TWI360542B - Heterocyclic aspartyl protease inhibitors - Google Patents

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TWI360542B
TWI360542B TW098126875A TW98126875A TWI360542B TW I360542 B TWI360542 B TW I360542B TW 098126875 A TW098126875 A TW 098126875A TW 98126875 A TW98126875 A TW 98126875A TW I360542 B TWI360542 B TW I360542B
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Brian Mckittrick
Zhong-Yue Sun
Yuanzan C Ye
Johannes H Voigt
Corey Strickland
Elizabeth M Smith
Andrew Stamford
William J Greenlee
Yusheng Wu
Ulrich Iserloh
Robert Mazzola
John Caldwell
Jared N Cumming
Lingyan Wang
Tao Guo
Thuy X H Le
Kurt W Saionz
Suresh D Babu
Rachael C Hunter
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Description

1360542 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於雜環天冬胺醯蛋白酶抑制劑、含有該化合 物之醫藥組合物、彼等治療心血管疾病、認知性和神經退 化性疾病之用途及彼等用作人類免疫缺陷病毒、瘧原蟲 素、組織蛋白酶D和原蟲性酵素抑制劑之用途。 【先前技術】 迄今已知A1 (似胃蛋白酶）家族 酶：在病理症狀中的胃蛋白酶A和C、血管緊張肽原酶、 BACE、BACE2、那帕辛（Napsin)A、組織蛋白酶〇。
已完整建立血管緊張肽原酶-血管緊張肽系統（RAS)在血 壓及體液電解質調節中的角色（歐帕瑞（〇pari丨），s等人之N
Engl J Med 1974; 291:381-401/446-57)。自血管緊張肽原 以血官緊張肽原酶酵素轉化成前驅體十肽菌素血管緊張 肽-1，依次將其轉化成用於釋放腎上腺醛固酮的十肽菌素 血官緊張肽-11(有效的血管收縮劑及刺激劑卜也發現血管 緊張狀-II在血管平滑肌細胞生長、發炎、反應性氧物質產 生作用及血检中扮演的角色’並影響致粥瘤性及血管傷 害。已熟知在臨床上經由血張肽领轉化拮抗作时 斷^管緊張肽-Π產生的利益，並在市場上有許多織抑制 劑樂物。期待血管緊張肽原更早轉化為血管緊張肽·！的阻 斷作用具有類似’但是不相同的效應。因為血管緊張肽原 扭係只有其自'然基質係血管緊張肽原的天冬胺酿蛋白酶， 故咸信為了控制以血管緊張肽·„經由其抑制作用所調節的 142443.doc -4· 1360542 133血麼及相關徵候群常發生的副作用變少。 另一種蛋白酶（組織蛋白酶-D)涉及溶酶體生源說及蛋白 質傳遞耙，並也可能涉及抗原處理及肽片段的出現。其與 卉多疾病有連結，包括阿茲海默氏病、結缔組織病、肌肉 委縮症及乳癌。 阿兹海默氏病（AD)係最终致命的漸進式神經退化性疾 病。疾病的病程與逐漸喪失與記憶力、推理力、定向感及 判斷力有關的認知功能有關連。也將包括困惑、抑鬱及攻 擊的行為改變表明為疾病病程。咸信認知及行為功能障礙 起因於在海馬及大腦皮層中變更的神經元功能及神經元損 傷。目前有效的ADS療係減輕及同時改善認知及行為異 爷，彼等不預防疾病病程。因此，不符合中止疾病病程的 AD治療的醫學要求。 AD的病理標記係外細胞β_澱粉狀蛋白（A)3)斑塊沉積作用 及由正常磷酸化tau蛋白所組成的細胞内神經纖維叢。具 有AD之個體在已知對記憶及認知具有重要性的腦區域中 出現特徵性Αβ沉積物。咸信Αβ係與認知及行為衰退有關 連的神經元細胞損傷及功能障礙的基本病原體。澱粉狀蛋 白斑塊主要包含由衍生自澱粉狀蛋白前驅蛋白（ΑΡΡ)轉化 的4〇-42個胺基酸殘基所組成的Αβ肽。以多重不同的蛋白 酶活性轉化ΑΡΡ。Αβ肽起因於在對應於Αβ的Ν_末端之位置 上以β-刀；必If及在C-末端上以γ-分泌酶活性裂解App。也 以α-分泌酶裂解Αρρ，生成已知為可溶性Αρρ之分泌性非 澱粉狀蛋白生成片段。 142443.doc 1360542 經S登貫已知為B ACE-1之天冬胺醯蛋白酶成為在對應於 Αβ肽的N-末端之位置上裂解app的β_分泌酶活性。 累積的生物化學及基因證據支持Αβ在AD病因中的中樞 角色。例如，已證明Αβ在活體外及注入齧齒類腦中時具有 神經元毒性。而且，已知遺傳形式的早發型AD，其中出 現完整定義的APP突變或早老素。這些突變增加Ap的生 成，並視為AD的病原。 因為Αβ肽的形成係β_分泌酶活性的結果，故bacE_〗的 抑制作用應該抑制Αβ肽的形成。因此，bace_i的抑制作 用係治療AD及其它以Αβ斑塊沉積作用所引起的認知性和 神經性退化疾病的醫療方法。 人類免疫缺陷病毒（HIV)係後天免疫缺乏徵候群（AIDS) 的病原體。已在臨床上證明如克濾滿（indinavir)、諾憶亞 (ritonavir)及服妥美（saqUinavir)之類的化合物係出乂天冬胺 酿蛋白酶抑制劑’造成病毒量降低。可以期待以本文所述 的這種化合物有用於治療AIDS。傳統上研究者的主要目 標曾是HIV-1蛋白酶，與血管緊張肽原酶相關的天冬胺醯 蛋白酶。 此外，人類τ-細胞白血病病毒型丨（HTLV_丨）係在臨床上 與成人T-細胞白血病及其它慢性疾病有關連的人類反錄病 毒。如其它的反錄病毒一樣，HTLV-1需要以天冬胺醯蛋 白酶轉化病毒前驅蛋白，得到成熟病毒體。使得蛋白酶成 為抑制劑設計的吸引目標。在2003年11月16-19曰美國+ 治亞州亞特蘭大市的第55屆美國化學學會東南區會議中慕 '42443.doc 瑞（Moore)等人之 Purification of HTLV-1 Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV-1 Infection (2003)，1073。CODEN; 69EUCH Conference, AN 2004:137641 CAPLUS。 瘧原蟲素係瘧原蟲的基本天冬胺醯蛋白酶。抑制天冬胺 醯蛋白酶瘧原蟲素（特別係ί、II、IV及HAP)的化合物係治 療瘧原蟲的新進展。費瑞（Freire)等人之WO 2002〇74719。 那波揚格庫克（Na Byoung-Kuk)等人之間日遽原蟲的天冬 胺酿蛋白酶以原生分離物主要保存在Korean Journal of Prasitology(2004年 6月），42(2)61-6，分錄碼：9435800 ° 而 且，已使用用於以天冬胺酸蛋白酶癔原蟲素（例如，I、 II、IV及HAP)為目標的化合物殺死瘧原蟲，因此治療因此 感染的病患。特定的化合物也展現對抗組織蛋白酶D的抑 制活性。 【發明内容】 本發明係關於具有結構式I之化合物
或其立體異構物、互變體或在醫藥上可接受之鹽或溶劑化 物，其中 w係鍵、-c(=S)-、-S(O)-、-S(0)2-、-c(=o)_、-0-、- U2443.doc 1360542 C(R6)(R7)-、-N(R5)-或-C(=N(R5))-; X係-〇、-N(R5)-或-C(R6)(R7)_ ;其先決條件係當x係·〇_ 時，則 U不是 _〇_、_s(〇)_、_s(〇)2_、c(=〇)或 _c(=nr5)_ t u係鍵、-s(0)_、_s⑼2_、_c(0)_、_〇、-P(〇)(〇r,5)_ 、-C(=NR5)·、_(c(R6)(R7))b_ 或·n(r5)_ ;其中 b係 1 或 2 ;其 先決條件係當W係_S(0)_、_s(〇)2_、_〇_或_叫尺5)時則u 不是-S(O)-、·δ(0)2·、_〇_或_n(r5)_ ;其先決條件係當χ 係-N(R5)-及 w係-S(O)-、-S(0)2-、-〇-或-N(R5)-時，則 〇不 是鍵；及 R1、R2及R5係獨立選自由H、烷基、烯基、環烷基環 烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烧基、芳基環烧基' _0r15、_CN、-C(〇)r8、· S(〇)N (R")(R12)、_S(〇)2N(R")(R】2)、-N02、-N=C(R8)2 及-N(R8)2所組成的組群，其先決條件係尺1及尺8兩者不同時 選自·νο2、-N=C(R8)2及-N(R8)2 ; R3、R4、R6及R7係獨立選自由H、烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、函基、_(^2_〇_8|(119)(1110)(1119)、阳、_ CN ' -OR9 > -C(0)R8 . -C(0)0R9 > -C(0)N(R, 1 )(R«n SR丨9、-S(0)N(R") (R,2)、-S(0)2N(R")(R 丨2)、_ N(Rn)(R12) 、-N(R")c(〇)R8 、、_ NCR’CHCONCR12；^!^) ' -N(Rn)c(〇)〇R9 及 _c(=n〇h)r8k 142443.doc 組成的組群；其先決條件係當U係-ο-或-N(R5)-時，則R3、 R4 、R6 及 R7 不是.*、_SH、-〇R9、-SR19、-S(0)N(Rn)(R12) . -S(0)2N(Rn)(R12) ' -N(Rn)(R12) ' -N(Rn)C (〇)R8 . -N(Rn)S(0)R,0 ^ -NCR1 ,)C(0)N(Rl2)(R13) 或-N(Rn)C (O)OR9 ;其先決條件係當w係-O-或-N(R5)-時’則R3及R4不是齒基、-^、-。!^9、』!^9、· S(0)N(Rn)(R】2)、_s(0)2N(Rn)(R12)、-N(Rn)(R12)、-N(Rn)C(0)R8、-N(Rn)S (〇)R】°、-N(Rn)C(0)N(R12)(R13) 或-N(RM)C(0)0R9 ;以及其先決條件係當乂係_N(R5)…w 係-C(O)-及U係鍵時’則r3、R4、R6及R7不是鹵基、_ CN、-SH、-OR9、_SR19、_s(〇)N (Rn)(R12)或 _ S(0)2N(R")(R12);或R3、R4、r6&r7和與其附接之碳一起 形成視需要以R14取代之3-7員環烷基或視需要以Ri4取代之 3-7員環烷基醚； 或R3及R4或R6及R7與其附接之碳一起結合形成多環系 基，如
其中Μ係-CH2-、S、_N(R丨或〇、⑽係獨立為芳基或 雜芳基’及咖、1或2,其先決條件係當q係2時，則一個 M必須係碳原子，以及當㈣2時，胸視需要之雙鍵； 142443.doc -9- 1360542 以及其先決條件係當R3、R4、R6及R7形成該多環系基時，
則鄰近的R3及R4或R6及R7基不可以結合形成該多環系基； R8係獨立選自由Η、烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷 基炫•基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳燒 基、雜芳基、雜芳烷基、-〇R〗5、_n(r15)(r16)、_ N(R,5)C(0)R16 . -N(R,5)S(0)R16 ^ -N(R,5)S(0)2R16 .. n(r15)s(o)2n(r16) (R”）、_N(Rl5)s(0)N(Rl6)(R】7) ' _ n(rI5)C(0)n(ri6)(r”)&_n(r15)c(〇)〇r16所組成的組群； R9係獨立選自由H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環 烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基 所組成的組群； R10係獨立選自由η、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷 基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基及·Ν(κΐ5)(κΐ6)所組成的組群；
Rn、R,2及RI3係獨立選自由Η、烷基、環烷基、環烷基 烧基、雜環&基、雜環烧基烧基、芳基、Μ基、雜芳 基、雜芳烷基、·(：（〇)“、_c(〇)〇r9、(⑺ Ri()、_ S(〇)2R10 ^ -C(〇)N(R-)(R>6) . .S(0)N(R>5)(r16) S(0)2N(R )(r16)及_CN所組成的組群； 142443.doc 10 1360542 R14係1-5個獨立選自由烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基、_(^、-〇1^5、-C(0)R15 ' -C(0)〇R'5 λ -C(0)N(R15)(R16) ' -SR15 ' - S(0)N(R15)(R16)、-s(〇)2N(Ri5)(Ri6)、_c(=N〇Ri5)Ri6、-P(0)(0R!5)(0R!6)、_N(Ri5)(Ri6)、_N(Ri5)c(〇)Rl6 ' _ N(R 丨 5)S(0)R16 、 -N(R,5)S (0)2R16 、 - N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、_N(Ri5)s(〇)N(Ri6) (R”）、_ n(r15)c(o)n(rI6)(r”）a _n(ri5)c(〇)〇r16所組成的組群之 取代基； R 、R及尺係獨立選自由Η、烧基、浠基、炔基、環 烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳 烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜環烷基、 RU-烷基、R18-環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、 R18-雜環烷基烷基、R18·芳基、Ri8_芳烷基、rU-雜芳基及 Rl雜芳烷基所組成的組群；或 R15、R16 及 R17 係
其中R23有0至5個取代基，m係0至6及η係1至5 ; R18係1-5個獨立選自由烷基、烯基、芳基、芳烷基、芳 烤基、芳炔基、-Ν〇2、鹵基、雜芳基、ΗΟ-燒氧基烧基、 142443.doc • 11 · 1360542 CF3、-CN ' 烷基-〇1<[、-(：(0)1119、-(：(0)011、-(：(0)01119、-C(O) NHR2°、-C(〇)NH2、-c(o)nh2-c(o)n(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、-C(〇)N(烷基）（雜芳基）、-31119、-S(0)2R2G、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷 基）' -S(0)NH(芳基）、-S(〇)2NH2、-S(0)2NHR19、-s(o)2nh(雜環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-S(0)2N(烷基）（芳 基）、-OCF3、-OH、-〇R2Q、-O-雜環烷基、-o-環烷基烷 -基' -0-雜環烷基烷基、-ΝΗ2 ' -NHR2G、-Ν(烷基）2、-Ν(芳 烷基）2、-Ν(芳烷基）-(雜芳烷基）、-NHC(0)R2°、- φ NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷 基）、-NHS(0)2R2。、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷 基）（烧基）所組成的組群之取代基， 或可將在鄰接的碳上的兩個R18部份連結在一起，形成 》〇/ 或 R19係烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R20係烷基、環烷基、芳基、以自基取代之芳基、芳烷 . 基、雜芳基或雜芳烷基； 及其中將在 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 R10、R11 ' R12、R13及R14中的每一個烷基、環烷基、環烷 基院基、雜環烧基、雜環烧基院基、芳基、芳烧基、雜芳 142443.doc -12- 1360542 基、雜芳烧基、稀基及块基獨立未經取代或以1至5個獨立 選自由烷基、烯基、诀基、環烷基、環烷基烷基、環歸 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烧基 '雜芳基、 雜芳烧基' 齒基、-CN、-OR15、-C(〇)R15、_c(〇)〇r】5、 C(0)N(R,5)(R,6) 、 -SR15 、 -S(0)N(R15)(R16) 、 _ CH(R15)(R!6)、-S(0)2N(R15) (R，、_C(=N〇Rl5)Ru、_ p(o)(or15)(or16)、-N(R15)(Ri6)、-烷基 _N(Rl5)(Rl6)… N(RI5)C(0)R16 、 -CH2-N(R15)C(0)R16 、 .Ch2. n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-r15、-ch2n(r15)(r16)、- N(RI5)S(0)R16 ' -N(R15)S(0)2R16 ' -CH2-N(R15)S(0)2R16 ' -N(R】5)S(0)2N(R 丨 6)(R 丨7) 、-N(R 丨 5)S(0)N(R 丨 6)(R 丨7)、. n(r15)c (o)n(r16)(r】7)、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、- N(R15)C (O)OR丨6、-CH2-N(R]5)C(0)0R丨6、-S(0)R15、 =NOR15、-N3、-N〇2及-S(0)2R15所組成的組群之r21基取 代，以及其中將在R21中的每一個烷基、環烯基、環烷 基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烧基、婦基及块基獨立未經取代或以1 至5個獨立選自由烷基、環烷基、環烯基、雜環烷基、芳 基 '雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、-C(0)R15、-C(0)0R15、-烷基-(：(0)01115、-(：(0)1^(1115)(1116)、-81115、-S(0)N(Rl5)(R16)、-S(〇)2N(R,5) (R16)、-C(=N〇R15)R,6、-P(0)(0R丨5)(OR丨6)、_N(R15)(R16)、-烷基 _N(R 15)(R,6)、_ 16 _ch2-n(r1:>)s(o)2r n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r】6、-n(r15)s(o)r16、-n(r】5)s(o)2r】6 、 142443.doc • 13- 1360542 n(r15)s(o)2n(r16)(r17) 、-n(r15)s(o)n(r16)(r17) 、_ N(R,5)C (0)N(Ri6)(R17) > -CH2-N(R15)C(〇)N(R,6)(R17).. N(R15)C (O)OR16、-CH2-N(Ri5)C(0)0R16、-N3 、 =NOR15、-N02、-S(0)R15及-S(0)2R15 所組成的組群之 R22 基取代； 或可將在鄰接的碳上的兩個R21或兩個R22部份連結在一 起，形成
當 R2i 或 R22係選自由-〇(=：^01115)1116、-：^(1115)(：(0)1116、_ ch2-n(r15)c(o)r】6、-n(r15)s(o)r16、-n(r15)s(o)2r16、_ ch2-n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、-N(R15)S (o)n(rI6)(r〗7)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2-n(r15)c (o)n(r16)(r17)、_n(r15)c(o)or16 及-ch2-n(r15)c(o)or16 所組成的組群，R15及R16可以一起係c2至C4鏈，其中可視 需要將一、二或三環碳以_(：(〇)_或置換，以及R1S及 R16與其附接之碳一起形成可視需要以R23取代之5至7員 環； R23係1至5個獨立選自由烷基、烯基、炔基、環烷基、 環烧基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基、_CN、_OR24、· C(0)R24'-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、_SR24、- s(o)n(r24)(r25)、-s(o)2n(r24)(r25)、_c(=NOR24)R25、· P(0)(OR24)(OR25)、-N(R24)(r25)、-烷基·N(R24)(R25)、_ 142443.doc • 14· 1360542 n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(〇)r25 ' . N(R24)S(〇)2R25 、 -CH2-N(R24)S(〇)2R25 、 n(r24)s(o)2n(r25)(r26)、-N(R24)S(0) N(R25)(R26)、. n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2-n(r24)c(o) N(R25)(r26)、 n(r24)c(o)or25 ' -ch2-n(r24)c(o)or25、-s(o)R24 及 S(0)2R24所組成的組群之基；以及其中將在R23中的每一個 烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基獨立未經 取代或以1至5個獨立選自由烷基、環烷基、雜環烷基、芳 基、雜芳基、函基、-CF3、-CN、-OR24、-C(〇)R24 ' _ C(0)0R24、-烷基-C(0)0R24、_c(〇)n(r24)(r25)、_sr24 ' _ S(0)N(R24)(R25)、-S(〇)2N(R24)(R25)、_c(=NOR24)R25、. P(O)(OR24)(0R25)、_N(R24)(R25)、-烧基-n(r24)(r25)、_ N(R24)C(0)R25 ^ -CH2-N(R24)C(0)R25 ^ -N(R24)S(0)R25 ^ -N(R24)S(0)2R25 、 -CH2-N(R24)S(0)2R25 、 _ N(R)S(0)2N(R25)(r26)、_n(r24)s(〇)n(r25)(r26)、_ N(R )C(0)N(R25)(R26) . -CH2-N(R24)C(0)N(R25)(R26) ^ -n(r24)c(o)〇r25、_CH2_n(r24) c(〇)〇r25、_s⑼r24 及 _ S(0)2R24所組成的組群之R27基取代； R 、R及R 6係獨立選自由Η、烷基 '環烷基、環烷基 烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基'芳基'芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、芳基環烷基、R27-烷基、R27-環烷基、R27-環烷基烷基、R _雜環烷基、R27_雜環烷基烷基、r27_芳 基、R -芳烷基、：雜芳基及R27_雜芳烷基所組成的組 142443.doc •15- 1360542 群； R27係1-5個獨立選自由烷基、芳基、芳烷基、-N〇2、鹵 基、-CF3、-CN、烷基-0\[、-(：(0)1128、-(：(0)01^、-C(0)0R28、-C(0)NHR29、·<：(0)Ν(烷基）2、-C(0)N(烷 基）（芳基）' -C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR28、-S(0)2R29、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(0)N(烷基）（烷基）、- . S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR28、-S(0)2NH(芳 基）、-s(o)2nh(雜環烷基）、-s(o)2n(烷基）2、-s(o)2n(烷 基）（芳基）、-OH、-OR29、-O-雜環烷基、-〇-環烷基烷 _ 基、-Ο-雜環烷基烷基、-NH2、-NHR29、-Ν(烷基）2、-Ν(芳 烷基）2、-Ν(芳烷基）（雜芳烷基）、-NHC(0)R29、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷 基）、-NHS(0)2R29、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷 基）（烷基）所組成的組群之取代基； R28係烷基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；及 * R29係烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷 基； 其先決條件係當W係-C(O)-及U係鍵時，則R1不是視需 要經取代之苯基，以及當U係-C(O)-及W係鍵時，則R5不 是視需要經取代之苯基；
其先決條件係任一 R1或R5不是-C(O)-烷基-吖丁啶酮或以 (-COOR15 或-C(0)N(Rl5)(R16))及（-N(R15)(R16)、-N(R15)C 142443.doc -16- 1360542 (O)R16、-N(R15)S(0)R16、-n(r15)s(o)2r16、-n(r15)s(o)2n (r16)(r17) 、-n(r15)s(o)n(ri6)(r17) 、-n(r15)c(o)n (r16)(r17)或-n(r15)c(o)or16)二取代之烷基； 其先決條件係當R〗係甲基，X係-N(R5)-，R2係Η，W係-c(0)-及u係鍵時，則（r3，r4)不是（Η，Η)、（苯基，苯 基）'(Η，苯基）、（节基，H)、（f基’苯基）、（異丁基， H)、（異丁基，苯基）、（0H_苯基，苯基）、（鹵基_苯基，苯 基）或（CH3〇-苯基，n〇2-苯基）；以及當W係鍵及U係-C(O)-時，則（R3，R4)不是（Η，Η)、（苯基，苯基）、（Η，苯基）' (节基’Η)、（苄基’苯基）、（異丁基，η)、（異丁基，苯 基）、（ΟΗ-苯基，苯基）、（_基-苯基’苯基）或（CH3〇_苯 基，N02-苯基）； 其先決條件係當X係_N(R5)-，R1及R5各自係Η，W係-C(O)-及U係鍵時，則（R3，R4)不是（視需要經取代之苯基、 視需要經取代之苄基）、（視需要經取代之苯基，雜芳烷基） 或（雜芳基，雜芳烷基）； 其先決條件係當U係鍵，W係-C(O)-，以及R3及R4與其 附接之碳形成環時，則R〗不是2-CF3-3-CN-苯基； 其先決條件係當X係-N(R5)-，U係-0-及W係鍵或_ C(R6)(R7)_時’則（R3，R4)不是（H，-NHC(O)-烷基-雜芳基） 或（H ’烧基-NHc(〇)·烷基_雜芳基）；及 其先決條件係當:^係-:^化〜時，則以及尺5不是烷芳基_ 芳基-S〇2_N(Rl5)(R16) ’其中R】5係Η及R16係雜芳基； 其先決條件係當R1係R21-芳基或R21-芳烷基（（其tR2i係- 142443.doc • ]7· 1360542 〇cf3、-s(o)cf3、-s(o)2cf3、-s(o)烷基、_s(o)2烷基、_ S(0)2CHF2、-S(0)2CF2CF3、-OCF2CHF2、-〇CHF2、. OCH2CF3、-SF5 或-S(0)2NR15R16)，其中R15 及 R16 係獨立選 自由H、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基及雜芳 基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-雜環烷基、R18-芳基及 R18-雜芳基所組成的組群），U係鍵或-CH2及X係-N(R5)-時，則R5係Η ; 其先決條件係當U係鍵， R3及R4係烷基、
(其中R21係鹵基、-CN、烷基、烷氧基、鹵烷基或鹵烷氧 基）’或R3及R4與其附接之碳一起形成3 - 7員環烷基， 及R1係
(其中a係0至6及R22係烷基、烷氧基、鹵基、-CN、-ΟΗ、-N〇2或齒烷基）時；則R21a不是Η、-C(0)2R15，其中R15係選 142443.doc -18- 1360542 自由烷基、環烷基及以苯基、烷基或烷基-R22取代之烷基 所組成的組群，其中R22係選自由苯基、以烷基取代之苯 基及 / 所組成的組群，其中R22係選自由Η、甲氧 基、硝基、氡基、-ΟΗ、鹵基和烷基、
α?,
所組成的組群。 在另一個觀點中， 物及在醫藥上可接受 在另一個觀點中， 法’其包含以至少一 患。 本發明係關於含有至少-種式I化合 之载體的醫藥組合物。 本發明包含抑制天冬胺醯蛋白酶之方 種式I化合物投予需要 而Ik種治療的病 病之方法，如 作用調節的疾 更特定言之，本發明包含··治療心血管 高血磨、腎衰竭或以血管緊張肽原酶抑 I42443.doc •19· 治療人類免疫缺陷病毒之方法；治療認知性或神經退 、、病之方法如阿茲海默氏病；抑制瘧原蟲素I及II之 方法用於治療瘧疾丨抑制組織蛋白酶D之方法，用於治 療阿從海默氏病、乳癌及印巢癌；及抑制原蟲性酵素之方 法例如，瘧原蟲之抑制作用，用於治療霉菌感染。該治 =方法包含以至少一種式工化合物投予需要這種治療的病 患。特定言之，本發明包含治療阿兹海默氏病之方法，其 包含以至少-種式1化合物投予需要這種治療的病患。 在另—個觀點中，本發明包含治療阿兹海默2病之方 :，其包含以至少一種式“匕合物與膽鹼酿酶抑制劑或蠅 蕈鹼能拮抗劑之組合投予需要這種治療的病患。 在最終的觀點中，本發明係關於包含在用於組合之單包 裝醫藥組合物中的單獨容器中的套組，其中一個容哭2 = 在醫藥上可接受之載體中的式〗化合物及第二個容器° 在醫藥上可接受之載體中的膽鹼醋酶抑制劑或蠅蕈鹼 ，劑，結合量係治療認知性疾病或神經退化性疾病(二 紅海默氏病）的有效量。 【實施方式】 其中X、W及U係如以上定義之式Ϊ化合物包括以下較佳 的獨立結構：
n-r2 r5、人’R1 R® ν’丨N R3 I
n，R2 ν』2 R1 R5、·又 /R1 r6 K, N R4 ^(0)^2
U' R3 ,0 R4
142443.doc •20- 1360542
在式ΙΑ至IF化合物中，u係以鍵或-C(R6)(R7)-較佳。在 式IG及IH化合物中，u係以-C(O)-較佳。 應瞭解因為R1的定義與汉5的定義相同，故當X係_N(R5)-時，則其中W係鍵及U係鍵、-S(O)-、-S(0)2-、-C(O)-、-Ο-、-C(R6)(R7)-或-N(R5)-之式I化合物相當於其中U係鍵及 W係鍵、-s(o)-、-s(0)2-、-c(0)-、-〇_、-c(r6)(r7)-或- N(R5)-之式I化合物。 本發明更佳的化合物係那些其中U係鍵之式IB化合物或 那些其中U係-C(R6)(R7)-之式IB化合物。 另一組較佳的式I化合物係其中R2係Η之化合物。 R3、R4、R6及R7係以選自由烷基、環烷基、環炫基烷 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、_ 基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(0)R8、-C(0)0R9、-C(0)N(Rn)(R12) ' -SR19、-S(0)N(R") (R12)、-S(0)2N(R")(R12)、-N(Rn)(R12)、-N(Rn)C(0)R8 、 、 - N(Rn)C(0)N(R12)(R13)、-N(R")C(0) OR9及-C(=N〇H)R8所 組成的組群較佳。 R3、R4、R6及R7係以選自由芳基、雜芳基、雜芳烷基、 142443.doc -21 - 1360542 方烧基、環烧基、雜環烧基、雜環烧基炫基、烧基及環炫 基烧基所組成的組群較佳。 在較佳的化合物組中， U係鍵或-c(o)-; W係鍵或-c(o)-; X係-N(R5)-; R係Η、院基、R2匕院基、芳院基、芳院基、環燒基 烧基、R -環烧基院基、雜環炫基烧基或r2i_雜環燒基烧 基； R2 係 Η ; 芳基、芳烷基' R21-R21_芳基或R21-芳烷 芳基、芳烷基、R21-R21~芳基或R2匕芳烷 R21-芳烷基、環烷基 R3係炫•基、環烧基烧基、環炫基 烷基、R21-環烷基烷基、R21、環烷基 基； R4係烧基、環院基院基 '環烧基 烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基 基； R5係Η、烷基、R21-烷基、芳烷基 烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或r2!_雜環烧基烧 基； 芳基、芳烷基、R21-V-芳基或R21-芳烷 R6係烷基、環烷基烷基、環烷基 炫基、R21-環院基院基、R21-環烧基 基； 芳基、芳烷基、R2〗-r21~芳基或R2〗-芳烷 R7係烷基、環烷基烷基、環烷基 烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基 142443.doc •22· 1360542 基；
R15、R16及R17係Η、R18-烷基、烷基或 R21係烷基、芳基、鹵基、-OR15、-N02、-C(0)R15、-ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)或-CH(R15)(R16); n係1 ; m係1 ; R】8 係-OR20; R2Q係芳基；及 R23係烷基。 在較佳的化合物組中， R3、R4、R6 及 R7係
及 R1 及 R5係 Η、CH3、
在另外較佳的化合物組中 U係鍵或-c(o)-; 142443.doc -23- 1360542 W係鍵或-c(o)-; X係-N(R5)-; R1係Η、烷基、R21-烷基、芳烷基、R2L芳烷基、環烷基 烧基、R -環院基烧基、雜環烧基院基或r2i_雜環烧基烧 基； R2 係 Η ; R3係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烷基、r2L 烧基、R -環炫《基炫基、R L環院基、r2i_芳基、芳烧 基、雜芳烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、r21_ φ 雜芳烷基、R21-雜芳基、R21_雜環烷基或RZ1_雜環烷基烷 基；
R4係烷基、環烷基烷基、環烷基 '芳基 '芳烷基、r2L 烷基、R21-環烷基烷基、R21、環烷基、r2i_芳基、r2〗-芳烷 基、雜芳烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烷基烷基、R2】_ 雜芳燒基、R21-雜芳基、R2L雜環烷基或R2,_雜環烷基烷 基；
R5係Η、烷基、R21-烷基、 烷基、R21-環烷基烷基、雜 基； 芳烷基、R21·芳烷基、環烷基 環烷基烷基或R21 -雜環烷基烧 R0係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烷基、r2]_ 烷基、R21-環烷基烷基、R'環烷基、r2〗_芳基、rZ1芳烷 基、雜芳炫基、雜芳基、雜環烧基、雜環烧基烧基、r21_ 雜芳炫基、R”·雜芳基、雜環院基或r21•雜環炫基院 基； 142443.doc 24- 1360542 R7係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烷基、r2i_ 烧基、R -環烧基烧基、r2〗_環烧基、r2i芳基、r2i芳烧
基、雜芳烷基、雜芳基、雜環烷基 '雜環烷基烷基、r2L 雜芳烷基、R21-雜芳基、R2L雜環烷基或r2L雜環烷基烷 基； R13、R16及R17係Η、環烷基、環烷基烷基、ri8_烷基、
η係1或2 ; m係0或1 ; R18係-OR2G 或 _ 基； R2G係芳基或以_基取代之芳基； R21係烷基、芳基、雜芳基、r22_烷基、r22_芳基、r22_ 芳烷基、鹵基、雜環烷基、_N(RI5)(R〗6)、_〇r15、_n…、_ C(0)R15、-N(R >5)c(0)Ri6、_N(R】5)s(〇)2Rl6、_cH2_ N(R )C (〇)N(R16)(r17)、_n(r15)c(〇)n(r1、r17)或 _ CH(R,5)(R16)； .R22係-OR15或鹵基；及 R23係H或烷基。 應瞭解如本文及整個說明書所使用的以下術語具有以下 的意義’除非有其它另外的指示： 142443.doc -25- 丄360542 病患”同時包括人類及動物。 υ哺乳類"代表人類及其它哺乳類動物。 ”燒基"代表可以係直鏈或支鏈及在鏈中包含約1至約 個碳原子之脂肪族烴基。較佳的烷基在鏈中包括約1至約 12個碳原子較佳。更佳的烷基在鏈中包括約1至約6個碳原 子更佳。支鏈代表以一或多個低碳烷基（如曱基、乙基或 丙基）附接於直鏈烷基鏈。"低碳烷基"代表在鏈中具有約】 至約6個碳原子之基，其可以係直鏈或支鏈。適合的烷某 的非限制性實例包括曱基 '乙基、正丙基' 異丙基、正$ 基、特丁基、正戊基、庚基、壬基及癸基。以尺32_取代之 院基包括氟甲基、三氟曱基及環丙基甲基。 ”烯基”代表包括至少一個碳_碳雙鍵及可以係直鏈或支鏈 及在鏈中包含約2至約15個碳原子之脂肪族烴基。較佳的 烯基在鏈中具有約2至約12個碳原子，並以在鏈中具有約2 至約6個碳原子更佳。支鏈代表以一或多個低碳烷基（如曱 基、乙基或丙基）附接於直鏈烯基鏈。”低碳烯基”代表在鏈 中具有約2至約6個碳原子，其可以係直鏈或支鏈。適合的 烯基的非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、％ F基丁-2-烯基 '正戊烯基、辛烯基及癸烯基。 ”炔基”代表包括至少一個碳-碳參鍵及可以係直鏈或支鏈 及在鏈中包含約2至約15個碳原子之脂肪族烴基。較佳的 炔基在鏈中具有約2至約12個碳原子，並以在鏈中具有約2 至約4個碳原子更佳。支鏈代表以一或多個低碳烧基（如甲 基乙基或丙基）附接於直鏈炔基鏈。"低碳炔基"代表在鏈 142443.doc •26· 1360542 中具有約2至約6個碳原子，其可以係'直鏈或支鏈。適合的 炔基的非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2· 丁炔基、3_ 甲基丁炔基、正戊絲及癸炔基。 /芳基代表包含約6至約14個碳原子之芳族單環系或多 衣系衣系先，以約6至約1〇個碳原子較佳。可將芳基視需 要以-或多個可以相同或不相同及如本文定義的取代基
(例如R 、R 、R22等）取代，或者可將在鄰接的碳上的兩 個取代基連結在一起，形成 m〕 萘基 適合的芳基的非限制性實例包括苯基及
夕濰方基"代表包含約5至約14個環原子之芳族單環系或 :環系環系統’以約5至約1〇個環原子較佳，其中…個 衣原子係除了碳以外的元素’例如，單獨或結合的氮、氧 或:泉。較佳的雜芳基包括約5至約6個環原子。可將"雜芳 基:’視需要以一或多個可以相同或不相同及如本文定義之 R取代基取代。在雜原子根名稱之前的字首氣雜、氧雜 仏雜代表至少-個氮、氧或硫原子分別以環原子存在。 °將雜芳基的氮原子視需要氧化成對應的N_氧化物。適人 的雜芳基的非限制性實例包括n比咬基…"基、咬η南基： 噻嗯基、•定基、異鳴唾基、異。塞唾基…惡嗤基、：唾 比。坐基、咬咱基…比c各基…比嗤基、三嗤基、Ια 坐基th井基、噠。井基、啥。惡淋基、駄喷基、味唾并 142443.d〇c •27- 1360542 Π，2-小比咬基、咪唾并[2l_b] ^坐基、苯并。夫咱基^ 哚基、氮雜十朵基、笨并㈣基、苯并。塞嗯基啥琳基、 咪唑基、噻嗯开吡啶基、喹唑啉基、噻嗯并嘧啶基、吡咯 并°比咬基、㈣并㈣基、異㈣基、笨并氮則丨絲、 1，2,4-二$基、苯并料基及類似物。 」:環，基"代表包含約3至約1〇個碳原+之非芳族單-或多 裒系裒系、，充以約5至約1 0個碳原子較佳。較佳的環烧基 。I括’力5至、，勺7個環原子。可將環烷基視需要以一或多個 可以相同或不相同及如以上定義之R21取代基取代。適合 的單％系垓烷基的非限制性實例包括環丙基、環戊基、環 己基、環庚基及類似物。適合的多環系環烷基的非限制性 貝例包括1-萘烷、降冰片烷基、金鋼烷基及類似物。環烷 基更多的非限制性實例包括以下
W2443.doc •28· 1360542
%烯基"代表包括至少一個碳-碳雙鍵及包含約3至約10 個碳原子之非芳族單或多環系環系統，以約5至約10個碳 原子較佳。可將環烯基環視f要以個可以相同或不 5及士以上定義之R2i取代基取代。較佳的環烯基環包 括岣5至約7個環原子。適合的單環系環稀基 例包括環戊缔基、W環庚稀基及類似物。二 义’、展烯基的非限制性實例係降冰片烯基。 ,埽基’’代表包含約3至約i Q個環科之非芳族單環 乐s、夕環系環系統，以約5至約1〇個環原 環系統中的一式夕/π κ T在 乂、、子係除了碳以外的元素’例如’單 或上:…、'氧或硫原子，並包括至少-個碳-碳雙鍵 s厌Γ雙鍵。沒有任何鄰接的氧及/或硫原子存在於環系 142443.doc •29- 1360542 統中。較佳的雜環稀基環包括約5至約6個環原子。在雜環 婦基根名稱以的字錢雜、氧雜或硫雜代表至少 氣、氧或硫原子分別以環原子存在。可將雜環稀基視需要 以一或多個環系統取代基取代，其中"環系統取代基"係如 以上之定義。可將雜環稀基的氮或硫原子氧化成對應的K 氧化物、S-巩化物或S’ s•二氧化物。適合的單環系氮雜環 烯基的非限制性實例包括^4•四氫。㈣、U二氯㈣
基、二氫°比°定基、丨，2,3,6-四氫咕啶、i，4,5,6-四氫嘧 咬、2·°比略琳基、各琳基、2-味嗤琳基、2_。比唾琳基 及類似物。適合的氧雜環烯基的#限制性實例包括3,4_: 氫2Η比南、一氫呋喃基、氟基二氫呋喃基及類似物。適 合的多環系氧雜環烯基的非限制性實例包括7-氧雜雙環 [2.2‘1]庚稀基。適合的單環系硫雜環晞基環的非限制性實 例包括二氫嗟吩基、：氫硫代。比喃基及類似物。 、 以氟基、氯基或 ”鹵基"代表氟基、氣基、漠基或碘基。 漠基較佳’並以氟基及氣基更佳。
”鹵烧基”代表如以卜$ $ + p贫 、衣戈以上疋義之烷基，其中將在烷基上的一 或多個氫原子以如以上定義之齒基置換。 ，，雜環基或雜環炫基）代表包含約3至約1〇個環房子之非 芳族飽和單環系或多環系環系統，以約5至約iq個環原子 較佳’其中在環系統中的卜3個原子係除了碳以外的元 素’以1或2個較佳’例如’單獨或結合的氮、氧或硫。沒 ^任何鄰接的氧及/或硫原子存在於料、統中。較佳的雜 環基包括約5至約6個環原子。在雜環基根名稱之前的字^ 142443.doc • 30- 1360542 氮雜、氧雜或硫雜代表至少—個氮、氧或硫原子分別以戸 原子存在。可將雜環基視需要以—或多個可以相同或不= 同及二本文定義之^取代基取代。可將雜環基的氮^ 原子乳化成對應的Ν·氧化物、s•氧化物或s，s二氧化物。 適合的早竦系雜環基環的非限制性實例包括六氫吡啶基、 料烧基m井基、嗎μ、硫代嗎錢、嗟:燒 基、1，3-二氧戊環基、Μ_二氧雜環己烷基、四氫呋= 基、四氫噻吩基、四氫硫代吡喃基及類似物。 "芳烧基”代表m基，其中芳基及烧基係如先前的定 義。較佳的芳院基包含低碳烧基。適合的芳烧基的非限制 性實例包料基、2•苯乙基及萘甲基。到達母鏈部份的鍵 係經由烧基。 "芳基環烧基”代表衍生自如本文定義之稠合芳基及環燒 基的基。較佳的芳基環烷基係那些其中芳基係笨基及環= 基係由約5至約6個環原子所組成的基。可將芳基環烷基視 需要以1-5個R2i取代基取代。適合的芳基環烷基的非限制 性貫例包括茚滿基及〗，2,3,4_四氫萘基及類似物。到達母 鏈部份的鍵係經由非芳族碳原子。 芳基雜環烷基”代表衍生自如本文定義之稠合芳基及雜 環烷基的基。較佳的芳基雜環烷基係那些其中芳基係苯美 及雜環烷基係由約5至約6個環原子所組成的基。可將芳基 雜環烷基視需要以丨_5個R2〗取代基取代。適合的芳基雜環 烧基的非限制性實例包括 142443.doc •31 · 1360542 或
到達母鏈部份的鍵係經由非芳族破原子 同樣以"雜若焓其Μ „ m 方況基、％烷基烷基"及"雜環烷基烷基I，代 表其中雜方基、環燒基、雜環烧基及烧基係、如先前所述之 雜芳土 J衣烷基_或雜環烷基-烷基。較佳的基包括低碳烷 基。到達母鏈部份的鍵係經由烷基。 醯基"代表H-C(〇)-、烷基_c(〇)_、烯基_c(〇)_、炔基· C(〇)-或環烷基_C(0)_，其中各種基係如先前所述。到達母 鏈4伤的鍵係經由羰基。較佳的醯基包括低碳烷基。適合 的醯基的非限制性實例包括曱醯基、乙醯基、丙醯基、2-曱基丙醯基、丁醯基及環己醯基。 烷氧基代表烷基_〇…其中烷基係如先前所述。適合 的烷氧基的非限制性實例包括曱氧基、乙氧基、正丙氧 基、異丙氧基、正丁氧基及庚氧基。到達母鏈部份的鍵係 經由醚氧。 ’’烷氧基烷基”代表衍生自如本文定義之烷氧基及烷基的 基。到達母鏈部位的鍵係經由烷基。 "芳烯基”代表衍生自如本文定義之芳基及烯基的基。較 佳的芳烯基係那些其中芳基係苯基及烯基係由約3至約6個 原子所組成的基。可將芳烯基視需要以一或多個r27取代 基取代。到達母鏈部位的鍵係經由非芳族碳原子。 ··芳炔基”代表衍生自如本文定義之芳基及炔基的基。較 142443.doc •32- 1360542 ^的芳块基㈣些其中芳基係苯基及块基係、由約3至約6個 原子所組成的基。可將芳块基視需要以 基取代。㈣母鏈部位㈣係經由料族碳原子。 在烷基、芳基、雜環烷基等之上附加的，，ene”表示二價 部份’例如-CH2CHH系亞甲基及^^^係對-苯撐。、 j需要經取代之，'術語代表在適合的位置或數個位置以 才曰疋的基原、子團或部位的視需要取代作用。
在環烷基烷基、 上的取代作用包括 作用。 為環院基烧基、芳院基或雜芳烧基部位 在基的環部位及/或烷基部位上的取代 8當變異物在基中出現-次以上時，例如，在-N(R8)2中的 R，或變異物在式I的結構中出現一次以上時例如， 可以同時在R】及R3中，則變異物可以相同或不相同。
關於在化合物中的部位（例如，取代基、基或環）數量， 除非有其它另外的定義，否則以，，一或多個"及"至少一個” 用辭代表可以有具有多達在化學上容許的部位以及這些 部位的最大數量的測定係為那些熟悉本技藝的人的知識範 圍内所熟知的。關於包含使用”至少一種化合物"之組合 物及方法’可將1至3種式I化合物同時投藥，以一種較 佳。 如本文所使用的”組合物|，術語希望涵蓋包含指定量的指 定成份之產物與任何直接或間接自指定量的指定成份之結 合物所得到的產物。 成為鍵的波浪線通常表示可能的異構物或任一該異 142443.doc ‘33· ^60542 構物之混合物（例如，包括（R)-及（s)-立體化學性卜例如 J 代表同時包括
s!j入％糸統的線，如例如： 〇 表示可將標示的線（鍵）附接於任何可取代之環碳原子。 如本技藝熟知，自特殊原子（其中未說明在鍵末端的任 何部位）劃出的鍵表示經由與該原子鍵結束缚之曱基。例 如：
何表中具有價鍵不滿意的任何雜原子具有使價鍵滿意的氫 原子或數個氫原子。 那些熟悉本技藝的人應承認特定的式t化合物具有互變 體’並在本文涵蓋成為本發明-部份的所有這些互變體形 式。例如’可以任何以下的結構代表其中m_n(r5)及R1 和R5各自係η之化合物： 142443.doc • 34· 1360542
當R2丨和R22係例如-N(R丨5)C(〇)N(R16)(r丨7)及以和 形成環時，則所形成的部位係例如
在本文也涵蓋本發明化合物的前體藥物及溶劑化物。如 本文所使用的"前體藥物"術語代表藥物前驅體之化合物， 在一經投予病患時，則化合物會以代謝或化學過程進行化 學轉化作用’得到式I化合物或其鹽及/或溶劑化物。在H. 亥固奇（Higuchi)及 V.史黛拉（Stella)之 Pro-drugs as Novel Delivery Systems( 1987) Volume 14 of the A.C.S. Symposium Series及在以美國醫藥協會及貝加蒙出版社 (American Pharmaceutical Association and Pergamon Press)
由反德華（Edward)B.羅曲（Roche)編輯之 Bioreversible Carriers in Drug Design(1987)提供前體藥物的討論，將兩 者併入本文以供參考。 "溶劑化物"代表本發明的化合物與一或多種溶劑分子的 物理締合物。該物理締合物包含不同程度的離子及共價鍵 結，包括氫鍵結。在特定的實例中，溶劑化物能夠分離， 例如，在將一或多種溶劑分子併入結晶固體的晶格中時。 ”溶劑化物"包含溶液相及可分離之溶劑化物兩種。適合的 溶劑化物的非限制性實例包括乙醇化物、甲醇化物及類似 142443.doc -35- 物。”水合物'，係其中溶劑分子係H2〇之溶劑化物。 ”有效量”或”醫療有效量"意指說明在適合的病患中有效 抑制天冬胺酿蛋白酶及/或抑制BACE]，翻此產生希望 的醫療效應的化合物或組合物量。 式I化合物形成也在本發明範圍内的鹽類。纟本文述及 的式I化合物m括所述及的其鹽類，㈣有其它的指 丁如本文所使用的"鹽（類）"術語表示以無機及/或有機酸 所升v成的馱性鹽類與以無機及/或有機鹼所形成的鹼性鹽 類。此外，當式I化合物包括鹼性部份時，如（但不限於此） 比啶或咪唑，及酸性部份時，如（但不限於此）羧酸，則可 以形成兩性離子（”内鹽類"），其包括在如本文所使用的，，鹽 (類r術語中。以在醫藥上可接受（即身體可接受的無毒性） 之鹽類較佳，雖然其它的鹽類也有用。例如，以式Γ化合 物與酸或鹼量（如等量）在介質中（如一種使鹽沉澱的介質） 或在水性介質中反應及接著冷凍，可以形成式1>(匕合物的 鹽類。例如’以S.貝格（Berge)等人之journal 〇f
Pharmaceutical Sciences (1977) 66(1) 1-19 ; Ρ·誥德（Gould) 之 International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217 ;紐 約學園出版社（Academic Press)的安德森（Anderson)等人之 The Practice of Medicinal Chemistry (1996) ； The Orange Book(美國華盛頓的食品類藥物管理局的網頁上）及p亥恩 瑞曲史丹爾（Heinrich Stahl),卡密爾（Camille)G.威幕斯 (Wermuth)(編輯）之 Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (2000) Int5l. Union of Pure 142443.doc -36- 1360542 and Applied Chemistry，pp.330-331討論通常視為適合於以 鹼性（或酸性）醫藥化合物形成在醫藥上有用的鹽類的酸（及 鹼）。將這些揭示内容併入本文以供參考。 舉例的酸加成鹽類包括醋酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗 壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫 鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸 鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷 磺酸鹽、富馬酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸 鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫氣酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、 2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲 基硫酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙鹼酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙 羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸 鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸 鹽、硫酸鹽、磺酸鹽（如那些本文所述者）、酒石酸鹽、硫 代氰酸鹽、T苯磺酸鹽（也係已知的甲苯磺酸鹽）、十一烷 酸鹽及類似物。 舉例的鹼性鹽類包括銨鹽、鹼金屬鹽（如鈉、鋰和鉀 鹽）、鹼土金屬鹽（如鈣和鎂鹽）、鋁鹽、鋅鹽、具有有機鹼 (例如，有機胺）的鹽類（如苯基笨氧曱烯（benzathine)、二 乙胺、一環己胺、海巴（hydrabamine)(以N，N-雙（脫氫松香 基）乙撐二胺所形成的）、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡 糖醯胺、特丁胺、六氫吡啩、苯基環己胺、膽鹼、胺基三 丁醇）及具有胺基酸的鹽類（如精胺酸、賴胺酸和類似物）。 可將鹼性含氮基以試劑四級化，如以低碳烷基_化物（例 I42443.doc -37- 1360542 如甲基、乙基、丙基和丁基氣、溴及碘）、硫酸二烷基 自旨（例如，祐g参-审匕、__ 7 爪自义一甲g日、一乙8日、二丁酯和二戊酯）' 長鏈 勿（例如，癸基、月桂酿、棕摘酿和硬脂酿氯、溴及 碘）、芳烷基鹵化物（例如，苄基和苯乙基溴）及其它等。 ^望所有這些酸性鹽類及鹼性鹽類係在本發明的範圍内 的醫藥上可接受之鹽類，並將所有酸性及鹼性鹼類視為以 本發明為目的之對應化合物的自由形式的同等物。 在本發明的範圍内涵蓋本發明化合物（包括化合物的那 些鹽、溶劑化物及前體藥物與前體藥物的那些鹽及溶劑化 物）所有的立體異構物（例如，幾何異構物、光學異構物及 類似物）’如那些由於在各種取代基上的不對稱碳而存在 的立體異構物，包括對映異構物形式（其甚至可在沒有不 對稱碳的存在下而存在）、旋轉異構物形式、滯轉^構物 及非對映異構物形式。本發明化合物的各個立體異構物可 以例如實質上不具有其它的異構物，《可以摻合成例如外
消旋物，或可與所有其它或其它選擇的立體異構物推合。 本發明的對掌性中心可以具有如以mpAc DM
Recommendationsm定義之s或R組態。希望"鹽"、"溶劑化 物"、"前體藥物"及類似物術語的使用同樣適用於本；明 化合物的對映異構物、立體異構物、《轉異構物、互變 體、外消旋物或前體藥物的鹽、溶劑化物及前體藥物。 希望式I化合物和式I化合物的鹽、溶劑化物及前體藥物 的多晶型形式包括在本發明的範圍内。 如以下的 可以使用本技藝已知的步驟製備式J化合物 142443.doc •38· 1360542 通用反應流程（方法A、方法B等）及接著以特殊步驟展示用 於製備原料及式I化合物的製備方法，但是那些熟悉本技 藝的人承認其它的步驟也可以適用。在以下的流程及實例 中，使用以下的縮寫： 曱基：Me ;乙基：Et ;丙基：Pr ; 丁基：Bu，苄基： Bn ;特丁氧基羰基：Boc或BOC。 高壓液相色層分離法：HPLC 液相色層分離法質譜法：LCMS • 室溫：RT或rt 天：d ;小時：h ;分鐘：min 逗留時間：Rt 微波：μ\ν 飽和：sat.;無水：anhyd. 1-羥基苯并三唑·· HOBt
1-(3-二曱基胺基丙基）-3-乙基碳化二醯亞胺氫氣酸鹽： EDCI ® 醋酸乙酯：EtOAc
苄氧基羰基：CBZ
[1-(氯曱基）-4-氟基-1，4-重氮雙環[2.2.2]辛烷雙（四氟棚 酸鹽）]:喜雷特|L爾（Selectfluor) 1,8-二氮雜雙環[5,4,0]十一碳-7-烯：DBU 四氫呋喃：THF ; Ν,Ν-二甲基曱醯胺：DMF ;甲醇： MeOH ;二乙醚：Et20 ;醋酸：AcOH ;乙腈：MeCN ;三 氟醋酸：TFA ;二氣曱烷：DCM ;二曱氧基乙烷：DME ; 142443.doc -39- 1360542 二苯膦基二茂鐵（dppf);正丁基鋰：n-BuLi ;二異丙基醯 胺鋰：LDA ; 1-羥基-7-氮雜苯并三唑：H〇At ; 4-Ν,Ν-二曱基胺基吡啶：DMAP ;二異丙基乙胺： DIEA ; Ν-曱基嗎啉：ΝΜΜ ; 微孔曱苯磺酸樹脂（MP-TsOH樹脂） 參-(2-胺基乙基）胺基甲基聚苯乙烯（PS-參胺） 異氰酸甲酯聚苯乙烯（PS-NCO) 飽和（sat.);無水（anhyd);室溫（rt);小時（h);分鐘 (Min);逗留時間（Rt);分子量（MW);毫升（mL);公克 (g);毫克（mg);當量（eq);天（d);微波（μλν);微升（μί); 在400 MHz NMR光譜儀上收集所有的NMR數據，除非 有其它另外的指示。使用具有C-1 8管柱及以在水中的5% 至95% MeCN作為移動相的LC-電喷霧-質譜法測定分子量 及逗留時間。列表包括具有逗留時間/MW觀察值及/或 NMR數據之化合物。 關於在方法A至AA所示之反應流程中的内部一致性，將 每一種方法的產物以結構A4、B4 ' C3等表示，其中特定 的變異物係如該方法之定義，但是顯然例如A4具有與C3 相同的結構。即可以使用不同的方法製備類似的化合物。 以那些熟悉本技藝的人已知及如以下的反應流程所示之 方法，及以在以下所述之製備作用和實例中的方法可以生 產本發明的化合物。表1包括具有來自質譜法及/或NMR數 據的m/e觀察值之化合物。以類似於這些在最後的欄中所 142443.doc -40· 1360542 列之合成方法，使用適當的試劑可以獲得這些化合物。
方法A
方法A，步驟1 : 將二硫代羰基二吡啶酮（1 ·2當量）加入在30毫升無水 CH2C12 中的 A1(R3 = CH3&R4=CH2CH(CH3)2)(10毫莫耳，1當 量）之溶液中。在攪拌隔夜之後，將溶液以CH2C12稀釋， 以1 N HC1、H20(2x)及NaCl飽和水溶液（2χ)清洗。將有機 溶液經NajO4乾燥，過濾及濃縮。將粗物質經由閃蒸色層 分離法純化，供給Α2(Ι13=(：Η3&Π4=(：Η2(：ίί((：Η3)2)。 方法A，步驟2 : 將在THF (0.15毫升）中的3,5-二氟基苄胺（〇15毫莫耳， >當量）之溶液加入在無水毫升）中的
方法A，步驟3 :
142443.doc •41 · 1360542 CH3〇H(1 毫升）中的 A3(Rl=3,5_ 二氟节基，r3=ch3 & R4=CH2CH(CH3)2)(1〇毫克）之溶液中，並將反應混合物授 動2天。將溶液濃縮，將所得殘餘物溶解在ch3〇h(i 2毫 升）中及以磺酸樹脂處理。將懸浮液攪動隔夜，並將樹脂 以CH3〇H(4xlO分鐘）清洗，然後將其以在ch3〇h中的2 N NH3處理1小時。將懸泮液過濾及將過濾物濃縮，得到粗物 質，將其以CH3CN/H20梯度洗提之製備性HPLC/LCMS純 化，供給 A4 (1^=3,5-二氟苄基，R2=H，R3=CH3 & R4=CH2CH (CH3)2) » NMR (CD3OD): δ 6.9, m，3H; δ 4.8- 4.9, m, 51.75, d, 2H; 61.5, m, lh; 51.42, s, 3H; 60.65, d, 3H。ES—LCMS (m/e) 296.1.。 使用類似的方法合成以下的化合物：
142443.doc •42· 1360542
369 370
374 375
HO 5
227 228
237 238
376 376 142443.doc -43· 3781360542
8
377 378
239 240
142443.doc -44-
HO
377 378 381 382 382 383 3861360542
13
251 252 106
385 386
387 390 142443.doc •45- 3921360542
391 392
391 392
142443.doc -46- 392 3941360542
394 22
265 266 115
400 401
23
265 266 116
401 402
142443.doc 47- 402 4021360542
26
401 402
404
404 142443.doc 48- 1360542
404
30
405 406
406 410 142443.doc 49 · 1360542
410 34
410
410 412 I42443.doc 50- 1360542 37
280 281 130
413 414
38
414
415 416 142443.doc -51 - 1360542 41
282 283 134
415 416 、N-
416
418 420 142443.doc 52- 1360542
422
46
287 288 139
423 424 47
426 α
293 294 141
426 142443.doc -53- 1360542
426
428
430 52
296 297 145
430 431 142443.doc -54- 1360542 53
301 302 146
430 431
303 304 147
F
431 432 55
434 q N=0
142443.doc •55· 438 4401360542
441
441 442 142443.doc 56- 1360542
442 443
448
450 142443.doc 57- 1360542
456 464
464 472 142443.doc -58· 1360542
142443.doc -59- 1360542
489 500
505 142443.doc -60- 1360542 76
337 338 169
523 524
526
526 528 I42443.doc -61 - 1360542
529 536 82
349 350 175
535 536
536 142443.doc ·62· 1360542 84
536
551
555
142443.doc •63- 1360542
557 570
582 142443.doc • 64- 1360542 90
363 364 183
374 ΝΑ
ΝΑ
Br
337
NMR 142443.doc •65- 1360542
Q
0
363 364 186 / 351 NMR
WNH 0=〇ΝΗ \
方法B
r1nh2 + R3^.r4 + Q^NC- B1 BS
KSCN CH30hT 60 eC
S
B2
B3 B4
HCI, pW CH3CH2〇H 160 °C 使用修改的文獻步驟（烏吉（Ugi)之I，Angew. Chem. 1962,74 9-22) 〇 方法B，步驟i : 將硫代氰酸鉀（0.56公克，5 73毫莫耳）加入在無水 CH3〇H(15毫升）中的B1(HC丨鹽，Ri=3_氣基苯乙基」公 克，5.76¾莫耳）之溶液中。將反應混合物加熱至⑼^經丄 小時。將懸浮液過濾，並將過濾物加入B5(R3=Me， R4=iBU) (〇·72毫升，5.73毫莫耳）及¥肿（〇-77毫升，6.3毫 142443.doc -66- 1360542 莫耳）中。將混合物攪拌隔夜，然後將溶液濃縮及將殘餘 物經由以在己烷中的醋酸乙酯洗提之閃蒸色層分離法純 化，得到 0.28 公克 B2(R3=CH3，R4=CH2CH(CH3)2 及 1^=3-氯 基苯乙基）。 方法B，步驟2 : 將在CH3CH2OH中的40%濃縮HC1之溶液加入 B2(R3=CH3, 氣基苯乙基）中，並 將溶液在160°C之微波中加熱30分鐘。將溶液濃縮及經由 以CHsCN/HiO梯度（具有0.1%曱酸）洗提之反相製備性 HPLC純化，供給B3(R3=CH3，R4=CH2CH(CH3)2 及 R*=3-氣 基苯乙基）。 方法B，步驟3 : 依照類似於方法A，步驟3之方法，自B3(R3=CH3， R4 = CH2CH(CH3)2及1^=3-氣基苯乙基）製備化合物 B4(R2=H，R3=CH3，R4=CH2CH(CH3)2 及 R1 = 3-氣基苯乙 基）。NMR(CD3〇D): δ8.1，br，1H; δ7·35，s，1H; δ7.25, m， 3Η; δ3.6, m, 1Η; δ3.4, m, 1Η; 63.0, m, 1H; 52.8, m, 1H; 51.75, m, 1H; δΐ.6, m, 1H; δΐ.35, m, 1H; δΐ.2, s,3H; δθ.8, m, 6H。ES_LCMS(m/e): 308.1。 使用類似的方法製備以下的化合物： 142443.doc -67· 1360542
Obs. m/e 372
方法c，步驟1 : 142443.doc •68- 1360542 將 C1(R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(50 毫克，0.25 毫莫耳）與 ¢4(1^ = 3-氣笨基）（38微升，0.26毫莫耳）之溶液回流隔夜。 加入參胺樹脂（2當量）及聚苯乙烯異氰酸酯樹脂（2當量）， 並將混合物攪動。在3小時之後，將懸浮液過濾，並將樹 脂以CH2C12(3x)及CH3OH(3x)清洗。將過濾物濃縮，供給 C2(R1=3-Ci-C6H4 ， R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(60 毫克， 68%) ° 方法C，步驟2 : • 依照類似於方法A，步驟3之方法，自= C6H4，R3=R4=CH2CH2CH2CH3)製備化合物 = c6h4，r2=h，R3=R4=CH2CH2CH2CH3)。NMR(CDC13): δ7.4，m，2H; δ7.2，m，2H; δ5.0, s，2H; δ1·7, m，4H; δΐ.1，m， 8Η; δθ.7, m，6Η。ES-LCMS(m/e): 336.1。 使用類似的方法製備以下的化合物。
142443.doc -69- 1360542 642
330 643 644
336 336 645 646
336 336 142443.doc 70 3361360542
353 353
650
378
142443.doc -71 - 386 1360542
方法D 0 KCN (NH4)2C〇3 ο H Ah 1ΝΚΟΗ H2? tmschn2 H2NX^o R4 R3 ch3ch2oh/h2o RrH〇 Η2〇'μνν rV CH3OH D1 D2 D3 D4 方法D，步驟1 : 將在乙醇（100毫升）及H20(200毫升）中D1(R3=R4 = CH2C6H5)(20公克）、氰化鉀（40公克）與碳酸銨（15公克）之 混合物在130°C之密封燒瓶中加熱隔夜，在過濾及接著以 -72· 142443.doc 1360542 水清洗之後，得到25公克D2(R3=R4=CH2C6H5)。 方法D，步驟2 : 將2 N KOH(3當量）溶液加入 D2(R3=R4=CH2C6H5)(1 當量） 中’並經由185°C之微波照射3小時，接著將濃縮HC1加入 溶液中’直到獲得pH=2-3為止。將固體過渡及以水清洗， 供給D3(R3=R4=CH2C6H5)。 方法D，步驟3 : 將在己烷中的三曱基曱矽烷基重氮曱烷溶液（2 N)(2當 量）逐滴加入在無水CH3〇H(30毫升）中的D3(r3=r4= CH2C6H5)(1當量）溶液中。在時之後，加入另外2當量 在己烷中的三曱基曱矽烷基重氮曱烷（2 N)，並將反應授拌 20分鐘，然後將其濃縮。將殘餘物溶解在ο.〗N HC1溶液 (25毫升）中及以醚（3x)清洗。將Na2C〇3飽和溶液加入水相 中，直到溶液的pH係鹼性為止。將溶液以醋酸乙醋（3χ)萃 取。將有機萃取物合併’經Na2S〇4乾燥及濃縮，供給 D4(R3=R4= CH2C6H5)。 使用類似的方法製備以下的胺基S旨。
D8 D9 142443.doc •73- 1360542
D14
方法E
ZnCI2 THF E1
HMPA THF/Hexane E2 R4X LiN(Si(CH3)3)2
O n
R3 r4 CBZ E3
Ph
LiOCH3 CH3OH
H2 Pd(OH)2/C HCI CH3OH 40 psi Η2ΝχΙ， R4 R3 E5 方法E，步驟1 : 將亞硫醯氯（0.47毫升，6.38毫莫耳）逐滴加入在0°C及N2 下在無水丁1^中的丑1(113 = (：1^(：出(：6115)(2公克，6.38毫莫 耳）及苯醛二甲基縮醛（0.96毫升，6.38毫莫耳）之溶液中。 在5分鐘之後，加入ZnCl2(0.87公克，6·38毫莫耳），並將反 應混合物在0°C下攪拌。在3小時之後，加入另外的ZnCl2 量（0.18公克，1.28毫莫耳）及亞硫醯氯（0.1毫升，1.28毫莫 142443.doc •74· 1360542 耳）’並在0°c下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰/h2〇之 授拌懸浮液中。將混合物偶爾攪拌，直到冰溶解為止。將 水溶液以驗（3χ)萃取。將合併的有機萃取物以h2〇(3x)、 NaHC〇3飽和水溶液（lx)及H2〇(2x)清洗》將有機溶液經 Na2S〇4乾燥’過濾及濃縮。將粗物質經由以在己烷中的醋 k乙酷洗提之閃蒸色層分離法純化，得到化合物E2 (R3=ch2ch2c6h5)。 方法E，步驟2 : 將在己烷中的六曱基二矽疊氮化鋰溶液（10 Μ，1.65毫 升’ 1·64毫莫耳）逐滴加入在_78°c及ν2下冷卻之THF(6.5毫 升）中的 E2(R3=CH2CH2C6H5)(600 毫克，1.49 毫莫耳）及 HMPA(0.85毫升）之溶液中。在15分鐘之後，逐滴加入異丁 基蛾（0.52毫升，4.48毫莫耳），並將反應混合物在_78°C下 搜拌3小時。將反應溫熱至_65eC，授拌2小時及溫熱至室 溫隔夜。將反應溶液倒入飽和NaHC03(水性）/醚/冰之混合 物中。將水層以醚（3χ)萃取。將有機萃取物合併及以食鹽 水（2χ)清洗。將有機溶液經Na2S04乾燥，過濾及濃縮。將 粗物質經由以在己烷中的醋酸乙酯洗提之閃蒸色層分離法 純化’得到化合物 E3(R3=CH2CH2C6H5 ， R4=CH2CH(CH3)2)。 方法E，步驟3 : 將甲醇鋰溶液（在CH3OH中的1 N)(〇.36毫升，0.36毫莫 耳）加入化合物 E3(R3 = CH2CH2C6H5，R4=CH2CH(CH3)2) 中。將反應混合物在室溫下搖動50分鐘。加入另外0.55當 H2443.doc •75- 1360542 量曱醇鋰。在2.5小時之後，將NaHS03飽和水溶液（0.75毫 升）及醋酸乙酯（3毫升）加入反應混合物中，並搖動丨5分 鐘。將懸浮液過濾。將所得白色固體以NaHS03飽和水溶 液（1X)及醋酸乙酯（1X)清洗。將過濾物的水相分開及以醋 酸乙酯（2x)萃取》將有機萃取物合併及以NaHS03飽和水溶 液（8x)清洗。將有機溶液經Na2S04乾燥，過濾及濃縮，供 給 E4(R3= CH2CH2C6H5 ’ R4=CH2CH(CH3)2)(109 毫克， 87%) ° 方法Ε，步驟4 : 將1 N HC1(0.28毫升，0.28毫莫耳）及20。/。氫氧化鈀/碳（22 毫克）加入在CH3OH(4毫升）中的E4(R3 = CH2CH2C6H5， R4=CH2CH(CH3)2)(l〇9毫克’ 〇.28毫莫耳）之溶液中。將反 應此合物在40碎/平方英吋下氫化。在2_5小時之後，將反 應過濾及將觸媒以CH3〇H(3x)清洗。將過濾物濃縮，供給 E5 (R -CH2CH2C6H5，R4=CH2CH(CH3)2)(78毫克，96%)。 使用類似的方法合成以下的胺基酯。 142443.doc 76- 1360542 Ο
Ο
0〆 Ο
ο ο
〇/ ο
0, ο
0〆 ο
ο ο
〇〆 ο
ο
ο
ο ο
ο
〇〆 ο
〇/
方法F
將20公克D5(R3=苄基，η=1)與1.5當量HC1之500毫升曱 】42443.doc •77· 1360542 醇溶液以1公克Rh/C(5重量/重量％)及2公克Pt/C(5重量/重 量％)在60磅/平方英吋下經2天氫化。將固體過濾及以過量 曱醇清洗。將合併的溶液蒸發，得到20公克成為HC1鹽之 F1(R3 =環己基甲基，n=l)。 使用類似的方法製備以下的胺基酯。
方法G R15 R16nh
G3 G4 方法G，步驟1 : 將在H2O(0.5毫升）中的氫氧化鋰單水合物（100毫克， 142443.doc -78- 1360542 2.45¾莫耳）加入在乙醇（5毫升）中的G1(R1=CH2(3C1C6H4) 及R=CH3)(400毫克，1.23毫莫耳，其係依照類似於方法 c，步驟1之步驟所產生的）之溶液中。在2 5小時之後，加 入另一部份氫氧化鋰單水合物（100毫克，2 45毫莫耳卜在 5.5小時之後，將反應混合物以H2〇(15毫升）稀釋及以醚 (2x)萃取。將3〇%HCl溶液加入水相中，直到其ρΗ=ι至2為 止。將溶液以NaCl飽和及以醋酸乙酯（3χ)萃取。將有機溶 液經NadCU乾燥，過渡及濃縮，供給G2(ri=CH2(3_ C1C6H4)及 R3=CH3)(357毫克，93%)。 方法G，步驟2 : 將苄基胺（1.2當量）溶液加入在1:1之THF:CH3CN(1毫升） 中的 及 R3=CH3)(1 當量）、HOBT (1.5 當量）及聚苯乙烯EDC樹脂（94毫克，1.53毫莫耳/公克，3 當量）中。將反應混合物在室溫下搖動隔夜。加入參胺樹 脂（85毫克’ 3.38毫莫耳/公克，6當量）及異氰酸酯樹脂（1〇〇 毫克，1.47毫莫耳/公克’ 3當量）。在6小時之後，將懸浮 液過濾及將過濾物濃縮，供給〇3(Ι^ = (：Η2(3-(：1ί：6Η4)， R3 = CH3 ’ RI5 = CH2C6H5及 r16=h)。 方法G，步驟3 : 依照類似於方法A，步驟3之步驟，自G3(R〗 = CH2(3- C1C6H4)，r3=ch3 ’ R15 = CH2C6H5 及 R16=H)製備化合物 G4(r1=CH2(3-c1C6H4)，r2=h ’ r3 = ch3，r15 = ch2c6h5& r16=h)。 使用類似的方法製備以下的化合物e 142443.doc •79· 1360542 # 結構
MW
Obs. m/e
結構 MW
Obs. m/e
413 415
337 684
415 672
348 349 685
414 Ο 415 Ι 42443.doc -80- 1360542
422
364 365
429
435 142443.doc •81 · 1360542
443
450
462
142443.doc -82- 512 1360542
N=C=S h2n、 HO^ R3 R1
0.5 M NaHC03 CH3CH2OH HN 丫 N、r1 S H2 方法Η R3 〇 (Boc>2〇 R3 〇 h〇/<(L^ 0.5 M NaHCQ3 H〇八^ HN N-R1 THF/CH3OH HN丫 n、R1 NH ^Boc H3 H4
Tf2〇 TfO〆
R21-H R21 2,6-Lutidine HN^.N-R1 CH2CI2 CH2CI2 j Boc R3 〇 hn 丫 n'r1 N'Boc H5 ch2ci2 HNVNr1 NH H7
TFA 方法H，步驟1 : 將Ri-NCSCRk]·氯节基）（11.5¾升，78毫莫耳）加入在1:1 -83- 142443.doc 1360542 之 0·5 M NaHC03:CH3CH20H之混合物中的 H1(R3=CH3)(5公 克’ 39毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在5(rc下加熱隔 夜。將反應冷卻及以水稀釋。將水相以醋酸乙酯（5χ)萃 取。將有機萃取物合併，以水（2χ)清洗及經Na2S04乾燥。 將溶液過濾及移除溶劑，得到小體積溶液。加入己烷，並 將所得懸浮液過濾，得到6.8公克固體H2(R3=CH3， RkCHj (3-ClC6H4))(61〇/0)。 方法Η，步驟2 : 依照類似於方法Α’步驟3之步驟，自Η2(Ι13 = ί：ϋ3， Ι^=(：Η2(3-(：1(：6Η4))合成化合物 H3(R3 = CH3，Ι^ = (：Η2(3- C1C6H4))。 方法Η，步驟3 : 將在Η20中的0.5 M NaHC03(28毫升，14毫莫耳）及二碳 酸二特丁酯（3.69公克，16·9毫莫耳）加入在1: 3之 ch3oh:thf 之混合物中的粗 H3(R3=CH3，r1=CH2(3_ C1C6H4))(14毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪拌2 5小 時及接著在-lOt下貯存隔夜。將反應以食鹽水清洗及以 醋酸乙醋（4x)萃取。將有機萃取物合併及以食鹽水（1χ)清 洗。將有機溶液經NajO4乾燥，過濾及濃縮。將粗物質經 由以在己烧中的醋酸乙酯洗提之閃蒸色層分離法純化，供 給 1.5 公克 H4 (R 丨=CH2(3-C1C6H4)及 R3=CH3)。 方法Η，步驟4 : 將在CH2C12(5毫升）_三氟曱磺酸酐（128微升，〇76毫莫 耳）之溶液逐滴加入在_3〇«c下的及 142443.doc -84- 1360542 R=ch3)(200毫克，〇·55毫莫耳）及2,6•盧剔啶（176微升’ 2.18毫莫耳）之溶液中。將反應混合物攪拌15小時。在· 20C下加入水（10毫升），並移除冰浴。將反應攪拌，直到 其達到〇°C為止。將有機層分開，經NajO4乾燥，過減及 濃縮，供給 310 毫克 Η5(Ι^(：Η2(3-α<：6Η4)及 R3 = CH3：)e 方法Η，步驟5 : 將粗 ^(RLCH^-ClCeHd及 R3=CH3)(〇.l 1 毫莫耳）與在 曱醇中的7 N氨（R -Η=ΝΗ2-Η)(1〇當量）之溶液在室溫下搜 拌隔夜.。將反應溶液濃縮。將粗物質使用以具有〇. 1%曱酸 的CH3CN/H2〇梯度洗提之反相製備性HPLC純化，得到 t^RkCHW-ClQHU)，R3 = CH3，R21=NH2)。 方法Η，步驟6 : 將在CH2C12中的50%三氟醋酸之溶液（2毫升）加入 HGCRkCHW-CICeHO ’ R3 = CH3，R21=NH2)中。在 40 分鐘 之後，將溶劑蒸發及將殘餘物以ch3cn/h2o梯度洗提之製 備性 HPLC/LCMS 純化，供給 Η7(Ι^=(：Η2(3-(：1<：6Η4)， R3=CH3，R21=NH2)。NMR(CDC13): δ7.45, m，3Η; δ7·35, m, 1 Η; δ4.9，m, 2Η; δ3.5, m, 2Η; δΐ .65, s, 3Η。 ES—LCMS(m/e) 267.07。 142443.doc 85- 1360542 使用類似的方法製備以下的化合物。 結構
MW
Obs. m/e 结構
MW
Obs. m/e
U
·86· 142443.doc 1360542
355
373 419 142443.doc -87-
1360542 方法i，步驟l : 將二乙基胺基曱基聚苯乙烯樹脂（5當量）加入在CH2C12中 的 I1(R =CH2(3-C1C6H4)，R3 = CH3 及 R16=H)之甲酸鹽溶液 中，並將懸浮液攪動。在1 5分鐘之後，將混合物過濾及將 樹脂以CH2Ci2(4x)清洗。將過濾物濃縮，供給η自由鹼 (R】=CH2(3-C1C6H4)，R3=CH3及 R16=H)。 將1115(：0011(1115=苯乙基）（1.3當量）之溶液加入在1:1之 CH3CN:THF中的EDC樹脂（41毫克，1.53毫莫耳/公克，3當 量）、ΗΟΒΤ(1·5 當量）與 II 自由鹼（R^CHW-ClCeHO ’ R3=CH3及RI6=H)(0.021毫莫耳）之混合物中。將懸浮液攪動 142443.doc • 88· 1360542 隔夜。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹脂（45毫克，3當量）、聚苯 乙烯參胺樹脂（40毫克，6當量）及1:1之CH3CN:THF之混合 物（0.5毫升）。將混合物攪動6小時❶將懸浮液過濾及將過 濾物濃縮，供給I2(Ri=CH2(3-ClC6H4)，R3=CH3，R16=H及 R15= CH2CH2C6H5)。 方法I，步驟2 : 使用類似於方法Η，步驟6之方法，自12(1^ = (：112(3-C1C6H4) ’ R3=CH3，R〗6=H及 R15=CH2CH2C6H5)製備 I3(R1== CH2(3-C1C6H4) ’ r3=cH3，R16=H及 R15=CH2CH2C6H5)。 使用類似的方法製備以下的化合物。 '
142443.doc •89· 1360542
142443.doc ·90· 1360542
R15 H~CO CH2CI2 方法j
NH J3
方法J，步驟1 : 將二乙基胺基曱基聚笨乙烯樹脂（5當量）加入在CHAh中 的 J1(TFA 鹽，Ι^=(：Η2(3·(：Κ：6Η4)及 R3 = CH3)之溶液中及將 懸浮液搜動。在15分鐘之後，將混合物過遽及將樹脂以 CHaChOx)清洗。將過濾物濃縮，供給自由鹼。將在 CHaCh中的R15NCO(R15=丁基）（2當量）之溶液加入在1:1之 ch3cn:thf 中的 jri 自由驗（Ri=CH2(3_clC6H4)及 r3=CH3) (0.02 1毫莫耳）中。將懸浮液攪動隔夜。加入聚苯乙烯異氰 I42443.doc •91 - 1360542 酸酯樹脂（45毫克’ 3當量）、聚苯乙烯參胺樹脂（4 0毫克，6 當量）及1:1之CH3CN:THF之混合物（0.5毫升）。將混合物攪 動6小時《將懸浮液過濾及將過濾物濃縮，供給^(rLcHz (3-ClC6H4)，r3=ch3及r15=ch2ch2ch2ch3)。 方法J，步驟2 : 依照方法Η，步驟2所述之步驟，自】2(1^=(：112(3-C1C6H4)，R3=CH3 及 R15 = CH2CH2CH2CH3)製備化合物 ，R3=CH3及 R15=CH2CH2CH2 CH3)。 使用類似的方法製備以下的化合物。 # 結構 MW Obs, m/e 結構 MW Obs. m/e
142443.doc •92 1360542
8 2 730 〇=< fijH 365 366 735 ° '°^nh 425 426 /=v
方法K r15so2ci H2N^-f〇 PS-DIPEA Rl5^N^^f〇 HN丫N、R1 H hn n、r1
R
Boc
NH K3 K2 方法K，步驟1 : 將丙基R15S〇2Cl(R15=丙基）（1.5當量）溶液加入在1:1之 •93- 142443.doc 1360542 H3CN:THF中的聚苯乙烯二異丙基乙胺樹脂（18毫克， 3.45毫莫耳/公克，3當量）及使用方法η所製備的κι自由驗 (Ι^=(：Η2(3-(：1(：6Η4)及 R3=CH3)(〇 〇21 毫莫耳）之懸浮液中。 將懸浮液攪動隔夜。加入聚苯乙烯異氰酸酯樹脂（45毫 克 3¾里）、I本乙缔參胺樹脂（4〇毫克，6當量）及1:1之 CH3CN:THF之混合物（〇.5毫升）。將混合物攪動6小時。將 懸浮液過濾及將過濾物濃縮，供給 C1C6H4)，R3=CH3及 Ri5 = CH2CH2CH3)。 方法K，步驟2 : 依照方法Η ’步驟6所述之步驟，自K^RkCHzP-C1C6H4) ’ R3=CH3 及 R15=CH2CH2CH3)製備化合物 K^RkCHaP-ClCeD，R3=CH3及 R15 = CH2CH2CH3)。 使用類似的方法製備以下的化合物。
# 結構 MW t # 结構 MW 3
α
74 45 3 4 34
45 4 45 142443.doc •94- 1360542
378 379
方法L
R16C02H PS-EDC HOBT L2
L3 N Λ
N
HN / -Z o Λ
R 16 L4 (在流程中，-Z-NH-C(0)R16-等於以R21取代之R1，或以烷 基-R22取代之 R1，其中 R21 和 R22係-NfR15)(:(0)1116 及 R15 係 Η，其中可將Z視需要以伸烷基-伸芳基、伸烷基-伸芳基-伸烷基、伸烷基-雜伸芳基、伸烷基-雜伸芳基-伸烷基、伸 142443.doc -95- 1360542 烷基-環伸烷基、伸烷基-環伸烷基-伸烷基、伸烷基雜環 伸烷基、伸烷基-雜環伸烷基-伸烷基、伸芳基、雜伸芳 基、環伸烷基或雜環伸烷基取代）。 方法L，步驟1 : 將在 CH2C12 中的 L1(R3=CH3 及 R4=CH2CH(CH3)2)(1 當量） 及Z=-對-亞甲基-苄基）（1.05當量）之溶液在室溫下授拌。將 反應溶液濃縮及經由閃蒸色層分離法純化。將物質以在 CHAl2中的50%三氟醋酸處理30分鐘。將溶液濃縮。將殘 餘物溶解在1 N HC1(10毫升）中及以謎（2x)清洗β將在h2〇 中的NazCCh飽和溶液加入水相中，直到溶液變成鹼性為 止。將溶液以CH2C12(3x)萃取。將CH2C12萃取物合併’經
Na2S04乾燥，過濾及濃縮，得到L2(R3=CH3，R4=CH2CH (CH3)2，Z=對-((：Η2)(：6Η4((：Η2)-)。 方法L，步驟2 : 依照方法I，步驟1所述之步驟，自L2(R3=CH3， R4=CH2CH(CH3)2，z=對-(CH2)C6H4(CH2)·)製備化合物 L3(R3=CH3，r4=ch2ch(ch3)2，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)·， R16=CH2CH2CH2CH3)。 方法L，步驟3 : 依照方法A，步驟3所述之步驟，自L3(R3=CH3， R4=CH2CH(CH3)2, z=對-(CH2)C6H4(CH2)-，R】6=CH2CH2CH2CH3)製 備化合物 L4(R3=CH3，r4=ch2ch(ch3)2，z=對-(ch2) c6h4(ch2)-，R16=CH2CH2CH2CH3) » 使用類似的方法製備以下的化合物。 142443.doc -96- 1360542
# 结構 iJ t # 结構 MW
Obs. m/e 743
744
450 451 450 451 745
450 451
450 451 •97· 142443.doc 1360542 747
464 465 748
464 465 749
470 471 750
478 479 142443.doc ·98· 1360542 751
478 479
485 753
484 485
492 493 142443.doc ·99· 1360542 755
492 493
757
519 520
142443.doc -100· 1360542 758
434 435 776
533 534 759
436 437 111
533 534 760
437
R15 方法M u H H N-〇i5
人 N-zS:'R
M2
R15 M3 (在流程中，-Z-NH-C(0)NHR15-等於以R21取代之R1，或 以烷基-R22取代之R1，其中R21和R22係-N(Ri6)C(0)-NHR15 及R16係Η，其中可將Z視需要以伸烷基-伸芳基、伸烷基- 142443.doc • 101 - 1360542 伸芳基-伸烷基、伸烧基-雜伸芳基、伸烧基-雜伸芳基-伸 烷基、伸烷基-環伸烷基、伸烷基-環伸烷基-伸烷基、伸烷 基-雜環伸烷基、伸烷基-雜環伸烷基-伸烷基、伸芳基、雜 伸芳基、環伸烧基或雜環伸烧基取代）。 方法Μ，步驟1 : 依照方法J，步騾1所述之步驟，自mi(r3 = ch3， R4=CH2CH(CH3)2 ’ Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-)製備化合物 M2(R3=CH3，R4=CH2CH(CH3)2，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)- ’ R15=3,4-二氣苯基）。 方法Μ，步驟2 : 依照方法A ’步驟3所述之步驟，自M2(R3=CH3， R4=CH2CH(CH3)2，z=對-(CH2)C6H4(CH2)-，R15 = 3,4-二氟 苯基）製備化合物 M3(R3 = CH3，R4=CH2CH(CH3)2，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-，r15 = 3 4_ 二氟苯基）。NMR(CD3OD): 67.45, m, 1H; 57.26, 4H; 57.24, m, 1H; 56.96, m, 1H; 64.8,m; 64.3, s, 2H; 61.69, m, 2H; 51.44, m, 1H; 51.37, s, 3H; δθ.8, m，3H; δ0·63, m, 3H。ES一LCMS(m/e) 430.27。 使用類似的方法製備以下的化合物。 142443.doc •102- 1360542 # 结構 _ =· # 結構
MW
Obs. m/e
142443.doc -103- 1360542 0-〇/ 782
374 874
463 464
142443.doc -104- 4701360542
470 α
472 142443.doc •105· 4721360542
473 791
nh 405 406 883
472 473
142443.doc • ]06- 476 4761360542
476
476 142443.doc -107· 1360542 796
476 797
476 798
418 419
476 142443.doc -108- 4761360542
476
476 142443.doc •109- 1360542 802
476 803 804
476 478 142443.doc -】10· 4781360542
480
480 142443.doc -111 - 1360542 808
481
142443.doc -112- 1360542
142443.doc -113- 4861360542
490
490
490 142443.doc -114· 1360542
492
494
821
493 494 142443.doc -115- 1360542 822
494 823
915
493 494 824
435 436 916
496 497 142443.doc •116- 1360542
142443.doc -117· 5001360542
502
502 142443.doc -118· 1360542
503
503
503 142443.doc •119- 1360542 834
835
437 438 927
503 504 836
142443.doc -120· 1360542 837
507 838
507
507 142443.doc -121 - 1360542
842
442 934
509 510 142443.doc •122- 5111360542
512
512 142443.doc -123- 1360542 846
515 847 848
516 516 142443.doc •124· 5201360542 一 Ο
520
522 523 142443.doc -125- 1360542 852
524 853
524 854 / Ο
526 142443.doc •126· 1360542
527 528
530
534 142443.doc -127- 1360542 858
538 859
455 456 951
539 540 860
544 861
545 546 142443.doc -128- 1360542
864
956
549 550 142443.doc -129- 1360542 865 866
556 554 867
560 142443.doc 130- 1360542
方法N Ο s s二0 J ηνΆ- hn 人 hr -z 、R16 R^o N2
(在流程中’ -Z-NH_S(0)2R16-等於以R21取代之R1 ’或以 烷基_R22取代之R1，其中R21和R22係-N(R16)C(0)-NHR15及 R16係Η，其令可將Z視需要以伸烷基-伸芳基、伸烷基-伸 芳基-伸烷基、伸烷基-雜伸芳基、伸烷基-雜伸芳基-伸烷 142443.doc • 131 - 1360542 基、伸烷基-環伸烷基、伸烷基-環伸烷基-伸烷基、伸烷 基-雜環伸烧基、伸烧基-雜環伸炫基·伸烧基' 伸芳基、雜 伸芳基、環伸烷基或雜環伸烷基取代）。 方法N，步驟1 : 依照方法K，步驟1所述之步驟，自N1(R3=CH3， R4=CH2CH(CH3)2，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-)製備化合物 N2(R3 = CH3，R4=CH2CH(CH3)2，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-， R16=CH2CH(CH3)2)。 方法N，步驟2 : 依照方法A，步驟3所述之步驟，自N2(R3=CH3， r4=ch2ch(ch3)2 ’ z=對 -(CH2)C6H4(CH2)- ， R16=CH2CH(CH3)2)製備化合物 N3(R3 = CH3 ， R4=CH2CH(CH3)2 ， Z=對-(CH2) C6H4(CH2)-， R16=CH2CH(CH3)2)。 使用類似的方法製備以下的化合物。 142443.doc 132· 1360542 # 结構 MW m/e # 結 構
MW
Obs. m/e
142443.doc 1 Λ， -1JJ - 1360542 966
451 452
S02 BuLi
THF -78 °C
05 04
142443.doc 134- 1360542
方法ο，步驟l : 將在CHAh中的吲哚_6_甲醇（4〇〇毫克，2 72毫莫耳）、 特丁基二曱基甲矽烷基氣（816毫克，5.41毫莫耳）與咪唑 (740毫克，10.9毫莫耳）之溶液在室溫下攪拌隔夜，然後將 溶劑蒸發及將殘餘物使用醋酸乙酯/己烷經色層分離，得 到產物02。 方法Ο，步驟2 : 將丁基鐘（1.2當量）加入在_78。(：下在thF(1〇毫升）中 02(200毫克’ 0.77毫莫耳）之溶液中。將溶液在_78〇c下攪 拌5分鐘及接著溫熱至室溫。將反應混合物冷卻至_78^及 加入對_甲苯磺醯氯。將溶液溫熱至室溫及攪拌隔夜。將 反應以K：2C〇3飽和水溶液中止，以醋酸乙酯及ch2C12萃 取°將粗物質經由使用醋酸乙酯/己烷之閃蒸色層分離法 純化，供給360毫克〇3。 方法Ο，步驟3 : 將丁基鐘（1.2當量）溶液加入在THF(20毫升）中03(340毫 克’ 829毫莫耳）之溶液中。將反應混合物在-78T：下攪拌 1 5分鐘及接著將二氧化硫起泡流經溶液丨5分鐘。將己烷 (100毫升）加入反應混合物中。將反應混合物蒸發，供給 04 ’以未進一步純化用於下一個步驟。 142443.doc -135- 1360542 方法Ο，步驟4 : 將N-氣基琥珀醯亞胺（200毫克，1.66毫莫耳）加入冷卻至 01之(：112(：12中的〇4(0.829毫莫耳）之溶液中。在攪拌2小時 之後，將溶液經由C鹽塞過濾。將過濾物濃縮，供給05。 方法Ο，步驟5 : 將丁胺（100微升）加入在無水吡啶（3毫升）中05之溶液 中。將反應在室溫下攪動4天。將反應混合物分溶在1 N HC1與CH2C12之間。將有機層分開及以1 N HCl(3x)清洗。 將有機溶液經Na2S04乾燥，過濾及濃縮。將粗物質經由使 用醋酸乙酯/己烷之閃蒸色層分離法純化，得到06。 方法Ο，步驟6 : 將TBAF加入在THF中06(70毫克）之溶液中。將反應在室 溫下攪拌，然後將反應混合物使用醋酸乙酯/己烷經色層 分離，供給50毫克07(95%)。 方法Ο，步驟7 : 將亞硫醯氣（1毫升）加入在CH2C12(5毫升）中07(50毫克） 之溶液中，將反應攪拌5分鐘及接著蒸發，供給08。 方法Ο，步驟8 : 將疊氮化鈉（50毫克）加入在CH3OH(5毫升）中08之溶液 中。將溶液在室溫下攪拌隔夜及將溶劑蒸發。將殘餘物使 用醋酸乙酯/己烷經色層分離，在純化之後，供給09。 方法Ο，步驟9 : 將1當量HC1(水性）及鈀/碳加入在CH3OH中09(70毫克）之 懸浮液中。將反應混合物在1大氣壓下經20分鐘氫化，得 142443.doc -136- 1360542 到90毫克粗產物OlO。 方法Ο，步驟10 : 將在Η20中的氫氧化鋰（30毫克）之溶液加入在CH3〇H(3 毫升）中010(40毫克）之溶液中。將反應在室溫下搜拌2小 時’並加入另外一份LiOH(40毫克）及將溶液搜拌2小時以 上。將溶劑蒸發及將殘餘物使用醋酸乙酯/己烷經色層分 離，供給Oil。
方法P
方法P，步驟1 :
將100公克Pl(R23=n-Pr)之300毫升THF溶液加入在0°c下 在2公升無水THF中的38公克LAH之懸浮液中。將反應混 合物在室溫下攪拌1小時，然後在〇°C下加入30毫升H20， 90毫升之1 5。/。NaOH。將混合物在室溫下攪拌1小時，然後 加入Na2S〇4(無水），將混合物過濾及將溶液蒸發，得到產 物，將其在真空下乾燥隔夜。將該產物溶解在600毫升 DCM中’並將溶液經40分鐘加入在-78°C下在1.4公升DCM H2443.doc -137- 1360542 中的草醯氯（37.3毫升）與〇]\48〇(60.8毫升）之溶液中，然後 在-78°C下加入二異丙基乙胺（299毫升）》允許反應達到-l〇°C。將反應在-l〇°C下以1公升h20中止及將混合物以 DCM萃取。在移除溶劑之後，獲得p2(R23=pr，1〇6公克）。 以未純化之粗物質用於下一個步驟。 方法P，步驟2 : 將p-Boc-胺基曱基苄胺（1.1當量）及三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.1當量）加入P2(R23=Pr ’ 106公克）之1.5公升DCM溶液 中，並將反應在室溫下攪拌隔夜。將反應以H2〇中止及將 内容物以DCM萃取。在移除溶劑之後，將殘餘物使用以在 DCM中的3°/〇 MeOH洗提之矽膠管柱經色層分離，得到42 5 公克 P3(R23=Pr)。 方法P，步驟3 : 將P3(R23=Pr ’ 110毫克）之1〇毫升MeOH溶液在1大氣壓氫 氣下使用Pd/C(5%，11毫克）氫化，在移除溶劑及觸媒之 後，得到產物P4(R23=Pr)。 方法P，步驟4 : 將光氣（1.2當量）及三乙胺（2·4當量）加入在〇〇c下的 P4(R23=Pr)之10毫升DCM溶液中，並將溶液在〇。〇下攪拌2 小時，然後將反應以DCM/H2〇萃取。在移除溶劑之後，將 殘餘物使用以EtOAc/己烷洗提之矽膠管柱經色層分離，得 到白色固體’將其以在二噁烷中的2 N HC1處理2小時。在 移除溶劑之後’獲得成為白色固體之化合物p5(R23=pr)(8〇 毫克）。 142443.doc •138· 1360542 使用類似的步驟合成以下的化合物：
方法Q Ο
Q1 |m=0,1 vN-z DCM ^=0.1,2 ~^ n=〇,1,2 h2n
Q8
丨 m=0,1 R2NH2 R3 _Z t-Bu〇2H^.=¾0,1,2 Me0H
m=〇,iXjCfe。，1,2 Q2 Q3 (Boc)2〇 DIEA CH2CI2
TFA -f° rf)m=0*1 1S
10%Pd-C,
P 厂㈠ m=0,i
T!〇S B〇<TN、r2 Q4 R3-^ HN\/N ^a^MN-C(〇>R Y ^τ?ρ=0,1,2 N. 2 n=0f1,2
Rz Q7 方法Q，步驟1 : 將在二氯曱烷（30毫升）中的Qi(R3=Me，R4=iBu)(l.〇〇公 克）及Q8(n=l，P=2 , m=1)(1.24公克）在室溫下攪拌24小 時。將該混合物在真空中濃縮，得到琥拍色油，將其在以 醋酸乙醋/己烧洗提之謂（毫升）管柱上純化，得到無 色油的Q2㈣，p=2，m=1，R3=Me，59公克）。 142443.doc •139· 1360542 方法Q，步驟2 : 使用類似於方法A，步驟3之方法，自Q2(n=l，P = 2， m= 1 ’ R3=Me ’ R4=iBu)製備化合物 Q3(n= 1，p=2 ’ m= 1， R2=H ’ R3=Me，R4=iBu)。 方法Q，步驟3 : 將在無水二氣甲烷（25毫升）中的化合物Q3(n=l，P==2， m=l ’ R2=H，R3=Me，R4=iBu)(1.37公克）以二碳酸二特丁 酯（0.68公克，1.1當量）及二異丙基乙胺（〇·66毫升，1·1當 量）處理。將所得溶液在室溫下攪拌20小時，然後將其以 二氣曱烷稀釋及以1 Ν氫氯酸清洗。將乾燥的二氯曱烷溶 液在真空中濃縮，得到無色膜（1.32公克），將其在以己 烧·醋酸乙S旨洗提之碎膠（1 2 5毫升）管柱上純化，得到成為 白色泡沫的化合物 Q4(n=l，p=2，m=l，R2=H，R3=Me， R4=i-Bu)(0.74 公克）。 方法Q，步驟4 : 將在絕對EtOH(20毫升）中的化合物Q4(n=i，p = 2， m=l，R2=H，R3=Me，R4='Bu)(0.540公克）在 1 大氣壓下以 1 〇% Pd/C (0.400公克）經2小時氫化。將反應混合物過濾及 將過濾物在真空中濃縮，得到成為無色油的， P=2，m=l，R2=H，R3=Me，114=由11)(0.35公克）。 方法Q，步驟5 : 將溶解在乙腈（0.8毫升）及四氫呋喃（〇 25毫升）中的化合 物 Q5(n=l，p=2 ’ m=l ’ R2=h，R3=Me，R4=iBu)(0.012 公 克）及HOBt(0.005公克）在微量盤井中以ecd樹脂（0.080公 142443.doc -140- 1360542 克，3當量，1.53毫莫耳/公克）處理，接著加入i M二氯乙 烧溶液（40微升’ 1.25當量）。在將井加蓋及搖動18小時之 後’將混合物過濾及將樹脂以乙腈（0.5毫升）清洗。將人併 的ί谷液以參胺樹脂（0.050公克，6當量，4.23毫莫耳/公克）及 異氰酸酯樹脂（0.067公克，3當量，1.53毫莫耳/公克）處理 1 8小時’然後將溶液過遽、及在真空中移除溶劑，得到 Q6(n=l，p=2，m=l，R2=H，R3=Me，R4=iBu，R15=Me) 0 方法Q，步驟6 : 將 Q6(n=l，p=2，m=l，R2=H，R3=Me > R4=jBu J R -Me)之二氯甲烧溶液（ι·〇毫升）與三氟醋酸（1〇毫升）滿 合’並將溶液搖動2小時，然後將其濃縮。加入二乙醚（〇.5 毫升）及接著在真空中濃縮’得到殘餘物，將其在製備性 LCMS 單元上純化，得到 Q7(n=l，p=2，m=l，R2=H， R3=Me , R4=iBu，R15=Me)。NMR(CDC13) δ8.38，br，2H; 54.56, m, 1H; 63.79, m, 1H; 53.57, m, 2H; 62.99, m, 52.48, m, 1H; 62.04, s, 3H; 51.95, m, 1H; 51.5-1.8, m, 5H； 51.5, s, 3H; 61.25, m, 2H; 50.95, m, 3H; δθ.85, m, 3H 0 ES_LCMS(m/e) 309.17。 使用類似的方法製備以下的化合物。 142443.doc -141 - 1360542
結構 MW ^ # 結構 MW
Obs. m/e 971
428 429
429 973
310 311 1076
429 142443.doc • 142· 1360542 974
429
431 429
431 142443.doc -143 1360542 978
430 431
979 ΝγΝΗ 348 (_ΝΗ
349 1082
432 433 980
433 1084 981 〇
350 351
433 142443.doc •144· 1360542 982
432 433
432 433
433
438 439 142443.doc -i45· 1360542 986
438 439 987 988
439 439 989
439 142443.doc -146- 1360542 990
440
440 440 440 142443.doc -147· 1360542
142443.doc -148- 4431360542
443
445 142443.doc •149- 1360542 1000 1001 1002
445 445 447 1003
387 1106
447 142443.doc ·]50· 4471360542
450
452
453 142443.doc -151 - 1360542 1008 1009
1010
1114 1011
391
142443.doc -152· 4571360542
459
461
461 142443.doc -153· 4611360542
461
463 463 142443.doc -154. 1360542 1020
463
463
463 142443.doc •155· 4651360542
467
467 142443.doc -156- 1360542 1026
471
473 475 142443.doc •157·
A 1360542 1029 1030
475 477 1031
477 142443.doc -158- 1360542
479
483
483 142443.doc -159-
A 1360542
142443.doc •160· 1360542
1041
405 1144
504 142443.doc •】61 · 1360542 1042
1043
1044
1045
142443.doc -162· 1360542
521 513
521 142443.doc -163- 1360542
521 521
523 142443.doc • 164· 1360542
523 537
537 142443.doc 165 5371360542
539
539 142443.doc -166 * 5411360542
542
543 142443.doc -167- 1360542 1061 1062
547 547 1063
551 142443.doc -168- 1360542
570 551
583 142443.doc •169- 5831360542
585 585 142443.doc •170· 5951360542
597
597 142443.doc • 171 - 1360542
428
方法R
R1
R15NCO
r3%-/ rW 01=0,1 R15
HNyN^(c〇)-NH 、R2 n=0,1,2 R3 方法R ’步辞1 : 將在乙腈（0.85毫升）及二氣乙烷（0.15毫升）中的Rl(n=l， p=2，m=l，R2=h，R3=Me，114=咍11)(0_〇1〇 公克）之溶液放 入微量盤井中，接著加入0.12毫升在二氯乙烧中的〇.5M異 氰酸苯酯溶液。將井密封及將盤搖動2 〇小時，然後將混合 物過濾及將固體以乙腈（0.5毫升）清洗β將合併的溶液以參 胺樹脂（0.050公克，6當量，4.23毫莫耳/公克）及異氰酸酯 樹脂（0.067公克，3當量’ 1.53毫莫耳/公克）處理，並將混 合物搖動18小時。將混合物過濾及將溶液蒸發，得到 R2(n=l，p=2 ’ m-1，R =H，R3 = jy[e，R^Bu及 R15=Ph)。 方法R，步驟2 : 142443.doc -172- 1360542 使用類似於方法Q，步驟6之步驟，將R2(n=l，p=2， m=l，R2=H，R3=Me，R4=iBu 及 R15=Ph)轉變成 R3(n=l， p=2，m=l，R2=H，R3=Me，R4=1Bu及 R15=Ph)。 使用類似的方法製備以下的化合物。 η 結 搆 MVV m/e # LX. 拓 僻 MW Obs. m/e
142443.doc -173 - 1360542 1179
422 1180
426 1181
428 1182
428 1183
430 142443.doc •174· 4301360542
432
432 434 142443.doc -175- 4361360542
442
442
442 142443.doc -176· 4461360542
450 454
399 400 1234
453 454 142443.doc •177· 4541360542
454
454
456 1200
401 402 1239
455 456 142443.doc •178· 1360542
1202
403 404 1241
461 462
1204
142443.doc •179· 4721360542
476 478
478 142443.doc •180- 1360542
1211
415
142443.doc -181 - 1360542
方法s
)m=0,1 NH R15S02CI p=0,1,2 1
、m=0,1 nso2r15 tfa P=〇,1,2 ~~1
、m=0,1 NS02R1s P=〇,1,2 方法S，步驟l : 將在乙腈（0.85毫升）及二氣乙烷（0.15毫升）中的81(11=1， p=2 ’ m=l ’ R2=h ’ R3=Me，R4=iBu)(0.〇l〇 公克）之溶液放 入微量盤井中，接著加入DIPEA-MP樹脂（0.030公克，4當 量）及在二噁烷中的苯基磺醯氯（i Μ，45微升，0.045毫莫 耳）°將井加蓋及搖動1 8小時，然後將其過濾及將殘餘物 以乙腈（0.5毫升）清洗。將合併的溶液以參胺樹脂（〇〇4〇公 克’ 6當量，4.23毫莫耳/公克）及異氰酸酯樹脂（〇.060公 克，3當量’ 1.53毫莫耳/公克）處理，並搖動18小時，然後 將混合物過濾及移除溶劑，得到S2(n=1，p=2，m=i， r2=H，R3=Me ’ R4=iBu及 R15=Ph)。 方法S，步驟2 : 使用類似於方法Q，步驟6之步驟，將S2轉變成S3(n=l， p=2，m=l，R2=H，R3=Me，R4 = iBl^Rl5=ph)。 142443.doc •182· 1360542 使用類似的方法製備以下的化合物。 # 结 構
MW
Obs. m/e
結 構 MW
Obs. m/e
449 455
457 1256
-183- 142443.doc 457 1360542 1257
1258
1259
1260
142443.doc • 184- 1360542 1261 κι
ο
ΝΗ 406 407 1301
464 465
467
467
142443.doc -185· 467 1360542 1265
Ο
416 417 1305
V^lVl 466 467 1266
471
475 1268
420 421 1308
474 475 142443.doc -186- 4751360542
475
475
475
475 142443.doc -187- 1360542 1274
1275
1276 1277
1278
142443.doc -188· 4831360542
485
485
489
142443.doc •189- 491 1360542 1284
491 1285
493 1286
499 1287 1288
509 509 142443.doc -190- 1360542
方法τ
T1
方法τ，步驟l : -191 - 142443.doc 1360542 將在二氯乙烷中的氰基硼氫化鈉（14.3毫克/毫升，2當 S：)加入包括1毫升在DCM中的Tl(n=l，p=2，m=l， R2=H，R3=Me，R4=iBu)(0.010 公克）溶液及 R〗5C(〇)R 丨 6(5 當 量，R15=H，R16=Ph)之微量盤井中。將井加蓋及搖動20小 時’然後將MP-TsOH樹脂（100毫克，1.29毫莫耳/公克）加 入井中，並在2小時之後，接著加入MP-TsOH樹脂（50毫 克）。在將混合物再搖動1小時之後，將混合物過濾，並將 樹脂以二氯乙烷（丨毫升及接著以Me〇H(l毫升）（2x)清 洗。將樹脂以在MeOH中的7 N氨（1毫升）處理30分鐘（2X)， 接著過遽及將溶劑蒸發，得到T2(n=l，p=2，m=l， R2=H，R3=Me，R4=iBu，R15=Ph及 R丨6=H)。 方法T，步驟2 : 使用類似於方法Q，步驟6之步驟，將T2(n=l，p=2， m=l，R2=H，R3=Me，R4=iBu，R15=Ph 及 R16=H)轉變成 T3(n=l，p=2，m = l，R2=h，R3=Me，R4=iBu，R15=Ph及 R16=H)。 使用類似的方法製備以下的化合物。 142443.doc 192· 1360542 # 結 構
MW
Obs_ m/e
1336
1337
356 357 1342 362 363 1343
446 448 447 449 142443.doc •193- 1360542
方法u
h HN」 r34- R4 將在甲苯（4 毫升）中的 U1(R2=H，R3=i-Bu，R4=Me)(0.025 公克）裝入微波小瓶中，並放入碳酸鉀（0.035公克）、 Pd(dppf)Cl2(0.020 公克）、水（0_02 毫升）及 R21B(OH)2(R21 = 間-甲氧基苯基）(3當量）。將小瓶放入在1 50°C之微波中1 〇 分鐘。將反應混合物以二氣甲烷稀釋及以2.5 N NaOH萃 取。將乾燥（MgS04)的二氯甲烷溶液在真空中濃縮，得到 棕色殘餘物，將其經由RP製備性LCMS系統純化，得到產 物U2(R2=H，R3=iBu，R4=Me，R21 =間-甲氧基苯基）。 使用類似的方法製備以下的化合物。 142443.doc 194- 1360542
U 结 構
MW
Obs. m/e 结 構
Obs. m/e
142443.doc •195· 1360542 1348
372 1349
372 1350
373 1351
373 142443.doc •196· 3761360542
378
378 142443.doc •197- 378 1360542 1356
378 1357 1358
380 380 1359
381 142443.doc • 198- 3821360542
384 385
386 142443.doc -199· 386 1360542 1365
386 387 1366
388 1367
390 1368
389 390 1369
142443.doc -200- 393 3961360542
404
404
406
407 142443.doc •201 - 4141360542
420
498
TBD
TBD 142443.doc -202- 1360542 ο
365 366
Boc.^〇H _ ，b°c、b々、 方法V 1)TFA 'Rl 2) CSCIa" R3Npf V1 V2 V3
方法V，步驟1 : 將化合物 Vl(R3=R4=Me)(14.76 毫莫耳）、EDCI(14.76 毫 莫耳）、；》0八1(14.76毫莫耳）及〇1£八（14.76毫莫耳）與3 6毫升 DCM混合。將該混合物在室溫下攪拌丨5分鐘，然後加入3_ 氯基苄胺。在將反應溶液在室溫下攪拌隔夜之後，將其以 碳酸納（3X)、水、1 N HC1(4X)及水性碳酸氫鈉清洗，並經 無水硫酸鈉乾燥。將溶劑蒸發及將殘餘物在閃蒸管柱上純 化’得到醯胺產物¥2(1^=3-氯苄基，R3=R4=Me)。 方法V，步驟2 : 將化合物V2(R1=3-氯苄基，R3=R4=Me)(8.33毫莫耳）溶解 在35毫升無水DCm中及冷卻至〇_5〇c。在沁下逐滴加入在 1〇毫升DCM中的硫光氣（9.16毫莫耳），接著加入 DIEA( 11.96毫莫耳）。將溶液在冰浴中授拌〇 5小時，然後 142443.doc •203- 1360542 將反應混合物以飽和碳酸氫鈉（3X)及食鹽水清洗，並經無 水硫酸納乾燥。將溶劑蒸發及將殘餘物在使用醋酸乙醋/ 己烷之閃蒸管柱上純化，得到硫海因V3(RJ = 3-氣苄基， R3=R4=Me)。 方法V，步驟3 : 將硫海因V3(R1 = 3-氣苄基，R3=R4=Me)在室溫下以在 MeOH中的特丁基過氧化氫及氫氧化銨處理48小時，得到 化合物 V4(Ri = 3-氣苄基，R2=H，R3=R4=Me)。 使用類似的方法製備以下的化合物。 # 结 構 MW Obs· m/e 结 構 MW Obs. m/e
142443.doc •204· 1360542
Ο
方法W
UOHf MeOH HO
將使用方法A所獲得的化合物Wl(n=l，R2=間-Cl-Bn， R3=Me)使用在MeOH中的2當量LiOH水解成W2(n=l，R2= 間-Cl-Bn，R3=Me)。 使用類似的方式合成以下的化合物： # 结構 MW m/e # 結 構
MW
Obs* m/e
142443.doc -205- 1360542
1425 HO
325 326
方法X
^R17 (在流程中，-Z-NH-C(0)-N(R丨6)(R]7)-等於以R21取代之 R1，或以烷基-R22取代之，其中r21和R22係-NH_C(0)- N(R16)(r17)及R15係Η，其中可將Z視需要以伸烷基-伸芳 基、伸烷基-伸芳基-付烷基、伸烷基-雜伸芳基、伸烷基_ 雜伸芳基-伸烷基、伸烷基-環伸烷基、伸烷基-環伸烷基- 伸烷基、伸烷基-雜環伸烷基、伸烷基-雜環伸烷基-伸烷 基、伸芳基、雜伸芳基、環伸统基或雜環伸院基取代）。 方法X，步驟1 :
142443.doc 光氣（0.33當堇）在室溫下加入在及飽和 以體積计丨:1)中使用方法L所獲得的胺 -206· 1360542
Xl(R3=Me，RL'-Bu，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-)(10 毫克）之 混合物中。將溶液劇烈攪拌40分鐘，然後將有機層分開及 經無水Na2S04乾燥。將有機溶液蒸發，得到化合物x2(r3= Me，R4=i-Bu，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-) 〇 方法X，步驟2 : 使用類似於方法Μ，步驟1之方法，自X2(R3=Me，R4=i-
Bu，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-)製備化合物X3(R15=H，R16=環 丙基甲基，R3=Me，R4=’Bu，Z=對 _(ch2)C6H4(CH2)-)。 方法X，步驟3 : 使用類似於方法A，步驟3之方法，自x3(r16=h，r17=環 丙基曱基 ’ R2=H ’ R3=]Vle ， R^Bu ， Z=對 _ (CH2)C6H4(CH2)-)製備化合物 X4(r16=h，R17=環丙基曱 基 ’ R2=H，R3=Me ’ R4='Bu，z=對-(CH2)C6H4(CH2)-)。 NMR (CD3OD): δ7·25，s，4H; δ4‘8，m，2H; δ4·25，s，2H; δ2.9, m，2H; δΐ.68, m，2H; δ1·44, m，1H; δ1_36, s，3H; δθ.9, m, 1H; 60.82, m, 3H; δθ.66, m, 3H; 60.4, m, 2H; 50.12, m, 2H。ES_LCMS(m/e)386.1。 使用類似的方法製備以下的化合物： 142443.doc 207- 1360542 结 構
MW
Obs. m/e
结構 MW
Obs. m/e 1428
518 519 1429
518 519 1430
525 142443.doc • 208· 5251360542
527
533 142443.doc •209· 1360542 1434
533 534 1435
537 538 1436
537 538 142443.doc -210- 1360542
546 560
1439
485 486 1454
570 571 142443.doc -211 - 1360542 1440
572 573 1441
598 599 1442 丨
513 514 方法γ
导-♦士r葶汾I基 s NH4〇H/MeOH Y2 Υ3
R 23 >R23 νΛ ” (在流程中，ζ' 0 等於以R21取代之R1
或以烷基-R 142443.doc -212· 1360542 取代之 Ri ’ 其中 R21 和 R22 係-N(R15)-C(0)-N(R16)(R丨7)，及 R15與R16形成如以上定義之環，其中可將Z視需要以伸烷 基-伸芳基、伸烷基-伸芳基-伸烷基、伸烷基-雜伸芳基、 伸烷基-雜伸芳基-伸烷基、伸烷基-環伸烷基、伸烷基-環 伸烷基-伸烷基、伸烷基-雜環伸烷基、伸烷基·雜環伸烷 基-伸烷基、伸芳基、雜伸芳基、環伸烷基或雜環伸烷基 取代）。 方法Y，步驟1 : 將在THF、MeCN與DMF(1:1:0.3)之3.5毫升混合物中自 方法L所獲得的化合物Yi(R3=Me，R4=i_Bu，2=對_(ch2) C6H4(CH2)-)(0.1639 毫莫耳）、Y2(R23=H，R23=Pr) (0.1967 毫莫耳）、PS-EDC樹脂（0.4917毫莫耳）與HOBT (0.2459毫 莫耳）之反應混合物在室溫下搖動隔夜，然後加入6當量 PS-參胺樹脂及3當量PS-異氰酸酯樹脂。在6小時之後，將 反應混合物過濾’並將樹脂以THF、DCM及MeOH清洗。 將合併的過濾物蒸發及將粗物質以在DCM中的40% TFA處 理40分鐘’然後將溶劑蒸發及將殘餘物在rP hplc系統上 純化，得到產物Y3(R3=Me ， R4=i-Bu ， Z=對-(CH2)C6H4(CH2)_，R23=H，R23=Pr) 0 方法Y，步驟2 : 將在 0.5 毫升 DCM 中的 Y3(R3=Me，R4=i-Bu，Ζ=對-(CH2)C6H4(CH2)-’ R23=h，R23=Pr)(0.030毫莫耳）、毅基二 咪唑（0.032毫莫耳）與DIEA(〇.〇9毫莫耳）之反應溶液在室溫 下搖動隔週。接著將粗物質在反相管柱上純化，得到硫海 142443.doc • 213- 1360542 因產物，將其轉化成Y4(R2=H，R3=Me ’ R4=iBu，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-，R23=H，R23=Pr)。 使用類似的方法製備以下的化合物： # 結 構 MW Obs. m/e 結 構 MW Obs. m/e
(在流程中，-Z-NH-C(0)-N(R16)(R17)-等於以R21取代之 142443.doc •214· 1360542 R1，或以烷基-R22取代之R1，其中R21和R22係_N(R15)-C(O)- N(R16)(R17)及R15係Η，其中可將Z視需要以伸烷基_ 伸芳基、伸烷基-伸芳基-伸烷基、伸烷基-雜伸芳基、伸烷 基-雜伸芳基-伸烧基、伸院基-環伸烧基、伸烧基_環伸烧 基-伸烧基、伸烧基-雜環伸烧基、伸烧基··雜環伸烧基-伸 烧基、伸芳·基、雜伸芳基、環伸炫基或雜環伸烧基取 代）。 方法Z，步驟1 : 將自方法L所獲得的胺Zl(R3=Me，R4=iBu，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-)(2 當罝）加入在 DCM 中的 PhoximeTM 樹月旨 (1.23毫莫耳/公克）之溶液中。將混合物搖動隔夜，然後將 樹脂過濾’並以DCM、MeOH、THF(循環3次）及接著以 DCM(x2)清洗，在真空中乾燥，得到樹脂z2(R3=Me， ，Z=對，(CH2)C6H4(CH2)-)。 方法Z，步驟2 : 將N-甲基苄胺（4當量）加入在甲笨中在DCM中膨脹的樹 脂 Z2(R3=Me，R4=iBu，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-)中。將混 合物在80-90t：下加熱隔夜，然後加入MP-TSOH樹脂（1.3毫 莫耳/公克，12當量）。將混合物搖動1.5小時，將溶液過 濾，並將樹脂以D.CM及MeOH清洗。將合併的有機溶液在 真空中濃縮，得到23(113=%6，114 = $11，乙=對_ (CH2)C6H4(CH2)-，R16=Me，R17=Bn)。 方法Z，步驟3 : 使用類似於方法A，步驟3之方法，自Z3(R3=Me， 142443.doc -215- 1360542 R4=iBu，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-，R16=Me，R17=Bn)產生化 合物 Z4(R3=Me，R4 = iBu，Z=對-(CH2)C6H4(CH2)-， R16=Me，R17=Bn)。 使用類似的方法製備以下的化合物： # 結構 mw u 結構，=
142443.doc • 216- 5391360542
546 1465
547 548
142443.doc -217· 548 1360542 1467
495 496 1481
1482
501 502 1483 142443.doc -218- 5721360542
594
597 142443.doc •219- 1360542 1473
607 608
1490
514
方法AA
AA1 AA2
Cl
NH AA3 142443.doc -220- 1360542 將8，11-二氯基-6，11-二氫-5H-苯并[5,6]環庚[l，2-b]吡啶 (AA2)(18毫克）與在乙腈（2·5毫升）中自方法Q所獲得的AA1 及二異丙基乙胺（14微升）反應。將所得混合物在65°C下加 熱1 8小時。將反應混合物放在製備性矽膠盤上及以3:1之 己烷：醋酸乙酯洗提，得到希望的產物，將其以40%TFA處 理。將溶劑蒸發及接著純化，供給化合物AA3。
使用類似的方法製備以下的化合物。
0 AB1
1. (RH+)- tBuSONH2, TiiOEtU, THF , 2. CH3C02CH3, LDA, CITi(0i-Pr)3, THF 3. HCI, MeOH 方法AB CSCI2 -· NaHC03， AB2 CH2CI2 AB3
r4xr3X SCN^^^^OCHa R1
S R1
142443.doc -221 - 1360542 方法AB，步驟1 : 將Ti(OEt)4(7毫升，17毫莫耳，2當量）加入在室溫下在 無水THF(30毫升）中的（R)_(+)_2_曱基_2_丙烷磺醯胺（1〇公 克，8.3 毫莫耳，1當量）與 AB1(R3=ph，R4=n_Bu)(3 毫升， 9.1毫莫耳’ 1.1當量）之溶液中。將混合物在7(TC下加熱24 小時。在冷卻至室溫之後，將混合物倒入在劇烈攪拌下的 30毫升食鹽水中。將所得懸浮液經由c鹽墊過濾及將固體 以EtOAc(2x20毫升）清洗β將過濾物以食鹽水（3〇毫升）清 洗’乾燥（NajO4)及在真空中濃縮。將殘餘物在以己烷 鲁 /Et2〇(5:l)洗提之二氧化矽上經色層分離，得到1 9公克 (85%)(R)-2-甲基苯基戊叉）丙烷-2-亞硫醯胺。1Η NMR (CDC13j 300 MHz): 67.91 (m, 2H), 7.52-7.37 (m, 3H), 3.27 (m, 1H), 3.15 (m, iH), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.47-1.38 (m， 2H), 1.31 (s, 9H), 0.95 (m, 3H)。 MS(ESI):MH+=265.9 。 HPLC tR=7.24， 7.58 分鐘 (E/Z=5.5:l)。 將1^八（在庚烷/1'财中2 1^，3.4毫升，6.9毫莫耳，2當 籲 量）在-78 C下以注射器逐滴加入在THF(5毫升）中的醋酸曱 酯（〇_6毫升，6.9毫莫耳，2當量）之溶液中。在_7fC下擾拌 30分鐘之後’逐滴加入在THF(5毫升）中的ciTi(0i_Pr)3(1.8 毫升，7.6毫莫耳，2·2當量）之溶液。在再攪拌3〇分鐘之 後’經由注射器逐滴加入在THF(2毫升）中的（R)_2_甲基_Ν_ (1-苯基戊叉）丙烷-2-亞硫醯胺（0.9公克，34毫莫耳，丄當 量）之溶液。將混合物在-78°C下攪拌3小時，並以TLC顯示 142443.doc -222· 1360542 沒有留下任何原料。加入NH4c丨飽和水溶液（1〇當量）及將 懸浮液溫熱至室溫。將混合物以H2〇(50毫升）稀釋及攪拌 10分鐘。接著將混合物分溶在H2O(50毫升）與EtOAc (50毫 升）之間。將有機層分開及將水層以Et〇Ac萃取（3χ5〇毫 升）。將合併的有機層以食鹽水清洗，乾燥（MgS〇4)及濃 縮’得到1.1公克棕色油。在使用5〇%Et〇Ac/己烷作為洗提 劑之矽膠上的色層分離法得到成為黃色油的〇8公克（76〇/〇) 3-((R)-2-甲基丙_2_基亞硫醯胺基）_3_苯基庚酸曱酯β】H NMR(CDC13j3〇〇 MHz): 57.15-7.07 (m, 5H), 3.35 (s, 1H), 3.19 (dd,J=16,5.6Hz, 1H), 3.01 (dd,J=15.8, 5.5Hz, 1H), 2 〇7 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.35-1.26 (m, 4H), 1.17 (s, 9H)，0.89 (m, 3H)。MS(ESI): MH+=339.9。HPLC tR=7_50,7.6 分鐘（E/Z=1.5:l)。 將16毫升之4 n HC1/二噁烷加入在12毫升MeOH中的3-((R)-2-甲基丙_2-基亞硫醯胺基）_3_苯基庚酸曱醋（〇 4公 克’ 1.1毫莫耳）之溶液中。在攪拌3〇分鐘之後，在真空中 移除揮發物。將殘餘物再溶解在MeOH(6毫升）中，攪拌5 分鐘及再蒸發，供給成為黃色固體的〇 3〇公克（97%)AB2 (R3=Ph ’ R4=n_Bu)。*H NMR (CDC13, 300 MHz): δ9·01 (br s, 2H), 7.37-7.12 (m, 5H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.31(m, 1H)，2.09 (m，2H)，1.8 (m，2H)，1.1 (m，4H)，1.07 (s，9H)，〇.7(m，3H)。MS(ESI):MH+=235.9。HPLC tR=4.72 分鐘。 方法AB，步琢2 : 142443.doc -223 - 1360542 在水性NaHC03的存在下在0°C下以在CH2C12的硫光氣處 理化合物AB2(R3=Ph，R4=正丁基），產生異硫代氰酸酯 AB3 (R3=Ph，R4=正丁基），使用類似於方法A，步驟2及方 法A，步驟3之方法，將其轉化成最終產物，得到產物 AB5(R3=Ph，R4=正 丁基，R^Me)。NMR(CDC13，300 MHz): 510.4 (br s, 1H), 7.25-7.11 (m, 5H), 3.23 (dd, J=16,5.6Hz, 1H), 3.03(s, 3H), 2.8 (dd, J=15.8, 5.5Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 1.78 (m，2H)，1.1-1.0 (m，4H)，0.99 (m，3H)。 MS(ESI):MH+= 260.2。HPLC tR=5.09分鐘。 使用類似的方法合成以下的化合物：
142443.doc •224- 1360542 190
463 464
538
538 142443.doc •225- 296 1360542
295 296
方法AC
Ο NH r3'r4 AC3
3 + R1NHOH + H2NCN - AC1 AC2 該合成作用係改編自赫爾（HuU)R.等人之J Chem. s〇c. 1963，6028-6033之步驟。因此，將50%氰胺水溶液（〇31毫 升，8.0毫莫耳）加入爷ACl(R4=Me，R3=Me)(1.4毫升）中的 AC2(Rk苄基）(0.72公克’ 5·9毫莫耳）之溶液中。將反應在 回ml下以攪拌加熱（〜4〇。〇）0.5小時，接著冷卻至25°C及再 攪拌16小時。在真空中移除揮發物，並將殘餘物分溶在醚 與H2〇之間。將有機層經Na2S〇4乾燥，過濾及在真空中移 除揮發物。將殘餘物以使用5_1〇% CH3〇H/CH2Cl2作為洗 提劑之管柱色層分離法及接著以反相製備性HPlc純化， 得到成為白色固體的〇_15公克（s.oyoACSCRL苄基，R4=Me 及 R3=Me)。NMR(CH3OH，300 MHz): δ7_35-7·33 (m， 142443.doc -226- 1360542 5H)，4.71 (s, 2H), 1.46 (s, 6H) ； 13C NMR (CDC13, 75 MHz) 5157.8, 135.6, 129.1, 128.5, 127.9, 104.2, 59.6,28.8。MS(ESI) m/e 206.1 (M+H) +。
方法AD nh2 NCS 1. NBS,CCI4,hv ^ \ r ws 人R3 R4^"R3 2. CH3NHOH, °4XN3 Et3N, THF R4 R3 AD1 AD2 AD3
AD4 方法AD，步驟1 : 使用類似於方法AB，步驟2之方法，自ADI製備AD2 (R3=Ph，R4=特丁基）。 方法AD，步驟2 : 該合成作用係改編自胡森（Hussein)A.Q.等人之Chem. Ber. 1979，112，1948-1955之步驟。因此，將N-溴基琥珀醯 亞胺（0.49公克，2.7毫莫耳）加入CC14(25毫升）中的 AD2(R3=Ph，R4=特丁基）（0.56公克，2_7毫莫耳）與沸石之 混合物中。將混合物以200瓦特光源照射1小時。將反應冷 卻，將固體過濾及在真空中移除揮發物。在以5% EtOAc/ 142443.doc •227· 1360542 己烧洗提之矽膠上以色層分離法得到成為米黃色粉末的 0.57公克（73%)1-(1-溴基_丨_異硫代氰酸根·2 2_二甲基丙基） 苯。 lH NMR(CDC13，300 ΜΗζ): δ7.63-7.61 (m，2Η)’ 7.37-7.26 (m, 3H), 1.17 (s, 9H) ； 13C NMR (CDC13, 75 ΜΗζ)δ139·1，129,0, 128.9, 128.6, 127.5, 91.2, 45.6, 26.6。 MS(ESI)m/e 284.9 (M+H) +。 將三乙胺（0.18毫升，1.32毫莫耳）加入在THF(3毫升）中 的1-(1-溴基-1-異硫代氰酸根-2,2-二曱基丙基）苯（0.13公 克’ 0.47毫莫耳）與N-曱基經胺之氫氯酸鹽（0.047公克， 癱 0.57毫莫耳）之溶液中。將混合物在25t下攪拌16小時，過 慮及在真空中移除揮發物。將殘餘物以使用 CHsOH/CI^Cl2作為洗提劑之管柱色層分離法純化，得到 成為玻璃狀固體的〇·〇5〇公克（42%)AD3(R3=Ph，R4=特丁 基）。NMR(CDC13, 300 MHz): δ7·35-7·26 (m，5H)，3.38 (s, 3H), 1.0 (s, 9H) ； MS(ESI)m/e 251.1 (M+H) +。 方法AD，步骚3 : 將水性氨溶液（2毫升）加入在〇°C下在CH3〇H(5毫升）中的 鲁 AD3(R3=Ph，R4=特丁基）（0.065公克，〇·26毫莫耳）之溶液 中’接著加入70%特丁基過氧化氫水溶液（2毫升）。允許反 應溫熱至25。(：及攪拌16小時，移除揮發物，並將殘餘物以 反相HPLC純化，得到成為無色油的2 〇毫克 (2.2%)AD4(R3=Ph，R4=特丁基）。NMR(CDC13，300 MHz)： 57.47-7.43 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 3.23 (Sj 3H)j 10 (s，9H) ; MS(ESI)m/e 234.2 (M+H) +。 142443.doc -228· 1360542 202 203 使用類似的方法合成以下的化合物： 結 構
MW
Obs. m/e 结 構
MW
Obs. m/e
HN
213 214 204
309 310
233 234
方法AE ΝΗ Ο
R3 TBS-CI Imidazole
κ'、Λ I NH O
R3
1) tBUOOH NH3/MeOH 2) TFA/DCM
OH OTBS 3) BOC2〇
R3 AE3
NBoc NH OH 1) Tf20 2,6-lutidine DCM "
NBOC
NH O
R3 AE4 OTf Η2 AE2
1) R15OH/HBF4 2) TFA/DCM DIEA/THF NBoc AE5 方法AE，步驟1 : / 將TBDMS-C1(5.3公克，35.19毫莫耳）及咪唑（2·4公克， 35.19毫莫耳）加入在220毫升DCM中的HARkMe，R3 =環己 •229- 142443.doc 1360542 基甲基）（8.2公克，31.99毫莫耳）之懸浮液中。將反應混合 物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過濾及將過濾物以 1200毫升EtOAc稀釋。將有機相以飽和NaHC〇3(3X)及食鹽 水（3X)清洗，並經無水Na2S04乾燥，得到12公克 AESCRkMe，R3=環己基甲基），以未進一步純化用於下一 個步驟。 方法AE，步驟2 : 使用類似於方法A，步驟3之條件，將ΑΕ2(ί^=Μβ，R3 = 環己基甲基；12公克粗物質）轉化成亞胺基海因，接著將 其在室溫下以在DCM中的75%TFA處理24小時。將溶劑在 真空中蒸發，得到13.6公克產物，將其與Boc酐反應，在 管柱純化之後，得到5.8公克AE3(Rl=Me，R3=環己基曱 基）。 方法AE，步驟3 : 根據方法Η的步驟4，自ΑΕ3(5·8公克）獲得ΑΕ4(Ι^=Με， 尺3 =環己基甲基）(8.2公克）。 方法ΑΕ，步驟4 : 將二異丙基乙胺（7毫升’ 40毫莫耳）加入在無水THF(98 毫升）中的八£4(1^=]\^，.113 =環己基曱基）(3.95公克，8.38毫 莫耳）之溶液中。將反應在N2(氣體）及室溫下搜拌。在5.5 小時之後，將反應濃縮及將粗物質經由以〇至75%在己烧 中的醋酸乙酯梯度洗提之閃蒸色層分離法純化，供給 八£5(111=]^，尺3 =環己基甲基）(2.48公克，920/〇)。 方法AE，步辞5 : 142443.doc -230· 1360542 將在二氯曱烷（0.5毫升）中的ΑΕ5(Ι^=Μ6，R3 =環己基曱 基）（20毫克，0.062毫莫耳）之溶液加入在無水二氯甲烷（0.5 毫升）中的R15OH(R15 =環丁基）（10微升）與HBF4(1當量）之溶 液中。將反應在室溫下攪動隔夜。將三氟醋酸（1毫升）加入 反應混合物中及將溶液在室溫下攪動1小時。將反應濃 縮，並將粗物質經由以具有0.1%甲酸之5至95%在H20中的 CH3CN經7分鐘梯度洗提之反相製備性HPLC/MS純化，供 給AESCR^Me，R3 =環己基曱基，R15 =環丁基）。 使用類似的方法合成以下的化合物： # 結構 mw = # 結構 MW =
142443.doc -231 - 1360542 208
209
210 211
212
307 308 233
337 338 213
Ο 307 308 234
337 338 142443.doc •232 3501360542
350
350 350
354
142443.doc -233· 362 1360542 220
364 221
Ο I
364 222
223
364 390 224
335 336 245
〇 321 ΝΑ 142443.doc -234- 1360542 225
335 336
方法AF
^cNH ° rM NBoc OTf AE4
1) ArOH/tBuOK THF_ 2) 50%TFA/DCM 以H 〇、Ris AF4
將在0.5毫升無水THF中的ArOH(Ar=間-氯苯基）（13微 升，0.1273毫莫耳）加入在0.5毫升無水THF中的tBuOK(9.5 毫克，0.0848毫莫耳）之溶液中，接著加入在0.5毫升無水 THF中的AE^RkMe，R3 =環己基曱基）(20毫克，0.0424毫 莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌2天，然後將其以1毫 升MeCN稀釋，以100毫克MP-TsOH樹脂及100毫克安伯利 斯特（Amberlyst)A26樹脂處理。以過濾、移除樹脂，並將過 濾物蒸發，得到產物，將其以50%TFA處理1小時。在將 TFA在真空中蒸發之後，將殘餘物溶解在2毫升MeCN中及 以100毫克MP-TsOH樹脂處理。將樹脂以THF、MeCN及 MeOH徹底清洗，並接著以在MeOH中的2 Μ NH3處理，得 到AFaCRkMe，R3 =環己基曱基及R15=3-氣苯基）。 使用類似的方法合成以下的化合物： 142443.doc -235- 1360542
Obs· m/e 366
366 367
367
367 142443.doc 236· 3671360542
367 367
367 368 142443.doc -237- 1360542 256
368 257 258
368 370 259
372 260
372 142443.doc • 238- 3721360542
373
373
343 344 327
372 373
142443.doc •239. 373 1360542 266
267 268
269
270
142443.doc • 240- 3781360542
378 378
384 384 142443.doc •241 - ^60542
•242. 3841360542
282
384
351 352 346
383 384 α
386 386 142443.doc -243 1360542 286 287
387 388 288 289
388 394 290
394 142443.doc •244· 3941360542
394 293
358 359 356
399 400
400 401 142443.doc -245 · 4011360542
401
402 402
142443.doc • 246· 402 4061360542
360 361 365
411 412
360 361 366
414 415
418 142443.doc -247· 4181360542
422
435 452 142443.doc -248- 1360542
方法AG
AE4 AG1 AG2 方法AG，步驟1 : 將R21-H(R21=PhS-)(33微升，0.318毫莫耳）以在0.5毫升 無水THF中的NaH( 10.2毫克，在礦物油中60%)處理。加入 在0.5毫升無水THF中的AE^RkMe，R3 =環己基甲基）(20 毫克，0.0424毫莫耳）之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌 隔夜，然後將其分溶在醚與NaHC03飽和水溶液之間。將 水相以醚萃取2次。將合併的有機相以食鹽水清洗2次及經 無水Na2S04乾燥。將粗物質在以EtOAc/己烷之閃蒸管柱上 純化，得到9毫克AGl(R21=PhS-，RtMe，R3=環己基甲 基）(49·2°/。產率）。 方法AG，步驟2 : 根據方法Η的步驟6，將AGl(R21=PhS-，R1=Me，R3 =環 己基甲基）以50% TFA處理，得到AG2(R21=PhS-，RkMe， R3 =環己基甲基）。 使用類似的方法合成以下的化合物： 142443.doc •249- 1360542
MW
Obs. m/e 337 338
方法AH
DCM AH1
、〇PhY 1) R4Br/KH 18-Crown-6 2) 1NHC1 RJ AH2 X/NH2HC1〇^3 AH3 方法AH，步驟1 : 將二苯曱酮亞胺（3.27公克，18.04毫莫耳）加入在65毫升 DCM中的AH1(R3 =環己基甲基）(4公克，18.04毫莫耳）之懸 浮液中。將反應混合物在室溫及N2下攪拌隔夜，然後將固 體過濾及將溶劑蒸發。將殘餘物溶解100毫升醚中，以水 (2X)清洗及經無水MgS04乾燥。將粗物質在閃蒸管柱上純 化，得到5.08公克（80.57%產率）八112(113 =環己基曱基）。 方法AH，步驟2 : 將在12毫升無水THF中的AH2(R3 =環己基曱基）（1公克， 142443.doc •250· 1360542 2.86毫莫耳）之溶液在&下加入在4毫升無水1111?中的18_冠· 6(0.76公克，2.86毫莫耳）與在礦物油中的3〇% KH(116公 克，8.58毫莫耳）之懸浮液中。將混合物在冰浴中冷卻及接 著加入R4Br(R4=3-吼啶基甲基，成為氫漠酸鹽）。將反應混 合物在冰浴中攪拌30分鐘及在室溫下攪拌2小時，然後將 反應以2毫升HOAc/THF/H2〇(0.25:〇75:1)中止。將混合物 以40毫升EtOAc/H2〇(m)稀釋。將水相以Et〇Ac萃取3次。 將合併的有機相以食鹽水清洗3次及經無水MgS〇4乾燥。 將粗物質在閃瘵官柱上純化，得到〇 44公克（3 5丨產率） 產物，將其在冰洛中以在3毫升醚中的j Ν Ηα(2 2毫升， 2-22毫莫耳）處理’接著在室溫殘拌隔夜。將水相蒸發及 在c-18反相管柱上純化，得到〇 22公克（66%產 率）AH3(R4=3-吡啶基甲基’ 環己基甲基）。
方法AI
將 10% Pd/C(5 蒡吞、h λ > 見）加入在甲醇（1毫升）中的化合物 AIl(R1=Me » R3=n-BuV^d^； ± 毫克，0.105毫莫耳）之溶液中。 將混合物在H2氣球下堆拄！ f . 卜术待1小時。在將觸媒過濾之後，將 過慮物濃縮，得到粗產物。验 遂初將該殘餘物以RP HPLC純化， 得到化合物Al^RkMe，P3 η R =n-Bu)(25毫克，100%) 觀察 142443.doc .25】- 1360542 值MW(M+H) 246.1;真實量 245.15。1HNMR(400 MHz， CD3OD): 67.59 (m, 2H), 7.36 (m, 3H), 3.17 (s, 3H), 2.17 (m，2H)，1.27 (m，4H)，0.86 (t，3H, J=7.2 Hz)。 使用類似的方法合成以下的化合物： η 結 構
MW
Obs. m/e 375
376
377
MW Obs. m/e 結 構
463 464 487 488 489 490 142443.doc •252- 1360542
379
516 517
方法AJ
AJ1 AJ2 將 Pd(dppf)Cl2 加入化合物 AJl(R1=Me，R3=n-Bu)(70 毫 克，0.165毫莫耳）與丁基溴化辞（1.32毫升，0.6毫莫耳）之 混合物中。將混合物脫氣，密封及在55°C下加熱1天。將 混合物以CH2C12及ΝΗ3/Η20稀釋。將有機層分開，乾燥， 濃縮及以RP HPLC純化，得到產物，接著將其以4 N HC1/ 142443.doc -253 - 1360542 二噁烷處理30分鐘，得到化合物AKCRkMe，R3=n-Bu)(12 毫克，25%)。觀察值 MW (M+H) 302.1 ; NMR (400 MHz, CD3OD): 5=7.32 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.65 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.38 (m, 4H), 1.24 (m，2H)，0.92 (m，6H)。 使用類似的方式合成以下的化合物：
MW 〇b.S· # m/e 結 構
MW
Obs. m/e
方法AK
Pt/C, Rh/C Cone. HCI MeOH 將5%Pt/C(5毫克）、Rh/C(5毫克）及濃縮HC1(0.05毫升）加 入在甲醇（1毫升）中的AKURkMe，R3=正丁基，R21=n-Bu)(9毫克，0.03毫莫耳）之溶液中。將混合物在H2(50磅/ 142443.doc -254· 1360542 平方英吋）下維持2天。在將觸媒過濾之後，將過濾物濃 縮，得到化合物AK^CRkMe，R3 =正丁基，R21=n-Bu)。觀 察值 MW (M+H) 308.1。4 NMR (CD3OD): δ=3.16 (s， 3Η), 1.80 (m, 6Η)，1.26 (m，16Η), 0.88 (m，6Η)。 使用類似的方法合成以下的化合物：
142443.doc •255 - 1360542
方法AL η—
(Boc)2〇 ch2ci2 Ο
Boc AL3 方法AL，步驟1 : 將PtO2(40毫克）及濃縮HC1(0.4毫升）加入在甲醇（8毫升） 中的ALl(R3=n-Bu)(418毫克，1.39毫莫耳）之溶液中。將混 合物經1天氫化（50磅/平方英吋）。在將觸媒過濾之後，將 過濾物濃縮。將粗殘餘物以1 N NaOH鹼化成pH=ll-12。 將該混合物以醋酸乙酯萃取。將有機層分開，乾燥及濃 縮，得到化合物AL2(R3=n-Bu)(316毫克，100%)。 方法AL，步驟2 : 將（B0C)20(316毫克，1.45毫莫耳）加入在二氯甲烷（6毫 升）中的AL2(R3=n-Bu)(300毫克，1.32毫莫耳）之溶液中。 將混合物在室溫下攪拌1.5小時。將其以水及二氣曱烷稀 釋。將有機層分開，乾燥及濃縮，得到化合物AL3(R3=n-Bu)(464毫克，100%) ° 142443.doc -256· 1360542
方法AM
Boc AM1
R1sCOCI ch2ci2
AM3 方法AM，步驟1 :
將化合物AM1(Ri=Me，R3=正丁基）以在二噪烧中的你 HC1處理2小時。將混合物濃縮，得到成為肥鹽之化合物 AM2 (R =Me，R3 =正丁基）。觀察值 Mw (m+h) 47〇」。^ 顧R (CD3〇D): δ=7.28 (m，2H)，6 96 (m，3H)，4 8〇 (m， 2H)，4.56 (m，1H)，4.00 (m，1H)，3 64 (m，4H)，3 37 (m， 2H)，3.12 (m，1H)，3.00 (m，1H)，2 9〇 (m，1H)，2 72 加， 1H)，2.38 (m，1H), 2.12-1.62 (m, 8H), 1.35 (m，6H)，1.12 (m，1H)，0.91 (m，3H)。 方法AM，步驟2 :
將乙醯氯（5微升，0.072毫莫耳）加入在二氯甲烷（1毫升） 中的化合物AM2(R〗=Me，R3 =正丁基）（32毫克，0 068毫莫 耳）之溶液中。將混合物攪拌2小時。接著將其以CH2Cl2及 水稀釋。將有機層分開’乾燥，濃縮及以Rp Hplc純化， 得到化合物AM3(R〗=Me，R3 =正丁基及r丨5=Me)。觀察值 MW (M+H) 512.3 ； ]Η NMR (400 MHz,CDC13): 5 = 7.27 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.92 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.50 (m5 2H), 3.98 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 2.98 (m, 2H) 142443.doc •257- 1360542 2.62 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.02 (m, 5H), 1.75 (m，6H)，1.26 (m，7H)，0.84 (m，3H)。 使用類似的方法合成以下的化合物：
142443.doc -258- 1360542 396
方法AN
Et3N, NaBH(OAc)3 ~~DCE
AN3
將丁醛（5.3微升，〇.〇6毫莫耳）、三乙胺（8.4微升，〇〇6 毫莫耳）及NaBH(OAc)3(18毫克，0.084毫莫耳）加入在二氣 乙烧（2毫升）中的化合物AN2(R〗=4-N-(a-苯氧基乙醯基）六 氫吡啶基曱基，R3 =正丁基）(28毫克，〇.〇6毫莫耳）之溶液 中。將混合物攪拌隔夜。接著將其以二氣曱烷及水稀释。 將有機層分開’乾燥，濃縮及以rP HPLC純化，得到 笨氧基乙醯基）六氫吡啶基甲基，尺、正丁 基，R15=丙基及R16=H)(5.4毫克，17%)。觀察值Mw (M+H) 526.1;真實量 525.37。1HNMR(CD3OD):δ=7 28 (m，2H)，6.96 (m，3H)，4.76 (m，2H)，4·55 (m，1H)，4.05 (m 1H)，3.77 (m, 1H)，3.61 (m，3H)，3.50 (m, 1H)，3.U (m 142443.doc •259- 1360542 4H)，2·85 (m5 1H)，2.68 (m，1H)，2.38 (m，1H)，2·05 (m， 2H)，1.95 (m，2H)，1.73 (m，5H)，1.39 (m，8H)，1.10 (m， 1H)，0·99 (m，3H)，0·92 (m，3H)。 使用類似的方法合成以下的化合物： # 結 構
MW
Obs. m/e 結 構
MW
Obs. m/e
被MgCI A01 RVC, Ο Α02
方法AO CuCI,LiCI THF
RV R4 O A03 將在100毫升THF中的氣化銅（2.06公克，20.8毫莫耳）與 氣化鋰（1.76公克，41.6毫莫耳）之混合物冷卻至-78°C。將 142443.doc • 260· 1360542 2.0 M A01(R3 =正丁基）溶液（10毫升，20毫莫耳）逐漸加入 該混合物中。將反應溫熱至-6(TC，並注入A02(R4=間-Br-Ph) (2.9毫升，22毫莫耳）。將混合物在-60°C下攪拌15分 鐘，並接著以移除乾冰浴迅速溫熱至室溫。將反應以水及 飽和NaHC〇3中止。在加完二乙鰱之後，形成許多沉殿 物，並將其過濾。自兩相過濾物分開有機層，乾燥，濃縮 及以矽膠色層分離法（10% EtOAc/己烷）純化，得到酮 A03(R4=間-BrPh，R3=n-Bu)(3,93 公克，82%)。觀察值 MW (M+H) 241.1 ;真實量 240.01。NMR (400 MHz，CDC13): 5=8.07 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.64 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 2.94(t, 3H, J=7.2Hz), 1.71 (m, 2H), 1.40 (m, 2H), 0.95(t, 3H，J = 7.6Hz) ° 根據方法9製得以下的酮： 觀察值 真實量 (M+H)
結 構
242.1 241.01
方法AP
OH AP1 0 AP2
CuCI’LiCI THF R"MgCI AP3 RVR4 AP4 方法AP，步驟1 : 將N，0-二曱基羥胺氫氯酸鹽（2.56公克，26.25毫莫耳）及 142443.doc -261 - 1360542 4·甲基嗎啉（2.95毫升，26.25毫莫耳）加入在二氯甲烷（1〇毫 升）中的AP1(R=3-邊苯基）(5公克，25毫莫耳）之溶液中。 接著分批加入EDCI(5·04公克，26.25毫莫耳）。將反應混合 物在室溫下攪拌隔夜及接著以1 N HCI(60毫升）中止。將混 合物以二氯甲烷萃取。將有機層以1 NHC1及食鹽水清 洗，經NajO4乾燥及濃縮，得到威瑞伯（Weinreb)醯胺 AP2(R4=間-溴苯基）（5.96公克，98%)。觀察值MW (M+H) 244.1;真實量 243.99。lHNMR(CDCl3):δ=7.78(m，lH)， 7.58 (m，2H)，7.24 (m，1H)，3.51 (s，3H)，3.32 (s，3H)。以 未純化之該物質用於下一個步驟。 方法AP，步驟2 : 將在24毫升THF中的R3Br(R3=環己基乙基）（5 73毫升， 3 6.6毫莫耳）之溶液逐滴加入在3〇毫升THF中的氧化鎮粉 (1 · 19公克，48· 8毫莫耳）之懸浮液中。在加完一半的溴化 物〉谷液之後’加入數顆埃晶體’開始反應。混合物變霧狀 及放出熱。逐滴加入其餘的溴化物溶液。將混合物在室溫 下授拌30分鐘及接著冷卻至〇°C，並加入AP2(R4=間-漠苯 基）（5.96公克’ 24.4毫莫耳）。將混合物在室溫下攪拌3小時 及接著以1 N HC1中止’直到未留下任何殘餘的Mg(〇)為 止。將相分開及將水層以醚萃取。將合併的有機層以食鹽 水清洗，乾燥及濃縮。將粗物質以二氧化；5夕色層分離法 (15%EtOAc/己烷）純化’得到酮AP3(R4=間-溴苯基，R3 =環 己基乙基）（8.06公克’ 100%)。觀察值MW (M+H) 295.2 ; 真實量 294.06。1HNMR(400 MHZ，CDCl3):δ = 8.18(m， 142443.doc 262· 1360542 1H)，7.85 (m，1H), 7.64 (m，1H)，7.33 (m，1H)，2.94 (t，3H， J=7.2Hz)，1.70 (m，9H)，1.63 (m，4H)。
方法AQ 畎CN +呤丨——^ RV4 AQ1 AQ3 AQ4 將AQ2(H3=n-BuLi)(38毫升，在己烷中1.5 m，57毫莫耳） 加入在二乙醚（100毫升）中的Aqi(r4=環丙基）(2.55公克， 38.0¾莫耳）之_78C溶液中。在45分鐘之後，移除冷卻 浴。在室溫下3小時之後’將反應以逐滴加入的水中止， 並接著進一步以EtOAc及水稀釋。將相分開及將水層以 EtOAc(2X)萃取。將有機部份合併，以食鹽水清洗，經 MgS〇4乾燥及濃縮。將該粗殘餘物進行管柱色層分離法 (石夕耀’0%-> 100% CH2C12/己烧），提供希望的銅AQ4(R4= 環丙基’ R3=正丁基）（2.57公克，20.4毫莫耳，54%)。 NMR (CDC13): 62.52 (t, J=7.2Hz, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.57 (m, 2H), 1.30 (m, 2H), 0.98 (m, 2H), 0.89 (t, J=7.6Hz, 3H), 0.83 (m, 2H) ° R5
R2 R2NH2 tBuOOH
s R1、M 人 MHR34H R4 N- B2
方法AR 方法AR : 使用方法A，步驟3，將化合物B2(Ri=間-ci-苯乙基， 142443.doc •263· 1360542 R3=Me，R4=異丁基及R5=苄基）轉化成間-Cl-苯乙 基，R3=Me，R4=異丁基及R5=苄基）。 使用類似的方法合成以下的化合物：
142443.doc -264· 1360542
方法AS Η 甲苯 AS1 Δ AS2 ^r4 AS5 NaH, THF h3c、n^^__ch3
AS3 -1-NHC.L rzK,R4 THF R T O AS4 H2N NH2 Μn、r1 AS6
HN
NEt3， abs. EtOH R4 R3-/-
丫 n'R1
NH AS5 方法AS，步驟1 : 將亞硫醯氯（1.61毫升）加入在曱苯（10毫升）中的 ASl(R3=Ph)(3.94公克）之混合物中，並將所得混合物在回 流下加熱6小時（直到HC1的放出停止為止）。將反應混合物 維持在室溫下隔夜，然後將其在真空中濃縮。加入曱苯 (10毫升）及將混合物再在真空中濃縮。將反應混合物溶解 在CH2C12中，加入固體碳酸氫鈉，過濾及接著將CH2C12溶 液在真空中濃縮，得到AS2(R3=Ph)。 方法AS，步驟2 : 將在油中的60%氫化鈉（0.132公克）加入在無水THF(20毫 升）中的 AS2(R3=Ph)(0.645 公克）、AS5(R4=4-氯苯基）（0.464 公克）及1,3-二曱基碘化咪唑鑌鹽（0.225公克）中。將所得混 合物在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮，並分溶在 H20與Et20之間。將乾燥的Et20溶液在真空中濃縮，得到 142443.doc •265- 1360542 黃色殘餘物，將其放置在製備性矽膠盤上及以CH2C12洗 提，得到 AS3(R3=Ph，R4=對-CIPh)(宮下（Miyashita) A.，千 春（Matsuda)，H.，亥亞加斯金諾（Hiagaskino) Τ·之 Chem. Pharm. Bull.，1992, 40(10)，2627- 2631)。 方法AS，步驟3 : 將氫氣酸（1 N，1.5毫升）加入在THF(10毫升）中的AS3 (R3=Ph，R4=對-ClPh)t，並將所得溶液在室溫下攪拌20小 時。將反應混合物在真空中濃縮，並接著分溶在CH2C12與 H20之間。將乾燥的CH2C12在真空中濃縮，得到殘餘物， 將其放置在製備性矽膠盤上及以1:1之CH2C12:己烷洗提， 供給 AS4(R3=Ph，R4 =對-CIPh)。 方法AS，步驟4 : 將 AS4(R3=Ph，R4=對-ClPh)(0_12 公克）及曱基胍，HC1 (AS6，RkMeXO.OSS公克）在絕對EtOH(5毫升）中與三乙胺 (0.2毫升）混合，並接著在回流下加熱20小時。將所得混合 物濃縮，並接著分溶在CH2C12與H20之間。將乾燥的 CH2C12在真空中濃縮，得到殘餘物，將其放置在製備性矽 膠盤上及以9:1之CH2Cl2:MeOH洗提，供給AS5(R3=Ph， R4 =對-CIPh及 R]=Me)。 使用類似的方法合成以下的化合物： 142443.doc -266- 1360542
U 結 構
Obs. m/e 300
411
NH
310
326 344
142443.doc •267- 344 1360542
AT1
NaOH/MeOH
方法AT OH 1) R15^H6 EDC resin 2)樹脂
'R16
R15 I N 方法AT，步驟1 : 將在MeOH(3毫升）及1 N NaOH(0.727毫升）中使用類似於 方法Η，步驟1、2及3所製備之ΑΤ1(η=4，R3=R4 = n-Bu)(0.146公克）在室溫下攪拌隔夜。將混合物濃縮，並接 142443.doc -268· 1360542 著分溶在水（使用濃縮HC1調整成Ph〜3)與EtOAc之間。將乾 燥的EtOAc層在真空中濃縮，供給AT2(n=4，R3=R4=n-Bu)。 方法AT，步驟2 : 將在MeCN(l毫升）中的化合物AT2(n=4，R3=R4=n-Bu) (0.012公克）以EDC·樹脂（0.12公克，1.44毫莫耳/公克）、在 THF(1 毫升）中的 ΗΟΒΤ(0·004公克）及正丁胺（R15=H，R16 = 正丁基）（0.007毫升）處理。將反應在室溫下進行隔夜，然 後加入阿高那特（Argonaut)PS-NCO樹脂（0.150公克）、PS-聚胺樹脂（0.120公克）及THF(2毫升），並將混合物搖動4小 時。將反應混合物過濾及將樹脂以THF(2毫升）清洗。將合 併的有機相在真空中濃縮，然後將殘餘物以在MeOH中的1 N HC1(1毫升）處理4小時，接著將溶劑蒸發，得到 AT3(n=4，R3=R4=n-Bu，R15=H及R16=正丁基）。 使用類似的方法合成以下的化合物：
# 結 構 結 構
Obs. m/e M Obs. W m/e
142443.doc -269- 4071360542
430
414 415 431
414 415 432
420 421 433
428 429 142443.doc -270- 1360542
AU1 AU2 AU3 改編於發表之步驟（伐加（Varga)，I·;那吉（Nagy)T.;科維斯 狄（Kovesdi)I·;斑奈特-布曲侯兹（661^1;-；611〇1111〇12)11.;多馬伯 (Dormab)G.;烏格（Urge)L·;達維斯（Darvas)F·之 Tetrahedron， 2003,(59)655-662)。 將根據佛尼斯（Furniss)B.S.;漢那福特（Hannaford)A. J·; 史密斯（Smith)P. W.G.;泰薛爾（Tatchell)A.R.所述之步驟（紐 約隆曼（Longman)的第五版 Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, 1989;第 1034-1035 頁）製備的 AU1 (R15=H，R16=H)(0.300公克）、AU2(HC1 鹽，RkMe) (0.237 公克）、50% KOH(0.305 毫升）、30°/。H2O2(0.115 毫升）及 142443.doc -271 - 1360542
EtOH(4.6毫升）在密封的管子中加熱2小時。將反應混合物 濃縮及以CH2C12萃取。將乾燥的有機溶液在真空中濃縮， 得到殘餘物，將其放置在以9:1之CH2Cl2:MeOH洗提之矽 膠盤上，供給AU3(R15=H，R16=H，R^Me)。 使用類似的方法合成以下的化合物： # 結 構
Obs· m/e 結 構
MW
Obs. m/e 444
265 266 448
285 286 449
309 310 446
309 310 142443.doc •272. 1360542
A 447
NH *N NH
285 286
方法AV
AV1 AV2 AV3 AV4 方法AV，步驟1 : 將在微波管中的異丙醇（2毫升）中的AVl(R3=Me，R4=i-Bu)(0.0012 公克）及 AV2(R22=OPh)(0.0059毫升）放入 125°C 之 微波中5分鐘。將反應混合物在真空中濃縮，得到 AV3(R3=Me，R4=i-Bu，R22=OPh)。 方法A V，步驟2 : 將在CH2C12(1毫升）及TFA(1毫升）中的AV3(R3=Me， R4=i-Bu，R22 = OPh)搖動2小時及在真空中濃縮，並在製備 性 LCMS純化，供給AV4(R3=Me，R4=i-Bu，R22=OPh)。 以類似的方式合成以下的化合物。 142443.doc -273 - 1360542 # 結 構
MW 結 構
MW
Obs. m/e Obs. m/e
452
396 397
方法AW
AW1
,R1
R21B(OH)2 Pd(dppf)CI2 N
以類似於方法U之方法用於該轉變作用。使用類似的方 法生產以下的化合物。 以類似的方式合成以下的化合物： 142443.doc •274· 1360542
Obs. m/e 348
360
324 295 方法ΑΧ 142443.doc -275· 1360542
ο
方法ΑΧ，步驟1 : 改編於文獻步驟（J-Q游（Yu)及E.J.寇瑞（Corey)之Organic Letters, 2002,4,2727-2730) ° 將5公克Pd/C(5重量/重量％)、50公克碳酸鉀及100毫升 無水t-BuOOH加入在冰浴中的AXl(n=l，R4=苯乙基）（52公 克）之400毫升DCM溶液中。將混合物在空氣中攪拌隔夜， 然後將其以DCM稀釋及以水清洗。將移除有機溶劑及乾燥 之後的殘餘物使用醋酸乙酯/己烷經色層分離，得到25公 克 AX2(n=l，R4=苯乙基）。 方法AX，步驟2 : 將在MeOH(50毫升）中的AX2(4.5公克，n=l，R4=笨乙 基）之溶液以0.4公克硼氫化鈉處理，並將反應攪拌30分 鐘，然後移除溶劑及將殘餘物經色層分離，得到 142443.doc •276- 1360542 AX3(n=l，r4=苯乙基）與Αχ4(η=1，R4=笨乙基）之混合 物’將其使用以8%在己烷中的IPA(0.05% DEA)洗提之AS chiralpak管柱分開，得到成為第一個餾份的2」公克 AX3(n=l ，r4=苯乙基）及成為第二個館份的2 2公克 AX4(n=l，R4=苯乙基）。 方法AX，步禪3 : 將AX4(n=l ’ R4=苯乙基）（22公克）與u，_雙（二異丙膦 基）二茂鐵（丨，5·環辛二烯）四氟硼酸铑（1)(0.4公克，0.57毫 莫耳）之100毫升甲醇溶液在55磅/平方英吋下經隔夜氫化。 將反應濃縮及將棕色油以矽膠色層分離法純化，得到 AX6(n=l，R4=笨乙基)(1_7 公克）。 使用類似的方法生產以下的化合物。
AX12 I42443.doc • 277- 1360542 ο
方法AY
將在AcOH(30毫升）中的ΑΥ1(η=1，1.5公克，3.4毫莫 耳）、5% Rh/C(1.5公克）、5% Pd/C(0.5公克）之溶液在帕爾 (Parr)裝置中在55磅/平方英吋下搖動18小時。將容器以N2 沖洗及將反應經由C鹽墊過濾。在濃縮之後獲得AY2，未 將其進行純化作用。MS m/e:312.0 (M+H)。 使用類似的方法生產AY3。 〇
方法AZ
方法AZ，步驟1 : 將狄斯-馬丁（Dess-Martin)過埃痛（Periodinane)(0.880 公 克，2.07毫莫耳）加入在〇〇^1中自八丫2使用方法(：及方法 142443.doc -278· 1360542 Η，步驟3所生產之ΑΖ1(η=ΐ，Ri=Me，r3=2環己基乙 基）（0.441公克，1.01毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪 拌3小時。將反應以出0中止及以Et〇Ac稀釋。在移除有機 相之後，將水層以EtOAc(3x)萃取。將合併的有機物乾燥 (NadO4)，過濾及濃縮。將殘餘物以石夕膠色層分離法（〇_ 100% EtOAc/己烷）純化，得到 AZ2(n=l，RLMe，R3=2-環 己基乙基）（0.408公克’ 0.94毫莫耳，93%產率）。MS m/e: 434·1 (M+H)。 方法AZ，步驟2 : 將AcOH(4滴）及MP-氰基棚氫化物樹脂（ο』％公克，2.42 毫莫耳/公克）加入在DCE(1.8毫升）及MeOH(0.2毫升）中的 AZ2(n=l，R〗=Me，R3=2·環己基乙基）（0.011 公克，〇 〇25毫 莫耳）與AZ5(R15=H及R16=間-比η定基甲基）(〇 〇〇67毫升， 0.066毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪動4〇小時。將 反應以7 N NH^MeOH處理及將溶液過濾。在濃縮之後， 將殘餘物以矽膠HPLC(0-4%[(5% 7 N NH3/MeOH)/MeOH] (5 0% DCM/己烷）純化’供應餾份1及餾份2，在移除溶劑之 後，將其在室溫下以在DCM中的20%TFA處理3小時，分別 得到 AZ4 (n=l，RLMe，R3=2-環己基乙基，RI5=H及 R16= 間-吡啶基甲基）(〇·〇〇5公克，0.009毫莫耳）及AZ3(n=l， R1=Me ’ R3=2-環己基乙基，r15=H及R16=間-吡啶基甲 基）(0.012公克，0.022毫莫耳）。 使用類似的方法生產以下的化合物： 142443.doc -279- 1360542
407
Obs. m/e 463
411
411
411 142443.doc •280· 412 1360542
376 377 510
411 412
142443.doc -281 - 4171360542
418
418 425
425 142443.doc -282- 4251360542
478
388 389 520 388 389 521
424 425 425 426
426 142443.doc -283 · 4261360542
426
426 142443.doc -284- 4261360542
426
426
426
142443.doc -285- 426 1360542 489 490
426 426 491
391 392 533
428 429 492
429 493
142443.doc -286- 440 4401360542
443
496
443
443
443 142443.doc -287- 1360542 499
NH 405 406 541
444 445
446 460
〇
460 503
406 407 142443.doc -288-
方法BA
Boc Boc BA2 BA3 C02Me θ —
I
Bn BA1 方法BA，步驟1 : 使用寇漢（Coldham)I.;克普奈爾（Crapnell)K.M ;發奈狄 茲（Fernandez)J-C;莫希利（Moseley)J.D·及拉伯特（Rabot) R. (Journal of Organic Chemistry, 67(17)，2002，6185-6187)所 述之步驟，將根據文獻步驟（泰瑞歐（Terao)Y.;科塔金 (Kotaki)H·;伊麥（Imai)N.及阿奇瓦（Achiwa)K.之 Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 33(7), 1985, 2762-2766)戶斤製 備的BA1轉化成BA2。 BA2之1H NMR (CDC13): 1.42 (s, 9H)，4.06(d, 4H)，4.09 (s，1H)，4.18 (s，2H)，5.62(d，1H)。 方法BA，步驟2 : 使用威可勒（Winkler)J.D·;艾塞坦（Axten)J.;漢馬曲 (Hammach)A.H·;科瓦克（Kwak)Y-S;蘭格威勒（Lengweiler) U.;陸塞洛（Lucero)M.J.;豪克（Houk)K.N.(Tetrahedron，54 1998,7045-7056)所述之文獻步驟，自BA2生產BA3。化合 物 BA3之分析數據：MS m/e: 262.1，264.1 (M+H)。巾 NMR (CDC13) 1.43 (s, 9H), 3.98 (s, 2H), 4.11 (d, 4H), 5.78 (d，1H)。 142443.doc .289- 1360542
方法BB ο
ΒΒ1 ΒΒ2 ΒΒ3
TFA/DCM TFA/DCM
BB4 BB5 方法BB，步驟1 : 將化合物ΒΒ1(η=1，R1=Me ’ R3 =環己基乙基）轉化成BB2 (n=l，，R3 =環己基乙基）及 BB3(n=l，Ι^=Με，R3 = 環己基乙基），將彼等經由以在己烷中的Et〇Ac(0-15%)洗 提之矽膠管柱分開。 方法BB，步驟2 : 使用在 DCM 中的 20% TFA，自 BB2(n=l，R^Me，R3 =環 己基乙基）生產化合物BB4(n=l，R^Me，R3=環己基乙 基）。 使用類似的方法生產以下的化合物： •290· 142443.doc 1360542
BB5 BB6 BB7
方法BC R1、 R!n- / R1、 N- NH 气 N— ίπ ,6 ,NH 6 /NH • HN、 5)n RV、 n -Jin F^N、 i)n BC1 BC2 BC3 方法BC，步驟1 : 使用方法L，步驟2，自BCl(n=l，R2=Me，R3 =環己基乙 基）獲得化合物BC2(n=l，R]=Me，R3 =環己基乙基及R15 = 間-°比咬基）。 方法BC，步驟2 : 使用方法L，步驟3，自BC2(n=l，R1=Me，R3 =環己基乙 基及R15=間-吡啶基）獲得化合物BC3(n=l，RkMe，R3 =環 己基乙基及R15=間-吡啶基）。 使用類似的方法生產以下的化合物： 142443.doc •291 · 1360542 # 結 構
MW
Obs· m/e 结 構
MW
Obs. m/e
142443.doc -292- 4171360542
425 425
425 142443.doc •293 · 4251360542
561
425 426
426
426 142443.doc -294- 4261360542
426
426 426 142443.doc •295- 4311360542
431
439 439 142443.doc -296· 4401360542
方法BD
BD1 BD2 BD3 方法BD，步驟1 : 使用方法N，步驟1，自BDl(n=l，R2=Me，R3 =環 乙基）獲得化合物BD2(n=l，R^Me，R3=環己基乙 R15=Ph)。 方法BD，步驟2 : 使用方法N，步驟2，自BD2(n=l，RkMe，R3 =環 乙基及R15=間-吡啶基）獲得化合物BD3(n=l，RkMe 己基 基及 己基 r3= 142443.doc -297· 1360542 環己基乙基及R15=Ph) 使用類似的方法生產以下的化合物： Obs. 結 構
MW m/e 結 構
MW
Obs. m/e
440 441
460 461
方法BE
以類似於方法Μ之方法改編為這些轉變作用。使用類似 的方法生產以下的化合物： # 結構 MW 〇b.S· # 結構 MW ' m/e
方法BF 142443.doc •298· 1360542
方法BF，步驟1 :
使用類似於方法T，步驟1之方法合成BF2(n=l，RkMe 及R3 =苯乙基，R15=H及R16=正丙基）。 方法BF，步驟2 : 以類似於方法L，步驟3之方法改編為這些轉變作用。 使用類似的方法生產以下的化合物：
MW
Obs. m/e 397 398 142443.doc -299· 1360542 601 600
602
603
142443.doc -300- 1360542
方法BG
方法BG : 將2,6-盧剔咬、AgOTf及丁基峨加入在CH2C12中的BG1 (n=l，r3=環己基乙基）(0.136公克’ 〇31毫莫耳）之溶液 中。將反應在室溫下擾拌96小時。將反應經由c鹽塾過遽 及將溶液濃縮。將殘餘物以矽膠色層分離法（〇_〗〇〇% EtOAc/己烷）純化，供應BG2(n=1，r3 =環己基乙基，Ri5= 80%產率）。MS m/e: 正丁基）（0·124公克，0 25毫莫耳， 426·1 (M_OBu) 〇 使用類似的方法製備以下的化合物
142443.doc -301 · 1360542
方法BH
Step 2
方法BH，步驟1 : 將在EtOAc(l毫升）/MeOH(0.2毫升）中的化合物BHl (n=l，R3 =環己基乙基及R15 =正丁基）(0 06〇公克，0.12毫莫 耳）及5% Pd(OH)2/C(0.040公克）在H2氣體及室溫下攪拌20 小時。將反應經由C鹽墊過濾及將溶液濃縮。以未純化之 粗產物混合物BH2(n=l，R3 =環己基乙基及R15 =正丁基）進 行下一個步驟。 方法BH，步驟2 : 使用類似於方法C，步驟1之方法，將BH2(n=l，R3 =環 己基乙基及R^=正丁基）轉化成BH4與BH3之產物混合物。 將混合物以使用EtOAc/己烷之矽膠色層分離法純化，得到 BH4(n=l ’ R2=Me，R3=環己基乙基及Rib正丁基）（〇 〇32公 克，0.078毫莫耳，56%產率）及 BH3(n=l，R2=Me，r3 =環 己基乙基及r15=正丁基）(0.008公克，0 020毫莫耳，14%產 J42443.doc •302· 1360542 率）。關於BH4(n=l，R2=Me，R3 =環己基乙基及R15=正丁 基），MS m/e: 409.1 (M+H)。關於BH3(n=l，R2=Me，R3 = 環己基乙基及R15 =正丁基），MS m/e: 409.1 (M+H)。 方法BH，步驟3 : 使用類似於方法A，步驟3之方法，將化合物BH4(n=l， R2=Me，R3 =環己基乙基及R15 =正丁基）（0.032公克，0·078 毫莫耳）轉化成BH5(n=l，R2=Me，R3=環己基乙基及R15 = 正丁基）（0.016公克，0.043毫莫耳，57%產率）。MS m/e: 392.1 (M+H) ° 使用類似的方法生產以下的化合物：
609
391 392 142443.doc • 303 - 1360542
方法BI
將在DCM(1毫升）中的ΒΠ(〇〇2〇公克，〇〇4〇毫莫耳）之溶 液使用冷凍/泵抽/解凍（4x)法脫氣。在第四次循環結束 時，加入奎伯翠氏（Crabtree's)觸媒及將系統抽氣。在解凍 的同時，以氫氣裝入系統中，並將反應在室溫及&氣體下 攪拌16小時。將反應濃縮及將棕色油以反相HpL(：純化， 供應 ΒΙ2(0·011 公克，〇 022 毫莫耳，55。/。產率）。MS m/e: 368.2 (M+H)。
方法BJ
方法BJ，步稱1 : 將使用方法BK，步驟1&2所生產之BJl(Ri=Me，R3=Me) (140毫克’ 〇·5毫莫耳）之2毫升二噁烷溶液、吲哚（1 2當 量）、特丁酵鉀（1.4當量）、Pd2(dba)3(0.02當量）與2-二特丁 142443.doc -304· 1360542 膦基聯苯（0.04當量）之混合物在密封的管子中在120°C之微 波烘箱中照射10分鐘，並將混合物經由矽膠管柱分開，得 到 BDiRkMe，R3=Me)(0.73 毫克）。 方法BJ，步驟2 : 使用方法BK，步驟3 & 4，將BDCR^Me，R3=Me)轉化 成BJ3(R1=Me，R3=Me)。BJ3(R!=Me，R3=Me)之觀察值： 319.2。
MW
Obs. m/e 結 構
318 319
方法BK
OMe
Me2N—{ BK2 OMe
勞森氏試劑 BK3 ΐ (NH^),COv rAr4 kcn BK1
BK4
BK5
NH4OH, iBuOOH MeOH
BK6
NH.HCI 142443.doc -305 - 1360542 方法ΒΚ，步驟1 : 根據方法D ’步驟1，自對應的酮BK1(R3=N·苄基-3-六氮 吡啶基’ R4=n-Bu)製備海因BK2(R3=N-苄基-3-六氫吡唆 基 ’ R4=n-Bu)。BK2(R3=N-苄基-3-六氫吡啶基，R4=n-Bu) 的方析數據：（M+H)=330.1。 方法BK，步驟2 : 將一曱基曱醯胺二曱基縮酸'(0.11毫升，0.84毫莫耳）加 入在DMF(1.5毫升）中的海因BK2(R3=N-苄基-3-六氫吼咬 基，R4=n-Bu)(138毫克，0.419毫莫耳）之懸浮液中。將所 得混合物在100°C油浴中加熱16小時，並接著冷卻至室溫 及在真空下濃縮。將該粗殘餘物以管柱色層分離法 (MeOH/DCM)純化，得到產物BK3(R3=N_苄基_3_六氫吡啶 基，R4=n-Bu)(140 毫克，〇 408 毫莫耳，97%)， (M+H)=344.1。 方法BK，步驟3 : 將勞森氏（LaweSSOn，s)試劑（1〇7毫克，ο%毫莫耳）加入 在曱苯（1毫升）中的部份BK3(R3=N-苄基-3-六氫吼啶基， R =n-Bu)(70毫克，0.20毫莫耳）之溶液中。將所得混合物 放入60 C之油浴中16小時及接著在1〇〇它下24小時。在冷 卻至室溫之後，以加入數滴i N HC1中止反應，並接著以 扮〇^及i N K0H稀釋。將相分開及將水層以Et〇Ac(2x)萃 取。將有機部份合併，以食鹽水清洗，經MgS〇4乾燥，過 濾及濃縮。將該粗殘餘物以製備性TLC〇〇〇〇微米二氧化 矽’ 15% EtOAc/DCM)純化，得到兩個分開的非對映異構 142443.doc -306- 1360542 物BK4(R3=N-苄基-3-六氫吡啶基，R4=n-Bu)(24毫克， 0.067毫莫耳，33%，MS: (Μ+Η) = 360·2)及 BK5(R3=N-苄基-間-六氫吡啶基，R4=n-Bu)(22毫克，0.062毫莫耳，31%， MS: (Μ+Η)=360·2)。 方法ΒΚ，步驟4 : 將非對映異構物BK5(R3=N-苄基-3-六氫吡啶基，R4=n-Bu)以在MeOH(4毫升）中的NH4OH(2毫升）及特丁基過氧化 氫（70%水性，2毫升）處理24小時。在濃縮之後，將粗樣品 以製備性TLC(1000毫米二氧化矽，在DCM中的7.5%之7 N NH3/MeOH)純化。將所得樣品溶解在DCM(1毫升）中，以 在二噁烷中的4 N HC1處理5分鐘及最終濃縮，得到非對映 異構產物BK6(R3=N-苄基-3-六氫吡啶基，R4=n-Bu)(12毫 克，0.029毫莫耳，43%)。NMR (CD3OD07.6O (m，2H), 7.49 (m, 3H), 4.39(ABq,JAB=12.8Hz, ΔνΑΒ=42.1Ηζ，2H)， 3.69 (m, 1H), 3.39 (br d,J=13.6Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 1.99 (m, 1H), 1.92-1.78 (m, 3H), 1.68 (brd,J- 12.4Hz, 1H), 1.50 (dq, Jd=3.6Hz, Jq=12.8Hz, 1H), 1.36-1.22 (m, 4H), 1.03 (m, 1H), 0.90 (t, J=7.2Hz, 3H)。LCMS:tR(雙重質子化）= 0.52分鐘，（單一質子 化）=2.79分鐘；兩個峰的（M+H) =343.2。 使用類似的方法合成以下的化合物： 142443.doc •307· 1360542 #
MW
Obs. m/e 結 構 615
281 282
方法BL
BL2 \ N—Boc
R1、5 1) O BL3 H2N >
NaBH3CN DCE, MeOH
2) TFA 將BL3(HC1鹽，R15=H，2當量）及NaOAc(2當量）加入 BLl(n=l，R3 =環己基乙基，R^MeKlO毫克）之2毫升甲醇 溶液中，並將混合物加熱至6 0 °C經1 6小時。在移除溶劑之 後，將殘餘物以在DCM中的20% TFA處理30分鐘，然後將 溶劑蒸發及將殘餘物使用反相HPLC純化，得到BL2(n=l， R3 =環己基乙基，R1=Me及R15=H)。 使用類似的方法合成以下的化合物。 142443.doc -308· 1360542 # 結 構
Obs. m/e 結 構
MW
Obs· m/e 616
388 389
方法BM
20% TFA/DCM 20% TFA/DCM
R2 NH
方法BM，步驟1 : 將1.5當量二苯基磷醯疊氮化物及1.5當量DBU加入 BMl(n=l，R3 =環己基乙基，R2=Me)(0.050毫克）之曱苯溶 -309- 142443.doc 1360542 液（3毫升）中，並將溶液在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物 以EtOAc稀釋及以1%水性HOAc清洗，然後將有機層乾燥 及將溶劑蒸發。將殘餘物使用EtOAc/Hex經色層分離，得 到產物，將其以在THF(1%水）中三苯膦（2當量）處理隔夜， 在以反相純化之後，得到BM2(n=l，R3=環己基乙基， R2=Me)。 方法BM，步驟2 : 將1當量节氧基羰基-OSu加入BM2(n=l，R3=環己基乙 基，R2=Me)之DCM溶液中，並將反應攪拌隔夜，然後將 溶劑蒸發及將殘餘物經色層分離，得到BM3(n=l，R3 =環 己基乙基，R2=Me)。 自 BM2(n=l，R3 =環己基乙基，R2=Me)及 BM3(n=l，R3 = 環己基乙基，R2=Me)經由Boc-去保護作用生產化合物BM4 (n=l，R3 =環己基乙基，R2=Me)及BM5(n=l，R3 =環己基乙 基，R2=Me)。 使用類似的方法合成以下的化合物： 結 構 结 構
Obs. m/e Obs. m/e
142443.doc • 310- 1360542
將在D’CM中的Pd(OAc)2(9毫克）、三乙胺（17微升）、三乙 基甲矽烷（11微升）與BN1(20毫克）之混合物在1大氣壓及室 溫下經1.5小時氫化，然後將反應經由C鹽墊過濾，在移除 溶劑之後，得到BN2。
方法BO 經由對應的原料在室溫下使用在DCM中的50% TFA經30 分鐘的boc-去保護作用，生產以下的化合物。
Obs. m/e
MW 288 289 320 321 142443.doc -311 - 1360542
方法BP，步驟1 :
將2,6-盧剔啶（0.〇1〇毫升，〇.086毫莫耳）、八§0丁5(〇.〇24 公克’ 0.093宅莫耳）及节基溴（o.oio毫升，0.084毫莫耳）加 入在 CH2C12(0.5毫升）中的 BPl(n=l，R^Me，R2=H，R3 =環 己基乙基）（0.012公克’ 0·〇28毫莫耳）之溶液中。將反應在 室溫下搜拌16小時。將固體過遽，並在濃縮之後，將殘餘 物以反相 HPLC純化’得到 BP2(n=l，RLMe，R2=H，R3 = 環己基乙基）(0.010公克’ 〇·〇19毫莫耳）。MS m/e: 526.1 142443.doc •312· 1360542 (M+H)。 方法BP，步驟2 : 自 BP2(n=l，R^Me，R2=H，R3=環己基乙基）使用 30% TFA/DCM 製備 BP3(n=l，R^Me，R2=H，R3=環己基乙 基）。MS m/e: 426.1 (M+H)。 # 結 構
MW
Obs. m/e
627
425 426
方法BQ
BOC BOC
OMe OMe 方法bq，步驟l : 根據方法AZ製備BQl。 將DIEA(0.007毫升，0.040毫莫耳）、醋酸（0.001毫升， 0.017毫莫耳）、HOBt(0_003公克，0.019毫莫耳）及 EDCI(0_003公克，0.016毫莫耳）加入在CH2C12(0.3毫升）中 142443.doc -313- 1360542 的 BQl(n=l，R^Me，R2=H，R3=環己基乙基）（0.004 公 克，0.007毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪拌16小 時。將反應濃縮及以反相HPLC純化，提供BQ2(n=l， R^Me，R2=H，R3=環己基乙基）（0.003公克，0.005毫莫 耳）。MS m/e: 627.1 (M+H)。 方法BQ，步驟2 : 將 BQ2(n=l，R^Me，R2=H，R3=環己基乙基）（0.003 公 克，0.005毫莫耳）在PS-噻吩樹脂（0.030公克，1.42毫莫耳/ 公克）的存在下以20% TFA/CH2C12(1毫升）處理3小時。將溶 液過濾及濃縮，產生BQ3(n=l，RkMe，R2=H，R3=環己 基乙基）(0.002 公克，0.005 毫莫耳）。MS m/e: 377.2 (M+H)。 U 結構 MW Obs. m/e
142443.doc -314- 1360542
方法BR
方法BR，步驟1 : 將DMAP(—些晶體）及曱基磺醯氯（3滴）加入在吡啶（ο: 毫升）中的BRl(n=l ，R^Me，R2=h，r3=環己笑乙 基）（0.004公克，0.007毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下 攪拌6天。將反應以水中止及以CHeh稀釋。移除有機 層’並將水相以CH2C12(3x)萃取。在濃縮之後，將棕色殘 餘物以反相HPLC純化，得到BR2(n=l，RUMe，R2=H， R3=環己基乙基）(0.003公克，0.004毫莫耳）。MS m/e: 663.2 (M+H) ° 方法BR，步驟2 : 依照類似於方法BQ ’步驟2之步驟，自BR2(；n=1， R^Me，R2=H，R3 =環己基乙基）製備 BR3(n=l，R丨=Me， R2=H，R3 =環己基乙基）。MS m/e: 413.1 (M+H)。 142443.doc •315- 1360542 # 結 構 MW 〇bs. m/e
方法BS
方法BS，步驟1 : 將異氰酸笨酯（2滴）加入在c^ciyo 3毫升）中的bsi ㈣ ’ Rl=Me，R2=H ’ R3 =環己基乙基X0.OO3公克，0.006 毫莫耳）之溶液中。將反應在室溫下攪拌16小時。將反應 浪縮及以反相HPLC純化，提供BS2(n=l，R丨=Me，R2=H， R -¼己基乙基）(0.002公克，〇 〇〇2毫莫耳）。Ms m/e: 823.5 (M+H)。 方法BS，步驟2 : 將化合物BS2(n=l，RkMe，R2=h，R3=環己基乙基）進 行與方法BQ，步驟2相同的條件。將以上所製備的粗混合 物以在MeOH(0.3毫升）中的Li〇H(〇_〇〇6公克，0.25毫莫耳） 142443.doc -316 - 1360542 處理2小時。將反應濃縮，並將殘餘物以反相HpLC純化， 供應㈣㈣，Ri=Me，r2=h，r3=環己基乙基）（〇〇〇12公 克 ’ 0.002毫莫耳）。MS m/e: 454.1 (M+H)。
方法BT
BT1 BT2 结 構 MW Obs. m/e
方法BT : 將化合物BTKRkMe，R3=Me)(l〇〇毫克，〇·29毫莫耳）、 無水甲苯（2毫升）、3-胺基吡啶（55毫克，0.58毫莫耳）及2-(二特丁膦基）聯苯（17毫克’ 0.058毫莫耳）加入圓底燒瓶 中。接著溶液以&經2分鐘脫氣，然後加入Na0-t-Bu(61亳 克，0.638毫莫耳）及Pd2(dba)3(27毫克，0.029毫莫耳）。將 反應在80°C下攪拌22小時。在冷卻至室溫之後，將反應倒 入冷水中及以CHAl2萃取。接著將合併的有機層經Na2s〇4 142443.doc 317· 1360542 乾燥。在過濾之後，將濃縮之殘餘物以 TLC(CH3OH:CH2Cl2= 1:10)及反相 HPLC(在水中的 10%-100%乙腈，具有0.1%甲酸）分開，產生成為甲酸鹽之希望 的化合物ΒΤ2(Ι^=Μ6，R3=Me及R21二間-吡啶基）（23.6毫 克，白色固體，20%)。NMR (CDCl3)57.50-6.90 (m， 13H)，3.14 (s，3H) 〇 MS m/e 358 (M+H)。 631
347 348 結 構 MW Obs. m/e
633
357 358 635
357 358
142443.doc -318· 1360542
R1 i
BU1
方法BU
R1
BU6
NBoc BU4 方法BU，步驟1 : 將三乙胺（86微升，0.614毫莫耳）加入包括在5毫升DCM 中的。比σ各烧衍生物之三氟醋酸鹽的BUl(m=l，n=l， 111=1^，113 =環己基乙基）（99毫克，0.3 07毫莫耳）之圓底燒 瓶中，接著加入N-(苄氧基羰氧基）琥珀醯亞胺（76毫升， 〇·307毫莫耳）。在室溫下攪拌18小時。以DCM稀釋混合 物，並以NaHC03飽和溶液及接著以水萃取。收集有機部 份及經Na2S04乾燥，過濾及在真空中濃縮。以矽膠色層分 離法（以0至60% EtOAc/己烷洗提）純化，得到BU2(m=l， n=l，RkMe，R3 =環己基乙基）（130毫克，0.284毫莫耳， 93%產率）。MS m/e: 458.1 (M+H)。 方法BU，步驟2 : 將在水及0.5毫升NH4OH中的0.5毫升之70% tBuOOH溶 142443.doc •319· 1360542 液加入在反應小瓶中的1毫升MeOH中的BU2(m=l，n=l， R^Me，R3=環己基乙基）（π〇毫克）之溶液中。將小瓶密封 及在室溫下搖動72小時》將混合物在真空中濃縮β將混合 物以1毫升MeOH稀釋，並加入30毫克NaHC03與Boc20(87 毫克’ 0.398毫莫耳）之混合物。將溶液混合物在室溫下攪 拌1 8小時’然後將其濃縮及將殘餘物以使用Et〇Ac/己烷之 矽膠色層分離法純化，得到BU3(m=l，n=l，R〗=Me，R3 = 環己基乙基）(90毫克，0.167毫莫耳，58%產率）。MS m/e: 541.1，441.1 (M+H)。 方法BU，步驟3 : 將在 5 宅升 MeOH 中的 BU3(m=l，n=l，Ri=Me，R3 =環己 基乙基）（90毫克’ 0.167毫莫耳）之溶液在1大氣壓下使用 100毫克Pd(OH)2_C(20重量/重量％)經1小時氫化。將反應 混合物經由矽藻土墊過濾，並將墊以Me〇H清洗。將收集 的有機部份在真空中濃縮，得到BU4(m=l，n=l， R =Me ’ R3 =環己基乙基）(47毫克，〇. 116毫莫耳，70%產 率）。MS m/e: 407.1 (M+H)。 方法BU，步驟4 : 將3 -甲氧基苯基g朋酸（60毫克’ 0.395毫莫耳）加入包括1〇 毫克粉末狀44埃分子篩的小瓶中，接著加入3毫升無水 MeOH。將吡啶（1〇〇毫升，〇.65〇毫莫耳）、Cu(〇Ac)2(7毫 克 ’ 0.038 毫莫耳）及 BU4(m=l，n=l，R^Me，R3 =環己基 乙基）（7.83¾克，0.019¾莫耳）加入該混合物中，並將混合 物在室溫下攪拌96小時’接著將其以〇 25毫升的7 N氨之 142443.doc *320- 1360542 甲醇溶液中止。將反應混合物以水及DCM萃取，並將有機 層乾燥及在真空中濃縮。將殘餘物經由反相HPLC純化， 得到產物，將其以5毫升在DCM中的40% TFA處理5小時。 在移除揮發物之後，將殘餘物使用反相HPLC系統純化， 供應成為曱酸鹽的BU5(m=l，n=l，RkMe，R3 =環己基乙 基及 R21=間-MeOPh)(0.7毫克，0.0015毫莫耳，30.1% 產 率）。MS m/e: 413.1 (M+H)。
方法BV，步驟1 : 該方法係改編自文獻步驟（派莒（Page)等人之Tetrahedron 1992, 35, 7265-7274) ° 將1^111^之己烷溶液（4.4毫升，11毫莫耳）加入在丁只？（47 毫升）中的BV2(R4=苯基）（2.0公克，10毫莫耳）之-78°C溶液 中。在-78°C下60分鐘之後，加入BV1(R3=3-溴基-4-氟苯 基）（2.24公克，11毫莫耳）溶液，並將反應經18小時緩慢溫 142443.doc •321 · 1360542 熱至室溫。將反應混合物以氯化銨飽和溶液中止及以 CH2C12(2x)萃取，經MgS〇4乾燥及在真空下濃縮。將所得 油使用4-10%EtOAc/己烷進行矽膠色層分離法，得到白色 固體BV3(R—3-邊基-4-乱本基及R4=苯基）（ι.69公克，4 23 毫莫耳，42%)。iH NMR (CDC13) δ7.61 (m，2H)，7 27 ⑼， 3H)，6.94 (m，1H)，6.92 (m，1H)，6.68 (m, 1H)，3.15(bs 1H)，2.57-2.73 (m，4H)，1.89 (m，2H)。 方法BV，步驟2 : 將在丙酮（40毫升）中的BV3(R3=3-溴基，4-氟苯基及苯 肇 基）（1.69公克’ 4.23宅莫耳）之溶液經由加料漏斗缓慢加入 在丙酮（200毫升）及水（7.5毫升）中的N-溴基琥珀醯亞胺 (NBS，11·3公克，63.3毫莫耳）之〇。〇溶液中。將混合物緩 慢溫熱至室溫，並在60分鐘之後，以1 〇%水性Na2s〇3中 止。在以CHaCh稀釋之後，將層分開，並將有機層以水 (2x)及食鹽水（1χ)清洗，並經MgS〇4乾燥。在真空下滚 縮，供給油’將其使用5% EtOAc/己烷進行矽膠色層分離 法’得到固體BV4(R3=3-溴基-4-氟苯基及R4=苯基）(69〇毫 鲁 克，2.24毫莫耳’530/0)。丨HNMR(CDCl3)δ8.19(m，lH)， 7·93 (m，3H)，7.66 (m，1H), 7.50 (m，2H)，7.20 (m，1H)。 方法BX，步驟3 : 使用方法AS，步驟4，自BV4(R3 = 3-溴基-4-氟苯基及尺、 苯基）製備BV5(R3=3-溴基-4-氟苯基，R4=苯基，RUMe& R2=H)。 142443.doc •322·
1360542 人類組織蛋白酶D FRET檢定法 可以或連續或終點模式進行該檢定法。組織蛋白酶D係 天冬胺醯蛋白g| ’其具有低的主要序列及具有與人類天冬 胺I蛋白酶BACE1依然明顯的活性位置同源十生。BACEg 阿炫海，次氏病的魬粉狀蛋白降低標的。組織蛋白酶〇基因 剔除織鼠在出生數週之内死亡，由於多重以、免疫性及 CNS缺乏。
曾說明以下所使用基質（γ安田（Yasuda)等人之J
Bioehem·, 125’ 1 137(1999)；^基質及酵素係市售商品。在 吾等的貫驗室中以所述之檢定條件下測定基質具有4 之 Km，並與安田等人一致。 使用384井Nunc黑平盤以3〇微升最終體積進行檢定法。 將8種濃度化合物與酵素在37它下預培育儿分鐘’接著加 入基質，在37°C下連續培育45分鐘。螢光增加速度係經1 小時的直線型’並在培育期結束時使用Molecular Devices FLEX站平盤瀆取機測量。使用4 μΜ2Κπι值及2 5 之基 質濃度自IC5〇内插幻值。 試劑 醋酸鈉pH5 142443.doc •323- 1360542
來自ίο%貯液（卡爾生化（Caibiochem))的1% Brij 35 DMSO 純化之（>95%)人類肝組織蛋白酶D(阿森斯研究&科技 (Athens Research & Technology)目錄第 ΐ6·12·〇3〇1〇4號） 狀基質（Km=4 μΜ)，貝化學（Bachem)目錄第Μ·2455號 使用抑肽素作為控制抑制劑（Ki〜〇 5 ηΜ)，其係取自西佳瑪 (Sigma.)
Nunc384丼黑平盤 最终的檢定緩衝液條件 100 mM醋酸鈉 PH 5.0 0.02% Brij-35 1% DMSO 將化合物在包括3% DMSO之檢定緩衝液稀釋成3χ最終濃 度。將10微升化合物加入在沒有DMS〇之檢定緩衝液中稀 釋的10微升之2.25 ηΜ酵素（3x)中，短暫混合，旋轉及在 37°C下培育30分鐘。在沒有1)1^^0之1\檢定緩衝液中製備 3x基質（7.5 μΜ)«將1〇微升基質加入每一個井中，混合及 短暫旋轉，開始反應。將檢定平盤在37°C下培育45分鐘， 並在使用328奈米激發及393奈米發射之384相容的營光平 盤讀取機上讀取數據。 本發明的化合物展現從約〇」至約5〇〇 ηΜ之hCathD Ki數 據範圍，以約0」至約100 nM較佳，以約〇」至約75 11]^更 佳。 以下係展現小於75 ηΜ之hCathD Ki數據的化合物實例。 142443.doc -324· 1360542
142443.doc •325· 1360542
142443.doc •326- 1360542 以下的化合物
具有 0·45 nM之hCathD Ki值 BACE-1選殖，蛋白質表現及純化作用 使用有利的-GC cDNA PCR套組（加州帕洛阿圖（Palo Alto)之科隆科技（Clontech))自全長BACE1 cDNA(在 pCDNA4/ mycHisA結構中的全長人類BACE1 cDNA，多倫 多大學）以PCR產生預期的可溶型人類BACEl(sBACEl，對 應於胺基酸卜454)。將來自pCDNA4-sBACElmyc/His之 Hindlll/Pmel片段使用Klenow成為鈍端及次選殖在 pFASTBACI(A)(英维托基（Invitrogen))之 Stu I位置中。在 DHlOBac細胞（GIBCO/ BRL)中以換位作用產生 sBACElmycHis 重組體 bacmid。接著將 sBACElmycHis bacmid使用CellFectin(加州聖地牙哥（San Diego)之英維托 基）轉染成sf9細胞，以便於產生重組體桿狀病毒。使sf9細 胞在以3%熱失活FBS及0.5X青霉素/鏈霉素溶液（英維托基） 補充之SF 900-11培養基（英維托基）中生長。使用以5毫升高 效價血小板純化之sBACEmyc/His病毒經72小時感染1公升 以對數生長之sf9細胞。將完整細胞以3000xg離心1 5分鐘 的方式成粒。收集包括分泌之sBACEl的上層清液，並以 100 mM HEPES，pH 8.0稀釋成50體積/體積％。將稀釋之培 養基裝載在Q瓊脂糖管柱上。將Q瓊脂糖管柱以緩衝液 A(20 mM HEPES, pH 8.0，50 mM NaCl)清洗。 142443.doc -327· 1360542 以緩衝液B(20 mM HEPES，pH 8.0，500 mM NaCl)洗提 來自Q瓊脂糖管柱的蛋白質。將來自Q瓊脂糖管柱之蛋白 質峰匯聚及裝載在Νί·ΝΤΑ瓊脂糖管柱上。接著將Ni-NTA 管柱以缓衝液C(20 mM HEPES, pH 8.0，50 mM NaCl)清 洗。接著以緩衝液D(缓衝液C+250 mM咪唑）洗提束缚之蛋 白質。將以Bradford檢定法（加州拜歐瑞德（Biorad))測定之 蛋白質峰餾份使用Centricon30濃縮器（密利波（Millipore)) 濃縮。如以SDS-PAGE及Commassie Blue染色法評定，評 估sBACEl純度係〜90%。以N-末端定序顯示大於90%純化 之sBACEl包括前區域，因此將該蛋白質稱為 sproBACEl。 肽水解檢定法 將抑制劑，25 nM以EuK-生物素標記之APPsw基質（法國 CIS-Bio 國際公司之 EuK-KTEEISEVNLDAEFRHDKC-生物 素）、5 μΜ未標記之APPsw肽（加州桑尼維爾（Sunnyvale)的 美國 肽公司（American Peptide Company)之 KTEEISEVNLDAEFRHDK)、7 nM sproBACEl、20 mM PIPES pH 5.0 ' 0.1% Brij-35(蛋白質級，加州聖地牙哥的 卡爾生化）與10%甘油在30°C下預培育30分鐘。以加入在5 微升份量中得到25微升總體積之基質開始反應。在30。〇下 3小時之後，以加入等體積之包括50 mM Tris-HCl pH 8.0、0.5 M KF、0.001% Brij-35 及 20 微克 / 毫升 SA-XL665(與鏈霉抗生素（streptavidin)偶合之交聯別藻藍素蛋 白質，法國CIS-Bio國際公司）(0_5微克/井）的2x停止緩衝液 142443.doc •328- 1360542 终止反應。將平盤短暫搖動及以12〇〇xg旋轉1〇秒鐘，使所 有的液體成粒於平盤底部，然後培育。在Packard
DiSCOVery® HTRF平盤讀取機上進行htrf測量其係使用 337奈米雷射光激發樣品，接著以5〇微秒延緩及同時經4〇〇 微秒測量620奈米和665奈米的兩種發射。 在不同的抑制劑（I)濃度及固定的酵素和基質濃度存在 下，以測量在665奈米下的相對螢光除以在62〇奈米下的相 對螢光之改變百分比（665/620比率）測定抑制劑⑴之1(：5〇測 疋值。使用選擇允許不同斜率的4參數對數方程式的 GraphPad Prism 3.0軟體進行該數據的非線型回歸分析。 Y=底部 +(頂端-底部）/(l + 10A((L〇gEC50-X)* 希爾（Hill)斜 率））；X係Ϊ濃度之對數’ Y係以比率計之改變百分比，以 及Y係在底部開始及以S形到達頂端。 本發明的化合物具有從約0.1至約500 μΜ之IC5〇範圍，以 約0.1至約100 μΜ較佳，以約〇.1至約2〇 μΜ更佳。在表μ 中最後的化合物具有0.3 5 μΜ之IC50值。 以下陳列小於1 μΜ之化合物實例。
142443.doc -329- 1360542
142443.doc • 330· 1360542
3 Η
Η c 142443.doc -331 · 1360542
NH
142443.doc •332- 1360542
142443.doc -333 - 1360542
• ·
142443.doc -334- 1360542
人二熟血管緊張肽原酶酵素檢定法： 將來自人_腎cDNA庫及以V5-6His序列標籤之(：末戈 原決疋基的人類血管緊張肽原酶選殖成pCDNA3. P .1血官緊張肽原酶_乂5-6出3穩定表現在 月包中及使用標準的N丨_韩夫σ爲& 4 的親和層析法純化成>80。/。。以使月 疋的tpck-騰蛋白酶的限制性在6* 制性蛋白分解作用移除重組骨 類血官緊張肽原酶·▽5_61113的 〜£域’得到人類成熟i 142443.doc -335- 1360542 緊張肽原酶。在有或沒有不同濃度的試驗化合物的存在 下’在 30°C 下使用在 50 mM Tris-HCl pH 8 〇、1〇〇 ㈣
Naa、0.1% Brij-35及5% DMSO緩衝液中的市售螢光共振 能量傳遞（FRET)肽基質，RS_i(奥勒崗和猶吉尼（Eugene)之 分子探針（Molecular Probes))監控40分鐘的血管緊張肽原 酶酵素活性。人類成熟血管緊張肽原酶係以約2〇〇 nM存 在。將抑制活性定義成在40分鐘培育結束時以血管緊張肽 原酶誘發之螢光降低百分比，與媒劑控制品及缺乏酵素之 樣品比較。 化合物 在100 μΜ下的1%人類血管緊張肽原酶
在關於式I化合物與膽鹼酯酶抑制劑之結合物的本發明 觀點中，可以使用乙醯基-及/或丁醯基膽鹼酯酶抑制劑。 142443.doc -336- 1360542 膽鹼酯酶抑制劑的實例係他克林（tacrine)、多奈派齊 (donepezil)、利佛斯狄明（rivastigmine)、加蘭他敏 (galantamine)、。比咬斯狄明（pyridostigmine)及紐斯狄明 (neostigmine)，以他克林、多奈派齊、利佛斯狄明及加籣 他敏較佳。 在關於式I化合物與繩蕈驗能拮抗劑之組合的本發明觀 點中’可以使用m丨或m2拮抗劑。在本技藝中已知叫拮抗 劑。在本技藝中也已知％拮抗劑，特別在美國專利 5,883,096 、6,037,352 、 5,889,006 、6,043,255 、 5,952,349 ' 5,935,958 ' 6,066,636 ' 5,977,138 6,294,554、6,043,255 和 6,458,812 及 WO 03/031412 中揭示 ni2拮抗劑，將全部併入本文以供參考。 關於以本發明所述之化合物製備醫藥組合物，在醫藥上 可接受之惰性載體可以係固體或液體。固型製劑包括藥 %、樂片 '可分散顆粒、膠囊、藥袋及检劑。藥粉及藥片 可由從約5至約95%之活性成份所組成的。在本技藝中已 知適合的固體載體，例如，碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、 糖或乳糖。可以使用藥片'藥粉、藥袋及膠囊作為適合於 口服投藥之固體劑型。可在賓州依斯頓（East〇n)之麥克出 版公司（Mack Publishing Co.)的A.吉那洛（編輯）第18版 (1990年）Remington’s pharmaceutical Sciences中發現用於 各種組合物的醫藥上可接受之載體及製造方法的實例。 液型製劑包括溶液、懸浮液及乳液。可以所述及用於非 經腸注射之水或水-丙二醇溶液’或用於口服溶液、懸浮 H2443.doc -337· 1360542 液及乳液所加入的甜味劑及乳濁劑作為實例。液型製劑也 可以包括經鼻投藥的溶液。 適合於吸入的氣霧製劑包括溶液或藥粉形式的固體，可 將其與在醫藥上可接受的載體結合，如惰性壓縮氣體，例 如，氮。 也〇括希望在使用之則快速轉化成或用於口服或非經腸 投藥之液型製劑的固型製劑。這些液型製劑包括溶液、懸 浮液及乳液》 本發明的化合物也可以經皮膚輸送。皮膚用組合物可以鲁 採用乳膏、水液、氣霧及/或乳液形式，並可以包括在本 技藝中就該目的慣用的基質或貯槽型式之皮膚貼片中。 化合物係以口服投藥較佳。 醬藥製劑係以單位劑型較佳。在這種型式中，將製劑再 分成包括適當的活性組份量的適當尺寸之單位服用量，例 如’達到希望目的的有效量。 根據特殊應用，可將單位製劑服用量的活性化合物量從 为1毫克改變或調整至約1 〇〇毫克，以從約i毫克至約5 〇毫 φ 克較佳，以從約1毫克至約25毫克更佳。 所使用的實際劑量可依據病患的需要及欲治療之症狀嚴 重性而改變。適合於特殊情況的劑量攝取的決定係在本技 藝所热知的範圍内。為方便起見，若必要時，可將總曰劑 量在一天之内分成數份投藥。 根據醤師考慮如病患年齡、症狀和體重與欲治療之症狀 嚴重性之類的因素判斷，調節本發明化合物及/或其在醫 142443.doc -338* 受之鹽類的投藥量及頻率，建議的口服投藥 曰月J里攝取可以從約1毫克 ’、 Α 宅克/天至約300毫克/天為範圍，分 成：至四次服用量，以i毫克/天至5G毫克/天較佳。 :3式I化合物與膽驗顆酶抑制劑之結合物治療認知 ·、w時或連續共同投藥，或可 物受之載體中的式1化合物及膽驗醋酶 、之早-醫藥組合物投藥。可將結合物的組份以任何 的口服或非經腸劑型（如膠囊、帛片、藥粉、藥袋、 懸浮液、溶液、栓劑、鼻喷劑等）單獨或_起投荜。可自 發表之題材決定膽驗醋酶抑制劑之劑量，並可以從〇〇〇1 至100毫克/每公斤體重為範圍。 田以式I化合物與膽鹼酯酶抑制劑之單獨醫藥組合物投 則可以包含在單—包裝中的套組提供組合物，一個 :器包含在醫藥上可接受之載體中的幻化合物及以單獨 谷«包3在邊藥上可接受之載體中的膽鹼酯酶抑制劑，式 I化曰合物及膽鹼酯酶抑制劑係以使得結合物具有醫療效應 的置存在。當例如組份必須以不同的時間間隔投藥或彼等 具有不同的劑型時，則套組具有投予結合物的好處。 雖然已連同以上所述的特殊具體實施例說明本發明，但 疋那些热悉本技藝的人將會明白其許多的變更、修改及變 化。希望將所有這些變更、修改及變化落在本發明的精神 及範圍内。 142443.doc -339.

Claims (1)

  1. 第098126875號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(100年11月） WRi __ 丨公告本 七、申請專利範圍： 1· 一種具有下示結構式之化合物，
    R4 (1C) 或其立體異構物、互變體或在醫藥上可接受之鹽或溶劑 化物，其中 或-N(R5)-;其中 b係 1 或 2 ; R1、R2及R5係獨立選自由Η、烷基、烯基、環烷基、 環燒基燒基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳燒 基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、-ORi5、_CN、 •C(0)R8、-C(〇)〇R9、-S(0)R10、-S(0)2R10、-C(0)N(Rn)(R12)、 -S(0)N(R,,)(Ri2^ s -S(〇)2N(Ru)(R12) > -no2、_n=c(r8)2 及-N(R8)2所組成的組群，其先決條件係r1&r8兩者不同 時選自-N02、-N=C(R8)2A-N(R8)2 ; R及R4係獨立選自由H、烷基、環烷基環烷基烷 基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烧基、-CH2_〇_si(R9)(RH))(Rl9)、_CN、_c(〇)r8、 _C(〇)〇R、-C(0)N(Rn)(R12)及-C(=NOH)R8 所組成的組 群； R及R係獨立選自由H、烷基、環烷基、環烷基烷 基雜環院基、雜環烧基炫基、芳基、芳院基、雜芳 基、雜芳院基、齒基、-CH2-O-Si(R9)(R10)(R19)、-SH、 142443-1001116.doc 1360542 -CN、-OR9 ' -C(〇)R8、-C(0)〇r9、c⑼n(r11)(r12)、 -SR19 ^ -S^NCR^CR'^ ' -S(0)2N(R*^(R^) . .N(Rn)(Ri2), -N(R )C(0)R8、-1^(1^)8(0)1110、_n(rii)c(〇)n(ri2)(r13)、 -Ν(ΚΠ)(：(0)0Ι19及-C(=N0H)R8所組成的組群 或R3及R4或R6及R7與其附接之碳一起結合形成多環系 基，如
    其中Μ係·CHr、S、-N(Ri9)- ’或0、A&B係獨立為芳基 或雜芳基，及q係〇、丨或2，其先決條件係當9係2時則 -個Μ必須係碳原子，以及當㈣' 2時，則M係視需要之 雙鍵；以及其先決條件係當R3、R4、R6及R7形成該多環 系基時，
    則鄰近的R3及R4或尺6及R7基不可以結合形成該多環系 基； R8係獨立選自由H、烷基、烯基、炔基、環烷基、環 烷基烷基、環烯基、雜環烷基 '雜環烷基烷基、芳基、 芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、〇R15、n(r15)(r16)、 142443-1001116.doc 1360542 -N(R15)C(0)R16 > -N(R15)S(0)R16 ^ -N(R15)S(0)2R16 ' -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) 、-N(R15)S(0)N(R16)(R17)、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17)及 _N(R15)C(0)0R16 所組成的組 群； R9係獨立選自由H、烷基、環烷基、環烷基烷基、雜 環院基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳 院基所組成的組群； R10係獨立選自由Η、烷基、烯基、環烷基、環烷基烷 基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基'芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基及-N(R15)(R16)所組成的組群； R11、R12及R13係獨立選自由Η、烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基 ' -C(0)R8、-C(0)0R9、-S(0)R10、-S(0)2R10、 -c(o)n(r15)(r16)、_s(o)n(r15)(r16)、-s(o)2n(r15)(r16) 及-CN所組成的組群； R14係1-5個獨立選自由烷基 '烯基、炔基、環烷基、 環烧基烧基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基、-CN、_〇r15、 -C(0)R15 ' -C(〇)〇R15 , -C(0)N(R15)(R16) ' -SR15 ^ -S(0)N(R15)(R16)、_s(〇)2n(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、 -p(〇)(〇R15)(〇R16)、-n(r15)(r16)、-n(r15)c(o)r16、 -N(R15)S(0)R16、-N(R15)S (0)2R16、-N(R15)S(0)2N(R16)(R17)、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17) 、 -n(r15)c(o)n(r16)(r17)及 -n(r15)c(o)or16所組成的組群之取代基； 142443-1001116.doc 1360542 R15、R16及R17係獨立選自由Η、烷基、烯基、炔基、 環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、芳基雜 環烷基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-環烷基烷基、R18-雜環烷基、R18-雜環烷基烷基、R18-芳基、R18-芳烷基、 R18-雜芳基及R18-雜芳烷基所組成的組群；或 R15、R16 及 R17 係
    其中R23有0至5個取代基，m係0至6及η係1至5 ; R18係1-5個獨立選自由烷基、烯基、芳基、芳烷基、 芳烯基、芳炔基、-Ν02、鹵基、雜芳基、ΗΟ-烷氧基烷 基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R19、-C(0)0H、 -C(0)0R19 ' -C(0)NHR20 ' -C(0)NH2 ' -C(0)NH2- C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜 芳基）、-SR19、-S(0)2R20、-S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、 -S(0)N(烷基）（烷基）、-S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、 -S(0)2NHR19、-S(0)2NH(雜環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、 -S(0)2N(烷基）（芳基）、-OCF3、-OH、-OR20、-O-雜環烷 基、-o-環烷基烷基、-〇-雜環烷基烷基、-nh2、 -NHR2G、-N(烷基）2、-N(芳烷基）2、-N(芳烷基）-(雜芳烷 基）、-NHC(0)R20、-NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、 142443-1001116.doc -4- -NHC(0)N(烧基）(烧基）、-N(烧基）C(0)NH(烧基）、-N(烧 基）C(0)N(烷基）（烷基）、-nhs(o)2r2Q、-nhs(o)2nh(烷 基）、-NHS(0)2N(烷基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基） 及-N(烷基）S(0)2N(烷基）（烷基）所組成的組群之取代基； 或可將在鄰接的碳上的兩個R18部分連結在一起，形成
    R19係烷基、環烷基、芳基、芳烷基或雜芳烷基； R20係烷基、環烷基、芳基、以齒基取代之芳基、芳烷 基、雜芳基或雜芳烧基； 及其中在 Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、 Rio、Rll、Rl2、Rl3及Rl4中的每一個烷基、環烷基、環 烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基係獨立未經取代或以1 至5個獨立選自由烷基、烯基、炔基、環烷基、環烷基 烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷 基、雜芳基、雜芳烷基、函基、-CN、-OR15、-C(0)R15、 -C(0)0R15、-C(0)N(R15)(R16)、-SR15、-S(0)N(R15)(R16)、 -CH(R15)(R16)、-S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、 -p(o)(or15)(or16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、 -N(R15)C(0)R16 ' -CH2-N(R15)C(0)R16 ' -CH2-N(R15)C(0)N(Ri6)(R17) ' -CH2-R15 ' -CH2N(R15)(R16) ' -N(R15)S(0)R16 ' -N(R,5)S(0)2R16 ' -CH2-N(R,5)S(0)2R，6 、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) 、 -n(r15)s(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-ch2- 142443-1001116.doc N(R15)C(0)N(R16)(R17)、-n(r15)c(o)or16、-CH2-N(R15)C(0)0R16、 -S(0)R15、=NOR15、-N3、->102及-S(0)2R15所組成的組群 之R21基取代，以及其中在R21中的每一個烷基、環烯 基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烯基及炔基係獨立 未經取代或以1至5個獨立選自由烷基、環烷基、環烯 基、雜環烷基、芳基、雜芳基、鹵基、-CF3、-CN、-OR15、 -C(0)R15、-C(0)0R15、-烷基-C(0)0R15、C(0)N(R15)(R16)、 -SR15、-S(0)N(R15)(R16)、-S(0)2N(R15)(R16)、-C(=NOR15)R16、 -p(o)(or15)(or16)、-N(R15)(R16)、-烷基-N(R15)(R16)、 -n(r15)c(o)r16、-ch2-n(r15)c(o)r16、-n(r15)s(o)r16、 -N(R15)S(0)2R16、-CH2-N(R15)S(0)2 R16、-n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17) 、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17)、 -ch2_n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)or16、-ch2- N(R15)C(0)0R16、_N3、=NOR15、-N02、_S(0)R15 及 -S(0)2R15所組成的組群之R22基取代； 或可將在鄰接的碳上的兩個R21或兩個R22部分連結在
    以及當R2丨或R22係選自由-C(=N0Ri5)R丨6、-N(R丨5)C(0)R16 ' -CH2-N(R15)C(0)R16、-N(R15)S(0)R16、-N(R15)S(0)2R16、 -CH2-N(R15)S(0)2R16 、 -n(r15)s(o)2n(r16)(r17)、 -N(R15)S(0)N(R16)(R17) 、 -N(R15)C(0)N(R16)(R17)、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)、-n(r15)c(o)or16 及-ch2- 142443-1001116.doc •6- 1360542 N(R15)C(0)0R16所組成的組群時，R15及R16可一起為c2 至C4鏈，其中可視需要將一、二或三環碳以-C(O)-或 -N(H)-置換，以及R15及R16與其附接之原子一起形成可 視需要以R23取代之5至7員環； R23係1至5個獨立選自由烷基、烯基、炔基 '環烷基、 環烷基烷基、環烯基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、鹵基、-CN、-OR24、 -C(0)R24、-C(0)0R24、-C(0)N(R24)(R25)、-SR24、 -s(o)n(r24)(r25)、-S(0)2N(R24)(R25)、-C(=NOR24)R25、 -p(o)(or24)(or25)、-N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、 -n(r24)c(o)r25、-ch2-n(r24)c(o)r25、-n(r24)s(o)r25、 -N(R24)S(0)2R25 ' -CH2-N(R24)S(0)2R25 ' -N(R24)S(0)2N(R25)(R26) ' -n(r24)s (o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、 -ch2-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)or25、-ch2-n(r24)c(o)or25、-s(o)r24及-s(o)2r24所組成的組群之 基；以及其中將在R23中的每一個烷基、環烷基、環烷基 烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基、雜芳烷基、烯基及炔基係獨立未經取代或以1至5個 獨立選自由烷基、環烷基、雜環烷基、芳基、雜芳基、 鹵基、-CF3、-CN、-OR24、-C(0)R24、-C(0)0R24、-烷基-C(0)0R24、C(0)N(R24)(R25)、-SR24、-S(0)N(R24)(R25)、 -S(0)2N(R24)(R25)、-c(=nor24)r25、-p(o)(or24)(or25)、 -N(R24)(R25)、-烷基-N(R24)(R25)、-n(r24)c(o)r25、 -ch2-n(r24)c(o)r25、-N(R24)S(0)R25、-N(R24)S(0)2R25、 142443-1001116.doc 1360542 -CH2-N(R24)S(0)2R25 、 -N(R24)S(0)2N(R25)(R26)、 -n(r24)s(o)n(r25)(r26)、-n(r24)c(o)n(r25)(r26)、-ch2- N(R24)C(0)N(R25)(R，、-N(R24)C(0)0R25、-CH2-N(R24)C(0)0R25 ' -S(0)R24及-S(0)2R24所組成的組群之R27基取代； R24、R25及R26係獨立選自由Η'烷基、環烷基、環烷 基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜 芳基、雜芳烷基、芳基環烷基、R27-烷基、R27-環烷基、 R27-環烷基烷基、R27-雜環烷基、R27-雜環烷基烷基、 R27-芳基、R27-芳烷基、R27-雜芳基及R27-雜芳烷基所組 _ 成的組群； R27係1-5個獨立選自由烷基、芳基、芳烷基、-Ν〇2、 鹵基、-CF3、-CN、烷基-CN、-C(0)R28、-C(0)0H、 -C(0)0R28、-C(0)NHR29、-C(0)N(烷基）2、-C(0)N(烷 基）（芳基）、-C(0)N(烷基）（雜芳基）、-SR28、-S(0)2R29、 -S(0)NH2、-S(0)NH(烷基）、-S(〇)N(烷基）（烷基）、 -S(0)NH(芳基）、-S(0)2NH2、-S(0)2NHR28、-S(0)2NH(芳 基）、-S(0)2NH(雜環烷基）、-S(0)2N(烷基）2、-s(o)2n(烷 基）（芳基）、-OH、-OR29、-〇-雜環烷基、-O-環烷基烷 基、-0-雜環烷基烷基、·ΝΗ2、-NHR29、-Ν(烷基）2、 -Ν(芳烷基）2、-Ν(芳烷基）（雜芳烷基）、-NHC(0)R29、 -NHC(0)NH2、-NHC(0)NH(烷基）、-NHC(0)N(烷基）（烷 基）、-N(烷基）C(0)NH(烷基）、-N(烷基）C(0)N(烷基）（烷 基）' -NHS(0)2R29、-NHS(0)2NH(烷基）、-NHS(0)2N(烷 基）（烷基）、-N(烷基）S(0)2NH(烷基）及-N(烷基）S(0)2N(烷 142443-1001116.doc 1360542 基）（烷基）所組成的組群之取代基； R28係烷基、環烷基、芳烷基或雜芳烷基；及 R29係烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷 基； 其先決條件係任一 R1或R5不是_C(0)_烷基-吖丁啶酿|或 以（-COOR15 或-C(0)N(R15)(R16))及（_n(R!5)(R16)、 -N(R15)C(0)R16、-N(R15)S(〇)R16、-N(R15)S(0)2R16、 -N(R15)S(0)2N(R16)(R17) > -N(R15)S(0)N(R16)(R17). -n(r15)c(o)n(r16)(r17)或 _N(R丨5)c(〇)〇ri6)二取代之院 基； 其先決條件係R及R不是-烧芳基_芳基— 5) -(R16)，其中R15係Η及R16係雜芳基； 其先決條件係當R1係R21·芳基或芳烷基，其中R:n 係-OCF3、-S(0)CF3、-S(0)2CF3、-S(O)烷基、-S(〇)2烷 基、·8(0)2ς：ΗΡ2、-S(0)2CF2CF3、-〇CF2CHF2、-OCHF2、 -OCH2CF3、-SF5 或-S(0)2NR15R16 ;其中 r15 及 係獨立 選自由H、烷基、烯基、環烷基、雜環烷基、芳基和雜 芳基、R18-烷基、R18-環烷基、R18-雜環烷基、RU·芳基 及R18·雜芳基所組成的組群；u係鍵或_ch2 ;及又係_ N(R5)-時；則 R5係 η。 2.如請求項1之化合物’其中R3及r4係獨立選自由η、烷 基、環院基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、 芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、_ch2-〇_ Si(R9)(R10)(Ri9)A _c(=N〇H)R% 組成的組群。 142443-1001116.doc 1360542 3. 如請求項1之化合物，其中R2係Η。 4. 如請求項1之化合物，其中R3、R4、R6及R7係獨立選自 由烧基、環烧基、環烧基烧基、雜環烧基、雜環燒基烧 基、方基、芳烧基、雜芳基、雜芳院基、鹵基、-ch2_〇_ Si(R9)(R10)(R19)、-SH、-CN、-OR9、-C(0)R8、-C(〇)〇r9、 -C(0)N(Ru)(R12)、-SR19、-S(0)N(Ru)(R12)、-S(0)2N(RuXRi2)、 -N(Rn)(R12) 、-N(Rn)C(0)R8 、-N(R")S(〇)r10 、 -N(Rn)C(〇)N(R12)(R13)、-N(Rn)C(0)OR9及-C(=N〇H)R8 所組成的組群。 5. 如請求項1之化合物，其中R3、R4、R6及R7係選自由芳 基、雜芳基、雜芳烧基、芳烧基、環院基、雜環院基、 雜環烷基烷基、烷基及環烷基烷基所組成的組群。 6. 如請求項1之化合物，其中 R1係Η、烷基、R21-烷基、芳烷基、R21-芳烷基、環烷 基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環统基 烧基； R2 係 Η ; R3係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或 R21-芳烷基； R4係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或 R21-芳烷基； R5係Η、烷基、R21-烷基、芳烷基、R21-芳烷基、環烷 142443-1001116.doc -10 · 1360542 基燒基、R21-環烧基炫基、雜環炫基烧基或R21-雜環烧基 烧基； R6係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烷基' R21-烷基、R21-環烷基烷基、r21_環烷基、R21-芳基或 R21-芳烷基； R7係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R21-芳基或 R21-芳烧基；
    R15、R16及R17係Η、R18-烷基、烷基或 洲m ; R21 係烷基、芳基、_ 基、-OR15、-N〇2、_C(〇)R15、 -ch2-n(r15)c(o)n(r16)(r17)或-ch(r15)(R16); n係1 ; m係1 ; R18 係-OR20; R G係芳基；及 R23係烷基。 7·如凊求項6之化合物，其中 R3、R4、R6及 R7係
    Rl 及 R5係 Η、CH3、 142443-I001116.doc 1360542
    8.如請求項1之化合物，其中 R1係H、烷基、R21-烷基、芳烷基、R2!-芳烷基、環烷 基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R2i_雜環院基 烷基； R2係 Η ; R3係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烧基、 R21-烷基、R21-環烷基烷基' R21-環烷基、R2i_芳基、 R21-芳烧基、雜芳烧基、雜芳基、雜環烧基、雜環烧基 烷基、R21-雜芳烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或 雜環烷基烷基； R4係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳垸基、 R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、r2L芳基、 R21-芳烷基、雜芳烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烧基 烷基、R21-雜芳烷基、R21-雜芳基、R21-雜環烷基或R^_ 雜環烷基烷基； R5係Η、烷基、R21-烷基、芳烷基、R21-芳烷基 '環烷 基烷基、R21-環烷基烷基、雜環烷基烷基或R21-雜環烷基 烧基； R6係烷基、環烷基烷基、環烷基、芳基、芳烷基、 142443-1001116.doc -12- 1360542 R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R2i_芳基、 R21-芳烷基、雜芳烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環烧基 烧基、R21-雜芳院基、R21-雜芳基、R21_雜環燒基或r21_ 雜環院基烧基；
    R7係炫基、環烧基烧基、環烧基、芳基、芳烧基、 R21-烷基、R21-環烷基烷基、R21-環烷基、R2i·芳基、 R21-芳烧基、雜芳烷基、雜芳基、雜環烷基、雜環院基 烷基、R21·雜芳烷基、R21-雜芳基、R2L雜環烷基或 雜環烧基烧基； R15、R16及R17係H、環烷基、環烷基烷基、Ris烷 基、烷基、芳基、R18-芳基、R18-芳烷基、芳烷基、
    η係1或2 ; m係0或1 ; R18係-OR20或鹵基； R20係芳基或以齒基取代之芳基； R21係烷基、芳基、雜芳基、R22—烷基、R22_芳基、 R22-芳烷基、鹵基、雜環烷基、-N(R15)(R16)、-OR15、 -N〇2、-C(0)R15、-N(R15)c(〇)R16、-N(R15)S(0)2R16、 -CH2-N(R15)C(0)N(R16)(R17)、_N(r15)c(〇)n(ri6)(ri7)或 -CH(R15)(R16); R22係-OR15或鹵基及 142443-1001116.doc •13- 1360542 R23係Η或烷基。 9. 一種醫藥組合物，其包含有效量的如請求項〗之化合物 及在醫藥上有效之載體。 10. —種如請求項1之化合物的用途，其係用於製造用於抑 制天冬胺醯蛋白酶之藥劑。 11. 一種如請求項1之化合物的用途，其係用於製造用於治 療心血管疾病、認知性和神經退化性疾病或抑制人類免 疫缺陷病毒、瘧原蟲素、組織蛋白酶〇和原蟲性酵素之 藥劑。 12·如請求項11之用途，其中該疾病係認知性，或·神經退化性 疾病。 13.如請求項12之用途，其中該認知性或神經退化性疾病係 阿兹海默氏病β 142443-1001116.doc
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