ES2341517B1 - Utilizacion de un compuesto inhibidor de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
Utilizacion de un compuesto inhibidor de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2341517B1 ES2341517B1 ES200800877A ES200800877A ES2341517B1 ES 2341517 B1 ES2341517 B1 ES 2341517B1 ES 200800877 A ES200800877 A ES 200800877A ES 200800877 A ES200800877 A ES 200800877A ES 2341517 B1 ES2341517 B1 ES 2341517B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- disease
- activation
- treatment
- compound
- erk1
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 49
- 230000004913 activation Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 title abstract 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 title abstract 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 37
- 101150018665 MAPK3 gene Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 21
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 18
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 11
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 10
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims description 3
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 16
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 16
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 abstract description 15
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 abstract description 15
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 abstract description 15
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 abstract description 10
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 10
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 37
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 30
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 description 11
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 8
- -1 primary amine compound Chemical class 0.000 description 8
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 7
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N memantine hydrochloride Chemical compound Cl.C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 LDDHMLJTFXJGPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 4
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 4
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 239000001692 EU approved anti-caking agent Substances 0.000 description 3
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 3
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 3
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 3
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 3
- 108010064397 amyloid beta-protein (1-40) Proteins 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N glyceryl palmitostearate Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O FETSQPAGYOVAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 3
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 1-O-alpha-D-glucopyranosyl-D-mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SERLAGPUMNYUCK-DCUALPFSSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical group NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N dizocilpine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 QLTXKCWMEZIHBJ-PJGJYSAQSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 239000000905 isomalt Substances 0.000 description 2
- 235000010439 isomalt Nutrition 0.000 description 2
- HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N isomaltol Natural products CC(=O)C=1OC=CC=1O HPIGCVXMBGOWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000019581 neuron apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- BCHIXGBGRHLSBE-UHFFFAOYSA-N (4-methyl-2-oxochromen-7-yl) dihydrogen phosphate Chemical compound C1=C(OP(O)(O)=O)C=CC2=C1OC(=O)C=C2C BCHIXGBGRHLSBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQIDWRBNXQXUMI-UHFFFAOYSA-N 2-(2-adamantyl)ethanamine Chemical class C1C(C2)CC3CC1C(CCN)C2C3 QQIDWRBNXQXUMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWOUVRMGWFWIH-UHFFFAOYSA-N 5-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[2-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[5-amino-1-[[6-amino-1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[2-[[1-[[4-amino-1-[[6-amino-1-[[2-[[1-[[1-[[1-[[2-[[1-[[1-[[1-[[2-[[2-[[1-[(1-carboxy-2-methylpropyl)amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-[2-[(2-amino-3-carboxypropanoyl)amino]propanoylamino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(C)C(NC(=O)C(NC(=O)C(C)NC(=O)CNC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(Cc1c[nH]cn1)NC(=O)C(Cc1c[nH]cn1)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)CNC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC(O)=O)NC(=O)C(Cc1c[nH]cn1)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C(C)C)C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCSC)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O FEWOUVRMGWFWIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 1
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 240000007124 Brassica oleracea Species 0.000 description 1
- 235000003899 Brassica oleracea var acephala Nutrition 0.000 description 1
- 235000011301 Brassica oleracea var capitata Nutrition 0.000 description 1
- 235000001169 Brassica oleracea var oleracea Nutrition 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001092197 Homo sapiens RNA binding protein fox-1 homolog 3 Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 241000940612 Medina Species 0.000 description 1
- 235000006679 Mentha X verticillata Nutrition 0.000 description 1
- 235000002899 Mentha suaveolens Nutrition 0.000 description 1
- 235000001636 Mentha x rotundifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023482 Mitogen-activated protein kinase 14 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] Chemical compound OS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCC[Na] RCEAADKTGXTDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101800001442 Peptide pr Proteins 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100035530 RNA binding protein fox-1 homolog 3 Human genes 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N Riluzole Chemical compound C1=C(OC(F)(F)F)C=C2SC(N)=NC2=C1 FTALBRSUTCGOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012288 TUNEL assay Methods 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010055044 Tetanus Toxin Proteins 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 244000290333 Vanilla fragrans Species 0.000 description 1
- 235000009499 Vanilla fragrans Nutrition 0.000 description 1
- 235000012036 Vanilla tahitensis Nutrition 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 235000013770 acetylated oxidized starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000001073 acetylated oxidized starch Substances 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006397 acrylic thermoplastic Polymers 0.000 description 1
- 239000001339 acylated starch Substances 0.000 description 1
- 235000013829 acylated starch Nutrition 0.000 description 1
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical class C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001405 anti-neuronal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000648 anti-parkinson Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229940121357 antivirals Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019568 aromas Nutrition 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002439 beta secretase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N dizocilpine Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@]2(C)C3=CC=CC=C3C[C@H]1N2 LBOJYSIDWZQNJS-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- 229950004794 dizocilpine Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940052761 dopaminergic adamantane derivative Drugs 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001723 fibrinogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002238 fumaric acids Chemical class 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004295 hippocampal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000863 loss of memory Toxicity 0.000 description 1
- 229960001708 magnesium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 1
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000005498 phthalate group Chemical class 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PALPTWOXTUVPKA-UHFFFAOYSA-M potassium;n-cyclohexylsulfamate Chemical compound [K+].[O-]S(=O)(=O)NC1CCCCC1 PALPTWOXTUVPKA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000018046 regulation of meiosis Effects 0.000 description 1
- 230000034394 regulation of mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000007441 retrograde transport Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004181 riluzole Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000024587 synaptic transmission, glutamatergic Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118376 tetanus toxin Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000003363 transsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013042 tunel staining Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000004078 waterproofing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Utilización de un compuesto inhibidor de la
activación de la enzima Erk1/2 en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a la
utilización de un compuesto de fórmula (I) o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo para la
preparación de un medicamento, en particular para ser utilizado en
el tratamiento de enfermedades mediadas por la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2, por ejemplo enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y demencias
relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington o el ictus. El compuesto de fórmula (I)
inhibe eficientemente la activación de la enzima Erk1/2 inducida por
el activador de plasminógeno tisular (tPA) y también inhibe de forma
eficaz la apoptosis generada por el péptido
\beta-amiloide.
Description
Utilización de un compuesto inhibidor de la
activación de la enzima Erk1/2 en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas.
La presente invención se encuadra dentro del
campo de la química médica y se refiere a la utilización de un
compuesto de fórmula (I), que tiene tres anillos, uno de cinco
átomos, otro de seis átomos y otro de siete átomos; o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, como inhibidor de la enzima
ERK1/2, en el tratamiento de una enfermedad mediada por la
proteína-quinasa Erk1/2.
Más en particular, la presente invención se
refiere a la utilización de un compuesto de amina primaria
tricíclica de fórmula (I), o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, como inhibidor de la activación de la enzima Erk1/2
inducida por tPA. Igualmente, la presente invención se refiere a la
utilización de composiciones farmacéuticas que contienen dicho
compuesto como principio activo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas
tales como, por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer (EdA) o la
epilepsia.
Las proteína-quinasas activadas
por mitógeno (MAPK) en mamíferos son serina/treonina quinasas que
median las vías de transduccíón de señales intracelulares. Los
miembros de la familia de las MAP quinasas comparten secuencias
similares y dominios estructurales conservados e incluyen a las
quinasas reguladas por una señal extracelular (Erk): las quinasas
Jun N-terminales (JNK) y las quinasas p38.
Las Erks son un tipo de
proteína-quinasas ampliamente expresado que está
involucrado en diversas funciones, entre las que se incluyen la
regulación de la meiosis, de la mitosis y funciones
post-mitóticas en células diferenciadas.
El metabolismo de las Erks es activado por
diversos estímulos distintos, incluyendo factores de crecimiento,
mitógenos, citoquinas, infecciones virales y agentes
carcinogénicos.
Las enfermedades neurodegenerativas constituyen
un amplio capítulo dentro de la patología neurológica. Bajo este
epígrafe se incluye un grupo de enfermedades de causa desconocida y
que tienen como atributo común el curso progresivo de los síntomas,
reflejo de la desintegración paulatina de una o varias partes del
sistema nervioso. Todas ellas presentan algunas características
clínicas comunes, por ejemplo en cuanto a su inicio insidioso y su
curso progresivo, sin remisión alguna. Entre las enfermedades
neurodegenerativas que afectan a las personas se encuentran la
enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Huntington o el ictus.
Las enfermedades neurodegenerativas no tienen un
tratamiento etiológico y las actuaciones terapéuticas son
sintomáticas en algunos casos y paliativas en todos ellos. Generan
discapacidad y un terrible padecimiento físico y psíquico entre
quienes las padecen y entre sus familiares.
Las repercusiones socioeconómicas son muy
importantes, pues al propio proceso de la enfermedad hay que sumar
el impacto psíquico, la merma en la calidad de vida, la incapacidad
laboral, la pérdida de habilidades sociales, la carga física y
psíquica de los cuidadores de estos pacientes y el enorme gasto
económico que conlleva la atención social y sanitaria de todas estas
personas.
En el artículo de M.G. Medina y col., EMBO J.,
2005, 24, 1706-1716, se demuestra que la toxicidad
del péptido \beta-amiloide esta mediada por el
activador de plasminógeno tisular (tPA), a través de la activación
de la enzima quinasa regulada mediante señal extracelular (Erk 1/2),
por lo que un bloqueo de la toxicidad de tPA estaría ligado a un
bloqueo de la toxicidad del péptido
\beta-amiloide.
En el artículo revisado de S.O. Bachurin,
Medicinal Chemistry Approaches for the Treatment and Prevention
of Alzheimer's Disease, Med. Res. Reviews, 2003, 23 (1),
48-88, se describe que las nuevas estrategias en la
búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas se basan en las
características morfológicas y bioquímicas de la EdA, y entre ellas
se encuentra la identificación de compuestos que interfieren el
metabolismo del péptido \beta-amiloide, ya que se
considera que dicho péptido juega un papel clave en el desarrollo de
los procesos neurodegenerativos en dicha enferme-
dad.
dad.
En los artículos de J.A. Hardy y col., Science,
2002, 297: 353-356 y de D.J. Selkoe, J. Clin.
Invest., 2002, 110:1375-1381 se describe que los
depósitos de péptido \beta-amiloide son una de las
principales causas de la muerte neuronal en la EdA.
El desarrollo de fármacos para el tratamiento de
la EdA basado en la hipótesis del péptido
\beta-amiloide ha sido objeto de numerosas
solicitudes de patente.
Por ejemplo, en la solicitud de patente PCT
WO-A-2007/017511 se describen nuevos
derivados de 1,2-etilendiaminas sustituidas para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos actúan
como inhibidores de la ruptura mediante la
\beta-secretasa del precursor del péptido
\beta-amiloide. En las solicitudes de patente PCT
WO-A-2007/017510,
WO-A-2007/017509 y
WO-A-2007/017507 también se
describen 1,2-etilendiaminas sustituidas.
En la solicitud de patente PCT
WO-A-2007/034329-A2
se describen nuevos derivados de piperazina para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer que también presentan una actividad
inhibidora de la \beta-secretasa. En la solicitud
de patente PCT WO-A-2006/085149 se
describen derivados de adamantano con un grupo amina y piperazinas
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el péptido
\beta-amiloide, por ejemplo para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer. En la solicitud de patente PCT
WO-A-2005/079779 se describen
derivados de 1-aminociclohexano para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos son antagonistas
del receptor de NMDA y actúan como inhibidores de la formación del
péptido \beta-amiloide, modificando también la
deposición fibrilogénica del mismo. En la solicitud de patente
europea EP-A-1305306 se describen
derivados de 2-adamantiletilaminas para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer que actúan como
antagonistas del receptor de NMDA. En la solicitud de patente
europea EP-A-1143964 se describen
derivados de 2-adamantanometanoamina que presentan
una actividad antagonista del receptor de NMDA y que se emplean para
el tratamiento de anomalías de la transmisión glutamatérgica, entre
ellas la enfermedad de Alzheimer. En la solicitud de patente europea
EP-A-0392059 se describe la
utilización de aminoadamantanos que actúan como antagonistas del
receptor de NMDA y que tienen un efecto anticonvulsivo, de modo que
resultan apropiados para la prevención y el tratamiento de la
isquemia cerebral. En la solicitud de patente
WO-A-2007/034329 se describen nuevos
compuestos derivados de quinolinas sustituidas para el tratamiento
de trastornos causados por el péptido
\beta-amiloide.
En la actualidad no existen tratamientos
efectivos para detener, prevenir o revertir el progreso de la
EdA.
Por su parte, la epilepsia comprende una diversa
colección de trastornos que pueden llegar a afectar a millones de
personas en todo el mundo. La terapia actual es sintomática y muchas
personas sufren ataques que no pueden ser controlados mediante los
medicamentos antiepilépticos actuales. Igualmente, no se dispone de
un tratamiento profiláctico de la epilepsia, ni tampoco para la
curación de dichos trastornos, a excepción de la resección
neuroquirúrgica del tejido epiléptico en casos muy específicos.
En el artículo de A. Behrens y col., EMBO
Journal, 2007, 26, 4891-4901, se describe que la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 parece ser
suficiente para desencadenar la epilepsia en ratones y, por tanto,
es concebible que este mecanismo pueda jugar un papel importante en
la etiología de algunas formas de epilepsia en humanos.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar
potentes inhibidores de la activación de la ruta de señalización
Erk1/2 que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a
la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 inducida
portPA.
Un objeto de la invención es la utilización de
un compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo, opcional mente junto con otros principios activos y/o
excipientes y/o vehículos farmacéuticamente aceptables, como
principio activo en un medicamento para su utilización en el
tratamiento de una enfermedad mediada por la
proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente. También es
objeto de la invención la utilización de una cantidad
terapéuticamente eficaz del compuesto de fórmula (I) o de una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un
medicamento útil en el tratamiento de una enfermedad mediada por la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un
paciente. Forma parte también del objeto de la invención una
composición farmacéutica que contiene una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo junto con excipientes o vehículos
farmacéuticamente aceptables.
Los autores de la presente invención han
descubierto que el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, es capaz de inhibir de forma eficiente
la activación de la proteína-quinasa Erk 1/2.
Por tanto, un objeto de la presente invención es
la utilización de un compuesto de fórmula (I)
o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como principio activo medicamentoso en un
paciente mamífero, en particular en un ser
humano.
El compuesto de fórmula (I) es un producto
comercial disponible a través de la compañía Chemdiv bajo la
denominación 0417-1806.
En el contexto de la invención, el término
compuesto de fórmula (I) incluye sus sales farmacéuticamente
aceptables, sus solvatos y cualquier estereoisómero o mezcla de
estereoisómeros del mismo.
Como sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto a utilizar según la invención se incluyen aquellas
procedentes de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de sales de ácido apropiadas incluyen acetato,
adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato,
digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
3-fenilpropionato, formato, fosfato, fumarato,
glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
nitrato, pectinato, persulfato, picrato, pivalato, propionato,
salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato.
En el contexto de la invención, el término
"paciente" significa un animal, preferiblemente un mamífero, y
en particular un ser humano, y el término "tratamiento" alude a
un tratamiento profiláctico y/o terapéutico.
Preferiblemente la enfermedad mediada por la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una
enfermedad neurodegenerativa, en especial se trata de una enfermedad
seleccionada de entre el grupo formado por la enfermedad de
Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington o el ictus; en particular la
enfermedad se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer y
demencias relacionadas, y la epilepsia; y con especial preferencia
se trata de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas o la
epilepsia.
En el contexto de la invención, se entiende por
"demencias relacionadas" aquellas demencias que se caracterizan
por una pérdida de memoria y de la capacidad de razonamiento, y cuya
neuropatología se encuentra asociada a la formación de placas del
péptido \beta-amiloide y marañas fibrilares en el
cerebro y con la reducción concomitante de los marcadores
colinérgicos en el cerebro. El experto en la materia conoce la
existencia de pruebas de laboratorio para determinar el contenido de
determinados indicadores en los fluidos corporales y así facilitar
el diagnóstico de dichas demencias, tal como se describe en R.
Guevara y col., Gac. Méd. Méx., 2000, 136 (6),
573-584.
En otro aspecto, la invención se refiere también
a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz del
compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento
de una enfermedad mediada por la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.
Preferiblemente la enfermedad mediada por la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una
enfermedad neurodegenerativa, en especial se trata de una enfermedad
seleccionada de entre el grupo formado por la enfermedad de
Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington o el ictus; en particular la
enfermedad se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer y
demencias relacionadas, y la epilepsia; y con especial preferencia
se trata de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas o la
epilepsia.
Dependiendo de la enfermedad particular mediada
por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2, el
medicamento a utilizar según la invención comprende, además del
compuesto de fórmula (I) o de una de sus sales farmacéuticamente
compatibles, un agente terapéutico seleccionado de entre los
habitualmente administrados para tratar o prevenir dichas
enfermedades.
En este sentido, por ejemplo, en el artículo de
I. Churcher, Curr. Top. Med. Chem., 2006, 6,
579-595, se concluye que es improbable que el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sea posible en base a una
monoterapia, por lo que el tratamiento con los inhibidores de
acetilcolinaesterasa será combinado con otros agentes que incluyan
terapias anti-amiloides y posiblemente terapias
anti-tau.
Otros ejemplos de agentes terapéuticos
adicionales que se pueden incluir en el medicamento a utilizar según
la invención incluyen, sin limitación, agentes antiinflamatorios
como corticoesteroides, bloqueantes del TNF, IL-1
RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalacina; agentes
inmunornoduladores e inmunosupresores como ciclosporina, tacrolimus,
rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones,
corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalacina;
factores neurotróficos como inhibidores de la acetilcolinesterasa,
inhibidores de la MAO, interferones, anticonvulsivos, bloqueantes de
los canales iónicos, riluzol y agentes
anti-parkinsonianos; agentes para el tratamiento de
enfermedades cardiovasculares, por ejemplo
beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE, diuréticos,
nitratos, bloqueantes de los canales de calcio y estatinas; agentes
para el tratamiento de enfermedades hepáticas tales como
corticoesteroides, colestiramina, interferones y agentes
antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos
tales como corticoesteroides, agentes antileucémicos y factores de
crecimiento; agentes para el tratamiento de la diabetes tales como
insulina, análogos de la insulina, inhibidores de la
alfa-glucosidasa, biguanidas y sensibilizadores a la
insulina; y agentes para el tratamiento de trastornos de
inmunodeficiencia tales como gammaglobulina.
Estos agentes terapéuticos adicionales se pueden
administrar separadamente de la composición que contiene el
inhibidor de la activación de la proteína-quinasa
Erk1/2 a utilizar según la invención, formando parte de un régimen
de dosificación múltiple. Alternativamente, estos agentes pueden ser
parte de una forma de dosificación única, mezclados junto con el
inhibidor en una composición única.
La utilización según la invención de un
compuesto de fórmula (I) se relaciona también con la administración
al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto
de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o
de un solvato del mismo, incluyendo cualquier estereoisómero o
mezcla de estereoisómeros, si es el caso junto con otros principios
activos, excipientes o vehículos farmacéuticos.
También forma es objeto de la invención la
utilización de una composición farmacéutica que comprende una
cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de fórmula (I) o de
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y al menos un
excipiente farmacéutico.
La cantidad terapéuticamente efectiva puede
estar comprendida entre 0,1 mg y 1 g, preferentemente entre 10 mg y
500 mg, en especial entre 20 mg y 200 mg y en particular entre 50 mg
y 100 mg.
Se debe entender que la dosificación y el
régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente
particular dependerá de gran variedad de factores, por ejemplo de la
edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, de
la dieta, del período de administración, de la velocidad de
excreción, de la eventual combinación de fármacos y del criterio del
facultativo encargado, así como de la gravedad de la enfermedad
particular a tratar.
En general, la dosis diaria de este tipo de
medicamentos habitualmente se alcanza mediante una progresión
ascendente en la cantidad de compuesto de fórmula (I) administrada
como principio activo.
Por ejemplo, si la dosis diaria del compuesto de
fórmula (I) se estima en 20 mg al día, el tratamiento se puede
iniciar con 5 mg/día durante la primera semana. En la segunda semana
se pueden administrar 10 mg al día en dos tomas y en la tercera
semana se pueden tomar 15 mg al día, también en dos tomas. A partir
de la cuarta semana, el tratamiento puede continuarse con una dosis
de mantenimiento de 20 mg al día en dos tomas al día.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la
composición farmacéutica a utilizar según la invención puede
comprender además un agente terapéutico adicional junto al compuesto
de fórmula (I). Dicha composición farmacéutica se puede administrar
por vía oral, parenteral, mediante pulverizador para inhalación,
rectal, nasal o mediante un depósito implantado.
En el contexto de la invención, el término
parenteral incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial,
intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e
intracraneal. Preferentemente, la composición de la invención se
administra por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
La composición a utilizar según la invención
puede administrarse por vía oral en cualquier forma de dosificación
oralmente aceptable, por ejemplo en forma de granulado, pellets
matriciales, pellets con núcleo inerte, comprimido, pildora, cápsula
dura, cápsula blanda, cápsula masticable, sistema de liberación
osmótica, sistema vectorial, jarabe o solución.
Dicha composición farmacéutica puede liberar el
compuesto de fórmula (I) como principio activo de forma inmediata,
retardada, prolongada o en forma de pulsos.
Si es el caso, la disolución del compuesto de
fórmula (I) como principio activo se puede favorecer empleando
excipientes que permitan la preparación de composiciones
efervescentes.
Las formas farmacéuticas citadas, así como los
procedimientos para su preparación son bien conocidos por el experto
en la materia y se puede encontrar información de los mismos en el
manual Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición,
Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN:
0-683-306472].
Los excipientes empleados en la composición a
utilizar según la invención se seleccionan de acuerdo con la forma
de administración que se pretende preparar. En el caso en que la
composición a utilizar según la invención tenga forma granulada,
ésta puede contener agentes diluyentes, por ejemplo lactosa, almidón
de maíz, celulosa microcristalina, metilcelulosa, manitol, sorbitol,
fosfato de calcio, inositol, urea, isomaltosa, caolín, levulosa,
carbonato magnésico, alginato sódico, cloruro de sodio, xilitol o
mezclas de los mismos; agentes disgregantes, por ejemplo almidón de
maíz, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, alginato
de sodio o sus mezclas; agentes aglutinantes, por ejemplo
hidroxipropilcelulosa; agentes lubrificantes y antiapelmazantes, por
ejemplo talco, estearato magnésico, estearato de calcio, estearato
de aluminio, polioxietilenglicol, sílice coloidal anhidra, gel de
sílice, ácido esteárico, Precirol®, benzoato de sodio, lauril
sulfato de sodio, o sus mezclas; así como colorantes. El granulado
obtenido se puede incorporar en cápsulas de gelatina dura. En el
caso en que la composición a utilizar según la invención tenga forma
de pellets de liberación controlada, se pueden emplear, por ejemplo,
esferas de azúcar, sucroésteres, almidón y/o celulosa como núcleo
para los pellets, etilcelulosa como agente para controlar la
liberación del principio activo, un agente plastificante tal como
ácido esteárico, y agentes lubrificantes y antiapelmazantes, por
ejemplo talco, estearato magnésico, estearato de calcio, ácido
esteárico, Precirol®, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio o
sus mezclas. Los pellets se pueden incorporar en cápsulas de
gelatina dura. La composición farmacéutica a utilizar según la
invención también puede estar en forma de cápsula masticable. En
este caso, el contenido de la cápsula puede incluir un vehículo, por
ejemplo glicéridos semisintéticos sólidos, aceite de soja refinado,
aceite de maíz, aceite de sésamo o sus mezclas; agentes
estabilizantes, por ejemplo lecitina de soja; agentes edulcorantes,
por ejemplo manitol, aspartamo (E-951), acesulfamo
de potasio, ciclamato potásico, sacarina de sodio o sus mezclas;
aromas y agentes saborizantes, por ejemplo vainilla, aceite de
menta, mentol o sus mezclas. El revestimiento de la cápsula puede
incluir gelatina y glicerina como agentes estructurantes de la
cápsula; agentes espesantes, por ejemplo almidón acetilado de patata
(E-1420), almidón acetilado oxidado de patata
(E-1451) o sus mezclas; agentes plastificantes, por
ejemplo glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol o sus
mezclas; y colorantes. La composición farmacéutica a utilizar según
la invención también puede formarse como una cápsula blanda de
gelatina. En este caso, la cápsula puede contener un vehículo, por
ejemplo seleccionado de entre propilenglicol, polietilenglicol, agua
purificada, aceite de maíz, aceite de sésamo o mezclas de los
mismos; un estabilizante, por ejemplo glicerina; un agente para
conferir viscosidad, por ejemplo copovidona o crospovidona o mezclas
de ellas; y un agente regulador del pH, por ejemplo ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido fosfórico, acetato sódico, citrato de sodio,
hidróxido de sodio, hidrogenofosfato de disodio o mezclas de los
mismos. Por su parte, la estructura de la cápsula puede estar
formada por gelatina y un agente plastificante, por ejemplo
glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol o mezclas de
los mismos; y puede contener colorantes.
La composición farmacéutica a utilizar según la
invención puede estar en forma de comprimidos, comprimidos
desleíbles y/o dispersables. En este caso puede contener agentes
diluyentes, por ejemplo almidón de maíz, celulosa microcristalina,
manitol, isomaltosa, lactosa, carbonato de magnesio, fosfato
dicálcico, dextrosa, sacarosa o mezclas de los mismos; agentes
disgregantes, por ejemplo almidón de maíz y patata,
carboximetilaminopectina de sodio, ácido algínico y sus sales y
derivados, formaldehído-gelatina,
formaldehído-caseína, gelatina, croscarmelosa de
sodio, almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina y
mezclas de los mismos; agentes lubrificantes y antiapelmazantes, por
ejemplo sílice coloidal anhidra, talco, estearato magnésico,
estearato de calcio, ácido esteárico, Precirol®, benzoato de sodio,
lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos; y agentes
aromatizantes y colorantes. En el caso de que los comprimidos se
obtengan mediante granulación en húmedo, además de los excipientes
anteriormente mencionados se pueden incluir agentes aglutinantes,
por ejemplo almidón de maíz, gelatina, gelatina hidrolizada,
derivados de ácido algínico y derivados de
celulosa-polivinilpirrolidona; y agentes diluyentes
o dispersantes de los mismos, por ejemplo agua purificada, etanol,
isopropanol, metanol, acetona. Independientemente de si la formación
de los comprimidos es por compresión directa, por granulación vía
seca o vía húmeda, los comprimidos se pueden recubrir. En el caso de
que los comprimidos incluyan un revestimiento, el proceso se puede
llevar a cabo por grageado o por la incorporación de cubiertas
peliculares. En el procedimiento de grageado se puede emplear azúcar
como agente de recubrimiento; agentes aislantes e impermeabilizantes
como acetoftalato de celulosa, ftalato de polivinilo, resinas
acrílicas; agentes plastificantes como alquil ésteres de ácido
ftálico, ésteres de ácido cítrico o aceite de ricino; y agentes
colorantes. Para incorporar un recubrimiento, se pueden emplear
polímeros formadores de película, por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros Eudragit®, acetoftalato de
celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de
polivinilo, ácido algínico y sus derivados, hidrogenoftalato de
celulosa, etilcelulosa; agentes plastificantes, por ejemplo
propilenglicol, glicerina, triacetina, polietilenglicol,
monoglicéridos acetilados, ftalatos, aceite de ricino, ésteres de
ácido sebácico, siliconas o mezclas de los mismos; y colorantes.
La composición a utilizar según la invención
puede estar también en forma de granulado y/o comprimido
efervescente o bucodispersable. En este caso contiene sustancias
ácidas, por ejemplo los ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico,
adípico, succínico, anhídridos ácidos, sales hidrogenadas como
díhidrogenofosfato de sodio, hidrogenocitrato de sodio o mezclas de
los mismos; y compuestos carbonatados, por ejemplo bicarbonato de
sodio o potasio, carbonato de sodio o potasio o mezclas de los
mismos. Además puede contener agentes aglutinantes, por ejemplo
polivinilpirrolidona; agentes lubrificantes, por ejemplo
polietilenglicol, benzoato de sodio, ácido adípico, succínico,
fumárico, aminoácidos o mezclas de los mismos; y agentes
aromatizantes.
La composición a utilizar según la invención
también puede consistir en un sistema de liberación osmótica. Estos
sistemas consisten en comprimidos constituidos por un núcleo
osmótico, que contiene como principio activo el compuesto de fórmula
(I), y se encuentra recubierto por una membrana semipermeable al
agua que presenta un pequeño orificio. Dicha membrana permite sólo
la libre difusión del agua al interior del núcleo. El agua disuelve
el principio activo y genera una presión osmótica que expulsa la
solución medicamentosa saturada hacia el exterior a través del
orificio de la membrana, mediante una cinética de orden cero. Estos
sistemas pueden ser de dos tipos, con un solo compartimento (OROS y
GITS) y con dos compartimentos separados por una pared flexible,
encontrándose en uno de ellos el ingrediente activo y en el otro el
agente osmótico.
La composición a utilizar según la invención
también puede consistir en un sistema vectorial. Estos sistemas
consisten en adjuntar el principio activo a un vector, el cual se
encargará del transporte del ingrediente activo al órgano o la
célula diana. Por ejemplo, el fragmento C de la toxina tetánica
(TTC), sin poder patógeno, tiene una gran especificidad para el
sistema nervioso, por las motoneuronas, y de este modo es capaz de
realizar un transporte retrógrado intraneural y transináptico a lo
largo del sistema nervioso central.
Las formas inyectables estériles de la
composición a utilizar según la invención pueden basarse en una
suspensión acuosa u oleaginosa, pudiéndose formular mediante
técnicas bien conocidas por el experto en la materia con agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La
preparación inyectable estéril también puede consistir en una
disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos
y disolventes aceptables a emplear se pueden citar agua, solución de
suero Ringer y una disolución isotónica de cloruro sódico. Además,
convencionalmente se pueden emplear como disolventes o como medios
de suspensión aceites no volátiles estériles. Para este propósito,
se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluyendo mono-
o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales como el ácido
oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de
inyectables, igualmente lo son los aceites naturales
farmacéuticamente aceptables, tales como el aceite de oliva o de
ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas
disoluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un
diluyente o dispersante alcohólico de cadena larga, tal como
carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan
habitualmente en la formulación de formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables incluyendo emulsiones y suspensiones.
También se pueden emplear con propósitos de formulación otros
tensioactivos habituales, tales como los comercializados bajo los
nombres Tween® y Span®, y otros agentes emulsionantes o
potenciadores de la biodisponibilidad, habitualmente empleados en la
fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables. En el libro de R.C. Rowe y col.,
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical
Press, Londres, 2003 [ISBN:
0-85369-472-9] se
puede encontrar información relativa a los excipientes más
habituales empleados en composiciones farmacéuticas, incluyendo
nombres comerciales y proveedores de los mismos.
La capacidad inhibidora de la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 que presenta el compuesto de
fórmula (I) se ha determinado mediante la técnica ELISA
(Enzyme-Linked Inmunoadsorbent Assay), tal como se
describe en el apartado de Ejemplos.
En las mismas condiciones del ensayo se
determinó la eficacia inhibidora del principio activo memantina y
del fármaco denominado dizocilpina, también conocido como
MK-801, desarrollado por la compañía Merck & Co.
La memantina se comercializa con el nombre Axura® por la compañía
Merz, y ha sido aprobado en Europa y en EEUU para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer. El compuesto MK-801
también fue propuesto para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer y de otras enfermedades neurodegenerativas tales como la
enfermedad de Huntington y el ictus.
Sorprendentemente se ha observado que el
compuesto de fórmula (I) a utilizar según la invención inhibe de
forma eficaz la activación de la proteína-quinasa
Erk1/2 inducida por el activador de plasminógeno tisular (tPA),
presentando unos valores de inhibición comparables a los de los dos
fármacos ensayados.
En un segundo ensayo in vitro se realizó
la determinación de una medida de la apoptosis en células nerviosas
mediante la técnica de TUNEL descrita en R. Sgonc y col., Trends
Genetics, 1994, 10, 41-42. La apoptosis es la
función que controla la muerte de una unidad biológica de forma
programada. En este ensayo se analizó la apoptosis de neuronas
cultivadas in vitro tras el tratamiento con el péptido
\beta-amiloide sólo o en presencia del inhibidor,
y se observó sorprendentemente que el compuesto de fórmula (I) a
utilizar según la invención también inhibía de forma eficiente la
apoptosis inducida por el péptido \beta-amiloide.
La inhibición obtenida con el compuesto de fórmula (I) era
comparable a la obtenida con el fármaco memantina.
La utilización de estos dos ensayos como modelo
para evaluar la utilización del compuesto de fórmula (I) en el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular de la
enfermedad de Alzheimer, está justificada porque los depósitos de
péptido \beta-amiloide han sido descritos como una
de las principales causas de muerte neuronal en la enfermedad de
Alzheimer (revisado en J.A. Hardy y col., Science, 2002;
297:353-6; D.J. Selkoe, J. Clin. Invest., 2002,
110:1375-81).
Por otro lado, los datos publicados por Medina y
col. en el artículo ya mencionado demuestran que la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 mediada por tPA conduce a la
apoptosis de las neuronas a través del péptido
\beta-amiloide. Por ello, la inhibición de la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 se traduce
en un bloqueo de la toxicidad del péptido
\beta-amiloide y, como consecuencia, en una
reducción de la apoptosis de las células nerviosas.
Dado que el compuesto de fórmula (I) bloquea la
activación de Erk1/2 inducida por tPA y la toxicidad del péptido
\beta-amiloide, está razonablemente fundamentado
que dicho compuesto tenga utilización terapéutica en el tratamiento
enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo en la enfermedad de
Alzheimer.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven
para ilustrar la invención, pero no la limitan en modo alguno.
Para los ensayos de ELISA se utilizaron neuronas
procedentes de cultivos primarios de hipocampos aislados de
embriones de ratón (día 16,5 de gestación) siguiendo el protocolo
descrito por Goslin y Banker (Goslin, K. y Banker, G., (1991)
Culturing Nerve Cells, MIT Press, Cambridge, MA). Se emplea este
cultivo porque el hipocampo es la principal región afectada en el
Alzheimer y son células no transformadas.
Se sembraron 10.000 células/pocillo en placas de
96 pocillos (Nunc) pretratadas con
poly-L-Lys (SIGMA) y se dejaron 7
días en cultivo. El tratamiento con tPA se realizó añadiéndolo a 20
\mug/ml (sin cambiar el medio), durante 1 hora. El tratamiento con
el inhibidor, el compuesto de fórmula (I), se realizó mediante una
preincubación de 15 minutos previa a la adición de tPA como se ha
descrito anteriormente. Después de los tratamientos se fijaron las
células con metanol a una temperatura de -20ºC durante 5 min, y se
realizó un ensayo ELISA para detectar la activación de Erk1/2. Se
lavaron los pocillos tres veces con TBST (tampón salino Tris, 0,1%
Tritón® X-100) y se bloquearon con 5% suero de
caballo en TBST durante 1 h a 37ºC. Se lavaron de nuevo con TBST, se
añadieron 0,35 \mug/ml del anticuerpo primario correspondiente
(anti phospho-Erk1/2 Cell Signalling, número de
catálogo 9101, 1/500 o Erk1/2 total, Upstate número de catálogo
06-182 1/1000 en TBST 3% seroalbúmina bovina) y se
incubó toda la noche a 4ºC. Después de 4 lavados con TBST, se
añadieron 0,45 \mug/ml del anticuerpo secundario
anti-conejo acoplado a fosfatasa alcalina (DAKO,
1/800 en TBST 3% seroalbúmina bovina) y se mantuvo durante 1 h a
37ºC. Se hicieron 4 lavados con TBST y se reveló utilizando como
sustrato fosfato de 4-metilumbeliferilo (1 mg/ml en
0,2M trietanolamina a pH 8,5) durante 30 min a temperatura ambiente
y en oscuridad. Los resultados se cuantificaron mediante lectura de
fluorescencia utilizando el fluorímetro Cytofluor 235 con un filtro
de excitación de 360/40 y un filtro de emisión de 460/40.
Todos los tratamientos se realizaron por
sixtuplicado en cada experimento: 3 puntos para Erk1/2 fosforilada y
3 puntos para Erk1/2 total. Se probaron al menos 4 experimentos
independientes.
Como controles se utilizaron:
- 1)
- células sin tratamiento (control negativo),
- 2)
- células tratadas con tPA sin inhibidor (control positivo) y
- 3)
- células incubadas sólo con el anticuerpo secundario y el sustrato (control negativo de la técnica de ELISA).
La Tabla 1 muestra los valores obtenidos
normalizados de Erk1/2. Se ha tomado como referencia el valor del
control positivo, células tratadas con tPA sólo, al que se le ha
dado un valor relativo de 1 (unidad arbitraria). El resto de los
valores se ajustan con relación a este valor 1 de tPA.
Se puede observar que el compuesto de fórmula
(I) a utilizar según la invención presenta un efecto inhibidor de la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 comparable
al obtenido con los fármacos memantina y MK-801, el
primero de los cuales ya se está empleando en el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo en la enfermedad de
Alzheimer.
Por tanto, el compuesto de fórmula (I) a
utilizar según la invención presenta unas características apropiadas
para ser considerado como un buen candidato para ser empleado como
principio activo en el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, por ejemplo en la enfermedad de Alzheimer.
\vskip1.000000\baselineskip
Se cultivaron neuronas de hipocampo (obtenidas
como se ha descrito en el Ejemplo 1) en placas de 24 pocillos (Nunc)
a una densidad de 100.000 células/pocillo. Después de 7 días de
cultivo, se añadió péptido \beta-amiloide
1-40 (A\beta1-40) (Amyloid
\betaProtein (1-40) trifluoroacetate salt, Bachem)
(20 \muM) y se incubaron las células durante 72 h. Para estudiar
el efecto inhibidor del compuesto de fórmula (I), las células se
preincubaron durante 15 minutos con dicho compuesto a una
concentración de 30 \muM antes de la adición del péptido
\beta-amiloide, A\beta1-40. Tras
72 h, se fijaron las células y se procedió a la detección de
neuronas apoptóticas mediante la técnica de TUNEL (Sgonc, R. y col.
(1994) Trends Genetics 10, 41-42) con el kit in
situ "cell death detection", POD (Roche). En dicho kit se
utilizó fluoresceína-dUTP para marcar la rotura de
la cadena de ADN, lo que permite visualizar directamente en el
microscopio de fluorescencia la tinción de los núcleos de las
neuronas en apoptosis.
En paralelo se realizó la tinción de los núcleos
neuronales con un anticuerpo monoclonal específico (anticuerpo
monoclonal ratón anti-neuronal nuclei (NeuN), 0,5
\mug/ml, Chemicon) y un anticuerpo secundario Cy3
anti-ratón (3,75 \mug/ml, Jackson Immunoresearch
Laboratories). La cuantificación se realizó contando los núcleos
positivos tras la tinción de TUNEL en 3 campos al azar y se expresó
como % de neuronas muertas respecto del número total de neuronas en
cada campo. Cada inhibidor se ensayó por triplicado en 4
experimentos independientes. Como control negativo se usaron células
cultivadas durante el mismo tiempo sin tratamiento con péptido
\beta-amiloide (medida de apoptosis espontánea
basal). Como control positivo de 100% de apoptosis se utilizó el
tratamiento con DNAsa (20 U/ml) siguiendo el procedimiento indicado
en el kit comercial.
En la Tabla 2 se muestran los resultados de la
apoptosis de las células nerviosas. El valor del control positivo
(tratamiento con DNAsa) se consideró 100 y el resto de las medidas
se ajustaron en relación a este valor.
Se puede observar que el porcentaje de células
muertas por efecto del péptido \beta-amiloide se
reduce considerablemente en el caso de emplear el compuesto de
fórmula (I) como inhibidor.
Por tanto, el compuesto de fórmula (I) a
utilizar según la invención resulta ser un buen candidato como
principio activo para el tratamiento de enfermedades
neurodegenerativas, por ejemplo de la enfermedad de Alzheimer.
Claims (10)
1. Utilización de un compuesto de fórmula
(I)
o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como principio activo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un
paciente.
2. Utilización de una cantidad terapéuticamente
eficaz del compuesto de fórmula (I) o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como principio activo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un
paciente.
3. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
enfermedad mediada por la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 es la enfermedad de
Alzheimer y sus demencias relacionadas.
4. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2,
caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación
de la proteína-quinasa Erk1/2 es la epilepsia.
5. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2,
caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación
de la proteína-quinasa Erk1/2 es la enfermedad de
Parkinson.
6. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2,
caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación
de la proteína-quinasa Erk1/2 es la enfermedad de
Huntington.
7. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2,
caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación
de la proteína-quinasa Erk1/2 es el ictus.
8. Utilización según las reivindicaciones 1 o 2,
caracterizada porque la enfermedad mediada por la activación
de la proteína-quinasa Erk1/2 es una enfermedad
neurodegenerativa.
9. Utilización según la reivindicación 1 o 2,
caracterizada porque junto con el compuesto de fórmula (I) o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se emplean otros
principios activos adicionales.
10. Utilización según la reivindicación 1 o 2,
caracterizada porque junto con el compuesto de fórmula (I) o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se emplea al menos
un excipiente farmacéutico.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200800877A ES2341517B1 (es) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | Utilizacion de un compuesto inhibidor de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200800877A ES2341517B1 (es) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | Utilizacion de un compuesto inhibidor de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2341517A1 ES2341517A1 (es) | 2010-06-21 |
ES2341517B1 true ES2341517B1 (es) | 2011-01-25 |
Family
ID=42234431
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES200800877A Active ES2341517B1 (es) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | Utilizacion de un compuesto inhibidor de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
ES (1) | ES2341517B1 (es) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011147999A1 (es) * | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Farmalider, S.A. | Compuesto inhibidor de la activación de la enzima erk1/2 para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9901691D0 (en) * | 1999-01-26 | 1999-03-17 | Cerebrus Ltd | Chemical compounds |
US20050113458A1 (en) * | 2003-10-22 | 2005-05-26 | Forest Laboratories, Inc. | Use of 1-aminocyclohexane derivatives to modify deposition of fibrillogenic a-beta peptides in amyloidopathies |
-
2008
- 2008-03-28 ES ES200800877A patent/ES2341517B1/es active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ES2341517A1 (es) | 2010-06-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20200163961A1 (en) | Bicyclic Compounds and Methods for Their Use in Treating Autistic Disorder and Autism | |
US20090298864A1 (en) | Methods for Treating Mild Cognitive Impairment | |
US20220184075A1 (en) | Pharmaceutical composition containing hdac6 inhibitor as active ingredient for prevention or treatment of itching | |
BR112020000827A2 (pt) | métodos de tratamento de alterações de comportamento | |
JP2021152077A (ja) | テトラヒドロ−n,n−ジメチル−2,2−ジフェニル−3−フランメタンアミン(anavex2−73)のエナンチオマーならびにシグマ1レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 | |
TW201605443A (zh) | 治療x染色體脆折症及相關病症的方法 | |
JP2023506787A (ja) | Parp阻害薬と組み合わせたatr阻害薬の使用 | |
US8513280B2 (en) | Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism | |
JP4276841B2 (ja) | 精神病性障害の予防もしくは治療における使用のためのカルバメート化合物 | |
ES2341517B1 (es) | Utilizacion de un compuesto inhibidor de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. | |
KR20190087572A (ko) | 양극성 장애의 예방, 경감 또는 치료를 위한 카바메이트 화합물의 용도 | |
US10512637B2 (en) | Use of inhibitor of cystine-glutamate transporter | |
ES2323270T3 (es) | Uso de derivados de carbamazepina para el tratamiento de la agitacion en pacientes con demencia. | |
WO2011147999A1 (es) | Compuesto inhibidor de la activación de la enzima erk1/2 para su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas | |
ES2338194B1 (es) | Utilizacion de feniletilaminas sustituidas como inhibidores de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. | |
ES2662570T3 (es) | Composición para tratar el trastorno de deseo sexual hipoactivo | |
JP2022503784A (ja) | てんかん重積状態の予防、軽減又は治療のためのカルバメート化合物の使用 | |
ES2909904T3 (es) | Agente profiláctico o terapéutico para el trastorno del espectro autista | |
US10736876B2 (en) | Idalopirdine-based combinatorial therapies of Alzheimer's disease | |
WO2007026928A1 (ja) | 神経因性疼痛治療剤 | |
ES2365414B1 (es) | Enantiómeros de derivados benzoheteroepinicos y su uso como agentes anticancerígenos. | |
TW201929850A (zh) | 醫藥組成物於製備預防或治療不正常乙型-澱粉樣蛋白聚集類疾病之藥物上之用途 | |
JP2003221337A (ja) | 酢酸アミド誘導体を有効成分とする痴呆症治療剤 | |
WO2012139001A2 (en) | Kinase protein binding inhibitors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20100621 Kind code of ref document: A1 |
|
FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2341517 Country of ref document: ES Kind code of ref document: B1 Effective date: 20110113 |