JPH10509739A - アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるｔｈｆ含有スルホンアミド類 - Google Patents

アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるｔｈｆ含有スルホンアミド類

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JPH10509739A JP8531954A JP53195496A JPH10509739A JP H10509739 A JPH10509739 A JP H10509739A JP 8531954 A JP8531954 A JP 8531954A JP 53195496 A JP53195496 A JP 53195496A JP H10509739 A JPH10509739 A JP H10509739A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるＴＨＦ含有スルホンアミド類に関する。本発明は、また、これらの化合物類を含んで成る医薬組成物類に関する。本発明の化合物類および医薬組成物類は、特に、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２プロテアーゼ活性を阻害するのに非常に適しており、このことから、ＨＩＶ−１およびＨＩＶ−２ウイルスに対する抗ウイルス剤として有利に使用できる。本発明は、本発明の化合物を使用してＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ活性を阻害する方法にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるＴＨＦ含有スルホンアミド類 発明の技術背景 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ阻害因子であるＴＨＦ含有スルホンアミ ド類に関する。本発明は、また、これらの化合物類を含んで成る医薬組成物類に 関する。本発明の化合物類および医薬組成物類は、特に、ＨＩＶ−１およびＨＩ Ｖ−２プロテアーゼ活性を阻害するのに非常に適しており、このことから、ＨＩ Ｖ−１およびＨＩＶ−２ウイルスに対する抗ウイルス剤として有利に使用できる 。本発明は、本発明の化合物を使用してＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ活性を 阻害する方法にも関する。 本発明の背景 ヒト免疫不全ウイルス(“ＨＩＶ”)は、後天性免疫不全症候群（“ＡＩＤＳ” ）・・・・免疫系、特にＣＤ４+Ｔ−細胞の破壊により特徴付けられ、随伴する日和 見感染の感染性を伴う疾患・・・・およびその前段階のＡＩＤＳ関連症候群（“ＡＲ Ｃ”）・・・・・持続性全身性リンパ節症、発熱および体重減少などの症状で特徴付 けられる症候群の原因病原体である。 他の様々なレトロウイルス類の場合のように、ＨＩＶは、感染性ビリオンの形 成に必要な過程において前駆ポリペプチドの翻訳後切断を実行するプロテアーゼ の生産をコードしている（Ｓ.クラウホード等、“ア・ディリーション・ミュー テーション・イン・ザ・５’・パート・オブ・ザ・ポル・ジーン・オブ・モロニ ー・ミューリン・ロイケミア・ウイルス・ブロックス・プロテオリティック・プ ロセシング・オブ・ザ・ギャグ・アンド・ポル・ポリプロテインズ”、ジャーナ ル・オブ・ヴァイロロジー、５３巻、８９９頁(１９８５年))。これらの遺伝子 産物は、ビリオンＲＮＡ−依存性ＤＮＡポリメラーゼ（逆転写酵素）をコードす るpol、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶプロテアーゼ、およびビリオンのコアタン パク質をコードするgagがある（Ｈ．トオ等、“クロース・ストラクチャー・リ ゼンブランス・ビトゥイーン・ピュテーティブ・ポリメラーゼ・オブメア・ドロ ソフィリア・トランスポーサブル・ジェネティック・エレメント・１７．６・ア ン ド・ポル・ジーン・プロダクト・オブ・モロニー・ミュリン・ロイケミア・ウイ ルス”、ＥＭＢＯ Ｊ.、４巻、１２６７頁（１９８５年）；Ｌ.Ｈ.パール等、“ ア・ストラクチュラル・モデル・フォア・ザ・レトロヴァイラル・プロテアーゼ ス”、ネイチャー、３２９−３５１頁（１９８７年）；Ｍ.Ｄ.パワー等、“ヌク レオチド・シーケンス・オブ・ＳＲＶ−１、ア・タイプ・Ｄ・シミアン・アクァ イアード・イミュン・デフィシエンシー・シンドローム・レトロヴァイラス”、 サイエンス、２３１巻、１５６７頁（１９８６年）。 多くの合成抗ウイルス剤は、ＨＩＶの複製サイクルにおける様々な段階を標的 とするように設計されている。これらの薬剤は、ＣＤ４+Ｔ−リンパ球へのウイ ルス結合を遮断する化合物（例えば、可溶性ＣＤ４）、およびウイルスの逆転写 酵素を阻害することによりウイルス複製を妨害して、ウイルスＤＮＡの細胞ＤＮ Ａへのインテグレーションを阻害する化合物（例えば、ジダノシンおよびジドブ ジン(ＡＺＴ))を含む（Ｍ．Ｓ.ハーシュおよびＲ.Ｔ.ダクリア、“セラピー・フ ォア・ヒューマン・イムノデフィシエンシー・ヴィラス・インフェクション”、 Ｎ．Ｅng.Ｊ.Ｍed、３２８巻、１６８６頁(１９９３年))。しかしながら、その ような薬剤類は、主に、ウイルス複製の初期の段階を標的とするものであって、 慢性的に感染した細胞における感染性ビリオンの生産を妨害するものではない。 更に、これらの薬剤の中には、有効量投与すると、細胞毒性、および望ましくな い副作用、例えば、貧血および骨髄抑制などを引き起こすものがある。 さらに最近では、薬剤設計研究は、ウイルスポリタンパク質前駆体のプロセッ シングを妨害することにより感染性ビリオンの形成を阻害する化合物の創製に向 いている。これらの前駆体タンパク質のプロセッシングは、複製に必須なウイル ス−コード化プロテアーゼの作用を必要とする（コール、Ｎ.Ｅ.等、“アクティ ブ・ＨＩＶ・プロテアーゼ・イズ・リクァイアード・フォア・ヴァイラリ・イン フェクティビティー”、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・オ ブ・サイエンシィズ・ＵＳＡ、８５巻、４６８６頁(１９８８年))。ＨＩＶプロ テアーゼ阻害が抗ウイルス性である可能性は、ペプチド阻害因子を用いて示され ている。しかしながら、このようなペプチド化合物は、典型的に、大きく複雑な 分子であって、バイオアベイラビリティーが乏しい傾向にあり、−般に、経口投 与には適さない。従って、ウイルスプロテアーゼの作用を効果的に阻害でき、慢 性および急性ウイルス感染を予防および処置する薬剤として使用する化合物に対 する要望が依然残っている。このような薬剤は、独自に有効治療剤として作用す ることが期待される。更に、それらは、ウイルスの生活環において、既に報告さ れている抗レトロウイルス剤とは別の段階で作用するので、薬剤を組み合わせて 投与することにより、治療効率増大をもたらすことが期待される。 発明の概要 本発明は、アスパルチルプロテアーゼ、特にＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ の阻害因子として有用な新規種の化合物類および医薬的に許容され得るそれらの 誘導体類を提供するものである。これらの化合物は、単独で、または他の治療剤 または予防剤、例えば、抗ウイルス剤、抗生物質、免疫調整剤またはワクチンな どと組み合わせて、ウイルス感染の処置または予防に使用できる。 好ましい実施態様によると、本発明の化合物は、Ｔ−細胞を含むヒトＣＤ４+ Ｔ−細胞、マクロファージを含む単球系列、およびデンドロサイトおよび他の許 容細胞におけるＨＩＶウイルス複製を阻害する能力がある。これらの化合物は、 ＨＩＶ−１および無兆候性感染を生じることもある関連ウイルスによる感染、Ａ ＩＤＳ関連症候群（“ＡＲＣ”）、後天性免疫不全症候群（“ＡＩＤＳ”）また は免疫系の類似の疾患を処置または予防するための治療剤および予防剤として有 用である。 本発明の主たる目的は、アスパルチルプロテアーゼ阻害因子、特に、ＨＩＶア スパルチルプロテアーゼ阻害因子であるＴＨＦ−含有スルホンアミド類を提供す ることである。このＴＨＦ−含有のスルホンアミド種は、式Ｉ： 式中： 各Ｒ1は、独立して、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ− Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、および− ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−からなる群から選択され、 各Ｈetは、独立して、Ｃ3−Ｃ7炭素環；Ｃ6−Ｃ10アリール；複素環と縮合し たフェニル；および複素環からなる群から選択され；ここで該Ｈetのメンバーは いずれも、所望によりオキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、−ＮＨＯＨ、 −Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ (Ｒ2)(Ｒ2)、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ( Ｒ2)(Ｒ2)、−Ｎ(Ｒ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)n-Ｒ2、−ＯＣ Ｆ3、−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ6、−Ｎ(Ｒ2)−Ｓ(Ｏ)2(Ｒ2)、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＯ2 、−Ｒ6、および−Ｏ−Ｒ6からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基 で置換されていてもよく； 各Ｒ2は、独立して、Ｈおよび所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ3アルキ ルからなる群から選択され； 各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｈet、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ2−Ｃ6アルケニ ルからなる群から選択され、ここで、該Ｒ3のメンバーは、Ｈ以外はいずれも、 所望により−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、Ｈet、 −ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2からなる群から選択される １またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； 各ｎは、独立して１または２であり； 各ＤおよびＤ'は、独立して、Ｒ6；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、 −Ｓ−Ｒ6、およびＲ6から選択される１またはそれ以上の基で置換されていても よいＣ1−Ｃ5アルキル；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6から なる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4ア ルケニル；所望によりＲ6で置換されているか、またはＲ6と縮合していてもよい Ｃ3−Ｃ6炭素環からなる群から選択され； 各Ｅは、Ｈet；−Ｏ−Ｈet；Ｈet−Ｈet；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ2Ｒ3；所望によ りＲ4およびＨetからなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されて いてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；所望によりＲ4およびＨetからなる群から選択さ れる１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルからなる 群から選択され； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ2、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨＲ2、ハ ロゲン、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2および−ＣＮからなる群から選択され；および、 各Ｒ5は、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置換されているＣ1−Ｃ4 アルキルからなる群から選択され；さらに、 各Ｒ6は、独立して、アリール、炭素環、および複素環からなる群から選択さ れ、ここで、該アリール、炭素環、または複素環は、所望により、オキソ、−Ｏ Ｒ5、−Ｒ5、−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ 、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群 から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよい、 により表される。 また、式ＩのＴＨＦ含有スルホンアミド類を含んで成る医薬組成物類およびＨ ＩＶアスパルチルプロテアーゼの阻害因子としてのそれらの使用法を提供するこ とも本発明の目的である。 発明の詳細な説明 本明細書に記載した発明がより十分に理解されるために、以下に詳細な説明を 記載する。記載中、下記略語を使用する： 記号 試薬またはフラグメント Ａc アセチル Ｍe メチル Ｅt エチル Ｂn ベンジル Ｔrityl トリフェニルメチル Ａsn Ｄ−またはＬ−アスパラギン Ｉle Ｄ−またはＬ−イソロイシン Ｐhe Ｄ−またはＬ−フェニルアラニン Ｖal Ｄ−またはＬ−バリン Ｂoc tert−ブトキシカルボニル Ｃbz ベンジルオキシカルボニル （カルボベンジルオキシ） ＤＣＣ ジシクロヘキシルカルボジイミド ＤＢＵ １,８−ジアザビシクロ(５.４.０)ウンデク− ７−エン ＤＩＣ ジイソプロピルカルボジイミド ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド ＥＤＣ １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３− エチルカルボジイミド ヒドロクロリド ＥtＯＡc 酢酸エチル Ｆmoc ９−フルオレニルメトキシカルボニル ＨＯＢt １−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＨＯＳu １−ヒドロキシスクシンイミド iＢu イソ−ブチル ＮＣＡ Ｎ−カルボキシ無水物 t−Ｂu tert−ブチル ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＰ テトラヒドロピラン ＴＨＦ テトラヒドロフラン ＴＭＳＣｌ クロロトリメチルシラン 本明細書では下記用語を採用する： 異なる旨を特記しない限り、本明細書で使用する用語“−ＳＯ2−”および“ −Ｓ(Ｏ)2−”は、スルホンまたはスルホン誘導体（即ち、Ｓに結合した付随基 の両方）を表しており、スルフィン酸エステル(sulfinate ester)ではない。 用語“主鎖（backbone)”は、本出願中に示した構造式に記載のように、本発 明の化合物の構造表示を表す。用語“主鎖”は、それらの構造式中に示した変動 記号を包含しない。 式Ｉの化合物類およびそれらの中間体では、明示されたヒドロキシルの立体化 学は、分子を伸長ジクザク表示で描く場合（例えば、式ＶＩの化合物の表示）、 隣接炭素原子上のＤに対して定義している。ＯＨおよびＤのいずれもが、化合物 の伸長主鎖により定められる平面の同じ側にあるならば、ヒドロキシルの立体化 学は、“シゾ”として表されるであろう。ＯＨおよびＤがその平面の反対側にあ るならば、ヒドロキシルの立体化学は、“アンチ”として表されるであろう。 本明細書で使用する用語“アルキル”は、単独またはその他の用語と組み合わ せて、特定数の炭素原子または数が特定されていない場合、好ましくは１−１０ 、より好ましくは１−５炭素原子を含有する直鎖状または分枝状飽和脂肪族炭化 水素基を表す。アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロ ピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソ アミル、ｎ−ヘキシルなどがあるが、これらに限定されない。 用語“アルケニル”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定数の炭 素原子または数が特定されていない場合、好ましくは２−１０炭素原子、より好 ましくは２−６炭素原子を含有する直鎖状または分枝状モノまたはポリ不飽和脂 肪族炭化水素基を表す。アルケニル基の例には、エテニル、Ｅ−およびＺ−プロ ペニル、イソプロペニル、Ｅ−およびＺ−ブテニル、Ｅ−およびＺ−イソブテニ ル、Ｅ−およびＺ−ペンテニル、Ｅ−およびＺ−ヘキセニル、Ｅ,Ｅ−、Ｅ,Ｚ− 、Ｚ,Ｅ−およびＺ,Ｚ−ヘキサジエニルなどがあるが、これらに限定されない。 用語“アリール”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定数の炭素 原子、好ましくは６−１４炭素原子、より好ましくは６−１０炭素原子を含有す る炭素環式芳香族基（例えば、フェニルまたはナフチル）を表す。アリール基の 例には、フェニル、ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレ ニル、アントラセニルなどがあるが、これらに限定されない。 用語“シクロアルキル”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定数 の炭素原子、好ましくは３−７炭素原子を含有する環式飽和炭化水素基を表す。 シクロアルキル基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、 シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあるが、これらに限定されない。 用語“シクロアルケニル”は、単独またはその他の用語と組み合わせて、特定 数の炭素原子を含有し、少なくとも１つの環内炭素−炭素結合を持つ環式炭化水 素基を表す。炭素原子数が特定されていない場合、シクロアルケニルは、好まし くは５−７炭素原子を有する。シクロアルケニル基の例には、シクロペンテニル 、シクロヘキセニル、シクロペンタジエニルなどがあるが、これらに限定されな い。 用語“ＴＨＦ”は、いずれかの環炭素で結合して安定な構造を取ったテトラヒ ドロフラン環を表し、好ましくは、テトラヒドロフラン環の３位で結合したもの （即ち、テトラヒドロフラン−３−イル）である。好ましくは、ＴＨＦのキラル 炭素は、(Ｓ)配置である。 用語“炭素環”は、飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和であり得る安定な非 芳香族３−ないし８−員炭素環を表す。この炭素環は、環内炭素原子で結合して 安定な構造を取ることができる。好ましくは、炭素環は、５−６炭素を有する。 炭素環基の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘ キシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロペンタ ジエニルなどがあるが、これらに限定されない。 用語“複素環”は、異なる旨を特記しない限り、安定な３−７員単環式複素環 、または８−１１員二環式複素環で、飽和または不飽和のいずれかであり、かつ 単環式ならば所望によりベンゼンと縮合し得るものを表している。各複素環は、 窒素、酸素および硫黄からなる群から選択される１またはそれ以上の炭素原子お よび１から４のヘテロ原子から成る。本明細書で使用する場合、用語“窒素およ び硫黄ヘテロ原子”は、窒素および硫黄の任意の酸化形および任意の塩基性窒素 の４級化形を含む。更に、環窒素を所望により式Ｉの化合物のところで定義した 置換基Ｒ2で置換してもよい。複素環を環内炭素またはヘテロ原子の位置で結合 させることができ、その結果、安定な構造を生じる。好ましい複素環には、５− ７員単環式複素環および８−１０員二環式複素環がある。上記定義の好ましい複 素環は、例えば、ベンズイミダゾリル、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミ ダゾリジニル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾ リ ノリル、ペルヒドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロリニル 、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラジニル、キノクソリル、ピペリジニル、ピラ ニル、ピラゾリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、モルホリニ ル、チアモルホリニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、β−カ ルボリニル、テトラゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリ ニルスルホン、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソ ピロリジニル、オキソアゼピニル、アゼピニル、イソキサゾリル、イソチアゾリ ル、フラザニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、 チアジアゾイル、ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキ ソリル、ジチオリル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、ジオキサニル 、ジオキソラニル、テトラヒドロフロテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラ ノテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピ ラノジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロフロテ トラヒドロフラニル、ジヒドロピラノテトラヒドロフラニル、スルホラニル、等 を含む。 用語“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を表す。 用語“ＨＩＶプロテアーゼ”および“ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ”は、 互換的に用いられ、ヒト免疫不全ウイルス１型または２型によりコードされるア スパルチルプロテアーゼを表している。本発明の好ましい実施態様では、これら の用語は、ヒト免疫不全ウイルス１型アスパルチルプロテアーゼを表している。 用語“抗ウイルス剤”または“抗レトロウイルス剤”は、ウイルス阻害活性を 有する化合物または薬剤を表す。かかる薬剤は、逆転写酵素阻害剤（ヌクレオシ ドおよび非ヌクレオシド類似体を含む）およびプロテアーゼ阻害剤を含む。好ま しくは、プロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である。ヌクレオシ ド類似体逆転写酵素阻害剤の例には、ジゾブジン（ＡＺＴ）、ジデオキシシチジ ン(ddＣ)、ジダノシン(ddＩ)、スタブジン(ｄ４Ｔ)、３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１ ５９２Ｕ８９および５２４Ｗ９１があるが、これらに限定されない。非ヌクレオ シド類似体逆転写酵素阻害剤の例には、デラビルジン（Ｕ９０）およびネビラ ピンがあるが、これらに限定されない。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の例には、サ キナビル(saquinavir)(Ｒo３１−８９５９)、ＭＫ６３９、ＡＢＴ５３８(Ａ８０ ５３８)、ＡＧ１３４３、ＸＭ４１２、ＸＭ４５０、ＢＭＳ１８６３１８および ＣＰＧ５３,４３７があるが、これらに限定されない。 用語“脱離基”または“ＬＧ”は、アミン、アルコール、リン、またはチオー ル求核分子、またはこれらそれぞれのアニオンなどの求核分子により容易に置換 可能な基を表す。このような脱離基はよく知られており、カルボキシレート、Ｎ −ヒドロキシスクシンイミド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ハロゲン( ハライド)、トリフレート、トシレート、メシレート、アルコキシ、チオアルコ キシ、ホスフィネート、ホスホネートなどがある。その他、考えられる求核分子 には、当業者には知られている有機金属試薬がある。更に、用語“脱離基”また は“ＬＧ”は、脱離基前駆体（即ち、アルキル化、酸化、またはプロトン化など の単純合成操作時に容易に脱離基へと変わり得る部分）を包含することを意味す る。このような脱離基前駆体およびそれらを脱離基へと変換する方法は、当業者 にはよく知られている。脱離基前駆体は、例えば、第２級および第３級アミンを 含む。例示すれば、部分−Ｎ(Ｒ3)(Ｒ4)は、これ自身は脱離基ではないが、−Ｎ+ ＣＨ3(Ｒ3)(Ｒ4)などの脱離基へと容易に変わり得るので、用語“脱離基”また は“ＬＧ”に包含される。 用語“保護基”は、官能基に結合させることができ、後の段階ではずして、そ の官能基を無傷で出現させることができる適切な化学基を表す。様々な官能基の 適切な保護基の例は、Ｔ.Ｗ.グリーンおよびＰ.Ｇ.Ｍ.ウッツ、プロテクティブ ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス，第２版、ジョン・ウイリー・ アンド・サンズ（１９９１年）；Ｌ.フィーサーおよびＭ.フィーサー、フィーサ ー・アンド・フィーサーズ・リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス 、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ（１９９４年）；Ｌ.パケット編、エンサ イクロペディア・オブ・リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジ ョン・ウイリー・アンド・サンズ(１９９５年)に記載されている。 用語“シリル”は、置換基が、独立して、Ｃ1−Ｃ8アルキル、Ｃ5−Ｃ7アリー ル、またはＣ5−Ｃ7炭素環である三置換ケイ素基を表す。シリル基の例には、ト リメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメ チルシリル、ｔ−ブチルジイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル、 トリフェニルシリル、シクロヘキシルジメチルシリルなどがあるが、これらに限 定されない。 用語“医薬的に有効量”は、単独療法としてまたは他の薬剤との組み合わせる かのいずれかで、患者におけるＨＩＶ感染の処置に有効な量を表している。本明 細書で用いる場合、用語“処置する”は、患者の特定の疾患症状の軽減または特 定疾患に関係する正確な測定の改善を表す。具体的には、ＨＩＶに関して、本発 明の化合物類および組成物類を用いて効果的に処置すれば、ＨＩＶ関連の正確な 測定の改善をもたらすであろう。このような測定には、例えば、ＲＴ−ＰＣＲま たは分枝鎖ＤＮＡＰＣＲまたは培養可能ウイルス測定、β２−ミクログロブリン またはｐ２４レベル、ＣＤ４+細胞数またはＣＤ４+／ＣＤ８+細胞の比率、また は生命質の改善などの機能的マーカーにより測定される血漿または他の特定の組 織コンパートメント中のウイルス負荷の低減、正常機能実行能力、痴呆症の低減 、またはこれらに限定されないが日和見感染および腫瘍を含む免疫抑制関連作用 があるが、これらに限定されない。用語“予防的に有効量”は、患者におけるＨ ＩＶ感染を予防するのに有効な量を表している。本明細書で使用する場合、用語 “患者”は、ヒトを含む哺乳類を表している。 用語“医薬的に許容され得るキャリアーまたはアジュバント”は、本発明の化 合物と共に患者に投与でき、それらの薬学的活性を破壊せず、抗レトロウイルス 剤の治療量を輸送するのに十分な用量で投与した場合に非毒性であるキャリアー またはアジュバントを表している。 用語“結合位置”は、ある部分が特定構造に結合するところの原子を表す。 用語“置換されている”は、明確にまたは暗示的にであっても、用語“所望に より”が前についてもついていなくても、所定の構造中の１またはそれ以上の水 素基が特定の置換基で置換されていることを表す。所定の構造中の１以上の位置 を特定の基から選択される置換基で置換できる場合、その置換基は、その位置毎 に同一かまた異なるかのいずれかであることができる。典型的には、ある構造が 所望により置換できる場合、０−３の置換基が好ましく、０−１の置換基が最も 好ましい。最も好ましい置換基は、哺乳類許容細胞または哺乳類不死化細胞系列 におけるプロテアーゼ阻害因子活性また細胞内抗ウイルス活性を増強するか、ま たは非置換化合物に比較して、溶解性特性を増強するか薬物動態プロフィールま たは薬カプロフィールを高めることにより輸送能力（deliverability）を増強す るものである。その他の最も好ましい置換基は、表Ｉに示した化合物に使用した ものを含む。 本明細書で使用する場合、本発明の化合物類は、式Ｉの化合物類を含み、それ らの医薬的に許容され得る誘導体またはプロドラッグを含むものと定義される。 “医薬的に許容され得る誘導体またはプロドラッグ”は、レシピエントに投与す る場合、本発明の化合物またはそれらの阻害因子として活性な代謝物または残渣 を(直接または間接的に)与え得る本発明の化合物の医薬的に許容され得る塩、エ ステルまたはエステルの塩、またはその他の誘導体を意味している。特に好まれ る誘導体およびプロドラッグは、本発明の化合物類を哺乳類に投与する（例えば 、血液中により容易に吸収させるために化合物を経口投与させることによる）場 合、かかる化合物のバイオアベイラビリティーを増大するものであり、または生 物学的コンパートメント（例えば、脳、またはリンパ系）への親化合物の輸送を 親種に比べて高めるものである。好ましいプロドラッグは、水溶解性または消化 管膜を通る能動輸送を高める基を、式(Ｉ)に明示されたヒドロキシルまたは式( Ｉ)の“Ｅ”に付けた誘導体類を含む。 本発明の化合物類の医薬的に許容され得る塩類は、医薬的に許容され得る無機 および有機酸類および塩基類から誘導されるものを含む。適切な酸類の例には、 塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グ リコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、 酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロ ン酸、ナフタレン−２−スルホン酸およびベンゼンスルホン酸がある。好ましい 酸には、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸およびエタンスルホン酸がある。メタン スルホン酸が最も好ましい。シュウ酸などの他の酸は、それら自身は医薬的に許 容され得るものではないが、本発明の化合物類およびそれらの医薬的に許容され 得る酸付加塩類を得る際に中間体として有用な塩の製造において採用され得る。 適切な塩基から誘導される塩類は、アルカリ金属（例えばナトリウム）、アル カリ土類金属（例えば、マグネシウム）、アンモニウム、およびＮ−(Ｃ1-4アル キル)4 +塩を含む。 用語“チオカルバメート類”は、官能基Ｎ−ＳＯ2−Ｏを含有する化合物を表 す。 本発明の化合物類は、１またはそれ以上の不斉炭素原子を含有し、そのため、 ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混 合物および個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物のこのような 異性体形は全て、明らかに本発明に包含されるものである。それぞれのステレオ ジェン炭素は、ＲまたはＳ配置であり得る。明示されたヒドロキシルもまた、式 Ｉの化合物類で示した窒素の間の伸長ジグザグコンホーメーションにおいて、Ｄ に対しシンであることが好ましい。 本発明により構想される置換物および変形物の組み合わせは、安定な化合物類 の形成をもたらすようなもののみである。用語“安定な”は、本明細書で用いる 場合、製造に耐え得る十分な安定性を有し、かつ本明細書に詳述した目的（例え ば、哺乳類への治療的または予防的投与、またはアフィニティークロマトグラフ ィー応用における使用）に役立つのに十分な期間、化合物の完全さを保持する化 合物類を表している。典型的には、このような化合物類は、水分不在下または他 の化学的反応条件下、４０℃またはそれ以下の温度で＜少なくとも１週間安定で ある。 本発明の化合物類は、無機または有機酸に由来する塩の形で使用できる。この ような酸塩の中には、例えば、下記のものが含まれる：アセテート、アジペート 、アルギネート、アスパルテート、ベンゾエート、ベンゼンスルホネート、ビス ルフェート、ブチレート、シトレート、カンファレート、カンファスルホネート 、シクロペンタンプロピオネート、ジグルコネート、ドデシルスルフェート、エ タ ンスルホネート、フマレート、グルコヘプタノエート、グリセロホスフェート、 ヘミスルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、ヒドロクロリド、ヒドロ ブロミド、ヒドロヨージド、２−ヒドロキシエタンスルホネート、ラクテート、 マレエート、メタンスルホネート、２−ナフチレンスルホネート、ニコチネート 、オキサレート、パルモエート、ペクチネート、ペルスルフェート、３−フェニ ルプロピオネート、ピクレート、ピバレート、プロピオネート、スクシネート、 タートレート、チオシアネート、トシレートおよびウンデカノエート。 本発明は、また本明細書に開示した化合物類のあらゆる塩基性窒素含有基の４ 級化も構想するものである。塩基性窒素は、当業者に知られている試薬、例えば 、塩化、臭化、およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級 アルキルハライド類、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルを含む 硫酸ジアルキル類、塩化、臭化、およびヨウ化デシルラウシル、ミリスチルおよ びステアリルなどの長鎖ハライド類および臭化ベンジルおよびフェネチルを含む アラルキルハライド類で４級化できる。水溶性または油溶性もしくは水分散性ま たは油分散性の生成物は、このような４級化により得ることができる。 本発明のＴＨＦ含有スルホンアミド類は、式Ｉ： 式中： 各Ｒ1は、独立して、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ −Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、および −ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−からなる群から選択され；好ましくは、各Ｒ1は、− Ｏ−Ｃ(Ｏ)−または−Ｃ(Ｏ)−であり；より好ましくは、各Ｒ1は、−Ｏ−Ｃ(Ｏ )−であり； 各Ｈetは、独立して、Ｃ3−Ｃ7炭素環；Ｃ6−Ｃ10アリール；複素環と縮合し たフェニル；および複素環からなる群から選択され；ここで該Ｈetのメンバーは いずれも、所望によりオキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、−ＮＨＯＨ、 −Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ( Ｒ2)(Ｒ2)、−Ｎ(Ｒ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ2、−ＯＣ Ｆ3、−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ6、−Ｎ(Ｒ2)−Ｓ(Ｏ)2(Ｒ2)、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＯ2 、−Ｒ6、および−Ｏ−Ｒ6からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基 で置換されていてもよく； 各Ｒ2は、独立して、Ｈおよび所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ3アルキ ルからなる群から選択され； 各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｈet、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ2−Ｃ6アルケニ ルからなる群から選択されるが、ここで、該Ｒ3のメンバーは、Ｈ以外はいずれ も、所望により−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、Ｈe t、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2からなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； 各ｎは、独立して１または２であり； 各ＤおよびＤ'は、独立して、Ｒ6；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、 およびＲ6から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ6 アルキル；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6からなる群から 選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4アルケニル； 所望によりＲ6で置換されているか、またはＲ6と縮合していてもよいＣ3−Ｃ6炭 素環；所望によりＲ6で置換されているか、またはＲ6と縮合していてもよいＣ5 −Ｃ6シクロアルケニル、からなる群から選択され；好ましくは、各Ｄは、独立 して、所望により１またはそれ以上のＨetで置換されていてもよいＣ1−Ｃ5アル キルであり；より好ましくは、Ｄは、所望によりＣ6−Ｃ10アリールおよびＣ3− Ｃ6シクロアルキルから選択される１つの基で置換されていてもよいＣ1−Ｃ5ア ルキルであり；更に一層好ましくは、Ｄは、ベンジル、イソブチル、シクロペン チルメチル、およびシクロヘキシルメチルから選択され、最も好ましくは、Ｄは ベンジルまたはイソブチルであり；好ましくは各Ｄ'は、独立して、所望により Ｒ6で置換されているＣ1−Ｃ6アルキルからなる群から選択され；より好ましく は、Ｄ'は、所望により、１つの３−６員炭素環または１つの５−６員複素環で 置換されているＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択され；最も好ましくは、Ｄ 'は、イソブチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチルからな る群から選択され； 各Ｅは、独立して、Ｈet；−Ｏ−Ｈet；Ｈet−Ｈet；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ2Ｒ3 ；所望によりＲ4およびＨetからなる群から選択される１またはそれ以上の基で 置換されていてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；所望によりＲ4およびＨetからなる群 から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニ ル；および５−６員複素環と縮合したフェニルからなる群から選択され；好まし くは各Ｅは、Ｈetであり、より好ましくは、Ｅは、−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2 、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＳＨ、および−ＣＨ3からなる群から選択される１または それ以上の置換基で置換されるフェニル；または５−６員複素環と縮合したフェ ニルであり、最も好ましくは、Ｅは、−ＮＨ2で（好ましくはメタ−またはパラ −位で）置換されているフェニルであり； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ2、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨＲ2、ハ ロゲン、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、および−ＣＮからなる群から選択され； 各Ｒ5は、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置換されているＣ1−Ｃ4 アルキルからなる群から選択され；好ましくは、各Ｒ5は、独立して、Ｈおよび Ｃ1−Ｃ3アルキルからなる群から選択され、および、 各Ｒ6は、独立して、アリール、炭素環、および複素環からなる群から選択さ れ、ここで、該炭素環または複素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、 −Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5 、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択され る１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；好ましくは、各Ｒ6は、独立 して、３−６員炭素環および５−６員複素環からなる群から選択され、該複素環 または炭素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、−Ｎ (Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)( Ｒ5)、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の 基で置換されていてもよい、 で示されるものである。 異なる旨を特記しない限り、用語“式Ｉについて定義した［変動記号］”は、 直接上記に示した定義を表す。 式Ｉの好ましい化合物類は、上記の好ましい、より好ましい、一層好ましい、 または最も好ましい定義として定義された少なくとも１つの変動記号を有する化 合物類を含む。式Ｉのより好ましい化合物類は、上記の好ましい、より好ましい 、一層好ましい、または最も好ましい定義として独立して定義された少なくとも ２ないし３の変動記号を有する化合物類を含む。式Ｉの最も好ましい化合物類は 、上記の好ましい、より好ましい、一層好ましい、または最も好ましい定義とし て独立して定義された少なくとも４ないし５の変動記号を有する化合物類を含む 。 表Ｉは、本発明の好ましい化合物類を例示するものである。 本発明のより好ましい化合物類は、化合物３５；化合物３７；化合物４８；化 合物５２；化合物６０；化合物６６；化合物８６；化合物８８；化合物９１；化 合物９３；化合物９４；化合物９５；化合物９９；化合物１００；化合物１１２ ；化合物１１３；化合物１１６；化合物１２４；化合物１２５；化合物１３２； 化合物１３４；化合物１３５；化合物１３８；化合物１４０；化合物１４４；化 合物１４５；化合物１４８；化合物１４９；化合物１５０；化合物１５１；化合 物１５２；化合物１５７；化合物１５８；化合物１５９；化合物１６０；化合物 １６５；化合物１６７；化合物１６８；化合物１６９；化合物１７０；化合物１ ７１；化合物１７３；化合物１７５；化合物１７６；化合物１８０；化合物１８ １；化合物１８２；化合物１８３；化合物１９５；化合物１９６；化合物１９７ ；化合物１９８；化合物２００；化合物２０１；化合物２０２；化合物２０３； 化合物２０４；化合物２０５；化合物２０６；化合物２０８；化合物２０９；化 合物２１０；化合物２１１；化合物２１２；化合物２１３；化合物２１６；化合 物２１７；化合物２１８；化合物２１９；化合物２２０；化合物２２１；化合物 ２２２；化合物２２４；化合物２２７；および化合物２３３からなる群から選択 されるものであり、各化合物は、表Ｉに示した式を有する。 本発明の一層好ましい化合物類は、化合物４８；化合物１００；化合物１１６ ；化合物１４０；化合物１４８；化合物１５８；化合物１６０；化合物１６８； 化合物１６９；化合物１７１；化合物１７３；化合物１７５；化合物１７６；化 合物１８０；化合物１８１；化合物１９５；化合物１９７；化合物１９８；化合 物２０２；化合物２０６；化合物２１１；化合物２１６；化合物２１７；化合物 ２１９および化合物２２０からなる群から選択されるものであり、各化合物は、 表Ｉに示した式を有する。 本発明の最も好ましい化合物類は、化合物１４０；化合物１６８；化合物１６ ９；化合物１７１；化合物１７５；化合物２１６；および化合物２１７からなる 群から選択されるものであり、各化合物は、表Ｉに示した式を有する。 本発明のＴＨＦ含有スルホンアミド類は、従来技術を用いて合成できる。有利 には、これらの化合物類は、容易に入手可能な出発物質から適宜合成できる。 本発明の化合物類は、既知の最も容易に合成されるＨＩＶプロテアーゼ阻害因 子と同等に合成し易い。これまで記載されているＨＩＶプロテアーゼ阻害因子は 、しばしば、４またはそれ以上のキラル中心や、おびただしい数のペプチド結合 を含み、さらに／またはそれらを効率良く合成するには空気感受性試薬（有機金 属錯体類のような）を必要とする。本発明の化合物類が比較的容易に合成できる ことは、これらの化合物類の大規模生産において莫大な利点を示す。 一般に、本発明のＴＨＦ−含有スルホンアミド類は、−般式II (Ｗ)(Ｑ)Ｎ−ＣＨ(Ｄ)−Ｙ (II) 式中、Ｗは水素またはＰであり；Ｐは適切なアミノ保護基であり；Ｑは水素、ベ ンジル、またはＡ−Ｒ1−であり；Ｙは−Ｃ(Ｏ)ＯＨ、−Ｃ(Ｏ)Ｈ、または−Ｃ Ｈ2ＯＨであり；そしてＤおよびＡ−Ｒ1−は式Ｉの化合物類について上記定義の とおりである、を有するα-アミノ酸およびその誘導体から適宜、得る。Ｗおよ びＱは、それらが結合している窒素と共に複素環を形成してもよい。そのような 構造物の例は、フタルイミドである。適切なアミノ保護基は、Ｔ.Ｗ.グリーンお よびＰ.Ｇ.Ｍ.ウッツ、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シ ンセシス，第２版、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ(１９９１年)；Ｌ.フィ ーサーおよびＭ.フィーサー、フィーサー・アンド・フィーサーズ・リージェン ツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ( １９９４年)；Ｌ.パケット編、エンサイクロペディア・オブメリージェンツ・フ ォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ウイリー・アンド・サンズ(１９９ ５年)を含む、多くの文献に記載されている。このようなアミノ保護基の例には 、Ｂoc、Ｃbz、およびＡllocがあるが、これらに限定されない。あるいは、アミ ンは、Ｎ,Ｎ−ジベンジルまたはトリチルなどのアルキル誘導体として保護する こともできる。このようなα−アミノ酸誘導体類は、たいてい市販されているか 、または市販のα−アミノ酸誘導体から既知技術を用いて適宜調製できる。本発 明は、このような出発物質のラセミ混合物の使用を構想しているが、（好ましく ははＳ配置の）単一エナンチオマーが好ましい。 知られている技術を用いて、−般式Ｐ−Ｎ(Ｑ)−ＣＨ(Ｄ)−ＣＯＯＨのα−ア ミノ酸誘導体を容易に、一般式Ｐ−Ｎ(Ｑ)−ＣＨ(Ｄ)−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘ、ここ で、Ｐ、ＱおよびＤは、式IIの化合物について定義した通りであり、Ｘは適切に α炭素を活性化する（すなわち、求核攻撃に対するメチレンの感受性を増大する ）脱離基である、のアミノケトン誘導体に変換できる。適切な脱離基は、当該技 術分野ではよく知られており、ハライド類、ジアルキルスルホニウム塩類、およ びスルホネート類、例えば、メタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネ ートまたは４−トルエンスルホネートを含む。Ｘは、その場所で脱離基に変換さ れる（例えば、ジアルキルアゾジカルボキシレートの存在下、トリアルキルまた はトルアリールホスフィンでの処理による）ヒドロキシルであることもできる。 このようなアミノケトン誘導体の形成法もまた、当業者にはよく知られている（ 例えば、Ｓ.Ｊ.フィットカウ、ジャーナル・フュア・プラクティッシェ・シェミ ー、３１５巻、１０３７頁(１９７３年)参照）。更に、ある種のアミノケトン誘 導体は、市販されている（例えば、ベイケム・バイオサイエンシィズ・インコー ポレイテッド、フィラデルフィア、ペンシルバニアから）。 次いで、アミノケトン誘導体は、式Ｐ−Ｎ(Ｑ)−ＣＨ(Ｄ)−ＣＨ(ＯＨ)−ＣＨ2 −Ｘ、ここで、Ｐ、ＱおよびＤは、式IIの化合物について上記定義の通りであ り、Ｘは上記定義の脱離基である、で表される対応するアミノアルコールに還元 できる。あるいは、アミノケトン誘導体をその合成スキームにおいて、後に対応 するアルコールへと還元できる。Ｐ−Ｎ(Ｑ)−ＣＨ(Ｄ)−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘのよ うなアミノケトン誘導体の還元技術の多くは、当業者にはよく知られている（Ｇ .Ｊ.クアリッヒおよびＴ.Ｍ.ウッドオール、テトラヘドロン・レター、３４、７ ８５頁（１９９３年）およびこれに引用されている文献；およびラロック、Ｒ． Ｃ.、“コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスホーメーションズ”、５２ ７−５４７頁、VCHパブリッシャーズ・インコーポレイテッド、１９８９年およ びこれに引用されている文献）。好ましい還元剤は、ホウ化水素ナトリウムであ る。還元反応は、典型的には、例えば、水性またはニートのテトラヒドロフラン またはメタノールまたはエタノールなどの低級アルコールなどの適切な溶媒系中 、約−４０℃から約４０℃の温度（好ましくは、約０℃ないし約２０℃）で行わ れる。 本発明は、アミノケトン誘導体Ｐ−Ｎ(Ｑ)−ＣＨ(Ｄ)−ＣＯ−ＣＨ2−Ｘの立体 選択的および非立体選択的還元のいずれもを構想するものであるが、立体選択的 還元が好ましい。立体選択的還元は、当該技術分野では知られているキラル試薬 の使用により、またはキラル基質に対するアキラル還元剤の使用により達成でき る。本発明では、立体選択的還元は、例えば、非キレート還元条件下、ここで新 しく形成されたヒドロキシル基のキラル導入はＤ基の立体化学（すなわち、フェ ルキン−アンの水素化物付加）により設定される、で適宜達成され得る。特に、 得られたヒドロキシルがＤに対しシンとなるような立体選択的還元が好ましい。 ヒドロキシル基がＤに対しシンであるとき、最終スルホンアミド生成物がそのア ンチ ジアステレオマーよりも強力なＨＩＶプロテアーゼ阻害因子であることを 見い出した。 アミノアルコールのヒドロキシル基を、所望により、知られているいずれかの 酸素保護基（トリアルキルシリル、ベンジル、アセタール、またはアルキルオキ シメチルなど）で保護し、式Ｐ−Ｎ(Ｑ)−ＣＨ(Ｄ)−Ｃ(ＯＲ7)−ＣＨ2−Ｘ、こ こで、Ｐ、ＱおよびＤは、式IIの化合物について定義した通りであり、Ｘは上記 定義の脱離基であり、Ｒ7はＨまたは適切なヒドロキシ保護基である、を有する 保護アミノアルコールを得ることができる。いくつかの有用な保護基がＴ.Ｗ.グ リーンおよびＰ.Ｇ.Ｍ.ウツ、“プロテクティブ・グループス・イン・オーガニ ック・シンセシス・セカンド・エディション”、ジョン・ウィリー・アンド・サ ンズ（１９９１年）；Ｌ.フィーサーおよびＭ.フィーサー、フィーサー・アンド ・フィーサーズ・リージェンツ・フォア・オーガニックシンセシス、ジョン・ウ ィリー・アンド・サンズ（１９９４年）；およびＬ.パケット編、エンサイクロ ペディア・オブ・リージェンツ・フォア・オーガニック・シンセシス、ジョン・ ウィリー・アンド・サンズ（１９９５年）に記載されている。 次いで、アミノアルコールを求核アミン化合物と反応させて、式III： 式中、Ｗ、ＱおよびＤは、式IIで定義のとおりであり、Ｒ7はＨまたは適切な酸 素保護基であり、ＬはＤ’(式Ｉの化合物のところで記載のとおり)または水素の いずれかである、 の中間体を生成できる。 あるいは、アミノ酸誘導体を求核ニトロ化合物（例えば、ニトロメタンアニオ ンまたはその誘導体）と反応させてもよく、これを１またはそれ以上の工程で還 元して式IIIの中間体を得ることができる。 特に有利な合成スキームでは、酸素とその隣接メチレンからＮ−保護アミノエ ポキシドを生成し、式ＩＶ： 式中、Ｗ、ＱおよびＤは、式IIの化合物類のところで上記定義した通りである、 の中間体を得ることにより、メチレンの活性化とアルコールの保護を同時に達成 できる。Ｎ−保護アミノエポキシドを調製する適切な溶媒系には、エタノール、 メタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメチルホ ルムアミドおよび同等物（それらの混合物を含む）がある。エポキシドの製造に 適した塩基には、アルカリ金属水酸化物、カリウムｔ−ブトキシド、ＤＢＵおよ び同等物がある。好ましい塩基は、水酸化カリウムである。 あるいは、(アルキルチオ)または(フェニルチオ)酢酸ジアニオンを保護α−ア ミノ酸の環状Ｎ−カルボキシ無水物（例えば、ＢＯＣ−Ｐhe−ＮＣＡ、プロペプ チドから入手）と反応させることにより、Ｎ−保護アミノエポキシドを調製でき る。好ましい酢酸ジアニオンは、(メチルチオ)酢酸ジアニオンである。次いで、 得られたアミノケトンを（例えば、ホウ化水素ナトリウムで）還元してもよい。 得られたアミノアルコールは、４級化（例えば、ヨウ化メチルによる）、続く閉 環（例えば、水素化ナトリウムを用いる）により容易にアミノエポキシドへ変換 される。 Ｎ−保護アミノエポキシド（または他の適切な活性化中間体）とアミンとの反 応は、ニート、即ち、溶媒なしで、または低級アルカノール類、水、ジメチルホ ルムアミドまたはジメチルスルホキシドなどの極性溶媒の存在下で実施する。反 応は、約−３０℃と１２０℃の間、好ましくは約−５℃と１００℃の間で適宜、 実施できる。別法として、ポスナーおよびロジャーズ、ジャーナル・オブ・アメ リカン・ケミカル・ソサイエティー、９９巻、８２０８頁（１９７７年）に記載 のように、反応を、不活性溶媒、好ましくはジエチルエーテル、テトラヒドロフ ラン、ジオキサン、またはtert−ブチルメチルエーテルなどのエーテル中、活性 化アルミナなどの活性化剤の存在下、ほぼ室温から約１１０℃で適宜実施するこ ともできる。他の活性化剤として、トリエチルアルミニウムなどの低級トリアル キルアルミニウム種、またはジエチルアルミニウムクロリドなどのジアルキルア ルミニウムハライド種(オーバーマンおよびフリピン、テトラヘドロン・レター ズ、１９５頁(１９８１年))がある。これらの種を含む反応は、ジクロロメタン 、１，２−ジクロロエタン、トルエンまたはアセトニトリルなどの不活性溶媒中 、約０℃と約１１０℃の間で実施できる。更に脱離基をはずす方法、またはエポ キシド類をアミン類またはそれらの同等物、例えば、アジド類またはトリメチル シリルシアニドで開環する方法(ガスマンおよびグッゲンハイム、ジャーナル・ オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、１０４巻、５８４９頁(１９８ ２年))は、知られており、当業者には自明である。 式II、IIIおよびＩＶの化合物類および官能的に保護されたそれらの誘導体は 、式Ｉの化合物類製造のための中間体として有用である。ＬがＤ’を表すような 場合では、式IIIの化合物類は、スルホニル活性化種と反応させてスルホンアミ ド類、スルホニル尿素類、チオカルバメート類および同等物を生成することによ り、式Ｉの化合物類に変換できる。このようなスルホニル活性化種を製造する方 法は、充分に当該技術分野の範囲内である。代表的には、スルホニルハライド類 を使用してスルホンアミド類を得る。多くのスルホニルハライド類は、市販され ている；その他は、常用の合成技術を用いて容易に得ることができる（ギルバー ト、Ｅ.Ｅ.、“リーセント・デベロップメンツ・イン・プリパラティブ・スルホ ネーション・アンド・スルフェーション”、シンセシス、１９６９年：３巻(１ ９６９年) およびそこに引用されている文献類；ホフマン，Ｒ.Ｖ.、“Ｍ−トリフルオロメ チルベンゼンスルホニルクロリド”、オーガニック・シンセシス・コレクション 、ＶII巻、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ（１９９０年）；ハートマン，Ｇ ．Ｄ.等、“４−サブスティテューテッド・チオフェン・アンド・フラン−２− スルホンアミズ・アズ・トピカル・カルボニック・アンヒドラーゼ・インヒビタ ーズ”、ジャーナル・オブ・メディカル・ケミストリー、３５巻、３８２２頁（ １９９２年）およびそこに引用されいている文献類）。スルホニル尿素類は、通 常、アミンをスルフリルクロリドまたはスルフリルービス−イミダゾールまたは スルフリル−ビス−Ｎ−メチルイミダゾールなどの適当な同等物と反応させるこ とにより得られる。チオカルバメート類は、代表的には、アルコールをスルフリ ルクロリドまたはスルフリル−ビス−イミダゾールまたはスルフリル−ビス−Ｎ −メチルイミダゾールなどの適当な同等物と反応させることにより得られる。 Ｌが水素である式IIIの化合物類の場合、知られている技術により、生じた第 １級アミンの第２級アミンへの変換を実施できる。このような技術は、アルキル ハライドまたはアルキルスルホネートとの反応、または例えば、触媒的水素化ま たはシアノホウ化水素ナトリウムを用いる、アルデヒドまたはカルボン酸または それらの活性化誘導体との還元的アルキル化を含む(ボーチ等、ジャーナル・オ ブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー、９３巻、２８９７頁(１９７１年) )。別法として、第１級アミンをアシル化し、その後、ホウ素または、例えば、 クシュマン等、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５６巻、４１ ６１頁（１９９１年）に記載のように別の適切な還元剤で還元してもよい。この 技術は、特に、Ｗがtert−ブトキシカルボニル（Ｂoc）またはベンジルオキシカ ルボニル（Ｃbz）などの保護基を表しており、ＱがＨであるか、またはＷおよび Ｑの両方がベンジルである式IIIの化合物類において有用である。 式Ｖの特定の化合物のうち変動記号のＷおよびＱが、除去可能な保護基を表す ならば、その各基のいずれかまたは両方を除去し、続いて生じたアミンを適切な 活性化剤と反応させることにより、有利に式Ｖの異なる化合物を得るであろう。 例えば、アシルハライド（例えば、酸フルオリド類、酸クロリド類および酸ブロ ミド類）などの活性化カルボキシレート、２−または４−ニトロフェニルエステ ル、ハロアリールエステル（例えば、ペンタフルオロフェニルまたはペンタクロ ロフェニル）または１−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）エステルなどの 活性化エステル、カルボジイミド活性化種、対称無水物（例えばイソブチル無水 物）などの無水物、または混合した炭素−リンまたは炭素−ホスフィン無水物類 との反応により、対応するアミドを得るであろう。尿素類は、ホスゲンまたはカ ルボニルジイミダゾール（“ＣＤＩ”）などのビス活性化炭酸誘導体類の存在下 、イソシアネート類またはアミン類との反応により得ることができる。カルバメ ート類は、クロロカーボネート類との反応、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール (“ＨＯＢＴ”)、ＨＯＳu、または４−ニトロフェノールなどの脱離基でエステ ル化されたカーボネート類との反応、またはホスゲンまたはジホスゲンおよびト リホスゲンを含むその合成均等物、またはカルボニルジイミダゾールなどのビス 活性化炭酸誘導体の存在下アルコールとの反応により得ることができる。かかる カーボネート類の一例は、Ｎ−スクシンイミジル−(３Ｓ)−テトラヒドロフラン −３−イルカーボネートである。特定の反応を促進するために、反応性である可 能性のある１またはそれ以上の基を保護し、次いで、その基を除去することが要 求され得ることは、容易に認識されるであろう。このような上記概略説明した反 応スキームに対する修飾は、当該技術分野の範囲内である。 式ＶIIIの好ましいスルホンアミド中間体を製造するための特に有用な合成ス キームは、下記に示すが、ここで、式ＶＩ、ＶIIおよびＶIIIの化合物について 、ＷおよびＱは式IIの化合物のところで上記定義の通りであり、Ｄ’およびＥは 式Ｉの化合物のところで定義の通りであり、Ｐ’はＨまたはアミノ保護基である ： 式ＶIIIの化合物類は、エポキシドＶＩなどの容易に入手できる出発物質から 有利に合成することができる(Ｄ.Ｐ.ゲットマン、ジャーナル・オブ・メディシ ナル・ケミストリー、３６、２８８頁(１９９３年)およびＢ.Ｅ.エバンス等、ジ ャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー、５０、４６１５頁(１９９５年) 参照)。上記合成スキームの各工程は、上記総括的に記載したようにして実施で きる。 当業者には認識され得るように、上記合成スキームは、本出願で記載および請 求した化合物類を合成し得る全ての方法を包括的に列挙して成ることを意図して いない。更なる方法も当業者には明らかであろう。更に、上記の様々な合成工程 は、所望の化合物を得るために順序を変えて実施することもできる。 本発明の化合物類は、適正な官能性を与えて修飾し、選択的生物学的特性を高 めることができる。このような修飾は、当該技術分野では知られており、与えら れた生物学的コンパートメント（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生 物学的浸透力を増大するもの、経口利用可能性を増大するもの、注射による投与 を可能にする溶解性を増加するもの、代謝を変化させるもの、および排出速度を 変化させるものを含む。 本発明の新規化合物は、アスパルチルプロテアーゼ、特にＨＩＶ−１およびＨ ＩＶ−２プロテアーゼの優れたリガンドである。従って、これらの化合物は、Ｈ ＩＶ複製の後期事象、即ち、ＨＩＶがコードするプロテアーゼによるウイルスポ リタンパク質のプロセッシングを標的化し、阻害することができる。このような 化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害することにより、ウイルスのポリタ ンパク質前駆体のタンパク質分解プロセッシングを阻害する。アスパルチルプロ テアーゼは成熟ビリオンの産生に不可欠であるため、このプロセッシングの阻害 は、特に慢性感染細胞からの感染性ビリオンの産生を阻害することにより、ウイ ルスの拡散を効果的に遮断する。本発明による化合物は、細胞外ｐ２４抗原…ウ イルス複製の特異的マーカー…のアッセイにより測定したところ、ＨＩＶ−１ウ イルスが不死化ヒトＴ細胞に感染する能力を数日間にわたって有利に阻害する。 その他の抗ウイルスアッセイによっても、これらの化合物の有効性が確認された 。 本発明の化合物は、生活環中の必須事象がアスパルチルプロテアーゼに依存す るＨＩＶおよびＨＴＬＶのようなウイルスを処置するために常用されている方法 で使用することができる。このような処置方法、その投与量水準および要件は、 利用できる方法および技術の中から当業者が選択することができる。例えば、本 発明の化合物は、医薬的に許容される方法およびウイルス感染の重さを軽減する 、または日和見感染または様々な癌などのＨＩＶ感染または免疫抑制に関連する 病的作用を緩和するのに有効な量で、ウイルス感染患者に投与するための医薬的 に許容されるアジュバントと配合することもできる。 あるいは、本発明の化合物は、出産などの特定事象の最中に、または長期間に わたり、個人をウイルス感染から保護するための予防薬および方法に採用するこ とができる。これらの化合物は、単独でまたは他の抗レトロウイルス剤と共にの いずれかで、各薬剤の効能を増大するような予防薬に採用することができる。こ のように、本発明の新規プロテアーゼ阻害因子は、哺乳類におけるＨＩＶ感染の 処置または予防剤として投与することができる。 式Ｉの化合物類、特に分子量約７００g／モル未満のものは、経口投与すると 容易に哺乳類の血流に吸収され得る。分子量約６００g／モル未満および０.１mg ／ml以上またはこれに等しい水溶性を有する式Ｉの化合物は高度かつ一貫した経 口アベイラビリティーを示すようである。この驚くべき見事な経口アベイラビリ ティーは、これらの化合物を、ＨＩＶ感染に対する経口投与処置および予防のた めの優れた薬剤とするものである。 経口バイオアベイラビリティーに加えて、本発明の化合物類は、見事に高い( 抗ウイルス作用に対する毒性を測定する)治療的指標を有する。従って、本発明 の化合物類は、前記した従来の多くの抗レトロウイルス剤よりも低い投与量レベ ルで効果的であり、それらの薬剤に関係する深刻な毒性作用の多くを回避する。 これらの化合物類をその有効抗ウイルスレベルをはるかに越える用量で送達でき るとすれば、起こり得る耐性変異体発生を遅延させる、または妨げるのに有利で ある。 本発明の化合物は、単剤としてまたはＨＩＶ複製サイクルを妨害する他の抗ウ イルス剤と組み合わせて、健常者またはＨＩＶ感染患者に投与することができる 。本発明の化合物を、ウイルスの生活環中の異なる事象を標的とする別の抗ウイ ルス剤と共に投与することにより、これらの化合物の治療効果が強化される。例 えば、平行投与する抗ウイルス剤は、細胞への侵入、逆転写および細胞ＤＮＡへ のウイルスＤＮＡインテグレーションのような、ウイルス生活環中の早期事象を 標的とするものであり得る。このような早期生活環事象を標的とする抗ＨＩＶ剤 には、ジダノシン(ddI)、ジデオキシシチジン(ddC)、d４Ｔ、ジドブジン(AZT)、 ３ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、５２４Ｗ９１、多硫酸化多糖類、sＴ ４（可溶性ＣＤ４）、ガニクロビル、ホスホノギ酸三ナトリウム、エフロルニチ ン、リバビリン、アシクロビル、アルファインターフェロンおよびトリメトレキ セートが含まれる。さらに、ＴＩＢＯ、デラビルジン（Ｕ９０）またはネビラピ ンのような逆転写酵素の非ヌクレオシド系阻害剤も、ウイルス脱殻阻害因子、ta tもしくはrevのようなトランス活性化タンパク質の阻害因子またはウイルスのイ ンテグラーゼの阻害因子である可能性のある本発明の化合物の効果を強化するた めに使用することができる。 本発明による組み合わせ療法は、組み合わせの各構成薬剤がＨＩＶ複製の異な る部位に作用するので、ＨＩＶの複製阻害において付加的または相乗的作用を示 す。また、このような組み合わせの使用は、薬剤が単独療法で投与される場合に 較べて、所望の治療または予防効果に要する従来の抗レトロウイルス剤療法の用 量を減少させるという利点がある。これらの組み合わせは、薬剤の抗レトロウイ ルス活性を損なうことなく、従来の単剤抗レトロウイルス剤の副作用を減少また は解消する。これらの組み合わせは、随伴する毒性を最小化すると同時に、単剤 療法に対して耐性が生じる可能性を減少させる。また、これらの組み合わせは、 随伴する毒性を増加することなく、従来の薬剤の効果を向上する。特に、我々は 、他の抗−ＨＩＶ剤と組み合わせた場合、本発明の化合物が、ヒトＴ細胞におけ るＨＩＶ複製の妨害に付加的または相乗的に作用することを見いだした。好まし い組み合わせ療法には、本発明の化合物とＡＺＴ、ｄｄＩ、ｄｄＣ、d４Ｔ、３ ＴＣ、９３５Ｕ８３、１５９２Ｕ８９、５２４Ｗ９１、またはそれらの組み合わ せとの投与が含まれる。 別法として、本発明の化合物は、種々のウイルス変異株または他のＨＩＶ準種 構成員に対する治療または予防効果を向上するために、サキナビル(Ｒo３１−８ ９５９、ロッシュ）、ＭＫ６３９（メルク）、ＡＢＴ５３８（Ａ−８０５３８、 アボット）、ＡＧ１３４３（アグロン）、ＸＭ４１２（デュポン・メルク）、Ｘ Ｍ４５０（デュポン・メルク）、ＢＭＳ１８６３１８（ブリストル−マイヤーズ ・スクイーブ）およびＣＰＧ５３,４３７（チバ・ガイギー）またはこれらのプ ロドラッグまたは関連化合物のような他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と平行投与 することもできる。 本発明の化合物は、単剤として、または、３ないし５の薬剤からなる多剤組み 合わせを含むヌクレオシド誘導体もしくは他のＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ 阻害剤のようなレトロウイルス逆転写酵素阻害剤との組み合わせとして投与する のが好ましい。我々は、本発明の化合物とレトロウイルス逆転写酵素阻害剤また はＨＩＶアスパルチルプロテアーゼ阻害剤の平行投与が実効ある付加的または相 乗的効果を発揮し、それによりウイルスの複製または感染またはその両方、およ びそれに伴う症状を阻害し、実質的に減少し、または完全に消失させることがで きると考える。更に、ウイルスは、ある種のアスパルチルプロテアーゼ阻害因子 に対する耐性をかなり迅速に発生できるため、薬剤の組み合わせ投与は、単剤単 独に比べて耐性ウイルスの発生を遅らせるのに役立ち得ると考える。 また、本発明の化合物は、ＡＩＤＳ、ＡＲＣおよびＨＩＶ−関連癌のようなＨ ＩＶ感染に伴う感染症および疾患を防止し排除するために、免疫調節剤および免 疫刺激剤（例えば、ブロピリミン、抗ヒトアルファインターフェロン抗体、ＩＬ −２、ＧＭ−ＣＳＦ、インターフェロンアルファ、ジエチルジチオカルバメート 、腫瘍壊死因子、ナルトレキソン、トゥスカラゾル(tuscarasol)およびrＥＰＯ ）および抗生物質（例えば、ペンタミジンイセチオレート）と組み合わせて投与 することができる。 本発明の化合物を他の薬剤との組み合わせ療法に使用する場合、これらは連続 してまたは同時に患者に投与することができる。別法として、本発明の医薬組成 物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼ阻害因子および１またはそれ以上の治 療または予防剤の組み合わせを含むものであり得る。 本発明は、この明細書中に記載した化合物のＨＩＶ感染症の予防処置のための 使用を目的とするものであるが、本発明の化合物はまた、その生活環に必須の事 象において同様なアスパルチルプロテアーゼに依存する他のウイルスの阻害剤と しても使用することができる。これらのウイルスには、サル免疫不全症ウイルス 、ＨＴＬＶ−ＩおよびＨＴＬＶ−IIのようなレトロウイルスにより引き起こされ る他のＡＩＤＳ様疾患がある。さらに、本発明の化合物類は、他のアスパルチル プロテアーゼ、特に、レニンおよびエンドセリン前駆体をプロセッシングするア スパルチルプロテアーゼを含む他のヒトアスパルチルプロテアーゼの阻害にも使 用することができる。 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物およびそれらの医薬的に許容される塩 類と、医薬的に許容されるキャリアー、アジュバントまたは賦形剤とを含有する 。 本発明の医薬組成物に使用し得る医薬的に許容し得るキャリアー、アジュバント または賦形剤には、イオン交換物質、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レ シチン、ｄα−トコフェロールポリエチレングルコール１０００スクシネートな どの自己乳化(self-emulsifying)薬剤輸送システム（ＳＥＤＤＳ）またはその他 類似のポリマー輸送マトリックス類、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク 質、ホスフェートのような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウ ム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素 二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような電解質塩 類、コロイドシリカ、トリ珪酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロー ス性物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ポリアクリレート、ろう、ポリエチレン−ポリオキシプロピレンブロックポリマ ー、ポリエチレングリコールおよび羊毛脂が含まれるが、これらに限定されるも のではない。α−、β−およびγ−シクロデキストリンなどのシクロデキストリ ン、２−および３−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンを含むヒドロ キシアルキルシクロデキストリンなどの化学的修飾誘導体、その他可溶性化誘導 体もまた、式Ｉの化合物の輸送を増強するのに有利に使用できる。 本発明の医薬組成物は、経口的に、非経腸的に、吸入スプレイにより、局所的 に、直腸内に、経鼻的に、舌下的に、経腟的にまたは植え込みレザーバーにより 、投与することができる。経口投与または注射による投与が好ましい。本発明の 医薬組成物は、いかなる常用の非毒性の医薬的に許容されるキャリアー、アジュ バント、または賦形剤も含むことができる。ある場合では、製剤のｐＨを医薬的 に許容され得る酸類、塩基類、または緩衝剤類を用いて調節し、製剤化合物また はその輸送形態の安定性を増大することができる。この明細書にいう非経腸の語 は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、くも膜下、病変 内および頭蓋内注射または注入技術を包含する。 医薬組成物は、例えば無菌注射用水性または油性懸濁剤のような無菌注射用製 剤の形であり得る。この懸濁剤は、（例えばツイーン８０のような）適当な分散 剤または湿潤剤を用いて、当業界で既知の技術により製剤することができる。ま た、無菌注射用製剤は、例えば１，３−ブタンジオール溶液のような、非毒性の 非経腸的に許容される希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液であり 得る。使用し得る許容可能な賦形剤または溶媒の中には、マンニトール、水、リ ンゲル液および等張食塩水がある。さらに、無菌の固定油を、溶媒または懸濁媒 として常用できる。この目的には、合成モノまたはジグリセリドを含む、あらゆ る無刺激性固定油を使用できる。オレイン酸のような脂肪酸またはそのグリセリ ド誘導体は、注射用製剤の製造に使用でき、オリーブ油またはひまし油のような 天然の医薬上許容される油、特にそれらのポリオキシエチレン化型も同様である 。これらの油性溶液または懸濁液は、スイス局方品または類似のアルコールのよ うな長鎖アルコール性希釈剤または分散剤をも含むことができる。 本発明の医薬組成物は、カプセル剤、錠剤並びに水性懸濁剤および液剤を含む 、ただしこれらに限定されない、あらゆる経口的に許容される用量形態で、経口 投与することができる。経口用錠剤の場合、一般に使用されるキャリアーには乳 糖およびトウモロコシ澱粉が含まれる。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢 剤もまた普通に使用される。カプセルでの経口投与に使用される希釈剤には、乳 糖および乾燥トウモロコシ澱粉が含まれる。水性懸濁液を経口投与する場合、有 効成分を乳化および懸濁剤に配合する。所望ならば、ある種の甘味剤および／ま たは芳香剤および／または着色剤を加えることができる。 また、本発明の医薬組成物は、直腸投与用坐剤の形で投与することができる。 これらの組成物は、本発明の化合物を、室温では固体であるが直腸温度では液体 である、適当な非刺激性賦形剤と混合して製造することができ、したがって直腸 内で溶融して有効成分を放出する。このような材料には、カカオ脂、蜜ろうおよ びポリエチレングリコールが含まれるが、これらに限定されるものではない。 本発明の医薬組成物の局所投与は、所望の処置が局所施用により容易に接近し 得る領域または器官に関連する場合に、特に有用である。皮膚への局所施用の場 合、医薬組成物は、キャリアー中に懸濁または溶解した有効成分を含む適当な軟 膏で製剤する。本発明の化合物の局所投与用キャリアーには、鉱物油、流動パラ フィン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシ プロピレン化合物、乳化ろうおよび水があるが、これらに限定されない。別法と して、医薬組成物は、キャリアー中に懸濁または溶解した有効成分を含む適当な ローションまたはクリームで製剤することができる。適当なキャリアーには、鉱 物油、ソルビタンモノステアレート、ポリソルベート６０、セチルエステル類ワ ックス、セテアリールアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコ ールおよび水が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、本発明の 医薬組成物は、直腸坐剤または適当な浣腸製剤として下部腸管に適用することが できる。局所経皮パッチ剤もまた、本発明に含まれる。 本発明の医薬組成物は、鼻用エアゾルまたは吸入により投与することができる 。このような組成物は、医薬製剤分野でよく知られた技術によって製造され、ベ ンジルアルコールまたはその他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを向 上するための吸収促進剤、フルオロカーボンおよび／またはその他の当業界で知 られた溶解剤もしくは分散剤を使用し、食塩水溶液として製造することができる 。 １日当たり約０.０１ないし約１００mg／体重kgの間、好ましくは１日当たり 約０.５ないし約５０mg／体重kgの間の投与量水準が、ＨＩＶ感染症を含めたウ イルス感染症の予防および処置に有用である。典型的には、本発明の医薬組成物 は、１日約１回ないし約５回、または別法として、連続注入により、投与される 。このような投与は、慢性または急性療法に使用することができる。キャリアー 物質と配合して単一用量形態を製造できる有効成分の量は、処置される宿主およ び具体的投与方法によって異なる。代表的な製剤は、有効成分約５％ないし約９ ５％（w/w）を含有する。好ましくは、このような製剤は活性化合物約２０％な いし約８０％を含有する。 患者の症状が改善されると、必要に応じて本発明の化合物、組成物または組み 合わせの維持用量を投与することができる。その後、症状と相関して、投与の用 量、頻度またはその両方を、改善した症状が維持される水準まで減少することが でき、症状が所望の水準まで緩和したとき、処置を終わる。しかし、病気の症状 が再発したとき、患者に長期的間欠治療が必要になることがある。 当業者ならば理解できるように、上に引用したものより低いまたは高い用量が 必要とされることがある。特定の患者に対する具体的用量および処置法は、使用 する具体的化合物の活性、年齢、体重、一般的健康状態、性別、食事、投与回数 、排泄速度、薬剤の組み合わせ、感染の重さおよび経路、感染に対する患者の考 え方および処置する医師の判断を含む種々の要因によって異なる。 また、本発明の化合物は、アスパルチルプロテアーゼ類、特にＨＩＶのアスパ ルチルプロテアーゼに有効に結合する市販用試薬としても有用である。市販用試 薬としては、本発明の化合物およびその誘導体は、標的ペプチドのタンパク質分 解を封鎖するために使用することができ、また誘導体化して、アフィニティーク ロマトグラフィー用途の束縛基質（tethered substrate）として安定な樹脂に結 合させることができる。例えば、式Ｉの化合物をアフィニティーカラムにつなげ て、組換え的に生産したＨＩＶプロテアーゼを精製することもできる。アフィニ ティークロマトグラフィー樹脂生産のための本発明の化合物類の誘導体化および かかる樹脂を用いるプロテアーゼの精製に使用される方法は、十分に知られてお り、当分野の技術内である。市販のアスパルチルプロテアーゼ阻害剤を特徴づけ る上記およびその他の用途は、当業者には明らかである。（リッテンハウス,Ｊ. 等、バイオケミカル・アンド・バイオフィジカル・リサーチ・コミュニケーショ ンズ、１７１、６０頁(１９９０年)およびハイムバッハ,Ｊ.Ｃ.等、上記１６４ 、９５５頁(１９８９年)）。 本発明をさらに充分に理解させるために、以下の実施例を示す。これらの実施 例は説明のみを目的とするものであり、如何なる意味でも本発明の範囲を限定す るものと理解してはならない。一般材料および方法 温度はすべてセ氏温度で記載する。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、厚 さ０.２５mmのＥ.メルクシリカゲル６０Ｆ254プレートおよび指示した溶媒系を 使用して行った。化合物の検出は、プレートを１０％ホスホモリブデン酸エタノ ール溶液または０.１％ニンヒドリンエタノール溶液のような適当な可視化剤で 処理し、ついで加熱するか、および／または適当ならば紫外線またはヨード蒸気 にさらすことにより行った。厚層シリカゲルクロマトグラフィーもまた、厚さ０ . ５、１.０または２.０mmのＥ.メルク６０Ｆ254プレート(“分取プレート”)を使 用して行った。プレートの展開後、目的化合物を含むシリカバンドを分離し、適 当な溶媒で溶離した。分析用ＨＰＬＣは、ウォーターズ・デルタ・パック、５μ Ｍシリカ、Ｃ１８逆相カラム、３.９mmＩＤ×１５cmＬを用い、下表により流速 １.５mL／分で行った。 移動相：Ａ＝Ｈ2Ｏ中０.１％ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ Ｂ＝ＣＨ3ＣＮ中０.１％ ＣＦ3ＣＯ2Ｈ 勾配： Ｔ＝０分、Ａ（９５％）、Ｂ（５％） Ｔ＝２０分、Ａ（０％）、Ｂ（１００％） Ｔ＝２２.５分、Ａ（０％）、Ｂ（１００％） 分取ＨＰＬＣもまた、Ｃ18逆相媒体で行った。ＨＰＬＣの保持時間は、分で示 した。ＮＭＲスペクトルデータは、指示した溶媒に溶かしたものを逆相またはＱ ＮＰプローブを備えたブルカーＡＭＸ５００を用いて５００ＭＨｚで記録した。 我々は、基本的にＭ.Ｗ.ペニントン等、ペプタイズ１９９０、Ｅ.ギメットお よびＤ.アンドリュウ編集、エスコム、オランダ国ライデン（１９９０年）に記 載された方法を用いて各化合物のＨＩＶ−１プロテアーゼに対する阻害定数を測 定した。 式Ｉの化合物の抗ウイルス効果を、数種のウイルス学的アッセイで測定した。 第１のアッセイでは、化合物を、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液の形で 、標準プロトコル（Ｔ.Ｄ.ミーク等、「合成ペプチド類似体による感染Ｔリンパ 球のＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害」、ネイチャー３４３、９０頁（１９９０年） 参照）を用いて予めＨＩＶIIIbで急性感染させたＣＣＲＭ−ＣＥＭ細胞、すなわ ちＣＤ４+ヒトＴ細胞リンパ腫細胞株の試験細胞培養物に加えた。好ましい化合 物は、１μＭ以下の濃度でウイルス感染を９０％阻害し得るものである。さらに 好ましい化合物は、１００nＭ以下の濃度でウイルス感染を９０％阻害し得るも のである。 ウイルスの複製阻害に対する本発明の化合物の効果は、市販の酵素イムノアッ セイ（クールター・コーポレイション、フロリダ州ハイアレアから入手）を用い てＨＩＶ細胞外ｐ２４抗原濃度を定量することにより測定した。 細胞の型および目的とする読み出し情報に応じて、多核体生成、逆転写酵素（ ＲＴ）活性または色素取り込み法で測定した細胞変性作用も、抗ウイルス活性の 読み出し情報として使用した。Ｈ.ミツヤおよびＳ.ブローダー、「２',３'−ジ デオキシヌクレオシドによるヒトＴリンパ球性ウイルスIII型／リンパ節腫症関 連ウイルス（ＨＴＬＶ−III／ＬＡＶ）のインビトロ感染および細胞変性作用の 阻害」、プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイ エンス・オブ・ＵＳＡ、８３巻１９１１−１９１５頁（１９８６年）参照。他の ＨＩＶ−１株の臨床用分離体に対する式Ｉの化合物の効果は、ＨＩＶ感染患者か ら低継代ウイルスを得て、新製したヒト末梢血単球細胞（ＰＢＭＣ）で阻害因子 のＨＩＶウイルス感染阻害作用をアッセイすることにより測定した。 式Ｉの化合物がヒトＴ細胞におけるＨＩＶウイルス複製を阻害することができ 、哺乳類に経口送達できる限り、これらはＨＩＶ感染の処置に関する明かな臨床 的用途を有する。これらの試験は、化合物のインビボＨＩＶプロテアーゼ阻害能 力の予測に役立つ。 実施例１ 化合物３５の合成 Ａ．化合物ＶＩＩ(Ｄ'＝イソブチル、Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ 、Ｐ'＝Ｈ)。エタノール３０ml中、エポキシドＶＩ４.１g(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)の 溶液を、イソブチルアミン２２.４mlで処理し、１時間加熱環流した。混合物を 濃縮して白色固体として標題化合物を得、これは続いて精製せずに用いた。ＮＭ Ｒ（ＣＤＣl3）:δ０.９１（d,３Ｈ）,０.９３（d,３Ｈ）,１.３７（s,９Ｈ）, １.６８（br s,２Ｈ）,２.４０（d,２Ｈ），２.６８（d,２Ｈ）,２.８７（dd,１ Ｈ），２.９９（dd,１Ｈ）,３.４６（dd,１Ｈ）,３.７５（br s,１Ｈ）,３.８０ （br s,１Ｈ）,４.６９（d,１Ｈ）,７.１９−７.３２（m,４Ｈ）。 Ｂ．化合物３２。４:１ＣＨ2Ｃl2／飽和水性ＮaＨＣＯ3中、実施例１Ａの生成 化合物３９１mgの溶液を窒素雰囲気下、周辺温度でフルオロベンゼンスルホニル クロリド２７１mgと炭酸水素ナトリウム１１７mgで処理した。混合物を１４時間 撹拌し、ＣＨ2Ｃl2で希釈し、飽和ＮaＣlで洗浄し、次いでＭgＳＯ4上で乾燥し た。残渣を溶離液としてＣＨ2Ｃl2中５％ジエチルエーテルを用いる低圧シリカ ゲルクロマトグラフィーにより精製し、白色固体として標題化合物４２０mgを得 た。ＴＬＣ:Ｒf＝０.２０、ＣＨ2Ｃl2中５％ジエチルエーテル。ＨＰＬＣ:Ｒt＝ １７.４１分；(1Ｈ)−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 Ｃ．化合物ＶIII(Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝イソブチル、Ｅ'＝４−フルオロフェ ニル、塩酸塩)。酢酸エチル中実施例１Ｂの生成化合物３９８mgの溶液を−２０ ℃でＨＣlガスで処理した。ＨＣlを２０分間、混合物に通して泡立て、その間に 温度を２０℃まで加温した。次いで窒素を１５分間、混合物に通して泡立て、真 空で溶媒を除去して白色固体として標題化合物３４７mgを得た。ＴＬＣ:Ｒf＝０ .８２、５:１０:８５ＮＨ4ＯＨ／ＣＨ3ＯＨ／ＣＨ2Ｃl2：(1Ｈ)−ＮＨＲ(ＣＤＣ l3)構造と一致。 Ｄ．化合物３５。ＣＨ2Ｃl2中、実施例１Ｃの生成化合物１１１mgの溶液を、 窒素雰囲気下、周辺温度でＣＨ2Ｃl2中、Ｎ−スクシンイミジル−(Ｓ)−３−テ トラヒドロフラニルカーボネート（以下“ＴＨＦ−ＯＳu”）とＮ,Ｎ−ジイソプ ロピルエチルアミン１３３mgの溶液に加えた。混合物を１４時間撹拌し、ＣＨ2 Ｃl2で希釈し、飽和ＮaＨＣＯ3及び飽和ＮaＣlで洗浄し、次いでＭgＳＯ4上で乾 燥し、濾過し、真空で濃縮した。残渣を、ＣＨ2Ｃl2中５％ＣＨ3ＯＨを用いる分 取薄層シリカゲルクロマトグラフィーにかけ、白色固体として標題化合物９８. ８mgを得た。ＴＬＣ:Ｒf＝０.４８、ＣＨ2Ｃl2中５％ＣＨ3ＯＨ。ＨＰＬＣ;Ｒt ＝１５.１８分；(1Ｈ)−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 実施例２ 化合物１０１の合成 Ａ．化合物ＶII(Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝メチル、Ｐ' ＝Ｈ)。エタノール(２０ml)中、化合物ＶＩ(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)(１.７ミリモル) の溶液に、周辺温度で３０分間、メチルアミンガスを加えた。溶液を１晩撹拌し 、次いで減圧下に濃縮して標題化合物０.４７gを得、これを続いて精製すること なく用いた。ＴＬＣ:Ｒf＝０.１９、１:１０:９０ ＮＨ4ＯＨ／メタノール／Ｃ Ｈ2Ｃl2、(1Ｈ)−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 Ｂ．化合物１２８．ＣＨ2Ｃl2(６ml)中、実施例２Ａの生成物(０.１５g、０. ５１ミリモル)の溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(３ml)を加え、続いて 固体炭酸水素ナトリウム(９０mg、１.０ミリモル)を加え、続いてアセトアミド ベンゼンスルホニルクロリド(０.２４ｇ、１.０２ミリモル)を加えた。混合物を 周辺温度で１晩撹拌した。有機物を１００mlのＣＨ2Ｃl2に抽出し、無水ＭgＳＯ4 上で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いでＣＨ2Ｃl2、続いて５:９５ ＥtＯＡc／Ｃ Ｈ2Ｃl2、続いて１０:９０ ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2の勾配系を用いる中圧シリカゲ ルクロマトグラフィーにより精製した。標題化合物２４４mgを白色固体として得 た。ＴＬＣ:Ｒf＝０.１３、３:９７ メタノール／ＣＨ2Ｃl2。ＨＰＬＣ：Ｒt＝ １３.４７分；(1Ｈ)−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 Ｃ．化合物１０１．本化合物は、実施例１Ｃに記載の方法で実施例２Ｂの生成 化合物を塩化水素ガスで処理し、続いてこの物質を実施例１Ｄに記載の方法でＴ ＨＦ−ＯＳuと反応させることにより製造した。後処理及び粗製混合物の一部を 、溶離液として０.１％ＴＦＡを含む３５％ないし１００％ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの 直 線勾配を用いる分取逆相Ｃ18ＨＰＬＣにより精製した後、標題化合物４.２mgを 白色固体として得た。ＴＬＣ:Ｒf＝０.２、４％ＭeＯＨ／ＣＨ2Ｃl2。ＨＰＬＣ: Ｒt＝１１.５３分；(1Ｈ)−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 実施例３ 化合物１１６の合成 Ａ．アミノメチルシクロペンタン。ジエチルエーテル(２Ｌ)中ＬiＡlＨ4(３８ g、１.０モル)の溶液に、エーテル２５０ml中の溶液としてシクロペンタンカル ボニトリル(７３.２g、０.７７モル)を加えた。溶液を周辺温度で１晩撹拌し、 次いで有機物を飽和酒石酸カリウム・ナトリウム溶液３Ｌへ加えて反応を止めた 。アミンをエーテル３Ｌに抽出し、無水Ｋ2ＣＯ3上で乾燥し、次いで蒸留により 総容量約４００mlまで濃縮した。粗生成物を蒸留により精製して標題化合物５８ .２gを無色油状物として得た。(1Ｈ)−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 Ｂ．化合物ＶII(Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝シクロペンチ ルメチル、Ｐ'＝Ｈ)。実施例３Ａの生成化合物(２０ｇ、０.２モル)に、化合物 ＶI(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)(５.８４g)を加え、混合物を周辺温度で２４時間撹拌し た。溶液を減圧下、蒸留により濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕し、固体を吸引 濾過により集め、ヘキサンで洗浄して白色固体７.０８gを得、これをさらに精製 することなく用いた。ＴＬＣ:Ｒf＝０.５９(１:１０:９０ 濃ＮＨ4ＯＨ／メタノ ール／ＣＨ2Ｃl2)。(1Ｈ)−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 Ｃ．化合物ＶIII(Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝シクロペン チルメチル、Ｅ＝４−クロロフェニル)。実施例８Ｈに記載の方法で、実施例３ Ｂの生成化合物(２５２mg)を４−クロロベンゼンスルホニルクロリド(１７５mg) と反応させた。後処理及び溶離液としてＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2を用いるシリカゲ ルクロマトグラフィーによる精製により、生成物を白色固体として得た。(1Ｈ) −ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 Ｄ．化合物ＶIII(Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝シクロペンチルメチル、Ｅ＝４−ク ロロフェニル、塩酸塩)。ＥtＯＡc２０ml中実施例３Ｃの生成化合物３２０mgの の溶液を無水ＨＣlガスで５分間処理した。反応混合物に窒素を分散させ、次い で真空で濃縮して白色固体を得、これを次の反応に直接用いた。 Ｅ．化合物１１６。ＴＨＦ１ml中、実施例３Ｄの生成化合物６３．４mgの溶液 に、ジイソプロピルエチルアミン５４μlとＴＨＦ１ml中ＴＨＦ−ＯＳu３９.９m gの溶液を続けて加えた。混合物を２４時間撹拌し、次いで真空で濃縮した。残 渣をＣＨ2Ｃl2中２０％ＥtＯＡc溶離液を用いる低圧シリカゲルカラムクロマト グラフィーにより精製して標題化合物０.６２gを得た。ＴＬＣ:Ｒf＝０.７１、 ４０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2。ＨＰＬＣ:Ｒt＝１６.８８分。(1Ｈ)ＮＭＲ(ＣＤＣ l3)構造と一致。 実施例４ Ａ．化合物ＶII(Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝(２−テトラ ヒドロフリル)−メチル、Ｐ'＝Ｈ)。エタノール(３０ml)中、化合物ＶII(Ｗ＝Ｂ oc、Ｑ＝Ｈ)(３.３ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフルフリルアミン(１.０３ ml、１０ミリモル)を加えた。混合物を８５℃まで暖め、１晩撹拌した。溶液を 濾過し、そしてこの溶液を減圧下に濃縮して標題化合物１.２９gを得、これを続 いて精製することなく用いた。ＴＬＣ:Ｒf＝０.５２、１:１０:９０ ＮＨ4ＯＨ ／メタノール／ＣＨ2Ｃl2。 Ｂ．化合物１２９．ＣＨ2Ｃl2(６ml)中、実施例４Ａの生成化合物(２００mg、 ０.５５ミリモル)の溶液に、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリド(３２０m g、１.６ミリモル)、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液(３ml)と固体炭酸水 素ナトリウム(０.１g、１.２ミリモル)を加えた。混合物を周辺温度で１晩撹拌 した。溶液をＣＨ2Ｃl2１００mlで希釈し、有機物を分別し、無水ＭgＳＯ4上で 乾燥し、有機物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃl2、続いて５:９５ エ ーテル／ＣＨ2Ｃl2、続いて１０:９０ エーテル／ＣＨ2Ｃl2溶液の勾配溶媒系を 用いる中圧液体クロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１３０mgを白色 固体として得た。ＴＬＣ:Ｒf＝０.３５、３:９７ メタノール／ＣＨ2Ｃl2、ＨＰ ＬＣ:Ｒt＝１６.３７分、(1Ｈ)−ＮＭＲ(ＣＤＣl3)構造と一致。 Ｃ．化合物ＶIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝(２−テトラヒドロフリル)−メチル 、Ｅ＝４−フルオロフェニル、塩酸塩）。ＥtＯＡc（３ml）中実施例４Ｂの生成 化 合物（３０mg、０.０５７ミリモル）の溶液に、ＥtＯＡc（１ml）中３０重量％ ＨＣlを加えた。混合物を周辺温度で一晩撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、 標題化合物１６mgを白色固体として得、これを続いて精製することなく、用いた 。ＴＬＣ：Ｒf＝０.６０ (１：１０：９０ ＮＨ4ＯＨ／メタノール／ＣＨ2Ｃl2) 。 Ｄ．化合物１３２．ＣＨ2Ｃl2（５ml）中実施例４Ｃの生成化合物（１６mg） の溶液に、トリエチルアミン（０.１ml、０.７２ミリモル）、続いてＴＨＦ−Ｏ Ｓu（２０mg、０.０９ミリモル）を加えた。混合物を周辺温度で２４時間撹拌し た。溶液を減圧下に濃縮し、粗生成物を溶媒系として２０：８０ ＥtＯＡc／Ｃ Ｈ2Ｃl2を用いる中圧カラムクロマトグラフィーにより精製して、７.４mgを得た 。Ｒf＝０.３７（３：９７メタノール／ＣＨ2Ｃl2）、ＨＰＬＣ：Ｒt＝１４.１ ９分；(1Ｈ)−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）構造と一致。 実施例５ 化合物１３４の合成 Ａ．化合物ＶII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝イソブテニ ル、Ｐ'＝Ｈ）。エタノール（３０ml）中化合物ＶＩ（Ｗ＝tert−ブトキシカル ボニル、Ｑ＝Ｈ)(２.５ミリモル)の溶液に、エタノール（２０ml）中２−メタリ ルアミン塩酸塩（１.３４g、１２.５ミリモル）とＫＯＨ（０.７０g、１２.５ミ リモル）の溶液を加えた。混合物を周辺温度で３０分撹拌した。溶液を集め合わ せ、８５℃まで２４時間加熱した。溶液を濾過し、減圧下で濃縮して、標題化合 物０.８２gを得、これを続いて精製することなく、用いた。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４ ５、１：１０：９０ 濃ＮＨ4ＯＨ／メタノール／ＣＨ2Ｃl2。 Ｂ．化合物１３１．ＣＨ2Ｃl2（６ml）中実施例５Ａの生成化合物（２００mg 、０.６０ミリモル）の溶液に、４−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド （４１０mg、１.７６ミリモル）、続いて炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３ml ）と固体炭酸水素ナトリウム（０.１g、１.２ミリモル）を加えた。混合物を周 辺温度で一晩撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃl2１００mlで希釈し、有機物を分別し、 無水ＭgＳＯ4で乾燥し、有機物を減圧下に濃縮した。粗生成物をＣＨ2Ｃl2、続 く３０：７０ ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2溶液の勾配溶媒系を用いる中圧液体クロマト グラ フィーにより精製して、標題化合物１４０mgを白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒ f＝０.１９、３：９７メタノール／ＣＨ2Ｃl2、ＨＰＬＣ：Ｒt＝１５.０６分、 （1Ｈ）−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）構造と一致。 Ｃ．化合物ＶIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝イソブテニル、Ｅ＝４−アセトアミ ドフェニル、塩酸塩）。ＥtＯＡc（５ml）中、実施例５Ｂの生成化合物（４０mg 、０.０７５ミリモル）の溶液に、ＥtＯＡc（２ml）中３０重量％ＨＣlを加えた 。混合物を周辺温度で一晩撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得 、これを続いて精製することなく用いた。ＴＬＣ：Ｒf＝０.３８、１：１０：９ ０ Ｈ4ＯＨ／メタノール／ＣＨ2Ｃl2。 Ｄ．化合物１３４．ＣＨ2Ｃl2（５ml）中実施例５Ｃの生成化合物の溶液に、 トリエチルアミン（０.１ml、０.７２ミリモル）、続いて、ＴＨＦ−ＯＳu（２ ６mg、０.１１ミリモル）を加えた。混合物を周辺温度で２４時間撹拌した。溶 液を減圧下で濃縮して、粗生成物を、溶媒系として、ＣＨ2Ｃl2、続く１：９９ メタノール／ＣＨ2Ｃl2、続く３：９７メタノール／ＣＨ2Ｃl2の勾配溶媒系を用 いる、中圧カラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物１０.１gを得 た。Ｒf＝０.１１（３：９７メタノール／ＣＨ2Ｃl2）、ＨＰＬＣ：Ｒt＝１２. ８６分、（1Ｈ）−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）構造と一致。 実施例６ 化合物１３６の合成 Ａ．化合物ＶII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝２−フルフ リル、Ｐ'＝Ｈ）。エタノール（３０ml）中、化合物ＶＩ（Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ） （２.５ミリモル）の溶液に、フルフリルアミン（０.６７ml、７.５ミリモル） を加えて、混合物を８５℃まで２４時間加熱した。溶液を濾過し、減圧下に濃縮 して、標題化合物０.８０gを得、これを続いて精製することなく用いた。ＴＬＣ ：Ｒf＝０.３８、１：１０：９０濃ＮＨ4ＯＨ／メタノール／ＣＨ2Ｃl2。 Ｂ．化合物ＶIII(Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝２−フリル 、Ｅ＝４−フルオロフェニル)。ＣＨ2Ｃl2（６ml）中実施例６Ａの生成物（０. ２０g、０.６０ミリモル）の溶液に、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液（３ml）を 加 え、次いで、固体の炭酸水素ナトリウム（０.１g、１.２ミリモル）、次いでｐ −フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０.３２ｇ、１.６ミリモル）を加えた 。混合物を周辺温度で２４時間撹拌した。有機物をＣＨ2Ｃl2１００mlに抽出し 、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮し、次いで、ＣＨ2Ｃl2、続く１：９９ メタノール／ＣＨ2Ｃl2の勾配系を用いる、中圧シリカゲルクロマトグラフィー により精製した。標題化合物（８６.１mg）を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒf ＝０.１７、３：９７メタノール／ＣＨ2Ｃl2。ＨＰＬＣ：Ｒt＝１６.５分；（1 Ｈ）−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）構造と一致。 Ｃ．化合物ＶIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ’＝２−フリル、Ｅ＝４−フルオロフ ェニル、塩酸塩）。ＥtＯＡc（３ml）中実施例６Ｂの生成化合物（１６mg、０. ０３１ミリモル）の溶液にＥtＯＡc（１ml）中３０重量％ＨＣlを加えた。混合 物を周辺温度で一晩撹拌した。溶液を減圧下に濃縮して、標題化合物を得、これ を続いて精製することなく用いた。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４８、１：１０：９０ Ｎ Ｈ4ＯＨ／メタノール／ＣＨ2Ｃl2。 Ｄ．化合物１３６．ＣＨ2Ｃl2（５ml）中実施例６Ｃの生成化合物の溶液に、 トリエチルアミン（０.１ml、０.７２ミリモル）、続いてＴＨＦ−ＯＳu（１１m g、０.０５ミリモル）を加えた。混合物を、周辺温度で２４時間撹拌した。溶液 を減圧下に濃縮し、粗生成物を溶媒系としてＣＨ2Ｃl2、続く２０：８０ ＥtＯ Ａc／ＣＨ2Ｃl2の勾配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグラフィーにより精製 して、４.９mgを得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０.２８（３：９７メタノール／ＣＨ2Ｃl2 、ＨＰＬＣ：Ｒt＝１４.５７分、（1Ｈ）−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）構造と一致。 実施例７ 化合物１５８の合成 Ａ．化合物ＶII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝シクロヘキ シルメチル、Ｐ'＝Ｈ）。エタノール（２０ml）中、化合物ＶＩ（Ｗ＝Ｂoc、Ｑ ＝Ｈ）（５.０ミリモル）の溶液にシクロヘキシルメチルアミン（３.２５ml、２ .８３ミリモル）を加え、混合物を周辺温度で３時間攪拌した。溶液を濾過し、 減圧濃縮して白色固体１.４９gを得、これを次の反応に直接使用した。ＴＬＣ： Ｒ ｆ＝０.１４、３：９７のメタノール／ＣＨ2Ｃl2。(1Ｈ)−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） ：構造と一致。 Ｂ．化合物ＶIII（Ｗ＝tert−ブトキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝シクロヘキ シルメチル、Ｅ＝４−メトキシフェニル）。ＣＨ2Ｃl2（１０ml）中の実施例７ Ａの生成化合物（４００mg、１.０６ミリモル）の溶液に、４−メトキシベンゼ ンスルホニルクロリド（０.６６g、３.１ミリモル）を加え、引続き飽和炭酸水 素ナトリウム溶液（３ml）および炭酸水素ナトリウム固体０.１８gを加えた。混 合物を周辺温度で一夜攪拌した。溶液をＣＨ2Ｃl2２００mlで希釈し、有機相を 分別し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、有機物を減圧濃縮した。粗生成物を、溶媒系と してＣＨ2Ｃl2、続いて１：９９メタノール／ＣＨ2Ｃl2を用いる中圧液体クロマ トグラフィーにより精製して標題化合物３４０mgを白色固体として得た。ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０.３９、３：９７ メタノール／ＣＨ2Ｃl2。（1Ｈ）−ＮＭＲ（ＣＤＣ ｌ3）：構造と一致。 Ｃ．化合物ＶIII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ'＝シクロヘキシルメチル、Ｅ＝４−メ トキシフェニル、塩酸塩）。ＥtＯＡc（１０ml）中の実施例７Ｂの生成化合物（ ０.３４ｇ、０.６２ミリモル）の溶液に、ＥtＯＡc（５ml）中の３０％w／wＨＣ lを加えた。混合物を周辺温度で３時間攪拌した。溶液を減圧濃縮して白色固体 ０.３gを得、これを次の反応に直接使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.１２、３：９ ７のメタノール／ＣＨ2Ｃl2。 Ｄ．化合物１５８。ＣＨ2Ｃl2（８ml）中の実施例７Ｃの生成化合物（１００m g、０.２１ミリモル）の溶液に、トリエチルアミン(０.２ml、１.４４ミリモル) 、続いてＴＨＦ−ＯＳu（７１mg、０.３１ミリモル）を加えた。混合物を周辺温 度で６時間攪拌した。溶液をＣＨ2Ｃl2（２００ml）で希釈し、飽和炭酸水素ナ トリウム溶液（３０ml）で洗浄し、有機物を分別し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、減 圧濃縮し、この粗生成物を、溶媒系としてＣＨ2Ｃl2、続いて１０：９０ ＥtＯ Ａc／ＣＨ2Ｃl2の勾配溶媒系を用いる中圧カラムクロマトグラフィーにより精製 して、標題化合物８４.９mgを得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４８、３：９７メタノー ル／ＣＨ2Ｃｌ2。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１６.３５分；（1Ｈ）−ＮＭＲ（ＣＤＣl 3 ）：構造と一致。 実施例８ 化合物１９５の合成 Ａ．３(Ｓ)−アミノ−２(シン)−ヒドロキシ−４−フェニル−１−クロロブタ ンギ酸塩。メタノールとテトラヒドロフラン（４００ml、１：１）中１０％パラ ジウム炭素１６.３３gのスラリー（２５重量％）にＮ2下、３(Ｓ)−Ｎ−(ベンジ ルオキシカルボニル)−アミノ−１−クロロ−２(シン)−ヒドロキシ−４−フェ ニルブタン６５.３５g（１９５.７７ミリモル）をメタノールとテトラヒドロフ ラン（１.２Ｌ）の溶液として加えた。このスラリーに、５４０mlのギ酸を加え た。１５時間後、反応混合物を珪藻土により濾過し、濃縮乾固した。残渣油状物 をトルエン中でスラリーとし、蒸発させ、次いで、ジエチルエーテルおよびＣＨ2 Ｃl2で続けて粉砕して、４７.６４gの生成物を顆粒状の黄褐色固体として得た 。ＴＬＣ：Ｒf＝０.１７、５％酢酸／酢酸エチル。 Ｂ．３(Ｓ)−Ｎ−(３(Ｓ)−テトラヒドロフリルオキシカルボニル)−アミノ− １−クロロ−２(シン)−ヒドロキシ−４−フェニルブタン。ＣＨ2Ｃl2（２０ml ）中実施例８Ａの生成化合物（１.９７ｇ、７.９５ミリモル）の溶液に、炭酸水 素ナトリウムの飽和溶液（５ml）を加え、次いで、固体の炭酸水素ナトリウム（ １.３３g、１７.９ミリモル）およびＴＨＦ−ＯＳu（２.０g、８.７ミリモル） を加えた。混合物を周辺温度で一晩撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃl2２００mlで希釈 し、有機物を分別し、無水ＭgＳＯ4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エ チル／ヘキサンから再結晶して、標題化合物１.０１gを白色固体として得た。Ｔ ＬＣ：Ｒf＝０.３５、３：９７メタノール／ＣＨ2Ｃl2。（1Ｈ）−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃl3）構造と一致。 Ｃ．化合物ＶＩ（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝３(Ｓ)−テトラヒドロフリルオキシカルボニル ）。無水エタノール（１５ml）中実施例８Ｂの生成化合物（１.０g、３.２ミリ モル）の溶液に固体ＫＯＨ（０.２１ｇ、３.８ミリモル）を加えた。混合物を周 辺温度で１.０時間撹拌した。溶液をセライトのパッドにより濾過し、次いで減 圧下に濃縮した。残渣をエーテル（１００ml）に取り、食塩水で洗浄し、ＭgＳ Ｏ4 で乾燥し、減圧下に濃縮して、標題化合物０.８８gを白色固体として得た。ＴＬ Ｃ：Ｒf＝０.４９（３：９７ メタノール／ＣＨ2Ｃl2)。(1Ｈ)−ＮＭＲ（ＣＤ Ｃl3）構造と一致。 Ｄ．化合物III（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝(Ｓ)−３−テトラヒドロフリルオキシカルボニ ル、Ｄ＝ベンジル、Ｄ'＝シクロペンチルメチル、Ｒ7＝Ｈ、Ｌ＝Ｈ）。実施例８ Ｃの生成化合物（０.８８ｇ、３.２ミリモル）を実施例３Ａの生成化合物（５. ０g、５０.４ミリモル）に加えて、周辺温度で２４時間撹拌した。溶液を減圧下 に蒸留により濃縮した。残渣をヘキサンで粉砕して固体を吸引濾過により集め、 ヘキサンで洗浄して、標題化合物０.９３gを得た。ＴＬＣ：Ｒf＝０.４４、１： １０：９０ 濃ＮＨ4ＯＨ／メタノール／ＣＨ2Ｃl2；(1Ｈ)−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） 構造と一致。 Ｅ．化合物ＶII（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝(Ｓ)−３−テトラヒドロフリル、Ｄ'＝シクロ ペンチルメチル、Ｐ'＝tert−ブトキシカルボニル）。ＣＨ2Ｃl2１０ml中の実施 例８Ｄの生成化合物２６４mgの溶液にジイソプロピルエチルアミン０.１４mlお よびジ−tert−ブチルピロカルボネート１７５mgを加えた。４時間攪拌後、混合 物をＣＨ2Ｃl2５０mlで希釈し、０.５Ｎ ＨＣlおよび食塩水で洗浄し、硫酸マグ ネシウムで乾燥し、濾過し、真空で濃縮して標題化合物３６４mgを白色固体とし て得、これをさらに精製することなく使用した。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.５８、４０ ％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2。 Ｆ．エタノール５ml中の実施例８Ｅの生成化合物３３４mgの溶液を、酸化白金 （ＩＶ）８０mgの存在下に３０psiの水素下で２４時間水素化した。混合物を濾 過し、濃縮した。残渣をＣＨ2Ｃl2中２０％ＥtＯＡc溶離液を用いる低圧シリカ ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物２６８mgを得た。ＴＬ Ｃ：Ｒｆ＝０.５５、４０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2。(1Ｈ)−ＮＭＲ（ＣＤＣl3） ：構造と一致。 Ｇ．ＥtＯＡc１０ml中の実施例８Ｆの生成化合物２６８mgの溶液を無水ＨＣｌ ガスで５分間処理した。反応混合物に窒素を分散させ、次いで真空で濃縮し、得 られた白色固体をさらに精製することなく次の反応に使用した。 Ｈ．化合物１９５。ＣＨ2Ｃl2１０ml中の実施例８Ｃの粗製生成化合物２３３m gの溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液２mlおよび４−メチルオキシベンゼン スルホニルクロリド１４９mgを加えた。３時間後、得られた混合物をＣＨ2Ｃl2 で希釈し、炭酸水素ナトリウム、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、 濾過し、真空濃縮した。残渣を０％ないし２０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2を用いる 低圧シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物２２５mg を白色固体として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.４０、２０％ＥtＯＡc／ＣＨ2Ｃl2； ＨＰＬＣ：Ｒt＝１５.６５分。(1Ｈ)−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：構造と一致。 実施例９ 化合物１９６の合成 Ａ．(１Ｓ，２シン)−Ｎ−(１−イソブチル−３−クロロ−２−ヒドロキシプ ロピル)ベンジルオキシカルボニルアミン。メタノール２０ml中、Ｎ−Ｃbz−ロ イシンクロロメチルケトン（２.０ｇ）の溶液に０℃で水素化ホウ素ナトリウム １.０ｇを加え、混合物を周辺温度で２４時間攪拌した。この溶液を減圧濃縮し 、残渣を飽和ＮＨ4Ｃl水溶液２０mlおよびジエチルエーテル５００mlに分配した 。有機画分を分別し、ＭgＳＯ4で乾燥し、真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィーにより精製して、白色固体１.８ｇを得た。 Ｂ．(１Ｓ,２Ｓ)−Ｎ−(１−イソブチル−２,３−エポキシプロピル)ベンジル オキシカルボニルアミン。無水エタノール中の実施例９Ａの生成化合物（３００ mg）の溶液にＫＯＨ粉末６７mgを加えた。混合物を周辺温度で３時間攪拌し、珪 藻土で濾過し、真空濃縮した。残渣をジエチルエーテルに溶解し、ＭgＳＯ4で乾 燥し、濃縮して無色油状物２３０mgを得、これを次の反応に直接使用した。 Ｃ．(２Ｒ,３Ｓ)−Ｎ3−カルボベンジルオキシ−Ｎ1−イソブチル−１,３−ジ アミノ−２−ヒドロキシ−５−メチルヘキサン。実施例９Ｂの生成化合物２３０ mgをイソブチルアミン５mlに懸濁し、混合物を周辺温度で一夜攪拌した。混合物 を真空濃縮して標題生成物を１７９mgの白色固体として得、これを次の反応に直 接使用した。 Ｄ．化合物Ｖ（Ｗ＝ベンジルオキシカルボニル、Ｑ＝Ｈ、Ｄ＝イソブチル、Ｄ '＝イソブチル、Ｒ7＝Ｈ、Ｅ＝４−メトキシフェニル、(ｓ)−ヒドロキシ）。実 施例８Ｈに記載の方法に従い、ＣＨ2Ｃｌ2中、実施例９Ｃの生成化合物（１７０ mg）の溶液を水性ＮaＨＣＯ3の存在下で４−メトキシベンゼンスルホニルクロリ ド（１５０mg）と反応させた。後処理およびシリカゲルクロマトグラフィーによ り生成物９０mgを白色固体として得た。 Ｅ．化合物Ｖ（Ｗ＝Ｈ、Ｑ＝Ｈ、Ｄ＝イソブチル、Ｄ'＝イソブチル、Ｒ7＝Ｈ 、Ｅ＝４−メトキシフェニル、(シン)−ヒドロキシ）。エタノール中実施例９Ｄ の生成化合物（９０mg）の溶液を１０％パラジウム炭素５０mgで処理し、混合物 を水素雰囲気下で攪拌した。反応が完了した後、混合物を濾過し、真空濃縮して 標題化合物６０mgを得、これを次の反応に直接使用した。 Ｆ．化合物１９６。ＣＨ2Ｃl2中の実施例９Ｅの生成化合物（６０mg）の反応 を前記のように得たＴＨＦ−ＯＳu（１５０mg）と反応させ、水性後処理を行な い、ＭgＳＯ4で乾燥し、濾過し真空濃縮して残渣を得、これを溶離液としてメタ ノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると標 題生成物４０mgが白色固体として得られた。[1Ｈ]−ＮＭＲ（ＣＤＣl3）：構造 と一致。 実施例１０ 化合物２０３の製造 Ａ．実施例９Ｂで製造したエポキシド(０.４３０ｇ、１.６３mmol)およびシク ロペンチルメチルアミン(２.５０ｇ、２５.０mmol)をＲ.Ｔ.で４８時間撹拌した 。溶液をエタノール２５mＬで希釈し、減圧下で濃縮した。粗物質をＭＰＬＣ(勾 配：ＣＨ2Ｃｌ2；１％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2；ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4Ｏ Ｈ、９５：５：１）で精製し、アミン生成物４３０mg(７３％)を得た。[1Ｈ]− ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｂ．実施例１０Ａで製造したアミン(０.１２０ｇ、０.３３１mmol)を、実施例 ７Ｂに記載の方法に付した。粗物質のＭＰＬＣ(勾配：ＣＨ2Ｃｌ2；２％Ｅｔ2Ｏ ／ＣＨ2Ｃｌ2)での精製により、フラクションＡ(２シンn,３Ｓ異性体)１０mgお よびフラクションＢ(２Ｒ,３Ｓ異性体)７０mgを得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3 )は構造と一致する。 Ｃ．実施例１０Ｂで製造したＣbz−アミンフラクションＡ(０.０１０ｇ、０. ０１９mmol)を、無水エタノール５mＬに取り込み、Ｐｄ／Ｃ(１５mg)を添加した 。混合物を２４時間、水素雰囲気下に撹拌した。溶液を濾過し、減圧下濃縮して 、定量的収率でアミン生成物を得た。この物質を更に精製することなく使用した 。 Ｄ．実施例１０Ｃで製造したアミン(０.０１０ｇ、０.０２５mmol)を実施例１ Ｄに記載の方法に使用した。粗物質のＭＰＬＣ(勾配：ＣＨ2Ｃｌ2；１％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2)での精製により、化合物２０３ ２.８ｇ(２９％)を得た。 実施例１１ 化合物２１２の合成 Ａ．無水ＤＭＦの１.１２部を０℃に冷却し、塩化スルフリル２.０６ｇを滴下 して処理した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、次いで、ベンジルフェニルエ ーテル１.５０ｇで処理した。混合物を９０℃で３時間加熱し、次いで、冷却し て、食塩水および塩化メチレンで抽出して、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。シリカゲ ル−クロマトグラフィ−(ｉ−ＰｒＯＨ／ヘキサン)により、４−ベンジルオキシ ベンゼンスルホニルクロリドを得た。 Ｂ．実施例７Ａで製造したアミン(０.１５０ｇ、０.３９８mmol)および４−( フェニルメトキシ)ベンゼンスルホニルクロリド(０.１７０ｇ、０.６０１mmol) を、実施例７Ｂに記載の方法に使用し、ＭＰＬＣ(勾配：ＣＨ2Ｃｌ2；５％Ｅｔ2 Ｏ／ＣＨ2Ｃｌ2；１０％Ｅt2Ｏ／ＣＨ2Ｃl2)での精製の後、Ｃbz−アミン１２０ mg(４８％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｃ．実施例ＩＩＢで製造したＣbz-アミン(０.１２０ｇ、０.２１４mmol)を、 実施例１０Ｃに記載の方法に付し、粗アミン５０mg(５９％)を得、これを更に精 製することなく使用した。 Ｄ．実施例１１Ｃで製造したアミン(０.０５０ｇ、０.１２５mmol)を実施例１ Ｄに記載の方法に使用した。粗物質のＭＰＬＣ(勾配：ＣＨ2Ｃｌ2；１％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2；２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)での精製により、化合物２１２を 得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例１２ 化合物２１３の合成 Ａ．実施例９Ｂに記載のエポキシド(０.５３ｇ、２.０１mmol)を、実施例９Ｃ に記載のように２−フェニルエチルアミン(５.０mＬ、４０mmol)と反応させ、Ｍ ＰＬＣ(勾配：ＣＨ2Ｃｌ2；１％、次いで５％、次いで１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃ ｌ2)での精製の後、アミン６４０mg(８３％収率)を得た。 Ｂ．実施例１２Ａで製造したアミン(０.１５０ｇ、０.３９mmol)を実施例１１ Ｂに記載の方法に付し、ＭＰＬＣ(勾配：ＣＨ2Ｃｌ2；５％、次いで１０％メタ ノール／ＣＨ2Ｃｌ2)での精製の後、Ｃbz−アミン１１０mg(４５％)を得た。[1 Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｃ．実施例１２Ｂで製造したＣbz−アミン(０.１１０ｇ、０.１７７mmol)を、 実施例１０Ｃに記載のように処理し、アミン４０mg(５６％)を得、これを更に精 製することなく使用した。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｄ．実施例１２Ｃで製造したアミン(０.０４０ｇ、０.０９８mmol)を実施例１ Ｄに記載のように処理した。粗物質のＭＰＬＣ(勾配：ＣＨ2Ｃｌ2；１％ＭｅＯ Ｈ／ＣＨ2Ｃｌ2；２％ＭｅＯＨ／ＣＨ2Ｃｌ2)での精製により、化合物２１３を 得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例１３ 化合物２２３の合成 Ａ．実施例１Ａに記載した方法を、エポキシドVI(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)および２ −ピロリジニルエチルアミン(０.２００ｇ、１.７５mmol)を使用して行い、クロ マトグラフィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ；２：１)の後、Ｂoc−アミン２５mg(５８ ％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｂ．実施例７Ｂに記載の方法を、実施例１３Ａで製造したアミン(０.０４０ｇ 、０.１０６mmol)を使用して、炭酸水素カリウムを炭酸水素ナトリウム(固体お よび水溶液の両方の形態)に代えて行い、クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3／Ｍｅ ＯＨ；５：１)の後、Ｂoc−アミンスルホンアミド３０mg(５２％)を得た。[1Ｈ] −ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｃ．実施例１３Ｂで製造したＢoc−アミンスルホンアミド(０.００８ｇ、０. ０１５mmol)をアセトニトリルに溶解し、２Ｎ ＨＣｌで処理した。溶媒を除去 し、物質をＭｇＳＯ4で乾燥させた。この粗物質を実施例ＩＤに記載の方法に付 し、クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ；１０：１)の後、化合物２２３ ５mg(５９％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例１４ 化合物２２４の合成 Ａ．シクロペンチル酢酸(５.２ｇ、４１mmol)および塩化チオニル(１０mＬ)を 合わせ、次いでＤＭＦ(０.２mＬ)を添加し、溶液を１.５時間、Ｒ.Ｔ.で撹拌し た。ジクロロメタン(１０mＬ)を添加し、溶液を氷浴で冷却し、それに２５％水 性アンモニア(３０mＬ)を添加し、混合物を０.５時間撹拌した。溶液をＣＨ2Ｃ ｌ2(３×)で抽出し、合わせた抽出物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥 させ、濃縮してシクロペンチルアセトアミド(２.６９９ｇ、５２％)を得た。[1 Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｂ．シクロペンチルアセトアミド(２.７０ｇ、２１.０mmol)をＥｔ2Ｏ １０ ０mＬに溶解し、それに水素化アルミニウムリチウム(２.２ｇ、５８mmol)を添加 し、混合物を６０℃で４時間加熱した。標準の後処理条件に続いて、粗物質を蒸 留して、２−シクロペンチルエチルアミン(７５０mg、３２％)を得た；ｂ.ｐ.： ４０mmＨｇで７８℃。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｃ．実施例１Ａに記載の方法を、エポキシドIV(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)１４mgおよ び２−シクロペンチルエチルアミン(０.０４５g、０.４０mmol)を使用して行い 、クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９０：１０：１)の後 にＢoc−アミン１２mg(６４％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致 する。 Ｄ．実施例１４Ｃで製造したＢＯＣ−アミン(０.１８８ｇ、０.５mmol)をＣＨ2 Ｃｌ2溶解し、ＴＥＡ(０.０９mＬ)および４−メトキシベンゼンスルホニルクロ リド(０.１２４ｇ、０.６mmol)を添加した。２時間撹拌後、混合物を飽和水性Ｎ ａＨＣＯ3(３×)、１０％水性ＨＣｌ(３×)で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させて、 クロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ;８:２)の後ＢＯＣ−アミンスルホン アミド２４０mg(８８％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｅ．実施例１４Ｄで製造したＢＯＣ−アミンスルホンアミド(０.２３５ｇ、０ .４３mmol)をＥｔＯＡｃに取り込み、ＨＣｌで処理して、粗アミン−ＨＣｌ塩２ １４mg(定量的)を得、これを更に精製することなく使用した。 Ｆ．実施例１４Ｅで製造した粗アミン−ＨＣｌ塩(０.２１１ｇ、０.４３mmol) を実施例１Ｄに記載のように処理し、化合物２２４ １７８mg(７４％)を得た。 [1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例１５ 化合物２２５の合成 Ａ．ＤＭＳＯ(１０mＬ)中の４−ピペリジンカルボキサミド(１０.２ｇ、７８. ０mmol)を臭化ベンジル(２０.０mＬ、１６８mmol)で処理した。混合物をＥｔＯ Ａｃで希釈し、１Ｎ水性ＨＣｌ、５Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄してＭｇＳＯ4で乾燥 させ、濃縮してＮ−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド５.９０ｇ(３５％ )を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｂ．Ｎ−ベンジル−４−ピペリジンカルボキサミド(２.１９ｇ、１０mmol)を 実施例１４Ｂに記載のように処理し、アミン２.０１ｇ(９８％)を得た。[1Ｈ]− ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｃ．実施例１Ａに記載の方法を、エポキシドVI(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)１００mgお よび実施例１５Ｂで製造したアミン(０.１００ｇ、０.７８mmol)を使用して行い 、クロマトグラフィー(ヘキサン：ＥｔＯＡｃ；１０：１)の後にＢoc−アミン２ ５mg(１４％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｄ．実施例１４Ｄに記載の方法を、実施例１５Ｃで製造したＢＯＣ−アミン( ０.１０６ｇ、０.２３mmol)を使用して行い、スルホンアミド９２mg(６５％)を 得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｅ．実施例１５Ｄで製造したスルホンアミド(０.０６５ｇ、０.０１０mmol)を 実施例１４Ｅに記載のように処理し、粗アミン−ＨＣｌ塩６４mgを得た。[1Ｈ] −ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｆ．実施例１５Ｅで製造した粗アミン−ＨＣｌ塩(０.０５５ｇ、０.０９２mmo l)を実施例１Ｄに記載のように処理し、Ｎ−ベンジルピペリジン５１mg(８５％) を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｇ．実施例１５Ｆで製造したＮ−ベンジルピペリジン(０.０５５ｇ、０.０９ ２mmol)を実施例１０Ｃに記載のように処理し、粗生成物を得、それをクロマト グラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９０：１０：１)で精製して、 化合物２２５を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例１６ 化合物２２８の合成 Ａ．ＣＨ2Ｃｌ2 ８０mＬ中の４−ヒドロキシピペリジン(１０.８ｇ、１０７m mol)およびＥｔ3Ｎ(１７mＬ、１２３mmol)を氷浴で冷却し、それにクロロギ酸ベ ンジル(１６.３mＬ、１１４mmol)を添加した。１.５時間、Ｒ.Ｔ.で撹拌後、混 合物を標準後処理条件に付し、クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ；１０ ：１)の後、Ｎ−Ｃbz−ピペリジンを得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と 一致する。 Ｂ．ＴＨＦ２０mＬ中のＤＥＡＤ(１.６１mＬ、１０.２mmol)の溶液を、ＴＨＦ ８０mＬ中のトリフェニルホスフィン(２.６９ｇ、１０.３mmol)、実施例１６Ａ で製造したＮ−Ｃbz−ピペリジン(２.３６ｇ、１００mmol)およびフタルイミド( １.５０ｇ、１０.２mmol)の溶液に添加した。１０.５時間、Ｒ.Ｔ.で撹拌後、混 合を水で停止させ、ＥｔＯＡｃ(３×)で抽出し、合わせた抽出物を食塩水で洗浄 し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得た。この物質のクロマトグラ フィ−(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ；２：１)による精製により、１−ベンジルオキシ カルボニル−４−フタルイミジルピペリジン１.８１ｇ(５０％)を得た。[1Ｈ]− ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｃ．実施例１６Ｂで製造した１−ベンジルオキシカルボニル−４−フタルイミ ジルピペリジン(１.５０ｇ、４.２７mmol)をエタノール２０mＬに取り込んだ。 この溶液に、ヒドラジンー水和物(３５mＬ、７００mmol)を添加し、この混合物 を１００℃で３時間加熱した。食塩水(４０mＬ)および１０％水性Ｋ2ＣＯ3(６０ mＬ)を添加し、混合物を５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3(３×)で抽出した。合わせた 抽出物を２Ｎ水性ＨＣｌ、２Ｎ水性ＮａＯＨ、食塩水で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾 燥させ、濃縮して４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピペリジン０.８ ４７ｇ(８５％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｄ．実施例１Ａに記載の方法を、エポキシドVI(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)１３２mgお よび実施例１６Ｃで製造した４−アミノ−１−ベンジルオキシカルボニルピペリ ジン(０.３５３ｇ、１.５１mmol)を使用して行い、クロマトグラフィー(ＣＨＣ ｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５：５：１)の後にＢoc−アミン１６８mg(６７％ )を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｅ．実施例１４Ｄに記載の方法を、実施例１６Ｄで製造したＢＯＣ−アミン( ０.０５９ｇ、０.３２０mmol)を使用して行い、粗生成物を得、クロマトグラフ ィ−(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；９５：５：１)後、スルホンアミド１４ １mｇ(６６％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｆ．実施例１６Ｅで製造したスルホンアミド(０.０５０ｇ、１.５７mmol)を実 施例１４Ｅに記載のように処理し、粗アミン−ＨＣｌ塩９７１mgを得た。[1Ｈ] −ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｇ．実施例１６Ｆで製造した粗アミン−ＨＣｌ塩(０.１１８ｇ、０.２０７mmo l)を実施例１Ｄに記載のように処理し、粗カルバメート１４７mgを得た。[1Ｈ] −ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｈ．実施例１６Ｇで製造した粗カルバメート(０.１１６g、０.１６３mmol)を 実施例１０Ｃに記載のように処理した。クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ Ｈ／ＮＨ4ＯＨ；９５：５：１)での粗物質の精製により、化合物２２８ ２８mg (３１％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例１７ 化合物２３３の合成 Ａ．実施例１Ａに記載の方法を、エポキシドVI(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)(０.０３０ ｇ、０.１１mmol)および２,２−ジメチル−３−ヒドロキシプロピルアミン(０. ２４ｇ、０.２３mmol)を使用して行い、クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯ Ｈ／ＮＨ4ＯＨ；１００：１０：１)の後にＢoc−アミン４２mg(定量的)を得た。 [1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｂ．実施例１４Ｄに記載の方法を、実施例１７Ａで製造したＢＯＣ−アミン( ０.０３０ｇ、０.０８２mmol)を使用して行い、粗生成物を得、クロマトグラフ ィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ／ＮＨ4ＯＨ；１５０：１０：１)の後にスルホンアミ ド４２.８mg(９５％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｃ．実施例１７Ｂで製造したスルホンアミド(０.０３０ｇ、０.０５６mmol)を 実施例１４Ｅに記載のように処理し、粗アミン−ＨＣｌ塩２９.３mgを得た。[1 Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｄ．実施例１７Ｃで製造した粗アミン−ＨＣｌ塩(０.０２９ｇ、０.０６１mmo l)を実施例１Ｄに記載のように処理し、化合物２３３ ２１.１mg(６９％)を得 た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例１８ 化合物２３４の合成 Ａ．実施例１Ａに記載の方法を、エポキシドVI(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)(０.２００ ｇ、０.７６mmol)および２−アミノチアゾール(１.２ｇ、１２.０mmol)を使用し て行い、クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ；１０：１)の後にＢoc−ア ミン１５０mg(５４％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｂ．実施例１４Ｄに記載の方法を、実施例１８Ａで製造したＢＯＣ−アミン( ０.００４ｇ、０.０１１mmol)を使用して行い、粗生成物を得、クロマトグラフ ィー(ＣＨＣｌ3／ＥｔＯＡｃ；３：４)の後にスルホンアミドを得た。[1Ｈ]−Ｎ ＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｃ．実施例１８Ｂで製造したスルホンアミド(０.０１０ｇ、０.０１９mmol)を 実施例１４Ｅに記載のように処理し、粗アミン−ＨＣｌ塩を得た。この物質を実 施例１Ｄに記載の方法に付し、クロマトグラフィー(ＣＨＣｌ3／ＭｅＯＨ；１０ ：１)後、化合物２３４ ６mg(２段階で５８％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣ ｌ3)は構造と一致する。 実施例１９ 化合物２３５の合成 Ａ．４−メトキシベンゼンスルホニルクロリド(０.０３５ｇ、０.１６９mmol) をピリジンに溶解し、４−アミノ−１,２，４−トリアゾール(０.１７ｇ、０.２ ０２mmol)を添加した。Ｒ.Ｔ.で４日間の後、混合物を標準後処理条件に付し、 スルホンアミド３３mgを得た。 Ｂ．実施例１９Ａで製造したスルホンアミド(０.３５６ｇ、０.１４０mmol)を ＫＯＨ(０.０７８ｇ、０.１３９mmol)で処理し、対応するカリウム塩を得た。 Ｃ．エポキシドVI(Ｗ＝Ｂoc、Ｑ＝Ｈ)(０.０４９ｇ、０.１６８mmol)および実 施例１９Ｂで製造したアミンのカリウム塩(０.０４４ｇ、０.１６９mmol)をＤＭ ＳＯ中で８０℃で２日間反応させ、Ｂoc−アミン９mg(１０％)を得た。[1Ｈ]− ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｄ．実施例１９Ｃで製造したスルホンアミド(０.１４３ｇ、０.２７６mmol)を 実施例１４Ｅに記載のように処理し、粗アミン−ＨＣｌ塩を得た。この物質を実 施例１Ｄに記載の方法に付し、再結晶(ＣＨ2Ｃｌ2／ＭｅＯＨ)後、化合物２３５ ９７mg(２段階で６６％)を得た。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例２０ 化合物１６７および１６８の合成 Ａ．化合物１６７．４：１ ＣＨ2Ｃｌ2／飽和水性ＮａＨＣＯ3中のＮ−((２ シン，３Ｓ)−２−ヒドロキシ−４−フェニル−３−((Ｓ)−テトラヒドロフラン −３−イルオキシカルボニルアミノ)−ブチル)−Ｎ−イソブチルベンゼンスルホ ンアミドの溶液を、連続して、周辺温度で、窒素雰囲気下、ｐ−ニトロベンゼン スルホニルクロリド６５mgおよび炭酸水素ナトリウム５１mgで処理した。混合物 を１４時間撹拌し、ＣＨ2Ｃｌ2で希釈し、飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＭｇＳ Ｏ4で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。残渣を２０％ジエチルエーテル／Ｃ Ｈ2Ｃｌ2を溶出液として使用した低圧シリカゲルクロマトグラフィーで精製して 、標題生成物１２４mgを白色結晶として得た。ＴＬＣ：Ｒｆ＝０.３６、２０％ ジエチルエーテル／ＣＨ2Ｃｌ2。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１５.１５分。[1Ｈ]−ＮＭＲ (ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 Ｂ．化合物１６８．酢酸エチル中の化合物１６７ １２４mgの溶液を、周辺温 度で、１０％パラジウム炭素１３mgで処理した。混合物を、１４時間、水素雰囲 気下で撹拌し、セライトフィルター剤のパッドを通して濾過し、真空で濃縮した 。残渣を分取ＨＰＬＣに付し、標題生成物８２mgを白色固体として得た。ＴＬＣ ：Ｒｆ＝０.１０、２０％エーテル／ＣＨ2Ｃｌ2。ＨＰＬＣ：Ｒｔ＝１３.１６分 。[1Ｈ]−ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)は構造と一致する。 実施例２１ 本発明者等は、上記に引用したペニントン等の方法を用いて、表IIに列挙され た化合物のＨＩＶ−１プロテアーゼに対する阻害定数を測定した。 さらに本発明者等は、上記に引用したミーク等の方法により、ＣＣＲＭ−ＣＥ Ｍ細胞における当該化合物の抗ウイルス能力を測定した。結果は表IIIに示す。 下の表中、ＫiおよびＩＣ90値はｎＭで表す。記号“ＮＤ”は、所定の化合物を 試験しなかった場合に用いる。 表IIIにおいて、以下の分類が使用された： Ａ：１００nＭまたはそれ以下の濃度でＨＩＶ複製を阻害する。 Ｂ：１０１および１０００nＭの間の濃度でＨＩＶ複製を阻害する。 Ｃ：１００１および１００００nＭの間の濃度でＨＩＶ複製を阻害する。 Ｄ：１０００１および４００００nＭの間の濃度でＨＩＶ複製を阻害する。 表IIおよびIIIで示したように、試験した全ての化合物が阻害活性および抗ウ イルス活性を表した。更に、これらの化合物類の幾つかは、これまでに知られて いるＨＩＶプロテアーゼ阻害因子の活性レベルよりはるかに大きい活性レベルを 示した。 本発明の多くの実施態様を記載したが、本発明の生成物および方法を利用する 他の実施態様を提供するために基本構造を変えることもできることは、明らかで ある。従って、本発明の範囲は、実施例として表した特定の実施態様よりもむし ろ添付の請求の範囲により定義されるものであると認識されるであろう。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/40 Ａ６１Ｋ 31/40 31/41 31/41 31/42 31/42 31/425 31/425 31/44 31/44 31/445 31/445 31/535 31/535 Ｃ０７Ｄ 307/14 Ｃ０７Ｄ 307/14 307/52 307/52 307/64 307/64 307/79 307/79 405/12 ２０９ 405/12 ２０９ ２１１ ２１１ ２１３ ２１３ ２４９ ２４９ 407/12 ３０７ 407/12 ３０７ 409/12 ３０７ 409/12 ３０７ 409/14 ２１３ 409/14 ２１３ 413/12 ３０７ 413/12 ３０７ 413/14 ３０５ 413/14 ３０５ 417/12 ３０７ 417/12 ３０７ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．式Ｉ： 式中： 各Ｒ1は、独立して、−Ｃ(Ｏ)−、−Ｓ(Ｏ)2−、−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ− Ｃ(Ｏ)−、−Ｏ−Ｓ(Ｏ)2、−ＮＲ2−Ｓ(Ｏ)2−、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−、および− ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｃ(Ｏ)−からなる群から選択され、 各Ｈetは、独立して、Ｃ3−Ｃ7炭素環；Ｃ6−Ｃ10アリール；複素環と縮合し たフェニル；および複素環からなる群から選択され；ここで該Ｈetのメンバーは いずれも、所望によりオキソ、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、−ＮＨＯＨ、 −Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、−Ｓ(Ｏ)2−Ｎ( Ｒ2)(Ｒ2)、−Ｎ(Ｒ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)n−Ｒ2、−ＯＣ Ｆ3、−Ｓ(Ｏ)n-Ｒ6、−Ｎ(Ｒ2)−Ｓ(Ｏ)2(Ｒ2)、ハロゲン、−ＣＦ3、−ＮＯ2 、−Ｒ6、および−Ｏ−Ｒ6からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基 で置換されていてもよく； 各Ｒ2は、独立して、Ｈおよび所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ3アルキ ルからなる群から選択され； 各Ｒ3は、独立して、Ｈ、Ｈet、Ｃ1−Ｃ6アルキル、およびＣ2−Ｃ6アルケニ ルからなる群から選択されるが、ここで、該Ｒ3のメンバーは、Ｈ以外はいずれ も、所望により−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨ−Ｒ2、−Ｓ(Ｏ)n−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、Ｈe t、−ＣＮ、−ＳＲ2、−ＣＯ2Ｒ2、ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2からなる群から選択され る１またはそれ以上の置換基で置換されていてもよく； 各ｎは、独立して１または２であり； 各ＤおよびＤ'は、独立して、Ｒ6；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、 −Ｓ−Ｒ6、およびＲ6から選択される１またはそれ以上の基で置換されていても よいＣ1−Ｃ5アルキル；所望により−ＯＲ2、−Ｒ3、−Ｏ−Ｒ6、およびＲ6から なる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ4ア ルケニル；所望によりＲ6で置換されているか、またはＲ6と縮合していてもよい Ｃ3−Ｃ6炭素環；所望によりＲ6で置換されているか、またはＲ6と縮合していて もよいＣ5−Ｃ6シクロアルケニルからなる群から選択され； 各Ｅは、Ｈet；−Ｏ−Ｈet；Ｈet−Ｈet；−Ｏ−Ｒ3；−ＮＲ2Ｒ3；所望によ りＲ4およびＨetからなる群から選択される１またはそれ以上の基で置換されて いてもよいＣ1−Ｃ6アルキル；所望によりＲ4およびＨetからなる群から選択さ れる１またはそれ以上の基で置換されていてもよいＣ2−Ｃ6アルケニルからなる 群から選択され； 各Ｒ4は、独立して、−ＯＲ2、−Ｃ(Ｏ)−ＮＨＲ2、−Ｓ(Ｏ)2−ＮＨＲ2、ハ ロゲン、−ＮＲ2−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、および−ＣＮからなる群から選択され； 各Ｒ5は、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置換されているＣ1−Ｃ4 アルキルからなる群から選択され；さらに、 各Ｒ6は、独立して、アリール、炭素環、および複素環からなる群から選択さ れ、ここで、該炭素環または複素環は、所望により、オキソ、−ＯＲ5、−Ｒ5、 −Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5 、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択され る１またはそれ以上の基で置換されていてもよい、 で示される、化合物。 ２．ＴＨＦがテトラヒドロフラン−３−イルである、請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ３．Ｒ1が−Ｏ−Ｃ(Ｏ)−である、請求の範囲第１項に記載の化合物。 ４．Ｄがベンジル、イソブチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチ ル、およびフェニルメチルからなる群から選択される、請求の範囲第１項に記載 の化合物。 ５．各Ｄ'が、独立して、所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ6アルキルか らなる群から選択され； 各Ｒ6が、独立して、アリール、３−６員炭素環、および５−６員複素環から なる群から選択され、ここで該複素環または炭素環は、所望により、オキソ、− ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、−Ｃ Ｎ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる 群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；さらに、 各Ｒ5が、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置換されているＣ1−Ｃ4 アルキルからなる群から選択される、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ６．Ｄ'が、所望により、１つの３−６員炭素環または１つの５−６員複素環 で置換されているＣ1−Ｃ4アルキルからなる群から選択される、請求の範囲第５ 項に記載の化合物。 ７．Ｄ'が、イソブチル、シクロペンチルメチル、およびシクロヘキシルメチ ルからなる群から選択される、請求の範囲第６項に記載の化合物。 ８．各Ｅが、独立して、所望により、−ＯＲ2、−Ｒ2、−Ｎ(Ｒ2)(Ｒ2)、−Ｎ (Ｒ2)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ2、−Ｒ2−ＯＨ、−ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ2、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ2)( Ｒ2)、ハロゲン、および−ＣＦ3からなる群から選択される１またはそれ以上の 置換基で置換されているフェニル；または５−７員複素環または炭素環と縮合し たフェニルであり； 各Ｒ2が、独立して、Ｈおよび所望によりＲ6で置換されているＣ1−Ｃ3アルキ ルからなる群から選択され； 各Ｒ6が、独立して、アリール、３−６員炭素環、および５−６員複素環から なる群から選択され、ここで、該炭素環または複素環は、所望により、オキソ、 −ＯＲ5、−Ｒ5、−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、−Ｎ(Ｒ5)−Ｃ(Ｏ)−Ｒ5、−Ｒ5−ＯＨ、− ＣＮ、−ＣＯ2Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)−Ｎ(Ｒ5)(Ｒ5)、ハロゲン、および−ＣＦ3からな る群から選択される１またはそれ以上の基で置換されていてもよく；さらに、 各Ｒ5は、独立して、Ｈおよび所望によりアリールで置換されているＣ1−Ｃ4 アルキルからなる群から選択される、 請求の範囲第１項に記載の化合物。 ９．Ｅが−ＯＨ、−ＯＣＨ3、−ＮＨ2、−ＮＨＣＯＣＨ3、−ＳＨ、および− ＣＨ3からなる群から選択される１またはそれ以上の置換基で置換されているフ ェニル；または５−６員複素環または炭素環と縮合したフェニルである、請求の 範囲第８項に記載の化合物。 10．Ｅがメタまたはパラ位で−ＮＨ2で置換されているフェニルである、請求 の範囲第９項に記載の化合物。 11．ＴＨＦのキラル炭素の配置が(Ｓ)である、請求の範囲第１項に記載の化合 物。 12．化合物３５；化合物３７；化合物４８；化合物５２；化合物６０；化合物 ６６；化合物８６；化合物８８；化合物９１；化合物９３；化合物９４；化合物 ９５；化合物９９；化合物１００；化合物１１２；化合物１１３；化合物１１６ ；化合物１２４；化合物１２５；化合物１３２；化合物１３４；化合物１３５； 化合物１３８；化合物１４０；化合物１４４；化合物１４５；化合物１４８；化 合物１４９；化合物１５０；化合物１５１；化合物１５２；化合物１５７；化合 物１５８；化合物１５９；化合物１６０；化合物１６５；化合物１６７；化合物 １６８；化合物１６９；化合物１７０；化合物１７１；化合物１７３；化合物１ ７５；化合物１７６；化合物１８０；化合物１８１；化合物１８２；化合物１８ ３；化合物１９５；化合物１９６；化合物１９７；化合物１９８；化合物２００ ；化合物２０１；化合物２０２；化合物２０３；化合物２０４；化合物２０５； 化合物２０６；化合物２０８；化合物２０９；化合物２１０；化合物２１１；化 合物２１２；化合物２１３；化合物２１６；化合物２１７；化合物２１８；化合 物２１９；化合物２２０；化合物２２１；化合物２２２；化合物２２４；化合物 ２２７；および化合物２３３、ここで各化合物は表Ｉに示した式を有する、から なる群から選択される化合物。 13．化合物４８；化合物１００；化合物１１６；化合物１４０；化合物１４８ ；化合物１５８；化合物１６０；化合物１６８；化合物１６９；化合物１７１； 化合物１７３；化合物１７５；化合物１７６；化合物１８０；化合物１８１；化 合物１９５；化合物１９７；化合物１９８；化合物２０２；化合物２１１；化合 物２１６；化合物２１７；化合物２１９；および化合物２２０、ここで各化合物 は表Ｉに示した式を有する、からなる群から選択される、請求の範囲第１２項に 記載の化合物。 14．表Ｉに示した化合物１４０の式を有する化合物。 15．表Ｉに示した化合物１６８の式を有する化合物。 16．表Ｉに示した化合物１６９の式を有する化合物。 17．表Ｉに示した化合物１７１の式を有する化合物。 18．表Ｉに示した化合物１７５の式を有する化合物。 19．表Ｉに示した化合物２１６の式を有する化合物。 20．表Ｉに示した化合物２１７の式を有する化合物。 21．請求の範囲第１項記載の化合物の医薬的に有効量および医薬的に許容され 得るキャリアー、アジュバントまたは賦形剤を含んでなる医薬組成物。 22．該医薬組成物が経口投与可能である、請求の範囲第２１項に記載の医薬組 成物。 23．更に、その他の抗ウイルス剤および免疫刺激剤からなる群から選択される １またはそれ以上の付加的薬剤を含んでなる、請求の範囲第２１項に記載の医薬 組成物。 24．該その他の抗ウイルス剤または薬剤類がプロテアーゼ阻害剤類または逆転 写酵素阻害剤類である、請求の範囲第２３項に記載の医薬組成物。 25．該プロテアーゼ阻害剤または阻害剤類がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類であ る、請求の範囲第２４項に記載の医薬組成物。 26．該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または阻害剤類がサキナビル(Ｒｏ３１−８ ９５９)、ＭＫ６３９、ＡＢＴ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ１３４３、ＸＭ４ １２、ＸＭ４５０、およびＢＭＳ１８６,３１８からなる群から選択される、請 求の範囲第２５項に記載の医薬組成物。 27．該逆転写酵素阻害剤または阻害剤類がヌクレオシド類似体である、請求の 範囲第２４項に記載の医薬組成物。 28．該ヌクレオシド類似体または類似体類が、ジドブジン(AZT)、ジデオキシ シチジン(ddC)、ジダノシン(ddI)、スタブジン(ｄ４Ｔ)、３ＴＣ、９３５Ｕ８ ３、１５９２Ｕ８９、および５２４Ｗ９１からなる群から選択される、請求の範 囲第２７項に記載の医薬組成物。 29．該逆転写酵素阻害剤または阻害剤類が非ヌクレオシド類似体である、請求 の範囲第２４項に記載の医薬組成物。 30．該非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または阻害剤類がデラビルジン（Ｕ９ ０）またはネビラピンである、請求の範囲第２９項に記載の医薬組成物。 31．アスパルチルプロテアーゼを請求の範囲第１項に記載の化合物と接触させ る工程を含んでなる、アスパルチルプロテアーゼ活性阻害法。 32．アスパルチルプロテアーゼを、固体マトリックスに共有結合している請求 の範囲第１項に記載の化合物と接触させる工程を含んでなる、アスパルチルプロ テアーゼを可逆的に結合させる方法。 33．哺乳類に請求の範囲第２１項または２２項のいずれかに記載の医薬組成物 の医薬的に有効量を投与する工程を含んでなる、哺乳類におけるＨＩＶ感染を予 防する方法。 34．哺乳類に請求の範囲第２３項に記載の医薬組成物の医薬的に有効量を投与 する工程を含んでなる、哺乳類におけるＨＩＶ感染を予防する方法。 35．哺乳類に請求の範囲第２１項または２２項のいずれかに記載の医薬組成物 の医薬的に有効量を投与する工程を含んでなる、哺乳類におけるＨＩＶ感染を処 置する方法。 36．哺乳類に請求の範囲第２３項に記載の医薬組成物の医薬的に有効量を投与 する工程を含んでなる、哺乳類におけるＨＩＶ感染を処置する方法。 37．更に、その他の抗ウイルス剤類および免疫刺激剤類からなる群から選択さ れる１またはそれ以上の付加的な薬剤類を哺乳類に同時にまたは連続して投与す る工程を含んでなる、請求の範囲第３３項または３５項のいずれかに記載の方法 。 38．該その他の抗ウイルス剤または薬剤類がプロテアーゼ阻害剤類または逆転 写酵素阻害剤類である、請求の範囲第３７項に記載の方法。 39．該プロテアーゼ阻害剤または阻害剤類がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤類であ る、請求の範囲第３８項に記載の方法。 40．該ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤または阻害剤類がサキナビル(Ｒｏ３１−８ ９５９）、ＭＫ６３９、ＡＢＴ５３８（Ａ８０５３８）、ＡＧ１３４３、ＸＭ４ １２、ＸＭ４５０、およびＢＭＳ１８６,３１８からなる群から選択される、請 求の範囲第３９項に記載の方法。 41．該逆転写酵素阻害剤または阻害剤類がヌクレオシド類似体類である、請求 の範囲第３８項に記載の方法。 42．該ヌクレオシド類似体または類似体類が、ジドブジン(AZT)、ジデオキシ シチジン(ddC)、ジダノシン(ddi)、スタブジン(d４Ｔ)、３ＴＣ、９３５Ｕ８３ 、１５９２Ｕ８９、および５２４Ｗ９１からなる群から選択される、請求の範囲 第４１項に記載の方法。 43．該逆転写酵素阻害剤または阻害剤類が非ヌクレオシド類似体類である、請 求の範囲第３８項に記載の方法。 44．該非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤または阻害剤類がデラビルジン（Ｕ９ ０）またはネビラピンである、請求の範囲第４３項に記載の方法。
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