CN101273018A - 用于β分泌酶（BACE）抑制剂的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物 - Google Patents

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多米尼克·安东尼·夸利亚托
斯凯勒·亚当·安塔内
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Abstract

本发明提供一种式(I)的2－氨基－5－[4－(二氟甲氧基)苯基]－5－3，5－二氢－苯基咪唑－4－酮化合物。本发明也提供使用所述化合物来抑制β分泌酶(BACE)和治疗β淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的方法。

Description

用于β分泌酶（BACE）抑制剂的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物
技术领域
本发明涉及2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基-3，5-二氢咪唑-4-酮化合物，以及使用所述化合物来抑制β分泌酶(BACE)和治疗β淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的方法。
背景技术
β淀粉样沉积物和神经原纤维缠结是与阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease；AD)相关的两种主要病理特征。临床上，AD的特征为记忆力、认知力、推理力、判断力和方位感丧失。随着疾病的发展，运动、感官和语言能力也受到影响，直到出现多种认知功能的全部损伤。这些认知丧失是逐渐发生的，但通常在4-12年内导致严重损伤和最终死亡。
淀粉样蛋白斑和血管淀粉样血管病也是患有21-三体综合症(Trisomy 21)(唐氏综合症(Down′s Syndrome))、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(Hereditary CerebralHemorrhage with Amyloidosis of the Dutch-type；HCHWA-D)和其它神经退化性病症的患者的大脑特征。神经原纤维缠结也出现于包括诱发痴呆的病症在内的其它神经退化性病症中(Varghese，J.等人，Journal of Medicinal Chemistry，2003，46，4625-4630)。
β淀粉样沉积物主要是Aβ肽的聚集体，而Aβ肽又是淀粉样前体蛋白(amyloidprecursor protein，APP)的蛋白水解产物。更具体来说，Aβ肽是由一或多种γ分泌酶在C末端和β分泌酶(BACE)(也称作天冬氨酸蛋白酶，是β淀粉样蛋白生成路径的一部分)在N末端裂解APP所产生。
BACE的活性与自APP产生Aβ肽直接相关(Sinha等人，Nature，1999，402，537-540)，并且越来越多的研究表明，抑制BACE将抑制Aβ肽的产生(Roberds，S.L等人，Human Molecular Genetics，2001，10，1317-1324)。
因此，本发明的一个目标在于，提供作为β分泌酶抑制剂并且可用作治疗、预防或改善患者特征为升高的β淀粉样沉积物或β淀粉样蛋白水平的疾病或病症的治疗剂的化合物。
本发明的另一个目标在于提供适用于治疗、预防或改善患者特征为升高的β淀粉样沉积物或β淀粉样蛋白水平的疾病或病症的治疗方法和医药组合物。
本发明的特征在于，所提供的化合物也可用于进一步研究且说明β分泌酶。
本发明的这些和其它目标与特征将通过下文所述实施方式而变得更为清晰。
发明内容
本发明提供一种式I化合物：
Figure A20068003539400121
其中：
R1和R2各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或R1和R2可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；
R3为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、COR7、NR10CO2R11、NR15COR16、OR140、NR12R13、SOnR17或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、环烷基或环杂烷基，或当与相邻碳原子连接时，R4和R5可连同其所连接的原子一起形成视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5到7元环；
n为0、1或2；
R7和R17各自独立地为H、NR8R9或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R8和R9各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基，或R8和R9可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；
R11、R14和R16各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R10和R15各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12和R13各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基或环烷基，或R12和R13可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
本发明也涉及这些化合物用于治疗β淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的用途。式I化合物尤其适用于治疗阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知功能下降、老年痴呆症、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其它神经退化性病症。
附图说明
无
具体实施方式
阿尔茨海默病(AD)是一种主要的大脑退化性疾病，临床上表现为记忆力、认知力、推理力、判断力和情感稳定性的进行性丧失且逐渐导致重度精神衰退和死亡。AD的确切病因尚未可知，但越来越多的证据表明，淀粉样β肽(A-β)在所述疾病的发病机理中起重要作用(D.B.Schenk；R.E.Rydel等人，Journal of Medicinal Chemistry，1995，21，4141及D.J.Selkoe，Physiology Review，2001，81，741)。患有AD的患者显示出特有的神经病理学标志，诸如尸检时在大脑中检测到的神经炎性斑(以及在β淀粉样蛋白血管病中，为脑血管中的沉积物)以及神经原纤维缠结。A-β是AD大脑中神经炎性斑的主要成分。另外，β淀粉样沉积物和血管β淀粉样蛋白血管病也是患有唐氏综合症、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血和其它神经退化性和诱发痴呆的病症的个体的特征。淀粉样前体蛋白(APP)的过度表达、APP裂解成A-β的改变或从患者大脑中清除A-β的减少可能增加大脑中可溶性或纤维状形式的A-β的含量。1999年鉴别出了APPβ位点裂解酶BACE1(也称作memapsin-2或Asβ2)(R.Vassar，B.D.Bennett等人，Nature，1999，402，537)。BACE1是具有β分泌酶的所有已知功能特性和特征的膜结合天冬氨酸蛋白酶。迫切寻求作为β分泌酶研究助剂且作为潜在治疗剂的BACE1或β分泌酶的低分子量非肽非底物相关性抑制剂。
令人惊讶的是，现已发现式I的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物显示对β分泌酶的抑制作用和对BACE1的选择性抑制作用。有利地，所述苯基咪唑酮化合物可用作治疗、预防或改善患者特征为升高的β淀粉样沉积物或β淀粉样蛋白水平的疾病或病症的有效治疗剂。因此，本发明提供一种式I的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物：
Figure A20068003539400141
其中：
R1和R2各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或R1和R2可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；
R3为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、COR7、NR10CO2R11、NR15COR16、OR14、NR12R13、SOnR17或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、环烷基或环杂烷基，或当与相邻碳原子连接时，R4和R5可连同其所连接的原子一起形成视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5到7元环；
n为0、1或2；
R7和R17各自独立地为H、NR8R9或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R8和R9各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基，或R8和R9可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；
R11、R14和R16各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R10和R15各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12和R13各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基或环烷基，或R12和R13可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
应了解权利要求涵盖所有可能的立体异构体和前药。此外，除非另外说明，否则各烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基涵盖视情况经取代。
视情况经取代的部分可经一或多个取代基取代。视情况存在的取代基可为通常用于医药化合物的开发或这些化合物的改性来影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或其它有益性质的取代基的一或多种。这些取代基的具体实例包括卤素原子、硝基、氰基、硫氰酸基、氰酸基、羟基、烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、芳氧基、氨基、烷氨基、二烷氨基、甲酰基、羰基、烷氧羰基、羧基、烷酰基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰胺基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、环烷基或环杂烷基，优选为卤素原子、低碳烷基或低碳烷氧基，其中“低碳”为1到4个碳原子。在一个实施例中，取代基可选自卤素、氰基、羟基、烷基、烯基、炔基、烷氧基或环烷基。除非另外说明，否则通常可存在0-4个取代基。当前述取代基的任一个表示或含有烷基取代基时，其可为直链或支链且可含有至多12个碳原子、优选为至多6个碳原子、更优选为至多4个碳原子。
如本文中所用，术语“烷基”包括具有1-12个碳原子、优选为1-6个碳原子的直链与支链(除非另外定义)单价饱和烃部分，更优选为具有1-4个碳原子的“低碳”烷基。饱和烃烷基部分的实例包括(但不限于)以下化学基团：诸如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基；更高级同系物，诸如正戊基、正己基等。烷基可视情况经取代。适合烷基取代基包括(但不限于)CN、OH、卤素、烯基、炔基、环烷基、苯基、氨甲酰基、羰基、烷氧基或芳氧基。
如本文中所用，术语“卤烷基”表示具有1到2n+1个可相同或不同的卤素原子的CnH2n+1基团。卤烷基的实例包括CF3、CH2Cl、C2H3BrCl、C3H5F2等。类似地，术语卤烷氧基表示具有1到2n+1个可相同或不同的卤素原子的OCnH2n+1基团。
如本文中所用，术语“烷氧基烷基”指的是经至少一个C1-C4烷氧基取代的如上文所定义的烷基。
如本文中所用，术语“烯基”指的是含有至少一个双键且具有2-12个碳原子、优选为2-6个碳原子、更优选为2-4个碳原子的直链或支链烃部分。这些烃烯基部分可为单不饱和或多不饱和，且可以E或Z构型存在。本发明的化合物打算包括所有可能的E和Z构型。单不饱和或多不饱和烃烯基部分的实例包括(但不限于)以下化学基团：诸如，乙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、丁二烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)，和更高级同系物、异构体等。
如本文中所用，术语“卤烯基”表示经一或多个可相同或不同的卤素原子取代的如上文所定义的烯基。
如本文中所用，术语“炔基”指的是具有一或多个碳碳三键的烷基。炔基优选含有2到6个碳原子。炔基的实例包括(但不限于)乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基等。在一些实施例中，炔基可经至多四个如上所述的取代基取代。
如本文中所用，术语“环烷基”指的是具有3-10个碳原子的单环、双环、三环、稠合、桥接或螺饱和碳环部分。环烷基部分的任何适合环位置可与所定义的化学结构共价连接。环烷基部分的实例包括(但不限于)以下化学基团：诸如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基、金刚烷基、螺[4.5]癸基，和同系物、异构体等。
如本文中所用，术语“环杂烷基”表示含有1、2或3个选自N、O或S的可相同或不同的杂原子且视情况含有一个双键的5到7元环烷基环系统。如本文中所述术语所包括在内的例示性环杂烷基环系统为以下环，其中X1为NR′、O或S，且R′为H或如上文所定义的可选取代基。
Figure A20068003539400161
如本文中所用，术语“芳基”表示具有至多20个碳原子(例如6-20个碳原子)的芳香族碳环部分，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环、至多三环)。芳基部分的实例包括(但不限于)以下化学基团：诸如，苯基、1-萘基、2-萘基、二氢萘基、四氢萘基、联苯基、蒽基、菲基、芴基、茚满基、亚联苯基、苊基、亚苊基等。在一些实施例中，“芳基”可经1-5个取代基取代。
如本文中所用，术语“杂芳基”表示(例如)具有5-20个环原子的芳香族杂环环系统，其可为单一环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环、至多三环)。优选杂芳基为5到6元环。所述环可含有1到4个选自氮、氧或硫的杂原子，其中所述氮或硫原子视情况经氧化，或所述氮原子视情况经季铵化。杂芳基部分的实例包括(但不限于)以下杂环：诸如，呋喃、噻吩、吡咯、吡唑、咪唑、恶唑、异恶唑、噻唑、异噻唑、1H-四唑、1，3，4-恶二唑、1H-1，2，4-三唑、1，3，4-三唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪、苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噻嗯、苯并咪唑、吲哚、吲唑、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、嘌呤、蝶啶、9H-咔唑、α-咔啉等。
如本文中所用，术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
可使用此项技术中公认的程序将本发明的化合物转化为盐，尤其为医药学上可接受的盐。例如，与碱形成的适当盐为：金属盐，诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠盐、钾盐或镁盐；或与氨或以下有机胺形成的盐：诸如，吗啉、硫代吗啉、哌啶、吡咯烷、单、二或三低碳烷基胺(例如乙基叔丁胺、二乙胺、二异丙胺、三乙胺、三丁胺或二甲基丙胺)或单、二或三羟基低碳烷基胺(例如单乙醇胺、二乙醇胺或三乙醇胺)。此外可形成内盐。也包括不适用于医药用途、但可用于(例如)分离或纯化游离化合物或其医药学上可接受的盐的盐。当本发明化合物含有碱性部分时，如本文中所用，术语“医药学上可接受的盐”指的是由以下有机酸和无机酸形成的盐：例如，乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、丁二酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲烷磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似已知可接受的酸。当本发明化合物含有羧酸根或酚部分或能够形成碱加成盐的类似部分时，也可由有机碱和无机碱来形成盐，优选为碱金属盐，例如钠盐、锂盐或钾盐。
本发明化合物可以一或多种互变异构体形式存在。所属领域的技术人员将认识到式I化合物也可以如下所示的互变异构体It形式存在。
Figure A20068003539400181
互变异构体通常彼此平衡存在。当这些互变异构体在环境和生理条件下互相转化时，提供相同有用的生物作用。本发明包括这些互变异构体的混合物以及个别互变异构体(例如式I、It、Ita、Itb等化合物)。
本发明化合物可能含有不对称碳原子，并且一些本发明化合物可能含有一或多个不对称中心且因此可产生光学异构体和非对映异构体。尽管未显示式I的立体化学，但本发明包括这些光学异构体和非对映异构体；以及外消旋体和已拆分的对映异构纯R和S立体异构体；以及R和S立体异构体和其医药学上可接受的盐的其它混合物。如果优选为一种立体异构体，那么在一些实施例中可提供实质上不含相应对映异构体的所述异构体。因此，实质上不含相应对映异构体的对映异构体指的是经由分离技术分离或经制备为不含相应对映异构体的化合物。如本文中所用，“实质上不含”意思是化合物由显着更大比例，优选为小于约50％、更优为小于约75％且甚至更优选为小于约90％的一种立体异构体组成。
优选的式I化合物为R1和R2为H的化合物。
另一组优选的化合物为R3为C1-C4烷基的式I化合物。
也优选R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、COR7、OR14或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、炔基或环烷基的式I化合物。
更优选的本发明化合物为R1和R2为H且R3为甲基的式I化合物。
另一组更优选的本发明化合物为R4为H、COR7、OR14或各基团视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、炔基或环烷基；且R5和R6各自独立地为H或卤素的式I化合物。在一个实施例中，R4视情况经一或多个选自烯基、炔基、卤素、羟基、烷氧基或环烷基的基团取代。在另一个实施例中，R4在苯环的3位上。
另一组更优选的本发明化合物为R1和R2为H；R3为甲基；R4为H、COR7、OR14或各基团视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、炔基或环烷基；R5和R6各自独立地为H或卤素；且R4在苯环的3位上的式I化合物。
优选的本发明化合物包括：
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3，3，3-三氟丙基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2-甲基丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丙腈；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
N-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1Z)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}-N-丙基苯甲酰胺；
(1E)-3-氯丙-1-烯基2，5-二氯苯砜；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-氟乙氧基)甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁氧基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(环丙基甲氧基)甲基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(乙氧基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(丙氧基甲基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基}苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺；
2-氨基-5-[3-(1，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈；
4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丁腈；
2-氨基-5-{3-[(1E)-4，4-二氟丁-1-烯-1-基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基己-4-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-6-甲氧基己-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-甲氧基戊-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(甲氧基甲基)环丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-羟基戊-1-烯-1-基}苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(2-甲氧基乙基)环丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-氟戊-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-乙酰基苯基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯氧基)丁腈；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊酰基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁酰基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-4-烯-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯甲醛；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1，4-二羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二甲基-3-氧代环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-氧代环丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环丁基]乙酸甲酯；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)亚环丁基]乙酸甲酯；
或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
更优选的本发明化合物包括：
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-1-炔-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-甲基丁-1-炔-1-基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(3S)-3-羟基丁-1-炔-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-甲氧基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
或其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
可使用常用合成方法和(需要时)标准分离技术来制备式I化合物。举例来说，可通过在碱(诸如金属碳酸盐)存在下使式II的二酮与式III的氨基胍衍生物反应得到所需式I化合物来制备式I化合物。反应如下文流程图I所示。
流程图I
可通过使式IV的炔与氧化剂(诸如Pd(II)Cl/DMSO、N-溴代丁二酰亚胺/DMSO、臭氧、高碘酸钠与水合氧化钌(IV)、三氧化硫、KMnO4、I2/DMSO或其组合，优选为KMnO4和I2/DMSO)反应来制备式II的二酮化合物。反应如流程图II所示。
流程图II
Figure A20068003539400272
可通过在Pd催化剂(诸如二氯双(三苯基膦)钯(II))和CuI存在下使式V的乙炔基苯化合物与4-(二氟甲氧基)-1-碘苯反应得到所需式IV的苯基乙炔基苯化合物来制备式IV的炔化合物。反应如流程图III所示。
流程图III
Figure A20068003539400273
有利地，式I化合物充当用于治疗与诸如阿尔茨海默病、21-三体综合症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)和其它神经退化性病症的疾病相关的β淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的BACE抑制剂。因此，本发明提供调节BACE和治疗、预防或改善与诸如阿尔茨海默病、21-三体综合症(唐氏综合症)、荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(HCHWA-D)或其它神经退化性病症的疾病和病症相关的β淀粉样沉积物和神经原纤维缠结的方法。所述方法包括向罹患或易感染与过量BACE活性相关的疾病或损伤的患者提供有效量的式I化合物。本发明也提供一种治疗人类或其它哺乳动物阿尔茨海默病和相关老年痴呆症的方法，其包含向人类或其它哺乳动物投与有效量的本发明化合物。
本发明也提供一种治疗有需要的患者与过量BACE活性相关的病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的至少一种式I化合物。代表性病症包括阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知功能下降、老年痴呆症、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其它神经退化性病症。这些疾病中有一些的特征为产生β淀粉样沉积物或神经原纤维缠结。
本发明还提供一种抑制BACE活性的方法，其包含向患者投与有效量的至少一种式I化合物或使BACE受体与有效量的至少一种式I化合物接触。某些方法另外包含在所述接触步骤之前或之后测定BACE活性。
本发明还提供一种改善哺乳动物中β淀粉样沉积物或神经原纤维缠结的方法，其包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种式I化合物。
还提供改善哺乳动物阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知功能下降、老年痴呆症、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其它神经退化性病症的症状的方法，其包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种式I化合物。
其它方法预防已知罹患疾病或怀疑处于罹患疾病风险中的哺乳动物的阿尔茨海默病、认知障碍、唐氏综合症、HCHWA-D、认知功能下降、老年痴呆症、淀粉样脑血管病、退化性痴呆或其它神经退化性病症。这些方法包含向所述哺乳动物提供有效量的至少一种式I化合物。
如本发明所用，关于提供本发明所涵盖的化合物或物质的术语“提供”意思是直接投与此化合物或物质，或投与将在体内形成有效量的化合物或物质的前药、衍生物或类似物。本发明也涵盖提供本发明化合物来治疗所述化合物适于治疗的本文中所揭示的疾病状态。
如本文中所用，术语“患者”指的是哺乳动物，优选为人。
如本文中所用，术语“投与”指的是直接向患者投与化合物或组合物，或向患者投与将在患者体内形成等量活性化合物或物质的化合物的前药、衍生物或类似物。
如本文中所用，术语“有效量”、“治疗有效量”和“有效剂量”指的是在投与患者时能至少部分改善(且在优选实施例中为治愈)怀疑患者所罹患的病状的化合物的量。
应了解，本发明活性化合物的有效剂量可视以下因素而改变：所用特定化合物、投药模式、欲治疗的病状和其严重性，以及与欲治疗个体相关的各种身体因素。对于治疗阿尔茨海默病和其它相关老年痴呆症来说，通常当本发明化合物是以每公斤体重约0.1mg至约1mg的每日剂量投与有需要的个体、优选每天以分剂量两次到六次或以持续释放形式投药时，可获得令人满意的效果。对于大多数大型哺乳动物来说，总每日剂量为约3.5mg至约140mg，优选为约3.5mg至约5mg。对于70kg的成人，总每日剂量通常将为约7mg至约70mg并且可经调整以提供最佳治疗效果。可调节此方案以提供最佳的治疗反应。
一方面，本发明针对包含一或多种式I化合物和一或多种医药学上可接受的载剂的组合物。
本发明也包含含有上述式I化合物和医药学上可接受的载剂的医药组合物。
如本文中所用，术语“载剂”将涵盖载剂、赋形剂和稀释剂。所属领域的技术人员熟知载剂的实例并且可根据可接受的医药程序(诸如Remington′s PharmaceuticalSciences，第17版，Alfonoso R.Gennaro编，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中所述的程序，所述文献是以引用的方式全部并入本文中)来制备。医药学上可接受的载剂是与调配物中的其它成分相容且生物学上可接受的载剂。
本发明化合物可以纯形式或组合常用医药载剂经口或非经肠投与。可应用的固体载剂可包括一或多种也可充当调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填充剂、助流剂、压缩助剂、粘合剂或片剂崩解剂或囊封材料的物质。化合物是以常用方式调配，例如以与用于已知抗高血压剂、利尿剂和β阻断剂的类似方式调配。含有本发明的活性化合物的口服调配物可包含任何常用的口服形式，包括片剂、胶囊、经颊形式、锭剂、含片和口服液、悬浮液或溶液。在散剂中，载剂是细粉状固体，与细粉状活性成分形成混合物。在片剂中，将活性成分与具有必要压缩性质的载剂以适当比例混合并将其压缩成所需的形状和尺寸。散剂和片剂优选含有多达99％的活性成分。
胶囊可含有活性化合物与惰性填充剂和/或稀释剂的混合物，所述惰性填充剂和/或稀释剂诸如为医药学上可接受的淀粉(例如，玉米、马铃薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味剂、粉末状纤维素(诸如，结晶和微晶纤维素)、面粉、明胶、树胶等。
有用的片剂调配物可通过常用压缩、湿式造粒或干式造粒方法制备并且利用医药学上可接受的稀释剂、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面改性剂(包括表面活性剂)、悬浮剂或稳定剂，其包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸、月桂基硫酸钠、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、聚乙烯吡咯烷、褐藻酸、阿拉伯胶、黄原胶、柠檬酸钠、复合硅酸盐、碳酸钙、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、低熔点蜡和离子交换树脂。优选的表面改性剂包括非离子型和阴离子型表面改性剂。表面改性剂的代表性实例包括(但不限于)：泊洛沙姆188(poloxamer 188)、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、硬脂酸钙、鲸蜡硬脂醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨糖醇酯、胶状二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、硅酸镁铝和三乙醇胺。本文中的口服调配物可使用标准的延迟或限时释放调配物来改变活性化合物的吸收。口服调配物还可由以水或果汁(需要时含有适当的增溶剂或乳化剂)投与活性成分组成。
液体载剂可用于制备溶液、悬浮液、乳液、糖浆和酏剂。本发明的活性成分可溶解或悬浮于医药学上可接受的液体载剂(诸如水、有机溶剂、两者的混合物或医药学上可接受的油或脂肪)中。液体载剂可含有其它适合的医药添加剂，诸如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂或渗透压调节剂。用于经口和非经肠投药的液体载剂的适当实例包括水(尤其含有上述添加剂(例如纤维素衍生物)，优选为羧甲基纤维素钠溶液)、醇(包括一元醇和多元醇(例如二醇类))和其衍生物，以及油(例如分馏椰子油和花生油)。对于非经肠投药来说，载剂也可以是油酯(oily ester)，诸如油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在无菌液体形式的组合物中使用无菌液体载剂来进行非经肠投药。用于加压组合物的液体载剂可以是卤代烃或其它医药学上可接受的推进剂。
可例如通过肌肉内、腹膜内或皮下注射方式来使用无菌溶液或悬浮液形式的液体医药组合物。无菌溶液也可经静脉内投与。经口投药的组合物可为液体或固体形式。
医药组合物优选为单位剂型形式，例如呈片剂、胶囊、散剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒或栓剂形式。在此形式中，将组合物再分为含有适量活性成分的单位剂量；所述单位剂型可为包装组合物，例如包装散剂、小瓶、安瓿、预填充注射剂或含有液体的小袋。单位剂型可例如为胶囊或片剂自身，或者可为适当数量的所述任何组合物的包装形式。此单位剂型可含有约1mg/kg至约250mg/kg，且可以单次剂量或两次或两次以上分剂量提供。所述剂量可以对将本文的活性化合物引入接受者的血流中有益的任何方式投与，包括经口、植入、非经肠(包括静脉内、腹膜内和皮下注射)、经直肠、经阴道和透皮投与。所述投药可使用呈洗剂、乳膏、泡沫剂、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(经直肠和阴道)形式的本发明化合物或其医药学上可接受的盐来进行。
当用于治疗或抑制特定疾病状态或病症而投药时，应了解有效剂量可视以下因素而改变：所用特定化合物、投药模式、欲治疗的病状和其严重性，以及与欲治疗个体相关的各种身体因素。在治疗性应用中，本发明化合物是以足以治愈或至少部分改善疾病和其并发症的症状的量提供给罹患所述疾病的患者。将足以实现此目的的量定义为“治疗有效量”。在特定病例治疗中所用的剂量应由主治医师主观决定。所涉及的变量包括特定病状和患者的体型、年龄和反应类型。
在一些情况下，可能需要将化合物以气雾剂的形式直接投与气道。对于通过鼻内或支气管内吸入投药来说，可将本发明化合物调配成水溶液或部分水溶液。
本发明化合物可非经肠或经腹膜内投与。可在适当混有表面活性剂(诸如羟丙基纤维素)的水中制备呈游离碱形式的这些活性化合物或其医药学上可接受的盐的溶液或悬浮液。还可在甘油、液体聚乙二醇和其混合物中制备油性分散液。在一般的储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以抑制微生物的生长。
适用于注射用途的医药形式包括无菌水溶液或分散液和临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌散剂。在所有情况下，所述形式应为无菌的且应在某种程度上可流动从而方便注射。也应在制造和储存条件下稳定且应针对微生物(诸如细菌和真菌)的污染作用进行防腐处理。载剂可以是含有(例如)水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)、其适当的混合物和植物油的溶剂或分散介质。
可通过使用透皮贴片来透皮投与本发明化合物。对本发明的目的来说，透皮投药应理解为包括经过体表和身体通道内层(包含上皮和粘膜组织)的所有投药方式。所述投药可使用呈洗剂、乳膏、泡沫剂、贴片、悬浮液、溶液和栓剂(经直肠和阴道)形式的本发明化合物或其医药学上可接受的盐来进行。
可通过使用含有活性化合物和载剂的透皮贴片来实现透皮投药，所述载剂对活性化合物呈惰性、对皮肤无毒且能使药物经过皮肤传递到血流中以供全身吸收。载剂可采用许多形式，诸如乳膏和软膏、糊剂、凝胶和封堵器(occlusive device)。乳膏和软膏可为水包油或油包水型粘性液体或半固体乳液。包含分散于石油或亲水性石油中含有活性成分的吸收性粉末的糊状物也是适合的。可使用各种封堵器将活性成分释放到血流中，诸如覆盖含有活性成分且存在或不存在载剂的储器的半透膜，或含有活性成分的基质。其它封堵器可以从文献中得知。
本发明化合物可以常用栓剂形式经直肠或经阴道投与。可由习用物质(包括可可脂(添加或不添加蜡以改变栓剂的熔点)和甘油)来制备栓剂调配物。也可使用水溶性栓剂基质，诸如各种分子量的聚乙二醇。
在某些实施例中，本发明是针对前药。所属技术领域中已知各种形式的前药，例如，如以下文献中所述的前药：Bundgaard(编)，Design of Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等人(编)，Methods in Enzymology，第4卷，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等人(编)，″Design and Application of Prodrugs″，Textbook of DrugDesign and Development，第5章，113-191(1991)；Bundgaard等人，Journal of DrugDeliver reviews，8：1-38(1992)；Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77：285和以下页(1988)；和Higuchi和Stella(编)Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems，AmericanChemical Society(1975)，所述文献各自以引用的方式全部并入本文中。
应了解，这些化合物的投药剂量、方案和模式将根据欲治疗的疾病和个体而改变且将由相关医务人员判断。优选地，本文中的一或多种化合物的投与是以低剂量开始并且增加到达到所需效果为止。
为了更透彻地理解且为了更清楚地说明本发明，下文将阐述本发明的具体实例。以下实例仅是说明性的，而不应理解为以任何方式限制本发明的范围和潜在原则。
除非另外说明，否则所有份数都是重量份。术语TEA、DMSO和DMF分别表示三乙胺、二甲亚砜和N，N-二甲基甲酰胺。术语EtOAc和THF分别表示乙酸乙酯和四氢呋喃。术语NMR表示质子核磁共振且术语MS表示质谱法，其中(+)指的是正离子模式，通常产生M+1(或M+H)吸收，其中M为分子质量。所有化合物都至少通过MS和NMR进行分析。
在300MHz下由Bruker AVANCE 300光谱仪或在400MHz下由VARIAN 400光谱仪获得质子核磁共振光谱。光谱是以ppm(δ)为单位给出且偶合常数J值是以赫兹(Hertz)报导。使用四甲基硅烷作为内部参照标准物。由Perkin Elmer Sciex 100获得质谱。
实例1
制备(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A] 和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
Figure A20068003539400331
步骤a)1-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯
向乙炔基苯(1.9g，18.5mmol)、1-(二氟甲氧基)-4-碘苯(5g，18.5mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(35mL)和三乙胺(12.8mL，92.6mmol)的混合物中引入无水氩气5分钟。随后，将碘化铜(1.85mmol，351mg)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(1.11，0.71g)添加入混合物中且将新混合物在60℃下搅拌3小时。将混合物冷却到室温，倒入水中并用乙醚萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发且使用己烷/EtOAc(100/1)作为洗脱溶剂经硅胶(ISCO)纯化，得到呈透明油状的1-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯(3.45g，76％产率)。MS m/e M+244；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.2(d，J＝8.78Hz，2H)，7.28-7.45(m，4H)，7.5-7.55(m，2H)，7.6(d，J＝7.78Hz，2H)。
步骤b)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-1，2-二酮
向1-(二氟甲氧基)-4-(苯基乙炔基)苯(2.85g，11.68mmol)和二甲亚砜(40mL)的混合物中引入无水氩气5分钟。随后，将双(乙腈)二氯钯(II)(1.16，0.3g)添加入混合物中且将新混合物在145℃下搅拌20小时。将混合物冷却到室温，倒入水中并用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发且使用己烷/EtOAc(30/1)作为洗脱溶剂经硅胶(ISCO)纯化，得到呈透明油状的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-1，2-二酮(2.92g，91％产率)。MS m/e M+276；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.2(d，J＝8.78Hz，2H)，7.6(m，3H)，7.75(t J＝8.54Hz，1H)，7.88(d，J＝8.54Hz，2H)，7.98(d，J＝8.78Hz，2H)。
步骤c)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
向1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-苯基乙烷-1，2-二酮(3.7g，13.4mmol)、二恶烷(180mL)和EtOH(240mL)的混合物中添加1-甲基胍盐酸盐(6.6g，60.3mmol)和Na2CO3(6.4g，60.3mmol)的H2O(20mL)溶液。将新混合物在95℃下搅拌3小时。随后，在真空中移除挥发物且将残余物溶于水中并用EtOAc萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发且使用MeOH/EtOAc(1/20)作为洗脱溶剂经硅胶(ISCO)纯化，得到呈白色固体状的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(3.65g，94％产率)。MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.93(s，3H)，6.61(brs，2H)，7.1(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15-7.31(m，4H)，7.38(m，2H)，7.42(d，J＝8.54Hz，2H)。
步骤d)(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
通过手性色谱技术(Chiralcel OJ，0.46×10cm，使用于85％己烷中的15％乙醇和二乙胺作为流动相)来分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到两种呈白色固体状的对映异构体；
[A](5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.93(s，3H)，6.61(brs，2H)，7.1(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15-7.31(m，4H)，7.38(m，2H)，7.42(d，J＝8.54Hz，2H)；[a]25＝+20(C＝1％，于MeOH中)，和
[B](5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.93(s，3H)，6.61(brs，2H)，7.1(d，J＝8.54Hz，2H)，7.15-7.31(m，4H)，7.38(m，2H)，7.42(d，J＝8.54Hz，2H)；[a]25＝-22(C＝1％，于MeOH中)。
实例2
制备(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑- 酮
Figure A20068003539400351
使用基本上与实例1步骤a-d中所述相同的程序，且在步骤a中使用1-溴-3-乙炔基苯，获得2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，且利用手性色谱技术(Chiralcel OJ，2×25cm，使用于95％己烷中的5％乙醇和二乙胺作为流动相)分离，得到标题对映异构体，MS m/e(M+H)+332；1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ2.94(s，3H)，6.72(brs，2H)，7.1(d，J＝8.66Hz，2H)，7.13-7.35(m，2H)，7.38-7.43(m，4H)，7.56(t，J＝1.72Hz，1H)；[a]25＝-4(C＝1％，于MeOH中)。
实例3
制备(5R)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H- 咪唑-4-酮
Figure A20068003539400352
使用基本上与实例1步骤a-d中所述相同的程序，且使用3-溴-4-氟-1-乙炔基苯，获得2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，且通过手性色谱技术(Chiralcel OJ，0.46×10cm，使用于85％己烷中的15％乙醇和二乙胺作为流动相)分离，得到标题对映异构体，MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.94(s，3H)，6.74(brs，2H)，7.1(d，J＝8.75Hz，2H)，7.13-7.65(m，5H)，7.67(d，J＝2.2Hz，1H)；[a]25＝-22(C＝1％，于MeOH中)。
实例4
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮[A]和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3.5-二氢-4H- 咪唑-4-酮[B]
Figure A20068003539400371
步骤a)2-(3-乙炔基苯基)-1，3-二氧戊环
向乙炔基(三甲基)硅烷(36g，367mmol)、2-(3-溴苯基)-1，3-二氧戊环(78g，342mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(400mL)和三乙胺(1.181mL，mmol)的混合物中鼓入无水氩气5分钟，用碘化铜(0.94g，4.96mmol)和二氯双(三苯基膦)钯(II)(7.7g，11.01mmol)处理，在60℃下搅拌3小时，冷却到室温，倒入水中且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的{[3-(1，3-二氧戊环-2-基)苯基]乙炔基}-(三甲基)硅烷(63g，256mmol)。将黄色油溶解于MeOH(600mL)和CH2Cl2(600mL)中，用碳酸铯(91.8g，281.6mmol)处理，在室温下搅拌10小时，倒入水中且用乙醚萃取。将乙醚萃取物合并，经MgSO4干燥，在真空中浓缩且蒸馏，得到呈黄色油状的2-(3-乙炔基苯基)-1，3-二氧戊环(42g，71％产率)，MS m/eM+174；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.9-4.05(m，4H)，4.15(s，1H)，5.7(s，1H)，7.35-7.45(m，4H)。
步骤b)2-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1，3-二氧戊环
使用与实例1步骤a中所述基本上相同的程序，且使用2-(3-乙炔基苯基)-1，3-二氧戊环和1-(二氟甲氧基)-4-碘苯，获得偶合产物。使用己烷/EtOAc 5/1作为洗脱溶剂将此产物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈黄色油状的2-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1，3-二氧戊环(7.9g，85％产率)，MS m/e(M+H)+317；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.9-4.05(m，4H)，5.72(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.4(m，2H)，7.5-7.6(m，4H)。
步骤c)3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯甲醛
向2-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1，3-二氧戊环(1.0g，3.1mmol)和THF(5mL)的混合物中添加HCl(2N，1mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，倒入水中且用EtOAc/乙醚1/1萃取。将有机萃取物经MgSO4干燥。蒸发且使用己烷/EtOAc(3/1)作为洗脱溶剂经硅胶(ISCO)纯化，得到呈黄色油状的3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯甲醛(3.65g，95％产率)，MS m/e M+272；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.9-4.05(m，4H)，5.72(s，1H)，7.1-7.3(m，4H)，7.62(m，2H)，7.8-7.9(m，2H)，8.03(s，1H)，9.99(s，1H)。
步骤d)N′-[(1E)-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)亚甲基]-4-甲基苯磺酰肼
将3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯甲醛(3.69g，13.57mmol)、4-甲基苯磺酰肼(2.9g，15.6mmol)和EtOH(11mL)的混合物回流30分钟，冷却到室温，倒入水中且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(2/1)作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(Biotage)纯化，得到呈棕褐色固体状的N′-[(1E)-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)亚甲基]-4-甲基苯磺酰肼(5.4g，90％产率)，MS m/e(M+H)+441；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.32(s，3H)，7.2(d，J＝8.66Hz，2H)，7.3-7.6(m，8H)，7.72(d，J＝8.3Hz，2H)，7.88(s，1H)，11.54(s，1H)。
步骤e)1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-丙基苯
将N′-[(1E)-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)亚甲基]-4-甲基苯磺酰肼(0.67mg，1.52mmol)于THF中的混合物用三乙基硼烷(1.0M，于THF中，1.52mL，1.52mmol)处理，搅拌2分钟，用NaOH(2.5N，0.61mL，1.52mmol)处理，回流2小时，冷却到室温，倒入水中且用EtOAc萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(50/1)作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈透明油状的1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-丙基苯(386mg，89％产率)，MS m/e(M+H)+286；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(t，J＝7.32Hz，3H)，1.57(m，2H)，2.6(t，J＝7.32Hz，2H)，7.2(m，3H)，7.35-7.45(m，4H)，7.58(d，J＝8.79Hz，2H)。
步骤f)1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-丙基苯基)乙烷-1，2-二酮
使用与实例1步骤b中所述基本上相同的程序，且使用1-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-3-丙基苯，获得二酮产物。使用己烷/EtOAc 30/1作为洗脱溶剂将此产物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈黄色油状的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-丙基苯基)-乙烷-1，2-二酮(82％产率)，MS m/e(M-H)+317；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(t，J＝7.32Hz，3H)，1.57(m，2H)，2.6(t，J＝7.32Hz，2H)，7.35(d，J＝8.78Hz，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.65-7.7(m，2H)，7.95(d，J＝8.78Hz，2H)。
步骤g)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序，且使用1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-(3-丙基苯基)乙烷-1，2-二酮，获得乙内酰脲产物。使用己烷/MeOH 20/1作为洗脱溶剂将此产物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈白色固体状的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(91％产率)，MS m/e(M+H)+374；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(m，2H)，2.45(m，2H)，2.93(s，3H)，6.6(brs，2H)，7.0(d，J-7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(d，J＝8.54Hz，2H)。
步骤h)(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
通过手性色谱技术(Chiralcel OJ，0.46×10cm，使用于CO2(100巴)中的20％乙醇和二乙胺作为流动相)分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到两种对映异构体：
[A](5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+374；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(t，J-7.2Hz，3H)，1.44(m 2H)，2.45(m，2H)，2.93(s，3H)，6.6(brs，2H)，7.0(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(d，J＝8.54Hz，2H)；[a]25＝+28(C＝1％，于MeOH中)；和
[B](5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+374；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.44(m 2H)，2.45(m，2H)，2.93(s，3H)，6.6(brs，2H)，7.0(d，J＝7.2Hz，1H)，7.06(d，J＝8.4Hz，2H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(d，J＝8.54Hz，2H)；[a]25＝-26.6(C＝1％，于MeOH中)。
实例5
制备(5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮[A]和(5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H- 咪唑-4-酮[B]
步骤a)3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
将N-甲氧基甲胺盐酸盐(22.1g，228.5mmol)、二异丙基乙胺(63.5mL，365.6mmol)和CH2Cl2的混合物用于CH2Cl2中的3-溴苯甲酰氯(15g，68.5mmol)逐滴处理，在室温下搅拌30分钟且在真空中浓缩。将所得残余物分散于水中且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(2/1)作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(Biotage)纯化，得到呈棕褐色固体状的3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(15.1g，90％产率)。
步骤b)1-(3-溴苯基)丁-1-酮
将3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3g，12.3mmol)于THF中的冷(0℃)溶液用丙基溴化镁(6.15mL，12.3mmol)处理，在室温下搅拌1小时，用NH4Cl水溶液中止，用HCl(2N)酸化且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(20/1)作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(Biotage)纯化，得到呈棕褐色固体状的1-(3-溴苯基)丁-1-酮(2.1g，75％产率)。
步骤c)1-溴-3-丁基苯
将1-(3-溴苯基)丁-1-酮(1.0g，4.4mmol)和二甘醇二甲醚(10mL)的混合物用肼(1.49g，44mmol)处理，在100℃下搅拌2小时，用KOH(1.23g，22mmol)处理，在150℃下搅拌6小时，冷却到室温，倒入水中且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈透明油状的1-溴-3-丁基苯(0.81g，86％产率)。
步骤d)1-丁基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯
使用与实例1步骤a中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-3-丁基苯和1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯，获得苯基乙炔基苯产物。使用己烷/EtOAc 50/1作为洗脱溶剂将此产物经硅胶(Biotage)纯化，得到呈无色油状的1-丁基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯(0.56g，28％产率)，MS m/e M+300；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.82(t，J＝7.19Hz，3H)，1.25(m，2H)，1.55(m，2H)，2.56(t，J＝7.56Hz，2H)，7.2(m，3H)，7.35-7.45(m，4H)，7.58(d，J＝8.79Hz，2H)。
步骤e)1-(3-丁基苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮
使用与实例1步骤b中所述基本上相同的程序，且使用1-丁基-3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯，获得二酮产物。使用己烷/EtOAc 30/1作为洗脱溶剂将此产物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈黄色油状的1-(3-丁基苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]-乙烷-1，2-二酮(0.39g，92％产率)，MS m/e(M+H)+331；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.84(t，J＝7.32Hz，3H)，1.26(m，2H)，1.51(m，2H)，2.63(t，J＝7.56Hz，2H)，7.35(d，J＝8.78Hz，2H)，7.4-7.5(m，3H)，7.65-7.7(m，2H)，7.95(d，J＝8.78Hz，2H)。
步骤f)2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序，且使用1-(3-丁基苯基)-2-[4-(二氟甲氧基)苯基]乙烷-1，2-二酮，获得乙内酰脲产物。使用EtOAc/MeOH 20/1作为洗脱溶剂将此产物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈白色固体状的2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+388；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.82(t，J＝7.32Hz，3H)，1.25(m 2H)，1.45(m，2H)，2.48(m，2H)，2.93(s，3H)，6.6(brs，2H)，7.0(d，J＝7.44Hz，1H)，7.1(d，J＝8.78Hz，2H)，7.12-7.32(m，4H)，7.4(d，J＝8.78Hz，2H)。
步骤g)(5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
通过手性色谱技术[Chiralcel OJ，0.46×10cm，使用于CO2(100巴)中的20％乙醇和二乙胺作为流动相]分离2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到两种对映异构体：
[A](5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；MS m/e(M+H)+388；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.82(t，J＝7.32Hz，3H)，1.25(m 2H)，1.45(m，2H)，2.48(m，2H)，2.93(s，3H)，6.6(brs，2H)，7.0(d，J＝7.44Hz，1H)，7.1(d，J＝8.78Hz，2H)，7.12-7.32(m，4H)，7.4(d，J＝8.78Hz，2H)；[a]25＝+25(C＝1％，于MeOH中)；和
[B](5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；MS m/e(M+H)+388，1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.82(t，J＝7.32Hz，3H)，1.25(m 2H)，1.45(m，2H)，2.48(m，2H)，2.93(s，3H)，6.6(brs，2H)，7.0(d，J＝7.44Hz，1H)，7.1(d，J＝8.78Hz，2H)，7.12-7.32(m，4H)，7.4(d，J＝8.78Hz，2H)；[a]25＝-28.8(C＝1％，于MeOH中)。
实例6-10
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-取代-苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮化合物
使用与实例5步骤d-f中所述基本上相同的程序，且使用适当1-溴-3-烷基苯和1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯，获得下文所示化合物，且通过HNMR和质谱分析来鉴别。
实例6：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400431
MS m/e(M+H)+402；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.72(t，J＝6.83Hz，3H)，1.22(m 4H)，1.44(m，2H)，2.48(m，2H)，2.93(s，3H)，6.6(brs，2H)，7.0(d，J＝7.08Hz，1H)，7.1(d，J＝8.66Hz，2H)，7.12-7.32(m，4H)，7.4(d，J＝8.66Hz，2H)。
实例7：2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2-甲基丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400432
MS m/e(M+H)+402；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.7(d，J＝6.58Hz，3H)，0.78(t，J＝7.45Hz，3H)，1.05(m，1H)，1.24(m，1H)，1.48(m，1H)，2.23(m，1H)，2.51(m，2H)，2.93(s，3H)，6.61(brs，2H)，7.0(d，J＝7.07Hz，1H)，7.1(d，J＝8.54Hz，2H)，7.12-7.32(m，4H)，7.4(d，J＝8.54Hz，2H)。
实例8：2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
MS m/e(M+H)+386；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.2(m，2H)，2.58(m，2H)，2.93(s，3H)，4.9(m，2H)，5.8(m，1H)，6.6(brs，2H)，7.8(m，3H)，7.1-7.25(m，4H)，7.4(d，J＝8.79Hz，2H)。
实例9：2-氨基-5-[3-(环丙基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400441
MS m/e(M+H)+386；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ0.08(m，2H)，0.38(m，2H)，0.87(m，1H)，2.41(d，J＝6.96Hz，1H)，2.93(s，3H)，6.6(brs，2H)，7.04(d，J＝8.67Hz，2H)，7.1-7.3(m，5H)，7.44(d，J＝8.67Hz，2H)。
实例10：3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丙腈
Figure A20068003539400442
MS m/e(M-H)+383；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.7(m，2H)，2.8(m，2H)，2.93(s，3H)，6.62(brs，2H)，7.05(d，J＝8.66Hz，2H)，7.15(m，2H)，7.21(t，J＝7.45Hz，1H)，7.3(m，2H)，7.43(d，J＝8.66Hz，2H)。
实例11
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
Figure A20068003539400451
步骤a)1-(3-溴苯基)戊-4-烯-1-酮
将镁(0.48g，20.29mmol)于THF中的混合物用于THF中的(溴甲基)环丙烷(2.49g，18.45mmol)逐滴处理，在回流温度下加热1小时，倒入3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(2.5g，10.24mmol)和THF的冷(0℃)混合物中，使其达到室温，搅拌10分钟，用NH4Cl水溶液中止且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc 10/1作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(ISCO)纯化，得到透明油状物(2.4g，54％产率)，MS m/e(M-H)+239；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.3(m，2H)，3.1(t，J＝7.19Hz，2H)，5.02(m，2H)，5.8(m，1H)，7.47(t，J＝7.93Hz，2H)，7.77(dd，J-7.08，2.2Hz)，7.94(dd，J＝7.81，1.58Hz)，8.04(t，J＝1.83Hz，1H)。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例5步骤d-f中所述基本上相同的程序，且使用1-(3-溴苯基)戊-4-烯-1-酮和1-(二氟甲氧基)-4-乙炔基苯，获得2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+400，1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ21.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.5(m，1H)，2.93(s，3H)，4.9(m，2H)，5.78(m，1H)，6.6(brs，2H)，7-7.08(m，3H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(d，J＝8.67Hz，2H)。
步骤c)(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[A]和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮[B]
通过手性色谱技术(Chiralpak AD，0.46×25cm，使用于90％己烷中的10％乙醇和二乙胺作为流动相)分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，得到两种对映异构体：
[A](5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+400；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ21.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.5(m，1H)，2.93(s，3H)，4.9(m，2H)，5.78(m，1H)，6.6(brs，2H)，7-7.08(m，3H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(d，J＝8.67Hz，2H)；[a]25＝+23(C＝1％，于MeOH中)；和
[B](5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮，MS m/e(M+H)+400；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ21.6(m，2H)，1.9(m，2H)，2.5(m，1H)，2.93(s，3H)，4.9(m，2H)，5.78(m，1H)，6.6(brs，2H)，7-7.08(m，3H)，7.1-7.3(m，4H)，7.4(d，J＝8.67Hz，2H)；[a]25＝-19(C＝1％，于MeOH中)。
实例12
制备N-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑 -4-基)苯基)-2-甲氧基乙酰胺[A]和N-(3-(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5- 氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺[B]
步骤a)3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯胺
使用与实例1步骤a中所述基本上相同的程序，且使用3-乙炔基苯胺和1-(二氟甲氧基)-4-碘苯，获得苯基乙炔基苯胺产物。使用EtOAc/己烷1/3作为洗脱溶剂将此产物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈黄色固体状的3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯胺(95％产率)，MS m/e(M+H)+260；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ5.26(brs，2H)，6.6dd(，J＝8.17，2.31Hz，1H)，6.67(dd，7.44，2.43Hz，1H)，6.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.05(t，J＝7.81Hz，1H)，7.43(d，J＝6.1Hz，2H)，8.55(d，J＝6.1Hz，2H)。
步骤b)N-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
将3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯胺(1g，3.86mmol)、三乙胺(0.65mL，4.63mmol)于CH2Cl2中的冷(0℃)溶液用甲氧基乙酰氯(0.5g，4.63mmol)逐滴处理，使其达到室温，搅拌2小时，倒入水中且用EtOAc/乙醚1/1萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(1/1)作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(Biotage)纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(1.25g，94％产率)，MS m/e(M+H)+332；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.30(s，3H)，3.97(s，2H)，7.2(m，3H)，7.3(m，2H)，7.6(m，3H)，7.9(t，J＝1.7Hz，1H)，9.84(s，1H)。
步骤c)N-{3-[[4-(二氟甲氧基)苯基](氧代)乙酰基]苯基}-2-甲氧基-乙酰胺
将N-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(0.68g，2.05mmol)、丙酮、H2O、NaHCO3(0.1g，1.23mmol)和MgSO4(0.37g，3.07mmol)的混合物用KMnO4(0.32g，2.05mmol)处理，在室温下搅拌4小时且过滤。将滤液用水稀释且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(1/1)作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(Biotage)纯化，得到呈黄色油状的N-{3-[[4-(二氟甲氧基)苯基](氧代)乙酰基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺(0.73g，98％产率)，MS m/e(M+H)+364；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ3.32(s，3H)，3.96(s，2H)，7.34(d，J＝8.91Hz，2H)，7.5-7.6(m，3H)，7.97(d，J＝8.91Hz，2H)，8.05(dd，J＝7.81，1.7Hz，1H)，8.27(t，J＝1.7Hz，1H)，10.06(s，1H)。
步骤d)N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序，且使用N-{3-[[4-(二氟甲氧基)苯基](氧代)乙酰基]苯基}-2-甲氧基乙酰胺，获得乙内酰脲产物。使用EtOAc/MeOH 10/1作为洗脱溶剂将此产物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈白色固体状的N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺(0.15g，70％产率)，MS m/e(M+H)+419；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.93(s，3H)，3.30(s，3H)，3.90(s，2H)，6.61(brs，2H)，7.08(m，3H)，7.2(m，2H)，7.44(d，J＝8.78Hz，2H)，7.55(d，J＝7.93Hz，1H)，7.62(s，1H)，9.71(s，1H)。
步骤e)N-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺
通过手性色谱技术(Chiralcel AD，2×25cm，使用于75％己烷中的25％异丙醇和二乙胺作为流动相)分离N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺的外消旋混合物，得到呈白色固体状的两种对映异构体：
[A]N-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺，MS m/e(M+H)+419；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.93(s，3H)，3.30(s，3H)，3.90(s，2H)，6.61(brs，2H)，7.08(m，3H)，7.2(m，2H)，7.44(d，J-8.78Hz，2H)，7.55(d，J＝7.93Hz，1H)，7.62(s，1H)，9.71(s，1H)；[a]25＝+18(C＝1％，于MeOH中)；和
[B]N-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺，MS m/e(M+H)+419；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ2.93(s，3H)，3.30(s，3H)，3.90(s，2H)，6.61(brs，2H)，7.08(m，3H)，7.2(m，2H)，7.44(d，J＝8.78Hz，2H)，7.55(d，J-7.93Hz，1H)，7.62(s，1H)，9.71(s，1H)；[a]25＝-16(C＝1％，于MeOH中)。
实例13
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400491
步骤a)3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
经1小时将3-溴苯甲酰氯(20g，91.1mmol)于CH2Cl2中的溶液逐滴添加到N，O-二甲基羟胺盐酸盐(33.6g，319mmol)、二异丙胺(98mL，551mmol)于CH2Cl2中的冷(0℃)溶液中。继续在室温下搅拌30分钟，随后在真空中浓缩。将所得残余物分散于水中且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(4/1)作为洗脱溶剂将此残余物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈浅黄色固体状的3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(20g，89％产率)。m/e(M+H)+244。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，3.21(s，3H)，3.50(s，3H)，7.37-7.39，(m，1H)，7.53-7.55(m，1H)，7.64-7.66(m，1H)，7.67-7.69(m，1H)。
步骤b)1-(3-溴-苯基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮
将三氟甲基乙烷-溴化镁于THF中的制备溶液(通过在THF中回流Mg与1-溴，2-三氟甲基乙烷2小时制得；4.6g＝25.82mmol)缓慢添加到3-溴-N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(3.5g，14.3mmol)于THF中的冷(0℃)溶液中。继续在室温下搅拌1小时，用冷饱和NH4Cl水溶液中止，用1N HCl酸化且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(10/1)作为洗脱溶剂将粗产物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈无色油状的1-(3-溴-苯基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮(3.1g，77％产率)，m/e(M-H)-279，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，2.5-2.6(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，7.5(t，J＝7.9Hz，1H)，7.8-7.8(m，1H)，7.9-8.0(m，1H)，8.1(t，J＝1.7Hz，1H)。
步骤c)1-溴-3-(4，4，4-三氟-丁基)-苯
将1-(3-溴-苯基)-4，4，4-三氟-丁-1-酮(3.1g，11mmol)和二甘醇二甲醚的混合物用单水合肼(5.5g，110.3mmol)处理，且在100℃下搅拌2小时，随后用粉状KOH(3.1g，55.1mmol)处理。继续在150℃下搅拌6小时。将混合物冷却到室温，倒入冰/水混合物中且用乙醚萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷作为洗脱溶剂经硅胶(ISCO)纯化粗产物，得到呈无色油状的1-溴-3-(4，4，4-三氟-丁基)-苯(2.4g，88％产率)。m/e(M)+266；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.7-1.8(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，2.6(t，J＝7.6Hz，2H)，7.2-7.25(m，2H)，7.3-7.35(m，1H)，7.4(s，1H)。
步骤d)1-二氟甲氧基-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基乙炔基]苯
使用与实例1步骤a中所述基本上相同的程序，获得呈无色油状的1-二氟甲氧基-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基乙炔基]苯(0.19g，30％产率)，m/e(M)+354；1H NMR(400MHz，DMSO-d-6)δppm，1.74-1.78(m，2H)，2.17-2.21(m，2H)，2.62-266(t，J＝7.65Hz，2H)，7.17-7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.23-7.39(m，5H)，7.56-7.58(d，J＝8.8Hz，2H)。
步骤e)1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]乙烷-1，2-二酮
将1-二氟甲氧基-4-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基乙炔基]-苯(7.62mmol)于丙酮中的溶液用MgSO4(1.83g，15.25mmol)处理，接着用NaHCO3(0.38g，4.57mmol)的水溶液和KMnO4(2.41g，15.24mmol)处理。将悬浮液搅拌20小时，用H2O和乙醚稀释且经由solka floc垫过滤。用乙醚萃取滤液。将萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈黄色油状的1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]乙烷-1，2-二酮。m/e(M-H)-385；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm，1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.1(m，2H)，2.7(t，J＝7.8Hz，2H)，6.6(t，J＝72.6Hz，1H)，7.2-7.2(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)，7.7-7.8(m，2H)，8.0-8.0(m，2H)。
步骤f)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序，获得呈白色固体状的标题产物，0.11g(55％产率)，熔点70℃；m/e(M-H)-440.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.64-1.68(dd，J＝7.9Hz，2H)，2.16-219(m，2H)，2.54-2.58(t，J＝7.76Hz，2H)，2.93(s，3H)，6.61(bs，2H)，6.93+7.3(s，1H)，7.04-7.06(d，J＝8.81Hz，2H)，7.18-7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.23(m，3H)，7.40-7.42(d，J＝8.81Hz，2H)。
实例14
制备5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基} 苯基)戊腈
Figure A20068003539400511
步骤a)4-(3-溴苯基)-4-氧代-丁腈
将粉状氰化钠(1.23g，25mmol)于DMF中的混合物用3-溴-苯甲醛于DMF中的溶液缓慢处理，在35℃下搅拌3小时，冷却到室温，倒入0.5N冷HCl溶液中且用乙醚萃取。将萃取物合并，用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将所得残余物于乙醚中湿磨且过滤。将滤饼干燥，得到呈黄色固体状的4-(3-溴苯基)-4-氧代-丁腈(4g，58％产率)。m/e(M)+237。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，2.7(t，J＝6.7Hz，2H)，3.5(t，J＝6.7Hz，2H)，7.5(t，J＝7.8Hz，1H)，7.9(ddd，J＝7.9，2.1，0.9Hz，1H)，8.0(ddd，J＝7.8，1.7，0.9Hz，1H)，8.1(t，J＝1.7Hz，1H)。
步骤b)4-(3-溴苯基)丁酸
以与实例3步骤c中所述实质上相同的方式来制备标题化合物且获得浅棕色油状物(2.85g，93％产率)，m/e(M-H)-241。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.7-1.8(m，2H)，2.2(t，J＝7.4Hz，2H)，2.6(t，J＝7.9Hz，2H)，7.2-7.2(m，1H)，7.3(t，J＝7.5Hz，1H)，7.4-7.4(m，1H)，7.4-7.4，(m，1H)，12.1(s，1H)。
步骤c)4-(3-溴苯基)丁-1-醇
将4-(3-溴苯基)丁酸(2.85g，11.7mmol)于THF中的冷(0℃)溶液用B2H6-THF溶液(35mL)缓慢处理，在室温下搅拌18小时，倒入冰/水中，用2.5N NaOH碱化到pH＝11且用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/CH2Cl2/MeOH(4/4.5/0.5)作为洗脱溶剂通过柱色谱法纯化所得残余物，得到呈无色油状的4-(3-溴苯基)丁-1-醇(1.9g，70％产率)。m/e(M)+228；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.3-1.4(m，2H)1.5-1.6(m，2H)，2.55-2.59(m，2H)，3.3-3.38(m，2H)，4.3(t，J＝7.5，1H)，7.2-7.2(m，1H)，7.3(t，J＝7.5Hz，1H)，7.4-7.4(m，1H)，7.4-7.4(m，1H)。
步骤d)甲苯-4-磺酸4-(3-溴-苯基)丁酯
将4-(3-溴苯基)丁-1-醇(1.08g，4.7mmol)和对甲苯磺酰氯(1.2g，6.3mmol)于THF中的冷(0℃)溶液用三乙胺(1.8mL，12.3mmol)缓慢处理，在室温下搅拌4小时，倒入冷饱和NH4Cl水溶液中且用乙醚萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用(己烷/EtOAc 9.5/0.5)作为洗脱溶剂将所得残余物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈无色油状的甲苯-4-磺酸4-(3-溴苯基)-丁酯(2.4g，76％产率)，m/e(M+NH4)+400.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.4-1.6(m，4H)，2.4(s，3H)，2.4-2.5(m，2H)，4.0(t，J＝6.0Hz，2H)，7.2(t，J＝7.8Hz，1H)，7.3-7.3(m，1H)，7.3-7.3(rn，J＝8.0，1.0Hz，1H)，7.4-7.5(m，J＝8.6Hz，2H)，7.7-7.8(m，2H)。
步骤e)5-(3-溴苯基)戊腈
将甲苯-4-磺酸4-(3-溴苯基)丁酯(2.3g，6mmol)和粉状氰化钠(0.65g，13mmol)于DMSO中的混合物加热到80℃，搅拌1.5小时且通过NMR监测。当反应完成时，将反应混合物冷却到室温，用H2O稀释且用CH2Cl2萃取。将合并后的有机萃取物用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用(己烷/EtOAc 9.5/0.5)作为洗脱溶剂将此残余物经硅胶(ISCO)纯化，得到呈无色油状的5-(3-溴-苯基)戊腈(1.12g，78％产率)，m/e(M)+237；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，2.63-2.65(m，2H)，2.75-2.78(m，2H)，2.35-2.38(m，2H)，2.60-2.63(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)。
步骤f)5-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]戊腈
使用与实例1步骤a中所述基本上相同的程序，获得呈浅棕色油状的5-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]戊腈(0.54g，88％产率)，m/e(M+H)+326。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.5-1.6(m，2H)，1.6-1.7(m，2H)，2.5(t，J＝7.0Hz，2H)，2.6(t，J＝7.5Hz，2H)，7.3(dd，J＝73.7Hz，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.3(t，J＝7.4Hz，1H)，7.4-7.4(m，1H)，7.4-7.4(m，1H)。
步骤g)5-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]苯基}戊腈
使用与实例13步骤e中所述基本上相同的程序，获得呈浅黄色油状的5-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]苯基}戊腈(0.46g，77％产率)，m/e(M+H)+358；1HNMR(400MHz，CDCl3)δ1.20ppm，1.6-1.8(m，2H)，1.7-2.0(m，2H)，2.3-2.5(m，J＝7.0，7.0Hz，2H)，2.6-2.9(m，J＝7.5，7.5Hz，2H)，6.6(t，J＝72.7Hz，1H)，7.2-7.4(m，2H)7.4-7.6，(m，2H)7.6-7.9，(m，2H)，7.9-8.2(m，2H)。
步骤h)5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈
使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序，获得呈白色固体状的标题产物，0.23g(43％产率)，熔点65℃；m/e(M+H)+413；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.4-1.6(m，4H)，2.4-2.5(m，2H)，2.5(t，J＝7.2Hz，2H)，2.9(s，3H)，6.6(bs.，2H)，7.1(t，J＝74.2Hz，1H)，7.0-7.1(m，3H)，7.2(t，J＝7.8Hz，1H)，7.2-7.2，(m，2H)，7.4-7.5(m，2H)。
实例15
制备4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基} 苯基)丁腈
Figure A20068003539400541
使用与实例14中所述基本上相同的程序，且使用3-(3-溴苯基)丙酸，获得呈白色固体状的标题产物，0.23g(48％产率)，熔点75℃；m/e(M+H)+399。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm，1.73-1.76(m，2H)，2.44-2.46(m，2H)，2.55-2.59(t，J＝7.8Hz，2H)，2.9(s，3H)，6.6(bs.，2H)，7.05-7.07(d，J＝8.7Hz，2H)，7.13-7.32(m，5H)，7.41-7.43(d，J＝8.7Hz，2H)。
实例16
制备2-氨基-5-[3-(1，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400551
步骤a)4-(3-溴苯基)丁-3-炔-1-醇
将10.0克(35.3mmol)3-碘-溴苯于DMF中的溶液用2.95mL(88mmol)4-丁炔-1-醇、0.2克(1.06mmol)碘化铜(I)、1.23克二氯双(三苯基膦)-钯(II)和49mL(0.35mol)三乙胺处理，在室温下搅拌18小时，倒入水中且用EtOAc萃取。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。用5％至30％EtOAc-己烷的梯度使所得浓缩物经历硅胶色谱法，得到呈橙色油状的4-(3-溴苯基)丁-3-炔-1-醇，7.3克(92％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.79(s，1H)，2.67(t，2H，J＝6.3Hz)，3.80(t，2H，J＝6.3Hz)，7.14(t，1H，J＝7.9Hz)，7.30(d，1H，J＝7.9Hz)，7.41(m，1H)，7.54(t，1H，J＝1.6Hz)。
步骤b)1-溴-3-(4-氟-丁-1-炔基)苯
在0℃下将1.5克(6.67mmol)4-(3-溴苯基)丁-3-炔-1-醇于CH2Cl2中的溶液用2.0mL(15.3mmol)二乙氨基三氟化硫(diethylaminosulfur trifluride，DAST)处理，在0℃下搅拌1小时，使其升温到室温达1小时，倒入饱和碳酸氢钠中且用EtOAc萃取。将合并的萃取物依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。用0％至24％EtOAc-己烷的梯度使所得浓缩物经历硅胶色谱法，得到呈挥发性液体状的1-溴-3-(4-氟-丁-1-炔基)苯，0.96克(64％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.82(dt，2H，J＝6.6，19.8Hz)，4.56(dt，2H，J＝6.6，46.4Hz)，7.14(t，2H，J＝7.9Hz)，7.31(m，1H)，7.41(m，1H)，7.55(t，1H，J＝1.7Hz)。
步骤c)1-(3-溴苯基)-4-氟丁-1-酮
将0.2克(0.89mmol)1-溴-3-(4-氟丁-1-炔基)苯、2mL MeOH、1mg甲基(三苯基膦)金(I)、25μL浓H2SO4和0.44mL H2O的混合物置于密封管中，用氩气冲洗，加热到72℃达2小时且冷却。将反应混合物用EtOAc稀释，依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。用0％至20％EtOAc-己烷的梯度使浓缩物经历硅胶色谱法，得到呈油状的1-(3-溴苯基)-4-氟丁-1-酮，0.086克(40％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.13(m，2H)，3.09(t，2H，J＝7.1Hz)，4.53(dt，2H，J＝5.8，47.1Hz)，7.33(t，1H，J＝7.8Hz)，7.66(dq，1H，J＝1.0，7.8Hz)，7.55(dq，1H，J＝1.0，7.8Hz)，8.07(t，1H，J＝1.7Hz)。
步骤d)1-溴-3-(1，4-二氟-丁基)苯
在0℃下将0.3克(1.22mmol)1-(3-溴-苯基)-4-氟丁-1-酮于THF中的溶液用0.055克(1.47mmol)固体NaBH4处理，在0℃下搅拌0.5小时，使其达到室温，搅拌18小时，用NH4Cl水溶液中止且倒入EtOAc中。分离各相。将有机相依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩，得到呈油状的1-(3-溴苯基)-4-氟丁-1-醇，0.29克(96％产率)。将此油溶解于CH2Cl2中，冷却到0℃，用0.23mL(1.75mmol)DAST处理，在0℃下搅拌0.5小时，使其升温到室温且在室温下搅拌18小时，用水中止且倒入EtOAc中。分离各相。将有机相依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且小心地减压浓缩。浓缩物未经进一步纯化即被用于步骤e中。
步骤e)1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1，4-二氟丁烷
向13mg(0.034mmol)双(苯甲腈)二氯钯(II)于二恶烷中的脱气溶液中添加0.145克(0.072mmol)于己烷中的10％(重量/重量)三叔丁基膦。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，依次用4.3mg碘化铜(I)和0.21mL二异丙胺处理，搅拌10分钟，用溶解于2mL二恶烷中的0.28克(1.14mmol)1-溴-3-(1，4-二氟-丁基)苯和0.25克(1.48mmol)1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯处理。将反应混合物加热到35℃达0.5小时，使其冷却到室温，在室温下搅拌3小时，倒入EtOAc中。将有机相分离，依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。用0％至25％EtOAc-己烷的梯度使浓缩物经历硅胶色谱法，得到呈油状的1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1，4-二氟丁烷，0.314克(82％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：1.77-2.07(m，4H)，4.51(m，2H)，5.48(dq，1H，J＝4.4，47.6Hz)，6.51(t，1H，J＝73.5Hz)，7.08(d，1H，J＝8.6Hz)，7.22-7.36(m，3H)，7.45-7.52(m，3H)。
步骤f)2-氨基-5-[3-(1，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例13步骤e和实例1步骤c中所述基本上相同的程序，且使用1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-1，4-二氟丁烷作为起始物质，得到呈泡沫固体状的标题产物，熔点54℃-57℃；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：1.61-1.91(m，4H)，2.94(s，3H)，4.34-4.50(m，2H)，5.43-5.58(m，1H)，6.67(brs，2H)，7.06(d，2H，J＝8.8Hz)，7.12(t，1H，J＝74.2Hz)，7.2(d，1H，J＝7.4Hz)，7.28(d，1H，J＝7.7Hz)，7.40(m，4H)。MS(ESI)m/z424.2([M+H])+和MS(ESI)m/z 422.2([M-H])-。
实例17
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400571
步骤a)1-溴-3-丁-3-烯基苯
在0℃下将1.34克(3.77mmol)甲基三苯基溴化鏻于THF中的溶液用于己烷(3.77mmol)中的2.3mL 1.6M n-BuLi逐滴处理，在0℃下搅拌0.25小时，冷却到-78℃，用3-(3-溴苯基)丙醛(0.7克，3.28mmol)于THF中的溶液逐滴处理，在-78℃下搅拌1小时，使其升温到室温，用NH4Cl水溶液中止且减压浓缩。将所得残余物溶于EtOAc中，依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。用0.5％EtOAc-己烷至2.0％EtOAc-己烷的梯度使此浓缩物经历硅胶色谱法，得到呈油状的1-溴-3-丁-3-烯基苯，0.35克(50％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.33(m，2H)，2.66(t，2H，J＝7.4Hz)，4.98(m，2H)，5.79(m，1H)，7.12(m，2H)，7.30(m，2H)。
步骤b)1-溴-3-(3-氟-4-碘-丁基)-苯
在0℃下将0.245克(1.16mmol)1-溴-3-丁-3-烯基苯于CH2Cl2中的溶液用于CH2Cl2中的0.39克(1.74mmol)N-碘代丁二酰亚胺和1.05克(1.74mmol)50％(重量/重量)四丁基三氟化铵(tetrabutylammoniumdihydrogen trifluoride)处理，在0℃下搅拌2小时，经1小时升温到室温且倒入CH2Cl2中。将所得有机相依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。用己烷至7.0％EtOAc-己烷的梯度使浓缩物经历硅胶色谱法，得到呈油状的1-溴-3-(3-氟-4-碘-丁基)-苯，0.40克(50％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.03(m，2H)，2.74(m，2H)，3.29(dd，2H，J＝5.4，19.1Hz)，4.47(m，1H)，7.12(m，2H)，7.32(m，2H)。
步骤c)1-溴-3-(3-氟丁-3-烯基)苯
在室温下将0.405克(1.1mmol)1-溴-3-(3-氟-4-碘丁基)-苯于CH2Cl2中的溶液用0.82mL(5.5mmol)DBU处理，在室温下搅拌24小时且倒入EtOAc中。将所得有机相依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。用己烷至7.0％EtOAc-己烷的梯度使浓缩物经历硅胶色谱法，得到呈油状的1-溴-3-(3-氟丁-3-烯基)苯，0.20克(80％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.45(m，2H)，2.78(t，2H，J＝7.8Hz)，3.29(dd，1H，J＝2.8，50.1Hz)，4.50(dd，1H，J＝2.8，7.3Hz)，7.12(m，2H)，7.32(m，2H)。
步骤d)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例1步骤a、b和c中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-3-(3-氟丁-3-烯基)苯作为起始物质，获得呈黄褐色泡沫固体状的标题产物，熔点58℃-60℃；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.39(m，2H)，2.64(m，2H)，2.93(s，3H)，4.29(dd，1H，J＝8.8，52.0Hz)，4.47(dd，1H，J＝2.9，18.2Hz)，7.05(brs，2H)，7.12(t，1H，J＝74.2Hz)，7.08(m，3H)，7.15(m，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，2H)，7.54(m，1H)；MS(ESI)m/z 404.1([M+H])+和MS(ESI)m/z 402.1([M-H])-
实例18
制备2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5- 二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400591
步骤a)3-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]丙醛
使用与实例16步骤e中所述基本上相同的程序，且使用3-(3-溴苯基)丙醛代替1-溴-3-(1，4-二氟-丁基)苯，得到呈油状的3-[3-(4-二氟甲氧基-苯基乙炔基)苯基]丙醛，产率为42％。此油未经进一步纯化即被用于下一步骤中。
步骤b)1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-4，4-二氟丁-3-烯
在-78℃下将0.122mL(0.86mmol)二异丙胺于THF中的溶液用0.54mL(0.54mmol)于己烷中的1.6M n-BuLi处理，在-78℃下搅拌0.5小时，用0.22克(0.86mmol)二氟甲基二苯基氧化膦于THF中的溶液逐滴处理，在-78℃下搅拌45分钟，用3-[3-(4-二氟甲氧基苯基乙炔基)苯基]丙醛0.17克(0.58mmol)于THF中的溶液处理，在-78℃下搅拌4小时，升温到室温，在室温下搅拌18小时且用CH2Cl2稀释。将有机相依次用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥且减压浓缩。用己烷至10％EtOAc-己烷的梯度使此浓缩物经历硅胶色谱法，得到呈油状的1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}-苯基)-4，4-二氟丁-3-烯，0.09克(52％产率)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：2.29(m，2H)，2.66(t，2H，J＝7.6Hz)，4.13(m，1H)，6.50(t，1H，J＝73.6Hz)，7.07(d，2H，J＝8.8Hz)，7.13(m，1H)，7.26(d，1H，J＝8.8Hz)，7.34(m，2H)，7.49(dt，2H，J＝2.1，2.6，8.3Hz)。
步骤c)2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例1步骤b和c中所述基本上相同的程序，且使用1-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)-4，4-二氟丁-3-烯作为起始物质，获得呈浅黄色固体状的标题化合物，熔点59℃-62℃；1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ：2.14(q，2H，J＝7.4Hz)，2.49(m，2H)，2.93(s，3H)，4.37(m，1H)，6.60(brs，2H)，7.05(d，2H，J＝8.7Hz)，7.12(t，1H，J＝74.2Hz)，7.18(m，2H)，7.21(m，2H)，7.40(d，2H，J＝8.7Hz)；MS(ESI)m/z 422.1([M+H])+和MS(ESI)m/z 420.1([M-H])-。
实例19
制备2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400601
步骤a)1-溴-3-(4，4-二氟丁基)苯
将4-(3-溴苯基)丁醛(0.6g，2.6mmol)于戊烷中的溶液用二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.38mL，2.8mmol)于戊烷中的溶液处理，在室温下搅拌1小时，倒入水中且用乙醚萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中浓缩。将所得残余物经硅胶快速色谱法(于己烷中)纯化，得到呈透明油状的1-溴-3-(4，4-二氟丁基)-苯，0.36g(54％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.7(m，4H)；2.6(t，2H)；6.6(txd，1H)；7.2(m，2H)；7.38(d，1H)，7.39(s，1H)。质谱[(+)ESI]m/z＝248[M-H]+。
步骤b)2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例18步骤a和c中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-3-(4，4-二氟丁基)-苯和1-二氟甲氧基-4-乙炔基苯作为反应物，得到呈白色固体状的标题化合物，0.17g(42％产率)，熔点54℃-57℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.6(m，2H)；1.8(m，2H)；2.5(t，2H)；2.95(s，3H)；6.0(txd，1H)；6.6(b，2H)；7.1(m，4H)；7.4(d，2H)。MS[(+)ESI]m/z 424[M-H]+。
实例20
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二 氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400611
在氩气下将碘化铜(8mg，0.04mmol)、双(苯甲腈)二氯钯(II)(23mg，0.06mmol)和无水二恶烷的混合物搅拌3分钟，用三叔丁基膦(10％，于己烷中)(240mg，0.12mmol)处理，搅拌5分钟，用二异丙胺(0.33mL，2.4mmol)处理，接着用2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.82g，2mmol)于二恶烷中的溶液和1-羟基-2-丙炔(0.47mL，0.006mmol)处理。将反应混合物加热到35℃达30分钟，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥且减压浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法纯化(第1次于乙酸乙酯中，第2次5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到呈白色固体状的标题化合物，0.39g(48％产率)，熔点90℃-93℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.5((2H，在DMSO峰下)；2.95(s，3H)；3.5(q，2H)；4.8(t，1H)；6.6(b，2H)；7.1(d，2H)；7.15(t，2F)；7.2(m，2H)；7.3(m，4H)；MS[(+)ESI]m/z＝400.2[M-H]+。
实例21
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H- 咪唑-4-酮
Figure A20068003539400621
将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.26g，0.65mmol)于乙醇中的溶液和5％钯/木炭(26mg)的混合物在40psi氢气下置于Paar氢化器上8小时。将反应混合物经由硅藻土垫过滤。在真空中浓缩滤液。将所得残余物经硅胶快速色谱法(5％甲醇/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体状的标题产物，0.16g(61％产率)，熔点63℃-66℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.4((2H，2H)；1.5(m，1H)；2.5(2H，在DMSO峰下)；2.95(s，3H)；3.3(q，2H)；4.3(t，1H)；6.6(b，2H)；7.1(m，3H)；7.15(t，2F)；7.2(m，3H)；7.4(d，2H)；MS[(+)ESI]m/z＝404[M-H]+。
实例22
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)-苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400622
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.65g，1.6mmol)于吡咯烷中的溶液依次用3-甲氧基-丙炔(0.27mL，3.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(90mg，0.08mmol)处理，加热到80℃达4小时，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中浓缩。将所得残余物经硅胶快速色谱法(于乙酸乙酯中)纯化，得到呈棕色蜡状的标题产物，0.4g(63％产率)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。
实例23
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(1Z)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基)-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400631
将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.1g，0.25mmol)于乙醇(1.5mL)中的溶液、喹啉(1滴)和林德拉(lindlar)催化剂(24mg，10％mol)的混合物置于填充氢的气球下，搅拌16小时，经由硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。将所得残余物经硅胶快速色谱法(乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体状的标题化合物，0.05g(50％产率)，熔点41℃-44℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.95(s，3H)；3.2(s，3H)；4.0(d，2H)；5.7(q，1H)6.5(d，1H)；6.6(b，2H)；7.1(m，3H)；7.3(m，4H)；7.4(d，2H)；MS[(+)ESI]m/z＝402[M-H]+。
实例24
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400632
将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.1g，0.25mmol)的乙醇溶液和10％钯/木炭(10mg)的混合物置于填充氢的气球下16小时且经由硅藻土过滤。将滤液在真空中浓缩到干燥。将所得残余物经硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到呈白色固体状的标题产物，0.04g(40％产率)，熔点48℃-50℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.4(m，2H)；2.95(s，3H)；3.2(s，3H)；3.3(t，2H)；6.6(b，2H)；7.1(m，3H)；7.2(m，4H)；7.4(d，2H)；MS[(+)ESI]m/z＝404[M-H]+。
实例25
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮
Figure A20068003539400641
步骤a)5-(3-溴苯基)戊-1-醇
将5-(3-溴-苯基)-戊-4-炔-1-醇(实例3步骤a)(1g，4.2mmol)的乙醇溶液和氧化铂(24mg，10％mol)的混合物在40psi氢气下置于parr震荡器上4小时。将反应混合物经由硅藻土过滤。在真空中浓缩滤液。将所得残余物经硅胶快速色谱法纯化(第1次10∶1己烷/乙酸乙酯，第2次2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)，得到呈透明油状的5-(3-溴苯基)戊-1-醇，0.75g(74％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.2(m，2H)；1.3(m，2H)；1.5(m，2H)；3.3(q，2H)；4.3(t，1H)；7.2(m，2H)；7.4(m，2H)MS[(+)ESI]m/z＝243[M-H]+。
步骤b)1-溴-3-(5-氟戊基)苯
在-78℃下将5-(3-溴苯基)戊-1-醇(0.63g，2.6mmol)于二氯甲烷中的溶液用二乙氨基三氟化硫(DAST)(0.7mL，5.2mmol)于二氯甲烷中的溶液处理，使其升温到室温，在室温下搅拌0.5小时，倒入水中且用乙醚萃取。将萃取物合并，依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤，经硫酸镁干燥且减压浓缩。将浓缩物经硅胶快速色谱法(40∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈浅黄色油状的1-溴-3-(5-氟戊基)苯，0.4g(63％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(m，2H)；1.6(m，4H)；2.5(t，2H)；4.4(dxt，2H)；7.2(m，2H)；7.4(m，2H)；MS[(+)ESI]m/z＝245[M-H]+。
步骤c)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例18步骤a和c中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-3-(5-氟戊基)苯和1-二氟甲氧基-4-乙炔基苯作为反应物，得到呈白色固体状的标题化合物，0.04g(18％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(m，2H)；1.6(m，4H)；2.6(t，2H)；2.95(s，3H)；4.4(dxt，2H)；6.6(b，2H)；7.0(m，3H)；7.2(m，4H)；7.4(d，2H)；MS[(+)ESI]m/z 420[M-H]+。
实例26
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮
Figure A20068003539400651
使用与实例25中所述基本上相同的程序且使用1-溴-3-(4-氟丁基)苯，获得呈白色固体状的标题化合物；1H NMR(DMSO-d6)δ1.6(m，4H)；2.5(m，2H)；2.95(s，3H)；4.4(dxt，2H)；6.6(b，2H)；7.0(m，3H)；7.2(m，4H)；7.4(d，2H)；MS[(+)ESI]m/z＝406[M-H]+。
实例27
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮
Figure A20068003539400652
使用与实例25中所述基本上相同的程序且使用1-溴-3-(6-氟己基)苯，获得呈白色固体状的标题化合物，1H NMR(DMSO-d6)δ1.3(m，4H)；1.6(m，4H)；2.5(m，2H)；2.95(s，3H)；4.4(dxt，2H)；6.6(b，2H)；7.0(m，3H)；7.2(m，4H)；7.4(d，2H)；MS[(+)ESI]m/z434[M-H]+。
实例28
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮
Figure A20068003539400661
步骤a)1-溴-3-(4-甲氧基丁基)苯
将氢化钠[60％，于油中](130mg，3.3mmol)和THF的混合物冷却到-5℃，经1分钟通过注射器用4-(3-溴苯基)丁-1-醇(0.7g，3.0mmol)于THF中的溶液处理，升温到室温且在室温下搅拌0.5小时，用碘甲烷(4.6g，35mmol)处理，搅拌2小时，倒入饱和氯化铵中且用乙醚萃取。将萃取物合并，用盐水洗涤，经硫酸镁干燥且在真空中浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(40∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈透明油状的1-溴-3-(4-甲氧基丁基)苯，0.38g(51％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.4(m，2H)；1.5(m，2H)；2.5(t，2H)；3.2(s，3H)；3.3(t，2H)；7.2(m，2H)；7.4(m，2H)；MS[(+)ESI]m/z＝244[M-H]+。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例18步骤a和c中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-3-(4-甲氧基丁基)苯和1-二氟甲氧基-4-乙炔基苯作为反应物，获得呈白色固体状的标题化合物，熔点36℃-39℃；1H NMR(DMSO-d6)δ1.4(m，4H)；2.5(m，2H)；2.95(s，3H)；3.2(s，3H)；3.3(t，2H)；6.6(b，2H)；7.0(m，3H)；7.2(m，4H)；7.4(d，2H)；MS[(+)ESI]m/z 418[M-H]+。
实例29
制备3-(2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基)-N- 丙基苯甲酰胺
Figure A20068003539400671
步骤a)3-溴-N-丙基-苯甲酰胺
将N-丙基胺(0.33mL，4.1mmol)和三乙胺(0.83mL，5.8mmol)于二氯甲烷中的混合物冷却到-5℃，用3-溴苯甲酰氯(1g，4.5mmol)处理，升温到室温，在室温下搅拌1小时，倒入碳酸氢钠水溶液中且用二氯甲烷萃取。将萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥且减压浓缩。将所得残余物通过硅胶快速色谱法(2∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈白色固体状的3-溴-N-丙基-苯甲酰胺，0.74g(67％产率)；1H NMR(DMSO-d6)δ0.8(t，3H)；1.5(m，2H)；3.2(t，2H)；7.4(t，1H)；7.6(d，1H)，7.8(d，1H)；7.9(s，1H)；8.5(b，1H)；MS[(+)ESI]m/z 242[M-H]+。
步骤b)3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}-N-丙基苯甲酰胺
使用与实例18步骤a和c中所述基本上相同的程序，且使用3-溴-N-丙基-苯甲酰胺和1-二氟甲氧基-4-乙炔基-苯作为反应物，获得呈白色固体状的标题化合物，熔点93℃-96℃。1H NMR(DMSO-d6)δ0.8(t，3H)；1.4(m，2H)；2.95(s，3H)；3.2(t，2H)；6.7(b，2H)；7.1(d，2H)；7.3(m，1H)；7.4(d，2H)；7.5(d，1H)；7.6(d，1H)，7.7(s，1H)；8.4(b，1H)；MS[(+)ESI]m/z 417[M-H]+。
实例30
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-[(2-氟乙氧基)-甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二 氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400681
步骤a)1-溴-3-(2-氟乙氧基甲基)苯
在-5℃下将氢化钠[60％，于油中](343mg，8.6mmol)和THF的混合物经1分钟通过注射器用2-氟乙醇于THF中的溶液处理，搅拌2分钟，升温到室温，在室温下搅拌15分钟，用3-溴苄基溴(2.5g，11.7mmol)处理，搅拌1小时，倒入饱和氯化铵中且用乙醚萃取。将萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥且减压浓缩。将残余物通过硅胶快速色谱法(20∶1己烷/乙酸乙酯作为洗脱剂)纯化，得到呈黄色油状的1-溴-3-(2-氟乙氧基甲基)苯，1g(58％产率)，1H NMR(DMSO-d6)δ3.6(dxt，2H)；4.5(dxt，2H)；4.4(s，2H)；7.3(m，2H)；7.5(m，2H)；MS[(+)ESI]m/z 219[M-H]+。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-氟乙氧基)甲基]-苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例18步骤a和c中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-3-(2-氟乙氧基甲基)苯和1-二氟甲氧基-4-乙炔基苯作为反应物，获得呈白色固体状的标题化合物，熔点40℃-43℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.95(s，3H)；3.6(dxt，2H)；4.4(m，3H)；4.6(t，1H)；6.7(b，2H)；7.1(d，2H)；7.2(m，1H)；7.3(m，1H)；7.4(m，1H)；7.5(m，3H)；MS[(+)ESI]m/z 408[M-H]+。
实例31-39
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(烷氧基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H- 咪唑-4-酮
使用与实例30中所述基本上相同的程序，且在步骤a中使用所需醇，获得表I上所示的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。
表I
Figure A20068003539400692
表I续
Figure A20068003539400701
Figure A20068003539400702
实例40
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-6-甲氧基-己-1-烯-1-基]-苯基)-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400703
步骤a)(E)-6-甲氧基-己-1-烯基硼酸
在100℃下将甲基己炔基醚(7.2mmol)、9-BBN(0.5M，于THF中)(1.8mL，0.9mmol)和儿茶酚硼烷(1.21g，10.1mmol)的混合物在压力管中加热16小时，用pH 7磷酸盐缓冲液中止，搅拌2小时，且用乙醚萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将所得残余物通过快速色谱法纯化，得到(E)-6-甲氧基-己-1-烯基硼酸，通过NMR和质谱分析鉴别。(1H-NMR 300MHz，CDCl3+D20)：6.52(dt，1H)；5.44(dt，1H)；3.40(t，2H)；3.35(s，3H)；2.21(ddt，2H)；1.68-1.45(m，4H)。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-6-甲氧基-己-1-烯-1-基]-苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(200mg，0.488mmol)和(E)-6-甲氧基-己-1-烯基硼酸(0.537mmol)于1ml 2M K2CO3和2.5ml DME中的脱气溶液用Pd(CH3CN)2Cl2(20mg，5％)处理，将混合物在95℃下在氮气氛下加热16小时，用水稀释且用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将所得残余物依次经硅胶滤筒和制备型HPLC纯化，得到标题化合物(121mg，56％产率)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。(1H-NMR 300MHz，CDCl3)：7.49(d，2H)；7.42(s br，1H)；7.27(m，5H)；7.06(d，2H)；6.49(dd，1H)；6.36(d，1H)；6.20(dt，1H)；3.41(t，2H)；3.35(s，3H)；3.12(s，3H)；2.22(dt，2H)；1.69-1.47(m，4H)。MS[M+H]+444.4。
实例41
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-羟基-戊-1-烯-1-基]-苯基)-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400711
步骤a)叔丁基戊-4-炔基氧基二苯基硅烷
将戊炔醇(8.0g，95mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(28g，114mmol)和Et3N(14g，138mmol)于CH2Cl2中的混合物在室温下搅拌16小时，用1M K2CO3处理且用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将残余物通过经二氧化硅垫过滤纯化，得到30g叔丁基戊-4-炔氧基二苯基硅烷(产率：98％)。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-羟基-戊-1-烯-1-基]-苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例40中所述基本上相同的程序，且使用叔丁基戊-4-炔氧基二苯基硅烷，获得标题化合物硅烷基醚。将硅烷基醚(635mg，0.97mmol)于THF中的溶液用于THF(1mL，1mmol)中的1M TBAF处理，搅拌16小时，用水稀释且用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将所得残余物通过二氧化硅滤筒、制备型HPLC和SCX滤筒(用于消除所有残余TBAF)纯化，得到呈白色固体状的标题产物(59mg，15％产率)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。(1H-NMR 300MHz，DMSO)：7.47(d，2H)；7.34-7.14(m，4H)；7.16(t，1H)；7.11(d，2H)；6.68(s br，2H)；6.35(d，1H)；6.19(dt，1H)；4.40(t，1H)；3.42(dt，2H)；2.98(s，3H)；2.19(m，2H)；1.57(m，2H)。MS[M+H]+416.1。
实例42-49
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-烯基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮化合物
Figure A20068003539400721
使用与实例40和41中所述基本上相同的程序且在步骤a中使用所需炔，获得表II上所示的化合物且通过NMR和质谱分析鉴别。
表II
Figure A20068003539400722
Figure A20068003539400723
Figure A20068003539400731
实例50
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(甲氧基甲基)-环丙基]苯基}-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400732
在0℃下将二乙基锌(4.92mL，4.92mmol)于无水CH2Cl2中的1M溶液用CF3CO2H(0.56g，4.92mmol)于无水CH2Cl2中的溶液极缓慢地处理，搅拌20分钟，用CH2I2(0.66g，2.46mmol)于无水CH2Cl2中的溶液逐滴处理，搅拌20分钟，用2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-5-{3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(197mg，0.492mmol)于无水CH2Cl2中的溶液处理，使其达到室温，在室温下搅拌2小时，用NH4Cl水溶液中止且用CH2Cl2萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将所得残余物通过SCX滤筒和制备型HPLC纯化，得到呈白色固体状的标题化合物(32mg，16％产率)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。(1H-NMR 300MHz，DMSO)：7.46(d，2H)；7.24-7.13(m，3H)；7.16(t，1H)；7.10(d，2H)；6.88(m，1H)；6.64(s br，2H)；3.44-3.34(m，2H)；3.24(m，1H)；3.23(s，3H)；2.97(s，3H)；1.76(m，1H)；0.90-0.76(m，2H)。MS[M+H]+416.1。
实例51
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(2-甲氧基乙基)-环丙基]苯基}-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400741
使用与实例50中所述基本上相同的程序且使用2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-5-{3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮作为起始物质，获得呈白色固体状的标题产物且通过NMR和质谱分析鉴别。1HNMR：(DMSO d6)δ7.46(d，2H)；7.22-7.13(m，3H)；7.16(dd，1H)；7.10(d，2H)；6.87(d br，1H)；6.64(s br，2H)；3.38(t，2H)；3.22(s，3H)；2.98(s，3H)；1.68-1.45(m，3H)；0.97(m，1H)；0.76(m，2H)。MS[M+H]430.1。
实例52
制备5-(3-乙酰基苯基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮
Figure A20068003539400742
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(1.50g，3.66mmol)、1，3-双(二苯膦基)丙烷(DPPP)(0.377g，0.915mmol)、K2CO3(0.606g，4.39mmol)、Pd(OAc)2(82mg，0.37mmol)和正丁基乙烯基醚(1.47g，14.6mmol)于DMF/水(8ml/0.8mL)中的混合物在微波炉中在120℃下加热1小时，冷却到室温，用15ml 5％HCl小心处理，在室温下搅拌1小时，用水稀释，用K2CO3水溶液碱化且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过SCX滤筒纯化，得到标题化合物(1.20g，88％产率)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 8.11(t，1H)，7.87(dt，1H)，7.72-7.80(m，1H)，7.52(d，2H)，7.44(t，1H)，7.08(d，2H)，6.49(t，1H)，3.15(s，3H)，2.59(s，3H)。MS[M+H]+374.1。
实例53
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基己-4-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二 氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400751
步骤a)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(1)
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(2.4g，5.85mmol)、3-羟基-1-丙炔(3.27g，58.5mmol)和Pd(PPh3)4(670mg，0.585mmol)于吡咯烷中的混合物在70℃下在氮气氛下加热16小时，用水稀释且用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过二氧化硅滤筒色谱法纯化，得到2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(1g，45％产率)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(2)
将1(1g，2.6mmol)的乙醇溶液和PtO2(50mg，10％)的混合物在15psi下在Parr氢化器上氢化4小时且经由硅藻土过滤。将滤液减压浓缩到干燥，得到2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(830mg)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。
步骤c)化合物3
在氮气下将2(480mg)于THF中的溶液用DMAP(150mg，1.23mmol)和Boc2O(938mg，4.3mmol)处理，搅拌2小时，用水稀释且用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到残余物。将残余物溶解于10ml MeOH和30％NaOH水溶液(400μl，3当量)中，在室温下搅拌16小时，用盐水稀释且用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到残余物。通过快速色谱法纯化此残余物，得到经保护的2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮化合物(265mg，产率：44％)。将此化合物(265mg，0.542mmol)溶解于无水CH2Cl2中，用戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin′s periodinane)(276mg，0.650mmol)处理，搅拌2小时，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥且蒸发到干燥。将所得残余物经二氧化硅滤筒纯化，得到化合物3(170mg，产率：64％)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。
步骤d)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基己-4-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
在-70℃下在氮气下将3(80mg，0.164mmol)于无水THF中的溶液用格氏试剂(Grignard reagent)4(656μl，0.328mmol)处理，使其达到室温，在室温下搅拌2小时，用水稀释且用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到残余物。将此残余物(50mg)分散于CH2Cl2中，用三氟乙酸(215mg，1.9mmol)处理，搅拌16小时，用K2CO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥且减压蒸发。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，得到标题产物(15mg)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。1H NMR(1H DMSO)：7.44(d，2H)；7.29-7.07(m，6H)；7.19(dd，1H)；5.20(d，1H)；4.13(m，1H)；3.03(s，3H)；2.62(m，2H)；1.79(d，3H)；1.74(m，2H)。MS[M+H]+428.1。
实例54
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400771
在-40℃下在氮气下将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(300mg，0.779mmol)于无水CH2Cl2中的溶液用DAST(252mg，1.56mmol)逐滴处理，在-40℃下搅拌1小时，使其升温到室温，在室温下搅拌16小时；用水稀释，搅拌30分钟且用CH2Cl2萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC重复纯化，得到标题产物(23mg，8％产率，LC-MS纯度：98％)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。1H NMR(300MHz，CDCl3)ppm 7.60(s，1H)，7.47(s，3H)，7.32-7.38(m，1H)，7.22-7.28(m，1H)，7.04(d，2H)，6.47(t，1H)，5.14(d，2H)，3.10(s，3H)。MS[M+H]+388.1。
实例55-57
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-取代)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑 -4-酮化合物
Figure A20068003539400772
使用与实例14步骤f、g和h中所述基本上相同的程序，且使用所需卤代苯，获得表III中所示的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。
表III
Figure A20068003539400781
Figure A20068003539400782
实例58
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮
步骤a)3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚
将4-(二氟甲氧基)碘代苯(4.70g)于脱氧二甲基甲酰胺中的溶液用反-二氯双(三苯基膦)钯(II)(244mg)和碘化铜(II)(66mg)、接着三乙胺(7.52mL)处理，在氮气氛下搅拌5分钟，用3-羟基苯基乙炔(2.467g)处理，在氮气氛下搅拌16小时，倒入乙酸乙酯中且用0.05N HCl和水洗涤。将有机相经MgSO4干燥且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(40％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂)纯化，得到呈棕褐色固体状的3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚，5.40g；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.64(s，1H)，7.56(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(t，J＝73.7Hz，1H)，7.17(d，J＝8.8Hz，2H)，7.16(m，1H)，6.94(m，1H)，6.86(m，1H)和6.77(m，1H)；MS(ES neg)m/z 260。
步骤b)1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮
将3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(5.0g)和二氯双(乙腈)钯(II)(0.50g)和二甲亚砜的混合物在140℃下加热4小时，冷却到室温，倒入水中，充分搅拌10分钟且用氯仿萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥且蒸发为黑色油状物。使用步骤梯度洗脱(10％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)经快速色谱法(硅胶)纯化此油状物，得到呈浅黄色蜡状固体状的1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮，2.75g；1H NMR(DMSO-d6)：δ10.02(s，1H)，7.95(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(t，J＝73.0Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.34(d，J＝8.9Hz，2H)，7.25(m，2H)和7.12(m，1H)；MS(ES neg)m/z292。
步骤c)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
将1-(4-(二氟甲氧基)苯基)-2-(3-羟基苯基)乙烷-1，2-二酮(2.75g)、N-甲基胍盐酸盐(1.237g)和碳酸钠(2.20g)于乙醇中的混合物在85℃下加热8小时，冷却到室温且在真空中蒸发。将所得残余物在水和氯仿之间分溶。将有机相分离，经Na2SO4干燥且蒸发为浅棕色油状物。使用步骤梯度洗脱(100％氯仿至15％甲醇/氯仿)经快速色谱法(硅胶)纯化此油状物，得到呈白色泡沫玻璃状的标题化合物，2.20g；1H NMR(DMSO-d6)：δ9.24(bs，1H)，7.42(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝74.3Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.02(m，1H)，6.80(m，2H)，6.57(bs，2H)和6.56(m，1H)；MS(APPI)m/z348。
实例59
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400791
将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(197mg)、1-碘-3-氟丙烷(127mg)和碳酸铯(240mg)于无水DMF中的混合物在室温下在氮气氛下搅拌16小时，用氯仿稀释，搅拌5分钟且经由玻璃纤维3.1μm注射器过滤器过滤。蒸发滤液。将所得残余物通过HPLC(CN键结相制备型柱，梯度洗脱(80％N20％B至20％N80％B，A＝己烷；B＝(20％甲醇/80％二氯甲烷)))纯化，得到透明油状物。将此油状物从温热乙酸乙酯/己烷中结晶，得到呈白色晶体状的标题化合物，熔点161℃-162℃；通过NMR和质谱分析进行鉴别。MS(APPI)m/z 408。
实例60
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-羟基-苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪 唑-4-酮
Figure A20068003539400801
使用与实例17步骤d中所述基本上相同的程序，且使用5-溴-2-氟苯酚作为起始物质，获得标题化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。1H NMR(DMSO-d6)：δ9.7(bs，1H)，7.39(d，J＝8.8Hz，2H)，7.12(t，J＝74.1Hz，1H)，7.06(d，J＝8.8Hz，2H)，7.01(m，2H)，6.78(m，1H)，6.62(bs，2H)和2.93(s，3H)；MS(ES pos)m/z 365。
实例61-78
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(烷氧基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮化合物
Figure A20068003539400802
使用与实例59中所述基本上相同的程序且使用所需卤代烷和适当2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮基质，获得表IV中所示的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。
表IV
Figure A20068003539400811
Figure A20068003539400812
实例79
制备(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧-1-基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙 氧-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)
Figure A20068003539400821
使用柱型Chiralcel AD(5×50cm；流动相为于己烷中的14％乙醇和0.1％二乙胺，流动速率为95mL/min)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，获得呈泡沫状的标题R异构体(A)，通过NMR和质谱分析进行鉴别；[α]D25＝-14.00°(1％EtOH)；MS(ES)m/z 424.1；和呈泡沫状的标题S异构体(B)，通过NMR和质谱分析进行鉴别；[α]D25＝+15.00°(1％EtOH)；MS(ES)m/z 424.1。
实例80
制备(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(A)和(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟 甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(B)
Figure A20068003539400822
使用柱型Chiralpak AD-H(2×25cm；流动相为于己烷中的15％乙醇和0.1％二乙胺)，通过手性HPLC分离2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物，获得呈玻璃状的标题R异构体(A)，通过NMR和质谱分析进行鉴别；MS(ES)m/z 428.1；和呈泡沫状的标题S异构体(B)，通过NMR和质谱分析进行鉴别；[α]D25＝+15.2°(1％EtOH)；MS(ES)m/z428.1。
实例81
制备2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲 基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
步骤a)1-(4，4-二氟丁-3-烯基氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-苯
将3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)苯酚(900mg)、碳酸钾(636mg)、Aliquat 336(4滴)、碘化钠(催化性)和4-溴-1，1-二氟-1-丁烯(591μL)于甲基乙基酮中的混合物置于压力容器中，在80℃下加热15小时，冷却到室温，用二氯甲烷稀释且过滤。在真空中浓缩滤液。将所得残余物通过快速色谱法(硅胶，洗脱剂：2.5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到1-(4，4-二氟丁-3-烯氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)-乙炔基)苯，560mg(46.2％产率)；1H NMR(氯仿-d1)：δ7.51(d，J＝8.8Hz，2H)，7.24(m，1H)，7.10(m，1H)，7.08(d，J＝8.8Hz，2H)，7.03(m，1H)，6.87(m，1H)，6.52(t，J＝73.5Hz，1H)，4.32(m，1H)，3.97(t，J＝6.4Hz，2H)和2.47(m，J＝6.4Hz，2H)；MS(ES pos)m/z 350。
步骤b)2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例1步骤b和c中所述基本上相同的程序，且使用1-(4，4-二氟丁-3-烯氧基)-3-((4-(二氟甲氧基)苯基)乙炔基)-苯作为起始物质，获得呈白色固体状的标题化合物(熔点127℃-128℃)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。MS(ES)m/z 436.1。
实例82
制备2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯 基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400841
步骤a)4-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯氧基)-1-氟苯
将2-氟-5-溴苯酚(2.40g)、碳酸钾(2.31mg)、Aliquat 336(5滴)、碘化钠(催化性)和4-溴-1，1-二氟-1-丁烯(1.79mL)于甲基乙基酮中的混合物置于压力容器中且在82℃油浴中加热15小时。将反应混合物冷却，用二氯甲烷稀释，过滤且在真空中蒸发。将所得残余物通过快速色谱法(硅胶，洗脱剂：2.5％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到4-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯氧基)-1-氟苯(2.23g，63％产率)，通过NMR分析进行鉴别。
步骤b)2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例60中所述基本上相同的程序且使用4-溴-2-(4，4-二氟丁-3-烯氧基)-1-氟苯作为起始物质，获得呈灰白色固体状的标题化合物(700mg，68％产率，熔点139℃-140℃)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。MS(ES)m/z 456.1。
实例83
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-4-烯-1-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H- 咪唑-4-酮
Figure A20068003539400851
步骤a)制备1-氟-4-碘-2-戊-4-烯-1-基苯
在-78℃下在氮气下将2-氟-5-碘-苯甲醛(0.714g，2.86mmol)于无水THF中的搅拌溶液经10分钟用于THF(6.85mL，3.43mmol)中的0.5M 3-丁烯基溴化镁处理，搅拌0.5小时，经1小时升温到-30℃，用饱和氯化铵中止，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱法(5％至10％乙酸乙酯/石油醚)纯化所得残余物，得到呈透明油状的1-(2-氟-5-碘-苯基)戊-4-烯-1-醇，565mg(65％产率)。将此油状物的一部分(0.25g，0.82mmol)溶解于无水二氯甲烷中，冷却到0℃，用三氟化硼-乙醚络合物(boron triflouride etherate)(0.1mL，0.81mmol)处理，在氮气氛下搅拌15分钟，升温到室温达1小时，且用饱和碳酸氢钠中止。将反应混合物在二氯甲烷与H2O之间分溶；且用二氯甲烷萃取水相。将有机相和萃取物合并，用盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到呈透明油状的1-氟-4-碘-2-戊-4-烯-1-基苯，0.18g(76％产率)。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-4-烯-1-基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例60中所述基本上相同的程序且使用1-氟-4-碘-2-戊-4-烯-1-基苯作为起始物质，获得呈浅黄色泡沫状的标题化合物(熔点45℃-46℃)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。MS(ES-)：416(M-H)
实例84
制备2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400861
使用与实例83中所述基本上相同的程序且在步骤a中使用烯丙基溴化镁，获得呈浅黄色泡沫状的标题产物(熔点55℃-58℃)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。MS(ES+)：404(M+H)。
实例85
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二 氢-4H-咪唑-4-酮
在0℃下在氮气下将3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]-苯甲醛(0.1g，0.33mmol)于无水DME中的搅拌溶液经10分钟用于THF中的0.5M 1-丙炔基溴化镁处理。将反应物搅拌0.5小时，用饱和氯化铵中止，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱法(20％至40％乙酸乙酯/石油醚)纯化所得残余物，得到呈透明油状的1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(1-羟基丁-2-炔基)苯基]乙烷-1，2-二酮，55mg(49％产率)。使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序，且使用1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(1-羟基-丁-2-炔基)苯基]-乙烷-1，2-二酮(0.055g，0.16mmol)，获得呈浅黄色泡沫状的标题产物(0.044g，69％产率)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。MS(ES+)：400(M+H)。
实例86
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1，4-二羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400871
在-78℃下在氮气下将炔丙醇(0.1g，1.78mmol)于无水THF中的搅拌溶液经10分钟用1.9M n-BuLi(1.88mL，3.57mmol)逐滴处理，搅拌0.5小时且升温到0℃。在0℃下在氮气下将一份3mL的此溶液添加到3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代-乙酰基]苯甲醛(0.15g，0.49mmol)于无水DME中的搅拌溶液中。在10分钟后，将反应混合物用饱和氯化铵中止，用水稀释且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过快速色谱法(30％至70％乙酸乙酯/石油醚)纯化所得残余物，得到呈透明油状的1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[3-(1，4-二羟基丁-2-炔基)苯基]乙烷-1，2-二酮，52mg(29％产率)。使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序，且使用1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-2-[3-(1，4-二羟基丁-2-炔基)苯基]乙烷-1，2-二酮(0.052g，0.14mmol)，获得呈浅棕色泡沫状的标题化合物(0.031g，52％产率)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。MS(ES+)：416(M+H)。
实例87
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二甲基-3-氧代环丁基)苯基]-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400881
步骤a)3-(3-溴-苯基)-2，2-二甲基-环丁酮
在氮气下在-13℃下将N，N，2-三甲基丙酰胺(3.65g，31.7mmol)和二氯甲烷的溶液通过注射器用三氟甲磺酸酐(Tf2O)处理，搅拌10分钟，经40分钟用3-溴苯乙烯(5.04g，27.6mmol)和2，4，6-三甲基吡啶(4.32g，35.7mmol)于CH2Cl2中的溶液逐滴处理，在回流温度下加热20小时，冷却到室温且在真空中浓缩。将浓缩物用水和CH2Cl2稀释且在89℃下加热7小时。在冷却到室温后，分离各相；且用CH2Cl2萃取水相。将有机相和萃取物合并，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度；于己烷中的5％-10％EtOAc)纯化所得浓缩物，得到呈浅黄色油状的3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基-环丁酮，4.26g(61％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.69(s，3H)1.25(s，3H)3.24(dd，J＝17.4，9.0Hz，1H)3.44(t，J＝8.9Hz，1H)3.64(dd，J＝17.3，8.7Hz，1H)7.23-7.35(m，2H)7.43-7.47(m，1H)7.49(s，1H)。
步骤b)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二甲基-3-氧代环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例17步骤d中所述基本上相同的程序，且使用3-(3-溴苯基)-2，2-二甲基-环丁酮作为起始物质，获得呈白色固体状的标题化合物，熔点172℃-174℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.61(s，3H)1.21(s，3H)2.98(s，3H)3.19-3.28(m，1H)3.34-3.40(m，1H)3.41-3.47(m，J＝4.9Hz，1H)6.71(s，2H)6.96-7.19(m，4H)7.24-7.37(m，3H)7.44(d，J＝7.9Hz，2H)；MS(ES)m/z 426.2[M-H]-；HRMS：C23H23F2N3O3+H+的计算值为428.17802；实验值(ESI，[M+H]+)为428.1780。
实例88
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-氧代环丁基)苯基]-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400891
使用与实例87中所述基本上相同的程序且在步骤a中使用N，N-二甲基乙酰胺，获得呈白色固体状的标题产物，熔点68℃-70℃(泡沫剂)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.97(s，3H)3.06-3.17(m，2H)3.36-3.46(m，2H)3.59(q，J＝7.3Hz，1H)6.68(s，2H)7.10(d，J＝8.8Hz，2H)7.16(t，J＝74.2Hz，1H)7.23-7.34(m，3H)7.39-7.50(m，3H)；MS(ES)m/z 398.1[M-H]-；HRMS：C21H19F2N3O3+H+的计算值为400.14672；实验值(ESI，[M+H]+)为400.1475。
实例89
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基-环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400892
在冰浴温度下将2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-氧代环丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(0.324克，0.811mmol)的甲醇溶液用NaBH4(0.042克，1.11mmol)一次性处理，在0℃下搅拌45分钟且在真空中浓缩。将固体残余物在水与氯仿之间分溶。将有机相分离，经硫酸钠干燥且蒸发为泡沫剂。将此泡沫剂溶解于氯仿中且用己烷沉淀，得到呈白色固体状的标题化合物，0.307g(94％产率)，熔点186℃-190℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.86(m，2H)2.53-2.60(m，2H)2.70-2.85(m，1H)2.97(s，3H)3.89-4.08(m，1H)5.08(t，J＝5.2Hz，1H)6.69(s，2H)7.10(d，J＝8.6Hz，3H)7.17(t，J＝74.2Hz，1H)7.19-7.33(m，3H)7.45(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 400.2[M-H]-；HRMS：C21H21F2N3O3+H+的计算值为402.16237；实验值(ESI，[M+H]+)为402.1630。
实例90
制备[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基) 苯基)亚环丁基乙酸乙酯
Figure A20068003539400901
步骤a)[3-(3-溴苯基)亚环丁基]乙酸乙酯
将3-(3-溴苯基)环丁酮(2.03g，9.02mmol)和三苯基膦乙酸乙酯(triphenylphosphoranylidene acetic acid ethyl ester)(15.72克，45.12mmol)于二氯甲烷中的溶液在CEM DiscoverTM微波仪器中在120℃下照射30分钟。压力达到最大值180PSI。使用标准处理程序、接着通过柱色谱法(等度；于己烷中的10％乙醚)纯化，得到呈油状的[3-(3-溴苯基)亚环丁基]乙酸乙酯，2.37g(89％产率)，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(t，J＝7.1Hz，3H)2.89-3.00(m，1H)3.03-3.11(m，1H)3.16-3.27(m，1H)3.46-3.57(m，1H)3.63(q，J＝8.0Hz，1H)4.08(q，J＝7.0Hz，2H)5.71(q，J＝2.9Hz，1H)7.25-7.35(m，2H)7.39-7.43(m，1H)7.48-7.52(m，1H)；MS(APPI)m/z 295[M+H]+。
步骤b)[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-1-甲氧基亚环丁基]乙酸乙酯
使用与实例17步骤d中所述基本上相同的程序，且使用[3-(3-溴苯基)亚环丁基]乙酸乙酯，得到呈白色泡沫固体状的标题化合物，熔点78℃-80℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.1Hz，3H)2.78-2.89(m，1H)2.97(s，3H)3.02-3.07(m，1H)3.16-3.26(m，1H)3.45-3.53(m，1H)3.55-3.66(m，1H)4.07(q，J＝7.0Hz，2H)5.64-5.75(m，1H)6.67(s，2H)7.05-7.11(m，2H)7.16(t，J＝74.2Hz，1H)7.17-7.21(m，1H)7.23-7.33(m，2H)7.37(s，1H)7.43-7.51(m，2H)；MS(ES)m/z 468.1[M-H]-。
实例91
制备[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基} 苯基)亚环丁基]乙酸甲酯
Figure A20068003539400911
使用与实例90中所述基本上相同的程序且在步骤a中使用三苯基膦乙酸乙酯，得到呈泡沫状的标题产物。NMR分析显示所述泡沫剂为甲酯与乙酯的7∶3混合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，甲酯与乙酯的混合物(7∶3)δppm 1.15-1.23(m，乙酯的3H)2.76-2.91(m，1H)2.97(s，3H)2.99-3.07(m，1H)3.11-3.27(m，1H)3.42-3.55(m，1H)3.55-3.60(m，1H)3.61(s，甲酯的3H)4.01-4.12(m，乙酯的2H)5.64-5.77(m，1H)6.68(s，2H)7.10(d，J＝8.8Hz，2H)7.16(t，J＝74.2Hz，1H)7.18-7.22(m，1H)7.23-7.33(m，2H)7.35-7.38(m，1H)7.46(dt，J＝9.2，2.6Hz，2H)。MS(ES)m/z 454.1(甲酯)[M-H]-；MS(ES)m/z 468.1(乙酯)[M-H]-。
实例92
制备[3-(3-(2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基) 苯基)环丁基]乙酸甲酯
Figure A20068003539400921
步骤a)(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-1，2-二羟基乙基]苯基}-环丁基)乙酸甲酯
将10％Pd/C(0.092g)和(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-2-氧代乙酰基]-苯基}-亚环丁基)乙酸甲酯(0.78g，1.95mmol)于乙醇中的混合物在15PSI氢气下置于Parr氢化器上3小时。再添加10％Pd/C(0.056g)且将震荡器置于30PSI氢气氛下2小时。通过硅藻土过滤反应混合物。将滤液在真空中浓缩，得到呈油状的(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-1，2-二羟基乙基]苯基}-环丁基)乙酸甲酯，402mg(51％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.67(q，J＝9.1Hz，1H)1.92-2.07(m，1H)2.13-2.23(m，1H)2.32-2.44(m，3H)2.56-2.64(m，1H)3.35-3.44(m，1H)3.55-3.65(m，3H)4.45-4.63(m，2H)5.08-5.38(m，2H)6.56-7.43(m，9H)；MS(ES)m/z 405.1[M-H]-。
步骤b)1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代环丁基)-苯基]乙烷-1，2-二酮
将邻碘氧基苯甲酸(o-iodoxybenzoic acid，IBX)于DMSO(0.90mL)中的1M溶液与(3-{3-[2-(4-二氟甲氧基苯基)-1，2-二羟基乙基]苯基-环丁基)乙酸甲酯(0.144g，0.354mmol)的混合物搅拌30分钟，再用1.2mL于DMSO中的1M IBX处理，搅拌15分钟且在水与乙醚之间分溶。将有机相分离，经Na2SO4干燥且在真空中浓缩。通过柱色谱法(于乙酸乙酯中的10％己烷)纯化所得残余物，得到呈油状的1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代环丁基)苯基]乙烷-1，2-二酮，0.133g(93％产率)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.71-1.87(m，2H)2.06-2.17(m，1H)2.26(s，1H)2.55-2.69(m，2H)3.46(s，1H)3.54-3.62(m，3H)3.73(s，1H)7.23-7.82(m，7H)7.95-8.06(m，2H)；MS(ES)m/z 403.0[M+H]+。
步骤c)[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环丁基]乙酸甲酯
使用与实例1步骤c中所述基本上相同的程序，且使用1-(4-二氟甲氧基苯基)-2-[3-(3-氧代环丁基)苯基]乙烷-1，2-二酮作为起始物质，获得呈白色固体状的标题化合物，熔点68℃-70℃(泡沫剂)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm 1.63-1.76(m，2H)1.98-2.04(m，1H)2.11-2.18(m，1H)2.36-2.46(m，4H)2.58-2.65(m，2H)3.02(s，3H)3.54-3.62(m，3H)7.10-7.17(m，J＝7.6，7.6Hz，3H)7.19(t，J＝74.1Hz，1H)7.21-7.31(m，3H)7.41-7.47(m，2H)；MS(ES)m/z 456.1[M-H]-。
实例93
制备2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400931
使用与实例18步骤d中所述基本上相同的程序，且使用4-二氟甲氧基溴苯和1-二氟甲氧基-3-乙炔基-苯作为起始物质，获得呈白色泡沫状的标题化合物，熔点52℃-54℃；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.98(s，3H)6.75(s，2H)6.96-7.13(m，3H)7.17(d，J＝2.9Hz，1H)7.24(s，1H)7.33-7.38(m，3H)7.48(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 398.1[M+H]+。
实例94
制备(5S)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮(A)和(5R)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3- 甲基-3，5-二氢-4A7-咪唑-4-酮(B)
Figure A20068003539400941
将2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮的外消旋混合物置于Chiralcel OJ，2×25cm柱上(洗脱剂为于己烷/DEA中的10％EtOH，流动速率为22mL/min)。在第6.14分钟(产物A)和第7.42分钟(产物B)收集物质。分别将各对映异构体产物在旋转蒸发仪上浓缩，用乙醇稀释且再次浓缩得到油状残余物。将各油状残余物用乙醚和相等体积的己烷稀释且浓缩得到呈白色固体状的标题对映异构产物：A(118mg)和B(96mg)。产物A经鉴别为(+)-对映异构体，[α]D 25＝8.6°(c＝1％MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)αppm 2.98(s，3H)6.75(s，2H)6.96-7.13(m，3H)7.17(d，J＝2.9Hz，1H)7.24(s，1H)7.33-7.38(m，3H)7.48(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 396.1[M-H]-；以及产物B经鉴别为(R)-对映异构体，[α]D 25＝-8.2°(c＝1％MeOH)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.98(s，3H)6.75(s，2H)6.96-7.13(m，3H)7.17(d，J＝2.9Hz，1H)7.24(s，1H)7.33-7.38(m，3H)7.48(d，J＝8.8Hz，2H)；MS(ES)m/z 398.1[M+H]+。
实例95
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1R)-1-氟戊-4-烯-1-基]苯基)-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400951
步骤a)(3-溴苯基)乙醛
在0℃下将四乙酸铅(3.6g，8.2mmol)和三氟乙酸(8.25mL)的混合物用1-溴-3-乙烯基苯(1.5g，8.2mL)于二氯甲烷中的溶液逐滴处理，使其升温到室温，在室温下搅拌2小时，用二氯甲烷稀释，倒入水中，剧烈搅拌且通过硅藻土垫过滤。分离出滤液。用另外数份二氯甲烷冲洗滤饼。将合并的有机相依次用水、NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到(3-溴苯基)乙醛。
步骤b)(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)乙醛(参考文献：MacMillan和Beeson，JACS 2005，127，8826)
在室温下将(5R)-5-苄基-2，2，3-三甲基咪唑烷-4-酮二氯乙酸盐(97mg，0.4mmol)和N-氟代二苯磺酰亚胺(N-fluorobenzenesulfonimide)(3.15g，10mmol)于丙酮和异丙醇的9∶1混合物中的均质混合物用(3-溴苯基)乙醛(280mg，1.4mmol)处理，在室温下搅拌1小时，冷却到-78℃，用乙醚稀释且通过硅藻土垫过滤。用另外的乙醚洗涤滤饼。将合并的滤液用甲硫醚(5mL)处理，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥且减压浓缩，得到(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)乙醛。
步骤c)甲苯-4-磺酸(S)-2-(3-溴苯基)-2-氟-乙酯
将(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)乙醛于CH2Cl2和乙醇中的溶液用NaBH4(189mg，5mmol)处理，搅拌30分钟，冷却到0℃，用饱和NH4Cl处理，升温到室温，在室温下剧烈搅拌1小时且用CH2Cl2稀释。分离各相。用CH2Cl2萃取水相。将有机相和萃取物合并，用NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过柱色谱法(5％EtOAc和己烷作为洗脱剂)纯化所得残余物，得到(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)-1-乙醇。
在冰浴温度下边搅拌边将(R)-2-氟-2-(3-溴苯基)-1-乙醇(5mmol)和对甲苯磺酰氯(5.1mmol)于CH2Cl2中的溶液用吡啶处理。在氮气氛下将反应混合物加热至回流温度并保持16小时，冷却到室温，用10％HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到甲苯-4-磺酸(S)-2-(3-溴苯基)-2-氟-乙酯。
步骤d)1-溴-(S)-3-(1-氟戊-4-烯-1-基)苯
在室温下将甲苯-4-磺酸(S)-2-(3-溴苯基)-2-氟-乙酯(5mmol)于THF中的溶液用烯丙基溴化镁的1M溶液逐滴处理，在室温下搅拌5小时，用饱和NH4Cl中止且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥且在真空中浓缩，得到1-溴-(S)-3-(1-氟戊-4-烯-1-基)苯。
步骤e)2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1R)-1-氟戊-4-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
使用与实例14步骤f、g和h中所述基本上相同的程序，且使用1-溴-(S)-3-(1-氟戊-4-烯-1-基)苯作为起始物质，获得标题产物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。
实例96
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1R)-1-氟丁-3-烯-1-基]苯基}-3-甲基 -3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539400961
使用与实例95中所述基本上相同的程序且在步骤d中使用乙烯基溴化镁，获得标题化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。
实例97
制备N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基) 苯基)乙烷磺酰胺
Figure A20068003539400971
步骤a)N-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)乙烷磺酰胺
将3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯胺(0.5g，1.93mmol)和吡啶(0.31mL，3.80mmol)于CH2Cl2中的冷(0℃)溶液用乙基磺酰氯(0.27mL，2.89mmol)逐滴处理。将混合物搅拌5小时，倒入水中且用EtOAc/乙醚1/1萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。使用己烷/EtOAc(3/1)作为洗脱溶剂，在硅胶上(Biotage)纯化所得残余物，得到呈黄色油状的N-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)乙烷磺酰胺(0.62g)。
步骤b)N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)乙烷磺酰胺
使用与实例12步骤c和d中所述基本上相同的程序，且使用N-(3-{[4-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基}苯基)乙烷磺酰胺作为起始物质，获得呈白色固体状的标题化合物，通过NMR和质谱分析进行鉴别。[M+H]+439.1。
实例98-108
制备N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基} 苯基)磺酰胺化合物
使用与实例97中所述基本上相同的程序且在步骤a中使用所需磺酰氯，获得表V上所示的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。
表V
Figure A20068003539400982
Figure A20068003539400983
实例109-112
制备N-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基} 苯基)乙酰胺化合物
使用与实例97中所述基本上相同的程序，在步骤a中使用适当酰氯，获得表VI中所示的化合物并通过NMR和质谱分析进行鉴别。使用与实例1步骤d中所述基本上相同的程序完成手性分离。
表VI
Figure A20068003539400993
实例113
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-羟基戊-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二 氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539401001
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(1.15g，2.8mmol)、二恶烷、双(苯甲腈)二氯钯(II)(32.2mg，0.084mmol)、三叔丁基膦(10％w/w，于己烷中，339mg，0.17mmol)和二异丙胺(340mg，3.36mmol)的混合物在氩气下脱气5分钟，用戊-4-炔-1-醇(236mg，2.8mmol)处理，在80℃下搅拌5小时，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过ICSO(EtOAc/MeOH 10/1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题化合物(849mg)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。[M+H]+414.2。
实例114-173
制备2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-炔基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4- 酮化合物
Figure A20068003539401003
使用与实例113中所述基本上相同的程序且使用所需炔试剂，获得表VII上所示的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。使用与实例1步骤d中所述基本上相同的程序完成手性分离。
表VII
Figure A20068003539401011
Figure A20068003539401012
表VII续
Figure A20068003539401021
表VII续
Figure A20068003539401024
Figure A20068003539401031
*1％甲醇溶液
**[M-H]-
实例174
制备2-氨基-5-{3-[(E)-2-环丙基乙烯基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5- 二氢-4H-咪唑-4-酮
Figure A20068003539401032
将2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮(150g，0.36mmol)、二甲氧基乙烷、2-[{E)-2-环丙基乙烯基]-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二杂氧戊硼烷(105mg)和Na2CO3(2M，2.5mL)的混合物在氩气下脱气5分钟且用四(三苯基膦)钯(0)(21mg，0.018mmol)处理。将反应混合物搅拌15小时，倒入水中且用乙酸乙酯萃取。将萃取物合并，经MgSO4干燥且在真空中浓缩。通过ICSO(EtOAc/MeOH 10/1)纯化所得残余物，得到呈白色固体状的标题产物(98mg)，通过NMR和质谱分析进行鉴别。
实例175-187
制备2-氨基-5-[3-(2-取代-乙烯基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢 -4H-咪唑-4-酮化合物
Figure A20068003539401041
使用与实例174中所述基本上相同的程序且使用乙烯基二杂氧戊硼烷试剂或乙烯基三丁基锡试剂，获得表VIII中所示的化合物且通过NMR和质谱分析进行鉴别。
表VIII
Figure A20068003539401042
Figure A20068003539401043
实例188
评估测试化合物的BACE-1结合亲和性
荧光动力学分析
最终分析条件：10nM人类BACE1(或10nM鼠科动物BACE1，1.5nM人类BACE2)，25μM底物(WABC-6，MW 1549.6，来自AnaSpec)，缓冲液：50mM乙酸钠，pH 4.5，0.05％CHAPS，25％PBS，室温。乙酸钠来自Aldrich，目录号24，124-5；CHAPS来自Research Organics，目录号1304C 1X；PBS来自Mediatech(Cellgro)，目录号21-031-CV；肽底物AbzSEVNLDAEFRDpa来自AnaSpec，肽名称：WABC-6。
储备底物(AbzSEVNLDAEFRDpa)浓度的测定：使用肽重量和MW存DMSO中制备约25mM储备溶液，且以1×PBS稀释为约25μM(1∶1000)。使用18172M-1cm-1的消光系数由在354nm下的吸光度来测定浓度，对储备底物的浓度进行校正，并且将所述底物储备液分数份等分试样储存于-80℃下。
[底物储备液]＝ABS354nm*106/18172(以mM为单位)
自TACE肽底物修改消光系数ε354nm，所述底物具有相同的猝灭剂-荧光团对(quencher-fluorophore pair)。
储备酶浓度的测定：在6M盐酸胍(来自Research Organics，目录号5134G-2)(pH值约为6)中使用64150M-1cm-1(对于hBACE1和MuBACE1来说)、62870M-1cm-1(对hBACE2来说)的ε由在280nm下的吸光度来测定各酶的储备浓度。各酶的消光系数ε280nm是根据已知氨基酸组成和已公开的Trp(5.69M-1cm-1)和Tyr(1.28M-1cm-1)残基的消光系数(Anal.Biochem.182，319-326)计算。
稀释和混合步骤：总反应体积：100μL
制备于缓冲液A(66.7mM乙酸钠，pH 4.5，0.0667％CHAPS)中的2×抑制剂稀释液，
制备于缓冲液A(66.7mM乙酸钠，pH 4.5，0.0667％CHAPS)中的4×酶稀释液，
制备于1×PBS中的100μM底物稀释液，且
将50μL 2×抑制剂、25μL 100μM底物添加到96孔培养板(来自DYNEXTechnologies，VWR#：11311-046)的各个孔中，接着立即添加25μL 4×酶(添加到抑制剂和底物混合物中)，并且开始荧光读数。
荧光读数：在室温下在30分钟内每40秒取得λex320nm和λem420nm的读数，并且测定底物裂解速率(vi)的直线斜率。
抑制％的计算：
抑制％＝100×(1-vi/v0)
vi：存在抑制剂时的底物裂解速率
v0：不存在抑制剂时的底物裂解速率
IC 50 测定：
抑制％＝((B×IC50 n)+(100×I0 n))/(IC50 n+I0 n)
(39号模型来自Excel中的LSW Tool Bar，其中B为酶对照品的抑制％，其应接近0)。以抑制％对抑制剂浓度(Io)作图并且将数据与上述等式拟合以获得各化合物的IC50值和Hill数(n)。优选测试至少10种不同的抑制剂浓度。
结果如表IX所示。
关于表IX
A＝≤0.01μM-0.10μM
B＝0.11μM-1.00μM
C＝＞1.00μM
表IX
Figure A20068003539401061
Figure A20068003539401071
Figure A20068003539401091

Claims (15)

1.一种式I化合物：
Figure A20068003539400021
其中：
R1和R2各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基，或R1和R2可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；
R3为H或各自视情况经取代的烷基、环烷基、环杂烷基、芳基或杂芳基；
R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、NO2、CN、COR7、NR10CO2R11、NR15COR16、OR14、NR12R13、SOnR17或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烯基、卤烯基、炔基、环烷基或环杂烷基，或当与相邻碳原子连接时，R4和R5可连同其所连接的原子一起形成视情况含有一或两个选自O、N或S的杂原子的视情况经取代的5到7元环；
n为0、1或2；
R7和R17各自独立地为H、NR8R9或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R8和R9各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、烯基、炔基或环烷基，或R8和R9可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；
R11、R14和R16各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基烷基、烯基、炔基、环烷基或芳基；
R10和R15各自独立地为H或视情况经取代的烷基；且
R12和R13各自独立地为H或各自视情况经取代的烷基或环烷基，或R12和R13可连同其所连接的原子一起形成视情况含有选自O、N或S的另外杂原子的视情况经取代的5到7元环；或
其互变异构体、其立体异构体或其医药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1和R2为H。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R3为C1-C4烷基。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中R3为甲基。
5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的化合物，其中R4、R5和R6各自独立地为H、卤素、COR7、OR14或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、炔基或环烷基。
6.根据权利要求5所述的化合物，其中R4为H、COR7、OR14，或各自视情况经取代的烷基、卤烷基、烷氧基、卤烷氧基、炔基或环烷基。
7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的化合物，其中R5和R6为H或卤素。
8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的化合物，其中R4在苯环的3位上。
9.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下各物组成的群组：
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)-苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-溴苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-溴-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-丙基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3，3-二氟丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2，2，2-三氟乙基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3，3，3-三氟丙基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-(3-丁基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(2-甲基丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丙腈；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-(3-戊-4-烯-1-基苯基)-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
N-(3-{(4R)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
N-(3-{(4S)-2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)-2-甲氧基乙酰胺；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-苯基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-羟基丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(6-氟己基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-甲氧基丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1Z)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-甲氧基丙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}-N-丙基苯甲酰胺；
(1E)-3-氯丙-1-烯基2，5-二氯苯砜；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(2-氟乙氧基)甲基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(3，3，3-三氟丙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(甲氧基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁氧基甲基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(环丙基甲氧基)甲基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(乙氧基甲基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(丙氧基甲基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-{[2-氟-1-(氟甲基)乙氧基]甲基}苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2，2，2-三氟乙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-{3-[(2，2，3，3-四氟丙氧基)甲基]苯基}-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4-[3-(3-甲氧基丙-1-炔-1-基)苯基]-1-甲基-4，5-二氢-1H-咪唑-2-胺；
2-氨基-5-[3-(1，4-二氟丁基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丁-3-烯-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)戊腈；
4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)丁腈；
2-氨基-5-{3-[(1E)-4，4-二氟丁-1-烯-1-基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基己-4-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-6-甲氧基己-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-甲氧基戊-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(甲氧基甲基)环丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-羟基戊-1-烯-1-基}苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-3-甲氧基丙-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-甲氧基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[2-(2-甲氧基乙基)环丙基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{3-[(1E)-5-氟戊-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
5-(3-乙酰基苯基)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-{4-氟-3-[(1E)-4-氟丁-1-烯-1-基]苯基}-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙-1-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(3-羟基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(环丙基甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(4，4，4-三氟丁氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-苯氧基丙氧基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
4-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯氧基)丁腈；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-2-炔-1-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(4-氟丁氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-氟-3-(3-氟丙氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟乙氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(2，2-二氟甲氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2-氟乙基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(5-氟戊酰基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(4-氟丁酰基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)-4-氟苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5S)-2-氨基-5-[3-(丁-3-烯-1-基氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-{3-[(4，4-二氟丁-3-烯-1-基)氧基]-4-氟苯基}-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-(4-氟-3-戊-4-烯-1-基苯基)-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-(3-丁-3-烯-1-基-4-氟苯基)-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯甲醛；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1-羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(1，4-二羟基丁-2-炔-1-基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
(5R)-2-氨基-5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(2，2-二甲基-3-氧代环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-3-甲基-5-[3-(3-氧代环丁基)苯基]-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
2-氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-[3-(3-羟基环丁基)苯基]-3-甲基-3，5-二氢-4H-咪唑-4-酮；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)环丁基]乙酸甲酯；
[3-(3-{2-氨基-4-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-咪唑-4-基}苯基)亚环丁基]乙酸甲酯；
其互变异构体；
其立体异构体；
和其医药学上可接受的盐。
10.一种治疗有需要的患者与过量BACE活性相关的疾病或病症的方法，其包含向所述患者提供治疗有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病症选自由阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease)；认知障碍；唐氏综合症(Down′s syndrome)；荷兰型遗传性淀粉样变脑出血(Hereditary Cerebral Hemorrhage with Amyloidosis of theDutch-type；HCHWA-D)；认知功能下降；老年痴呆症；淀粉样脑血管病；和神经退化性病症组成的群组。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述疾病或病症的特征为产生β-淀粉样沉积物或神经原纤维缠结。
13.一种调节BACE活性的方法，其包含使BACE受体与有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物接触。
14.一种治疗有需要的患者阿尔茨海默病的方法，其包含向所述患者提供有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的化合物。
15.一种医药组合物，其包含医药学上可接受的载剂和有效量的根据权利要求1至9中任一权利要求所述的式I化合物。
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