JP2008174570A - 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター、この化合物を含む薬学的組成物、心血管系の疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン(plasmepsin)、カテプシンDおよび原虫の酵素のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
本発明は、複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター、この化合物を含む薬学的組成物、心血管系の疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン(plasmepsin)、カテプシンDおよび原虫の酵素のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
(背景)
A1(ペプシン様)ファミリーの8つのヒトアスパルチルプロテアーゼが今までに公知である:病的状態におけるペプシンAおよびC、レニン、BACE、BACE2、ナプシンA、カテプシンD。
A1(ペプシン様)ファミリーの8つのヒトアスパルチルプロテアーゼが今までに公知である:病的状態におけるペプシンAおよびC、レニン、BACE、BACE2、ナプシンA、カテプシンD。
血圧および液体電解質の調節におけるレニン−アンジオテンシン系(RAS)の役割は、十分確立されている(非特許文献1)。強力な血管収縮薬でかつ副腎のアルドステロンの放出の刺激因子であるオクタペプチドアンジオテンシンIIは、前駆体デカペプチドアンジオテンシンIからプロセシングされたが、これは順にレニン酵素によってアンジオテンシノーゲンから処理された。アンジオテンシンIIはまた、血管平滑筋細胞増殖、炎症、反応性酸素種生成および血栓症において役割を果たし、アテローム発生および血管の損傷に影響することが見出された。臨床上は、アンジオテンシンIの変換の拮抗作用を通じたアンジオテンシンIIの生成の妨害の利益は、周知であって、多数のACE阻害薬が市販されている。アンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンIへの早期の変換の遮断、すなわちレニン酵素の阻害は、同様であるが同一ではない効果を有することが予想される。レニンはアスパルチルプロテアーゼであり、その唯一の天然の基質はアンジオテンシノーゲンであるので、アンジオテンシンIIによって調節される高血圧および関連の症状をその阻害を通じて管理するのについて有害事象の頻度は低いと考えられる。
別のプロテアーゼ、カテプシンDはリソソーム生合成およびタンパク質標的化に関与しており、またペプチドフラグメントの抗原プロセシングおよび抗原提示にも関与し得る。これは、アルツハイマー、疾患、結合組織疾患(膠原病)、筋ジストロフィーおよび乳癌を含む多くの疾患に関与している。
アルツハイマー病(AD)は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、推論、見当識および判断に関する認知機能の漸進的低下を伴う。錯乱、抑うつおよび攻撃性を含む行動変化も疾患の進行として現れる。認知および行動の機能不全は、海馬および大脳皮質における神経機能の変化およびニューロンの喪失から生じると考えられる。現在利用可能なAD処置は、対症療法であり、それらは認知性障害および行動の障害を改善するが、疾患の進行を防ぐことはない。従って、疾患の進行を停止させるAD処置の医学的必要性は満たされていない。
ADの病理学的な特質は、細胞外のβアミロイド(Aβ)プラークの沈着および異常にリン酸化したタンパク質タウから構成される細胞内の神経原線維変化である。ADを有する個体は、記憶および認識に重要であることが公知の脳の領域において特徴的なAβ沈着を示す。Aβは、認知および行動の減退に関連する、神経細胞損失および機能不全の基本的な原因因子であると考えられる。アミロイド斑は主に、アミロイド前駆体タンパク質(APP)のプロセシングに由来する40〜42のアミノ酸残基から構成されるAβペプチドからなる。APPは、複数の別個のプロテアーゼ活性によってプロセシングされる。Aβペプチドは、β分泌酵素による、AβのN末端に相当する位置での、そしてγ分泌酵素活性によるC末端でのAPPの切断に由来する。APPはまた、α分泌酵素活性によって切断されて、可溶性のAPPとして公知の、分泌された非アミロイド形成フラグメントを生じる。
BACE−1として公知のアスパルチルプロテアーゼは、AβペプチドのN末端に相当する位置でのAPPの切断を担うβ分泌酵素活性として同定されている。
蓄積された生化学的および遺伝子的証拠によって、ADの疫学におけるAβの中心的な役割が支持される。例えば、Aβは、インビトロにおいて、そしてげっ歯類の脳に注射された場合、神経細胞に対して毒性であることが示されている。さらに早発性のADの遺伝型には、APPまたはプレセニリンの十分規定された変異が存在することが公知である。これらの変異は、Aβの産生を増強し、そしてADの原因であると考えられる。
Aβペプチドは、β分泌酵素活性の結果として形成されるので、BACE−1の阻害は、Aβペプチドの形成を阻害するはずである。従ってBACE−1の阻害はADならびにAβ斑沈着によって生じる他の認知性疾患および神経変性疾患の処置に対する治療的アプローチである。
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)は、後天性免疫不全症候群(AIDS)の原因因子である。HIVアスパルチルプロテアーゼのインヒビターであるインディナビル、リトナビルおよびサキナビルのような化合物がウイルス負荷の軽減を生じることが臨床的に実証されている。従って、本明細書に記載される化合物は、AIDSの処置に有用であると期待される。伝統的に、研究者らの主な標的は、レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼである、HIV−1プロテアーゼであった。
さらに、ヒトT細胞白血病ウイルスI型(HTLV−I)は、成人T細胞白血病および他の慢性病に臨床的に関連しているヒトのレトロウイルスである。他のレトロウイルスと同様、HTLV−Iは、成熟ビリオンを生じるウイルス前駆体タンパク質をプロセシングするアスパルチルプロテアーゼを要する。これによってプロテアーゼは、インヒビター設計の魅力的な標的となる。非特許文献2。非特許文献3。
プラスメプシン(plasmepsin)は、マラリア原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメピンの阻害のための化合物、特にI、II、IVおよびHAPは、マラリアの処置のために開発中である。Freireら、WO2002074719。非特許文献4。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシンを標的するために用いられる化合物(例えば、I、II、IVおよびHAP)は、マラリア原虫を殺傷し、これによってそれに罹患している患者を処置するために用いられている。また特定の化合物も、カテプシンDに対する阻害活性を示した。
Oparil,Sら、N Engl J Med、1974;291:381〜401/446〜57 Mooreら、Pubrication of HTLV−I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV−I Infection 55th Southeast Reagional Meeting of the American Chemical Society,Atlanta,GA,US November 16〜19,2003,1073 CODEN;69EUCH Conference,AN 2004:137641 CAPLUS Na Byoung−Kukら、Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in world isolates Korean Journal of Prasiotology(2004 June),42(2)61〜6.Journal code:9435800
Oparil,Sら、N Engl J Med、1974;291:381〜401/446〜57 Mooreら、Pubrication of HTLV−I Protease and Synthesis of Inhibitors for the treatment of HTLV−I Infection 55th Southeast Reagional Meeting of the American Chemical Society,Atlanta,GA,US November 16〜19,2003,1073 CODEN;69EUCH Conference,AN 2004:137641 CAPLUS Na Byoung−Kukら、Aspartic proteases of Plasmodium vivax are highly conserved in world isolates Korean Journal of Prasiotology(2004 June),42(2)61〜6.Journal code:9435800
(発明の要旨)
本発明は、以下を提供する。
(項目1)
構造式
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
Wが結合、−C(=S)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(=O)−、−O−、−C(R 6 )(R 7 )−、−N(R 5 )−または−C(=N(R 5 ))−であり;
Xが−O−、−N(R 5 )−、または−C(R 6 )(R 7 )−であり;ただし、Xが−O−であるとき、Uが−O−でも、−S(O)−でも、−S(O) 2 −でも、−C(=O)−でも、または−C(=NR 5 )−でもなく;
Uは結合、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−O−、−P(O)(OR 15 )−,−C(=NR 5 )−,−(C(R 6 )(R 7 )) b または−N(R 5 )−であり;ここでbが1または2であり;ただしWが−S(O)−、−S(O) 2 −、−O−、またはN(R 5 )−であるとき、Uは−S(O)−でも、−S(O) 2 −でも、−O−でも、または−N(R 5 )−でもなく;ただしXが−N(R 5 )−であり、かつWが−S(O)−、−S(O) 2 −、−O−または−N(R 5 )−であるとき、Uは結合ではなく;
R 1 、R 2 およびR 5 は独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR 15 、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−NO 2 、−N=C(R 8 ) 2 および−N(R 8 ) 2 からなる群より選択され、ただしR 1 およびR 5 は、両方とも−NO 2 、−N=C(R 8 ) 2 および−N(R 8 ) 2 から選択されることはなく;
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH 2 −O−Si(R 9 )(R 10 )(R 19 )、−SH、−CN、−OR 9 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−SR 19 、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )C(O)R 8 、−N(R 11 )S(O)R 10 、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )、−N(R 11 )C(O)OR 9 および−C(=NOH)R 8 からなる群より選択され、ただしUが−O−または−N(R 5 )であるとき、R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 はハロでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )C(O)R 8 でも、−N(R 11 )S(O)R 10 でも、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )でも、または−N(R 11 )C(O)OR 9 でもなく;ただしWが−O−またはN(R 5 )−であるとき、R 3 およびR 4 が、ハロでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )C(O)R 8 でも、−N(R 11 )S(O)R 10 でも、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )でもまたは−N(R 11 )C(O)OR 9 でもなく;そしてXが−N(R 5 )−である場合、Wが−C(O)−であり、かつUが結合であり、R 3 、R 4、 R 6 およびR 7 はハロでも、−CNでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、または−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でもないか;あるいはR 3 、R 4 、R 6 およびR 7 はそれらが結合している炭素と一緒になって、R 14 によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキル基、またはR 14 によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキルエーテルを形成するか、
あるいはR 3 およびR 4 、またはR 6 およびR 7 はそれらが結合している炭素と一緒になって、
のような多環式基を組み合わさって形成し、
ここで、Mは−CH 2 −、S、−N(R 19 )−またはOであり、AおよびBは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、そしてqは0、1または2であり、ただし、qが2であるとき、1つのMが炭素原子でなければならず、そしてqが2であるとき、Mは必要に応じて二重結合であり;ただしR 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が該多環式基
を形成するとき、隣接するR 3 およびR 4 またはR 6 およびR 7 基は、該多環式基を形成するように組み合わされ得ず;
R 8 が独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR 15 、−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )および−N(R 15 )C(O)OR 16 からなる群より選択され;
R 9 が独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され R 10 が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R 15 )(R 16 )からなる群より選択され;
R 11 、R 12 およびR 13 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )および−CNからなる群より選択され;
R 14 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )および−N(R 15 )C(O)OR 16 ;からなる群より独立して選択される1〜5置換基であり;
R 15 、R 16 およびR 17 は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R 18 −アルキル、R 18 −シクロアルキル、R 18 −シクロアルキルアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキルアルキル、R 18 −アリール、R 18 −アリールアルキル、R 18 −ヘテロアリールおよびR 18 −ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R 15 、R 16 およびR 17 は
であり、ここでR 23 は、合計0〜5の置換基になり、mは0〜6であり、そしてnは1〜5であり;
R 18 は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO 2 、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF 3 、−CN、アルキル−CN、−C(O)R 19 、−C(O)OH、−C(O)OR 19 、−C(O)NHR 20 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH 2 −C(O)N(アルキル) 2 、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR 19 、−S(O) 2 R 20 、−S(O)NH 2 、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHR 19 、−S(O) 2 NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O) 2 N(アルキル) 2 、−S(O) 2 N(アルキル)(アリール)、−OCF 3 、−OH、−OR 20 、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH 2 、−NHR 20 、−N(アルキル) 2 、−N(アリールアルキル) 2 、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R 20 、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O) 2 R 20 、−NHS(O) 2 NH(アルキル)、−NHS(O) 2 N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O) 2 NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O) 2 N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であるか;
あるいは隣接する炭素上の2つのR 18 部分が、
を形成するように一緒に連結され得;
R 19 が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R 20 が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
そしてR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 およびR 14 における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−CH(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−アルキル−N(R 15 )(R 16 )、N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −R 15 ;−CH 2 N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 、−S(O)R 15 ;=NOR 15 、−N 3 、−NO 2 、および−S(O) 2 R 15 からなる群より独立して選択される1〜5個のR 21 基によって置換され;R 21 における各々の該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF 3 、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、アルキル−C(O)OR 15 、C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−アルキル−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N((R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 、−N 3 、=NOR 15 、−NO 2 、−S(O)R 15 および−S(O) 2 R 15 からなる群より独立して選択される1〜5のR 22 基によって置換され;
あるいは隣接する炭素上の2つのR 21 または2つのR 22 部分が、一緒に連結されて
を形成し得、
そしてR 21 またはR 22 が、−C(=NOR 15 )R 16 、−N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、および−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 からなる群より選択され、R 15 およびR 16 が一緒になって、C 2 〜C 4 鎖であり得、ここで必要に応じて、1、2または3つの環炭素が、−C(O)−または−N(H)−によって置換され得、そしてR 15 およびR 16 は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じてR 23 によって置換される5〜7員環を形成し;
R 23 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 24 、−C(O)R 24 、−C(O)OR 24 、−C(O)N(R 24 )(R 25 )、−SR 24 、−S(O)N(R 24 )(R 25 )、−S(O) 2 N(R 24 )(R 25 )、−C(=NOR 24 )R 25 、−P(O)(OR 24 )(OR 25 )、−N(R 24 )(R 25 )、−アルキル−N(R 24 )(R 25 )、−N(R 24 )C(O)R 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)R 25 、−N(R 24 )S(O)R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−CH 2 −N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )S(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−CH 2 −N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)OR 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)OR 25 、−S(O)R 24 および−S(O) 2 R 24 からなる群より独立して選択される1〜5の基であり;ここでR 23 における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF 3 、−CN、−OR 24 、−C(O)R 24 、−C(O)OR 24 、−アルキル−C(O)OR 24 、C(O)N(R 24 )(R 25 )、−SR 24 、−S(O)N(R 24 )(R 25 )、−S(O) 2 N(R 24 )(R 25 )、−C(=NOR 24 )R 25 、−P(O)(OR 24 )(OR 25 )、−N(R 24 )(R 25 )、−アルキル−N(R 24 )(R 25 )、−N(R 24 )C(O)R 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)R 25 、−N(R 24 )S(O)R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−CH 2 −N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )S(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−CH 2 −N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)OR 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)OR 25 、−S(O)R 24 および−S(O) 2 R 24 からなる群より独立して選択される1〜5個のR 27 基によって置換され;
R 24 、R 25 およびR 26 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R 27 −アルキル、R 27 −シクロアルキル、R 27 −シクロアルキルアルキル、R 27 −ヘテロシクロアルキル、R 27 −ヘテロシクロアルキルアルキル、R 27 −アリール、R 27 −アリールアルキル、R 27 −ヘテロアリールおよびR 27 −ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 27 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO 2 、ハロ、−CF 3 、−CN、アルキル−CN、−C(O)R 28 、−C(O)OH、−C(O)OR 28 、−C(O)NHR 29 、−C(O)N(アルキル) 2 、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR 28 、−S(O) 2 R 29 、−S(O)NH 2 、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHR 28 、−S(O) 2 NH(アリール)、−S(O) 2 NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O) 2 N(アルキル) 2 、−S(O) 2 N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR 29 、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH 2 、−NHR 29 、−N(アルキル) 2 、−N(アリールアルキル) 2 、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R 29 、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O) 2 R 29 、−NHS(O) 2 NH(アルキル)、−NHS(O) 2 N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O) 2 NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O) 2 N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であり;
R 28 は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;そして
R 29 は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただし、Wが−C(O)−でありUが結合であるとき、R 1 は必要に応じて置換されたフェニルではなく、そしてUが−C(O)−でありかつWが結合である場合、R 5 は必要に応じて置換されたフェニルではなく;
ただし、R 1 もR 5 も、(−COOR 15 または−C(O)N(R 15 )(R 16 ))および(−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、または−N(R 15 )C(O)OR 16 )で二置換した−C(O)−アルキル−アゼチジノンでも、またはアルキルでもなく;
ただし、R 1 がメチルであり、Xが−N(R 5 )−であり、R 2 がHであり、Wが−C(O)−でありUが結合であるとき、(R 3 、R 4 )は、(H、H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH 3 O−フェニル、NO 2 −フェニル)でもなく;そしてWが結合であり、Uが−C(O)−である場合、(R 3 、R 4 )が(H、H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH 3 O−フェニル、NO 2 −フェニル)でもなく;
ただし、Xが−N(R 5 )−、R 1 およびR 5 が各々Hであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合であるとき、(R 3 、R 4 )が(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)でも、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)でも、または(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル);でもなく;
ただし、Uが結合であり、Wが−C(O)−であり、かつR 3 およびR 4 が、それが結合する炭素と一緒に環を形成するとき、R 1 が2−CF 3 −3−CN−フェニルではなく;
ただしこれは、Xが−N(R 5 )−であり、Uが−O−であり、かつWが結合であるかまたは−C(R 6 )(R 7 )−であるとき、(R 3 、R 4 )が(H、−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でも、または(H,アルキル−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でもなく;
ただしXが−N(R 5 )−であるとき、R 1 およびR 5 が−アルキルアリール−アリール−SO 2 −N(R 15 )(R 16 )ではなく、R 15 がHであってかつR 16 がヘテロアリールであり;
ただし、R 1 はR 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり、ここでR 21 は、−OCF 3 、−S(O)CF 3 、−S(O) 2 CF 3 、−S(O)アルキル、−S(O) 2 アルキル、−S(O) 2 CHF 2 、−S(O) 2 CF 2 CF 3 、−OCF 2 CHF 2 、−OCHF 2 、−OCH 2 CF 3 、−SF 5 または−S(O) 2 NR 15 R 16 であり;
ここでR 15 およびR 16 が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R 18 −アルキル、R 18 −シクロアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキル、R 18 −アリールおよびR 18 −ヘテロアリールからなる群より選択され;Uが結合または−CH 2 であり;そしてXが−N(R 5 )−であるとき;R 5 がHであり;
ただし、Uが結合であるとき、
R 3 およびR 4 がアルキル
であり、ここでR 21 がハロ、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであるか、またはR 3 およびR 4 が、それらが結合される炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル基を形成し、
そしてR 1 が
であり、ここでaが0〜6であり、かつR 22 がアルキル、アルコキシ、ハロ、−CN、−OH、−NO 2 またはハロアルキルであるとき、
R 21a がHでも、−C(O) 2 R 15 でもなく、ここでR 15 は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキル、アルキルまたはアルキル−R 22 であり、
ここでR 22 は、
フェニル、
アルキルで置換されたフェニル、
および
からなる群より選択され、ここでR 22 は、H、メトキシ、ニトロ、オキソ、−OH、ハロおよびアルキル、
からなる群より選択される、化合物。
(項目2)
構造式:
を有する、項目1に記載の化合物。
(項目3)
構造式IA〜IFにおいて、Uが結合であるかまたは−C(R 6 )(R 7 )−である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
構造式IBにおいてUが結合である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
構造式IBにおいてUが−C(R 6 )(R 7 )−である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 2 がHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH 2 −O−Si(R 9 )(R 10 )(R 19 )、−SH、−CN、−OR 9 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−SR 19 、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )C(O)R 8 、−N(R 11 )S(O)R 10 、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )、−N(R 11 )(O)OR 9 および−C(=NOH)R 8 からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 がアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
項目1に記載の化合物であって、
Uが結合または−C(O)−であり;
Wが結合または−C(O)−であり;
Xが−N(R 5 )−であり;
R 1 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R 2 はHであり;
R 3 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 4 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、またはR 21 −アリールアルキルであり;
R 5 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 6 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 7 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 15 、R 16 およびR 17 がH、R 18 −アルキル、アルキルまたは
であり;
R 21 がアルキル、アリール、ハロ、−OR 15 、−NO 2 、−C(O)R 15 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )または−CH(R 15 )(R 16 )であり;
nが1であり;
mが1であり;
R 18 は−OR 20 であり
R 20 はアリールであり;
そして
R 23 はアルキルである、化合物。
(項目10)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が
であり、かつ
R 1 、およびR 5 がH、CH 3 、
である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
以下:
からなる群より選択される、化合物。
(項目12)
項目1に記載の化合物であって、
Uが結合または−C(O)−であり;
Wが結合または−C(O)−であり;
Xが−N(R 5 )−であり;
R 1 がH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R 2 はHであり;
R 3 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 4 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 5 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 6 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 7 は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 15 、R 16 およびR 17 がH、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R 18 −アルキル、アルキル、アリール、R 18 −アリール、R 18 −アリールアルキル、アリールアルキル、
であり;
nが1または2であり;
mが0または1であり;
R 18 は−OR 20 またはハロであり;
R 20 はアリールまたはハロ置換アリールであり;
R 21 は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、R 22 −アルキル、R 22 −アリール、R 22 −ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−N(R 15 )(R 16 )、−OR 15 、−NO 2 、−C(O)R 15 、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、または−CH(R 15 )(R 16 )であり;
R 22 は−OR 15 またはハロであり
そして
R 23 はHまたはアルキルである、化合物。
(項目13)
以下:
からなる群より選択される、化合物。
(項目14)
項目1に記載の化合物の有効量および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目15)
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、項目1に記載の化合物の有効量を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目16)
心血管系疾患、認知性障害および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン、カテプシンDおよび原虫の酵素の阻害の方法であって、このような処置の必要な患者に対して、項目1に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
認知性疾患または神経変性疾患が処置される、項目16に記載の方法。
(項目18)
アルツハイマー病が処置される、項目17に記載の方法。
(項目19)
項目1に記載の化合物の有効量と、有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストとを、薬学的に有効なキャリア中に含む、薬学的組成物。
(項目20)
認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して、有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
本発明は、以下を提供する。
(項目1)
構造式
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
Wが結合、−C(=S)−、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(=O)−、−O−、−C(R 6 )(R 7 )−、−N(R 5 )−または−C(=N(R 5 ))−であり;
Xが−O−、−N(R 5 )−、または−C(R 6 )(R 7 )−であり;ただし、Xが−O−であるとき、Uが−O−でも、−S(O)−でも、−S(O) 2 −でも、−C(=O)−でも、または−C(=NR 5 )−でもなく;
Uは結合、−S(O)−、−S(O) 2 −、−C(O)−、−O−、−P(O)(OR 15 )−,−C(=NR 5 )−,−(C(R 6 )(R 7 )) b または−N(R 5 )−であり;ここでbが1または2であり;ただしWが−S(O)−、−S(O) 2 −、−O−、またはN(R 5 )−であるとき、Uは−S(O)−でも、−S(O) 2 −でも、−O−でも、または−N(R 5 )−でもなく;ただしXが−N(R 5 )−であり、かつWが−S(O)−、−S(O) 2 −、−O−または−N(R 5 )−であるとき、Uは結合ではなく;
R 1 、R 2 およびR 5 は独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR 15 、−CN、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−NO 2 、−N=C(R 8 ) 2 および−N(R 8 ) 2 からなる群より選択され、ただしR 1 およびR 5 は、両方とも−NO 2 、−N=C(R 8 ) 2 および−N(R 8 ) 2 から選択されることはなく;
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH 2 −O−Si(R 9 )(R 10 )(R 19 )、−SH、−CN、−OR 9 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−SR 19 、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )C(O)R 8 、−N(R 11 )S(O)R 10 、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )、−N(R 11 )C(O)OR 9 および−C(=NOH)R 8 からなる群より選択され、ただしUが−O−または−N(R 5 )であるとき、R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 はハロでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )C(O)R 8 でも、−N(R 11 )S(O)R 10 でも、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )でも、または−N(R 11 )C(O)OR 9 でもなく;ただしWが−O−またはN(R 5 )−であるとき、R 3 およびR 4 が、ハロでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )(R 12 )でも、−N(R 11 )C(O)R 8 でも、−N(R 11 )S(O)R 10 でも、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )でもまたは−N(R 11 )C(O)OR 9 でもなく;そしてXが−N(R 5 )−である場合、Wが−C(O)−であり、かつUが結合であり、R 3 、R 4、 R 6 およびR 7 はハロでも、−CNでも、−SHでも、−OR 9 でも、−SR 19 でも、−S(O)N(R 11 )(R 12 )でも、または−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )でもないか;あるいはR 3 、R 4 、R 6 およびR 7 はそれらが結合している炭素と一緒になって、R 14 によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキル基、またはR 14 によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキルエーテルを形成するか、
あるいはR 3 およびR 4 、またはR 6 およびR 7 はそれらが結合している炭素と一緒になって、
のような多環式基を組み合わさって形成し、
ここで、Mは−CH 2 −、S、−N(R 19 )−またはOであり、AおよびBは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、そしてqは0、1または2であり、ただし、qが2であるとき、1つのMが炭素原子でなければならず、そしてqが2であるとき、Mは必要に応じて二重結合であり;ただしR 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が該多環式基
を形成するとき、隣接するR 3 およびR 4 またはR 6 およびR 7 基は、該多環式基を形成するように組み合わされ得ず;
R 8 が独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR 15 、−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )および−N(R 15 )C(O)OR 16 からなる群より選択され;
R 9 が独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され R 10 が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R 15 )(R 16 )からなる群より選択され;
R 11 、R 12 およびR 13 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−S(O)R 10 、−S(O) 2 R 10 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )および−CNからなる群より選択され;
R 14 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )および−N(R 15 )C(O)OR 16 ;からなる群より独立して選択される1〜5置換基であり;
R 15 、R 16 およびR 17 は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R 18 −アルキル、R 18 −シクロアルキル、R 18 −シクロアルキルアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキルアルキル、R 18 −アリール、R 18 −アリールアルキル、R 18 −ヘテロアリールおよびR 18 −ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R 15 、R 16 およびR 17 は
であり、ここでR 23 は、合計0〜5の置換基になり、mは0〜6であり、そしてnは1〜5であり;
R 18 は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO 2 、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF 3 、−CN、アルキル−CN、−C(O)R 19 、−C(O)OH、−C(O)OR 19 、−C(O)NHR 20 、−C(O)NH 2 、−C(O)NH 2 −C(O)N(アルキル) 2 、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR 19 、−S(O) 2 R 20 、−S(O)NH 2 、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHR 19 、−S(O) 2 NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O) 2 N(アルキル) 2 、−S(O) 2 N(アルキル)(アリール)、−OCF 3 、−OH、−OR 20 、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH 2 、−NHR 20 、−N(アルキル) 2 、−N(アリールアルキル) 2 、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R 20 、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O) 2 R 20 、−NHS(O) 2 NH(アルキル)、−NHS(O) 2 N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O) 2 NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O) 2 N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であるか;
あるいは隣接する炭素上の2つのR 18 部分が、
を形成するように一緒に連結され得;
R 19 が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R 20 が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
そしてR 1 、R 2 、R 3 、R 4 、R 5 、R 6 、R 7 、R 8 、R 9 、R 10 、R 11 、R 12 、R 13 およびR 14 における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、−C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−CH(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−アルキル−N(R 15 )(R 16 )、N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −R 15 ;−CH 2 N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 、−S(O)R 15 ;=NOR 15 、−N 3 、−NO 2 、および−S(O) 2 R 15 からなる群より独立して選択される1〜5個のR 21 基によって置換され;R 21 における各々の該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF 3 、−CN、−OR 15 、−C(O)R 15 、−C(O)OR 15 、アルキル−C(O)OR 15 、C(O)N(R 15 )(R 16 )、−SR 15 、−S(O)N(R 15 )(R 16 )、−S(O) 2 N(R 15 )(R 16 )、−C(=NOR 15 )R 16 、−P(O)(OR 15 )(OR 16 )、−N(R 15 )(R 16 )、−アルキル−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N((R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 、−N 3 、=NOR 15 、−NO 2 、−S(O)R 15 および−S(O) 2 R 15 からなる群より独立して選択される1〜5のR 22 基によって置換され;
あるいは隣接する炭素上の2つのR 21 または2つのR 22 部分が、一緒に連結されて
を形成し得、
そしてR 21 またはR 22 が、−C(=NOR 15 )R 16 、−N(R 15 )C(O)R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)OR 16 、および−CH 2 −N(R 15 )C(O)OR 16 からなる群より選択され、R 15 およびR 16 が一緒になって、C 2 〜C 4 鎖であり得、ここで必要に応じて、1、2または3つの環炭素が、−C(O)−または−N(H)−によって置換され得、そしてR 15 およびR 16 は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じてR 23 によって置換される5〜7員環を形成し;
R 23 は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR 24 、−C(O)R 24 、−C(O)OR 24 、−C(O)N(R 24 )(R 25 )、−SR 24 、−S(O)N(R 24 )(R 25 )、−S(O) 2 N(R 24 )(R 25 )、−C(=NOR 24 )R 25 、−P(O)(OR 24 )(OR 25 )、−N(R 24 )(R 25 )、−アルキル−N(R 24 )(R 25 )、−N(R 24 )C(O)R 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)R 25 、−N(R 24 )S(O)R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−CH 2 −N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )S(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−CH 2 −N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)OR 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)OR 25 、−S(O)R 24 および−S(O) 2 R 24 からなる群より独立して選択される1〜5の基であり;ここでR 23 における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF 3 、−CN、−OR 24 、−C(O)R 24 、−C(O)OR 24 、−アルキル−C(O)OR 24 、C(O)N(R 24 )(R 25 )、−SR 24 、−S(O)N(R 24 )(R 25 )、−S(O) 2 N(R 24 )(R 25 )、−C(=NOR 24 )R 25 、−P(O)(OR 24 )(OR 25 )、−N(R 24 )(R 25 )、−アルキル−N(R 24 )(R 25 )、−N(R 24 )C(O)R 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)R 25 、−N(R 24 )S(O)R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−CH 2 −N(R 24 )S(O) 2 R 25 、−N(R 24 )S(O) 2 N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )S(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−CH 2 −N(R 24 )C(O)N(R 25 )(R 26 )、−N(R 24 )C(O)OR 25 、−CH 2 −N(R 24 )C(O)OR 25 、−S(O)R 24 および−S(O) 2 R 24 からなる群より独立して選択される1〜5個のR 27 基によって置換され;
R 24 、R 25 およびR 26 は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R 27 −アルキル、R 27 −シクロアルキル、R 27 −シクロアルキルアルキル、R 27 −ヘテロシクロアルキル、R 27 −ヘテロシクロアルキルアルキル、R 27 −アリール、R 27 −アリールアルキル、R 27 −ヘテロアリールおよびR 27 −ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R 27 は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO 2 、ハロ、−CF 3 、−CN、アルキル−CN、−C(O)R 28 、−C(O)OH、−C(O)OR 28 、−C(O)NHR 29 、−C(O)N(アルキル) 2 、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR 28 、−S(O) 2 R 29 、−S(O)NH 2 、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O) 2 NH 2 、−S(O) 2 NHR 28 、−S(O) 2 NH(アリール)、−S(O) 2 NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O) 2 N(アルキル) 2 、−S(O) 2 N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR 29 、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH 2 、−NHR 29 、−N(アルキル) 2 、−N(アリールアルキル) 2 、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R 29 、−NHC(O)NH 2 、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O) 2 R 29 、−NHS(O) 2 NH(アルキル)、−NHS(O) 2 N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O) 2 NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O) 2 N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であり;
R 28 は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;そして
R 29 は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただし、Wが−C(O)−でありUが結合であるとき、R 1 は必要に応じて置換されたフェニルではなく、そしてUが−C(O)−でありかつWが結合である場合、R 5 は必要に応じて置換されたフェニルではなく;
ただし、R 1 もR 5 も、(−COOR 15 または−C(O)N(R 15 )(R 16 ))および(−N(R 15 )(R 16 )、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )S(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、または−N(R 15 )C(O)OR 16 )で二置換した−C(O)−アルキル−アゼチジノンでも、またはアルキルでもなく;
ただし、R 1 がメチルであり、Xが−N(R 5 )−であり、R 2 がHであり、Wが−C(O)−でありUが結合であるとき、(R 3 、R 4 )は、(H、H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH 3 O−フェニル、NO 2 −フェニル)でもなく;そしてWが結合であり、Uが−C(O)−である場合、(R 3 、R 4 )が(H、H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH 3 O−フェニル、NO 2 −フェニル)でもなく;
ただし、Xが−N(R 5 )−、R 1 およびR 5 が各々Hであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合であるとき、(R 3 、R 4 )が(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)でも、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)でも、または(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル);でもなく;
ただし、Uが結合であり、Wが−C(O)−であり、かつR 3 およびR 4 が、それが結合する炭素と一緒に環を形成するとき、R 1 が2−CF 3 −3−CN−フェニルではなく;
ただしこれは、Xが−N(R 5 )−であり、Uが−O−であり、かつWが結合であるかまたは−C(R 6 )(R 7 )−であるとき、(R 3 、R 4 )が(H、−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でも、または(H,アルキル−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でもなく;
ただしXが−N(R 5 )−であるとき、R 1 およびR 5 が−アルキルアリール−アリール−SO 2 −N(R 15 )(R 16 )ではなく、R 15 がHであってかつR 16 がヘテロアリールであり;
ただし、R 1 はR 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり、ここでR 21 は、−OCF 3 、−S(O)CF 3 、−S(O) 2 CF 3 、−S(O)アルキル、−S(O) 2 アルキル、−S(O) 2 CHF 2 、−S(O) 2 CF 2 CF 3 、−OCF 2 CHF 2 、−OCHF 2 、−OCH 2 CF 3 、−SF 5 または−S(O) 2 NR 15 R 16 であり;
ここでR 15 およびR 16 が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R 18 −アルキル、R 18 −シクロアルキル、R 18 −ヘテロシクロアルキル、R 18 −アリールおよびR 18 −ヘテロアリールからなる群より選択され;Uが結合または−CH 2 であり;そしてXが−N(R 5 )−であるとき;R 5 がHであり;
ただし、Uが結合であるとき、
R 3 およびR 4 がアルキル
であり、ここでR 21 がハロ、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであるか、またはR 3 およびR 4 が、それらが結合される炭素と一緒になって、3〜7員のシクロアルキル基を形成し、
そしてR 1 が
であり、ここでaが0〜6であり、かつR 22 がアルキル、アルコキシ、ハロ、−CN、−OH、−NO 2 またはハロアルキルであるとき、
R 21a がHでも、−C(O) 2 R 15 でもなく、ここでR 15 は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキル、アルキルまたはアルキル−R 22 であり、
ここでR 22 は、
フェニル、
アルキルで置換されたフェニル、
および
からなる群より選択され、ここでR 22 は、H、メトキシ、ニトロ、オキソ、−OH、ハロおよびアルキル、
からなる群より選択される、化合物。
(項目2)
構造式:
(項目3)
構造式IA〜IFにおいて、Uが結合であるかまたは−C(R 6 )(R 7 )−である、項目2に記載の化合物。
(項目4)
構造式IBにおいてUが結合である、項目2に記載の化合物。
(項目5)
構造式IBにおいてUが−C(R 6 )(R 7 )−である、項目2に記載の化合物。
(項目6)
R 2 がHである、項目1に記載の化合物。
(項目7)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH 2 −O−Si(R 9 )(R 10 )(R 19 )、−SH、−CN、−OR 9 、−C(O)R 8 、−C(O)OR 9 、−C(O)N(R 11 )(R 12 )、−SR 19 、−S(O)N(R 11 )(R 12 )、−S(O) 2 N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )(R 12 )、−N(R 11 )C(O)R 8 、−N(R 11 )S(O)R 10 、−N(R 11 )C(O)N(R 12 )(R 13 )、−N(R 11 )(O)OR 9 および−C(=NOH)R 8 からなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目8)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 がアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、項目1に記載の化合物。
(項目9)
項目1に記載の化合物であって、
Uが結合または−C(O)−であり;
Wが結合または−C(O)−であり;
Xが−N(R 5 )−であり;
R 1 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R 2 はHであり;
R 3 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 4 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、またはR 21 −アリールアルキルであり;
R 5 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 6 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 7 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリールまたはR 21 −アリールアルキルであり;
R 15 、R 16 およびR 17 がH、R 18 −アルキル、アルキルまたは
であり;
R 21 がアルキル、アリール、ハロ、−OR 15 、−NO 2 、−C(O)R 15 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )または−CH(R 15 )(R 16 )であり;
nが1であり;
mが1であり;
R 18 は−OR 20 であり
R 20 はアリールであり;
そして
R 23 はアルキルである、化合物。
(項目10)
R 3 、R 4 、R 6 およびR 7 が
であり、かつ
R 1 、およびR 5 がH、CH 3 、
である、項目9に記載の化合物。
(項目11)
以下:
からなる群より選択される、化合物。
(項目12)
項目1に記載の化合物であって、
Uが結合または−C(O)−であり;
Wが結合または−C(O)−であり;
Xが−N(R 5 )−であり;
R 1 がH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R 2 はHであり;
R 3 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 4 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 5 はH、アルキル、R 21 −アルキル、アリールアルキル、R 21 −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR 21 ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 6 はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 7 は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R 21 −アルキル、R 21 −シクロアルキルアルキル、R 21 −シクロアルキル、R 21 −アリール、R 21 −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R 21 −ヘテロアリールアルキル、R 21 −ヘテロアリール、R 21 −ヘテロシクロアルキルまたはR 21 −ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R 15 、R 16 およびR 17 がH、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R 18 −アルキル、アルキル、アリール、R 18 −アリール、R 18 −アリールアルキル、アリールアルキル、
であり;
nが1または2であり;
mが0または1であり;
R 18 は−OR 20 またはハロであり;
R 20 はアリールまたはハロ置換アリールであり;
R 21 は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、R 22 −アルキル、R 22 −アリール、R 22 −ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−N(R 15 )(R 16 )、−OR 15 、−NO 2 、−C(O)R 15 、−N(R 15 )C(O)R 16 、−N(R 15 )S(O) 2 R 16 、−CH 2 −N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、−N(R 15 )C(O)N(R 16 )(R 17 )、または−CH(R 15 )(R 16 )であり;
R 22 は−OR 15 またはハロであり
そして
R 23 はHまたはアルキルである、化合物。
(項目13)
以下:
からなる群より選択される、化合物。
(項目14)
項目1に記載の化合物の有効量および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目15)
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、項目1に記載の化合物の有効量を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
(項目16)
心血管系疾患、認知性障害および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン、カテプシンDおよび原虫の酵素の阻害の方法であって、このような処置の必要な患者に対して、項目1に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
(項目17)
認知性疾患または神経変性疾患が処置される、項目16に記載の方法。
(項目18)
アルツハイマー病が処置される、項目17に記載の方法。
(項目19)
項目1に記載の化合物の有効量と、有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストとを、薬学的に有効なキャリア中に含む、薬学的組成物。
(項目20)
認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して、有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて、有効量の項目1に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
本発明は、構造式I
ここでWは結合、−C(=S)−、−S(O)−、−S(O)2−、−C(=O)−、−O−、−C(R6)(R7)−、−N(R5)−または−C(=N(R5))−であり;
Xは−O−、−N(R5)−、または−C(R6)(R7)−であり;ただし、Xが−O−であるとき、Uが−O−でも、−S(O)−でも、−S(O)2−でも、−C(=O)−でも、または−C(=NR5)−でもなく;
Uは結合、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−P(O)(OR15)−,−C(=NR5)−,−(C(R6)(R7))bまたは−N(R5)−であり;ここでbが1または2であり;ただしWが−S(O)−、−S(O)2−、−O−、またはN(R5)−であるとき、Uが−S(O)−でも、−S(O)2−でも、−O−でも、または−N(R5)−でもなく;ただしXが−N(R5)−であり、かつWが−S(O)−、−S(O)2−、−O−または−N(R5)−であるとき、Uは結合ではなく;
R1、R2およびR5は独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−OR15、−CN、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R11)(R12)、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−NO2、−N=C(R8)2および−N(R8)2からなる群より選択され、ただしR1およびR5が、両方とも−NO2、−N=C(R8)2および−N(R8)2から選択されることはなく;
R3、R4、R6およびR7は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR9、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)(O)OR9および−C(=NOH)R8からなる群より選択され、ただしUが−O−または−N(R5)であるとき、R3、R4、R6およびR7がハロでも、−SHでも、−OR9でも、−SR19でも、−S(O)N(R11)(R12)でも、−S(O)2N(R11)(R12)でも、−N(R11)(R12)でも、−N(R11)C(O)R8でも、−N(R11)S(O)R10でも、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)でも、または−N(R11)C(O)OR9でもなく;ただしWが−O−またはN(R5)−であるとき、R3およびR4が、ハロでも、−SHでも、−OR9でも、−SR19でも、−S(O)N(R11)(R12)でも、−S(O)2N(R11)(R12)でも、−N(R11)(R12)でも、−N(R11)C(O)R8でも、−N(R11)S(O)R10でも、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)でもまたは−N(R11)C(O)OR9でもなく;そしてXが−N(R5)−であるとき、Wが−C(O)−であり、かつUが結合であり、R3、R4、R6およびR7はハロでも、−CNでも、−SHでも、−OR9でも、−SR19でも、−S(O)N(R11)(R12)でも、または−S(O)2N(R11)(R12)でもないか;あるいはR3、R4、R6およびR7はそれらが結合される炭素と一緒になって、R14によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキル基、またはR14によって必要に応じて置換される3〜7員のシクロアルキルエーテルを形成するか、
あるいはR3およびR4、またはR6およびR7はそれらが結合されている炭素と一緒になって、
ここで、Mは−CH2−、S、−N(R19)−またはOであり、AおよびBは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、そしてqは0、1または2であり、ただしこれは、qが2である場合、1つのMが炭素原子でなければならず、そしてqが2である場合、Mが必要に応じて二重結合であるという条件であり;かつ、ただしR3、R4、R6およびR7がこの多環式基
R8が独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−OR15、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16からなる群より選択され;
R9が独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R10が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−N(R15)(R16)からなる群より選択され;
R11、R12およびR13は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−C(O)R8、−C(O)OR9、−S(O)R10、−S(O)2R10、−C(O)N(R15)(R16)、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)および−CNからなる群より選択され;
R14は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)および−N(R15)C(O)OR16;からなる群より独立して選択される1〜5置換基であり;
R15、R16およびR17は独立して、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−シクロアルキルアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキルアルキル、R18−アリール、R18−アリールアルキル、R18−ヘテロアリールおよびR18−ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;あるいは
R15、R16およびR17は、
R18は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−NO2、ハロ、ヘテロアリール、HO−アルキルオキシアルキル、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R19、−C(O)OH、−C(O)OR19、−C(O)NHR20、−C(O)NH2、−C(O)NH2−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR19、−S(O)2R20、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR19、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OCF3、−OH、−OR20、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR20、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)−(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R20、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R20、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であるか;
あるいは隣接する炭素上の2つのR18部分が、
R19が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;
R20が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
そしてR1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が独立して、置換されないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、−C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−CH(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−R15;−CH2N(R15)(R16)、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−S(O)R15;=NOR15、−N3、−NO2、および−S(O)2R15からなる群より独立して選択される1〜5個のR21基によって置換され;そしてR21における各々のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が独立して、置換されないか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR15、−C(O)R15、−C(O)OR15、アルキル−C(O)OR15、C(O)N(R15)(R16)、−SR15、−S(O)N(R15)(R16)、−S(O)2N(R15)(R16)、−C(=NOR15)R16、−P(O)(OR15)(OR16)、−N(R15)(R16)、−アルキル−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N((R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、−CH2−N(R15)C(O)OR16、−N3、=NOR15、−NO2、−S(O)R15および−S(O)2R15からなる群より独立して選択される1〜5のR22基によって置換され;
あるいは隣接する炭素上の2つのR21または2つのR22部分が、一緒に連結されて
そしてR21またはR22が、−C(=NOR15)R16、−N(R15)C(O)R16、−CH2−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)OR16、および−CH2−N(R15)C(O)OR16からなる群より選択され、R15およびR16が一緒になって、C2〜C4鎖であってもよく、ここで必要に応じて、1、2または3つの環炭素が、−C(O)−または−N(H)−によって置換され得、そしてR15およびR16は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じてR23によって置換される5〜7員環を形成し;
R23は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群より独立して選択される1〜5の基であり;そしてここでR23における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は独立して、置換されないか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−CF3、−CN、−OR24、−C(O)R24、−C(O)OR24、−アルキル−C(O)OR24、C(O)N(R24)(R25)、−SR24、−S(O)N(R24)(R25)、−S(O)2N(R24)(R25)、−C(=NOR24)R25、−P(O)(OR24)(OR25)、−N(R24)(R25)、−アルキル−N(R24)(R25)、−N(R24)C(O)R25、−CH2−N(R24)C(O)R25、−N(R24)S(O)R25、−N(R24)S(O)2R25、−CH2−N(R24)S(O)2R25、−N(R24)S(O)2N(R25)(R26)、−N(R24)S(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−CH2−N(R24)C(O)N(R25)(R26)、−N(R24)C(O)OR25、−CH2−N(R24)C(O)OR25、−S(O)R24および−S(O)2R24からなる群より独立して選択される1〜5個のR27基によって置換され;
R24、R25およびR26は独立して、H、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、R27−アルキル、R27−シクロアルキル、R27−シクロアルキルアルキル、R27−ヘテロシクロアルキル、R27−ヘテロシクロアルキルアルキル、R27−アリール、R27−アリールアルキル、R27−ヘテロアリールおよびR27−ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R27は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−NO2、ハロ、−CF3、−CN、アルキル−CN、−C(O)R28、−C(O)OH、−C(O)OR28、−C(O)NHR29、−C(O)N(アルキル)2、−C(O)N(アルキル)(アリール)、−C(O)N(アルキル)(ヘテロアリール)、−SR28、−S(O)2R29、−S(O)NH2、−S(O)NH(アルキル)、−S(O)N(アルキル)(アルキル)、−S(O)NH(アリール)、−S(O)2NH2、−S(O)2NHR28、−S(O)2NH(アリール)、−S(O)2NH(ヘテロシクロアルキル)、−S(O)2N(アルキル)2、−S(O)2N(アルキル)(アリール)、−OH、−OR29、−O−ヘテロシクロアルキル、−O−シクロアルキルアルキル、−O−ヘテロシクロアルキルアルキル、−NH2、−NHR29、−N(アルキル)2、−N(アリールアルキル)2、−N(アリールアルキル)(ヘテロアリールアルキル)、−NHC(O)R29、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH(アルキル)、−NHC(O)N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)C(O)NH(アルキル)、−N(アルキル)C(O)N(アルキル)(アルキル)、−NHS(O)2R29、−NHS(O)2NH(アルキル)、−NHS(O)2N(アルキル)(アルキル)、−N(アルキル)S(O)2NH(アルキル)および−N(アルキル)S(O)2N(アルキル)(アルキル)からなる群より独立して選択される1〜5の置換基であり;
R28は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり;そして
R29は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり;
ただしこれは、Wが−C(O)−でありかつUが結合である場合、R1が必要に応じて置換されたフェニルではなく、そしてUが−C(O)−でありかつWが結合である場合、R5が必要に応じて置換されたフェニルでないという条件であり;
ただしこれは、R1もR5も、(−COOR15または−C(O)N(R15)(R16))および(−N(R15)(R16)、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−N(R15)S(O)2N(R16)(R17)、−N(R15)S(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、または−N(R15)C(O)OR16)で二置換した−C(O)−アルキル−アゼチジノンでも、またはアルキルでもないという条件であり;
ただしこれは、R1がメチルであり、Xが−N(R5)−であり、R2がHであり、Wが−C(O)−でありUが結合である場合、(R3、R4)が(H,H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH3O−フェニル、NO2−フェニル)でもなく;そしてWが結合であり、Uが−C(O)−である場合、(R3、R4)が(H、H)でも、(フェニル、フェニル)でも、(H、フェニル)でも、(ベンジル、H)でも、(ベンジル、フェニル)でも、(i−ブチル、H)でも、(i−ブチル、フェニル)でも、(OH−フェニル、フェニル)でも、(ハロ−フェニル、フェニル)でも、または(CH3O−フェニル、NO2−フェニル)でもないという条件であり;
ただしこれは、Xが−N(R5)−であり、R1およびR5が各々Hであり、Wが−C(O)−であり、かつUが結合である場合、(R3、R4)が(必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル)でも、(必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル)でも、または(ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル);でもないという条件下であり;
ただしこれは、Uが結合であり、Wが−C(O)−であり、R3およびR4が、それが結合される炭素と環を形成する場合、R1が2−CF3−3−CN−フェニルでないという条件下であり;
ただしこれは、Xが−N(R5)−であり、Uが−O−であり、かつWが結合であるかまたは−C(R6)(R7)−である場合、(R3、R4)が(H、−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でも、または(H,アルキル−NHC(O)−アルキル−ヘテロアリール)でもないという条件下であり;そして
ただしこれはXが−N(R5)−である場合、R1およびR5が−アルキルアリール−アリール−SO2−N(R15)(R16)ではなく、R15がHであってかつR 16 がヘテロアリールであるという条件であり;
ただしこれは、R1がR21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり、ここでR21が−OCF3、−S(O)CF3、−S(O)2CF3、−S(O)アルキル、−S(O)2アルキル、−S(O)2CHF2、−S(O)2CF2CF3、−OCF2CHF2、−OCHF2、−OCH2CF3、−SF5または−S(O)2NR15R16であって;
ここでR15およびR16が独立して、H、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、R18−アルキル、R18−シクロアルキル、R18−ヘテロシクロアルキル、R18−アリールおよびR18−ヘテロアリールからなる群より選択され;Uが結合または−CH2であり;そしてXが−N(R5)−であるならば;R5がHであるという条件下であり;
ただし、これはUが結合である場合、
R3およびR4がアルキル
そしてR1が
R21aがHでも、−C(O)2R15でもなく、ここでR15は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキル、アルキルまたはアルキル−R22であって、
ここでR22は、
フェニル、
アルキルで置換されたフェニル、
および
別の局面では、本発明は、式Iの少なくとも1つの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
別の局面では、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、その処置の必要な患者に対して式Iの少なくとも1つの化合物を投与する工程を包含する方法を包含する。
さらに詳細には、本発明は、高血圧のような心血管系の疾患、腎不全またはレニン阻害によって調節される疾患を処置する方法;ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法;アルツハイマー病のような認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法;マラリアの処置のためにプラスメピンIおよびIIを阻害する方法;アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の処置のためにカテプシンDを阻害する方法;ならびに原生動物の酵素を阻害する方法、例えば、熱帯熱マラリア原虫の阻害、真菌感染の処置のため、を包含する。この処置の方法は、このような処置の必要な患者に対して式Iの少なくとも1つの化合物を投与する工程を包含する。詳細には、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して式Iの少なくとも1つの化合物を投与する工程を包含する方法を包含する。
別の局面では、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して式Iの少なくとも1つの化合物とコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストの組み合わせを投与する工程を包含する方法を包含する。
最後の局面では、本発明は、単一の包装中の別の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的組成物を備えるキットに関しており、ここで1つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に式Iの化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストを含み、その合わせた量は、認知性疾患または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を処置するのに有効な量である。
(詳細な説明)
X、WおよびUが上記のとおりである式Iの化合物としては、以下の独立して好ましい構造が挙げられる:
X、WおよびUが上記のとおりである式Iの化合物としては、以下の独立して好ましい構造が挙げられる:
R1の定義は、R5の定義と同じであるので、Xが−N(R5)−である場合、Wが結合でありかつUが結合、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−C(R6)(R7)−または−N(R5)−である式Iの化合物は、Uが結合でありかつWが結合、−S(O)−、−S(O)2−、−C(O)−、−O−、−C(R6)(R7)−または−N(R5)−である式Iの化合物と等価であることが理解される。
本発明のさらに好ましい化合物は、Uが結合である式IBの化合物か、またはUが−C(R6)(R7)である式IBの化合物である。
式Iの好ましい化合物の別の群は、R2がHであるものである。
R3、R4、R6およびR7は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−CH2−O−Si(R9)(R10)(R19)、−SH、−CN、−OR9、−C(O)R8、−C(O)OR9、−C(O)N(R11)(R12)、−SR19、−S(O)N(R11)(R12)、−S(O)2N(R11)(R12)、−N(R11)(R12)、−N(R11)C(O)R8、−N(R11)S(O)R10、−N(R11)C(O)N(R12)(R13)、−N(R11)(O)OR9および−C(=NOH)R8からなる群より選択される。
R3、R4、R6およびR7は好ましくは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される。
好ましい化合物の群では
Uは結合または−C(O)−であり;
Wは結合または−C(O)−であり;
Xは−N(R5)−であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、またはR21−アリールアルキルであり;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R7はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R15、R16およびR17はH、R18−アルキル、アルキルまたは
Uは結合または−C(O)−であり;
Wは結合または−C(O)−であり;
Xは−N(R5)−であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、またはR21−アリールアルキルであり;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R7はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリールまたはR21−アリールアルキルであり;
R15、R16およびR17はH、R18−アルキル、アルキルまたは
R21はアルキル、アリール、ハロ、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)または−CH(R15)(R16)であり;
nは1であり;
mは1であり;
R18は−OR20であり
R20はアリールであり;
そして
R23はアルキルである。
好ましい化合物の群では、
R3、R4、R6およびR7は、
R3、R4、R6およびR7は、
好ましい化合物のさらなる群では、
Uは結合または−C(O)−であり;
Wは結合または−C(O)−であり;
Xは−N(R5)−であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R7は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R15、R16およびR17はH、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R18−アルキル、アルキル、アリール、R18−アリール、R18−アリールアルキル、アリールアルキル
Uは結合または−C(O)−であり;
Wは結合または−C(O)−であり;
Xは−N(R5)−であり;
R1はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
R2はHであり;
R3はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R4はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R5はH、アルキル、R21−アルキル、アリールアルキル、R21−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはR21ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R6はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R7は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、R21−アルキル、R21−シクロアルキルアルキル、R21−シクロアルキル、R21−アリール、R21−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、R21−ヘテロアリールアルキル、R21−ヘテロアリール、R21−ヘテロシクロアルキルまたはR21−ヘテロシクロアルキルアルキルであり;
R15、R16およびR17はH、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、R18−アルキル、アルキル、アリール、R18−アリール、R18−アリールアルキル、アリールアルキル
nは1または2であり;
mは0または1であり;
R18は−OR20またはハロであり;
R20はアリールまたはハロ置換アリールであり;
R21は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、R22−アルキル、R 22 −アリール、R22−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−N(R15)(R16)、−OR15、−NO2、−C(O)R15、−N(R15)C(O)R16、−N(R15)S(O)2R16、−CH2−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)、または−CH(R15)(R16)であり;
R22は−OR15またはハロであり
そして
R23はHまたはアルキルである。
上記で、そして本明細書全体を通じて用いられるとおり、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである:
「患者(patient)」とは、ヒトおよび動物の両方を包含する。
「患者(patient)」とは、ヒトおよび動物の両方を包含する。
「哺乳動物(mammal)」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル(alkyl)」とは、直鎖であっても分枝していてもよく、鎖のなかに約1〜約20個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に約1〜約12個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖の中に約1〜約6個の炭素原子を含む。分枝したとは、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、直線のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル(lower alkyl)」とは、直鎖であっても分枝していてもよいが、鎖のなかに約1〜約6個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。R32置換されたアルキル基としては、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル(alkenyl)」とは、少なくとも1つの炭素間二重結合を含み、直鎖であっても分枝していてもよく、鎖のなかに約2〜約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約2〜約12個の炭素原子を;そして好ましくは鎖の中に約2〜約6個の炭素原子を有する。分枝したとは、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、直線のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル(lower alkenyl)」とは、直鎖であっても分枝していてもよいが、鎖のなかの約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、n−ブテニル、3−メチルブテ−2−エニル、n−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル(alkynyl)」とは、少なくとも1つの炭素間三重結合を含み、直鎖であっても分枝していてもよく、そして鎖のなかに約2〜約15個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約2〜約12個の炭素原子を;そして好ましくは鎖の中に約2〜約4個の炭素原子を有する。分枝したとは、1つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、直線のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル(lower alkynyl)」とは、直鎖であっても分枝していてもよいが、鎖における約2〜約6個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、2−ブチニル、3−メチルブチニル、n−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。
「アリール(aryl)」とは、約6〜約14個の炭素原子、好ましくは約6〜約10個の炭素原子を含む、芳香族単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なってもよいが、1つ以上の置換基(例えば、R18、R21、R22など)で必要に応じて置換されてもよく、そして本明細書に規定されているように、または隣接する炭素上の2つの置換基が一緒に連結されて、
「ヘテロアリール(heteroaryl)」とは、約5〜約14の環の原子、好ましくは約5〜約10の環の原子を含む芳香族の単環系または多環系の環系を意味し、ここでこの環原子のうち1〜4つは、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウの単独または組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約5〜約6の環の原子を含む。「ヘテロアリール(heteroaryl)」は、同じであっても異なってもよいが、1つ以上のR21置換基によって必要に応じて置換されてもよく、そして本明細書に規定されているとおりである。ヘテロアリールのルート名の前の接頭語であるアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するN酸化物へ酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、イミダゾ[2,1−b]チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピイリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、1,2,4−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「シクロアルキル(cycloalkyl)」とは、約3〜約10の炭素原子、好ましくは約5〜約10の炭素原子を含む非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましくは、シクロアルキル環は、約5〜約7個の環の原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なってもよいが、1つ以上のR21置換基によって必要に応じて置換されてもよく、そして上記で規定されているとおりである。適切な単環系のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、1−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルの非限定的な例としては、以下:
「シクロアルキルエーテル(cycloalkylether)」とは、1つの酸素原子および2〜7個の炭素原子を含む3〜7員の非芳香族環を意味する。環の炭素原子は置換されてもよく、ただしこれは、この環の酸素に隣接する置換基が、酸素、窒素またはイオウ原子を通じてこの環に接続されたハロも置換基も含まないという条件下である。
「シクロアルケニル(cycloalkenyl)」とは、約3〜約10個の炭素原子、好ましくは約5〜約10の炭素原子を含み、少なくとも1つの炭素間二重結合を含む非芳香族の単環系または多環系を意味する。シクロアルケニル環は、同じであっても異なってもよいが、1つ以上のR21置換基によって必要に応じて置換されてもよく、そして上記で規定されているとおりである。好ましいシクロアルケニル環は、約5〜約7個の環の原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニルエニルである。
「ヘテロシクレニル(heterocyclenyl)」とは、約3〜約10個の環原子、好ましくは約5〜約10個の環原子を含む、非芳香族単環系または多環系であって、この環系の原子の1つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウ原子、単独または組み合わせであって、少なくとも1つの炭素間二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する。この環系に存在する隣接する酸素および/またはイオウの原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクレニルのルート名の前の接頭語であるアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて1つ以上の環系の置換基によって置換されてもよく、ここで「環系の置換基(ring system substituent)」とは、上記で規定したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は必要に応じて、相当するN酸化物、S酸化物または、S,S−二酸化物に酸化され得る。適切な単環のアザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、1,2,3,4−テトラヒドロピリジン、1,2−ジヒドロピリジル、1,4−ジヒドロピリジル、1,2,3,6−テトラヒドロピリジン、1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン、2−ピロリニル、3−ピロリニル、2−イミダゾリニル、2−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、7−オキサビシクロ[2.2.1]ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ハロ(halo)」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を意味する。好ましいのはフッ素、塩素または臭素の基であって、さらに好ましいのはフッ素および塩素の基である。
「ハロアルキル(haloalkyl)」とは、上記で規定されるアルキルであって、このアルキル上の1つ以上の水素原子が上記で規定されるハロ基によって置換されるアルキルを意味する。
「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」(またはヘテロシクロアルキル)とは、約3〜約10個の環の原子、好ましくは約5〜約10個の環の原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式の環系であって、この環系における原子の1〜3、好ましくは1または2が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウの、単独または組み合わせである環系を意味する。この環系には隣接する酸素および/またはイオウの原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約5〜約6個の環原子を含む。ヘテロシクリルのルート名の前の接頭語であるアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは必要に応じて、同じであっても異なってもよい、本明細書において規定したとおりの1つ以上のR21置換基によって置換されてもよい。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は必要に応じて、相当するN酸化物、S酸化物または、S,S−二酸化物に酸化され得る。適切な単環のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、1,3−ジオキソラニル、1,4−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「アリールアルキル(arylalkyl)」とは、アリールおよびアルキルが以前に記載されたとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、2−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親の部分に対する結合はアルキルを介する。
「アリールシクロアルキル(arylcycloalkyl)」とは、本明細書に規定されたとおり、融合されたアリールおよびシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、かつシクロアルキルが約5〜約6個の環原子からなるものである。このアリールシクロアルキルは必要に応じて、1−5個のR21置換基によって置換され得る。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび1,2,3,4−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親の部分に対する結合は非芳香族炭素原子を介する。
「アリールヘテロシクロアルキル(arylheterocycloalkyl)」とは、本明細書に規定されたとおり、融合されたアリールおよびヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、かつヘテロシクロアルキルが約5〜約6個の環原子からなるものである。このアリールヘテロシクロアルキルは必要に応じて、1−5個のR21置換基によって置換され得る。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
親の部分に対する結合は非芳香族炭素原子を介する。
同様に、「ヘテロアリールアルキル(heteroarylalkyl)」、「シクロアルキルアルキル(cycloalkylalkyl)」および「ヘテロシクロアルキルアルキル(heterocycloalkylalkyl)」とは、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、またはヘテロシクロアルキル−アルキル−基であって、ヘテロアリール、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルが、前に記載されたとおりである基を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含む。親の部分に対する結合はアルキルを介する。
「アシル(acyl)」とは、H−C(O)−、アルキル−C−O−、アルケニル−C(O)−、アルキニル−C(O)−またはシクロアルキル−C(O)−基であって、この種々の基は前に記載されたとおりである基を意味する。親の部分に対する結合はカルボニルを通じる。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、2−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
「アルコキシ(alkoxy)」とは、アルキル−O−基であって、このアルキル基は前に記載されたとおりである基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親の部分に対する結合はエーテルの酸素を介する。
「アルキオキシアルキル(alkyoxyalkyl)」とは、本明細書に規定されるようなアルコキシおよびアルキルに由来する基を意味する。親の部分に対する結合はアルキルを介する。
「アリールアルケニル(arylalkenyl)」とは、本明細書に規定されるようなアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約3〜約6個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、1つ以上のR27置換基によって必要に応じて置換されてもよい。親の部分に対する結合は非芳香族炭素原子を介する。
「アリールアルキニル(arylalkynyl)」とは、本明細書に規定されるようなアリールおよびアルキニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約3〜約6個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、1つ以上のR27置換基によって必要に応じて置換されてもよい。親の部分に対する結合は非芳香族炭素原子を介する。
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどに対する接頭語「エン(ene)」は、二価の部分を示し、例えば−CH2CH2−は、エチレンであり、そして
「必要に応じて置換される(optionally substituted)」という用語は、利用可能な位置(単数または複数)における特定の基、ラジカルまたは部分での必要に応じた置換を意味する。
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分での置換としては、環部分上の置換および/またはこの基のアルキル部分上の置換が挙げられる。
ある基に2回以上変数が現れる場合、例えば、−N(R8)2におけるR8か、または式Iの構造に2回以上変数が現れる場合、例えばR15がR1およびR3の両方に出現し得る場合、この変数は、同じであっても異なってもよい。
ある化合物中の部分(例えば、置換基、基または環)の数に関して、他に規定しない限り、「1つ以上の(one or more)」および「少なくとも1つの(at least one)」という句は、化学的に許容されるだけ多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、当業者の知識の十分に範囲内である。「式Iの少なくとも1つの化合物」の使用を含む組成物および方法に関して、式Iの1〜3つの化合物は、同時に、好ましくは1回投与され得る。
本明細書において用いる場合、「組成物(composition)」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
波線
例えば、
当該分野で周知のとおり、特定の原子から引かれた結合であって、この結合の末端部分に示される部分がない結合は、他に示さない限り、この原子に対してそれを通じて結合するメチル基結合を示す。例えば:
本明細書におけるテキスト、スキーム、実施例、構造式および任意の表における不十分な原子価を有する任意のヘテロ原子は、この原子価を満足させるために水素原子(単数または複数)を有することが見込まれるということも留意されるべきである。
当業者は、式Iの特定の化合物が互変異性であり、そして全てのこのような互変異性型が本発明の一部として本明細書に意図されるということを認識する。例えば、Xが−N(R5)−であり、そしてR1およびR5が各々Hである化合物は、任意の以下の構造:
R21およびR22が、例えば、−N(R15)C(O)N(R16)(R17)であり、かつR15およびR16が、環を形成する場合、この形成された部分は、例えば、
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物はまた、本明細書において意図される。「プロドラッグ(prodrug)」という用語は、本明細書において使用される場合、ある被験体への投与の際、代謝過程または化学的過程によって化学的な変換を受けて式Iの化合物またはその塩および/または溶媒和化合物を生じる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの考察は、両方ともが本明細書においてそれに対する参照によって援用される、A.C.S.Symposium Seriesの第14巻、T.HiguchiおよびV.Stella,Pro−drug as Novel Delivery Systems(1987)に、そしてBioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編、American Pharmaceutical Association and Pergamon Pressに示される。
「溶媒和化合物(solvate)」とは、本発明の化合物の1つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および水素結合を含む共有結合の程度を変化させる工程を包含する。場合によっては、溶媒和化合物は、例えば、1つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離され得る。「溶媒和化合物(solvate)」は、溶液相および単離可能な溶媒の両方を包含する。適切な溶媒の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物(hydrate)」とは、溶媒分子がH2Oである溶媒和化合物である。
「有効量(effective amount)」または「治療上有効な量(therapeutically effective amount)」とは、アスパルチルプロテアーゼを阻害する、および/またはBACE−1を阻害するのにおいて、従って適切な患者において所望の治療効果を生じるのにおいて有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
式Iの化合物は、これも本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書の式Iの化合物についての言及は、他に示さない限り、その塩についての言及を包含すると理解される。本明細書にいて使用される場合、「塩(salt(s))」という用語は、無機の酸および/または有機の酸で形成された酸性の塩、ならびに無機の酸および/または有機の酸で形成された塩基性の塩を意味する。さらに、式Iの化合物が塩基性部分、例えば、限定はしないが、ピリジンまたはイミダゾール、そして酸性の部分、例えば、限定はしないが、カルボン酸の両方を含む場合、双性イオン(「内塩(inner salts)」)が形成され得、そして本明細書において用いられる「塩(salt(s))」という用語内に包含される。薬学的に受容可能な(すなわち、非毒性、生理学的に受容可能な)塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Iの化合物の塩は、例えば、式Iの化合物とある量の酸または塩基とを、例えば、等量で、この塩が沈殿する媒体のような媒体中で、または水性媒体中で、反応させること、続いて凍結乾燥されることによって形成され得る。塩基性(または酸性)の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般に考えられる酸(および塩基)は、例えば、Bergeら、Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1〜19;P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201〜217;Andersonら、The Practice of Medical Chemistry(1996)、Academic Press,New York;The Orange Book(Food&Drug Administration,Washington,D.C.そのウェブサイト上);そしてP.Heinrich Stahl,Camille G.Wermuth(編),Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(2002)Int’l.Union of Pure and Applied Chemistry,pp330〜331に考察される。これらの考察は、それに対する参照によって本明細書に援用される。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート、カンファースルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、2−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチナート(pectinate)、過硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩(例えば、本明細書に言及されるもの)、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩(トシレートとしても公知)、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
例示的な塩基性の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、チリウム、およびカリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、アルミニウム塩、亜鉛の塩、有機塩基(例えば、有機アミン)との塩、例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン(N,N−ビス(デヒドロアビエチル)エチレンジアミンと形成された)、N−メチル−D−グルカミン、N−メチル−D−グルカミド、t−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド(例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物)、アラルキルハライド(例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物)などのような因子で四級化され得る。
全てのこのような酸の塩および塩基の塩が本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるものとし、そして全ての酸および塩基の塩が本発明の目的のための相当する化合物の遊離の形態に等しいとみなされる。
本発明の化合物の全ての立体異性体(例えば、幾何異性体、光学異性体など)(この化合物の塩、溶媒和化合物およびプロドラッグのもの、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和化合物を含む)、例えば種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものであって、これにはエンンチオマー型(不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る)、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を包含する立体異性体が、本発明の範囲内と意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または例えば、ラセミ化合物として、もしくは全ての他の立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の不斉中心は、IUPAC 1974 Recommendationsによって規定されるとおりSまたはRの構成を有してもよい。「塩(salt)」、「溶媒和化合物(solvate)」、「プロドラッグ(prodrug)」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和化合物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
式Iの化合物、ならびに式Iの化合物の塩、溶媒和化合物およびプロドラッグの多様な形態は、本発明に包含されるものとする。
式Iの化合物は、当該分野で公知の手順を用いて行なうことができる。式Iの出発物質および化合物を調製するための準備方法は、特定の手順に従う一般的な反応スキーム(方法A、方法Bなど)として以下に示されるが、当業者は他の手順も適切であり得ることを認識する。このスキームおよび以下の実施例においては、以下の略号を用いる:
メチル:Me;エチル:Et;プロピル:Pr;ブチル:Bu;ベンジル:Bn;三級ブチルオキシカルボニル:BocまたはBOC
高圧液体クロマトグラフィー:HPLC
液体クロマトグラフィー質量分析法:LCMS
室温:RTまたはrt
日数:d;時間:h;分:min
保持時間:Rt
マイクロ波:μW
飽和した:sat.;無水の:anhyd.
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCl
酢酸エチル:EtOAc
ベンジルオキシカルボニル:CBZ
[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)]:Selectfluor
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデス−7−エン:DBU
テトラヒドロフラン:THF;N,N−ジメチルホルムアミド:DMF;メタノール:MeOH;ジエチルエーテル:Et2O;酢酸:AcOH;アセトニトリル:MeCN;トリフルオロ酢酸:TFA;ジクロロメタン:DCM;ジメトキシエタン:MDE;ジフェニルホスフィノフェロセン(dppf);
n−ブチルリチウム:n−BuLi;リチウムジイソプロピルアミド:LDA
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAt
4−N,N−ジメチルアミノピリジン:DMAP;ジイソプロピルエチルアミン:DIEA;N−メチルモルホリン:NMM
微小孔性トルエンスルホン酸樹脂(MP−TsOH樹脂)
トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリスアミン)
メチルイソシアナートポリスチレン(PS−NCO)
飽和した(sat.);無水の(anhyd);室温(rt);時間(h);分(Min)、保持時間(Rt);分子量(MW);ミリリットル(mL);グラム(g),ミリグラム(mg);当量(eq);日(d);マイクロ波(μW);マイクロリットル(μL);
全てのNMRデータは、他に示さない限り400MHz NMR分光計で収集した。C−18カラムおよび5%〜95% MeCN含有水を移動相として用いるLC−エレクトロスプレー質量分析法を用いて、分子量および保持時間を決定した。この表は、化合物とともに保持時間/観察されたMWおよび/またはNMRデータを含む。
メチル:Me;エチル:Et;プロピル:Pr;ブチル:Bu;ベンジル:Bn;三級ブチルオキシカルボニル:BocまたはBOC
高圧液体クロマトグラフィー:HPLC
液体クロマトグラフィー質量分析法:LCMS
室温:RTまたはrt
日数:d;時間:h;分:min
保持時間:Rt
マイクロ波:μW
飽和した:sat.;無水の:anhyd.
1−ヒドロキシベンゾトリアゾール:HOBt
1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩:EDCl
酢酸エチル:EtOAc
ベンジルオキシカルボニル:CBZ
[1−(クロロメチル)−4−フルオロ−1,4−ジアゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンビス(テトラフルオロホウ酸塩)]:Selectfluor
1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデス−7−エン:DBU
テトラヒドロフラン:THF;N,N−ジメチルホルムアミド:DMF;メタノール:MeOH;ジエチルエーテル:Et2O;酢酸:AcOH;アセトニトリル:MeCN;トリフルオロ酢酸:TFA;ジクロロメタン:DCM;ジメトキシエタン:MDE;ジフェニルホスフィノフェロセン(dppf);
n−ブチルリチウム:n−BuLi;リチウムジイソプロピルアミド:LDA
1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール:HOAt
4−N,N−ジメチルアミノピリジン:DMAP;ジイソプロピルエチルアミン:DIEA;N−メチルモルホリン:NMM
微小孔性トルエンスルホン酸樹脂(MP−TsOH樹脂)
トリス−(2−アミノエチル)アミノメチルポリスチレン(PS−トリスアミン)
メチルイソシアナートポリスチレン(PS−NCO)
飽和した(sat.);無水の(anhyd);室温(rt);時間(h);分(Min)、保持時間(Rt);分子量(MW);ミリリットル(mL);グラム(g),ミリグラム(mg);当量(eq);日(d);マイクロ波(μW);マイクロリットル(μL);
全てのNMRデータは、他に示さない限り400MHz NMR分光計で収集した。C−18カラムおよび5%〜95% MeCN含有水を移動相として用いるLC−エレクトロスプレー質量分析法を用いて、分子量および保持時間を決定した。この表は、化合物とともに保持時間/観察されたMWおよび/またはNMRデータを含む。
方法A〜AAに示される反応スキームにおける内部整合性のために、各々の方法の生成物は、構造A4、B4、C3などとして示され、ここで特定の変数はその方法について規定されるとおりであるが、例えば、A4がC3と同じ構造を有することが明白である。すなわち、異なる方法を用いて同様の化合物を調製してもよい。
本発明の化合物は、当業者に公知であって、かつ以下の反応スキームに、そして以下に記載の調製物および実施例において示されるようなプロセスによって生成され得る。表Iは、化合物とともに質量分析および/またはNMRのデータから観察されたm/e値を含む。これらの化合物は、適切な試薬を用いて最後の列に挙げられる合成方法と同様の合成方法を用いて得ることができる。
(方法A)
30mlの無水CH2Cl2に含まれるA1(R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)の溶液(10mmol、1当量)に、チオカルボニルジピルドン(1.2当量)を添加した。一晩撹拌した後、この溶液をCH2Cl2で希釈して、1N HCl、H2O(2×)で洗浄して、NaCl水溶液(2×)で飽和した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してA2(R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
(方法A,工程2:)
THF(0.15mL)に含まれる3,5−ジフルオロベンジルアミン(0.15mmol、1.5当量)の溶液に、無水CH2Cl2(1mL)に含まれるA2(R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)(0.1mmol、1当量)の溶液を添加した。この反応混合物を一晩還流した。この反応溶液をMP−TsOH樹脂(2〜3当量)に添加して、CH3CNで希釈した。この懸濁物を一晩撹拌した。この混合物を濾過して、その濾液を濃縮してA3(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
THF(0.15mL)に含まれる3,5−ジフルオロベンジルアミン(0.15mmol、1.5当量)の溶液に、無水CH2Cl2(1mL)に含まれるA2(R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)(0.1mmol、1当量)の溶液を添加した。この反応混合物を一晩還流した。この反応溶液をMP−TsOH樹脂(2〜3当量)に添加して、CH3CNで希釈した。この懸濁物を一晩撹拌した。この混合物を濾過して、その濾液を濃縮してA3(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R3=CH3かつR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
(方法A、工程3:)
CH3OH(1mL)に含まれるA3(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R3=CH3、かつR4=CH2CH(CH3)2)(10mg)の溶液に、NH4OH(0.44mL)およびt−ブチル過酸化水素(0.1mL)を添加して、その反応混合物を2日間撹拌した。この溶液を濃縮して、得られた残滓をCH3OH(1.2mL)に溶解して、スルホン酸樹脂で処理した。この懸濁物を一晩撹拌して、その樹脂をCH3OH(4×10分)で洗浄して、その後、それをCH3OHに含有される2N NH3を用いて1時間処理した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを、CH3CN/H2O勾配で溶出する分取HPLC/LCMSによって精製してA4(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R2=H、R3=CH3、かつR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
以下の化合物を、同様の方法を用いて合成した:
CH3OH(1mL)に含まれるA3(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R3=CH3、かつR4=CH2CH(CH3)2)(10mg)の溶液に、NH4OH(0.44mL)およびt−ブチル過酸化水素(0.1mL)を添加して、その反応混合物を2日間撹拌した。この溶液を濃縮して、得られた残滓をCH3OH(1.2mL)に溶解して、スルホン酸樹脂で処理した。この懸濁物を一晩撹拌して、その樹脂をCH3OH(4×10分)で洗浄して、その後、それをCH3OHに含有される2N NH3を用いて1時間処理した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを、CH3CN/H2O勾配で溶出する分取HPLC/LCMSによって精製してA4(R1=3,5−ジフルオロベンジル、R2=H、R3=CH3、かつR4=CH2CH(CH3)2)を得た。
(方法B)
(方法B,工程1:)
無水CH3OH(15mL)に含まれるB1(HCl塩、R1=3−クロロフェネチル)(1.1g,5.73mmol)の溶液に、チオシアン酸カリウム(0.56g,5.73mmol)を添加した。この反応混合物を60℃に1時間加熱した。この懸濁液を濾過して、その濾液をB5(R3=Me、R4=iBu)(0.72mL、5.73mmol)およびベンジルイソシアニド(0.77mL、6.3mmol)に添加した。この混合物を一晩撹拌して、その後にこの溶液を濃縮して、その残滓を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して0.28gのB2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、そしてR1=3−クロロフェネチル)を得た。
無水CH3OH(15mL)に含まれるB1(HCl塩、R1=3−クロロフェネチル)(1.1g,5.73mmol)の溶液に、チオシアン酸カリウム(0.56g,5.73mmol)を添加した。この反応混合物を60℃に1時間加熱した。この懸濁液を濾過して、その濾液をB5(R3=Me、R4=iBu)(0.72mL、5.73mmol)およびベンジルイソシアニド(0.77mL、6.3mmol)に添加した。この混合物を一晩撹拌して、その後にこの溶液を濃縮して、その残滓を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して0.28gのB2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、そしてR1=3−クロロフェネチル)を得た。
(方法B,工程2:)
CH3CH2OHに含まれる40%の濃HClの溶液を、B2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)に加えて、その溶液をマイクロ波中で160℃で30分間加熱した。この溶液を濃縮して、CH3CN/H2O(0.1%ギ酸を含む)勾配で溶出する逆相分取HPLCによって精製してB3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、およびR1=3−クロロフェネチル)を得た。
CH3CH2OHに含まれる40%の濃HClの溶液を、B2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)に加えて、その溶液をマイクロ波中で160℃で30分間加熱した。この溶液を濃縮して、CH3CN/H2O(0.1%ギ酸を含む)勾配で溶出する逆相分取HPLCによって精製してB3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、およびR1=3−クロロフェネチル)を得た。
(方法B,工程3:)
化合物B4(R2=H、R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)を、方法A、工程3と同様の手順に従って、B3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、およびR1=3−クロロフェネチル)から調製した。
化合物B4(R2=H、R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2およびR1=3−クロロフェネチル)を、方法A、工程3と同様の手順に従って、B3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、およびR1=3−クロロフェネチル)から調製した。
(方法C)
C1(R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(50mg、0.25mmol)およびC4(R1=3−クロロフェニル)(38μL、0.26mmol)の溶液を一晩、還流させた。トリサミン樹脂(2当量)およびポリスチレンイソシアナート樹脂(2当量)を添加して、この混合物を撹拌した。3時間後、この懸濁物を濾過して、その樹脂をCH2Cl2(3×)およびCH3OH(3×)で洗浄した。この濾液を濃縮して、C2(R1=3−Cl−C6H4、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)(60mg、68%)を得た。
(方法C、工程2:)
化合物C3(R1=3−Cl−C6H4、R2=H、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)を、方法A,工程3と同様の手順に従って、C2(R1=3−Cl−C6H4、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
化合物C3(R1=3−Cl−C6H4、R2=H、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)を、方法A,工程3と同様の手順に従って、C2(R1=3−Cl−C6H4、R3=R4=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
(方法D)
D1(R3=R4=CH2C6H5)(20g)、シアン化カリウム(青酸カリウム)(40g)および炭酸アンモニウム(15g)を含有するエタノール(100mLおよびH2O(200mL)の混合物を、密閉したフラスコ中で130℃で一晩加熱して、濾過とその後の水での洗浄によって、25gのD2(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
(方法D,工程2:)
2N KOH(3当量)の溶液をD2(R3=R4=CH2C6H5)(1当量)に添加して、マイクロ波を185℃で3時間、照射し、続いてpH2〜3が得られるまで、この溶液に濃HClを添加した。この固体を濾過して、水で洗浄し、D3(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
2N KOH(3当量)の溶液をD2(R3=R4=CH2C6H5)(1当量)に添加して、マイクロ波を185℃で3時間、照射し、続いてpH2〜3が得られるまで、この溶液に濃HClを添加した。この固体を濾過して、水で洗浄し、D3(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
(方法D,工程3:)
トリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサンの溶液(2N)(2当量)を、D3(R3=R4=CH2C6H5)(1当量)を含有する無水CH3OH(30mL)の溶液に滴下して加えた。1時間後、さらに2当量のトリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサン(2N)を添加して、その反応物を20分間撹拌して、その後にこれを濃縮した。この残滓を0.2N HCl溶液(25mL)に溶解して、エーテル(3×)で洗浄した。Na2Co3の飽和溶液を、溶液のpHが塩基性になるまで水相に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4乾燥して、D4(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
トリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサンの溶液(2N)(2当量)を、D3(R3=R4=CH2C6H5)(1当量)を含有する無水CH3OH(30mL)の溶液に滴下して加えた。1時間後、さらに2当量のトリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサン(2N)を添加して、その反応物を20分間撹拌して、その後にこれを濃縮した。この残滓を0.2N HCl溶液(25mL)に溶解して、エーテル(3×)で洗浄した。Na2Co3の飽和溶液を、溶液のpHが塩基性になるまで水相に添加した。この溶液を酢酸エチル(3×)で抽出した。有機抽出物を合わせて、Na2SO4乾燥して、D4(R3=R4=CH2C6H5)を得た。
同様の方法を用いて以下のアミノエステルを調製した。
(方法E)
塩化チオニル(0.47、6.38mmol)をE1(R3=CH2CH2C6H5)(2g、6.38mmol)およびベンズアルデヒドジメチルアセタール(0.96mL、6.38mmol)を含有する無水THFの溶液に、0℃でN2下で、滴下して添加した。5分後、ZnCl2(0.87g,6.38mmol)を添加して、その反応混合物を0℃で撹拌した。3時間後、追加量のZnCl2(0.18g、1.28mmol)および塩化チオニル(0.1mL 1.28mmol)を添加して、0℃で1時間撹拌した。この反応混合物を、氷/H2Oの撹拌した懸濁液に注いだ。この混合物を、氷が溶けるまで時おり撹拌した。水溶液をエーテル(3×)で抽出した。あわせた有機抽出物をH2O(3×)、NaHCO3の飽和水溶液(1×)およびH2O(2×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物E2(R3=CH2CH2C6H5)を得た。
(方法E、工程2:)
ヘキサンに含まれるリチウムヘキサメチルジシラジド(1.0M、1.65mL、1.64mmol)の溶液を、E2(R3=CH2CH2C6H5)(600mg、1.49mmol)およびHMPA(0.85mL)を含有する冷却したTHFの溶液(6.5mL)に、−78℃でN2下において、滴下して添加した。15分後、ヨウ化イソブチル(0.52mL、4.48mmol)を滴加して、その反応混合物を−78℃で3時間、撹拌した。この反応物を−65℃に温めて、2時間撹拌して、室温に一晩温めた。この反応溶液を飽和NaHCO3(水)/エーテル/氷の混合物に注いだ。この水相をエーテル(3×)を用いて抽出した。この有機抽出物を合わせて、ブライン(2×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物E3(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)を得た。
ヘキサンに含まれるリチウムヘキサメチルジシラジド(1.0M、1.65mL、1.64mmol)の溶液を、E2(R3=CH2CH2C6H5)(600mg、1.49mmol)およびHMPA(0.85mL)を含有する冷却したTHFの溶液(6.5mL)に、−78℃でN2下において、滴下して添加した。15分後、ヨウ化イソブチル(0.52mL、4.48mmol)を滴加して、その反応混合物を−78℃で3時間、撹拌した。この反応物を−65℃に温めて、2時間撹拌して、室温に一晩温めた。この反応溶液を飽和NaHCO3(水)/エーテル/氷の混合物に注いだ。この水相をエーテル(3×)を用いて抽出した。この有機抽出物を合わせて、ブライン(2×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物E3(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)を得た。
(方法E、工程3:)
リチウムメトキシド(CH3OH中に1N)の溶液(0.36mL、0.36mmol)を化合物E3(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)に添加した。この反応混合物を室温で50分間振盪させた。さらに0.55当量のリチウムメトキシドを添加した。2.5時間後、NaHCO3の飽和水溶液(0.75mL)および酢酸エチル(3mL)をこの反応混合物に添加して、15分間振盪した。この懸濁液を濾過した。得られた白色固体を、NaHCO3の飽和水溶液(1×)および酢酸エチル(1×)で洗浄した。この濾液の水相を分離して酢酸エチル(2×)で抽出した。この有機抽出物を合わせて、NaHSO3の飽和水溶液(8×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮して、E4(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(109mg、87%)を得た。
リチウムメトキシド(CH3OH中に1N)の溶液(0.36mL、0.36mmol)を化合物E3(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)に添加した。この反応混合物を室温で50分間振盪させた。さらに0.55当量のリチウムメトキシドを添加した。2.5時間後、NaHCO3の飽和水溶液(0.75mL)および酢酸エチル(3mL)をこの反応混合物に添加して、15分間振盪した。この懸濁液を濾過した。得られた白色固体を、NaHCO3の飽和水溶液(1×)および酢酸エチル(1×)で洗浄した。この濾液の水相を分離して酢酸エチル(2×)で抽出した。この有機抽出物を合わせて、NaHSO3の飽和水溶液(8×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して濃縮して、E4(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(109mg、87%)を得た。
(方法E、工程4:)
E4(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(109mg、0.28mmol)を含有するCH3OH(4mL)の溶液に、1N HCl(0.28mL,0.28mmol)および炭素上の20%水酸化パラジウム(22mg)を添加した。この反応混合物を40psi.で水素化した。2.5時間後、この反応物を濾過して、触媒をCH3OH(3×)で洗浄した。この濾液を濃縮して、E5(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(78mg、96%)を得た。
E4(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(109mg、0.28mmol)を含有するCH3OH(4mL)の溶液に、1N HCl(0.28mL,0.28mmol)および炭素上の20%水酸化パラジウム(22mg)を添加した。この反応混合物を40psi.で水素化した。2.5時間後、この反応物を濾過して、触媒をCH3OH(3×)で洗浄した。この濾液を濃縮して、E5(R3=CH2CH2C6H5、R4=CH2CH(CH3)2)(78mg、96%)を得た。
同様の方法を用いて以下のアミノエステルを調製した。
(方法F)
以下のアミノエステルは、同様の方法を用いて調製した例であった。
(方法G)
G1(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(方法C、工程1と同様の手順に従って生成した、400mg、1.23mmol)を含有するエタノール(5mL)の溶液に、水酸化リチウム一水和物(100mg、2.45mmol)含有H2O(0.5mL)を添加した。2.5時間後、水酸化リチウム一水和物(100mg、2.45mmol)の別の一部を添加した。5.5時間後、この反応混合物をH2O(15mL)で希釈して、エーテル(2×)で抽出した。そのpHが1〜2なるまでこの水相に30% HClの溶液を添加した。この溶液をNaClで飽和して、酢酸エチル(3×)で抽出した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮しG2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(357mg、93%)を得た。
(方法G、工程2:)
ベンジルアミン(1.2当量)の溶液をG2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(1当量)、HOBT(1.5当量)およびポリスチレンEDC樹脂(94mg、1.53mmol/g、3当量)を含有する1:1 THF:CH3CN(1mL)に添加した。この反応混合物を室温で一晩振盪した。トリサミン樹脂(85mg、3.38mmol/g、6当量)およびイソシアネート樹脂(100mg、1.47mmol/g、3当量)を添加した。6時間後、この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮して、G3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R15=CH2C6H5およびR16=H)を得た。
ベンジルアミン(1.2当量)の溶液をG2(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(1当量)、HOBT(1.5当量)およびポリスチレンEDC樹脂(94mg、1.53mmol/g、3当量)を含有する1:1 THF:CH3CN(1mL)に添加した。この反応混合物を室温で一晩振盪した。トリサミン樹脂(85mg、3.38mmol/g、6当量)およびイソシアネート樹脂(100mg、1.47mmol/g、3当量)を添加した。6時間後、この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮して、G3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R15=CH2C6H5およびR16=H)を得た。
(方法G、工程3:)
方法A、工程3と同様の手順に従って、化合物G4(R1=CH2(3−ClC6H4)、R2=H、R3=CH3、R15=CH2C6H5そしてR15=H)を、G3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R15=CH2C6H5そしてR16=H)から調製した。
方法A、工程3と同様の手順に従って、化合物G4(R1=CH2(3−ClC6H4)、R2=H、R3=CH3、R15=CH2C6H5そしてR15=H)を、G3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R15=CH2C6H5そしてR16=H)から調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法H)
H1(R3=CH3)(5g、39mmol)を含有する1:1混合物の0.5M NaHCo3:CH3CH2OHの溶液に、R1−NCS(R1=3−クロロベンジル)(11.5mL、78mmol)を添加した。この反応混合物を50℃で一晩加熱した。この反応物を冷却して、水で希釈した。この水相を酢酸エチル(5×)で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水(2×)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。この溶液を濾過して、溶媒を除いて、小容積の溶液を得た。ヘキサンを添加して、得られた懸濁液を濾過して、6.8gの固体H2(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4)(61%)を得た。
(方法H、工程2:)
化合物H3(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))を、方法A、工程3と同様の手順に従ってH2(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4)から合成した。
化合物H3(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))を、方法A、工程3と同様の手順に従ってH2(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4)から合成した。
(方法H、工程3:)
粗H3(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))(14mmol)を含有する1:3混合物のCH3OH:THFの溶液に、0.5M NaHCO3を含有するH2O(28mL、14mmol)およびdi−tert−ブチルジカーボネート(3.69g、16.9mmol)を添加した。この反応物を室温で2.5時間撹拌し、次いで−10℃で一晩保管した。この反応物をブラインで希釈して、酢酸エチルで抽出した(4×)。この有機抽出物を合わせて、ブライン(1×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.5gのH4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)を得た。
粗H3(R3=CH3、R1=CH2(3−ClC6H4))(14mmol)を含有する1:3混合物のCH3OH:THFの溶液に、0.5M NaHCO3を含有するH2O(28mL、14mmol)およびdi−tert−ブチルジカーボネート(3.69g、16.9mmol)を添加した。この反応物を室温で2.5時間撹拌し、次いで−10℃で一晩保管した。この反応物をブラインで希釈して、酢酸エチルで抽出した(4×)。この有機抽出物を合わせて、ブライン(1×)で洗浄した。有機溶液をNa2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、1.5gのH4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)を得た。
(方法H、工程4:)
トリフリック(triflic)無水物(128μL,0.76mmol)を含有するCH2Cl2(5mL)の溶液を、H4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(200mg、0.55mmol)および2,6−ルチジン(176μL、2.18mmol)の溶液に−30℃で滴下して加えた。この反応混合物を1.5時間撹拌した。水(10mL)を−20℃で添加して、氷浴を除いた。この反応物を、0℃に達するまで撹拌した。この有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮し、310mgのH5(R1=CH2(3−ClC6H4)そしてR3=CH3)を得た。
トリフリック(triflic)無水物(128μL,0.76mmol)を含有するCH2Cl2(5mL)の溶液を、H4(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(200mg、0.55mmol)および2,6−ルチジン(176μL、2.18mmol)の溶液に−30℃で滴下して加えた。この反応混合物を1.5時間撹拌した。水(10mL)を−20℃で添加して、氷浴を除いた。この反応物を、0℃に達するまで撹拌した。この有機相を分離し、Na2SO4で乾燥し、濾過して、濃縮し、310mgのH5(R1=CH2(3−ClC6H4)そしてR3=CH3)を得た。
(方法H、工程5:)
粗H5(R1=CH2(3−ClC6H4)そしてR3=CH3)(0.11mmol)および7N アンモニアをメタノール中に含有する溶液(R21−H=NH2−H)(10当量)を室温で一晩撹拌した。この反応溶液を濃縮した。粗生成物を、0.1%のギ酸を有するCH3CN/H2O勾配で溶出する逆相分取HPLCを用いて精製して、H6(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)を得た。
粗H5(R1=CH2(3−ClC6H4)そしてR3=CH3)(0.11mmol)および7N アンモニアをメタノール中に含有する溶液(R21−H=NH2−H)(10当量)を室温で一晩撹拌した。この反応溶液を濃縮した。粗生成物を、0.1%のギ酸を有するCH3CN/H2O勾配で溶出する逆相分取HPLCを用いて精製して、H6(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)を得た。
(方法H、工程6:)
CH2Cl2(2mL)に含有される50%トリフルオロ酢酸の溶液を、H6(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)に添加した。40分後、この溶媒をエバポレートして、その残滓をCH3CN/H2O勾配で溶出する分取HPLC/LCMSによって精製してH7(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)を得た。
CH2Cl2(2mL)に含有される50%トリフルオロ酢酸の溶液を、H6(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)に添加した。40分後、この溶媒をエバポレートして、その残滓をCH3CN/H2O勾配で溶出する分取HPLC/LCMSによって精製してH7(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R21=NH2)を得た。
(方法I)
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5当量)をI1のギ酸塩(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR16=H)を含有するCH2Cl2の溶液に添加して、その懸濁液を撹拌した。15分後、この混合物を濾過して、その樹脂をCH2Cl2(4×)で洗浄した。その濾液を濃縮して、遊離の塩基I1(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3およびR16=H)を得た。
R15COOH(R15=フェネチル)(1.3当量)の溶液を、EDC樹脂(41mg、1.53mmol/g、3当量)、HOBT(1.5当量)およびI1の遊離の塩基(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3そしてR16=H)(0.021mmol)を含有する1:1のCH3CN:THFの混合物に添加した。この懸濁物を一晩撹拌した。イソシアン酸ポリスチレン樹脂(45mg、3当量)、ポリストレントリスアミン樹脂(40mg、6当量)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を添加した。この混合物を6時間撹拌した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮してI2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=HそしてR15=CH2CH2C6H5)を得た。
(方法I,工程2:)
I3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=HそしてR15=CH2CH2C6H5)を、方法H工程6と同様の方法を用いて、I2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=HそしてR15=CH2CH2C6H5)から調製した。
I3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=HそしてR15=CH2CH2C6H5)を、方法H工程6と同様の方法を用いて、I2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、R16=HそしてR15=CH2CH2C6H5)から調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法J)
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂(5当量)を、J1(TFA塩、R1=CH2(3−ClC6H4)、およびR3=CH3)を含有するCH2Cl2の溶液に添加して、その懸濁液を撹拌した。15分後、この混合物を濾過して、その樹脂をCH2Cl2(4×)で洗浄した。その濾液を濃縮して、遊離の塩基を得た。R15NCO(R15=ブチル)(2当量)を含有するCH2Cl2の溶液を、J1の遊離の塩基(R1=CH2(3−ClC6H4)、およびR3=CH3)(0.021mmol)を含有する1:1のCH3CN:THFに添加した。この懸濁物を一晩撹拌した。イソシアン酸ポリスチレン樹脂(45mg、3当量)、ポリストレントリスアミン樹脂(40mg、6当量)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を添加した。この混合物を6時間撹拌した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮してJ2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH2CH3)を得た。
(方法J,工程2:)
化合物J3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH2CH3)を、方法H、工程2に記載の手順に従って、J2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
化合物J3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH2CH3)を、方法H、工程2に記載の手順に従って、J2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH2CH3)から調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法K)
プロピルR15SO2Cl(R15=プロピル)(1.5当量)の溶液を、ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂(18mg、3.45mmol/g、3当量)および方法Hを用いて調製したK1の遊離塩基(R1=CH2(3−ClC6H4)およびR3=CH3)(0.021mmol)を含有する1:1のCH3CN:THFの懸濁物に添加した。この懸濁物を一晩撹拌した。イソシアン酸ポリスチレン樹脂(45mg、3当量)、ポリスチレントリスアミン樹脂(40mg、6当量)およびCH3CN:THFの1:1混合物(0.5mL)を添加した。この混合物を6時間撹拌した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮してK2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2 CH3)を得た。
(方法K,工程2:)
化合物K3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH3)を、方法H、工程6に記載の手順に従って、K2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH3)から調製した。
化合物K3(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH3)を、方法H、工程6に記載の手順に従って、K2(R1=CH2(3−ClC6H4)、R3=CH3、そしてR15=CH2CH2CH3)から調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法L)
(方法L、工程1:)
CH2Cl2中に、L1(R3=CH3およびR4=CH2CH(CH3)2)(1当量)およびZ=−パラ−メチレン−ベンジル)(1.05当量)を含有する溶液を室温で撹拌した。この反応溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この物質をCH2Cl2中に含まれる50%トリフルオロ酢酸で30分間処理した。この溶液を濃縮した。その残滓を1N HCl(10mL)に溶解して、エーテル(2×)で洗浄した。Na2CO3を含有するH2Oの飽和溶液を、この溶液が塩基性になるまで水相に添加した。この溶液をCH2Cl2(3×)で抽出した。このCH2Cl2抽出物を合わせて、Na2SO4で乾燥し、濾過して濃縮し、L2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
(方法L、工程2:)
方法I、工程1に記載された手順に従って、L2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物L3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH2CH2CH3)を調製した。
方法I、工程1に記載された手順に従って、L2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物L3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH2CH2CH3)を調製した。
(方法L、工程3:)
方法A、工程3に記載された手順に従って、(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH2CH2CH3)から、化合物L4(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R1=CH2CH2CH2CH3)を調製した。
方法A、工程3に記載された手順に従って、(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH2CH2CH3)から、化合物L4(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R1=CH2CH2CH2CH3)を調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法M)
(方法M、工程1:)
方法J、工程1に記載された手順に従って、M1(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物M2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)を調製した。
(方法M、工程2:)
方法A、工程3に記載された手順に従って、M2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)から化合物M3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)を調製した。
方法A、工程3に記載された手順に従って、M2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)から化合物M3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R15=3,4−ジフルオロフェニル)を調製した。
(方法N)
(方法N、工程1:)
方法K、工程1に記載された手順に従って、N1(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物N2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)を調製した。
(方法N、工程2:)
方法A、工程3に記載された手順に従って、N2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)から化合物N3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)を調製した。
方法A、工程3に記載された手順に従って、N2(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)から化合物N3(R3=CH3、R4=CH2CH(CH3)2、Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R16=CH2CH(CH3)2)を調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法O)
インドール−6−メタノール(400mg、2.72mmol)、塩化tert−ブチルジメチルシリル(816mg、5.41mmol)およびイミダゾール(740mg、10.9mmol)を含有するCH2Cl2の溶液を室温で一晩撹拌して、その後、その溶媒をエバポレートして、その残滓を酢酸エチレン/ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて、生成物O2を得た。
(方法O、工程2:)
THF(10mL)に含有されるO2(200mg、0.77mmol)の溶液に−78℃で、ブチルリチウム(1.2当量)を添加した。この溶液を−78℃で5分間撹拌し、次いで室温に温めた。この反応混合物を−78℃に冷却して、塩化p−トルエンスルホニルを添加した。この溶液を室温に温めて、一晩撹拌した。この反応物を飽和K2CO3水溶液でクエンチして、酢酸エチルおよびCH2Cl2で抽出した。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、360mgのO3を得た。
THF(10mL)に含有されるO2(200mg、0.77mmol)の溶液に−78℃で、ブチルリチウム(1.2当量)を添加した。この溶液を−78℃で5分間撹拌し、次いで室温に温めた。この反応混合物を−78℃に冷却して、塩化p−トルエンスルホニルを添加した。この溶液を室温に温めて、一晩撹拌した。この反応物を飽和K2CO3水溶液でクエンチして、酢酸エチルおよびCH2Cl2で抽出した。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、360mgのO3を得た。
(方法O、工程3:)
ブチルリチウム(1.2当量)溶液を、THF(20mL)に含有されるO3(340mg、0.829mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いでこの溶液を通じて二酸化イオウを15分間バブリングさせた。ヘキサン(100mL)をこの反応混合物に添加した。この反応混合物をエバポレートして、O4を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で用いた。
ブチルリチウム(1.2当量)溶液を、THF(20mL)に含有されるO3(340mg、0.829mmol)の溶液に添加した。この反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、次いでこの溶液を通じて二酸化イオウを15分間バブリングさせた。ヘキサン(100mL)をこの反応混合物に添加した。この反応混合物をエバポレートして、O4を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で用いた。
(方法O、工程4:)
0℃に冷却されたCH2Cl2に含有されるO4(0.829mmol)の溶液に、N−クロロスクシニミド(220mg、1.66mmol)を添加した。2時間の撹拌後、セライトプラグを通じてこの溶液を濾過した。この濾液を濃縮してO5を得た。
0℃に冷却されたCH2Cl2に含有されるO4(0.829mmol)の溶液に、N−クロロスクシニミド(220mg、1.66mmol)を添加した。2時間の撹拌後、セライトプラグを通じてこの溶液を濾過した。この濾液を濃縮してO5を得た。
(方法O、工程5:)
無水ピリジン(3mL)に含まれるO5の溶液にブチルアミン(100μL)を添加した。この反応物を室温で4日間撹拌した。この反応混合物を1N HClとCH2Cl2との間で分配させた。この有機相を分離して1N HCl(3×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製してO6を得た。
無水ピリジン(3mL)に含まれるO5の溶液にブチルアミン(100μL)を添加した。この反応物を室温で4日間撹拌した。この反応混合物を1N HClとCH2Cl2との間で分配させた。この有機相を分離して1N HCl(3×)で洗浄した。この有機溶液をNa2SO4で乾燥して、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製してO6を得た。
(方法O、工程6:)
THFに含有されるO6(70mg)の溶液にTBAFを添加した。この反応物を室温で撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて50mgのO7(95%)を得た。
THFに含有されるO6(70mg)の溶液にTBAFを添加した。この反応物を室温で撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて50mgのO7(95%)を得た。
(方法O、工程7:)
CH2Cl2(5mL)に含有されるO7(50mg)の溶液に、塩化チオニル(1mL)を添加して、この反応物を5分間撹拌し、次いでエバポレートしてO8を得た。
CH2Cl2(5mL)に含有されるO7(50mg)の溶液に、塩化チオニル(1mL)を添加して、この反応物を5分間撹拌し、次いでエバポレートしてO8を得た。
(方法O、工程8:)
CH3OH(5mL)に含まれるO8の溶液にアジ化ナトリウム(50mg)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌して、溶媒をエバポレートした。その残滓を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフにかけて、精製後にO9を得た。
CH3OH(5mL)に含まれるO8の溶液にアジ化ナトリウム(50mg)を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌して、溶媒をエバポレートした。その残滓を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフにかけて、精製後にO9を得た。
(方法O、工程9:)
CH3OHに含まれるO9(70mg)の懸濁物に1当量のHCl(水)および炭素上のパラジウムを添加した。この反応混合物を1atmで20分間水素化して、90mgの粗生成物O10を得た。
CH3OHに含まれるO9(70mg)の懸濁物に1当量のHCl(水)および炭素上のパラジウムを添加した。この反応混合物を1atmで20分間水素化して、90mgの粗生成物O10を得た。
(方法O、工程10:)
H2Oに含まれる水酸化リチウム(30mg)の溶液を、CH3OH(3mL)に含まれるO10(40mg)の溶液に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌して、LiOH(40mg)のさらなる一部を添加して、溶液をさらに2時間撹拌した。この溶媒をエバポレートして、その残滓を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフにかけて、O11を得た。
H2Oに含まれる水酸化リチウム(30mg)の溶液を、CH3OH(3mL)に含まれるO10(40mg)の溶液に添加した。この反応物を室温で2時間撹拌して、LiOH(40mg)のさらなる一部を添加して、溶液をさらに2時間撹拌した。この溶媒をエバポレートして、その残滓を、酢酸エチル/ヘキサンを用いるクロマトグラフにかけて、O11を得た。
(方法P)
100gのP1(R 23 =n−Pr)の300mLのTHF溶液を、2Lの無水THFに含まれる38gのLAHの懸濁物に0℃で添加した。この反応混合物を室温で1時間撹拌して、その後に30mlのH2O、90mlの15%NaOHを0℃で添加した。この混合物を室温で1時間、撹拌して、その後にNa2SO4(無水)を添加して、その混合物を濾過して、その溶液をエバポレートして得られた生成物を減圧下で一晩乾燥させた。この生成物を600mlのDCMに溶解して、その溶液を、−78℃で40分にわたって、塩化オキシアリル(37.3ml)およびDMSO(60.8ml)を含有する1.4LのDCMの溶液に添加して、その後にジイソプロピルエチルアミン(299ml)を−78℃で添加した。この反応物を−10℃にさせた。この反応物を、−10℃で1L H2Oを用いてクエンチして、その混合物をDCMで抽出した。溶媒の除去後、P2(R23=Pr、106g)を得た。この粗生成物を精製なしに次の工程に用いた。
(方法P、工程2:)
P2(R23=Pr,106g)の1.5L DCM溶液に、p−Boc−アミノメチルベンジルアミン(1.1当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.1当量)を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をH2Oでクエンチして、その内容物をDCMで抽出した。溶媒の除去後、その残滓を、3%MeOH含有DCMで溶出されるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフにかけて、42.5gのP3(R23=Pr)を得た。
P2(R23=Pr,106g)の1.5L DCM溶液に、p−Boc−アミノメチルベンジルアミン(1.1当量)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(1.1当量)を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をH2Oでクエンチして、その内容物をDCMで抽出した。溶媒の除去後、その残滓を、3%MeOH含有DCMで溶出されるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフにかけて、42.5gのP3(R23=Pr)を得た。
(方法P、工程3:)
P3(R23=Pr,110mg)の10ml MeOH溶液を、1atmの水素でPd/C(5%、11mg)を用いて水素化して、溶媒および触媒の除去後に生成物P4(R23=Pr)を得た。
P3(R23=Pr,110mg)の10ml MeOH溶液を、1atmの水素でPd/C(5%、11mg)を用いて水素化して、溶媒および触媒の除去後に生成物P4(R23=Pr)を得た。
(方法P,工程4:)
0℃のP4(R23=Pr)の10ml DCM溶液に、トリホスゲン(1.2当量)およびトリエチルアミン(2.4当量)を添加して、その溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、その反応物をDCM/H2Oで抽出した。溶媒の除去後、その残滓を、EtOAc/ヘキサンで溶出されるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフにかけて、白色固体を得て、これを2N HCl含有ジオキサンで2時間処理した。溶媒の除去後、化合物P5(R23=Pr)を白色固体として得た(80mg)。
0℃のP4(R23=Pr)の10ml DCM溶液に、トリホスゲン(1.2当量)およびトリエチルアミン(2.4当量)を添加して、その溶液を0℃で2時間撹拌し、その後、その反応物をDCM/H2Oで抽出した。溶媒の除去後、その残滓を、EtOAc/ヘキサンで溶出されるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフにかけて、白色固体を得て、これを2N HCl含有ジオキサンで2時間処理した。溶媒の除去後、化合物P5(R23=Pr)を白色固体として得た(80mg)。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
(方法Q)
室温で、ジクロロメタン(30mL)中で、Q1(R3=Me;R4=iBu)(1.00g)およびQ8(n=1、p=2、m=1)(1.24g)を42時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、コハク油を得て、これを酢酸エチル/ヘキサンで溶出されるシリカゲル(200mL)のカラムで精製して、無色の油状物であるQ2(n=1、p=2、m=1、R3=Me;R4=iBu)を得た(1.59g)。
(方法Q、工程2)
方法A,工程3と同様の方法を用いて、Q2(n=1、p=2、m=1、R3=Me;R4=iBu)から、化合物Q3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を調製した。
方法A,工程3と同様の方法を用いて、Q2(n=1、p=2、m=1、R3=Me;R4=iBu)から、化合物Q3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を調製した。
(方法Q,工程3)
無水ジクロロメタン(25mL)に含まれる化合物Q3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(1.37g)を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.68g、1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.66mL、1.1当量)で処理した。この得られた溶液を室温で20時間撹拌して、その後に、これをジクロロメタンで希釈して、1N 塩酸で洗浄した。乾燥ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮して、無色のフィルム(1.32g)を得て、これをシリカゲル(125mL)のカラム上で精製し、ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、化合物Q4(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=i−Bu)を白色泡状物(0.74g)として得た。
無水ジクロロメタン(25mL)に含まれる化合物Q3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(1.37g)を、ジ−tert−ブチルジカーボネート(0.68g、1.1当量)およびジイソプロピルエチルアミン(0.66mL、1.1当量)で処理した。この得られた溶液を室温で20時間撹拌して、その後に、これをジクロロメタンで希釈して、1N 塩酸で洗浄した。乾燥ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮して、無色のフィルム(1.32g)を得て、これをシリカゲル(125mL)のカラム上で精製し、ヘキサン:酢酸エチルで溶出して、化合物Q4(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=i−Bu)を白色泡状物(0.74g)として得た。
(方法Q、工程4)
無水EtOH(20mL)に含まれる化合物Q4(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を、1atmで2時間10%Pd/C(0.400g)で水素化した。この反応混合物を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮してQ5(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を無色油状物(0.35g)として得た。
無水EtOH(20mL)に含まれる化合物Q4(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を、1atmで2時間10%Pd/C(0.400g)で水素化した。この反応混合物を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮してQ5(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)を無色油状物(0.35g)として得た。
(方法Q、工程5)
アセトニトリル(0.8mL)およびテトラヒドロフラン(0.25mL)に溶解された化合物Q5(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.012g)およびHoBt(0.005g)を、マイクロタイタープレートウェル中でEDC樹脂(0.080g、3当量、1.53mmol/g)で処理して、続いて1Mジクロロエタン溶液(40μL、1.25当量)を添加した。このウェルをキャップして、18時間振盪し、その混合物を濾過して、樹脂をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0,050g、6当量、4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g、3当量、1.53mmol/g)を用いて18時間処理して、その後、この溶液を濾過して、溶媒を減圧下で除去し、Q6(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R15=Me)を得た。
アセトニトリル(0.8mL)およびテトラヒドロフラン(0.25mL)に溶解された化合物Q5(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.012g)およびHoBt(0.005g)を、マイクロタイタープレートウェル中でEDC樹脂(0.080g、3当量、1.53mmol/g)で処理して、続いて1Mジクロロエタン溶液(40μL、1.25当量)を添加した。このウェルをキャップして、18時間振盪し、その混合物を濾過して、樹脂をアセトニトリル(0.5mL)で洗浄した。合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0,050g、6当量、4.23mmol/g)およびイソシアネート樹脂(0.067g、3当量、1.53mmol/g)を用いて18時間処理して、その後、この溶液を濾過して、溶媒を減圧下で除去し、Q6(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R15=Me)を得た。
(方法Q、工程6)
Q6(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R16=Me)のジクロロメタン溶液(1.0mL)を、トリフルオロ酢酸(1.0mL)と混合して、その溶液を2時間振盪し、その後、それを濃縮した。ジエチルエーテル(0.5mL)を添加して、次いで減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取LCMSユニットで精製して、Q7(=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R15=Me)を得た。
Q6(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R16=Me)のジクロロメタン溶液(1.0mL)を、トリフルオロ酢酸(1.0mL)と混合して、その溶液を2時間振盪し、その後、それを濃縮した。ジエチルエーテル(0.5mL)を添加して、次いで減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取LCMSユニットで精製して、Q7(=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、R15=Me)を得た。
(方法R)
アセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)に含有されるR1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.010g)の溶液をマイクロタイタープレートのウェルに入れて、続いてジクロロエタンに含まれる0.5Mイソシアン酸フェニルの0.12mlの溶液を添加した。このウェルを密閉して、そのプレートを20時間振盪し、その後にその混合物を濾過して、固体をアセトニトリル(0.5ml)で洗浄した。その合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0,050g、6当量、4.23mmol/g)およびイソシアン酸樹脂(0.067g、3当量、1.53mmol/g)を用いて処理して、その混合物を18時間振盪した。その混合物を濾過して、その溶液をエバポレートしてR2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)を得た。
(方法R、工程2)
R2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)のR3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)の変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
R2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)のR3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)の変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した:
(方法S)
アセトニトリル(0.85mL)およびジクロロエタン(0.15mL)に含有されるS1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)(0.010g)の溶液をマイクロタイタープレートに入れて、続いてDIPEA−MP樹脂(0.030g、4当量)および塩化フェニルスルホニルを含有するジオキサン(1M、45μL、0.045mmol)を添加した。このウェルをキャップして、18時間振盪し、その後、これを濾過して、残滓をアセトニトリル(0.5ml)で洗浄した。その合わせた溶液をトリスアミン樹脂(0,040g、6当量、4.23mmol/g)およびイソシアン酸樹脂(0.060g、3当量、1.53mmol/g)を用いて処理して、18時間振盪し、その後この混合物を濾過して、溶媒を除去してS2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)を得た。
(方法S、工程2)
S2からS3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)への変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
S2からS3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=Ph)への変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した:
(方法T)
DCM(0.010g)に含有されるT1(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu)の1ml溶液およびR15C(O)R16(5当量、R15=H、R16=Ph)を含有するマイクロタイタープレートウェルに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム含有ジクロロエタン(14.3mg/mL、2当量)を添加した。このウェルをキャップして、20時間振盪し、その後、MP−TsOH樹脂(100mg、1.29mmol/g)をこのウェルに添加し、続いて2時間後にさらにMP−TsOH樹脂(50mg)を添加した。この混合物をさらに1時間振盪させた後、この混合物を濾過して、その樹脂をジクロロエタン(1mL)(3×)で、次いでMeOH(1mL)(2×)で洗浄した。その樹脂を7Nアンモニア含有MeOH(1mL)を用いて30分間(2×)処理して、続いて濾過および溶媒のエバポレーションによってT2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuそしてR15=PhそしてR16=H)を得た。
(方法T、工程2)
T2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=PhおよびR16=H)からT3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuそしてR15=PhそしてR16=H)への変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
T2(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBu、そしてR15=PhおよびR16=H)からT3(n=1、p=2、m=1、R2=H、R3=Me;R4=iBuそしてR15=PhそしてR16=H)への変換のために、方法Q,工程6と同様の手順を用いた。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した:
(方法U)
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した:
(方法V)
化合物V1(R3=R4=Me)(14.76mmole)、EDCl(14.76mmole)、HOAt(14.76mmole)およびDIEA(14.76mmole)を36ml DCMと混合した。この混合物を室温で15分間撹拌し、その後、3−クロロベンジルアミンを添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した後、これを、炭酸ナトリウム(3×)、水、1N HCl(4×)および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒をエバポレートして、その残滓をフラッシュクロマトグラフィー上で精製して、アミド生成物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
(方法V、工程2)
化合物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)(8.33mmole)を、35mlの無水DCMに溶解して0〜5℃に冷却した。チオホスゲン(9.16mmole)を含有する10ml DCMをN2下で滴下して加え、その後DIEA(11.96mmole)を添加した。その溶液を氷浴中で0.5時間撹拌して、その後にその反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(3×)、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒をエバポレートして、その残滓を酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製して、チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
化合物V2(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)(8.33mmole)を、35mlの無水DCMに溶解して0〜5℃に冷却した。チオホスゲン(9.16mmole)を含有する10ml DCMをN2下で滴下して加え、その後DIEA(11.96mmole)を添加した。その溶液を氷浴中で0.5時間撹拌して、その後にその反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム(3×)、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒をエバポレートして、その残滓を酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製して、チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を得た。
(方法V、工程3:)
チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を、MeOHに含有されるt−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムを用いて室温で48時間処理して、化合物V4(R1=3−クロロベンジル;R2=H;R3=R4=Me)を得た。
チオヒダントインV3(R1=3−クロロベンジル;R3=R4=Me)を、MeOHに含有されるt−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムを用いて室温で48時間処理して、化合物V4(R1=3−クロロベンジル;R2=H;R3=R4=Me)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法W)
以下の化合物を同様の方式で合成した:
(方法X)
(方法X、工程1:)
方法Lを用いて得られたアミンX1(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(10mg)を含有するDCMおよび飽和NaHCO3(容積で1:1)の混合物に、トリホスゲン(0.33当量)を室温で添加した。この溶液を40分間徹底的に撹拌して、その後、有機層を分離して、無水Na2SO4で乾燥した。この有機溶液をエバポレートして、化合物X2(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
(方法X、工程2:)
方法M,工程1と同様の方法を用いて、X2(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物X3(R15=H;R16=シクロプロピルメチル;R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を調製した。
方法M,工程1と同様の方法を用いて、X2(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物X3(R15=H;R16=シクロプロピルメチル;R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を調製した。
(方法X、工程3:)
方法A、工程3と同様の方法を用いて、X3(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物X4(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を調製した。
方法A、工程3と同様の方法を用いて、X3(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)から、化合物X4(R16=H;R17=シクロプロピルメチル;R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を調製した。
(方法Y)
(方法Y、工程1:)
方法Lから得られた化合物Y1の反応混合物(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(0.1639mmole)、Y2(R23=H;R23=Pr)(0.1967mmole)、PS−EDC樹脂(0.4917mmole)およびHOBT(0.2459mmole)を含有するTHF、MeCNおよびDMF(1:1:0.3)の3.5mlの混合物の反応混合物を室温で一晩振盪して、その後、6当量のPS−トリスアミン樹脂3当量のPS−イソシアン酸樹脂を添加した。6時間後、反応混合物を濾過して、その樹脂をTHF、DCMおよびMeOHで洗浄した。この合わせた濾液をエバポレートして、その粗生成物を40%TFA含有DCMを用いて40分間、処理して、その後にその溶媒をエバポレートして、残滓をRP HPLCシステムで精製して、生成物Y3(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)を得た。
(方法Y、工程2:)
Y3(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)(0.030mmole)、カルボニルジイミダゾール(0.032mmole)およびDIEA(0.09mmole)を含有する0.5ml DCMの反応溶液を室温で一晩振盪した。次いで、この粗生成物を逆相カラムで精製して、チオヒダントイン生成物を得て、これをY4(R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)に変換した。
Y3(R3=Me;R4=i−Bu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)(0.030mmole)、カルボニルジイミダゾール(0.032mmole)およびDIEA(0.09mmole)を含有する0.5ml DCMの反応溶液を室温で一晩振盪した。次いで、この粗生成物を逆相カラムで精製して、チオヒダントイン生成物を得て、これをY4(R2=H;R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−、R23=H;R23=Pr)に変換した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法Z)
(方法Z、工程1:)
DCMに含有されるPhoxime(商標)樹脂(1.23mmol/g)の溶液に、方法Lから得られたアミンZ1(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)(2当量)を添加した。この混合物を一晩浸透して、その後に樹脂を濾過して、DCM、MeOH、THF(3サイクル)で、次いでDCM(2×)で洗浄し、減圧下で乾燥して、樹脂Z2(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)を得た。
(方法Z、工程2:)
トルエン中のDCM中で膨潤した樹脂Z2(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)に、N−メチルベンジルアミン(4当量)を添加した。この混合物を80〜90℃で一晩加熱して、その後にMP−TSOH樹脂(1.3mmol/g、12当量)を添加した。この混合物を1.5時間振盪して、その溶液を濾過して、樹脂をDCMおよびMeOHで洗浄した。この合わせた有機溶液を減圧下で濃縮して、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を得た。
トルエン中のDCM中で膨潤した樹脂Z2(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−)に、N−メチルベンジルアミン(4当量)を添加した。この混合物を80〜90℃で一晩加熱して、その後にMP−TSOH樹脂(1.3mmol/g、12当量)を添加した。この混合物を1.5時間振盪して、その溶液を濾過して、樹脂をDCMおよびMeOHで洗浄した。この合わせた有機溶液を減圧下で濃縮して、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を得た。
(方法Z、工程3:)
方法A、工程3と同様の方法を用いて、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)から、化合物Z4(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を生成した。
方法A、工程3と同様の方法を用いて、Z3(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)から、化合物Z4(R3=Me;R4=iBu;Z=パラ−(CH2)C6H4(CH2)−;R16=Me;R17=Bn)を生成した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
(方法AA)
(方法AB)
室温で無水THF(30mL)に含まれる(R)−(+)−2−メチル−2−プロパンスルホンアミド(1.0g、8.3mmol、1当量)およびAB1(R3=Ph、R4=n−Bu)(3mL、9.1mmol、1.1当量)の溶液に、Ti(OEt)4(7mL、17mmol、2当量)を添加した。この混合物を70℃で24時間加熱した。室温への冷却後、この混合物を、激しく撹拌しながら30mLのブラインに注いだ。得られた懸濁物をセライトのパッドを通してろ過し、その固体をEtOAc(2×20mL)で洗浄した。その濾液をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥(Na2SO4)して、減圧下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン/Et2O(5:1)を用いて溶出することによるシリカ上でクロマトグラフにかけて、1.9g(85%)の(R)−2−メチル−N−(1−フェニルペンチリデン)プロパン−2−スルフィナミドを得た。
酢酸メチル(0.6mL、6.9mmol、2当量)を含有するTHF(5mL)の溶液に、LDA(ヘプタン/THF中に2M、3.4mL、6.9mmol、2当量)を−78℃でシリンジを介して滴下して加えた。−78℃で30分間の撹拌後、ClTi(Oi−Pr)3(1.8mL、7.6mmol、2.2当量)を含有するTHF(5mL)の溶液を滴下して加えた。さらに30分の撹拌後、THF(2mL)に含まれる(R)−2−メチル−N−(1−フェニルペンチリデン)プロパン−2−スルフィナミド(0.9g、3.4mmol、1当量)の溶液を、シリンジを介して滴下して加えた。この混合物を−78℃で3時間撹拌して、TLCによって出発材料が残らなかったことが示された。NH4Cl(10当量)の飽和水溶液を添加して、その懸濁液を室温に温めた。この混合物をH2O(50mL)で希釈して、10分間撹拌した。次いで、この混合物をH2O(50mL)とEtOAc(50mL)との間で分配させた。この有機層を分離して、その水層をEtOAc(3×50mL)で抽出した。このあわせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して1.1gの褐色の油状物を得た。溶出剤として50%EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、0.8g(76%)のメチル3−((R)−2−メチルプロパン−2−イルスルフィナミド)−3−フェニルヘプタノエートを黄色油状物として得た。
12mLのMeOHに含有されるメチル3−((R)−2−メチルプロパン−2−イルスルフィナミド)−3−フェニルヘプタノエート(0.4g、1.1mmol)の溶液に、16mLの4N HCl/ジオキサンを添加した。30分の撹拌後、揮発性物質を減圧下で除去した。この残滓をMeOH(6mL)中で再溶解して、5分間撹拌し、再度エバポレートして0.30g(97%)のAB2(R3=Ph、R4=n−Bu)を黄色固体として得た。
(方法AB、工程2:)
0℃でNaHCO3水溶液の存在下でチオホスゲン含有CH2Cl2での化合物AB2(R3=Ph、R4=n−ブチル)の処理によって、イソチオシアン酸塩AB3(R3=Ph、R4=n−ブチル)を生成し、これを方法A工程2および方法A工程3と同様の方法を用いて最終生成物に変換して、生成物AB5(R3=Ph、R4=n−ブチル、R1=Me)を得た。
0℃でNaHCO3水溶液の存在下でチオホスゲン含有CH2Cl2での化合物AB2(R3=Ph、R4=n−ブチル)の処理によって、イソチオシアン酸塩AB3(R3=Ph、R4=n−ブチル)を生成し、これを方法A工程2および方法A工程3と同様の方法を用いて最終生成物に変換して、生成物AB5(R3=Ph、R4=n−ブチル、R1=Me)を得た。
(方法AC)
(方法AD)
(方法AD,工程2;)
この合成は、Hussein,A.Q.ら、Chem.Ber.1979,112,1948〜1955による手順から適合された。従って、CCl4(25mL)に含まれるAD2(R3=Ph、R4=tert−ブチル)(0.56g、2.7mmol)および沸騰石の混合物に、N−ブロモスクシンイミド(0.49g、2.7mmol)を添加した。この混合物を200ワットの光源を用いて1時間照射した。この反応物を冷却し、固体を濾過して除き、揮発性物質を減圧下で除去した。5% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出することによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、0.57g(73%)の1−(1−ブロモ−1−イソチオシアナート−2,2−ジメチルプロピル)ベンゼンをベージュ色の粉末として得た。
この合成は、Hussein,A.Q.ら、Chem.Ber.1979,112,1948〜1955による手順から適合された。従って、CCl4(25mL)に含まれるAD2(R3=Ph、R4=tert−ブチル)(0.56g、2.7mmol)および沸騰石の混合物に、N−ブロモスクシンイミド(0.49g、2.7mmol)を添加した。この混合物を200ワットの光源を用いて1時間照射した。この反応物を冷却し、固体を濾過して除き、揮発性物質を減圧下で除去した。5% EtOAc/ヘキサンを用いて溶出することによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、0.57g(73%)の1−(1−ブロモ−1−イソチオシアナート−2,2−ジメチルプロピル)ベンゼンをベージュ色の粉末として得た。
0℃で、CH3OH(5mL)中に含有されるAD3(R3=Ph、R4=tert−ブチル)(0.065g、0.26mmolの溶液にアンモニア水溶液(2mL)、続いてt−ブチルヒドロペルオキシド(2mL)の70%水溶液を添加した。この反応物を25℃に温めさせて、16時間撹拌させた。揮発性物質を除去して、その残滓を逆相HPLCによって精製して2.0mg(2.2%)のAD4(R3=Ph、R4=tert−ブチル)を無色の油状物として得た。
(方法AE)
TBDMS−Cl(5.3g、35.19mmole)およびイミダゾール(2.4g、35.19mmole)を、220mlDCM中にH2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g、31.99mmole)を含有する懸濁物に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、その濾液を1200ml
EtOAcで希釈した。この有機層を飽和NaHCo3 3×およびブライン3×で洗浄して、無水Na2SO4で乾燥して、12gのAE2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
(方法AE、工程2:)
AE2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル;12グラムの粗生成物)を、方法A工程3と同様の条件を用いて、イミノヒダントインに変換して、これを引き続き、75% TFA含有DCMを用いて室温で24時間処理した。溶媒を減圧下でエバポレートして、13.6gの生成物を得て、これをBoc無水物で処理して、カラム精製後に5.8gのAE3(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
AE2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル;12グラムの粗生成物)を、方法A工程3と同様の条件を用いて、イミノヒダントインに変換して、これを引き続き、75% TFA含有DCMを用いて室温で24時間処理した。溶媒を減圧下でエバポレートして、13.6gの生成物を得て、これをBoc無水物で処理して、カラム精製後に5.8gのAE3(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
(方法AE、工程3:)
方法Hの工程4に従って、AE3(5.8g)からAE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g)を得た。
方法Hの工程4に従って、AE3(5.8g)からAE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(8.2g)を得た。
(方法AE、工程4:)
無水THF(98mL)に含まれるAE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(3.95g、8.38mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(7mL、40mmol)を添加した。この反応物を室温でN2(ガス)下で撹拌した。5.5時間後、この反応物を濃縮して、その粗生成物を、0〜75%の勾配の酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(2.48g、92%)を得た。
無水THF(98mL)に含まれるAE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(3.95g、8.38mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(7mL、40mmol)を添加した。この反応物を室温でN2(ガス)下で撹拌した。5.5時間後、この反応物を濃縮して、その粗生成物を、0〜75%の勾配の酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(2.48g、92%)を得た。
(方法AE、工程4:)
無水塩化メチレン(0.5mL)に含有されるR15OH(R15=シクロブチル)(10μl)およびHBF4(1当量)の溶液に、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(20mg、0.062mmol)含有塩化メチレン(0.5mL)の溶液を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(1mL)をこの反応混合物に添加して、その溶液を室温で1時間撹拌した。この反応物を濃縮して、その粗生成物を、0.1%ギ酸を含有する、H2Oに含まれる5〜95%のCH3CNの7分の勾配で溶出する逆相分取HPLC/MSによって精製して、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル、R15=シクロブチル)を得た。
無水塩化メチレン(0.5mL)に含有されるR15OH(R15=シクロブチル)(10μl)およびHBF4(1当量)の溶液に、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(20mg、0.062mmol)含有塩化メチレン(0.5mL)の溶液を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸(1mL)をこの反応混合物に添加して、その溶液を室温で1時間撹拌した。この反応物を濃縮して、その粗生成物を、0.1%ギ酸を含有する、H2Oに含まれる5〜95%のCH3CNの7分の勾配で溶出する逆相分取HPLC/MSによって精製して、AE5(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル、R15=シクロブチル)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法AF)
MP−TsOH樹脂を用いて処理した。この樹脂をTHF、MeCNおよびMeOHで徹底的に洗浄し、次いで2M NH3含有MeOHを用いて処理し、AF2(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル、そしてR15=3−クロロフェニル)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法AG)
R21−H(R21=PhS−)(33μl、0.318mmole)をNaH(10.2mg、60%を鉱油中に)含有0.5ml無水THFで処理した。AE4(R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)(20mg、0.0424mmol)含有0.5ml無水THFを添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌して、その後、これをエーテルと飽和NaHCO3水溶液との間で分配させた。この水相をエーテルで2回抽出した。この合わせた有機相をブラインで2回洗浄し、無水NaHSO4で乾燥させた。この粗生成物をEtOAc/ヘキサンを用いてフラッシュカラム上で精製して、9mgのAG1(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル(49.2%の収率)を得た。
(方法AG、工程2:)
方法Hの工程6に従って、AG1(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を50% TFAで処理して、AG2(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
方法Hの工程6に従って、AG1(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を50% TFAで処理して、AG2(R21=PhS−、R1=Me、R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法AH)
ベンゾフェノンイミン(3.27g、18.04mmole)を、AH1(R3=シクロヘキシルメチル)(4g、18.04mmole)を含有する65ml DCMの懸濁物に添加した。この反応混合物をN2下で室温において一晩撹拌して、その後に固体を濾過して、溶媒をエバポレートした。その残滓を100mlエーテルに溶解して、水2×で洗浄して、無水MgSO4で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製して、5.08g(収率80.57%)のAH2(R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
(方法AH、工程2:)
12ml無水THFに含まれるAH2(R3=シクロヘキシルメチル)(1g、2.86mmole)の溶液を、N2下で18−クラウン−6(0.76g、2.86mmole)および30%KHを含有する鉱油(1.16g、8.58mmole)の懸濁液に添加した。この混合物を氷浴中で冷却し、次いでR4Br(R4=3−ピリジルメチル、臭化水素酸塩として)を添加した。この反応混合物を氷浴中で30分間、室温でさらに2時間、撹拌して、その後この反応物を2mlのHOAc/THF/H2O(0.25:0.75:1)を用いてクエンチした。この混合物を40ml EtOAc/H2O(1:1)を用いて希釈した。この水相をEtOAcを用いて3回抽出した。あわせた有機相をブラインを用いて3回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。この粗生成物をフラッシュカラムで精製して、0.44g(収率35.14%)の生成物を得て、これを1N HCl(2.2ml、2.22mmole)含有3mlエーテルを用いて氷浴中で処理し、続いて室温で一晩撹拌した。この水相をエバポレートして、C−18逆相カラム上で精製して、0.22g(収率66%)のAH3(R4=3−ピリジルメチル;R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
12ml無水THFに含まれるAH2(R3=シクロヘキシルメチル)(1g、2.86mmole)の溶液を、N2下で18−クラウン−6(0.76g、2.86mmole)および30%KHを含有する鉱油(1.16g、8.58mmole)の懸濁液に添加した。この混合物を氷浴中で冷却し、次いでR4Br(R4=3−ピリジルメチル、臭化水素酸塩として)を添加した。この反応混合物を氷浴中で30分間、室温でさらに2時間、撹拌して、その後この反応物を2mlのHOAc/THF/H2O(0.25:0.75:1)を用いてクエンチした。この混合物を40ml EtOAc/H2O(1:1)を用いて希釈した。この水相をEtOAcを用いて3回抽出した。あわせた有機相をブラインを用いて3回洗浄し、無水MgSO4で乾燥した。この粗生成物をフラッシュカラムで精製して、0.44g(収率35.14%)の生成物を得て、これを1N HCl(2.2ml、2.22mmole)含有3mlエーテルを用いて氷浴中で処理し、続いて室温で一晩撹拌した。この水相をエバポレートして、C−18逆相カラム上で精製して、0.22g(収率66%)のAH3(R4=3−ピリジルメチル;R3=シクロヘキシルメチル)を得た。
(方法AI)
(方法AJ)
(方法AK)
(方法AL)
化合物AL1(R3=n−Bu)(418mg、1.39mmol)を含有するメタノール(8ml)の溶液に、PtO2(40mg)および濃HCl(0.4ml)を添加した。この混合物を、1日間、水素化(50psi)した。触媒の濾過後、この濾液を濃縮した。この粗残留物を、1N NaOHによってpH11〜12まで塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を分離して、乾燥し、濃縮して化合物AL2(R3=n−Bu)(316mg、100%)を得た。
(方法AL、工程2:)
化合物AL2(R3=n−Bu)(300mg、1.32mmol)を含有するジクロロメタン(6ml)の溶液に、(BOC)2(316mg、1.45mmol)を添加した。この混合物を、室温で1.5時間撹拌した。これを水およびジクロロメタンで希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、化合物AL3(R3=n−Bu)(464mg、100%)を得た。
化合物AL2(R3=n−Bu)(300mg、1.32mmol)を含有するジクロロメタン(6ml)の溶液に、(BOC)2(316mg、1.45mmol)を添加した。この混合物を、室温で1.5時間撹拌した。これを水およびジクロロメタンで希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、化合物AL3(R3=n−Bu)(464mg、100%)を得た。
(方法AM)
化合物AM1(R1=Me、R3=n−ブチル)を、4N HCl含有ジオキサンで2時間処理した。この混合物を濃縮して、化合物AM2をHCl塩として得た(R1=Me,R3=n−ブチル)。観察されたMW(M+H)470.1;
(方法AM、工程2:)
化合物AM2(R1=Me、R3=n−ブチル)(32mg、0.068mmol)を含有するジクロロメタン(1ml)の溶液に、塩化アセチル(5μl、0.072mmol)を添加した。この混合物を、2時間撹拌した。次いで、これをCH2Cl2および水で希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、RP HPLCによって精製して、化合物A3(R1=Me、R3=n−ブチル、およびR15=Me)を得た。観察されたMW(M+H)512.3;
化合物AM2(R1=Me、R3=n−ブチル)(32mg、0.068mmol)を含有するジクロロメタン(1ml)の溶液に、塩化アセチル(5μl、0.072mmol)を添加した。この混合物を、2時間撹拌した。次いで、これをCH2Cl2および水で希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、RP HPLCによって精製して、化合物A3(R1=Me、R3=n−ブチル、およびR15=Me)を得た。観察されたMW(M+H)512.3;
(方法AN)
(方法AO)
(方法AP)
ジクロロメタン(10ml)に含有されるAP1(R4=3−ブロモフェニル)(5g、25mmol)の溶液に、塩酸N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(2.56g,26.25mmol)および4−メチルモルホリン(2.95ml、26.25mmol)を添加した。次いで、EDCl(5.04g,26.25mmol)を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで1N HCl(60ml)でクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を1N HClおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、ワインレブ(Weinreb)アミドAP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g、98%)を得た。観察されたMW(M+H)244.1;正確な質量243.99。
(方法AP、工程2:)
30mlのTHFに含有される削り屑状マグネシウム(magnesium turnings)(1.19g、48.8mmol)の懸濁液に、24ml THFに含有されるR3Br(R3=シクロヘキシルエチル)(5.73ml、36.6mmol)の溶液を滴下して加えた。臭化物の溶液の半分の添加後、ヨウ素の結晶をいくつか添加して反応を開始した。この混合物は、濁り始めて、熱を発生した。臭化物の溶液の残りを滴下して加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、そしてAP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g、24.4mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、ついで残留Mg(0)がなくなるまで1N HClでクエンチした。この層を分離して、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。この粗生成物をシリカクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、ケトンAP3(R4=m−ブロモフェニル、R3=シクロヘキシルエチル)(8.06g、100%)を得た。観察されたMW(M+H)295.2;正確な質量294.06。
30mlのTHFに含有される削り屑状マグネシウム(magnesium turnings)(1.19g、48.8mmol)の懸濁液に、24ml THFに含有されるR3Br(R3=シクロヘキシルエチル)(5.73ml、36.6mmol)の溶液を滴下して加えた。臭化物の溶液の半分の添加後、ヨウ素の結晶をいくつか添加して反応を開始した。この混合物は、濁り始めて、熱を発生した。臭化物の溶液の残りを滴下して加えた。この混合物を室温で30分間撹拌し、次いで0℃に冷却し、そしてAP2(R4=m−ブロモフェニル)(5.96g、24.4mmol)を添加した。この混合物を室温で3時間撹拌し、ついで残留Mg(0)がなくなるまで1N HClでクエンチした。この層を分離して、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。この粗生成物をシリカクロマトグラフィー(15% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、ケトンAP3(R4=m−ブロモフェニル、R3=シクロヘキシルエチル)(8.06g、100%)を得た。観察されたMW(M+H)295.2;正確な質量294.06。
(方法AQ)
(方法AR)
化合物B2(R1=m−Cl−フェネチル、R3=Me、R4=i−ブチルおよびR5=ベンジル)を、方法A、工程3を用いてAR2(R1=m−Cl−フェネチル、R3=Me、R4=i−ブチルおよびR5=ベンジル)に変換した。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法AS)
トルエン(10ml)に含まれるAS1(R3=Ph)(3.94g)の混合物に、塩化チエニル(1.61ml)を添加して、その得られた混合物を6時間加熱還流した(HClの発生が止まるまで)。この反応混合物を室温で一晩保持して、減圧下で濃縮した。トルエン(10ml)を添加して、その混合物を再度減圧下で濃縮した。この反応混合物をCH2Cl2に溶解して、固体の重炭酸ナトリウムを添加し、濾過して、次いでCH2Cl2溶液を減圧下で濃縮してAS2(R3=Ph)を得た。
(方法AS、工程2:)
無水THF(20ml)に含まれるAS2(R3=Ph)(0.645g)およびAS5(R4=4−クロロフェニル)(0.464g)、およびヨウ化1,3−ジメチルイミダゾリウム(0.225g)に、60%水素化ナトリウム含有オイル(0.132g)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、H2OとEt2Oとの間で分配させた。乾燥したEt2O溶液を減圧下で濃縮して、黄色残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2で溶出して、AS3(R3=Ph、R4=p−ClPh)を得た。(Miyashita,A.,Matsuda,H.,Higaskino,T.,Chem.Pharm.Bull.1992,40(10)、2627〜2631)。
無水THF(20ml)に含まれるAS2(R3=Ph)(0.645g)およびAS5(R4=4−クロロフェニル)(0.464g)、およびヨウ化1,3−ジメチルイミダゾリウム(0.225g)に、60%水素化ナトリウム含有オイル(0.132g)を添加した。得られた混合物を室温で18時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、H2OとEt2Oとの間で分配させた。乾燥したEt2O溶液を減圧下で濃縮して、黄色残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2で溶出して、AS3(R3=Ph、R4=p−ClPh)を得た。(Miyashita,A.,Matsuda,H.,Higaskino,T.,Chem.Pharm.Bull.1992,40(10)、2627〜2631)。
(方法AS、工程3:)
塩酸(1N、1.5ml)をAS3(R3=Ph、R4=p−ClPh)含有THF(10ml)に添加して、得られた溶液を室温で20時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配させた。乾燥CH2Cl2を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2:ヘキサン 1:1で溶出してAS4を得た(R3=Ph、R4=p−ClPh)。
塩酸(1N、1.5ml)をAS3(R3=Ph、R4=p−ClPh)含有THF(10ml)に添加して、得られた溶液を室温で20時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配させた。乾燥CH2Cl2を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2:ヘキサン 1:1で溶出してAS4を得た(R3=Ph、R4=p−ClPh)。
(方法AS、工程4:)
AS4(R3=Ph、R4=p−ClPh)(0.12g)およびメチルグアニジン、HCl(AS6、R1=Me)(0.055g)を、無水EtOH(5ml)中でトリエチルアミン(0.2ml)と混合し、次いで20時間加熱還流させた。得られた混合物を濃縮し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配させた。乾燥CH2Cl2を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2:MeOH 9:1で溶出してAS5を得た(R3=Ph、R4=p−ClPhおよびR1=Me)。
AS4(R3=Ph、R4=p−ClPh)(0.12g)およびメチルグアニジン、HCl(AS6、R1=Me)(0.055g)を、無水EtOH(5ml)中でトリエチルアミン(0.2ml)と混合し、次いで20時間加熱還流させた。得られた混合物を濃縮し、次いでCH2Cl2とH2Oとの間で分配させた。乾燥CH2Cl2を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、CH2Cl2:MeOH 9:1で溶出してAS5を得た(R3=Ph、R4=p−ClPhおよびR1=Me)。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法AT)
方法H、工程1、2および3と同様の方法を用いて調製したAT1(n=4、R3=R4=n−Bu)(0.146g)を含有するMeOH(3ml)および1N NaOH(0.727ml)を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水(pH約3、濃HClを用いて調節)とEtOAcとの間で分配した。この乾燥したEtOAc層を減圧下で濃縮してAT2(n=4、R3=R4=n−Bu)を得た。
(方法AT、工程2:)
MeCN(1ml)に含有される化合物AT2(n=4、R3=R4=n−Bu)(0.012g)を、EDC樹脂(0.12g、1.44mmol/g)、HOBT(0.004g)含有THF(1ml)、およびn−ブチルアミン(R15=H、R16=n−ブチル)(0.007ml)で処理した。この反応を室温で一晩行って、その後にアルゴノート(Argonaut)PS−NCO樹脂(0.150g)、PS−ポリアミン樹脂(0.120g)およびTHF(2ml)を添加して、その混合物を4時間振盪した。その反応混合物を濾過して、樹脂をTHF(2ml)で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、その後に残滓を1N HCl MeOH(1ml)で4時間、処理し、続いて溶媒のエバポレーションによって、AT3(n=4、R3=R4=n−Bu、R15=HおよびR16=n−ブチル)を得た。
MeCN(1ml)に含有される化合物AT2(n=4、R3=R4=n−Bu)(0.012g)を、EDC樹脂(0.12g、1.44mmol/g)、HOBT(0.004g)含有THF(1ml)、およびn−ブチルアミン(R15=H、R16=n−ブチル)(0.007ml)で処理した。この反応を室温で一晩行って、その後にアルゴノート(Argonaut)PS−NCO樹脂(0.150g)、PS−ポリアミン樹脂(0.120g)およびTHF(2ml)を添加して、その混合物を4時間振盪した。その反応混合物を濾過して、樹脂をTHF(2ml)で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、その後に残滓を1N HCl MeOH(1ml)で4時間、処理し、続いて溶媒のエバポレーションによって、AT3(n=4、R3=R4=n−Bu、R15=HおよびR16=n−ブチル)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法AU)
Furniss,B.S.;Hannaford,A.J.;Smith,P.W.G.;Tatchell,A.R.,(Vogel’s Textbook of Practical Organic Chemistry、第5版、Longman:new York,1989;第1034〜1035頁)によって記載された手順に従って調製したAU1(R15=H、R16=H)(0.300g)、AU2(HCl塩、R1=Me)(0.237g)、50%KOH(0.305ml)、30% H2O2(0.115ml)およびEtOH(4.6ml)を密閉した試験管中で2時間加熱した。反応混合物を濃縮して、CH2Cl2で抽出した。乾燥した有機溶液を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これをCH2Cl2:MeOH 9:1で溶出する分取シリカゲルプレート上において、AU3(R15=H、R16=H、R1=Me)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法AV)
マイクロ波チューブ中で、AV1(R3=Me、R4=Bu−i)(0.0012g)およびAV2(R22=OPh)(0.0059ml)を含有するイソプロパノール(2ml)を125℃で5分間、マイクロ波中においた。この反応混合物を減圧下で濃縮してAV3(R3=Me、R4=i−Bu、R22=OPh)を得た。
(方法AV、工程2:)
CH2Cl2(1ml)に含有されるAV3(R3=Me、R4=i−Bu、R22=OPh)およびTFA(1ml)を2時間、振盪して、減圧下で濃縮して分取LCMS上で精製してAV4(R3=Me、R4=i−Bu、R22=OPh)を得た。
CH2Cl2(1ml)に含有されるAV3(R3=Me、R4=i−Bu、R22=OPh)およびTFA(1ml)を2時間、振盪して、減圧下で濃縮して分取LCMS上で精製してAV4(R3=Me、R4=i−Bu、R22=OPh)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法AW)
以下の化合物は同様の方式で合成した:
(方法AX)
氷浴中のAX1(n=1、R4=フェネチル)(52グラム)の400ml DCM溶液に、5gのPd/C(5% w/w)、50gの炭酸カリウムおよび100mlの無水t−BuOOHを添加した。この混合物を空気中で一晩撹拌して、その後にこれをDCMで希釈して水で洗浄した。有機溶媒の除去および乾燥後の残滓を、酢酸エチル/ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて25gのAX2(n=1、R4=フェネチル)を得た。
(方法AX、工程2:)
MeOH(50ml)に含まれるAX2(4.5g、n=1、R4=フェネチル)の溶液を、0.4gの水素化ホウ素ナトリウムで処理して、この反応物を30分間撹拌し、その後にその溶媒を除去して、残滓をクロマトグラフにかけて、AX3(n=1、R4=フェネチル)およびAX4(n=1、R4=フェネチル)の混合物を得て、これを8% IPA含有ヘキサン(0.05% DEA)で溶出されるASキラルパック(chiralpak)カラムを用いて分離して、2.1gのAX3(n=1、R4=フェネチル)を第一の画分として、そして2.2gのAX4(n=1、R4=フェネチル)を第二の画分として得た。
MeOH(50ml)に含まれるAX2(4.5g、n=1、R4=フェネチル)の溶液を、0.4gの水素化ホウ素ナトリウムで処理して、この反応物を30分間撹拌し、その後にその溶媒を除去して、残滓をクロマトグラフにかけて、AX3(n=1、R4=フェネチル)およびAX4(n=1、R4=フェネチル)の混合物を得て、これを8% IPA含有ヘキサン(0.05% DEA)で溶出されるASキラルパック(chiralpak)カラムを用いて分離して、2.1gのAX3(n=1、R4=フェネチル)を第一の画分として、そして2.2gのAX4(n=1、R4=フェネチル)を第二の画分として得た。
(方法AX、工程3:)
AX4(n=1、R4=フェネチル)(2.2グラム)および1,1’−ビス(ジ−i−プロピルホスフィノ)フェロセン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.4g、0.57mmol)の100mlのメタノール溶液を55psiで一晩水素化した。その反応物を濃縮して、褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、AX6(n=1、R4=フェネチル)(1.7g)を得た。
AX4(n=1、R4=フェネチル)(2.2グラム)および1,1’−ビス(ジ−i−プロピルホスフィノ)フェロセン(1,5−シクロオクタジエン)ロジウム(I)テトラフルオロボレート(0.4g、0.57mmol)の100mlのメタノール溶液を55psiで一晩水素化した。その反応物を濃縮して、褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、AX6(n=1、R4=フェネチル)(1.7g)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した:
(方法AY)
AY3は同様の方法を用いて生成した。
(方法AZ)
DCM中に含まれる、方法Cおよび方法H工程3を用いてAY2から生成したAZ1(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.441g、1.01mmol)の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン(Dess−Martin Periodinane)(0.880g、2.07mmol)を添加した。この反応物を室温で3時間撹拌した。この反応物をH2Oでクエンチして、EtOAcで希釈した。有機相の除去後、水層をEtOAcで抽出した(3×)。合わせた有機物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過して、濃縮した。残滓をシリカゲルクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製してAZ2(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.408g、0.94mmol、93%の収率)を得た。MS m/e:434.1(M+H)。
(方法AZ 工程2:)
DCE(1.8mL)およびMeOH(0.2mL)に含有されるAZ2(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.011g、0.025mmol)およびAZ5(R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.0067mL、0.066mmol)の溶液に、AcOH(4滴)およびMP−水素化シアノホウ素(cycanoborohydride)樹脂(0.095g、2.42mmol/g)を添加した。この反応物を室温で40時間撹拌した。この反応物を7N NH3/MeOHで処理して、溶液を濾過した。濃縮後、この残滓をシリカゲル HPLC(0〜4%[(5% 7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/ヘキサン)によって精製して画分1および画分2を得て、これを溶媒の除去後に、20%TFA含有DCMを用いて室温で3時間処理して、それぞれ、AZ4(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル、R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.005g、0.009mmol)およびAZ3(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル、R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.012g、0.022mmol)を得た。
DCE(1.8mL)およびMeOH(0.2mL)に含有されるAZ2(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル)(0.011g、0.025mmol)およびAZ5(R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.0067mL、0.066mmol)の溶液に、AcOH(4滴)およびMP−水素化シアノホウ素(cycanoborohydride)樹脂(0.095g、2.42mmol/g)を添加した。この反応物を室温で40時間撹拌した。この反応物を7N NH3/MeOHで処理して、溶液を濾過した。濃縮後、この残滓をシリカゲル HPLC(0〜4%[(5% 7N NH3/MeOH)/MeOH]/(50%DCM/ヘキサン)によって精製して画分1および画分2を得て、これを溶媒の除去後に、20%TFA含有DCMを用いて室温で3時間処理して、それぞれ、AZ4(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル、R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.005g、0.009mmol)およびAZ3(n=1、R1=Me、R3=2−シクロヘキシルエチル、R15=HおよびR16=m−ピリジルメチル)(0.012g、0.022mmol)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した:
(方法BA)
文献の手順(Terao、Y;Kotaki,H;Imai、NおよびAchiwa K.Chemical and Pharmaceutical Bulletin,33(7),1985,2762〜2766)に従って調製したBA1を、Coldham,I;Crapnell,K.M;Fernandez,J−C;Moseley J.D.およびRabot,R.(Journal of Organic Chemistry,67(17),2002,6185〜6187)によって記載される手順を用いてBA2に変換した。
Winkler J.D.;Axten J.;Hammach A.H.;Kwak,Y−S;Lengweiler,U.;Lucero,M.J.;Houk,K.N.(Tetrahedron,54 1998,7045〜7056)によって記載される文献の手順を用いてBA2からBA3を生成した。化合物BA3についての分析データ:MS m/e:262.1,264.1(M+H)。
(方法BB)
化合物BB1(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)をBB2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)およびBB3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)に変換して、これをEtOAc含有ヘキサン(0〜15%)で溶出されるシリカゲルカラムを介して分離した。
(方法BB、工程2;)
化合物BB4(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)を、20% TFA含有DCMを用いて、BB2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)から生成した。
化合物BB4(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)を、20% TFA含有DCMを用いて、BB2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)から生成した。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した:
(方法BC)
方法L工程2を用いてBC1(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)から、化合物BC2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を得た。
(方法BC、工程2;)
方法L工程3を用いてBC2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から化合物BC3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を得た。
方法L工程3を用いてBC2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から化合物BC3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法BD)
(方法BD、工程2;)
方法N工程2を用いてBD2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から化合物BD3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=Ph)を得た。
方法N工程2を用いてBD2(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=m−ピリジル)から化合物BD3(n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルおよびR15=Ph)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した:
(方法BE)
(方法BF)
(方法BF、工程2:)
方法L工程3と同様の方法をこの変換のために適合させた。同様の方法を用いて以下の化合物を生成した。
方法L工程3と同様の方法をこの変換のために適合させた。同様の方法を用いて以下の化合物を生成した。
(方法BG)
CH2Cl2に含有されるBG1(n=1、R3=シクロヘキシルエチル)(0.136g、0.31mmol)の溶液に、2,6−ルチジン、AgOTfおよびヨウ化ブチルを添加した。この反応物を室温で96時間撹拌した。この反応物をセライト(Celite)のパッドを通して濾過して、溶液を濃縮した。この残滓をシリカクロマトグラフィー(0〜100% EtOAc/ヘキサン)によって精製して、BG2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R15=n−ブチル)(0.124g、0.25mmol、収率80%)を得た。MS m/e:426.1(M−OBu)。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した:
(方法BH)
化合物BH1(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、およびR15=n−ブチル)(0.060g、0.12mmol)および5% Pd(OH)2/C(0.040g)を含有するEtOAC(1mL)/MeOH(0.2mL)をH2の雰囲気下で室温で20時間撹拌した。この反応物をセライト(Celite)のパッドを通して濾過して、その溶液を濃縮した。粗生成物の混合物BH2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、およびR15=n−ブチル)を精製なしに次の工程に続けた。
(方法BH、工程2)
方法C工程1と同様の方法を用いて、BH2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)の溶液を、BH4およびBH3の生成物の混合物に変換した。この混合物を、EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.032g、0.078mmol、収率56%)およびBH3(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.008g、0.020mmol、収率14%)を得た。BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)については、MS m/e:409.1 M+H)。BH3(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)については、MS m/e:409.1(M+H)。
方法C工程1と同様の方法を用いて、BH2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)の溶液を、BH4およびBH3の生成物の混合物に変換した。この混合物を、EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.032g、0.078mmol、収率56%)およびBH3(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.008g、0.020mmol、収率14%)を得た。BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)については、MS m/e:409.1 M+H)。BH3(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)については、MS m/e:409.1(M+H)。
(方法BH、工程3)
方法C工程3と同様の方法を用いて、BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.032g、0.078mmol)を、BH5(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.016g、0.043mmol、収率57%)に変換した。MS m/e:392.1(M+H)。
方法C工程3と同様の方法を用いて、BH4(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.032g、0.078mmol)を、BH5(n=1、R2=Me、R3=シクロヘキシルエチル、そしてR15=n−ブチル)(0.016g、0.043mmol、収率57%)に変換した。MS m/e:392.1(M+H)。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した:
(方法BI)
(方法BJ)
方法BK 工程1および2を用いて生成されたBJ1(R1=Me、R3=Me)(140mg、0.5mmol)、インドール(1.2当量)、カリウム t−ブトキシド(1.4当量)、Pd2(dba)3(0.02当量)および2−ジ−t−ブチルホスフィノビフェニル(0.04当量)の2mlジオキサン溶液の混合物に、密閉された試験管中でマイクロ波オーブン中で120℃で10分間照射して、この混合物をシリカゲルカラムを介して分離して、BJ2(R1=Me、R3=Me)(0.73mg)を得た。
(方法BJ、工程2)
方法BK 工程3および4を用いて、BJ2(R1=Me、R3=Me)をBJ3(R1=Me、R3=Me)に変換した。BJ3(R1=Me、R3=Me)について実測質量:319.2。
方法BK 工程3および4を用いて、BJ2(R1=Me、R3=Me)をBJ3(R1=Me、R3=Me)に変換した。BJ3(R1=Me、R3=Me)について実測質量:319.2。
(方法BK)
ヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)を、方法D,工程1に従って、対応するケトンBK1(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)から調製した。BK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)についての分析データ:(M+H)=330.1。
(方法BK、工程2:)
DMF(1.5ml)に含有されるヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(138mg、0.419mmol)の懸濁液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.11ml、0.84mmol)を添加した。得られた混合物を100℃の油浴中で16時間加熱し、次いで室温に冷却して、減圧下で濃縮した。この粗残滓をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して、生成物BK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(140mg、0.408mmol、97%)(M+H)=344.1を得た。
DMF(1.5ml)に含有されるヒダントインBK2(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(138mg、0.419mmol)の懸濁液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.11ml、0.84mmol)を添加した。得られた混合物を100℃の油浴中で16時間加熱し、次いで室温に冷却して、減圧下で濃縮した。この粗残滓をカラムクロマトグラフィー(MeOH/DCM)によって精製して、生成物BK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(140mg、0.408mmol、97%)(M+H)=344.1を得た。
(方法BK、工程3:)
トルエン(1ml)に含有される一部のBK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(70mg、0.20mmol)の溶液に、Lawessonの試薬(107mg、0.26mmol)を添加した。この得られた混合物を60℃の油浴中に16時間、次いで100℃で24時間に置いた。室温への冷却後、この反応物を数滴の1N HClの添加によってクエンチし、次いでEtOAcおよび1N KOHで希釈した。この層を分離して、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、濾過して濃縮した。この粗残滓を分取TLC(1000μmシリカ、15% EtOAc/DCM)によって精製して、2つの分離したジアステレオマーBK4(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(24mg、0.067mmol、33%、MS:(M+H)=360.2)およびBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(22mg、0.062mmol、31%、MS:(M+H)=360.2)を得た。
トルエン(1ml)に含有される一部のBK3(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(70mg、0.20mmol)の溶液に、Lawessonの試薬(107mg、0.26mmol)を添加した。この得られた混合物を60℃の油浴中に16時間、次いで100℃で24時間に置いた。室温への冷却後、この反応物を数滴の1N HClの添加によってクエンチし、次いでEtOAcおよび1N KOHで希釈した。この層を分離して、水層をEtOAc(2×)で抽出した。有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して、濾過して濃縮した。この粗残滓を分取TLC(1000μmシリカ、15% EtOAc/DCM)によって精製して、2つの分離したジアステレオマーBK4(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(24mg、0.067mmol、33%、MS:(M+H)=360.2)およびBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(22mg、0.062mmol、31%、MS:(M+H)=360.2)を得た。
(方法BK、工程4:)
ジアステレオマーBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)を、MeOH(4ml)に含有されるNH4OH(2ml)およびt−ブチル過酸化水素(70%水溶液、2ml)を用いて24時間処理した。濃縮後、この粗サンプルを分取TLC(1000mm シリカ、DCM中に7.5% 7N NH3/MeOH含有)によって精製した。得られたサンプルをDCM(1ml)に溶解して、4N HCl含有ジオキサンを用いて5分間処理して、最終的に濃縮して、ジアステレオマー生成物BK7(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(12mg、0.029mmol、43%)を得た。
ジアステレオマーBK5(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)を、MeOH(4ml)に含有されるNH4OH(2ml)およびt−ブチル過酸化水素(70%水溶液、2ml)を用いて24時間処理した。濃縮後、この粗サンプルを分取TLC(1000mm シリカ、DCM中に7.5% 7N NH3/MeOH含有)によって精製した。得られたサンプルをDCM(1ml)に溶解して、4N HCl含有ジオキサンを用いて5分間処理して、最終的に濃縮して、ジアステレオマー生成物BK7(R3=N−ベンジル−3−ピペリジル、R4=n−Bu)(12mg、0.029mmol、43%)を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法BL)
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
(方法BM)
BM1(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)(0.050mg)のトルエン溶液(3ml)に、1.5当量のジフェニルホスホリルアジドおよび1.5当量のDBUを添加して、その溶液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をEtOAcで希釈して、1%HOAc水溶液で洗浄し、その後にその有機層を乾燥して、溶媒をエバポレートした。その残滓をEtOAc/Hexを用いてクロマトグラフにかけて生成物を得て、これを、トリフェニルホスフィン(2当量)含有THF(1%水)を用いて一晩処理して、逆相精製後にBM2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)を得た。
(方法BM、工程2:)
BM2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)のDCM溶液に、1当量のベンジルオキシカルボニル−OSuを添加して、その反応物を一晩撹拌して、その後に溶媒をエバポレートして、残滓をクロマトグラフにかけて、BM3(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)を得た。
BM2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)のDCM溶液に、1当量のベンジルオキシカルボニル−OSuを添加して、その反応物を一晩撹拌して、その後に溶媒をエバポレートして、残滓をクロマトグラフにかけて、BM3(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)を得た。
化合物BM4(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)およびBM5(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)をBM2(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)およびBM3(n=1、R3=シクロヘキシルエチル、R2=Me)から、Boc脱保護を通じて生成した。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した:
(方法BN)
(方法BO)
室温で30分、DCM中に含有される50% TFAを用いる、相当する出発材料のboc−脱保護を通じて、以下の化合物を生成した。
室温で30分、DCM中に含有される50% TFAを用いる、相当する出発材料のboc−脱保護を通じて、以下の化合物を生成した。
(方法BP)
CH2Cl2(0.5mL)中に含有されるBP1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.012g、0.028mmol)の溶液に、2,6−ルチジン(0.010mL、0.086mmol)、AgOTf(0.024g、0.093mmol)および臭化ベンジル(0.010mL、0.084mmol)を添加した。この反応物を室温で16時間撹拌した。その固体を濾過して、濃縮後に残滓を逆相HPLCによって精製してBP2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.010g、0.019mmol)を得た。MS m/e:526.1(M+H)。
(方法BP、工程2)
30% TFA/DCMを用いて、BP2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)から、BP3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を調製した。MS m/e:426.1(M+H)。
30% TFA/DCMを用いて、BP2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)から、BP3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を調製した。MS m/e:426.1(M+H)。
(方法BQ)
CH2Cl2(0.3mL)中に含有されるBQ1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.004g、0.007mmol)の溶液に、DIEA(0.007mL、0.040mmol)、酢酸(0.001mL、0.017mmol)、HOBt(0.003g、0.019mmol)およびEDCl(0.003g、0.016mmol)を添加した。その反応物を室温で16時間撹拌した。その反応物を濃縮して、逆相HPLCによって精製してBQ2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.005mmol)を得た。MS m/e:627.1(M+H)。
(方法BQ、工程2:)
BQ2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.005mmol)を、PS−チオフェニル樹脂(0.030g、1.42mmol/g)の存在下で20% TFA/CH2Cl2(1mL)を用いて3時間、処理した。その溶液を濾過して、濃縮されたBQ3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g、0.005mmol)を得た。MS m/e:377.2(M+H)。
BQ2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.005mmol)を、PS−チオフェニル樹脂(0.030g、1.42mmol/g)の存在下で20% TFA/CH2Cl2(1mL)を用いて3時間、処理した。その溶液を濾過して、濃縮されたBQ3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g、0.005mmol)を得た。MS m/e:377.2(M+H)。
(方法BR)
ピリジン(0.2ml)中に含有されるBR1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.004g、0.007mmol)の溶液に、DMAP(2〜3の結晶)および塩化メチルスルホニル(3滴)を添加した。その反応物を室温で6日間撹拌した。その反応物を水でクエンチして、CH2Cl2で希釈した。この有機層を除いて、水相をCH2Cl2(3×)で抽出した。濃縮後、この褐色の残滓を逆相HPLCによって精製して、BR2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.004mmol)を得た。MS m/e:663.2(M+H)。
(方法BR、工程2:)
方法BQ、工程2と同様の手順に従って、BR2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)から、BR3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を調製した。MS m/e:413.1(M+H)。
方法BQ、工程2と同様の手順に従って、BR2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)から、BR3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を調製した。MS m/e:413.1(M+H)。
(方法BS)
CH2Cl2(0.3ml)中に含有されるBS1(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.003g、0.006mmol)の溶液に、イソシアン酸フェニル(2滴)を添加した。その反応物を室温で16時間撹拌した。その反応物を濃縮して逆相HPLCによって精製して、BS2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.002g、0.002mmol)を得た。MS m/e:823.5(M+H)。
(方法BS、工程2:)
化合物BS2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ、工程2の同じ条件に供した。上記で調製されたこの粗混合物を、MeOH(0.3mL)に含まれるLiOH(0.006g、0.25mmol)を用いて2時間、処理した。この反応物を濃縮して、残滓を逆相HPLCによって精製してBS3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.0012g、0.002mmol)を得た。MS m/e:454.1(M+H)。
化合物BS2(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)を、方法BQ、工程2の同じ条件に供した。上記で調製されたこの粗混合物を、MeOH(0.3mL)に含まれるLiOH(0.006g、0.25mmol)を用いて2時間、処理した。この反応物を濃縮して、残滓を逆相HPLCによって精製してBS3(n=1、R1=Me、R2=H、R3=シクロヘキシルエチル)(0.0012g、0.002mmol)を得た。MS m/e:454.1(M+H)。
(方法BT)
丸底フラスコに、化合物BT1(R1=Me、R3=Me)(100mg、0.29mmol)、無水トルエン(2ml)、3−アミノピリジン(55mg、0.58mmol)および2−(ジ−tert−ブチルホスフィノ)ビフェニル(17mg、0.058)を添加した。次いで、この溶液をN2によって2分間脱気して、その後にNaO−t−Bu(61mg、0.638mmol)およびPd2(dba)3(27mg、0.029mmol)を添加した。この反応物を80℃で22時間撹拌した。室温への冷却後、この反応物を冷水に注いで、 CH2Cl2によって抽出した。次いで、あわせた有機層をNa2SO4で乾燥した。濾過後、濃縮した残滓をTLC(CK3OH:CH2Cl2=1:10)および逆相HPLC(水中に10%〜100%アセトニトリル/0.1%ギ酸)によって分離して、所望の化合物BT2(R1=Me、R3=Me、そしてR21=m−ピリジル)をギ酸塩(23.6mg、白色固体、20%)を生成した。
(方法BU)
5mlのDCM中に含有されるBU1(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(99mg、0.307mmol)のピロリジン誘導体のトリフルオロ酢酸塩を含む丸底フラスコに、(86μL、0.614mmol)のトリエチルアミンを添加し、続いて(76mg、0.307mmol)N−(ベンジルオキシカルボニルオキシ)スクシンイミドを添加した。室温で18時間撹拌する。DCMを用いて混合物を希釈し、飽和NaHCO3溶液、次いで水で抽出する。有機部分を収集し、Na2SO4で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー(0〜60%EtOAc/ヘキサンで溶出する)によって精製して、BU2(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(130mg、0.284mmol、収率93%)を得た。MS m/e:458.1(M+H)。
(方法BU、工程2)
反応バイアル中の1mlのMeOHに含有されるBU2(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(130mg)の溶液に、70% tBuOOH含有水の溶液の0.5mlの溶液および0.5mlのNH4OHを添加した。バイアルを密閉して、室温で72時間振盪する。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を1mlのMeOHで希釈して、30mgのNaHCO3およびBoc2O(87mg、0.398mmol)の混合物を添加した。この混合溶液を室温で18時間撹拌して、その後、これを濃縮して、残滓を、EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、BU3(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(90mg、0.167mmol、収率58%)を得た。MS m/e:541.1、441.1(M+H)。
反応バイアル中の1mlのMeOHに含有されるBU2(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(130mg)の溶液に、70% tBuOOH含有水の溶液の0.5mlの溶液および0.5mlのNH4OHを添加した。バイアルを密閉して、室温で72時間振盪する。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を1mlのMeOHで希釈して、30mgのNaHCO3およびBoc2O(87mg、0.398mmol)の混合物を添加した。この混合溶液を室温で18時間撹拌して、その後、これを濃縮して、残滓を、EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、BU3(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(90mg、0.167mmol、収率58%)を得た。MS m/e:541.1、441.1(M+H)。
(方法BU、工程3)
5mlのMeOHに含有されるBU3(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(90mg、0.167mmol)の溶液を、100mgのPd(OH)2−C(20重量%)を1atmで1時間用いて水素化した。その反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過して、そのパッドをMeOHで洗浄した。減圧下での収集した有機部分の濃縮によってBU4(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(47mg、0.116mmol、収率70%)を得た。MS m/e:407.1(M+H)。
5mlのMeOHに含有されるBU3(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(90mg、0.167mmol)の溶液を、100mgのPd(OH)2−C(20重量%)を1atmで1時間用いて水素化した。その反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過して、そのパッドをMeOHで洗浄した。減圧下での収集した有機部分の濃縮によってBU4(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(47mg、0.116mmol、収率70%)を得た。MS m/e:407.1(M+H)。
(方法BU、工程4)
10mgの粉末化された4 4’分子ふるいを含有するバイアルに、ボロン酸3−メトキシフェニル(60mg、0.395mmol)、次いで3mlの無水MeOHを添加した。この混合物にピリジン(100ml、0.650mmol)、Cu(OAc)2(7mg、0.038mmol)およびBU4(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(7.83mg、0.019mmol)を添加して、この混合物を室温で96時間撹拌して、その後にこれを0.25mlの7Nアンモニア含有メタノール溶液でクエンチした。この反応混合物を水およびDCMで抽出して、その有機層を乾燥して減圧下で濃縮した。その残滓を逆相HPLCを介して精製して生成物を得て、これを40%TFA含有DCMの5mlを用いて5時間処理した。揮発物の除去後、その残滓を、逆相HPLCシステムを用いて精製して、BU5(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルそしてR21=m−MeOPh)をギ酸塩として得た(0.7mg、0.0015mmol、収率30.1%)。MS m/e:413.1(M+H)。
10mgの粉末化された4 4’分子ふるいを含有するバイアルに、ボロン酸3−メトキシフェニル(60mg、0.395mmol)、次いで3mlの無水MeOHを添加した。この混合物にピリジン(100ml、0.650mmol)、Cu(OAc)2(7mg、0.038mmol)およびBU4(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチル)(7.83mg、0.019mmol)を添加して、この混合物を室温で96時間撹拌して、その後にこれを0.25mlの7Nアンモニア含有メタノール溶液でクエンチした。この反応混合物を水およびDCMで抽出して、その有機層を乾燥して減圧下で濃縮した。その残滓を逆相HPLCを介して精製して生成物を得て、これを40%TFA含有DCMの5mlを用いて5時間処理した。揮発物の除去後、その残滓を、逆相HPLCシステムを用いて精製して、BU5(m=1、n=1、R1=Me、R3=シクロヘキシルエチルそしてR21=m−MeOPh)をギ酸塩として得た(0.7mg、0.0015mmol、収率30.1%)。MS m/e:413.1(M+H)。
(方法BV)
nBuLi(4.4mL、11mmol)のヘキサン溶液を、BV2(R4=フェニル)(2.0g、10mmol)含有THF(47mL)の−78Cの溶液に添加した。−78Cで60分後、BV1(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニル)(2.24g、11mmol)の溶液を添加して、その反応物をゆっくり室温まで18時間にわたって温めた。この反応混合物を、飽和した塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、CH2Cl2(2×)で抽出し、MgSO4で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、4〜10% EtOAc/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色混合物BX3(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(1.69g、4.23mmol、42%)を得た。
アセトン(40mL)に含有されるBV3(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(1.69g、4.23mmol)の溶液を、添加漏斗を介して、N−ブロモスクシンイミド(NBS、11.3g、63.3mmol)含有アセトン(200mL)および水(7.5mL)の0℃溶液に緩徐に添加した。この混合物を室温までゆっくり温めて、10% Na2SO3水溶液を用いて60分後にクエンチした。CH2Cl2での希釈後、層を分離して、有機層を水(2×)、ブライン(1×)で洗浄して、MgSO4で乾燥した。減圧下での濃縮によって、油状物を得て、これを5% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、固体BV4(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)(690mg、2.24mmol、53%)を得た。
方法AS、工程4を用いて、BV4(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニル)から、BV5(R3=3−ブロモ−4−フルオロフェニルおよびR4=フェニルおよびR1=MeおよびR2=H)を調製した。
(ヒトカテプシンD FRETアッセイ)
このアッセイは、連続形式またはエンドポイント形式のいずれで行なってもよい。カテプシンDは、アスパラギン酸プロテアーゼであり、これはヒトアスパラギン酸プロテアーゼBACE1との活性部位相同性は低いが有意な一次配列を保有する。BACE1は、アルツハイマー病のアミロイド低下標的である。カテプシンDノックアウトマウスは、複数のGI、免疫およびCNSの欠陥に起因して、誕生後数週間内に死ぬ。
このアッセイは、連続形式またはエンドポイント形式のいずれで行なってもよい。カテプシンDは、アスパラギン酸プロテアーゼであり、これはヒトアスパラギン酸プロテアーゼBACE1との活性部位相同性は低いが有意な一次配列を保有する。BACE1は、アルツハイマー病のアミロイド低下標的である。カテプシンDノックアウトマウスは、複数のGI、免疫およびCNSの欠陥に起因して、誕生後数週間内に死ぬ。
以下に用いられる基質が記載されている(Y.Yasudaら、J.Biochem.,125,1137(1999))。基質および酵素は市販されている。4μMのKmは、本発明者らの実験室において、記載されるアッセイ条件下で以下の基質について決定したものであり、Yasudaらと一致している。
このアッセイは、384ウェルのNuncブラックプレートを用いて30μlの最終容積で行なう。8濃度の化合物を酵素を用いて37Cで30分間事前インキュベートし、続いて37Cで45分間、連続インキュベーションしながら基質の添加をする。蛍光の増大の速度は、1時間にわたって直線であり、これはMolecular Devices FLEXステーションプレートリーダーを用いてインキュベーション期間の終わりに測定する。Kisは、4μMのKm値および2.5μMの基質濃度を用いてIC50から補間する。
(試薬)
酢酸Na pH5
10%のストック(Calbiochem)由来の1% Brij−35
DMSO
精製された(>95%)ヒト肝臓カテプシンD(Athens Research &
Technology カタログ番号16−12−030104)
ペプチド基質(Km=4μM)Bachem カタログ番号M−2455
ペプスタインをコントロールインヒビター(Ki約0.5nM)として用い、これは、Signmaから入手可能である。
酢酸Na pH5
10%のストック(Calbiochem)由来の1% Brij−35
DMSO
精製された(>95%)ヒト肝臓カテプシンD(Athens Research &
Technology カタログ番号16−12−030104)
ペプチド基質(Km=4μM)Bachem カタログ番号M−2455
ペプスタインをコントロールインヒビター(Ki約0.5nM)として用い、これは、Signmaから入手可能である。
Nunc 384ウェルブラックプレート
(最終アッセイ緩衝条件)
100mM 酢酸Na pH5
0.02% Brij−35
1% DMSO
3% DMSOを含有するアッセイ緩衝液中で、化合物を3×最終濃度まで希釈する。10μlの化合物を、DMSOなしのアッセイ緩衝液中で希釈された10μlの2.25nM酵素(3×)に添加して、短時間混合し、スピンして、37Cで30分間インキュベートした。3×基質(7.5μM)を、DMSOなしの1×アッセイ緩衝液中で調製する。10μlの基質を各々のウェルに添加して混合し、短時間スピンして、反応を開始する。アッセイプレートを37Cで45分間インキュベートして、328nm Exおよび393nm Emを用いて384互換性蛍光プレートリーダーで読み取る。
(最終アッセイ緩衝条件)
100mM 酢酸Na pH5
0.02% Brij−35
1% DMSO
3% DMSOを含有するアッセイ緩衝液中で、化合物を3×最終濃度まで希釈する。10μlの化合物を、DMSOなしのアッセイ緩衝液中で希釈された10μlの2.25nM酵素(3×)に添加して、短時間混合し、スピンして、37Cで30分間インキュベートした。3×基質(7.5μM)を、DMSOなしの1×アッセイ緩衝液中で調製する。10μlの基質を各々のウェルに添加して混合し、短時間スピンして、反応を開始する。アッセイプレートを37Cで45分間インキュベートして、328nm Exおよび393nm Emを用いて384互換性蛍光プレートリーダーで読み取る。
本発明の化合物は、約0.1〜約500nM、好ましくは約0.1〜約100nM、さらに好ましくは約0.1〜約75nMにおよぶhCathD Kiデータを示す。
以下は、75nM未満のhCathD Kiデータを示す化合物の例である。
(BACE−1のクローニング、タンパク質発現および精製)
ヒトBACE1(sBACE1、アミノ酸1〜454に相当する)の予想される可溶性形態を、advantage−GC cDNA PCRキット(Clontech、Palo Alto,CA)を用いるPCRによって、全長BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA構築物中の全長ヒトBACE1 cDNA;University
of Toronto)から生成した。pCDNA4−sBACE1myc−His由来のHindIII/PmeIフラグメントを、Klenowを用いて平滑末端にして、pFASTBACI(A)(Invitrogen)のStuI部位にサブクローニングした。sBACE1mycHis組み換え体バクミド(bacmid)を、DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)中のトランスポジションによって生成した。引き続いて、組み換えバキュロウイルスを生成するために、sBACE1mycHisバクミド構築物を、CellFectin(Invitrogen,San Diego,CA)を用いて、sf9細胞中にトランスフェクトした。Sf9細胞を、3%熱不活性化FBS、および0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen)を補充されたSF 900−II培地(Invitrogen)中で増殖させた。5ミリリットルの高力価プラーク精製sBACEmyc/Hisウイルスを用いて、1Lの対数増殖中のsf9細胞を72時間感染させた。インタクトな細胞を、3000×gで15分間遠心分離によってペレットにした。分泌されたsBACE1を含有する上清を収集して、100mM
HEPES、pH8.0を用いて50容積%に希釈した。この希釈された培地をQ−セファロースカラムにロードした。このQ−セファロースカラムを緩衝液A(20mM HEPES、pH8.0、50mM NaCl)で洗浄した。
ヒトBACE1(sBACE1、アミノ酸1〜454に相当する)の予想される可溶性形態を、advantage−GC cDNA PCRキット(Clontech、Palo Alto,CA)を用いるPCRによって、全長BACE1 cDNA(pCDNA4/mycHisA構築物中の全長ヒトBACE1 cDNA;University
of Toronto)から生成した。pCDNA4−sBACE1myc−His由来のHindIII/PmeIフラグメントを、Klenowを用いて平滑末端にして、pFASTBACI(A)(Invitrogen)のStuI部位にサブクローニングした。sBACE1mycHis組み換え体バクミド(bacmid)を、DH10Bac細胞(GIBCO/BRL)中のトランスポジションによって生成した。引き続いて、組み換えバキュロウイルスを生成するために、sBACE1mycHisバクミド構築物を、CellFectin(Invitrogen,San Diego,CA)を用いて、sf9細胞中にトランスフェクトした。Sf9細胞を、3%熱不活性化FBS、および0.5×ペニシリン/ストレプトマイシン溶液(Invitrogen)を補充されたSF 900−II培地(Invitrogen)中で増殖させた。5ミリリットルの高力価プラーク精製sBACEmyc/Hisウイルスを用いて、1Lの対数増殖中のsf9細胞を72時間感染させた。インタクトな細胞を、3000×gで15分間遠心分離によってペレットにした。分泌されたsBACE1を含有する上清を収集して、100mM
HEPES、pH8.0を用いて50容積%に希釈した。この希釈された培地をQ−セファロースカラムにロードした。このQ−セファロースカラムを緩衝液A(20mM HEPES、pH8.0、50mM NaCl)で洗浄した。
タンパク質を、緩衝液B(20mM HEPES、pH8.0、500mM NaCl)を用いてQ−セファロースカラムから溶出した。Q−セファロースカラム由来のこのタンパク質ピークをプールして、Ni−NTAアガロースカラムにロードした。次いで、このNi−NTAカラムを、緩衝液C(20mM HEPES、pH8.0、500mM NaCl)で洗浄した。次いで結合したタンパク質を緩衝液D(緩衝液C+250mMイミダゾール)で溶出した。Bradford Assay Biorad,CA)によって決定されたとおりのピークタンパク質画分を、Centricon 30濃縮器(Millipore)を用いて濃縮した。sBACE1純度は、SDS−PAGEおよびクマーシーブルー染色によって評価したとおり約90%であると見積もられた。N末端配列決定によって、精製されたsBACE1の90%より多くがプロドマイン(prodomain)を含むことが示された;従って、このタンパク質は、sproBACE1と呼ばれる。
(ペプチド加水分解アッセイ)
インヒビターである25nM EuK−ビオチン標識APPsw基質(EuK−KTEEISEVNLDAEFRHDKC−ビオチン;CIS−Bio International,France)、5μM 未標識APPswペプチド(KTEEISEVINLDAEFRHDK;American Peptide Company,Sunnyvale,CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1%Brij−35(タンパク質等級、Calbiochem,San Diego,CA)、および10%グリセロールを30℃で30分間、プレインキュベートした。反応を、5μlのアリコートに含まれる基質の添加によって開始して、総容積25μlとした。3時間後、30℃の反応物を、50mM Tris−HCl pH8.0、0.5M KF、0.001% Brij−35、20μg/ml SA−XL665(ストレプトアビジンにカップリングされた交差結合アロフィコシアニンタンパク質;CIS−Bio
International、France)を含有する等容積の2×停止緩衝液の添加によって停止した(0.5μg/ウェル)。プレートを短時間振盪して、1200×gで10秒間スピンして、全ての液体をプレートの底にペレット化してその後にインキュベーションした。サンプルを励起させる337nmのレーザー光を用いて、続いて50μs遅延そして400μsについて620nmおよび665nmの両方の発光の同時の測定によって、Packard Discovery(登録商標)HTRFプレートリーダー上で、HTRF測定を行なった。
インヒビターである25nM EuK−ビオチン標識APPsw基質(EuK−KTEEISEVNLDAEFRHDKC−ビオチン;CIS−Bio International,France)、5μM 未標識APPswペプチド(KTEEISEVINLDAEFRHDK;American Peptide Company,Sunnyvale,CA)、7nM sproBACE1、20mM PIPES pH5.0、0.1%Brij−35(タンパク質等級、Calbiochem,San Diego,CA)、および10%グリセロールを30℃で30分間、プレインキュベートした。反応を、5μlのアリコートに含まれる基質の添加によって開始して、総容積25μlとした。3時間後、30℃の反応物を、50mM Tris−HCl pH8.0、0.5M KF、0.001% Brij−35、20μg/ml SA−XL665(ストレプトアビジンにカップリングされた交差結合アロフィコシアニンタンパク質;CIS−Bio
International、France)を含有する等容積の2×停止緩衝液の添加によって停止した(0.5μg/ウェル)。プレートを短時間振盪して、1200×gで10秒間スピンして、全ての液体をプレートの底にペレット化してその後にインキュベーションした。サンプルを励起させる337nmのレーザー光を用いて、続いて50μs遅延そして400μsについて620nmおよび665nmの両方の発光の同時の測定によって、Packard Discovery(登録商標)HTRFプレートリーダー上で、HTRF測定を行なった。
インヒビター(I)のIC50決定は、種々の濃度のIならびに固定された濃度の酵素および基質の存在下で、相対蛍光620nmで割った665nmでの相対蛍光(665/620比)の変化の割合を測定することによって決定した。このデータの非線形回帰分析は、可変勾配を可能にする、4パラメーターロジスティック方程式を選択するGraphPad Prism 3.0ソフトウェアを用いて行なった。Y=ボトム+(トップ−ボトム)/(1+10^((LogEC50−X)★Hill Slope));Xは、Iの濃度の対数であり、Yは比のパーセント変化であり、そしてYは、ボトムで開始して、S字形でトップに達する。
本発明の化合物は、約0.1〜約500μM、好ましくは約0.1〜約100μM、より好ましくは約0.1〜約20μMというIC50範囲を有する。表Mにおける最終化合物は、0.35μMのIC50値を有する。
1μM未満の化合物の例は下に列挙する:
(ヒト成熟レニン酵素アッセイ:)
ヒトレニンを、ヒト腎臓cDNAライブラリーからクローニングして、pCDNS3.1中にV5−6His配列を用いてC末端でエピトープタグ化した。pCDNA3.1−レニン−V5−6Hisは、HEK293細胞中で安定に発現されて、標準的なNi−アフィニティークロマトグラフィーを用いて80%を超えるまで精製された。組み換えヒトレニン−V5−6Hisのプロドメインを、固定されたTPCK−トリプシンを用いる制限タンパク質分解によって除去して、成熟ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、市販の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)ペプチド基質、RS−1(Molecular Probes,Eugene,OR)含有50mM Tris−HCl pH8.0、100mM NaCl、0.1% Brij−35および5% DMSO緩衝液を用いて、種々の濃度の試験化合物の有無において30℃で40分間モニターした。成熟ヒトレニンは、約200nMで存在した。阻害活性は、ビヒクルコントロールおよび酵素を欠くサンプルに比較して、40分のインキュベーションの終わりの、レニン誘導性蛍光のパーセントの減少として規定された。
ヒトレニンを、ヒト腎臓cDNAライブラリーからクローニングして、pCDNS3.1中にV5−6His配列を用いてC末端でエピトープタグ化した。pCDNA3.1−レニン−V5−6Hisは、HEK293細胞中で安定に発現されて、標準的なNi−アフィニティークロマトグラフィーを用いて80%を超えるまで精製された。組み換えヒトレニン−V5−6Hisのプロドメインを、固定されたTPCK−トリプシンを用いる制限タンパク質分解によって除去して、成熟ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、市販の蛍光共鳴エネルギー移動(FRET)ペプチド基質、RS−1(Molecular Probes,Eugene,OR)含有50mM Tris−HCl pH8.0、100mM NaCl、0.1% Brij−35および5% DMSO緩衝液を用いて、種々の濃度の試験化合物の有無において30℃で40分間モニターした。成熟ヒトレニンは、約200nMで存在した。阻害活性は、ビヒクルコントロールおよび酵素を欠くサンプルに比較して、40分のインキュベーションの終わりの、レニン誘導性蛍光のパーセントの減少として規定された。
式Iの化合物とコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせに関する本発明の局面では、アセチル−、および/またはブチリルコリンエステラーゼインヒビターが用いられ得る。コリンエステラーゼインヒビターの例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタマインが好ましい。
式Iの化合物とムスカリン性アンタゴニストとの組み合わせに関する本発明の局面では、m1またはm2アンタゴニストが用いられ得る。m1アンタゴニストの例は、当該分野で公知である。m2アンタゴニストの例はまた、当該分野で公知であり;詳細には、m2アンタゴニストは、全てが参照によって本明細書に援用される、米国特許第5,883,096号;同第6,037,352号;同第5,889,006号;同第6,043,255号;同第5,952,349号;同第5,935,958号;同第6,066,636号;同第5,977,138号;同第6,294,554号;同第6,043,255号;および6,458,812号に;そしてWO03/031412に開示される。
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体であっても液体であってもよい。固体型調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この粉末および錠剤は、約5〜約95パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースが、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体剤形として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Gennaro(編)、Remington’s Pharmaceutical Science,第18版、(1990)、Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvaniaに見出され得る。
液体型調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口注射については水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液およびエマルジョンについては甘味料および乳白剤の添加を言及することができる。液体型調製物は、経鼻投与のための溶液を含み得る。
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末型の固体を含んでもよく、これは、薬学的に受容可能なキャリア、例えば、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素と組み合わされてもよい。
また、経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体型の調製物に変換されることが意図される固体型調製物も含まれる。このような液体型としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび/またはエマルジョンの形態をとってもよく、そして、この目的について当該分野で従来のとおり、マトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれてもよい。
好ましくはこの化合物は、経口投与される。
好ましくは、この薬学的調製物は、1単位の剤形である。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含む適切にサイズ化された単位用量に小分割される。
1単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約1mg〜約100mg、好ましくは約1mg〜約50mg、さらに好ましくは約1mg〜約25mgに変化されるか、または調節され得る。
使用される正確な投与量は、患者の要件および処置される条件の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況について適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、1日総用量は、必要に応じて1日の間に部分に分割されて投与されてもよい。
本発明の化合物および/またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮する主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される1日投薬レジメンは、2〜4の分割用量で、約1mg/日〜約300mg/日、好ましくは1mg/日〜50mg/日におよんでもよい。
認知性障害を処置するために式Iの化合物がコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて用いられる場合、これらの2つの活性成分は、同時にもしくは連続して投与されてもよいし、または式Iの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターを薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。この組み合わせの成分は、任意の都合のよい経口または非経口の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、経鼻フプレーなどで、個々にまたは一緒に投与されてもよい。コリンエステラーゼインヒビターの投薬量は、公開された物質から決定され得、そして体重1kgあたり0.001〜100mgにおよんでもよい。
式Iの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターの別々の薬学的組成物が投与される場合、それらは、薬学的に受容可能なキャリアに式Iの化合物を含む1つの容器と、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼインヒビターを含む別の容器とを単独の包装中に備えるキットで提供されてもよく、ここで式Iの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターは、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、その成分が種々の時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらの成分が異なる剤形である場合、併用投与に有利である。
本発明は、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、その多くの代替、改変および変動が当業者には明白である。このような代替、改変および変動の全てが、本発明の趣旨および範囲内におさまるものとする。
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- 本実施例に記載の化合物。
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