JP2011132261A - 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I)の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物が開示される。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、そして詳細には、心血管系疾患、認知性障害および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン(plasmepin)、カテプシンDおよび原虫の酵素の阻害の方法も開示される。また、コリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストと組み合わせて式(I)の化合物を用いる、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法も開示される。
Description
本発明は、複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター、この化合物を含む薬学的組成物、心血管系の疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン(plasmepsin)、カテプシンDおよび原虫の酵素のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
A1(ペプシン様)ファミリーの8つのヒトアスパルチルプロテアーゼが今までに公知である:病的状態におけるペプシンAおよびC、レニン、BACE、BACE2、ナプシンA、カテプシンD。
本発明は、構造式I
ここでWは結合、−C(=S)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(=O)−、−O−、−C(R6)(R7)−、−N(R5)−または−C(=N(R5))−であり;
Xは−O−、−N(R5)−、または−C(R6)(R7)−であり;ただし、Xが−O−であるとき、Uが−O−でも、−S(O)−でも、−S(O)2−でも、−C(=O)−でも、または−C(=NR5)−でもなく;
Uは結合、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−P(O)(OR15)−,−C(=NR5)−,−(C(R6)(R7))bまたは−N(R5)−であり;ここでbが1または2であり;ただしWが−S(O)−、−S(O)2−、−O−、またはN(R5)−であるとき、Uが−S(O)−でも、−S(O)2−でも、−O−でも、または−N(R5)−でもなく;ただしXが−N(R5)−であり、かつWが−S(O)−、−S(O)2−、−O−または−N(R5)−であるとき、Uは結合ではなく;
R1、R2およびR5は独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR15、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−NO2、−N=C(R8)2および−N(R8)2からなる群より選択され、ただしR1およびR5が、両方とも−NO2、−N=C(R8)2および−N(R8)2から選択されることはなく;
R3、R4、R6およびR7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR9、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)(O)OR9および−C(=NOH)R8からなる群より選択され、ただしUが−O−または−N(R5)であるとき、R3、R4、R6およびR7がハロでも、−SHでも、−OR9でも、−SR19でも、−S(O)N(R11)(R12)でも、−S(O)2N(R11)(R12)でも、−N(R11)(R12)でも、−N(R11)C(O)R8でも、−N(R11)S(O)R10でも、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)でも、または−N(R11)C(O)OR9でもなく;ただしWが−O−またはN(R5)−であるとき、R3およびR4が、ハロでも、−SHでも、−OR9でも、−SR19でも、−S(O)N(R11)(R12)でも、−S(O)2N(R11)(R12)でも、−N(R11)(R12)でも、−N(R11)C(O)R8でも、−N(R11)S(O)R10でも、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)でもまたは−N(R11)C(O)OR9でもなく;そしてXが−N(R5)−であるとき、Wが−C(O)−であり、かつUが結合であり、R3、R4、R6およびR7はハロでも、−CNでも、−SHでも、−OR9でも、−SR19でも、−S(O)N(R11)(R12)でも、または−S(O)2N(R11)(R12)でもないか;あるいはR3、R4、R6およびR7はそれらが結合される炭素と一緒になって、R14によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキル基、またはR14によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキルエーテルを形成するか、
あるいはR3およびR4、またはR6およびR7はそれらが結合されている炭素と一緒になって、
ここで、Mは−CH2−、S、−N(R19)−またはOであり、AおよびBは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、そしてqは0、1または2であり、ただしこれは、qが2である場合、1つのMが炭素原子でなければならず、そしてqが2である場合、Mが必要に応じて二重結合であるという条件であり;かつ、ただしR3、R4、R6およびR7がこの多環式基
R8が独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群より選択され;
R9が独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R10が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群より選択され;
R11、R12およびR13は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)および−CNからなる群より選択され;
R14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16;からなる群より独立して選択される1〜5置換基であり;
R15、R16およびR17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R15、R16およびR17は、
R18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であるか;
あるいは隣接する炭素上の2つのR18部分が、
R19が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R20が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が独立して、置換されないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15;=NOR15、−N3、−NO2、および−S(O)2R15からなる群より独立して選択される1〜5個のR21基によって置換され;そしてR21における各々のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が独立して、置換されないか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15および−S(O)2R15からなる群より独立して選択される1〜5のR22基によって置換され;
あるいは隣接する炭素上の2つのR21または2つのR22部分が、一緒に連結されて
そしてR21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、および−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群より選択され、R15およびR16が一緒になって、C2〜C4鎖であってもよく、ここで必要に応じて、1、2または3つの環炭素が、−C(O)−または−N(H)−によって置換され得、そしてR15およびR16は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じてR23によって置換される5〜7員環を形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群より独立して選択される1〜5の基であり;そしてここでR23における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は独立して、置換されないか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群より独立して選択される1〜5個のR27基によって置換され;
R24、R25およびR26は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であり;
R28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;そして
R29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただしこれは、Wが−C(O)−でありかつUが結合である場合、R1が必要に応じて置換されたフェニルではなく、そしてUが−C(O)−でありかつWが結合である場合、R5が必要に応じて置換されたフェニルでないという条件であり;
ただしこれは、R1もR5も、(−COOR15または−C(O)N(R15)(R16))および(−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、または−N(R15)C(O)OR16)で二置換した−C(O)−アルキル−アゼチジノンでも、またはアルキルでもないという条件であり;
ただしこれは、R1がメチルであり、Xが−N(R5)−であり、R2がHであり、Wが−C(O)−でありUが結合である場合、(R3、R4)が(H,H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH3O−フェニル、NO2−フェニル)でもなく;そしてWが結合であり、Uが−C(O)−である場合、(R3、R4)が(H、H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH3O−フェニル、NO2−フェニル)でもないという条件であり;
ただしこれは、Xが−N(R5)−であり、R1およびR5が各々Hであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R3、R4)が(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)でも、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)でも、または(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル);でもないという条件下であり;
ただしこれは、Uが結合であり、Wが−C(O)−であり、R3およびR4が、それが結合される炭素と環を形成する場合、R1が2−CF3−3−CN−フェニルでないという条件下であり;
ただしこれは、Xが−N(R5)−であり、Uが−O−であり、かつWが結合であるかまたは−C(R6)(R7)−である場合、(R3、R4)が(H、−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でも、または(H,アルキル−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でもないという条件下であり;そして
ただしこれはXが−N(R5)−である場合、R1およびR5が−アルキルアリール−アリール−SO2−N(R15)(R16)ではなく、R15がHであってかつR16がヘテロアリールであるという条件であり;
ただしこれは、R1がR21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり、ここでR21が−OCF3、−S(O)CF3、−S(O)2CF3、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2CHF2、−S(O)2CF2CF3、−OCF2CHF2、−OCHF2、−OCH2CF3、−SF5または−S(O)2NR15R16であって;
ここでR15およびR16が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−アリールおよびR18−ヘテロアリールからなる群より選択され;Uが結合または−CH2であり;そしてXが−N(R5)−であるならば;R5がHであるという条件下であり;
ただし、これはUが結合である場合、
R3およびR4がアルキル
そしてR1が
R21aがHでも、−C(O)2R15でも、アルキルでもまたはアルキル−R22でもなく、ここでR15は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキルであって、
ここでR22は、
フェニル、
アルキルで置換されたフェニル、
および
本願発明は、例えば以下の項目を含む。
(項目1)
構造式
Wが結合、−C(=S)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(=O)−、−O−、−C(R 6 )(R 7 )−、−N(R 5 )−または−C(=N(R 5 ))−であり;
Xが−O−、−N(R 5 )−、または−C(R 6 )(R 7 )−であり;ただし、Xが−O−であるとき、Uが−O−でも、−S(O)−でも、−S(O) 2 −でも、−C(=O)−でも、または−C(=NR 5 )−でもなく;
Uは結合、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−O−、−P(O)(OR 15 )−,−C(=NR 5 )−,−(C(R 6 )(R 7 )) b または−N(R 5 )−であり;ここでbが1または2であり;ただしWが−S(O)−、−S(O) 2 −、−O−、またはN(R 5 )−であるとき、Uは−S(O)−でも、−S(O) 2 −でも、−O−でも、または−N(R 5 )−でもなく;ただしXが−N(R 5 )−であり、かつWが−S(O)−、−S(O) 2 −、−O−または−N(R 5 )−であるとき、Uは結合ではなく;
R 1 、R 2 およびR 5 は独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR 15 、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−NO 2 、−N=C(R 8 ) 2 および−N(R 8 ) 2 からなる群より選択され、ただしR 1 およびR 5 は、両方とも−NO 2 、−N=C(R 8 ) 2 および−N(R 8 ) 2 から選択されることはなく;
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH 2 −O−Si(R 9 )(R 10 )(R 19 )、−SH、−CN、−OR 9 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−SR 19 、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )C(O)R 8 、−N(R 11 )S(O)R 10 、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )、−N(R 11 )C(O)OR 9 および−C(=NOH)R 8 からなる群より選択され、ただしUが−O−または−N(R 5 )であるとき、R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 はハロでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )C(O)R 8 でも、−N(R 11 )S(O)R 10 でも、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )でも、または−N(R 11 )C(O)OR 9 でもなく;ただしWが−O−またはN(R 5 )−であるとき、R 3 およびR 4 が、ハロでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )C(O)R 8 でも、−N(R 11 )S(O)R 10 でも、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )でもまたは−N(R 11 )C(O)OR 9 でもなく;そしてXが−N(R 5 )−である場合、Wが−C(O)−であり、かつUが結合であり、R 3 、R 4、 R 6 およびR 7 はハロでも、−CNでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、または−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でもないか;あるいはR 3 、R 4 、R 6 およびR 7 はそれらが結合している炭素と一緒になって、R 14 によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキル基、またはR 14 によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキルエーテルを形成するか、
あるいはR 3 およびR 4 、またはR 6 およびR 7 はそれらが結合している炭素と一緒になって、
ここで、Mは−CH 2 −、S、−N(R 19 )−またはOであり、AおよびBは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、そしてqは0、1または2であり、ただし、qが2であるとき、1つのMが炭素原子でなければならず、そしてqが2であるとき、Mは必要に応じて二重結合であり;ただしR 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が該多環式基
R 8 が独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR 15 、−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )および−N(R 15 )C(O)OR 16 からなる群より選択され;
R 9 が独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され R 10 が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R 15 )(R 16 )からなる群より選択され;
R 11 、R 12 およびR 13 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )および−CNからなる群より選択され;
R 14 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )および−N(R 15 )C(O)OR 16 ;からなる群より独立して選択される1〜5置換基であり;
R 15 、R 16 およびR 17 は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R 18 −アルキル、R 18 −シクロアルキル、R 18 −シクロアルキルアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキルアルキル、R 18 −アリール、R 18 −アリールアルキル、R 18 −ヘテロアリールおよびR 18 −ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R 15 、R 16 およびR 17 は
R 18 は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO 2 、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF 3 、−CN、アルキル−CN、−C(O)R 19 、−C(O)OH、−C(O)OR 19 、−C(O)NHR 20 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH 2 −C(O)N(アルキル) 2 、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR 19 、−S(O) 2 R 20 、−S(O)NH 2 、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHR 19 、−S(O) 2 NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O) 2 N(アルキル) 2 、−S(O) 2 N(アルキル)(アリール)、−OCF 3 、−OH、−OR 20 、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH 2 、−NHR 20 、−N(アルキル) 2 、−N(アリールアルキル) 2 、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R 20 、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O) 2 R 20 、−NHS(O) 2 NH(アルキル)、−NHS(O) 2 N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O) 2 NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O) 2 N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であるか;
あるいは隣接する炭素上の2つのR 18 部分が、
R 19 が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R 20 が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
そしてR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 およびR 14 における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−CH(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−アルキル−N(R 15 )(R 16 )、N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −R 15 ;−CH 2 N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 、−S(O)R 15 ;=NOR 15 、−N 3 、−NO 2 、および−S(O) 2 R 15 からなる群より独立して選択される1〜5個のR 21 基によって置換され;R 21 における各々の該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF 3 、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、アルキル−C(O)OR 15 、C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−アルキル−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 、−N 3 、=NOR 15 、−NO 2 、−S(O)R 15 および−S(O) 2 R 15 からなる群より独立して選択される1〜5のR 22 基によって置換され;
あるいは隣接する炭素上の2つのR 21 または2つのR 22 部分が、一緒に連結されて
そしてR 21 またはR 22 が、−C(=NOR 15 )R 16 、−N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、および−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 からなる群より選択され、R 15 およびR 16 が一緒になって、C 2 〜C 4 鎖であり得、ここで必要に応じて、1、2または3つの環炭素が、−C(O)−または−N(H)−によって置換され得、そしてR 15 およびR 16 は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じてR 23 によって置換される5〜7員環を形成し;
R 23 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 24 、−C(O)R 24 、−C(O)OR 24 、−C(O)N(R 24 )(R 25 )、−SR 24 、−S(O)N(R 24 )(R 25 )、−S(O) 2 N(R 24 )(R 25 )、−C(=NOR 24 )R 25 、−P(O)(OR 24 )(OR 25 )、−N(R 24 )(R 25 )、−アルキル−N(R 24 )(R 25 )、−N(R 24 )C(O)R 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)R 25 、−N(R 24 )S(O)R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−CH 2 −N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )S(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−CH 2 −N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)OR 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)OR 25 、−S(O)R 24 および−S(O) 2 R 24 からなる群より独立して選択される1〜5の基であり;ここでR 23 における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF 3 、−CN、−OR 24 、−C(O)R 24 、−C(O)OR 24 、−アルキル−C(O)OR 24 、C(O)N(R 24 )(R 25 )、−SR 24 、−S(O)N(R 24 )(R 25 )、−S(O) 2 N(R 24 )(R 25 )、−C(=NOR 24 )R 25 、−P(O)(OR 24 )(OR 25 )、−N(R 24 )(R 25 )、−アルキル−N(R 24 )(R 25 )、−N(R 24 )C(O)R 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)R 25 、−N(R 24 )S(O)R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−CH 2 −N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )S(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−CH 2 −N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)OR 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)OR 25 、−S(O)R 24 および−S(O) 2 R 24 からなる群より独立して選択される1〜5個のR 27 基によって置換され;
R 24 、R 25 およびR 26 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R 27 −アルキル、R 27 −シクロアルキル、R 27 −シクロアルキルアルキル、R 27 −ヘテロシクロアルキル、R 27 −ヘテロシクロアルキルアルキル、R 27 −アリール、R 27 −アリールアルキル、R 27 −ヘテロアリールおよびR 27 −ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 27 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO 2 、ハロ、−CF 3 、−CN、アルキル−CN、−C(O)R 28 、−C(O)OH、−C(O)OR 28 、−C(O)NHR 29 、−C(O)N(アルキル) 2 、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR 28 、−S(O) 2 R 29 、−S(O)NH 2 、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHR 28 、−S(O) 2 NH(アリール)、−S(O) 2 NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O) 2 N(アルキル) 2 、−S(O) 2 N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR 29 、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH 2 、−NHR 29 、−N(アルキル) 2 、−N(アリールアルキル) 2 、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R 29 、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O) 2 R 29 、−NHS(O) 2 NH(アルキル)、−NHS(O) 2 N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O) 2 NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O) 2 N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であり;
R 28 は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;そして
R 29 は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただし、Wが−C(O)−でありUが結合であるとき、R 1 は必要に応じて置換されたフェニルではなく、そしてUが−C(O)−でありかつWが結合である場合、R 5 は必要に応じて置換されたフェニルではなく;
ただし、R 1 もR 5 も、(−COOR 15 または−C(O)N(R 15 )(R 16 ))および(−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、または−N(R 15 )C(O)OR 16 )で二置換した−C(O)−アルキル−アゼチジノンでも、またはアルキルでもなく;
ただし、R 1 がメチルであり、Xが−N(R 5 )−であり、R 2 がHであり、Wが−C(O)−でありUが結合であるとき、(R 3 、R 4 )は、(H、H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH 3 O−フェニル、NO 2 −フェニル)でもなく;そしてWが結合であり、Uが−C(O)−である場合、(R 3 、R 4 )が(H、H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH 3 O−フェニル、NO 2 −フェニル)でもなく;
ただし、Xが−N(R 5 )−、R 1 およびR 5 が各々Hであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合であるとき、(R 3 、R 4 )が(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)でも、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)でも、または(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル);でもなく;
ただし、Uが結合であり、Wが−C(O)−であり、かつR 3 およびR 4 が、それが結合する炭素と一緒に環を形成するとき、R 1 が2−CF 3 −3−CN−フェニルではなく;
ただしこれは、Xが−N(R 5 )−であり、Uが−O−であり、かつWが結合であるかまたは−C(R 6 )(R 7 )−であるとき、(R 3 、R 4 )が(H、−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でも、または(H,アルキル−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でもなく;
ただしXが−N(R 5 )−であるとき、R 1 およびR 5 が−アルキルアリール−アリール−SO 2 −N(R 15 )(R 16 )ではなく、R 15 がHであってかつR 16 がヘテロアリールであり;
ただし、R 1 はR 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり、ここでR 21 は、−OCF 3 、−S(O)CF 3 、−S(O) 2 CF 3 、−S(O)アルキル、−S(O) 2 アルキル、−S(O) 2 CHF 2 、−S(O) 2 CF 2 CF 3 、−OCF 2 CHF 2 、−OCHF 2 、−OCH 2 CF 3 、−SF 5 または−S(O) 2 NR 15 R 16 であり;
ここでR 15 およびR 16 が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R 18 −アルキル、R 18 −シクロアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキル、R 18 −アリールおよびR 18 −ヘテロアリールからなる群より選択され;Uが結合または−CH 2 であり;そしてXが−N(R 5 )−であるとき;R 5 がHであり;
ただし、Uが結合であるとき、
R 3 およびR 4 がアルキル
そしてR 1 が
R 21a がHでも、−C(O) 2 R 15 でも、アルキルでもまたはアルキル−R 22 でもなく、ここでR 15 は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキルであり、
ここでR 22 は、
フェニル、
アルキルで置換されたフェニル、
および
(項目2)
構造式:
(項目3)
構造式IA〜IFにおいて、Uが結合であるかまたは−C(R 6 )(R 7 )−である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
構造式IBにおいてUが結合である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
構造式IBにおいてUが−C(R 6 )(R 7 )−である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 2 がHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH 2 −O−Si(R 9 )(R 10 )(R 19 )、−SH、−CN、−OR 9 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−SR 19 、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )C(O)R 8 、−N(R 11 )S(O)R 10 、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )、−N(R 11 )(O)OR 9 および−C(=NOH)R 8 からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 がアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
項目1に記載の化合物であって、
Uが結合または−C(O)−であり;
Wが結合または−C(O)−であり;
Xが−N(R 5 )−であり;
R 1 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R 2 はHであり;
R 3 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 4 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、またはR 21 −アリールアルキルであり;
R 5 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 6 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 7 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 15 、R 16 およびR 17 がH、R 18 −アルキル、アルキルまたは
R 21 がアルキル、アリール、ハロ、−OR 15 、−NO 2 、−C(O)R 15 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )または−CH(R 15 )(R 16 )であり;
nが1であり;
mが1であり;
R 18 は−OR 20 であり
R 20 はアリールであり;
そして
R 23 はアルキルである、化合物。
(項目10)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が
R 1 、およびR 5 がH、CH 3 、
(項目11)
以下:
(項目12)
項目1に記載の化合物であって、
Uが結合または−C(O)−であり;
Wが結合または−C(O)−であり;
Xが−N(R 5 )−であり;
R 1 がH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R 2 はHであり;
R 3 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 4 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 5 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 6 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 7 は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 15 、R 16 およびR 17 がH、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R 18 −アルキル、アルキル、アリール、R 18 −アリール、R 18 −アリールアルキル、アリールアルキル、
nが1または2であり;
mが0または1であり;
R 18 は−OR 20 またはハロであり;
R 20 はアリールまたはハロ置換アリールであり;
R 21 は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、R 22 −アルキル、R 22 −アリール、R 22 −ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−N(R 15 )(R 16 )、−OR 15 、−NO 2 、−C(O)R 15 、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、または−CH(R 15 )(R 16 )であり;
R 22 は−OR 15 またはハロであり
そして
R 23 はHまたはアルキルである、化合物。
(項目13)
以下:
(項目14)
項目1に記載の化合物の有効量および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目15)
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、項目1に記載の化合物の有効量を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目16)
心血管系疾患、認知性障害および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン、カテプシンDおよび原虫の酵素の阻害の方法であって、このような処置の必要な患者に対して、項目1に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
認知性疾患または神経変性疾患が処置される、項目16に記載の方法。
(項目18)
アルツハイマー病が処置される、項目17に記載の方法。
(項目19)
項目1に記載の化合物の有効量と、有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストとを、薬学的に有効なキャリア中に含む、薬学的組成物。
(項目20)
認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して、有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
X、WおよびUが上記のとおりである式Iの化合物としては、以下の独立して好ましい構造が挙げられる:
Uは結合または−C(O)−であり;
Wは結合または−C(O)−であり;
Xは−N(R5)−であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、またはR21−アリールアルキルであり;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R7はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R15、R16およびR17はH、R18−アルキル、アルキルまたは
R21はアルキル、アリール、ハロ、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−CH(R15)(R16)であり;
nは1であり;
mは1であり;
R18は−OR20であり
R20はアリールであり;
そして
R23はアルキルである。
R3、R4、R6およびR7は、
R1、およびR5はH、CH3、
Uは結合または−C(O)−であり;
Wは結合または−C(O)−であり;
Xは−N(R5)−であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R7は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R15、R16およびR17はH、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R18−アルキル、アルキル、アリール、R18−アリール、R18−アリールアルキル、アリールアルキル
nは1または2であり;
mは0または1であり;
R18は−OR20またはハロであり;
R20はアリールまたはハロ置換アリールであり;
R21は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、R22−アルキル、R22−アリール、R22−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−N(R15)(R16)、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、または−CH(R15)(R16)であり;
R22は−OR15またはハロであり
そして
R23はHまたはアルキルである。
「患者(patient)」とは、ヒトおよび動物の両方を包含する。
of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(2002)Int’l.Union of Pure and Applied Chemistry,pp330〜331に考察される。これらの考察は、それに対する参照によって本明細書に援用される。
メチル:Me;エチル:Et;プロピル:Pr;ブチル:Bu;ベンジル:Bn;三級ブチルオキシカルボニル:BocまたはBOC
高圧液体クロマトグラフィー:HPLC
液体クロマトグラフィー質量分析法:LCMS
室温:RTまたはrt
日数:d;時間:h;分:min
保持時間:Rt
マイクロ波:μW
飽和した:sat.;無水の:anhyd.
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCl
酢酸エチル:EtOAc
ベンジルオキシカルボニル:CBZ
[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)]:Selectfluor
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデス−7−エン:DBU
テトラヒドロフラン:THF;N,N−ジメチルホルムアミド:DMF;メタノール:MeOH;ジエチルエーテル:Et2O;酢酸:AcOH;アセトニトリル:MeCN;トリフルオロ酢酸:TFA;ジクロロメタン:DCM;ジメトキシエタン:MDE;ジフェニルホスフィノフェロセン(dppf);
n−ブチルリチウム:n−BuLi;リチウムジイソプロピルアミド:LDA
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAt
4−N,N−ジメチルアミノピリジン:DMAP;ジイソプロピルエチルアミン:DIEA;N−メチルモルホリン:NMM
微小孔性トルエンスルホン酸樹脂(MP−TsOH樹脂)
トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリスアミン)
メチルイソシアナートポリスチレン(PS−NCO)
飽和した(sat.);無水の(anhyd);室温(rt);時間(h);分(Min)、保持時間(Rt);分子量(MW);ミリリットル(mL);グラム(g),ミリグラム(mg);当量(eq);日(d);マイクロ波(μW);マイクロリットル(μL);
全てのNMRデータは、他に示さない限り400MHz NMR分光計で収集した。C−18カラムおよび5%〜95% MeCN含有水を移動相として用いるLC−エレクトロスプレー質量分析法を用いて、分子量および保持時間を決定した。この表は、化合物とともに保持時間/観察されたMWおよび/またはNMRデータを含む。
30mlの無水CH2Cl2に含まれるA1(R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)の溶液(10mmol、1当量)に、チオカルボニルジピルドン(1.2当量)を添加した。一晩撹拌した後、この溶液をCH2Cl2で希釈して、1N HCl、H2O(2×)で洗浄して、NaCl水溶液(2×)で飽和した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してA2(R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
THF(0.15mL)に含まれる3,5−ジフルオロベンジルアミン(0.15mmol、1.5当量)の溶液に、無水CH2Cl2(1mL)に含まれるA2(R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)(0.1mmol、1当量)の溶液を添加した。この反応混合物を一晩還流した。この反応溶液をMP−TsOH樹脂(2〜3当量)に添加して、CH3CNで希釈した。この懸濁物を一晩撹拌した。この混合物を濾過して、その濾液を濃縮してA3(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
CH3OH(1mL)に含まれるA3(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R3=CH3、かつR4=CH2CH(CH3)2)(10mg)の溶液に、NH4OH(0.44mL)およびt−ブチル過酸化水素(0.1mL)を添加して、その反応混合物を2日間撹拌した。この溶液を濃縮して、得られた残滓をCH3OH(1.2mL)に溶解して、スルホン酸樹脂で処理した。この懸濁物を一晩撹拌して、その樹脂をCH3OH(4×10分)で洗浄して、その後、それをCH3OHに含有される2N NH3を用いて1時間処理した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを、CH3CN/H2O勾配で溶出する分取HPLC/LCMSによって精製してA4(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R2=H、R3=CH3、かつR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
無水CH3OH(15mL)に含まれるB1(HCl塩、R1=3−クロロフェネチル)(1.1g,5.73mmol)の溶液に、チオシアン酸カリウム(0.56g,5.73mmol)を添加した。この反応混合物を60℃に1時間加熱した。この懸濁液を濾過して、その濾液をB5(R3=Me、R4=iBu)(0.72mL、5.73mmol)およびベンジルイソシアニド(0.77mL、6.3mmol)に添加した。この混合物を一晩撹拌して、その後にこの溶液を濃縮して、その残滓を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して0.28gのB2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、そしてR1=3−クロロフェネチル)を得た。
CH3CH2OHに含まれる40%の濃HClの溶液を、B2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)に加えて、その溶液をマイクロ波中で160℃で30分間加熱した。この溶液を濃縮して、CH3CN/H2O(0.1%ギ酸を含む)勾配で溶出する逆相分取HPLCによって精製してB3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、およびR1=3−クロロフェネチル)を得た。
化合物B4(R2=H、R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)を、方法A、工程3と同様の手順に従って、B3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、およびR1=3−クロロフェネチル)から調製した。
C1(R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(50mg、0.25mmol)およびC4(R1=3−クロロフェニル)(38μL、0.26mmol)の溶液を一晩、還流させた。トリサミン樹脂(2当量)およびポリスチレンイソシアナート樹脂(2当量)を添加して、この混合物を撹拌した。3時間後、この懸濁物を濾過して、その樹脂をCH2Cl2(3×)およびCH3OH(3×)で洗浄した。この濾液を濃縮して、C2(R1=3−Cl−C6H4、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(60mg、68%)を得た。
化合物C3(R1=3−Cl−C6H4、R2=H、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)を、方法A,工程3と同様の手順に従って、C2(R1=3−Cl−C6H4、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
D1(R3=R4=CH2C6H5)(20g)、シアン化カリウム(青酸カリウム)(40g)および炭酸アンモニウム(15g)を含有するエタノール(100mLおよびH2O(200mL)の混合物を、密閉したフラスコ中で130℃で一晩加熱して、濾過とその後の水での洗浄によって、25gのD2(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
2N KOH(3当量)の溶液をD2(R3=R4=CH2C6H5)(1当量)に添加して、マイクロ波を185℃で3時間、照射し、続いてpH2〜3が得られるまで、この溶液に濃HClを添加した。この固体を濾過して、水で洗浄し、D3(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
トリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサンの溶液(2N)(2当量)を、D3(R3=R4=CH2C6H5)(1当量)を含有する無水CH3OH(30mL)の溶液に滴下して加えた。1時間後、さらに2当量のトリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサン(2N)を添加して、その反応物を20分間撹拌して、その後にこれを濃縮した。この残滓を0.2N HCl溶液(25mL)に溶解して、エーテル(3×)で洗浄した。Na2Co3の飽和溶液を、溶液のpHが塩基性になるまで水相に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4乾燥して、D4(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
塩化チオニル(0.47、6.38mmol)をE1(R3=CH2CH2C6H5)(2g、6.38mmol)およびベンズアルデヒドジメチルアセタール(0.96mL、6.38mmol)を含有する無水THFの溶液に、0℃でN2下で、滴下して添加した。5分後、ZnCl2(0.87g,6.38mmol)を添加して、その反応混合物を0℃で撹拌した。3時間後、追加量のZnCl2(0.18g、1.28mmol)および塩化チオニル(0.1mL 1.28mmol)を添加して、0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、氷/H2Oの撹拌した懸濁液に注いだ。この混合物を、氷が溶けるまで時おり撹拌した。水溶液をエーテル(3×)で抽出した。あわせた有機抽出物をH2O(3×)、NaHCO3の飽和水溶液(1×)およびH2O(2×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物E2(R3=CH2CH2C6H5)を得た。
ヘキサンに含まれるリチウムヘキサメチルジシラジド(1.0M、1.65mL、1.64mmol)の溶液を、E2(R3=CH2CH2C6H5)(600mg、1.49mmol)およびHMPA(0.85mL)を含有する冷却したTHFの溶液(6.5mL)に、−78℃でN2下において、滴下して添加した。15分後、ヨウ化イソブチル(0.52mL、4.48mmol)を滴加して、その反応混合物を−78℃で3時間、撹拌した。この反応物を−65℃に温めて、2時間撹拌して、室温に一晩温めた。この反応溶液を飽和NaHCO3(水)/エーテル/氷の混合物に注いだ。この水相をエーテル(3×)を用いて抽出した。この有機抽出物を合わせて、ブライン(2×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物E3(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)を得た。
リチウムメトキシド(CH3OH中に1N)の溶液(0.36mL、0.36mmol)を化合物E3(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)に添加した。この反応混合物を室温で50分間振盪させた。さらに0.55当量のリチウムメトキシドを添加した。2.5時間後、NaHCO3の飽和水溶液(0.75mL)および酢酸エチル(3mL)をこの反応混合物に添加して、15分間振盪した。この懸濁液を濾過した。得られた白色固体を、NaHCO3の飽和水溶液(1×)および酢酸エチル(1×)で洗浄した。この濾液の水相を分離して酢酸エチル(2×)で抽出した。この有機抽出物を合わせて、NaHSO3の飽和水溶液(8×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮して、E4(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(109mg、87%)を得た。
E4(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(109mg、0.28mmol)を含有するCH3OH(4mL)の溶液に、1N HCl(0.28mL,0.28mmol)および炭素上の20%水酸化パラジウム(22mg)を添加した。この反応混合物を40psi.で水素化した。2.5時間後、この反応物を濾過して、触媒をCH3OH(3×)で洗浄した。この濾液を濃縮して、E5(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(78mg、96%)を得た。
G1(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(方法C、工程1と同様の手順に従って生成した、400mg、1.23mmol)を含有するエタノール(5mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(100mg、2.45mmol)含有H2O(0.5mL)を添加した。2.5時間後、水酸化リチウム一水和物(100mg、2.45mmol)の別の一部を添加した。5.5時間後、この反応混合物をH2O(15mL)で希釈して、エーテル(2×)で抽出した。そのpHが1〜2なるまでこの水相に30% HClの溶液を添加した。この溶液をNaClで飽和して、酢酸エチル(3×)で抽出した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮しG2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(357mg、93%)を得た。
ベンジルアミン(1.2当量)の溶液をG2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(1当量)、HOBT(1.5当量)およびポリスチレンEDC樹脂(94mg、1.53mmol/g、3当量)を含有する1:1 THF:CH3CN(1mL)に添加した。この反応混合物を室温で一晩振盪した。トリサミン樹脂(85mg、3.38mmol/g、6当量)およびイソシアネート樹脂(100mg、1.47mmol/g、3当量)を添加した。6時間後、この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮して、G3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R15=CH2C6H5およびR16=H)を得た。
方法A、工程3と同様の手順に従って、化合物G4(R1=CH2(3−ClC6H4)、R2=H、R3=CH3、R15=CH2C6H5そしてR15=H)を、G3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R15=CH2C6H5そしてR16=H)から調製した。
H1(R3=CH3)(5g、39mmol)を含有する1:1混合物の0.5M NaHCo3:CH3CH2OHの溶液に、R1−NCS(R1=3−クロロベンジル)(11.5mL、78mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で一晩加熱した。この反応物を冷却して、水で希釈した。この水相を酢酸エチル(5×)で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水(2×)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。この溶液を濾過して、溶媒を除いて、小容積の溶液を得た。ヘキサンを添加して、得られた懸濁液を濾過して、6.8gの固体H2(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4)(61%)を得た。
化合物H3(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))を、方法A、工程3と同様の手順に従ってH2(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4)から合成した。
粗H3(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))(14mmol)を含有する1:3混合物のCH3OH:THFの溶液に、0.5M NaHCO3を含有するH2O(28mL、14mmol)およびdi−tert−ブチルジカーボネート(3.69g、16.9mmol)を添加した。この反応物を室温で2.5時間撹拌し、次いで−10℃で一晩保管した。この反応物をブラインで希釈して、酢酸エチルで抽出した(4×)。この有機抽出物を合わせて、ブライン(1×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.5gのH4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)を得た。
トリフリック(triflic)無水物(128μL,0.76mmol)を含有するCH2Cl2(5mL)の溶液を、H4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(200mg、0.55mmol)および2,6−ルチジン(176μL、2.18mmol)の溶液に−30℃で滴下して加えた。この反応混合物を1.5時間撹拌した。水(10mL)を−20℃で添加して、氷浴を除いた。この反応物を、0℃に達するまで撹拌した。この有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮し、310mgのH5(R1=CH2(3−ClC6H4)そしてR3=CH3)を得た。
粗H5(R1=CH2(3−ClC6H4)そしてR3=CH3)(0.11mmol)および7N アンモニアをメタノール中に含有する溶液(R21−H=NH2−H)(10当量)を室温で一晩撹拌した。この反応溶液を濃縮した。粗生成物を、0.1%のギ酸を有するCH3CN/H2O勾配で溶出する逆相分取HPLCを用いて精製して、H6(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)を得た。
CH2Cl2(2mL)に含有される50%トリフルオロ酢酸の溶液を、H6(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)に添加した。40分後、この溶媒をエバポレートして、その残滓をCH3CN/H2O勾配で溶出する分取HPLC/LCMSによって精製してH7(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)を得た。
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5当量)をI1のギ酸塩(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR16=H)を含有するCH2Cl2の溶液に添加して、その懸濁液を撹拌した。15分後、この混合物を濾過して、その樹脂をCH2Cl2(4×)で洗浄した。その濾液を濃縮して、遊離の塩基I1(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR16=H)を得た。
I3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=HそしてR15=CH2CH2C6H5)を、方法H工程6と同様の方法を用いて、I2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=HそしてR15=CH2CH2C6H5)から調製した。
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5当量)を、J1(TFA塩、R1=CH2(3−ClC6H4)、およびR3=CH3)を含有するCH2Cl2の溶液に添加して、その懸濁液を撹拌した。15分後、この混合物を濾過して、その樹脂をCH2Cl2(4×)で洗浄した。その濾液を濃縮して、遊離の塩基を得た。R15NCO(R15=ブチル)(2当量)を含有するCH2Cl2の溶液を、J1の遊離の塩基(R1=CH2(3−ClC6H4)、およびR3=CH3)(0.021mmol)を含有する1:1のCH3CN:THFに添加した。この懸濁物を一晩撹拌した。イソシアン酸ポリスチレン樹脂(45mg、3当量)、ポリストレントリスアミン樹脂(40mg、6当量)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を添加した。この混合物を6時間撹拌した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮してJ2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH2CH3)を得た。
化合物J3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH2CH3)を、方法H、工程2に記載の手順に従って、J2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
プロピルR15SO2Cl(R15=プロピル)(1.5当量)の溶液を、ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂(18mg、3.45mmol/g、3当量)および方法Hを用いて調製したK1の遊離塩基(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(0.021mmol)を含有する1:1のCH3CN:THFの懸濁物に添加した。この懸濁物を一晩撹拌した。イソシアン酸ポリスチレン樹脂(45mg、3当量)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg、6当量)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を添加した。この混合物を6時間撹拌した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮してK2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH3)を得た。
化合物K3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH3)を、方法H、工程6に記載の手順に従って、K2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH3)から調製した。
(方法L、工程1:)
CH2Cl2中に、L1(R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)(1当量)およびZ=−パラ−メチレン−ベンジル)(1.05当量)を含有する溶液を室温で撹拌した。この反応溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この物質をCH2Cl2中に含まれる50%トリフルオロ酢酸で30分間処理した。この溶液を濃縮した。その残滓を1N HCl(10mL)に溶解して、エーテル(2×)で洗浄した。Na2CO3を含有するH2Oの飽和溶液を、この溶液が塩基性になるまで水相に添加した。この溶液をCH2Cl2(3×)で抽出した。このCH2Cl2抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、L2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
方法I、工程1に記載された手順に従って、L2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物L3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH2CH2CH3)を調製した。
方法A、工程3に記載された手順に従って、(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH2CH2CH3)から、化合物L4(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R1=CH2CH2CH2CH3)を調製した。
(方法M、工程1:)
方法J、工程1に記載された手順に従って、M1(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物M2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)を調製した。
方法A、工程3に記載された手順に従って、M2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)から化合物M3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)を調製した。
(方法N、工程1:)
方法K、工程1に記載された手順に従って、N1(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物N2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)を調製した。
方法A、工程3に記載された手順に従って、N2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)から化合物N3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)を調製した。
インドール−6−メタノール(400mg、2.72mmol)、塩化tert−ブチルジメチルシリル(816mg、5.41mmol)およびイミダゾール(740mg、10.9mmol)を含有するCH2Cl2の溶液を室温で一晩撹拌して、その後、その溶媒をエバポレートして、その残滓を酢酸エチレン/ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて、生成物O2を得た。
THF(10mL)に含有されるO2(200mg、0.77mmol)の溶液に−78℃で、ブチルリチウム(1.2当量)を添加した。この溶液を−78℃で5分間撹拌し、次いで室温に温めた。この反応混合物を−78℃に冷却して、塩化p−トルエンスルホニルを添加した。この溶液を室温に温めて、一晩撹拌した。この反応物を飽和K2CO3水溶液でクエンチして、酢酸エチルおよびCH2Cl2で抽出した。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、360mgのO3を得た。
ブチルリチウム(1.2当量)溶液を、THF(20mL)に含有されるO3(340mg、0.829mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いでこの溶液を通じて二酸化イオウを15分間バブリングさせた。ヘキサン(100mL)をこの反応混合物に添加した。この反応混合物をエバポレートして、O4を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で用いた。
0℃に冷却されたCH2Cl2に含有されるO4(0.829mmol)の溶液に、N−クロロスクシニミド(220mg、1.66mmol)を添加した。2時間の撹拌後、セライトプラグを通じてこの溶液を濾過した。この濾液を濃縮してO5を得た。
無水ピリジン(3mL)に含まれるO5の溶液にブチルアミン(100μL)を添加した。この反応物を室温で4日間撹拌した。この反応混合物を1N HClとCH2Cl2との間で分配させた。この有機相を分離して1N HCl(3×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製してO6を得た。
THFに含有されるO6(70mg)の溶液にTBAFを添加した。この反応物を室温で撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて50mgのO7(95%)を得た。
CH2Cl2(5mL)に含有されるO7(50mg)の溶液に、塩化チオニル(1mL)を添加して、この反応物を5分間撹拌し、次いでエバポレートしてO8を得た。
CH3OH(5mL)に含まれるO8の溶液にアジ化ナトリウム(50mg)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌して、溶媒をエバポレートした。その残滓を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフにかけて、精製後にO9を得た。
CH3OHに含まれるO9(70mg)の懸濁物に1当量のHCl(水)および炭素上のパラジウムを添加した。この反応混合物を1atmで20分間水素化して、90mgの粗生成物O10を得た。
H2Oに含まれる水酸化リチウム(30mg)の溶液を、CH3OH(3mL)に含まれるO10(40mg)の溶液に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌して、LiOH(40mg)のさらなる一部を添加して、溶液をさらに2時間撹拌した。この溶媒をエバポレートして、その残滓を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフにかけて、O11を得た。
100gのP1(R23=n−Pr)の300mLのTHF溶液を、2Lの無水THFに含まれる38gのLAHの懸濁物に0℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、その後に30mlのH2O、90mlの15%NaOHを0℃で添加した。この混合物を室温で1時間、撹拌して、その後にNa2SO4(無水)を添加して、その混合物を濾過して、その溶液をエバポレートして得られた生成物を減圧下で一晩乾燥させた。この生成物を600mlのDCMに溶解して、その溶液を、−78℃で40分にわたって、塩化オキシアリル(37.3ml)およびDMSO(60.8ml)を含有する1.4LのDCMの溶液に添加して、その後にジイソプロピルエチルアミン(299ml)を−78℃で添加した。この反応物を−10℃にさせた。この反応物を、−10℃で1L H2Oを用いてクエンチして、その混合物をDCMで抽出した。溶媒の除去後、P2(R23=Pr、106g)を得た。この粗生成物を精製なしに次の工程に用いた。
P2(R23=Pr,106g)の1.5L DCM溶液に、p−Boc−アミノメチルベンジルアミン(1.1当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.1当量)を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をH2Oでクエンチして、その内容物をDCMで抽出した。溶媒の除去後、その残滓を、3%MeOH含有DCMで溶出されるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフにかけて、42.5gのP3(R23=Pr)を得た。
P3(R23=Pr,110mg)の10ml MeOH溶液を、1atmの水素でPd/C(5%、11mg)を用いて水素化して、溶媒および触媒の除去後に生成物P4(R23=Pr)を得た。
0℃のP4(R23=Pr)の10ml DCM溶液に、トリホスゲン(1.2当量)およびトリエチルアミン(2.4当量)を添加して、その溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、その反応物をDCM/H2Oで抽出した。溶媒の除去後、その残滓を、EtOAc/ヘキサンで溶出されるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフにかけて、白色固体を得て、これを2N HCl含有ジオキサンで2時間処理した。溶媒の除去後、化合物P5(R23=Pr)を白色固体として得た(80mg)。
室温で、ジクロロメタン(30mL)中で、Q1(R3=Me;R4=iBu)(1.00g)およびQ8(n=1、p=2、m=1)(1.24g)を42時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、コハク油を得て、これを酢酸エチル/ヘキサンで溶出されるシリカゲル(200mL)のカラムで精製して、無色の油状物であるQ2(n=1、p=2、m=1、R3=Me;R4=iBu)を得た(1.59g)。
方法A,工程3と同様の方法を用いて、Q2(n=1、p=2、m=1、R3=Me;R4=iBu)から、化合物Q3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を調製した。
無水ジクロロメタン(25mL)に含まれる化合物Q3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(1.37g)を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.68g、1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.66mL、1.1当量)で処理した。この得られた溶液を室温で20時間撹拌して、その後に、これをジクロロメタンで希釈して、1N 塩酸で洗浄した。乾燥ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮して、無色のフィルム(1.32g)を得て、これをシリカゲル(125mL)のカラム上で精製し、ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、化合物Q4(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=i−Bu)を白色泡状物(0.74g)として得た。
無水EtOH(20mL)に含まれる化合物Q4(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を、1atmで2時間10%Pd/C(0.400g)で水素化した。この反応混合物を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮してQ5(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を無色油状物(0.35g)として得た。
アセトニトリル(0.8mL)およびテトラヒドロフラン(0.25mL)に溶解された化合物Q5(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.012g)およびHoBt(0.005g)を、マイクロタイタープレートウェル中でEDC樹脂(0.080g、3当量、1.53mmol/g)で処理して、続いて1Mジクロロエタン溶液(40μL、1.25当量)を添加した。このウェルをキャップして、18時間振盪し、その混合物を濾過して、樹脂をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0,050g、6当量、4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g、3当量、1.53mmol/g)を用いて18時間処理して、その後、この溶液を濾過して、溶媒を減圧下で除去し、Q6(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R15=Me)を得た。
Q6(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R16=Me)のジクロロメタン溶液(1.0mL)を、トリフルオロ酢酸(1.0mL)と混合して、その溶液を2時間振盪し、その後、それを濃縮した。ジエチルエーテル(0.5mL)を添加して、次いで減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取LCMSユニットで精製して、Q7(=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R15=Me)を得た。
アセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)に含有されるR1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.010g)の溶液をマイクロタイタープレートのウェルに入れて、続いてジクロロエタンに含まれる0.5Mイソシアン酸フェニルの0.12mlの溶液を添加した。このウェルを密閉して、そのプレートを20時間振盪し、その後にその混合物を濾過して、固体をアセトニトリル(0.5ml)で洗浄した。その合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0,050g、6当量、4.23mmol/g)およびイソシアン酸樹脂(0.067g、3当量、1.53mmol/g)を用いて処理して、その混合物を18時間振盪した。その混合物を濾過して、その溶液をエバポレートしてR2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)を得た。
R2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)のR3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)の変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
アセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)に含有されるS1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.010g)の溶液をマイクロタイタープレートに入れて、続いてDIPEA−MP樹脂(0.030g、4当量)および塩化フェニルスルホニルを含有するジオキサン(1M、45μL、0.045mmol)を添加した。このウェルをキャップして、18時間振盪し、その後、これを濾過して、残滓をアセトニトリル(0.5ml)で洗浄した。その合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0,040g、6当量、4.23mmol/g)およびイソシアン酸樹脂(0.060g、3当量、1.53mmol/g)を用いて処理して、18時間振盪し、その後この混合物を濾過して、溶媒を除去してS2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)を得た。
S2からS3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)への変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
DCM(0.010g)に含有されるT1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)の1ml溶液およびR15C(O)R16(5当量、R15=H、R16=Ph)を含有するマイクロタイタープレートウェルに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム含有ジクロロエタン(14.3mg/mL、2当量)を添加した。このウェルをキャップして、20時間振盪し、その後、MP−TsOH樹脂(100mg、1.29mmol/g)をこのウェルに添加し、続いて2時間後にさらにMP−TsOH樹脂(50mg)を添加した。この混合物をさらに1時間振盪させた後、この混合物を濾過して、その樹脂をジクロロエタン(1mL)(3×)で、次いでMeOH(1mL)(2×)で洗浄した。その樹脂を7Nアンモニア含有MeOH(1mL)を用いて30分間(2×)処理して、続いて濾過および溶媒のエバポレーションによってT2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuそしてR15=PhそしてR16=H)を得た。
T2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=PhおよびR16=H)からT3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuそしてR15=PhそしてR16=H)への変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
化合物V1(R3=R4=Me)(14.76mmole)、EDCl(14.76mmole)、HOAt(14.76mmole)およびDIEA(14.76mmole)を36ml DCMと混合した。この混合物を室温で15分間撹拌し、その後、3−クロロベンジルアミンを添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した後、これを、炭酸ナトリウム(3×)、水、1N HCl(4×)および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒をエバポレートして、その残滓をフラッシュクロマトグラフィー上で精製して、アミド生成物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
化合物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)(8.33mmole)を、35mlの無水DCMに溶解して0〜5℃に冷却した。チオホスゲン(9.16mmole)を含有する10ml DCMをN2下で滴下して加え、その後DIEA(11.96mmole)を添加した。その溶液を氷浴中で0.5時間撹拌して、その後にその反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(3×)、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒をエバポレートして、その残滓を酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製して、チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を、MeOHに含有されるt−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムを用いて室温で48時間処理して、化合物V4(R1=3−クロロベンジル;R2=H;R3=R4=Me)を得た。
(方法X、工程1:)
方法Lを用いて得られたアミンX1(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(10mg)を含有するDCMおよび飽和NaHCO3(容積で1:1)の混合物に、トリホスゲン(0.33当量)を室温で添加した。この溶液を40分間徹底的に撹拌して、その後、有機層を分離して、無水Na2SO4で乾燥した。この有機溶液をエバポレートして、化合物X2(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
方法M,工程1と同様の方法を用いて、X2(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物X3(R15=H;R16=シクロプロピルメチル;R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を調製した。
方法A、工程3と同様の方法を用いて、X3(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物X4(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を調製した。
(方法Y、工程1:)
方法Lから得られた化合物Y1の反応混合物(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(0.1639mmole)、Y2(R23=H;R23=Pr)(0.1967mmole)、PS−EDC樹脂(0.4917mmole)およびHOBT(0.2459mmole)を含有するTHF、MeCNおよびDMF(1:1:0.3)の3.5mlの混合物の反応混合物を室温で一晩振盪して、その後、6当量のPS−トリスアミン樹脂3当量のPS−イソシアン酸樹脂を添加した。6時間後、反応混合物を濾過して、その樹脂をTHF、DCMおよびMeOHで洗浄した。この合わせた濾液をエバポレートして、その粗生成物を40%TFA含有DCMを用いて40分間、処理して、その後にその溶媒をエバポレートして、残滓をRP HPLCシステムで精製して、生成物Y3(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)を得た。
Y3(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)(0.030mmole)、カルボニルジイミダゾール(0.032mmole)およびDIEA(0.09mmole)を含有する0.5ml DCMの反応溶液を室温で一晩振盪した。次いで、この粗生成物を逆相カラムで精製して、チオヒダントイン生成物を得て、これをY4(R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)に変換した。
(方法Z、工程1:)
DCMに含有されるPhoxime(商標)樹脂(1.23mmol/g)の溶液に、方法Lから得られたアミンZ1(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(2当量)を添加した。この混合物を一晩浸透して、その後に樹脂を濾過して、DCM、MeOH、THF(3サイクル)で、次いでDCM(2×)で洗浄し、減圧下で乾燥して、樹脂Z2(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
トルエン中のDCM中で膨潤した樹脂Z2(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)に、N−メチルベンジルアミン(4当量)を添加した。この混合物を80〜90℃で一晩加熱して、その後にMP−TSOH樹脂(1.3mmol/g、12当量)を添加した。この混合物を1.5時間振盪して、その溶液を濾過して、樹脂をDCMおよびMeOHで洗浄した。この合わせた有機溶液を減圧下で濃縮して、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を得た。
方法A、工程3と同様の方法を用いて、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)から、化合物Z4(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を生成した。
室温で無水THF(30mL)に含まれる(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルホンアミド(1.0g、8.3mmol、1当量)およびAB1(R3=Ph、R4=n−Bu)(3mL、9.1mmol、1.1当量)の溶液に、Ti(OEt)4(7mL、17mmol、2当量)を添加した。この混合物を70℃で24時間加熱した。室温への冷却後、この混合物を、激しく撹拌しながら30mLのブラインに注いだ。得られた懸濁物をセライトのパッドを通してろ過し、その固体をEtOAc(2×20mL)で洗浄した。その濾液をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、減圧下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン/Et2O(5:1)を用いて溶出することによるシリカ上でクロマトグラフにかけて、1.9g(85%)の(R)−2−メチル−N−(1−フェニルペンチリデン)プロパン−2−スルフィナミドを得た。
0℃でNaHCO3水溶液の存在下でチオホスゲン含有CH2Cl2での化合物AB2(R3=Ph、R4=n−ブチル)の処理によって、イソチオシアン酸塩AB3(R3=Ph、R4=n−ブチル)を生成し、これを方法A工程2および方法A工程3と同様の方法を用いて最終生成物に変換して、生成物AB5(R3=Ph、R4=n−ブチル、R1=Me)を得た。
方法AB、工程2と同様の方法を用いてAD1からAD2(R3=Ph、R4=tブチル)を調製した。
この合成は、Hussein,A.Q.ら、Chem.Ber.1979,112,1948〜1955による手順から適合された。従って、CCl4(25mL)に含まれるAD2(R3=Ph、R4=tert−ブチル)(0.56g、2.7mmol)および沸騰石の混合物に、N−ブロモスクシンイミド(0.49g、2.7mmol)を添加した。この混合物を200ワットの光源を用いて1時間照射した。この反応物を冷却し、固体を濾過して除き、揮発性物質を減圧下で除去した。5% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出することによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、0.57g(73%)の1−(1−ブロモ−1−イソチオシアナート−2,2−ジメチルプロピル)ベンゼンをベージュ色の粉末として得た。
0℃で、CH3OH(5mL)中に含有されるAD3(R3=Ph、R4=tert−ブチル)(0.065g、0.26mmolの溶液にアンモニア水溶液(2mL)、続いてt−ブチルヒドロペルオキシド(2mL)の70%水溶液を添加した。この反応物を25℃に温めさせて、16時間撹拌させた。揮発性物質を除去して、その残滓を逆相HPLCによって精製して2.0mg(2.2%)のAD4(R3=Ph、R4=tert−ブチル)を無色の油状物として得た。
TBDMS−Cl(5.3g、35.19mmole)およびイミダゾール(2.4g、35.19mmole)を、220mlDCM中にH2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g、31.99mmole)を含有する懸濁物に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、その濾液を1200ml
EtOAcで希釈した。この有機層を飽和NaHCo3 3×およびブライン3×で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥して、12gのAE2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
AE2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル;12グラムの粗生成物)を、方法A工程3と同様の条件を用いて、イミノヒダントインに変換して、これを引き続き、75% TFA含有DCMを用いて室温で24時間処理した。溶媒を減圧下でエバポレートして、13.6gの生成物を得て、これをBoc無水物で処理して、カラム精製後に5.8gのAE3(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
方法Hの工程4に従って、AE3(5.8g)からAE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g)を得た。
無水THF(98mL)に含まれるAE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(3.95g、8.38mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(7mL、40mmol)を添加した。この反応物を室温でN2(ガス)下で撹拌した。5.5時間後、この反応物を濃縮して、その粗生成物を、0〜75%の勾配の酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(2.48g、92%)を得た。
無水塩化メチレン(0.5mL)に含有されるR15OH(R15=シクロブチル)(10μl)およびHBF4(1当量)の溶液に、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(20mg、0.062mmol)含有塩化メチレン(0.5mL)の溶液を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(1mL)をこの反応混合物に添加して、その溶液を室温で1時間撹拌した。この反応物を濃縮して、その粗生成物を、0.1%ギ酸を含有する、H2Oに含まれる5〜95%のCH3CNの7分の勾配で溶出する逆相分取HPLC/MSによって精製して、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル、R15=シクロブチル)を得た。
MP−TsOH樹脂を用いて処理した。この樹脂をTHF、MeCNおよびMeOHで徹底的に洗浄し、次いで2M NH3含有MeOHを用いて処理し、AF2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル、そしてR15=3−クロロフェニル)を得た。
R21−H(R21=PhS−)(33μl、0.318mmole)をNaH(10.2mg、60%を鉱油中に)含有0.5ml無水THFで処理した。AE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(20mg、0.0424mmol)含有0.5ml無水THFを添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌して、その後、これをエーテルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配させた。この水相をエーテルで2回抽出した。この合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、無水NaHSO4で乾燥させた。この粗生成物をEtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュカラム上で精製して、9mgのAG1(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル(49.2%の収率)を得た。
方法Hの工程6に従って、AG1(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を50% TFAで処理して、AG2(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
ベンゾフェノンイミン(3.27g、18.04mmole)を、AH1(R3=シクロヘキシルメチル)(4g、18.04mmole)を含有する65ml DCMの懸濁物に添加した。この反応混合物をN2下で室温において一晩撹拌して、その後に固体を濾過して、溶媒をエバポレートした。その残滓を100mlエーテルに溶解して、水2×で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製して、5.08g(収率80.57%)のAH2(R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
12ml無水THFに含まれるAH2(R3=シクロヘキシルメチル)(1g、2.86mmole)の溶液を、N2下で18−クラウン−6(0.76g、2.86mmole)および30%KHを含有する鉱油(1.16g、8.58mmole)の懸濁液に添加した。この混合物を氷浴中で冷却し、次いでR4Br(R4=3−ピリジルメチル、臭化水素酸塩として)を添加した。この反応混合物を氷浴中で30分間、室温でさらに2時間、撹拌して、その後この反応物を2mlのHOAc/THF/H2O(0.25:0.75:1)を用いてクエンチした。この混合物を40ml EtOAc/H2O(1:1)を用いて希釈した。この水相をEtOAcを用いて3回抽出した。あわせた有機相をブラインを用いて3回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。この粗生成物をフラッシュカラムで精製して、0.44g(収率35.14%)の生成物を得て、これを1N HCl(2.2ml、2.22mmole)含有3mlエーテルを用いて氷浴中で処理し、続いて室温で一晩撹拌した。この水相をエバポレートして、C−18逆相カラム上で精製して、0.22g(収率66%)のAH3(R4=3−ピリジルメチル;R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
化合物AL1(R3=n−Bu)(418mg、1.39mmol)を含有するメタノール(8ml)の溶液に、PtO2(40mg)および濃HCl(0.4ml)を添加した。この混合物を、1日間、水素化(50psi)した。触媒の濾過後、この濾液を濃縮した。この粗残留物を、1N NaOHによってpH11〜12まで塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を分離して、乾燥し、濃縮して化合物AL2(R3=n−Bu)(316mg、100%)を得た。
化合物AL2(R3=n−Bu)(300mg、1.32mmol)を含有するジクロロメタン(6ml)の溶液に、(BOC)2(316mg、1.45mmol)を添加した。この混合物を、室温で1.5時間撹拌した。これを水およびジクロロメタンで希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、化合物AL3(R3=n−Bu)(464mg、100%)を得た。
化合物AM1(R1=Me、R3=n−ブチル)を、4N HCl含有ジオキサンで2時間処理した。この混合物を濃縮して、化合物AM2をHCl塩として得た(R1=Me,R3=n−ブチル)。観察されたMW(M+H)470.1;
化合物AM2(R1=Me、R3=n−ブチル)(32mg、0.068mmol)を含有するジクロロメタン(1ml)の溶液に、塩化アセチル(5μl、0.072mmol)を添加した。この混合物を、2時間撹拌した。次いで、これをCH2Cl2および水で希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、RP HPLCによって精製して、化合物A3(R1=Me、R3=n−ブチル、およびR15=Me)を得た。観察されたMW(M+H)512.3;
ジクロロメタン(10ml)に含有されるAP1(R4=3−ブロモフェニル)(5g、25mmol)の溶液に、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(2.56g,26.25mmol)および4−メチルモルホリン(2.95ml、26.25mmol)を添加した。次いで、EDCl(5.04g,26.25mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで1N HCl(60ml)でクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、ワインレブ(Weinreb)アミドAP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g、98%)を得た。観察されたMW(M+H)244.1;正確な質量243.99。
30mlのTHFに含有される削り屑状マグネシウム(magnesium turnings)(1.19g、48.8mmol)の懸濁液に、24ml THFに含有されるR3Br(R3=シクロヘキシルエチル)(5.73ml、36.6mmol)の溶液を滴下して加えた。臭化物の溶液の半分の添加後、ヨウ素の結晶をいくつか添加して反応を開始した。この混合物は、濁り始めて、熱を発生した。臭化物の溶液の残りを滴下して加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、そしてAP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g、24.4mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、ついで残留Mg(0)がなくなるまで1N HClでクエンチした。この層を分離して、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。この粗生成物をシリカクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、ケトンAP3(R4=m−ブロモフェニル、R3=シクロヘキシルエチル)(8.06g、100%)を得た。観察されたMW(M+H)295.2;正確な質量294.06。
化合物B2(R1=m−Cl−フェネチル、R3=Me、R4=i−ブチルおよびR5=ベンジル)を、方法A、工程3を用いてAR2(R1=m−Cl−フェネチル、R3=Me、R4=i−ブチルおよびR5=ベンジル)に変換した。
トルエン(10ml)に含まれるAS1(R3=Ph)(3.94g)の混合物に、塩化チエニル(1.61ml)を添加して、その得られた混合物を6時間加熱還流した(HClの発生が止まるまで)。この反応混合物を室温で一晩保持して、減圧下で濃縮した。トルエン(10ml)を添加して、その混合物を再度減圧下で濃縮した。この反応混合物をCH2Cl2に溶解して、固体の重炭酸ナトリウムを添加し、濾過して、次いでCH2Cl2溶液を減圧下で濃縮してAS2(R3=Ph)を得た。
無水THF(20ml)に含まれるAS2(R3=Ph)(0.645g)およびAS5(R4=4−クロロフェニル)(0.464g)、およびヨウ化1,3−ジメチルイミダゾリウム(0.225g)に、60%水素化ナトリウム含有オイル(0.132g)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、H2OとEt2Oとの間で分配させた。乾燥したEt2O溶液を減圧下で濃縮して、黄色残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2で溶出して、AS3(R3=Ph、R4=p−ClPh)を得た。(Miyashita,A.,Matsuda,H.,Higaskino,T.,Chem.Pharm.Bull.1992,40(10)、2627〜2631)。
塩酸(1N、1.5ml)をAS3(R3=Ph、R4=p−ClPh)含有THF(10ml)に添加して、得られた溶液を室温で20時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配させた。乾燥CH2Cl2を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2:ヘキサン 1:1で溶出してAS4を得た(R3=Ph、R4=p−ClPh)。
AS4(R3=Ph、R4=p−ClPh)(0.12g)およびメチルグアニジン、HCl(AS6、R1=Me)(0.055g)を、無水EtOH(5ml)中でトリエチルアミン(0.2ml)と混合し、次いで20時間加熱還流させた。得られた混合物を濃縮し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配させた。乾燥CH2Cl2を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2:MeOH 9:1で溶出してAS5を得た(R3=Ph、R4=p−ClPhおよびR1=Me)。
方法H、工程1、2および3と同様の方法を用いて調製したAT1(n=4、R3=R4=n−Bu)(0.146g)を含有するMeOH(3ml)および1N NaOH(0.727ml)を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水(pH約3、濃HClを用いて調節)とEtOAcとの間で分配した。この乾燥したEtOAc層を減圧下で濃縮してAT2(n=4、R3=R4=n−Bu)を得た。
MeCN(1ml)に含有される化合物AT2(n=4、R3=R4=n−Bu)(0.012g)を、EDC樹脂(0.12g、1.44mmol/g)、HOBT(0.004g)含有THF(1ml)、およびn−ブチルアミン(R15=H、R16=n−ブチル)(0.007ml)で処理した。この反応を室温で一晩行って、その後にアルゴノート(Argonaut)PS−NCO樹脂(0.150g)、PS−ポリアミン樹脂(0.120g)およびTHF(2ml)を添加して、その混合物を4時間振盪した。その反応混合物を濾過して、樹脂をTHF(2ml)で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、その後に残滓を1N HCl MeOH(1ml)で4時間、処理し、続いて溶媒のエバポレーションによって、AT3(n=4、R3=R4=n−Bu、R15=HおよびR16=n−ブチル)を得た。
York,1989;第1034〜1035頁)によって記載された手順に従って調製したAU1(R15=H、R16=H)(0.300g)、AU2(HCl塩、R1=Me)(0.237g)、50%KOH(0.305ml)、30% H2O2(0.115ml)およびEtOH(4.6ml)を密閉した試験管中で2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、CH2Cl2で抽出した。乾燥した有機溶液を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これをCH2Cl2:MeOH 9:1で溶出する分取シリカゲルプレート上において、AU3(R15=H、R16=H、R1=Me)を得た。
マイクロ波チューブ中で、AV1(R3=Me、R4=Bu−i)(0.0012g)およびAV2(R22=OPh)(0.0059ml)を含有するイソプロパノール(2ml)を125℃で5分間、マイクロ波中においた。この反応混合物を減圧下で濃縮してAV3(R3=Me、R4=i−Bu、R22=OPh)を得た。
CH2Cl2(1ml)に含有されるAV3(R3=Me、R4=i−Bu、R22=OPh)およびTFA(1ml)を2時間、振盪して、減圧下で濃縮して分取LCMS上で精製してAV4(R3=Me、R4=i−Bu、R22=OPh)を得た。
文献の手順を適合させた。(J−Q YuおよびE.J.Corey,Organic
Letters,2002,4,2727−2730)。
MeOH(50ml)に含まれるAX2(4.5g、n=1、R4=フェネチル)の溶液を、0.4gの水素化ホウ素ナトリウムで処理して、この反応物を30分間撹拌し、その後にその溶媒を除去して、残滓をクロマトグラフにかけて、AX3(n=1、R4=フェネチル)およびAX4(n=1、R4=フェネチル)の混合物を得て、これを8% IPA含有ヘキサン(0.05% DEA)で溶出されるASキラルパック(chiralpak)カラムを用いて分離して、2.1gのAX3(n=1、R4=フェネチル)を第一の画分として、そして2.2gのAX4(n=1、R4=フェネチル)を第二の画分として得た。
AX4(n=1、R4=フェネチル)(2.2グラム)および1,1’−ビス(ジ−i−プロピルホスフィノ)フェロセン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.4g、0.57mmol)の100mlのメタノール溶液を55psiで一晩水素化した。その反応物を濃縮して、褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、AX6(n=1、R4=フェネチル)(1.7g)を得た。
DCM中に含まれる、方法Cおよび方法H工程3を用いてAY2から生成したAZ1(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.441g、1.01mmol)の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン(Dess−Martin Periodinane)(0.880g、2.07mmol)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物をH2Oでクエンチして、EtOAcで希釈した。有機相の除去後、水層をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残滓をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製してAZ2(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.408g、0.94mmol、93%の収率)を得た。MS m/e:434.1(M+H)。
DCE(1.8mL)およびMeOH(0.2mL)に含有されるAZ2(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.011g、0.025mmol)およびAZ5(R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.0067mL、0.066mmol)の溶液に、AcOH(4滴)およびMP−水素化シアノホウ素(cycanoborohydride)樹脂(0.095g、2.42mmol/g)を添加した。この反応物を室温で40時間撹拌した。この反応物を7N NH3/MeOHで処理して、溶液を濾過した。濃縮後、この残滓をシリカゲル HPLC(0〜4%[(5% 7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/ヘキサン)によって精製して画分1および画分2を得て、これを溶媒の除去後に、20%TFA含有DCMを用いて室温で3時間処理して、それぞれ、AZ4(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル、R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.005g、0.009mmol)およびAZ3(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル、R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.012g、0.022mmol)を得た。
文献の手順(Terao、Y;Kotaki,H;Imai、NおよびAchiwa K.Chemical and Pharmaceutical Bulletin,33(7),1985,2762〜2766)に従って調製したBA1を、Coldham,I;Crapnell,K.M;Fernandez,J−C;Moseley J.D.およびRabot,R.(Journal of Organic Chemistry,67(17),2002,6185〜6187)によって記載される手順を用いてBA2に変換した。
Winkler J.D.;Axten J.;Hammach A.H.;Kwak,Y−S;Lengweiler,U.;Lucero,M.J.;Houk,K.N.(Tetrahedron,54 1998,7045〜7056)によって記載される文献の手順を用いてBA2からBA3を生成した。化合物BA3についての分析データ:MS m/e:262.1,264.1(M+H)。
化合物BB1(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)をBB2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)およびBB3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)に変換して、これをEtOAc含有ヘキサン(0〜15%)で溶出されるシリカゲルカラムを介して分離した。
化合物BB4(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)を、20% TFA含有DCMを用いて、BB2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)から生成した。
方法L工程2を用いてBC1(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)から、化合物BC2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を得た。
方法L工程3を用いてBC2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から化合物BC3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を得た。
方法N工程1を用いてBD1(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)から化合物BD2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=Ph)を得た。
方法N工程2を用いてBD2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から化合物BD3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=Ph)を得た。
BF2(n=1、R1=Me、およびR3=フェネチル、R15=HおよびR16=n−プロピル)の合成のためには、方法T、工程1と同様の方法を用いた。
方法L工程3と同様の方法をこの変換のために適合させた。同様の方法を用いて以下の化合物を生成した。
CH2Cl2に含有されるBG1(n=1、R3=シクロヘキシルエチル)(0.136g、0.31mmol)の溶液に、2,6−ルチジン、AgOTfおよびヨウ化ブチルを添加した。この反応物を室温で96時間撹拌した。この反応物をセライト(Celite)のパッドを通して濾過して、溶液を濃縮した。この残滓をシリカクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、BG2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R15=n−ブチル)(0.124g、0.25mmol、収率80%)を得た。MS m/e:426.1(M−OBu)。
化合物BH1(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、およびR15=n−ブチル)(0.060g、0.12mmol)および5% Pd(OH)2/C(0.040g)を含有するEtOAC(1mL)/MeOH(0.2mL)をH2の雰囲気下で室温で20時間撹拌した。この反応物をセライト(Celite)のパッドを通して濾過して、その溶液を濃縮した。粗生成物の混合物BH2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、およびR15=n−ブチル)を精製なしに次の工程に続けた。
方法C工程1と同様の方法を用いて、BH2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)の溶液を、BH4およびBH3の生成物の混合物に変換した。この混合物を、EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.032g、0.078mmol、収率56%)およびBH3(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.008g、0.020mmol、収率14%)を得た。BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)については、MS m/e:409.1 M+H)。BH3(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)については、MS m/e:409.1(M+H)。
方法C工程3と同様の方法を用いて、BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.032g、0.078mmol)を、BH5(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.016g、0.043mmol、収率57%)に変換した。MS m/e:392.1(M+H)。
方法BK 工程1および2を用いて生成されたBJ1(R1=Me、R3=Me)(140mg、0.5mmol)、インドール(1.2当量)、カリウム t−ブトキシド(1.4当量)、Pd2(dba)3(0.02当量)および2−ジ−t−ブチルホスフィノビフェニル(0.04当量)の2mlジオキサン溶液の混合物に、密閉された試験管中でマイクロ波オーブン中で120℃で10分間照射して、この混合物をシリカゲルカラムを介して分離して、BJ2(R1=Me、R3=Me)(0.73mg)を得た。
方法BK 工程3および4を用いて、BJ2(R1=Me、R3=Me)をBJ3(R1=Me、R3=Me)に変換した。BJ3(R1=Me、R3=Me)について実測質量:319.2。
ヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)を、方法D,工程1に従って、対応するケトンBK1(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)から調製した。BK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)についての分析データ:(M+H)=330.1。
DMF(1.5ml)に含有されるヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(138mg、0.419mmol)の懸濁液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.11ml、0.84mmol)を添加した。得られた混合物を100℃の油浴中で16時間加熱し、次いで室温に冷却して、減圧下で濃縮した。この粗残滓をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して、生成物BK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(140mg、0.408mmol、97%)(M+H)=344.1を得た。
トルエン(1ml)に含有される一部のBK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(70mg、0.20mmol)の溶液に、Lawessonの試薬(107mg、0.26mmol)を添加した。この得られた混合物を60℃の油浴中に16時間、次いで100℃で24時間に置いた。室温への冷却後、この反応物を数滴の1N HClの添加によってクエンチし、次いでEtOAcおよび1N KOHで希釈した。この層を分離して、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、濾過して濃縮した。この粗残滓を分取TLC(1000μmシリカ、15% EtOAc/DCM)によって精製して、2つの分離したジアステレオマーBK4(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(24mg、0.067mmol、33%、MS:(M+H)=360.2)およびBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(22mg、0.062mmol、31%、MS:(M+H)=360.2)を得た。
ジアステレオマーBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)を、MeOH(4ml)に含有されるNH4OH(2ml)およびt−ブチル過酸化水素(70%水溶液、2ml)を用いて24時間処理した。濃縮後、この粗サンプルを分取TLC(1000mm シリカ、DCM中に7.5% 7N NH3/MeOH含有)によって精製した。得られたサンプルをDCM(1ml)に溶解して、4N HCl含有ジオキサンを用いて5分間処理して、最終的に濃縮して、ジアステレオマー生成物BK7(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(12mg、0.029mmol、43%)を得た。
BM1(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)(0.050mg)のトルエン溶液(3ml)に、1.5当量のジフェニルホスホリルアジドおよび1.5当量のDBUを添加して、その溶液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈して、1%HOAc水溶液で洗浄し、その後にその有機層を乾燥して、溶媒をエバポレートした。その残滓をEtOAc/Hexを用いてクロマトグラフにかけて生成物を得て、これを、トリフェニルホスフィン(2当量)含有THF(1%水)を用いて一晩処理して、逆相精製後にBM2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)を得た。
BM2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)のDCM溶液に、1当量のベンジルオキシカルボニル−OSuを添加して、その反応物を一晩撹拌して、その後に溶媒をエバポレートして、残滓をクロマトグラフにかけて、BM3(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)を得た。
室温で30分、DCM中に含有される50% TFAを用いる、相当する出発材料のboc−脱保護を通じて、以下の化合物を生成した。
CH2Cl2(0.5mL)中に含有されるBP1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.012g、0.028mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.010mL、0.086mmol)、AgOTf(0.024g、0.093mmol)および臭化ベンジル(0.010mL、0.084mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。その固体を濾過して、濃縮後に残滓を逆相HPLCによって精製してBP2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.010g、0.019mmol)を得た。MS m/e:526.1(M+H)。
30% TFA/DCMを用いて、BP2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)から、BP3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を調製した。MS m/e:426.1(M+H)。
BQ1は、方法AZに従って調製した。
BQ2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.005mmol)を、PS−チオフェニル樹脂(0.030g、1.42mmol/g)の存在下で20% TFA/CH2Cl2(1mL)を用いて3時間、処理した。その溶液を濾過して、濃縮されたBQ3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g、0.005mmol)を得た。MS m/e:377.2(M+H)。
ピリジン(0.2ml)中に含有されるBR1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.004g、0.007mmol)の溶液に、DMAP(2〜3の結晶)および塩化メチルスルホニル(3滴)を添加した。その反応物を室温で6日間撹拌した。その反応物を水でクエンチして、CH2Cl2で希釈した。この有機層を除いて、水相をCH2Cl2(3×)で抽出した。濃縮後、この褐色の残滓を逆相HPLCによって精製して、BR2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.004mmol)を得た。MS m/e:663.2(M+H)。
方法BQ、工程2と同様の手順に従って、BR2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)から、BR3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を調製した。MS m/e:413.1(M+H)。
CH2Cl2(0.3ml)中に含有されるBS1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.006mmol)の溶液に、イソシアン酸フェニル(2滴)を添加した。その反応物を室温で16時間撹拌した。その反応物を濃縮して逆相HPLCによって精製して、BS2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g、0.002mmol)を得た。MS m/e:823.5(M+H)。
化合物BS2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ、工程2の同じ条件に供した。上記で調製されたこの粗混合物を、MeOH(0.3mL)に含まれるLiOH(0.006g、0.25mmol)を用いて2時間、処理した。この反応物を濃縮して、残滓を逆相HPLCによって精製してBS3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.0012g、0.002mmol)を得た。MS m/e:454.1(M+H)。
丸底フラスコに、化合物BT1(R1=Me、R3=Me)(100mg、0.29mmol)、無水トルエン(2ml)、3−アミノピリジン(55mg、0.58mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(17mg、0.058)を添加した。次いで、この溶液をN2によって2分間脱気して、その後にNaO−t−Bu(61mg、0.638mmol)およびPd2(dba)3(27mg、0.029mmol)を添加した。この反応物を80℃で22時間撹拌した。室温への冷却後、この反応物を冷水に注いで、 CH2Cl2によって抽出した。次いで、あわせた有機層をNa2SO4で乾燥した。濾過後、濃縮した残滓をTLC(CK3OH:CH2Cl2=1:10)および逆相HPLC(水中に10%〜100%アセトニトリル/0.1%ギ酸)によって分離して、所望の化合物BT2(R1=Me、R3=Me、そしてR21=m−ピリジル)をギ酸塩(23.6mg、白色固体、20%)を生成した。
5mlのDCM中に含有されるBU1(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(99mg、0.307mmol)のピロリジン誘導体のトリフルオロ酢酸塩を含む丸底フラスコに、(86μL、0.614mmol)のトリエチルアミンを添加し、続いて(76mg、0.307mmol)N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを添加した。室温で18時間撹拌する。DCMを用いて混合物を希釈し、飽和NaHCO3溶液、次いで水で抽出する。有機部分を収集し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出する)によって精製して、BU2(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(130mg、0.284mmol、収率93%)を得た。MS m/e:458.1(M+H)。
反応バイアル中の1mlのMeOHに含有されるBU2(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(130mg)の溶液に、70% tBuOOH含有水の溶液の0.5mlの溶液および0.5mlのNH4OHを添加した。バイアルを密閉して、室温で72時間振盪する。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を1mlのMeOHで希釈して、30mgのNaHCO3およびBoc2O(87mg、0.398mmol)の混合物を添加した。この混合溶液を室温で18時間撹拌して、その後、これを濃縮して、残滓を、EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、BU3(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(90mg、0.167mmol、収率58%)を得た。MS m/e:541.1、441.1(M+H)。
5mlのMeOHに含有されるBU3(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(90mg、0.167mmol)の溶液を、100mgのPd(OH)2−C(20重量%)を1atmで1時間用いて水素化した。その反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過して、そのパッドをMeOHで洗浄した。減圧下での収集した有機部分の濃縮によってBU4(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(47mg、0.116mmol、収率70%)を得た。MS m/e:407.1(M+H)。
10mgの粉末化された4 4’分子ふるいを含有するバイアルに、ボロン酸3−メトキシフェニル(60mg、0.395mmol)、次いで3mlの無水MeOHを添加した。この混合物にピリジン(100ml、0.650mmol)、Cu(OAc)2(7mg、0.038mmol)およびBU4(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(7.83mg、0.019mmol)を添加して、この混合物を室温で96時間撹拌して、その後にこれを0.25mlの7Nアンモニア含有メタノール溶液でクエンチした。この反応混合物を水およびDCMで抽出して、その有機層を乾燥して減圧下で濃縮した。その残滓を逆相HPLCを介して精製して生成物を得て、これを40%TFA含有DCMの5mlを用いて5時間処理した。揮発物の除去後、その残滓を、逆相HPLCシステムを用いて精製して、BU5(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルそしてR21=m−MeOPh)をギ酸塩として得た(0.7mg、0.0015mmol、収率30.1%)。MS m/e:413.1(M+H)。
この方法は、文献の手順(Pageら、Tetrahedron 1992,35,7265〜7274)から適合された。
アセトン(40mL)に含有されるBV3(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(1.69g、4.23mmol)の溶液を、添加漏斗を介して、N−ブロモスクシンイミド(NBS、11.3g、63.3mmol)含有アセトン(200mL)および水(7.5mL)の0℃溶液に緩徐に添加した。この混合物を室温までゆっくり温めて、10% Na2SO3水溶液を用いて60分後にクエンチした。CH2Cl2での希釈後、層を分離して、有機層を水(2×)、ブライン(1×)で洗浄して、MgSO4で乾燥した。減圧下での濃縮によって、油状物を得て、これを5% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、固体BV4(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(690mg、2.24mmol、53%)を得た。
方法AS、工程4を用いて、BV4(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)から、BV5(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニルおよびR1=MeおよびR2=H)を調製した。
このアッセイは、連続形式またはエンドポイント形式のいずれで行なってもよい。カテプシンDは、アスパラギン酸プロテアーゼであり、これはヒトアスパラギン酸プロテアーゼBACE1との活性部位相同性は低いが有意な一次配列を保有する。BACE1は、アルツハイマー病のアミロイド低下標的である。カテプシンDノックアウトマウスは、複数のGI、免疫およびCNSの欠陥に起因して、誕生後数週間内に死ぬ。
酢酸Na pH5
10%のストック(Calbiochem)由来の1% Brij−35
DMSO
精製された(>95%)ヒト肝臓カテプシンD(Athens Research &
Technology カタログ番号16−12−030104)
ペプチド基質(Km=4μM)Bachem カタログ番号M−2455
ペプスタインをコントロールインヒビター(Ki約0.5nM)として用い、これは、Signmaから入手可能である。
(最終アッセイ緩衝条件)
100mM 酢酸Na pH5
0.02% Brij−35
1% DMSO
3% DMSOを含有するアッセイ緩衝液中で、化合物を3×最終濃度まで希釈する。10μlの化合物を、DMSOなしのアッセイ緩衝液中で希釈された10μlの2.25nM酵素(3×)に添加して、短時間混合し、スピンして、37Cで30分間インキュベートした。3×基質(7.5μM)を、DMSOなしの1×アッセイ緩衝液中で調製する。10μlの基質を各々のウェルに添加して混合し、短時間スピンして、反応を開始する。アッセイプレートを37Cで45分間インキュベートして、328nm Exおよび393nm Emを用いて384互換性蛍光プレートリーダーで読み取る。
ヒトBACE1(sBACE1、アミノ酸1〜454に相当する)の予想される可溶性形態を、advantage−GC cDNA PCRキット(Clontech、Palo Alto,CA)を用いるPCRによって、全長BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA構築物中の全長ヒトBACE1 cDNA;University
of Toronto)から生成した。pCDNA4−sBACE1myc−His由来のHindIII/PmeIフラグメントを、Klenowを用いて平滑末端にして、pFASTBACI(A)(Invitrogen)のStuI部位にサブクローニングした。sBACE1mycHis組み換え体バクミド(bacmid)を、DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)中のトランスポジションによって生成した。引き続いて、組み換えバキュロウイルスを生成するために、sBACE1mycHisバクミド構築物を、CellFectin(Invitrogen,San Diego,CA)を用いて、sf9細胞中にトランスフェクトした。Sf9細胞を、3%熱不活性化FBS、および0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen)を補充されたSF 900−II培地(Invitrogen)中で増殖させた。5ミリリットルの高力価プラーク精製sBACEmyc/Hisウイルスを用いて、1Lの対数増殖中のsf9細胞を72時間感染させた。インタクトな細胞を、3000×gで15分間遠心分離によってペレットにした。分泌されたsBACE1を含有する上清を収集して、100mM
HEPES、pH8.0を用いて50容積%に希釈した。この希釈された培地をQ−セファロースカラムにロードした。このQ−セファロースカラムを緩衝液A(20mM HEPES、pH8.0、50mM NaCl)で洗浄した。
インヒビターである25nM EuK−ビオチン標識APPsw基質(EuK−KTEEISEVNLDAEFRHDKC−ビオチン;CIS−Bio International,France)、5μM 未標識APPswペプチド(KTEEISEVINLDAEFRHDK;American Peptide Company,Sunnyvale,CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1%Brij−35(タンパク質等級、Calbiochem,San Diego,CA)、および10%グリセロールを30℃で30分間、プレインキュベートした。反応を、5μlのアリコートに含まれる基質の添加によって開始して、総容積25μlとした。3時間後、30℃の反応物を、50mM Tris−HCl pH8.0、0.5M KF、0.001% Brij−35、20μg/ml SA−XL665(ストレプトアビジンにカップリングされた交差結合アロフィコシアニンタンパク質;CIS−Bio
International、France)を含有する等容積の2×停止緩衝液の添加によって停止した(0.5μg/ウェル)。プレートを短時間振盪して、1200×gで10秒間スピンして、全ての液体をプレートの底にペレット化してその後にインキュベーションした。サンプルを励起させる337nmのレーザー光を用いて、続いて50μs遅延そして400μsについて620nmおよび665nmの両方の発光の同時の測定によって、Packard Discovery(登録商標)HTRFプレートリーダー上で、HTRF測定を行なった。
ヒトレニンを、ヒト腎臓cDNAライブラリーからクローニングして、pCDNS3.1中にV5−6His配列を用いてC末端でエピトープタグ化した。pCDNA3.1−レニン−V5−6Hisは、HEK293細胞中で安定に発現されて、標準的なNi−アフィニティークロマトグラフィーを用いて80%を超えるまで精製された。組み換えヒトレニン−V5−6Hisのプロドメインを、固定されたTPCK−トリプシンを用いる制限タンパク質分解によって除去して、成熟ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、市販の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)ペプチド基質、RS−1(Molecular Probes,Eugene,OR)含有50mM Tris−HCl pH8.0、100mM NaCl、0.1% Brij−35および5% DMSO緩衝液を用いて、種々の濃度の試験化合物の有無において30℃で40分間モニターした。成熟ヒトレニンは、約200nMで存在した。阻害活性は、ビヒクルコントロールおよび酵素を欠くサンプルに比較して、40分のインキュベーションの終わりの、レニン誘導性蛍光のパーセントの減少として規定された。
Claims (21)
- 構造式(IB)
Uは結合であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)O(R9)、および−C(=NOH)R8からなる群より選択され;
R4はアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)C(O)O(R9)、および−C(=NOH)R8からなる群より選択され;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
各R8が独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群より選択され;
各R9が独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され
各R10が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群より選択され;
各R11、R12およびR13は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)および−CNからなる群より選択され;
R15、R16およびR17はそれぞれ独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R15、R16およびR17は
R18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であるか;
あるいは隣接する炭素上の2つのR18部分が、
R19が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R20が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15、=NOR15、−N3、−NO2、および−S(O)2R15からなる群より独立して選択される1〜5個のR21基によって置換され;
R21における各々の該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15および−S(O)2R15からなる群より独立して選択される1〜5のR22基によって置換され;
あるいは隣接する炭素上の2つのR21または2つのR22部分が、一緒に連結されて
そしてR21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、および−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群より選択され、R15およびR16が一緒になって、C2〜C4鎖であり得、ここで必要に応じて、1、2または3つの環炭素が、−C(O)−または−N(H)−によって置換され得、そしてR15およびR16は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じてR23によって置換される5〜7員環を形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群より独立して選択される1〜5の基であり;ここでR23における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群より独立して選択される1〜5個のR27基によって置換され;
R24、R25およびR26は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5個の置換基であり;
R28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;そして
R29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただし、(R3、R4)は、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH3O−フェニル、NO2−フェニル)でもなく;
ただし、R1およびR5が各々Hであるとき、(R3、R4)が(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)でも、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)でも、または(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル);でもなく;
ただし、R1がR21−アリールアルキルであり、ここでR21が、−OCF3、−S(O)CF3、−S(O)2CF3、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2CHF2、−S(O)2CF2CF3、−OCF2CHF2、−OCHF2、−OCH2CF3、−SF5または−S(O)2NR15R16であり;ここでR15およびR16が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−アリールおよびR18−ヘテロアリールからなる群より選択されるとき;R5がHであり;
ただし、R3およびR4がアルキル、
そしてR1が
R21aがHでも、−C(O)2R15でも、アルキルでも、またはアルキル−R22でもなく、ここでR15は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキルであり、ここでR22は、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、および
- R3およびR4がそれぞれアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より独立して選択される、請求項1に記載の化合物。
- 構造式(IB)
Uが結合であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、またはR21−アリールアルキルであり;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R21はアルキル、アリール、ハロ、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−CH(R15)(R16)であり;
R15、R16およびR17はそれぞれ独立してH、R18−アルキル、アルキルまたは
nが1であり;
mが1であり;
R18は−OR20であり
R20はアリールであり;そして
R23はアルキルであり、
ただし、(R3、R4)は、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH3O−フェニル、NO2−フェニル)でもなく;
ただし、R1およびR5が各々Hであるとき、(R3、R4)が(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)でも、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)でも、または(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル);でもなく;
ただし、R1がR21−アリールアルキルであり、ここでR21が、−OCF3、−S(O)CF3、−S(O)2CF3、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2CHF2、−S(O)2CF2CF3、−OCF2CHF2、−OCHF2、−OCH2CF3、−SF5または−S(O)2NR15R16であり;ここでR15およびR16が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−アリールおよびR18−ヘテロアリールからなる群より選択されるとき;R5がHであり;
ただし、R3およびR4がアルキル、
そしてR1が
R21aがHでも、−C(O)2R15でも、アルキルでも、またはアルキル−R22でもなく、ここでR15は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキルであり、ここでR22は、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、および
- 構造式(IB)
Uが結合であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R15、R16およびR17がH、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R18−アルキル、アルキル、アリール、R18−アリール、R18−アリールアルキル、アリールアルキル、
nが1または2であり;
mが0または1であり;
R18は−OR20またはハロであり;
R20はアリールまたはハロ置換アリールであり;
R21は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、R22−アルキル、R22−アリール、R22−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−N(R15)(R16)、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、または−CH(R15)(R16)であり;
R22は−OR15またはハロであり、そして
R23はHまたはアルキルであり、
ただし、(R3、R4)は、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH3O−フェニル、NO2−フェニル)でもなく;
ただし、R1およびR5が各々Hであるとき、(R3、R4)が(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)でも、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)でも、または(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル);でもなく;
ただし、R1がR21−アリールアルキルであり、ここでR21が、−OCF3、−S(O)CF3、−S(O)2CF3、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2CHF2、−S(O)2CF2CF3、−OCF2CHF2、−OCHF2、−OCH2CF3、−SF5または−S(O)2NR15R16であり;ここでR15およびR16が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−アリールおよびR18−ヘテロアリールからなる群より選択されるとき;R5がHであり;
ただし、R3およびR4がアルキル、
そしてR1が
R21aがHでも、−C(O)2R15でも、アルキルでも、またはアルキル−R22でもなく、ここでR15は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキルであり、ここでR22は、フェニル、アルキルで置換されたフェニル、および
- 有効量の請求項1〜7のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な塩、および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
- 請求項1に記載の化合物以外の少なくとも1つのさらなる治療剤をさらに含む、請求項8に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、コリンエステラーゼインヒビター、ムスカリンm1アゴニストおよび/またはムスカリンm2アンタゴニストから選択される、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、コリンエステラーゼインヒビターである、請求項9に記載の薬学的組成物。
- 前記コリンエステラーゼインヒビターが、アセチルコリンエステラーゼインヒビターおよびブチルコリンエステラーゼインヒビターから選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記コリンエステラーゼインヒビターが、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンから選択される、請求項11に記載の薬学的組成物。
- 前記少なくとも1つのさらなる治療剤が、ムスカリンm1アゴニストおよびムスカリンm2アンタゴニストから選択される、請求項9に記載の薬学的組成物。
- アスパルチルプロテアーゼを阻害するための組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- 心血管系疾患を処置するための組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- BACE−1、プラスメピン、カテプシンDまたは原虫の酵素の阻害のための組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- アルツハイマー病を処置するための組成物であって、有効量の請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、もしくは薬学的に受容可能な塩を含む、組成物。
- アルツハイマー病を処置するための請求項9に記載の組成物。
- アルツハイマー病を処置するための請求項11に記載の組成物。
- アルツハイマー病を処置するための請求項14に記載の組成物。
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