JP2002536430A - アスパルチルプロテアーゼのインヒビター - Google Patents
アスパルチルプロテアーゼのインヒビターInfo
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Abstract
Description
ホンアミドに関する。一つの実施形態において、本発明は、特異的な構造的特徴
および特異的な物理化学的特徴によって特徴付けられる新規なクラスのHIVア
スパルチルプロテアーゼインヒビターに関する。本発明はまた、これらの化合物
を含む薬学的組成物に関する。本発明の化合物および薬学的組成物は、特に、H
IV−1プロテアーゼ活性およびHIV−2プロテアーゼ活性を阻害するのに十
分に適し、そして結果的に、HIV−1ウイルスおよびHIV−2ウイルスに対
する抗ウイルス薬剤として有利に使用され得る。本発明はまた、本発明の化合物
を使用したHIVアスパルチルプロテアーゼの活性を阻害するための方法および
抗HIV活性についての化合物をスクリーニングするための方法に関する。
和見感染−−およびその前兆のエイズ関連複合体(「ARC」)−−持続性の全
身に拡がる、リンパ節症、熱および体重減少のような症状により特徴付けられた
症候群、に対する付随する感受性を伴う、免疫系の破壊(特にCD4+ T細胞
の破壊)によって特徴付けられる疾患)に対する原因因子である。
形成に必要な過程において、前駆体ポリペプチドの翻訳後切断を実行するプロテ
アーゼの産生をコードする(S.Crawfordら、「A Deletion
Mutation in the 5’ Part of the pol
Gene of Moloney Murine Leukemia Viru
s Blocks Proteolytic Processing of t
he gag and pol Polyproteins」、J.Virol
.、53、899頁(1985))。これらの遺伝子産物としては、ビリオンR
NA依存DNAポリメラーゼ(逆転写酵素)、エンドヌクレアーゼ、HIV プ
ロテアーゼをコードするpol、およびビリオンのコアタンパク質をコードする
gagが挙げられる(H.Tohら、「Close Structural R
esemblance Between Putative Polymera
se of a Drosophila Transposable Gene
tic Element 17.6 and pol gene produc
t of Moloney Murine Leukemia Virus」、
EMBO J.、4、1267頁(1985);L.H.Pearlら、「A
Structural Model for the Retroviral
Proteases」、Nature、329−351頁(1987);M.D
.Powerら、「Nucleotide Sequence of SRV−
1、a Type D Simian Acquired Immune De
ficiency Syndrome Retrovirus」、Scienc
e、231、1567頁(1986))。
を標的化するよう設計されている。これらの薬剤としては、CD4+ T−リン
パ球に対するウイルス性結合をブロックする化合物(例えば、可溶性CD4)、
およびウイルス性逆転写酵素(例えば、シダノシンおよびジドブジン(AZT)
)を阻害することによりウイルスの複製を妨げ、そして細胞DNAへのウイルス
DNAの組み込みを阻害する化合物が挙げられる(M.S.Hirsh and
R.T.D’Aqulia、「Therapy for Human Imm
unodeficiency Virus Infection」、N.Eng
.J.Med.、328、1686頁(1993))。しかし、ウイルス複製の
初期に主に指向されるこのような薬剤は、慢性的に感染した細胞において、感染
性ビリオンの産生を妨げない。さらに有効量でのこれらの薬剤のいくつかの投与
は、細胞毒性および望まない副作用(例えば、貧血および骨髄抑制(suppr
ession))を導いていた。
プロセシングを妨げることにより、感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を作
製することであった。これらの前駆体タンパク質のプロセシングは、複製に不可
欠であるウイルスコードプロテアーゼの作用を必要とする(Kohl、N.E.
ら、「Active HIV Protease is Required f
or Viral Infectivity」Proc.Natl.Acad.
Sci.USA、85、4686頁(1988))。HIVプロテアーゼ阻害の
抗ウイルス潜在能は、ペプチジルインヒビターを用いて示されている。しかし、
このようなペプチジル化合物は、乏しいバイオアベイラビリティーを示す傾向が
あり、そして一般的に経口投与と両立しない、代表的に高分子および複合分子で
ある。従って、慢性および急性ウイルス感染を予防および処置するための薬剤と
しての使用のために、ウイルスのプロテアーゼの作用を効率的に阻害し得る化合
物のための必要性がなお存在する。
ゼ)のインヒビターとして有用である、新規のクラスの化合物およびその薬学的
に受容可能な誘導体を提供する。これらの化合物は、ウイルス感染の処置または
予防のために、単独で、あるいは他の治療的薬剤または予防薬剤(例えば、抗ウ
イルス剤、抗生物質、免疫調節剤またはワクチン)と組み合わせて使用され得る
。
IVウイルスの複製を阻害可能である。これらの化合物は、無症候性感染、エイ
ズ関連複合体(「ARC」)、後天性免疫不全症候群(「AIDS」)、または
免疫系の類似の疾患を生じ得る、HIV−1および関連ウイルスによる感染を処
置または予防する治療薬剤および予防薬剤として有用である。
テアーゼインヒビターである新規なクラスのスルホンアミドを提供することが、
本発明の主要な目的である。本発明の新規なスルホンアミドは、式I:
に応じて置換される);−SO2−R2または−CO−N(R2)2;−Rl−C2−
C6アルケニル(必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O
−Ht、−NR2−CO−N(R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選
択される一つ以上の基と置換される);またはR7から選択され; 各R1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−C(O)−、−O−C
(O)−、−O−S(O)2、−NR2−S(O)2−、−NR2−C(O)−また
は−NR2−C(O)−C(O)−から独立して選択され; 各Htは、N、O、またはSから選択される1つ以上の異種原子を含む、C3
−C7シクロアルキル;C5−C7シクロアルケニル;C6−C14アリール;または
5〜7員の飽和複素環または不飽和複素環から独立して選択され;ここで上記ア
リールまたは上記複素環は、必要に応じてQと融合し;そしてここで上記Htの
任意のメンバーは、以下から独立して選択される1つ以上の置換基と必要に応じ
て置換され:オキソ、−OR2、SR2、−R2、−N(R2)(R2)、−R2−O
H、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2
、−N(R2)−C(O)−R2、−N(R2)−C(O)O−R2、−C(O)−
R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−Q、メチレンジオキシ、−
N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ、−CF3、−NO2、Q、−OQ、−OR7 、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)または−N(R7)2; 各Qは、飽和、部分的飽和または不飽和の3〜7員炭素環式環系;O、N、ま
たはSから選択される1つ以上の異種原子を含む、飽和、部分的飽和または不飽
和の5〜7員複素環式環から独立して選択され;ここで、Qは、オキソ、−OR 2 、−R2、−SO2R2、−SO2−N(R2)2、−N(R2)2、−N(R2)−C
(O)−R2、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、ハ
ロ、−CF3から選択される1つ以上の基と必要に応じて置換され; 各R2は、H、またはCl−C4、アルキルから独立して選択され;そしてここ
で上記アルキルが、Qの置換基でない場合、必要に応じてQまたは−OR3と置
換され;ここで上記R2が−OR3置換部分である場合、−OR3における上記R3 は、置換された−OR2ではあり得ず; 存在する場合、Bは−N(R2)−C(R3)2−C(O)−であり、; 各xは、独立して0または1であり; 各R3は、H、Ht、Cl−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アル
キニル、C3−C6シクロアルキルまたはC5−C6シクロアルケニルから独立して
選択され;ここでHを除く上記R3の任意のメンバーは、−OR2、−C(O)−
NH−R2、−S(O)n−N(R2)(R2)、−N(R2)2、−N(R2)−C
(O)−O(R2)、−N(R2)−C(O)−N(R2)、−N(R2)−C(O
)−(R2)、Ht、−CN、−SR2、−CO2R2、またはNR2−C(O)−
R2から選択される1つ以上の置換基と必要に応じて置換され; 各nは、独立して1または2であり; Gが存在する場合、GはH、R7またはC1−C4アルキルから選択され、また
、GがC1−C4アルキルである場合、GおよびR7は、必要に応じて直接または
C1−C3リンカーを介してのいずれかで互いに結合し、複素環式環を形成し;ま
た Gが存在しない場合、Gが結合する窒素は、R7由来の1つの−ZM基の同時
に生じる置換を伴って、−OR7においてR7基と直接結合し; Dは、以下から選択され:Q;C3−C6シクロアルキル、−OR2、−S−H
t、−R3、−O−QまたはQから選択される1つ以上の基と必要に応じて置換
される、C1−C6アルキル;−OR2、−S−Ht、−R3、−O−QまたはQか
ら選択される1つ以上の基で必要に応じて置換されるC2−C4アルケニル;Qと
必要に応じて置換または融合されるC3−C6シクロアルキル;あるいはQと必要
に応じて置換または融合されるC5−C6シクロアルケニル; D’は、Cl−Cl5アルキル、C2−C15アルケニルまたはC2−Cl5アルキニ
ルから選択され、これらの各々は、以下から選択される1つ以上の置換基を含み
:オキソ、ハロ、−CF3、−OCF3、−NO2、アジド、−SH、−SR3、−
N(R3)−N(R3)2、−O−N(R3)2、−(R3)N−O−(R3)、−N
(R3)2、−CN、−CO2R3、−C(O)−N(R3)2、−S(O)n−N(
R3)2、−N(R3)−C(O)−R3、−N(R3)−C(O)−N(R3)2、
−N(R3)−C(O)−S(R3)、−C(O)−R3、−S(O)n−R3、−
N(R3)−S(O)n(R3)、−N(R3)−S(O)nN(R3)2、−S−N
R3−C(O)R3、−C(S)N(R3)2、−C(S)R3、−NR3−C(O)
OR3、−O−C(O)OR3、−O−C(O)N(R3)2、−NR3−C(S)
R3、=N−OH、=N−OR3、=N−N(R3)2、=NR3、=NNR3C(O
)N(R3)2、、=NNR3C(O)OR3、=NNR3S(O)n−N(R3)2、
−NR3−C(S)OR3、−NR3−C(S)N(R3)2、−NR3−C[=N(
R3)]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−N(R3)2、−N(
R3)−C[=N−NO2]−OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−OR3、
−N(R3)−C[=N−CN]−(R3)2、−OC(O)R3、−OC(S)R 3 、−OC(O)N(R3)2、−C(O)N(R3)−N(R3)2、−O−C(O
)N(R3)−N(R3)2、−O−C(O)N(OR3)(R3)、N(R3)−N
(R3)C(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、
N(R3)−OC(O)R3、−OC(S)N(R3)2、−OC(S)N(R3)
(R3)、またはPO3−R3;R7がHである場合、E’は−SO2−であり、G
はHまたはアルキルであり、そしてBが存在する場合、またはBが存在せずかつ
R1が−C(O)−であるという条件で、D’は、−N(R3)2、−SR3または
−S(O)n−R3から選択される1つの置換基と置換されるC1−C15アルキル
基、または2つの−N(R3)2置換基と置換されるC1−C15置換アルキル基で
はないかもしれなず; Eは、以下から選択され:Ht;O−Ht;Ht−Ht;Htと融合されたH
t;−O−R3;−N(R2)(R3);R4またはHtから選択された1つ以上の
基と必要に応じて置換されるC1−C6アルキル;R4またはHtから選択される
1つ以上の基と必要に応じて置換されるC2−C6アルケニル;R4またはHtか
ら選択される1つ以上の基と必要に応じて置換されるC3−C6飽和炭素環;ある
いはR4またはHtから選択される1つ以上の基と必要に応じて置換されるC5−
C6不飽和炭素環; 各R4は、以下から独立して選択され:−OR2、−OR3、−SR2、−SOR 2 、−SO2R2、−CO2R2、−C(O)−NHR2、−C(O)−N(R2)2、
−C(O)−NR2(OR2)、−S(O)2−NHR2、ハロ、−NR2−C(O
)−R2、−N(R2)2または−CN; 各R7は、水素から独立して選択され、
Ba、−N(R2)4、Cl−Cl2−アルキル、C2−Cl2−アルケニル、または−
R6;ここでZと結合する−CH2以外の、アルキル基またはアルケニル基の1個
〜4個の−CH2ラジカルは、O、S(O)、S(O)2、またはN(R2)から
選択される異種原子基により必要に応じて置換され;そして、ここで上記のアル
キル、アルケニルまたはR6における任意の水素は、以下から選択される置換基
と必要に応じて置換され:オキソ、−OR2、−R2、N(R2)2、N(R2)3、
R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、S(O)2−N(R2
)2、N(R2)−C(O)−R2、C(O)R2、−S(O)n−R2、OCF3、
−S(O)n−R6、N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ、−CF3、または−N
O2; M’は、H、Cl−Cl2−アルキル、C2−Cl2−アルケニル、または−R6で
あり;ここでアルキル基またはアルケニル基の1〜4個の−CH2ラジカルは、
O、S、S(O)、S(O)2、またはN(R2)から選択される異種原子基によ
り必要に応じて置換され;そしてここで上記アルキル、アルケニルまたはR6は
、以下から選択される置換基と必要に応じて置換され:オキソ、−OR2、−R2 、−N(R2)2、N(R2)3、−R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−
N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(
O)R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−R6、−N(R2)−S
(O)2(R2)、ハロ、−CF3、または−NO2; Zは、O、S、N(R2)2であり、またはMが存在しない場合、Hである。
合、ZはSではなく; R6は、飽和、部分的飽和または不飽和の5〜6員の炭素環式または複素環式
環系であるか、あるいは飽和、部分的飽和または不飽和の8〜10員の二環式環
系であり;ここで上記複素環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nまた
はN(R2)から選択される1つ以上の異種原子をを含み;そしてここで、上記
環系のいずれかは、OH、Cl−C4アルキル、−O−Cl−C4アルキルまたは−
O−C(O)−C1−C4アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基を必
要に応じて含み;そして 各R5は、水素、Cl−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニ
ルまたはHtから独立して選択され、ここで水素原子以外の任意のR5は、−C
F3、−PO3R3、アジドまたはハロと必要に応じて置換される。
ルプロテアーゼのインヒビターとしてのそれらの使用の方法を提供することもま
た、本発明の目的である。
説明が示される。説明において、以下の用語が本明細書中に使用される: 明確に反対のことを述べない限り、本明細書中で使用される場合、用語「−S
O2−」および「−S(O)2−」は、スルホンまたはスルホン誘導体(すなわち
、Sと結合する付加基(appended group)の両方)をいい、そし
てスルフィナートエステルではない。
)で描かれる場合、式1の化合物およびその中間体について、OR7の立体化学
は、隣接する炭素原子に関してDと関連して規定される。OR7残基およびD残
基の両方が、化合物の延長された骨格によって規定される平面の同じ側に存在す
る場合、OR7の立体化学は、「シン」といわれる。OR7残基およびD残基がそ
の平面の反対側に存在する場合、OR7の立体化学は、「アンチ」といわれる。
は分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカル(特定の数の炭素原子または数が規定さ
れない場合、好ましくは1〜約15個およびより好ましくは1〜約10個の炭素
原子を含む)をいう。アルキルラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれ
らに限定されない:メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル
、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソアミル、n
−ヘキシルなど。
たは分枝鎖の、モノ−不飽和脂肪族炭化水素ラジカルまたはポリ−不飽和脂肪族
炭化水素ラジカル(特定の数の炭素原子または数が規定されない場合、好ましく
は2〜約18個の炭素原子およびより好ましくは、2〜約8個の炭素原子を含む
)をいう。アルケニルラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定
されない:エテニル、プロペニル、イソプロペニル、1,4−ブタジエニル、ペ
ンテニルなど。
上の3重結合を有する、直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカル(特定の数の炭素
原子、または数が規定されない場合、好ましくは2〜約18個の炭素原子および
より好ましくは、2〜約8個の炭素原子を含む)をいう。アルキニルラジカルの
例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:エチニル、プロピニル
、イソプロピニル、ブチニル、ペンチニルなど。
キル」は、上記で規定される。適切なアルキルエーテルラジカルの例としては、
以下が挙げられるがこれらに限定されない:メトキシ、エトキシ、n−プロポキ
シ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、ter
t−ブトキシなど。
芳香族ラジカル(例えば、フェニルまたはナフチル)(特定の数の炭素原子、好
ましくは6〜約10個の炭素原子、およびより好ましくは、6〜約10個の炭素
原子を含む)をいい、これは以下から選択される1つ以上の置換基と必要に応じ
て置換される:C1−6アルコキシ、(例えば、メトキシ)、ニトロ、ハロゲン
、(例えば、クロロ)、アミノ、カルボキシレートおよびヒドロキシ。アリール
ラジカルの例としては、以下が挙げられるがこれらに限定されない:フェニル、
ナフチル、インデニル、インダニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニ
ルなどが挙げられる。
または8〜11員の二環式複素環式環をいい、この環は、飽和または不飽和のい
ずれかであり、そして単環式の場合は必要に応じてベンゾ縮合され得る。各複素
環は、1以上の炭素原子、ならびに窒素、酸素、および硫黄からなる群より選択
される1〜4の異種原子からなる。本明細書中で使用される場合、用語「窒素お
よび硫黄の異種原子」とは、窒素および硫黄の任意の酸化された形態、ならびに
任意の塩基性窒素の四級化された形態を含む。複素環式ラジカルは、任意の環内
炭素または異種原子に結合され、安定な構造の作製を生じ得る。好ましいヘテロ
環は、5〜7員の単環式複素環および8〜10員の二環式複素環を含む。このよ
うな基の例としては、イミダゾリル、イミダゾリノイル、イミダゾリジニル、キ
ノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、インダゾリノリル、ペルヒ
ドロピリダジル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピロニリル、ピロリジニル
、ピラゾリル、ピラジニル、キノキソリル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリ
ニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラダジニル、モルホリニル、チアモルホ
リニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルボリニル、テトラ
ゾリル、チアゾリジニル、ベンゾフラノイル、チアモルホリニル、スルホン、オ
キサゾリル、ベンゾキサゾリル、オキソピペリジニル、オキソピロリジニル、オ
キソアゼピニル、アゼピニル、イソキソゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、
テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チアジアゾイル、
ジオキソリル、ジオキシニル、オキサチオリル、ベンゾジオキソリル、ジチオリ
ル、チオフェニル、テトラヒドロチオフェニル、スルホラニル、ジオキサニル、
ジオキソラニル、テトラヒドロフロジヒドロフラニル、テトラヒドロピラノジヒ
ドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロフロフラニル(tetrady
rofurofuranyl)、およびテトラヒドロピラノフラニルが挙げられ
る。
かで、患者において、ウイルス感染(例えば、HIV感染)を処置する際に有効
な量をいう。本明細書中で使用される場合、用語「処置する」とは、患者におけ
る特定の障害の症状の軽減または特定の障害と関連する確認可能な測定の改善を
いう。用語「予防的有効量」とは、患者において、ウイルス感染(例えば、HI
V感染)を予防するのに有効な量をいう。本明細書中で使用される場合、用語「
患者」とは、ヒトを含む哺乳動物をいう。
相互交換可能に使用され、そして1型または2型ヒト免疫不全ウイルスによって
コードされるアスパルチルプロテアーゼをいう。本発明の好ましい実施形態にお
いて、これらの用語は、1型ヒト免疫不全ウイルスアスパルチルプロテアーゼを
いう。
物の形成を生じるものである。本明細書中で使用される場合、用語「安定な」と
は、当該分野において公知の方法による製造および哺乳動物への投与を可能にす
るのに十分な安定性を有する化合物をいう。代表的には、このような化合物は、
湿度または他の化学的に反応性である条件の非存在下で、少なくとも1週間の間
40℃以下の温度で安定である。
級化を想定する。この塩基性窒素は、当業者に公知の任意の薬剤を用いて四級化
され得る。これらには、例えば、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、およびブチルのクロライド、ブロミド、およびヨーダイド);硫
酸ジアルキル(硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチル、および硫酸ジアミ
ルを含む);長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル、およびス
テアリルのクロライド、ブロミド、およびヨーダイド);およびアラルキルハラ
イド(ベンジルブロミドおよびフェネチルブロミドを含む)が挙げられる。水ま
たは油に溶解性または分散可能な生成物は、このような四級化によって得られ得
る。
じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−NR2−CO−
N(R2)2;−SO2−R2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1
以上の基で置換される);−Rl−C2−C6アルケニル(これは、必要に応じて
、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−O−Ht、−NR2−CO−N(
R2)2または−CO−N(R2)2から独立して選択される1以上の基で置換され
る);またはR7から選択され、; 各R1は、−C(O)−、S(O)2−、−C(O)−C(O)−、−O−C(
O)−、−O−S(O)2、−NR2−S(O)2−、−NR2−C(O)−または
−NR2−C(O)−C(O)−から独立して選択され; 各Htは、C3−C7シクロアルキル;C5−C7シクロアルケニル;C6−C14
アリール;またはN、O、もしくはSから選択される1以上の異種原子を含有す
る、5〜7員の飽和または不飽和複素環であり;ここで、上記アリールまたは上
記複素環が必要に応じてQと縮合され;そしてここで、上記Htの任意のメンバ
ーは、必要に応じて、オキソ、−OR2、SR2、−R2、−N(R2)(R2)、
−R2−OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N
(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−N(R2)−C(O)O−R2、−C
(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O)n−Q、メチレンジオ
キシ、−N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ、−CF3、−NO2、Q、−OQ
、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)または−N(R7)2から独立
して選択される1以上の置換基で置換され; 各Qは、3〜7員の、飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和である炭素環式系
;または、O、N、もしくはSから選択される1以上の異種原子を含む、5〜7
員の、飽和、部分的に飽和、もしくは不飽和である複素環式環から独立して選択
され;ここでQは、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−SO2R2、−S
O2−N(R2)2、−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−R2−OH、
−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、ハロ、−CF3から選択される
1以上の基で置換され; 各R2は、独立して、HまたはC1〜C4アルキルから選択され;そしてここで
上記アルキルは、Qの置換基でない場合、必要に応じてQまたは−OR3で置換
され;ここで上記R2が−OR3置換部分である場合、−OR3における上記R3は
、−OR2置換されないかもしれない; Bは、存在する場合、−N(R2)−C(R3)2−C(O)−であり; 各xは、独立して、0または1であり; 各R3は、H、Ht、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アル
キニル、C3−C6シクロアルキル、またはC5−C6シクロアルケニルから独立し
て選択され;ここで、H以外の上記R3の任意のメンバーは、必要に応じて、−
OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)(R2)、−N(R2) 2 、−N(R2)−C(O)−O(R2)、−N(R2)−C(O)−N(R2)、
−N(R2)−C(O)−(R2)、Ht、−CN、−SR2、−CO2R2、また
はNR2−C(O)−R2から選択される1以上の置換基で置換され; 各nは、独立して、1または2であり; Gは、存在する場合、H、R7、もしくはC1−C4アルキルから選択されるか
、または、GがC1−C4アルキルである場合、GおよびR7は、必要に応じて、
直接的にかまたはCl−C3リンカーを通してのいずれかで互いに結合して、複素
環式環を形成し;あるいは Gが存在しない場合、Gが結合する窒素は、R7からの1つの−ZM基の置換
と同時に、−OR7においてR7基に直接結合し; DはQ;C1−C6アルキル(必要に応じて、C3−C6シクロアルキル、−OR 2 、−S−Ht、−R3、−O−QもしくはQから選択される1以上の基で置換さ
れる);C2−C4アルケニル(必要に応じて、−OR2、−S−Ht、−R3、−
O−QまたはQから選択される1以上の基で置換される);C3−C6シクロアル
キル(必要に応じて、Qで置換されるかまたはQと縮合される);またはC5−
C6シクロアルケニル(必要に応じて、Qで置換されるかまたはQと縮合される
)から選択され; D’は、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニル、またはC2−C15アルキ
ニルから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、ハロ、−CF3、−OCF3、
−NO2、アジド、−SH、−SR3、−N(R3)−N(R3)2、−O−N(R3 )2、−(R3)N−O−(R3)、−N(R3)2、−CN、−CO2R3、−C(
O)−N(R3)2、−S(O)n−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−R3、
−N(R3)−C(O)−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−S(R3)、−
C(O)−R3、−S(O)n−R3、−N(R3)−S(O)n(R3)、−N(R 3 )−S(O)n−N(R3)2、−S−NR3−C(O)R3、−C(S)N(R3
)2、−C(S)R3、−NR3−C(O)OR3、−O−C(O)OR3、−O−
C(O)N(R3)2、−NR3−C(S)R3、=N−OH、=N−OR3、=N
−N(R3)2、=NR3、=NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)O
R3、=NNR3S(O)n−N(R3)2、−NR3−C(S)OR3、−NR3−C
(S)N(R3)2、−NR3−C[=N(R3)]−N(R3)2、−N(R3)−
C[=N−NO2]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−OR3、−
N(R3)−C[=N−CN]−OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−(R3 )2、−OC(O)R3、−OC(S)R3、−OC(O)N(R3)2、−C(O
)N(R3)−N(R3)2、−O−C(O)N(R3)−N(R3)2、O−C(O
)N(OR3)(R3)、N(R3)−N(R3)C(O)R3、N(R3)−OC(
O)R3、N(R3)−OC(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、−OC(S
)N(R3)2、−OC(S)N(R3)(R3)、またはPO3−R3から選択され
る1以上の置換基を含み;但し、R7がHであり、E’が−SO2−であり、Gが
Hまたはアルキルであり、そしてBが存在する場合またはBが存在せずかつR1
が−C(O)−である場合、D’は、−N(R3)2、−SR3、または−S(O
)n−R3から選択される1つの置換基で置換されたか、または2つの−N(R3
)2置換基で置換されたC1−C15アルキルではないかもしれないというという条
件を有し; Eは、Ht;O−Ht;Ht−Ht;Htと縮合したHt;−O−R3;−N
(R2)(R3);必要に応じて、R4またはHtから選択された1以上の基で置
換されるC1−C6アルキル;必要に応じて、R4またはHtから選択される1以
上の基で置換されたC2−C6アルケニル;必要に応じて、R4またはHtから選
択される1以上の基で置換されたC3−C6飽和炭素環;あるいは、必要に応じて
、R4またはHtから選択される1以上の基で置換されたC5−C6不飽和炭素環
から選択され; 各R4は、独立して、−OR2、−OR3、−SR2、−SOR2、−SO2R2、
−CO2R2、−C(O)−NHR2、−C(O)−N(R2)2、−C(O)−N
R2(OR2)、−S(O)2−NHR2、ハロ、−NR2−C(O)−R2、−N(
R2)2、または−CNから選択され; 各R7は、独立して、水素、
C12−アルキル、C2−C12−アルケニル、または−R6から独立して選択され;
ここでZに結合する−CH2以外のアルキル基またはアルケニル基の1〜4の−
CH2ラジカルは、必要に応じて、O、S(O)、S(O)2、またはN(R2)
から選択される異種原子基によって置換され;そしてここで、上記アルキル、ア
ルケニル、またはR6中の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R 2 、N(R2)2、N(R2)3、R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(
R2)2、S(O)2−N(R2)2、N(R2)−C(O)−R2、C(O)R2、−
S(O)n−R2、OCF3、−S(O)n−R6、N(R2)−S(O)2(R2)、
ハロ、−CF3、または−NO2から選択される置換基で置換され; M’はH、C1−C12−アルキル、C2−C12−アルケニル、または−R6であ
り;ここでアルキル基またはアルケニル基の1〜4の−CH2ラジカルは、必要
に応じて、O、S、S(O)、S(O)2、またはN(R2)から選択される異種
原子基によって置換され;そしてここで、上記アルキル、アルケニル、またはR 6 中の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、
N(R2)3、−R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S
(O)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、C(O)R2、−S(O) n −R2、−OCF3、−S(O)n−R6、−N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ
、−CF3、またはNO2から選択される置換基で置換され; Zは、O、S、N(R2)2であるか、または、Mが存在しない場合、Hであり
; YはPまたはSであり; XはOまたはSであり; R9は、C(R2)2、O、またはN(R2)であり;そしてここで、YがSであ
る場合、ZはSではなく; R6は、5〜6員の、飽和、部分的飽和、または不飽和の炭素環式環系または
複素環式環系であるか、あるいは、8〜10員の飽和、部分的飽和、または不飽
和二環式環系であり;ここで上記の複素環式環系のいずれかは、O、N、S、S
(O)n、またはN(R2)から選択される1以上の異種原子を含み;そしてここ
で、上記環系のいずれかは、必要に応じて、OH、C1−C4アルキル、−O−C 1 −C4アルキル、または−O−C(O)−C1−C4アルキルから独立して選択さ
れる1〜4の置換基を含み;そして 各R5は、独立して、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C 8 アルキニル、またはHtから選択され、ここで、水素を除く任意のR5は、必要
に応じて、−CF3、−PO3R3、アジド、またはハロで置換される。
いての実際の選択に依存して、ZまたはR9のいずれかとの共有結合、共有結合
/双生イオン結合、またはイオン結合のいずれかを有することが、当業者によっ
て理解される。MまたはM’が水素、アルキル、アルケニル、またはR6である
場合、MまたはM’は、R9またはZに共有結合する。Mが一価もしくは二価の
金属または電荷を有する他の種(すなわち、NH4 +)である場合、MとZとの間
にはイオン性の相互作用が存在し、そして得られる化合物は塩である。
合、他のMは、逆の電荷を有して、分子上で0の正味の電荷を生じ得る。あるい
は、カウンターイオンは、分子中の他の場所に位置し得る。
、ここでR’は、以下の表1および表2に示されるR’基のいずれかから選択さ
れる。より好ましくは、R’は、
’’は、以下の表1および表2に示されるR’’基のいずれかから選択される。
より好ましくは、R’’は、
いずれかから選択される。より好ましくは、Eは、
択され、ここでD’は、1または2の−CN基で置換され、そして必要に応じて
、C3−C8シクロアルキルで置換され;そして A、B、D、E、G、R7およびxは、式Iについて上記に定義された通りで
ある。
て、D’は、C1-15アルキルまたはC2-15アルケニルから選択され;これらのそ
れぞれは、1または2の−CN基で置換され、そしてこれらのそれぞれは、必要
に応じて、C3−C8シクロアルキルで置換される。
、D’はC2-15アルキニルであり、これは、1または2の−CN基で置換され、
そしてこれらのそれぞれは、必要に応じて、C3−C8シクロアルキルで置換され
る。
ニルから選択され、これらのそれぞれは、オキソ、ハロ、−CF3、−OCF3、
−NO2、アジド、−SH、−SR3、−N(R3)−N(R3)2、−O−N(R3 )2、−(R3)N−O−(R3)、−N(R3)2、−CO2R3、−C(O)−N
(R3)2、−S(O)n−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−R3、−N(R3 )−C(O)−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−S(R3)、−C(O)−
R3、−S(O)n−R3、−N(R3)−S(O)n(R3)、−N(R3)−S(
O)n−N(R3)2、−S−NR3−C(O)R3、−C(S)N(R3)2、−C
(S)R3、−NR3−C(O)OR3、−O−C(O)OR3、−O−C(O)N
(R3)2、−NR3−C(S)R3、=N−OH、=N−OR3、=N−N(R3) 2 、=NR3、=NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NN
R3S(O)n−N(R3)2、−NR3−C(S)OR3、−NR3−C(S)N(
R3)2、−NR3−C[=N(R3)]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−
NO2]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−OR3、−N(R3)
−C[=N−CN]−OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−(R3)2、−O
C(O)R3、−OC(S)R3、−OC(O)N(R3)2、−C(O)N(R3
)−N(R3)2、−O−C(O)N(R3)−N(R3)2、O−C(O)N(O
R3)(R3)、N(R3)−N(R3)C(O)R3、N(R3)−OC(O)R3
、N(R3)−OC(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、−OC(S)N(R 3 )2、−OC(S)N(R3)(R3)、またはPO3−R3から選択される1以上
の置換基を含み;但し、R7がHであり、E’が−SO2であり、GがHまたはア
ルキルであり、そしてBが存在する場合またはBが存在せずかつR1が−C(O
)−である場合、D’は、−N(R3)2、−SR3、または−S(O)n−R3、
から選択される1つの置換基で、または2つの−N(R3)2置換基で置換された
C1−C15アルキルではないかもしれないという条件を有し;そして A、B、D、E、G、R7およびxは、式Iについて上記に定義された通りで
ある。
’は、C1〜C15アルキルまたはC2〜C15アルケニル(これらの各々は、オキソ
、ハロ、−CF3、−OCF3、−NO2、アジド、−N(R3)−N(R3)2、−
O−N(R3)2、−(R3)N−O−(R3)、−N(R3)2、−N(R3)−C
(O)−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−S(R3)、−C(O)−R3、
−S(O)n−R3、−N(R3)−S(O)n(R3)、−N(R3)−S(O)n
−N(R3)2、−S−NR3−C(O)R3、−C(S)N(R3)2、−C(S)
R3、−NR3−C(O)OR3、−O−C(O)OR3、−O−C(O)N(R3
)2、−NR3−C(S)R3、=N−OH、=N−OR3、=N−N(R3)2、=
NR3、=NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR3S
(O)n−N(R3)2、−NR3−C(S)OR3、−NR3−C(S)N(R3)2 、−NR3−C[=N(R3)]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]
−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−OR3、−N(R3)−C[=
N−CN]−OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−(R3)2、−OC(O)
R3、−OC(S)R3、−OC(O)N(R3)2、−C(O)N(R3)−N(
R3)2、−O−C(O)N(R3)−N(R3)2、O−C(O)N(OR3)(R 3 )、N(R3)−N(R3)C(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、N(R3
)−OC(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、−OC(S)N(R3)2、−
OC(S)N(R3)(R3)、またはPO3−R3から選択される1つ以上の置換
基を含む);C2〜C15アルキニル(オキソ、ハロ、−CF3、−OCF3、−N
O2、アジド、−SH、−SR3、−N(R3)−N(R3)2、−O−N(R3)2
、−(R3)N−O−(R3)、−N(R3)2、−CO2R3、−C(O)−N(R 3 )2、−S(O)n−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−R3、−N(R3)−
C(O)−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−S(R3)、−C(O)−R3
、−S(O)n−R3、−N(R3)−S(O)n(R3)、−N(R3)−S(O) n −N(R3)2、−S−NR3−C(O)R3、−C(S)N(R3)2、−C(S
)R3、−NR3−C(O)OR3、−O−C(O)OR3、−O−C(O)N(R 3 )2、−NR3−C(S)R3、=N−OH、=N−OR3、=N−N(R3)2、
=NR3、=NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR3
S(O)n−N(R3)2、−NR3−C(S)OR3、−NR3−C(S)N(R3
)2、−NR3−C[=N(R3)]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO 2 ]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−OR3、−N(R3)−C
[=N−CN]−OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−(R3)2、−OC(
O)R3、−OC(S)R3、−OC(O)N(R3)2、−C(O)N(R3)−
N(R3)2、−O−C(O)N(R3)−N(R3)2、O−C(O)N(OR3)
(R3)、N(R3)−N(R3)C(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、N(
R3)−OC(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、−OC(S)N(R3)2、
−OC(S)N(R3)(R3)、またはPO3−R3から選択される1つ以上の置
換基を含む)から選択される;ただし、R7がH、E’が−SO2−、GがHまた
はアルキル、かつBが存在するか、またはBが存在しないでR1が−C(O)−
である場合、D’は、−N(R3)2または−S(O)n−R3から選択される1つ
の置換基で置換されるか、あるいは2つの−N(R3)2置換基で置換されるC1
〜C15アルキルでなくてもよい。
は、C1〜C15アルキルまたはC2〜C15アルケニルから選択され、これらの各々
は、−SH、−SR3、−CO2R3、−C(O)−N(R3)2、−S(O)n−N
(R3)2または−N(R3)−C(O)−R3から選択される1つ以上の置換基を
含む;ただし、R7がH、E’が−SO2−、GがHまたはアルキル、かつBが存
在するか、またはBが存在しないでR1が−C(O)−である場合、D’は、−
SR3から選択される1つの置換基で置換されるC1〜C15アルキルでなくてもよ
い。
物である:
て定義した通りである。参照の容易のために、式IVに存在する2つのR3部分
は、R3およびR3'と表され、そしてここで、R3'はH、Ht、C1〜C6アルキ
ル、C2〜C6アルケニル、C3〜C6シクロアルキルまたはC5〜C6シクロアルケ
ニルから選択され;ここで、このR3(Hを除く)の任意のメンバーは、必要に
応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)(R2)、
−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−O(R2)、−N(R2)−C(O)−
N(R2)、−N(R2)−C(O)−(R2)、−N(R2−OR2)2、−C(O
)−Ht、Ht、−CN、−SR2、−CO2R2、またはNR2−C(O)−R2
から選択される1つ以上の置換基で置換される。
、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O)2−N(R2)2、−N(R2 )−C(O)−R2、−C(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(
O)n−Q、メチレンジオキシ、−N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ、−CF 3 、−NO2、Q、−OQ、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)また
は−N(R7)2から選択される1つ以上の置換基で必要に応じて置換されるC6
〜C10アリールであり;あるいは、1つのSおよび、さらなるヘテロ原子として
、必要に応じてNを含む5員の複素環式環であり、ここで、この複素環式環は、
必要に応じて、−CH3、R4、またはHtから独立して選択される1〜2の基で
置換される。
員の複素環式環であり、ここで、この複素環式環は、必要に応じて、−CH3、
R4、またはHtから独立して選択される1〜2の基で置換される。
PO(OM)2またはC(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OCH3、そして
−N(R7)2のR7の両方がHであり、ここで、MはH、Li、Na、Kまたは
、C1〜C4アルキルであり;あるいは−OR7のR7が、C(O)CH2OCH2C
H2OCH3であり、−N(R7)2の1つのR7がC(O)CH2OCH2CH2OC
H3であり、そしてもう1つがHである。
物またはラセミ混合物、単一のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物および
個々のジアステレオマーとして生じる。これらの化合物の全てのこのような異性
体形態は、本発明に明確に含まれる。各々の不斉炭素は、RまたはSの立体配置
であり得る。本願において例示される特定の化合物は、特定の立体化学的配置で
示されるが、任意の所定のキラル中心での逆の立体化学またはそれらの混合物の
いずれかを有する化合物がまた、想定される。
、39、41、42、47、100、124、210、224、240、248
、250、255、263、270、272、280、299、300、307
、309、313、314、315、316、359、360、375、378
、384、421、459、464、483、494、496、523、524
、531、542、548、553、558、563、570、571、575
、579、589、596、606、609、616である。
、240、248、250、255、263、270、272、280、299
、300、307、309、313、314、315、316、359、360
、384、483、494、496、523、524、531、542、548
、553、558、563、570、571、575、579、589、596
、606、609、616である。
、29、30、31、35、39、41、42、47、100、124、375
、378、421、459、464である。
40、263、270、272、280、299、300、307、309、3
13、314、315、316、359、360、375、378、384、4
21、459、464、483、494、496、548、553、558、5
63、570、571、575、579、589、596、606、609、6
16が、より好ましい。
40、263、270、272、280、299、300、307、309、3
13、314、315、316、359、360、384、483、494、4
96、548、553、558、563、570、571、575、579、5
89、596、606、609、616である。
25、35、39、42、47、100、375、378、421、459、4
64である。
、240、272、299、314である。
40、272、299、314である。
、47、100である。
スキームIは、式(I)の化合物の一般的な合成経路を図示する。
ように選択される。
ために容易に拡張され得る。上記の合成スキームは、本願に記載または特許請求
される化合物が、合成され得る全ての手段の総括的リストを含むことが意図され
ない。さらなる方法は、当業者に明らかである。
HIV−1およびHIV−2プロテアーゼに対するリガンドとして優れている。
従って、これらの化合物は、HIV複製の後期の事象をターゲティングおよび阻
害(すなわち、HIVコードプロテアーゼによるウイルス性ポリタンパク質のプ
ロセシング)し得る。このような化合物は、アスパルチルプロテアーゼを阻害す
ることによって、ウイルス性ポリタンパク質前駆体のタンパク分解性プロセシン
グを阻害する。アスパルチルプロテアーセが、成熟ビリオンの産生に不可欠であ
るため、このプロセシングの阻害は、特に、慢性的に感染した細胞からの感染性
ビリオンの産生を阻害することによって、ウイルスの伝播を効率的にブロックす
る。本発明に従う化合物は、細胞外p24抗原(ウイルス複製の特異的マーカー
)のアッセイによって決定された日数にわたるHIV−1ウイルスの不死化ヒト
T細胞へ感染する能力を有利に阻害する。他の抗ウイルスアッセイは、これらの
化合物の効力を確証した。
に、従来の様式で使用され得、そのライフサイクルにおける必須の事象について
のアスパルチルプロテアーゼに依存する。このような処置の方法、その用量レベ
ルおよび使用条件は、当業者によって、利用可能な方法および技術から選択され
得る。例えば、本発明の化合物は、薬学的に受容可能な様式かつウイルス感染の
重症度を減少させるための有効量で、ウイルス感染された患者に投与するために
、薬学的に受容可能なアジュバントと組合わされ得る。
ルス感染に対して個体を保護する方法において、使用され得る。この化合物は、
このようなワクチンにおいて、単独または本発明の他の化合物と共にのいずれか
で、ワクチンにおけるプロテアーゼインヒビターの従来の利用と一致する様式で
、使用され得る。例えば、本発明の化合物は、ワクチンにおいて慣習的に使用さ
れる薬学的に受容可能なアジュバントと組合わされ、そしてHIV感染に対して
、長時間にわたり個体を保護するために予防的に有効量で投与され得る。そのよ
うなものとして、本発明の新規なプロテアーゼインヒビターは、哺乳動物におけ
るHIV感染の処置または予防のための薬剤として投与され得る。
口投与において、哺乳動物の血流によって容易に吸収され得る。約600g/m
ol未満の分子量を有する式Iの化合物は、経口利用能を最も示しそうである。
この驚くほど印象的な口径利用能は、このような化合物を、HIV感染に対する
経口投与される処置および予防レジメンのための優れた薬剤にする。
ウイルス剤と組合わせてのいずれかで、健康な患者またはHIVに感染した患者
に投与され得る。ウイルスのライフサイクルにおける異なる事象を標的する他の
抗ウイルス剤を用いる、本発明の化合物の投与によって、これらの化合物の治療
効果が増強される。例えば、同時投与される抗ウイルス剤は、ウイルスのライフ
サイクルにおける初期事象(例えば、細胞への進入)、逆転写および細胞のDN
AへのウイルスDNAの組込みを標的する薬剤であり得る。このような初期ライ
フサイクル事象を標的する抗HIV薬剤としては、ジダノシン(ddI)、アル
シタビン(alcitabine)(ddC)、d4T、ジドブジン(AZT)
、ポリ硫酸化多等類、sT4(可溶性CD4)、ガンシクロビル(ganicl
ovir)、ジデオキシシチジン、ホスホノホルメート三ナトリウム、エフロル
ニチン、リバビリン、アシクロビル、αインターフェロンおよびトリメノトレキ
セート(trimenotrexate)が挙げられる。さらに、逆転写酵素の
非ヌクレオシドインヒビター(例えば、TIBOまたはネビラピン(nevir
apine))は、本発明の化合物(ウイルス性非コーティングインヒビター、
tatまたはrevのようなトランス活性化タンパク質のインヒビター、あるい
はウイルスインテグラーゼのインヒビターであり得る)の効果を増強するために
使用され得る。
する。なぜなら、組合わせの各々の成分薬剤は、HIV複製の異なる部位で作用
するためである。このような組み合わせの使用はまた、所望の治療的効果または
予防的効果のために必要とされる、従来の所定の抗レトロウイルス剤の用量を、
この薬剤が単独療法として投与される場合に比べて、有利に減少させる。これら
の組合わせは、従来の単一の抗レトロウイルス剤治療の副作用を低減または除去
するが、これらの薬剤の抗レトロウイルス活性を妨害しない。これらの組み合わ
せは、単一薬剤治療に対する耐性の可能性を減少させるが、付随する任意の毒性
を最小化する。これらの組合わせはまた、付随する毒性を増加させることなく、
従来の薬剤の有効性を増加し得る。特に、本発明者らは、これらの化合物が、ヒ
トT細胞におけるHIVの複製の予防において、相乗的に作用することを発見し
た。好ましい組み合わせ治療としては、AZT、ddI、ddCまたはd4Tを
用いる本発明の化合物の投与が挙げられる。
えば、Ro 31−8959(Roche)、L−735,524(Merck
)、XM 323(Du−Pont Merck)およびA−80,987(A
bbott))と共に、種々のウイルス変異体または他のHIV類似種のメンバ
ーに対する治療または予防の効果を増加するために、同時投与され得る。
転写酵素インヒビター(例えば、AZTの誘導体または他のHIVアルパラチル
プロテアーゼインヒビター)と組合わせて投与することを選択する。本発明者ら
は、レトロウイルス逆転写酵素インヒビターまたはHIVアスパラチルプロテア
ーゼインヒビターと本発明の化合物の同時投与が、実質的に相乗効果を発揮し、
それによってウイルスの感染力およびそれに付随する症状を予防、実質的に低減
、または完全に除去すると考える。
imine)、抗ヒトαインターフェロン抗体、IL−2、GM−CSF、メチ
オニンエンケファリン、インターフェロンα、ジエチルジチオカルバメート、腫
瘍壊死因子、ナルトレキソンおよびrEPO);ならびに抗生物質(例えば、ペ
ンタミジンイセチオレート(pentamidine isethiorate
))と組合わせて、感染ならびにAIDSおよびARCのようなHIV感染に付
随する疾患を予防または闘うために投与され得る。
らは、連続してか、または同時に患者に投与され得る。あるいは、本発明に従っ
て薬学的組成物または予防的組成物は、本発明のアスパルチルプロテアーゼイン
ヒビターおよび別の治療剤または予防剤の組み合わせから構成され得る。
合物の使用に焦点を合わせるが、本発明の化合物はまた、ウイルスのライフサイ
クルにおいて必須の事象のための類似したアスパルチルプロテアーゼに依存する
、他のウイルスの阻害剤として使用され得る。これらのウイルスとしては、レト
ロウイルス(例えば、サル免疫不全ウイルス)によって生じる、他のAIDS様
疾患と同様に、HTLV−IおよびHTLV−IIが挙げられるが、これらに限
定されない。さらに、本発明の化合物はまた、他のアスパルチルプロテアーゼ、
そして特に、エンドセリン前駆体をプロセスするレニンプロテアーゼおよびアス
パルチルプロテアーゼを含む、他のヒトアスパルチルプロテアーゼを阻害するた
めに使用され得る。本発明の薬学的組成物は、任意の薬学的に受容可能なキャリ
ア、アジュバントまたはビヒクルとともに本発明の化合物のいずれか、およびそ
の薬学的に受容可能な塩を含む。本発明の薬学的組成物において使用され得る、
薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビヒクルとしては、イオン交
換剤、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質(例え
ば、ヒト血清アルブミン)、緩衝物質(例えば、ホスフェート)、グリシン、ソ
ルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分的グリセリド混合物、水
、塩または電解質(例えば、硫酸プロタミン)、リン酸水素二ナトリウム、リン
酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネ
シウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベース基質、ポリエチレングリコー
ル、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ポリアクリレート、ワックス、
ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、ポリエチレングリコ
ールおよび羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
、直腸に、鼻に、頬に、膣にまたは移植されたレザバーを介して、投与され得る
。本発明者らは、経口投与または注射による投与を好む。本発明の薬学的組成物
は、任意の従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、アジュバントまたはビ
ヒクルを含み得る。本明細書中で使用される場合、用語非経口(の)としては、
皮下、皮内、静脈、筋肉内、関節内、滑液包内、胸骨内、鞘内、病変内および頭
蓋内の注射技術または注入技術が挙げられる。
注射可能油性懸濁液のような)の形態であり得る。この懸濁液は、適切な分散剤
または湿潤剤(例えば、Tween 80のような)および懸濁化剤を使用して
、当該分野で公知の技術に従い処方され得る。この滅菌注射可能調製物はまた、
非毒性の非経口的に受容可能な希釈剤または溶剤(例えば、1,3−ブタンジオ
ールの溶液のような)における滅菌注入可能溶液または滅菌注入可能懸濁液であ
り得る。中でも使用され得る受容可能なビヒクルおよび溶剤は、マンニトール、
水、リンガー溶液および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、滅菌不揮発
性油は、溶剤媒質または懸濁化媒質として因襲的に使用される。この目的のため
に、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む、任意の無刺激性の不揮
発性油が、使用され得る。オレイン酸のような脂肪酸およびそのグリセリド誘導
体は、注射可能物の調製に有用である。なぜなら、それらは、天然の薬学的に受
容可能な油(例えば、オリーブ油またはロート油、特にそれらのポリオキシエチ
ル化バージョン)であるからである。これらの油溶液または油懸濁液はまた、長
鎖アルコール希釈剤または分散剤(例えば、Ph.Helvまたは類似のアルコ
ール)を含み得る。
を含むが、これらに限定されない任意の経口的に受容可能な投薬形態で経口投与
され得る。経口用途のための錠剤の場合、一般的に使用されるキャリアとしては
、ラクトースおよびコーンスターチが挙げられる。潤滑剤(例えば、ステアリン
酸マグネシウム)はまた、代表的に添加される。カプセル形態での経口投与のた
めに、有用な希釈剤としては、ラクトースおよび乾燥コーンスターチが挙げられ
る。水性懸濁液が経口的に投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁剤と
組み合わされる。所望の場合、特定の甘味剤および/または矯臭剤および/また
は着色剤が、添加され得る。
これらの組成物は、本発明の化合物を適切な無刺激性の賦形剤と混合することに
よって調製され得る。この無刺激性の賦形剤は、室温で固体であるが、直腸温度
では液体であり、従って、直腸で溶解し、活性成分を放出する。このような物質
としては、ココアバター、蜜蝋およびポリエチレングリコールが挙げられる。
合、本発明の薬学的組成物の局所投与は、特に有用である。皮膚への局所的な塗
布のために、薬学的組成物は、キャリア中に懸濁または溶解した活性成分を含む
適切な軟膏として処方されるべきである。本発明の化合物の局所投与のためのキ
ャリアとしては、鉱油、流動石油、白色石油(white petroleum
)、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、
乳化ロウおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。あるいは、薬学的組
成物は、キャリア中に懸濁または溶解された活性化合物を含む適切なローション
剤またはクリームとして処方され得る。適切なキャリアとしては、鉱油、モノス
テアリン酸ソルビタン、ポリソルベート60、セチルエステルワックス、セテア
リール(cetearyl)アルコール、2−オクチルドデカノール、ベンジル
アルコールおよび水が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の薬学的組
成物はまた、直腸の坐剤処方物によるか、または適切な浣腸処方物において下部
の腸管に局所的に適用され得る。局所的経皮パッチはまた、本発明に含まれる。
このような組成物は、薬学的処方物の当該分野で周知の技術に従って調製され、
そして生理食塩水中の溶液として調製され得、当該分野で公知のベンジルアルコ
ールもしくは他の適切な保存剤、バイオアベイラビリティを高めるための吸入促
進剤、フルオロカーボンおよび/または他の可溶化剤もしくは分散剤を使用する
。
しくは、1日あたり約0.5mg/kg体重と約50mg/kg体重との間の活
性成分化合物の投薬レベルが、HIV感染を含むウイルス感染の予防および処置
において有用である。代表的には、本発明の薬学的組成物は、1日あたり約1〜
約5回、あるいは連続的注入として投与される。このような投与は、慢性治療ま
たは急性治療として使用され得る。単一の投薬形態を作製するためにキャリア物
質と組み合わせ得る、活性成分の量は、処置される宿主および投薬の特定の様式
に依存して変化する。代表的な調製物は、約5%〜約95%の活性化合物(w/
w)を含む。好ましくは、このような調製物は、約20%〜約80%の活性化合
物を含む。
または複合物が、投与され得る。続いて、投薬量または投与の頻度、あるいはそ
の両方は、症状の機能として、症状が所望のレベルまで緩和された場合、その改
善された状態を維持するレベルまで減少され得、処置は中断されるべきである。
しかし、患者は、疾患症状の任意の再発に基づいて長期間の間欠性処置を必要と
し得る。
薬量が、必要とされ得る。特定の投薬量および任意の特定の患者についての処置
レジメンは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、
性別、食生活、投与の時間、排泄の速度、薬物の組み合わせ、感染の重篤性なら
びに経過、感染に対する患者の傾向および処置する医者の判断を含む、種々の因
子に依存する。
ルプロテアーゼ)に効果的に結合する、市販の試薬として有用である。市販の試
薬の場合、本発明の化合物およびそれらの誘導体が使用されて、標的ペプチドの
タンパク質分解をブロックし得るか、または誘導体化されて、アフィニティクロ
マトグラフィー適用のための係留基質として安定な樹脂に結合し得る。市販のア
スパルチルプロテアーゼインヒビターを特徴付ける、これらの使用および他の使
用は、当業者によって明らかである。
な誘導体またはそのプロドラッグを含むように定義される。「薬学的に受容可能
な誘導体」または「薬学的に受容可能なプロドラッグ」は、任意の薬学的に受容
可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味
し、レシピエントへの投与の際に、これらは、本発明の化合物またはその活性代
謝産物もしくは残留物を(直接的にか、または間接的に)提供し得る。このよう
な化合物が哺乳動物に投与される場合(例えば、経口的投与された化合物が血液
により容易に吸収されることを可能にすることによる)、または親化合物の親種
に関連する生物学的画分(例えば、脳またはリンパ系)への送達を高める、本発
明の化合物の生体利用可能性を上昇する、誘導体およびプロドラッグは特に好ま
しい。
使用され得る。このような酸性塩としては、例えば、以下が含まれる:アセテー
ト、アジパート、アルギナート、アスパルテート、ベンゾアート、ベンゼンスル
ホナート、重炭酸塩、ブチレート、シトラート、カンホレート、カンホスルホナ
ート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシルサルフェート
、エタンスルホナート、フマレート、フルコヘプタノエート、グリセロホスフェ
ート、ヘミサルフェート、ヘプタノエート、ヘキサノエート、塩酸塩、臭化水素
塩、ハイドロヨード、2−ヒドロキシエタンスルホナート、ラクタート、マレア
ート、メタンスルホナート、2−ナフタレンスルホナート、ニコチナート、オキ
ザラート、パモエート、ペクチアナート、ペルサルフェート、フェニルプロプリ
オナート、ピクラート(picrate)、ピバラート(pivalate)、
プロピオナート、スクシナート、タータラート、チオシアナート、トシラート(
tosylate)およびウンデカノエート。他の酸(例えば、シュウ酸)は、
それ自体は薬学的に受容可能でないが、本発明の化合物およびそれらの薬学的に
受容可能な酸付加塩を得ることにおいて中間体として有用である塩の調製に使用
され得る。
、アルカリ土類金属(例えば、マグネシウム)、アンモニウムおよび+NW4(
ここでWは、C1〜4アルキルである)が挙げられる。水素原子またはアミノ基の
生理学的に受容可能な塩としては、有機カルボン酸(例えば、酢酸、乳酸、酒石
酸、リンゴ酸、イセチオン酸、ラクトビオン酸およびコハク酸)の塩;有機スル
ホン酸(例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸お
よびp−トルエンスルホン酸)の塩および無機酸(例えば、塩酸、硫酸、リン酸
およびスルファミン酸)の塩が挙げられる。ヒドロキシ基を有する化合物の生理
学的に受容可能な塩は、適切なカチオン(例えば、Na+、NH4 +、およびNW4 + (ここでWは、C1〜4アルキルである))と組み合わせた化合物のアニオンを
含む。
酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、イソチオン酸、ラクト
ビオン酸、p−アミノ安息香酸およびコハク酸)の塩;有機スルホン酸(メタン
スルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸およびp−トルエンスルホ
ン酸)の塩および無機酸(塩酸、硫酸、リン酸、スルファミン酸およびピロリン
酸)の塩が挙げられる。
かし、薬学的に受容可能でない酸および塩基の塩はまた、例えば、薬学的に受容
可能な化合物の調製または精製において使用を見出し得る。
ビン酸から形成される塩が挙げられる。
:(1)ヒドロキシ基のエステル化によって得られたカルボン酸エステル(エス
テルグループ分けのカルボン酸部分の非カルボニル部分が、直鎖または分枝鎖の
アルキル(例えば、アセチル、n−プロピル、t−ブチル、またはn−ブチル)
、アルコキシアルキル(例えば、メトキシメチル)、アラルキル(例えば、ベン
ジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェノキシメチル)、アリール(例
えば、必要に応じて、例えば、ハロゲン、C1〜4アルキル、またはC1〜4アルコ
キシまたはアミノによって置換されたフェニル)から選択される);(2)スル
ホン酸エステル(例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル(例
えば、メタンスルホニル));(3)アミノ酸エステル(例えば、L−バリルま
たはL−イソロイシル);(4)リン酸エステルおよび(5)一リン酸エステル
、二リン酸エステルまたは三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、C1
〜20アルコールまたはその反応性誘導体によってか、または2,3−ジ(C6〜2 4 )アシルグリセロールによってさらにエステル化され得る。
は、1〜18個の炭素原子、特に1〜6炭素原子個の炭素原子、より特に1〜4
の炭素原子を都合よく含み、このようなエステルに存在する任意のシクロアルキ
ル部分は、3〜6個の炭素原子を都合よく含む。このようなエステルに存在する
任意のアリール部分は、フェニル基を都合よく含む。
を含む。
連複合体(ARC)、進行性全身性リンパ腺症(progressive ge
neralized lymphadenopathy)(PGL)、カポージ
肉腫、特発性血小板減少性紫斑病、AIDS関連神経学的状態(例えば、エイズ
痴呆複合症、多発性硬化症または熱帯性不全対麻痺(tropical par
aperesis))、ならびにまた無症候性患者におけるこのような状態を含
む、抗HIV抗体陽性状態およびHIV陽性状態)の処置について特に有用であ
る。
V感染のようなウイルス感染の処置または予防のための)本発明に従う化合物が
提供される。
においてウイルス感染の症状または影響の処置または予防のための方法を提供し
、本発明に従う治療的有効量の化合物でこの動物を処置する工程を包含する。本
発明のこの局面の特定の実施形態に従って、このウイルス感染は、HIV感染で
ある。本発明のさらなる局面としては、HBV感染の症状または影響の処置また
は予防のための方法を含む。
例えば、カポージ肉腫)の処置におけるアジュバント治療において使用され得る
。
めの方法をさらに提供し、臨床状態は、本明細書中上記の序論において議論した
状態を含み、本発明に従う治療的有効量の化合物を用いてこの動物を処置する工
程を包含する。本発明はまた、上述の感染または状態のいずれかの治療または予
防のための方法を含む。
れかを処置または予防するための薬剤の製造における本発明に従う化合物の使用
を提供する。式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(III)、(IV)
、および(V)の化合物ならびに1つ以上の他のHIVプロテアーゼインヒビタ
ー、逆転写酵素インヒビター、または非ヌクレオシド逆転写酵素インヒビターが
、上記薬剤の製造において使用され得ることが明らかである。
置にまで及ぶ。
染または状態の処置のための他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明に
従う併用治療(combination)は、少なくとも1つの式(I)の化合
物またはその薬学的に受容可能な誘導体および少なくとも1つの他の薬学的活性
成分の投与を含む。この活性な成分および薬学的活性剤は、同時に同じ薬学的処
方物か、もしくは異なる薬学的処方物かのいずれかで投与され得るか、または連
続して任意の順番で投与され得る。活性成分および薬学的活性剤の量ならびに投
与の相対的なタイミングが、選択され、所望の複合的な治療効果を達成する。好
ましくは、併用治療は、本発明に従う1つの化合物および本明細書中以下に記載
の1つの薬剤の投与を含む。
の処置について有効である、以下のような薬剤が挙げられる:(1α,2α,3
α)−9−[2,3−ビス(ヒドロキシメチル)シクロブチル]グアニン[(−
)BHCG,SQ−34514]、オキセタノシン−G(3,4−ビス−(ヒド
ロキシメチル)−2−オキセタノシル]グアニン)、非環式ヌクレオシド(例え
ば、アシクロビア、バラシクロビル、ファムシクロビル、ガンシクロビル、ペン
シクロビル)、非環式ヌクレオシドホスホネート(例えば、(S)−1−(3−
ヒドロキシ−2−ホスホニル−メトキシプロピル)シトシン(HPMPC)、リ
ボヌクレオチドリダクターゼインヒビター(例えば、2−アセチルピリジン5−
[(2−クロロアニリノ)チオカルボニル)]チオカルボノヒドラゾン、3’ア
ジド−3’−デオキシチミジン)、他の2’,3’−ジデオキシヌクレオシド(
例えば、2’,3’−ジデオキシシチジン、2’,3’−ジデオキシアデノシン
、2’,3’−ジデオキシイノシン、2’,3’−ジデヒドロチミジン)、プロ
テアーゼインヒビター(例えば、インディナビル、リトナビル、ネルフィナビル
)、[3S−[3R★(1R★,2S★)]]−[3[[(4−アミノフェニル
メチル)スルホニル](2−メチルプロピル)アミノ]−2−ヒドロキシ−1−
(フェニルメチル)プロピル]−テトラヒドロ−3−フラニルエステル(141
W94)、オキサチオランヌクレオシドアナログ(例えば、(−)−シス−1−
(2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチオラン5−イル)−シトシン(
ラミブジン)またはシス−1−(2−(ヒドロキシメチル)−1,3−オキサチ
オラン−5−イル)−5−フルオロシトシン(FTC)、3’−デオキシ−3’
−フルオロチミジン、5−クロロ−2’,3’−ジデオキシ−3’−フルオロウ
リジン、(−)−シス−4−[2−アミノ−6−(シクロプロピルアミノ)−9
H−プリン−9−イル]−2−シクロペンテン−1−メタノール、リバビリン、
9−[4−ヒドロキシ−2−(ヒドロキシメチル)ブタ−1−イル]−グアニン
(H2G)、tatインヒビター(例えば、7−クロロ−5−(2−ピリル)−
3H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−(H)オン(Ro5−3335)、7−
クロロ−1,3−ジヒドロ−5−(1H−ピロール−2イル)−3H−1,4−
ベンゾジアゼピン−2−アミン(Ro24−7429))、インターフェロン(
例えば、α−インターフェロン)、腎性排泄インヒビター(例えば、プロベネシ
ド)、ヌクレオシド輸送インヒビター(例えば、ジピリダモール);ペントキシ
フィリン、N−アセチルシステイン(NAC)、プロシステイン、α−トリコサ
ンチン、ホスホノギ酸ならびに免疫モジュレーター(インターロイキンIIまた
はチモシン)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、エリスロポエチン、可
溶性CD4およびそれらの遺伝子操作された誘導体、または非ヌクレオシド逆ト
ランスクリプターゼインヒビター(NNRTI)(例えば、ネビラピン(BI−
RG−587)、ロビリド(α−APA)およびデラブリジン(BHAP))、
およびホスホノギ酸、および1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾキサジン
−2−オンNNRTIs(例えば、(−)−6−クロロ−4−シクロプロピルエ
チニル−4−トリフルオロメチル−1,4−ジヒドロ−2H−3,1−ベンゾキ
サジン−2−オン(L−743,726またはDMP−266))、およびキノ
キサリンNNRTI(例えば、イソプロピル(2S)−7−フルオロ−3,4−
ジヒドロ−2−エチル−3−オキソ−1(2H)−キノキサリンカルボキシレー
ト(HBY1293))。
ような式(I)の好ましいサブ群の1つまたは特に好ましいサブ群の化合物の投
与を含む。最も好ましくは、組み合わせ治療は、本明細書中で特に指定された式
(I)の化合物の1つと一緒に上で指定された薬剤の1つの合わせた使用を含む
。
療用薬剤と同時投与または連続投与のための医薬の製造における本発明に従う化
合物の使用を含む。
実施例は、単なる例示の目的のためであり、いかなる方法でも本発明の範囲を限
定するように構成されるべきではない。
9.3mmol)、ヒドロキノン(25mg)およびアクリロニトリル(5.7
mL,86.7mmol)の撹拌溶液に、5%水酸化ナトリウム(4.6mL)
を添加した。この反応物を65℃で2.5時間加熱し、次いで、周囲温度で16
時間撹拌した。ジオキサンを真空下で除去し、この残渣をジクロロメタン(80
mL)に採取した。このジクロロメタンを水(3×80mL)で洗浄し、乾燥し
(硫酸ナトリウム)、真空下で濃縮し、次いで、蒸留して無色の液体として表題
化合物(5.4g,63%)を得た;bp70℃(0.8mm)。
−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 1,2−ジクロロエタン(30mL)、テトラヒドロフラン(30mL)およ
びN,N−ジメチルホルムアミド(30mL)中の工程1の生成物(1.1g、
8.7mmol)およびtert−ブチルN−(1S,2R)−3−アミノ−1
−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(3.1g、11.0mmo
l)の懸濁液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.2g、15.0
mmol)を加え、この混合物を窒素雰囲気下で3.5時間撹拌した。この混合
物を濾過し、そして濾液を25mLまで濃縮した。この残渣を酢酸エチルと2M
水酸化ナトリウム/水との間で分配した。有機相を水、ブラインで洗浄し、乾燥
し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートした。この残渣をクロマトグラフ(
シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)にかけ、白色固体として
表題化合物を得た(2.8g、90%);mp79〜80℃;
−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−
2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 0℃で無水ジクロロメタン(15mL)中の工程2の生成物(0.5g,1.
3mmol)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.48mL,0.
36g、2.8mmol)および無水ジクロロメタン(2mL)中の4−メトキ
シベンゼンスルホニルクロリド(0.27g、1.3mmol)の溶液を加え、
そして、この混合物を窒素雰囲気下で周囲の温度で18時間撹拌した。この混合
物を1M塩酸、炭酸水素ナトリウム/水、ブラインで連続して洗浄し、乾燥し(
硫酸ナトリウム)、濃縮した。この残渣をクロマトグラフ(シリカゲル、ジクロ
ロメタン/メタノール、97:3)にかけ、無色の泡状物として表題化合物(0
.34g、48%)を得た。
.1936,69,2106]を実施例(化合物3)の工程1に使用される手順
に供し、淡黄色油状物として表題化合物を得た;沸点127〜129℃(19m
m);
(4−シアノ−2−メチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメ
ート) 工程1からの生成物を実施例(化合物1)、工程2で使用される手順に供し、
白色固体として表題化合物を得た。
(4−シアノ−2−メチルブチル)][(4−メトキシフェニル)スルホニル]
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程2からの生成物を上で使用された手順(工程3、実施例(化合物1))に
供し、白色泡状物として表題化合物(1H NMR分光法によりジアステレオマ
ー約1:1混合物)を得た。
Mannich,D.;Ber.1936,69,2106](4.2g、29
.9mmol)およびアクリロニトリル(2.1g、38.8mmol)の撹拌
溶液を18時間加熱還流した。酢酸および水(10mL、1:1)を加え、この
反応物をさらに4時間加熱した。アセトニトリルを真空下で除去し、そしてこの
残渣をエーテル(60mL)に採取した。エーテルを水(2×40mL)、飽和
炭酸水素ナトリウム/水(40mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、
真空下で濃縮し、次いで、蒸留して、表題化合物(1.6g,42%)を無色液
体として得た。沸点132℃(18mm);
(4−シアノ−2−エチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメ
ート) 工程からの生成物を一般的手順(工程2、実施例(化合物1))に供し、白色
固体として表題化合物を得た;mp67〜68℃;
−(4−シアノ−2−エチルブチル)][(4−メトキシフェニル)スルホニル
]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程2からの生成物を一般的手順(工程3,実施例(化合物1))に供し、白
色ガラス状物として表題化合物(1H NMR分光法によりジアステレオマーの
約1:1混合物)を得た。
−ジオキソラン(5.7g,37.8mmol)およびシアン化カリウム(3.
8g,58.4mmol)の混合物を100℃で48時間加熱した。この反応混
合物を水(80mL)で希釈し、エーテル(3×60mL)で抽出した。合わせ
たエーテル層を水(3×60mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)、減
圧下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン、1:2
)によって精製し、淡黄色液体として表題化合物(2.1g、40%)を得た。
ブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) テトラヒドロフラン(85mL)中の工程1からの生成物(2.0g,14.
2mmol)の撹拌溶液に、5%塩酸(17mL)を加えた。この反応物を70
℃で5時間加熱し、次いで周囲の温度まで冷却した。この混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液(80mL)に注ぎ、そしてエーテル(3×60mL)で抽出
した。この有機抽出物を乾燥し(硫酸マグネシウム)、真空下で約30mLまで
濃縮し、ジクロロエタン(30mL)およびジメチルホルムイアミド(20mL
)中のtert−ブチルN−(1S,2R)−3−アミノ−1−ベンジル−2−
ヒドロキシプロピルカルバメート(3.9g,14.1mmol)の撹拌懸濁液
に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(4.5g,21.2mmo
l)、次に氷酢酸(0.8mL)を加え、この反応物を周囲の温度で16時間撹
拌した。この混合物を濾過し、この濾液を真空下で約25mLまで濃縮し、水(
60mL)で希釈し、1N水酸化ナトリウムでpH約12に調節し、酢酸エチル
(80mL)で抽出した。酢酸エチルを水(2×60mL)で洗浄し、乾燥し(
硫酸マグネシウム)、真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(92:
8:1;クロロホルム:メタノール:水酸化アンモニウム)によって精製し、白
色固体として表題化合物(1.8g、34%)を得た。
チル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピ
ル)カルバメート) 工程2からの生成物を工程3、実施例(化合物1)の一般的手順に供し、白色
泡状物として表題化合物を得た。
−2,2−ジメチルブチル)[(3−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ−2
−ヒドロキシプロピル)カルバメート) ジクロロメタン(5ml)中の、工程2由来の生成物(実施例(化合物1);
0.65g、1.6mmol)溶液に3−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(
0.4g、1.8mmol)および1M 水酸化ナトリウム/水(3mL、3m
mol)を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で7時間攪拌した。過剰の3
−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.2g、0.9mmol)および1M
水酸化ナトリウム/水(1.5mL、1.5mmol)を添加し、そして18
時間攪拌を続けた。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートし
た。残渣をクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノ
ール、97:3)、標題化合物(0.52g、55%)を白色泡状物として得た
;
ルホニル](4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ−l−ベンジル−2
−ヒドロキシプロピル)−カルバメート) 工程1由来の生成物(0.19g)、10% Pd/C(40mg)および酢
酸エチル(4mL)の混合物を、大気圧で18時間水素添加した。溶媒をエバポ
レートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、ジクロロメ
タン/メタノール、97:3)、泡状物として標題化合物を得た(0.16g、
85%);
ル)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−l−ベンジル−
2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸 tert−ブチルエステル。
チルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチル
エステル(0.099g、0.25mmol)をCH2C12中に溶解し、そして
ジイソプロピルエチルアミン(0.066ml、0.38mmol)およびベン
ゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニルクロリド(0.067g、0.31
mmol)を用いて、撹拌しながらアルゴン下、周囲温度で処理した。15時間
後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc中にとり、飽和NaHCO3水溶
液およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶
媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製(CH2C12中、
1% MeOH)によって、0.083gの白色固体を得た。MS(ES):5
74(M+1)。
ジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル
)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 0℃のジクロロメタン(2.5mL)中の工程3の生成物、実施例(化合物1
)(0.22g、0.4mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸(2.5mL)
を添加し、そして混合物を周囲温度で1時間攪拌した。溶媒を、エバポレートし
、そしてジクロロメタンで同時エバポレートした(coevaporate)。
残渣を、ジクロロメタン中に溶解し、そして0.1M 水酸化ナトリウム/水、
水、ブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で濃縮し、そして乾燥
した。得られた淡黄色泡状物をアセトニトリル(4mL)に溶解し、そしてN−
エチルジイソプロピルアミン(0.08mL、0.059g、0.46mmol
)およびN−スクシンイミジル(3S)−テトラヒドロ−3−フラニルカルバメ
ート(0.098g、0.43mmol)を添加した。混合物を周囲温度で1時
間撹拌し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をクロマトグラフィーにかけて
(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)、白色泡状物として標
題化合物を得た(0.18g、82%)。
ジル−3−[(2RS)−4−シアノ−2−メチル][(4−メトキシフェニル
)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程3由来の生成物、実施例(化合物2)を、実施例(化合物7)に記載の一
般的手順に供して、白色ガラスとして標題化合物を得た(1H NMR分光法に
より、ジアステレオマーの約1:1混合物);
ジル−3−[(2RS)−4−シアノ−2−エチル][(4−メトキシフェニル
)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程3由来の生成物、実施例(化合物3)を実施例(化合物7)に記載の一般
的に手順に供して、白色ガラスとして標題化合物を得た(1H NMR分光法に
より、ジアステレオマーの約1:1混合物);
イル N−((1S,2R)−3−[(3−アミノフェニル)スルホニル](4
−シアノ−2,2−ジメチルブチル)−アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバメート) 0℃のジクロロメタン(1.5mL)中の工程2由来の生成物、実施例(化合
物5)(0.13g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(1mL)を添加し、そして
この混合物を周囲温度で1時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてジクロ
ロメタンで同時エバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして0
.1M 水酸化ナトリウム/水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、減圧下で
濃縮し、そして乾燥させた。得られた淡黄色泡状物をアセトニトリル(3mL)
中に溶解し、そしてN−エチルジイソプロピルアミン(0.09mL、0.06
7g、0.52mmol)、そして[(3S,3aR,6aS)−ヘキサヒドロ
フロ[2,3−b]フラン−3−イル][4−ニトロフェニル]カーボネート(
0.08g,0.31mmol)を添加した。この混合物を、周囲温度で窒素雰
囲気下で18時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をジクロロメタ
ン中に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム/水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム
)、そしてクロマトグラフィーにかけて(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノ
ール、97:3)、泡状物として標題化合物を得た(0.09g、65%);
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバメート) 実施例(化合物1)の工程3由来の生成物を、実施例(化合物10)で用いら
れた手順に供して、白色泡状物として標題化合物を得た;
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバメート) N−(2R,3S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル
)−N−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン
スルホンアミドヒドロクロリド(0.086mmol)を1mLのDMF中に溶
解し、そしてトリエチルアミン(60μL、0.43mmol)で処理し、そし
て(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−2−イル
−4−ニトロフェニルカルバメート(0.028g,0.095mmol)を、
攪拌しながら、周囲温度でアルゴン下で添加した。3日後、この反応混合物をE
tOAc中に溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥
し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィーによる
精製(EtOAc,ヘキサン中50%)により、0.028gの白色固体を得た
。MS(ES):616.3(M+1)、HPLCにより、この材料が98%純
粋であることが示された;保持時間=11.80分。
アノ−2,2−ジメチルブチル)[3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニル
アミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 工程1由来の生成物(実施例(化合物5)、0.21g)、10% Pd/C
(0.2g)、メタノール(7mL)および酢酸(0.3mL)の混合物を、大
気圧で48時間水素添加した。この混合物をセライト(celite)のベッド
を通して濾過し、そして溶媒をエバポレートした。残渣をジクロロメタン中に溶
解し、そしてこの溶液を飽和炭酸水素ナトリウム/水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナ
トリウム)、エバポレートし、そして残渣をクロマトグラフィーにかけて(シリ
カゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)、ガラスとして標題化合物(
25mg、13%)を得た;
イル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((4−シアノ−2,2−ジ
メチルブチル)[3−(メチルアミノ)−フェニル]スルホニルアミノ)−2−
ヒドロキシプロピル]カルバメート) 工程1由来の生成物を実施例(化合物10)で使用した手順に供して、白色泡
状物として標題化合物を得た;
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバメート) 工程3の生成物(実施例(化合物1)を、エナンチオマー活性化(enant
iomeric activated)エステルを利用したことを除いて、実施
例(化合物11)で使用した手順に供して、白色泡状物として標題化合物を得た
;
xaldehyde)を実施例(化合物1)の工程1に供して、標題化合物を得
た。
2−シアノエチル)シクロペンチル]メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル
]カルバメート) 工程1由来の生成物を手順2(実施例(化合物1))に供して、濃黄色油とし
て標題化合物を得た。
−シアノエチル)シクロペンチル]メチル[(4−メトキシフェニル)スルホニ
ル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程2由来の生成物を工程3(実施例(化合物1))に供して、白色固体とし
て標題化合物を得た。
ジル−3−[1−(2−シアノエチル)シクロペンチル]メチル[(4−メトキ
シフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程3由来の生成物を実施例(化合物7)で用いた手順に供して、白色泡状物
として標題化合物を得た。
に供して、表題化合物を得た。
シアノエチル)シクロヘキシル]メチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カル
バメート) 工程1に由来する生成物を、工程2(実施例(化合物1))に供して、濃い黄
色の油(状物)として、表題化合物を得た。
シアノエチル)シクロへキシル]メチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程2に由来する生成物を、工程3(実施例(化合物1))に供して、白色固
体として表題化合物を得た。
ジル−3−[1−(2−シアノエチル)シクロへキシル]メチル[(4−メトキシ
フェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程3に由来する生成物を、実施例(化合物7)で使用された条件に供して、
白色の泡状物として表題化合物を得た。
ルN−((1S,2R)−3−[(3−アミノフェニル)スルホニル](4−シア
ノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル
)カルバメート) 実施例(化合物5)に由来する生成物を、[(3R,3aS,6aR)へキサ
ヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル][4−ニトロフェニル]カーボネート
を使用して実施例(化合物11)の一般的手順に供して、白い泡状物として表題
化合物を得た。
−2,2−ジエチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 3,3−ジエチル−4−オキソブチルシアニドを、工程2、(実施例(化合物
1)に供して、泡状物として表題化合物を得た。
−2,2−ジエチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2
−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 上記工程に由来する、生成物を工程3(実施例(化合物1))に供して、泡状
物として表題化合物を得た。
ル−3−(4−シアノ−2,2−ジエチルブチル)[(4−メトキシフェニル)
スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート) 上記工程に由来する生成物を、実施例(化合物10)において使用された手順
に供して、白い泡状物として表題化合物を得た。
を使用したことを除いて、工程1(実施例(化合物8))に供して、表題化合物
を得た。
−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカーバメート
) 工程1に由来する生成物を、工程2(実施例(化合物8))に供して、泡状物
として表題化合物を得た。
−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2
−ヒドロキシプロピル)カーバメート) 上記工程に由来する生成物を、工程3(実施例(化合物))に供して、表題化
合物を得た。
ル−3−(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル
)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カーバメート) 上記工程に由来する生成物を、実施例(化合物7)において概要を述べられる
手順に供して、泡状物として表題化合物を得た。
ル)−N−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼ
ンスルホンアミド;ヒドロクロリド) EtOAc中の[(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−シアノ−2,2
−ジメチル−ブチル)−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−2
−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(0.60
0g、1.07mmol)の溶液を−15℃まで冷却して、そして乾燥HClガ
スで30分間ずっとバブリングした。反応物を周囲温度まで暖めて、そして溶媒
を減圧下で除去し、白色固体として所望の生成物を得、次の工程で直接使用した
。
ブチル)−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ
−プロピル]−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエステル) N−(2R,3S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル
)−N−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン
スルホンアミドヒドロクロリド(0.111g、0.22mmol)をCH2C
H2中に溶かし、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.120ml、0.6
7mmol)および1,3−ジオキサン−5−イル4−ニトロフェニルカーボネ
ート(0.066g、0.25mmol)を用いて、周囲温度でアルゴン下で撹
拌しながら処理した。15時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOA
c中に取り、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をMg
SO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラ
フィー(CH2Cl2中1%〜3%MeOH)による精製によって、0.084g
の白色固体を得た。MS(ES):590(M+1)。
ノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−
プロピル]−カルバミン酸(3R,3aR,6aS)ヘキサヒドロ−フロ[2,3
−b]フラン−3−イルエステル) N−(2R,3S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル
)−N−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン
スルホンアミドヒドロクロリド(0.11mmol)を、1mLのDMF中に溶
かし、そしてトリエチルアミン(75μL、0.5mmol)および(3R,3
aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−2−イル4−ニトロフェ
ニルカーボネート(0.034g、0.12mmol)を用いて周囲温度でアル
ゴン下で撹拌しながら処理した。2日後、反応混合物をEtOAc中に溶解し、
水およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減
圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中EtOAc 5
0%)による精製によって、0.037gの白色固体を得た。MS(ES):6
16.3(M+1)、HPLCは、その物質が98%純度であることを示した;
保持時間=11.55分。
ノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−
プロピル]−カルバミン酸(3S,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3
−b]フラン−3−イルエステル) N−(2R,3S)−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル
)−N−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−4−メトキシ−ベンゼン
スルホンアミドヒドロクロリド(0.11mmol)を1mLのDMF中に溶解
し、トリエチルアミン(77μL、0.55mmol)および(3S、3aS、
6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−2−イル 4−ニトロフェニル
カーボネート(0.036g、0.12mmol)を用いて、周囲温度でアルゴ
ン下で撹拌しながら処理した。2日後、反応混合物をEtOAc中に溶解し、水
およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、ろ過し、そして減圧
下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィーによる精製(ヘキサン中EtO
Ac 50%)によって、0.044gの白色固体を得た。MS(ES):61
6.3(M+1)、HPLCは、その物質が98%純度であることを示した;保
持時間=11.46分。
ジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)[4−メトキシフェニルス
ルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピルアミン) (1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル
)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピルア
ミン(13.4、0.027mmol)を、無水DMF(1ml)中で、3−メ
チルスルホニルイソ酪酸(0.007g、0.032mmol)および1−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物(0.004g、0.03mmol)と合わせ
た。トリエチルアミン(0.020ml)を添加し、続いて、1−(3−ジメチ
ルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(0.007g
、0.035mmol)を添加した。この反応物を、室温で2時間撹拌し、Et
OAcで希釈し、そして飽和NaHCO3、0.5N KHSO4およびブライン
で洗浄した。有機相を、MgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。
分取用TLC(3:1 EtOAc/Hex)によって精製した。0.004g
の生成物を無色の残渣として単離した。Rf=0.40(3:1 EtOAc/
Hex)、LRMS(M+H)+609amu。HPLC分析(C18);観測
される2つのピーク Tr=10.8および11.07分(αメチルプロプリオ
ネート(proprionate)結合におけるエピマーの混合物に由来する)
。
チルブチル)[(3−ジメチルアミノフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベン
ジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) エタノール(3mL)および37% HCOH/水(0.4mL)中の実施例
(化合物5)からの生成物(0.10g)を、10% Pd/C(25mg)を
用いて、大気圧で、18時間水素化した。この混合物をベッドセライトを通して
濾過し、エバポレートし、そしてジクロロメタンに溶解した。この溶液を水で洗
浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレートし、そして減圧下で乾燥して、
表題化合物を泡状物として得た(90mg)。
o)[2,3−b]フラン−3−イルN−((1S,2R)−3−(4−シアノ
−2,2−ジメチルブチル)[(3−ジメチルアミノフェニル)スルホニル]ア
ミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程1からの生成物を、実施例(化合物16)と同様の手順に供して、表題化
合物を泡状物として得た。
((4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)[3−(メチルアミノ)フェニル]
スルホニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 工程1(実施例(化合物12))からの生成物を、1,3−ジオキサン−5−
イル4−ニトロフェニルカルボネートを使用して、実施例(化合物7)で使用し
た手順に供し、表題化合物を泡状物として得た。
ミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−(4−シアノ−2,2−ジメ
チル−ブチル)−アミドトリフルオロアセテート) CH2Cl2中の{(1S,2R)−3−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−
5−スルホニル)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1
−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル(0.075g、0.13mmol)の溶液を、周囲温度で、TFAで処理し
た。30分間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を白色固体と
して得、これを次の工程に直接使用した。
ル)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−
2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)ヘキサヒ
ドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル) ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホン酸[(2R,3S)−3−アミ
ノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−(4−シアノ−2,2−ジメチ
ル−ブチル)−アミドヒドロクロリド(0.13mmol)を、CH2Cl2に溶
解し、そして撹拌しながら、アルゴン下、周囲温度で、ジイソプロピルエチルア
ミン(0.114ml、0.65mmol)および(3R,3aS,6aR)ヘ
キサヒドロフロ[2,3−b]フラン−2−イル4−ニトロフェニルカルボネー
ト(0.046g、0.16mmol)で処理した。15時間後、この反応混合
物を減圧下で除去し、EtOAcに取り、飽和NaHCO3水溶液およびブライ
ンで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除
去した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中1%〜2%のMeOH)によ
って精製して、0.052gの白色固体を得た。MS(ES):630(M+1
)。
ル−3−(4−シアノブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ
−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 実施例(化合物4)からの生成物を、実施例(化合物7)に記載される一般的
な手順に供して、表題化合物を白色のガラス状物として得た。
1,3]ジオキサン−5−イルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−4
−フェニル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステル) [(2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−
(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−カルバミン酸ベンジルエステル;
ヒドロクロリド(1.30mmol)を、CH2Cl2に溶解し、そして撹拌しな
がら、アルゴン下、周囲温度で、ジイソプロピルエチルアミン(0.680ml
、3.91mmol)および1,3−ジオキサン−5−イル4−ニトロフェニル
カルボネート(0.421g、1.56mmol)で処理した。15時間後、こ
の反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAcに取り、飽和NaHCO3水溶液お
よびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を
減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(CH2Cl2中3%MeOH)に
よって精製して、0.430gの白色固体を得た。MS(ES):554(M+
1)。
ブチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS、
6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル) EtOAc中の(2S,3R)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)
−[3−((3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン
−3−イルオキシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル
]−カルバミン酸ベンジルエステル(0.740g、1.28mmol)の溶液
を、周囲温度で、10%炭素担持パラジウム(0.075g)で処理し、そして
水素のバルーン下で撹拌した。16時間撹拌した後、この混合物を濾過し、そし
て溶媒を減圧下で除去して、所望の生成物を無色の油状物として得た。
(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシ−プロピル}−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−
フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル) [(1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブ
チルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6
aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(0.02
0g、0.05mmol)を、CH2Cl2に溶解し、そして、アルゴン下、周囲
温度で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン(0.016ml、0.09
mmol)および4−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(0.011g
、0.05mmol)で処理した。15時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮
し、EtOAcに取り、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有
機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用薄
層クロマトグラフィー(EtOAc)によって精製して、0.006gの白色固
体を得た。MS(ES):643(M+1)。
スルホニル)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベ
ンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)
ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル) [(1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブ
チルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6
aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(0.02
0g、0.05mmol)を、CH2Cl2に溶解し、そして、アルゴン下、周囲
温度で撹拌しながら、ジイソプロピルエチルアミン(0.025ml、0.13
mmol)および3−アセトアミド−4−フルオロベンゼンスルホニルクロリド
(0.012g、0.05mmol)で処理した。15時間後、この反応混合物
を減圧下で濃縮し、EtOAcに取り、飽和NaHCO3水溶液およびブライン
で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去
した。分取用薄層クロマトグラフィー(CH2Cl2中3%MeOH)によって精
製して、0.013gの白色固体を得た。MS(ES):661(M+1)。
(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシ−プロピル}−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−
フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル) [(1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブ
チルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6
aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(0.02
0g、0.05mmol)をCH2Cl2に溶解し、アルゴン下、周囲温度で撹拌
しながら、ジイソプロピルエチルアミン(0.025ml、0.13mmol)
および3−アセトアミドベンゼンスルホニルクロリド(0.012g、0.05
mmol)で処理した。15時間後、この反応混合物を減圧下で濃縮し、EtO
Acに取り、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機相をMg
SO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用薄層クロマト
グラフィー(CH2Cl2中3%MeOH)によって精製して、0.019gの白
色固体を得た。MS(ES):643(M+1)。
4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒド
ロキシ−プロピル}−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フ
ロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル) [(1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブ
チルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6
aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(9.5m
g、0.02mmol)を、無水DMF(1mL)中で、4−ベンジルオキシベ
ンゼンスルホニルクロリド(7.2mg、1.2当量)と合わせた。溶液を0℃
まで冷却し、そしてN(i−Pr)2Et(13.4μL、3当量)を添加した
。反応物を室温まで加温し、そして5時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(
10mL)で希釈し、そして飽和NaHCO3(10mL)、0.5N KHS
O4(10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。有機相をMgSO4で
乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取用TLC(1:1、EtOAc:
Hex)によって精製した。6.1mg(41%)の生成物を無色の残渣として
回収した。MS(ES):692.2(M+1)、HPLC;tR=13.19
分。(94%)。
−ブチル)−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−アミノ]−2−ヒド
ロキシ−プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエステル) {(1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブ
チルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサ
ン−5−イルエステル(14.8mg、0.04mmol)を、無水DMF(1
mL)中で、4−ベンジルオキシベンゼンスルホニルクロリド(12.0mg、
1.2当量)と合わせた。溶液を0℃まで冷却し、そしてN(i−Pr)2Et
(18.4μL、3当量)を添加した。反応物を室温まで加温し、そして5時間
撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)で希釈し、そして飽和NaHC
O3(10mL)、0.5N KHSO4(10mL)およびブライン(10mL
)で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。
分取用TLC(1:1、EtOAc:Hex)によって精製した。4.2mg(
18%)の生成物を無色の残渣として回収した。MS(ES):666.2(M
+1)、HPLC;tR=13.24分。(98%)。
シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキ
シ−プロピル}−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[
2,3−b]フラン−3−イルエステル) {(1S,2R)−3−[(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−(4
−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロ
キシ−プロピル}−カルバミン酸(2R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ
[2,3−b]フラン−3−イルエステル(18.1mg、0.03mmol)
を、メタノール(1mL)に溶解した。溶液を窒素で5分間脱気し、10% P
d/C(2mg)を添加した。反応物をH2(1ATM)で加圧し、そして30
分間撹拌した。濾過によって触媒を除去し、そして溶媒を減圧下で除去して、1
5.2mg(97%)の生成物を無色の残渣として残した。MS(ES):60
2(M+1)、HPLC;tR=10.32分。(100%)。
ルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸[1,3]ジオキサン
−5−イルエステル。
(2R,3S)−3−([1,3]ジオキサン−5−イルオキシカルボニルアミ
ノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−カルバミン酸ベンジルエステ
ル(0.420g、0.76mmol)の溶液を、炭素担持パラジウム(0.0
50g)を用いて処理し、そして、水素のバルーン下で攪拌した。16時間攪拌
した後、その混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で除去して、所望の生成物を
無色油として得た。
−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−
ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエステ
ル。[(1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチル−
ブチルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸[1,3]ジオキ
サン−5−イルエステル(0.059g、0.14mmol)を、CH2Cl2中
に溶解し、そしてジイソプロピルエチルアミン(0.075ml、0.42mm
ol)およびベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニルクロリド(0.0
37g、0.17mmol)を用いて、攪拌しながらアルゴン下で周囲温度にて
処理した。15時間後、その反応混合物を真空下で濃縮し、EtOAc中に溶解
し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインを用いて洗浄した。その有機相を、
MgSO4で乾燥し、濾過し、そして真空下で溶媒を除去した。カラムクロマト
グラフィー(CH2Cl2中、1%〜3% MeOH)による精製によって、0.
062gの白色固体を得た。MS(ES):604(M+1)。
チル)−(4−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ−
プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエステル。
ブチル)−(4−ベンジルオキシベンゼンスルホニル)−アミノ]−2−ヒドロ
キシ−プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエステル(2
.2mg、0.003mmol)を、メタノール(1mL)中に溶解した。溶液
を、窒素を用いて5分間脱気し、そして10% Pd/C(2mg)を添加した
。反応を、H2(1ATM)で加圧し、そして30分間攪拌した。触媒を濾過に
よって除去し、そして溶媒を真空下で除去すると、2.0mg(95%)の生成
物が無色残渣として残った。MS(ES):576.2(M+1)、HPLC;
tR=10.39分(84%)。
ルジカーボネート(1.20g、5.5mmol)および4−ジメチルアミノピ
リジン(0.003g)を、無水CH2C12(10ml)中で合わせた。溶液を
0℃まで冷却し、そしてトリエチルアミン(1.28ml、9.2mmol)を
添加した。反応を室温まで温め、次いで、加熱して1時間還流した。反応混合物
を、EtOAc中に希釈し、そして飽和NaHCO3、0.5N KHSO4およ
びブラインを用いて洗浄した。有機相を、MgSO4を用いて乾燥し、そしてそ
の溶媒を、真空下で除去した。フラッシュクロマトグラフィー(1:4、EtO
Ac:Hex.、1:3次いで1:2まで勾配)によって精製した。1.01g
(81%)の生成物を、淡黄色固体として回収した。Rf=0.62(1:4、
EtOAc:Hex)。1H NMR(CDCl3)7.68(1H,s)、7.
22−7.10(3H,m)、6.48(1H,b),1.51(9H,s)。
0mmol)を、無水DMF(15ml)中に溶解し、そして0℃まで冷却した
。水素化ナトリウム(0.145g、3.6mmol、1.2当量)を、その溶
液に添加した。その反応を、0℃にて10分間攪拌し、次いで室温まで温めた。
室温にて30分後、その反応を0℃まで冷却し、そしてヨウ化エチル(0.27
ml、3.3mmol、1.1当量)を、約1分にわたって添加した。その反応
を、0℃にて5分間攪拌し、次いで室温まで温めた。その反応を、室温にて22
時間攪拌し、次いで0℃まで冷却し、そして飽和重炭酸溶液を用いてクエンチし
、そしてEtOAcを用いて(2回)抽出した。合わせた有機層を、H2O(5
回)、次いでブラインを用いて洗浄した。その有機相を、MgSO4/Na2SO 4 で乾燥し、濾過し、そしてその溶媒を、真空下で除去して、0.93gの粗生
成物を得、これをそのままで使用した。HPLC保持時間=11.83分(10
0%)。
ニリン) 3−ブロモ−N−tert−ブトキシカルボニル−N−エチルアニリン(3.
0mmol)を、N2雰囲気下で、新たに蒸留したTHF(25ml)中に溶解
した。その溶液を−78℃まで冷却し、そしてブチルリチウム(1.8ml、シ
クロヘキサン中、2.0M溶液、3.6mmol)を添加した。35分後、スル
フリルクロリド(0.30ml、3.6mmol)を、約2分にわたって添加し
た。その反応を、−78℃にて5分間攪拌し、次いで、室温まで温めた。室温に
て30分後、その反応を、−78℃まで冷却し、そして飽和塩化アンモニウム溶
液を用いてクエンチした。そのTHFを、エバポレーションによって除去し、そ
して得られた残渣を、EtOAcとH2Oとの間で分配した。その水相を、Et
OAcを用いて抽出し、そして合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥する
前に、H2Oおよびブラインを用いて洗浄した。その溶媒を、真空下で除去して
、900mgの粗生成物を得た。HPLCは、その物質が約80%純粋であるこ
とを示し、そしてこの物質をそのままで使用した。LC/MS(ES):320
.1(M+1)。
エチルアミノフェニル)スルホニル]−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチ
ル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸(
3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエ
ステル) [(1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブ
チルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸(3R,3aS,6
aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(0.02
5g、0.056mmol)を、1mLのCH2Cl2中に溶解し、そしてトリエ
チルアミン(0.032ml、0.22mmol)を用いて処理した。1mLの
CH2Cl2中の溶液N−tert−ブトキシカルボニル−3−クロロスルホニル
−N−エチルアニリン(0.045g、0.14mmol)を添加し、続いて4
−ジメチルアミノピリジン(0.005g)を添加した。その反応を、N2下で
室温にて23時間攪拌し、次いで、飽和重炭酸溶液を用いてクエンチし、そして
EtOAcを用いて(2回)抽出した。合わせた有機層を、H2O、次いでブラ
インを用いて洗浄した。その有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶
媒を真空下で除去した。分取用薄層クロマトグラフィー(70:30:2、Et
OAc:ヘキサン:MeOH)による精製によって、0.0018gの生成物を
得た。HPLC保持時間=11.49分。LC/MS(ES);=729.3(
M+1)。
−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−
ヒドロキシ−プロピル}カルバミン酸(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−
フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル) {(1S,2R)−3−[(3−N−tert−ブトキシカルボニル−N−エ
チルアミノフェニル)スルホニル]−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル
)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸(3
R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエス
テル(0.007g、0.009mmol)を、0.5mLのCH2Cl2中に溶
解した。トリフルオロ酢酸(0.25 mL)を添加し、そしてその反応を、N 2 下で室温にて1時間攪拌した。その溶媒を真空下で除去し、そしてその残渣を
、EtOAcと飽和重炭酸溶液との間で分配した。その水相を、EtOAcを用
いて抽出し、そしてその合わせた有機相を、Na2SO4を用いて乾燥する前に、
H2Oおよびブラインを用いて洗浄し、そして濾過した。その溶媒を真空下で除
去して、2.1mgの生成物を得た。HPLC保持時間=9.156分。LC/
MS(ES)=629.3(M+1)。
ル)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−
2−(ジベンジルオキシ−ホスホリルオキシ)−プロピル]−カルバミン酸(3
R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエス
テル) CH2Cl2中の、{(1S,2R)−3−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール
−5−スルホニル)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−
1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸(3R,3aS,6
aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル(0.07
7g、0.12mmol)および1H−テトラゾール(0.012g、0.17
mmol)を、ジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(0.050ml
、0.015mmol)を用いて処理し、そしてアルゴン下で周囲温度にて攪拌
した。2時間後、3−クロロペルオキシ安息香酸(0.072g、0.30mm
ol)を添加し、そしてその反応混合物を、さらに1時間攪拌した。溶媒を真空
下で除去し、その残渣をEtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3およびブライ
ンを用いて洗浄した。その有機相を、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒
を真空下で除去して、所望の生成物を得た。この生成物を、次の工程において直
接使用した。
ル)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−
2−ホスホノオキシ−プロピル}−カルバミン酸(3R,3aS,6aR)ヘキ
サヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル;二ナトリウム) [(1S,2R)−3−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニル
)−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−アミノ]−1−ベンジル−2
−(ジベンジルオキシホスホリルオキシ)−プロピル]−カルバミン酸(3R,
3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルエステル
(0.081g、0.09mmol)を、EtOAc中に溶解し、10%炭素担
持パラジウム(0.020g)を用いて処理し、そして水素のバルーン下で攪拌
した。14時間攪拌した後、その混合物を濾過し、そして溶媒を真空下で除去し
た。その粗残渣を、分取用HPLC(H2O中、15%〜80% CH3CN)に
よって精製し、そしてプールした画分を真空下で濃縮して、0.029gの生成
物を得た。これを、0.10M重炭酸ナトリウム(2.0当量、0.817ml
、0.09mmol)中に溶解し、周囲温度にて2時間攪拌し、そして凍結乾燥
して、0.029gのその二ナトリウム塩を白色固体として得た。
−2,2−ジメチルブチル)[(3−(N−メチル,N−トリフルオロアセチル
)アミノフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメー
ト) ジクロロメタン(17mL)中の実施例(化合物6)からの生成物(0.44
g、0.8mmol)の溶液、およびピリジン(1mL、0.97g、12.3
mmol)に、0℃にて、トリフルオロ酢酸無水物(0.45mL、0.67g
、3.2mmol)を添加し、そしてその混合物を、周囲温度にて2時間攪拌し
た。その混合物を、飽和重炭酸ナトリウムを用いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリ
ウム)、そして酢酸エチルとともに同時エバポレート(coevaporate
)した(3×)。その残渣をメタノール(10mL)中に溶解し、そして炭酸カ
リウム(10mg)を添加した。周囲温度にて1時間攪拌後、その溶媒をエバポ
レートし、そしてその残渣をアセトン(15mL)中に溶解し、そして炭酸カリ
ウム(0.26g、2mmol)およびヨウ化メチル(0.25mL、0.56
g、4.0mmol)を添加した。3時間後、その溶媒をエバポレートし、そし
てその残渣を、ジクロロメタンと水との間で分配した。その有機相を、乾燥し(
硫酸ナトリウム)、エバポレートし、真空下で乾燥して、表題化合物(0.52
g)を泡状体として得た。1 H NMR(CDCl3):δ 1.0(6H,s),1.14(9H,s),
1.75(2H,t),2.38(2H,t),2.7−2.8(1H,m),
2.9(1H,dd),3.05−3.25(3H,m),3.4(3H,s)
,3.5−3.7(3H,m),3.9(1H,br s),4.5(1H,b
r s),7.1−7.3(5H,m),7.5(1H,d),7.6(1H,
t),7.7−7.9(2H,m);MS:677(M + 23)。
イル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((4−シアノ−2,2−ジ
メチルブチル)[3−(N−メチル,N−トリフルオロアセチルメチルアミノ)
フェニル]スルホニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 工程1からの生成物を、実施例(化合物10)に概説した手順に供して、表題
化合物を泡状体として得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 0.93(3H,s),0.96(3H,
s),1.14(1H,dd),1.33−1.36(1H,m),1.65(
2H,t),2.4−2.5(3H,m),2.6−2.8(2H,m),2.
9−3.1(2H,m),3.3(3H,s),3.32−3.60(5H,m
),3.65−3.82(3H,m),4.8(1H,quartet),5.
1(1H,d),5.5(1H,d),7.1−7.3(6H,m),7.7(
1H,t),7.79(1H,d),7.88(1H,d),8.0(1H,s
);MS:711(MH+)。
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチル)[(3−メチルアミノフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロ
キシプロピルカルバメート ビス−アンモニウムホスフェート) 工程2からの生成物を、実施例(化合物101)に記載した手順に供して、表
題化合物を黄褐色固体として得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 0.93(3H,s),0.96(3H,
s),1.15−1.40(2H,m),1.6(2H,t),2.43(2H
,t),2.6−3.0(8H,m),3.2−3.6(4H,m),3.7(
1H,t),3.8(1H,t),4.0(1H,br s),4.35(1H
,br s),4.4−4.5(1H,m),4.8(1H,quartet,
5.5(1H,d),6.7(1H,d),6.9(1H,d),7.0(1H
,s),7.1−7.4(7H,m);MS:695(MH+)。
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−ジベンジルホスフ
ァイト−アミノプロピル)カルバメート) ジクロロメタン(5mL)中の実施例(化合物21)からの生成物(0.22
g、0.36mmol)の溶液にテトラゾール(32mg、0.47mmol)
およびジベンジルジイソプロピルホスホロアミダイト(0.151mL、0.1
55mg、0.45mmol)を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で
18時間、周囲温度にて攪拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム/水を用
いて洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートした。その残渣を
クロマトグラフ(シリカゲル、ヘキサン/アセトン、2:1)して、表題化合物
を固体(0.23g)として得た;1 H NMR(DMSO−d6):δ 0.8(3H,s),0.86(3H,s
),1.33(1H,dd),1.28−1.40(1H,m),1.55−1
.70(2H,m),2.35(2H,td),2.4−2.5(1H,m),
2.73(1H,br quartet),2.85(1H,dd),3.05
(1H,dd),3.2−3.3(3H,m),3.5(1H,dd),3.5
5(1H,dd),3.66(1H,dd),3.74(1H,dd),3.8
(3H,s),3.84−3.94(1H,m),4.6−4.7(1H,m)
,4.75(1H,quartet),4.8−4.9(4H,m),7.1−
7.2(8H,m),7.23−7.33(10H,m),7.8(2H,d)
;MS:882(M + 23)。
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−2−ジベンジルホスフ
ェート−アミノプロピル)カルバメート) 工程1からの生成物(0.18g、0.21mmol)の無水アセトニトリル
(5mL)溶液に、ヨードベンゼンジアセテート(0.10g、0.31mmo
l)を添加し、そしてこの混合物を周囲温度で1時間攪拌した。溶媒をエバポレ
ートし、そして残渣をジクロロメタンに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム/水で
洗浄し、乾燥して(硫酸ナトリウム)そしてエバポレートした。この残渣をクロ
マトグラフして(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98.5:1.5
)表題化合物を、泡状物(85mg)として得た。1 H NMR(CDCl3):δ 0.83(3H,s),0.89(3H,s)
,1.38(1H,dd)1.5−1.7(3H,m),2.2(2H,t),
2.54(1H,d),2.66(1H,dd),2.82−2.94(2H,
m),3.0(1H,m),3.22(1H,d),3.38(1H,dt)、
3.6−3.7(2H,m),3.8(1H,td),3.83(3H,s),
3.9(1H,dd),4.15(1H,td),4.97(1H,四重線),
5.0−5.2(4H,m),5.62(1H,d),6.0(1H,d),6
.98(2H,d),7.10−7.25(6H,m)7.4(10H,s),
7.7(1H,d)。 (工程3)
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバメート−ビス−アンモニウム ホスフェート) 工程2からの生成物(0.08g)の2M アンモニア/メタノール(5ml
)溶液に、10Pd/C(0.02g)を添加し、そしてこの混合物を大気圧で
4時間水素添加した。この混合物をセライト床に通して濾過した。溶媒をエバポ
レートし、そして残渣を減圧下で乾燥して表題化合物を固体として得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ 0.92(3H、S),0.95(3H,
s),1.2−1.4(2H,m),1.6(2H,t),2.4−2.5(3
H,m)2.6(1H,dd),2.7−2.9(3H,m),3.5(1H,
dd),3.55(1H,dd),3.7(1H,td),3.8(3H,s)
,3.9(1H,br t),4.2(1H,br s),4.8(1H,四重
線)、5.5(1h、D)、7.05(2h、D)、7.10−7.22(6H
,m),7.75(2H,d);MS:694(MH+)。
キシ−4−フェニルブチル]−4−シアノ−2,2、−ジメチル−ブチル)−カ
ルバミン酸 ベンジルエステル) [(1R,2S)−1−ベンジル−3−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブ
チルアミノ)−2−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸 tert−ブチル
エステル(1.300g、3.34mmol)を、CH2Cl2中に溶解し、アル
ゴン下にて周囲温度で攪拌しながらジイソプロピルエチルアミン(1.740m
l、10.01mmol)およびクロロギ酸ベンジル(0.683g、4.00
mmol)で処理した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc
に溶解して、飽和NaHCO3水溶液、そしてブラインで洗浄した。有機層をM
gSO4で乾燥し、濾過して減圧下で溶媒を除去した。カラムクロマトグラフィ
ー(10%Et2O/CH2Cl2)により精製し、0.083gの白色固体を与
えた。MS(ES):524(M+1)。
−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−カルバミン酸 ベンジルエステ
ル;トリフルオロ酢酸塩) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−ブチル]−(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−カ
ルバミン酸 ベンジルエステル(1.291g、2.47mmol)のCH2C
l2溶液を、周囲温度でTFAで処理した。30分間攪拌した後、溶媒を減圧下
で除去して所望の生成物を白色固体として得、これを直接次の工程で使用した。
3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イルオ
キシカルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−カルバミ
ン酸 ベンジルエステル) [(2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニル−ブチル]−
(4−シアノ−2,2−ジメチル−ブチル)−カルバミン酸 ベンジルエステル
;塩酸塩(2.47mmol)を、CH2Cl2中に溶解し、そしてジイソプロピ
ルエチルアミン(1.300ml、7.40mmol)および(3R,3aS,
6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−2−イル 4−ニトロフェニ
ル 炭酸塩(0.801g、2.71mmol)で、周囲温度でアルゴン下にて
攪拌しながら処理した。15時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、EtOAc
に溶解して、飽和NaHCO3、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー
(3%MeOH/CH2Cl2)で精製して0.747gの白色固体を得た。MS
(ES):580(M+1)。
ン マロニトリル−2−ヒドロキシヒドロキシプロピル]カルバメート) tert−ブチル−N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−アミノ−2−
ヒドロキシ]カルバメート(0.87mmol)を、1%の水およびエトキシメ
チレン マロニトリル(107mg、0.87mmol)を含む10mLのMe
OH中に、周囲温度で攪拌しながら溶解した。1時間後、反応混合物をEtOA
cに溶解し、水、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾
過し、そして溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc
50%/ヘキサン)により精製し、0.282gをオイルとして得た。MS(E
S):357.3(M+1)、HPLCは、この物質が97%の純度であること
を示した;保持時間=11.6分。
マロニトリル)−2−ヒドロキシプロピル][(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]アミノ)カルバメート) tert−ブチル−N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−アミノ メチ
レン マロニトリル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート(0.36mmo
l)を、2mLのピリジンに溶解した。p−メトキシベンゼン スルホニルクロ
リド(0.09g、0.43mmol)を添加し、そしてこの反応物を周囲温度
で3日間攪拌した。この反応混合物を、ジクロロメタンに溶解し、HCl(1N
)、およびブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして
溶媒を減圧下で除去した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc、50%/ヘ
キサンで精製し、0.017gを固体として得た。MS(ES):527.3(
M+1)、HPLCは、この物質が97%の純度であることを示した;保持時間
12.6分。
キシ−4−フェニル−(1−アミノ−2−シアノエチル)ブタン]) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(1−アミノ)ブタン](0.503g、1.8mmol)
を、EtOH(6mL)に溶解し、そして0℃に冷却した。次に、アクリロニト
リル(118μL、1.8mmol)を添加した。この反応をN2下で15時間
攪拌し、そして氷浴が融けるにつれて徐々に室温まで昇温した。次いで反応混合
物を減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:2%MeO
H/CH2Cl2〜4%MeOH/CH2Cl2)により精製した。339mgの一
付加生成物(収率56%)を単離した。
キシ−4−フェニル−(1−アミノ−(2−シアノエチル(4−メトキシフェニ
ルスルホニル))ブタン)]) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(1−アミノ−(2−シアノエチル)ブタン](124mg
、0.4mmol)を、DMF中で4−メトキシフェニルスルホニルクロリド(
146mg、0.7mmol)と混合し、そして0℃に冷却した。次にジイソプ
ロピルエチルアミン(186μL、1.1mmol)を添加した。次いでこの反
応物を室温まで昇温し、15時間攪拌した。この反応を、3mLの飽和NaHC
O3を添加することによりクエンチし、続いて飽和NaHCO3、KHSO3次い
でブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で乾
燥した。SiO2(1:3、EtOAc:Hex〜2:1 EtOAc:Hex
)で精製して0.038gの生成物を無色オイルとして単離した:収率20.8
%、Rf=0.27(1:1 EtOAc/SiO2)、MS(ES)=521
amu(M+1)。
アノエチル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバ
ミン酸(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3
−イルエステル) (工程1) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル(1−アミノ−(2−シアノエチル(4−メトキシフェニルス
ルホニル))ブタン](521mg、0.1mmol)を、1mLのCH2Cl2 に溶解し、続いて1mLのTFAを添加した。この反応物を室温で15分間攪拌
し、次いで減圧下で濃縮して655mgの所望の脱保護アミンを得た。この物質
をさらに精製することなく使用した。
DMF(1mL)中に溶解し、続いて(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−
フロ[2,3−b]フラン−3−イル混合カーボネート(30.5mg、0.1
mmol)を添加した。0℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミンを添加
し、そしてこの反応物を徐々に室温まで昇温しながら3時間攪拌した。次いで反
応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、KHSO3次いでブラインで
洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。分取
TLC(SiO2 2:1、EtOAc:Hex)により精製し、0.0217
gの生成物を白色固体として単離した:Rf=0.28(2:1 EtOAc:
Hex、SiO2)、MS(ES)=560amu(M+1)。
例(化合物122))で得られた物質を、DMF(1mL)に溶解し、続いて1
,3−ジオキサン−5−イル誘導混合カーボネート(127.9mg、0.1m
mol)を添加した。0℃に冷却した後、ジイソプロピルエチルアミンを添加し
、そして反応物を15時間攪拌した(一晩かけて室温まで昇温した)。次いでこ
の反応混合物をEtOAcで希釈して、飽和NaHCO3、KHSO3、次いでブ
ラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去し
た。分取TLC(SiO2 2:1、EtOAc:Hex)で精製し、0.01
22gの生成物を白色固体として単離した:Rf=0.34(2:1、EtOA
c:Hex/SiO2)、MS(ES)=534amu(M+1)。
キシ−4−フェニル−(1−アミノ)−(2−シアノエチル(3−ニトロフェニ
ルスルホニル))ブタン]) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(1−アミノ−2−シアノエチル)ブタン](100.6m
g、0.3mmol)を、DMF中で3−ニトロフェニルスルホニルクロリド(
134mg、0.6mmol)と混合し、そして0℃に冷却した。次にジイソプ
ロピルエチルアミン(160μL、0.9mmol)を添加した。次いで、この
反応物を室温まで昇温し、そして15時間攪拌した。3mLの飽和NaHCO3
を添加して反応をクエンチし、飽和NaHCO3、KHSO3次いでブラインで洗
浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した
。SiO2(1:3、EtOAc:Hex〜2:1 EtOAc:Hex)によ
り精製し、0.0389gの生成物を無色オイルとして単離した:収率24.9
%、Rf=0.39(1:1 EtOAc:Hex/SiO2)。
キシ−4−フェニル−(1−アミノ−(2−シアノエチル(3−アミノフェニル
スルホニル))ブタン]) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(1−アミノ(2−シアノエチル(3−ニトロフェニルスル
ホニル))ブタン](4.0mg)をメタノール(1mL)に溶解し、次いで触
媒量の10%Pd/Cを添加した。反応容器から空気をパージし、そしてH2で
約1ATMに加圧し、そして3時間攪拌した。次いで反応物を濾過し、そして減
圧化で濃縮して、2.1mgの無色フィルムを得た:Rf=0.22(1:1
EtOAc:Hex、/SiO2)、MS(ES)=489amu(M+1)。
4.7mmol)の攪拌スラリーを、氷浴中で冷却した。エーテル(25mL)
中の4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブタン酸エチル[B
enchikh−Le−Hocine、M.;Do Khac、D.;Feti
zon、M.;Prange、T.Synthetic Communicat
ions 1992,22,1871−1882](5.0g、24.7mmo
l)を、20分かけて滴下した。反応を5℃で2時間攪拌し、次いで水(1mL
)をゆっくりと添加してクエンチし、続いて15%水酸化ナトリウム(1mL)
および水(3mL)を添加した。30分間攪拌した後、生じた沈殿を濾過し、そ
してエーテルですすいだ。このエーテルを乾燥し(硫酸マグネシウム)、そして
減圧下で濃縮して、所望のアルコール(3.6g、90%)を無色液体として得
た。1 H NMR(CDCl3):δ 1.30(3H,s),1.42−1.72(
7H,m),3.64(2H,t),3.88−3.98(4H,m). クロロクロム酸ピリジニウム(7.1g、32.8mmol)のジクロロメタ
ン(35mL)攪拌溶液に、ジクロロメタン(15mL)中の上記のアルコール
(3.5g、21.8mmol)を添加した。周囲温度で2時間攪拌した後、反
応をエーテル(50mL)で希釈し、そしてセライトを通して濾過した。濾液を
減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフ(シリカゲル、酢酸エチル/ヘキサン、
1:4)して、表題化合物(1.8g、50%)を透明な液体として得た:1H
NMR(CDCl3):δ 1.30(3H,s)、1.62−1.78(4
H,m),2.46(2H,t),3.88−3.98(4H,m),9.78
(1H,s)。
3−[4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル]アミノプ
ロピル)カルバメート) 1,2−ジクロロエタン(30mL)、テトラヒドロフラン(30mL)およ
びN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の、工程1の生成物(1.8g
、11.4mmol)およびtert−ブチルN−(1S,2R)−3−アミノ
−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(3.2g、11.4m
mol)カルバメートの懸濁液に、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム(3.
6g、17.0mmol)を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で3.
5時間攪拌した。この混合物をろ過し、そして濾液を25mLまで濃縮した。残
渣を酢酸エチルと2M水酸化ナトリウム/水との間に分配した。有機相を水、ブ
ラインで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートした。残渣を
、クロマトグラフ(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、95:5)して
、白色結晶として表題化合物を得た。
−3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル][4−(2−メチル−1,3−
ジオキソラン−2−イル)ブチル]アミノプロピル)カルバメート) 無水ジクロロメタン(7mL)中の工程2(0.63g、1.49mmol)
の生成物の溶液に0℃にて、N−エチルジイソプロピルアミン(0.38g、0
.51mL、2.98mmol)および無水ジクロロメタン(2mL)中の4−
メトキシベンゼンスルホニルクロリド(0.32g、1.56mmol)の溶液
を添加し、そしてこの混合物を、窒素雰囲気下で周囲温度にて18時間、攪拌し
た。この混合物を、1M塩酸、重炭酸ナトリウム/水、ブラインを用いて連続的
に洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)、そして濃縮した。残渣を、クロマトグラ
フ(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、97:3)して、濃厚な油状物
として表題化合物を得た。
ール) 新鮮に調製したリチウムジイソプロピルアミドの溶液(テトラヒドロフラン/
へキサン中の40.0mmol;50mL,1:1)に−78℃で、エチル−4
−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブタノエート(6.7g,
33.3mmol)のテトラヒドロフラン(15mL)溶液を15分間にわたっ
て添加した。15分間の撹拌後、エチルヨージド(4.0mL,50.0mmo
l)をシリンジを用いて迅速に添加した。この反応物を、−78℃で6時間撹拌
し、次いで周囲の温度まで緩徐に暖め、そして16時間撹拌した。この反応物を
水(50mL)の添加によりクエンチし、そしてエーテル(3×50mL)で抽
出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネ
シウム)、減圧下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチ
ル/ヘキサン,1:4)にかけて、無色の液体として、エチル2−エチル−4−
(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブタノエート(2.6g、3
3%)を得た。
01))において用いた条件に供し、透明な液体として、表題の化合物(1.2
g,60%)を得た。
ル−4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル]アミノ−2
−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程1からのこの生成物を、工程2(実施例(化合物201))の手順に供し
、白色固体(1H NMR スペクトルによるとジアステレオマーの混合物)と
して表題の化合物を得た;
ル−4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル][(4−メ
トキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
) 上の工程2からのこの生成物を、実施例の工程3(化合物201)に概要を説
明した手順に供し、淡黄色のガラス(1H NMR スペクトルによるとジアス
テレオマーの混合物)として表題の化合物を得た;
)−1,3−ジオキソランおよび0.50g(7.7mmol)のナトリウムア
ジドの5mLのDMSO溶液を撹拌しながら100℃に加熱した。18時間後、
この溶液を室温に冷却し、水で稀釈し、そしてエーテル(3×)で混合物を抽出
した。合わせたエーテル抽出物を水(3×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そ
して減圧下で濃縮して、明黄色の液体として0.69g(90%)の所望の化合
物を得た。
メチルフェニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメー
ト) 0.44g(2.2mmol)の4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−
4−メチルペンチルアジドの15mLのTHF溶液を、3mLの1M 水性 H
Clで処理し、そしてこの溶液を還流下で撹拌した。4時間後この溶液を室温ま
で冷却し、そして迅速に撹拌された40mLの飽和水性NaHCo3に注いだ。
得られた混合物をエーテル(3×)で抽出した。合わせたエーテル抽出物を水(
2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして約3mLの容積まで濃縮した。こ
の溶液を、0.62g(2.2mmol)のtert−ブチル N−(1S,2
R)−3−アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートの20
mLの1:1THF/DMF溶液に添加した。この溶液を1gの粉末化4Aモレ
キュラーシーブで処理し、そしてこの混合物を50℃で加熱した。2時間後、こ
の混合物を氷水浴中で冷却し、そして0.47g(2.2mmol)のNaBH
(OAc)3で処理した。室温での18時間の撹拌後、混合物を減圧下で濃縮し
た。残留物をCH2Cl2中に懸濁し、0.5Mの水性NaOHとともに5分間激
しく撹拌した。層を分離し、そして水層をCH2Cl2のさらなる2部で抽出した
。合わせたCH2Cl2溶液を水(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして
濃縮して、透明な粘稠の油状物を得た。この物質をフラッシュクロマトグラフィ
ー(SiO2、95:5 CH2Cl2/2M NH3(MeOH中))に供して、
白色の泡状物として0.45g(49%)の所望の生成物を得た。
ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベン
ジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 0.40g(0.95mmol)のtert−ブチル N−(1S,2R)−
3−[(5−アジド−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−1−ベンジル−2
−ヒドロキシプロピルカルバメートの10mLの無水THF溶液を、0.20g
(0.95mmol)の4−メトキシベンゼン−スルホニルクロライド、0.1
7mL(0.95mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、および3
5mg(0.29mmol)のDMAPで処理した。得られた溶液を、室温で撹
拌した。2時間後、薄層クロマトグラフィー(「tlc」)(SiO2、ヘキサ
ン/EtOAc)は、反応が終了したことを示した。この溶液をシリカゲルの存
在下で濃縮し、そしてこの物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、8
:2〜7:3 ヘキサン/EtOAc)に供し、粘稠の油状物として0.50g
(89%)の所望の化合物を得た。
4.7mmol)の攪拌したスラリーを、氷浴中にて冷却した。エーテル(25
mL)中エチル4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブタノエ
ート(Benchikh−le−Hocine,M.;Do Khac,D.;
Fetizon,M.;Prange,T.Synthetic Commun
ications 1992,22,1871〜1882)(5.0g、24.
7mmol)を、20分にわたって滴下して加えた。この反応を、5℃で2時間
攪拌し、次いで水(1mL)、続いて15%水酸化ナトリウム(1mL)および
水(3mL)をゆっくりと加えることによって停止した。30分間攪拌した後に
、得られた沈殿物をろ過し、そしてエーテルでリンスした。エーテルを乾燥させ
(硫酸マグネシウム)、そして真空下で濃縮し、所望のアルコールを無色の液体
として得た(3.6g、90%)。
2.8mmol)の攪拌した懸濁液に、ジクロロメタン(15mL)中上記アル
コールの溶液(3.5g、21.8mmol)を加えた。周囲温度で2時間攪拌
した後に、この反応物を、エーテル(50mL)で希釈し、そしてセライトを介
してろ過した。このろ液を真空下で濃縮し、そしてクロマトグラフィー(シリカ
ゲル、酢酸エチル/ヘキサン、1:4)にかけて、表題化合物を透明な液体とし
て得た(1.8g、50%)。
−3−[4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル]アミノ
プロピル)カルバメート) 工程からの生成物を、実施例(化合物201)の工程2において使用された手
順に供して、表題化合物を白色固体として得た;
−3−[(4−メトキシフェニル)スルホニル][4−(2−メチル−1,3−
ジオキソラン−2−イル)ブチル]アミノプロピル)カルバメート) 工程2からの生成物を、実施例(化合物201)の工程3において使用される
手順に供して、表題化合物を濃厚な油状物として得た;
ル−2−ヒドロキシ−3−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル](5−オ
キソヘキシル)アミノ]−プロピルカルバメート) 実施例(化合物204)の工程3からの生成物(0.22g、0.4mmol
)を、ジクロロメタン(2.5mL)中に0℃にて溶解し、トリフルオロ酢酸(
2.5mL)および一滴の水を加えた。そしてこの混合液を、周囲温度で1時間
攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてジクロロメタンとともに共エバポレー
トした。残渣をジクロロメタン中に溶解し、そして0.1M 水酸化ナトリウム
/水、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ(硫酸ナトリウム)、濃縮して、そして
真空下で乾燥させた。得られた淡黄色泡状物を、アセトニトリル(4mL)中に
溶解させ、そしてN−エチルジイソプロピルアミン(0.08mL、0.059
g、0.46mmol)およびN−スクシンイミジル(3S)−テトラヒドロ−
3−フラニルカルボネート(0.098g、0.43mmol)を加えた。この
混合液を周囲温度で1時間攪拌して、そして溶媒をエバポレートした。残渣をク
ロマトグラフィー(シリカゲル、ジクロロメタン/メタノール、98:2)にか
けて、表題化合物を白色泡状物として得た;
ジル−3−(2−エチル−5−オキソヘキシル)[(4−メトキシフェニル)ス
ルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 実施例(化合物202)の工程3からの生成物を、実施例(化合物205)に
おいて使用される手順に供して、表題化合物を濃厚な油状物として得た(1H
NMR分光法によるとジアステレオマーの混合物);
ール) 表題化合物を、アルキル化工程においてヨウ化メチルを使用して、実施例(化
合物202)において使用される手順によって調製した。
−3−[2−メチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキシラン−2−イル)ブ
チル]アミノプロピル)カルバメート) 工程1からの生成物を、実施例(化合物201)の工程2において使用した手
順に供し、表題化合物を白色の固体(1H−NMR分光法によるとジアステレオ
マーの混合物)として生成した;
−3−[2−メチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキシラン−2−イル)ブ
チル][(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノプロピル)カルバメート
) 工程2からの生成物を、実施例(化合物201)の工程3に供し、表題化合物
を黄色の泡状物(1H−NMR分光法によるとジアステレオマーの混合物)とし
て得た;
ル−2−ヒドロキシ−3−[[(4−メトキシフェニル)スルホニル](2−メ
チル−5−オキソヘキシル)アミノ]プロピルカルバメート) 工程3からの生成物を、実施例(化合物205)の工程2に供し、表題化合物
を白色の泡状物(1H−NMR分光法によるとジアステレオマーの混合物)とし
て得た;
mL)の攪拌溶液に、硫酸マグネシウム(20g)を添加した。次いで、イソブ
チルアルデヒド(17.3mL、190mmol)のエーテル(50mL)溶液
を、30分かけて滴下添加した。3日間室温で攪拌した後、この反応物を濾過し
、そしてエーテルを減圧(300mm)下で除去した。この残りの液体を蒸留し
て、表題化合物(14.0g、58%)を、無色の液体として得た;沸点52℃
(75mm);1 H NMR(CDCl3):δ 1.01(6H、d)、1.13(9H、s)
、2.37(1H、m)、7.36(1H、d)。
ブタナール) ジイソプロピルアミドリチウムの新しく調製した溶液を、−20℃でテトラヒ
ドロフラン(20mL)中で、n−ブチルリチウム(16.2mL、25.9m
mol、1.6M(ヘキサン中))をジイソプロピルアミン(6.6mL、47
.0mmol)の溶液に添加することによって生成し、0℃まで昇温させ、そし
て30分間攪拌した。テトラヒドロフラン(10mL)中のN−(2−メチルプ
ロピリデン)−2−メチル−2−プロパンアミン(3.0g、23.5mmol
)を、10分かけて滴下添加した。0℃で2時間攪拌した後、テトラヒドロフラ
ン(10mL)中の2−ブロモエチル−2−メチル−1,3−ジオキソラン(5
.0g、25.9mmol)を、15分かけて添加した。この反応物を、室温ま
で昇温させ、そして16時間攪拌しつづけた。氷浴中で冷却下後、シュウ酸水溶
液(100mL、10重量%)を添加し、そして反応物を1時間攪拌した。この
層を分離し、そして水相をエーテル(100mL)で抽出した。合わせた有機層
を、ブライン(50mL)、飽和重炭酸ナトリウム/水(50mL)、ブライン
(50mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、減圧下で濃縮し、そして
クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチル/へキサン、1:9)にかけ、表
題化合物(1.0g、23%)を透明な液体として得た;1 H NMR(CDCl3):δ 1.05(6H、s)、1.31(3H、s)
、1.52−1.62(4H、m)、3.88−3.98(4H、m)、9.4
5(1H、s)。
ジメチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル]アミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程1からの生成物を、工程2(実施例(化合物201))に供し、表題化合
物を濃厚な油状物として得た;
ジメチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル][(
4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバ
メート) 工程2からの生成物を、工程3(実施例(化合物201))に供し、表題化合
物を白色固体として得た;
ル−3−[2−,2−ジメチル−5−オキソヘキシル)[(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程3からの生成物を、実施例(化合物205)において使用した手順に供し
、表題化合物を白色の泡状物として生成した;
ペンタナール) 2−(3−クロロプロピル)−2−メチル−1,3−ジオソランをアルキル化
剤として使用して、表題化合物を、実施例(化合物202)において使用される
手順により調製した。1 H NMR(CDCl3):δ 1.05(6H、s)、1.24−1.36(
5H、m)、1.44−1.50(2H、m)、1.60−1.65(2H、m
)、3.88−3.98(4H、m)、9.45(1H、s)。
ジメチル−5−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ペンチル]ア
ミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程1からの生成物を、工程2(実施例(化合物201))に供し、表題化合
物を濃厚な油状物として生成した;
合物を白色固体として得た;
題化合物を濃厚な油状物として得た;
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−オ
キソヘキシル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキ
シプロピル)カルバメート) 工程3(実施例(化合物208))からの生成物を、実施例(化合物205)
と(アシル化工程において、(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2
,3−b]フラン−3−イル−p−ニトロフェニルカルボネートを使用したこと
を除き)同様の手順に供し、表題化合物を、泡状物として得た;
]−N−(5−アジド−2,2−ジメチルフェニル)−4−メトキシベンゼンス
ルホンアミド) 0.49g(1.7mmol)のtert−ブチル N−((1S,2R)−
3−(5−アジド−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)ス
ルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(実
施例(化合物203))のCH2Cl2(10mL)溶液を、10mLのTFAで
処理し、そしてこの溶液を、RTで攪拌した。3時間後、この溶液を、減圧下で
濃縮した。この残渣を、CH2Cl2に溶解させた。この溶液を、1MのNaOH
水溶液(1×)、水(2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして減圧下で濃
縮した。粗製物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、97:3のC
H2Cl2/2MのNH3(MeOH中))にかけ、所望の化合物(0.32g)
を白色の泡状物として得た。
ル N−((1S,2R)−3−(5−アジド−2,2−ジメチルフェニル)[
(4−メトキシオキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒド
ロキシプロピル)カルバメートおよび(3R,3aR,6aS)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アジド
−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシオキシフェニル)スルホニル]
アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 0.31g(0.63mmol)のN−[(2R,3S)−3−アミノ−2−
ヒドロキシ−4−フェニルブチル]−N−(5−アジド−2,2−ジメチルフェ
ニル)−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(工程1)、0.20g(0.6
7mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラ
ン−3−イル (4−ニトロフェニル)カルボネートと(3S,3aR,6aS
)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル (4−ニトロフェニル)
カルボネートとの1:1混合物、および0.18mLのN,N−ジイソプロピル
エチレンアミンのアセトニトリル(10mL)溶液を、窒素下50℃で攪拌した
。24時間後、この溶液をRTまで冷却し、そして減圧下で濃縮した。この残渣
を、CH2Cl2に溶解させた。この溶液を、0.2MのNaOH(4×)、水(
2×)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、乾固するまで濃縮した。この粗生成物を
、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、1:1のヘキサン/EtOAc)
にかけ、所望の生成物(0.27g(66%))を白色の泡状物として得た。
ル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[
(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2
,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,
2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−
ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 窒素下の40mLのMeOH中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アジド−
2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−
1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,
6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2
R)−3−(5−アジド−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメー
ト(実施例(化合物211))の1:1の混合物の0.25g(0.39mmo
l)の溶液を、50mgの5%Pd(C)で処置した。得られた混合物を,30
psiで水素化に供した。容器を窒素でパージした2時間後、触媒をセライト(
celite)を通したろ過によって取り除き、そしてろ液を真空中で濃縮して
淡い黄色の泡状物として所望の生成物の0.23g(96%)を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.75(2H)、7.38−7.12(5H
)、7.03(2H)、5.65(1H)、5.02(1H)、4.13−3.
44(8H)、3.38−2.55(10H)、2.02−1.08(6H)、
1.07−0.83(6H)。LCMS(ESI):620(M+H)。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−5−[(メト
キシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルペンチル[(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル]アミノプロピル)カルバメート、および(3S,3aR,6a
S)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)
−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−5−[(メトキシカルボニル)アミノ]
−2,2−ジメチルペンチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノプ
ロピル)カルバメート) 1.5mlLの無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[
2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2
,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1
−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート、および(3S,3aR,
6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2
R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメー
ト(実施例(化合物212))の1:1の混合物の20mg(0.032mmo
l)の溶液を、0℃で6.3μL(0.036mmol)のN,N−ジイソプロ
ピルエチルアミン、次に2.8μL(0.036mmol)のクロロギ酸メチル
で処理した。得られた溶液を、撹拌しながら室温まで暖めた。2.5時間後、こ
の溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(Si
O2、97:3 CH2Cl2/MeOH)に供して、白色の泡状物として16m
g(74%)の所望の生成物を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.70(2H)、7.29−7.12(5H
)、6.99(2H)、5.61(1H)、5.46−5.21(1H)、5.
10−4.88(2H)、4.20−3.42(12H),3.23−2.61
(9H)、1.99−1.13(6H),0.91(3H),0.83(3H)
。LCMS(ESI):678(M+H)。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−[(
メチルアミノ)カルボニル]アミノペンチル)[(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート、および(3S,3a
R,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S
,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−[(メチルアミノ)カ
ルボニル]アミノペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−
2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 1.5mLの無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2
,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,
2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−
ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6a
S)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)
−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)
スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(
実施例(化合物212))の1:1の混合物の20mg(0.032mmol)
の溶液を、0℃で2.0μL(0.032mmol)のメチルイソシアナートで
処理した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで暖めた。2.5時間後、この溶
液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2
、95:5 CH2Cl2/MeOH)に供して、白色の泡状物として15mg(
69%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (CDCl3):δ 7.70(2H)、7.30−7.10(5
H)、7.00(2H)、5.83−5.48(2H)、5.10−4.50(
2H)、4.30−3.43(10H)、3.30−2.62(12H)、2.
10−1.18(6H)、0.93(3H)、0.84(3H)。LCMS(E
SI):677(M+H)。
ル N−((lS,2R)−1−ベンジル−3−2,2−ジメチル−5−[(メ
チルスルホニル)アミノ]ペンチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ア
ミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート、および(3S,3aR,6aS
)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((lS,2R)−
1−ベンジル−3−2,2−ジメチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ペ
ンチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピ
ル)カルバメート) 1.5mLの0℃での無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ
フロ[2,3−b]フラン−3−イル N((lS,2R)−3−(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ
−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート、および(3S,3a
R,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3b]フラン−3−イル N−((1S,
2R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェ
ニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメ
ート(実施例(化合物212))の1:1の混合物の20mg(0.032mm
ol)の溶液を、0℃で6.0μL(0.032mmol)のN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン、次に2.5μL(0.032mmol)のメタンスルホニ
ルクロリドを用いて処理した。得られた溶液を撹拌しながら室温まで暖めた。2
.5時間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグ
ラフィー(SiO2、97:3 CH2Cl2/MeOH)に供して、白色の泡状
物として15mg(68%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (CDCl3):7.69(2H)、7.31−7.10(5H)
、7.00(2H)、5.61(1H)、5.18−5.02(1H)、4.9
2(2H)、4.07(1H)、3.99−3.34(8H)、3.21−2.
63(12H)、2.04−1.20(6H)、0.93(3H)、0.87(
3H)。LCMS(ESI):698(M+H)。
[2,3−b]フラン−3−イルオキシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6
−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−8,8−ジメチル−1,13−ジ
オキソ−2,6,12,14−テトラアザヘキサデカン−16−オエート、およ
びエチル(3S,4R)−1−[(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[
2,3−b]フラン−3−イルオキシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−
[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−8,8−ジメチル−1,13−ジオ
キソ−2,6,12,14−テトラアザヘキサデカン−16−オエート) 1.5mLの無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ)[
2,3−b]フラン−3−イル N((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,
2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−
ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート、および(3S,3aR,6
aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R
)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル
)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
(実施例(化合物212))の1:1の混合物の33mg(0.053mmol
)の溶液を、6.5μL(0.058mmol)エチルイソシアナートアセテー
トで処理し、そして得られた溶液を室温で撹拌した。18時間後、この溶液を真
空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、97
:3 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供して、白色の泡状物として
31mg(78%)の所望の化合物を得る。1 H NMR(CDCl3):7.76(2H)、7.35−7.16(5H)、
7.04(2H)、5.80−5.42(2H)、5.02(1H)、4.37
−3.46(13H)、3.40−2.63(9H)、2.18−1.78(2
H)、1.70−1.22(7H)、1.01(3H)、0.92(3H)。L
CMS(ESI):749(M+H)。
]−N−[4−(ジベンジルアミノ)−2,2−ジメチルブチル]−4−メトキ
シベンゼンスルホンアミド) 40mLの1:1のCH2Cl2/TFA中のtert−ブチルN−((1S,
2R)−l−ベンジル−3−[4−(ジベンジルアミノ)−2,2−ジメチルブ
チル][(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピ
ル)カルバメートの1.00g(1.37mmol)の溶液を、室温で2時間撹
拌した。次いで、この溶液を乾燥するまで濃縮し、そして残留物をCH2C12に
溶解した。得られた溶液を1Mの水性NaOH(1×)、水(3×)を用いて洗
浄し、MgSO4を通じて乾燥し、真空下で濃縮して、濃厚な油として所望のア
ミン(0.81g(94%))を得た。1 H NMR (CDCl3):7.76(2H)、7.44−7.19(15H
)、7.01(2H)、4.00(1H)、3.92(3H)、3.63(4H
)、3.34−2.88(6H)、2.53(3H)、1.64(2H)、0.
92(6H)。 工程2:
N−((lS,2R)−1−ベンジル−3−[4−(ジベンジルアミノ)−2
,2−ジメチルブチル][(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−
ヒドロキシプロピル)カルバメート、および(3S,3aR,6aS)ヘキサヒ
ドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N((lS,2R)−l−ベンジル
−3−[4−(ジベンジルアミノ)−2,2−ジメチルブチル][(4−メトキ
シフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 20mLのアセトニトリル中のN−[(2R,3S)−3−アミノ−2−ヒド
ロキシ−4−フェニルブチル]−N−[4−(ジベンジルアミノ)−(2,2−
ジメチルブチル)]−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(工程1)の0.8
1g(1.3mmol)、(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル(4−ニトロフェニル)カルボネート、および(3S,
3aR,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル(4−ニト
ロフェニル)カルボネートの1:1混合物の0.40g(1.4mmol)、お
よびN,N−ジイソプロピルエチルアミンの0.37mL(2.1mmol)の
溶液を、50℃で撹拌した。3.5時間後、この溶液を室温まで冷却し、そして
乾燥するまで濃縮した。残留物を、CH2C12に溶解し、そしてこの溶液を、1
Mの水性NaOH(4×)、水(3×)を用いて洗浄し、MgSO4を通じて乾
燥し、そして真空下で濃縮した。粗生成物を,フラッシュクロマトグラフィー(
SiO2、1:1ヘキサン/EtOAc)に供し、白色の泡状物としての所望の
生成物(0.85g(84%))を得た。1 H NMR(CDCl3):δ 7.71(2H)、7.58−7.13(15
H)、7.01(2H)、5.66(1H)、5.07−4.60(2H)、4
.40−3.40(12H)、3.27−2.63(9H)、2.46(1H)
、2.20−1.45(4H)、0.87(6H)。LCMS(ESI):78
6(M+H)。
ルN−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4
−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−l−ベンジル−2−ヒドロキシプロ
ピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−ジ
メチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル
−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 窒素下の50mLの5%ギ酸/MeOH中の(3R,3aS,6aR)ヘキサ
ヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N((1S,2R)−1−ベンジ
ル−3−[4−(ジベンジルアミノ)−2,2−ジメチルブチル][(4−メト
キシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート、
および(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−
イル N−((1S,2R)−l−ベンジル−3−[4−(ジベンジルアミノ)
−2,2−ジメチルブチル][(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−
2−ヒドロキシプロピル)カルボネート(工程2)の1:1の混合物の0.78
g(0.99mmol)の溶液を、1.00gの10%Pd(C)で処置し、そ
して得られた混合物を、室温で撹拌した。18時間後、触媒をセライトを通じた
ろ過によって取り除き、そしてろ液を、真空下で乾燥するまで濃縮した。残留物
をCH2C12に溶解し、そしてこの溶液を1Mの水性NaOH(1×)、水(2
×)を用いて洗浄し、MgSO4を通じて乾燥して、乾燥するまで濃縮した。粗
生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、9:1 CH2C12/M
eOH中の2M NH3)に供して、白色の泡状物としての所望の生成物(0.
45g(75%))を得る。1 H NMR (CDCl3):δ 7.70(2H)、7.21(5H)、6.
99(2H)、5.60(1H)、5.00(1H)、4.18−3.40(8
H)、3.30−2.63(10H)、2.02−1.30(4H)、1.01
(3H)、0.88(3H)。MS(ESI):606(M+H)。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−4−[(メト
キシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルブチル[(4−メトキシフェニル
)スルホニル]アミノプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)
ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−l
−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−4−[(メトキシカルボニル)アミノ]−2
,2−ジメチルブチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノプロピル
)カルバメート) 1.5mLの無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2
,3−b]フラン−3−イル N((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2
−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベン
ジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)
ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3
−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(実施例
(化合物217))の1:1の混合物の25mg(0.041mmol)の溶液
を、0℃に冷却し、そして8.0μL(0.045mmol)のN,N−ジイソ
プロピルエチルアミン、次に3.5μL(0.045mmol)クロロギ酸メチ
ルで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで暖めた。1.5時間後、この
溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO 2 、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供して、白色の泡状物
として所望の生成物(18mg(67%))を得る。1 H NMR(CDCl3):7.75(2H)、7.37−7.18(5H)、
7.03(2H)、5.65(1H)、5.39−4.90(3H)、4.20
−3.50(12H)、3.38−2.69(9H)、2.18−1.39(4
H)、1.09(3H)、0.95(3H)。MS(ESI):664(M+H
)。
ル (N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−4−[
(メチルアミノ)カルボニル]アミノブチル)[(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート、および(3S,3a
R,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S
,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−4−[(メチルアミノ)カ
ルボニル]アミノブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2
−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 1.5mLの無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ)[
2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2
,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−
ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート、および(3S,3aR,6
aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R
)−3−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)
スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート(
実施例(化合物217))の1:1の25mg(0.041mmol)の溶液を
、0℃に冷却し、そして2.5μL(0.043mmol)のメチルイソシアナ
ートによって処理した。得られた溶液を,撹拌しながら室温まで暖めた。2時間
後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残留物をフラッシュクロマトグラフィー
(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH)に供して、白色の泡状物として
16mg(59%)の所望の生成物を得た。1 H NMR (CDCl3):δ 7.74(2H)、7.37−7.14(5
H)、7.02(2H)、5.75−5.50(2H)、5.01(1H)、4
.19−3.49(9H)、3.40−2.70(12H)、2.18−1.2
3(4H)、1.03(3H)、0.97(3H)。MS(ESI):663(
M+H)。
ル N−((1S,2S)−1−ベンジル−3−2,2−ジメチル−4−[(メ
チルスルホニル)アミノ]ブチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘ
キサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−1−
ベンジル−3−2,2−ジメチル−4−[(メチルスルホニル)アミノ]ブチル
[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カ
ルバメート) 1.5mLの無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2
,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,
2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベ
ンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS
)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−
3−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:
1混合物(実施例(化合物217))の25mg(0.041mmol)の溶液
を、0℃まで冷却し、そして7.0μL(0.041mmol)のN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン、次いで3.2μL(0.041mmol)のメタンス
ルホニルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで温めた。2時
間後、この溶液を真空で濃縮し、そしてその残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH)に供し、20mg(71%
)の所望の生成物を白色泡状物として得た。
) 表題化合物を、アルキル化剤として2−tert−ブチルジメチルシリルオキ
シブロモエタンを使用して、実施例(化合物202)と類似の手順によって調製
した。
物を泡状物として得た;
rt−ブチルジメチルシリルオキシ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキ
シフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程2からの生成物を、工程3(実施例(化合物201))に供し、表題化合
物を泡状物として得た;
ジメチル−4−ヒドロキシブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ア
ミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) テトラヒドロフラン(25mL)中の工程3の生成物(3.47g、5.2m
mol)の撹拌した溶液に、15分にわたって、テトラブチルアンモニウムフル
オリド(6.2mLテトラヒドロフラン中、1M)を添加した。周囲温度で2時
間撹拌した後、この反応を真空で濃縮し、そしてエーテル/水(1:1;200
mL)中で分配した。相は分離し、そして水相をエーテル(50mL)で抽出し
た。合わせた有機相を水(100mL)で洗浄し、乾燥し(硫酸マグネシウム)
、真空で濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィ(クロロホルム中の4%メ
タノール)によって精製し、表題化合物(2.78g、97%)を白色泡状物と
して得た。
ジメチルブチル−4−N’−メチルカルバモイルオキシブチル)[(4−メトキ
シフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) ジクロロメタン(4mL)中の工程4からの生成物(500mg、0.9mm
ol)の溶液に、メチルイソシアネート(1.1mL、18.0mmol)を添
加した。周囲温度で48時間撹拌した後、この反応を真空で濃縮し、そしてシリ
カゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の40%酢酸エチル)によって精製し、
表題化合物(460mg、83%)を白色泡状物として得た。
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−4−N
’−メチルカルバモイルオキシブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル
]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程5からの生成物を、実施例(化合物210)において使用されたプロトコ
ルと類似のプロトコルに供し、表題化合物を泡状物として得た。
[2,3−b]フラン−3−イルオキシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6
−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−8,8−ジメチル−1,12−ジ
オキソ−2,6,11,13−テトラアザペンタデカン−15−オエートおよび
エチル(3S,4R)−1−[(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2
,3−b]フラン−3−イルオキシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−[
(4−メトキシフェニル)スルホニル]−8,8−ジメチル−1,12−ジオキ
ソ−2,6,11,13−テトラアザペンタデカン−15−オエート) 3mLの無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−
ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジ
ル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘ
キサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−
(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニ
ル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:1混
合物(実施例(化合物217))の50mg(0.083mmol)の溶液を、
9.0μL(0.087mmo)の酢酸エチルイソシアナートで処理し、そして
得られた溶液を室温で撹拌した。2.5時間後、この溶液を真空で濃縮し、そし
て残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/
MeOH中の2M NH3)に供し、47g(77%)の所望の生成物を白色泡
状物として得た。
ル N−((1S,2R)−3−[4−([(2−アミノ−2−オキソエチル)
アミノ]カルボニルアミノ)−2,2−ジメチルブチル][(4−メトキシフェ
ニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメ
ートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−
3−イル N−((1S,2R)−3−[4−([(2−アミノ−2−オキソエ
チル)アミノ]カルボニルアミノ)−2,2−ジメチルブチル][(4−メトキ
シフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カ
ルバメート) 密封管において、3mLのMeOH中の2M NH3中でのエチル(3S,4
R)−1−[(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン
−3−イルオキシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−[(4−メトキシフ
ェニル)スルホニル]−8,8−ジメチル−1,12−ジオキソ−2,6,11
,13−テトラアザペンタデカン−15−オエートおよびエチル(3S,4R)
−1−[(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3
−イルオキシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−[(4−メトキシフェニ
ル)スルホニル]−8,8−ジメチル−1,12−ジオキソ−2,6,11,1
3−テトラアザペンタデカン−15−オエートの1:1混合物の22mg(0.
030mmol)の溶液を室温で撹拌した。5日後、溶液を真空で濃縮し、そし
て残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、93:7 CH2Cl2/
MeOH中の2M NH3)に供し、11mg(52%)の所望の生成物を白色
泡状物として得た。
ジメチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル][(
3−(N−メチル,N−トリフルオロアセチル)アミノフェニル)スルホニル]
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) ジクロロメタン(17mL)に溶解した工程3の生成物(実施例(化合物20
8))(0.44g、0.8mmol)およびピリジン(1mL、0.97g、
12.3mmol)を、0℃でトリフルオロ無水酢酸(0.45mL、0.67
g、3.2mmol)に添加し、そしてこの混合物を周囲温度で2時間撹拌した
。この混合物を、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)
、そして酢酸エチルを用いて共エバポレート(coevaporate)した(
3×)。残留物をメタノール(10mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(10
mg)を添加した。1時間周囲温度で撹拌した後、溶液をエバポレートし、そし
て残留物をアセトン(15mL)に溶解し、そして炭酸カリウム(0.26g、
2mmol)およびヨウ化メチル(0.25mL、0.56g、4.0mmol
)を添加した。3時間後、この溶液をエバポレートし、そして残留物をジクロロ
メタンと水との間で分配した。有機相を乾燥し(硫酸ナトリウム)、エバポレー
トし、乾燥した。
)中に溶解し、そしてこの混合物を周囲温度で2時間撹拌した。溶媒をエバポレ
ートし、そして残留物を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機相を乾燥し
(硫酸ナトリウム)、そしてエバポレートし、表題化合物を泡状物として得た。
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−オ
キソヘキシル)[(3−メチルアミノフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒド
ロキシプロピル)カルバメート) 工程2からの生成物を、実施例(化合物210)において使用した手順に供し
、表題化合物を泡状物として得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキ
シフェニル)スルホニル]−6,6−ジメチル−11,14−ジオキソ−4,1
0,12,15−テトラアザヘキサデク−1−イルカルバメートおよび(3S,
3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1
S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシフェニル)
スルホニル]−6,6−ジメチル−11,14−ジオキソ−4,10,12,1
5−テトラアザヘキデカ−1−イルカルバメート) 2mLの無水THF中の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,2−
ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベン
ジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)
ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3
−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:
1混合物(実施例(化合物212))の39mg(0.063mmol)の溶液
を、7.4μL(0.066mmol)の酢酸エチルイソシアナートで処理し、
そして得られた溶液を室温で撹拌した。2.5時間後、溶液を真空で濃縮した。
残留物を、密封管において、3mLのMeOH中の2M MeNH2に溶解し、
そしてこの溶液を室温で撹拌した。18時間後、この溶液を真空で濃縮し、そし
て残留物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、93:7 CH2Cl2/
MeOH中の2M NH3)に供し、25mg(54%)の所望の生成物を白色
泡状物として得た。
N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−4−[(エトキシカルボニル)ア
ミノ]−2,2−ジメチルブチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘ
キサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−1−
ベンジル−3−4−[(エトキシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルブチ
ル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)
カルバメート。
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(4−アミノ
−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−
1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,
6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2
R)−3−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル
)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
(実施例(化合物217))の1:1の混合物の無水THF(2mL)の溶液を
、0℃に冷却し、そして9.6μL(0.055mmol)のN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン、続いて5.2μL(0.055mmol)のクロロギ酸エ
チルで処理した。この溶液を、攪拌しながらRTに温めた。18時間後、この溶
液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Si
O2、MeOH中の97:3 CH2Cl2/2M NH3)に供し、白色泡状物と
して31mg(92%)の所望の生成物を得た。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチルブチル−5
−ヒドロキシイミノヘキシル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ
−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート。
210)由来の生成物(37mg、0.06mmol)の溶液に、塩酸ヒドロキ
シルアミン(22mg、0.31mmol)を添加し、そしてこの混合物を、周
囲温度で2時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そして残渣をジクロロメタン
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、エバポ
レートし、そしてクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル、2
:3)に供して、泡状物として表題化合物を得た;
N−(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシ
フェニル)スルホニル]−6,6−ジメチル−10,13−ジオキソ−4,9,
11,14−テトラアザペンタデック−1−イルカルバメートおよび(3S,3
aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S
,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−4−[(4−メトキシフェニル)ス
ルホニル]−6,6−ジメチル−10,13−ジオキソ−4,9,11,14−
テトラアザペンタデック−1−イルカルバメート。
(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルオ
キシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−[(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]−8,8−ジメチル−1,12−ジオキソ−2,6,11,13−テト
ラアザペンタデカン−15−エート(oate)およびエチル(3S,4R)−
1−[(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−
イルオキシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−[(4−メトキシフェニル
)スルホニル]−8,8−ジメチル−1,12−ジオキソ−2,6,11,13
−テトラアザペンタデカン−15−エートの1:1の混合物のMeOH中の2M
メチルアミン(3mL)溶液を、室温で攪拌した。18時間後、この溶液を真空
下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2、M
eOH中の97:3 CH2Cl2/2M NH3)に供し、白色泡状物として1
3mg(60%)の所望の生成物を得た。
N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−[(ジメチルアミノ)カル
ボニル]アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホ
ニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,
6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2
R)−1−ベンジル−3−(4−[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ−2
,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−
ヒドロキシプロピル)カルバメート。
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(4−アミノ
−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−
1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,
6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2
R)−3−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル
)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート
(実施例(化合物217))の1:1の混合物の無水THF(2mL)の溶液を
、0℃に冷却し、そして9.6μL(0.055mmol)のN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミン、続いて5.0μL(0.053mmol)のジエチルカル
バミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらRTに温めた。18時間
後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(SiO2、MeOH中の95:5 CH2Cl2/2M NH3)に供し、白
色泡状物として30mg(89%)の所望の生成物を得た。
N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−5−[(エトキシカルボニル)ア
ミノ]−2,2−ジメチルペンチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ア
ミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)
ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−1
−ベンジル−3−5−[(エトキシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルペ
ンチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピ
ル)カルバメート。
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ
−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR
,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,
2R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェ
ニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメ
ート(実施例(化合物236))の1:1の混合物の無水THF(2mL)の溶
液を、0℃に冷却し、そして9.2μL(0.053mmol)のN,N−ジイ
ソプロピルエチルアミン、続いて5.0μL(0.053mmol)のクロロギ
酸エチルで処理した。この得られた溶液を、攪拌しながらRTに温めた。18時
間後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラ
フィー(SiO2、MeOH中の97:3 CH2Cl2/2M NH3)に供し、
白色泡状物として30mg(94%)の所望の生成物を得た。
N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(5−[(ジメチルアミノ)カル
ボニル)]アミノ−2,2−ジメチルペンチル[(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR
,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,
2R)−1−ベンジル−3−(5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ−
2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−
2−ヒドロキシプロピル)カルバメート。
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ
−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR
,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,
2R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェ
ニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメ
ート(実施例(化合物212))の1:1の混合物の、0℃の無水THF(2m
L)の溶液を、9.2μL(0.053mmol)のN,N−ジイソプロピルエ
チルアミン、続いて4.6μL(0.050mmol)のジエチルカルバミルク
ロリドで処理した。この得られた溶液を、攪拌しながらRTに温めた。18時間
後、この溶液を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(SiO2、MeOH中の95:5 CH2Cl2/2M NH3)に供し、白
色泡状物として26mg(79%)の所望の生成物を得た。
N−((1S,2R)−3−[5−([(2−アミノ−2−オキソエチル)ア
ミノ]カルボニルアミノ)−2,2−ジメチルペンチル][(4−メトキシフェ
ニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメ
ートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−
3−イル N−((1S,2R)−3−[5−([(2−アミノ−2−オキソエ
チル)アミノ]カルボニルアミノ)−2,2−ジメチルペンチル][(4−メト
キシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)
カルバメート。
(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルオ
キシ]−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−[(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]−8,8−ジメチル−1,13−ジオキソ−2,6,12,14−テト
ラアザヘキサデカン−16−エートおよびエチル(3S,4R)−1−[(3S
,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルオキシ]
−3−ベンジル−4−ヒドロキシ−6−[(4−メトキシフェニル)スルホニル
]−8,8−ジメチル−1,13−ジオキソ−2,6,12,14−テトラアザ
ヘキサデカン−16−エート(実施例(化合物216))の1:1の混合物のM
eOH中の2M NH3(6mL)溶液を、RTで攪拌した。3日後、この溶液
を真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO 2 、MeOH中の93:7 CH2Cl2/2M NH3)に供し、白色泡状物とし
て11mg(43%)の所望の化合物を得た。
R)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルオキシ]カルボニルアミ
ノ)−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル][(4−メトキシフェニル)スル
ホニル]アミノ−4,4−ジメチルペンチル)アミノ](メトキシ)メチリデン
]−1−ヒドロキシ−1−オキソヒドラジニウムおよび2−[(Z)−[(5−
[(2R,3S)−3−([(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,
3−b]フラン−3−イルオキシ]カルボニルアミノ)−2−ヒドロキシ−4−
フェニルブチル][(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−4,4−ジ
メチルペンチル)アミノ](メトキシ)メチリデン]−1−ヒドロキシ−1−オ
キソヒドラジニウム) 30mg(0.048mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ
−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR
,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,
2R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェ
ニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメ
ート(実施例(化合物212))の1:1の混合物の無水DMF(1.5mL)
溶液を、10μL(0.059mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン、続いて7.0mg(0.059mmol)O−メチル−N−ニトロイソウレ
アで処理し、そして得られた溶液を、RTで攪拌した。20時間後、この溶液を
真空下で濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO2
、MeOH中の93:7 CH2Cl2/2M NH3)に供し、白色泡状物とし
て19mg(56%)の所望の化合物を得た。
メチル−4−[(4−ニトロフェニルオキシ)カルボニルオキシ]ブチル)[(
4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバ
メート) 0℃のジクロロメタン(8mL)中のクロロギ酸p−ニトロフェニル(320
mg、1.6mmol)の溶液に、ピリジン(2mL)、続いて、ジクロロメタ
ン(7mL)中の工程4由来の生成物(実施例(化合物221))(500mg
、0.91mmol)の溶液を添加した。この混合物を、周囲温度で18時間攪
拌した。この混合物を、エチルエーテルで希釈し、そして0.5Nの塩酸、飽和
重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、そしてエバ
ポレートした。残渣をクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン/酢酸エチル
、7:3)に供し、白色泡状物(530mg)として表題化合物を得た。
モイルオキシ−2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニ
ル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 5℃のテトラヒドロフラン(10mL)中の工程1由来の生成物(520mg
、0.73mmol)の溶液に、水酸化アンモニウム(30%、2mL)を添加
し、この反応物を、5℃で40分間攪拌した。この混合物を、エチルエーテルで
希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、そして
エバポレートして、p−ニトロフェノール(約10%)を含む表題化合物(49
0mg)を得た。
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(4−カルバモイルオキシ−
2,2−ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2
−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 実施例(化合物234)由来の生成物を、実施例(化合物216)に記載され
る手順に供し、表題化合物を泡状物として得た;
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−2,2−ジメチル−4−[(モ
ルホリノカルボニル)アミノ]ブチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS
)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−
1−ベンジル−3−2,2−ジメチル−4−[(モルホリノカルボニル)アミノ
]ブチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロ
ピル)カルバメート) (3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル
N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4
−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロ
ピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−
ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジ
ル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:1の混合物(30mg(0.
050mmol))の無水THF(1.5mL)の溶液を0℃に冷却し、そして
9.6μL(0.055mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、続
いて6.4μL(0.055mmol)の4−モルフォリンカルボニルクロリド
で処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。2時間後、この溶液を減圧
下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/NH3(MeOH中))に供し、白色泡状物として31mg(8
6%)の所望の生成物を得た。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−2,2−ジメチル−5−[(モ
ルホリノカルボニル)アミノ]ペンチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル
]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6a
S)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)
−1−ベンジル−3−2,2−ジメチル−5−[(モルホリノカルボニル)アミ
ノ]ペンチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバメート) (3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル
N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(
4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプ
ロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,
3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,2
−ジメチルペンチル)[(4−メトキシペンチル)スルホニル]アミノ−1−ベ
ンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:1の混合物(30mg(
0.048mmol))の無水THF(1.5mL)の溶液(0℃)を、9.2
μL(0.053mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、続いて6
.2μL(0.053mmol)の4−モルフォリンカルボニルクロリドで処理
した。得られた溶液を攪拌しながら室温に温めた。2時間後、この溶液を減圧下
で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5
CH2Cl2/NH3(MeOH中))に供し、白色泡状物として31mg(89
%)の所望の生成物を得た。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−[4−(ジメチルアミノ)−2
,2−ジメチルブチル][(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−
ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒド
ロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−1−ベンジル
−3−[4−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルブチル][(4−メトキシ
フェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) (3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル
N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4
−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロ
ピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−
ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジ
ル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:1の混合物(50mg(0.
083mmol))ならびに37%ホルムアルデヒド水溶液(0.034mL(
0.42mmol))のTHF(5mL)の溶液を、88mg(0.42mmo
l)のNaBH(OAc)3、続いて150mgの粉末4Aモレキュラーシーブ
で処理した。得られた混合物を室温にて18時間攪拌し、濾過し、固体を除去し
、そしてこの濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(
SiO2、95:5〜9:1 CH2Cl2/2M NH3(MeOH中))によっ
て精製し、白色泡状物として40mg(75%)の所望の化合物を得た。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−[5−(ジメチルアミノ)−2
,2−ジメチルペンチル][(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−2
−ヒドロキシプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒ
ドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−1−ベンジ
ル−3−[5−(ジメチルアミノ)−2,2−ジメチルペンチル][(4−メト
キシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート。
N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(
4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプ
ロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,
3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,2
−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベ
ンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:1の混合物(50mg(
0.081mmol))ならびに37%ホルムアルデヒド水溶液(0.033m
L(0.41mmol))のTHF(5mL)の溶液を、87mg(0.41m
mol)のNaBH(OAc)3、続いて150mgの粉末4Aモレキュラーシ
ーブで処理した。得られた混合物を室温にて18時間攪拌し、濾過し、固体を除
去し、そしてこの濾過物を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO2、9:1 CH2Cl2/2M NH3(MeOH中))にによって
精製し、白色泡状物として38mg(73%)の所望の化合物を得た。
ジメチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル][(
3,4−メチレンジオキシフェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロ
ピル)カルバメート) 工程2(実施例(化合物208))由来の生成物を、手順3(実施例(化合物
208))と同様に、3,4−メチレンジオキシフェニルスルホニルクロリドと
反応させ、表題化合物を泡状物として得た;
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−オ
キソヘキシル)[(3,4−メチレンジオキシフェニル)スルホニル]アミノ−
2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 工程a由来の生成物を、実施例(化合物205)と類似の手順に供し、表題化
合物を泡状物として得た;
イル N−[(1S,2R)−3−((6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル
)[3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ)−1−ベンジル−2−
ヒドロキシプロピル]カルバメート) (3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((5−シアノ−2,2−ジメチ
ルペンチル][3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ)−2−ヒド
ロキシプロピル)カルバメート(0.18g(0.29mmol))(実施例(
化合物245)にちょうど類似するプロトコールを介して得た)および約50m
gのラネーニッケル(水、次いでMeOHで洗浄した)の2M NH3/MeO
H(40mL)中の混合物を40psiで水素付加に供した。1.5時間後、容
器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、そし
て濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(SiO2、9:1 CH2Cl2/2M NH3(MeOH中))に供し、白色泡
状物として0.13g(72%)の所望のアミンを得た。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−4−[(イソ
プロポキシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルブチル[(4−メトキシフ
ェニル)スルホニル]アミノプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6
aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R
)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−4−[(イソプロポキシカルボニル)
アミノ]−2,2−ジメチルブチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル]ア
ミノプロピル)カルバメート) (3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル
N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)[(4
−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロ
ピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(4−アミノ−2,2−
ジメチルブチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジ
ル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:1の混合物(71mg(0.
12mmol))の無水THF(5mL)の溶液(0℃)を、0.022mL(
0.13mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、続いて0.13m
L(0.13mmol)の1M イソプロピルクロロホルメート/トルエン溶液
で処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。18時間後、この溶液を減
圧下で濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5 C
H2Cl2/MeOH)に供し、白色泡状物として48mg(58%)の所望の化
合物を得た。
ル N−((1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−5−[(イソ
プロポキシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルペンチル[(4−メトキシ
フェニル)スルホニル]アミノプロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,
6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−((1S,2
R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−5−[(イソプロポキシカルボニル
)アミノ]−2,2−ジメチルペンチル[(4−メトキシフェニル)スルホニル
]アミノプロピル)カルバメート) (3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル
N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[(
4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプ
ロピル)カルバメートおよび(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,
3−b]フラン−3−イル N−((1S,2R)−3−(5−アミノ−2,2
−ジメチルペンチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ−1−ベ
ンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメートの1:1の混合物(70mg(
0.11mmol))の無水THF(5mL)の溶液(0℃)を、0.022m
L(0.13mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、続いて0.1
2mL(0.12mmol)の1M イソプロピルクロロホルメート/トルエン
溶液で処理した。この溶液を攪拌しながら室温に温めた。18時間後、この溶液
を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、9
5:5 CH2Cl2/MeOH)に供し、白色泡状物として75mg(95%)
の所望の化合物を得た。
ル N−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)(
1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−
2−ヒドロキシプロピルカルバメート) (3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル
N−((1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イリスル
ホニル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ−1−ベンジル−2
−ヒドロキシプロピルカルバメート(実施例(化合物245)にちょうど類似す
るプロトコールを介して得た)(0.31g(0.47mmol))および約5
0mgのラネーニッケル(水、次いでMeOHで洗浄した)の2M NH3/M
eOH(40mL)中の混合物を45psiで水素付加に供した。2.5時間後
、容器を窒素でパージし、セライトを通して濾過することにより触媒を除去し、
そして濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO2、9:1 CH2Cl2/2M NH3(MeOH中))に供し、白
色泡状物として0.27g(90%)の所望のアミンを得た。
1,1−ジメチルブチル)−1,3−ジオキソラン)および0.50g(7.7
mmol)のシアン化ナトリウムを、撹拌しながら100℃に加熱した。18時
間後、この溶液を室温まで冷却し、水で希釈し、そしてこの混合物をエーテルで
抽出した(3x)。合わせたエーテル抽出物を、水で洗浄し(3x)、MgSO 4 で乾燥し、そして減圧下で濃縮して0.69g(90%)の所望の化合物を、
淡黄色液体として得た。1 H NMR(CDCl3):δ0.92(6H,s)、1.41〜1.48(2
H,m)、1.65〜1.75(2H,m)、2.32(2H,t)、3.82
〜3.97(4H,m)、4.53(1H,s)。
−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート
) 15mLのTHF中の、工程1の生成物(0.44g(2.2mmol)の4
−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−メチルペンチルアジド)を、3m
Lの1M水性HClで処理し、そしてこの溶液を還流しながら撹拌した。4時間
後、この溶液を室温に冷却し、そして40mLの急速に撹拌している飽和水性N
aHCO3に注いだ。得られる混合物を、エーテルで抽出した(3x)。合わせ
たエーテル抽出物を水で洗浄し(2x)、MgSO4で乾燥し、そして約3mL
の体積まで濃縮した。この溶液を、20mLの1:1 THF/DMF中の0.
62g(2.2mmol)のtert−ブチルN−(1S,2R)−3−アミノ
−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート溶液に添加した。この溶
液を1gの粉末化した4Aのモレキュラーシーブで処理し、そしてこの混合物を
50℃で加熱した。2時間後、この混合物を氷水浴内で冷却し、そして0.47
g(2.2mmol)のNaBH(OAc)3で処理した。室温で18時間撹拌
した後に、この混合物を減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に懸濁させ、そし
て0.5M水性NaOHと共に5分間激しく撹拌した。層を分離し、そして水相
をさらに2部のCH2Cl2で抽出した。合わせたCH2Cl2溶液を水で洗浄し(
2x)、MgSO4で乾燥し、そして濃縮して、透明な粘性のオイルを得た。こ
の物質を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/
MeOH中2M NH3)に供し、0.45g(49%)の所望の生成物を白色
泡状物として得た。1 H NMR(DMSO−d6):δ0.82(6H,s)、1.18〜1.30
(11H,m)、1.40〜1.53(2H,m)、2.24(2H,s)、2
.38〜2.62(5H,m)、2.96(1H,dd)、3.36〜3.56
(2H,m)、4.75(1H,br)、6.71(1H,d)、7.08〜7
.26(5H,m);MS 404(MH+)。
−2,2−ジメチルペンチル)(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−6−イルスルホニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 0.35g(0.87mmol)のtert−ブチルN−(1S,2R)−1
−ベンジル−3−[(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−
ヒドロキシプロピルカルバメート、0.22g(0.95mmol)の3,4−
エチレンジオキシベンゼンスルホニルクロリド、0.18mL(1.0mmol
)のN,N−ジイソプロピルエチルアミン、および10mgのDMAPの、15
mLの無水THF中の溶液を、室温で撹拌した。18時間後、この溶液を減圧下
で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、6:4 ヘ
キサン/EtOAc)に供し、0.39g(75%)の所望の生成物を白色泡状
物として得た。H1−NMR(CDCl3):7.32〜7.17(m,7H)
、6.92(d,1H)、4.57(d,1H)、4.30(m,4H)、4.
11(m,1H)、3.90(m,1H)、3.67(m,1H)、3.18〜
3.02(m,2H)、3.01〜2.90(m,2H)、2.80(m,2H
)、2.31(t,2H)、1.70〜1.53(m,2H)、1.49〜1.
19(m,2H)、1.25(s,9H)、0.92(s,6H)。MS(ES
I):624(M+Na)。
]−N−(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)−2,3−ジヒドロ−1,
4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド) 0.39g(0.65mmol)のtert−ブチルN−(1S,2R)−1
−ベンジル−3−[(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)(2,3−ジヒ
ドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)アミノ]−2−ヒドロ
キシプロピルカルバメートの、25mLの1:1 TFA/CH2Cl2中の溶液
を、室温で2時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解し
た。得られた溶液を、1M水性NaOH(1x)、水(2x)で洗浄し、MgS
O4で乾燥し、そして濃縮して、0.31g(95%)の所望のアミンを白色泡
状物として得た。H1−NMR(CDCl3):7.34〜7.15(m,7H
)、6.94(d,1H)、4.29(m,4H)、3.89(m,1H)、3
.32〜3.19(m,2H)、3.02(m,3H)、2.87(dd,1H
)、2.41(dd,1H)、2.32(t,2H)、1.80〜1.30(7
H)、0.96(s,6H)。MS(ESI):502(M+H)。
ルN−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(5−シアノ−2,2−ジメチル
ペンチル)(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニ
ル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 0.31g(0.62mmol)のN−[(2R,3S)−3−アミノ−2−
ヒドロキシ−4−フェニルブチル]−N−(5−シアノ−2,2−ジメチルペン
チル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−スルホンアミド、
0.20g(0.68mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル(4−ニトロフェニル)カーボネートおよび0
.22mL(1.2mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、20
mLのMeCN中の溶液を、撹拌しながら50℃に加熱した。18時間後、この
溶液を室温に冷却し、そして減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解した。
得られた溶液を、1M水性NaOH(1x)、水(3x)で洗浄し、MgSO4
で乾燥し、そして乾固するまで濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH)によって精製し、0.36
g(88%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。H1−NMR(CDCl 3 ):7.30〜7.12(m,7H)、6.96(d,1H)、5.60(d
,1H)、4.99(m,2H)、4.29(m,4H)、4.02(m,2H
)、3.90(dd,1H)、3.80(t,2H)、3.63(m,2H)、
3.21〜3.01(m,3H)、2.94(d,1H)、2.84(m,1H
)、2.80〜2.63(m,2H)、2.35(t,2H)、1.70〜1.
30(m,6H)、0.94(s,3H)、0.90(s,3H)。MS(ES
I):680(M+Na)。
ルN−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)(2
,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)アミノ]−
1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 0.35g(0.53mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)(2,3−ジヒドロ−1,4−ベン
ゾジオキシン−6−イルスルホニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバ
メートおよび約50mgのRaneyニッケル(水、次いでMeOHで洗浄した
)の、40mLの2M NH3/MeOH中の混合物を、45psiでの水素化
に供した。3時間後、容器を窒素でパージし、触媒をセライトを通す濾過によっ
て除去し、そして濾液を減圧下で乾固するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(SiO2、9:1 CH2Cl2、MeOH中2M NH3)に供
し、0.31g(89%)の所望のアミンを白色泡状物として得た。H1−NM
R(CDCl3):7.30〜7.11(m,7H)、6.95(d,1H)、
5.60(d,1H)、5.28(m,1H)、4.99(q,1H)、4.3
0(m,4H)、4.00(t,1H)、3.91(dd,1H)、3.81(
m,2H)、3.66(m,2H)、3.17(dd,1H)、3.10〜2.
97(m,3H)、2.83(m,2H)、2.79〜2.62(m,3H)、
1.58(m,1H)、1.42〜1.20(m,7H)、0.90(d,6H
)。MS(ESI):662(M+H)。
ルN−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(6−[(メト
キシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルヘキシル[3−(メチルアミノ)
フェニル]スルホニルアミノ)プロピル]カルバメート) 55mg(0.087mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イルN−[(1S,2R)−3−((6−アミノ
−2,2−ジメチルヘキシル)[3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニルア
ミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートおよび17.0
μL(0.091mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、4mL
の無水THF中の0℃の溶液を、7.0μL(0.091mmol)のメチルク
ロロホルメートで処理した。この溶液を撹拌しながら室温まで昇温させた。18
時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中2M NH3)に供し、55m
g(92%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。H1−NMR(CDCl 3 ):7.34〜7.12(m,6H)、7.02(d,1H)、6.94(s
,1H)、6.78(d,1H)、5.60(d,1H)、5.17(d,1H
)、5.02〜4.70(m,2H)、4.14(s,1H)、4.02(m,
1H)、3.89(dd,1H)、3.79(m,2H)、3.72〜3.55
(m,5H)、3.28〜2.91(m,6H)、2.83(s,3H)、2.
89〜2.64(m,3H)、1.65〜1.18(m,8H)、0.91(s
,3H)、0.88(s,3H)。MS(ESI):691(M+H)。
ルN−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((6−[(ジメチルアミノ)カ
ルボニル]アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)[3−(メチルアミノ)フェニ
ル]スルホニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 55mg(0.087mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イルN−[(1S,2R)−3−((6−アミノ
−2,2−ジメチルヘキシル)[3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニルア
ミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートおよび17μL
(0.091mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、4mLの無
水THF中の0℃の溶液を、8.4μL(0.091mmol)のN,N−ジメ
チルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を撹拌しながら室温まで昇温させ
た。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中2M NH3)に供し
、49mg(80%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。H1−NMR(
CDCl3):7.32〜7.12(m,6H)、7.02(d,1H)、6.
92(s,1H)、6.76(d,1H)、5.60(m,2H)、4.96(
q,1H)、4.51(m,1H)、4.32(s,1H)、4.20(br
s,1H)、4.01(m,1H)、3.88(dd,1H)、3.79(m,
2H)、3.62(m,2H)、3.30〜2.92(m,6H)、2.91〜
2.64(m,12H)、1.65〜1.40(m,3H)、1.38〜1.2
0(m,5H)、0.91(s,3H)、0.85(s,3H)。MS(ESI
):704(M+H)。
ルN−[(1S,2R)−3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)6−[(メトキシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルヘキシルア
ミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 60mg(0.093mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−
2,2−ジメチルヘキシル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニ
ル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび20
μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、5mLの
無水THF中0℃の溶液を、8.0μL(0.10mmol)のメチルクロロホ
ルメートで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温させた。18時間
後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(
SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中2M NH3)に供し、59mg(
89%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。H1−NMR(CDCl3)
:7.40(dd,1H)、7.35〜7.20(m,6H)、6.96(d,
1H)、6.14(s,2H)、5.65(d,1H)、5.27(d,1H)
、5.12〜4.90(m,2H)、4.20(br s,1H)、4.08(
m,1H)、3.98(dd,1H)、3.86(m,2H)、3.80〜3.
63(m,5H)、3.30〜2.71(m,9H)、1.62〜1.23(m
,8H)、0.96(s,3H)、0.92(s,3H)。MS(ESI):7
28(M+Na)。
ルN−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホ
ニル)(6−[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ−2,2−ジメチルヘキ
シル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 60mg(0.093mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−
2,2−ジメチルヘキシル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニ
ル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび20
μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、5mLの
無水THF中0℃の溶液を、9.4μL(0.10mmol)のN,N−ジメチ
ルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温させ
た。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマト
グラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中2M NH3)に供し
、60mg(90%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。H1−NMR(
CDCl3):7.39(dd,1H)、7.32〜7.16(m,6H)、6
.96(d,1H)、6.12(s,2H)、5.78(d,1H)、5.63
(d,1H)、5.02(q,1H)、4.58(t,1H)、4.45(br
s,1H)、4.07(m,1H)、3.95(dd,1H)、3.82(m
,2H)、3.68(m,2H)、3.32〜3.01(m,6H)、2.91
(s,6H)、2.90〜2.69(m,3H)、1.70〜1.43(m,3
H)、1.42〜1.25(m,5H)、1.00(s,3H)、0.91(s
,3H)。MS(ESI):719(M+H)。
ルN−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)6−[(メトキシカルボニル)アミノ
]−2,2−ジメチルヘキシルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメー
ト) 60mg(0.091mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−
2,2−ジメチルヘキシル)(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−
6−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバ
メートおよび20μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルア
ミンの、5mLの無水THF中0℃の溶液を、7.7μL(0.10mmol)
のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、撹拌しながら室温まで昇温
させた。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中2M NH3)に
供し、65mg(98%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。H1−NM
R(CDCl3):7.31〜7.13(m,7H)、6.94(d,1H)、
5.60(d,1H)、5.21(d,1H)、5.02〜4.83(m,2H
)、4.30(m,4H)、4.19(br s,1H),4.01(m,1H
)、3.89(dd,1H)、3.80(m,2H)、3.72〜3.59(m
,5H)、3.22〜3.03(m,5H)、2.93(d,1H)、2.83
(m,1H)、2.73(m,2H)、1.60〜1.41(m,3H)、1.
40〜1.18(m,5H)、0.91(s,3H)、0.89(s,3H)。
MS(ESI):742(M+Na)。
ルN−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキシン−6−イルスルホニル)(6−[(ジメチルアミノ)カルボニル
]アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカル
バメート) 60mg(0.091mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−
2,2−ジメチルヘキシル)(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−
6−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバ
メートおよび20μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルア
ミンの、5mLの無水THF中0℃の溶液を、9.2μL(0.10mmol)
のN,N−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、撹拌しながら
室温まで昇温させた。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中2
M NH3)に供し、54mg(81%)の所望の化合物を白色泡状物として得
た。H1−NMR(CDCl3):7.31〜7.11(m,7H)、6.96
(d,1H)、5.67(d,1H)、5.60(d,1H)、4.96(q,
1H)、4.51(m,1H)、4.43(br s,1H)、4.30(m,
4H)、4.01(t,1H)、3.90(dd,1H)、3.78(m,2H
)、3.63(m,2H)、3.24〜2.92(m,6H)、2.87(s,
6H)、2.87〜2.67(m,3H)、1.60〜1.40(m,3H)、
1.39〜1.20(m,5H)、0.92(s,3H)、0.86(s,3H
)。MS(ESI):733(M+H)。
−6−スルホニル)−[2,2−ジメチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキ
ソラン−2−イル)ブチル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)
カルバメート) 工程2の生成物(実施例(化合物208))を、手順3(実施例(化合物20
1))に従って、1,4−ベンゾジオキサン−6−スルホニルクロリドと反応さ
せ、表題化合物を泡状物として得た;1H NMR(DMSO−d6):δ0.9
(6H,s)、1.1(1H,s)、1.2(9H,s)、1.3(2H,t)
、1.5(2H,t)、2.45〜2.50(1H,m)、2.8(1H,d)
、2.9(1H,dd)、3.0(1H,d)、3.2〜3.4(5H,m)、
3.75(1H,四重線)、3.80〜3.85(4H,m)、4.25〜4.
35(4H,m)、5.0(1H,d)、6.6(1H,d)、7.0(1H,
d)、7.1〜7.3(7H,m);MS:671.2(MH+);C33H48N2 O9S。
イルN−((1S,2R)−3−(1,4−ベンゾジオキサン−6−スルホニル
)(2,2−ジメチル−5−オキソヘキシル)アミノ−1−ベンジル−2−ヒド
ロキシプロピル)カルバメート) 工程1からの生成物を、実施例(化合物205))において用いた手順に供し
て、表題化合物を泡状物として得た;
ジメチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−2−イル)ブチル][(
3−ニトロフェニル]スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメ
ート) 工程2(実施例(化合物208))からの生成物を、手順3(実施例(化合物
201))に従って3−ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、表題
化合物を泡状物として得た;
スルホニル][2,2−ジメチル−4−(2−メチル−1,3−ジオキソラン−
2−イル)ブチル]アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル)カルバメ
ート) 工程1からの生成物(1.92g、3.0mmol)、10%パラジウム/炭
素(500mg)および2Mアンモニア/エタノール(40mL)の混合物を、
大気圧化で4.5時間にわたって水素添加した。この混合物を、ジクロロメタン
で希釈し、そしてセライト(celite)を通して濾過した。溶媒をエバポレ
ートし、そして減圧下で乾燥して表題化合物(1.6g、87%)を白色泡状物
として得た;
イルN−((1S,2R)−3([(3−アミノフェニル)スルホニル](2,
2−ジメチル−5−オキソヘキシル)アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプ
ロピル)カルバメート) 工程2からの生成物を、実施例(化合物205)において用いた手順に供して
、表題化合物を泡状物として得た;
イルN−((1S,2R)−3−([(3−ジメチルアミノフェニル)スルホニ
ル](2,2−ジメチル−5−オキソヘキシル)アミノ−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシプロピル)カルバメート) 工程1(実施例(化合物253))からの生成物を、エタノール(3mL)中
に溶解し(0.10g)、そして37% HCOH/水(0.4mL)を、大気
圧下で10% Pd/C(25mg)を用いて18時間にわたって水素添加した
。この混合物を、ベッドセライトを通して濾過し、エバポレートし、そしてジク
ロロメタン中に溶解した。この溶液を、水で洗浄し、乾燥し(硫酸ナトリウム)
、エバポレートし、そして減圧下で乾燥して表題化合物(90mg)を泡状物と
して得た。
ルN−[(1S,2R)−3((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホ
ニル)2,2−ジメチル−6−[(メチルスルホニル)アミノ]ヘキシルアミノ
)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 0℃にて5mLの無水THF中の60mg(0.093mmol)の(3R,
3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S
,2R)−3−[(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)(1,3−ベンゾ
ジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ
プロピルカルバメートおよび20μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプ
ロピルエチルアミンの溶液を、7.9μL(0.10mmol)のメタンスルホ
ニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらRTまで温めた。18時間
後、この溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(SiO2、95:5 CH2Cl2/ MeOH中の2M NH3)に供して58
mg(85%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。
ルN−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)2,2ジメチル−6−[(メチルスル
ホニル)アミノ]ヘキシルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 0℃にて5mLの無水THF中の60mg(0.091mmol)の(3R,
3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S
,2R)−3[(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)(2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−
2−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび20μL(0.11mmol)のN
,N−ジイソプロピルエチルアミンを、7.8μL(0.10mmol)のメタ
ンスルホニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながらRTまで温めた。
18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラ
フィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供して
58mg(87%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。
ミノ]−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチルカルボキシメート) 0℃にて1Lの4:1:1のジオキサン/CH2Cl2/DMF中の20.0g
(71.3mmol)のtert−ブチルN−[(1S,2R)−3−アミノ−
1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートの溶液を、13.7mL
(78.4mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理した。少量
の固体がこの時点で沈澱した。混合物を、5分間かけてゆっくりと添加すること
によって10.2mL(71.3mmol)のクロロギ酸ベンジルで処理し、次
いでRTに温めた。それによって得られた透明な溶液をRTにて攪拌した。18
時間後、この溶液を、減圧下で濃縮した。この残渣を、CH2Cl2中に懸濁し(
溶解しない)、そしてこの混合物を10%クエン酸水溶液とともに分液漏斗中で
振盪した。水性懸濁物を分離し、濾過して固体を取り出し、そして水性濾液を捨
てた。この固体を、CH2Cl2懸濁物と合わせ、そしてこの混合物を減圧下で乾
燥するまで濃縮した。得られる残渣を、EtOH/水から再結晶化させて、24
.1g(81%)の所望の化合物を白色結晶固体として得た。
ルブチル]カルバメート) 100mLの1:1 TFA/CH2Cl2中の7.0g(16.9mmol)
のベンジルN(2R,3S)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ
]−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチルカルボキシメートの溶液を、RTにて
攪拌した。2.5時間後、この溶液を減圧下で濃縮した。残渣を1:1 CH2
Cl2/THF中に溶解し、そしてこの溶液を、1M NaOH水溶液(1×)
で、続いて水(2×)で洗浄した。この溶液は、乾燥剤は結晶化を誘導したので
乾燥剤には曝露しなかったが、その代わりに、減圧下で乾燥するまで直接濃縮し
た。残余水を、減圧下で一晩保存することにより除去した。これにより、所望の
アミンが定量的収率で白色固体として得られた。
ルN−((1S,2R)−1−ベンジル−3−[(ベンジルオキシ)カルボニル
]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 250mLのMeCN中の5.31g(16.9mmol)のベンジルN[(
2R,3S)−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル]カルバメー
ト、4.99g(16.9mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ
フロ[2,3−b]フラン−3−イル(4−ニトロフェニル)カルボネートおよ
び5.9mL(33mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を
、窒素下で攪拌しながら60℃に加熱した。24時間後、生成物をこの溶液から
沈澱させて、黄色の懸濁物を得た。この混合物をRTに冷やし、この時点でさら
なる生成物が沈澱した。この固体を濾過によって収集し、そして減圧下で乾燥し
て4.9gの物質を得た。濾液を乾燥するまで濃縮し、そして残渣をMeCNか
ら再結晶させて、さらに0.85gの生成物(合計の収量が5.8g(73%)
)を得た。
ルN−[(1S,2R)−3−アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル
]カルバメート) 200mLのMeOH中の4.0g(8.5mmol)の(3R,3aS,6
aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−((1S,2R)
−1ベンジル−3−[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ−2−ヒドロキシ
プロピル)カルバメートおよび0.5gの5% Pd(C)の懸濁物を、45p
siにて水素添加に供した。3.5時間後、反応容器を窒素でパージし、触媒を
セライトを通した濾過によって除去し、そして濾液を減圧下で濃縮して2.72
g(95%)の所望の生成物を白色固体として得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−シアノ−2,2−ジメチ
ルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 175mLの3:1 THF/氷酢酸中の3.22g(9.57mmol)の
(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN
−[(1S,2R)−3−アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カ
ルバメートおよび1.32g(10.5mmol)の4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチルアルデヒドの溶液を2.23g(10.5mmol)のNaBH(O
Ac)3で処理し、そして得られる溶液を、RTにて攪拌した。18時間後、こ
の溶液を、減圧下で濃縮し、そして残渣をCH2Cl2中に溶解した。この溶液を
、1M NaOH水溶液(1×)、ブライン(2×)で洗浄し、MgSO4で乾
燥し、そして濃縮して粘稠な油状物を得た。この粗生成物をフラッシュクロマト
グラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)で精
製して3.2g(75%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−1−ベンジル−2
−ヒドロキシプロピルカルバメート) 0.50g(1.1mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(
4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカル
バメート、0.27g(1.2mmol)の3,4−メチレンジオキシベンゼン
スルホニルクロリド、0.23mL(1.3mmol)のN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミン、および15mLの無水THF中の13mgのDMAPをRTに
て攪拌した。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2,95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M N
H3)に供して0.63g(91%)の所望の生成物を白色泡状物として得た。
ルN−(1S,2R)−3−[(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)(1
,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2
−ヒドロキシプロピルカルバメート) 35mLの2M NH3/MeOH中の0.63g(0.99mmol)の(
3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−
(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)
(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロ
キシプロピルカルバメートおよび約150mgのラネーニッケル(水およびMe
OHで洗浄した)の混合物を、45psiにて水素添加に供した。3時間後、反
応容器を窒素でパージし、セライトを通した濾過によって触媒を除去し、そして
濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、
9:1 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供して0.49g(77%
)の所望のアミンを白色泡状物として得た。
ルN−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−[(tert−ブトキシカ
ルボニル)(メチル)アミノ]フェニルスルホニル)(4−シアノ−2,2−ジ
メチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 0.60g(1.4mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート(実施例(化合物257))、0.83g(2.7mmol)の3−
[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]ベンゼンスルホニルク
ロリド、0.50mL(2.8mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミ
ン、および17mgのDMAPの、15mLの無水THF中の溶液を、室温で攪
拌した。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(SiO2、97:3〜95:5 CH2Cl2/MeOH中の2
M NH3)に供することにより、0.36g(36%)の所望の生成物を、淡
黄色の泡状物として得た。
ル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((4−シアノ−2,2−ジメ
チルブチル)[3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ)−2−ヒド
ロキシプロピル]カルバメート) 0.35g(0.49mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−
[(3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニルスル
ホニル)(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプ
ロピルカルバメートの、20mLの1:1 TFA/CH2Cl2中の溶液を、室
温で2時間攪拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2中に溶解した。
この溶液を、1M NaOH水溶液(1×)、ブライン水溶液(3×)で洗浄し
、MgSO4で乾燥し、そして減圧で濃縮して、0.29g(95%)の所望の
生成物を、無色の粘性油状物として得た。
ル N−(1S,2R)−3−((5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[
3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ)−1−ベンジル−2−ヒド
ロキシプロピル]カルバメート) 0.29g(0.46mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3
−((4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)[3−(メチルアミノ)フェニル
]スルホニルアミノ−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートおよび約50mg
のラネーニッケル(水およびMeOHで洗浄した)の、60mLの2M NH3
/MeOH中の混合物を、45psiで水素化反応に供した。1.5時間後、反
応容器を窒素でパージし、セライトを通す濾過により触媒を除去し、そして濾液
を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、9:1
CH2Cl2/MeOH中2M NH3)に供して、0.22g(76%)の所
望のアミンを、白色の泡状物として得た。
ル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−オキ
ソヘプチル)[(4−メトキシフェニル)スルホニル]アミノ)−2−ヒドロキ
シプロピル)カルバメート) 工程3(実施例(化合物209))の生成物を、実施例(化合物252)にお
ける手順と同様の手順に供して、表題化合物を泡状物として得た;
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−ヒ
ドロキシイミノヘキシル)[(3,4−メチレンジオキシフェニル)スルホニル
]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 実施例(化合物240)の生成物を、実施例(化合物227)における手順に
供して、表題化合物を泡状物として得た;
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−メ
トキシイミノヘキシル)[(3,4−メチレンジオキシフェニル)スルホニル]
アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 実施例(化合物240)の生成物を、メトキシルアミン塩酸塩を用いて、実施
例(化合物227)における手順と同様の手順に供し、表題化合物を泡状物とし
て得た;
ル N−(1S,2R)−3−[(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)(
2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)アミノ]
−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 0.53g(0.82mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3
−[(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)(2,3−ジヒドロ−1,4−ベ
ンゾジオキシン−6−イルスルホニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカル
バメート(実施例(化合物257))において概要を記載した方法と直接的に類
似の方法で得られた)および約50mgのラネーニッケル(水およびMeOHで
洗浄した)の、60mLの2M NH3/MeOH中の混合物を、45psiで
水素化反応に供した。2.0時間後、反応容器を窒素でパージし、セライトを通
す濾過により触媒を除去し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(SiO2、9:1 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供
して、0.46g(87%)の所望のアミンを白色の泡状物として得た。
ル N−[(1S,2R)−3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルス
ルホニル)5−[(メトキシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルペンチル
アミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 60mg(0.095mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホ
ニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび2
0μL(0.12mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、4mL
の無水THF中の0℃の溶液を、8.1μL(0.11mmol)のメチルクロ
ロホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。18
時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィ
ー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供して、6
5mg(98%)の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
N−[(1S,2R)−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−3−(5−[(メト
キシカルボニル)アミノ]−2,2−ジメチルペンチル[3−(メチルアミノ)
フェニル]スルホニルアミノ)プロピル]カルバメート 50mg(0.081mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S,2R)−3−((5−アミ
ノ−2,2−ジメチルペンチル[3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニルア
ミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートおよび17μL
(0.097mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、4mLの無
水THF中の0℃の溶液を、6.9μL(0.089mmol)のメチルクロロ
ホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。18時
間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供して、54
mg(98%)の所望の化合物を白色の泡状物として得た。
ル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((2,3−ジヒドロ−1,4
−ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)5−[(メトキシカルボニル)アミ
ノ]−2,2−ジメチルペンチルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメ
ート) 60mg(0.095mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−6−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカル
バメートおよび20μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプロピルエチル
アミンの、4mLの無水THF中の0℃の溶液を、7.9μL(0.10mmo
l)のメチルクロロホルメートで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで
昇温させた。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M N
H3)に供して、60mg(91%)の所望の化合物を、白色の泡状物として得
た。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(5−[(ジメチルアミノ)カルボニル]アミノ−2,2−ジメチルペ
ンチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 60mg(0.095mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホ
ニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび2
0μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、5mL
の無水THF中の0℃の溶液を、9.6μL(0.11mmol)のN,N−ジ
メチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温
させた。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)
に供して、55mg(82%)の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
ル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−((5−[(ジメチルアミノ)
カルボニル]アミノ−2,2−ジメチルペンチル)[3−(メチルアミノ)フェ
ニル]スルホニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 50mg(0.081mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S,2R)−3−((5−アミ
ノ−2,2−ジメチルペンチル)[3−(メチルアミノ)フェニル]スルホニル
アミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートおよび17μ
L(0.097mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、5mLの
無水THF中の0℃の溶液を、8.2μL(0.089mmol)のN,N−ジ
メチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温
させた。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロ
マトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)
に供して、44mg(79%)の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(2,3−ジヒドロ−1,4−
ベンゾジオキシン−6−イルスルホニル)(5−[(ジメチルアミノ)カルボニ
ル]アミノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート) 60mg(0.093mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン
−6−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカル
バメートおよび20μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプロピルエチル
アミンの、5mLの無水THF中の0℃の溶液を、9.4μL(0.10mmo
l)のN,N−ジメチルカルバミルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しな
がら室温まで昇温させた。18時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣
をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH
中の2M NH3)に供して、54mg(81%)の所望の化合物を、白色の泡
状物として得た。
ル N−[(1S,2R)−3−((1,3−ベンゾジオキソール−5−イルス
ルホニル)2,2−ジメチル−5−[(メチルスルホニル)アミノ]ペンチルア
ミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 60mg(0.095mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフ
ロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(5−アミノ
−2,2−ジメチルペンチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホ
ニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび2
0μL(0.11mmol)のN,N−ジイソプロピルエチルアミンの、5mL
の無水THF中の0℃の溶液を、8.1μL(0.11mmol)のメタンスル
ホニルクロリドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで昇温させた。1
8時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供して、
66mg(97%)の所望の化合物を、白色の泡状物として得た。
)[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3
−((5−[(メチルスルホニル]アミノ−2,2−ジメチルフェニル)[3−
(メチルアミノ)フェニル]スルホニルアミノ)−2−ヒドロキシプロピル]カ
ルバメート) 0℃の5mLの無水THF中50mg(0.081mmol)の(3R,3a
S,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S
,2R)−3−((5−アミノ−2,2−ジメチルフェニル)[3−(メチルア
ミノ)フェニル]スルホニルアミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル
]カルバメートおよび17μL(0.097mmol)のN,N−ジイソプロピ
ルエチルアミンの溶液を、6.9μL(0.089mmol)のメタンスルホニ
ルクロライドで処理した。この溶液を、攪拌しながら室温まで温めた。18時間
後、その溶液を、減圧下で濃縮し、そしてその残渣を、フラッシュクロマトグラ
フィー(SiO2,95:5 CH2Cl2/MeOH中2M NH3)に供して
、55mg(98%)の所望の化合物を白色泡として得た。H1−NMR(CD
C13):7.32−7.12(m,6H),7.01(d,1H),6.92
(s,1H),6.78(dd,1H),5.60(d,1H),5.11(d
,1H),5.01−4.88(m,2H),4.12(br s,1H),4
.04(m,2H),3.93−3.77(m,3H),3.65(m,2H)
,3.25(dd,1H),3.20−2.90(m,5H),2.91(s,
3H),2.90−2.81(m,5H),2.71(dd,1H),1.58
(m,3H),1.49−1.28(m,3H),0.96(s,3H),0.
89(s,3H).MS(ESI):719(M+Na)。
ル N−[(1S,2R)−3−((2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾダイオ
キシン−6−イルスルホニル)2,2−ジメチル−5−[(メチルスルホニル)
アミノ]ペンチルアミノ)−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメ
ート) 0℃の5mLの無水THF中60mg(0.093mmol)の(3R,3a
S,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,
2R)−3−[(5−アミノ−2,2−ジメチルフェニル)(2,3−ジヒドロ
−1,4−ベンゾダイオキシン−6−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル
−2−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび20μL(0.11mmol)の
N,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、7.9μL(0.10mmol
)のメタンスルホニルクロライドで処理した。その溶液を、攪拌しながら室温ま
で温めた。18時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、そしてその残渣をフラッシ
ュクロマトグラフィー(SiO2,95:5 CH2Cl2/MeOH中2M N
H3)の供して、64mg(94%)の所望の化合物を白色泡として得た。H1
−NMR(CDC13):7.30−7.13(m,7H),6.97(d,1
H),5.60(d,1H),5.12(d,1H),5.01−4.89(m
,2H),4.32(m,4H),4.10(s,1H),4.04(m,1H
),3.89(dd,1H),3.81(m,2H),3.65(m,2H),
3.21−3.02(m,5H),2.95(d,1H),2.92(s,3H
),2.88−2.65(m,3H),1.55(m,3H),1.45−1.
27(m,3H),0.94(s,3H),0.89(s,3H).MS(ES
I):748(M+Na)。
ル) 表題の化合物を、手順b(実施例(化合物 24))によって、3−tert
−ブチルジメチルシリルオキシブロモプロパンをアルキル化剤として使用して調
製した。1H−NMR(CDC13):δ−0.02(6H,s),0.84(9
H,s),1.04(6H,s),1.38−1.42(2H,m),1.46
−1.50(2H,m),3.55(2H,t),9.43(1H,s);C13 H28O2Si. (工程2)
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−[(5−tert−ブチルジ
メチルシリルオキシ−2,2−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ヒドロキシプ
ロピルカルバメート) N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)および1,2−ジクロロエタン(
10mL)中にある(3R,3aS,6aR)−ヘキサヒドロフロ[2,3−b
]フラン−3−イル N−((lS,2R)−3−アミノ−1−ベンジル−2−
ヒドロキシプロピルカルバメート(0.5g,1.5mmol)の懸濁物に、テ
トラヒドロフラン(10mL)中にある工程aからの産物(0.33g,1.3
mmol)の溶液を添加した。酢酸(0.3mL)を添加し、続いてナトリウム
トリアセトキシボロハイドライド(0.32g,1.5mmol)を添加し、そ
して生じた混合物を、周囲温度で窒素雰囲気下で16時間攪拌した。この混合物
を濃縮し、そして0.5N 水酸化ナトリウム/水(40mL)を添加した。そ
の混合物を酢酸エチルで抽出し、その有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(硫酸
マグネシウム)、そして濃縮した。その残渣を、クロマトグラフィーにかけ(シ
リカゲル、クロロホルム/メタノール/水酸化アンモニウム、95:5:1)、
表題の化合物を白色固体として得た(0.61g,89%);1H NMR(D
MSO−d6):δ−0.02(6H,s),0.80(6H,s),0.83
(9H,s),1.15−1.20(2H,m),1.25−1.50(4H,
m),2.25(2H,dd),2.45−2.52(3H,m),2.57(
1H,d),2.76(1H,quartet),3.0(1H,dd),3.
45(1H,br s),3.5−3.6(5H,m),3.7(1H,t),
3.8(1H,dd),4.8−4.9(2H,m),5.5(1H,d),7
.10−7.25(6H,m);MS:565.3(MH+);C30H52N2O6
Si.
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(5−tert−ブチルジメ
チルシリルオキシ−2,2−ジメチルペンチル)[(3,4−メチレンジオキシ
フェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 0℃のジクロロメタン(3mL)中にある工程bからの産物(0.2g,0.
35mmol)の溶液に、N−エチルジイソプロピルアミン(0.12mL,0
.71mmol)および3,4−メチレンジオキシフェニルスルホニルクロライ
ド(0.094g,0.42mmol)を添加した。その混合物を、周囲温度で
72時間攪拌し、濃縮し、そしてクロマトグラフィーにかけ(シリカゲル,ヘキ
サン/酢酸エチル,3:2)、表題化合物(0.22g,83%)を白色泡とし
て得た;lH NMR (DMSO−d6):δ−0.02(6H,s),0.8
2(9H,s),0.88(6H,s),1.15(1H,dd),1.20−
1.43(4H,m),2.4(1H,dd),2.5−2.6(2H,m),
2.9−3.0(2H,m),3.30−3.38(3H,m),3.39−3
.42(1H,m),3.5−3.6(4H,m),3.67(1H,t),3
.75(1H,quartet),3.8(1H,dd),4.8(1H,dt
),5.1(1H,d),5.45(1H,d),6.15(2H,s),7.
02(1H,d),7.1−7.3(7H,m),7.34(1H,d);C37 H56N2O10SSi. (工程4)
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−(2,2−ジメチル−5−ヒ
ドロキシペンチル)[(3,4−メチレンジオキシフェニル)スルホニル]アミ
ノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) テトラヒドロフラン(2mL),酢酸(2mL),および水(0.65mL)
中にある工程cからの産物(0.19g,0.26mmol)の溶液を、周囲温
度で16時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素ナトリウム/水に注ぎ、そし
てジエチルエーテルで抽出した(3回)。その混合有機層を水で洗浄し、乾燥し
(硫酸マグネシウム)、濃縮し、そして減圧下で乾燥して、表題の化合物(約0
.19g)を得、この化合物をその次の工程にてさらに精製することなく使用し
た。 (工程6)
イル N−((1S,2R)−1−ベンジル−3−[2,2−ジメチル−5−(
N’−メチルカルバモイルオキシペンチル)][(3,4−メチレンジオキシフ
ェニル)スルホニル]アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) ジクロロメタン(2mL)中にある工程dからの産物(約0.19g)および
メチルイソシアネート(0.36mL,6.1mmol)の溶液を、周囲温度で
64時間攪拌した。溶媒をエバポレートし、そしてその残渣をクロマトグラフィ
ーにかけ(シリカゲル,クロロホルム/メタノール,98:2)、表題化合物(
0.11g,64%)を白色泡として得た;1H NMR(DMSO−d6):δ
0.9(3H,s),0.92(3H,s),1.13(1H,dd),1.
20−1.35(2H,m),1.45−1.55(2H,m),2.2(1H
,dd),2.54(3H,d),2.7−2.8(2H,m),2.9(1H
,dd),2.95(1H,dd),3.30−3.43(5H,m),3.5
−3.6(2H,m),3.7(1H,td),3.75(1H,br qua
rtet),3.85(1H,dd),3.88(1H,t),4.8(1H,
dt),5.1(1H,d),5.5(1H,d),6.15(2H,s),6
.9(1H,quartet),7.03(1H,d),7.1−7.25(7
H,m),7.32(1H,d);MS:692.1(MH+);C33H45N3O 11 S。
−ジメチル−ブチル)−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−2
−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエス
テル) {(lS,2R)−1−ベンジル−3−[(4−シアノ−2,2−ジメチル−
ブチル)−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−2−ヒドロキシ
−プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエステル(0.0
42g,0.071mmol)を2mLの1:1 アセトン:水に溶解し、そし
て過酸化水素尿素(0.20mg,0.212mmol)で周囲温度でアルゴン
下で攪拌しながら処理した。15時間後、その反応混合物減圧下で濃縮し、Et
OAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。この有
機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。調製用T
LC(CH2C12,SiO2中5% MeOH)による精製によって、0.01
4gの白色固体を得た。MS(ES):608(M+1)。
ジメチル−ブチル)−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−2−
ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエステ
ル) {(lS,2R)−1−ベンジル−3−[(4−カルボキシアミド−2,2−
ジメチル−ブチル)−(4−メトキシ−ベンゼンスルホニル)−アミノ]−2−
ヒドロキシ−プロピル}−カルバミン酸[1,3]ジオキサン−5−イルエステ
ル(0.0063g,0.01mmol)を、1mLのメタノールに溶解し、そ
してジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(0.20mL,3当量)で周
囲温度でアルゴン下で攪拌しながら処理した。15時間後、この反応混合物を、
減圧下で濃縮し、EtOAc中に溶解し、飽和NaHCO3水溶液およびブライ
ンで洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下
で除去した。調製用TLC(CH2Cl2中5% MeOH)による精製によって
、2.5mgの誘導体化メチルエステルを得た。MS(ES)=623 amu
(M+l)。
キシ−4−フェニル−(3,7−ジメチルオクテ−7−ニル)ブチルアミン) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(1−アミノ)ブタン](0.94g,3.35mmol)
をDMF(5mL)中にあるラセミ3,7−ジメチルオクテ−7−ニルカルボキ
シアルデヒドの溶液に添加した。これに続いて、約1mLの氷酢酸の添加、次い
で、NaCNBH3(2.0g,9.6mmol)の添加を行った。この反応を
、N2下で15時間攪拌し、続いて、100mLのCH2Cl2で希釈した。この
反応混合物を、次いで、飽和NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。こ
の有機層をMgSO4で乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。SiO2クロ
マトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)による精製によって、0.05
5gのこの産物を無色の残渣として単離した:Rf=0.50(5% MeOH
/CH2Cl2). (工程2)
キシ−4−フェニル−(3,7−ジメチルオクト−7−エニル))[2−[(ベ
ンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニル]ブチルアミン) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(3,7−ジメチルオクテ−7−ニル)ブチルアミン](2
7.6mg,0.066mmol)を、1mLのCH2Cl2に溶解し、続いて[
2−[(ベンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニルクロライド)(15m
g,0.066mmol)に溶解した。TEA(200uL)を、次いで、添加
し、そしてその反応を、14時間室温にて攪拌した。その反応を、3mLの飽和
NaHCO3の添加によって停止し、続いて飽和NaHCO3、次いで、ブライン
で洗浄した。この有機層をMgSO4で乾燥し、そしてその溶媒を減圧下で除去
した。SiO2クロマトグラフィーによる精製(5% MeOH/CH2Cl2)
によって、0.0038gの産物を無色の残渣として回収した:Rf=0.50
(5% MeOH/CH2Cl2/SiO2),MS(ES)=647 amu(
M+1)。
キシ−4−フェニル−(3,7−ジメチルオクト−7−エニル)) [4−メト
キシフェニルスルホニル]ブチルアミン) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(3,7−ジメチルオクテ−7−ニル)ブチルアミン](2
7.6mg,0.066mmol)を、1mLのCH2Cl2に溶解し、続いて、
4−メトキシフェニルスルホニルクロライド(13.7mg,0.066mmo
l)を添加した。TEA(200uL)を、次いで、添加し、そしてその反応を
、14時間室温にて攪拌した。その反応を、3mLの飽和NaHCO3の添加に
よって停止し、続いて、飽和NaHCO3、次いで、ブラインで洗浄した。この
有機層をMgSO4で乾燥し、そしてその溶媒を、減圧下で除去した。SiO2
クロマトグラフィー(5% MeOH/CH2Cl2)による精製によって、0.
0021gの産物を無色の残渣として回収した:Rf=0.50(5% MeO
H/CH2Cl2/SiO2),MS(ES)=633 amu (M+1)。
キシ−4−フェニル−(3,7−ジメチルヘプチルカルボキシアルデヒド)[4
−メトキシフェニルスルホニル]ブチルアミン) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(3,7−ジメチルオクト−7−エニル))[4−メトキシ
フェニルスルホニル]ブチルアミン(0.9mg)を、100uLのMeOHを
含む1mLのCH2Cl2に溶解した。その反応混合物を、−78℃までO2流下
で冷却した。オゾン流を次いで、この反応混合物に5分間通して泡立たせ、青白
い色が明らかになるまで行った。この反応を、次いで、02を5分間泡立たせ、
次いで、N2をさらに5分間泡立たせ、そして200uLのジメチルスルフィド
を添加することによって、オゾンを排除した。30分間−78℃で攪拌した後、
この反応を、室温まで温め、そして減圧下で濃縮した。この反応混合物を、5%
MeOH/CH2Cl2で溶出する調製用TLC(SiO2)により精製し、0
.5mgの所望のアルデヒドを単離した;MS(ES)=563 amu(M+
1).オレフィンの移動が、曝露の前の反応条件の間に生じたことに注意のこと
。
キシ−4−フェニル−(3,7−ジメチルヘプチルカルボキシアルデヒド[(ベ
ンゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニル]ブチルアミン) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(3,7−ジメチルオクト−7−エニル))[2−[(ベン
ゾ[1,3]ジオキソール−5−スルホニル]ブチルアミン(4.0mg)を、
100uLのMeOHおよび1mg K2CO3を含む1mLのCH2Cl2に溶解
した。この反応混合物を、−78℃までO2流下で冷却した。オゾン流を、次い
で、この反応混合物に5分間通して泡立たせ、青白い色が明らかになるまで行っ
た。この反応を、次いで、O2を5分間通して泡立たせ、続いて200uLのジ
メチルスルフィドを添加することによて、オゾンを排除した。30分間−78℃
で攪拌した後、この反応を室温まで温め、そして減圧下で濃縮した。この反応混
合物を、5% MeOH/CH2Cl2で溶出する調製用TLC(SiO2)によ
って精製して、2.1mgの所望のアルデヒドを単離した。;MS(ES)=5
77 amu (M+1),621 amu (M−1+ TFA)。オレフィ
ンの移動が、塩基が存在する場合および存在しない場合の両方で、オゾンへの曝
露の前の反応条件の間に生じたことに注意のこと。
キシ−4−フェニル−(1−アミノ−3−ブタノン)ブタン]) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(1−アミノ)ブタン](0.268g,1.0mmol)
を、EtOH(5mL)中に溶解し、そして0℃まで冷却した。これに続いて、
メチルビニルケトン(79.9uL,1.0mmol)の添加を行った。この反
応を、N2下で15時間攪拌し、そして氷浴が解けるにつれて、次第に室温まで
温めた。この反応混合物を、次いで、減圧下で濃縮し、そしてシリカゲルクロマ
トグラフィー(2 % MeOH/CH2Cl2〜90% MeOH/CH2Cl2 〜85/10/5 MeOH/CH2Cl2/NH4OH勾配)によって精製し、
未反応の開始材料、モノ(所望の)付加産物、およびビス付加産物の両方を単離
した。
キシ−4−フェニル(1−アミノ−(3−ブタノニル(4−メトキシフェニルス
ルホニル))ブタン]) [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(l−アミノ−3−ブタノン)ブタン](124mg,0.
4mmol)を、DMF中の4−メトキシフェニルスルホニルクロライド(14
6mg,0.7mmol)と混合し、そして0℃まで冷却した。これに続いて、
ジイソプロピルエチルアミン(186uL,1.1mmol)を添加した。この
反応を、次いで、室温まで温め、そして15時間攪拌した。この反応を、3mL
の飽和NaHCO3の添加、続いて飽和NaHCO3、KHSO3次いでブライン
での洗浄によって停止した。その有機層を、MgSO4で乾燥し、そしてその溶
媒を減圧下で除去した。SiO2(1:3,EtOAc:Hex〜2:1 Et
OAc:Hex)による精製によって、0.038gの産物を無色の油として単
離した:20.8%収率、Rf=0.27(1:1 EtOAc:Hex,/S
iO2),MS(ES)=521 amu (M+1)。
タノニル)−アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ−プロピル}−カルバミ
ン酸(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−
イルエステル) 工程1: [(2R,3S)−3−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−(1−アミノ−(3−ブタノニル(4−メトキシフェニルス
ルホニル))ブタン](33.2mg、0.1mmol)を1mLのCH2Cl2 に溶解し、次いで1mLのTFAを添加した。反応を室温で15分攪拌し、次い
で、真空中で濃縮し、所望の脱保護化アミンを得た。この物質をさらに精製する
ことなく使用した。
質を、次いでDMF(1mL)に溶解し、続いて(3R、3aS、6aR)ヘキ
サヒドロ−フロ[2,3−b]フラン−3−イル由来の混合カーボネート(18
.8mg、0.03mmol)を添加した。0℃に冷却した後、ジイソプロピル
エチルアミン(33.3μL、0.2mmol)を添加し、そして反応を15時
間攪拌した(1晩かけて、室温まで暖めた)。次いで、反応混合物をEtOAc
で希釈し、飽和NaHCO3、KHSO3次いでブラインで洗浄した。有機相をM
gSO4で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空中で除去した。分取用TLC(S
iO2 2:1、EtOAc:Hex)によって精製した。白色泡状物として0
.0116gの生成物を単離した:Rf=0.16(2:1 EtOAc:He
x、/SiO2)、MS(ES)=577 amu(M+1)。
0.03mmol)の物質を、次いでDMF(1mL)に溶解し、次いで1,3
−ジオキサン−5−イルを由来の混合カーボネート(17.2mg、0.1mm
ol)を添加した。0℃まで冷却した後、ジイソプロピルエチルアミン(33.
3μL、0.2mmol)を添加し、そして反応を15時間攪拌した(1晩かけ
て室温まで暖めた)。次いで、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHC
O3、KHSO3、次いでブラインで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、そ
して真空中で溶媒を除去した。分取用TLC(SiO2 2:1、EtOAc:
Hex)で精製した。白色泡状物として0.0063gの生成物を単離した:R
f=0.29(2:1 EtOAc:Hex,/SiO2),MS(ES)=5
51 amu(M+1)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−[N,N−ジベンジルア
ミノ]−2,2−ジメチルブチル(imethylbutyl))アミノ]−2
−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例257、工程5に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S,2R)−3−アミノ−1−ベ
ンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートを4−(N,N−ジベンシルア
ミノ)−2,2−ジメチルブチルアルデヒド(dimethylbutyral
dehyde)での還元的アルキル化に供し、所望の化合物を70%の収率で濃
い油状物として得た。MS(ESI):616(M+H)。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)アミ
ノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(ydroxypr
opylcarbamate)) 実施例257、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル(imethy
lbutyl))アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニ
ル化に供し、所望のスルホンアミドを、89%の収率で白色泡状物として得た。
MS(ESI):800(M+H)。
ル N−(1S,2R)−3−[(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)(1
,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2
−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例217、工程3に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベン
ゾジオキソール−5−イルスルホニル)(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−
2,2−ジメチルブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート(ydroxypropylcarbamate)を触媒的移動水素
化に供し、所望のアミンを68%の収率で白色泡状物として、得た。
ロ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメー
ト) 実施例257、工程5に従って、tert−ブチル N−[(1S,2R)−
3−アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートを、6−ク
ロロ−2,2−ジメチルヘキサナールでの還元的アルキル化に供し、所望の化合
物を、定量的な収量で粘稠る油状物として得た。MS(ESI):428(M+
H)。
ール−5−イルスルホニル)(6−クロロ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ
]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例257、工程6に従って、tert−ブチル N−(1S,2R)−1
−ベンジル−3−[(6−クロロ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−
ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホン化に供し、所望のスルホンアミド
を70%の収率で白色泡状物として得た。MS(ESI):633(M+Na)
。
ール−5−イルスルホニル)(6−シアノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ
]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 3mLのDMSO中の200mg(0.327mmol)のtert−ブチル
N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホ
ニル)(6−クロロ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−2
−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび43mg(0.490mmol)のK
CNの溶液を攪拌しながら80℃まで加熱した。2時間後、溶液を室温まで冷却
し、水で希釈し、そして混合物をCH2Cl2で抽出した(3×)。合わされた抽
出物を、ブラインで洗浄し(3×)、MgSO4で乾燥し、そして真空中で濃縮
し、196mg(99%)の所望の化合物を淡黄色の泡状物として得た。MS(
ESI):602(M+H)。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(6−シアノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−
2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 実施例245、工程4および5に従って、tert−ブチル N−(1S,2
R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(6−シア
ノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロ
ピルカルバメートを、66%の全体の収率で所望の生成物に変換した。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(7−アミノ−2,2−ジメチルヘプチル)アミノ]−1−ベンジル−
2−ヒドロキシプロピル]カルバメート) 実施例245、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベン
ゾジオキソール−5−イルスルホニル)(6−シアノ−2,2−ジメチルヘキシ
ル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートを、ラネ
ーニッケル水素化に供し、所望の1級アミンを89%の収率で白色泡状物として
、得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−[(tert−ブトキシ
カルボニル)(メチル)アミノ]フェニルスルホニル)(4−[N,N−ジベン
ジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート) 実施例258、工程1に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2
−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、所望の生成物を5
4%の収率で淡黄色の泡状物として得た。MS(ESI):886(M+H)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−(メチルアミノ)フェニ
ルスルホニル)(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル
)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例258、工程2に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニルスルホ
ニル)(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ
]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートをTFA脱保護化に供し、所望の生成
物を、96%の収率で得た。MS(ESI):786(M+H)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−(メチルアミノ)フェニ
ルスルホニル)(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロ
キシプロピルカルバメート) 実施例245、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(3−(メチルアミノ)フェニルスルホニル)(4−[N,N−ジベンジルアミ
ノ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメー
トを、ラネーニッケル還元に供し、所望の1級アミンを、45%の収率で白色泡
状物として得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−ニトロフェニルスルホニ
ル)(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ]
−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例257、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2
−ヒドロキシプロピルカルバメートを、3−ニトロベンゼンスルホニルクロライ
ドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを90%の収率で白色泡状物
として得た。MS(ESI):801(M+H)。 工程2:
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−アミノフェニルスルホニ
ル)(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピ
ルカルバメート) 実施例217、工程3に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(3−ニトロフェニルスルホニル)(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,
2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、触媒
的移動水素化に供し、所望の1級アミンを63%の収率で白色泡状物として得た
。
N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−ニトロフェニルスルホニル
)(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−
2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例257、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,2−ジメチルブチル(imethy
lbutyl))アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、4−ニト
ロベンゼンスルホニルクロライドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミ
ドを、86%の収率の淡黄色泡状物として得た。MS(ESI):801(M+
H)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−アミノフェニルスルホニ
ル)(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピ
ルカルバメート) 実施例217、工程3に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−ニトロフェニルスルホニル)(4−[N,N−ジベンジルアミノ]−2,
2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、触媒
移動水素化に供し、所望の1級アミンを63%の収率で白色泡状物として得た。
N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−ニトロフェニルスルホニル
)(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル
カルバメート 実施例257、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート(実施例257、工程5)を、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを淡黄色泡状物として収
率82%で得た。MS(ESI):653(M+Na)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−アミノフェニルスルホニ
ル)(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート) 実施例245、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−ニトロフェニルスルホニル)(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)ア
ミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し
、所望のアミンを白色泡状物として収率79%で得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−ニトロフェニルスルホニ
ル)(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピ
ルカルバメート) 実施例257、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート(実施例257、工程5)を、3−ニトロベンゼンスルホニルクロリ
ドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として収率
80%で得た。MS(ESI):653(M+Na)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−アミノフェニルスルホニ
ル)(5−アミノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート) 実施例245、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(3−ニトロフェニルスルホニル)(4−シアノ−2,2−ジメチルブチル)ア
ミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し
、所望のアミンを白色泡状物として収率91%で得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(5−シアノ−2,2−ジメチ
ルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 3:1THF/氷酢酸を第2工程の溶媒として使用した以外、実施例18、工
程1に従って、2,4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−メチルペン
タンニトリルを、酸性加水分解に供し、続いて、(3R,3aS,6aR)ヘキ
サヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−アミ
ノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメート(実施例257、工
程4)を用いて還元的アミノ化を行った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラ
フィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/2M NH3(MeOH中))によっ
て精製し、所望の化合物を濃い半固体として収率58%で得た。MS(ESI)
:460(M+H)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−[(tert−ブトキシ
カルボニル)(メチル)アミノ]フェニルスルホニル)(5−シアノ−2,2−
ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例258、工程1に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル
カルバメートを、スルホニル化に供し、所望の生成物を白色泡状物として収率3
5%で得た。MS(ESI):751(M+Na)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−(メチルアミノ)フェニ
ルスルホニル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒド
ロキシプロピルカルバメート) 実施例258、工程2に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(3−[(tert−ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]フェニルスルホ
ニル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプ
ロピルカルバメートを、TFA脱保護に供し、所望の生成物を収率94%で得た
。MS(ESI):629(M+H)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−(メチルアミノ)フェニ
ルスルホニル)(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒド
ロキシプロピルカルバメート) 実施例245、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(3−(メチルアミノ)フェニルスルホニル)(5−シアノ−2,2−ジメチル
ペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル
水素化に供し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率79%で得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−ニトロフェニルスルホニ
ル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート) 実施例257、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル
カルバメート(実施例289、工程1)を、4−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを淡黄色泡状物として
収率87%で得た。MS(ESI):667(M+Na)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−アミノフェニルスルホニ
ル)(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート) 実施例245、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(4−ニトロフェニルスルホニル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)
アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供
し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率79%で得た。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−ニトロフェニルスルホニ
ル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート) 実施例257、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル
カルバメート(実施例289、工程1)を、3−ニトロベンゼンスルホニルクロ
リドを用いるスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として収
率90%で得た。MS(ESI):667(M+Na)。
ル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(3−アミノフェニルスルホニ
ル)(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシプロ
ピルカルバメート) 実施例245、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[
(3−ニトロフェニルスルホニル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)
アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供
し、所望の一級アミンを白色泡状物として収率78%で得た。
ジド) 500mLのDMFおよび25mLの水中の、53g(200mMol)のt
ert−ブチル N−(1S)−1−[(2S)オキシラン−2−イル]−2−
フェニルエチルカルバメートおよび20gのアジ化ナトリウム(300mMol
)の溶液を、90℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、生成物を1Lの水の添
加によって沈澱させた。固体を集め、酢酸エチルに再び溶解させ、そして1N塩
酸で抽出し、続いて飽和重炭酸ナトリウムで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、揮発物のエバポレーションによって、31gの所望のアジド(m/e:30
7(M+H))を白色固体として得、これを200mLのジクロロメタンに溶解
し、そして200mLのトリフルオロ酢酸で処理した。得られた溶液を、室温で
3時間攪拌し、揮発物を減圧下で除いた。残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液の間で分配した。有機層を乾燥し、エバポレートして無色シロップとし
て遊離アミンを得、これを静置して固化させた。MS(ESI):207(M+
H)。
ル N−[(1S,2R)−3−アジド−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピ
ル]カルバメート) 40mLのTHF中の、1.91g(9.26mmol)の[(3S,2R)
−3−アミノ−2−ヒドロキシ−4−フェニルブチル]アジドおよび2.28g
(7.72mmol)の(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−
b]フラン−3−イル (4−ニトロフェニル)カルボネートの溶液を、2.2
0mL(15.5mmol)のトリエチルアミンで処理した。得られた溶液を室
温で攪拌した。3日後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をCH2Cl2中
に溶解した。この溶液を、5%クエン酸(3×)、1M 水性NaOH(3×)
次いで水(2×)で洗浄した。溶液をMgSO4で乾燥し、濃縮して2.20g
(78%)の所望のカルバメートを淡い黄褐色固体として得た。MS(ESI)
:385(M+H)。上記手順において使用されるニトロフェニルカルボネート
は、(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−オ
ール(Ghosh,Arun K.;Chen,Yan.Tetrahedro
n Lett.(1995)、36(4)、505〜8)を、1.05当量のピ
リジンの存在下で、CH2Cl2中の1.05当量の4−ニトロフェニルクロロホ
ルメートで処理することによって調製された。
ル N−[(1S,2R)−3−アミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピ
ル]カルバメート) 実施例257、工程4に従って、(3S,3aR,6aS)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S,2R)−3−アジド−1−ベ
ンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートを、触媒的水素化に供した。粗
生成物をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/2M NH3(
MeOH中))によって精製し、所望のアミンを淡黄色固体として収率77%で
得た。MS(ESI):337(M+H)。
ル N−[(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(5−シアノ−2,2−ジメ
チルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 3:1THF/氷酢酸を第2工程の溶媒として使用した以外、実施例18、工
程1に従って、2,4−(1,3−ジオキソラン−2−イル)−4−メチルペン
タンニトリルを、酸性加水分解に供し、続いて、(3S,3aR,6aS)ヘキ
サヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−[(1S,2R)−3−ア
ミノ−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートを用いて還元的ア
ミノ化を行った。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、95
:5 CH2Cl2/2M NH3(MeOH中))によって精製し、所望の化合
物を濃い透明な油状物として収率52%で得た。MS(ESI):460(M+
H)。
N−(1S、2R)−1−ベンジル−3−[(4−ニトロフェニルスルホニル)
(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル
カルバメート) 実施例257、工程6に従って、(3S、3aR、6aS)ヘキサヒドロフロ
[2、3-b]フラン−3−イルN−(1S、2R)−1−ベンジル−3−[(4
−ニトロフェニルスルホニル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミ
ノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、4−ニトロベンゼンスルホニル
クロリドでのスルホニル化に供し、所望のスルホンアミドを白色泡状物として得
た(収率93%)。MS(ESI):667(M+Na)。
N−(1S、2R)−1−ベンジル−3−[(4−アミノフェニルスルホニル)
(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピル
カルバメート) 実施例245、工程6に従って、(3S、3aR、6aS)ヘキサヒドロフロ
[2、3-b]フラン−3−イルN−(1S、2R)−1−ベンジル−3−[(4
−ニトロフェニルスルホニル)(5−シアノ−2,2−ジメチルペンチル)アミ
ノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、ラネーニッケル水素化に供し、
定量的な収率で、所望の第1級アミンを得た。
N−(1S、2R)−3−[(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)(1,
3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−
ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例292、工程5および6に従って、スルホニル化(4−ニトロベンゼン
スルホニルクロリドの代わりでの、3,4−メチレンジオキシベンゼンスルホニ
ルクロリドでの)、続いて、ラニーニッケル還元に供して、所望の第1級アミン
を白色泡状物として得た。
ル−3−アジド−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 対応する活性化カルボネートを使用して、実施例292、工程2に類似した様
式で得られた(US5,585,397を参照のこと)。MS(ESI):32
1(M+H)。
ル−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバメート) 実施例257、工程4に従って、還元を実施し、所望のアミンの白色結晶固体
として得た。MS(ESI):294(M+H)。
ル−3−[(6−クロロ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキ
シプロピルカルバメート) 実施例257、工程5に従って、(3S)−テトラヒドロ−3−フラニルN−(
(1S,2R)−1−ベンジル−3−アミノ−2−ヒドロキシプロピル)カルバ
メートを、6−クロロ−2,2−ジメチルヘキサナルを用いて、還元的アルキル
化に供し、収率93%で所望の化合物を、粘性オイルとして得た。MS(ESI
):441(M+H)。
ル−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(6−クロロ
−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカルバメート
) (3S)−テトラヒドロ−3−フラニルN−((1S,2R)−1−ベンジル
−3−[(6−クロロ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−2−ヒドロキシ
プロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、収率65%で所望のスルホンア
ミドを白色泡状物として得た。MS(ESI):625(M+H)。
,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(6−アジゾ−2,2−ジメ
チルヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート
) 0.320g(0.512mmol)の(3S)−テトラヒドロ−3−フラニ
ルN−((1S,2R)−1−ベンジル−3−[(1,3−ベンゾジオキソール
−5−イルスルホニル)(6−クロロ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−
2−ヒドロキシプロピルカルバメートおよび66mg(1.02mmol)のア
ジ化ナトリウムの、4mLのDMSO中の溶液を、攪拌しながら、80℃に加熱
した。2.5時間後、この溶液を室温に冷却し、そしてCH2Cl2で希釈し、水
で洗浄し(×3)、MgSO4で乾燥し、そして真空下で濃縮した。粗残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MEOH)によって精製
し、0.225g(70%)の所望のアジドを透明な粘性オイルとして得た。M
S(ESI):632(M+H)。
,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(6−アミノ−2,2−ジメ
チルヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート
) 実施例257、工程4に従って、(3S)−テトラヒドロ−3−フラニルN−
((1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル
)(6−アジゾ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒ
ドロキシプロピルカルバメートを、触媒水素化に供し、続いて、フラッシュクロ
マトグラフィー(SiO2、CH2Cl2/MEOH中の2M NH3)に供して、
収率45%で所望のアミンを白色泡状物として得た。
−アミノフェニルスルホニル)(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミ
ノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 表題化合物を、工程4において、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを使
用することを除いて、実施例295に従って調製した。
ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(6−アミノ−2,2−ジメチルヘ
キシル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 表題化合物を、工程1において、1,3−ジオキサン−5−イル4−ニトロフ
ェニルカルボネート(US5,585,397を参照)を使用することを除いて
、実施例295に従って調製した。
ノフェニルスルホニル)(6−アミノ−2,2−ジメチルヘキシル)アミノ]−
1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 表題化合物を、工程1において、1,3−ジオキサン−5−イル4−ニトロフ
ェニルカルボネート(US5,585,397を参照)をアシル化剤として使用
し、そして工程4において、4−ニトロベンゼンスルホニルクロリドをスルホニ
ル化剤として使用することを除いて、実施例295に従って、調製した。
の一般的手順) 無水THF中の第1級アミンの溶液(0.02M)を、0℃で、1.05当量
のN,N−ジイソプロピルエチルアミンで処理し(実施例301、306および
312において、イソシアネートとの反応を省略した)、続いて、1.05当量
の適切な求電子試薬(クロロホーメート、塩化スルホニル、塩化カルバミル、ま
たはイソシアネート)。得られた溶液を、攪拌しながら室温に加温した。TLC
による分析により、反応が完了した場合、この溶液を真空中で濃縮し、そして残
渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2,CH2Cl2/MeOHまたはC
H2Cl2/MeOH中の2M NH3)に供して、精製した生成物を得た。
反応のための一般的手順) 以下の反応を、9〜48の範囲のセットで、並列して実施し、そして振盪のた
めのロータリーシェーカーを使用して、テフロン(登録商標)キャップ付きのガ
ラスバイアル中で実施した。5〜10当量のAmberlyst A−21樹脂
(Aldrich,MeOH、CH2Cl2、THFのそれぞれで、2回洗浄して
調製し、次いで、真空下60℃で一晩乾燥した)またはPS−DIEA樹脂(A
rgonaut Technologies,上記のように調製した)のいずれ
かを含むバイアルに、無水THFまたは無水CH2Cl2中の第1級アミン出発物
質の16mM溶液の2mLを添加した。これらの樹脂は、イソシアネートまたは
イソチオシアネートが求電子試薬として使用される場合、使用されなかった。こ
れに、続いて、無水CH2Cl2中のニートな溶液または溶液として、3〜5当量
の求電子試薬(酸クロリド、クロロホーメート、塩化カルバミル、塩化スルホニ
ル、イソシアネート、イソチオシアネート)を添加した。得られた混合物を、室
温で18時間振盪した。次いで、この混合物を、CH2Cl2で2倍に希釈し、そ
して、5〜10当量のPS−トリスアミン樹脂(Argonaut Techn
ologies、上記のように処理した)で処理した。これを、続いて、室温で
さらに18時間振盪した。次いで、樹脂を、濾過によって除去し、そして窒素流
下で濾液を乾固するまで、濃縮して、所望の化合物を得た。
ル N−(1S,2R)−3−[(4−[(tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ)アセチルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)(1,3−ベンゾジオキソー
ル−5−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート) 0.300g(0.484mmol)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒド
ロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(4−ア
ミノ−2,2−ジメチルブチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(実施
例282)の溶液および8mLのCH2Cl2中の0.127g(0.726mm
ol)のBOC−グリシンを、0.139g(0.726mmol)の1−エチ
ル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロライド(ED
C)と反応させ、そして生じた溶液を室温で攪拌した。18時間後、その溶液を
減圧下で濃縮し、そして粗製物質をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、
95:5 CH2Cl2/MeOH中 2M NH3)によって精製し、0.37
0g(98%)の所望の化合物を白色泡状物として得た。MS(ESI):79
9(M+Na)。
ル N−(1S,2R)−3−[(4−[(アミノ)アセチルアミノ]−2,2
−ジメチルブチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミ
ノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 30mLの1:1のTFA/CH2Cl2中の、335mg(0.431mmo
l)の(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−
イル N−(1S,2R)−3−[(4−[(tert−ブトキシカルボニルア
ミノ)アセチルアミノ]−2,2−ジメチルブチル)(1,3−ベンゾジオキソ
ール−5−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピル
カルバメートの溶液を、室温で攪拌した。2.5時間後、その溶液を乾固するま
で濃縮し、そして残渣をCH2Cl2に再溶解した。その溶液を、0.5N Na
OH水溶液で(1×)、ブラインで(2×)洗浄し、MgSO4で乾燥し、そし
て減圧下で濃縮して、0.247g(85%)の所望の化合物を白色泡状物とし
て得た。
ル N−(1S,2R)−3−[(5−[(アミノ)アセチルアミノ]−2,2
−ジメチルペンチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)ア
ミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例520に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(5−アミノ−2,2−
ジメチルペンチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミ
ノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(実施例257)を
白色泡状物として得られた表題化合物に変換した。
ル N−(1S,2R)−3−[(6−[(アミノ)アセチルアミノ]−2,2
−ジメチルヘキシル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)ア
ミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例520に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−2,2−
ジメチルヘキシル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミ
ノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(実施例244)を
、白色泡状物として得られた表題化合物に変換した。
剤との反応のための一般的な手順: 以下の反応を並行して実施し、そしてロータリーシェーカーを攪拌のために用い
て、テフロン(登録商標)キャップ付きのガラスバイアル中で実施した。130
mgのAmberlyst A−21樹脂(Aldrich、実施例373〜5
19のように調製され、メチルイソシアネートを求電子剤として使用した場合は
、これを使用しなかった)を含むバイアルに、無水THF中の30mMアミン出
発物質溶液を1mLに添加した。続いて、無水CH2Cl2中の1M 求電子剤(
酸塩化物、アルキルクロロホルメート、N,N−ジメチルカルバミルクロライド
、メタンスルホニルクロライド、メチルイソシアネート)溶液0.15mL(5
当量)を、これに添加した。生じた混合物を室温で18時間振盪した後、これら
をCH2Cl2で希釈し(3×)、125mgのPS−Trisamine樹脂(
3.75mmol/g,Argonaut Technologies、実施例
373〜519のように調製され、メチルイソシアネートを求電子剤として使用
した場合は、これを使用しなかった)で処理し、そしてさらに18時間振盪した
。樹脂を濾過によって除去し、そして濾過液を窒素流下でエバポレートし、所望
の化合物を得た。
ル N−(1S,2R)−3−[(4−[(ヒドロキシ)アセチルアミノ]−2
,2−ジメチルブチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)
アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 4mLの無水THF(0℃)中、50mg(0.080mmol)の(3R,
3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イル N−(1
S,2R)−3−[(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)(1,3−ベンゾ
ジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ
プロピルカルバメート(実施例282)および21μL(0.12mmol)の
N,N−ジイソプロピルエチルアミンの溶液を、13.3μL(0.084)の
ベンジルオキシアセチルクロライドで処理した。生じた溶液を、攪拌しながら室
温まで温めた。2時間後、その溶液を減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー(SiO2、95:5 CH2Cl2/MeOH)によって
精製し、52mg(85%)の所望の中間体を白色泡状物(m/e=768、M
+H)として得た。次いで、この物質(44mg、0.57mmol)を5mL
のMeOHに溶解し、そして25mgの10% Pd(C)の存在下でバルーン
水素化(balloon hydrogenation)に供した。2時間後、
反応容器を、窒素を用いてパージし、触媒をセライト(celite)を通した
濾過によって除去し、そしてその濾過液を減圧下で濃縮し、31mg(79%)
の所望の生成物を白色泡状物として得た。
ル N−(1S,2R)−3−[(5−[(ヒドロキシ)アセチルアミノ]−2
,2−ジメチルペンチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル
)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例544に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(5−アミノ−2,2−
ジメチルペンチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミ
ノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを白色泡状物として
得られた表題化合物に変換した。
ルN−(1S,2R)−3−[(6−[(ヒドロキシ)アセチルアミノ]−2,
2−ジメチルヘキシル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)
アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例544に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−2,2−ジ
メチルヘキシル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ
]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換
し、白色気泡として得た。
ルN−(1S,2R)−3−[(7−[(ヒドロキシ)アセチルアミノ]−2,
2−ジメチルへプチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)
アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例544に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(7−アミノ−2,2−ジ
メチルへプチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ
]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換
し、白色の気泡として得た。
フラニルカルボネートまたは1,3−ジオキサン−5−イル4−ニトロフェニル
カルボネートを、アシル化試薬として使用することを除く)に従って、一級アミ
ン282、257、244および283を、アシル化し、所望の生成物を得た。
上記の活性カーボネートの合成については、米国特許第5,585,397号を
参照のこと。
ル(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル
)(4−[[(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]アミノ]−2,2−ジメチ
ルブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 3:1のi−PrOH/CH2Cl2の15mL中の(3R,3aS,6aR
)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−
[(4−アミノ−2,2−ジメチルブチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5
−イルスルホニル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメ
ートの0.250g(0.403mmol)の溶液を、84μL(0.605m
mol)のEt3Nで処理し、続いて、0.106g(0.443mmol)の
ジフェニルシアノカルボンイミデートで処理し、そして生じた溶液を、室温で撹
拌した。3時間後、この溶液を、減圧で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマ
トグラフィー(SiO2、97:3のCH2Cl2/MeOH)に供し、0.2
69g(87%)の所望の化合物を白色の気泡として得た。
ル(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル
)(5−[[(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]アミノ]−2,2−ジメチ
ルペンチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例556に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(5−アミノ−2,2−ジ
メチルペンチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ
]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換
し、白色の気泡として得た。
ル(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル
)(6−[[(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]アミノ]−2,2−ジメチ
ルヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例556に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,3
−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(6−アミノ−2,2−ジ
メチルヘキシル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミノ
]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変換
し、白色の気泡として得た。
(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)
(7−[[(シアノイミノ)(フェノキシ)メチル]アミノ]−2,2−ジメチル
へプチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例556に従って、(3R,3.aS,6aR)ヘキサヒドロフロ[2,
3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−[(7−アミノ−2,2−
ジメチルへプチル)(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)アミ
ノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、表題化合物に変
換し、白色の泡として得た。
〜559と種々のアミンとの反応についての手順: 以下の反応を、同時に実行し、そしてマグネチックスターラーを備えるテフロ
ン(登録商標)でキャップした密封チューブ中で行った。3mLのTHF/i−
PrOH(1:1)中の出発物質556、557、558および559の0.0
26mmolの溶液を、過剰の(40当量)アミンで処理した。アンモニアおよ
びMeNH2を、MeOHおよびEtOH中の2Mの溶液としてそれぞれ添加し
た;Me2NHを、THF中の2Mの溶液として添加した;そしてn−PrNH
2をニートで添加した。この容器を、キャップし、そして溶液を、撹拌しながら
80℃まで加熱した。3時間後、この容器を、室温まで冷却し、そしてtlcに
よって試験した。この試験は、全ての反応が、完了したことを示した。この溶液
を、室温まで冷却し、そして窒素流の下で、エバポレートした。生じた残渣を、
3mLのCH2Cl2中に溶解し、そしてこの溶液を、1,3,4,6,7,8
−ヘキサヒドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(P−TBD樹脂、
2.6mmol/g、Aldrich)を結合した100mgのポリマーで処理
した。この混合物を回転シェーカー上で3時間振盪し、濾過して樹脂を除去し、
そして濾液を、窒素流の下で、エバポレートし、所望の生成物を得た。
ルN−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(4−[tert−ブチルジメチ
ルシロキシ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−2−ヒドロキシプロピルカ
ルバメート) 実施例257、工程5に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−3−アミノ−1−ベンジ
ル−2−ヒドロキシプロピル]カルバメートを、4−(tert−ブチルジメチ
ルシロキシ]−2,2−ジメチルブチルアルデヒド(dimethylbuty
lraldehyde)(実施例221)との還元的アルキル化に供し、所望の
化合物を白色固体として得た。MS(ESI):551(M+H)。 工程2:
ルN−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホ
ニル)(4−[tert−ブチルジメチルシロキシ]−2,2−ジメチルブチル
)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例257、工程6に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−1−ベンジル−3−[(
4−[tert−ブチルジメチルシロキシ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ
]−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを、スルホニル化に供し、所望のスル
ホンアミドを白色気泡として得た。MS(ESI):757(M+H)。 工程3:
ルN−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホ
ニル)(2,2−ジメチル−4−ヒドロキシブチル)アミノ]−1−ベンジル−
2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 3:1:1のAcOH/THF/H2O(25ml)中の(3R,3aS,6
aR)ヘキサヒドロフロ[2,3−b]フラン−3−イルN−(1S,2R)−
3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(4−[tert
−ブチルジメチルシロキシ]−2,2−ジメチルブチル)アミノ]−1−ベンジ
ル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートの0.67g(0.91mmol)の
溶液を、室温で3時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮した。粗生成物を、フラッ
シュクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン/EtOAc)により精製し、所
望のアルコール(0.50g(89%))を白色気泡として得た。MS(ESI
):621(M+H)。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(2,2−ジメチル−4−[(4−ニトロフェニルオキシ)カルボニル
オキシ]ブチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメー
ト) 実施例234、工程1に従って、(3R,3aS,6aR)ヘキサヒドロフロ
[2,3−b]フラン−3−イル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベン
ゾジオキソール−5−イルスルホニル)(2,2−ジメチル−4−ヒドロキシブ
チル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメートを所望の
化合物に変換し、この化合物は、白色気泡として得られた。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(2,2−ジメチル−5−[(4−ニトロフェニルオキシ)カルボニル
オキシ]ペンチル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメ
ート) 表題化合物を、5−(tert−ブチルジメチルシロキシ(siloxy))
−2,2−ジメチルペンタナール(実施例272を参照のこと)を、工程1のア
ルデヒド成分として使用した以外は、実施例576に従って調製した。
ール−5−イルスルホニル)(2,2−ジメチル−6−ヒドロキシヘキシル)ア
ミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例576、工程3に従って、tert−ブチル N−(1S,2R)−3
−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(2,2−ジメチル
−6−[tert−ブチルジメチルシロキシ]ヘキシル)アミノ]−1−ベンジ
ル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート(実施例221に類似の様式で調製し
た)を脱シリル化し、白色気泡としての所望の化合物を得た。MS(ESI):
593(M+H)。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(2,2−ジメチル−6−ヒドロキシヘキシル)アミノ]−1−ベンジ
ル−2−ヒドロキシプロピルカルバメート) 実施例245、工程4および5に従って、tert−ブチル N−(1S,2
R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスルホニル)(2,2−
ジメチル−6−ヒドロキシヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシ
プロピルカルバメートを所望の生成物に変換し、この生成物は、白色気泡として
得られた。MS(ESI):671(M+Na)。
ル N−(1S,2R)−3−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルスル
ホニル)(2,2−ジメチル−6−[(4−ニトロフェニルオキシ)カルボニル
オキシ]ヘキシル)アミノ]−1−ベンジル−2−ヒドロキシプロピルカルバメ
ート) 表題化合物を、実施例234、工程1に従って調製した。
物576〜578の種々のアミンとの反応のための手順: 以下の反応を同時に実施し、そして撹拌のためにロータリーシェーカーを使用
して、テフロン(登録商標)でキャップされたバイアル中で行った。1mLの無
水THF中の0.025mmolの出発物質576、577および578溶液を
、10当量のアミンで処理した。アンモニアを、MeOH中の2M溶液として添
加した;エチルアミンおよびジメチルアミンを、THF中の2M溶液として添加
した;そして、残りのアミンを、ニートで添加した。この溶液を短時間振盪し、
次いで、RTで静置した。2時間後、tlcは、すべての反応が完了したことを
示した。この溶液を、窒素流の下でエバポレートした。この残留物を、4mLの
CH2Cl2中で溶解し、そしてこの溶液を、1,3,4,6,7,8−ヘキサヒ
ドロ−2H−ピリミド[1,2−a]ピリミジン(P−TBD樹脂、2.6mm
ol/g、Aldrich)を結合した100mgのポリマーで処理した。この
混合物を、3時間振盪し、樹脂を取り除くために濾過し、そして濾液を、窒素流
の下でエバポレートし、所望の生成物を得た。
ンとの反応についての手順: 以下の反応を同時に実行し、そして撹拌のためにロータリーシェーカーを使用
して、テフロン(登録商標)でキャップされたバイアル中で行った。1mLの無
水DMF(実施例608、612および616については、THFを使用した)
中の0.038mmolの出発物質576、577および578の溶液を、0.
13mLのN,N−ジイソプロピルエチルアミン(実施例608、612および
616については省略した)で処理し、その後、15当量のアミン(ヒドロキシ
ルアミン塩酸塩、メトキシルアミン塩酸塩、N,O−ジメチルヒドロキシルアミ
ン塩酸塩、またはエタノールアミン)で処理した。得られた溶液を、RTで振盪
した。18時間後、この溶液を、5mLのCH2Cl2で希釈し、10% 水性ク
エン酸(3×)、0.5N 水性NaOH(2×)、水性ブライン(1×)で洗
浄し、次いでMgSO4上で乾燥させた。乾燥剤を、濾過によって取り除き、そ
して濾液を、窒素流の下でエバポレートした。生成物605、607、609、
611、613および615を、調製用tlc(2mm シリカゲル板、98:
2 CH2Cl2/MeOH)によって精製した。残りの生成物が、生物学的エバ
ポレーションのために十分に純粋であることが見出された。
に列挙された化合物の酵素阻害定数を測定した:B.Mascheraら、「H
uman Immunodeficiency Virus:Mutation
s in the Viral Protease that Confer
Resistance to Saquinavir Increase th
e Dissociation Rate Constant for the
Protease−Saquinavir Complex」、J.Biol
.Chem.、271、33231−33235頁(1996);およびM.V
.Tothら、Int.J.Peptide Protein Res.36、
544−550頁(1990)。
指向性ウイルス形質転換細胞株MT4において、ヨウ化プロピジウムベースの手
順によって同時に測定した。試験化合物のアリコートを、連続的に、Cetus
Pro/Petteを使用して、96ウエルプレート(Costar 359
8)中で、培地(RPMI 1640、10% 胎仔ウシ血清(FCS)および
ゲンタマイシン)で希釈した。指数関数的に増殖するMT4細胞を収集し、そし
てJouan遠心機(モデルCR 4 12)において、1000rpmで10
分間遠心分離した。細胞ペレットを、新鮮な培地(RPMI 1640、20%
FCS、20% IL−2およびゲンタマイシン)において、5×105細胞
/mlの密度まで再懸濁した。細胞アリコートを、希釈したHIV(菌株III
B)の添加によって感染させ、100×TCID50のウイルス感染多重度を与え
た。類似の細胞アリコートを培地で希釈し、偽感染コントロールを提供した。細
胞感染を、加湿された5% CO2雰囲気で、組織培養インキュベーター中で、
37℃で1時間行った。1時間のインキュベーション後、ウイルス/細胞懸濁液
を、6倍の新鮮な培地で希釈し、そして125μlの細胞懸濁液を、希釈前の化
合物を含むプレートの各々のウエルに添加した。次いで、プレートを、加湿され
た5% CO2の組織培養インキュベーター中に、5日間置いた。インキュベー
ション期間の終わりに、27μlの5% Nonidet−40を、インキュベ
ーションプレートの各々のウエルに添加した。Costarマルチチップピペッ
ターで完全に混合した後、60μlの混合物を、フィルターボトム(filte
r−bottomed)の96ウエルプレートに移した。このプレートを、自動
アッセイ機器(Screen Machine,Idexx Laborato
ries)において分析した。このアッセイは、ヨウ化プロピジウム色素を利用
し、各々のウエルのDNA含量を評価する。
上記の技術を使用して測定した。結果を、表19に示す。
ウイルス性アッセイにおいて、プロテアーゼ酵素およびIC50<100nM(
活性範囲「E」)に対して、Ki<1nM(活性範囲「A」)を有した。
8、540、542、563、568、605は、範囲「A」においてKiを有
し、そして範囲「F」においてIC50を有した。
IC50は、有効ではなかった。
囲>「E」のIC50を有した。
囲>「E」のIC50を有した。
分類が使用された: 「I」:0.005pM未満のKi; 「A」:1nM未満のKi; 「B」:1nMと10nMとの間のKi; 「C」:10nMと100nMとの間のKi; 「D」:100nMを超えるKi; 「J」:1.0nMと10.0nMとの間のIC50; 「E」:0.1μM以下のIC50; 「F」:0.1μMと0.5μMとの間のIC50; 「G」:0.5μMと1.0μMとの間のIC50; 「H」:1.0μMを超えるIC50。
05639に開示される4−アミノ−N−((2syn,3S)−2−ヒドロキ
シ−4−フェニル−3−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボ
ニルアミノ)−ブチル)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(化合物A
)についてのKiおよびIC50の値の比較を表20に示す。
−((S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシカルボニルアミノ)−ブチル
)−N−イソブチル−ベンゼンスルホンアミド(化合物A)は、酵素に対して7
5pMのKiを有し、そしてMT−4細胞ベースのアッセイにおいて、80nM
のIC50を有する。
プロセシングを妨げることにより、感染性ビリオンの形成を阻害する化合物を作
製することであった。これらの前駆体タンパク質のプロセシングは、複製に不可
欠であるウイルスコードプロテアーゼの作用を必要とする(Kohl、N.E.
ら、「Active HIV Protease is Required f
or Viral Infectivity」Proc.Natl.Acad.
Sci.USA、85、4686頁(1988))。HIVプロテアーゼ阻害の
抗ウイルス潜在能は、ペプチジルインヒビターを用いて示されている。しかし、
このようなペプチジル化合物は、乏しいバイオアベイラビリティーを示す傾向が
あり、そして一般的に経口投与と両立しない、代表的に高分子および複合分子で
ある。従って、慢性および急性ウイルス感染を予防および処置するための薬剤と
しての使用のために、ウイルスのプロテアーゼの作用を効率的に阻害し得る化合
物のための必要性がなお存在する。 国際公開WO−A−94/04492は、レトロウイルスプロテアーゼインヒビ
ターとして有用なヒドロキシエチルアミノスルホンアミドの1クラスを議論する
。国際公開WO−A−94/10136は、レトロウイルスプロテアーゼインヒ
ビターとして有用なスルホニルアルカノイルミノ(sulfonylalkan
oylmino)ヒドロキシエチルアミノスルファミン酸の1クラスに関する。
A.C.Nairら、Biochem.Biophys.Res.Commun
.、第242巻、第3号、545−551頁(1998)は、HIV−1アスパ
ルチルプロテアーゼインヒビターABT−538およびVX−478の新しいア
ナログを議論する。A.K.Ghoshら、Bioorg.Med.Chem.
Lett.、第8巻、第6号、687−690頁(1998)は、高い親和性の
P2リガンドおよび(R)−(ヒドロキシエチルアミノ)スルホンアミド同配体
を取り込んだ有力なHIVプロテアーゼインヒビターに関する。
Claims (27)
- 【請求項1】 式Iの化合物: 【化1】 またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで以下: E’は、−CO−もしくは−SO2−であり; Aは、H;Ht;−R1−Ht;必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコ
キシ、Ht、−O−Ht、−NR2−CO−N(R2)2、−SO2−R2もしくは
−CO−N(R2)2から独立して選択される1以上の基で置換される、−R1−
C1−C6アルキル;必要に応じて、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、Ht、−
O−Ht、−NR2−CO−N(R2)2、もしくは−CO−N(R2)2から独立
して選択される1以上の基で置換される、−R1−C2−C6アルケニル;または
R7から選択され、 各R1は、−C(O)−、−S(O)2−、−C(O)−C(O)−、−O−C
(O)−、−O−S(O)2−、−NR2−S(O)2−、−NR2−C(O)−も
しくは−NR2−C(O)−C(O)−から独立して選択され、 各Htは、C3−C7シクロアルキル;C5−C7シクロアルケニル;C6−C14
アリール;またはN、O、もしくはSから選択される1以上のヘテロ原子を含む
、5〜7員環の飽和複素環式もしくは不飽和複素環式から独立して選択され、該
アリールもしくは該複素環式が、必要に応じて、Qに融合されており;そして該
Htの任意のメンバーが、必要に応じて、オキソ、−OR2、SR2、−R2、−
N(R2)(R2)、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2) 2 、−S(O)2−N (R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−N(R2)−
C(O)O−R2、−C(O)−R2、−S(O)n−R2、−OCF3、−S(O
)n−Q、メチレンジオキシ、−N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ、−CF3
、−NO2、Q、−OQ、−OR7、−SR7、−R7、−N(R2)(R7)もしく
は−N(R7)2から独立して選択される1以上の置換基で置換され、 各Qは、3〜7員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の炭素環式環系;または
O、NもしくはSから選択される1以上のヘテロ原子を含む、5〜7員環の飽和
、部分飽和もしくは不飽和の複素環式環から独立して選択され、Qは、オキソ、
−OR2、−R2、−SO2R2、−SO2−N(R2)2、−N(R2)2、−N(R2 )−C(O)−R2、−R2−OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2
)2、ハロ、−CF3から選択される1以上の基で必要に応じて置換されており; 各R2は、H、もしくはC1−C4アルキルから独立して選択され;そして該ア
ルキルは、Qの置換基ではない場合には、Qもしくは−OR3で必要に応じて置
換されており;該R2が−OR3で置換された部分である場合には、−OR3中の
該R3は、−OR2で置換され得ず; Bは、存在する場合、−N(R2)−C(R3)2−C(O)−であり; 各xは、独立して0もしくは1であり; 各R3は、H、Ht、Cl−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C2−C6アル
キニル、C3−C6シクロアルキルもしくはC5−C6シクロアルケニルから独立し
て選択され;ここで該R3の任意のメンバーが、Hを除いて、−OR2、−C(O
)−NH−R2、−S(O)n−N(R2)(R2)、−N(R2)2、N(R2)−
C(O)−O(R2)、−N(R2)−C(O)−N(R2)、−N(R2)−C(
O)(R2)、Ht、−CN、−SR2、−CO2R2、もしくはNR2−C(O)
−R2から選択される1以上の置換基で必要に応じて置換されており; 各nが独立して1もしくは2であり; Gは、存在する場合、H、R7もしくはC1−C4アルキルから選択されるか、
またはGがC1−C4アルキルである場合、GおよびR7は、必要に応じて、直接
的にもしくはC1−C3リンカーを介してかのいずれかで互いに結合して、複素環
式環を形成するか;あるいは Gが存在しない場合には、Gが結合する窒素は、−OR7中のR7基に直接結合
しており、ここでR7からの1つの−ZM基の置換が同時に起こり; Dは、Q;C3−C6シクロアルキル、−OR2、−S−Ht、−R3、−O−Q
もしくはQから選択される1以上の基で必要に応じて置換される、C1−C6アル
キル;−OR2、−S−Ht、−R3、−O−QもしくはQから選択される1以上
の基で必要に応じて置換される、C2−C4アルケニル;必要に応じて、Qで置換
されるかもしくはQに融合される、C3−C6シクロアルキル;または必要に応じ
て、Qで置換されるかもしくはQに融合される、C5−C6シクロアルケニルから
選択され、 D’は、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニルもしくはC2−C15アルキ
ニルから選択され、該C1−C15アルキル、該C2−C15アルケニルもしくは該C 2 −C15アルキニルの各々は、オキソ、ハロ、−CF3、−OCF3、−NO2、ア
ジド、−SH、−SR3、−N(R3)−N(R3)2、−O−N(R3)2、−(R 3 )N−O−(R3)、−N(R3)2、−CN、−CO2R3、−C(O)−N(R 3 )2、−S(O)n−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−R3、−N(R3)−
C(O)−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−S(R3)、−C(O)−R3
、−S(O)n−R3、−N(R3)−S(O)n−(R3)、−N(R3)−S(O
)n−N(R3)2、−S−NR3−C(O)R3、−C(S)N(R3)2、−C(
S)R3、−NR3−C(O)OR3、−O−C(O)OR3、−O−C(O)N(
R3)2、−NR3−C(S)R3、=N−OH、=N−OR3、=N−N(R3)2
、=NR3、=NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR 3 S(O)n−N(R3)2、−NR3−C(S)OR3、−NR3−C(S)N(R3 )2、−NR3−C[=N(R3)]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO 2 ]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−OR3、−N(R3)−C
[=N−CN]−OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−(R3)2、−OC(
O)R3、−OC(S)R3、−OC(O)N(R3)2、−C(O)N(R3)−
N(R3)2、−O−C(O)N(R3)−N(R3)2、−O−C(O)N(OR3 )(R3)、−N(R3)−N(R3)C(O)R3、−N(R3)−OC(O)R3 、−N(R3)−OC(O)R3、−N(R3)−OC(O)R3、−OC(S)N
(R3)2、−OC(S)N(R3)(R3)、もしくは −PO3−R3から選択さ
れる1以上の置換基を含み;但しR7がHである場合、E’は、SO2であり、E
は、ベンゾジオキソールもしくはOR3以外であり、ここでR3は、C1−C6アル
キル以外であり、GはHもしくはアルキルであり、そしてR1は、−C(O)−
もしくは−C(O)−であり、次いでD’は、ハロ、CF3、−N(R3)2、−
SR3、もしくは−S(O)n−R3から選択される1つの置換基で置換されるか
、または2個の−N(R3)2置換基で置換される、C1−C15アルキルではあり
得ず;R7がHである場合には、E’はSO2であり、Eは−N(R2)(R3)で
あり、GはHもしくはアルキルであり、そしてR1は−OC(O)−であり、次
いでD’は、−CO2R3で置換されたC1−C15アルキルであり得ず;そしてR7 がHである場合には、E’はSO2であり、R1は−OC(O)−であり、そして
Dは、−C(O)−R3で置換されたC1−C15アルキルであり、次いでDは、N
−メチル−ヒドロキシ−ピリジノイルではなく; Eは、Ht;O−Ht;Ht−Ht;Htと融合したHt;−O−R3;−N
(R2)(R3);R4もしくはHtから選択される1以上の基で必要に応じて置
換された、C1−C6アルキル;R4もしくはHtから選択される1以上の基で必
要に応じて置換されたC2−C6アルケニル;R4もしくはHtから選択される1
以上の基で必要に応じて置換された、C3−C6飽和炭素環;R4もしくはHtか
ら選択される1以上の基で必要に応じて置換された、C5−C6不飽和炭素環; 各R4は、−OR2、−OR3、 −SR2、−SOR2、−SO2R2、−CO2R 2 、−C(O)−NHR2、−C(O)−N(R2)2、−C(O)−NR2(OR2 )、−S(O)2−NHR2、ハロ、−NR2−C(O)−R2、−N(R2)2もし
くは−CNから独立して選択され; 各R7は、水素、 【化2】 から独立して選択され、ここで各Mは、H、Li、Na、K、Mg、Ca、Ba
、−N(R2)4、C1−C12アルキル C2−C12アルケニル、もしくは−R6か
ら独立して選択され;Zに結合している−CH2以外の、アルキル基もしくはア
ルケニル基の1〜4個の−CH2ラジカルは、必要に応じて、O、S(O)、S
(O)2、もしくはN(R2)から選択されるヘテロ原子基によって置換されてお
り;そして該アルキル、該アルケニルもしくは該R6中の任意の水素が、必要に
応じて、オキソ、−OR2、−R2、N(R2)2、N(R2)3、R2OH、−CN
、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、S(O)2−N(R2)2、N(R2)−
C(O)−R2、C(O)R2、−S(O)n−R2、OCF3、−S(O)n−R6
、N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ、−CF3、もしくは−NO2から選択さ
れる置換基で置換され; M’は、H、C1−Cl2アルキル、C2−Cl2アルケニル、もしくは−R6で あり;該アルキル基もしくは該アルケニル基の1〜4個の−CH2ラジカルは、
必要に応じて、O、S、S(O)、S(O)2、もしくはN(R2)から選択され
るヘテロ原子基によって置換され;該アルキル、該アルケニルもしくは該R6中
の任意の水素は、必要に応じて、オキソ、−OR2、−R2、−N(R2)2、N(
R2)3、−R2OH、−CN、−CO2R2、−C(O)−N(R2)2、−S(O
)2−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−R2、−C(O)R2、−S(O)n
−R2、−OCF3、−S(O)n−R6、−N(R2)−S(O)2(R2)、ハロ
、−CF3、もしくは−NO2から選択される置換基で置換され; Zは、O、S、N(R2)2であるか、またはMが存在しない場合には、Hであ
り、 Yは、PもしくはSであり; Xは、OもしくはSであり; R9は、C(R2)2、OもしくはN(R2)であり;そしてYがSである場合に
は、ZはSではなく; R6は、5〜6員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の炭素環式環系もしくは
複素環式環系、または8〜10員環の飽和、部分飽和もしくは不飽和の二環式環
系であり;該複素環式環系のいずれかは、O、N、S、S(O)nもしくはN(
R2)から選択される1以上のヘテロ原子を含み;そして該環系のいずれかは、
必要に応じて、OH、Cl−C4アルキル、−O−C1−C4アルキルもしくは−O
−C(O)−C1−C4アルキルから独立して選択される1〜4個の置換基を含み
;そして 各R5は、水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニ
ルもしくはHtから独立して選択され、任意のR5は、水素を除いて、必要に応
じて、−CF3、−PO3R3、アジドもしくはハロで置換されている、化合物。 - 【請求項2】 請求項1に記載の化合物であって、以下の式IA: 【化3】 を有し、 D’は、C1−C15アルキル、C2−15アルケニルもしくはC2−C15アルキニ
ルから選択され;該C1−C15アルキル、該C2−15アルケニルもしくは該C2−
C15アルキニルの各々は、1〜2個の−CN基で置換されており、そして該C1
−C15アルキル、該C2−15アルケニルもしくは該C2−C15アルキニルの各々は
、必要に応じて、C3−C8シクロアルキルで置換されている、化合物。 - 【請求項3】 請求項2に記載の化合物であって、 D’がC1-15アルキルもしくはC2-15アルケニルから選択され;該C1-15アル
キルもしくは該C2-15アルケニルの各々が、1〜2個の−CN基で置換されてお
り、そして該C1-15アルキルもしくは該C2-15アルケニルの各々が、必要に応じ
て、C3−C8シクロアルキルで置換されている、化合物。 - 【請求項4】 請求項2に記載の化合物であって、 D’が、1〜2個の−CN基で置換されているC2−C15アルキニルであり、
そして該C2−C15アルキニルが、必要に応じて、C3−C8シクロアルキルで置
換されている、化合物。 - 【請求項5】 請求項1に記載の化合物であって、以下の式IB: 【化4】 を有し、 D’が、C1−C15アルキル、C2−C15アルケニルもしくはC2−C15アルキ
ニルから選択され、該C1−C15アルキル、該C2−C15アルケニルもしくは該C 2 −C15アルキニルの各々が、オキソ、ハロ、−CF3、−OCF3、−NO2、ア
ジド、−SH、−SR3、−N(R3)−N(R3)2、−O−N(R3)2、−(R 3 )N−O−(R3)、−N(R3)2、−CO2R3、−C(O)−N(R3)2、−
S(O)n−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−R3、−N(R3)−C(O)
−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−S(R3)、−C(O)−R3、−S(
O)n−R3、−N(R3)−S(O)n(R3)、−N(R3)−S(O)n−N(
R3)2、−S−NR3−C(O)R3、−C(S)N(R3)2、−C(S)R3、
−NR3−C(O)OR3、−O−C(O)OR3、−O−C(O)N(R3)2、
−NR3−C(S)R3、=N−OH、=N−OR3、=N−N(R3)2、=NR3 、=NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR3S(O) n −N(R3)2、−NR3−C(S)OR3、−NR3−C(S)N(R3)2、−N
R3−C[=N(R3)]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−N(
R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−OR3、−N(R3)−C[=N−C
N]−OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−(R3)2、−OC(O)R3、
−OC(S)R3、−OC(O)N(R3)2、−C(O)N(R3)−N(R3)2 、−O−C(O)N(R3)−N(R3)2、−O−C(O)N(OR3)(R3)
、−N(R3)−N(R3)C(O)R3、−N(R3)−OC(O)R3、−N(
R3)−OC(O)R3、−N(R3)−OC(O)R3、−OC(S)N(R3)2 、−OC(S)N(R3)(R3)、もしくは−PO2−R3から選択される1以上
の置換基を含み:但しR7がHである場合には、Eはベンゾジオキソールもしく
はOR3以外であり、ここでR3は、C1−C6アルキル以外であり、GはHもしく
はアルキルであり、そしてR1は−C(O)−もしくは−OC(O)−であり、
次いでD’は、ハロ、CF3、−N(R3)2、−SR3、もしくは−S(O)n−
R3から選択される1個の置換基で置換されたか、または2個の−N(R3)2置
換基で置換された、C1−C15アルキルではあり得ず;R7がHである場合には、
Eは−N(R2)(R3)であり、GはHもしくはアルキルであり、そしてR1は
−OC(O)−であり、次いでD’は−CO2R3で置換されたC1−C15アルキ
ルであり得ず;そしてR7がHである場合には、R1は−OC(O)−であり、そ
してD’は、−C(O)−R3で置換されたC1−C15アルキルであり、次いでD
はN−メチル−ヒドロキシ−ピリジノニルではない、化合物。 - 【請求項6】 請求項5に記載の化合物であって、 D’は、C1−Cl5アルキルもしくはC2−C15アルケニルから選択され、該C 1 −Cl5アルキルもしくは該C2−C15アルケニルの各々が、オキソ、ハロ、−C
F3、−OCF3、−NO2、アジド、−N(R3)−N(R3)2、−O−N(R3
)2、−(R3)N−O−(R3)、−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−N(
R3)2、−N(R3)C(O)−S(R3)、−C(O)−R3、−S(O)n−R 3 、−N(R3)−S(O)n(R3)、−N(R3)−S(O)n−N(R3)2、−
S−NR3−C(O)R3、−C(S)N(R3)2、−C(S)R3、−NR3−C
(O)OR3、−O−C(O)OR3、−O−C(O)N(R3)2、−NR3−C
(S)R3、=N−OH、=N−OR3、=N−N(R3)2、=NR3、=NNR3 C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR3S(O)n−N(R3
)2、−NR3−C(S)OR3、−NR3−C(S)N(R3)2、−NR3−C[
=N(R3)]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−N(R3)2、
−N(R3)−C[=N−NO2]OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−OR 3 、−N(R3)−C[=N−CN]−(R3)2、−OC(O)R3、−OC(S
)R3、−OC(O)N(R3)2、−C(O)N(R3)−N(R3)2、−O−C
(O)N(R3)−N(R3)2、−O−C(O)N(OR3)(R3)、−N(R3 )−N(R3)C(O)R3、−N(R3)−OC(O)R3、−N(R3)−OC
(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、−OC(S)N(R3)2、−OC(S
)N(R3)(R3)、もしくは−PO3−R3から選択される1以上の置換基を含
み;該C2−C15アルキニルは、オキソ、ハロ、−CF3、−OCF3、−NO2、
アジド、−SH、−SR3、−N(R3)−N(R3)2、−O−N(R3)2、−(
R3)N−O−(R3)、−N(R3)2、−CO2R3、−C(O)−N(R3)2、
−S(O)n−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−R3、−N(R3)−C(O
)−N(R3)2、−N(R3)−C(O)−S(R3)、−C(O)−R3、−S
(O)n−R3、−N(R3)−S(O)n(R3)、−N(R3)−S(O)n−N
(R3)2、−S−NR3−C(O)R3、−C(S)N(R3)2、−C(S)R3
、−NR3−C(O)OR3、−O−C(O)OR3、−O−C(O)N(R3)2
、−NR3−C(S)R3、=N−OH、=N−OR3、=N−N(R3)2、=N
R3、=NNR3C(O)N(R3)2、=NNR3C(O)OR3、=NNR3S(
O)n−N(R3)2、−NR3−C(S)OR3、−NR3−C(S)N(R3)2、
−NR3−C[=N(R3)]−N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−
N(R3)2、−N(R3)−C[=N−NO2]−OR3、−N(R3)−C[=N
−CN]−OR3、−N(R3)−C[=N−CN]−(R3)2、−OC(O)R 3 、−OC(S)R3、−OC(O)N(R3)2、−C(O)N(R3)−N(R3 )2、−O−C(O)N(R3)−N(R3)2、−O−C(O)N(OR3)(R3 )、−N(R3)−N(R3)C(O)R3、−N(R3)−OC(O)R3、−N
(R3)−OC(O)R3、N(R3)−OC(O)R3、−OC(S)N(R3)2 、−OC(S)N(R3)(R3)、もしくはPO3−R3から選択される1以上の
置換基を含み;但しR7がHである場合には、Eはベンゾジオキソールもしくは
OR3以外であり、ここでR3は、C1−C6アルキル以外であり、GはHもしくは
アルキルであり、そしてR1は−C(O)−もしくは−OC(O)−であり、次
いでD’は、ハロ、CF3、−N(R3)2、もしくは−S(O)n−R3から選択
される1個の置換基で置換されたか、または2個の−N(R3)2置換基で置換さ
れた、C1−C15アルキルではあり得ず;R7がHである場合には、R1は−OC
(O)−であり、そしてD’は、−C(O)−R3で置換されたC1−C15アルキ
ルであり、次いでDはN−メチル−ヒドロキシ−ピリジノニルではない、化合物
。 - 【請求項7】 請求項5に記載の化合物であって、 D’は、C1−C15アルキルもしくはC2−C15アルケニルから選択され、該C 1 −C15アルキルもしくはC2−C15アルケニルの各々は、−SH、−SR3、−
CO2R3、−C(O)−N(R3)2、−S(O)n−N(R3)2もしくは−N(
R3)−C(O)−R3から選択される1以上の置換基を含み;但し、R7がHで
ある場合には、EはベンゾジオキソールもしくはOR3以外であり、ここでR3は
、C1−C6アルキル以外であり、Gは、Hもしくはアルキルであり、そしてR1
は−C(O)−もしくは−O(C)−であり、次いでD’は1個の置換基−SR 3 で置換されたC1−C15アルキルではあり得ず;そしてR7がHである場合には
、Eは−N(R2)(R3)であり、GはHもしくはアルキルであり、そしてR1
は−OC(O)−であり、次いでD’は−CO2R3で置換されたC1−C15アル
キルではあり得ない、化合物。 - 【請求項8】 前記E’がSO2である、請求項1〜4のいずれか1項に記
載の化合物。 - 【請求項9】 請求項1〜7のいずれか1頁に記載の化合物であって、少な
くとも1個のR7が、以下: 【化5】 から選択される、化合物。 - 【請求項10】 請求項8に記載の化合物であって、以下の式II: 【化6】 を有する、化合物。
- 【請求項11】 請求項10に記載の化合物であって、 Aが、R’−C(O)−であり;そして R’が、以下: 【化7】 から選択される、化合物。
- 【請求項12】 請求項10に記載の化合物であって、 D’が、−CH2−R”であり;そして R”が、以下: 【化8】 から選択され、ここでmが0〜3である、化合物。
- 【請求項13】 請求項10に記載の化合物であって、Eが、以下: 【化9】 から選択される、化合物。
- 【請求項14】 前記R7が−PO3 2-である、請求項10に記載の化合物。
- 【請求項15】 請求項1に記載の化合物であって、以下の式III: 【化10】 を有する、化合物。
- 【請求項16】 請求項1に記載の化合物であって、以下の式IV: 【化11】 を有し、R3’がH、Ht、C1−C6アルキル、C2−C6アルケニル、C3−C6
シクロアルキルまたは C5−C6シクロアルケニルから選択され;該R3の任意
のメンバーが、Hを除いて、必要に応じて、−OR2、−C(O)−NH−R2、
−S(O)n−N(R2)(R2)、−N(R2)2、−N(R2)−C(O)−O(
R2)、−N(R2)−C(O)−N(R2)、−N(R2)−C(O)−(R2)
、−N(R2−OR2)2、−C(O)−Ht、Ht、−CN、−SR2、−CO2
R2、またはNR2−C(O)−R2から選択される1以上の置換基で置換されて
いる、化合物。 - 【請求項17】 請求項11に記載の化合物であって、該化合物が、以下の
化合物番号:210、224、240、248、250、255、263、27
0、272、280、299、300、307、309、313、314、31
5、316、359、360、384、483、494、496、523、52
4、531、542、548、553、558、563、570、571、57
5、579、589、596、606、609、および616のいずれか1つか
ら選択され、該化合物が、以下: 【化12】 に規定される通りであり、ここでR7がHであり;そして 【化13】 である、化合物。 - 【請求項18】 請求項11に記載の化合物であって、該化合物が、以下の
化合物番号: 12、16、25、29、30、31、35、39、41、42
、47、100、124、375、378、421、459、および464のい
ずれか1つから選択され、該化合物が以下: 【化14】 に規定される通りであり、ここでR7がHであり、そして 【化15】 である、化合物。 - 【請求項19】 請求項17に記載の化合物であって、該化合物が、以下の
化合物番号: 224、240、263、270、272、280、299、3
00、 307、309、313、314、315、316、359、360、
384、483、494、496、548、553、558、563、570、
571、575、579、589、596、606、609、および616のい
ずれか1つから選択され、該化合物が、以下: 【化16】 に規定される通りであり、R7がHであり;そして以下: 【化17】 である、化合物。 - 【請求項20】 請求項18に記載の化合物であって、前記化合物が、以下
の化合物番号:12、16、25、35、39、42、47、100、375、
378、421、459、および464のいずれか1つから選択され、ここで該
化合物が、以下: 【化18】 に規定される通りであり、ここでR7がHであり;そして以下: 【化19】 である、化合物。 - 【請求項21】 請求項19に記載の化合物であり、該化合物が、以下の化
合物番号:224、240、272、299、および314のいずれか1つから
選択され、ここで該化合物が、以下: 【化20】 に規定される通りであり、ここでR7がHであり;そして以下: 【化21】 である、化合物。 - 【請求項22】 請求項20に記載の化合物であり、該化合物が、以下の化
合物番号:16、25、42、47、および100のいずれか1つから選択され
、該化合物が、以下: 【化22】 に規定される通りであり、ここでR7がHであり、そして以下: 【化23】 である、化合物。 - 【請求項23】 患者におけるアスパルチルプロテアーゼ活性を検出可能に
阻害するに十分な量における、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、
またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、
組成物。 - 【請求項24】 式(I)の化合物以外のさらなる抗ウイルス剤をさらに含
む、請求項23に記載の組成物。 - 【請求項25】 前記組成物が薬学的に受容可能な経口で利用可能な錠剤ま
たはカプセル剤として処方されている、請求項23に記載の組成物。 - 【請求項26】 ヒトのHIV感染を処置する方法であって、請求項23〜
25のいずれか1頁に記載の組成物を該ヒトに投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項27】 請求項26に記載の方法であって、式Iの化合物以外のさ
らなる抗ウイルス剤を前記患者に投与する工程をさらに包含し、ここで該さらな
る抗ウイルス剤が、該組成物の投与前に、投与と同時に、または投与後に投与さ
れる、方法。
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