HU224027B1 - Az aszpartil-proteáz tetrahidrofuril-szulfonamid-származék inhibitorait tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Az aszpartil-proteáz tetrahidrofuril-szulfonamid-származék inhibitorait tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU224027B1
HU224027B1 HU9801877A HUP9801877A HU224027B1 HU 224027 B1 HU224027 B1 HU 224027B1 HU 9801877 A HU9801877 A HU 9801877A HU P9801877 A HUP9801877 A HU P9801877A HU 224027 B1 HU224027 B1 HU 224027B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
independently
optionally substituted
compound
alkyl
Prior art date
Application number
HU9801877A
Other languages
English (en)
Inventor
Roger D. Tung
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of HUP9801877A2 publication Critical patent/HUP9801877A2/hu
Publication of HUP9801877A3 publication Critical patent/HUP9801877A3/hu
Publication of HU224027B1 publication Critical patent/HU224027B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát a) az (I) általános képletű – ahol (csak azelőnyös vegyületeket tekintve) THF tetrahidrofurilcsoport; R1karbonilcsoport vagy –O–CO– képletű csoport; D és D' egymástólfüggetlenül adott esetben szubsztituált, aromás vagy nemaromás karbo-vagy heterociklusos csoport, ilyennel szubsztituált vagy kondenzáltkarbociklusos csoport vagy adott esetben szubsztituensként ilyen vagymás csoportokat hordozó alkil- vagy alkenilcsoport; és Ehalogénatommal, hidroxi-, metoxi-, amino-, acetil-amino-, metil-tio-vagy metilcsoporttal szubsztituált vagy heterociklussal kondenzáltfenilcsoport – aszpartil-proteáz-inhibitor szulfonamidokat, b) egyvagy több további másik antivirális hatóanyagot és c)gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, kötő- vagy egyéb segédanyagotvagy hatásjavító szert tartalmazó gyógyszerkészítmény képezi, azzal amegkötéssel, hogy a további másik antivirális hatóanyagproteázinhibitortól eltérő.

Description

A találmány tárgyát aszpartil-proteáz-inhibitor hatású, tetrahidrofurilcsoportot tartalmazó szulfonamidokat és egy vagy több proteázinhibitortól eltérő antivirális hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint ezen hatóanyagok alkalmazása a HIV-fertőzés megelőzését és kezelését szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására képezik. A találmány szerinti vegyületek és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények kiváltképpen alkalmasak a HIV-1 és HIV-2 vírusproteázok működésének gátlására, következésképpen előnyösen használhatjuk azokat a HIV-1 és HIV-2 okozta fertőzések esetében vírusellenes szerként.
Az ember immunhiányos állapotát előidéző vírus („HÍV”) okozza a szerzett immunhiányos tünetcsoport („acquired /mmune deficiency syndrome”; AIDS) néven ismert betegséget - ez a betegség, elsősorban a CD4+ T-sejtek pusztulásából adódóan, az immunrendszer teljes összeomlásával jár, aminek közvetlen kísérő következménye a szervezet ellenálló képességének csökkenése az alkalomszerű (opportunista) fertőzésekkel szemben -, továbbá ugyancsak a HÍV az okozója egy, az AIDS-hez hasonló, de azzal nem teljesen azonos, inkább az AIDS előzményének tekinthető, az „AIDS related complex” rövidítéséből ARC-nek nevezett kóros állapotnak, amelynek jellemző tünetei az állandósult és generalizálódott nyirokcsomó-bántalom, a vele járó láz és a testtömeg csökkenése.
Jó néhány más retrovírushoz hasonlóan, a HÍV kódolja egy proteáz szintézisét, amely a transzlációt követően az elsődlegesen keletkezett prekurzor polipeptidet elhasítja, ez a művelet ugyanis elengedhetetlen a fertőző virion létrejöttéhez [S. Crawford et al.: ,A Deletion Mutation in the 5’ Part of the pol Gene of Molony Murine Leukémia Vírus Blocks Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteines”, J. Virol. 53, 899 (1985)]. A vírusgenom részét képező pol és gag kódolják a vírusfehérjéket, az elsőként említett a virion funkcionális enzimjeit, az RNS-t mintaként használó DNS-polimerázt, vagy más néven reverz transzkriptázt, egy endonukleázt és a HIV-proteázokat, az utóbbi pedig a magfehérjéket [H. Toh et al.: „Close Structural Resemblance Between Putative Polymerase of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol Gene Product of Moloney Murine Leukémia Vírus”, EMBO J. 4,1267 (1985); L. H. Pearl et al.: „A Structural Model fór the Retroviral Proteases, Natúré, 329-351 (1987); M. D. Power et al.: „Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immuné Deficiency Syndrome Retrovirus”, Science 231, 1567 (1986)].
Számos szintetikus vírusellenes hatóanyagot célzottan úgy fejlesztettek ki a közelmúltban, hogy azok a HÍV replikációjának különböző fázisaiban tegyék lehetővé a beavatkozást. így például vannak olyan hatóanyagok, amelyek a vírusnak a CD4+ T-limfocitákhoz való kötődését gátolják, ilyen többek között az oldható CD4; más hatóanyagok, például a didanozin és a zidovudin (AZT) a vírus által kódolt reverz transzkriptáz működésének és a vírus DNS-nek a celluláris DNS-be való beépülésének gátlásával akadályozzák a vírus replikációját [M. S. Hirsh and R. T. D’AquIia: „Therapy fór Humán Immunodeficiency Vírus Infection, N. Eng. J. Med. 328, 1686 (1993)]. Ezek a hatóanyagok azonban, amelyek közvetlenül a vírusreplikáció első vagy kezdeti fázisait veszik célba, nem képesek megakadályozni fertőző virion létrejöttét a krónikusan fertőzött sejtekben, azonfelül ezen hatóanyagok némelyikének a hatékony dózisai már jelentős citotoxikus hatást is kifejtenek, továbbá nemkívánatos mellékhatásokat, így vérszegénységet és csontvelő-szuppressziót okoznak.
Legújabban a vírusellenes hatóanyagok kifejlesztése során arra irányultak az erőfeszítések, hogy olyan vegyületeket sikerüljön találni, amelyek a vírusfehérjék prekurzoraiként elsődlegesen termelődő polipeptid-óriásmolekulák további átalakítását zavarják. Ezeknek a prekurzoroknak az átalakítása a vírus által kódolt proteázok aktivitása révén megy végbe, így tehát a megfelelő proteáz termelődése és adekvát működése elengedhetetlenül fontos része a vírus szaporodásának [Ν. E. Kohl et al.: .Active HÍV Protease is Required fór Viral Infectivity”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 4686 (1988)]. A HIV-proteáz-inhibitorok vírusellenes hatékonyságát peptidszerkezetű vegyületekkel bizonyítani lehetett, azonban ezek a peptidek rendszerint nagy kiterjedésű, komplex molekulák, amelyek biológiai hozzáférhetősége általában csekély, és többnyire más okból sem felelnek meg az orális alkalmazás feltételeinek, következésképpen továbbra is a kutatás fontos területének kell tekinteni olyan vegyületek keresését, amelyek hatékonyan gátolni képesek a vírusproteázok működését, ennélfogva a krónikus és akut vírusfertőzések kezelésére és/vagy megelőzésére alkalmasak. Ezektől a vegyületektől azt várnánk, hogy önmagukban is hatékony terápiás szerként legyenek felhasználhatók, de ezen túlmenően, mivel a vírus életciklusának más fázisába képesek beavatkozni, mint az előzőekben tárgyalt retrovírusok elleni hatóanyagok, a kombinált formában történő alkalmazással megnövekedett terápiás hatékonyságot, és ennek eredményeképpen sikeresebb kezelést lehetne elérni.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények egyik összetevőjét tehát egy olyan vegyületcsalád - a gyógyszerészetileg elfogadható származékokat is beleértve - képezi, amelynek tagjai képesek az aszpartil-proteázok, elsősorban a HIV-aszpartil-proteázok működését gátolni. Ezeket a vegyületeket akár önmagukban, akár más, kezelés vagy megelőzés céljára használatos hatóanyagokkal, így vírusellenes szerekkel, antibiotikumokkal, immunmodulátorokkal vagy vakcinákkal kombinálva, a vírus okozta fertőzések kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatjuk.
A találmány előnyös megvalósításának lényeges eleme, hogy a találmány szerinti vegyületek a humán CD4+ sejtekben, így a T-sejtekben, továbbá monocita sejtvonalakban, így makrofágokban, dendrocitákban és más permisszív sejtekben is gátolni képesek a HÍV replikációját. Ezek a vegyületek kezelés vagy megelőzés céljára szolgáló gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, és ilyen módon lehetőség nyílik arra, hogy a HIV-1 és a vele rokonságot mutató ví2
HU 224 027 Β1 rusok okozta, adott esetben tünetmentes fertőzéseket, így az AIDS vagy ARC néven ismert kóros állapotokat, továbbá az immunrendszer más, hasonló betegségeit kezeljük vagy megelőzzük.
A találmány meghatározó jelentőségű eleme egy tetrahidrofurilcsoportot tartalmazó szulfonamid-vegyületcsalád. Az e családba tartozó vegyületek az aszpartilproteázok, de kiváltképpen a HIV-aszpartil-proteáz hatékony inhibitorai. Ezek a szulfonamidok az (I) általános képlettel jellemezhetők, amely általános képletben, illetve a szubsztituenseket leíró általános képletekben R1 jelentése mindentől függetlenül karbonil- vagy szulfonilcsoport, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)- vagy
-O—S(O)2— képletű csoport, valamint -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)- vagy -NR2-C(O)-C(O)- általános képletű csoport;
Hét jelentése mindentől függetlenül 3-7 szénatomos karbociklusos csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, heterociklussal kondenzált fenilcsoport vagy heterociklusos csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, a következőkből választható szubsztituenst hordoz: oxocsoport, -OR2, -R2 vagy —N(R2)(R2) általános képletű csoport, hidroxi-amino-csoport, -R2-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R2, —C(O)—N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2 vagy -S(O)n-R2 általános képletű csoport, trifluor-metoxi-csoport, -S(O)n-R6 vagy -N(R2)-S(O)2(R2) általános képletű csoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, valamint -R6 és -O-R6 általános képletű csoport;
R2 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben az R6 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom, -Hét általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek mindegyike, a hidrogénatom kivételével, adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat az alábbiak közül: -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2) vagy -Hét általános képletű csoport, cianocsoport, -SR2, -CO2R2 vagy -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoport;
n értéke mindentől függetlenül 1 vagy 2;
D és D’ jelentése egymástól függetlenül -R6 általános képletű csoport, 1-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 és -R6 általános képletű csoportok közül választható csoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6 és -R6 általános képletű csoportok közül választható csoporttal szubsztituált alkenilcsoport, 3-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált vagy kondenzált karbociklusos csoport, vagy 5-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 jelentésével megadott csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloalkenilcsoport;
E jelentése mindentől függetlenül -Hét, -O-Het, -Het-Het, -O-R3 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkenilcsoport;
R4 jelentése mindentől függetlenül -OR2, -C(O)-NHR2 vagy -S(O)2-NHR2 általános képletű csoport, halogénatom, -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoport vagy cianocsoport;
R5 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos, adott esetben arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; és
R6 jelentése mindentől függetlenül arilcsoport, valamint karbociklusos vagy heterociklusos csoport, amely karbociklusos vagy heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, amelyek oxocsoport, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)—R5 és -R5-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R5 vagy -C(O)-N(R5)(R5) általános képletű csoport, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport közül kerülhetnek ki.
A találmány tárgya továbbá (I) általános képletű, tetrahidrofurilcsoportot magában foglaló szulfonamidok és egy vagy több további másik antivirális hatóanyag alkalmazása emlősök HIV-fertőzésének megelőzésére és kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal a megkötéssel, hogy az alkalmazott további antivirális hatóanyag proteázinhibitortól eltérő.
A találmány lényegének minél jobb megvilágítása érdekében a következőkben teljes részletességgel összeállított leírást adunk. Ebben a leírásban különböző, általánosan elterjedt rövidítéseket használunk, amelyek jelentését a félreértések elkerülése végett az alábbiakban közöljük; Ac=acetilcsoport; Me=metilcsoport; Et=etilcsoport; Bn=benzilcsoport; tritil=trifenil-metil-csoport; Asn=D- vagy L-aszparagin; lle=D- vagy L-izoleucin; Phe=D- vagy L-fenil-alanin; Val=D- vagy L-valin; BOC=(terc-butoxi)-karbonil-csoport; Cbz=(benzil-oxi)-karbonil-csoport; DCC=diciklohexil-karbodiimid; DBU=1,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én; DIC=diizopropil-karbodiimid; DIEA=N,N-diizopropii-etil-amin; DMF=N,N-dimetil-formamid; DMSO=dimetil-szulfoxid; EDC=1-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimid-hidroklorid; EtOAc=etil-acetát; Fmoc=[(9-fluorenil)-metoxi]-karbonil-csoport; HOBt=1-hidroxi-benzo-triazol; HOSu=1-hidroxi-szukcinimid; iBu=izobutilcsoport; NCA=N-karboxianhidrid; t-Bu=terc-butil-csoport; TFA=trifluor-ecetsav; THP=tetrahidropirán; THF=tetrahidrofurán; TMSCI=klór-trimetil-szilán.
Hacsak az adott helyen kifejezetten az ellenkezőjét nem állítjuk, itt a leírásban az -SO2- és -S(O)2- képletű csoportok mindig szulfonszerkezetet jelölnek, azaz a hozzá kapcsolódó két csoport mindegyike a kénatommal áll közvetlen összeköttetésben, tehát a vegyület szulfon vagy szulfonszármazék, és nem szulfinsav-észter.
A molekulaváz vagy molekulagerinc kifejezések, ahogy ezeket itt értelmezzük, a találmány szerinti vegyületek képleteiben megtalálható, és az ábrázolás módjából azonnal szembetűnő alapvető szerkezeti ele3
HU 224 027 Β1 mekre vonatkoznak. A különféle, vegyületenként változó szubsztituenseket nem tekintjük a képletekkel ábrázolt vegyületekben a molekulaváz vagy molekulagerinc részének.
Az (I) általános képletben, továbbá a szintézis köztitermékeinek képleteiben, ahol a hidroxicsoportot feltüntetjük, sztereokémiái szempontból meg kell határoznunk a hidroxicsoport helyzetét, és ez mindig a szomszédos szénatomon található D szimbólumnak megfelelő csoporthoz képest történik. Azokban az esetekben, amikor a molekula szerkezetét kinyújtott, cikcakkos vonalhoz kapcsolódó csoportokkal ábrázoljuk, mint például a (VI) általános képlet esetében, a térhelyzet a képletből is kiolvasható. Ha a hidroxicsoport és a D szimbólumnak megfelelő csoport a molekulaváz által meghatározott sík azonos oldalán helyezkedik el, akkor a hidroxicsoport a D csoporthoz viszonyítva szin-helyzetű, ellenkező esetben pedig, amikor a hidroxicsoport és a D csoport a sík szemben levő oldalain találhatók, a hidroxicsoportot anti-állásúnak mondjuk.
Az alkilcsoport megnevezés, akár önmagában áll, akár más csoportok nevével kombinálva fordul elő, itt a leírásban egyenes vagy elágazó láncú, telített, alifás szénhidrogénekből származtatható csoportokra vonatkozik, és a szénatomok lehetséges számát általában külön megadjuk. Ahol a szénatomok számára semmiféle utalás nem szerepel, ott előnyösen 1-10, még előnyösebben 1-5 szénatomra kell gondolnunk. Az alkilcsoportokra példaként szolgálhatnak - a korlátozás szándéka nélkül - a következők: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil- vagy hexilcsoport és hasonlók.
Az alkenilcsoport, önmagában vagy más csoportok részeként egyaránt, egyenes vagy elágazó láncú, egy vagy több telítetlen kötést magában foglaló szénhidrogénből származtatható csoport, amelyben a szénatomok száma az adott helyen közöltek szerinti lehet. Ha a szénatomok számát külön nem adjuk meg, akkor előnyösen 2-10 szénatomos, még előnyösebben
2-6 szénatomos alkenilcsoportra gondolunk. A fenti meghatározás szerinti alkenilcsoportok például - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - a vinil-, az (E)- és (Z)-propenil-, az izopropenil-, az (E)- és (Z)-butenil-, az (E)- és (Z)-izobutenil-, az (E)- és (Z)-pentenil-, az (E)és (Z)-hexenil-, valamint az (E,E)-, (E,Z)-, (Z,E)- és (Z,Z)-hexadienil-csoportok és ezekhez hasonlók.
Az arilcsoport meghatározás - akár önmagában, akár más csoportnevekkel kombinációban - alatt karbociklusos, aromás csoportot, például fenil- vagy naftilcsoportot értünk. Az alcsoportokban a szénatomok száma - ezt rendszerint külön megadjuk - előnyösen 6-14, még előnyösebben 6-10. Példaként, a korlátozás szándéka nélkül, megnevezhetjük arilcsoportként a fenil-, a naftil-, az indenil-, az indanil-, az azulenil-, a fluorenil- és az antrilcsoportot vagy más hasonlókat.
A cikloalkilcsoport értelmezésünk szerint, akár magában álló, akár más csoportokkal kombinációban előforduló csoportról van szó, egy ciklusos, telített szénhidrogénből származtatható csoport, amely annyi szénatomból épülhet fel, amennyit a szélső értékként megadott számok jelölnek. Előnyösek például - bár nem kívánjuk ezekre korlátozni - a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok, így a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport vagy az ezekhez hasonlók.
A cikloalkenilcsoport megnevezés önmagában is, vagy más csoportok nevével kombinációban is olyan ciklusos, adott esetben meghatározott számú szénatomot tartalmazó szénhidrogéncsoportra vonatkozik, amelyben legalább egy endociklusos szén-szén kettős kötés található. Abban az esetben, amikor a szénatomok számát nem adjuk meg, a cikloalkenilcsoport előnyösen 5-7 szénatomos. A cikloalkenilcsoportra a korlátozás szándéka nélkül példaként sorolhatjuk a ciklopentenil-, ciklohexenil- és ciklopentadienilcsoportokat vagy ezekhez hasonlókat.
A THF rövidítés itt a leírásban olyan tetrahidrofurángyűrűt jelent, amely bármely gyűrűtag szénatomjával úgy kapcsolódik a molekula valamely részéhez, hogy ezáltal stabil szerkezet jön létre. Előnyösen a kapcsolódás helye a gyűrű 3-as szénatomja, vagyis THF előnyös jelentése tetrahidrofurán-3-il-csoport. Előnyösen a tetrahidrofurilcsoport királis szénatomja (S)-konfigurációjú.
A karbociklusos csoport, ahogy ezt a kifejezést itt értelmezzük, egy nemaromás, 3-8 szénatom összekapcsolódásával létrejött, gyűrűs csoport, amely lehet telített, valamint egyszeresen vagy többszörösen telítetlen. A karbociklusos csoport bármely gyűrűtag szénatomjával kapcsolódhat a molekulához, ha ez a kapcsolat stabil szerkezetet eredményez. Előnyösen a karbociklusos csoport 5 vagy 6 szénatomos. Megfelelő példák a karbociklusos csoportra többek között, de nem kizárólag a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklopentenil-, ciklohexenil- és ciklopentadienilcsoport vagy ezekhez hasonlók.
A heterociklusos vegyület értelmezésünk szerint
3-7 tagú, monociklusos, illetve 8-11 tagú, biciklusos, stabil, telített vagy telítetlen vegyület, ahol a gyűrű, ha monociklusos, adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált gyűrűrendszert képezhet. Minden heterociklusos vegyület egy vagy több szénatomból és 1-4, a nitrogén-, oxigén- és kénatom közül választható heteroatomból épül fel. A nitrogénatom és a kénatom, ahogy ebben a vonatkozásban ezeket a megjelöléseket használjuk, itt jelentheti ezeknek az atomoknak az oxidált formáit, illetve bázisos nitrogén esetében a kvaternerezett alakot is. Azonfelül bármely gyűrűtag nitrogénatom adott esetben egy, az (I) általános képlettel kapcsolatosan meghatározott R2 szimbólumnak megfelelő szubsztituenst hordozhat. A heterociklus bármely gyűrűtag atomjával kapcsolódhat más atomokhoz, ha ilyen módon stabil szerkezet jön létre. Az itt elmondottaknak megfelelő heterociklusos vegyületekből származtatható csoportok közül előnyösnek tartjuk az 5-7 tagú monociklusos, valamint a 8-10 tagú biciklusos csoportokat, például a következőket: benzimidazolil-, imidazolil-, imidazolinil-, imidazolidinil-, kinolil-, izokinolil-, indolil-, indazolil-, indazolinil-, perhidropiridazinil-, piridazinil-, piridil-, pirrolil-, pirrolinil-, pirazolil-, pirazinil-, kino4
HU 224 027 Β1 xalil-, piperidinil-, piranil-, pirazolinil-, piperazinil-, pirimidinil-, piridazinil-, morfolinil-, tiomorfolinil-, furil-, tienil-, triazolil-, tiazolil-, béta-karbolinil-, tetrazolil-, tiazolidinil-, benzofuranil-, S.S-dioxido-tiomorfolinil-, oxazolil-, benzoxazolil-, οχο-piperidinil-, oxo-pirrolidinil-, oxo-azepinil-, azepinil-, izoxazolil-, izotiazolii-, furazanil-, tetrahidropiranil-, tetrahidrofuranil-, tiazolil-, tiadiazolil-, dioxolil-, dioxinil-, oxa-tiolil-, benzo-dioxolil-, ditiolil-, tienil-, tetrahidrotio-fenil-, dioxanil-, dioxolanil-, tetrahidrofuro-tetrahidrofuranil-, tetrahidropirano-tetrahidrofuranil-, tetrahidrofuro-dihidrofuranil-, tetrahidropirano-díhidrofuranil-, dihidropiranil-, dihidrofuraníl-, dihidrofuro-tetrahidrofuranil-, dihidropirano-tetrahidrofuraníl- és szulfolanilcsoport vagy ezekhez hasonlók.
A halogénatom meghatározás itt a leírásban egyaránt jelenthet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot.
A HIV-proteáz vagy HIV-aszpartil-proteáz kifejezéseket egymással felcserélhető értelemben használjuk, mindkettő az ember immunhiányos állapotát előidéző vírus 1-es és 2-es típusa által kódolt aszpartilproteázra vonatkozik. A találmány előnyös megvalósítását illetően az ember immunhiányos állapotát előidéző vírus
1-es típusa által kódolt aszpartilproteáz gátlásának nagyobb a jelentősége, és ilyen esetben a fenti kifejezéseket is így értelmezzük.
A vírusellenes szer vagy retrovírusellenes szer kifejezéseket olyan hatóanyagokkal kapcsolatban használjuk, amelyek gátolni képesek a vírus szaporodását. Ezek közé a hatóanyagok közé sorolandók a reverz transzkriptáz inhibitorok, amelyek lehetnek nukleozidanalógok vagy más szerkezetűek, továbbá a proteázinhibitorok. A proteázinhibitor a találmány szerinti vonatkozásban előnyösen egy HIV-proteáz-inhibitor. Nukleozidanalóg reverz transzkriptáz inhibitorok például anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - a következők: zidovudin (AZT), didezoxicitidin (ddC), didanozin (ddl), sztavudin (d4T), 3TC, 935U83, 1592U89 és 524W91. A nem nukleozid analóg reverz transzkriptáz inhibitorok közül például a delavirdin (U90) és a nevirapin azok, amelyek említésre érdemesek, de korántsem kívánjuk ezekre korlátozni a hatóanyagok körét. A HIV-proteáz-inhibitorokra példaként szolgálhatnak a szakvinavir (Ro 31-8959), MK 639, ABT 538 (A-80538), AG 1343, XM 412, XM 450, BMS 186318 és CPG 53,437, bár itt sem kívánjuk ezekre korlátozni a kört.
A kilépőcsoport értelmezésünk szerint egy olyan csoport, amely nukleofil reagensekkel, így aminokkal, alkoholokkal, foszforvegyületekkel vagy tiolokkal, illetve az ezekből származtatható anionokkal könnyen lecserélhető. Ilyen kilépőcsoportot többet is ismerünk, jól ismert kilépőcsoportok például a karboxiláto-, a szukcinimido-oxi- és a (benzo-triazol-l-il)-oxi-csoport, a halogénatomok, valamint a [(trifluor-metil)-szulfonilj-oxi-, ρ-toluolszulfonil-oxi-, metánszulfonil-oxi-, alkoxi-, alkil-tio-, foszfinil-oxi- és foszfonil-oxi-csoportok vagy más, ezekhez hasonlók. Potenciálisan nukleofileknek tekintjük továbbá a szakemberek által jól ismert fémorganikus reagenseket. A kilépőcsoport meghatározás felöleli azonfelül a kilépőcsoport-prekurzorokat is. Kilépőcsoport-prekurzornak tekintünk minden olyan csoportot vagy molekularészt, amely egyszerű szintézismódszerekkel, így alkilezéssel, oxidációval vagy protonálással kilépőcsoporttá alakítható át. Bár az ilyen kilépőcsoport-prekurzorok és az átalakításukra szolgáló eljárások ugyancsak jól ismertek az átlagos képzettségű szakemberek előtt is, példaként megemlítjük a szekunder és tercier aminokat. Például egy -N(R3)(R4) általános képletű csoportot, amely önmagában nem sorolható a kilépőcsoportok közé, értelmezésünk szerint mégis kilépőcsoportnak kell tekinteni, mivel könnyen átalakítható egy -N+CH3(R3)(R4) általános képletű csoporttá, és ez már minden szempontból kielégíti egy kilépőcsoport kritériumait.
Védőcsoport alatt olyan, kémiailag megfelelő csoportokat értünk, amelyek valamely funkciós csoporthoz kapcsolva, majd onnan egy későbbi fázisban eltávolítva, biztosítani képesek, hogy az illető funkciós csoport eredeti, változatlan formában legyen jelen a molekulában. A különféle funkciós csoportok megvédésére alkalmas csoportokról bőséges információval szolgál a szakirodalom [lásd például T. W. Greene és P. G. M. Wuts: Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser: Fieser and Fieser’s Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette (ed.): Encyclopedia of Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)].
A szililcsoport, ahogy itt a leírásban a kifejezést használjuk, triszubsztituált szililcsoportot jelent, amelyben a szubsztituensek egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoportok, 5-7 szénatomos árucsoportok vagy 5-7 szénatomos karbociklusos csoportok közül kerülhetnek ki. A fenti definíció szerinti szililcsoportok például - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - a trimetil-szilil-, trietil-szilil-, triizopropil-szilil-, (terc-butil)-dimetil-szilil-, (terc-butil)-diizopropil-szilil-, (terc-butil)-difenil-szilil-, trifenil-szilil- és a ciklohexil-dimetil-csoport, valamint az ezekhez hasonlók.
Terápiásán hatékony mennyisége alatt itt a leírásban azt a dózist értjük, amely a kezelt egyednél a HIV-fertőzéssel szemben hatékonynak mutatkozik, akár monoterápiás szerként, akár más hatóanyagokkal kombinációban alkalmazzuk a hatóanyagot. A hatékony kezelés kifejezés értelmezésünk szerint annyit jelent, hogy az adott betegség okozta tünetek enyhülését tapasztaljuk a kezelt páciensnél, vagy valamilyen, a betegségre jellemző és jól meghatározható paraméter javulását állapítjuk meg. Speciálisan a HÍV vonatkozásában tehát a találmány szerinti vegyületekkel vagy gyógyszerkészítményekkel végzett kezelés eredményességén azt értjük, hogy bizonyos, a HIV-fertőzéssel összefüggésbe hozható paraméterek javulását figyelhetjük meg - ilyen mérhető paraméter például, anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, a plazma vagy valamely más szövet vírustiterje, amelynek a mérése történhet úgynevezett RT-PCR vagy „branched chain DNA PCR módszerrel (polimeráz-láncreakció segítségével történő genetikai amplifikáció), valamint vírustenyésztéssel; a β-2 mikroglobuhn- vagy p24-szint; a CD4 + sejtek szá5
HU 224 027 Β1 ma vagy a CD4 +/CD8 + sejtek aránya vagy különböző funkcionális markerek alapján, például az életminőség javulásából, a normális életfunkciókra való képességből, a szellemi hanyatlás csökkenéséből vagy immunszuppresszióval kapcsolatos hatásokból, így többek között, de nem kizárólag opportunista fertőzésekből vagy tumorokból következtethetünk az elért kedvezőbb állapotra. A fertőzés megelőzésére alkalmas, vagy más szavakkal profilaktikusan hatékony mennyiség az a dózis, amely képes megvédeni a pácienst a HlV-fertőzés kialakulásától. A páciens megjelölés itt a leírásban emlősfajok egyedeire - az embert is beleértve vonatkozik.
A gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag vagy hatásjavító szer kifejezéseket a gyógyszerészeiben használt segédanyagokkal kapcsolatban használjuk. Ezek a vivő- és egyéb segédanyagok akkor tölthetik be a szerepüket, ha a találmány szerinti hatóanyagokkal együtt beadhatók a páciensnek, és a hatóanyag terápiás hatását negatív irányban nem befolyásolják, továbbá olyan mennyiségben, amely elegendő egy adott retrovírusellenes szernek a szervezetbe juttatásához, nem toxikusak.
Kapcsolódási pont alatt egy molekularésznek azt az atomját értjük, amelyen keresztül egy meghatározott szerkezethez kötődik.
A „szubsztituált” kifejezés, akár szó szerinti, akár értelemszerűen kikövetkeztethető formában, valamint függetlenül attól, hogy megelőzi-e az „adott esetben szókapcsolat vagy sem, mindig egy molekula vagy molekularész egy vagy több hidrogénatomjának a kicserélését jelenti valamilyen közelebbről meghatározott szubsztituensre. Olyan esetben, amikor egy adott molekula vagy molekularész egynél több szubsztituenst hordozhat, és a szubsztituensek egy meghatározott körből kerülhetnek ki, akkor ezek bármely helyzetben azonosak vagy különbözőek lehetnek. Rendszerint az adott esetben szubsztituált molekula vagy molekularész kifejezésből előnyösen 0-3, illetve még előnyösebben 0-1 szubsztituens jelenlétére következtethetünk. Kiváltképpen előnyös szubsztituenseknek tartjuk azokat, amelyek permisszív emlőssejtekben vagy halhatatlanná tett emlőssejtvonalakban fokozzák a hatóanyag intracelluláris proteázinhibitor-aktivitását, vagy amelyek a szubsztituálatlan molekulához viszonyítva, az oldhatóság, valamint a farmakokinetikai vagy farmakodinámiás jellemzők megváltoztatásával javítják az alkalmazhatóság feltételeit. Az (I) általános képletű vegyületekre vonatkozóan különféle előnyös szubsztituensek felsorolását találjuk az 1. táblázatban.
A „találmány szerinti vegyületek” vagy az „(I) általános képletű vegyületek” meghatározásokat mindig úgy értelmezzük, hogy beleértjük a gyógyszerészetileg elfogadható származékokat vagy „prodrug” vegyületeket is. A gyógyszerészetileg elfogadható származékok vagy „prodrug vegyületek körébe tartoznak a gyógyszerészetileg elfogadható sók, észterek, az észterek sói, továbbá minden olyan vegyület, amelyből az élő szervezetben, a beadást követően közvetve vagy közvetlenül a találmány szerinti vegyületek valamelyike, illetve annak valamely vírusellenes hatású metabolitja vagy maradványa keletkezik. Különösen értékesek azok a származékok és „prodrug” vegyületek, amelyek emlősegyedekben, orális beadást követően megnövelik a találmány szerinti hatóanyagok biológiai hozzáférhetőségét, például lehetővé teszik, hogy orális alkalmazásnál a vegyület könnyebben bekerüljön a vérkeringésbe, vagy az anyavegyület esetében tapasztaltakhoz képest fokozzák a hatóanyag bejutását valamely biológiai rendszerbe, például az agyba vagy a nyirokrendszerbe. Előnyös „prodrug” vegyületeknek bizonyultak azok a származékok, amelyeknél a vízoldhatóságot növelő vagy a bélmembránon keresztül történő aktív transzportot fokozó csoport az (I) általános képletben látható hidroxícsoporthoz, illetve az E szimbólumnak megfelelő csoporthoz kapcsolódik.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói lehetnek szerves vagy szervetlen savakkal és bázisokkal képzett sók. A sóképzéshez alkalmas savak közül példaként a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat, perklórsavat, fumársavat, maleinsavat, foszforsavat, glikolsavat, tejsavat, szalicilsavat, borostyánkősavat, p-toluolszulfonsavat, borkősavat, ecetsavat, citromsavat, metánszulfonsavat, etánszulfonsavat, hangyasavat, benzoesavat, malonsavat, 2-naftalinszulfonsavat és a benzolszulfonsavat említhetjük. Előnyös savak a sósav, a kénsav, a metánszulfonsav és az etánszulfonsav. Különösen előnyösnek tartjuk a metánszulfonsavat. Más savak, például az oxálsav, amelyek maguk gyógyszerészetileg nem elfogadhatóak, arra használhatók, hogy velük köztitermékként olyan sókat képezzünk, amelyekből a találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóit állíthatjuk elő.
A bázisokkal képzett sók köréből többek között megfelelőnek tartjuk például az alkálifémsókat, így a nátriumsókat, az alkáliföldfémsókat, így a magnéziumsókat, valamint az ammóniumsókat és a kvaterner ammóniumsókat, amelyeknél a kation az N-(1-4 szénatomos alkil)4 + általános képlettel írható le.
A tiokarbamát megnevezést olyan vegyületekkel kapcsolatban használjuk, amelyek képletében az N-S02-0 képletű funkciós csoport megtalálható.
A találmány szerinti vegyületek molekulájában mindig van egy vagy több aszimmetriacentrum, ezért ezek a vegyületek létezhetnek racemátok, racém keverékek, tiszta enantiomerek, diasztereomerelegyek vagy tiszta diasztereomerek formájában. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy a találmány szerinti vegyületek bármely izomer alakjáról legyen is szó, az mindenképpen beletartozik a találmány oltalmi körébe. Az aszimmetriás szénatomok egyaránt lehetnek (R)- és (S)-konfigurációjúak. Az (I) általános képletben feltüntettünk egy hidroxicsoportot, amely a cikcakkos vonallal ábrázolt szerkezeti képletben a két nitrogénatom között található. Ezzel kapcsolatban azt tartjuk előnyösnek, ha ez a hidroxicsoport a D szimbólumnak megfelelő szubsztituenshez viszonyítva szin-helyzetű.
A találmány szerinti vegyületek közül csupán azokra terjed ki az oltalmi kör, amelyek a szubsztituensek
HU 224 027 Β1 és egyéb változtatható elemek adott kombinációja eredményeképpen létrejött stabil vegyületek. Itt a stabil meghatározást úgy értjük, hogy ezeknek a vegyületeknek az általánosan ismert gyógyszerészeti eljárásokkal történő készítménnyé alakításhoz megfelelő a stabilitásuk, továbbá megőrzik épségüket, azaz nem szenvednek bomlást egy bizonyos, a megfelelő hasznosításhoz - ez lehet emlősfajok egyedeinek való beadás gyógykezelés vagy megelőzés céljából, valamint affinitáskromatográfiához való alkalmazás - feltétlenül szükséges ideig. Tipikus eset, hogy ezek a vegyületek 40 °C vagy az alatti hőmérsékleten, a nedvesség és egyéb kémiailag reaktív körülmények kizárásával legalább egy hétig számottevő bomlás nélkül eltarthatok.
A találmány szerinti vegyületeket hatóanyagként alkalmazhatjuk szerves vagy szervetlen savakkal képzett sók formájában. Ilyen só például a találmány szerinti vegyületekből kapott acetát, adipát, alginát, aszpartát, benzoát, benzolszulfonát, hidrogén-szulfát, butirát, citrát, kámforát, kámforszulfonát, ciklopentán-propionát, diglukonát, dodecil-szulfát, etánszulfonát, fumarát, glukoheptanoát, gliceril-foszfát, hemiszulfát, heptanoát, hexanoát, hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid,
2-hidroxi-etánszulfonát, laktát, maleát, metánszulfonát, 2-naftalinszulfonát, nikotinát, oxalát, pamoát, pektinát, perszulfát, 3-fenil-propanoát, pikrát, pivalát, propionát, szukcinát, tartarát, tiocianát, p-toluolszulfonát és undekanoát.
A találmány magában foglalja továbbá azokat az (I) általános képletű vegyületeket, amelyek valamely bázisos nitrogénen kvaternerezett származékok. Amint az közismert a kémiában jártas szakemberek előtt, a bázisos nitrogénatomok kvaternerezhetők például rövid szénláncú alkil-halogenidekkel, így metil-, etil-, propilés butil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal; dialkil-szulfátokkal, így dimetil-, dietil-, dibutil- vagy dipentil-szulfáttal, hosszú szénláncú alkil-halogenidekkel, így decil-, dodecil-, tetradecil- vagy oktadecil-kloriddal, -bromiddal és -jodiddal; valamint aralkil-halogenidekkel, így benzil- vagy fenetil-bromiddal. Kvaternerezéssel vízben vagy olajokban oldható, illetve diszpergálható termékeket állíthatunk elő.
A találmány szerinti, tetrahidrofurilcsoportot tartalmazó szulfonamidokat az (I) általános képlettel jellemezhetjük, amely általános képletben és a szubsztituenseket leíró általános képletekben
R1 jelentése mindentől függetlenül karbonil- vagy szulfonilcsoport, —C(O)—C(O)—, -O-C(O)- vagy -O-S(O)2- képletű csoport, valamint -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)~ vagy -NR2-C(O)-C(O)- általános képletű csoport; előnyösen -O-C(O)- képletű csoport vagy karbonilcsoport, és még előnyösebben -O-C(O)- képletű csoport;
Hét jelentése, több ilyen szubsztituens esetén egymástól függetlenül, 3-7 szénatomos karbociklusos csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, heterociklussal kondenzált fenilcsoport vagy heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több, a következőkből választható szubsztituenst hordoz: oxocsoport, -OR2, -R2 vagy -N(RZ)(R2) általános képletű csoport, hidroxi-amino-csoport, -R2-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2-, -C(O)-R2 vagy -S(O)n-R2 általános képletű csoport, trifluor-metoxi-csoport, -S(O)n-R6 vagy -N(R2)-S(O)2(R2) általános képletű csoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, valamint -R6 és -O-R6 általános képletű csoport;
R2 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben egy, az R6 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált, 1-3 szénatomos alkilcsoport;
R3 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom, -Hét általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek mindegyike, a hidrogénatom kivételével, adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhat az alábbiak közül: -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2) vagy -Hét általános képletű csoport, cianocsoport, -SR2, -CO2R2 vagy -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoport;
n értéke mindentől függetlenül 1 vagy 2;
D és D’ jelentése egymástól függetlenül -R6 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 és -R6 általános képletű csoportok közül választható csoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6 és -R5 általános képletű csoportok közül választható csoporttal szubsztituált alkenilcsoport,
3-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált vagy kondenzált karbociklusos csoport, vagy 5 vagy 6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloalkenilcsoport; de előnyösen D jelentése mindentől függetlenül 1-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy még előnyösebben 1-5 szénatomos, adott esetben egy 6-10 szénatomos arilcsoporttal vagy egy 3-6 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, és kiváltképpen előnyösen benzil-, izobutil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport, valamint legelőnyösebben benzil- vagy izobutilcsoport; továbbá D’ jelentése mindentől függetlenül előnyösen 1-6 szénatomos, adott esetben -R6 általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy még előnyösebben 1-4 szénatomos, adott esetben egy 3-6 szénatomos karbociklusos csoporttal vagy egy 5 vagy 6 tagú heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, valamint legelőnyösebben izobutil-, ciklopentil-metil- vagy ciklohexil-metil-csoport;
E jelentése mindentől függetlenül -Hét, -O-Het, -Het-Het, -O-R3 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános
HU 224 027 Β1 képletű csoporttal szubsztituált alkenilcsoport, vagy 5 vagy 6 tagú heterociklussal kondenzált fenilcsoport; de E előnyös jelentése mindentől függetlenül -Hét általános képletű csoport, vagy még előnyösebben fenilcsoport, amely egy vagy több szubszti- 5 tuenst hordoz, és a szubsztituensek hidroxi-, metoxi-, amino-, acetil-amino-, merkapto- és metilcsoport közül kerülnek ki, vagy 5 vagy 6 tagú heterociklussal kondenzált fenilcsoport, valamint legelőnyösebben méta- vagy para-helyzetben aminocsoporttal szubsztituált fenilcsoport;
R4 jelentése mindentől függetlenül az -OR2, -C(O)-NHR2 vagy -S(O)2-NHR2 általános képletű csoportok bármelyike, halogénatom, -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoport vagy cianocsoport;
R5 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; de előnyösen hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport; és
R6 jelentése mindentől függetlenül arilcsoport, vala- 20 mint karbociklusos vagy heterociklusos csoport, amelyek adott esetben egy vagy több szubsztituenst hordozhatnak, és a szubsztituensek oxocsoport, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5 és -R5-OH általános képletű csoport, cianocsoport, 25 -CO2R5 vagy -C(O)-N(R5)(R5) általános képletű csoport, halogénatom és trifluor-metil-csoport közül kerülhetnek ki; de előnyösen R6 jelentése mindentől függetlenül 3-6 tagú karbociklusos vagy 5 vagy tagú heterociklusos csoport, amely adott esetben egy vagy több, az oxocsoport, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5 és -R5-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R5 vagy -C(O)-N(R5)(R5) általános képletű csoport, halogénatom és trifluor-metil-csoport közül választható csoporttal szubsztituált.
Hacsak valahol kifejezetten az ellenkezőjét nem ál10 Htjuk, az egyes szimbólumok (I) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentése alatt mindig a fent felsoroltakat értjük.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyek képletében legalább egy szimbólum jelentése a 15 fentebb előnyös, előnyösebb, kiváltképpen előnyös vagy legelőnyösebb jelentésként megadottak közül való. Még előnyösebbek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyek képletében legalább két vagy három szimbólum jelentése felel meg a fentebb előnyös, előnyösebb, kiváltképpen előnyös vagy legelőnyösebb jelentésként megadottaknak. A legelőnyösebb (I) általános képletű vegyületeknél viszont a képletben legalább négy vagy öt szimbólum jelentése olyan, hogy azok a fentebb előnyös, előnyösebb, kiváltképpen előnyös vagy legelőnyösebb jelentésként megadottak közül lettek kiválasztva.
Az 1. táblázatban megadjuk a találmány szerinti előnyös vegyületek szerkezetét.
1. táblázat
Szám THF OH D D’ E
35. S syn -ΟΗ,-Ο /-ch3 -CHj
37. S syn CHa /-CH3 -CHa
48. S syn -αν-Ο CK3 CHa -CHa —NHCOCH3
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D’ E
51. S syn CHg /-CHs -ch2 YrO
52. R.S syn ^CH, -CH,
53. S syn CH, -CH, —NHCOCHj Cl
60. S syn CH, /“CHa -CH, frfr
66. S syn CH, CHa -CH, fr %'N
69. S syn CH3 -CH, CH, —N ch3
86. R,S syn ch3 /-ch3 -ch2 —NHC0CH3
88. S syn -o ch3 )—CH3 -CH, NHCOCHj
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D’ E
91. S syn -- ch3 Ych3 -CH2 NHCOCHj <5
93. R syn CH3 }“θΗ3 -ch2
94. R syn ch3 f—ch3 -ch2 —^2\~nkcoch3
95. S syn CHg CH3 -ch2 λΖ Cl
99. s syn -οπ,-θ ch3 YCH3 -ch2
100. s syn -^-0 ch3 YCH3 -ch2 0Y
101. s syn ch3 -NHCOCHj
112. s syn ch3 )- ch3 -ch2 SO2NH2
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D' E
113. S syn ch3 )—CH3 -ch2
116. S syn —CH2— -CH2-
123. S syn ch3 )—CH3 -ch2 OCH3
124. S syn -οη,-hQ ch3 /~ch3 -ch2 F
125. S syn —CH2— ——NHCOCHj
132. S syn Tlb
133. S syn CL —CH2— —NHCOCHj
134. S syn —CH^Q CH, NHCOCHj
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D’ E
135. S syn -ΟΗ,-θ CH, o
136. S syn -cm3 -o
137. S syn -cnj—0 —-NHCOCHj
138. S syn ch3 /-CH, -ch2 Cl -ó
140. S syn —ch5~~O
144 S syn MZ) ch3 /-ch3 -ch2 ~Q; CF3C00'H
145. S syn ch3 }-ch3 -ch2 N-0
148. S syn —cHs— ÁJ
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D’ E
149. S syn —cH2— -Ό
150. S syn £ o 1 -o
151. S syn —CH2— -θ-OCF,
152. S syn ch3 /-CH, -ch2
157. S syn —CH2— \—/ COCHj
158. S syn -“Ό —QCHa
159. S syn -^Η,-0
160. S syn »—NHCOCHj
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D’ E
161. S syn -o ch3 /-ch, -ch2 r~\ —N 0 \-J
165. S syn ch3 /-CH, -ch2
167. S syn ch3 /“CH3 -ch2 -o-
168. S syn ch3 /-CH3 -CHj —hh2
169. S syn —cH2—CZ-í -O-0”
170. S syn -οπ,-θ —ch2— ~£”}~no2
171. S syn -o —ch2— —0Η-ΜΠ,
172. S syn —Ό —ch2— —*/ no2 £
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D’ E
173. S syn —cH2—ez? -θ-ΝΗ, Ír
174. S syn ch3 >-CH, -ch2
175. S syn ch3 /-CH, -ch2 -O^h
176. S syn —cH2— δ
180. S syn —ch2— δ
181. S syn —ch2— -CN
182. S syn —cH2—
183. S syn -cn^0 —CH2— Cl -O^1
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D' E
195. S syn —CHj—
196. S syn ch3 )—CH3 -ch2 ch3 /-CH, —CHj
197. S syn -^-0 ch3 )-CH, -ch2
198. S syn —cHj~O -0-SCH,
199. S syn CH3 ch3 -ch2 ch3 /-CH, -CH, -0-OCH,
200. S syn ~ch2—CD* -CH2-^2) -NíCHjh
201. S syn -^-0 ch3 /-CH, -ch2
202. S syn -ΟΠ,-Ηθ ~_ch2~~*^22j 00
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D' E
203. S anti CH, /-CH, -CH, -CH2- —ez^—0043
204. S syn CH3 ch3 —ch2 -CH2-
205. S syn ch3 /~CH3 -ch2 -CH2- ~O“n0í
206. S syn ch3 /\~ch3 -ch2 —ch2—Q —oh
207. S anti ch3 /~CH3 -ch2 —CH2—eZ-?
208. S syn ch3 CH3 -ch2 ~ch2~O —O-^
209. S syn —cH2—ez?
210. S syn —CHj— ch3 )—CH3 -ch2 -Ohh 0
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D’ E
211. S syn —CH2—O —
212. S syn ch3 -ch2 —bH
213. S syn ch3 /“CH3 -ch2 -Kcn-Jj— —y~-oh
214. S syn ch3 ^-ch3 -ch2 ^Ο“ΝΗί
215. S syn ch3 /“CH3 -CK2 -CH,-O
216. S syn —ch2— ZNH, ~o
217. S syn —CH,— ch3 CH3 -ch2 nh2 -<3
218. S syn —ch,— ~cHj—0 /ΝΟ: ^O-00^
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D' E
219. S syn —ch2— _ZNHI 00^
220. S syn —o CH3 }—ch3 -ch2 .NH, 0“0
221. S syn ch3 )—ch3 -ch2
222. S syn ch3 )—ch3 -CH,
223. S syn —(ch&-n;J) -\-0CH,
224. S syn —íCHjfe— 0^0«,
225. S syn —CHi—ζ H —g-
226. S syn —CH,—<Q\-CH, 00^
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D' Ε I
227. S syn -cn.-Q —CM,—COCH, -0-oc*
228. S syn -^-0 -/N—H W -0-OCH,
229. S syn —CH,—(W -^N-COCH, —y~ociHj
230. S syn _0_o^
231. S syn -^N—CH, 0Χμ,
232. S syn CH3 —CH^C-OH ch3
233. S syn —CHj-C-CHjOH CH, CH, —CHj-C-C^OH CH3 -«Q-ocn,
234. S syn -^-0 -Ό NT -<y^
HU 224 027 Β1
1. táblázat (folytatás)
Szám THF OH D D’ E
235. S syn -^-0 H “n^n -OCHj
236. S syn —CH2— _
A találmány szerinti vegyületek közül még előnyösebbek az 1. táblázatban bemutatott szerkezetű, és az ott alkalmazott számozást figyelembe véve a 35., 37.,
48., 52., 60., 66., 86., 88., 91., 93., 94., 95., 99., 100.,
112., 113., 116., 124., 125., 132., 134., 135., 138., 140.,
144., 145., 148., 149., 150., 151., 152., 157., 158., 159.,
160., 165., 167., 168., 169., 170., 171., 173., 175., 176.,
180., 181., 182., 183., 195., 196., 197., 198.,200.,201.,
202., 203., 204., 205., 206., 208., 209., 210., 211., 212.,
213., 216., 217., 218., 219., 220., 221., 222., 224., 227. és 233. számú vegyületek.
A találmány szerinti vegyületek közül kiváltképpen előnyösek továbbá az 1. táblázat szerinti számozásnak megfelelően a 48., 100., 116., 140., 148., 158., 160.,
168., 169., 171., 173., 175., 176., 180., 181., 195.,
197., 198., 202., 211., 216., 217., 219. és 220. számú vegyületek.
A találmány szerinti legelőnyösebb vegyületek az 1. táblázatban megadott számozás alapján azonosítható szerkezetű, 140., 168 , 169., 171., 175., 216. és 217. számú vegyületek.
A találmány szerinti, tetrahidrofurilcsoportot tartalmazó szulfonamidok előállítása a szintetikus kémiában általánosan alkalmazott eljárásokkal történhet. Rendkívül előnyös, hogy a találmány szerinti vegyületeket könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekből állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek ismereteink szerint a legkönnyebben előállítható HIV-proteáz-inhibitorok közé tartoznak. A korábbról ismert HlV-proteáz-inhibitorok molekuláiban gyakran négy vagy több királis centrum és számos peptidkötés található, és/vagy előállításukhoz levegőre érzékeny reagensek, például fémorganikus komplex vegyületek szükségesek. A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló, viszonylag egyszerű szintézisút azzal a felbecsülhetetlen előnnyel is jár, hogy az eljárás minden nehézség nélkül nagyobb léptékben is kivitelezhető.
Az (I) általános képletű, tetrahidrofurilcsoportot tartalmazó szulfonamidokat általában könnyen előállíthatjuk egy (II) általános képletű a-aminosav-származékból, amelynek képletében W jelentése hidrogénatom vagy egy, általában P szimbólummal jelölt aminvédőcsoport; Q jelentése hidrogénatom, benzilcsoport vagy
A-R1- általános képletű csoport; Y jelentése karboxi-, formil- vagy hidroxi-metil-csoport; és D, valamint A-R1-jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatban megadottakkal azonos. W és Q azonfelül egymással összekötve, együttesen a nitrogénatommal, amelyhez kapcsolódnak, heterociklust is képezhet, ilyen szerkezetű csoportként alakulhat ki például a ftálimidocsoport. Megfelelő aminvédőcsoportokra a szakirodalomban számos hivatkozást találunk, köztük a leghasználhatóbbak például T. W. Greene és P. G. M.: Protective
Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser: Fieser and Fieser’s Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); L. Paquette (ed.): Encyclopedia of Reagents fór Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995). Anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, az aminvédőcsoportok közül említhetjük példaként a (terc-butoxi)-karbonil- (BOC), a (benzil-oxi)-karbonil- (Cbz) és az (allil-oxi)-karbonil-csoportot (Alloc), de választhatjuk azt a megoldást is, hogy az aminocsoportot alkilszár45 mazék, például Ν,Ν-dibenzil- vagy tritilszármazék formájában védjük meg. Ilyen a-aminosav-származékok gyakran beszerezhetők a kereskedelemből, vagy ismert eljárásokkal könnyen előállíthatok a kereskedelemben kapható α-aminosav-származékokból. Bár ta50 lálmányunk szerint az ilyen kiindulási vegyületek racém keverékek is lehetnek, előnyösebbnek tartjuk, ha az egyik tiszta enantiomer, előnyösen az (S)-konfigurációjú szolgál kiindulási anyagként.
A P-N(Q)-CH(D)-COOH általános képletű a-ami55 nosav-származékokat ismert eljárásokkal könnyen átalakíthatjuk egy P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X általános képletű amino-keton-származékká, amelynek képletében P, Q és D a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, X pedig egy kilépőcsoportot je60 lent, amely megfelelően aktiválja az α-helyzetű szén21
HU 224 027 Β1 atomot, azaz nukleofil támadással szemben reaktívvá teszi a metiléncsoportot. Ilyen, a célnak megfelelő kilépőcsoportot a kémiai szakirodalomban számosat leírtak már, ezek közé sorolhatjuk például a halogénatomokat, a dialkil-szulfónium-sókat és a szulfonsav-észterekből származtatható csoportokat, így a metánszulfonil-oxi-, a (trifluor-metánszulfonil)-oxi- vagy a 4-toluolszulfonil-oxi-csoportot. X jelenthet azonfelül hidroxicsoportot is, amelyet például valamilyen dialkil-(azo-dikarboxilát)-tal és egy trialkil- vagy triaril-foszfinnal reagáltatva a vegyületet, in situ alakíthatunk át kilépőcsoporttá. Ugyancsak jól ismertek a kémiában jártas szakemberek előtt azok az eljárások, amelyekkel a szóban forgó amino-keton-származékok előállíthatók [lásd például S. J. Fittkau: J. Prakt, Chem. 315, 1037 (1973)]. Említésre érdemes, hogy bizonyos amino-keton-származékok beszerezhetők a kereskedelemből, ilyet kínál például a Bachem Biosciences, Inc., Philadelphia, Pennsylvania.
A következő lépésben a fenti amino-keton-származékokat a megfelelő P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X általános képletű amino-alkohollá - a képletben P, Q, és D jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban megadottal azonos, és X jelentése valamilyen kilépőcsoport, például az Imént tárgyaltak valamelyike - redukáljuk. Egy másik eljárásváltozat szerint az amino-keton-származékok redukcióját a szintézis valamelyik későbbi fázisában is elvégezhetjük. Számos technikai megoldás közül választhatunk, ha egy ilyen P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X általános képletű amino-keton-származékot redukálni akarunk - ilyen eljárások ismerete a szakember köteles tudásához tartozik, és a szakirodalom is bőségesen foglalkozik ezekkel [lásd G. J. Quallich and T. M. Woodall: Tetrahedron Lett. 34, 785 (1993) és az ott közölt hivatkozásokat: R. C. Larock: „Comprehensive Organic Transformations”, pp. 527-547, VCH Publishers, Inc., 1989, és az ott megadott hivatkozásokat] -, mégis a nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal történő redukciót tartjuk előnyösnek. Rendszerint -40 °C és +40 °C, előnyösen 0 °C és +20 °C közötti hőmérsékleten, alkalmas reakcióközegben, például vizes vagy tiszta tetrahidrofuránban vagy valamilyen rövid szénláncú alkoholban, így metanolban vagy etanolban végezzük a redukciót. A találmány egyaránt vonatkozik a P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X általános képletű amino-keton-származékok sztereospecifikus és nem sztereospecifikus redukciójára. Előnyösnek tartjuk a sztereoszelektív redukciót, jobban mondva sztereokémiailag egységes termék előállítását, amit a szintetikus kémiában általánosan ismert királis reagensek alkalmazásával érhetünk el, illetve eljárhatunk úgy is, hogy akirális redukálószerrel redukálunk egy királis molekulát. A találmány szerint, ha például a kelátképződést kizáró körülmények között végezzük a redukciót, az sztereoszelektív módon megy végbe, mivel az újonnan keletkező hidroxicsoport királis indukciója a D szimbólumnak megfelelő csoport sztereokémiái közreműködésével (Felkin-Ahn-féle hidridaddíció) történik. Kiváltképpen előnyös, ha a sztereoszelektív redukció olyan terméket eredményez, amelynek a hidroxicsoportja a D szimbólumnak megfelelő szubsztituenshez viszonyítva szín-állású. Azt találtuk ugyanis, hogy olyan köztitermékből kiindulva, amelynek a molekulájában a hidroxicsoport a D szimbólumnak megfelelő csoporthoz képest szín-helyzetet foglal el, a végtermékként kapott szulfonamid HIV-proteáz-inhibitor hatása felülmúlja az antiállású diasztereomerből előállított termékét.
A fent leírtak szerint kapott amino-alkohol hidroxicsoportját adott esetben az ismert védőcsoportok például trialkil-szilil-, benzil-, acetál- vagy alkoxi-metil-csoport - bármelyikével védhetjük, amikor is egy P-N(Q)H-CH(D)-C(OR7)-CH2-X általános képletű védett amino-alkoholt - a képletben P, Q és D a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, X jelentése egy, a fentebb megadottak közül választható kilépőcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom vagy egy megfelelő védőcsoport - kapunk. A védőcsoportokkal kapcsolatban bővebb ismereteket szerezhetünk T. W. Green és P. G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis (2. kiadás, John Wiley and Sons, 1991) című művéből, valamint az L. Paquette szerkesztésében „Encyclopedia of Reagents fór Organic Synthesis” (John Wiley and Sons, 1995) címen megjelent kézikönyből.
A következő reakciólépésben a fenti amino-alkoholt egy nukleofil aminovegyülettel reagáltatva, egy (III) általános képletű köztiterméket állítunk elő, amelynek képletében W, Q és D a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek, R7 jelentése hidrogénatom vagy egy hidroxi-védőcsoport, L jelentése pedig vagy az (I) általános képlettel kapcsolatban a D' szimbólum jelentéseként felsoroltak valamelyike, vagy hidrogénatom.
Egy másik eljárásváltozatnak megfelelően úgy is eljárhatunk, hogy egy aminosavszármazékot egy nukleofil nitrovegyülettel, például nitro-metán-anionnal vagy annak valamilyen származékával reagáltatunk, és az így kapott terméket egy vagy több lépésben a kívánt (III) általános képletű vegyületté redukáljuk.
A metiléncsoport aktiválásának és a hidroxicsoport egyidejű megvédésének egyik különlegesen előnyös módja, ha a szintézist úgy vezetjük, hogy először az oxigénatommal, az azt hordozó szénatommal és a szomszédos metiléncsoporttal gyűrűt képezve, egy (IV) általános képletű N-védett amino-epoxid-köztiterméket - a képletben W, Q és D az előzőekben, a (II) általános képlettel kapcsolatban megadott jelentésűek állítunk elő. Az N-védett amino-epoxid előállításánál alkalmazható oldószerek többek között az etanol, metanol, izopropil-alkohol, tetrahidrofurán, dioxán, Ν,Ν-dimetil-formamid és hasonlók, beleértve ezek elegyeit is. Bázisként az epoxidok előállítása során használhatunk például alkálifém-hidroxidokat, kálium-(terc-butilát)-ot, diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-ént (DBU) és más efféléket. Előnyösnek tartjuk a felsoroltak közül a kálium-hidroxidot.
Ezúttal is lehetőség van egy másik eljárásváltozatot követni, amely szerint a (IV) általános képletű N-védett amino-epoxidokat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (al22
HU 224 027 Β1 kil-tio)- vagy (fenil-tio)-ecetsav-dianiont, előnyösen (metil-tio)-ecetsav-dianiont egy védett α-aminosav ciklusos N-karboxi-anhidridjével - ilyen vegyület például a Propeptid cégtől beszerezhető BOC-Phe-NCA - reagáltatunk. Az így keletkezett amino-ketont azután a megfelelő amino-alkohollá redukálhatjuk - például nátrium-[tetrahidrido-borát]-tal az amino-alkoholt pedig kvaternerezéssel - erre a célra megfelelő reagens például a metil-jodid majd azt követően például nátrium-hidriddel kiváltva a gyürűzáródást, könnyen átalakíthatjuk a kívánt amino-epoxiddá.
A szóban forgó N-védett amino-epoxid vagy más, aktivált köztitermék reagáltatását egy aminnal végezhetjük oldószer nélkül, vagy valamilyen poláris oldószer jelenlétében, például rövid szénláncú alkoholokban, vízben, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban. Célszerű, ha a reagáltatás hőmérsékletét úgy választjuk meg, hogy az a -30 °C és +120 °C, előnyösen a -5 °C és +100 °C közötti tartományba essék. Alternatív megoldásként úgy is eljárhatunk, hogy a Posnerés Rogers [J. Am. Chem. Soc. 99, 8208 (1977)] által leírtakat követve, valamilyen aktiválószer, például aktivált alumínium-oxid jelenlétében, valamilyen inért oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofúránban, dioxánban vagy (terc-butil)-metil-éterben, célszerűen szobahőmérséklet és 110 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre a reakciót. Aktiválószerként alkalmazhatunk más reagenseket is, elsősorban trialkil-alumínium-vegyületeket, így trietil-alumíniumot, vagy dialkil-alumínium-halogenideket, így dietil-alumínium-kloridot [Overman and Flippin: Tetrahedron Letters, 195, (1981)]. Ezen aktiválószerek jelenlétében kivitelezve a reakciót a reakcióközeg célszerűen valamilyen inért oldószer, például metilén-diklorid, etilén-diklorid, toluol vagy acetonitril, a reagáltatás hőmérséklete 0 °C és 110 °C között lehet. A kémiában jártas szakemberek nyilván még további eljárásokat is ismernek az epoxidgyűrű felnyitására vagy a kilépőcsoport lecserélésére valamilyen aminnal vagy egy azzal egyenértékű reagenssel, például valamilyen aziddal vagy ciano-trimetil-szilánnal [Gassman and Guggenheim: J. Am. Chem. Soc. 104, 5849 (1982)].
A (II), (III) és (IV) általános képletű vegyületek, valamint ezeknek a funkciós csoportjain védett származékai az (I) általános képletű vegyületek szintézisének fontos közti termékei. Azokban az esetekben, amikor L jelentése a D’ szimbólum jelentéseként megadottak valamelyikével azonos, a fentiek szerint kapott (III) általános képletű vegyületet aktivált szulfonilreagensekkel reagáltatva alakíthatjuk át a megfelelő (I) általános képletű vegyületté, aminek eredményeképpen szulfonamid, szulfamidszármazék, tiokarbamát vagy hasonló vegyület keletkezik. Az aktivált szulfonilreagensek előállításának ismerete hozzátartozik a szakembertől elvárható ismeretekhez. Tipikusan ilyen reagensek például a szulfonil-halogenidek, amelyek a szulfonamidok előállításához használhatók. Számos szulfonil-halogenid kereskedelmi áruként megvásárolható, többet pedig könnyen előállíthatunk a szokásos eljárásokkal [E. E. Gilbert: „Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation”, Synthesis 1969, 3 (1969), és a közleményben megadott hivatkozások; R. V. Hoffman: „Trifluoromethylbenzenesulfonyl Chloride”, Org. Snyth. Coll. Vol. VII, John Wiley and Sons (1990); G. D. Hartman et al.: „4-Substituted Thiophene and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors”, J. Med. Chem. 35, 3822 (1992), és a közleményben megadott hivatkozások], A szulfamidszármazékokat rendszerint a megfelelő aminból és szulfonil-kloridból vagy valamely azzal egyenértékű reaktánsból, például szulfonil-diimidazolból vagy szulfonil-bisz(N-metil-imidazol)-ból állíthatjuk elő, míg a tiokarbamátok tipikus előállítási módja abból áll, hogy valamilyen alkoholt reagáltatunk szulfonil-kloriddal vagy más, alkalmas reagenssel, például az előbb már említett szulfonil-diimidazollal vagy szulfonil-bisz(N-metil-diimidazol)-lal.
Ha egy olyan (III) általános képletű vegyületet kaptunk, amelynek képletében L hidrogénatomot jelent, akkor ezt a primer amint általában ismert eljárásokkal például alkil-halogenidekkel vagy alkil-szulfonátokkal reagáltatva, továbbá úgynevezett reduktív alkilezéssel, amikor is a reagens egy aldehid vagy egy karbonsav, illetve annak valamely aktivált származéka, és a redukciót például katalitikus hidrogénezéssel vagy nátrium-[ciano-trihidrido-borát]-tal végezzük [Borch et al.: J. Am. Chem. Soc. 93, 2897 (1971)] - alakíthatjuk át szekunder aminná. Egy másik eljárásváltozat szerint a primer amint először acilezzük, majd az acilezett terméket boránnal vagy más alkalmas redukálószerrel, például a Cushman és munkatársai [J. Org. Chem. 56, 4161 (1991)] által leírtakat követve, redukáljuk. Különös jelentőséggel bír ez az eljárásváltozat azokban az esetekben, amikor a (III) általános képletű vegyület képletében a W szimbólum valamilyen védőcsoportot, például (terc-butoxi)-karbonil-csoportot (BOC) vagy (benzil-oxi)-karbonil-csoportot (Cbz) jelent, és Q jelentése hidrogénatom, vagy W és Q jelentése egyaránt benzilcsoport.
Amennyiben egy adott (V) általános képletű vegyület képletében a W és Q szimbólumok valamilyen könnyen eltávolítható védőcsoportot jelentenek, akkor egyik vagy mindkét védőcsoport lehasításával, majd a kapott amint valamilyen aktivált reagenssel reagáltatva, kedvező lehetőség nyílik egy újabb, az előzőtől különböző (V) általános képletű vegyület előállítására. Az aktivált reagens, amellyel savamid típusú származékokat állíthatunk elő, lehet például valamilyen aktivált karbonsavszármazék, így savhalogenid, például savklorid, savfluorid vagy savbromid, lehet egy aktív észter, például az adott sav (2vagy 4-nitro-fenil>-észtere, valamilyen (halogén-aril)-észtere, így (pentafluor-fenil)- és (pentaklór-fenil)-észtere, vagy 1-hidroxi-szukcinimiddel (HOSu) képzett észtere, lehet karbodiimidaktivált származék, továbbá lehet savanhidrid, így szimmetrikus anhidrid, például izovaleriánsavsavanhidrid, valamint vegyes, elsősorban (karbonsav-foszforsav)anhidrid vagy (karbonsav-foszfinsav)anhidrid. Karbamidszármazékokhoz juthatunk valamilyen izocianáttal vagy valamilyen amin jelenlétében egy bifunkciós karbonsavreagenssel, így foszgénnel vagy karbonil-diimidazollal (CDI) reagáltatva a megfelelő
HU 224 027 Β1 aminovegyületet, míg klór-hangyasav-észterekkel vagy megfelelő kilépőcsoportot eredményező reagensekkel ilyen például az 1-hidroxi-benzo-triazol (HOBT), az N-hidroxi-szukcinimid (HOSu) vagy a 4-nitro-fenol - észteresített szénsav-észterekkel, valamint megfelelő blfunkciós reagens, például foszgén vagy ezek szintetikus ekvivalensei, így difoszgén és trifoszgén, vagy karbonil-diimidazol jelenlétében alkoholokkal karbamátok keletkeznek. Hogy csak egyetlen példát említsünk ilyen szénsav-észterekre, megfelelő reagensként használhatjuk a szukcinimido-[(3S)-tetrahidrofurán-3-il]-karbonátot. Nyilvánvaló, hogy a reakció a várt módon és eredménnyel akkor megy végbe, ha a molekulában adott esetben jelen lévő egy vagy több reaktív csoportot megfelelő védőcsoporttal látjuk el, majd a reagáltatás végeztével ezeket a védőcsoportokat eltávolítjuk a molekulából. A fentebb tárgyalt bármely szintézisút ilyen jellegű módosításai magától értetődően a szakember köteles tudásához tartoznak.
Az előnyös (Vili) általános képletű, szulfonamid típusú köztitermékek előállítására különösen jól használható szintézisutat mutatunk be az [A] reakcióvázlaton, ahol a (VI), (VII) és (Vili) általános képletekben W és Q jelentése a (II) általános képlettel kapcsolatban korábban megadottakkal azonos, D’ és E az (I) általános képletre vonatkozóan megadott jelentésűek, és P' hidrogénatomot vagy egy aminvédőcsoportot jelent.
A (Vili) általános képletű vegyületeket - előnyösen - könnyen hozzáférhető kiindulási vegyületekből, a (VI) általános képletű epoxidokból [lásd például D. P. Getman: J. Med. Chem. 36, 288 (1993); és Β. E. Evans et al.: J. Org. Chem. 50, 4615 (1985)] állíthatjuk elő. A reakcióvázlattal szemléltetett szintézis minden egyes lépése az előzőekben már általánosságban tárgyalt reakciókörülmények között kivitelezhető.
A szakember könnyen belátja, miszerint a fentebb sorra vett szintézisutak vázlatos bemutatásával nem lehetett az a szándékunk, hogy átfogó képet nyújtsunk az összes lehetséges eljárásról, amellyel a találmány oltalmi körébe tartozó és itt a leírásban ismertetett vegyületek előállíthatok. Úgy gondoljuk, hogy a találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló további eljárások a szakterület ismerői számára teljesen nyilvánvalóak. Azonfelül azt is magától értetődőnek tartjuk, hogy az előzőekben ismertetett eljárásokhoz tartozó egyes reakciólépéseket eltérő sorrendben végrehajtva is eljuthatunk a kívánt vegyületekhez.
A találmány szerinti vegyületek szerkezetét némely esetben úgy változtathatjuk meg, hogy bizonyos biológiai tulajdonságok szelektív felerősítése végett különféle funkciós csoportokat építünk be a molekulába. A molekulaszerkezet ilyen megváltoztatásával - ezek a szakterület művelői előtt jól ismertek - elérhetjük például, hogy javul a vegyület bejutása egyes biológiai rendszerekbe, így a vérrendszerbe, a nyirokrendszerbe vagy a központi idegrendszerbe, megnövekszik orális alkalmazás esetén a biológiai hozzáférhetőség, javul az oldékonyság, aminek eredményeképpen injekció formájában is beadhatóvá válik a hatóanyag, vagy megváltozik a metabolizmus és a kiválasztás sebessége.
A találmány szerinti (I) általános képletű, új vegyületek fontos tulajdonsága, hogy a HIV-proteázok, de kiváltképpen a HIV-1 és HIV-2 vírusproteázok elsőrendű ligandumai, következésképpen ezek a vegyületek alkalmasak arra, hogy általuk célba vegyük és gátoljuk a HÍV replikációs ciklusának késői fázisait, azaz a vírusfehérjék végső formává történő átalakítását, úgynevezett „érlelését”, amely feladatot a HÍV által kódolt proteázok látják el. Ezek a vegyületek a vírusfehérjék poliproteinprekurzorainak proteolitikus átalakítását akadályozzák meg azáltal, hogy gátolják az aszpartil-proteáz működését. Tekintve, hogy az aszpartil-proteáz működése alapvető eleme az érett virion létrejöttének, ennek a működésnek a gátlása megakadályozza a vírus terjedését, mivel ilyen módon nem keletkezhetnek fertőző vírusrészek, és különösen jelentős, hogy ez a gátlás a krónikusan fertőzött sejtekben történik. A találmány szerinti vegyületek előnyösen napokon át blokkolni képesek halhatatlanná tett humán T-sejtekben a HIV-1-fertőzés kifejlődését, amint azt az extracelluláris p24 antigénnel - ez a vírusreplikáció egy specifikus markerje - végzett vizsgálatokból megállapítottuk. Más, a vírusellenes hatás meghatározására alkalmas vizsgálatok eredményei megerősítették, hogy ezek a vegyületek e területen hatékonyak.
A találmány szerinti vegyületek a szokásos módon alkalmazhatók olyan vírusfertőzések kezelésére, amelyeket bizonyos vírusok, például a HÍV vagy a HTLV (humán T-sejt limfotrofikus vírus) - e vírusok jellemzője, hogy életciklusukban meghatározó szerepet játszanak az aszpartil-proteázok - okoznak. Az eljárást, ahogyan az ilyen kezeléseket végezzük, valamint a dózisszinteket és egyéb feltételeket az e területen jártas szakember könnyen kiválaszthatja a hasonló, már korábban alkalmazott kezelések tapasztalataira támaszkodva. A találmány szerinti vegyületeket például kombinálhatjuk gyógyszerészetileg elfogadható hatásjavító szerekkel a vírusfertőzött páciensnek való beadás céljából, ami természetesen a gyógyászatban általánosan elfogadott módon történhet, és olyan mennyiségű hatóanyagot feltételezve, hogy az hatékonyan csökkentse a vírusfertőzés súlyosságát, vagy enyhítse a HlV-fertőzéssel, az immunszuppresszió következményeivel ilyenek például az opportunista fertőzések - vagy különféle daganatos betegségekkel összefüggésbe hozható patológiás hatásokat.
A találmány szerinti vegyületek azonfelül alkalmazhatók profilaktikus szerként, akár egy bizonyos speciális eseménnyel, például gyerekszüléssel kapcsolatban, akár hosszabb időtartamon át a vírusfertőzés kivédésére. Profilaktikus szerként ezek a vegyületek önmagukban is alkalmasak lehetnek, de más, retrovírus elleni hatóanyagokkal együtt, azok hatékonyságának növelésére ugyancsak jól használhatók. Ilyen kombinált formában a találmány szerinti új proteázinhibitorokat emlősök HlV-fertőzésének megelőzésére vagy kezelésére egyaránt alkalmazhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek, kiváltképpen azok, amelyeknek a relatív molekulatömege 700-nál kisebb, orális beadás után emlősökben könnyen felszí24
HU 224 027 Β1 vódnak, és bejutnak a véráramba. A 600-nál kisebb relatív molekulatömegű (I) általános képletű vegyületek oldhatósága vízben eléri vagy meghaladja a 0,1 mg/ml-t, és nagy valószínűséggel ezek orálisan is egyenletes és magas hozzáférhetőséget mutatnak. Ez a meglepően jó hatásfokú orális hozzáférhetőség az, ami miatt a találmány szerinti vegyületeket a HIV-fertőzések kezelésére és megelőzésére alkalmas orális gyógyszerkészítmények kiemelkedő jelentőségű hatóanyagainak tartjuk.
A találmány szerinti vegyületek azonfelül, hogy orálisan jó biológiai hozzáférhetőségű hatóanyagok, a terápiás indexüket (a toxikus és vírusellenes hatású dózisok egymáshoz való viszonyát kifejező arányszám) tekintve is kiemelkedőek. Következésképpen a találmány szerinti vegyületek az eddig ismert, hagyományos retrovírus elleni szerekhez képest már alacsonyabb dózisszinten is hatékonyak, és mentesek azoknak a súlyos toxikus hatásoknak a többségétől, amelyek az ilyen hatóanyagokra jellemzőek. Az a lehetőség, hogy ezeket a vegyületeket a hatékony vírusellenes dózisszintet messze meghaladó mennyiségben is alkalmazhatjuk, rendkívüli előnyt jelenthet az ellenálló variánsok kifejlődésének lassításában vagy megelőzésében.
A találmány szerinti vegyületeket egészséges vagy HIV-fertőzött pácienseknek egyaránt beadhatjuk, akár monoterápiás szerként, akár más, a HÍV replikációs ciklusába beavatkozni képes vírusellenes szerekkel kombinálva. Ha a találmány szerinti vegyületeket olyan vírusellenes szerekkel együtt alkalmazzuk, amelyek a vírus életciklusának különböző mozzanatait veszik célba, akkor ez felerősíti (potencírozza) a terápiás hatást. Az ilyen együttesen alkalmazott vírusellenes szer lehet például egy olyan hatóanyag, amely a vírus életciklusának korai fázisaiba - ilyenek: a sejtbe való bejutás, a reverz transzkripció és a vírus DNS beépülése a celluláris DNS-be - képes beavatkozni. Az életciklus korai mozzanatait célba vevő HIV-ellenes szerek például a következők: didanozin (ddl), didezoxicitidin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), 3TC, 935U83,1592U89, 524W91, poliszulfatált poliszacharidok, sT4, (oldható CD4), ganiklovir, trinátrium-(foszfono-formiát), eflornithín, ribavirin, aciklovir, alfa-interferon és trimetrexát. Ezenfelül a reverz transzkriptáz nem nukleozid típusú inhibitorai, így a TIBO, a delavirdin (U90) vagy a nevirapin szintén alkalmasak a találmány szerinti vegyületek hatásának potencírozására, csakúgy, mint a vírusburok levetését (felhasadását) gátló szerek, a transzaktiváló fehérjék, így a tat vagy rév inhibitorai, valamint a vírusintegráz-inhibitorok.
A találmány szerinti kombinációs terápia eredményeképpen a HÍV replikációját gátló additív vagy szinergetikus hatás jön létre, mivel a hatóanyag-kombináció komponensei más-más helyen avatkoznak be a HÍV szaporodási ciklusába. Az ilyen kombinációs terápia alkalmazása azonfelül odavezethet, hogy valamely adott hagyományos antiretrovirális szer dózisait a monoterápia során szükségeshez viszonyítva előnyösen csökkenthetjük anélkül, hogy a kívánt profilaktikus vagy terápiás hatás elérése terén engedményeket kellene tennünk. Kombinált kezelést alkalmazva tehát csökkenthetjük vagy teljesen kiküszöbölhetjük azokat a mellékhatásokat, amelyek a hagyományos retrovírus elleni hatóanyag monoterápiás alkalmazásával óhatatlanul együtt járnak, miközben az adott szer antiretrovirális aktivitását ez nem befolyásolja hátrányosan. A monoterápiás szerrel szembeni gyógyszer-rezisztencia kialakulásának szintén csökken a valószínűsége, ilyeténképpen bármiféle erre visszavezethető toxikus hatás a lehető legkisebbre csökkenthető. A kombinált alkalmazás során továbbá úgy növekedhet a hagyományos szer hatékonysága, hogy ezt nem kíséri a toxicitás növekedése. Mindazonáltal a legjelentősebb felismerésünknek azt tartjuk, hogy a találmány szerinti vegyületeket más HIV-ellenes szerekkel kombinációban alkalmazva, e hatóanyagok által kifejtett additív vagy szinergetikus hatás folytán, humán T-sejtekben meggátolhatjuk a HÍV replikációját. A kombinációs terápia előnyös formáját valósítjuk meg, ha a találmány szerinti vegyületekkel együtt alkalmazzuk az AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC, 935U83, 1592U89 vagy 524W91 néven ismert hatóanyagok valamelyikét vagy ezek kombinációit.
Eltérő megoldásként a találmány szerinti vegyületeket a különböző vírusmutánsokkal vagy úgynevezett HÍV „kvázifajok”-kal szemben megnyilvánuló terápiás vagy profilaktikus hatás fokozása végett együttesen alkalmazhatjuk más HIV-proteáz-inhibitorokkal is, például a következőkkel: szakvinavir (Ro 31-8959), MK 639 (Merck), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM 412 (DuPont Merck), XM 450 (DuPont Merck), BMS 186318 (Bristol-Meyers Squibb) és CPG 53,337 (Ciba Geigy); továbbá ezek „prodrug” származékaival vagy rokon vegyületeivel.
Bár a találmány szerinti vegyületek önmagukban is hatékonyak, előnyösnek tartjuk ezeket retrovirális reverz transzkriptáz inhibitorokkal, például nukleozidszármazékokkal, vagy más HlV-aszpartil-proteáz-inhibitorokkal együttesen, adott esetben akár több, például 3-5 hatóanyagot tartalmazó kombinációban alkalmazni. Úgy véljük, hogy a találmány szerinti vegyületeket retrovirális reverz transzkriptáz inhibitorokkal vagy más HIV-aszpartil-proteáz-inhibitorokkal együttesen alkalmazva, előnyös additív vagy szinergetikus hatást érhetünk el, ami által megelőzhetjük, tetemesen csökkenthetjük vagy teljesen kiküszöbölhetjük a vírusszaporodást vagy -fertőzést, illetve mindkettőt, és az ezekkel kapcsolatos tüneteket. Azonfelül, mivel a vírusok meglehetősen gyorsan rezisztenssé válhatnak bizonyos aszpartil-proteáz-inhibitorokkal szemben, meg vagyunk győződve arról, hogy a hatóanyagok kombinált alkalmazása segíthet abban, hogy a monoterápiás kezeléshez viszonyítva a rezisztens vírusok kifejlődése sokkal lassúbb folyamatként menjen végbe.
A találmány szerinti vegyületeket immunmodulátorokkal (például: bropirimin, antihumán alfa-interferon antitest, IL—2, GM-CSF, alfa-interferon, dietil-ditiokarbamát, tumornekrózis-faktor, naltrexon, tuszkarazol és rEPO) és antibiotikumokkal (például pentamidin-izetiorát) ugyancsak kombinálhatjuk olyan fertőzések és betegségek megelőzésére vagy leküzdésére, mint az
HU 224 027 Β1
AIDS, az ARC és a HIV-vel kapcsolatba hozható rákbetegségek.
Olyan esetben, amikor a találmány szerinti vegyületeket más hatóanyagokkal kombinált formában alkalmazzuk, a terápiás szereket kaphatja a beteg egymást követően vagy egyidejűleg. Egy másik megvalósítást követve, a találmány szerinti gyógyszerkészítmény egy aszpartil-proteáz-inhibitor és egy vagy több terápiás vagy profilaktikus szer kombinációját tartalmazhatja.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazását illetően a találmány elsősorban a HIV-fertőzések megelőzésére és kezelésére helyezi a hangsúlyt, mindazonáltal nem téveszthetjük szem elől, hogy e vegyületek más vírusok szaporodását gátló hatóanyagként is hasznosak lehetnek, ha ezeknek a vírusoknak az életciklusában meghatározó szerepet játszik valamely hasonló aszpartil-proteáz. Ezek a vírusok általában retrovírusok, amelyek az AIDS-hez hasonló betegségeket okozhatnak, és anélkül, hogy ezekre korlátoznánk az alkalmazást, példaként említhetjük a majomfélék immunhiányos állapotát előidéző vírust, továbbá ilyen a HTLV-I és a HTLV-II. Mindezeken túlmenően a találmány szerinti vegyületek más aszpartil-proteázok, elsősorban humán aszpartil-proteázok, például a renin, valamint az endotelinprekurzorok átalakításában részt vevő aszpartil-proteázok inhibitoraiként is hasznosíthatók.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként a találmány szerinti vegyületek - beleértve a gyógyszerészetileg elfogadható sókat is - valamelyikét tartalmazzák gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagokkal, valamint hatásjavító adalékokkal együtt. A gyógyszerészetileg elfogadható vivő-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagok vagy hatásjavító adalékok, amelyek a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben alkalmazást nyerhetnek, anélkül, hogy ilyen módon szándékunkban lenne korlátozni ezek körét, például a következők: ioncserélők, alumínium-oxid, alumínium-sztearát, lecitin, úgynevezett önemulgáló gyógyszerészeti vivőanyagrendszerek (SEDDS), így da-tokoferol-(polietilénglikol 1000)-szukcinát vagy más, hasonló polimer beágyazóanyagok, szérumfehérjék, így humán szérumalbumin, pufferanyagok, így foszfátok, glicin, szorbinsav, kálium-szorbát, növényi eredetű, telített zsírsavak parciális glicerin-észtereinek keverékei, víz, sók vagy elektrolitok, így protamin-szulfát, dinátrium-hidrogén-foszfát, kálium-dihidrogén-foszfát, nátrium-klorid, cinksók, kolloid szilícium-dioxid, magnézium-triszilikát, poli(vinil-pirrolidon), cellulózalapú anyagok, polietilénglikol, (karboxi-metil)-cellulóz nátriumsója, poliakrilátok, viaszok, polietilén—poli(oxi-propilén) blokk-kopolimerek, polietilénglikol és lanolin. A ciklodextrinek, így az α-, β- és γ-ciklodextrin vagy ezek kémiailag módosított változatai, például a (hidroxi-alkil)-ciklodextrinek, köztük is elsősorban a (2- és 3-hidroxi-propil)-p-ciklodextrin, továbbá más szolubilizált származékok szintén előnyösen alkalmazhatók vivőanyagként az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekben.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket megfelelő gyógyszerformában alkalmazhatjuk orálisan, parenterálisan, inhalációs permetként, helyileg, rektálisan, nazálisán, bukkálisan, vaginálisan, valamint implantátumként. Előnyösnek tartjuk az orális vagy az injekció formájában történő alkalmazást. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények bármilyen hagyományos, nem toxikus, gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyagot, hatásjavító szert vagy egyéb gyógyszerészeti segédanyagot tartalmazhatnak. Némely esetben a készítmény pH-ját gyógyszerészetileg elfogadható savakkal, bázisokkal vagy pufferhatású anyagokkal a kívánt értékre állíthatjuk be, ilyen módon növelve a hatóanyag, illetve a gyógyszerforma stabilitását. Parenterális alkalmazás alatt itt a leírásban szubkután, intrakután, intravénás, intramuszkuláris, intraartikuláris, intraszinovális, intraszternális, intratekális, intralezionális vagy intrakranális injekciót, illetve infúziót értünk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény lehet steril, injekcióként beadható készítmény, például steril, injekcióként beadható vizes vagy olajos szuszpenzió. Ilyen szuszpenzió előállítása a gyógyszergyártás jól ismert technológiai folyamatai közé tartozik, és ugyancsak jól ismertek az e célra felhasználható diszpergálóvagy nedvesítőszerek - hogy csak egyet említsünk, például a Tween 80 - és szuszpendálószerek. A steril, injekcióként beadható készítmény - szuszpenzió vagy oldat - készülhet nem toxikus, a parenterális alkalmazásnak megfelelő hígító- vagy oldószerekkel, ilyen készítmény lehet például az 1,3-butándiollal készült oldat. A megfelelő hígító- vagy oldószerek, illetve gyógyszerészeti segédanyagok közül említhetjük még a mannitot, a vizet, a Ringer-féle oldatot és az izotóniás nátrium-klorid-oldatot, de rendszeresen alkalmaznak oldóvagy szuszpendálószerként nem mérgező, állandó összetételű olajokat, köztük szintetikus mono- vagy diglicerideket. Zsírsavak, például olajsav, továbbá ezek gliceridszármazékai szintén használhatók injekciós készítményekben, csakúgy, mint a természetes eredetű, gyógyszerészetileg elfogadható olajok, így az olívaolaj vagy a ricinusolaj, de különösen ezek poli(oxi-etil)-ezett változatai. Az olajos oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak azonfelül hígítószerként vagy diszpergálóadalékként hosszú szénláncú alkoholokat (például Ph. Helv vagy hasonlók).
A találmány szerinti, orális beadásra szánt gyógyszerkészítmény bármely ilyen célra használatos, ismert gyógyszerforma, többek között - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - kapszula, tabletta, vizes szuszpenzió vagy oldat lehet. Az orálisan adható tabletta készítésekor a leggyakrabban használt vivőanyag a laktóz és a kukoricakeményítő, de többnyire síkosítóanyagokat, például magnézium-sztearátot is adunk a keverékhez. Az orális kapszula rendszerint szintén laktóz és szárított kukoricakeményítő felhasználásával készül. Az orális beadásra szánt vizes szuszpenzió készítéséhez a hatóanyagot emulgáló- és szuszpendálószerekkel kombináljuk. Kívánt esetben alkalmazhatunk édesítőszereket és/vagy ízjavító és/vagy színezőanyagokat is.
A találmány szerinti hatóanyagokat alkalmazhatjuk rektális gyógyszerkészítmény, például végbélkúp formájában. Ezeket a gyógyszerformákat a gyógyszeré26
HU 224 027 Β1 szetben általánosan ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, például úgy, hogy egy, a találmány szerinti vegyületek közül kiválasztott hatóanyagot nem irritáló tulajdonságú, ilyen célra alkalmas vivőanyagokkal - amelyek szobahőmérsékleten szilárd halmazállapotúak, de a végbél hőmérsékletén folyadékok, következésképpen a végbélben megolvadnak, lehetővé téve a hatóanyag szabaddá válását így anélkül, hogy ezekre korlátoznánk, például kakaóvajjal, méhviasszal vagy polietilénglikollal összekeverünk.
A találmány szerinti, helyileg alkalmazandó gyógyszerkészítmények különösképpen előnyösen használhatók azokban az esetekben, amikor a kezelés célpontja valamely külsőleg könnyen hozzáférhető felület vagy szerv. A bőrre juttatandó gyógyszerfoma rendszerint egy kenőcs, amely a hatóanyagot a vivőanyagban oldva vagy szuszpendálva tartalmazza. A helyi alkalmazásra szánt készítményekben a találmány szerinti vegyületek vivőanyagai - anélkül, hogy ezekre korlátozni szándékoznánk - például a következők lehetnek: ásványi olajok, petróleum, paraffin, propilénglikol, poli(oxi-etilén)- és poli(oxi-propilén)-származékok, emulgálóviasz és víz. A helyileg alkalmazandó gyógyszerformák között említhetjük azonfelül a borogatószereket és krémeket, amelyek szintén alkalmas vivőanyagban szuszpendálva vagy oldva tartalmazzák a hatóanyagot. Ezekben a készítményekben vivőanyagként használatosak - anélkül, hogy ezekre korlátoznánk - többek között az alábbiak: ásványi olajok, szorbitán-monosztearát, poliszorbát 60, cetil-észter-alapú viaszok, cetearil-alkohol, 2-oktil-dodekanol, benzil-alkohol és víz. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket helyileg alkalmazhatjuk az alsó béltraktus kezelésére, amikor is a megfelelő gyógyszerforma a végbélkúp vagy a beöntés. A helyileg alkalmazandó, úgynevezett transzdermális tapaszok szintén megfelelő gyógyszerformának tekinthetők a találmány szerinti vegyületek alkalmazásához.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhetjük a betegeket nazális vagy inhalációs aeroszol formájában. Ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az előállítása ugyancsak jól ismert technológiai folyamat a gyógyszergyártásban és gyógyszerkiszerelésben. A hatóanyag lehet például nátrium-kloridot is tartalmazó vizes oldatban, amelyhez rendszerint benzil-alkoholt vagy más alkalmas tartósítószert is adunk, azonfelül ilyen készítmények előállításához általában a felszívódást elősegítő adalékokat, a biológiai hozzáférhetőséget javító adalékokat, fluorozott szénhidrogéneket és/vagy egyéb, a gyógyszerészetben jól ismert szolubilizálóvagy diszpergálószereket is használunk.
A hatóanyagnak a testtömegre számított napi 0,01 és 100 mg/kg közötti, előnyösen 0,5-75 mg/kg közötti dózisait alkalmazhatjuk a vírusok, köztük a HÍV okozta fertőzések megelőzésére vagy kezelésére. Tipikus esetben a találmány szerinti gyógyszerkészítményekkel a kezelés napi 1-5 alkalommal történik, de lehetséges olyan megoldás is, hogy folyamatos infúzió formájában kapja a gyógyszert a beteg. Az alkalmazásnak ez a módja krónikus és akut terápiának egyaránt megfelel. A hatóanyag - amelyet rendszerint vivőanyagokkal kombinálva, egységnyi dózisokat tartalmazó gyógyszerformában használunk fel a kezelésekhez - mennyisége széles határok között változhat, elsősorban a kezelendő egyedtől és az alkalmazás módjától függően. A gyógyszerkészítmények tipikus hatóanyag-tartalma 5 és 95 tömegszázalék között van, előnyösnek azt tartjuk azonban, ha a készítmény 20% és 80% közötti mennyiségben tartalmazza a hatóanyagot.
A páciens állapotában beállt javulást követően, ha szükséges, a találmány szerinti hatóanyagot vagy adott esetben kombinált - gyógyszerkészítményt úgynevezett fenntartó dózisoknak megfelelő mennyiségben adjuk, majd ezt követően vagy a dózisokat, vagy a kezelés gyakoriságát, esetleg mindkettőt csökkentjük a tünetek elmaradásának függvényében, végül, amikor a javulás állandósult, illetve a tünetek egy kívánt szintre redukálódtak, a gyógyszerezést beszüntetjük. Előfordulhat azonban, hogy a páciensnek hosszú időn át folytatandó, időszakos kezelésre van szüksége a betegség tüneteinek kiújulása miatt.
A szakember számára könnyen belátható, hogy esetenként az imént tárgyalt szélsőértékeknél is alacsonyabb vagy magasabb dózisok alkalmazására lehet szükség. A speciális dózisszintek és a kezelés formái egy sor tényezőtől függően változhatnak egy adott beteget illetően. Ilyen tényezők például: az alkalmazott hatóanyag hatáserőssége, a páciens kora, testtömege, általános egészségi állapota, neme és étrendje, a gyógyszer beadásának ideje és a kiválasztás sebessége, a gyógyszer-kombináció, a fertőzés súlyossága és lefolyása, a beteg fertőzésre való hajlama és a kezelőorvos megítélése.
A találmány szerinti vegyületeket hasznosíthatjuk iparilag előállítható, kereskedelmi forgalomban beszerezhető reagensként is, amely hatékonyan képes megkötni az aszpartil-proteázokat, kiváltképpen a HlV-aszpartil-proteázt. Reagensként a találmány szerinti vegyületek és származékaik felhasználhatók bizonyos célpeptidek proteolízisének blokkolására, továbbá szilárd hordozóhoz, például gyantához kapcsolva, rögzített szubsztrátként affinitáskromatográfiával történő tisztítási műveleteknél. Egy (I) általános képletű vegyületet például felköthetünk egy affinitáskromatográfia céljára szolgáló oszlop töltetére, és ezt az oszlopot azután rekombináns technikával előállított HIV-proteázok tisztítására használhatjuk. A találmány szerinti vegyületekből megfelelő származékok előállítása, amelyek kromatográfiás gyantákhoz kapcsolhatók, továbbá az eljárások, amelyekkel a proteázokat az így előkészített gyantán megtisztíthatjuk, jól ismertek, és a szakember köteles tudásához tartoznak. Az ilyesféle és még több más alkalmazási terület, amelyek a kereskedelmi áruként beszerezhető aszpartil-proteáz-inhibitorok jellemző felhasználási lehetőségei közé tartoznak, nyilvánvalóak mindazok számára, akik ezen a szakterületen legalább átlagos ismeretekkel rendelkeznek [lásd például J. Rittenhouse et al.: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 171, 60 (1990); és J. C. Heimbach et al.: Biochem. Biophys. Rés. Commun. 164, 955 (1989)].
HU 224 027 Β1
Azért, hogy minél teljesebb képet nyújtsunk az elmondottakról, a következőkben a találmány szerinti vegyületek előállítását példákon is bemutatjuk, azonban ezek a példák kizárólag a szemléltetést szolgálják, és semmiképpen nem lehetnek korlátozó érvényűek a találmány oltalmi körét illetően.
Az itt következő műveleti leírásokban a hőmérsékletet mindig °C-ban adjuk meg. A vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálatokhoz 0,25 mm vastagságú, gyárilag készült kromatográfiás lemezeket (E. Merck, silica gél 60 F254) használtunk, az oldószerrendszert minden esetben közöljük. A kromatogramok láthatóvá tétele végett a kifejlesztett lemezeket megfelelő előhívó reagenssel, például foszfomolibdénsav 10%-os etanolos oldatával vagy 0,1 %-os etanolos ninhidrinoldattal - a ninhidrines előhívásnál a lemezeket meg is melegítjük bepermeteztük, és/vagy UV fényben, illetve jódgőz hatásának kitéve a lemezt, állapítottuk meg a foltok helyét. A vastagrétegen történő elválasztásokhoz szintén gyárilag készült (E. Merck 60 F254 „prep plates”) lemezeket használtunk. Az adszorbens 0,5, 1,0 vagy 2,0 mm vastag szilikagélréteg, amelyről a kromatogram kifejlesztését követően a kívánt anyagnak megfelelő csíkot lekapartuk, és alkalmas oldószerrel eluáltuk.
A nagynyomású folyadékkromatográfiás analíziseket Water Delta Pák 5 μΜ szilícium-dioxid, C18 fordított fázisú oszlopon végeztük. Az oszlop belső átmérője: 3,9 mm, a hossza 15 cm, az átfolyási sebesség:
1,5 ml/perc. Az eluálás az alábbi program szerint történt: Mobil fázis: A=0,1 % trifluor-ecetsav vízben
B=0,1% trifluor-ecetsav acetonitrilben Gradiens: T=0 perc; A (95%), B (5%)
T=20 perc; A (0%), B (100%)
T=22,5 perc; A (0%), B (100%)
A preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiához szintén fordított fázisú C18 oszlopot használtunk, a retenciós időket percben regisztráltuk.
Az NMR-spektrumokat Bruker AMX500 készüléken - a készülék inverz geometriájú mérőfejjel és QNP-mérőfejjel egyaránt fel van szerelve - 500 MHz-nél vettük fel a megadott oldatban.
Minden egyes vegyületnek megmértük HIV-1 proteázzal szemben az inhibíciós állandóját, lényegében azonos módon, mint ahogyan azt M. W. Pennington és munkatársai leírták [lásd Peptides 1990, szerkesztők: E. Gimet és D. Andrew, Escom; Leiden, Hollandia, (1990)].
Az (I) általános képletű vegyületeket vírusellenes hatásra teszteltük néhány e célra kifejlesztett szűrővizsgálati módszert alkalmazva. Az egyik ilyen vizsgálat során a vegyületek dimetil-szulfoxiddal készült oldatát adjuk CCRM-CEM sejtek [a CD4+ humán T-sejt lymphomasejtek egyik törzse, amelyet előzőleg akutan megfertőztünk HIVmb vírustörzzsel a szabványos előiratot követve; lásd T. D. Meek et al.: „Inhibition of HIV-1 protease in infected T-lympocytes by synthetic peptide analogues”, Natúré 343, 90 (1990)] kísérleti sejttenyészetéhez. Jelentősnek ítéltük azokat a vegyületeket, amelyek a vírus fertőzőképességét tekintve 0,1 μΜ vagy ennél kisebb koncentrációban 90%-os gátlást okoztak. Kiemelkedő jelentőséget tulajdonítottunk azoknak a vegyületeknek, amelyek a vírus fertőzőképességének 90%-os gátlását eredményezték
100 nM vagy az alatti koncentrációban.
A vegyületeknek a vírus replikációját gátló hatását a HÍV extracelluláris p24 antigén koncentráció meghatározásával mértük. A vizsgálathoz a kereskedelemben kapható (Coulter Corporation, Hialeah, FL) enzim-immunoassay készletet használtuk.
A sejttípustól és az adatgyűjtés kívánt módjától függően a szincíciumképződést, a reverz transzkriptáz aktivitást vagy a festési eljárással egybekötött sejtkárosító hatásvizsgálat eredményét szintén felhasználhatjuk a vegyületek vírusellenes hatásának megállapításához [lásd H. Mitsuya and S. Broder: „Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of humán T-lymphotropic vírus type lll/lymphoadenopathy-associated vírus (HTLV—lll/LAV) by 2’,3’-dideoxynucleosides, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83, 1911-1915 (1986)].
Az (I) általános képletű vegyületek hatását klinikailag izolált más HIV-1 törzsekkel szemben is teszteltük. Ezeket a vizsgálatokat HIV-fertőzött páciensektől származó, kisszámú átoltás után kapott vírusokkal végeztük. Vizsgáltuk továbbá, hogy az inhibitorok milyen mértékben képesek kivédeni a frissen preparált humán, perifériás mononukleáris vérsejtek (PBMCs) HIV-fertőzését.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületek képesek gátolni a HÍV replikációját humán T-sejtekben, azonfelül emlősöknek orálisan beadhatók, nyilvánvalóan a HIV-fertőzések kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatjuk azokat. Az ismertetett vizsgálatok eredményei a vegyületek in vivő HIV-proteáz-inhibitor hatására nézve tájékoztató, prediktív értékűek.
1. példa
A 35. számú vegyűlet előállítása
a) (VII) általános képletű vegyűlet [D'=izobutilcsoport, W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, (^hidrogénatom, P’=hidrogénatom]
4,1 g (VI) általános képletű epoxidot [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] feloldunk 30 ml etanolban, majd 22,4 ml izobutil-amin hozzáadása után az oldatot 1 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet ezután bepároljuk, és az így kapott fehér, szilárd anyagot, amely a címben megjelölt vegyűlet, minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
1 H-NMR-spektrum (CDCI3, δ): 0,91 (d, 3H); 0,93 (d,
3H); 1,37 (s, 9H); 1,68 (széles s, 2H); 2,40 (d, 2H);
2,68 (d, 2H); 2,87 (dd, 1H); 2,99 (dd, 1H); 3,46 (dd,
1H); 3,75 (széles s, 1H); 3,80 (széles s, 1H); 4,69 (d, 1H); 7,19-7,32 (m, 4H).
b) 32. számú vegyűlet
391 mg, a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 4:1 arányú elegyében, majd szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt egymást követően beadagolunk 271 mg 4-fluor-benzolszulfo28
HU 224 027 Β1 nil-kloridot és 117 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet 14 órán át keverjük, utána metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kisnyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% dietil-étert és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 420 mg fehér, szilárd anyag a címben megjelölt vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,20 (5% dietil-éter metilén-dikloridban); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 17,41 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) (Vili) általános képletű vegyület [W=hidrogénatom, Q=hidrogénatom, D’=izobutilcsoport, E=4-fluorfenil-csoport, hidrokloridsó]
398 mg, a fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyület etil-acetáttal készített és -20 °C-ra hűtött oldatába hidrogén-klorid-gázt vezetünk. 20 percig folytatjuk a hidrogén-klorid-gáz átbuborékoltatását, és közben hagyjuk az oldatot 20 °C-ra melegedni. Ezt követően nitrogéngázt buborékoltatunk át az oldaton 15 percig, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó 347 mg fehér, szilárd anyag a címben megjelölt vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,82 (ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=5:10:85). Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
d) 35. számú vegyület
111 mg, a fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyület metilén-dikloridos oldatához szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt 118 mg szukcinimido-[(3S)-tetrahidrofurán-3-ilj-karbonát (a következőkben THF-OSu) és 133 mg Ν,Ν-diizopropil-etil-amin metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 14 óra hosszáig keverjük, majd metilén-dikloriddal meghígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket preparatív vékonyréteg-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 5% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószerelegyet használva a kromatogram kifejlesztéséhez. Az így kapott 98,8 mg fehér, szilárd anyag a címben megjelölt vegyület, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (5% metanol metilén-dikloridban); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 15,18 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
2. példa
A 101. számú vegyület előállítása
a) (VII) általános képletű vegyület [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q-hidrogénatom, D'=metilcsoport, P-hidrogénatom]
1,7 mmol (VI) általános képletű vegyületet [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q-hidrogénatom] feloldunk 20 ml etanolban, majd szobahőmérsékleten, 30 percen át metil-amin-gázt vezetünk az oldatba.
A reakcióelegyet éjszakán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 0,47 g, a címben megjelölt vegyületet kapunk. A terméket, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,19 (ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90), és az 1H-NMR-spektruma (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel, minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 128. számú vegyület
0,15 g (0,51 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 6 ml metilén-dikloridban, 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 90 mg (1,0 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz, majd beadagolunk 0,24 g (1,02 mmol) (acetil-amino)-benzolszulfonil-kloridot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves oldószeres extraktumot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, etil-acetát és metilén-diklorid 5:95 arányú elegyével folytatjuk, majd etil-acetát és metilén-diklorid 10:90 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Ilyen módon 244 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, amely fehér, szilárd anyag, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,13 (metanol:metilén-diklorid=3:97); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 13,47 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 101. számú vegyület
Ezt a vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a fenti b) pontban leírtak szerint kapott terméket előbb az 1. példa c) pontjában megadottaknak megfelelően hidrogén-klorid-gázzal, majd az így keletkezett vegyületet az 1. példa d) pontjában leírtakat követve THF-OSu acilezőszerrel reagáltatjuk. A reakcióelegy feldolgozása után a nyerstermék egy részét fordított fázisú C18 oszlopon preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az oszlopot 0,1% trifluorecetsavat tartalmazó acetonitril-víz eleggyel eluáljuk, lineáris gradienst képezve, melynek során az acetonitril arányát az eluensben 35%-ról 100%-ra növeljük. Az így kapott
4,2 mg fehér, szilárd anyag a címben megjelölt vegyület, a termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,2 (4% metanol metilén-dikloridban); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 11,53 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
3. példa
A 116. számú vegyület előállítása
a) (Amino-metil)-ciklopentán g (1,0 moi) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot feloldunk 2 liter dietil-éterben, majd beadagoljuk 73,2 g (0,77 mmol) ciklopentán-karbonitril 250 ml dietil-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután a szerves fázist 3000 ml telített kálium-nátrium-tartarát-oldathoz csur29
HU 224 027 Β1 gátjuk. Az amint 3000 ml dietil-éterrel extraháljuk, az extraktumot vízmentes kálium-karbonáton szárítjuk, majd az oldószer elpárologtatásával hozzávetőleg 400 ml térfogatra betöményítjük. A nyersterméket desztillációval tisztítjuk, aminek eredményeképpen
58,2 g színtelen olajként kapjuk a címben megjelölt vegyületet. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) (VII) általános képletű vegyület [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom, D'=ciklopentilmetíl-csoport, P'=hidrogénatom] g (0,2 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott aminhoz 5,84 g (VI) általános képletű vegyületet [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A reagáltatás végeztével az elegyet vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot hexánnal eldörzsöljük. A szilárd anyagot szűrőre gyűjtjük, majd hexánnal mossuk, így 7,08 g, a címben megadott vegyületet kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépéshez. A fehér, szilárd termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,59 (tömény ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90); az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) (Vili) általános képletű vegyület [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom, D'=ciklopentilmetil-csoport, E=4-klór-fenil-csoport]
252 mg, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet a 8. példa h) pontja alatt megadott eljárást követve 175 mg 4-klór-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegy feldolgozása után a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, etil-acetát és metilén-diklorid elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott fehér, szilárd termék 1H-NMR-spektruma (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
d) (Vili) általános képletű vegyület [W=hldrogénatom, Q=hidrogénatom, D'=ciklopentil-metil-csoport, E=4-klór-fenil-csoport]
320 mg, a fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 20 ml etil-acetátban, majd 5 percig száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk az oldatba. Ezt követően nitrogéngázzal átfúvatjuk az oldatot, azután vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó fehér, szilárd terméket minden további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
e) 116. számú vegyület
63,4 mg fenti, a d) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 1 ml tetrahidrofuránban, azután előbb 54 μΙ Ν,Ν-diizopropil-etil-amint, majd 1 ml tetrahidrofuránban oldva 39,9 mg THF-OSu acilezőszert adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot kisnyomású kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20% etil-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Ilyen módon 0,62 g, a címben megjelölt vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,71 (40% etil-acetát metilén-dikloridban); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 16,88 perc.
Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
4. példa
A 132. számú vegyület előállítása
a) (VII) általános képletű vegyület [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom, D’=(2-tetrahidrofuranil)-metil-csoport, P-hidrogénatom]
3,3 mmol (VI) általános képletű vegyületet [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] feloldunk 30 ml etanolban, majd 1,03 ml (10 mmol) tetrahidrofurfuril-amint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet felmelegítjük 85 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk éjszakán át, azután az oldatot megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az így kapott termék a címben megadott vegyület, a tömege 1,29 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,52 (ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90). Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
b) 129. számú vegyület
200 mg (0,55 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyület 6 ml metilén-dikloriddal készített oldatához előbb 320 mg (1,6 mmol) 4-fluor-benzolszulfonil-kloridot, majd 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, valamint 0,1 g (1,2 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot adunk. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, azután a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, dietil-éter és metilén-diklorid 5:95 arányú elegyével folytatjuk, majd dietil-éter és metilén-diklorid 10:90 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Az így kapott 130 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35 (metanokmetilén-diklorid=3:97); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 16,37 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) (Vili) általános képletű vegyület [W=hidrogénatom, Q=hidrogénatom, D’=(2-tetrahidrofuranil)metil-csoport, E=4-fluor-fenil-csoport, hidrokloridsó] mg (0,057 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 3 ml etil-acetátban, majd hozzáadunk 1 ml 30 tömeg% koncentrációjú etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 16 mg fehér, szilárd anyag a címben megjelölt vegyület. Ezt a terméket, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,60 (ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90), minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
d) 132. számú vegyület mg, a fenti c) pontban megadottak szerint kapott vegyületet feloldunk 5 ml metilén-dikloridban, azután előbb 0,1 ml (0,72 mmol) trietil-amint, majd 20 mg
HU 224 027 Β1 (0,09 mmol) THF-OSu acilezőszert adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, etil-acetát és metilén-diklorid 20:80 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A termék tömege 7,4 g; a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,37 (etil-acetát:metilén-diklorid=3:97); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 14,19 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
5. példa
A 134. számú vegyület előállítása
a) (Vll) általános képletű vegyület [W-(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q-hídrogénatom, D’=2-metil-2-propenil-csoport, P’=hidrogénatom]
2,5 mmol (VI) általános képletű vegyületet [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] feloldunk 30 ml etanolban, majd beadagoljuk 1,34 g (12,5 mmol) 2-metil-2-propenil-amin és 0,70 g (12,5 mmol) kálium-hidroxid 20 ml etanollal készült oldatát. Az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatokat egyesítjük, felmelegítjük 85 °C-ra, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át, majd szűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 0,82 g, a címben megadott vegyületet kapunk, és ezt minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,45 (tömény ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90).
b) 131. számú vegyület
200 mg (0,6 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 6 ml metilén-dikloridban, azután előbb 410 mg (1,76 mmol) 4-(acetíl-amino)benzolszulfonil-kloridot, majd 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, valamint 0,1 g (1,0 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána 100 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, majd etil-acetát és metilén-diklorid 30:70 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Az így kapott 140 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,19 (metanokmetilén-diklorid=3:97); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 15,06 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) (Vili) általános képletű vegyület [W=hidrogénatom, Q=hidrogénatom, D’=2-metil-2-propenil-csoport, E=4-(acetil-amino)-fenil-csoport, hidrokloridsó] mg (0,075 mmol), a fenti b) pont alatt leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml etil-acetátban, majd hozzáadunk 2 ml 30 tömeg%-os, etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen a címben megadott vegyületet kapjuk, és ezt minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,38 (ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90).
d) 134. számú vegyület
A fenti c) pont szerinti terméket feloldjuk 5 ml metilén-dikloridban, majd egymást követően 0,1 ml (0,72 mmol) trietil-amint és 26 mg (0,11 mmol) THF-OSu acilezőszert adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk, és a párlási maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, 1:99 arányú metanol-metiléndiklorid eleggyel folytatjuk, majd metanol és metiléndiklorid 3:97 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Ilyen módon 10,1 mg, a címben megadott vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,11 (metanol:metilén-diklorid=3:97); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő 12,86 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
6. példa
A 136. számú vegyület előállítása
a) (Vll) általános képletű vegyület [W-(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom, D'=furfurilcsoport, P’=hidrogénatom]
2,5 mmol (VI) általános képletű vegyületet [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] feloldunk 30 ml etanolban, majd beadagolunk 0,67 ml (7,5 mmol) furfuril-amint. A reakcióelegyet felmelegítjük 85 °C-ra, ezen a hőmérsékleten tartjuk 24 órán át, azután megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 0,80 g, a címben megadott vegyületet kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül felhasználunk a következő reakciólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,38 (tömény ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90).
b) (Vili) általános képletű vegyület [W-(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom, D-2-furilcsoport, Ε-4-fluor-fenil-csoport]
0,20 g (0,60 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 6 ml metilén-dikloridban, majd egymás után 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, 0,1 g (1,2 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 0,32 g (1,6 mmol) 4-fluor-benzolszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 óra hosszáig, azután 100 ml metilén-dikloriddal extraháljuk, és a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metiléndikloriddal indítjuk és 1:99 arányú metanol-metiléndiklorid eleggyel fejezzük be az eluálást. Az így kapott 86,1 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrérté31
HU 224 027 Β1 ke: 0,17 (metanol:metilén-diklorid=3:97); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 16,5 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCl3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) (Vili) általános képletű vegyület [W=hidrogénatom, Q-hidrogénatom, D’=2-furilcsoport, E=4-fluorfenil-csoport, hidrokloridsó] mg (0,031 mmol), a fenti b) pont alatt leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 3 ml etil-acetátban, majd hozzáadunk 1 ml 30 tömeg%-os, etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk. így a címben megadott vegyületet kapjuk, és ezt minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90).
d) 136. számú vegyület
A fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldjuk 5 ml metilén-dikloridban, az oldathoz előbb 0,1 ml (0,72 mmol) trietil-amint, majd 11 mg (0,05 mmol) THF-OSu acilezőszert adunk, azután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán át. A reakcióidő leteltével az oldatot vákuumban bepároljuk, és a nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, majd etil-acetát és metilén-diklorid 20:80 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Az így kapott termék tömege 4,9 g; a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,28 (metanol:metilén-diklorid-3:97); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 14,57 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
7. példa
A 158. számú vegyület előállítása
a) (VII) általános képletű vegyület [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom, D’-ciklohexilmetil-csoport, P-hidrogénatom]
5,0 mmol (VI) általános képletű vegyületet [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] feloldunk 20 ml etanolban, majd beadagolunk 3,25 ml (2,83 mmol) (ciklohexil-metil)-amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 3 óra hosszáig, azután megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ilyen módon fehér, szilárd anyag formájában 1,49 g, a címben megadott vegyületet kapunk, amelyet minden további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,14 (metanol:metilén-diklorid=3:97). Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) (Vili) általános képletű vegyület [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q-hidrogénatom, D’-ciklohexilmetil-csoport, E=4-metoxi-fenil-csoport]
400 mg (1,06 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd egymás után hozzáadunk 0,66 g (3,1 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot, 3 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 0,18 g szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, azután 200 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk és 1:99 arányú metanol-metilén-diklorid eleggyel fejezzük be az eluálást. Az így kapott 340 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,39 (metanol:metilén-diklorid=3:97). Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) (Vili) általános képletű vegyület [W=hidrogénatom, Q-hidrogénatom, D’=ciklohexil-metil-csoport, E=4-metoxi-fenil-csoport, hidrokloridsó]
0,34 g (0,62 mmol), a fenti b) pont alatt leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml etil-acetátban, majd hozzáadunk 5 ml 30 tömeg%-os, etil-acetáttal készült hidrogén-klorid-oldatot. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vákuumban bepároljuk. így 0,3 g fehér, szilárd anyagként a címben megadott vegyületet kapjuk, és ezt minden további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,12 (metanol:metilén-diklorid=3:97).
d) 158. számú vegyület
100 mg (0,21 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint kapott vegyületet feloldjuk 8 ml metilén-dikloridban, az oldathoz előbb 0,2 ml (1,44 mmol) trietil-amint, majd 71 mg (0,31 mmol) THF-OSu acilezőszert adunk, azután a reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 6 óra hosszáig. A reakcióidő leteltével az oldatot 200 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, 30 ml nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, majd etil-acetát és metilén-diklorid 10:90 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Az így kapott termék a címben megjelölt vegyület, a tömege 84,9 g; a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,48 (metanol:metilén-diklorid=3:97); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 16,35 perc. Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
8. példa
A 195. számú vegyület előállítása
a) 3-(S)-Amino-4-fenil-2-(szin)-hidroxi-1-klór-bután-formiát
16,33 g (25 tömeg%) 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort 400 ml 1:1 arányú metanol-tetrahidrofurán elegyben szuszpendálunk, majd nitrogéngáz alatt beadagoljuk 65,35 g 3-(S)-{N-[(benzil-oxi)-karbonil]-amino}-4-fenil-2-(szin)-hidroxi-1-klór-bután 1200 ml metanol-tetrahidrofurán eleggyel készített oldatát. Az
HU 224 027 Β1 így kapott szuszpenzióhoz 540 ml hangyasavat adunk, majd 15 óra elteltével az elegyet diatómaföldből készített szűrőágyon megszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, azután a visszamaradó olajat toluollal elkeverjük, majd ismét bepároljuk, végül a maradékot dietil-éterrel és metilén-dikloriddal eldörzsöljük. A cserszínű, szilárd, granulátum formájában kapott termék tömege 47,65 g, a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,17 (5% ecetsav etil-acetátban).
b) 4-Feml-2-(szin)-hidroxi-1-klór-3-(S)-{[{[(S)-tetrahidrofurán-3-il]-oxi}karbonil]-amino}-bután
1,97 g (7,95 mmol), a fenti a) pont alatt leírtak szerint kapott vegyületet feloldunk 20 ml etanolban, majd egymás után 5 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot, 1,33 g (17,9 mmol) szilárd nátrium-hidrogén-karbonátot és 2,0 g (8,7 mmol) THF-OSu acilezőszert adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, másnap 200 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva, fehér kristályok formájában 1,01 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,35 (metanol:metilén-diklorid=3:97). Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) (VI) általános képletű vegyület [W-hidrogénatom, Q={[(S)-tetrahidrofurán-3-il]-oxi}-karbonil-csoport]
1,0 g (3,2 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 15 ml vízmentes etanollal készített oldatához 0,21 g (3,8 mmol) kálium-hidroxidot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 1 óra hosszáig, majd Celite-ből készült szűrőágyon megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 100 ml dietil-éterben felvesszük, 100 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, utána magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ilyen módon 0,88 g fehér, szilárd anyag formájában kapjuk a címben megjelölt vegyületet. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,49 (metanol:metilén-diklorid=3:97). Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
d) (III) általános képletű vegyület [W=hidrogénatom, Q={[(S)-tetrahidrofurán-3-il]-oxi}-karbonil-csoport, D=benzilcsoport, D'-ciklopentil-metil-csoport, R7=hidrogénatom, L=hidrogénatom]
0,88 g (3,2 mmol), a fenti c) pont alatt leírtak szerint kapott vegyületet 5,0 g (50,4 mmol), a 3. példa a) pontjában megadottak szerint előállított vegyülethez adjuk, az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot hexánnal eldörzsöljük, a szilárd anyagot kiszűrjük és hexánnal mossuk, aminek eredményeképpen 0,93 g, a címben megadott vegyületet kapunk. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,44 (tömény ammónium-hidroxid:metanol:metilén-diklorid=1:10:90). Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
e) (VII) általános képletű vegyület [W=hidrogénatom, Q=(S)-tetrahidrofurán-3-il-csoport,
D’=ciklopentil-metil-csoport, P’=(terc-butoxi)-karbonil-csoport]
264 mg, a fenti d) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd az oldathoz 0,14 ml N,N-diizopropil-etil-amint és 175 mg di(terc-butil)-dikarbonátot adunk. 4 órányi kevertetés után a reakcióelegyet 50 ml metilén-dikloriddal meghígítjuk, 0,5 M sósavval és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon fehér, szilárd anyag formájában 364 mg, a címben megjelölt vegyületet kapunk, és ezt minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,58 (40% etil-acetát metilén-dikloridban).
f) 334 mg, a fenti e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 5 ml etanolban, majd az oldatot 80 mg platina(IV)-oxid jelenlétében, 2,1 bar nyomáson 24 órán át hidrogénezzük. Az elegyet ezután megszűrjük, bepároljuk, és a párlási maradékot kisnyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 20% etil-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott termék tömege 268 mg, a vékonyréteg-kromatográfiás Rf-értéke: 0,55 (40% etil-acetát metilén-dikloridban). Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
g) 268 mg, a fenti f) pontban leírtak szerint előállított vegyület 10 ml etil-acetáttal készített oldatába 5 percig száraz hidrogén-klorid-gázt vezetünk. Ezt követően nitrogéngázzal átfúvatjuk az oldatot, majd vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó fehér, szilárd anyagot minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
h) 195. számú vegyület
233 mg, a fenti g) pontban leírtak szerint kapott nyersterméket feloldunk 10 ml metilén-dikloridban, majd 2 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és 149 mg 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot adunk az oldathoz. 3 óra elteltével a reakcióelegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonátoldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kisnyomású folyadékkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, 0-20% etil-acetátot és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel eluálva az oszlopot. Az így kapott 225 mg fehér, szilárd anyag a címben megadott vegyület. A termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,40 (20% etil-acetát metilén-dikloridban): a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 15,65 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
9. példa
A 196. számú vegyület előállítása
a) (1S)-N-[(Benzll-oxi)-karbonil]-2-(szin)-hidroxi-1 -izobutil-3-klór-propil-amin
2,0 g {N-[(benzil-oxi)-karbonil]-leucil}-metil-klorid 20 ml metanollal készített és 0 °C-ra hűtött oldatához
HU 224 027 Β1
1,0 g nátrium-[tetrahidrido-borát]-ot adunk, az elegyet 24 óra hosszáig szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 20 ml telített, vizes ammónium-klorid-oldat és 500 ml dietil-éter között megoszlatjuk, azután a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítva, 1,8 g fehér, szilárd anyagot kapunk.
b) (1S, 2S)-N-[(Benzil-oxi)-karbonil]-2,3-epoxi-1-izobutil-propil-amin
300 mg, a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyület vízmentes etanollal készített oldatához 67 mg porított kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keveredni hagyjuk, utána diatómaföldből készült szűrőágyon megszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk dietil-éterben, izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. Az így kapott termék színtelen olaj, amelynek a tömege 230 mg. Ezt a nyersterméket minden további tisztítás nélkül közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
c) (2R,3S)-3-{[(Benzil-oxi)-karbonil-amino]}-2hidroxi-1 •(izobutil-amino)-5-metil-hexán
230 mg, a fenti b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet 5 ml izobutil-aminban szuszpendálunk, majd az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap az ízobutil-amin feleslegét vákuumban ledesztilláljuk, aminek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában 179 mg, a címben megnevezett vegyületet kapunk. Ezt a nyersterméket közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
d) (V) általános képletű vegyület [W=(benzil-oxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom, D=izobutilcsoport, D’=izobutilcsoport, R7=hidrogénatom, E=4-metoxi-fenil-csoport, (S)-hidroxi]
A 8. példa h) pontjában megadott eljárást követve, 170 mg, a fenti c) pont alatt leírtak szerint előállított vegyületet metilén-dikloridban, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat jelenlétében 150 mg 4-metoxibenzolszulfonil-kloriddal reagáltatunk. A reakcióelegyet feldolgozzuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, így 90 mg fehér, szilárd anyagként kapjuk a címben megjelölt vegyületet.
e) (V) általános képletű vegyület [W=hidrogénatom, Q=hidrogénatom, D=izobutilcsoport, D’=izobutilcsoport, R7=hidrogénatom, E=4-metoxi-fenil-csoport, (szin)-hidroxi] mg, a fenti d) pontban leírtak szerint kapott vegyület etanolos oldatához 50 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátort adunk, az elegyet hidrogéngáz-atmoszférában keverjük, majd a reakció teljessé válása után a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 60 mg, a címben megadott terméket kapunk, ezt közvetlenül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
f) 196. számú vegyület mg, a fenti e) pontban leírtak szerint előállított vegyületet metilén-dikloridban 150 mg THF-OSu acilezőszerrel reagáltatunk a korábban megadottaknak megfelelően. A reakcióelegy vizes feldolgozását követően a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és metilén-diklorid elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 40 mg fehér, szilárd anyag a címben megjelölt vegyület. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
10. példa
A 203. számú vegyület előállítása
a) Bemérünk 0,430 g (1,63 mmol), a 9. példa b) pontjában leírtak szerint előállított epoxidot és 2,50 g (25,0 mmol) (ciklopentil-metil)-amint. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 48 órán át, majd 25 ml etanollal meghígítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, 1% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal folytatjuk, majd metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 95:5:1 arányú elegyével fejezzük be az eluálást. Ilyen módon 430 mg amint kapunk, a kitermelés 73%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) 0,120 g (0,331 mmol), a fenti a) pontban megadottak szerint kapott amint a 7. példa b) pontja alatt leírtaknak megfelelően reagáltatunk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, és 2%-os dietil-éter-metiléndiklorid eleggyel fejezzük be az eluálást. Ilyen módon 10 mg A frakciót [2(szin),(3S)-izomer] és 70 mg B frakciót [(2R,3S)-izomerJ kapunk. Az 1H-NMR-spektrumok (CDCI3) összhangban vannak a várt szerkezettel.
c) 0,010 g (0,019 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapott [(benzil-oxi)-karbonil]-amin A frakciót feloldunk 5 ml vízmentes etanolban, 15 mg csontszenes palládiumkatalizátort adunk az oldathoz, azután az elegyet hidrogéngáz-atmoszférában keverjük 24 órán át. A reakcióidő leteltével a katalizátort kiszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 100%-os kitermeléssel kapjuk a megfelelő amint. Ezt a terméket minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez.
d) 0,01 g (0,025 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint kapott amint az 1. példa d) pontja alatt megadottaknak megfelelően reagáltatunk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, majd 1% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be az eluálást. Az így kapott 203. számú vegyület tömege 2,8 mg, a kitermelés 29%.
11. példa
A 212. számú vegyület előállítása
a) 1,12 rész vízmentes Ν,Ν-dimetil-formamidot lehűtünk 0 °C-ra, majd cseppenként hozzáadunk 2,06 g szulfonil-kloridot. A keletkezett szuszpenziót 30 percig
HU 224 027 Β1 keverjük, majd beadagolunk 1,50 g benzil-fenil-étert, azután az elegyet 90 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig. A reagáltatás végeztével lehűtjük az elegyet, telített nátrium-klorid-oldattal és metilén-dikloriddal összerázzuk, azután a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, izopropil-alkohol és hexán elegyével eluálva az oszlopot, így megkapjuk a tiszta 4-(benzil-oxi)-benzolszulfonil-kloridot.
b) 0,150 mg (0,398 mmol), a 7. példa a) pontjában leírtak szerint előállított amint 0,170 g (0,601 mmol) 4(benzil-oxi)-benzolszulfonil-kloriddal reagáltatunk a 7. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, 5% dietil-étert és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel folytatjuk, majd 10% dietil-étert és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be az eluálást. Ilyen módon 120 mg, (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal védett amint kapunk, a kitermelés 48%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 0,120 mg (0,214 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint kapott amint a 10. példa c) pontjában bemutatott eljárásnak megfelelően reagáltatunk. Az így kapott 50 mg (59%) amint minden további tisztítás nélkül, nyerstermékként használjuk fel a következő reakciólépéshez.
dj 0,050 g (0,125 mmol), a fenti c) pontban megadottak szerint kapott amint az 1. példa d) pontja alatt leírtaknak megfelelően reagáltatunk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, 1% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel folytatjuk, majd 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be az eluálást. Az így kapott termék a 212. számú vegyület. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
12. példa
A 213. számú vegyület előállítása
a) 0,53 g (2,01 mmol), a 9. példa b) pontjában leírtak szerint előállított epoxidot 5,0 ml (40 mmol) 2-feniletil-aminnal reagáltatunk, a 9. példa c) pontja alatt közölt eljárást követve. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, majd 1%, 5% és 10% metanolt, valamint metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel folytatjuk az eluálást. Az így kapott amin tömege 640 mg, a kitermelés 83%.
b) 0,150 g (0,39 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított amint a 11. példa b) pontja alatt megadottaknak megfelelően reagáltatunk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, majd 5% és 10% metanolt, valamint metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel folytatjuk az eluálást. Ilyen módon 110 mg, (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal védett amint kapunk, a kitermelés 45%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 0,110 mg (0,177 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint előállított, (benzil-oxi)-karbonil-csoporttal védett amint a 10. példa c) pontjában leírtaknak megfelelően reagáltatunk. Az így kapott amint, amelynek a tömege 40 mg (56%), minden további tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépéshez. A termék 1H-NMR-spektruma (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
d) 0,040 g (0,098 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított amint az 1. példa d) pontjában közélteknek megfelelően reagáltatunk. A nyersterméket közepes nyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, gradienselúciót alkalmazva, melynek során metilén-dikloriddal indítjuk, 1% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel folytatjuk, majd 2% metanolt és metilén-dikloridot tartalmazó oldószereleggyel fejezzük be az eluálást. A kapott termék a 213. számú vegyület. Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
13. példa
A 223. számú vegyület előállítása aj Az 1. példa a) pontjában megadottak szerint eljárva 30 mg (VI) általános képletű epoxidot [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] 0,200 g (1,75 mmol) 2-(1-pirrolidinil)-etil-aminnal reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 25 mg BOC-amint kapunk, a kitermelés 58%. Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) A 7. példa b) pontjában megadott eljárást követve 0,040 g (0,106 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet reagáltatunk, de itt mind az oldatot, mind a szilárd anyagot tekintve kálium-hidrogén-karbonátot használunk nátrium-hidrogén-karbonát helyett. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, és így 30 mg BOC-amin-szulfonamidot kapunk, a kitermelés 52%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 0,008 g (0,015 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított BOC-amin-szulfonamidot feloldunk acetonitrilben, majd az oldathoz 2 M sósavat adunk. Az oldószereket eltávolítjuk, és az anyagot magnézium-szulfát felett szárítjuk. A nyersterméket ezután az 1. példa d) pontjában megadott eljárást követve reagáltatjuk, majd a terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével végezve az eluálást. Az így kapott 223. számú vegyület tömege 5 mg, a kitermelés 59%. Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
14. példa
A 224. számú vegyület előállítása
a) Bemérünk 5,2 g (41 mmol) ciklopentil-ecetsavat, ml szulfinil-kloridot, majd 0,2 ml N,N-dimetil-forma35
HU 224 027 Β1 mid hozzáadása után az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióidő leteltével 10 ml metilén-dikloridot adunk az oldathoz, amelyet ezután jeges fürdőbe helyezve hűtünk, miközben beadagolunk 30 ml 25%-os, vizes ammónium-hidroxidot. Folytatjuk a kevertetést további 0,5 óra hosszáig, majd az elegyet háromszor egymás után metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 1 M sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,699 g ciklopentil-acetamidot kapunk, a kitermelés 52%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
b) 2,70 g (21,0 mmol) ciklopentil-acetamidot feloldunk 100 ml dietil-éterben, és 2,2 g (58 mmol) lítium-[tetrahidrido-aluminát]-ot adunk az oldathoz. Az elegyet ezután felmelegítjük 60 °C-ra, 4 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket desztilláljuk, aminek eredményeképpen 750 mg 2-ciklopentil-etil-amint kapunk, a kitermelés 32%. A termék forráspontja 40 mmHg-nál 78 °C, az 1H-NMR-spektruma (CDCI3) megfelel a szerkezetnek.
c) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követve 14 mg (VI) általános képletű epoxidot [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] és 0,045 g (0,40 mmol) 2-ciklopentil-etil-amint reagáltatunk, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 12 mg BOC-amint kapunk, a kitermelés 64%. A termék 1H-NMR-spektruma (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
d) 0,188 g (0,5 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított BOC-amint feloldunk metilén-dikloridban, 0,09 mi trietil-amint és 0,124 g (0,6 mmol) 4-metoxibenzolszulfonil-kloridot adunk az oldathoz, majd az elegyet 2 óra hosszat keverjük, utána háromszor egymást követően telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, továbbá ugyancsak háromszor, 10%-os sósavval mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 8:2 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 240 mg BOC-amin-szulfonamidot kapunk, a kitermelés 88%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
e) 0,235 g (0,43 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított BOC-amin-szulfonamidot feloldunk etil-acetátban, majd az oldathoz hidrogén-kloridot adunk. Az ilyen módon 100%-os kitermeléssel kapott 214 mg amin-hídroklorid-sót minden további tisztítás nélkül, nyerstermékként használjuk fel a következő reakciólépéshez.
f) 0,211 g (0,43 mmol), a fenti e) pontban megadottak szerint kapott amin-hidroklorid-sót az 1. példa d) pontjában leírtaknak megfelelően reagáltatva, 178 mg
224. számú vegyületet kapunk, a kitermelés 74%. Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
15. példa
A 225. számú vegyület előállítása
a) 10,2 g (78,0 mmol) 4-piperidin-karboxamidot 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban 20,0 ml (168 mmol) benzil-bromiddal reagáltatunk. Az elegyet meghígítjuk etil-acetáttal, 1 M vizes sósavval és 5 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal egymást követően összerázzuk, majd a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az így kapott N-benzil-4-piperidin-karboxamid tömege 5,90 g, a kitermelés 35%. Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
b) 2,19 g (10 mmol) N-benzil-4-piperidin-karboxamidot reagáltatunk a 14. példa b) pontjában leírtak szerint, aminek eredményeképpen 2,01 g amint kapunk, a kitermelés 98%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
c) Az 1. példa a) pontjában megadott eljárást követve 100 mg (VI) általános képletű epoxidot [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] és 0,100 g (0,78 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított amint reagáltatunk, majd a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Ilyen módon 25 mg BOC-amint kapunk, a kitermelés 14%. A termék 1H-NMR-spektruma (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
d) 0,106 g (0,23 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított BOC-aminból a 14. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve, 92 mg szulfonamidot kapunk, a kitermelés 65%. A termék 1H-NMR-spektruma (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
e) 0,065 g (0,10 mmol), a fenti d) pontban leírtak szerint előállított szulfonamidot a 14. példa e) pontja alatt közölteknek megfelelően reagáltatunk. Az így kapott 64 mg nyerstermék az amin-hidroklorid-só. Az 1H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a vélt szerkezettel.
f) 0,55 g (0,092 mmol), a fenti e) pontban megadottak szerint kapott nyers amin-hidroklorid-sót az 1. példa
d) pontja alatt leírtaknak megfelelően reagáltatunk. Ilyen módon 51 mg N-benzil-piperidin-származékot kapunk, a kitermelés 85%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a vélt szerkezettel.
g) 0,055 g (0,092 mmol), a fenti f) pontban megadottak szerint előállított N-benzil-piperidin-vegyületet a 10. példa c) pontjában leírtaknak megfelelően reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, metilén-diklorid, metanol és ammónium-hidroxid 90:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, így a
225. számú vegyületet kapjuk. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
16. példa
A 228. számú vegyület előállítása
a) Bemérünk 10,8 g (107 mmol) 4-hidroxi-piperidint, ml (123 mmol) trietil-amint és 80 ml metilén-dikloridot, az elegyet jeges fürdőbe helyezve lehűtjük, majd beadagolunk 16,3 ml (114 mmol) benzil-(klór-formiát)-ot. Szobahőmérsékleten 1,5 óra hosszáig keverjük a reakcióelegyet, azután a szokott módon feldol36
HU 224 027 Β1 gozzuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 13,9 g N-[(benzil-oxi)-karbonil]-piperidint kapunk, a kitermelés 55%. Az1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
b) 2,69 g (10,3 mmol) trifenil-foszfint, 2,36 g (10 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított N-[(benzil-oxi)-karbonil]-piperidintés 1,50 g (10,2 mmol) ftálimidet feloldunk 80 ml tetrahidrofuránban, majd ehhez az oldathoz 1,61 ml (10,2 mmol) dietil-(azo-dikarboxilát) (DEAD) 20 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 10,5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, utána vízzel megbontjuk, majd egymás után háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. A visszamaradó nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és etil-acetát 2:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 1,81 g 1-[(benzil-oxi)-karbonil]-4-ftálimido-piperidint kapunk, a kitermelés 50%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a szerkezettel.
c) 1,50 g (4,27 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított 1-[(benzil-oxi)-karbonil]-4-ftálimido-piperidint feloldunk 20 ml etanolban, az oldathoz 35 ml (700 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk, azután az elegyet 100 °C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten tartjuk 3 óra hosszáig. Ezt követően 40 ml telített nátrium-klorid-oldatot és 60 ml 10%-os kálium-karbonát-oldatot adunk az elegyhez, majd a terméket 5% metanolt tartalmazó kloroformmal egymás után háromszor extraháljuk. Az egyesített szerves oldószeres extraktumot 2 M vizes sósavval, 2 M vizes nátrium-hidroxid-oldattal és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, végül bepároljuk. Ilyen módon 0,847 g 4-amino-1-[(benzil-oxi)-karbonil]-piperidint kapunk, a kitermelés 85%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
d) Az 1. példa a) pontjában ismertetett eljárást követve 132 mg (VI) általános képletű epoxidot [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] és 0,353 g (1,51 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított 4-amino-1 -[(benzil-oxi)-karbonil]-piperidint reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 95:5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen 168 mg BOC-amint kapunk, a kitermelés 67%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
e) 0,059 g (0,320 mmol), a fenti d) pontban megadottak szerint előállított BOC-amint a 14. példa d) pontja alatt leírtaknak megfelelően reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 95:5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot, így megkapjuk a szulfamidot, amelynek a tömege 141 mg, a kitermelés 66%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
f) 0,050 g (1,57 mmol), a fenti e) pontban megadottak szerint előállított vegyületet a 14. példa e) pontjában leírtaknak megfelelően reagáltatva, 971 mg nyers amin-hidroklorid-sót kapunk. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
g) 0,118 g (0,207 mmol), a fenti f) pont alatt megadottak szerint előállított vegyületet az 1. példa d) pontjában leírtaknak megfelelően reagáltatunk. Az így kapott 141 mg tömegű nyerstermék a kívánt karbamát. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
h) 0,116 g (0,163 mmol), a fenti g) pontban leírtak szerint kapott nyers karbamátot a 10. példa c) pontjában megadott eljárást követve reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 95:5:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott 228. számú vegyület tömege 28 mg, a kitermelés 31%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
17. példa
A 233. számú vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve 0,030 g (0,11 mmol) (VI) általános képletű epoxidot [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, (^hidrogénatom] és 0,24 g (0,23 mmol) 3-amino-2,2-dimetil-propán-1-olt reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 100:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A BOC-amint így 100%-os kitermeléssel kapjuk, a tömege 42 mg. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) 0,030 g (0,082 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított BOC-amint a 14. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve reagáltatunk. Az így kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 150:10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A tisztított termék a kívánt szulfonamid, amelynek a tömege 42,8 mg, a kitermelés 95%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 0,030 g (0,056 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint előállított szulfonamidot a 14. példa e) pontja alatt leírtaknak megfelelően eljárva reagáltatunk. Az ilyen módon nyerstermékként kapott amin-hidroklorid-só tömege 29,3 mg. Az anyag 1H-NMR-spektruma (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
d) 0,029 g (0,061 mmol), a fenti c) pontban leírtak szerint előállított nyers amin-hidroklorid-sót az 1. példa
d) pontja alatt közölteknek megfelelően reagáltatva, 21,1 mg 233. számú vegyületet kapunk, a kitermelés 69%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
18. példa
A 234. számú vegyület előállítása
a) Az 1. példa a) pontjában bemutatott eljárást követve 0,200 g (0,76 mmol) (VI) általános képletű epoxidot [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogén37
HU 224 027 Β1 atom] és 1,2 g (12,0 mmol) 2-amino-tiazolt reagáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és metanol 10:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. Az így kapott BOC-amin tömege 150 mg, a kitermelés 54%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) 0,004 g (0,011 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint előállított BOC-amint a 14. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve ragáltatunk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kloroform és etil-acetát 3:4 arányú elegyével eluálva az oszlopot, aminek eredményeképpen megkapjuk a szulfonamidot. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
c) 0,010 g (0,019 mmol), a fenti b) pontban megadottak szerint előállított szulfonamidot a 14. példa e) pontja alatt közölt eljárást követve reagáltatunk. A nyerstermékként kapott amin-hidroklorid-sót az 1. példa d) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk, így 6 mg 234. számú vegyületet kapunk, a kitermelés a két lépésre számítva 58%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
19. példa
A 235. számú vegyület előállítása
a) 0,035 g (0,169 mmol) 4-metoxi-benzolszulfonil-kloridot feloldunk piridinben, majd 0,17 g (0,202 mmol) 4-amino-1,2,4-triazolt adunk az oldathoz. A reakcióelegyet 4 napon át szobahőmérsékleten keverjük, utána a szokott módon feldolgozzuk, aminek eredményeképpen 33 mg szulfonamidot kapunk.
b) 0,356 g (0,140 mmol), a fenti a) pontban leírtak szerint kapott szulfonamidot 0,078 g (0,139 mmol) kálium-hidroxiddal reagáltatva a megfelelő káliumsóvá alakítunk át.
c) 0,049 g (0,168 mmol) (VI) általános képletű epoxidot [W=(terc-butoxi)-karbonil-csoport, Q=hidrogénatom] és 0,044 g (0,169 mmol), a fenti b) pontban leírtak szerint előállított amin-kálium-sót reagáltatunk dimetil-szulfoxidban, 80 °C-on, 2 napon át. Az így kapott BOC-amin tömege 9 mg, a kitermelés 10%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
d) 0,143 g (0,276 mmol), a fenti c) pont szerint előállított szulfonamidot a 14. példa e) pontjában leírtaknak megfelelően eljárva reagáltatunk. A nyers amin-hidroklorid-sót az 1. példa d) pontjában bemutatott eljárást követve alakítjuk át a kívánt végtermékké, majd azt metilén-diklorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. Ilyen módon 97 mg 235. számú vegyületet kapunk, a kitermelés a két lépésre számítva 66%. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
20. példa
A 167. és 168. számú vegyületek előállítása
a) 167. számú vegyület
102 mg N-[(3S)-4-fenil-2-(szin)-hidroxi-3-{[(S)-(tetrahidrofurán-3-il)-karbonil]-amino}-butil]-N-izobutilbenzolszulfonamidot feloldunk metilén-diklorid és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldat 4:1 arányú elegyében, azután szobahőmérsékleten, nitrogéngáz alatt beadagolunk 65 mg 4-nitro-benzolszulfonil-kloridot és 51 mg nátrium-hidrogén-karbonátot. Az elegyet 14 órán át keverjük, utána metilén-dikloriddal meghígitjuk, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot kisnyomású kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, az eluens dietil-éter (20%) és metilén-diklorid elegye. Ilyen módon fehér, szilárd anyag formájában 124 mg, a címben megjelölt vegyületet kapunk, amelynek a vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,36 (20% dietil-éter metilén-dikloridban). A nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 15,15 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
b) 168. számú vegyület
124 mg 167. számú vegyületet feloldunk etil-acetátban, majd 13 mg 10%-os csontszenes palládiumkatalizátor hozzáadása után az oldatot szobahőmérsékleten, hidrogéngáz-atmoszférában keverjük 14 órán át. Az oldatot ezután Celite-ből készített szűrőágyon megszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással tisztítjuk, aminek eredményeképpen 82 mg, a címben megjelölt anyagot kapunk. A fehér, szilárd termék vékonyréteg-kromatográfiás Rrértéke: 0,10 (20% dietil-éter metilén-dikloridban); a nagynyomású folyadékkromatográfiás retenciós idő: 13,16 perc. Az 1 H-NMR-spektrum (CDCI3) összhangban van a várt szerkezettel.
21. példa
Pennington és munkatársai korábban már tárgyalt módszerével meghatároztuk a találmány szerinti vegyületek inhibíciós állandóját HIV-1 vírusproteázzal szemben. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
Ugyancsak mértük a találmány szerinti vegyületek vírusellenes hatékonyságát CCRM-CEM sejtekben, Meek és munkatársai korábban már idézett módszerével. A kapott eredmények felsorolása a 3. táblázatban található. A táblázatokban a Kj értékeit és az IC9o-értékeket nM-ban adtuk meg.
A 3. táblázatban a vegyületeket hatékonyságuk alapján osztályoztuk. Az egyes betűjelek a következőket jelentik:
A=a HÍV replikációját 100 nM vagy az alatti koncentrációban gátolja;
B=a HÍV replikációját 101 és 1000 nM közötti koncentrációban gátolja;
C=a HÍV replikációját 1001 és 10 000 nM közötti koncentrációban gátolja;
D=a HÍV replikációját 10 001 és 40 000 nM közötti koncentrációban gátolja;
N=nincs adat.
2. táblázat
A vegyület száma K,
35. 4,0
37. 0J
HU 224 027 Β1
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma K,
48. 1,4
51. N
52. 0,4
53. 27
54. 22
60. 4,0
66. 0,4
69. 42
86. 5,0
88. 1,4
91. 2,5
93. 0,8
94. 1,7
95. 1,3
99. 0,24
100. 0,16
101. 250
112. 4,0
113. 3,0
116. <θ’1 I
123. 10
124. 1,1
125. 0,3
132. 6,0
133. 24
134. 8,4
135. 2,7
136. 18
137. 26
138. 1,4
140. <0,1
144. 8,0
145. 1,4
148. 0,2
149. 1,7
150. 6,0
151. 0,8
152. 2,5
157. 0,7
158. <0,1
159. 0,2
160. 1,0
161. 20
165. 0,4
167. 0,45 ]
A vegyület száma K,
168. 0,6
169. <0,1
170. 0,2
171. 0,2
172. 21
173. 0,6
174. 10
175. 0,1
176. <0,1
180. <0,1
181. 0,3
182. 0,2
183. 0,1
195. 0,2
196. N
197. <0,1
198. <0,1
199. 10,0
200. 2,4
201. 7,5
202. 0,1
203. 60,0
204. 4,0
205. 5,0
206. 0,50
207. 33,0
208. 5,5
209. 0,8
210. 6,0
211. <0,1
212. 1,0
213. 5,0
214. 110,0
215. 11,0
216. <0,1
217. 0,3
218. 5,0
219. 1,0
220. 0,2
221. 1,0
222. 0,5
223. 3 800
224. 1'° I
225. 1 500
226. 3 000 I
227. 9,0 I
HU 224 027 Β1
2. táblázat (folytatás)
A vegyület száma Ki
228. 4 550
229. 11,0
230. 9 300
231. 1 400
232. 20
233. 4,0
234. 10 000
235. 1 700
236. 700
237. N
3. táblázat
A vegyület száma Ιθ90
35. B
37. B
48. B
51. C
52. B
53. N
60. C
66. B
69. N |
86. B
88. B |
91. B ]
93. B
94. Β I
95. c I
99. B j
100. A |
101. N |
112. B
113. B
116. A
123. N
124. D |
125. B
132. N
133. N |
134. n I
135. c
136. N
137. N
138. B
A vegyület száma 'θ9Ο
140. A
144. B
145. B
148. A
149. B
150. B
151. C
152. N
157. B
158. A
159. B
160. A
161 N
165. B
167. B
168. A
169. A j
170. B |
171. A
172. N
173. A
174. N
175. A
176. N
180. N
181. N
182. B
183. B
195. A
196. N
197. N
198. N
199. N
200. N
201. N
202. N
203. N
204. N
205. N
206. B
207. N
208. N
209. B
210. N
211. A
212. θ
HU 224 027 Β1
3. táblázat (folytatás)
A vegyület száma •Cgo
213. N
214. N
215. N
216. A
217. A
218. N
219. A
220. A
221. B
222. N
223. N
224. N
225. N
226. N
227. N
228 N
229. N
230. N
231. N I
232. N |
233. N
234. N
235. N
236. N
237. N |
Amint a 2. és 3. táblázatban bemutatjuk, az összes vizsgáit vegyület inhibitor és vírusellenes hatást fejtett ki, sőt, ezen vegyületek közül néhány sokkal magasabb szintű aktivitást mutatott, mint az ismert HlV-proteáz-inhibitorok.
Bár a találmány számos megvalósítását leírtuk, nyilvánvaló, hogy az alaplépés változtatásával más megvalósítások is lehetségesek a találmány szerinti termékek és eljárások hasznosítására. Ennélfogva magától értetődő, hogy a találmány oltalmi körét inkább a mellékelt igénypontok határozzák meg, mint a példaként megadott speciális megvalósítások.

Claims (14)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Gyógyszerkészítmények, amelyek a) (I) általános képletű - amely képletben R1 jelentése mindentől függetlenül karbonil- vagy szulfonilcsoport, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)- vagy
    -0-S(0)2- képletű csoport, valamint -NR2-S(O)2-,
    -NR2-C(0)- vagy -NR2-C(O)-C(O)- általános képletű csoport;
    Hét jelentése mindentől függetlenül 3-7 szénatomos karbociklusos csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, heterociklussal kondenzált fenilcsoport vagy heterociklusos csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, az oxocsoport, -OR2, -R2 vagy -N(R2)(R2) általános képletű csoport, hidroxi-amino-csoport, -R2-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(0)-R2 vagy -S(O)n-R2 általános képletű csoport, trifluor-metoxi-csoport, -S(0)n-R6 vagy -N(R2)-S(O)2(R2) általános képletű csoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, valamint -R6 és -0-R6 általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordoz;
    R2 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben az R6 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom, -Hét általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkilvagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek mindegyike, a hidrogénatom kivételével, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -C(0)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2) vagy -Hét általános képletű csoport, cianocsoport, -SR2, -CO2R2 vagy -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordoz;
    n értéke mindentől függetlenül 1 vagy 2;
    D és D’ jelentése egymástól függetlenül -R6 jelentésénél megadott csoport, 1-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -0-R6, -S-R6 és -R6 szubsztituensek jelentésénél megadott csoportok közül választható csoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2—4 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6 és -R6 szubsztituensek közül választható csoporttal szubsztituált alkenilcsoport, 3-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 jelentésénél megadott csoporttal szubsztituált vagy kondenzált karbociklusos csoport, vagy 5-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 jelentésénél megadott csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloalkenilcsoport;
    E jelentése mindentől függetlenül -Hét, -O-Het, -Het-Het, -0-R3 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkenilcsoport;
    R4 jelentése mindentől függetlenül -OR2, -C(O)-NHR2 vagy -S(O)2-NHR2 általános képletű csoport, halogénatom, -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoport vagy cianocsoport;
    R5 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; és
    R6 jelentése mindentől függetlenül arilcsoport, valamint karbociklusos vagy heterociklusos csoport, amely karbociklusos vagy heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy több, az oxocsoport, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5 és -R5-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R5 vagy
    HU 224 027 Β1
    -C(O)-N(R5)(R5) általános képletű csoportok, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport közül választható szubsztituenst hordozhatnak proteázinhibitort;
    b) egy vagy több további másik antivirális hatóanyagot; és
    c) gyógyszerészetileg elfogadható hordozót, kötővagy egyéb segédanyagot vagy hatásjavító szert tartalmaznak;
    azzal a megkötéssel, hogy a készítmények további másik antivirális hatóanyaga proteázinhibitortól eltérő.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely további másik antivirális szerként egy reverz transzkriptáz inhibitort tartalmaz.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben az illető reverz transzkriptáz inhibitor egy nukleozidanalóg.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a nukleozidanalóg a zidovudin (AZT), didezoxicitidin (ddC), didanozin (ddl), sztavudin (d4T), 3TC (lamivudin, Epivir®), 935U83, 1592U89 (abacavir, Ziagen®) és az 524W91 közül kiválasztott.
  5. 5. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a reverz transzkriptáz inhibitor egy nem nukleozid analóg.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amelyben a nem nukleozid analóg a TIBO, delavirdin (U90) és a nevirapin közül kiválasztott.
  7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, amely orálisan adagolható.
  8. 8. Az (I) általános képletű - amely képletben
    R1 jelentése mindentől függetlenül karbonil- vagy szulfonilcsoport, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)- vagy -O—S(O)2- képletű csoport, valamint -NR2-S(O)2-NR2-C(O)- vagy -NR2-C(O)-C(O)- általános képletű csoport;
    Hét jelentése mindentől függetlenül 3-7 szénatomos karbociklusos csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, heterociklussal kondenzált fenilcsoport vagy heterociklusos csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, az oxocsoport, -OR2, -R2 vagy -N(R2)(R2) általános képletű csoport, hidroxi-amino-csoport, -R2-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2 vagy -S(O)n-R2 általános képletű csoport, trifluor-metoxi-csoport, -S(O)n-R6 vagy -N(R2)-S(O)2(R2) általános képletű csoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, valamint -R6 és -O-R6 általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordoz;
    R2 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben az R6 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom, -Hét általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek mindegyike, a hidrogénatom kivételével, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2) vagy -Hét általános képletű csoport, cianocsoport, -SR2, -CO2R2 vagy -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordoz;
    n értéke mindentől függetlenül 1 vagy 2;
    D és D’ jelentése egymástól függetlenül -R6 jelentésénél megadott csoport, 1-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 és -R6 szubsztituensek jelentésénél megadott csoportok közül választható csoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6 és -R6 szubsztituensek közül választható csoporttal szubsztituált alkenilcsoport, 3-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 jelentésénél megadott csoporttal szubsztituált vagy kondenzált karbociklusos csoport, vagy 5-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 jelentésénél megadott csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cíkloalkenilcsoport;
    E jelentése mindentől függetlenül -Hét, -O-Het, -Het-Het, -O-R3 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkenilcsoport;
    R4 jelentése mindentől függetlenül -OR2-C(O)-NHR2 vagy -S(O)2-NHR2 általános képletű csoport, halogénatom, -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoport vagy cianocsoport;
    R5 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, adott esetben arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; és
    R6 jelentése mindentől függetlenül arilcsoport, valamint karbociklusos vagy heterociklusos csoport, amely karbociklusos vagy heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy több, az oxocsoport, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5 és-R5-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R5 vagy -C(O)-N(R5)(R5) általános képletű csoportok, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport közül választható szubsztituenst hordoznak proteázinhibitorok és egy vagy több további másik antivirális hatóanyag alkalmazása emlősök HlV-fertőzésének kezelésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal a megkötéssel, hogy az alkalmazott további másik antivirális hatóanyag proteázinhibitortól eltérő.
  9. 9. Az (I) általános képletű - amely képletben
    R1 jelentése mindentől függetlenül karbonil- vagy szulfonilcsoport, -C(O)-C(O)~, -O-C(O)- vagy -O-S(O>2- képletű csoport, valamint -NR2-S(O)2-NR2-C(O)~ vagy -NR2-C(O)-C(O)- általános képletű csoport;
    Hét jelentése mindentől függetlenül 3-7 szénatomos karbociklusos csoport, 6-10 szénatomos arilcsoport, heterociklussal kondenzált fenilcsoport vagy heterociklusos csoport, amelyek mindegyike adott esetben egy vagy több, az oxocsoport, -OR2, -R2 vagy -N(R2)(R2) általános képletű csoport, hidroxi-amino-csoport, -R2-OH általános képletű cso42
    HU 224 027 Β1 port, cianocsoport, -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2 vagy -S(O)n-R2 általános képletű csoport, trifluor-metoxi-csoport, -S(O)n-R6 vagy -N(R2>-S(O)2(R2) általános képletű csoport, halogénatom, trifluor-metil- vagy nitrocsoport, valamint -R6 és -O-R6 általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordoz;
    R2 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy adott esetben az R6 szimbólumnak megfelelő csoporttal szubsztituált 1-3 szénatomos alkilcsoport;
    R3 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom, -Hét általános képletű csoport, 1-6 szénatomos alkil- vagy 2-6 szénatomos alkenilcsoport, amelyek mindegyike, a hidrogénatom kivételével, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2) vagy -Hét általános képletű csoport, cianocsoport, -SR2, -CO2R2 vagy -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoportok közül választható szubsztituenst hordozhat;
    n értéke mindentől függetlenül 1 vagy 2;
    D és D’ jelentése egymástól függetlenül -R6 jelentésénél megadott csoport, 1-5 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 és -R6 szubsztituensek jelentésénél megadott csoportok közül választható csoporttal szubsztituált alkilcsoport, 2-4 szénatomos, adott esetben egy vagy több, az -OR2, -R3, -O-R6 és -R6 szubsztituensek közül választható csoporttal szubsztituált alkenilcsoport, 3-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 jelentésénél megadott csoporttal szubsztituált vagy kondenzált karbociklusos csoport, vagy 5-6 szénatomos, adott esetben egy, az R6 jelentésénél megadott csoporttal szubsztituált vagy kondenzált cikloalkenilcsoport;
    E jelentése mindentől függetlenül -Hét, -O-Het, -Het-Het, -O-R3 vagy -NR2R3 általános képletű csoport, 1-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy 2-6 szénatomos, adott esetben egy vagy több -R4 vagy -Hét általános képletű csoporttal szubsztituált alkenilcsoport;
    R4 jelentése mindentől függetlenül -OR2,
    -C(O)-NHR2 vagy -S(O)2-NHR2 általános képletű csoport, halogénatom, -NR2-C(O)-R2 általános képletű csoport vagy cianocsoport;
    R5 jelentése mindentől függetlenül hidrogénatom vagy
    1-4 szénatomos, adott esetben arilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport; és
    R6 jelentése mindentől függetlenül arilcsoport, valamint karbociklusos vagy heterociklusos csoport, amely karbociklusos vagy heterociklusos csoportok adott esetben egy vagy több, az oxocsoport, -OR5, -R5, -N(R5)(R5), N(R5)-C(O)-R5 és -R5-OH általános képletű csoport, cianocsoport, -CO2R5 vagy -C(O)-N(R5)(R5) általános képletű csoportok, halogénatom vagy trifluor-metil-csoport közül választható szubsztituenst hordoznak proteázinhibitorok és egy vagy több további másik antivirális hatóanyag alkalmazása emlősök HlV-fertőzésének megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények előállítására, azzal a megkötéssel, hogy az alkalmazott további másik antivirális hatóanyag proteázinhibitortól eltérő.
  10. 10. A 8. vagy 9. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a további másik antivirális hatóanyag egy reverz transzkriptáz inhibitor.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a reverz transzkriptáz inhibitor egy nukleozidanalóg.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a nukleozidanalóg a zidovudin (AZT), didezoxicitidin (ddC), didanozin (ddl), sztavudin (d4T), 3TC (lamivudin, Epivir®), 935U83, 1592U89 (abacavir, Ziagen®) és az 524W91 közül kiválasztott.
  13. 13. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben a reverz transzkriptáz inhibitor egy nem nukleozid analóg.
  14. 14. A 13. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a nem nukleozid analóg reverz transzkriptáz inhibitor a TIBO, delavirdin (U90) és a nevírapin közül kiválasztott.
HU9801877A 1995-04-19 1996-04-18 Az aszpartil-proteáz tetrahidrofuril-szulfonamid-származék inhibitorait tartalmazó gyógyszerkészítmények HU224027B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/424,819 US5723490A (en) 1992-09-08 1995-04-19 THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PCT/US1996/005475 WO1996033184A1 (en) 1995-04-19 1996-04-18 Thf-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801877A2 HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
HUP9801877A3 HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
HU224027B1 true HU224027B1 (hu) 2005-05-30

Family

ID=23684005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801877A HU224027B1 (hu) 1995-04-19 1996-04-18 Az aszpartil-proteáz tetrahidrofuril-szulfonamid-származék inhibitorait tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723490A (hu)
EP (1) EP0846110B1 (hu)
JP (1) JP3046357B2 (hu)
KR (1) KR19990007824A (hu)
CN (1) CN1181755A (hu)
AP (1) AP950A (hu)
AT (1) ATE222761T1 (hu)
AU (1) AU706732B2 (hu)
BG (1) BG63677B1 (hu)
BR (1) BR9608032A (hu)
CA (1) CA2217737C (hu)
CY (1) CY2317B1 (hu)
CZ (1) CZ291054B6 (hu)
DE (1) DE69623298T2 (hu)
DK (1) DK0846110T3 (hu)
EA (1) EA001221B1 (hu)
EE (1) EE04307B1 (hu)
ES (1) ES2181882T3 (hu)
GE (1) GEP20012415B (hu)
HU (1) HU224027B1 (hu)
IS (1) IS2155B (hu)
NO (1) NO317734B1 (hu)
NZ (1) NZ306903A (hu)
PL (1) PL195368B1 (hu)
PT (1) PT846110E (hu)
RO (1) RO119302B1 (hu)
SK (1) SK284785B6 (hu)
TR (1) TR199701199T1 (hu)
UA (1) UA54392C2 (hu)
WO (1) WO1996033184A1 (hu)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5843946A (en) 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
PL330747A1 (en) * 1996-06-25 1999-05-24 Glaxo Group Ltd Vx478, zidovudin, ftc and/or 3tc containing combinations for use in treating hiv infections
IL127350A0 (en) * 1996-06-25 1999-10-28 Glaxo Group Ltd Combinations comprising VX478 zidovudine and/or 1592U89 for use in the treatment of HIV
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
EA002593B1 (ru) * 1996-12-31 2002-06-27 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
BR9809124A (pt) * 1997-05-17 2000-08-01 Glaxo Group Ltd Combinação, formulação, farmacêutica, processo para o tratamento de uma infecção por hiv em um animal, infectado, uso de (-)-(1s, 4r)-4-[2-amino-6-(ciclopropilamino)-9h-purin-9-il)-2-cicl openteno-1-metanol, e, pacote de paciente
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
AU2010299A (en) * 1997-12-24 1999-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
EP1086076B1 (en) 1998-06-19 2004-12-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
AU4828199A (en) * 1998-06-23 2000-01-10 Board Of Trustees Of The University Of Illinois, The Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and associated methods
CA2336160C (en) 1998-06-23 2015-02-17 The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of compounds for treating hiv
WO2000002862A1 (en) 1998-07-08 2000-01-20 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) * 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
TWI260322B (en) * 1999-02-12 2006-08-21 Vertex Pharma Inhibitors of aspartyl protease
SI1159278T1 (sl) * 1999-02-12 2006-06-30 Vertex Pharma Inhibitorji aspartil proteaze
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
AP1459A (en) 1999-10-06 2005-08-22 Tibotec Pharm Ltd Hexahydrofuro [2,3-b] furan-3- YL-N-{3-[(1,3- benzodioxol-5- ylsufonyl) (isobutyl) amino]-1-benzyl-2-hydroxypropyl} carbamate as retroviral protease inhibitor.
DE60039533D1 (de) 1999-12-23 2008-08-28 Ampac Fine Chemicals Llc Verbessertes verfahren zur herstellung von 2s,3s-n-isobutyl-n-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamid hydrochlorid und anderen derivaten von 2-hydroxy-1,3-diamin
US6548706B2 (en) 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
HUP0302631A2 (hu) 2000-03-30 2003-11-28 Bristol-Myers Squibb Co. Stavudint tartalmazó elnyújtott hatóanyag-kibocsátású szemcsék
US6495358B1 (en) 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
BR0215260A (pt) * 2001-12-21 2004-12-07 Tibotec Pharm Ltd Inibidores de hiv protease de sulfonamida contendo fenila substituìda heterocìclica de amplo espectro
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
MXPA05001792A (es) * 2002-08-14 2005-04-25 Tibotec Pharm Ltd Oxindolsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa de virus de inmunodeficiencia humana de amplio espectro.
US7351738B2 (en) * 2002-11-27 2008-04-01 Elan Pharmaceuticals, Inc. Substituted ureas and carbamates
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
EP1855672A4 (en) * 2005-03-11 2011-11-30 Glaxosmithkline Llc HIV PROTEASE INHIBITORS
AR054510A1 (es) * 2005-06-14 2007-06-27 Schering Corp Compuestos heterociclicos como inhibidores de aspartil proteasas y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
AR058238A1 (es) * 2005-11-28 2008-01-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos y derivados de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
TWI385173B (zh) * 2005-11-28 2013-02-11 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8937181B2 (en) * 2006-04-13 2015-01-20 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
TW200815353A (en) * 2006-04-13 2008-04-01 Euro Celtique Sa Benzenesulfonamide compounds and their use
US9808527B2 (en) * 2006-11-21 2017-11-07 Purdue Research Foundation Methods and compositions for treating HIV infections
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
WO2009040659A2 (en) * 2007-09-28 2009-04-02 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
US20110046199A1 (en) * 2008-01-17 2011-02-24 Purdue Research Foundation Small molecule inhibitors of hiv proteases
WO2010002994A1 (en) * 2008-07-01 2010-01-07 Purdue Research Foundation Nonpeptide hiv-1 protease inhibitors
US8501961B2 (en) * 2008-07-09 2013-08-06 Purdue Research Foundation HIV protease inhibitors and methods for using
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CA3081553C (en) 2017-11-17 2022-11-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of eye disorders

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007330A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for specific useful pharmaceutical compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
WO1991018866A2 (en) * 1990-06-01 1991-12-12 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company 1,4-diamino-2,3-dihydroxybutanes
TW225540B (hu) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
CA2096408C (en) * 1990-11-19 2005-02-08 Gary Anthony Decrescenzo Retroviral protease inhibitors
EP0558673B1 (en) * 1990-11-19 1996-04-17 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
EP0558603B1 (en) * 1990-11-19 1998-08-26 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
DE69132423T2 (de) * 1990-11-19 2001-04-26 Monsanto Co Inhibitoren retroviraler Proteasen
IE913840A1 (en) * 1990-11-20 1992-05-20 Abbott Lab Retroviral protease inhibiting compounds
SG52731A1 (en) * 1991-11-08 1998-09-28 Merck & Co Inc Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
ATE141265T1 (de) * 1992-05-20 1996-08-15 Searle & Co Verfahren zur herstellung von intermediaten in der synthese von retroviralen protease inhibitoren
EP0641325B1 (en) * 1992-05-21 2001-03-07 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
US5843946A (en) * 1992-08-25 1998-12-01 G.D. Searle & Co. α-and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
DE69311810T2 (de) * 1992-08-25 1997-11-27 Searle & Co N-(alkanoylamino-2-hydroxypropyl)-sulfonamide verwendbar als retrovirale proteaseninhibitoren
CA2140928C (en) * 1992-08-25 2008-01-29 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
ATE211462T1 (de) * 1992-10-30 2002-01-15 Searle & Co N-substituierte hydroxyethylaminosulfamidsäure- derivate verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
ES2196436T3 (es) * 1992-10-30 2003-12-16 Searle & Co Acidos sulfonilalcanoilamino-hidroxietilamino-sulfamicos utiles como inhibidores de proteasas retrovirales.
WO1994018192A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-18 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (hu) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
ATE174587T1 (de) * 1993-08-24 1999-01-15 Searle & Co Hydroxyaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
NZ306903A (en) 2000-02-28
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
SK284785B6 (sk) 2005-11-03
AU706732B2 (en) 1999-06-24
PT846110E (pt) 2002-12-31
IS4574A (is) 1997-10-02
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
UA54392C2 (uk) 2003-03-17
GEP20012415B (en) 2001-04-25
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
US5723490A (en) 1998-03-03
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
NO317734B1 (no) 2004-12-13
PL195368B1 (pl) 2007-09-28
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
CN1181755A (zh) 1998-05-13
ES2181882T3 (es) 2003-03-01
PL322877A1 (en) 1998-03-02
BR9608032A (pt) 1999-01-12
EE9700266A (et) 1998-04-15
EA001221B1 (ru) 2000-12-25
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
CA2217737C (en) 2009-04-07
NO974722L (no) 1997-10-13
CY2317B1 (en) 2003-11-14
EE04307B1 (et) 2004-06-15
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
BG102048A (en) 1998-08-31
SK143197A3 (en) 1998-04-08
CZ291054B6 (cs) 2002-12-11
RO119302B1 (ro) 2004-07-30
AU5559696A (en) 1996-11-07
NO974722D0 (no) 1997-10-13
AP950A (en) 2001-03-28
JP3046357B2 (ja) 2000-05-29
IS2155B (is) 2006-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU224027B1 (hu) Az aszpartil-proteáz tetrahidrofuril-szulfonamid-származék inhibitorait tartalmazó gyógyszerkészítmények
AP862A (en) Oxygenated heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease.
EP0749421B1 (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
KR20010033595A (ko) 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물
EP0882022A1 (en) Aspartyl protease inhibitors
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20050322