не рацемической смеси промежуточного продукта на некоторой подходящей стадии синтеза или путем разделения соединения формулы (I). Понятно, что отдельные стереоизомеры, а также смеси (рацемические или не рацемические) стереоизомеров входят в объем настоящего изобретения. 8-Стереоизомеры по атому 1 формулы I более предпочтительны благодаря их повышенной активности.

«Изомерами» являются различные соединения, которые имеют одну и ту же молекулярную формулу и включают циклические изомеры, такие как (изо)индол и другие изомерные формы циклических групп.

«Стереоизомерами» являются изомеры, которые различаются только расположением атомов в пространстве.

«Энантиомерами» являются пара стерео изомеров, которые являются зеркальными отражениями друг друга.

«Диастереоизомерами» являются стереоизомеры, которые не являются зеркальными отражениями друг друга.

«Рацемическая смесь» обозначает смесь, содержащую равные части индивидуальных энантиомеров.

«Нерацемическая смесь» это смесь, содержащая неравные части индивидуальных этантиомеров или стереоизомеров.

Т ермин «профилактика нейродегенерации», как здесь используется, включает способность предотвращать нейродегенерацию у пациентов, впервые диагностируемых как имеющих нейродегенеративное заболевание, или при опасности развития нового дегенеративного заболевания и для предотвращения дальнейшей нейродегенерации у пациентов, которые уже страдают от нейродегенеративного заболевания или имеют его симптомы.

Термин «лечение», используемый здесь, охватывает любые способы лечения заболевания и/или состояния у животных, в частности, человека, и включают (1) профилактику заболевания и/или состояния у субъекта, который может быть предрасположен к заболеванию и/или состоянию, но наличие которого еще не диагностируется;

(й) ингибирование заболевания и/или со(ίίί) облегчение заболевания и/или состояния, то есть вызывая регрессию заболевания и/или состояния.

Применяемая система названий соединений по настоящему изобретению показана ниже, используя соединение формулы IV в качестве примера.

Соединение по настоящему изобретению, особенно формулы IV, где η равно 1, Х обозначает О, Υ является (СН₂)₂, Ζ является СН, С является п-метоксифенилом, Ό является Н и К₁ является фенилом, называется 3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1 -(фенилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоатом.

Соединения по изобретению

Нейротрофические низкомолекулярные с небольшими молекулами соединения ингибиторы РКВР по данному изобретению обладают сродством к иммунофилинам РКВР-типа, таким как РКВР12. Обнаружено, что, когда нейротрофические соединения по данному изобретению присоединяются к иммунофилину РКВР-типа, они ингибируют активность пролил-пептидил цис-транс-изомеразы или ротамазы, активность связывания белка и неожиданно стимулируют стояния, то есть прекращение его развитие; или рост аксонов.

Характерные примеры данного воплощения изобретения представлены в табл. I ниже. Таблица I

Νο	η	X	Υ	Ζ	С	ϋ	К1
1	1	0	СН2	СН	Фенил	Н	Фенил
2	1	0	СН2	СН	Фенил	Н	α-Метилфенил
3	1	0	СН2	СН	Фенил	Н	4-Метилфенил
4	1	0	(СН2)2	СН	п-Метоксифенил	Н	Фенил
5	1	0	(СН2)2	СН	п-Метоксифенил	Н	α-Метилфенил
6	1	0	(СН2)2	СН	п-Метоксифенил	Н	4-Метилфенил
7	1	0	(СН2)2	СН	Фенил	Фенил	Фенил
8	1	0	(СН2)2	СН	Фенил	Фенил	α-Метилфенил
9	1	0	(СН2)2	СН	Фенил	Фенил	4-Метилфенил
10	2	0	(СН2)3	СН	Фенил	Н	Фенил
11	2	0	(СН2)3	СН	Фенил	Н	α-Метилфенил
12	2	0	(СН2)3	СН	Фенил	Н	4-Метилфенил
13	2	0	(СН2)3	СН	Фенил	Н	3,4,5-Триметоксифенил
14	2	0	(СН2)3	СН	Фенил	Н	Циклогексил
15	2	0	Прямой	СН	3-Фенилпропил	3-Фенилпропил	Фенил
16	2	0	Прямой	СН	3 -Фенилпропил	3 -Фенилпропил	α-Метилфенил
17	2	0	Прямой	СН	3-Фенилпропил	3-Фенилпропил	4-Метилфенил
18	2	0	Прямой	СН	3-Фенилэтил	3-Фенилпропил	4-Метилфенил
19	2	0	Прямой	СН	3-(4-Метоксифенил)пропил	3 -Фенилпропил	4-Метилфенил
20	2	0	Прямой	СН	3-(2-Пиридил) пропил	3-Фенилпропил	4-Метилфенил
21	1	0	СН2	СН	СН2	Фенил	4-Этилфенил
22	1	0	(СН2)2	СН	Фенил	Н	Фенил
23	1	0	(СН2)2	СН	Фенил	Н	α-Метилфенил
24	1	0	(СН2)2	СН	Нафтил	Н	α-Метилфенил
25	1	0	(СН2)2	СН	Фенил	Н	4-Этилфенил

26	2	0	(СН2)2	СН	п-Метоксифенил	Н	4-Метилфенил
27	2	0	(СН2)2	СН	п-Метоксифенил	Н	α-Метилфенил
28	2	0	(СН2)2	СН	п-Метоксифенил	Н	Фенил
29	2	0	(СН2)2	СН	3-(4-Трифторметил)фенил	Н	4-Метилфенил

Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде стереоизомерных форм либо энантиомеров, либо диастереоизомеров. В объем изобретения входят энантиомеры, рацемическая форма и диастереоизомерные смеси. Энантиомеры и диастереоизомеры могут быть разделены способами, известными специалистам в данной области.

Способы применения соединений по изобретению

Соединения по настоящему изобретению имеют сродство к РК506 связующему белку, в частности РКВР12, который присутствует в нейронной ткани. Когда соединения по изобретению связываются с РКВР в нейронной ткани, они обладают превосходной нейротрофической активностью. Эта активность может использоваться при стимуляции поврежденных нейронов, способствует нейронной регенерации, предотвращает нейродегенерацию и способствует лечению некоторых неврологических заболеваний, которые, как известно, связаны с нейронной дегенераций и периферическими невропатиями.

С учетом вышеуказанного настоящее изобретение относится также к способу воздействия на нейронную активность у животного, которое включает введение животному нейротрофически эффективного количества соединения формулы I, II, III или IV.

По предпочтительному воплощению изобретения нейронная активность выбрана из группы, включающей стимуляцию роста пораженных нейронов, усиление нейронной регенерации, профилактику нейродегенерации и лечение неврологического заболевания.

Соединения по настоящему изобретению могут, в частности, использоваться для профилактики нейродегенерации у пациентов, страдающих от нейродегенеративного заболевания или имеющих симптомы нейродегенеративного заболевания. Соединения также могут использоваться для профилактики нейродегенерации у пациентов с недавно диагностированным нейродегенеративным заболеванием или подверженных риску развития нейродегенеративного заболевания. Данные соединения также могут использоваться, но не ограничиваются этим, для профилактики нейродегенерации у больных, страдающих болезнью Паркинсона или имеющих симптомы болезни Паркинсона. Данные способы лечения показаны на примере модели МРТР и данных, описанных далее.

Неврологические заболевания, поддающиеся лечению, включают, но не ограничиваются ими: невралгию третичного нерва; языкоглоточную невралгию; паралич Белла; миастению гравис; мышечную дистрофию; боковой амиотрофический латеральный склероз; прогрессирующую мышечную атрофию; прогрессирующую наследственную бульбарную мышечную атрофию; грыжу; синдром грыжевого или выпадающего межпозвоночного диска; цервикальный спондилёз; плексит; синдром разрушения торакального отверстия; периферическую невропатию, такую как вызванную свинцом, дапсоном, клещами, порфирией или синдромом Гийена-Барре; болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона.

Соединения по настоящему изобретению особенно, в частности, могут использоваться при лечении неврологического заболевания, выбранного из группы, включающей периферическую невропатию, вызванную физической травмой или болезненным состоянием, физическую травму мозга, физическую травму спинного мозга, припадок, связанный с поражением мозга, и неврологическое заболевание, относящееся к нейродегенерации. Примерами неврологических заболеваний, относящихся к нейродегенерации, являются болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и боковой амиотрофический склероз.

Фармацевтические композиции по изобретению

Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, включающей (ί) нейротрофически эффективное количество соединения формулы I, II, III или IV и (ίί) фармацевтически приемлемый носитель.

Обсуждение, изложенное выше, относящееся к полезности и использованию соединений по настоящему изобретению, также применимо к фармацевтическим композициям по настоящему изобретению.

Термин «фармацевтически приемлемый носитель», как здесь используется, относится к любому носителю, разбавителю, эксципиенту, суспендирующему агенту, смазывающему агенту, адъюванту, растворителю, системе доставки, эмульгатору, разрыхлителю, абсорбенту, консерванту, поверхностно-активному веществу, красителю, вкусовой добавке или подсластителю.

Для этих целей соединения по настоящему изобретению могут быть введены перорально, парентерально, с помощью спрея для ингаляции, местно, ректально, назально, подъязычно, вагинально или посредством имплантированного резервуара в виде стандартных лекарственных форм, содержащих обычные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и растворители. Термин парентеральный, как здесь используется, включает подкожную, внутривенную, внутримышечную, интраперитонеальную, подоболочечную, интравентрикулярную, интрастернальную и интракраниальную методы инъекции или инфузии.

Для перорального введения соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в любой подходящей дозированной форме, известной в данной области. Например, композиции могут быть заключены в таблетки, порошки, гранулы, шарики, жевательные таблетки, капсулы, жидкости, водные суспензии или растворы или подобные стандартные лекарственные формы путем использования обычного оборудования и методов, известных в данной области. Стандартные лекарственные формы в виде таблеток являются предпочтительными. Таблетки могут содержать носители, такие как лактоза и кукурузный крахмал, и/или смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Капсулы могут содержать разбавители, включая лактозу и высушенный кукурузный крахмал. Водные суспензии могут содержать эмульгирующие и суспендирующие агенты, объединенные с активными ингредиентами.

При получении дозированной формы, включающей композиции по изобретению, соединения могут также быть смешаны с обычными эксципиентами, такими как связующие, включая желатин, предварительно желированный крахмал и тому подобное; смазки, такие как гидрированное растительное масло, стеариновая кислота и тому подобное; разбавители, такие как лактоза, манноза и сахароза; разрыхлители, такие как карбоксиметилцеллюлоза и натрий крахмал гликолят; суспендирующие агенты, такие как повидон, поливиниловый спирт и тому подобное; абсорбенты, такие как диоксид кремния; консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и бензоат натрия; поверхностноактивные агенты, такие как даурилсульфат натрия, полисорбат 80 и тому подобное; окрашивающие агенты, такие как красители Ρ.Ό.& С. и тому подобное; ароматизаторы и подсластители.

В композициях и способах по изобретению также может использоваться метод контролируемого высвобождения. Так, например, заявленные соединения могут быть включены в гидрофобную полимерную матрицу для контролируемого высвобождения в течение дней. Такие пленки с контролируемым высвобождением хорошо известны в данной области. Особенно предпочтительными являются системы трансдермальной доставки. Другие примеры полимеров, обычно используемых для этой цели, которые могут быть рассмотрены в настоящем изобретении, включают неразлагающийся сополимер этилен-винилацетата и разлагающиеся сополимеры молочной кислоты-гликолевой кислоты, которые могут быть использованы на ружно или внутрь. Могут использоваться также некоторые гидрогели, такие как поли(гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт), но для более коротких циклов высвобождения, чем у других полимерных систем высвобождения, таких как указано выше.

Для того, чтобы быть терапевтически эффективными по отношению к мишеням центральной нервной системы, соединения по настоящему изобретению при периферическом введении должны легко проникать через гематоэнцефалический барьер. Соединения, которые не могут проникать через гематоэнцефалический барьер, могут быть эффективно введены интравентрикулярным путем или с помощью другой подходящей системой доставки, подходящей для введения в головной мозг.

Соединения по настоящему изобретению могут быть введены в виде стерильных инъекционных препаратов, например, в качестве стерильных инъекционных водных или маслянистых суспензий. Эти суспензии могут быть приготовлены в соответствии с методами, известными в данной области, используя подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты. Стерильные инъекционные препараты также могут быть стерильными инъекционными растворами или суспензиями в нетоксичных парентерально приемлемых разбавителях или растворителях, например, в виде растворов в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых носителей и растворителей, которые могут быть использованы, имеется вода, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные связанные масла обычно используются в качестве растворителей или суспендирующих сред. Для этой цели может быть использовано любое слабо связанное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Жирные кислоты, такие как олеиновая кислота и ее глицеридные производные, включая оливковое и касторовое масло, особенно в их полиоксиэтилированных вариантах, могут использоваться при приготовлении инъецируемых препаратов. Эти масляные растворы или суспензии могут также содержать длинноцепочечные спиртовые растворители или диспергаторы.

Соединения по данному изобретению могут также быть введены ректально в виде суппозиториев. Эти композиции могут быть приготовлены путем смешивания лекарственного препарата с нераздражающим эксципиентом, который остается твердым при комнатной температуре, но становится жидким при ректальной температуре и, следовательно, будет плавиться в прямой кишке с выделением препарата. Такие материалы включают масло какао, пчелиный воск и полиэтиленгликоли.

Соединения по данному изобретению могут также быть нанесены местно, особенно в тех случаях, когда состояния, которые необходимо лечить, затрагивают области и органы, легко доступные для обработки путем местного нанесения, включая неврологические заболевания глаз, кожи или нижнего отдела кишечника. Подходящие препараты местного действия легко получить для каждой из этих областей.

Для местного нанесения в глаза или для офтальмологического применения соединения могут быть приготовлены в виде микронизированных суспензий в изотоническом с установленным рН физиологическом растворе или, предпочтительно, в виде растворов в изотоническом с установленным рН физиологическом растворе либо вместе, либо без консерванта, такого как хлорид бензилалкония. Альтернативно, для офтальмологического применения соединения могут быть приготовлены в виде мази, такой как вазелин.

Для местного нанесения на кожу соединения могут входить в состав подходящей мази, содержащей соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или несколькими следующими веществами: минеральное масло, жидкий вазелин, белый вазелин, пропиленгликоль, полиоксиэтилен, полиоксипропилен, эмульгирующий воск и вода. Альтернативно, соединения могут входить в состав подходящего лосьона или крема, содержащего активное соединение, суспендированное или растворенное, например, в смеси с одним или несколькими следующими веществами: минеральным маслом, сорбитан моностеаратом, полисорбатом 60, цетиловыми эфирами воска, цетеариловым спиртом, 2-октилдодеканолом, бензиловым спиртом и водой.

Местное нанесение в нижний отдел кишечника может быть осуществлено в виде ректального суппозиторного препарата (смотри выше) или в виде подходящего препарата для клизмы.

При лечении вышеуказанных состояний применяются уровни доз в пределах от около 0,1 мг до около 10000 мг активного составляющего соединения при предпочтительных уровнях от около 0,1 до около 1000 мг. Количество активного компонента, которое может быть смешано с материалами носителя для получения единичной дозированной формы, будет изменятся в зависимости от пациента и от конкретного метода введения.

Понятно, однако, что конкретный уровень дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от различных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, питания, времени введения, скорости экскреции, сочетания препаратов и серьезности конкретного заболевания, подвергаемого лечению и вида введения.

Соединения могут быть введены с другими нейротрофическими средствами, такими как нейротрофический фактор роста (НФР), фактор роста, полученный из глиаля, фактор роста, полученный из ткани мозга, цилиарный нейротрофический фактор и нейротропин-3. Уровень доз других нейротрофических препаратов будет зависеть от ранее установленных факторов и нейротрофической эффективности сочетания лекарственных препаратов.

Настоящее изобретение относится к применению любых соединений, указанных в табл. I, при получении лекарственного средства для лечения заболевания, такого как периферическая невропатия, вызванная физической травмой или болезненным состоянием, физическая травма мозга, физическая травма спинного мозга, припадок, связанный с поражением мозга, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и амиотрофический латеральный склероз.

Настоящее изобретение также включает способы получения новых соединений, в частности, способов, изображенных на схемах А и В.

Способы получения соединений по изобретению

Новые соединения по данному изобретения могут быть легко получены обычными методами органической химии, используя общие пути синтеза, описанные ниже. Как изображено на схеме А, циклические аминокислоты 1, защищенные подходящими защитными группами Р по аминокислотному азоту, могут взаимодействовать с тиолами К8Н с образованием тиоэфиров 2. После удаления защитной группы свободный амин 3 может взаимодействовать с различными сульфонилхлоридами 4 с получением конечных продуктов 5 с выходом от хорошего до превосходного.

Схема А

Схема В

Тиолы К-8Н можно удобным образом получить из соответствующих легко доступных спиртов или галогенидов путём двустадийной замены галогена на серу, как описано на схеме

В. Галогениды могут взаимодействовать с тиомочевиной и соответствующие алкилтиоурониевые соли гидролизуют с получением тиолов

К8Н. Если в качестве исходных продуктов используют спирты, они могут быть сначала преобразованы в соответствующие галогениды обычными методами. Дополнительные защитные группы и незначительные изменения входят в объем настоящего изобретения и должны быть известны специалисту в данной области.

В дополнение к способам получения соединений, указанных выше, обобщенные методы и способы получения соединений по настоящему изобретению, входящие в объем настоящего изобретения, показаны для примера на схемах С и Ό, где соединение, указанное в левой части уравнения реакции, может взаимодействовать с соединением, указанным в правой части уравнения реакции, с получением новых соединений по изобретению.

Другая обобщенная схема получения новых соединений по настоящему изобретения показана для примера схемой Ό

Примеры

Следующие примеры иллюстрируют настоящее изобретение, но никоим образом не ограничивают его. Кроме случаев, оговоренных отдельно, все проценты относятся к 100% по массе конечного соединения.

ч, затем кипятили с обратным холодильником еще час. Реакционную смесь охлаждали и выливали на лед, слои разделяли и органическую фазу промывали насыщенным бикарбонатом натрия (3х) и насыщенным солевым раствором (3х). Сырой продукт, полученный высушиванием и выпариванием растворителя, хроматографировали, элюируя 10% ЕЮЛс/гексаном с получением 14 г (61%) 3-(4-метоксифенил)-1 пропилбромида.

3-(4-Метоксифенил)-1 -пропилмеркаптан.

Смесь 3 -(4-метоксифенил)- 1 -пропилбромида (14 г; 61 ммоль) и тиомочевину (5,1 г; 67 ммоль) в этаноле (150 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Выпаривание растворителя давало прозрачное стеклообразное вещество, которое растворяли в 50 мл воды и обрабатывали 100 мл 40% водного гидроксида натрия. После перемешивания полученной смеси в течение двух часов, продукт экстрагировали эфиром (3х) и объединенные органические экстракты промывали бикарбонатом натрия и насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Хроматографическая очистка сырого тиола на колонке с силикагелем элюированием 2% эфиром в гексане давали 10,2 г 3-(4метоксифенил)-1-пропилмеркаптана в виде прозрачной жидкости.

¹Н ЯМР (300 МГц, СВС13): δ 1,34 (т, 1Н); 1,88-1,92 (м, 2Н); 2,49-2,53 (м, 2Н); 2,64-2,69 (м, 2Н); 3,77 (с, 3Н); 6,80-6,84 (м, 2Н); 7,06-7,24 (м, 2Н).

3-(4-Метоксифенил)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)-2-пирролидинкарботиоат.

Смесь Ы-(трет-бутилоксикарбонил)-(8)пролина (2,0 г; 9,29 ммоль); 3-(4-метоксифенил)-1 -пропилмеркаптана (1,86 г; 10,22 ммоль), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (1,96 г; 10,22 ммоль) и 4-диметиламиднопиридина (каталитическое количество) в сухом метиленхлориде (50 мл) перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли метиленхлоридом (50 мл) и водой 100 (мл) и слои разделяли. Органическую фазу промывали водой (3 х 100 мл), сушили над сульфатом магния и концентрировали с получением 3,05 г продукта в виде густого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СБС1₃): δ 1,15, (с, 9Н); 1,84-2,31 (м, 6Н); 2,61 (м, 2Н); 2,83 (м, 2Н); 3,51 (м, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 6,79 (д, 2Н, 1=8,04); 7,05 (м, 2Н).

3-(4-Метоксифенил)-2-пирролидинкарботиоат.

Раствор 3-(4-метоксифенил)-Ы-(трет-бутилоксикарбонил)-2-пирролидинкарботиоата (3,0 г; 8,94 ммоль) в метиленхлориде (60 мл) и трифторуксусной кислоте (6 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение трех часов.

Добавляли насыщенный карбонат калия до тех пор, пока рН не становится основным, и реакСинтез 3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1(фенилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоата (4).

3-(4-Метоксифенил)-1 -пропилбромид.

К раствору 3 -(4-метоксифенил)-1 -пропанола (16,6 г; 0,1 моль) в 250 мл толуола, охлажденном до 0°С, добавляли по каплям 26 мл трибромида фосфора (0,27 моль). После завершения добавления реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ционную смесь экстрагировали метиленхлоридом (3х). Объединенные органические экстракты сушили и концентрировали с получением 1,73 г (69%) свободного амина в виде густого масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1з): δ 1,80-2,23 (м, 6Н); 2,62 (м, 2Н); 2,81 (м, 2Н); 3,01 (м, 2Н); 3,75 (с, 3Н); 3,89 (м, 1Н); 6,81 (м, 2Н); 7,06 (м, 2Н).

3-(4-Метоксифенил)пропил (2 8)-1 -(фенилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоат.

Раствор 3 -(4-метоксифенил)-2-пирролидинкарботиоата (567 мг; 2,03 ммоль) и бензолсульфонилхлорида (358 мг; 2,03 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламином (290 мг; 2,23 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали для удаления твердых продуктов и наносили прямо на колонку с силикагелем, элюируя 25% этилацетатом в гексане, с получением 540 мг соединения 4 (табл. I) в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 1,65-1,89 (м, 6Н); 2,61 (т, 2Н, 1=7,3); 2,87 (т, 2Н, 1=7,6); 3,26 (м, 1Н); 3,54 (м, 1Н); 3,76 (с, 3Н); 4,34 (дд, 1Н, 1=2,7, 8,6); 6,79 (д, 2Н, 1=8,7); 7,06 (д, 2Н, 1=8,6); 7,49-7,59 (м, 3Н); 7,86 (дд, 2Н, 1=1,5, 6,8). Тонкослойная хроматография давала результат К_£ = 0,36 (25% ЕЮАс: гексан).

Пример 2.

Синтез 3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1(бензилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоата (5).

Раствор 3-(4-метоксифенил)-2-пирролидинкарботиоата (645 мг; 2,30 ммоль) и бензилсульфонилхлорида (440 мг; 2,30 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) обрабатывали диизопропилэтиламидом (330 мг; 2,53 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Очистка, описанная в примере 1, давала соединение примера 2 (соединение 5, табл. I) в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 1,98-2,06 (м, 6Н); 2,77 (т, 2Н, 1=7,3); 3,02 (т, 2Н, 1=7,3); 3,42 (м, 1Н) 3,45 (м, 2Н); 3,91 (с, 3Н); 4,42-4,76 (м, 3Н); 6,95 (д, 2Н, 1=8,6); 7,21 (д, 2Н, 1=8,6); 7,51 (м, 3Н); 7,61-7,64 (м, 2Н). Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,36 (25% ЕЮАс:гексан).

Пример 3.

Раствор 3-(4-метоксифенил)-2-пирролидинкарботиоата (567 мг; 2,30 ммоль) и (4метилфенил)сульфонилхлорида (425 мг; 2,23 ммоль) в метиленхлориде (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Очистка, описанная в примере 1, давала соединение примера 3 (соединение 6, табл. I) в виде прозрачного масла.

¹Н ЯМР (300 МГц, СЭС1₃): δ 1,67-1,94 (м, 6Н); 2,40 (с, 3Н); 2,61 (т, 2Н, 1=7,3); 2,84 (м, 2Н, 1=7,2); 3,22 (м, 1Н); 3,52 (м, 1Н); 3,76 (с, 3Н); 4,32 (дд, 1Н, 1=2,9, 8,5); 6,79 (д, 2Н, 1=6,5); 7,07 (д, 2Н, 1=6,5); 7,29 (д, 2Н, 1=6,5); 7,74 (д, 2Н, 1=6,5). Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,40 (25% ЕЮАс:гексан).

Как описано выше, соединения по настоящему изобретению имеют сродство к связывающему ЕК506 протеину, в частности, к ЕКБР12. В качестве индикатора этого сродства может быть измерено ингибирование пролилпептидильной цис-трас изомеразной активности ЕКБР.

Пример 4.

Синтез фенетил (28)-1-[(4-этилфенил) сульфонил]-2-пирролидинкарботиоата (21).

Соединение получали в соответствии со способами, использованными в примерах, при веденных выше, и получали оптически чистое соединение в виде прозрачного масла с молекулярной массой 403,55, молекулярная формула С21Н25КО382.

¹Н ЯМР (СЭС13, 300 МГц): δ 1,52-2,02 (м, 9Н); 2,68 (т, 2Н, 1=8,6); 2,87 (т, 2Н, 1=8,6); 3,27 (м, 1Н); 3,53 (м, 1Н); 4,33 (м, 1Н); 7,17 (м, 3Н); 7,27 (м, 1Н); 7,49-7,65 (м, 3Н); 7,85 (д, 2Н, 1=6,2). Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,24 (25% ЕЮАс:гексан).

Пример 5.

Синтез фенетил (28)-1-(фенилсульфонил)2-пирролидинкарботиоата (22).

Соединение получали в соответствии с ме тодами, использованными в примерах, указанных выше, и получали оптически чистое соединение в виде масла с молекулярной массой 389,53, молекулярная формула С₂₀Н₂₃ЫО₃8₂.

¹Н ЯМР (СЭС1₃, 300 МГц): δ 1,54-2,02 (м, 4Н); 1,88 (кв, 2Н, 1=7,58); 2,67 (т, 2Н, 1=7,46); 2,87 (т, 2Н, 1=7,25); 3,21-3,29 (м, 1Н); 3,52-3,59 (м, 1Н); 4,24 (д, 1Н, 1=8,44); 7,14-7,19 (м, 3Н); 7,23-7,28 (м, 2Н); 7,49-7,62 (м, 3Н); 7,85 (д, 2Н,

Синтез 3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1[(4-метилфенил)сульфонил]-2-пирролидинкарботиоата (6).

1=7,66). Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,25 (25% ЕЮАс: гексан).

Пример 6.

Синтез 3-фенилпропил (28)-1-(бензилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоата (23).

Соединение получали в соответствии с методами, использованными в примерах, указанных выше, и получали оптически чистое соединение в виде твердого продукта с молекулярной массой 403,56, молекулярная формула С₂₁Н₂₅ ΝΟ₃8₂, точка плавления 62-64°С.

¹Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 1,86-1,97 (м, 5Н); 2,05 (м, 1Н); 2,70 (т, 2Н, 1=7,29); 2,91 (т, 2Н, 1=7,23); 3,15 (м, 1Н); 3,29 (м, 1Н); 4,41 (м, 3Н); 7,18 (м, 3Н); 7,28 (м, 2Н); 7,38 (м, 3Н); 7,48 (м, 2Н).

Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,27 (25% ЕЮАс:гексан).

Пример 7.

Синтез 3-(1-нафтил)пропил (28)-1-(бензилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоата (24).

Соединение получали в соответствии с методами, использованными в примерах, указанных выше, и получали оптически чистое соединение в виде прозрачного масла с молекулярной массой 453,62, молекулярная формула С25Н27^3§2.

¹Н ЯМР (СБС1₃, 300 МГц): δ 1,81-2,06 (м, 6Н); 2,98 (т, 2Н, 1=7,2); 3,15 (м, 3Н); 3,29 (м, 1Н); 4,30-4,44 (м, 3Н); 7,29-7,51 (м, 9Н); 7,71 (д, 1Н, 1=8,1); 7,82 (д, 1Н, 1=8,1); 8,00 (д, 1Н, 1=8,1). Тонкослойная хроматография дала результат Κί= 0,26 (25% ЕЮАс:гексан).

Пример 8.

Синтез 3-фенилпропил (28)-1 -[(4-этилфенил)сульфонил] -2-пирролидинкарботиоата (25).

Соединение получали в соответствии с методами, использованными в примерах, указанных выше, и получали оптически чистое соединение в виде прозрачного масла с молекулярной массой 417,58, молекулярная формула С22Н27NΟз82.

¹Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 1,39-2,02 (м,

9Н); 2,73 (м, 4Н); 2,89 (т, 2Н, 1=7,5); 3,27 (м,

1Н); 3,53 (м, 1Н); 4,35 (д, 1Н, 1=8,2); 7,14-7,52 (м, 7Н); 7,73 (д, 2Н, 1=7,2). Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,39 (25% ЕЮАс/гексан).

Пример 9.

Синтез 3 -(4-метоксифенил)пропил 1 -[(4метилфенил)сульфонил]-2-пиперидинкарботиоата (26).

Соединение получали в соответствии с методами, использованными в примерах, указанных выше, и получали рацемическое соединение в виде прозрачного масла с молекулярной массой 447,55, молекулярная формула С2зН29NΟ482.

¹Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 1,25-1,32 (м, 2Н); 1,45-1,52 (м, 4Н); 1,78-1,85 (м, 2Н); 2,19 (ушир. д, 1Н, 1=4,59); 2,38 (с, 3Н); 2,58 (т, 2Н, 1=6,88); 2,79 (т, 2Н, 1=6,73); 3,15-3,24(м, 1Н); 3,76 (с, 3Н); 4,72-4,74 (м, 1Н); 6,80 (д, 2Н, 1=8,39); 7,04 (д, 2Н, 1=8,61); 7,24 (д, 2Н, 1=10,53); 7,70 (д, 2Н, 1=8,53). Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,35 (25% ЕЮАс/гексан).

Синтез 3-(4-метоксифенил)пропил 1-(бензилсульфонил)-2-пиперидинкарботиоата (27).

Соединение получали в соответствии с методами, использованными в примерах, указанных выше, и получали рацемическое соединение в виде прозрачного масла с молекулярной массой 447,55, молекулярная формула С23Н29^382.

¹Н ЯМР (СБС13, 300 МГц): δ 1,28-1,64 (м, 5Н); 1,82-1,92 (м, 2Н); 2,20 (ушир. д, 1Н, 1=14,51); 2,62 (т, 2Н, 1=7,54); 2,90 (т, 2Н, 1=7,36); 3,13 (дт, 1Н, 1=2,56, 12,93); 3,49 (ушир., 1Н, 1=12,84); 3,76 (с, 3Н); 4,27 (с, 2Н); 4,55-4,56 (м, 1Н);6,80 (д, 2Н, 1=8,54); 7,06 (д, 2Н, 1=8,39); 7,32-7,35 (м, 3Н); 7,43-7,46 (м, 2Н). Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,32 (25% ЕЮАс/гексан).

(фенилсульфонил)-2-пиперидинкарботиоата (28).

Соединение получали в соответствии с методами, использованными в примерах, указан31 ных выше, и получали рацемическое соединение в виде прозрачного масла с молекулярной массой 433,55, молекулярная формула С₂₂Н₂₄№₂0₄.

¹Н ЯМР (СОС13, 300 МГц): δ 1,31-1,47 (м, 1Н); 1,51-1,56 (м, 4Н); 1,80 (кв, 2Н, 1=7,45, 14,95); 2,21 (ушир., 1Н, 1=13,36); 2,58 (т, 2Н, 1=7,49); 2,79 (т, 2Н, 1=7,19); 3,18-3,26 (м, 1Н); 3,77 (с, 3Н); 3,83 (ушир, 1Н, 1=13,54); 4,74-4,76 (м, 1Н); 6,81 (д, 2Н, 1=8,56); 7,05 (д, 2Н, 1=8,43); 7,44-7,54 (м, 3Н); 7,83(д, 2Н, 1=7,52). Тонкослойная хроматография дала результат К_£ = 0,37 (25% ЕЮАе/гексан).

Пример 12.

Синтез 3-[4-(трифторметил)фенил]пропил

1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2-пиперидинкарботиоата (29).

Соединение получали в соответствии с методами по примерам, описанным выше, и получали рацемическое соединение с молекулярной массой 485,46, молекулярная формула С₂3Н₂6^03§₂.

¹Н ЯМР (СОСЬ, 300 МГц): δ 1,19-1,34 (м, 3Н); 1,46-1,53 (м, 2Н); 1,87-2,03 (м, 2Н); 2,132,34 (м, 1Н); 2,41 (с, 3Н); 2,71 (т, 2Н, 1=7,4); 2,87 (т, 2Н, 1=7,36); 3,20-3,35 (м, 1Н); 3,87 (ушир. д., 1Н, 1=7,91); 4,80-4,83 (м, 1Н); 7,31-7,40 (м, 4Н); 7,50-7,58 (м, 2Н); 7,80-7,87 (м, 2Н).

Данные тонкослойной хроматографии К_£ = 0,66 (50% гексан : Е10Ас).

Способ исследования Κί

Соединения по изобретению проявляют ингибирующую пептидил-пролилизомеразу (ротамазу) активность и могут быть оценены известными методами, описанными в литературе (Нагйтд, е! а1., ЖШге, 1989, 341: 758-760; Но11 е! а1. I. Ат. СЬет 8ос., 115:9923-9938). Эти оценки получены в виде К1 и представлены в таблицах II (а) и 11(Ь). Цис-транс изомеризация аланин-пролиновой связи определяется спектрофотометрически на модели субстрата, Νсукцинил-А1а-А1а-Рго-Рйе-п-нитроанилида, в анализе по связыванию химотрипсина, при котором паранитроанилид отделяется от трансформы субстрата. Определяется ингибирование этой реакции, вызванное добавлением различных концентраций ингибитора, и данные анализируются как изменение константы скорости первого порядка в качестве функции концентрации ингибитора с определением значения кажущейся К1.

В пластиковую кювету добавляли 950 мл охлажденного льдом аналитического буфера (25 мМ НЕРЕ8, рН 7,8, 100 мМ №С1), 10 мл ЕКВР (2,5 мМ в 10 мМ Трис-С1 рН 7,5, 100 тМ №С1, мМ дитиотреитол), 25 мл химотрипсина (50 мл/мл в 1 мМ НС1) и 10 мл исследуемого соединения в различных концентрациях в диметилсульфоксиде. Реакцию инициировали добавлением 5 мл субстрата (сукцинил-А1а-Рйе-Рго-Рйепара-нитроанилид, 5 мг/мл в 2,35 мМ Ь1С1 в трифторэтаноле).

Абсорбция при 390 нм по отношению ко времени регистрируется в течении 90 с с помощью спектрофотометра, и константы скорости определяли из полученных данных абсорбции от времени.

Данные этих экспериментов для представительных соединений представлены в таблице 11(а) и 11(б) в колонке «К1».

Нейротрофическое действие соединений по настоящему изобретению может быть продемонстрировано в биологических экспериментах на клетках ίη \йго, как описано ниже.

Ганглии спинного мозга цыпленка

Культуры и невритный нарост

Ганглий спинного мозга был отделен от эмбриона цыпленка десятидневной беременности. Полностью неповрежденные эксплантанты ганглия были культивированы в покрытом тонким слоем Ма1г1§е1 12 ячеечном планшете с ЫеЬо\й/ Г· 15 плюс среда с высоким содержанием глюкозы, дополненная 2 мМ глутамином и 10% эмбриональной сывороткой и содержащей также 10 мкМ цитозин β-Ό арабинофуранозида (Ага С) при 37°С в окружающей среде, содержащей 5% СО2. Спустя двадцать четыре часа ΌΚΟ обрабатывали различными лигандами иммунофилина. Спустя сорок восемь часов после обработки препаратом ганглий был визуализирован фазовым контрастом или контрастом НоГГтап Мойи1айоп с помощью инвертированного микроскопа 2еЕз А.хю\ег1. Были сделаны микрофотографии эксплантантов, и определены размеры невритного нароста. Невриты, имеющие диаметр больше, чем точно у ΌΚΟ, принимались за положительные, при общем числе невритов, определенных для каждого экспериментального условия. От трех до четырех ΌΚΟ были культивированы в ячейку, и каждая обработка выполнялась дважды.

Данные этих экспериментов для представительных соединений представлены в таблице 11(с) в колонке «ЕО₅₀».

Таблица 11(а). Результаты исследования ίη \йго

Т

:с. №	К1, нМ
1	+++
2	++
3	++
4	+
5	+++
6	++
7	++
8	+++
9	+++
10	+++
11	++
12	+++

13	+++
14	+++
15	+++
16	++
21	*
22	*
23	++
24	*
25	*
26	*
27	*
28	++
29	++

Таблица 11(б). Численные результаты исследования ίη νίίτο

Экс. №	К1, нМТ
4	204
5	22
6	145
21	780
22	551
23	107
24	671
25	984
26	659
27	82
28	196
29	69

Таблица П(с). Результаты исследования неврита ίη νίίτο ЭРС цыпленка

Экс. №	ΕΌ50, нМТ
1	++++
2	+++
3	+++
4	++
5	+++
6	++
7	+++
8	++++
9	++++
10	+++
11	+++
12	+++
13	++++
14	+++
15	++++
16	++

Относительная эффективность соединений ранжирована в соответствии со следующей шкалой: ++++ означает К1 или ΕΌ₅₀ <1 нМ; +++ означает К1 или ΕΌ₅₀ = 1-50 нМ; ++ означает К1 или ΕΌ₅₀ = 51-200 нМ; + означает К1 или ΕΌ₅₀ = 201-500 нМ; * означает К1 или ΕΌ₅₀ > 500 нМ.

МРТР модель болезни Паркинсона

Заметные нейротрофические и нейрорегенеративные эффекты соединений по настоящему изобретению могут быть далее продемонстрированы на животной модели нейродегенеративного заболевания. В качестве животной модели болезни Паркинсона использовали МРТР поражение дофаминовых нейронов у мышей. Четырехнедельному самцу белой СЭ1 мыши внутрибрюшинно вводили 30 мг/кг МРТР в течение 5 дней. Исследуемые соединения (4 мг/кг) или носитель вводились подкожно вместе с МРТР в течение 5 дней, а также как в течении еще 5 дней после прекращения обработки МРТР. Спустя 18 дней после обработки МРТР, животных забивали и вскрывали стриату и фиксировали перфузию. Окраска с использованием иммунной метки производилась в сагиттальном и корональном отделах мозга, с помощью 1г анти-тирозингидроксилазы для оценки выживаемости и регенерации дофаминовых нейронов. У животных, обработанных МРТР и носителем, наблюдалось значительная потеря функциональных дофаминовых окончаний по сравнению с не пораженными животными. Пораженные животные, получившие исследуемые соединения, демонстрировали значительную регенерацию ТН-окрашенных дофаминовых нейронов. Эта модель представляет количество для определения ТН-позитивных допаминергических нейронов в стриатуме животных, получающих соединения по настоящему изобретению. Данные для представительных контрольных и пораженных животных, не получающих исследуемые лекарственные препараты, также представлены по сравнению с данными для животных, получающих соединения по настоящему изобретению в табл. III.

Таблица III. Результаты исследования болезни Паркинсона на МРТР модели

Комп. № % Регенерация тирозингидроксилазы 442

637

2380

2440

Фраза «профилактика нейродегенерации» относится к замечательной способности соединений по данному изобретению значительно препятствовать нервному поражению, когда соединения вводятся совместно с поражающим агентом, таким как МРТР. Это также дает приемлемую корреляцию между объемом требований и способностью предотвращать нейродегенерацию у пациентов с недавно обнаруженным диагнозом нейродегенеративного заболевания или риском развития нейродегенеративного заболевания. Соединения также предоставляют методы для предотвращения дальнейшего развития нейродегенерации у пациентов, уже страдающих от или имеющих симптомы нейродегенеративного заболевания.

Из изобретения, будучи таким образом описанным, станет ясно, что оно может изменяться разными способами. Такие отклонения не могут быть рассмотрены как уход от духа и объема изобретения и все такие варианты могут быть включены в объем следующей формулы изобретения.

Claims (35)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Соединение формулы I

   I или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват, где

   А и В, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее любое сочетание СН2 и 8, в любом химически стабильном состоянии окисления;

   Х является либо О, либо 8;

   Υ является прямой связью с Ζ, С₁-С₆прямой или разветвленной алкильной цепью или С2-С6прямой или разветвленной алкенильной цепью, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен в одном или нескольких положениях амином, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄) алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

   Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвлен ной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

   С или Ό являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆ алкила или прямой или разветвленной цепью С2С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С3-С8циклоалкилом, С3-С7циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С₁-С₆алкилом, С₂-С₆алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄) алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

   где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена; и

   К₁ выбран из группы, включающей Аг, С₃С₈циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С1С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С₂С6алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 80₂, О, или ΝΚ₂, где К₂ выбран из группы, со37 стоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈циклоалкилом.
2. 2. Соединение по п.1, где Аг является циклическим или конденсированным циклическим кольцом и включает моно-, би- или трициклическое, карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆ алкила, прямой или разветвленной цепью С₂-С₆ алкенила, С₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальные размеры кольца составляют 5-8 членов; где гетероциклическое кольцо содержит 14 гетероатома, выбранных из группы, включающей О, Ν или 8; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида.
3. 3. Соединение по п.2, где моно- или бициклическое, карбо- или гетероцикическое кольцо выбрано из группы, включающей фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.
4. 4. Соединение, выбранное из группы, включающей

   3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1-(фенилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоат;

   3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1-(бензилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоат;

   3-(4-метоксифенил)пропил (28)-1-[(4-метилфенил)сульфонил]-2-пирролидинкарботиоат;

   (2,2-фенилметил)этил (28)-1- [(4-этилфенил)сульфонил]-2-пирролидинкарботиоат;

   3 -фенилпропил (28)-1 -(фенилсульфонил)-

   2-пирролидинкарботиоат;

   3-фенилпропил (28)-1-(бензилсульфонил)2-пирролидинкарботиоат;

   3-( 1 -нафтил)пропил (28)-1 -(бензилсульфонил)-2-пирролидинкарботиоат;

   3-фенилпропил (28)-1 -[(4-этилфенилСульфонил] -2-пирролидинкарботиоат;

   3-(4-метоксифенил)пропил 1 - [(4-метилфенил)сульфонил]-2-пиперидинкарботиоат;

   3-(4-метоксифенил)пропил 1 -(бензилсульфонил)-2-пиперидинкарботиоат;

   3-(4-метоксифенил)пропил 1 -(фенилсульфонил)-2-пиперидинкарботиоат;

   3- [4-(трифторметил)фенил] пропил 1 - [(4метилфенил)сульфонил]-2-пиперидинкарботиоат и их фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры или сольваты.
5. 5. Фармацевтическая композиция, содержащая нейротрофически эффективное количество соединения по п.1 и фармацевтически приемлемый носитель.
6. 6. Способ воздействия на нейронную активность у животного, включающий введение животному нейротрофически эффективного количества соединения по п.1 .
7. 7. Способ по п.6, где нейронная активность выбрана из группы, включающей стимуляцию роста пораженных нейронов, усиление нейронной регенерации, профилактику нейродегенерации и лечение неврологического заболевания.
8. 8. Способ по п.7, где неврологическое нарушение выбрано из группы, включающей периферическую нейропатию, вызванную физической травмой или болезненным состоянием, физическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга, приступ, связанный с поражением мозга, и неврологическое заболевание, относящееся к нейродегенерации.
9. 9. Способ по п.8, где неврологическое заболевание, связанное с нейродегенерацией, выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и атрофический периферический склероз.
10. 10. Соединение формулы II или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват, где

    Е, Е, С и Н являются СН₂;

    Х является либо О, либо 8;

    Υ является прямой связью с Ζ, прямым или разетвленным С₁-С₆алкилом, или прямым или развлетвленным С2-С6алкенилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбран из группы, включающей водород, прямую или разветвленную цепь (С₁-С₆)алкила, прямую или разветвленную цепь (С₂-С₆)алкенила или алкинила и образующий мостик (С₁-С₄)алкил, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота

    ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С_£-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где В₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    С или Ό являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С₃-С₈циклоалкилом, С₅-С₇циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С1 -С6алкилом, С2-С6алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где В₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена; и

    В₁ выбран из группы, содержащей Аг, С₃С8циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторометилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 80₂, О, или ΝΚ₂, где В₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆) алкила, прямой или разветвленной цепи (С3-С6) алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄) алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ., и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈ циклоалкилом.
11. 11. Соединение по п.10, где Аг является циклическим или конденсированным циклическим кольцом и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С1-С6алкила, прямой или разветвленной цепью С₂-С₆алкенила, С_£-С₆алкокси, С₂-С₆алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальным размером кольца является 5-8-членное; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, содержащей О, N или 8; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида.
12. 12. Соединение по п.11, где Аг выбран из группы, включающей фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.
13. 13. Фармацевтическая композиция, содержащая нейротрофически эффективное количество соединения по п. 10 и фармацевтически приемлемый носитель.
14. 14. Способ воздействия на нейронную активность у животного, включающий введение животному нейротрофически эффективного количества соединения по п.10.
15. 15. Способ по п.14, где нейронная активность выбрана из группы, включающей стимуляцию роста пораженных нейронов, усиление нейронной регенерации, профилактику нейродегенерации и лечение неврологического заболевания.
16. 16. Способ по п.15, где неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей периферическую нейропатию, вызванную физической травмой или болезненным состоянием, физическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга, приступ, связанный с поражением мозга, и неврологическое заболевание, относящееся к нейродегенерации.
17. 17. Способ по п.16, где неврологическое заболевание, относящееся к нейродегенерации, выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и атрофический периферический склероз.
18. 18. Соединение формулы III или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват, где

    Е, Е и О независимо представляют СН₂ или 8;

    Х является либо О, либо 8;

    Υ является прямой связью с Ζ, прямым или разветвленным С₁-С₆алкилом, или прямым или разветвленным С2-С6алкенилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода, указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, включающей водород, прямую или разветвленную цепь (С₁-С₆)алкила, прямую или разветвленную цепь (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующий мостик (С₁-С₄)алкил, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    С или Ό являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С₁С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6-алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С3-С8 циклоалкилом, С5-С7 циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С₁-С₆ алкилом, С₂-С₆ алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена; и

    Кд выбран из группы, содержащей Аг, С₃С8циклоалкил, прямую или разветвленную цепь

    С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь

    С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторометилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С2-С₆алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 80₂, О, или ΝΚ₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈ циклоалкилом.
19. 19. Соединение по п.18, где Аг является циклическим или конденсированным циклическим кольцом и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, С1-С6алкокси, С2-С6алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальным размером кольца является 5-8-членное; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, содержащей О, Ν или 8; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида.
20. 20. Соединение по п.19, где Аг выбран из группы, включающей фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидазолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.
21. 21. Фармацевтическая композиция, содержащая нейротрофически эффективное количество соединения по п.18 и фармацевтически приемлемый носитель.
22. 22. Способ воздействия на нейронную активность у животного, включающий введение животному нейротрофически эффективного количества соединения по п.18.
23. 23. Способ по п.22, где нейронная активность выбрана из группы, включающей стимуляцию роста пораженных нейронов, усиление нейронной регенерации, профилактику нейродегенерации и лечение неврологического заболевания.
24. 24. Способ по п.23, где неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей периферическую нейропатию, вызванную физической травмой или болезненным состоянием, физическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга, приступ, связанный с поражением мозга, и неврологическое заболевание, относящееся к нейродегенерации.
25. 25. Способ по п.24, где неврологическое заболевание, относящееся к нейродегенерации, выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и атрофический периферический склероз.
26. 26. Соединение формулы IV или его фармацевтически приемлемая соль, сложный эфир или сольват, где η равно 1или 2, образуя 5-6-членное гетероциклическое кольцо;

    Х является либо О, либо 8;

    Υ является прямой связью с Ζ, прямым или разветвленным С₁-С₆алкилом, или прямым или разветвленным С₂-С₆алкенилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбран из группы, включающей водород, прямую или разветвленную цепь (С ₁-С₆) алкила, прямую или разветвленную цепь (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующий мостик (С₁-С₄)алкил, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ,

    ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К.₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    С или Ό являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С₃-С₈циклоалкилом, С₅-С₇циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С₁-С₆алкилом, С₂-С₆алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К.₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и заканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена; и

    В₁ выбран из группы, содержащей Аг, С₃С₈циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С₁С₆алкила, прямой или разветвлённой цепью С₂С₆алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 80₂, О или ΝΚ₂, где В₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и заканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈циклоалкилом.
27. 27. Соединение по п.26, где Аг является циклическим или конденсированным циклическим кольцом и включает моно-, би- или трициклическое карбо- или гетероциклическое кольцо, где кольцо либо не замещено, либо замещено по от одному до пяти положениям галогеном, галогеналкилом, гидроксилом, нитро, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С|-С₆алкила. прямой или разветвленной цепью С₂-С₆алкенила, С₁-С₆алкокси, С₂-С₆алкенилокси, фенокси, бензилокси, амино, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, циано, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом и сульфонилом; где индивидуальным размером кольца является 5-8-членное; где гетероциклическое кольцо содержит 1-4 гетероатома, выбранные из группы, содержащей О, Ν или 8; где ароматические или третичные алкиламины необязательно окислены до соответствующего Ν-оксида.
28. 28. Соединение по п.21, где Аг выбран из группы, включающей фенил, бензил, нафтил, пирролил, пирролидинил, пиридинил, пиримидинил, пуринил, хинолинил, изохинолинил, фурил, тиофенил, имидизолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил и тиенил.
29. 29. Фармацевтическая композиция, содержащая нейротрофически эффективное количество соединения по п. 26 и фармацевтически приемлемый носитель.
30. 30. Способ воздействия на нейронную активность у животного, включающий введение животному нейротрофически эффективного количества соединения по п. 26.
31. 31. Способ по п.30, где нейронная активность выбрана из группы, включающей стимуляцию роста пораженных нейронов, усиление нейронной регенерации, профилактику нейродегенерации и лечение неврологического заболевания.
32. 32. Способ по п.31, где неврологическое заболевание выбрано из группы, включающей периферическую нейропатию, вызванную физической травмой или болезненным состоянием, физическое повреждение мозга, физическое повреждение спинного мозга, приступ, связанный с поражением, мозга и неврологическое заболевание, относящееся к нейродегенерации.
33. 33. Способ по п.32, где неврологическое заболевание, относящееся к нейродегенерации, выбрано из группы, включающей болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона и атрофический периферический склероз.
34. 34. Способ получения соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или сольвата, где

    А и В, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее любое сочетание СН₂ и 8, в любом химически стабильном состоянии окисления;

    Х является либо О, либо 8;

    Υ является прямой связью с Ζ, С_г С6прямой или разветвленной алкильной цепью или С2-С6прямой или разветвленной алкенильной цепью, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен в одном или нескольких положениях амином, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С_гС₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄) алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С1-С₆алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ИН, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С1-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С_гС₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    С или I) являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С_гС₆алкила или прямой или разветвленной цепью С2С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С3-С8циклоалкилом, С5-С7циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С1-С₆алкилом, С₂-С₆алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 80 или 80₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С_гС₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С_гС₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚι и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена; и

    В4 выбран из группы, включающей Аг, С₃С8циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С1-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С1С6алкила, прямой или разветвленной цепью С2С6алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80,

    8О₂, О или ΝΚ₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈циклоалкилом, который включает взаимодействие соединения формулы (1а)

    В _(1а)

    0==^=0

    Κι с соединением формулы (1Ь)

    Н8—К (1Ь) где К представляет собой группу формулы (1с) и где А, В, К₁, Υ, Ζ, С и I) такие, как указано выше.
35. 35. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, сложного эфира или сольвата, где

    А и В, взятые вместе с атомами азота и углерода, к которым они соответственно присоединены, образуют 5-6-членное насыщенное или ненасыщенное гетероциклическое кольцо, содержащее любое сочетание СН₂ и 8, в любом химически стабильном состоянии окисления;

    Х является либо О, либо 8;

    Υ является прямой связью с Ζ, С₁С6прямой или разветвленной алкильной цепью или С2-С6 прямой или разветвленной алкенильной цепью, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен в одном или нескольких положениях амином, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 8О или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С3-С6)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄) алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    Ζ является прямой связью, или прямой или разветвленной цепью С₁-С₆ алкила, или прямой или разветвленной цепью С2-С6 алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 8О или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    С или I) являются независимо водородом, Аг, прямой или разветвленной цепью С₁-С₆алкила или прямой или разветвленной цепью С2С6алкенила, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям С₃-С₈циклоалкилом, С₅-С₇циклоалкенилом, гидроксилом, карбонильным кислородом или Аг, где указанный алкил, алкенил, циклоалкил или циклоалкенильные группы необязательно замещены С₁-С₆алкилом, С₂-С₆алкенилом, гидрокси, амино, галогеном, галогеналкилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно замещен по одному или нескольким положениям кислородом с образованием карбонила, или где любой из атомов углерода указанных алкила или алкенила необязательно заменен на О, ΝΗ, ΝΚ₂, 8, 8О или 8О₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образующего мостик (С₁-С₄)алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг;

    где Аг является арильной или гетероарильной группой, которая замещена или не замещена; и

    К₁ выбран из группы, включающей Аг, С₃С₈циклоалкил, прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила, прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, или прямую или разветвленную цепь С₁-С₆алкила или прямую или разветвленную цепь С2-С6алкенила, которые замещены по одному или нескольким положениям Аг, амино, галогеном, галогеналкилом, гидрокси, трифторметилом, прямой или разветвленной цепью С₁С6алкила, прямой или разветвленной цепью С2С6алкенила, карбонилом, тиокарбонилом, сложным эфиром, сложным тиоэфиром, алкокси, алкенокси, циано, нитро, имино, алкиламино, аминоалкилом, сульфгидрилом, тиоалкилом, сульфонилом, замещенным алкилом или алкенилом, где любой из атомов углерода алкила или алкенила необязательно заменен на 8, 80, 8О₂, О или ΝΚ₂, где К₂ выбран из группы, состоящей из водорода, прямой или разветвленной цепи (С₁-С₆)алкила, прямой или разветвленной цепи (С₃-С₆)алкенила или алкинила и образую щего мостик (С₁-С₄) алкила, где указанный образующий мостик алкил образует гетероциклическое кольцо, начинающееся с азота ΝΚ₁ и оканчивающееся одним из атомов углерода указанной алкильной или алкенильной цепи, и где указанное гетероциклическое кольцо необязательно конденсировано с группой Аг или С₃-С₈циклоалкилом, который включает взаимодействие соединения формулы (16) й н х с соединением формулы (1е) ν/' .

    0=^=0 (1е)

    К.1 где представляет собой галоген, К представляет собой группу формулы (1с)