CN108349905A - 用于app选择性bace抑制的组合物及其用途 - Google Patents

用于app选择性bace抑制的组合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN108349905A
CN108349905A CN201680053449.1A CN201680053449A CN108349905A CN 108349905 A CN108349905 A CN 108349905A CN 201680053449 A CN201680053449 A CN 201680053449A CN 108349905 A CN108349905 A CN 108349905A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound according
compound
bace
halogenated
optionally halogenated
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201680053449.1A
Other languages
English (en)
Inventor
V·约翰
O·布兹科
D·布雷德森
P·斯皮尔曼
B·加高德辛斯卡
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
South Ton European LLC
Original Assignee
South Ton European LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by South Ton European LLC filed Critical South Ton European LLC
Publication of CN108349905A publication Critical patent/CN108349905A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4166—1,3-Diazoles having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. phenytoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/08—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing alicyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

提出了用于抑制BACE的选择性化合物、组合物和方法，其通过抑制剂与BACE和APP的相互作用而对APP具有较高的选择性。

Description

用于APP选择性BACE抑制的组合物及其用途
本申请要求于2015年8月27日提交的序列号为62/210945的美国临时申请的优先权，该临时申请通过引用并入本文。
技术领域
本发明的领域是酶抑制剂及其方法，特别是涉及APP(淀粉样前体蛋白)特异性BACE(β-分泌酶)抑制剂。
背景技术
背景描述包括可用于理解本发明的信息。并非承认：本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的发明相关，或者所明确或隐含性引用的任何出版物是现有技术。
本文中的所有出版物和专利申请通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体地和单独地指示为通过引用并入。当所并入的参考文献中的术语的定义或使用与本文提供的术语的定义不一致或相反时，本文提供的术语的定义适用，而该术语在参考文献中的定义不适用。
由于发现APP中的突变似乎可以预防阿尔茨海默氏病和其它年龄相关性认知衰退，所以BACE抑制剂已经获得了显著的关注。更具体地说，突变位于BACE切割位点的P2'残基处并导致Aβ生成显著降低。不幸的是，BACE的底物特异性不仅受APP限制，而且BACE的完全抑制因此将具有不利影响。
最近，如WO 2014/127042、US 2016/0159746和US 2014/0371283中所公开的，报道了对BACE具有至少一些选择性的某些BACE抑制剂。虽然这些抑制剂相对于APP对BACE具有期望的选择性，但对于抑制需要较高的浓度。而且，许多化合物未能穿透血脑屏障。
因此，尽管相对详细地认知了BACE活性及其底物APP，但对于已知BACE抑制剂仍然存在各种缺点，特别是IC50高和/或穿过血脑屏障的渗透性不足。因此，仍然需要提供改进的BACE抑制剂和方法。
发明内容
本发明主题涉及BACE抑制的多种化合物、组合物和方法，并且具体涉及与BACE和APP两者相互作用以增加抑制剂的选择性的化合物和组合物。而且，本文中呈现的化合物表现出期望的低IC50值和穿过血脑屏障的渗透性。
在本发明主题的一个方面，发明人考虑具有根据式I的结构的化合物：
其中R1为被(i)烷氧基烷基、(ii)N-烷基烷基或(iii)任选卤代的杂芳基(例如吡啶基、嘧啶基或恶唑基)取代的苯基，或者其中R1为卤代杂芳基。R2优选为任选卤代的低级烷氧基(例如二氟甲氧基)或任选卤代的N-烷基氨基，R3最优选为H、卤素或任选卤代的低级烷基。因此，合适的化合物可以具有根据式II或III的结构：
其中R2和R3如上所定义，并且其中R4是任选卤代的吡啶基、嘧啶基或恶唑基，并且其中R4是卤素(例如F)。在特别优选的方面，所述化合物具有根据式IV-XII中任一个的结构：
因此，本发明人还考虑一种药物组合物，包含本文考虑的化合物与药学上可接受的载体的组合。最典型地，化合物以当被施用于患者(例如口服或经由注射)时有效抑制患者的BACE的量存在。如所容易理解的那样，由于这些制剂具有BACE抑制活性，所以它们将适用于(单独或与另一种药剂组合)用于治疗神经性病症，特别是用于治疗阿尔茨海默氏病。
从另一方面来看，本发明人还考虑了所考虑的化合物在制备药物中的用途，特别是在药物用于治疗神经退行性疾病的情况下，和/或在药物用于降低患者的的选择性BACE活性的情况下。因此，BACE抑制剂及其用途也在本文中得以具体考虑，并且特别地包括治疗神经性病症(例如阿尔茨海默氏病)。因此，本发明人还考虑治疗被诊断患有阿尔茨海默病或具有轻度认知衰退的疾病进展风险的患者。
本发明主题的各种目的、特征、方面和优点将从以下对优选方式的详细描述以及附图中变得更加明显，在附图中相同的附图标记表示相同的组分。
附图说明
图1A示出了根据本发明主题的示例性化合物，图1B-图1D示出了所选择化合物的示例性测试结果。
图2A示出了根据本发明主题的示例性化合物，图2B-图2C示出了所选化合物的示例性测试结果。
图3A示出了根据本发明主题的示例性化合物，图3B-图3E示出了所选化合物的示例性测试结果。
图4示出了所选化合物的示例性药代动力学测试结果。
图5A示出了根据本发明主题的示例性化合物，图5B-图5C示出了图5A的化合物的示例性测试结果。
图6A示出了根据本发明主题的示例性化合物，并且图6B示出了图6A的化合物的示例性测试结果。
图7A示出了根据本发明主题的示例性化合物，图7B示出了图7A的化合物的示例性测试结果。
图8示出了根据本发明主题的示例性化合物和该示例性化合物的示例性测试结果。
具体实施方式
发明人已经发现，如下面进一步更详细描述的某些化合物相对于BACE抑制具有改善的参数。最值得注意的是，这些化合物中的多个还表现出穿过血脑屏障的渗透性，并且相对于作为底物的APP优先抑制BACE。
如本文所考虑的改善的BACE抑制剂将通常具有根据式I的结构：
其中R1典型地为取代的芳基或杂芳基，且最优选地为被(i)烷氧基烷基、(ii)N-烷基烷基或(iii)任选卤代的杂芳基取代的苯基，或者R1是卤代杂芳基。在进一步优选的方面，R2是任选卤代的低级烷氧基(通常具有1-3个碳原子)、任选卤代的N-烷基氨基(通常具有1-3个碳原子)、OH基团、CN基团等。在更进一步优选的方面，R3将是H、卤素或任选卤代的低级烷基(通常具有1-3个碳原子)。
例如，其中R1为苯基，优选苯基被包含杂原子(并且最优选为与苯基间隔一个碳原子的氧或氮)的基团取代。因此，除了其它合适的基团之外，考虑苯基可以被烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)基团或N-烷基烷基(N-甲基甲基)基团取代。或者，R1中的苯基也可以被任选卤代的杂芳基取代。尽管许多杂芳基被认为是合适的，但特别优选的杂芳基将是具有一个或两个杂原子(例如N和/或O)的五元或六元环体系。因此，合适的杂芳基包括吡啶基、嘧啶基和恶唑基。
在进一步考虑的方面中，R1还可以是卤代杂芳基。最典型地，杂芳基将是五元或六元环并且包括一个、两个或三个杂原子。例如，合适的杂芳基环包括咪唑、吡啶、嘧啶等。对于卤素取代基，通常优选卤素是氟或氯，最典型的是氟。
最优选的化合物中的R2将是卤代烷氧基，并且最典型地将具有1-3个碳原子。例如，特别优选的R2基团将是卤代甲氧基，特别是氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。或者，R2也可以是相对小的取代基，包括卤素、甲基、CN基团或氢。同样地，R3优选是相对较小的取代基并且可以是氢、低级烷基(1-3个碳原子之间)、CN或卤素。
因此，在本发明主题的进一步考虑的方面中，所考虑的化合物还可以具有根据式II的结构
其中R2是如上所述的任选卤代的低级烷氧基或如上所述的任选卤代的N-烷基氨基。例如，特别优选的R2基团包括卤代甲氧基，特别是二氟甲氧基。类似地，优选的是，R3可以是氢、卤素(特别是氟或氯)、或如上所述的任选卤代的低级烷基。在进一步优选的化合物中，R4是任选卤代的吡啶基、嘧啶基或恶唑基。当R4被卤代时，通常优选卤素基团是氟或氯基团。此外，应该注意的是，虽然通常优选单一卤素，但特别地考虑两种、三种或更多种卤素。
当式I的R1为杂芳基时，通常优选杂芳基将包含一个或两个杂原子(优选氮和/或氧)，并且杂芳基为五元或六元环。因此特别优选的化合物将具有根据式III的结构：
其中R2是如上所述的任选卤代的低级烷氧基(例如二氟甲氧基)或任选卤代的N-烷基氨基。关于R3，通常考虑该R3是H、卤素或任选卤代的低级烷基(例如可选的氟代甲基)。R5是卤素、最典型的是氟或氯基团。而且，注意，杂芳基可以被一个或多个另外的卤素基团进一步卤代。在式III的化合物中，X和Q通常独立地是CH或N，并且X和Q不相同。然而，还明确考虑一种或多种其它杂原子(包括S和Se)。
因此，根据本发明主题的特别优选的化合物将包括以下所示的具有根据式IV-XIII的结构的那些：
在进一步考虑的方面中，应当注意，根据式I-XIII的化合物可以包括除以上指定的那些之外的芳基或杂芳基，并且合适的可替选芳基或杂芳基包括芳族单环或多环基团，通常包括5-18之间的碳环，其可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代，并且可以进一步稠合有一个或多个环烷基、杂环烷基或杂芳基(其本身可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代)。芳基的实例包括苯基、联苯基、1,2,3,4-四氢萘基、萘基、蒽基和菲基。合适的杂芳基通常包括芳香族单环或多环基团(通常包含4-18个环，包括1-5个选自氮、氧和硫的杂原子)，其可以是未取代的或被一个或多个如下定义的合适的取代基取代，并且可以稠合有一个或多个环烷基、杂环烷基或芳基，其本身可以是未取代的或被一个或多个合适的取代基取代。示例性杂芳基包括噻吩基、呋喃基、噻唑基、三唑基、咪唑基、异恶唑基、恶二唑基、四唑基、吡啶基、吡咯基、噻二唑基、恶二唑基、氧杂噻二唑基(oxathiadiazolyl)、噻三唑基、嘧啶基、异喹啉基、喹啉基(quinolinyl)、萘啶基、邻苯二甲酰亚胺基、苯并咪唑基和苯并恶唑基。
通常，式中变量的多个部分或官能团可以被一个或多个合适的“取代基”取代。术语“取代基”或旨在表示本领域技术人员可以识别或选择的任何合适的取代基。有用的取代基的说明性实例是在下列示例性化合物中发现的那些，以及卤素(氯、碘、溴或氟)；C1-6烷基；C1-6链烯基；C1-6炔基；羟基；C1-6烷氧基；氨基；硝基；巯基；硫醚；亚胺；氰基；酰胺基；膦酸酯(phosphonato)；膦；羧基；羰基；氨基羰基；硫代羰基；磺酰基；磺酰胺；磺胺；酮；醛；酯；氧(＝O)；卤代烷基(例如三氟甲基)；可为单环或稠合或非稠合多环的碳环环烷基(例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基)，或可为单环或稠合或非稠合多环的杂环烷基(例如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或噻嗪基)；碳环或杂环、单环或稠合或非稠合的多环芳基(例如苯基、萘基、吡咯基、吲哚基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、吡啶基、喹啉基、异喹啉基、吖啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、苯并咪唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基)；氨基(伯、仲或叔)；硝基；巯基；硫醚，O-低级烷基；O-芳基，芳基；芳基-低级烷基；CO2CH3；CONH2；OCH2CONH2；NH2；SO2NH2；OCHF2；CF3；OCF3等。这些基团也可以可选地被稠环结构或桥例如OCH2-O取代。
所有这些取代基可以可选地进一步被选自如下的基团的取代基取代：羟基、卤素、氧代基、烷基、酰基、磺酰基、巯基、烷基硫基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基甲酰基、芳氧基、杂芳氧基、芳基硫基、杂芳基硫基等。术语“被可选地取代”旨在明确表明指定的基团未被取代或被一个或多个合适的取代基取代；除非可选的取代基被明确指定，在这种情况下该术语表明该基团未被取代或被指定的取代基取代。如上文所定义，除非本文另外指出(例如，通过表明指定的基团未被取代)，否则各种基团可以未被取代或被取代(即，它们被可选地取代)。
此外，应该注意，本文考虑的化合物可以被制备成前药。如本文所用的术语“前药”是指对所考虑的化合物的改性，其中经改性的化合物表现出较低的药理学活性(与经改性的化合物相比)，并且其中经改性的化合物在靶细胞(例如B细胞)或靶器官/解剖结构(例如关节)内转化回经改性的形式。例如，在活性药物对于安全的全身施用而言毒性太大的情况下，或者在所考虑的化合物被消化道或其它隔室或细胞吸收不良的情况下，或者在身体在所考虑的化合物到达靶标之前将其分解的情况下，所考虑的化合物转化为前药可以是有用的。因此，应该认识到，可以以多种方式改性根据本发明主题的化合物，并且特别优选的改性包括改善一个或多个药代动力学和/或药效学参数的改性。例如，可以添加或取代一个或多个取代基以实现血清中更高的AUC。
另一方面，特别是当需要增加溶解度时，可以加入亲水基团。更进一步地，在所考虑的化合物含有一个或多个可被水解(或被以其它方式切割)的键的情况下，反应产物也被明确考虑。用于将所考虑的化合物转化成相应的前药形式的示例性合适方案可见于Kenneth B.Sloan的“Prodrugs(Drugs and the Pharmaceutical Sciences:a Series ofTextbooks and Monographs)”(ISBN:0824786297)和Bernard Testa,Joachim M.Mayer的“Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism:Chemistry,Biochemistry,andEnzymology”(ISBN:390639025X)，两者都通过引用并入本文。此外，特别是在所考虑的化合物当化合物被代谢(例如被水解、羟基化、葡糖醛酸化等)时具有较高活性的情况下，应理解的是所考虑的化合物的代谢物也在本文中被明确考虑。
当然，应当理解(在适当的情况下)，所考虑的化合物可具有一个或多个不对称中心或可产生同分异构体、互变异构体或其它空间异构体(例如R-构型和/或S-构型、E/Z构型、互变异构体、对映异构体、非对映异构体等)的基团，并且这些形式中的每一种及其混合物均在本文中明确考虑。
在进一步考虑的方面，可以将化合物配制成药物组合物，通常组合有药学上可接受的载体。优选地，化合物将以有效治疗阿尔茨海默病与阿尔茨海默氏病有关的体征和/或症状的浓度存在。从另一个角度来看，还预期化合物以当制剂被施用于患者时有效降低患者的BACE活性的量存在于药物组合物中。因此，所考虑的化合物和药物组合物在降低神经元组织中Aβ水平和相关斑块积聚方面也将是有利的。
因此，根据所考虑化合物的结构，因此考虑根据本发明主题的化合物在组合物中的存在量为每单个剂量单元1微克至1000毫克，更通常为10微克至500毫克，并且最通常在50微克至500毫克之间。因此，所考虑的化合物在体内或体外的优选浓度将通常在0.1nM和500μM之间，更通常在50nM和400μM之间，并且最通常在100nM和200μM之间。因此，体内浓度通常适合于关于APP切割降低体内BACE活性至少10％，更通常至少25％。
此外，应该认识到，所有制剂均被认为适用于本文，并且特别是包括口服制剂和胃肠外制剂。例如，对于口服给药，考虑的组合物可以是片剂、胶囊、混悬剂或液体的形式。该药物组合物优选制成含有特定量的活性成分的剂量单元的形式。这种剂量单元的例子是片剂或胶囊剂。活性成分还可以作为组合物通过注射给药，其中例如盐水、葡萄糖或水可以用作合适的载体。此外，在将化合物配制用于鞘内给药的情况下，通常优选将化合物制备成可注射溶液、混悬剂或乳剂。在更进一步考虑的制剂中，所考虑的化合物可以被配制用于气雾剂递送(例如，被微粉化、涂布到可分散载体上、溶解在可雾化溶剂中等)。
应该理解，特定制剂和载体的选择将至少部分取决于化合物的具体用途和类型。本领域已知有许多药物制剂的方式，并且所有这些都被认为适用于本文(参见例如药物预制剂和药物制剂：A Practical Guide from Candidate Drug Selection to CommercialDosage Form by Mark Gibson；Informa HealthCare,ISBN:1574911201；or AdvancedDrug Formulation Design to Optimize Therapeutic Outcomes by RobertO.Williams,David R.Taft,and Jason T.McConville；Informa HealthCare；ISBN:1420043870)。
施用的治疗活性化合物的量和用本发明的化合物和/或组合物治疗疾病的剂量方案取决于多种因素，包括：受试者的年龄、体重、性别和医疗条件，疾病的严重程度，给药的途径和频率以及所用的具体化合物，因此可能差别很大。然而，以上提供了特别合适的量，并且因此可以允许的日剂量为约0.001(或甚至更少)-100mg/kg体重，优选约0.01-约50mg/kg体重，并且最优选约0.1-20mg/kg体重。通常，日剂量可以每天以一至四剂量给药。
为了治疗或预防目的，所考虑的化合物通常与一种或多种适合于所示给药途径的赋形剂组合。如果口服给药，则可以将化合物与乳糖、蔗糖、淀粉、链烷酸的纤维素酯、纤维素烷基酯、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、氧化镁、磷酸和硫酸的钠盐和钙盐、明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇混合，然后压片或包封以方便给药。这种胶囊剂或片剂可含有控释制剂，如可作为活性化合物在羟丙基甲基纤维素中的分散体中提供。用于肠胃外给药的制剂可以是水性或非水性等渗无菌注射溶液或混悬剂的形式。这些溶液和混悬剂可以由具有一种或多种用于口服给药制剂中的所述载体或稀释剂的无菌粉末或颗粒制备。化合物可溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、苯甲醇、氯化钠和/或各种缓冲剂中。在制药领域中众所周知其它赋形剂和给药方式。
另外，预期所考虑的化合物可以与另一种药学活性成分组合(体内或在药物制剂或给药方案中)，并且特别地考虑其它成分包括靶向淀粉样蛋白斑、tau过度磷酸化的各种药物、各种免疫调节药物和/或抗炎药(例如类固醇和NSAID)等。第二药学活性成分的浓度通常为或优选低于推荐用于单独给药的浓度，然而，更高浓度也被认为适用于本文。
优选地，所考虑的化合物将具有等于或小于10μM，更优选等于或小于1μM，最优选等于或小于100nM的IC50(相对于BACE抑制并且以APP作为底物)，并且如上所述在IC50方面没有明显的毒性。一旦鉴定了候选化合物(通常具有等于或小于1.0μM，更典型地等于或小于0.1μM，并且最典型地等于或小于0.01μM的IC50)，则可以进一步改性这些化合物以确定SAR并产生具有更高的效力、降低的毒性和/或增加的生物利用度的化合物。因此，特别优选的化合物不仅包括如上式I-XIII所示的那些化合物，而且还包括下表1-4中的那些化合物。
实验数据和结果
合成方案：
所考虑的化合物可以使用本领域已知的各种方法制备，并且所有这些方法被认为适用于本文。其它特别合适的方法将遵循如US 2014/0371283中所述的通常的合成方案，其中稍作修改以适应各种取代基。
用于评价APP处理的测定系统：不受特定理论的束缚，认为本文描述的活性剂促进通过非淀粉样蛋白途径的APP处理和/或减少或抑制通过淀粉样蛋白途径的APP处理。在非淀粉样蛋白途径中，APP首先被Aβ序列内的α-分泌酶切割，释放APPsα胞外域(“sAPPα”)。相反，当β-分泌酶在Aβ的氨基末端切割APP时，启动淀粉样蛋白途径，从而释放APPsβ胞外域(“sAPPβ”)。
评价活性剂的功效的一种方法是确定减少或消除通过淀粉样蛋白途径的APP处理水平，例如，响应于给药相关试剂而减少或消除通过β-分泌酶切割的APP处理水平。用于确定β-分泌酶切割位点处的APP切割程度的测定法在本领域中是公知的。例如在美国专利No.5,744,346和No.5,942,400中描述了说明性测定法。例如可以从PerkinElmer商购用于测定生物样品中的sAPPα和sAPPβ(以及APPneo和Aβ)的存在和水平的试剂盒。
ABBI测定：本文所述的任何化合物的APP结合BACE抑制剂(ABBI)活性可以容易地使用例如本文描述的测定法来验证。基本上，在某些实施方式中，使用一对测定法来鉴定抑制MBP-C125APP底物的BACE切割的ABBI化合物，导致抑制C99和β-位点肽底物(P5-P5')的产生并且也例如与APP相互作用，如通过表面等离子体共振(SPR)分析所测定。
在一个说明性实施方式中，可以使用MBP-C125APP695wt融合蛋白作为底物之一，第二底物可以是市售的P5-P5'荧光底物。将这些底物中的每一个与重组BACE(R&D(目录号931-AS-050))以例如96孔板形式一起温育。对于MBP-C125底物，BACE切割的C-99产物可以使用AlphaLisa测定作为读数来测定。对于P5-5'底物，BACE切割时的荧光损失可用作读数。对于SPR测定，可进行将所考虑的化合物与重组制备的APP(eAPP)的胞外域片段的结合分析(参见例如Libeu et al.(2012)PLoS ONE 7(6):e40027)。AABI将抑制MBP-C125和/或荧光底物的BACE切割，并且还会结合APP的胞外域例如APP230-624片段。
其它无细胞试验：在例如WO 2000/017369、WO 2000/0003819以及US5,942,400和5,744,346中描述了可以用于证明活性试剂的抑制活性的说明性测定法。这种测定法可以在无细胞培养或细胞培养中使用表达α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞和具有α-分泌酶和β-分泌酶切割位点的APP底物进行。
在本发明主题的其它方面，使所考虑的化合物与包含APP的α-分泌酶和β-分泌酶切割位点的APP底物(例如完整APP或变体、APP片段或包含氨基酸序列：KM-DA或NL-DA(APP-SW))的重组或合成APP底物接触，在适于酶的切割活性的温育条件下在α-分泌酶和/或β-分泌酶、其片段或具有α-分泌酶或β-分泌酶活性并且有效用于切割APP的α-分泌酶或β-分泌酶切割位点的合成或重组多肽变体的存在下温育。具有所需活性的试剂减少或防止APP底物的切割。合适的底物可选地包括衍生物，其可以是包含底物肽的融合蛋白或肽和可用于促进肽或其α-分泌酶和/或β-分泌酶切割产物的纯化或检测的改性物。有用的改性包括插入用于抗体结合的已知抗原表位；标签或可检测部分的连接，结合底物的连接等。
用于无细胞体外测定的合适温育条件包括例如：约200nM至10μM的底物、约10pM至200pM的酶和约0.1nM至10μM的试剂，在水性溶液中，在大约4-7的pH下，在大约37℃下，进行大约10分钟至3小时的时间。这些温育条件仅是说明性的，并且可以根据特定测定组分和/或所需的测定系统的需要而变化。对用于特定测定组分的温育条件的优化应考虑所用的特定α-分泌酶和/或β-分泌酶和其最适pH、可用于测定中的任何其它酶和/或标记物等。这种优化是常规的，不需要过多的实验。
另一个示例性测定法利用具有融合至APP-SW的C端125氨基酸的麦芽糖结合蛋白(MBP)的融合肽。MBP部分通过抗MBP捕获抗体被捕获在测定底物上。在α-分泌酶和/或β-分泌酶存在下温育所捕获的融合蛋白分别导致在α-分泌酶和/或β-分泌酶切割位点切割底物。该系统可用于筛选相关试剂的抑制活性。可以例如通过切割产物的免疫测定法进行切割活性分析。一种这样的免疫测定法例如使用抗体SW192检测暴露于被切割的融合蛋白的羧基末端处的独特表位。例如在US 5,942,400中描述了该测定法。
细胞分析：可以使用多种基于细胞的测定法来评价相关药剂的活性(相对α-分泌酶活性/β-分泌酶活性和/或处理APP以释放淀粉样蛋白与非淀粉样蛋白Aβ低聚物)。在试剂存在或不存在下APP底物与细胞内α-分泌酶和/或β-分泌酶的接触可用于证明试剂的α-分泌酶促进活性和/或β-分泌酶抑制活性。优选地，与非抑制对照相比，在所述药剂存在下的测定提供至少约30％，最优选至少约50％的酶活性抑制。
在一个实施方式中，使用天然表达α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞。或者，如上所述，将细胞改性以表达重组α-分泌酶和/或β-分泌酶或合成变体酶。可以将APP底物添加到培养基中并且优选在细胞中表达。可以使用天然表达APP、变体或突变体形式的APP的细胞，或被转化以表达APP的同种型、突变体或变体APP、重组或合成APP、APP片段或含有α-分泌酶和/或β-分泌酶APP切割位点的融合蛋白或合成APP肽的细胞，只要所表达的APP被允许与酶接触并且能够分析酶切割活性。
通常从APP中处理Aβ的人细胞系提供了测定药剂抑制活性的有用手段。Aβ和/或其它切割产物向培养基中的产生和释放可以例如通过免疫测定法例如Western印迹或酶联免疫测定法(EIA)例如通过ELISA来测定。
与对照相比，可以在药剂存在下温育表达APP底物和活性α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞以证明α-分泌酶和/或β-分泌酶的相对酶活性。可以通过分析APP底物的一种或多种切割产物来测定α-分泌酶与β-分泌酶的相对活性。例如，预期对针对底物APP的β-分泌酶活性的抑制将减少特异性β-分泌酶诱导的APP切割产物例如Aβ(例如Aβ40或Aβ42)、sAPPβ和APPneo的释放。预期对针对底物APP的α-分泌酶活性的促进或增强会增加特异性α-分泌酶诱导的APP切割产物例如sAPPα和p3肽的释放。
虽然神经细胞和非神经细胞都处理和释放Aβ，但内源性β-分泌酶活性的水平低并且通常难以通过EIA检测到。因此，使用已知具有增强的β-分泌酶活性、增强的APP到Aβ的处理和/或增强的Aβ产生的细胞类型因此是优选的。例如，用瑞典突变体形式的APP(APP-SW)；印第安纳突变体形式(APP-IN)；或用APP-SW-IN转染细胞提供具有增强的β-分泌酶活性并产生可容易测定的Aβ量的细胞。
在这种测定法中，例如，将表达APP、α-分泌酶和/或β-分泌酶的细胞在适合于在其APP底物上的分裂位点处的α-分泌酶和/或β-分泌酶酶活性的条件下在培养基中温育。在细胞暴露于药剂时，与对照相比，释放到培养基中的Aβ的量和/或细胞裂解物中APP的CTF99片段的量减少。如上所述，例如通过与特异性抗体的免疫反应可以对APP的切割产物进行分析。
在某些实施方式中，用于分析α-分泌酶活性和/或β-分泌酶活性的优选细胞包括原代人神经元细胞、转基因是APP的原代转基因动物神经元细胞、以及其它细胞例如表达APP的稳定的293细胞系细胞，例如APP-SW。
体内试验-动物模型：可以使用各种动物模型来分析相关试剂关于相对α-分泌酶活性和/或β-分泌酶活性和/或用于释放Aβ的APP处理的活性。例如，可以使用表达APP底物、α-分泌酶和/或β-分泌酶的转基因动物来证明试剂的抑制活性。例如在US 5,877,399；5,612,486；5,387,742；5,720,936；5,850,003；5,877,015和5,811,633，以及Ganes等人(1995)Nature 373：523中已经描述了一些转基因动物模型。优选的是表现出与AD的病理生理学有关的特征的动物。将药剂给药于本文所述的转基因小鼠提供了证明药剂抑制活性的可替选方法。以合适的治疗量通过到达靶组织给药途径将在药学有效载体中的药剂进行给药也是优选的。
通过测定动物体液例如脑液或组织中的切割片段，可以在这些动物中分析β-分泌酶切割位点处的β-分泌酶介导的APP切割抑制和Aβ释放抑制。同样地，可以通过测定动物体液如脑液或组织中的切割片段来在这些动物中分析α-分泌酶切割位点处的α-分泌酶介导的APP切割和sAPPα释放的促进或增强。在某些实施方式中，对脑组织的Aβ沉积物或斑块的分析是优选的。
在足以允许酶促介导的APP切割和/或从底物释放Aβ的条件下，在存在药剂的情况下使APP底物与α-分泌酶和/或β-分泌酶接触时，期望药剂有效降低β-分泌酶切割位点处的β-分泌酶介导的APP切割和/或有效减少Aβ释放量。药剂还优选有效增强α-分泌酶切割位点处的α-分泌酶介导的APP切割并增加sAPPα释放量。在这种接触是将药剂给药于动物模型的情况下，例如如上所述，则该药剂有效减少动物脑组织中的Aβ沉积，并减少β淀粉样蛋白斑块的数量和/或大小。在向人类受试者给药的情况下，药剂有效抑制或减缓以Aβ量增加为特征的疾病的进展，在具有患病风险的患者中减缓AD的发展和/或预防AD的发作或发展。
使用如上所述的实验条件和参数，本发明人通过多个体外实验和体内实验针对IC50值、对APP的偏好和各种药代动力学参数研究了所考虑的化合物对BACE活性的影响。最显著地，许多化合物具有亚微摩尔IC50值，在BACE抑制方面表现出对APP的显著偏好，并且能够以药理学有效量穿过血脑屏障。下面的表1和表2列出了本文呈现的所选择化合物的示例性结果。
表1
表2
更具体地，图1A示出FAH17和FAH32的结构，其在体外BACE抑制测定方面与两种其它化合物FAH37和FAH42(结构分别见图2A和表2)一起进行了测试。从图1B可以容易地看出，FAH32在BACE测定方面具有显著降低的IC50。当使用经人APP(野生型)稳定转染的CHO-7W细胞进行测试时，如图1C所示，相对于对照和FAH17来说使用FAH32显著降低了Aβ1-42肽形成。另一方面，与FAH17相比，FAH32增加了sAPPα形成，表明FAH32对APP的选择性更高，而如图1D所示，与FAH17相比降低了sAPPβ形成。
当与图2A所示的FAH37比较时，如图2B所示，FAH37在体外降低BACE活性方面不太有效，并且如图2C所示，体外P5-P5'荧光测定也显示出抑制作用的类似差异。评价了另外的化合物，并且在图3A中示出所选择的化合物，其中在图3B中示出了BACE活性测定的测试结果。值得注意的是，即使结构相对不大的变化也导致了观察到的BACE活性的显著差异。在基于细胞的模型中进一步测试了这些化合物对APP的选择性或偏好性，结果显示为图3C中的sAPPβ产物、图3D中的sAPPα产物和图3E中的Aβ1-42产物。
表3示例性地示出了根据本发明主题的所选择的化合物的进一步的物理学数据和药代动力学数据。
表3
表3的所选择的化合物的药代动力学数据在图4中示出。很显然，并非所有化合物均能够穿过血脑屏障，但是鉴于它们IC50值低，大多数化合物确实达到药理学有效水平。图5A提供了另一种示例性化合物(FAH65)，图5B示出了在基于细胞的系统中Aβ1-42产物的剂量响应数据。进一步示出了对于Aβ1-42产物、sAPPβ产物和sAPPα产物所观察到的效果。可以看出，FAH65在BACE抑制方面表现出对APP的明显偏好，并且大大减少了Aβ1-42产物。此外，从图5C可以看出，FAH65也具有理想的药理学性质。在这里，针对口服给药和皮下给药(SQ)且剂量为10mg/kg和30mg/kg来呈现数据。在血浆和脑中测定数值，下面的图显示了图5C的上面的图中框内区域的放大比例。鉴于该化合物的IC50值低，应该理解，可以在大脑中实现药学上有效的浓度。在图6B和图7B中呈现了图6A和图7A的化合物的类似结果。再次，应该注意的是，这些示例性化合物在BACE抑制方面优偏好APP，如可从Aβ1-42形成、sAPPβ形成和sAPPα形成的数据得出。如图8所示，对于FAH74预期类似的数据，其具有如通过体外BACE抑制测定法所确定给的9nM的IC50。
根据本发明主题的另外化合物和相关数据在下表4中示出，其中MW表示分子量，cLogP是分配系数(log(c辛烷/c水))，TPSA是总极性表面积，BACE IC50是微摩尔，PAMPA是平行的人造膜渗透性测定。
表4
对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本文的发明构思的情况下，除了已经描述的那些以外，还可以进行更多的修改。因此，除了所附权利要求的精神之外，本发明的主题不受限制。而且，在解释说明书和权利要求书时，所有术语应该以与上下文一致的最宽泛的可行方式来解释。特别地，术语“包括”和“包含”应该被解释为以非排他性方式涉及元素、组分或步骤，表明所涉及的元素、组分或步骤可以存在，或被利用，或与未明确涉及的其它元素、组分或步骤组合。在说明书权利要求涉及选自由A、B、C...和N所组成的组中的至少一项的情况下，文本应该被解释为仅需要来自该组中的一个元素、而不是A+N或B+N等。

Claims (47)

1.一种具有根据式I的结构的化合物：
其中R1是被(i)烷氧基烷基、(ii)N-烷基烷基或(iii)任选卤代的杂芳基取代的苯基，或者R1是卤代杂芳基；
R2是任选卤代的低级烷氧基或任选卤代的N-烷基氨基；和
R3是H、卤素或任选卤代的低级烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被烷氧基烷基取代的苯基。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被n个N-烷基烷基取代的苯基。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是被任选卤代的杂芳基取代的苯基。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中所述杂芳基是吡啶基、嘧啶基或恶唑基。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是卤代杂芳基。
7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R2是卤代烷氧基。
8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R3是H或任选卤代的低级烷基。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是卤代烷氧基。
10.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是H或任选卤代的低级烷基。
11.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式II的结构：
其中R2是任选卤代的低级烷氧基或任选卤代的N-烷基氨基；
R3是H、卤素或任选卤代的低级烷基；和
R4是任选卤代的吡啶基、嘧啶基或恶唑基。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中R4是吡啶基。
13.根据权利要求11所述的化合物，其中R4是卤代嘧啶基。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R4是卤代恶唑基。
15.根据权利要求11-14中任一项所述的化合物，其中R2是卤代烷氧基。
16.根据权利要求11-14中任一项所述的化合物，其中R3是H或任选卤代的低级烷基。
17.根据权利要求11所述的化合物，其中R2是卤代烷氧基。
18.根据权利要求11所述的化合物，其中R3是H。
19.根据权利要求11所述的化合物，其中R3为卤代低级烷基。
20.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式III的结构：
其中R2是任选卤代的低级烷氧基或任选卤代的N-烷基氨基；
R3是H、卤素或任选卤代的低级烷基；
R5是卤素；以及
X和Q独立地是CH或N，并且X和Q不相同。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中R5是F。
22.根据权利要求20所述的化合物，其中R2是卤代烷氧基。
23.根据权利要求20所述的化合物，其中R3是H。
24.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式IV的结构：
25.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式V的结构：
26.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式VI或XIII的结构：
27.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式VII的结构：
28.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式VIII的结构：
29.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式VIII的结构：
30.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式X的结构：
31.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式XI的结构：
32.根据权利要求1所述的化合物，具有根据式XII的结构：
33.一种药物组合物，包含根据权利要求1-32中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体。
34.根据权利要求33所述的药物组合物，其中所述化合物以被施用于患者时有效抑制患者的BACE的量存在。
35.根据权利要求33或权利要求34所述的药物组合物，其中所述组合物被配制用于口服施用或注射。
36.根据权利要求33所述的药物组合物，还包含适用于治疗神经病症的第二药剂。
37.根据权利要求36的药物组合物，其中所述神经病症是阿尔茨海默氏病。
38.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物在制备药物中的用途。
39.根据权利要求38所述的用途，其中所述药物用于治疗神经退行性疾病。
40.根据权利要求38所述的用途，其中所述药物用于降低患者的BACE活性。
41.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物用于治疗阿尔茨海默氏病的用途。
42.根据权利要求1-32中任一项所述的化合物用于降低BACE活性的用途。
43.根据权利要求42所述的用途，其中BACE活性的降低是在体内。
44.一种治疗被诊断患有阿尔茨海默氏病或处于轻度认知衰退的疾病进展风险中的患者的方法，包括向需要其的所述患者施用药物组合物的步骤，所述药物组合物包含用于治疗所述患者的有效量的根据权利要求1-32中任一项所述的化合物。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述有效量是当将所述药物组合物对所述患者施用时降低体内BACE活性的量。
46.一种降低BACE活性的方法，包括使BACE与根据权利要求1-32中任一项所述的化合物接触。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述化合物具有小于1μM的IC50。
CN201680053449.1A 2015-08-27 2016-08-29 用于app选择性bace抑制的组合物及其用途 Pending CN108349905A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562210945P 2015-08-27 2015-08-27
US62/210,945 2015-08-27
PCT/US2016/049271 WO2017035529A1 (en) 2015-08-27 2016-08-29 Compositions for app-selective bace inhibition and uses therfor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108349905A true CN108349905A (zh) 2018-07-31

Family

ID=58101012

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201680053449.1A Pending CN108349905A (zh) 2015-08-27 2016-08-29 用于app选择性bace抑制的组合物及其用途

Country Status (8)

Country Link
US (1) US11142505B2 (zh)
EP (1) EP3341362B1 (zh)
JP (2) JP2018525447A (zh)
KR (1) KR20180090778A (zh)
CN (1) CN108349905A (zh)
AU (1) AU2016311502B2 (zh)
CA (2) CA3096896A1 (zh)
WO (1) WO2017035529A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11142505B2 (en) 2015-08-27 2021-10-12 The Regents Of The University Of California Compositions for APP-selective BACE inhibition and uses therefor

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2956443B1 (en) * 2013-02-12 2019-09-25 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
EP3759079A4 (en) * 2018-03-01 2021-11-17 The Regents Of The University Of California AMYLOID PROTEINSELECTIVE BACE INHIBITORS (ASBIS) FOR ALZHEIMER'S MORBUS
US11926599B1 (en) 2023-10-23 2024-03-12 King Faisal University 1-(2-chlorobenzylideneamino)-5,5-diphenylimidazolidine-2,4-dione as an antimicrobial compound

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20070004786A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Wyeth Amino-5-(5-membered)hetero-arylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
CN1968945A (zh) * 2004-06-16 2007-05-23 惠氏公司 用于抑制β分泌酶的氨基－5,5－二苯基咪唑酮衍生物
CN101213183A (zh) * 2005-06-30 2008-07-02 惠氏公司 氨基-5-(6元)杂芳基咪唑酮化合物和在β-分泌酶调节中的用途
CN101273018A (zh) * 2005-09-26 2008-09-24 惠氏公司 用于β分泌酶（BACE）抑制剂的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物
CN101663281A (zh) * 2007-03-23 2010-03-03 惠氏公司 抑制β-分泌酶的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑啉酮化合物

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5387742A (en) 1990-06-15 1995-02-07 Scios Nova Inc. Transgenic mice displaying the amyloid-forming pathology of alzheimer's disease
ATE286971T1 (de) 1991-01-21 2005-01-15 Elan Pharm Inc Prüfung und modell für alzheimers-krankheit
CA2127450C (en) 1992-01-07 2007-04-17 Samuel Wadsworth Transgenic animal models for alzheimer's disease
US5604102A (en) 1992-04-15 1997-02-18 Athena Neurosciences, Inc. Methods of screening for β-amyloid peptide production inhibitors
CA2174429C (en) 1993-10-27 2011-08-30 Lisa C. Mcconlogue Transgenic animals harboring app allele having swedish mutation
US5877399A (en) 1994-01-27 1999-03-02 Johns Hopkins University Transgenic mice expressing APP-Swedish mutation develop progressive neurologic disease
WO1996040885A2 (en) 1995-06-07 1996-12-19 Athena Neurosciences, Inc. β-SECRETASE, ANTIBODIES TO β-SECRETASE, AND ASSAYS FOR DETECTING β-SECRETASE INHIBITION
US5744346A (en) 1995-06-07 1998-04-28 Athena Neurosciences, Inc. β-secretase
WO2000003819A1 (en) 1998-07-17 2000-01-27 The Penn State Research Foundation Full form roll finishing technique
KR100768381B1 (ko) 1998-09-24 2007-10-18 파마시아 앤드 업존 캄파니 엘엘씨 알츠하이머병 세크레타제
JP2009520027A (ja) 2005-12-19 2009-05-21 ワイス ２−アミノ−５−ピペリジニルイミダゾロン化合物およびβ−セクレターゼ調節におけるその使用
EP2956443B1 (en) 2013-02-12 2019-09-25 Buck Institute For Research On Aging Hydantoins that modulate bace-mediated app processing
US9980769B2 (en) 2014-04-08 2018-05-29 Ethicon Llc Methods and devices for controlling motorized surgical devices
KR20180090778A (ko) 2015-08-27 2018-08-13 난트뉴로, 엘엘씨 App-선택적 bace 억제를 위한 조성물 및 그의 용도
US20200165225A1 (en) 2017-06-28 2020-05-28 Nantbio, Inc. Bace1 inhibitors for treatment of alzheimer's disease
EP3759079A4 (en) 2018-03-01 2021-11-17 The Regents Of The University Of California AMYLOID PROTEINSELECTIVE BACE INHIBITORS (ASBIS) FOR ALZHEIMER'S MORBUS

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1968945A (zh) * 2004-06-16 2007-05-23 惠氏公司 用于抑制β分泌酶的氨基－5,5－二苯基咪唑酮衍生物
US20070004786A1 (en) * 2005-06-30 2007-01-04 Wyeth Amino-5-(5-membered)hetero-arylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
CN101213183A (zh) * 2005-06-30 2008-07-02 惠氏公司 氨基-5-(6元)杂芳基咪唑酮化合物和在β-分泌酶调节中的用途
CN101273018A (zh) * 2005-09-26 2008-09-24 惠氏公司 用于β分泌酶（BACE）抑制剂的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑酮化合物
CN101663281A (zh) * 2007-03-23 2010-03-03 惠氏公司 抑制β-分泌酶的氨基-5-[4-(二氟甲氧基)苯基]-5-苯基咪唑啉酮化合物

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11142505B2 (en) 2015-08-27 2021-10-12 The Regents Of The University Of California Compositions for APP-selective BACE inhibition and uses therefor

Also Published As

Publication number Publication date
JP2021001188A (ja) 2021-01-07
KR20180090778A (ko) 2018-08-13
AU2016311502B2 (en) 2019-07-18
CA2996542A1 (en) 2017-03-02
WO2017035529A9 (en) 2017-08-24
US20190077766A1 (en) 2019-03-14
EP3341362A1 (en) 2018-07-04
WO2017035529A1 (en) 2017-03-02
AU2016311502A1 (en) 2018-03-15
US11142505B2 (en) 2021-10-12
CA2996542C (en) 2020-12-29
CA3096896A1 (en) 2017-03-02
JP2018525447A (ja) 2018-09-06
EP3341362A4 (en) 2019-06-12
EP3341362B1 (en) 2023-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Shen et al. Structural and in vivo characterization of Tubastatin A, a widely used histone deacetylase 6 inhibitor
Fallica et al. Recent advances in the development of sigma receptor ligands as cytotoxic agents: A medicinal chemistry perspective
CN108349905A (zh) 用于app选择性bace抑制的组合物及其用途
KR20150093695A (ko) Malt1의 소분자 억제제
MX2007015225A (es) Chaperonas farmacologicas para el tratamiento de obesidad.
Kim et al. Effects of HM30181, a P‐glycoprotein inhibitor, on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of loperamide in healthy volunteers
AU2008229483A1 (en) Kinase protein binding inhibitors
AU2022263269A1 (en) Bifunctional molecules for selective modification of target substrates
US20220193053A1 (en) Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators for treating autosomal dominant polycystic kidney disease
US20170360784A1 (en) Trizol-1-ol analogs anti-retroviral latency drugs
Riganas et al. New adamantane phenylalkylamines with σ-receptor binding affinity and anticancer activity, associated with putative antagonism of neuropathic pain
Ratni et al. Rewriting the (tran) script: Application to spinal muscular atrophy
CN116075302A (zh) GABAAα5激动剂和SV2A抑制剂的组合以及在认知损害的治疗中的使用方法
Peng et al. Comprehensive 3D-QSAR model predicts binding affinity of structurally diverse sigma 1 receptor ligands
CN102481280A (zh) 发动蛋白环稳定剂的用途
US8569360B2 (en) Compositions and methods for inhibition of hepatocyte growth factor receptor c-Met signaling
Niort et al. Cholesterol and Ceramide Facilitate Membrane Fusion Mediated by the Fusion Peptide of the SARS-CoV-2 Spike Protein
J Larsen et al. The role of HTS in drug discovery at the University of Michigan
Miao et al. A Novel Bifunctional μOR Agonist and σ1R Antagonist with Potent Analgesic Responses and Reduced Adverse Effects
WO2018136933A1 (en) Inhibition of stromal interaction molecule 1 (stim1) as a co-treatment for adult onset polycystic kidney disease (adpkd)
ES2341517B1 (es) Utilizacion de un compuesto inhibidor de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
ES2338194B1 (es) Utilizacion de feniletilaminas sustituidas como inhibidores de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
CN105934245A (zh) 多发性硬化症的治疗剂或预防剂
BLOG phase 2 Comments Off on ORVEPITANT
BLOG Orvepitant (GW823296)

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20180731