CZ291054B6 - Farmaceutické prostředky obsahující inhibitory proteáz, kterými jsou sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh - Google Patents

Farmaceutické prostředky obsahující inhibitory proteáz, kterými jsou sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh Download PDF

Info

Publication number
CZ291054B6
CZ291054B6 CZ19973293A CZ329397A CZ291054B6 CZ 291054 B6 CZ291054 B6 CZ 291054B6 CZ 19973293 A CZ19973293 A CZ 19973293A CZ 329397 A CZ329397 A CZ 329397A CZ 291054 B6 CZ291054 B6 CZ 291054B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
groups
group
optionally substituted
carbon atoms
het
Prior art date
Application number
CZ19973293A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ329397A3 (cs
Inventor
Roger D. Tung
Original Assignee
Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vertex Pharmaceuticals Incorporated filed Critical Vertex Pharmaceuticals Incorporated
Publication of CZ329397A3 publication Critical patent/CZ329397A3/cs
Publication of CZ291054B6 publication Critical patent/CZ291054B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Popisuj se farmaceutick prost°edky obsahuj c a) inhibitor prote z obecn ho vzorce I, ve kter m THF je zbytek tetrahydrofuranu, R.sup.1.n. je kysl kat² organick² zbytek, D a D' jsou v dy pop° pad substituovan² C.sub.6.n.-C.sub.10.n.-aryl, pop° pad substituovan² C.sub.3.n.-C.sub.8.n.-karbocyklus, pop° pad substituovan² heterocyklus, pop° pad substituovan² C.sub.1.n.-C.sub.5.n.-alkyl i pop° pad substituovan² C.sub.2.n.-C.sub.4.n.-alkenyl, a E je pop° pad substituovan² C.sub.3.n.-C.sub.7.n.-karbocyklus, pop° pad substituovan² C.sub.6.n.-C.sub.10.n.-aryl, pop° pad substituovan² fenyl s nakondenzovan²m heterocyklem, pop° pad substituovan² heterocyklus, pop° pad substituovan hydroxyskupina, pop° pad substituovan aminoskupina, pop° pad substituovan² C.sub.1.n.-C.sub.6.n.-alkyl nebo pop° pad substituovan² C.sub.2.n.-C.sub.6.n.-alkenyl, b) jedno nebo v ce dal ch antivirov²ch inidel a imunostimul tor nez visle vybran²ch ze skupiny zahrnuj c lamivudin, raluridin, abacavir, emtricitabin a delavirdin, a c) farmaceuticky p°ijateln² nosi , pomocnou l tku nebo °edidlo, s podm nkou, e tento prost°edek neobsahuje druh² inhibitor prote z. Tyto prost°edky jsou zejm na vhodn k inhibici HIV-1- a HIV-2-prote zov aktivity a v d sledku toho je lze v²hodn pou t jako antivirov inidla proti vir m HIV-1 a HIV-2.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká farmaceutických prostředků obsahujících inhibitory’ aspartyl-proteáz patřící do skupiny sulfonamidů obsahujících tetrahydrofuranový kruh a jedno nebo více dalších antivirových činidel a imunostimulátorů. Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh a farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou zejména vhodné pro inhibici proteázové aktivity HIV-1 a HIV-2 a v důsledku toho je lze výhodně použít se rovněž týká použití výše uvedených sloučenin k přípravě léčiva k léčení nebo prevenci infekce HIV u savce.
Dosavadní stav techniky
Virus lidské imunodeficience (HIV, human Immunodeficiency virus) je činidlem způsobujícím syndrom získaného selhání imunity (AIDS, acquired immunodeficiency syndromej-choroby, která se vyznačuje destrukcí imunitního systému, zejména T-buněk CD4*, s doprovodnou citlivostí k oportunním infekcím - a jeho prekurzor komplex příbuzný AIDS (ACR, AIDS-related complex) - syndrom charakterizovaný symptomy jako je perzistentní celková lymfadenopatie, horečka a hubnutí.
Stejně jako v případě některých jiných retrovitrů kóduje HTV tvorbu proteázy, která provádí posttranslační štěpení prekurzorových polypeptidů v procesu nutném pro vytváření infekčních virionů (S. Crawford a kol., „A Deletion Mutation in the 5'Part Proteolytic Processing of the gag and pol Polyproteins“, J. Virol.. 53, str. 899 (1985)). Tyto genové produkty zahrnují část pol, která kóduje virionovou RNA-dependentní DNA-polymerázu (reverzní transkriptázu), endonukleázu, HlV-proteázu, a část gag, která kóduje jaderně proteiny virionu (H. Toh a kol., „Close Structural Resemblance Between Putative Polymeráze of a Drosophila Transposable Genetic Element 17.6 and pol gene product of Moloney Murine Leukemia Virus“, EMBO J.. 4, str. 1 267 (1985), L. H. Pearl a kol., „A Structural Model for the TRetroviral Proteazez“, Nátuře, str. 329-351 (1987), M. D. Power a kol., „Nucleotide Sequence of SRV-1, a Type D Simian Acquired Immune Defíciency Syndrome Retrovirus“, Science. 231, str. 1 567 (1986).
Byla vytvořena řada syntetických antivirových činidel cílených na různá stadia v replikačním cyklu HIV. Mezi tato činidla patří sloučeniny, které blokují vazbu viru na T-lymfocyty CD4+ (například rozpustné CD4), a sloučeniny, které narušují replikaci viru prostřednictvím inhibice virové reverzní transkriptázy (například didanosin a zidovudin (AZT)) a inhibují integraci virové DNA do buněčné DNA (M. S. Hirsh a R. T. D'Aqulia, „Therapy for Human Immunodeficiency Virus Infection“, N. Eng. J. Med., 328, str. 1 686 (1993)). Tato činidla, která jsou směrována v prvé řadě na časná stadia virové replikace, však nezabraňují tvorbě infekčních virionů v chronicky infikovaných buňkách. Podání některých z těchto činidel v účinných množstvích je navíc toxické pro buňky, a vede k nežádoucím účinkům, jako je anémie a suprese kostní dřeně.
V poslední době je vytváření léčiv zaměřeno na vytvoření sloučenin, které inhibují vytváření infekčních virionů tím, že interferují s úpravou (processingem) virových polyperoteinových prekurzorů. Pro úpravu těchto prekurzorových proteinů je nutné působení virem kódovaných proteáz, které jsou pro replikaci nepostradatelné (Kohl, N. E. a kol., „Active HIV Proteáze is Required for Viral Infectivity“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85, str. 4 686 (1988). Antivirový potenciál inhibice HlV-proteázy byl demonstrován za použití peptidových inhibitorů. Tyto peptidy mají však typicky velké a komplexní molekuly, které mají sklon vykazovat špatnou biologickou dostupnost a obecně nejsou vhodné pro orální podání. V souladu s tím stále přetrvává potřeba najít sloučeniny, které mohou účinně inhibovat činnost virových proteáz, pro použití jako činidel pro prevenci a léčení chronických a akutních virových infekcí. U takových
-1 CZ 291054 B6 činidel se předpokládá, že působí specificky jako účinná terapeutická činidla. Kromě toho, jelikož působí v odlišném stadiu životního cyklu viru než dříve popsaná antiretrovirová činidla, očekává se, že podání kombinace činidel bude mít za následek zvýšení terapeutické účinnosti.
WO 94/05 639 popisuje skupinu sulfonamidů, které jsou inhibitory aspartyl-proteázy a jako takové jsou zejména vhodné k inhibici proteázové aktivity HIV-1 a HIV-2 a jsou vhodné jako antivirová činidla proti virům HIV-1 a HIV-2.
WO 95/06 030 popisuje hydroxyethylamino-sulfonamidy, které jsou vhodné jako inhibitory retrovirových proteáz a zejména jako inhibitory HlV-proteázy.
WO 95/33464 popisuje použití kombinace inhibitorů retrovirových proteáz k prevenci replikace savčích retrovirů. Předpokládá se použití alespoň jednoho dalšího antivirového činidla jiného než inhibitoru proteáz.
Podstata vynálezu
Vynález popisuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu níže uvedeného obecného vzorce I, která je vhodná jako inhibitor aspartyl-proteáz, zejména HIV-aspartyl-proteázy, v kombinaci s dalšími terapeutickými nebo profylaktickými činidly, jako jsou antivirová činidla a imunomodulátory, pro léčení nebo profylaxi virových infekcí.
Podle výhodného provedení jsou sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I schopné inhibovat replikaci viru HIV v lidských buňkách CD4 + včetně T-buněk, monocytových liniích včetně makrofágů a dendrocytech a jiných permisivních buňkách. Tyto sloučeniny jsou vhodné jako terapeutická a profylaktická činidla pro léčení nebo prevenci infekci HIV-1 a příbuznými viry, které mohou způsobovat asymptomatickou infekci, komplex příbuzný AIDS (ARC), syndrom získaného selhání imunity (AIDS), nebo podobné choroby imunitního systému.
V souladu s tím vynález popisuje farmaceutický prostředek, který obsahuje
a) inhibitor proteáz obecného vzorce
D OH D' lil l
THF-R -NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E (I), ve kterém THF je zbytek tetrahydrofuranu symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)2- -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)a-NR2-C(O)-C(O)-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným tří- až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným monocyklickým heterocyklem nebo osmi- až jedenáctičlenným nasyceným nebo nenasyceným bicyklickým heterocyklem, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, síru, skupiny SO a SO2, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny,
-2CZ 291054 B6 kde uvedený monocyklická nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatom nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2. -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O):-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)n-R6, skupiny -N(R2)-S(O)2(R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a -O-R6, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbvtek v\braný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R6, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy zbvtek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupinu -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)„-N(R2)(R2), Het, kyanskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
D a D'nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R6, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 a R6, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, a cykloalkenylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy zbjlek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanskupinu, symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, a symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbjtek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž uvedené karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5),
-3CZ 291054 B6
-(R5)-C(O)-R5, -R’-OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R5, skupiny -C(O)-N(R5)(R5), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
b) jedno nebo více dalších antivirových činidel a imunostimulátorů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující lamivudin, raluridin, abacavir, emtricitabin a delavirdin, a
c) farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo, s podmínkou, že tento prostředek neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
Dále se popisuje použití sloučenin obecného vzorce I a jednoho nebo více dalších antivirových činidel a imunostimulátorů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující lamivudin, raluridin, abacavir, emtricitabin a delavirdin, k přípravě léčiva k léčení infekce HIV u savce, nebo k přípravě léčiva k prevenci infekce HTV u savce, s podmínkou, že toto léčivo neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
Pro lepší pochopení vynálezu slouží následující podrobný popis. Jsou vněm používány následující zkratky:
zkratka činidlo nebo zbytek
Ac Me Et Bn Trityl Asn Ile Phe Val Boc Cbz DCC DBU DIC DIEA DMF DMSO EDC Fmoc HOBt HOSu iBU NCA t-Bu TFA THP THF TMSC1 acetyl methyl ethyl benzyl trifenylmethyl D-nebo L-asparagin D- nebo L-izoluecin D- nebo L-fenylalanin D- nebo L-valin terc.butoxykarbonyl benzyoxykarbonyl dicyklohexylkarbodiimid 1,8-diazabicyklo[5,4,0]unden-7-en diizopropylkarbodiimid diizopropalethylamin dimethylformamid dimethylsulfoxid l-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimid-hydrochlorid 9-fluorenylmethoxykarbonyl 1 -hydroxybenzotriazol 1 -hydroxysukcinimid izobutyl N-karboxyanhydrid terc.butyl kyselina trifluoroctová tetrahydropyran tetrahydrofuran chlortrimethylsilan
V textu jsou používány následující termíny:
Pokud není výslovně uvedeno jinak, označují termíny ,,-SO2-„ a ,,-5(0)^,,, jak jsou zde používány, sulfony nebo sulfonové deriváty (to znamená, že obě připojené skupiny jsou navázány k atomu síry), a nikoli estery sulfinové kyseliny.
-4CZ 291054 B6
Termín „hlavní řetězec“, označuje strukturní podobu sloučeniny podle vynálezu, jak je znázorněna na vzorcích uvedených v této přihlášce. Termín „hlavní řetězec“ nezahrnuje obecné symboly znázorněné v těchto obecných vzorcích.
V případě sloučenin obecného vzorce 1, a jejich meziproduktů, je stereochemické umístění explicitně uvedeného hydroxylu definováno relativně ke zbytku D na sousedním atomu uhlík, pokud je molekula zobrazena v rozšířeném cik-cak znázornění (jako je tomu v případě sloučeniny obecného vzorce VI). Pokud jsou jak hydroxyl tak zbytek D umístěny na stejné straně roviny definované prodloužením hlavního řetězce sloučeniny, bude stereochemické umístění hydroxylu označováno jako „syn“. Pokud jsou hydroxyl a zbytek D umístěny na opačných stranách této roviny, bude stereochemické umístění hydroxylu označováno jako „anti“.
Termín „alkyl“, jak je zde používán, buď samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje nasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, nebo v případě, že tento počet není uveden, výhodně obsahující 1 až 10 a ještě výhodněji 1 až 5 atomů uhlíku. Mezi příklady alkylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, methylová, ethylová, n-propylová, izopropylová, n-butylová, izobutylová, sek.butylová, terc.butylová, pentylová, izoamylová či n-hexylová skupina a podobné skupiny.
Termín „alkenyl“, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje mono- nebo polynenasycený alifatický uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, nebo v případě, že tento počet není uveden, výhodně obsahující 2 až 10 a ještě výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku. Mezi příklady alkenylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, ethenylová, E- a Z-propenylová, izopropenylová, E- a Z-butenylová, E- a Z-izobutenylová, E- a Z-pentenylová, E- a Z-hexenylová, Ε,Ε-, Ε,Ζ-, Z,E- či Ζ,Ζ-hexandienylová skupina a podobné skupiny.
Termín „aryl“, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje karbocyklický aromatický zbytek (jako je fenylová nebo naftylová skupina), obsahující uvedený počet atomů uhlíku, výhodně 6 až 14 atomů uhlíku a ještě výhodněji 6 až 10 atomů uhlíku. Mezi příklady arylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, fenylová, naftylová, indenylová, indanylová, azulenylová, fluorenylová či anthrylová skupina a podobné skupiny.
Termín „cykloaryl“, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje cyklický nasycený uhlovodíkový zbytek, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, výhodně 3 až 7 atomů uhlíku. Mezi příklady cykloalkylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová či cykloheptylová skupina a podobné skupiny.
Termín „cykloalkenyl“, samotný nebo v kombinaci s libovolným jiným termínem, označuje cyklický uhlovodíkový zbytek, obsahující uvedený počet atomů uhlíku, s alespoň jednou nenasycenou endoxyklickou vazbou uhlík-uhlík. Pokud není uveden počet atomů uhlíku, obsahuje cykloalkenylová skupina výhodně 5 až 7 atomů uhlíku. Mezi příklady cykloalkenylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, cyklopentenylová, cyklohexenylová či cyklopentadienylová skupina a podobné skupiny.
Termín „THF“ označuje tetrahydrofuranový kruh navázaný přes libovolný atom uhlíku, pokud tak vzniká stabilní struktura, výhodně navázaný v poloze 3 tetrahydrofuranového kruhu (výhodně se tedy jedná o tetrahydrofuran-3-ylovou skupinu). Chirální atom uhlíku tetrahydrofuranového kruhu je výhodně v (S)-konfiguraci.
Termín „karbocyklická skupina“ označuje zbytek stabilního nearomatického tří- až osmičlenného uhlíkatého kruhu, který může být nasycený, mononenasycený nebo polynenasycený.
-5CZ 291054 B6 karbocyklická skupina může být navázána přes libovolný endocyklický atom uhlíku, pokud tím vzniká stabilní struktura. Výhodně karbocyklické skupiny obsahující 5 až 6 atomů uhlíku. Mezi příklady karbocyklických skupin, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, patří cyklopropalová, cyklobutylová, cyklopentylová, cyklohexylová, cykloheptylová, cyklopentanylová, cyklohexenylová či cyklopentadienylová skupina a podobné skupiny.
Termín „heterocyklus“, pokud není uvedeno jinak, označuje stabilní tří- až sedmičlenný monocyklický heterocyklický kruh nebo osmi- až jedenáctičlenný bicyklický heterocyklický kruh, který je buďto nasycený nebo nenasycený, a na který může být v případě, že je monocyklický, popřípadě nakondenzováno benzenové jádro. Každý heterocyklus je tvořen z jednoho nebo více atomů uhlíku a z jednoho až čtyř heteroatomů vybraných ze skupiny zahrnující dusík, kyslík a síru. Termín „heteroatomy dusík a síra“, jak je zde používán, zahrnuje libovolné oxidované formy dusíku a síry, a kvartemizováné formy libovolného bazického dusíku. Kromě toho může být kterákoli atom dusíku v kruhu popřípadě substituován substituentem R2, jak je zde definován v definici sloučenin obecného vzorce I. Heterocyklus může být navázán přes libovolný endocyklický atom uhlíku nebo heteroatom, pokud tím vzniká stabilní struktura. Mezi výhodné heterocykly patří pěti- až sedmičlenné monocyklické heterocykly a osmi- až desetičlenné bicyklické heterocykly. Mezi výhodné heteroxykly definované výše patří například benzimidazolylový, imidazolylový, imidazolidinylový, chinolylový, izochinolylový, indonylový, indazolylový, indazolinlolylový, perhydropyridazylový, pyridazylový, pyridylový, pyrrolylový, pyrrolinylový, pyrrolidinylový, pyrazolylový, pyrazinylový, chinoxolylový, piperidinylový, pyranylový, pyrazolinylový, piperazinylový, pyrimidinylový, pyridazinylový, morfofinylový, thiamorfonylový, furylový, thienylový, triazolylový, thiazolylový, β-karbolinylový, tetrazolylový, thiazolidinylový, benzofuranoylový, thiamorfolinyl-sulfonyvý, oxazolylový, benzoxazolylový, oxopiperidinylový, oxopyrrolidinylový, oxoazepinylový, azepinylový, izoxazolylový, izothiazolylový, furazanylový, tetrahydropyranylový, tetrahydrofuranylový, thiazolylový, thiadiazolylový, dioxolylový, dioxinylový, oxathiolylový, benzodioxolylový, dithiolylový, thiofenylový, tetrahydrothiofenylový, dioxanylový, dioxolanylový, tetrahydrofurotetrahydrofuranylový, tetrahydropyranotetrahydrofuranylový, tetrahydrofurodihydrofuranylový, tetrahydropyranodihydrofuranylový, dihydropyranylový, dihydrofuranylový, dihydrofurotetrahydrofuranylový, dihydropyranotetrahydrofuranylový, či sulfonylový kruh a podobné kruhy.
Termín „halogen“ označuje fluor, chlor, brom nebo jod.
Termíny „HlV-proteáza“ a „HlV-aspartyl-proteáza“ jsou navzájem, zaměnitelné a označují aspartyl-proteázu kódovanou virem lidské imunodeficience (virem selhání imunity člověka, HIV) typu 1 nebo 2. Podle výhodného provedení vynálezu tyto termíny označují aspartyl-proteázu viru lidské imunodeficience typu 1.
Termín „ativirové činidlo“ nebo „antiretrovirové činidlo“ označuje sloučeninu nebo léčivo působící inhibičně na virus. Mezi taková činidla patří inhibitory reverzních transkriptáz (včetně nukleosidových a nenukleosidových analogů) a inhibitory proteáz. Výhodně je inhibitorem proteázy inhibitor HlV-proteázy. Mezi příklady inhibitorů reverzních transkriptáz na bázi nukleosidových analogů patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, zidovudin (AZT), dideoxycytidin (ddC), didanosin (ddl), stavudin (d4T), 3TC (lamivudin), 935U83 (raluridin), 1592U89 (abacavir) a 524W91 (emtricitabin). Mezi příklady inhibitorů reverzních transkriptáz na bázi nenukleosidových analogů patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, delavirdin (U90) a nevirapin. Mezi příklady inhibitorů HlV-proteázy patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, saguinavir (ro 31-8959), MK639, ABT538 (A80538), AG 1343, XM412, XM450, BMS 186318 a CPG 53,437.
Termín „odstupující skupina“, zkracovaný „LG“, označuje skupiny snadno odstranitelné nukleofilním činidlem, jako je amin, alkohol, nukeofil na bázi fosforu nebo thiolový nukleofil, nebo jejich odpovídající anionty. Tyto odstupující skupiny jsou dobře známé a patří mezi ně
-6CZ 291054 B6 karboxylátové skupiny, N-hydroxysukcinimidové skupiny, N-hydroxybenzotriazolové skupiny, atomy halogenů, triftálové (trifluormethansulfonátové) skupiny, tosylátové skupiny, mesylátové skupiny, alkoxyskupiny, thioalkoxyskupiny, fosfinátové skupiny, fosfonátové skupiny a podobně. Mezi další potenciální nukleofilní činidla patří organokovová činidla, která jsou odborníkovi známá. Kromě toho termín „odstupující skupina“ zahrnuje rovněž prekurzory odstupujících skupin (tj. zbytky, které lze snadno převést na odstupující skupinu jednoduchými syntetickými postupy, jako je alkylace, oxidace nebo protonace). Takové prekurzory odstupujících skupin a způsoby jejich převedení na odstupující skupiny jsou odborníkům dobře známé. Mezi prekurzory odstupujících skupin patří například sekundární a terciární aminové zbytky. Jako příklad lze uvést, že zbytek -N(R3) (R4) ačkoli sám není odstupující skupinou, je do termínu „odstupující skupina“ zahrnut, jelikož jej lze snadno převést na odstupující skupinu jako je skupina -N+CH3(R3) (R4).
Termín „chránící skupina“ označuje vhodnou chemickou skupinu, která může být navázána na funkční skupinu a později odstraněna za zpětného získání neporušené funkční skupiny. Příklady vhodných chránících skupin pro různé funkční skupiny popsali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Qrganic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser aM. Fieser, Fieser and Fiesefs Reagents for Qrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Qrganic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Termín „silyl“ označuje tri substituovaný křemíkový zbytek, ve kterém jsou jednotlivé substituenty nezávisle na sobě vybrány ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 8 atomy uhlíku, arylové skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku a karbocyklické skupiny s 5 až 7 atomy uhlíku. Mezi příklady silylových skupin patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, trimethylsilylová, triethylsillová, triizopropylsilylová, terc.butyldimethylsilylová, terc.butyldiizopropylsilylová, terc.butyldifenylsilylová, trifenylsilylová či cyklohexyldimethylsilylová skupina a podobné skupiny.
Termín „farmaceuticky účinné množství“ označuje množství, které je účinné při léčení infekce HIV u pacienta v kombinaci s jinými činidly. Termín „léčení“, jak je zde používán, označuje zmírňování symptomů konkrétní poruchy u pacienta nebo zlepšení zjistitelné měřené hodnoty související s konkrétní poruchou. Jmenovitě, pokud jde o HIV, má účinné léčení za použití prostředků podle vynálezu za následek zlepšení zjistitelné měřené hodnoty související sHIV. Mezi takové měřené hodnoty patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, snížení množství virů v plazmě nebo jiné definované tkáni, které se měří například pomocí RT-PCR nebo pomocí PCR (polymerázové řetězcové reakce) za použití DNA s rozvětveným řetězcem, nebo obsah kultivovatelných virů, hladiny β-2 mikroglybulinu nebo p24, počet buněk CD4 + nebo poměr buněk CD4+/CDg+, nebo se sledují funkční markéry, jako je zlepšení kvality života, schopnost vykonávat normální funkce, snížení demencie, nebo účinky související s imunisupresí vzhledem například koportunním infekcím a nádorům, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet. Termín „profylakticky účinné množství“ označuje množství, které je účinné při prevenci infekce HIV u pacienta. Termín „pacient“, jak je zde používán, označuje savce včetně člověka.
Termín „farmaceuticky přijatelný nosič nebo pomocná látka“ označuje nosič nebo pomocnou látku, které lze podat pacientovi společně s výše uvedenými sloučeninami, a které neruší farmakologickou účinnost těchto sloučenin a jsou netoxické při podání v dávkách dostatečných pro podání terapeutického množství antiretrovirového činidla.
Termín „místo navázání“ označuje atom, přes který je zbytek navázán na danou molekulu.
Termín „substituovaný“, ať už výsledně uvedený nebo implikovaný, a ať už předcházený termínem „popřípadě“ nebo nikoli, znamená, že v daném zbytku nebo molekule je jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno specifikovaným substituentem. Pokud může být v daném zbytku nebo molekule substituentem vybraným ze specifikovaného souboru substituována více než jedna
-7CZ 291054 B6 poloha, mohou být substituenty v jednotlivých polohách buď stejné nebo různé. Pokud může být zbytek nebo molekula popřípadě substituována, je typicky výhodná přítomnost 0 až 3 substituentů a nejvýhodněji 0 až 1 substituentu. Nejvýhodnější jsou takové substituenty, které zvyšují inhibiční působení na proteázu nebo intracelulámí antivirovou účinnost v permisivních savčích buňkách nebo imortalizovaných savčích buněčných liniích, nebo které zlepšují dostupnost v důsledku zlepšení rozpustnosti nebo zlepšení farmakokinetických nebo farmakodynamických profilů ve srovnání s nesubstituovanou sloučeninou. Mezi další nejvýhodnější substituenty patří substituenty přítomné ve sloučeninách uvedených v tabulce 1.
Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh vhodné ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu a sloučeniny obecného vzorce I, jak jsou zde definovány, zahrnují jejich farmaceuticky přijatelné deriváty nebo profarmaka. Termín „farmaceuticky přijatelný derivát nebo profarmakum“ označuje libovolné farmaceuticky přijatelné soli, estery, soli esterů nebo jiné deriváty sloučeniny obecného vzorce I, které jsou po podání příjemci schopny poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle vynálezu nebo její inhibičně účinný metabolit nebo zbytek. Zejména výhodnými deriváty a profarmaky jsou takové látky, které zvyšují biologickou dostupnost těchto sloučenin, pokud jsou tyto sloučeniny podány savci (například tím, že umožňují, že je orálně podaná sloučenina snadněji vstřebávána do krve) nebo které zlepšují, ve srovnání ze základní sloučeninou, dodání základní sloučeniny do určitého biologického kampartmentu například mozku nebo lymfatického systému). Mezi výhodná profarmaka patří deriváty, ve kterých je k explicitně uvedené hydroxylové skupině v obecném vzorci I nebo k symbolu E v obecném vzorci I připojena skupina, která zvyšuje rozpustnost ve vodě nebo aktivní transport přes střevní membránu.
Mezi farmaceuticky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I patří soli odvozené od farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin a bází. Mezi příklady vhodných kyselin patří kyselina chlorovodíková, bromvodíková, sírová, dusičná, chloristá, fumarová, maleinová, fosforečná, glykolová, mléčná, salicylová, jantarová, p-toluensulfonová, vinná, octová, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, mravenčí, benzoová, malonová, naftalen-2-sulfonová a benzensulfonová. Mezi výhodné kyseliny patří kyselina chlorovodíková, : sírová, methansulfonová a ethansulfonová. Nejvýhodnější je kyselina methansulfonová. Při přípravě solí použitelných jako meziprodukty při získávání sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami lze použít i jiné kyseliny, jako je kyselina šťavelová, ačkoli samy o sobě nejsou farmaceuticky přijatelné.
Mezi soli odvozené od příslušných bází patří soli s alkalickými kovy (například sodné soli), soli s kovy alkalických zemin (například hořečnaté soli), amoniové soli a soli s kationtem N-(alkyl)4 +, obsahujícím v každé alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku.
Termín „thiokarbamáty“ označuje sloučeniny, které obsahují funkční skupinu N-SOr-O.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku a vyskytují se tedy jako racemáty a racemické směsi, jednotlivé enantiomery, diastereomemí směsi a jednotlivé diastereomery. Všechny takové izomemí formy těchto sloučenin výslovně spadají do rozsahu vynálezu. Každý stereogenní atom uhlíku může být v konfiguraci R nebo S. Je též výhodné, pokud je explicitně uvedený hydroxyl ve stereochemickém umístění syn relativně k D, při zobrazení v rozšířené cik-cak konformaci mezi dusíky uvedenými ve sloučeninách obecného vzorce I.
Mezi kombinace substituentů a proměnných zahrnované vynálezem patří pouze ty, jejichž výsledkem je vytvoření stabilních sloučenin. Termín „stabilní“, jak je zde používán, označuje sloučeniny, které vykazují dostatečnou stabilitu, aby mohly být vyráběny a které zůstávají celistvé po dostatečně dlouhou dobu, aby mohly být použity pro zde popsané účely (například terapeutické nebo profylaktické podání savci nebo použití v afinitních chromatografii). Typicky
-8CZ 291054 B6 jsou takové sloučeniny stabilní při teplotě 40 °C nebo méně, za nepřítomnosti vlhkosti a jiných chemicky reaktivních podmínek, po dobu alespoň týdne.
Sloučeniny obecného vzorce I lze použít ve formě solí odvozených od anorganických nebo organických kyselin. Mezi takové soli s kyselinami patří například následující soli: acetáty, adipáty, algináty, aspartáty, benzoáty, benzensulfonáty. hydrogensulfáty, butyráty, citráty, kafráty, kafrsulfonáty, cyklopentanpropionáty, diglukonáty, dodecylsulfáty, ethansulfonáty, fumaráty, glukoheptanoáty, glycerofosfáty, hemisulfáty, heptanoáty, hexanoáty, hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, 2-hydroxyethansulfonáty, laktáty, maleáty, methansulfonáty, 2-naftalensulfonáty, nikotináty, oxaláty, palmoáty, pektináty, persulfáty, 3-fenylpropionáty, pikrýty, pivaláty, propionáty, sukcináty, tartráty, thiokyanáty, tosyláty a undekanoáty.
Vynález též předpokládá kvartemizaci libovolných bazických skupin obsahujících dusík ve sloučeninách obecného vzorce I. Bazický dusík může být kvartemizován libovolným činidlem známým odborníkovi, mezi kterážto činidla patří například nižší alkylhalogenidy, jako jsou methyl-, ethyl-, propyl- a butylchlorid, -bromidy a -jodidym dialkylsulfáty, včetně dimethyldiethyl-, dibutyl- a diamylsulfátů, halogenidy s dlouhým řetězcem, jako jsou decyl-, laurylmyristyl- a stearylchloridy, -bromidy a -jodidy, a aralkylhalogenidy, včetně benzylbromidu afenylethylbromidu. Takovouto kvarternizací lze získat ve vodě či voleji rozpustné nebo dispergovatelné produkty.
Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh používané podle vynálezu )a dále označované též „sloučeniny podle vynálezu“ nebo „sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh podle vynálezu“) mají obecný vzorec I
D OH D' lil l
THF-R -NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E (I), ve kterém THF je zbytek tetrahydrofuranu symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)2~, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)a -NR2-C(O)-C(O)-, výhodně R1 znamená skupinu -C(O)- či -O-C(O)-, a nejvýhodněji R1 znamená skupinu -O-C(O)-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s akondenzovaným tří- až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným monocyklickým heterocyklem nebo osmi- až jedenáctičlenným nasyceným nebo nenasyceným bicyklickým heterocyklem, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR , -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R -OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R2, -C(Oo-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)„-R6, skupiny
-9CZ 291054 B6
-N(R2)-S(O)2(R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu nitroskupinu, skupiny -R6 a-O-R6, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinu R6, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupinu Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin e významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
D a D' nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R6, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 a R6, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, a cykloalkenylové skupiny s 5 až óatomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, přičemž D výhodně představuje alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou nebo více skupinami Het, výhodněji D znamená alkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, která může být popřípadě substituována jednou skupinou vybranou ze souboru zahrnujícího arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku a cykloalkylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, ještě výhodněji je D vybrán ze souboru zahrnujícího benzylovou skupinu, izobutylovou skupinu, cyklopentylmethylovou skupinu a cyklohexylmethylovou skupinu, a nej výhodněji D znamená benzylovou nebo izobutylovou skupinu, a D'je výhodně vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituované skupinou R6, ještě výhodněji je D'vybrán ze souboru zahrnujícího alkylové skupiny s 1 až 4atomy uhlíku popřípadě substituované jednou tří- až sedmičlennou karbocyklickou skupinou nebo jednou pěti- až šestičlennou heterocyklickou skupinou, a nejvýhodněji je D'vybrán ze souboru zahrnujícího izobutylovou, cyklopentylmethylovou a cyklohexylmethylovou skupinu, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až óatomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, přičemž E výhodně představuje skupinu Het, výhodněji E znamená fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího hydroxyskupinu, methoxyskupinu, aminoskupinu, skupinu -NHCOCH3. merkaptoskupinu a methylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu s nakondenzovaným pěti- až šestičlenným heterocyklem, a nej výhodněji E znamená fenylovou skupinu substituovanou aminoskupinou (výhodně v meta- nebo para-poloze), symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanskupinu, symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž výhodně jsou symboly R5
-10CZ 291054 B6 nezávisle na sobě vždy vybrány ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku, a symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž uvedené karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R3, -N(R5)(R’), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R5, skupiny -C(O)-N(R5)(R5), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, výhodně symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího tří- až šestičlenné karbocyklické skupiny a pěti- až šestičlenné heterocyklické skupiny, přičemž uvedené heterocyklické skupiny nebo karbocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R5, -C(O)-N(R5)(R5), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu.
Termín „[symbol], jak je definován v definici sloučenin obecného vzorce I“ se týká definic uvedených bezprostředně výše, pokud není výslovně uvedeno jinak.
Mezi výhodné sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých má alespoň jeden symbol význam uvedený v definici výše jako výhodný, výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější. Mezi ještě výhodnější sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých mají alespoň dva až tři symboly nezávisle na sobě významy uvedené v definici výše jako výhodné výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější. Mezi nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I patří ty sloučeniny, ve kterých má alespoň čtyři až pět symbolů nezávisle na sobě významy uvedené v definici výše jako výhodné, výhodnější, ještě výhodnější nebo nejvýhodnější.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny v tabulce I:
-11 CZ 291054 B6
Tabulka I
OH D'
slouč. č. THF OH D D’ E
35 s syn CH, /“CH» -CH2 O
37 s syn CH, /-CH, -CHz
48 s syn CH, .J-CH, -CHj -Q-NHC0C^
51 s syn CH, /“CH, —CH2
-12CZ 291054 B6
52 R.S syn CH, )—CHa —CHj
53 S syn CH-» /CHa -CHj ----NHC0CM3 Cl
60 S syn ch3 /~CHa -CHj -q %'N
66 S syn ch3 /-CH3 -CHj s/
69 S syn -CHj ch3 —N ch3
86 R.S syn ch3 /)—ch3 -ch2 --NHCOCHj
- 13CZ 291054 B6
88 S syn —CH2— ch3 )—CH3 -ch2 NHCOCHj -\s~f
91 S syn -.-O ch3 )- ch3 -ch2 NHCOCHj
93 R syn —ch2— ch3 ^CH, -ch2 O’
94 R syn ch3 ^-ch3 -ch2 —NHCOCHj
95 S syn ch3 )— ch3 -ch2 Cl
99 S syn -°^-O ch3 /—CH3 -ch2 —y~ci
- 14CZ 291054 B6
100 S syn ch3 }—CH3 -ch2 r\
101 S syn ch3 HC OC Hj
112 S syn —CHj— ch3 }-CH3 -ch2 SO2NH2
113 S syn -MD ch3 )—CH3 -ch2
116 S syn --Ο —ch2—G) —y~ ci
123 S syn —ch2— ch3 /-CH, -ch2 och3
- 15CZ 291054 B6
124 S syn ch3 }-ch3 -ch2 ^Q~f F
125 S syn ^-O —CH2— --NHCOCHj
132 S syn -cH2_Q
133 5 syn -ch2—C3 Ck vJ —ς V-nhcochj
134 S syn -«^-O CH, --NHCOCHj
135 S syn ~MD CH, -A«.
- 16CZ 291054 B6
136 S syn -«O ~ch2~O
137 S syn —CHj-θ --NHCOCHj
138 S syn —CH,— ch3 )—CH3 -ch2 Cl
140 S syn --CH2-- -0Η>°η>
144 S syn —CH,— ch3 /-ch3 -ch2 CF3COO·H
145 S syn —CH,— ch3 )— CHj -ch2 M—0
- 17CZ 291054 B6
148 S syn —CH,— —ch2—O 0
149 S syn —ch2—
150 S syn -CHr-O CH3 —ch3 -ch2 -o
151 S syn —CH2—
152 s syn ch3 }—ch3 -ch2
157 s syn —CHs— —ch2— -<O' \—/ COCHj
- 18CZ 291054 B6
158 S syn 1 o >? ó —^~~y~ochs
159 S syn -c-O
160 S syn —CH2- -CH^} .—NHCOCH;
161 s syn —CHz— ch3 )—CH3 -ch2 r~\ —N\__0
165 s syn —CH2— ch3 )— ch3 -ch2 -θ-°Η3
167 s syn —ch2— ch3 /-ch3 -ch2 ~o-
- 19CZ 291054 B6
168 S syn —CHj— Wi,, / ch3 }~ CH3 -ch2 -θ-ΝΠ,
169 S syn —CH2—d-J -*o
170 S syn —CH2— ~CH
171 S syn —cH2— ~O-
172 S syn —cH2-^2y> —CH2- —/~ύ— N°2 c
173 s syn —ch2—CD* —CH2— —C~}_NH2
-20CZ 291054 B6
174 S syn —ch2— ch3 )—CH, -ch2 ? '
175 S syn ch3 /-ch3 -ch2 —OH
176 S syn —ch2~h0 °xz3
180 s syn --CH2-- 9
181 s syn —°Η2— —CH2— —y~cn
182 s syn -c^-O -CH2—^2)
-21 CZ 291054 B6
183 S syn —CH2-
195 S syn 1----------------—-- 1 o ó —CH2—
196 S syn ch3 /—ch3 -ch2 ch3 /-ch3 -ch2
197 s syn -ch2~O ch3 ý-CHj -ch2
198 s syn -cnr-O —CH2—
199 s syn ch3 j-CH, -ch2 ch3 ý-CH, -ch2 —Q-OC^
-22CZ 291054 B6
200 S syn —CH,— —ch2— —Z y-NICHaJj \ian/
201 S syn ch3 )—ch3 -ch2
202 S syn —CKz— —ch2— -Cl·00
203 S anti ch3 )—CH3 -ch2 —ch2—
204 S syn ch3 /—ch3 -ch2 —ch2— -Cl·00 1
205 s syn ch3 )— CK3 -ch2 --CH2-- —o-
-23CZ 291054 B6
206 S syn CH, /-CH, -ch2 —ch2—Q “O™
207 S anti ch3 /CH, -CH2 —°Η2— -hQ-oh
208 S syn CH3 /-ch, -ch2 —CH2— ~o-
209 S syn -CHa-O --CH2-- -O-H
210 S syn -CHa-0 ch3 y—ch3 -ch2 Or
211 s syn —ch2— —£^-CO,CHj
-24CZ 291054 B6
212 S syn ch3 2_ch3 -ch2 -chj^D —OH
213 S syn ch3 )—ch3 -ch2 —<\ /*—°H
214 S syn ch3 )— CH3 -ch2 —O~NH2
215 s syn ch3 )—ch3 -ch2 -ch=^O
216 s syn —CH2—<\ --CH2-- nh2
217 s syn ch3 )—ch3 -ch2 /H2 -Ό
-25CZ 2910S4 B6
218 S syn —cHr~O ,Ν°>
219 s syn —CH,— --CH2-- —ζ y—och3
220 s syn —CH,— ch3 /—ch3 -ch2 NH2 -XOh
221 s syn -O CHa /-CH, -ch2 -04
222 s syn ch3 /-CH, ~ch2 o
223 s syn —CH,— —(Cřh)2-N0 --OCHj
-26CZ 291054 B6
224 S syn —CHj— —(CH2)2—
225 S syn —CH,— —
226 S syn —CH,— —CHj—
227 s syn -CH,— —CHj—^N-COCH, -0-OCH3
228 s syn —CH2— --\l—H --OCHa
229 s syn —CH,— --\r~ COCH3 --y~OCHj
-27CZ 291054 B6
230 S syn —CHj— —(CH^-nQ^ —y~-ochj
231 S syn -Q-C^ --y-OCHa
232 S syn -CHj— ch3 1 3 —CHj-C-OH Čh3 —y~0CH3
233 S syn CH3 —CHj-C-CHjOH CH3 —Q-°c^
234 S syn S-*—-< —4^} --^~y~OCHa
235 S syn —ch2— /=-N “\^.N -O-ocm
236 S syn --CH2--
-28CZ 291054 B6
Výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vy brány ze skupiny zahrnující sloučeninu 35, sloučeninu 37, sloučeninu 48, sloučeninu 52, sloučeninu 60. sloučeninu 66, sloučeninu 86, sloučeninu 88, sloučeninu 91, sloučeninu 93, sloučeninu 94. sloučeninu 95, sloučeninu 99, sloučeninu 100, sloučeninu 125, sloučeninu 140, sloučeninu 150, sloučeninu 159, sloučeninu 169, sloučeninu 176, sloučeninu 195, sloučeninu 201, sloučeninu 206, sloučeninu 212, sloučeninu 219, sloučeninu 220, sloučeninu 221, sloučeninu 222. sloučeninu 224, sloučeninu 227 a sloučeninu 233, přičemž vzorce všech těchto sloučenin jsou uvedeny tabulce I.
sloučeninu 124, sloučeninu 138, sloučeninu 149, sloučeninu 158, sloučeninu 168, sloučeninu 175, sloučeninu 183, sloučeninu 200, sloučeninu 205, sloučeninu 211, sloučeninu 218, sloučeninu 116, sloučeninu 135, sloučeninu 148, sloučeninu 157, sloučeninu 167, sloučeninu 173, sloučeninu 182, sloučeninu 198, sloučeninu 204, sloučeninu 210, sloučeninu 217, sloučeninu 113, sloučeninu 134, sloučeninu 145, sloučeninu 152, sloučeninu 165, sloučeninu 171, sloučeninu 181, sloučeninu 197, sloučeninu 203, sloučeninu 209, sloučeninu 216, sloučeninu 112, sloučeninu 132, sloučeninu 144, sloučeninu 151, sloučeninu 160, sloučeninu 170, sloučeninu 180, sloučeninu 196, sloučeninu 202, sloučeninu 208, sloučeninu 213,
Ještě výhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující sloučeninu 48, sloučeninu 100, sloučeninu 160, sloučeninu 175, sloučeninu 197, sloučeninu 216, sloučeninu 217, sloučeninu 219 a sloučeninu 220, přičemž vzorce všech těchto sloučenin jsou uvedeny v tabulce I.
sloučeninu 116, sloučeninu 168, sloučeninu 176, sloučeninu 198, sloučeninu 140, sloučeninu 169, sloučeninu 180, sloučeninu 202, sloučeninu 148, sloučeninu 171, sloučeninu 181, sloučeninu 206, sloučeninu 158, sloučeninu 173, sloučeninu 195, sloučeninu 211,
Nejvýhodnější sloučeniny podle vynálezu jsou vybrány ze skupiny zahrnující sloučeninul40, sloučeninu 168, sloučeninu 169, sloučeninu 171, sloučeninu 175, sloučeninu 216 a sloučeninu 217, přičemž vzorce všech těchto sloučeni jsou uvedeny v tabulce I.
Sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh podle vynálezu lze syntetizovat za použití běžných postupů. S výhodou se tyto sloučeniny účelně syntetizují ze snadno dostupných výchozích materiálů.
Sloučeniny podle vynálezu patří nejsnáze syntetizovatelné inhibitory HlV-proteázy. Dříve popsané inhibitory HlV-proteázy často obsahují čtyři nebo více center chirality, řadu peptidických vazeb nebo/a jsou pro provádění jejich syntézy nutná činidla citlivá na působení vzduchu (jako jsou organokovové komplexy). To, že lze sloučeniny podle vynálezu syntetizovat relativně snadno, představuje velikou výhodu při velkovýrobní produkci těchto sloučenin.
Obecně se sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový' kruh podle vynálezu účelně získají z α-aminokyselin a jejich derivátů obecného vzorce II (W) (Q)N-CH(D)-Y (II), ve kterém W představuje atom vodíku nebo skupinu P, P znamená vhodnou chránící skupinu aminové funkce, Q představuje atom vodíku, benzylovou skupinu nebo skupinu A-R-, Y znamená skupinu -C(O)OH, -C(O)H nebo -CH2OH, a zbytky D a A-R1- mají významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce I. Symboly W a Q mohou rovněž spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvořit heterocyklus. Příkladem takového uspořádání je ftalimidový zbytek. Vhodné chránící skupiny aminové funkce jsou popsány v řadě prací, včetně prací T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fiesefs Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyklopedia of Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1995). Mezi příklady takových chránících skupin aminové funkce patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, terc.butoxykarbonylová skupina
-29CZ 291054 B6 (Boc), benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) nebo allyloxykarbonylová skupina (Alloc). Alternativně může být amin chráněn jako alkylderivát, jako je Ν,Ν-dibenzylderivát nebo tritylderivát. Tyto deriváty α-aminokyselin jsou často komerčně dostupné neboje lze za použití známých postupů snadno připravit z komerčně dostupných derivátů α-aminokyselin. Ačkoliv vynález předpokládá i použití racemických směsí těchto výchozích materiálů, je výhodné použít jediný enantiomer, výhodně v konfiguraci S.
Za použití známých postupů lze derivát α-aminokyseliny obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-COOH snadno přeměnit na derivát aminoketonu obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II a X představuje odstupující skupinu, která vhodně aktivuje atom α-uhlíku (tj. zvyšuje citlivost methylenové skupiny na nukleofilní napadení). Vhodné odstupující skupiny jsou v oboru dobře známé a patří mezi ně skupiny tvořící halogenidy, dialkylsulfoniové soli a sulfonáty, jako je methansulfonát, trifluormethansulfonát nebo 4-toluensulfonát. X může rovněž představovat hydroxylovou skupinu, která se in šitu přemění na odstupující skupinu (například reakcí strialkyl- nebo triarylfosfinem za přítomnosti dialkylazodikarboxylátu). Způsoby vytvoření takovýchto derivátů aminoketonů jsou odborníkovi rovněž dobře známé (viz například S. J. Fittkau, J. Prakt. Chem., 315, str. 1 037 (1973)). Kromě toho jsou některé deriváty aminoketonů komerčně dostupné (například od firmy Bachem Biosciences, lne., Filadelfie, Pennsylvánie).
Derivát aminoketonu lze poté redukovat na odpovídající aminoalkohol obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CH(OH)-CH2-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II a X představuje odstupující skupinu, jak je efínována výše. Alternativně lze derivát aminoketonu redukovat na odpovídající alkohol později během syntetického postupu. Odborníkovi je známá řada postupů redukce derivátů aminoketonů, jako jsou deriváty aminoketonů obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X (G. J. Quallich a T. M. Woodall, Tetrahedron Lett.. 34, str. 785 (1993) a tam citované odkazy; a Larock, R. C. „Comprehensive Organic Transformations“, str. 527-547, VCH Publishers, lne., 1989, a tam citované odkazy). Výhodným redukčním činidlem je natriumborohydrid. Redukční reakce se typicky provádí při teplotě od přibližně -40 °C do přibližně 40 °C (výhodně od přibližně 0 °C do přibližně 20 °C) ve vhodném rozpouštělovém systému, jako, například, vodný nebo čistý tetrahydrofuran nebo nižší alkohol, jako je methanol nebo ethanol. Ačkoliv vynález popisuje jak stereospecifickou tak stereonespecifickou redukci derivátu aminoketonu P-N(Q)-CH(D)-CO-CH2-X, je výhodná stereoselektivní redukce. Stereoselektivní redukci lze provádět za použití chirálních činidel známých v oboru nebo za použití achirálního redukčního činidla na chirálním substrátu. Podle vynálezu lze stereoselektivní redukci účelně provádět například za redukčních podmínek nepodporujících tvorbu chelátů, kde je chirální zavedení nově vytvořené hydroxylové skupiny řízeno stereochemií skupiny D (tj. jde o Felkin-Ahnovu adici hydrinu). Zejména jsou výhodné stereoselektivní redukce, při kterých je výsledná hydroxylová skupina relativně ke skupině D v konfiguraci sy. Bylo zjištěno, že pokud je hydroxylová skupina v konfiguraci syn relativně ke skupině D, je výsledný sulfonamid účinnějším inhibitorem HlV-proteázy než diastereomer anti.
Hydroxylová skupina aminoalkoholu může být popřípadě chráněna jakoukoli známou chránící skupinou pro kyslík (jako je trialkylsilylová, benzylová, acetolová nebo alkyloxymethylová skupina), za vzniku chráněného aminoalkoholu obecného vzorce P-N(Q)-CH(D)-C(OR7)-CH2-X, ve kterém mají symboly P, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II, X představuje odstupující skupinu, jak je definována výše, a R7 představuje atom vodíku nebo libovolnou vhodnou chránící skupinu hydroxylové funkce. Některé vhodné chránící skupiny popsali T. W. Greene a P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, druhé vydání, John Wiley and Sons (1991); L. Fieser a M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis. John Wiley and Sons (1994); a L. Paquette (editor), Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
-30CZ 291054 B6
Aminoalkohol lze poté podrobit reakci s nukleofilním aminem, čímž se vytvoří meziprodukt obecného vzorce III
D i
W-N(Q)-CH-CH-CH,-NH d-il),
I 7 * 1
OR7 L ve kterém mají symboly W, Q a D významy definované v definici sloučenin obecného vzorce II, R7 představuje atom vodíku nebo libovolnou vhodnou chránící skupinu hydroxylové funkce a L znamená buď skupinu D' (jak je popsána pro sloučenin}· obecného vzorce I) nebo atom vodíku.
Alternativně lze derivát aminokyseliny podrobit reakci s nukleofílní nitrosloučeninou (například nitromethanovým aniontem nebo jeho derivátem), a produkt lze poté redukovat v jednom nebo více stupních na meziprodukt obecného vzorce III.
Podle zejména vhodného postupu syntézy lze provést současnou aktivaci methylenové skupiny a chránění alkoholové skupiny pomocí vytvoření na dusíku chráněného aminoepoxidu z kyslíku a s ním sousedící methylenové skupiny, čímž se získá meziprodukt obecného vzorce IV
W-N(Q) -CH(D) -CH-CH2 v <iv>>
ve kterém mají symboly W, Q a D významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce II. Mezi vhodné rozpouštědlové systémy pro přípravu na dusíku chráněného aminoepoxidu patří ethanol, methanol, izopropanol, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylformamid a podobně (včetně jejich směsí). Mezi vhodné báze pro vytváření epoxidu patří hydroxidy alkalických kovů, terc.butoxid draselný, l,8-diazabicyklo-[5,4,0]undec-7-en (DBU) a podobně. Výhodnou bází je hydroxid draselný.
Alternativně lze na dusíku chráněný aminoepoxid připravit reakcí dianiontu (alkylthio)— nebo (fenylthio)- octové kyseliny s cyklickým N-karboxyanhydridem chráněné a-aminokyseliny (jako je Boc-Phe-NCA, k dispozici od firmy Propeptide). Výhodným dianiontem octové kyseliny je dianion (methylthio)octové kyseliny. Výsledný aminoketon lze poté redukovat (například pomocí natriumborohydridu). Výseldný aminoalkohol lze snadno přeměnit na aminoepoxid kvartemizací (například za použití methyljodidu) s následným uzavřením kruhu (například za použití natriumhydridu).
Reakce na dusíku chráněného aminoepoxidu nebo jiného vhodně aktivovaného meziproduktu s aminem se provádí bez ředění, tj. za nepřítomnosti rozpouštědla, nebo za přítomnosti polárního rozpouštědla jako jsou nižší alkanoly, voda, dimethylformamid nebo dimethylsulfoxid. Reakci lze účelně provádět při teplotě mezi přibližně -30 °C a 120 °C, výhodně mezi přibližně -5 °C a 100 °C. Alternativně lze reakci provádět za přítomnosti aktivačního činidla, jako je aktivovaný oxid hlinitý v inertním rozpouštědle, výhodně etheru, jako je diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, nebo terc.butylmethylether, účelně při teplotě přibližně od teploty místnosti do přibližně 110 °C, jak popsali Posner a Rogers, J. Am. Chem. Soc., 99, str. 8 208 (1977). Mezi další aktivační činidla patří nižší trialkylaluminia, jako je triethylaluminium, nebo halogenidy dialkylaluminia, jako je diethylaluminiumchlorid (Overman a Flippin, Tetrahedron Letters, str. 195 (1981)). Reakce za použití těchto aktivačních činidel se účelně provádí v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, 1,2-dichlorethan, toluen nebo acetonitril při teplotě mezi přibližně 0 °C a přibližně 110 °C. Další způsoby odstranění odstupujících skupin nebo otevření
-31 CZ 291054 B6 epoxidů reakcí s aminy nebo jejich ekvivalenty jako jsou azidy nebo trimethylsilylkyannid (Gassman a Guggenheim, J. Am. Chem. Soc. 104, str. 5 849 (1982)) jsou známé a odborníkovi zřejmé.
Sloučeniny obecných vzorců II. III a IV a jejich deriváty s chráněnými funkčními skupinami jsou vhodné jako meziprodukty pro přípravu sloučenin obecného vzorce I. V případech, kdy L představuje skupinu D', lze sloučeniny obecného vzorce III přeměnit na sloučeniny obecného vzorce I reakcí se sloučeninami obsahujícími aktivovaný sulfonyl, čímž se získají sulfonamidy, sulfonylmočoviny, thiokarbamáty a podobně. Způsoby přípravy takových sloučenin obsahujících aktivovaný sulfonyl jsou odborníkovi dobře známé. Typicky se pro získání sulfonamidů používají sulfonylhalogenidy. Mnohé sulfonylhalogenidy jsou komerčně dostupné. Další lze snadno získat za použití běžných postupů syntézy (Gilbert, E. E. „Recent Developments in Preparative Sulfonation and Sulfation“, Synthesis 1969, 3 (1969) a odkazy v této práci citované, Hoffman, R. V. „M-Trifluormethylbenzenesulfonyl Chloride“, Org. Synth. Coll. Svazek VII, John Wiley and Sons (1990), hartman, G. D. a kol., „4-Substituted Thiophene- and Furan-2-sulfonamides as Topical Carbonic Anhydrase Inhibitors“, J. Med. Chem.. 35, str. 3 822 (1992) a odkazy v této práci citované). Sulfonylmočoviny se obvykle získají reakcí aminu se sulfurylchloridem nebo jeho vhodným ekvivalentem, jako je sulfuryl-bis-imidazol nebo sulfuryl-bis-N-methylimidazol. Thiokarbamáty se typicky získají reakcí alkoholu se sulfirylchloridem nebo jeho vhodným ekvivalentem, jako je sulfuryl-bis-imidazol nebo sulfuryl-bis-N-methylimidazol.
V případě sloučenin obecného vzorce III, ve kterém L znamená atom vodíku, lze přeměnu výsledného primárního aminu na sekundární amin provádět znýmými způsoby. Mezi tyto způsoby patří reakce s alkylhalogenidy nebo alkylsulfonáty, nebo redukční alkylace s aldehydy nebo karboxylovými kyselinami nebo jejich aktivovanými deriváty, pomocí například katalytické hydrogenace nebo za použití natriumkyanborohydridu (Borch a kol., J. Am. Chem. Soc.. 93, str. 2 897 (1971)). Alternativně může být primární amin acylován s následující redukcí boranem nebo jiným vhodným redukčním činidlem, například jak popsali Cushman a kol., J. Org. Chem.. 56, str. 4 161 (1991). Tento způsob je zejména vhodný u sloučenin obecného vzorce III, ve kterém W představuje chránící skupinu, jako je terc.butoxykarbonylová skupina (Boc) nebo benzyloxykarbonylová skupina (Cbz) a Q znamená atom vodíku nebo ve kterém oba symboly W a Q představují vždy benzylovou skupinu.
D
I W-N(Q)-CH-CH-CH2-N-SO,-E(V)
I 7I
OR7D'
Pokud symboly W a Q konkrétní sloučeniny obecného vzorce V představují odštěpitelné chránící skupiny, získá se výhodně odštěpením kterékoli této skupiny nebo obou těchto skupin a následnou reakcí výsledného aminu s příslušným aktivačním činidlem jiná sloučenina obecného vzorce V. Například reakcí s aktivovaným karboxylátem, jako jsou acylhalogenidy (například fluoridy kyselin, chloridy kyselin a bromidy kyselin), aktivovaným esterem, jako jsou 2- nebo 4-nitrofenylestery, halogenarylestery (například pentafluorfenylester nebo pentachlorfwnylester) nebo 1-hydroxysukcinimidester, karbodimidovou aktivovanou sloučeninou nebo anhydridem, jako jsou symetrické anhydridy (například izobutylanhydrid), nebo směsné anhydridy kyseliny uhličité a kyseliny fosforečné nebo kyseliny uhličité a kyseliny fosfínové se získá odpovídající amid. Močoviny lze získat reakcí s izokyanáty nebo aminy za přítomnosti bis-aktivovaných derivátů kyseliny uhličité, jako je fosgen nebo karbonyldiimidazol (CDI). Karbamáty lze získat reakcí s chlorkarbonáty, s karbonáty esterifíkovanými odstupujícími skupinami, jako je 1-hydroxybenzotriazolová skupina (HOBT) nebo 1-hydroxyskucinimidová skupina (HOSu) nebo s 4-nitrofenolem, nebo s alkoholy, za přítomnosti bis-aktivovaných derivátů kyseliny
-32CZ 291054 B6 uhličité, jako je fosgen nebo jeho syntetické ekvivalenty včetně difosgenu a trifosgenu, nebo karbonyldiimidazol. Příkladem takového karbonátu je N-sucinimidyl-(3S)-tetrahydrofuran-3ylkarbonát. Je zřejmé, že z důvodů usnadnění konkrétních reakcí může být nutné chránění jedné nebo více potenciálně reaktivních skupin s tím, že poté následuje odstranění chránících skupin. 5 takovéto modifikace výše popsaných reakčních schémat jsou v oboru známé.
Zejména vhodné syntetické schéma pro přípravu výhodných intermediálních sulfonamidů obecného vzorce VIII je znázorněno níže, přičemž ve sloučeninách obecných vzorců VI, VII a VIII mají symboly W a Q významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce II, 10 symboly D'a E mají významy definované výše v definici sloučenin obecného vzorce I a P'představuje atom vodíku nebo chránící skupinu aminové funkce:
Sloučeniny obecného vzorce VIII lze výhodně syntetizovat ze snadno dostupných výchozích materiálů, jako je epoxid obecného vzorce VI (viz D. P. Getman, J. Med. Chem.. 36, str. 288 15 (1993) a B. E. Evans a kol., J. Org. Chem., 50, str. 4 615 (1985)). Každý z kroků výše uvedeného způsobu syntézy lze provádět jak je obecně popsáno výše.
Pro odborníka je zřejmé, že výše uvedená schémata syntézy nemají obsahovat vyčerpávající seznam všech způsobů, kterými lze syntetizovat sloučeniny popsané a nárokované v této 20 přihlášce vynálezu. Další způsoby jsou odborníkovi zřejmé. Kromě toho lze různé syntetické stupně popsané výše provádět pro získání požadovaných sloučenin v jiném pořadí nebo sledu.
Sloučeniny podle vynálezu lze modifikovat připojením příslušných funkčních skupin pro rozšíření selektivních biologických vlastností. Takové modifikace jsou v oboru známé a patří 25 mezi ně modifikace zvyšující biologické pronikání do daného biologického kompartmentu
-33CZ 291054 B6 (například krve, lymfatického systému, centrálního nervového systému), zvyšující dostupnost injekční podání, měnící metabolismus a měnící rychlost vylučování.
Výše uvedené sloučeniny podle vynálezu jsou výbornými ligandy aspartyl-proteáz, zejména HIV-1-proteázy a HIV-2-proteázy. V souladu s tím jsou tyto sloučeniny schopné zaměřovat se na procesy pozdního stadia replikace HIV, tj. úpravu (processing) virových polyproteinů proteázami kódovanými HIV, a inhibovat tyto procesy. Tyto sloučeniny inhibují proteolytickou úpravu virových polyproteinových prekurzorů pomocí inhibice aspartyl-proteázy. Jelikož je aspartyl-proteázy nezbytná pro vytváření maturovaných virionů, blokuje inhibice této úpravy účinně šíření viru pomocí inhibice vytváření infekčních virionů, zejména z chronicky infikovaných buněk. Sloučeniny podle vynálezu výhodně inhibují schopnost viru HTV-1 infikovat nesmrtelné (imortalizované) lidské T-buňky po dobu řádově dnů, jak se stanoví testem s extracelulámím antigenem p24 - specifickým markérem virové replikace, další antivirové testy potvrdily účinnost těchto sloučenin.
Sloučeniny podle vynálezu lze použít běžným způsobem k léčení infekcí viry jako jsou HIV a HTLV, v jejichž životním cyklu závisí nezbytné procesy na aspartyl-proteázách. Způsoby tohoto léčení, používané dávky a podmínky těchto způsobů může odborník vybrat z dostupných způsobů a technik. Výše uvedené sloučeniny se pro podání pacientovi infikovanému virem farmaceuticky přijatelným způsobem a v množství účinném pro snížení prudkosti virové infekce nebo pro zmírnění patologických účinků souvisejících s infekcí HIV nebo imunosupresí, jako jsou oportunní infekce nebo různé rakoviny, kombinují s jedním nebo více dalšími antivirovými činidly a imunostimulátory, jak jsou definovány výše, a s farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem.
Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu použít v profylaktických prostředcích a způsobech pro ochranu jednotlivců proti virové infekci během konkrétní události, jako je narození dítěte, nebo po delší dobu. V těchto profylaktických prostředcích se sloučeniny obecného vzorce I používají společně s dalšími antiretrovirovými činidly a imunostimulátory pro rozšíření účinnosti všech těchto činidel. Takto mohou být inhibitory proteáz podle vynálezu podávány jako činidla pro léčení nebo prevenci infekce HIV u savce.
Sloučeniny obecného vzorce 1, zejména ty z nich, které mají molekulovou hmotnost nižší než přibližně 700g/mol, mohou být po orálním podání vstřebány do krevního řečiště savců. Sloučeniny obecného vzorce I, které mají molekulovou hmotnost nižší než přibližně 600 g/mol a rozpustnost ve vodě vyšší nebo rovnou 0,1 mg/ml s nej vyšší pravděpodobností vykazují vysokou a odpovídající orální dostupnost. Tato překvapivě dobrá orální dostupnost způsobuje, že jsou tyto sloučeniny výbornými činidly pro režimy léčení a prevence infekce HIV využívající orální podání.
Kromě toho, že jsou biologicky dostupné při orálním podání, vykazují sloučeniny podle vynálezu rovněž velmi dobiý terapeutický index (který je měřítkem toxicity proti antivirovému účinku). V souladu s tím jsou tyto sloučeniny účinné při nižších dávkách než mnohá dříve popsaná běžná antiretrovirová činidla a nedochází u nich k mnoha vážným toxickým účinkům, které jsou spojeny s těmito léčivy. Skutečnost, že tyto sloučeniny mohou být potenciálně podávány v dávkách výrazně převyšujících jejich účinné antivirové hladiny, je výhodná v tom, že tak lze zpomalovat možnost vytváření rezistentních variant nebo této možnosti zabraňovat.
Sloučeniny podle vynálezu lze podávat zdravému jedinci nebo pacientovi infikovanému HIV v kombinaci s dalšími antivirovými činidly a imunostimulátory, které narušují replikační cyklus HIV. Při podání sloučenin podle vynálezu s dalšími antivirovými činidly, která se zaměřují na jiné procesy v životním cyklu viru je terapeutický účinek těchto sloučenin zesilován. Společně podávaným antivirovým činidlem může být například činidlo, které se zaměřuje na časné procesy v životním cyklu viru, jako je průnik do buněk, reverzní transkripce a integrace virové DNA do buněčné DNA. Mezi činidla působící proti HIV, která se zaměřují na tyto časné procesy
-34CZ 291054 B6 v životním cyklu patří didanosin (ddl), dideoxycytidin (ddC), d4T, zidovudin (AZT), 3TC (lamivudin), 935U83 (raluridin), 1592U89 (abacavir), 524W91 (emtricitabin), polysulfátované polysacharidy, sT4 (rozpustný CD4), ganiclovir, fosfonoformiát trisodný, eflomithin, ribavirin, acyclovir, alfa-interferon a trimetrexat. Kromě toho lze k zesílení účinku sloučenin podle vynálezu použít nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy, jako je TIBO, delavirdin (U90) nebo nevirapin, jakož i inhibitory rozbalování viru (viral uncoating inhibitors), inhibitory transaktivačních proteinů, jako je tat nebo rev, nebo inhibitory virové integrázy.
Kombinační terapie podle vynálezu vykazují aditivní nebo synergický účinek při inhibici replikace HIV, jelikož každé z činidel jako složek kombinace působí v jiném okamžiku replikace HIV. Použití takových kombinačních terapií může rovněž výhodně snižovat dávku běžného antiretrovirového činidla, která by byla nutná pro dosažení požadovaného terapeutického nebo profylaktického účinku, ve srovnání se situací, kdy je toto činidlo podáváno samotné (formou monoterapie). Tyto kombinace mohou snižovat nebo odstraňovat vedlejší účinky běžných terapií používajících jediné antiretrovirové činidlo, aniž by docházelo k vzájemnému narušování antiretrovirové účinnosti těchto činidel. Tyto kombinace snižují možnost vzniku rezistence na terapie používající jediné činidlo, přičemž minimalizují libovolnou související toxicitu. Tyto kombinace rovněž mohou zvyšovat účinnost běžných činidel, aniž by zvyšovaly související toxicitu. Zejména bylo zjištěno, že sloučeniny podle vynálezu působí v kombinaci s jinými činidly proti HIV aditivně nebo synergicky při prevenci replikace HIV v lidských T-buňkách. Mezi výhodné kombinační terapie patří podání sloučeniny podle vynálezu s AZT, ddl, ddC, d4T, 3TC (lamivudinem), 935U83 (raluridinem), 1592U89 (abacavirem), 524W91 (emtricitabinem) nebo jejich kombinací.
Alternativně lze sloučeniny podle vynálezu pro zvýšení účinku terapie nebo profylaxe proti různým virovým mutantám nebo členům kvarzidruhů HIV podávat též společně s dalšími inhibitory HlV-proteázy, jako je saquinavir (Ro 31-8959, Roche), MK 639 (Měrek), ABT 538 (A-80538, Abbott), AG 1343 (Agouron), XM412 (DuPont Měrek), XM450(DuPont Měrek), BMS 186318 (Bristol-Meyers Sguibb) a CPG 53,437 (Ciba Geigy) nebo profarmaky těchto nebo podobných sloučenin.
Výhodné je podávání sloučenin podle vynálezu v kombinaci s inhibitory retrovirové reverzní transkriptázy, jako jsou nukleosidové deriváty, včetně kombinací obsahujících 3-5 činidel. Má se za to, že podání sloučenin podle vynálezu společně s inhibitory retrovirové reverzní transkriptázy může podstatný aditivní nebo synergický účinek, čímž se provádí prevence, podstatné snížení nebo úplná eliminace replikace nebo infekce viru nebo jak replikace tak infekce viru, a s nimi spojených symptomů. Kromě toho se má za to, že vzhledem k tomu, že viry jsou schopné vyvinout rezistenci vůči určitým inhibitorům aspartyl-proteázy značně rychle, může podání kombinace činidel napomoci zpomalit vývoj rezistentních virů ve srovnání s podáním jednoho činidla samotného.
Sloučeniny podle vynálezu lze též pro prevenci nebo potírání infekcí a chorob spojených s infekcemi HIV, jako je AIDS a rakoviny související sHIV, podávat v kombinaci simunomodulátory a imunostimulátory (jako je například bropirimin, protilátka proti lidskému alfa-interferonu, IL-2, GM-CSF, interferon alfa, diethyldithiokarbamát, tumorový nekrózní faktor (tumor neerosis factor), naltrexon, tuscarasol a rEPO), a antibiotika (například pentamidin-isethiorat).
Vynález se týká kombinačních terapií, kdy jsou sloučeniny podle vynálezu podávány s dalšími činidly. Mohou být pacientovi podávány postupně nebo současně. Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují kombinaci inhibitoru aspartyl-proteázy podle vynálezu a jednoho nebo více jiných terapeutických nebo profylaktických činidel.
Ačkoli se vynález zaměřuje na použití zde popsaných sloučenin pro prevenci a léčení infekce HIV, lze sloučeniny podle vynálezu použít rovněž jako inhibičních činidel pro jiné viry, u nichž
-35CZ 291054 B6 jsou nezbytné procesy v jejich životním cyklu závislé na podobných aspartyl-proteázách. Mezi tyto viry patří jiné retroviry způsobující choroby podobné AIDS, jako jsou viry opičí imunodeficience (simian immunodeficiency viruses), HTLV-I a HTLV-II. Kromě toho lze sloučeniny podle vynálezu použít též pro inhibici aspartyl-proteáz, a zejména jiných aspartyl-proteáz člověka, včetně renin- a aspartyl-proteáz, které provádějí úpravy prekurzorů endothelinu.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu obsahují libovolnou sloučeninu podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, spolu s libovolným farmaceuticky přijatelným nosičem, pomocnou látkou nebo ředidlem. Mezi farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky a ředidla, která je možné použít ve farmaceutických prostředcích podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, iontoměniče, oxid hlinitý, stearát hlinitý, lecitin, sebeemulgující systémy dodávání léčiv (SEDS, self-emulsifying drug delivery systems), jako je da-tokoferol-polyethylenglykol(1000)-sulcinát nebo jiné podobné polymemí základní hmoty pro dodávání léčiv, sérové proteiny, jako je albumin lidského séra, látky působící jako pufry, jako jsou fosfáty, glycin, kyselina sorbová, sorbát draselný, směsi parciálních esterů glycerolu s nasycenými rostlinnými mastnými kyselinami, voda nebo elektrolyty, jako je protamin-sulfát, hydrogenfosforečnan sodný, hydrogenfosforečnan draselný, chlorid sodný, soli zinku, koloidní silikagel, magnezium-trisilikát, polyvinylpyrrolidon, látky na bázi celulózy, polyethylenglykol, natriumkarboxymethylcelulóza, polyakryláty, vosky, blokové polymery polyethylenu a polyoxypropylenu, polyethylenglykol a vosk z ovčí vlny. Pro zlepšení dodávání sloučenin obecného vzorce I lze rovněž výhodně použít cyklodextriny, jako je α-, β- a γ-cyklodextrin, nebo jejich chemicky modifikované deriváty, jako jsou hydroxyalkylcyklodextriny, včetně 2- a 3-hydroxypropyl-3-cyklodextrinů, nebo jejich jiné solubilizované deriváty.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat orálně, parenterálně, pomocí inhalačního spreje, místně, rektálně, nasálně, bukálně, vaginálně nebo pomocí implantovaného zásobníku. Výhodné je orální nebo injekční podání, farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou obsahovat libovolné běžné netoxické farmaceuticky přijatelné nosiče, pomocné látky nebo ředidla. V některých případech lze pomocí farmaceuticky přijatelných kyselin, bází nebo pufrů, pro zvýšení stability formulované sloučeniny nebo její aplikační formy, upravit hodnotu pH prostředku, termín „parenterální“, jak je zde používán, zahrnuje subkutánní, intrakutánní, intravenózní, intramuskulární, intraartikulámí, intrasynoviální, intrastemální, intratekální, intralézní a intrakraniální injekce nebo infuzní techniky.
Farmaceutické prostředky mohou být ve formě sterilního injikovatelného přípravku, například jako sterilní injikovatelná vodná nebo olejovitá suspenze. Tuto suspenzi lze připravit pomocí postupů známých v oboru za použití vhodných dispergačních činidel nebo smáčidel (jako je například Tween 80) a suspendačních činidel. Sterilním injikovatelným přípravkem může být též sterilní injikovatelný roztok nebo suspenze v netoxickém parenterálně přijatelném ředidle nebo přijatelná ředidla a rozpouštědla, která lze použít, patří manitol, voda, Ringerůb roztok a izotonický roztok chloridu sodného. Kromě toho se jako rozpouštědlové nebo suspendující prostředí běžně používají sterilní nevysychavé oleje. Pro tento účel je možno použít jakákoli nedráždivý nevysychavý olej včetně syntetických mono- nebo diglyceridů. Pro výrobu injikovatelných přípravků jsou vhodné mastné kyseliny, jako je kyselina olejová a její glyceridové deriváty, jakož i přírodní farmaceuticky přijatelné oleje, jako je olivový olej nebo ricinový olej, zejména vjejich polyoxyethylovaných formách. Tyto olejové roztoky nebo suspenze mohou též obsahovat jako ředidlo nebo dispergátor alkohol s dlouhým řetězcem, jako Ph. Helv nebo podobný alkohol.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze orálně podávat v libovolných orálně přijatelných dávkovačích formách mezi které patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kapsle, tablety a vodné suspenze a roztoky. V případě tablet pro orální použití patří mezi nosiče, které se běžně používají, laktóza a kukuřičný škrob. Typicky se přidávají též kluzné látky (lubrikační činidla), jako je stearát hořečnatý. pro orální podání ve formě kapslí patří mezi vhodná ředidla laktóza a sušený kukuřičný škrob. Jsou-li orálně podávány vodné suspenze, kombinuje se účinná látka
-36CZ 291054 B6 s emulgačními a suspendujícími činidly. Pokud je to žádoucí, je možné přidat některá sladidla nebo/a činidla upravující chuť nebo/a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze též podávat ve formě čípků pro rektální podání. Tyto prostředky lze připraví smícháním sloučeniny podle vynálezu s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, která je pevná při teplotě místnosti, ale kapalná při teplotě rekta, a tudíž se v rektu rozpustí a uvolní se z ní účinné složky. Mezi takovéto materiály patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, kakaové máslo, včelí vosk a polyethylenglykoly.
Místní aplikace farmaceutických prostředků podle vynálezu je zejména vhodná, pokud žádoucí ošetření zahrnuje oblasti nebo orgány, které jsou místní aplikací snadno přístupné. Pro místní aplikaci na kůži je vhodné farmaceutický prostředek formulovat jako vhodnou mast obsahující účinné látky suspendované nebo rozpuštěné v nosiči. Mezi nosiče pro místní podání sloučenin podle vynálezu patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, petrolej, albolen, propylenglykol, kopolymer polyoxyethylen-polyoxypropylen, emulgující vosk a voda. Alternativně může být farmaceutický prostředek formulován jako vhodný lotion nebo krém obsahující účinnou látku suspendovanou nebo rozpuštěnou v nosiči. Mezi vhodné nosiče patří, aniž by však šlo o vyčerpávající výčet, minerální oleje, sorbitan-monostearát, polysorbát 60, vosky na bázi cetylesterů, cetylarylalkohol, 2-oktyldekanol, benzylalkohol a voda. Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze též místně aplikovat na spodní části intestinálního traktu pomocí rektálních čípků nebo ve vhodných klystýrech. vynález též zahrnuje místní transdermální náplasti.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu lze podávat formou nasálního aerosolu nebo inhalace. Takovéto prostředky se připraví známými způsoby pro vytváření farmaceutických prostředků, a lze je připravit jako roztoky ve fyziologickém roztoku, za použití benzylalkoholu nebo jiných vhodných konzervačních přísad, látek podporujících vstřebávání pro zvýšení biologické dostupnosti, fluorovaných uhlovodíků, nebo/a jiných v oboru známých solubilizátorů nebo dispergátorů.
Při prevenci a léčení virových infekcí, včetně infekce HIV, jsou vhodné dávky inhibitoru proteázy jako účinné sloučeniny mezi přibližně 0,01 a přibližně lOOmg/kg tělesné hmotnosti a den, výhodně mezi přibližně 0,5 a přibližně 75 mg/kg tělesné hmotnosti a den. Typicky se farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají přibližně jednou až přibližně pětkrát denně, nebo alternativně jako kontinuální infuze. Takové podání lze použít při chronické nebo akutní terapii. Množství účinné látky, která může být v kombinaci s nosiči, pro vytvoření jedné dávkovači formy se liší v závislosti na ošetřovaném hostiteli a konkrétním způsobu podání. Typický přípravek obsahuje od přibližně 5 % do přibližně 95 % inhibitoru proteázy (hmotnost/hmotnost). Výhodně takové přípravky obsahují od přibližně 20% do přibližně 80 % inhibitoru proteázy.
Po zlepšení pacientova stavu může být, pokud je to nutné, podávána udržovací dávka sloučeniny, prostředku nebo kombinace podle vynálezu. Následně může být dávka nebo frekvence podávání, nebo dávka i frekvence, snižována jako funkce symptomů na úroveň při které je zachován zlepšený stav pacienta, a poté co jsou symptomy zmírněny na požadovanou úroveň, může se s léčbou přestat. U pacientů však může být nutné periodické léčení na dlouhém základě při jakémkoli opakování symptomů choroby.
Odborníkovi je zřejmé, že mohou být nutné nižší nebo vyšší dávky než jsou uvedené výše. Specifické dávky a režimy léčení konkrétního pacienta závisí na řadě faktorů, včetně účinnosti dané použité sloučeniny, věku, tělesné hmotnosti, celkového zdravotního stavu, pohlaví, stravy, doby podání, rychlosti exkrece, kombinace léků, závažnosti a průběhu infekce, pacientovy dispozice k infekci a úsudku ošetřujícího lékaře.
-37CZ 291054 B6
Sloučeniny podle vynálezu jsou též použitelné jako komerční činidla, které se účinně vážou na aspartyl-proteázy, zejména HlV-aspartyl-proteázu. Jako komerční činidla mohou být sloučeniny podle vynálezu a jejich deriváty použity k blokování proteolýzy cílového peptidu nebo z nich lze vytvořit takové deriváty, které se vážou na stabilní pryskyřice jako navázaný substrát pro použití pro afinitní chromatografíi. Sloučeninu obecného vzorce I lze například navázat na afmitní kolonu pro purifikaci rekombinantně připravené HlV-proteázy. Derivatizace sloučenin podle vynálezu pro vytvoření pryskyřic pro afmitní chromatografií je dobře známá a spadá do znalostí odborníka, stejně jako způsoby používané pro purifikaci proteáz za použití těchto pryskyřic. Tato a další použití, která charakterizují komerční inhibitory aspartyl-proteázy, jsou odborníkovi zřejmá (viz Rittenhause, J. a kol., Biochem. Biophys. Res. Commun. 171, str. 60 (1990) a Heimbach, J. C. a kol., tamtéž, 164, str. 955 (1989).
Pro úplnější pochopení vynálezu jsou dále uvedeny příklady provedení vynálezu. Tyto příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a v žádném směru neomezují rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Obecné materiály a metody
Chromatografie na tenké vrstvě (TCL) se provádí za použití silikagelových desek E. Měrek silica gel 60 F254 plates o síle 0,25 mm přičemž se jako eluční činidlo použije uvedený rozpouštědlový systém. Detekce sloučenin se provádí tak, že se desky ošetří příslušným vizualizačním činidlem, jako je 10% roztok kyseliny fosfomolybdenové v ethanolu nebo 0,1% roztok ninhydrinu v ethanolu, s následným zahřátím, nebo/a tak, že se desky v případě, že je to vhodné, vystaví účinkům ultrafialového světla nebo jodových par. Chromatografie na silné vrstvě silikagelu se provádí rovněž za použití desek E. Měrek 60 F254 plates („prep plates“) o síle 0,5,1,0 nebo 2,0 mm. Po vyvolání desky se pás silikagelu obsahující požadovanou sloučeninu izoluje a eluuje příslušným rozpouštědlem. Analytická vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí za použití kolony Clg-silikagelu s obrácenými fázemi Water's Delta Pak, 5 ,μΜ silikagelu, o rozměrech 3,9 mm (vnitřní průměr) x 15 cm (výška) s rychlostí průtoku 1,5 ml/min pomocí následujícího schématu:
Mobilní fáze: A = 0,1% kyselina trifluoroctová ve vodě,
B = 0,1% kyselina trifluoroctová v acetonitrilu
Gradient: v čase 0 min: 95 % A, 5 % B, v čase 20 min: 0 % A, 100 % B, v čase 22,5 min: 0 % A, 100 % B
Preparativní vysoceúčinná kapalinová chromatografie (HPLC) se provádí za rovněž za použití Cig-kolony s obrácenými fázemi. Retenční časy při provádění vysoceúčinné kapalinové chromatografie se zaznamenávají v minutách. Spektrální dataNMR se stanoví za použití přístroje Bruker AMX500 vybaveného reverzní sondou nebo sondou QNP, při frekvenci 500 MHz, a toto stanovení se provádí v uvedeném rozpouštědle.
Měření inhibičních konstant každé ze sloučenin proti HIV-1-proteáze se provádí v zásadě za použití způsobu, který popsali M. W. Pennington a kol., Peptides 1990, Gimet, E. a D. Andrew (editoři), Escom, Leiden, Nizozemí (1990).
U sloučenin obecného vzorce I se v několika virologických testech zjišťuje jejich antivirová účinnost. V prvním testu se sloučeniny ve formě roztoku v dimethylsulfoxidu přidají k testovací buněčné kultuře buněk CCRM-CEM, kmenu lidských lymfomatických T-buněk CD4+, předtím akutně infikované HIVnib za použití standardních postupů (viz Meek, T. D. a kol., „Inhibition of
HIV-1 proteáze in infected T-lymphocytes by synthetic peptide analogues“, Nátuře, 343, str. 90
-38CZ 291054 B6 (1990)). Výhodné jsou ty sloučeniny, které jsou schopné inhibivot 90% virové infejtivity v koncentraci 1 μΜ nebo nižší. Ještě výhodnější jsou sloučeniny, které jsou schopné inhibovat 90 % virové infektivity v koncentraci 100 nM nebo nižší.
Účinek sloučenin na inhibici replikace viru se měří stanovením koncentrace extracelulámího antigenu HIV p24 za použití komerčního enzymového imunologického testu (získaného od firmy Coulter Corporation, Hialeah, FL).
V závislosti na typu buněk a na tom, jaké hodnoty mají být získány, lze pro stanovení antivirové účinnosti použít též hodnocení vytváření buněčných celků, aktivity reverzní transkriptázy (RT) nebo cytopathických účinků, jak se stanoví metodou používající příjmu barviva (viz H. Mitsuya a S. Broder, „Inhibition of the in vitro infectivity and cytopathic effect of humen T-lymphotropic virus type III /lymphoadenopathy-associated virus (HTLV-III/LAV) by 2',3'-dideoxynucleosides“, Proč. Nati. Acad. Sci. USA, svazek 83, str. 1 911-1 915 (1986)). Účinek sloučenin obecného vzorce I na klinické izoláty jiných kmenů HIV-1 se stanoví pomocí získání nízkopasážovaného viru z pacientů infikovaných HIV a testováním účinku inhibitorů při prevenci infekce viru HIV v čerstvě připravených lidských periferních krevních mononukleámích buňkách (PBMCs).
Jelikož jsou sloučeniny obecného vzorce I schopné inhibovat replikaci viru HIV v lidských T-buňkách a navíc je lze podávat orálně savcům, lze je evidentně klinicky využít pro léčení infekce HIV. Tyto testy předpovídají schopnost sloučenin inhibovat HlV-proteázu in vivo.
Příklad 1
Syntéza sloučeniny 35
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém D'= izobutyl, W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, P'=H
K roztoku 4,1 g epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 30 ml ethanolu se přidá 22,4 ml izobutylaminu a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny. Poté se směs zahustí, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
NMR (deuterochloroform), hodnoty δ: 0,91 (d, 3H), 0,93 (d, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,68 (široký s, 2H), 2,40 (d, 2H), 2,68 (d, 2H), 2,87 (dd, 1H), 2,99 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 3,75 (široký s, 1H), 3,80 (široký s, 1H), 4,69 (d, 1H), 7,19-7,32 (m, 4H).
B. Sloučenina 32
K roztoku 391 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1A ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 271 mg 4-fluorbenzensulfonyichloridu a 117 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na silikagelu za použití 5% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 420 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bílé zbarvené pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf = 0,20 (eluční činidlo: 5% diethylether v dichlormethanu).
HPLC: retenční čas = 17,41 min.
-39CZ 291054 B6 ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, Q = H, D'= izobutyl a E = 4-fluorfenyl, ve formě hydrochloridu
Na roztok 398 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1B v ethylacetátu se při teplotě -20 °C působí plynným chlorovodíkem. Chlorovodík se směsí probublává po dobu 20 minut, během kteréžto doby se teplota nechá zvýšit na 20 °C. Směs se poté probublává po dobu 15 minut dusíkem a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, čímž se získá 347 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě 10 bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,82 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 5:10: 85).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina 35
K roztoku 118 mg N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (HTF-OSu) a 133 mg 20 Ν,Ν-diizopropylethylaminu v dichlormethanu se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku přidá
111 mg výsledné sloučeniny z příkladu 1C v dichlormethanu. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu za 25 použití 5% methanolu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 98,8 mg sloučeniny uvedené v názvu jako bílé zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: 5% methanol v dichlormethanu).
HPLC: retenční čas = 15,18 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 2
Syntéza sloučeniny 101
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D'= izobutyl, 40 P'= H
Roztokem 1,7 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 20 ml ethanolu se při teplotě místnosti po dobu 30 minut nechá probublávat plynný methylamin. Roztok se míchá přes noc a poté se zahustí 45 za sníženého tlaku, čímž se získá 0,47 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,19 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-40CZ 291054 B6
B. Sloučenina 128
K roztoku 0,15 g (0,51 mmol) produktu z příkladu 2A v 6 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 90 mg (1,0 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a pak 0,24 g (1,02 mmol) acetamidobenzensulfonylchloridu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Organické látky’ se extrahují 100 ml dichlormethanu, tento extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 5 :95, a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10 : 90. Získá se 244 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf= 0,13 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
HPLC: retenční čas = 13,47 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina 101
Tato sloučenina se připraví z výsledné sloučeniny z příkladu 2B působením plynného chlorovodíku jak je popsáno v příkladu 1C a následnou reakcí tohoto materiálu sN-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátem (THF-OSu) způsobem popsaným v příkladu ID. Po zpracování a vyčištění části surové směsi pomocí preparativní vysoceúčinné kapalinové chromatografie s obrácenými fázemi na Cig-silikagelu za použití eluce lineárním gradientem 35 % až 100 % acetonitrilu ve vodě s 0,1 % kyseliny trifluoroctové se získá 4,2 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,2 (eluční činidlo: 4% methanol v dichlormethanu).
HPLC: retenční čas = 11,53 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 3
Syntéza sloučeniny 116
A. Aminomethylcyklopentan
K roztoku 38 g (1,0 mol) lithiumaluminiumhydridu ve 21 diethyletheru se přidá 73,2 g (0,77 mol) cyklopentankarbonitrilu ve formě roztoku ve 250 ml etheru. Vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a poté se reakce ukončí nalitím tohoto organického roztoku do 3 1 nasyceného roztoku vínanu sodnodraselného. Amin se extrahuje 3 1 etheru, vysuší se nad bezvodým uhličitanem draselným a poté se zahustí destilací na celkový objem přibližně 400 ml. Surový produkt se vyčistí destilací, čímž se získá 58,2 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bezbarvého oleje.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-41 CZ 291054 B6
B. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D'= cyklopentylmethyl, P'= H
Ke 20 g (0,2 mol) výsledné sloučeniny z příkladu 3A se přidá 5,84 g sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí destilací za sníženého tlaku. Zbytek se tritiruje s hexanem, filtrací za podtlaku se izoluje pevná látka a promyje se hexanem, čímž se získá 7,08 g bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,59 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 10 : 90).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D - cyklopentylmethyl, E = 4-chlorfenyl
252 mg výsledné sloučeniny z příkladu 3B se podrobí reakci se 175 mg 4-chlorbenzensulfonylchloridu způsobem popsaným v příkladu 8H. Zpracováním a vyčištěním pomocí chromatografie na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu jako elučního činidla se získá produkt ve formě bílé pevné látky.
(lH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, Q = H, D - cyklopentylmethyl, E = 4-chlorfenyl
Roztokem 320 mg výsledné sloučeniny z příkladu 3C ve 20 ml ethylacetátu se po dobu 5 minut nechá procházet bezvodý plynný chlorovodík. Reakční směs se probublá dusíkem a poté se zahustí ve vakuu, čímž se získá bílá pevná látka, která se použije přímo pro následující reakci.
E. Sloučenina 116
K roztoku 63,4 mg výsledné sloučeniny z příkladu 3D v 1 ml tetrahydrofuranu se postupně přidá 54 μΐ diizopropylethylaminu a roztok 39,9 mg N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu) v 1 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 24 hodin a poté se zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 0,62 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,71 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
HPLC: retenční čas = 16,88 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-42CZ 291054 B6
Příklad 4
Syntéza sloučeniny 132
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q - H. D'= (2-tetrahydrofuryl)methyl, P'= H
K roztoku 3,3 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 30 ml ethanolu se přidá 1,03 ml (10 mmol) tetrahydrofurfurylaminu. Směs se zahřeje na teplotu 85 °C a míchá se přes noc. Roztok se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 1,29 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez následujícího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf= 0,52 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
B. Sloučenina 129
K roztoku 200 mg (0,55 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 4A v 6 ml dichlormethanu se přidá 320 mg (1,6 mmol) 4-fluorbenzensulfonylchloridu, poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmol) pewného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a poté se organická část zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs etheru a dichlormethanu v poměru 5 : 95, a poté směs etheru a dichlormethanu v poměru 10 : 90, čímž se získá 130 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé zbarvené látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,35 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
HPLC: retenční čas = 16,37 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, Q = H, D'= (2-tetrahydrofurfuryl)methyl, E = 4-fluorfenyl, ve formě hydrochloridu
K roztoku 30 mg (0,057 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 4B ve 3 ml ethylacetátu se přidá 1 ml 30% (hmotnost/hmotnost) chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 16 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,60 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
D. Sloučenina 132
K. roztoku 16 mg výsledné sloučeniny z příkladu 4C v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 20 mg (0,09 mmol) N-sulcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití směsi ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 80 jako rozpouštědlového systému, čímž se získá 7,4 mg produktu.
-43CZ 291054 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,37 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
HPLC: retenční čas = 14,19 min.
(lH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 5
Syntéza sloučeniny 134
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D'= izobutenyl, P'= H
K roztoku 2,5 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 30 ml ethanolu se přidá roztok 1,34 g (12,5 mmol) 2-methylallylamin-hydrochloridu a 0,70 g (12,5 mmol) hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu. Směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. Roztoky se smíchají a zahřívají po dobu 24 hodin na teplotu 85 °C. Poté se roztok zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,82 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez následujícího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,45 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90(.
B. Sloučenina 131
K roztoku 200 mg (0,60 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 5A v 6 ml dichlormethanu se přidá 410 mg (1,76 mmol) 4-acetamidobenzensulfonylchloridu, poté 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 100 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a poté se organická část zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlakého kapalinového chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 30 : 70, čímž se získá 140 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé zbarvené pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,19 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
HPLC: retenční čas = 15,06 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, Q = H, D - izobutenyl, E = 4-acetamidofenyl, ve formě hydrochloridu
K roztoku 40 mg (0,075 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 5B v 5 ml ethylacetátu se přidají 2 ml 30% (hmotnost/hmotnost) chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,38 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
-44CZ 291054 B6
D. Sloučenina 134
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 5C v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 26 mg (0,11 mmol) N-sulcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 : 99, a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97. čímž se získá 10,1 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,ll (eluční činidla: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
HPLC: retenční čas = 12,86 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 6
Syntéza sloučeniny 136
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D'= furfuryl, P'=H
K. roztoku 2,5 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 30 ml ethanolu se přidá 0,67 ml (7,5 mmol) furfury laminu a směs se zahřívá na teplotu 85 °C po dobu 24 hodin. Roztok se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,80 g sloučeniny uvedené v názvu, která se použije bez následujícího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,38 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v oměru 1 : 10 : 90).
B. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = tec.butoxykarbonylová skupina, Q = H, D'= 2-furyl, E = 4-fluorfenyl
K roztoku 0,20 g (0,60 mmol) produktu z příkladu 6A v 6 ml dichlormethanu se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté se přidá 0,1 g (1,2 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a poté 0,32 g (1,6 mmol) p-fluorbenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Organické látky se extrahují 100 ml dichlormethanu, tento extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, zahustí za sníženého tlaku a poté se vyčistí pomocí středotlaké chromatografie na silikagelu za použití gradientového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs methanolu a dichlormethanu v poměru 1 :99. Získá se 86,1 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,17 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
HPLC: retenční čas = 16,5 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-45CZ 291054 B6
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = H, Q H, D'= 2-furyl, E = 4-fluorfenyl, ve formě hydrochloridu
K roztoku 16 mg (0,031 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 6B ve 3 ml ethylacetátu se přidá 1 ml 30% (hmotnost/hmotnost) chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá sloučenina uvedená v názvu, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,48 (eluční činidlo: směs hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
D Sloučenina 136
K roztoku výsledné sloučeniny z příkladu 6C v 5 ml dichlormethanu se přidá 0,1 ml (0,72 mmol) triethylaminu a poté 11 mg (0,05 mmol) N-sulcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 20 : 80, čímž se získá 4,9 mg produktu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,28 (eluční činidlo: směs ethanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
HPLC: retenční čas = 14,57 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 7
Syntéza sloučeniny 158
A. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q = H, D'= cyklohexylmethyl, P'= H
K roztoku 5,0 mmol sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, ve 20 ml ethanolu se přidá 3,25 ml (2,83 mmol) cyklohexylaminu a směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zfíltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 1,49 g bílé pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,47 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
B. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W = terc.butoxykarbonyl, Q H, D'= cyklohexylmethyl, E = 4-methoxyfenyl
K roztoku 400 mg (1,06 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 7A v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,66 g (3,1 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu a poté se přidají 3 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 0,18 g pevného hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým, a poté se organická část zahustí za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, a poté směs methanolu
-46CZ 291054 B6 a dichlormethanu v poměru 1 : 99, čímž se získá 340 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky:
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,39 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina obecného vzorce VIII, ve kterém W - H, Q = H, D'= cyklohexyímethyl, E = 4-methoxyfenyl, ve formě hydrochloridu
K. roztoku 0,34 g (0,62 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 7B v 10 ml ethylacetátu se přidá 5 ml 30% (hmotnost/hmotnost) chlorovodíku v ethylacetátu. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá 0,3 g bílé zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,12 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
D. Sloučenina 158
K roztoku 100 mg (0,21 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 7C v 8 ml dichlormethanu se přidá 0,2 ml (1,44 mmol) triethylaminu a poté 71 mg (0,31 mmol) N-sulcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, promyje se 30 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, organická část se oddělí, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatý a zahustí za sníženého tlaku,a surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké sloupcové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté směs ethylacetátu a dichlormethanu v poměru 10:90, čímž se získá 84,9 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě Rf= 0,48 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
HPLC: retenční čas = 16,35 min.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 8
Syntéza sloučeniny 195
A. 3(S)-amino-2(syn)-hydroxy—4-fenyl-l-chlorbutan-formiát
K. suspenzi 16,33 g 10% palladia na uhlí (25 % hmotn.) ve 400 ml směsi methanolu a tetrahydrofuranu v poměru 1 : 1 se v atmosféře dusíku přidá 65,35 g (195,77 mmol) 3(S)-N-(benzyloxykarbonyl)amino-l-chlor-2(syn)-hydroxy-4-fenylbutan ve formě roztoku v 1,21 směsi methanolu a tetrahydrofuranu. K této suspenzi se přidá 540 ml kyseliny mravenčí. Po uplynutí 15 hodin se reakční směs zfiltruje přes vrstvu křemeliny a zahustí se do sucha. Výsledný olej se suspenduje v toluenu, suspenze se odpaří a zbytek se trituruje postupně s diethyletherem a dichlormethanem, čímž se získá 47,64 g produktu ve formě granulované světle hnědé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf 0,17 (eluční činidlo: 5% kyselina octová v ethylacetátu).
-47CZ 291054 B6
B. 3(S)-N-(3(S)-tetrahydrofuryloxykarbonyl)amino-l-chlor-2(syn)-hydroxy-4-fenylbutan
K roztoku 1,97 g (7,95 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 8A ve 20 ml dichlormethanu se přidá 5 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, poté 1,33 g (17,9 mmol) pevného hydrogenuhličitanu sodného a 2,0 g (8,7 mmol) N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu). Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Roztok se naředí 200 ml dichlormethanu, organická část se oddělí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku, zbytek se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se získá 1,01 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf= 0,35 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém W = H a Q = 3-(S)-tetrahydrofuryloxykarbonyl
K roztoku 1,0 g (3,2 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 8B v 15 ml absolutního ethanolu se přidá 0,21 g (3,8 mmol) pevného hydroxidu draselného. Směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 1,0 hodiny. Roztok se zfiltruje přes vrstvu křemeliny a poté se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme 100 ml etheru, promyje se roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatýn a poté se zahustí za sníženého tlak, čímž se získá 0,88 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf=0,49 (eluční činidlo: směs methanolu a dichlormethanu v poměru 3 : 97).
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Sloučenina obecného vzorce III, ve kterém W = H a Q = (S)-3-tetrahydrofuryloxykarbonyl, D = benzyl, D'= cyklopentylmethyl, R? = H, L = H
K 5,0 g (50,4 mmol) výsledné sloučeniny z příkladu 3A se přidá 0,88 g (3,2 mmol) výsledné sloučeniny z přikladu 8C a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti. Roztok se zahustí destilací za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s hexanem, filtrací za podtlaku se izoluje pevná látka a promyje se hexanem, čímž se získá 0,93 g sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,44 (eluční činidlo: směs koncentrovaného hydroxidu amonného, methanolu a dichlormethanu v poměru 1:10: 90).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
E. Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém W = H, Q = (S)-3-tetrahydrofuryl, D'= cyklopentylmethyl, P'= terc.butoxykarbonyl
K roztoku 264 mg výsledné sloučeniny z příkladu 8D v 10 ml dichlormethanu se přidá 0,14 ml diizopropylethylaminu a 175 mg diterc.butylpyrokarbonátu. Směs se míchá po dobu 4 hodin, poté se naředí 50 ml dichlormethanu, promyje se 0,5M kyselinou chlorovodíkovou a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 364 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé zbarvené pevné látky, která se použije bez dalšího čištění.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,58 (eluční činidlo: 40% ethylacetát v dichlormethanu).
-48CZ 291054 B6
F. Roztok 334 mg výsledné sloučeniny z příkladu 8E v 5 ml ethanolu se hydrogenuje za tlaku vodíku 0,213 MPa v přítomnosti 80 mg oxidu platičitého po dobu 24 hodin. Směs se zfiltruje a zahustí. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití 20% ethylacetátu v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 268 mg sloučeniny uvedené v názvu.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,55 (eluční činidlo: 40% ethylacetátu v dichlormethanu).
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
G. Roztokem 268 mg výsledné sloučeniny z příkladu 8F v 10 ml ethylacetátu se nechá procházet po dobu 5 minut bezvodý plynný chlorovodík. Reakční směs se probublá dusíkem, poté zahustí ve vakuu a výsledná bíle zbarvená pevná látka se použije bez dalšího čištění pro následující reakci.
H. Sloučenina 195
K roztoku 233 mg surové výsledné sloučeniny z příkladu 8G v 10 ml dichlormethanu se přidají 2 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 149 mg 4-methyloxybenzensulfonylchloridu. Po uplynutí 3 hodin se výsledná směs naředí dichlormethanem, promyje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografie na sloupci silikagelu za použití eluce gradientem 0 % až 20 % ethylacetátu v dichlormethanu, čímž se získá 225 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,40 (eluční činidlo: 20% ethylacetát v dichlormethanu).
HPLC: retenční čas =15,65 min.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 9
Syntéza sloučeniny 196
A. (1 S,2 syn}-N-( 1 -izobutyl-3-chlor-2-hydroxypropyl)-benzyloxykarbonylamin
K. roztoku 2,0 g N-benzyloxykarbonylleucin-chlormethylketonu ve 20 ml methanolu se při teplotě 0 °C přidá 1,0 g natriumborohydridu a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Roztok se zahustí za sníženého tlaku a zbytek se roztřepe mezi 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a 500 ml diethyletheru. Organická frakce se oddělí, chromatograficky vyčistí na silikagelu, čímž se získá 1,8 g bílé zbarvené pevné látky.
B. (1S, 2S)-N-(l-izobutyl-2,3-epoxypropyl)benzyloxykarbonylamin
K roztoku 300 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9A v absolutním ethanolu se přidá 67 mg práškového hydroxidu draselného. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se přes vrstvu křemeliny a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v diethyletheru, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 230 mg bezbarvého oleje, který se použije přímo pro následující reakci.
-49CZ 291054 B6
C. (2R,3S)-H3-benzyloxykarbonyl-N1-jzobutyl-l,3-<liamino-2-hydroxy-5-methylhexan
230 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9B se suspenduje v 5 ml izobutylaminu a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Směs se zahustí ve vakuu, čímž se získá 179 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bíle zbarvené pevné látky, která se použije přímo pro následující reakci.
D. Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém W = benzyloxykarbonyl, Q = H, D = izobutyl, D'= izobutyl, R7 = Η, E = 4-methoxyfenyl, hydroxyskupina je v konfiguraci (S)
Podle postupu popsaného v příkladu 8H se roztok 170 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9C v dichlormethanu podrobí reakci se 150 mg 4-methoxybenzensulfonylchloridu v přítomnosti vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Zpracováním a provedením chromatografie na silikagelu se získá 90 mg produktu ve formě bílé zbarvené pevné látky.
E. Sloučenina obecného vzorce V, ve kterém W - H, Q = H, D = izobutyl, D'= izobutyl, R7 = Η, E = 4-methoxyfenyl, hydroxyskupina je v konfiguraci (syn)
K roztoku 90 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9D v ethanolu se přidá 50 mg 10% palladia na uhlí a směs se míchá v atmosféře vodíku. Po ukončení reakce se směs zfiltruje a zahustí ve vakuu, čímž se získá 60 mg sloučeniny uvedené v názvu, která se použije přímo pro následující reakci.
F. Sloučenina 196
Roztok 60 mg výsledné sloučeniny z příkladu 9E v dichlormethanu se podrobí reakci se 150 mg N-sukcinimidyl-(S)-3-tetrahydrofuranylkarbonátu (THF-OSu) jak je popsáno výše, a po promytí vodou, vysušení nad síranem hořečnatým, filtraci a zahuštění ve vakuu se získá zbytek, který se chromatografícky vyčistí na silikagelu za použití směsi methanolu a dichlormethabnu jako elučního činidla, čímž se získá 40 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé zbarvené pevné látky.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 10
Syntéza sloučeniny 203
A. 0,430 g (1,63 mmol) epoxidu připraveného v příkladu 9B a 2,50 g (25,0 mmol) cyklopentylmethylaminu se míchá při teplotě místnosti po dobu 48 hodin. Roztok se naředí 25 ml ethanolu a zahustí se za sníženého tlaku. Surový produkt se vyčistí pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 1% methanu v dichlormethanu a poté směs dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 1, čímž se získá 430 mg (73 %) aminu.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. 0,120 g (0,331 mmol) aminu připraveného v příkladu 10A se podrobí postupu popsanému v příkladu 7B. Vyčištěním surového materiálu pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté 2% diethylether v dichlormethanu, se získá 10 mg frakce A (2 syn,3S-izomer) a 70 mg frakce B (2R,3S-izomer).
(lH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturami.
-50CZ 291054 B6
C. 0,010 g (0,019 mmol) frakce A benzyloxykarbonylaminu připraveného v příkladu 10B se vyjme 5 ml absolutního ethanolu a přidá se 15 mg palladia na uhlí. Směs se míchá v atmosféře vodíku po dobu 24 hodin. Roztok se zfiltruje a zahustí za sníženého tlaku, čímž se získá amin v kvantitativním výtěžku, tento materiál se použije bez dalšího čištění.
D. 0,010 g (0,025 mmol) aminu připraveného v příkladu 10C se použije v postupu popsaném v příkladu ID. Vyčištěním surového materiálu pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan a poté 1% methanol v dichlormethanu, se získá 2,8 mg (29 %) sloučeniny 203.
Příklad 11
Syntéza sloučeniny 212
A. 1,12 dílů bezvodého dimethylformamidu se ochladí na teplotu 0 °C a po kapkách se přidá 2,06 g sulfurylchloridu. Výsledná suspenze se míchá po dobu 30 minut a poté se přidá 1,50 g benzylfenyletheru. Směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 90 °C, poté se ochladí, extrahuje se roztokem chloridu sodného a methylenchloridem a vysuší se nad síranem hořečnatým. Chromatografickým zpracováním na silikagelu za použití směsi izopropanolu a hexanů jako elučního činidla se získá 4-benzyloxybenzensulfonylchlorid.
B. 0,150 g (0,398 mmol) aminu připraveného v příkladu 7A a 0,170 g (0,601 mmol) 4-(fenylmethoxy)benzensulfonylchloridu se podrobí reakci postupem popsaným v příkladu 7B, čímž se po vyčištění pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 5% diethylether v dichlormethanu a poté 10% diethylether v dichlormethanu, získá 120 mg (48 %) benzyloxykarbonylaminu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. 0,120 g (0,214 mmol) benzyloxykarbonylaminu připraveného v příkladu 11B se podrobí postupu popsanému v příkladu 10C, čímž se získá 50 mg (59%) surového aminu, který se použije bez dalšího čištění.
D. 0,050 g (0,125 mmol) aminu připraveného v příkladu 11C se podrobí postupu popsanému v příkladu ID. Vyčištěním surového materiálu pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 1% methanol v dichlormethanu a poté 2% methanol v dichlormethanu, se získá sloučenina 212.
(’H)-NMR (deuterochloroform); v souladu se strukturou.
Příklad 12
Syntéza sloučeniny 213
A. 0,53 g (2,01 mmol) epoxidu popsaného v příkladu 9B se podrobí reakci s 5,0 ml /40 mmol) 2-fenylethylaminu jak je popsáno v příkladu 9C, čímž se získá po vyčištění pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 1%, poté 5% a poté 10% methanolu v dichlormethanu, 640 mg (výtěžek 83 %) aminu.
B. 0,150 g (0,39 mmol) aminu připraveného v příkladu 12A se podrobí postupu popsanému v příkladu 11B, čímž se získá po vyčištění pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za
-51 CZ 291054 B6 použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté 5% a poté 10% methanolu v dichlormethanu, 110 mg (45 %) benzyloxykarbonylaminu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. 0,110 g (0,177 mmol) benzyloxykarbonylaminu připraveného v příkladu 12B se podrobí postupu popsanému v příkladu 10C, čímž se získá 40 mg (56%) aminu, kteiý se použije bez dalšího čištění.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. 0,040 g (0,098 mmol) aminu připraveného v příkladu 12C se podrobí postupu popsanému v příkladu ID. Vyčištěním pomocí středotlaké kapalinové chromatografie za použití gradientového rozpouštědlového systému, který tvoří dichlormethan, poté l%methanol v dichlormethanu a poté 2% methanol v dichlormethanu, se získá sloučenina 213.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 13
Syntéza sloučeniny 223
A. Za použití 30 mg epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 0,200 g (1,75 mmol) 2-pyrrolodinylethylaminu se provede postup popsaný v příkladu 1A, čímž se po chromatografíckém zpracování za požití směsi chloroformu a methanolu v poměru 2 : 1 jako elučního činidla získá 25 mg (58 %) terc.butoxykarbonylaminu.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Za použití 0,040 g (0,106 mmol) aminu připraveného v příkladu 13A se provede postup popsaný v příkladu 7B, přičemž se hydrogenuhličitan sodný (jak v pevné formě tak ve formě vodného roztoku) nahradí uhličitanem draselným. Po chromatografíckém zpracování za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 5 : 1 jako elučního činidla se získá 30 mg (52 %) terc.butoxykarbonylamin-sulfonamidu.
(‘H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. 0,008 g (0,015 mmol) terc.butoxykarbonylamin-sulfonamidu připraveného v příkladu 13B se rozpustí v acetonitrilu a přidá se 2N kyselina chlorovodíková. Rozpouštědla se odstraní a zbylý materiál se vysuší nad síranem hořečnatým. Surový materiál se podrobí postupu popsaném v příkladu ID, čímž se po chromatografíckém zpracování za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1 získá 5 mg (59 %) sloučeniny 223.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 14
Syntéza sloučeniny 224
A. 5,2 g (41 mmol) cyklopentyloctové kyseliny se smíchá s 10 ml thionylcloridu, poté se přidá 0,2 ml dimethylformamidu a roztok se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti. Přidá se 10 ml dichlormethanu a roztok se ochladí v ledové lázni, načež se přidá 30 ml 25% vodného
-52CZ 291054 B6 roztoku hydroxidu amonného extrahuje dichlormethanem a smíchané extrakty se promyjí 1M kyselinou chlorovodíkovou, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 2,699 g (52 %) cyklopentylacetamidu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. 2,70 g (21,0 mmol) cyklopentylacetamidu se rozpustí ve 100 ml diethyletheru, poté se přidá 2,2 g (58 mmol) lithiumaluminiumhydridu a směs se zahřívá po dobu 4 hodin na teplotu 60 °C. Po standardním zpracování se surový materiál předestiluje, čímž se získá 750 mg (32 %) 2-cyklopentylethylaminu o teplotě varu 78 °C za tlaku 5,3 kPa.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Za použití 14 mg epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 0,045 g (0,40 mmol) cyklopentylethylaminu se provede postup popsaný v příkladu 1A, čímž se po chromatografíckém zpracování za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla získá 12 mg (64 %) terc.butoxykarbonylaminu.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. 0,188 g (0,5 mmol) terc.butoxykarbonylaminu připraveného v příkladu 14C se rozpustí v dichlormethanu a přidá se 0,09 ml TEA (triethylaminu) a 0,124 g (0,6 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu. Směs se míchá po dobu 2 hodin, poté se promyje třikrát nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a třikrát 10% vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vysuší se nad síranem hořečnatým, čímž se získá po chromatografíckém vyčištění za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 8 : 2 jako elučního činidla 240 mg (88 %) terc.butoxykarbonylamin-sulfonamidu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
E. 0,235 g (0,43 mmol) terč.butoxykarbonylamin-sulfonamidu připraveného v příkladu 14D se vyjme ethylacetátem a podrobí se reakci s kyselinou chlorovodíkovou, čímž se získá 214 mg (kvantitativní výtěžek) surového amin-hydrochloridu, který se použije bez dalšího čištění.
F. 0,211 g (0,43 mmol) surového amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 14E se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se získá 178 mg (74 %) sloučeniny 224.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 15
Syntéza sloučeniny 225
A. K 10,2 g (78,0 mmol) 4-piperidinkarboxamidu v 10 ml dimethylsulfoxidu se přidá 20,0 ml (168 mmol) benzylbromidu. Směs se naředí ethylacetátem, promyje se 1M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 5M vodným hydroxidem sodným, vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí, čímž se získá 5,90 g (35 %) N-benzyM-piperidinkarboxamidu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. 2,19 g (10 mmol) N-benzyl-4-piperidinkarboxamidu se podrobí postupu popsanému v příkladu 14B, čímž se získá 2,01 g (98 %) aminu.
-53 CZ 291054 B6 ('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. Za použití 100 mg epoxidu obecného vzorce VI? ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku a 0,100 g (0,78 mmol) aminu připraveného v příkladu 15B se provede postup popsaný v příkladu 1A, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi hexanů a ethylacetátu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla získá 25 mg (14 %) terc.butoxykarbonylaminu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Za použití 0,106 g (0,23 mmol) terc.butoxykarbonylaminu připraveného v příkladu 15C se provede postup popsaný v příkladu 14D, čímž se získá 92 mg (65 %) sulfonamidu.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
E. 0,065 g (0,10 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 15Dse podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, čímž se získá 64 mg surového amin-hydrochloridu.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
F. 0,055 g (0,092 mmol) surového amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 15E se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se získá 51 mg (85 %) N-benzylpiperidinu.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
G. 0,055 g (0,092 mmol) N-benzylpiperidinu připraveného v příkladu 15F se podrobí postupu popsanému v příkladu 10C, čímž se získá surový produkt, ze kterého se chromatografickým vyčištěním za použití směsi dichlormethanu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1 jako elučního činidla získá sloučenina 225.
(lH)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 16
Syntéza sloučeniny 228
A. K 10,8 g (107 mmol) 4-hydroxypiperidinu a 17 ml (123 mmol) triethylaminu v 80 ml dichlormethanu se za chlazení v ledové lázni přidá 16,3 ml (114 mmol) benzylchlorformiátu. Směs se míchá po dobu 1,5 hodiny při teplotě místnosti a poté se podrobí standardními zpracování, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10 : 1 jako elučního činidla získá 13,9 g (55 %)N-benzyloxykarbonylpÍperidínu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. K roztoku 2,69 g (10,3 mmol) trifenylfosfinu, 2,36 g (100 mmol) N-benzyloxykarbonylpiperidinu připraveného v příkladu 16A a 1,50 g (10,2 mmol) ftalimidu v 80 ml tetrahydrofuranu se přidá roztok 1,61 ml (10,2 mmol) DEAD (diethylazodikarboxylátuú) ve 20 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá po dobu 10,5 hodiny při teplotě místnosti, poté se přilije voda a směs se třikrát extrahuje ethylacetátem. Smíchané extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí, čímž se získá surový produkt. Chromatografickým vyčištěním tohoto materiálu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 2 : 1 se získá 1,81 g (50 %) l-benzyloxykarbonyl-4-ftalimidylpiperidinu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-54CZ 291054 B6
C. 1,50 g (4,27 mmol) l-benzyloxykarbonyl-4-ftalimidylpiperidinu připraveného v příkladu 16B se vyjme 20 ml ethynolu. K tomuto roztoku se přidá 35 ml (700 mmol) hydrazin-monohydrátu a výsledná směs se zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 100 °C. Přidá se 40 ml roztoku chloridu sodného a 60 ml 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a směs se třikrát extrahuje 5% methanolem v chloroformu. Smíchané extrakty se promyjí 2M vodnou kyselinou chlorovodíkovou, 2M vodným hydroxidem sodným a roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem sodným a zahustí, čímž se získá 0,847 g (85 %) 4-amino-l-benzyloxykarbonylpiperidinu.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. Za použití 132 mg epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku a 0,353 g (1,51 mmol) 4-amino-l-benzyloxykarbonylpiperidinu připraveného v příkladu 16C se provede postup popsaný v příkladu 1A, čímž se po chromatografickém zpracování za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 1 jako elučního činidla získá 168 mg (67 %) terc.butoxykarbonylaminu.
('Hj-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
E. Za použití 0,059 g (0,320 mmol) terc.butoxykarbonylaminu připraveného v příkladu 16D se provede postup popsaný v příkladu 14D, čímž se získá surový produkt, ze kterého se chromatografickým zpracováním za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95 : 5 : 1 jako elučního činidla získá 141 mg (66 %) sulfonamidu.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
F. 0,050 g (1,57 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 16E se podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, čímž se získá 971 mg surového amin-hydrochloridu.
('H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
G. 0,118 g (0,207 mmol) surového amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 16F se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se získá 147 mg surového karbamátu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
H. 0,116 g (0,163 mmol) surového karbamátu připraveného v příkladu 16G se podrobí postupu popsanému v příkladu 10C. Chromatografickým vyčištěním surového materiálu za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 95:5:1 se získá 25 mg (31 %) sloučeniny 228.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 17
Syntéza sloučeniny 233
A. Za použití 0,030 g (0,11 mmol) epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 0,24 g (0,23 mmol) 2,2-dimethyl-3-hydroxypropylaminu se provede postup popsaný v příkladu 1A, čímž se po chromatografickém vyčištění za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 100 : 10 : 1 jako elučního činidla získá 42 mg (kvantitativní výtěžek) terc.butoxykarbonylaminu.
-55CZ 291054 B6 (*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Za použití 0,030 g (0,082 mmol) terc.butoxykarbonylaminu připraveného v příkladu 17A se provede postup popsaný v příkladu 14D, čímž se získá surový produkt, ze kterého se chromatografickým zpracováním za použití směsi chloroformu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 150 : 10 : 1 jako elučního činidla získá 42,8 mg (95 %) sulfonamidu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. 0,030 g (0,056 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 17B se podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, čímž se získá 29,3 mg surového amin-hydrochloridu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. 0,029 g (0,061 mmol) surového amin-hydrochloridu připraveného v příkladu 17C se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se získá 21,1 mg (69 %) sloučeniny 233.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 18
Syntéza sloučeniny 234
A. Za použití 0,200 g (0,76 mmol) epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 1,2 g (12,0 mmol) 2-aminothiazolu se provede postup popsaný v příkladu 1 A, čímž se po chromatografickém vyčištění za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1 jako elučního činidla získá 150 mg (54 %) terc.butoxykarbonylaminu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Za použití 0,004 g (0,011 mmol) terc.butoxykarbonylaminu připraveného v příkladu 18A se provede postup popsaný v příkladu 14D, čímž se získá surový produkt, ze kterého se chromatografickým zpracováním za použití směsi chloroformu a ethylacetátu v poměru 3 : 4 jako elučního činidla získá sulfonamid.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
C. 0,010 g (0,019 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 18Bse podrobí postup popsanému v příkladu 14E, čímž se získá surový amin-hydrochlorid. tento materiál se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se po chromatografickém vyčištění za použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 10:1 jako elučního činidla získá 6 mg (58 % pro dva stupně) sloučeniny 234.
(*H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
-56CZ 291054 B6
Příklad 19
Syntéza sloučeniny 235
A. 0,035 g (0,169 mmol) 4-methoxybenzensulfonylchloridu se rozpustí v pyridinu a přidá se 0,17 g (0,202 mmol) 4-amino-1.2,4-triazolu. Po 4 dnech při teplotě místnosti se směs standardně zpracuje, čímž se získá 33 mg sulfonamidu.
B. 0,356 g (0,140 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 19A se podrobí reakci s 0,078 g (0,139 mmol) hydroxidu draselného, čímž se získá odpovídající draselná sůl.
C. 0,049 g (0,168 mmol) epoxidu obecného vzorce VI, ve kterém W představuje terc.butoxykarbonylovou skupinu a Q znamená atom vodíku, a 0,044 g (0,169 mmol) draselné soli aminu připravené v příkladu 19B se nechá reagovat v dimethylsulfoxidu při teplotě 80 °C po dobu 2 dnů, čímž se získá 9 mg (10 %) terc.butoxykarbonylaminu.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
D. 0,143 g (0,276 mmol) sulfonamidu připraveného v příkladu 19C se podrobí postupu popsanému v příkladu 14E, čímž se získá surový amin-hydrochlorid. tento materiál se podrobí postupu popsanému v příkladu ID, čímž se po překrystalování ze směsi dichlormethanu a methanolu získá 97 mg (66 % pro dva stupně) sloučeniny 235.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 20
Syntéza sloučenin 167a 168
A. Sloučenina 167
K roztoku 102 mg N-((2 syn, 3 S)-2-hydroxy-4-feny 1-3-(( S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamidu ve směsi dichlormethanu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného v poměru 4 : 1 se při teplotě místnosti v atmosféře dusíku postupně přidá 65 mg p-nitrobenzensulfonylchloridu a 51 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá po dobu 14 hodin, naředí se dichlormethanem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, poté se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se vyčistí pomocí nízkotlaké chromatografíe na silikagelu za použití 20% diethyletheru v dichlormethanu jako elučního činidla, čímž se získá 124 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky.
Chromatografíe na tenké vrstvě: Rf= 0,36 (eluční činidlo: 20% diethylether v dichlormethanu).
HPLC: retenční čas = 15,15 min.
(’H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
B. Sloučenina 168
K roztoku 124 mg sloučeniny 167 v ethylacetátu se při teplotě místnosti přidá 13 mg 10% palladia na uhlí. Směs se míchá po dobu 14 hodin v atmosféře vodíku, zfiltruje se přes vrstvu filtračního činidla Celit a zahustí se ve vakuu. Zbytek se podrobí preparativní vysoceůčinné kapalinové chromatografií (HPLC), čímž se získá 82 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě bílé pevné látky:
-57CZ 291054 B6
Chromatografie na tenké vrstvě: Rf = 0,10 (eluční činidlo: 20% ether v dichlormethanu).
HPLC: retenční čas = 13,16 min.
( H)-NMR (deuterochloroform): v souladu se strukturou.
Příklad 21
Byly měřeny inhibiční konstanty sloučenin uvedených v tabulce II proti HIV-1-proteáze za ío použití výše zmíněného způsobu, který popsali M. W. Pennington a kol.
Rovněž byla měřena antivirová účinnost těchto sloučenin u buněk CCRM-CEM za použití výše zmíněného způsobu, který popsali Meek a kol. Výsledky jsou shrnuty v tabulce III. V níže uvedených tabulkách jsou hodnoty K, a IC90 vyjádřeny v nM. Zkratka „nt“ v těchto tabulkách 15 znamená „netestováno“.
Tabulka II
sloučenina hodnota Kj sloučenina hodnota Kj sloučenina hodnota Kj
35 4,0 113 3,0 157 0,7
37 0,1 116 <0,1 158 <0,1
48 1,4 123 10 159 0,2
51 nt 124 1,1 160 1,0
52 0,4 125 0,3 161 20
53 27 132 6,0 165 0,4
54 22 133 24 167 0,45
60 4,0 134 8,4 168 0,6
66 0,4 135 2,7 169 <0,1
69 42 136 18 170 0,2
86 5,0 137 26 171 0,2
88 1,4 138 1,4 172 21
91 2,5 140 <0,1 173 0,6
93 0,8 144 8,0 174 10
94 1,7 145 1,4 175 0,1
95 1,3 148 0,2 176 <0,1
99 0,24 149 1,7 180 <0,1
100 0,16 150 6,0 181 0,3
101 250 151 0,8 182 0,2
112 4,0 152 2,5 183 0,1
195 0,2 210 6,0 225 1 500
196 nt 211 <0,1 226 3 000
197 <0,1 212 1,0 227 9,0
198 <0,1 213 5,0 228 4 550
199 10,0 214 110,0 229 11,0
200 2,4 215 11,0 230 9 300
201 7,5 216 <0,1 231 1 400
202 0,1 217 0,3 232 20,0
203 60,0 218 5,0 233 4,0
204 4,0 219 1,0 234 10 000
205 5,0 220 0,2 235 1 700
206 0,50 221 1,0 236 700,0
207 33,0 222 0,5 237 nt
208 5,5 223 3800
209 0,8 224 1,0
-58CL 291054 B6
Tabulka III
sloučenina hodnota IC90 sloučenina hodnota IC9o sloučenina hodnota IC90
35 B 60 C 93 B
37 B 66 B 94 B
48 B 69 nt 95 C
51 C 86 B 99 B
52 B 88 B 100 A
53 nt 91 B 101 nt
112 B 165 B 206 B
113 B 167 B 207 nt
116 A 168 A 208 nt
123 nt 169 A 209 B
124 D 170 B 210 nt
125 B 171 A 211 A
132 nt 172 nt 212 B
133 nt 173 A 213 nt
134 nt 174 nt 214 nt
135 C 175 A 215 nt
136 nt 176 nt 216 A
137 nt 180 nt 217 A
138 B 181 nt 218 nt
140 A 182 B 219 A
144 B 183 B 220 A
145 B 195 A 221 B
148 A 196 nt 222 nt
149 B 197 nt 223 nt
150 B 198 nt 224 nt
151 C 199 nt 225 nt
152 nt 200 nt 226 nt
157 B 201 nt 227 nt
158 A 202 nt 228 nt
159 B 203 nt 229 nt
160 A 204 nt 230 nt
161 nt 205 nt 231 nt
232 nt 234 nt 236 nt
233 nt 235 nt 237 nt
Legenda k tabulce III:
A inhibuje replikaci HIV v koncentraci 100 nM nebo nižší
B inhibuje replikaci HIV v koncentraci mezi 101 nM a 1 000 nM
C inhibuje replikaci HIV v koncentraci mezi 1 001 nM a 10 000 nM
D inhibuje replikaci HIV v koncentraci mezi 10 001 nM a 40 000 nM nt netestováno
Jak vyplývá z tabulek II a III, všechny testované sloučeniny vykazují inhibiční a antivirovou účinnost. Některé z těchto sloučenin navíc vykazují účinnost patřící mezi nej vyšší úrovně účinnosti dnes známé pro inhibitory HlV-proteázy.
Ačkoli byla popsána řada provedení vynálezu, je zřejmé, že zde popsaná základní provedení je možné obměnit pro vytvoření jiných provedení, která využívají produkty a způsoby podle vynálezu. Je tedy třeba vzít v úvahu, že rozsah vynálezu je definován připojenými patentovými nároky a nikoliv konkrétními provedeními, která byla uvedena jako příklady.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) inhibitor aspartyl-proteáz obecného vzorce I
    D OH D1 lil I thf-r -nh-ch-ch-ch2-n-so2-e (I), ve kterém THF je zbytek tetrahydrofuranu, symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy zbjtek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O>-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O}-, -O-S(O>. -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O)a -NR2-C(O)-C(O)-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným tří- až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným monocyklickým heterocyklem nebo osmi- až jedenáctičlenným nasyceným nebo nenasyceným bicyklickým heterocyklem, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čty ři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a So2, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž kterákoli ze skupin vy významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2)-, -NHOH, -R2-OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)r-N(R2)(R2, -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, trifluormethoxyskupinu. skupiny -S(O)„-R6, skupiny
    -N(R2)-S(O)2(R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a-O-R6, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R6, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
    D a D'nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R6, alkylové skupiny s 1 až 5atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6
    -60CZ 291054 B6 a R6, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, a cykloalkenylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může byt nakondenzován zbytek R6, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R', NR2R'. alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2. -S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanskupinu, symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alky lové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, a symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž uvedené karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, —R3—OH, kyanskupinu, skupiny CO2R5, skupiny -(O)-N(R5)(R5), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,
    b) jedno nebo více dalších antivirových činidel a imunostimulátorů nezávisle vybranými ze skupiny zahrnující lamividin, raluridin, abacavir, emtricitabin a delavirdin, a
    c) farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo, s podmínkou, že tento prostředek neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
  2. 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1,vyznačující se tím, že obsahuje
    a) farmaceuticky přijatelné množství 4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-(S)tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N—izobutylbenzensulfonamidu, tedy amprenaviru
    b) jeden nebo více dalších antivirových činidel a imunostimulátorů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující lamivudin, raluridin, abacavir, emtricitabin a delavirdin, a
    c) farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo, s podmínkou, že tento prostředek neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
  3. 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje
    -61 CZ 291054 B6
    a) farmaceuticky přijatelné množství 4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamidu, tedy amprenaviru,
    b) lamivudin, a
    c) farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.
    s podmínkou, že tento prostředek neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
  4. 4. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) farmaceuticky přijatelné množství 4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamidu, tedy amprenaviru,
    b) anacavir, a
    c) farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo.
    s podmínkou, že tento prostředek neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
  5. 5. Farmaceutický prostředek podle nároku lnebo 2, vyznačující se tím, že obsahuje
    a) farmaceuticky přijatelné množství 4-amino-N-((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamidu, tedy amprenaviru,
    b) delavirdin, a
    c) farmaceuticky přijatelný nosič, pomocnou látku nebo ředidlo, s podmínkou, že tento prostředek neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
  6. 6. farmaceutický prostředek podle libovolného z nároků laž 5, vyznačující se tím, že je ve formě, kterou lze orálně podat.
  7. 7. Použití inhibitoru proteáz obecného vzorce I
    D OH D'
    1 1 1 1 thf-rx-nh-ch-ch-ch2-n-so2-e (I), ve kterém THF je zbytek tetrahydrofuranu symboly R’nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(Oh, -NR2-S(O)2-, NR2-C(O)a-NR2-C(O>-C(O>-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až
    10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným tří- až sedmičlenné nasyceným
    -62CZ 291054 B6 nebo nenasyceným monocyklickým heterocyklem nebo osmi- až jedenáctičlenným nasyceným nebo nenasyceným bicyklickým heterocyklem, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čty ři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny nenasycený monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny XR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH. kyanskupinu, skupiny -CO2R,
    -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)2-N(R2)(R2), -N(R2j-C(Oý-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)n-R6, skupiny -N(R2)-S(o)2(R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a -O-R6, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek xybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R6, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, v výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R·, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanskupinu, skupiny -SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2.
    D a D'nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R6, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 a R6, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, a cykloalkenylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)r-NMR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2 a kyanskupinu, symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, a symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný atomy uhlíku, zahrnujícího arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické
    -63CZ 291054 B6 heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž uvedené karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R’, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-R5, -R5-OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R5, skupiny -C(O)-N(R5)(R5), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu, a jednoho nebo více dalších antivirových činidel a imunostimulátorů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující lamivudin, raluridin, abacavir, emtricitabin a delavirdin, k přípravě léčiva k léčení infekce HIV u savce, s podmínkou, že toto léčivo neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
  8. 8. Použití inhibitoru proteáz obecného vzorce I
    D OH D*
    1 1 1 1 THF-R -NH-CH-CH-CH2-N-SO2-E (I), ve kterém THF je zbytek tetrahydrofuranu symboly R1 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -C(O)-, -S(O)2-, -C(O)-C(O)-, -O-C(O)-, -O-S(O)2, -NR2-S(O)2-, -NR2-C(O>a-NR2-C(O)-C(O)-, symboly Het nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, fenylové skupiny s nakondenzovaným tří- až sedmičlenným nasyceným nebo nenasyceným monocyklickým heterocyklem nebo osmi- až jedenáctičlenným nasyceným nebo nenasyceným bicyklickým heterocyklem, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicyklické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu Het může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR2, -R2, -N(R2)(R2), -NHOH, -R2-OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R2, -C(O)-N(R2)(R2), -S(O)r-N(R2)(R2), -N(R2)-C(O)-R2, -C(O)-R2, -S(O)n-R2, trifluormethoxyskupinu, skupiny -S(O)n-R6, skupiny
    -N(R2)-S(O)2(R2), atomy halogenů, trifluormethylovou skupinu, nitroskupinu, skupiny -R6 a-O-R6, symboly R2 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 3 atomy uhlíku popřípadě substituované skupinou R6, symboly R3 znamenají nezávisle na sobě vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku, skupiny Het, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, přičemž kterákoli ze skupin ve významu symbolu R3, s výjimkou atomu vodíku, může být popřípadě substituována jedním nebo více substituenty vybranými ze
    -64CZ 291054 B6 souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NH-R2, -S(O)n-N(R2)(R2), Het, kyanskupinu, skupiny SR2, -CO2R2 a NR2-C(O)-R2, symboly n nezávisle na sobě mají vždy hodnotu 1 nebo 2,
    D a D'nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny R6, alkylové skupiny s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovaný jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6, -S-R6 a R6, alkenylové skupiny se 2 až 4 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -R3, -O-R6 a R6, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, a cykloalkenylové skupiny s 5 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány zbytkem R6 nebo na ně může být nakondenzován zbytek R6, symboly E nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny Het, -O-Het, Het-Het, -O-R3, -NR2R3, alkylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, a alkenylové skupiny se 2 až 6 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího skupiny R4 a Het, symboly R4 nezávisle na sobě znamenají vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího skupiny -OR2, -C(O)-NHR2, -S(O)2-NHR2, atomy halogenů, skupiny -NR2-C(O)-R2a kyanskupinu, symboly R5 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího atom vodíku a alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě substituované arylovou skupinou se 6 až 10 atomy uhlíku, a symboly R6 nezávisle na sobě představují vždy zbytek vybraný ze souboru zahrnujícího arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, nearomatické karbocyklické skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, a tří- až sedmičlenné nasycené nebo nenasycené monocyklické heterocyklické skupiny a osmi- až jedenáctičlenné nasycené nebo nenasycené bicykl ické heterocyklické skupiny, kde uvedený monocyklický nebo bicyklický heterocyklus obsahuje jeden až čtyři heteroatomy nebo heteroskupiny nezávisle na sobě vybrané ze souboru zahrnujícího dusík, skupiny NR2, kyslík, síru, skupiny SO a SO2, přičemž uvedené karbocyklické skupiny nebo heterocyklické skupiny mohou být popřípadě substituovány jednou nebo více skupinami vybranými ze souboru zahrnujícího oxoskupinu, skupiny -OR5, -R5, -N(R5)(R5), -N(R5)-C(O)-RS, -R5-OH, kyanskupinu, skupiny -CO2R5, skupiny -C(O)-N(R5)(R5), atomy halogenů a trifluormethylovou skupinu,a jednoho nebo více dalších antivirových činidel a imunostimulátorů nezávisle vybraných ze skupiny zahrnující lamivudin, raluridin, abacavir, emtricitabin a delavirdin, k přípravě léčiva k prevenci infekce HIV u savce, s podmínkou, že toto léčivo neobsahuje druhý inhibitor proteáz.
  9. 9. Použití podle nároku 7 nebo 8, kde inhibitorem proteázy obecného vzorce I je 4-amino-N((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid, tedy amprenavir.
  10. 10. Použití podle nároku 7 nebo 8, kde inhibitorem proteázy obecného vzorce I je 4-amino-N((2 syn, 3 S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid, tedy amprenavir, a dalším antivirovým činidlem je lamivudin.
    -65CZ 291054 B6
  11. 11. Použití podle nároku 7 nebo 8, kde inhibitorem proteázy obecného vzorce I je 4-amino-N((2 syn, 3S}-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid, tedy amprenavir, a dalším antivirovým činidlem je abacavir.
  12. 12. Použití podle nároku 7 nebo 8, kde inhibitorem proteázy obecného vzorce I je 4-amino-N((2 syn, 3S)-2-hydroxy-4-fenyl-3-((S)-tetrahydrofuran-3-yloxykarbonylamino)butyl)-N-izobutylbenzensulfonamid, tedy amprenavir, a dalším antivirovým činidlem je delavirdin.
CZ19973293A 1995-04-19 1996-04-18 Farmaceutické prostředky obsahující inhibitory proteáz, kterými jsou sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh CZ291054B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/424,819 US5723490A (en) 1992-09-08 1995-04-19 THF-containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ329397A3 CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
CZ291054B6 true CZ291054B6 (cs) 2002-12-11

Family

ID=23684005

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973293A CZ291054B6 (cs) 1995-04-19 1996-04-18 Farmaceutické prostředky obsahující inhibitory proteáz, kterými jsou sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh

Country Status (30)

Country Link
US (1) US5723490A (cs)
EP (1) EP0846110B1 (cs)
JP (1) JP3046357B2 (cs)
KR (1) KR19990007824A (cs)
CN (1) CN1181755A (cs)
AP (1) AP950A (cs)
AT (1) ATE222761T1 (cs)
AU (1) AU706732B2 (cs)
BG (1) BG63677B1 (cs)
BR (1) BR9608032A (cs)
CA (1) CA2217737C (cs)
CY (1) CY2317B1 (cs)
CZ (1) CZ291054B6 (cs)
DE (1) DE69623298T2 (cs)
DK (1) DK0846110T3 (cs)
EA (1) EA001221B1 (cs)
EE (1) EE04307B1 (cs)
ES (1) ES2181882T3 (cs)
GE (1) GEP20012415B (cs)
HU (1) HU224027B1 (cs)
IS (1) IS2155B (cs)
NO (1) NO317734B1 (cs)
NZ (1) NZ306903A (cs)
PL (1) PL195368B1 (cs)
PT (1) PT846110E (cs)
RO (1) RO119302B1 (cs)
SK (1) SK284785B6 (cs)
TR (1) TR199701199T1 (cs)
UA (1) UA54392C2 (cs)
WO (1) WO1996033184A1 (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040122000A1 (en) * 1981-01-07 2004-06-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated. Inhibitors of aspartyl protease
US6878728B1 (en) 1999-06-11 2005-04-12 Vertex Pharmaceutical Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
US5610294A (en) * 1991-10-11 1997-03-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company Substituted cyclic carbonyls and derivatives thereof useful as retroviral protease inhibitors
US7141609B2 (en) * 1992-08-25 2006-11-28 G.D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
US5968942A (en) 1992-08-25 1999-10-19 G. D. Searle & Co. α- and β-amino acid hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE172717T1 (de) 1992-08-25 1998-11-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
MY115461A (en) 1995-03-30 2003-06-30 Wellcome Found Synergistic combinations of zidovudine, 1592u89 and 3tc
US5691372A (en) * 1995-04-19 1997-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Oxygenated-Heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
ID19490A (id) * 1996-06-25 1998-07-16 Glaxo Group Ltd Kombinasi-kombinasi antiviral
PL330791A1 (en) * 1996-06-25 1999-06-07 Glaxo Group Ltd Vx478, zidovudin, ftc and/or 3tc containing combinations for use in treating hiv infections
EA002593B1 (ru) 1996-12-31 2002-06-27 Гилфорд Фармасьютикалз Инк. N-связанные сульфонамиды гетероциклических тиоэфиров
US5874449A (en) * 1996-12-31 1999-02-23 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of heterocyclic thioesters
US5721256A (en) * 1997-02-12 1998-02-24 Gpi Nil Holdings, Inc. Method of using neurotrophic sulfonamide compounds
NZ500868A (en) * 1997-05-17 2001-08-31 Glaxo Group Ltd Antiviral combinations comprising 1592U89 and HIV protease inhibitors
US5945441A (en) 1997-06-04 1999-08-31 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine carboxylate hair revitalizing agents
WO1999033792A2 (en) * 1997-12-24 1999-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Prodrugs os aspartyl protease inhibitors
US6436989B1 (en) * 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
GB9805898D0 (en) * 1998-03-20 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Process for the sythesis of hiv protease inhibitors
US20020131972A1 (en) * 1998-05-21 2002-09-19 Daniel Sem Multi-partite ligands and methods of identifying and using same
PT1086076E (pt) * 1998-06-19 2005-05-31 Vertex Pharma Inibidores de sulfonamida de aspartil protease
EP2336134B1 (en) * 1998-06-23 2016-08-31 The United States of America, represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Fitness assay and methods for reducing resistance of HIV to therapy
WO1999067254A2 (en) * 1998-06-23 1999-12-29 The United States Of America Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Multi-drug resistant retroviral protease inhibitors and use thereof
AU4862799A (en) 1998-07-08 2000-02-01 G.D. Searle & Co. Retroviral protease inhibitors
GB9815567D0 (en) * 1998-07-18 1998-09-16 Glaxo Group Ltd Antiviral compound
US6395758B1 (en) 1998-08-14 2002-05-28 Gpi Nil Holdings, Inc. Small molecule carbamates or ureas for vision and memory disorders
US6339101B1 (en) 1998-08-14 2002-01-15 Gpi Nil Holdings, Inc. N-linked sulfonamides of N-heterocyclic carboxylic acids or isosteres for vision and memory disorders
US6218423B1 (en) 1998-08-14 2001-04-17 Gpi Nil Holdings, Inc. Pyrrolidine derivatives for vision and memory disorders
US6337340B1 (en) 1998-08-14 2002-01-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Carboxylic acids and isosteres of heterocyclic ring compounds having multiple heteroatoms for vision and memory disorders
US6376517B1 (en) 1998-08-14 2002-04-23 Gpi Nil Holdings, Inc. Pipecolic acid derivatives for vision and memory disorders
US6399648B1 (en) 1998-08-14 2002-06-04 Gpi Nil Holdings, Inc. N-oxides of heterocyclic ester, amide, thioester, or ketone for vision and memory disorders
US6462072B1 (en) 1998-09-21 2002-10-08 Gpi Nil Holdings, Inc. Cyclic ester or amide derivatives
AUPP818099A0 (en) * 1999-01-14 1999-02-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New n-containing heterocyclic compounds
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
WO2000047551A2 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of aspartyl protease
AR031520A1 (es) * 1999-06-11 2003-09-24 Vertex Pharma Un compuesto inhibidor de aspartilo proteasa, una composicion que lo comprende y un metodo para tratar un paciente con dicha composicion
PL204924B1 (pl) * 1999-10-06 2010-02-26 Tibotec Pharm Ltd Heksahydrofuro [2,3-b] furanylo-3-N-{3(1,3-benzodioksolilo-5-sulfonylo) (izobutylo) amino] -1-benzylo-2-hydroksypropylo} karbaminian oraz jego zastosowanie
EP2314562A3 (en) 1999-12-23 2012-03-21 Ampac Fine Chemicals LLC Improved preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl)-p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
US6548706B2 (en) * 1999-12-23 2003-04-15 Aerojet Fine Chemicals Llc Preparation of 2S,3S-N-isobutyl-N-(2-hydroxy-3-amino-4-phenylbutyl) -p-nitrobenzenesulfonylamide hydrochloride and other derivatives of 2-hydroxy-1,3-diamines
PL366089A1 (en) 2000-03-30 2005-01-24 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release beadlets containing stavudine
US6495358B1 (en) * 2000-04-19 2002-12-17 Wichita State University Sulfamide and bis-sulfamide amino acid derivatives as inhibitors of proteolytic enzymes
PE20020276A1 (es) * 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
US7653490B2 (en) * 2001-09-10 2010-01-26 Triad Liquidating Company LLC Nuclear magnetic resonance assembly of chemical entities
JP4578101B2 (ja) * 2001-12-21 2010-11-10 テイボテク・フアーマシユーチカルズ・リミテツド 幅広いスペクトルのｈｉｖプロテアーゼ阻害剤である複素環置換フェニル含有スルホンアミド
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US7157489B2 (en) * 2002-03-12 2007-01-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HIV protease inhibitors
MY142238A (en) * 2002-03-12 2010-11-15 Tibotec Pharm Ltd Broadspectrum substituted benzimidazole sulfonamide hiv protease inhibitors
US20030180797A1 (en) * 2002-03-20 2003-09-25 Lin Yu Identification of ligands for a receptor family and related methods
PL375307A1 (en) * 2002-08-14 2005-11-28 Tibotec Pharmaceuticals Ltd. Broadspectrum substituted oxindole sulfonamide hiv protease inhibitors
BR0316629A (pt) * 2002-11-27 2005-10-11 Elan Pharm Inc Uréias e carbamatos substituìdos
US20050131042A1 (en) * 2003-12-11 2005-06-16 Flentge Charles A. HIV protease inhibiting compounds
TW200630337A (en) 2004-10-14 2006-09-01 Euro Celtique Sa Piperidinyl compounds and the use thereof
EP1855672A4 (en) * 2005-03-11 2011-11-30 Glaxosmithkline Llc HIV PROTEASE INHIBITORS
EP1896430B1 (en) * 2005-06-14 2010-11-24 Schering Corporation The preparation and use of compounds as aspartyl protease inhibitors
AR057182A1 (es) * 2005-11-28 2007-11-21 Tibotec Pharm Ltd Compuestos de aminofenilsulfonamida sustituida como inhibidores de proteasa del vih
TWI432438B (zh) * 2005-11-28 2014-04-01 Tibotec Pharm Ltd 作為ｈｉｖ蛋白酶抑制劑之經取代的胺基苯基磺醯胺化合物及衍生物
WO2007110449A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-04 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and their use
US8791264B2 (en) * 2006-04-13 2014-07-29 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and their use as blockers of calcium channels
WO2007118854A1 (en) * 2006-04-13 2007-10-25 Euro-Celtique S.A. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2491785A1 (en) * 2006-11-21 2012-08-29 Purdue Research Foundation Method and compositions for treating HIV infections
WO2008124118A1 (en) * 2007-04-09 2008-10-16 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonyl compounds and the use therof
US20090075942A1 (en) * 2007-09-13 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched fosamprenavir
US8765736B2 (en) * 2007-09-28 2014-07-01 Purdue Pharma L.P. Benzenesulfonamide compounds and the use thereof
EP2244571A4 (en) * 2008-01-17 2014-02-19 Purdue Research Foundation SMALL INHIBITORY MOLECULES OF HIV PROTEASES
WO2010002994A1 (en) 2008-07-01 2010-01-07 Purdue Research Foundation Nonpeptide hiv-1 protease inhibitors
US8501961B2 (en) * 2008-07-09 2013-08-06 Purdue Research Foundation HIV protease inhibitors and methods for using
WO2011061590A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Hetero Research Foundation Novel carboxamide derivatives as hiv inhibitors
CN111372576A (zh) 2017-11-17 2020-07-03 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗眼部病症的组合物和方法

Family Cites Families (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3743722A (en) * 1971-07-14 1973-07-03 Abbott Lab Anti-coagulant isolation
FR2459235A1 (fr) * 1979-06-14 1981-01-09 Sanofi Sa Nouveaux derives de sulfonyl-aniline, leur procede de preparation et leur application therapeutique
JPS5946252A (ja) * 1982-09-09 1984-03-15 Dainippon Ink & Chem Inc 含フツ素アミノカルボキシレ−トおよびその製法
JPS5948449A (ja) * 1982-09-13 1984-03-19 Dainippon Ink & Chem Inc 直鎖状含フツ素アニオン化合物およびその製造方法
JPS6171830A (ja) * 1984-09-17 1986-04-12 Dainippon Ink & Chem Inc 界面活性剤組成物
US4616088A (en) * 1984-10-29 1986-10-07 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitor
US4629724A (en) * 1984-12-03 1986-12-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Amino acid ester and amide renin inhibitors
US4724232A (en) * 1985-03-16 1988-02-09 Burroughs Wellcome Co. Treatment of human viral infections
DE3635907A1 (de) * 1986-10-22 1988-04-28 Merck Patent Gmbh Hydroxy-aminosaeurederivate
CH676988A5 (cs) * 1987-01-21 1991-03-28 Sandoz Ag
CA1340588C (en) * 1988-06-13 1999-06-08 Balraj Krishan Handa Amino acid derivatives
IL91780A (en) * 1988-10-04 1995-08-31 Abbott Lab History of the amine of the xenon-preventing xanine acid, the process for their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
WO1990007329A1 (en) * 1989-01-06 1990-07-12 The Regents Of The University Of California Selection method for pharmacologically active compounds
US5354866A (en) * 1989-05-23 1994-10-11 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
US5151438A (en) * 1989-05-23 1992-09-29 Abbott Laboratories Retroviral protease inhibiting compounds
IE902295A1 (en) * 1989-07-07 1991-01-16 Abbott Lab Amino acid analog cck antagonists
GB8927913D0 (en) * 1989-12-11 1990-02-14 Hoffmann La Roche Amino acid derivatives
HUT64738A (en) * 1990-06-01 1994-02-28 Du Pont Merck Pharma Process for preparing 1,4-diamino-2,3-dihydroxi-butane compounds and pharmaceutical compositions contianing them
TW225540B (cs) * 1990-06-28 1994-06-21 Shionogi & Co
HU9301446D0 (en) * 1990-11-19 1993-11-29 Monsanto Co Inhibitors or fetrovirus protease
ES2059296T3 (es) * 1990-11-19 1996-07-16 Monsanto Co Inhibidores de proteasas retrovirales.
AU662309B2 (en) * 1990-11-19 1995-08-31 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
ES2243959T3 (es) * 1990-11-19 2005-12-01 Monsanto Company Inhibidores de proteasas retrovirales.
IE20010533A1 (en) * 1990-11-20 2003-03-05 Abbott Lab Intermediates for preparing retroviral protease inhibiting compounds
CA2081970C (en) * 1991-11-08 1997-07-08 Joseph P. Vacca Hiv protease inhibitors useful for the treatment of aids
KR100290516B1 (ko) * 1992-05-20 2001-09-17 죤 에이치. 뷰센 레트로바이러스프로테아제억제인자의합성에유용한중간생성물의제조방법
WO1993023379A1 (en) * 1992-05-21 1993-11-25 Monsanto Company Retroviral protease inhibitors
JP4091653B2 (ja) * 1992-08-25 2008-05-28 ジー．ディー．サール、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー レトロウイルスプロテアーゼ阻害剤として有用なｎ−（アルカノイルアミノ−２−ヒドロキシプロピル）スルホンアミド
US5521219A (en) * 1992-08-25 1996-05-28 G. D. Searle & Co. Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfonamides useful as retroviral protease inhibitors
ATE172717T1 (de) * 1992-08-25 1998-11-15 Searle & Co Hydroxyethylaminosulfonamide verwendbar als inhibitoren retroviraler proteasen
IS2334B (is) * 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
US6156768A (en) * 1992-10-30 2000-12-05 G. D. Searle & Co. Alpha- and beta-amino acid hydroxyethylamino sulfamic acid derivatives useful as retroviral protease inhibitors
CA2143191A1 (en) * 1992-10-30 1994-05-11 Michael L. Vazquez Sulfonylalkanoylamino hydroxyethylamino sulfamic acids useful as retroviral protease inhibitors
AU6135294A (en) * 1993-02-12 1994-08-29 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives as hiv protease inhibitors
TW281669B (cs) * 1993-02-17 1996-07-21 Chugai Pharmaceutical Co Ltd
EP0715618B1 (en) * 1993-08-24 1998-12-16 G.D. Searle & Co. Hydroxyethylamino sulphonamides useful as retroviral protease inhibitors
UA49803C2 (uk) * 1994-06-03 2002-10-15 Дж.Д. Сьорль Енд Ко Спосіб лікування ретровірусних інфекцій

Also Published As

Publication number Publication date
KR19990007824A (ko) 1999-01-25
CY2317B1 (en) 2003-11-14
AP950A (en) 2001-03-28
HU224027B1 (hu) 2005-05-30
EP0846110B1 (en) 2002-08-28
IS4574A (is) 1997-10-02
NO974722L (no) 1997-10-13
SK284785B6 (sk) 2005-11-03
NO317734B1 (no) 2004-12-13
BG63677B1 (bg) 2002-09-30
DE69623298D1 (de) 2002-10-02
CA2217737C (en) 2009-04-07
SK143197A3 (en) 1998-04-08
JPH10509739A (ja) 1998-09-22
AP9701119A0 (en) 1997-10-31
DK0846110T3 (da) 2002-12-23
UA54392C2 (uk) 2003-03-17
CA2217737A1 (en) 1996-10-24
PT846110E (pt) 2002-12-31
AU5559696A (en) 1996-11-07
GEP20012415B (en) 2001-04-25
EE9700266A (et) 1998-04-15
DE69623298T2 (de) 2003-09-11
ATE222761T1 (de) 2002-09-15
AU706732B2 (en) 1999-06-24
JP3046357B2 (ja) 2000-05-29
IS2155B (is) 2006-11-15
BR9608032A (pt) 1999-01-12
HUP9801877A3 (en) 2001-02-28
PL195368B1 (pl) 2007-09-28
US5723490A (en) 1998-03-03
EA001221B1 (ru) 2000-12-25
CN1181755A (zh) 1998-05-13
EA199700331A1 (ru) 1998-04-30
RO119302B1 (ro) 2004-07-30
CZ329397A3 (cs) 1998-03-18
HUP9801877A2 (hu) 1999-09-28
BG102048A (en) 1998-08-31
EE04307B1 (et) 2004-06-15
EP0846110A1 (en) 1998-06-10
NZ306903A (en) 2000-02-28
TR199701199T1 (xx) 1998-03-21
NO974722D0 (no) 1997-10-13
PL322877A1 (en) 1998-03-02
WO1996033184A1 (en) 1996-10-24
ES2181882T3 (es) 2003-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ291054B6 (cs) Farmaceutické prostředky obsahující inhibitory proteáz, kterými jsou sulfonamidy obsahující tetrahydrofuranový kruh
EP1136479B1 (en) Oxygenated-heterocycle containing sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
KR100520737B1 (ko) 아스파틸 프로테아제 억제제의 전구약물로서 술폰아미드유도체
EP0749421B1 (en) Sulphonamide derivatives as aspartyl protease inhibitors
PL187747B1 (pl) Zastosowanie sulfonamidowego inhibitora proteazy HIV
WO1994013629A1 (en) Mannitol derivatives and their use as inhibitors of aspartyl protease
EP0882022A1 (en) Aspartyl protease inhibitors
MXPA97008055A (en) Consistent aspartile protease inhibitors ensulfonamide containing oxygen heterocicle

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160418