JP2021152077A - テトラヒドロ−ｎ，ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２−７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 - Google Patents
テトラヒドロ−ｎ，ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２−７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
【課題】テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン（ＡＮＡＶＥＸ２−７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用の提供。【解決手段】化合物（−）−テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリド（（−）−ＡＮＡＶＥＸ２−７３、（−）Ａ２−７３、（−）ＡＥ ３７）は、シグマ−１（σ１）レセプターに対する選択性およびムスカリン性Ｍ１アセチルコリンレセプターにおいて上記化合物の（＋）エナンチオマーより強いアゴニスト活性を示すことが見出された。【選択図】なし
Description
発明の分野
を実質的に含まない
を含む薬学的調製物。本発明は、
を実質的に含まない治療上有効な量の
を投与する方法による、アルツハイマー病の処置の必要な被験体においてアルツハイマー
病を処置するための方法をさらに包含する。
を実質的に含まない
を含む薬学的調製物。本発明は、
を実質的に含まない治療上有効な量の
を投与する方法による、アルツハイマー病の処置の必要な被験体においてアルツハイマー
病を処置するための方法をさらに包含する。
本発明はなお、σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法であって、上記
細胞を、
を実質的に含まない検出可能な量の
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による方法をさらに包含する。
細胞を、
を実質的に含まない検出可能な量の
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による方法をさらに包含する。
発明の背景
２種のσレセプターサブタイプが、それらの薬理学的プロフィールに基づいて同定され
てきた。シグマ−１（σ−１）レセプターは、クローニングされた（Ｈａｎｎｅｒら，
１９９６）。シグマ−２レセプターは、別個の分子実体として報告された（Ｌａｎｇａら
， ２００３）。σ−１レセプターは、ベゾモルファス（ｂｅｚｏｍｏｒｐｈａｓ）（例
えば、（＋）−ペンタゾシンおよび（＋）−ＳＫＦ−１０，０４７）の陽性アイソマーに
対して高い親和性を有すると報告された。σ−２レセプターは、イボガインに対して高い
親和性を有すると報告された（Ｖｉｌｎｅｒ ａｎｄ Ｂｏｗｅｎ， ２０００）。特に
、σ１レセプターアゴニストはまた、抗うつ効果を有すると報告された。この点において
、σ１レセプターリガンドは、いくつかの動物モデルにおいて明らかな抗うつ効果を示す
。例示すると、選択的σ１レセプターアゴニストである（＋）−ペンタゾシン、（＋）−
ＳＫＦ−１０，０４７、イグメシン、ＯＰＣ１４５２３、ＤＴＧまたはＳＡ４５０３は、
強制水泳試験において無動時間を短縮するか、または尾懸垂試験において活発である（Ｕ
ｋａｉら １９９８、Ｍａｔｓｕｎｏら， １９９６、Ｔｏｔｔｏｒｉら １９９７、Ｋ
ｉｎｓｏｒａら １９９８）。米国特許第５，０３４，４１９号は、Ｎ−シクロアルキル
アルキルアミン（これも、報告上σ１レセプターアゴニストである）を記載する。
２種のσレセプターサブタイプが、それらの薬理学的プロフィールに基づいて同定され
てきた。シグマ−１（σ−１）レセプターは、クローニングされた（Ｈａｎｎｅｒら，
１９９６）。シグマ−２レセプターは、別個の分子実体として報告された（Ｌａｎｇａら
， ２００３）。σ−１レセプターは、ベゾモルファス（ｂｅｚｏｍｏｒｐｈａｓ）（例
えば、（＋）−ペンタゾシンおよび（＋）−ＳＫＦ−１０，０４７）の陽性アイソマーに
対して高い親和性を有すると報告された。σ−２レセプターは、イボガインに対して高い
親和性を有すると報告された（Ｖｉｌｎｅｒ ａｎｄ Ｂｏｗｅｎ， ２０００）。特に
、σ１レセプターアゴニストはまた、抗うつ効果を有すると報告された。この点において
、σ１レセプターリガンドは、いくつかの動物モデルにおいて明らかな抗うつ効果を示す
。例示すると、選択的σ１レセプターアゴニストである（＋）−ペンタゾシン、（＋）−
ＳＫＦ−１０，０４７、イグメシン、ＯＰＣ１４５２３、ＤＴＧまたはＳＡ４５０３は、
強制水泳試験において無動時間を短縮するか、または尾懸垂試験において活発である（Ｕ
ｋａｉら １９９８、Ｍａｔｓｕｎｏら， １９９６、Ｔｏｔｔｏｒｉら １９９７、Ｋ
ｉｎｓｏｒａら １９９８）。米国特許第５，０３４，４１９号は、Ｎ−シクロアルキル
アルキルアミン（これも、報告上σ１レセプターアゴニストである）を記載する。
σ−１レセプター（１９９６年に最初に報告されクローニングされた）は、２２３アミ
ノ酸を含む単一のポリペプチド膜貫通型タンパク質である。それは、小胞体膜上に主に位
置する。σ−１レセプターは、眼の組織（角膜、水晶体および網膜を含む）において発現
されることが報告されている。それは、細胞生存において役割を果たすこともまた報告さ
れた（Ｗａｎｇら， Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ３１２（８）
：１４３９−１４４６， ２００６）； Ｈａｙａｓｈｉら， Ｃｅｌｌ， Ｖｏｌ．
１３１（３）：５９６−６１０， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００７； Ｊｉａｎｇら， Ｉ
ＯＶＳ， Ｖｏｌ． ４７（１２）：５５７６−５５８２， ２００６）。
ノ酸を含む単一のポリペプチド膜貫通型タンパク質である。それは、小胞体膜上に主に位
置する。σ−１レセプターは、眼の組織（角膜、水晶体および網膜を含む）において発現
されることが報告されている。それは、細胞生存において役割を果たすこともまた報告さ
れた（Ｗａｎｇら， Ｅｘｐ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｖｏｌ． ３１２（８）
：１４３９−１４４６， ２００６）； Ｈａｙａｓｈｉら， Ｃｅｌｌ， Ｖｏｌ．
１３１（３）：５９６−６１０， Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２００７； Ｊｉａｎｇら， Ｉ
ＯＶＳ， Ｖｏｌ． ４７（１２）：５５７６−５５８２， ２００６）。
σレセプターリガンドは、神経保護的であると報告された。σレセプターリガンドであ
るオピプラモールは、アレチネズミにおいて虚血に対して保護的であると報告された。さ
らに他のσリガンド（ＢＭＹ−１４８０２、カラミフェン、およびハロペリドールが挙げ
られる）は、インビボモデルにおいて保護効果と一致する特性を示した（Ｐｏｎｔｅｃｏ
ｒｖｏら， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， Ｖｏｌ． ２６：４
６１−４６５， １９９１）。いくつかのσリガンドは、インビトロでの海馬スライス調
製物からの虚血誘導性グルタミン酸放出を阻害することが報告された（Ｌｏｂｎｅｒら，
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． １１７：１６９−１７４，
１９９０）。σ−１レセプターアゴニストである（＋）−ペンタゾシンがストレスに対
して網膜細胞を保護し得ることもまた、報告された（Ｄｕｎら， ＩＯＶＳ， Ｖｏｌ．
４８（１０）：４７８５−４７９４， ２００７； Ｓｍｉｔｈら， ＩＯＶＳ， Ｖ
ｏｌ． ４９（９）：４１５４−４１６１， ２００８）。
るオピプラモールは、アレチネズミにおいて虚血に対して保護的であると報告された。さ
らに他のσリガンド（ＢＭＹ−１４８０２、カラミフェン、およびハロペリドールが挙げ
られる）は、インビボモデルにおいて保護効果と一致する特性を示した（Ｐｏｎｔｅｃｏ
ｒｖｏら， Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ， Ｖｏｌ． ２６：４
６１−４６５， １９９１）。いくつかのσリガンドは、インビトロでの海馬スライス調
製物からの虚血誘導性グルタミン酸放出を阻害することが報告された（Ｌｏｂｎｅｒら，
Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ． １１７：１６９−１７４，
１９９０）。σ−１レセプターアゴニストである（＋）−ペンタゾシンがストレスに対
して網膜細胞を保護し得ることもまた、報告された（Ｄｕｎら， ＩＯＶＳ， Ｖｏｌ．
４８（１０）：４７８５−４７９４， ２００７； Ｓｍｉｔｈら， ＩＯＶＳ， Ｖ
ｏｌ． ４９（９）：４１５４−４１６１， ２００８）。
Ｉｎｉｇｕｅｚらは、シグマ−２（σ−２）アゴニストでのＪｕｒｋａｔ Ｔ細胞の処
理が、用量依存性様式によって活性化Ｔ細胞によるインターロイキン（ＩＬ）−２、腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）−α、およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２の発現の誘導を低
減したことを報告している（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ σ−２
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ」， Ｆｒｏｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １３ Ｍａｒｃｈ ２０１３ ｜
ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１３．０００２３．）。報告された効果
は、転写レベルで起こる。なぜならσ−２アゴニストであるＢＤ−７３７およびＣＢ−１
８４は、それら遺伝子のプロモーターの活性を減少させたからである。それらの免疫抑制
効果は、転写因子活性化への干渉に帰する可能性があり得る。核因子（ＮＦ）−κＢまた
は活性化Ｔ細胞の核因子（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ
Ｔ ｃｅｌｌｓ）（ＮＦＡＴ）によって媒介される、誘導された転写は、σ−２アゴニス
トによって阻害された。その著者らは、これらの効果がσ−２アゴニストに対して特異的
であることを示唆した。なぜならσ−１リガンドＰＲＥ−０８４［２−（４−モルホリノ
エチル） １−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート）（２−（４−Ｍｏｒｐｈｏｌ
ｉｎｅｔｈｙｌ）１ Ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）］
およびＢＤ−１０６３によるＴ細胞活性化に対する有意な効果は、全く見出されなかった
からである。非限定的例によれば、報告されたσ−２アゴニストは、ＣＢ−６４Ｄ、ＣＢ
−１８４、ＢＤ−７３７、およびハロペリドールを含む。
理が、用量依存性様式によって活性化Ｔ細胞によるインターロイキン（ＩＬ）−２、腫瘍
壊死因子（ＴＮＦ）−α、およびシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）−２の発現の誘導を低
減したことを報告している（「Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｙ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ σ−２
ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｇｏｎｉｓｔｓ ｏｎ Ｔ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ ａｃｔｉｖａ
ｔｉｏｎ」， Ｆｒｏｎｔ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ， １３ Ｍａｒｃｈ ２０１３ ｜
ｄｏｉ： １０．３３８９／ｆｐｈａｒ．２０１３．０００２３．）。報告された効果
は、転写レベルで起こる。なぜならσ−２アゴニストであるＢＤ−７３７およびＣＢ−１
８４は、それら遺伝子のプロモーターの活性を減少させたからである。それらの免疫抑制
効果は、転写因子活性化への干渉に帰する可能性があり得る。核因子（ＮＦ）−κＢまた
は活性化Ｔ細胞の核因子（Ｎｕｃｌｅａｒ Ｆａｃｔｏｒ ｏｆ Ａｃｔｉｖａｔｅｄ
Ｔ ｃｅｌｌｓ）（ＮＦＡＴ）によって媒介される、誘導された転写は、σ−２アゴニス
トによって阻害された。その著者らは、これらの効果がσ−２アゴニストに対して特異的
であることを示唆した。なぜならσ−１リガンドＰＲＥ−０８４［２−（４−モルホリノ
エチル） １−フェニルシクロヘキサンカルボキシレート）（２−（４−Ｍｏｒｐｈｏｌ
ｉｎｅｔｈｙｌ）１ Ｐｈｅｎｙｌｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）］
およびＢＤ−１０６３によるＴ細胞活性化に対する有意な効果は、全く見出されなかった
からである。非限定的例によれば、報告されたσ−２アゴニストは、ＣＢ−６４Ｄ、ＣＢ
−１８４、ＢＤ−７３７、およびハロペリドールを含む。
レセプターアンタゴニストは、レセプターへの結合の際に生物学的応答自体を誘発する
ことよりむしろ、アゴニスト媒介性の応答をブロックまたは低下させるレセプターリガン
ドまたは薬物のタイプである。薬理学において、アンタゴニストは、それらのコグネイト
レセプターに対して親和性を有するが、効力は有さず、結合は、その相互作用を妨害し、
レセプターでのアゴニストまたはインバースアゴニストの機能を阻害する。アンタゴニス
トは、レセプター上の活性部位（オルソステリック＝正しい場所）またはアロステリック
部位（＝他の場所）への結合によってそれらの効果を媒介するか、またはそれらは、その
レセプターの活性の生物学的調節に通常は関与しない特有の結合部位において相互作用し
得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−レセプター複合体の寿命に依存して、可
逆的であっても不可逆的であってもよく、それは翻って、アンタゴニスト−レセプター結
合の性質に依存する。薬物アンタゴニストのうちの大部分は、それらの有効性を、レセプ
ター上の構造的に規定された結合部位において内因性リガンドまたは基質と競合すること
によって達成する。
ことよりむしろ、アゴニスト媒介性の応答をブロックまたは低下させるレセプターリガン
ドまたは薬物のタイプである。薬理学において、アンタゴニストは、それらのコグネイト
レセプターに対して親和性を有するが、効力は有さず、結合は、その相互作用を妨害し、
レセプターでのアゴニストまたはインバースアゴニストの機能を阻害する。アンタゴニス
トは、レセプター上の活性部位（オルソステリック＝正しい場所）またはアロステリック
部位（＝他の場所）への結合によってそれらの効果を媒介するか、またはそれらは、その
レセプターの活性の生物学的調節に通常は関与しない特有の結合部位において相互作用し
得る。アンタゴニスト活性は、アンタゴニスト−レセプター複合体の寿命に依存して、可
逆的であっても不可逆的であってもよく、それは翻って、アンタゴニスト−レセプター結
合の性質に依存する。薬物アンタゴニストのうちの大部分は、それらの有効性を、レセプ
ター上の構造的に規定された結合部位において内因性リガンドまたは基質と競合すること
によって達成する。
アゴニストまたはアンタゴニストに関して競合的（克服できる（ｓｕｒｍｏｕｎｔａｂ
ｌｅ）としても公知）は、そのアゴニストまたはアンタゴニストを、レセプターへと、内
因性リガンドまたはアゴニスト／アンタゴニストと同じ結合部位（活性部位）において可
逆的に結合するが、レセプターを活性化することはない。アゴニストおよびアンタゴニス
トは、レセプター上で同じ結合部位に関して「競合」する。一旦結合した後、アンタゴニ
ストは、反対に機能する分子を結合からブロックする。レセプターの活性のレベルは、上
記部位に対する各分子の相対的親和性およびそれらの相対的濃度によって決定される。競
合性のアゴニストまたはアンタゴニストが高濃度であると、その分子が占めるレセプター
の割合が増大し、その分子がより高濃度であることが、結合部位占有の同程度を得るため
に必要とされる。競合的アンタゴニストを使用する機能的アッセイにおいて、最大応答の
変化を全く伴わないアゴニスト用量−応答曲線の右方向への平行シフトが観察される。
ｌｅ）としても公知）は、そのアゴニストまたはアンタゴニストを、レセプターへと、内
因性リガンドまたはアゴニスト／アンタゴニストと同じ結合部位（活性部位）において可
逆的に結合するが、レセプターを活性化することはない。アゴニストおよびアンタゴニス
トは、レセプター上で同じ結合部位に関して「競合」する。一旦結合した後、アンタゴニ
ストは、反対に機能する分子を結合からブロックする。レセプターの活性のレベルは、上
記部位に対する各分子の相対的親和性およびそれらの相対的濃度によって決定される。競
合性のアゴニストまたはアンタゴニストが高濃度であると、その分子が占めるレセプター
の割合が増大し、その分子がより高濃度であることが、結合部位占有の同程度を得るため
に必要とされる。競合的アンタゴニストを使用する機能的アッセイにおいて、最大応答の
変化を全く伴わないアゴニスト用量−応答曲線の右方向への平行シフトが観察される。
用語「非競合的」（時折、克服できないアンタゴニストといわれる）は、２つの別個の
現象：アゴニストまたはアンタゴニストがレセプターの活性部位に結合する現象およびア
ゴニスト／アンタゴニストがレセプターのアロステリック部位に結合する現象、を記載す
るために使用され得る。それらの機構は、これら現象の両方において異なっている一方で
、それらはともに、「非競合的」であるといわれる、なぜなら各々の結末は、機能的に非
常に類似であるからである。最大応答を達成するために必要なアゴニストまたはアンタゴ
ニストの量に影響を及ぼすが、その最大応答の規模に影響を及ぼさない競合的とは異なっ
て、非競合的アゴニストまたはアンタゴニストは、アゴニストまたはアンタゴニストの任
意の量によって獲得され得る最大応答の規模を低減する。
現象：アゴニストまたはアンタゴニストがレセプターの活性部位に結合する現象およびア
ゴニスト／アンタゴニストがレセプターのアロステリック部位に結合する現象、を記載す
るために使用され得る。それらの機構は、これら現象の両方において異なっている一方で
、それらはともに、「非競合的」であるといわれる、なぜなら各々の結末は、機能的に非
常に類似であるからである。最大応答を達成するために必要なアゴニストまたはアンタゴ
ニストの量に影響を及ぼすが、その最大応答の規模に影響を及ぼさない競合的とは異なっ
て、非競合的アゴニストまたはアンタゴニストは、アゴニストまたはアンタゴニストの任
意の量によって獲得され得る最大応答の規模を低減する。
シグマ１−−いかなる特定の理論によっても拘束されないが、シグマ１レセプターが、
ＮＭＤＡレセプターを介して神経伝達を、ならびにドパミンおよびアセチルコリンのよう
な神経伝達物質の放出を調節すると考えられている。従って、σ１レセプターは、学習お
よび記憶において、ならびにある種の神経精神障害において役割を果たすことが提唱され
ている。
ＮＭＤＡレセプターを介して神経伝達を、ならびにドパミンおよびアセチルコリンのよう
な神経伝達物質の放出を調節すると考えられている。従って、σ１レセプターは、学習お
よび記憶において、ならびにある種の神経精神障害において役割を果たすことが提唱され
ている。
アンタゴニスト−シグマ１アンタゴニストは、感情鈍麻、快感消失、意欲低下またはア
パシー、および失語（ａｌｏｇｉａ）という統合失調症関連症状を処置するにあたって有
用であると考えられている。σ１アンタゴニストはまた、向精神薬の副作用として関連す
る口腔顔面ジスキネジアおよびジストニア反応を和らげるにあたって有用であると考えら
れている。σ１アンタゴニストはまた、癌の抗増殖剤（ｃａｎｃｅｒ ａｎｔｉ−ｐｒｏ
ｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）として有用であると考えられている。
パシー、および失語（ａｌｏｇｉａ）という統合失調症関連症状を処置するにあたって有
用であると考えられている。σ１アンタゴニストはまた、向精神薬の副作用として関連す
る口腔顔面ジスキネジアおよびジストニア反応を和らげるにあたって有用であると考えら
れている。σ１アンタゴニストはまた、癌の抗増殖剤（ｃａｎｃｅｒ ａｎｔｉ−ｐｒｏ
ｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ）として有用であると考えられている。
アゴニスト− σ１アゴニストは、抗鬱薬として有用である。虚血性脳／神経損傷（例
えば、限局性虚血に由来する）を処置するにあたって、低いσ２親和性を有するσ1アゴ
ニストの有用性が特に言及される。σ１アゴニストはまた、神経伝達物質機能障害（ｉｍ
ｐａｉｒｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（例えば、アセ
チルコリン）、ならびに老年性認知機能障害（ａｇｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｇｎ
ｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、および不安関連機能障害（ａｎｘｉｅｔｙ ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（子の学習障害をもたらす妊娠ストレスが挙
げられる）とともに示されるような認知機能障害を改善するにあたって有用であると考え
られている。
えば、限局性虚血に由来する）を処置するにあたって、低いσ２親和性を有するσ1アゴ
ニストの有用性が特に言及される。σ１アゴニストはまた、神経伝達物質機能障害（ｉｍ
ｐａｉｒｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｔｔｅｒ ｆｕｎｃｔｉｏｎ）（例えば、アセ
チルコリン）、ならびに老年性認知機能障害（ａｇｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｃｏｇｎ
ｉｔｉｖｅ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）、および不安関連機能障害（ａｎｘｉｅｔｙ ａｓ
ｓｏｃｉａｔｅｄ ｉｍｐａｉｒｍｅｎｔ）（子の学習障害をもたらす妊娠ストレスが挙
げられる）とともに示されるような認知機能障害を改善するにあたって有用であると考え
られている。
σ２−−σ２レセプターは、運動機能および癌処置の標的として有用であると考えられ
ている。σ２レセプターは、急速に増殖しているがん細胞において高密度で発現される。
ている。σ２レセプターは、急速に増殖しているがん細胞において高密度で発現される。
アンタゴニスト− σ２アンタゴニストは、定型抗精神病薬の長期投与後に報告されるも
ののような不可逆的な運動副作用の処置において有用である。
Ｓｉｇｍａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら編
， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ； ２００７年版（２０１４年１１月１６日）が参照される。この
刊行物および本明細書で引用される全ての参考文献の教示は、それらの全体において本明
細書に参考として援用される。さらに以下が参照される：
Ｎｇｕｙｅｎら， 「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｉｇｍａ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ
ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｓｃｉ． ２０１５ Ｊａｎ；１２７（１）：１７−２９；
Ｇｕｏら， 「Ｓｉｇｍａ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ： ｎｅｕｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ」， Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１５；
２２（８）：９８９−１００３；
ＵＳＳＮ ６２／０６５，８３３（標題「Ａ１９−１４４， Ａ２−７３ ａｎｄ Ｃ
ｅｒｔａｉｎ Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｍｐ
ｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ａｎｔｉ−Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｔｈｅ
ｒａｐｙ」、２０１４年１０月２０日出願）；
Ｃｒａｗｆｏｒｄら， 「Ｓｉｇｍａ−２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ａ
ｃｔｉｖａｔｅ ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ Ｐｏ
ｔｅｎｔｉａｔｅ Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ
Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６２，
３１３−３２２， Ｊａｎｕａｒｙ １， ２００２；
Ｒｏｓｓｉら， 「Ａ ｓｔｅｐ ｆｏｒｗａｒｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｇｍａ ｅｎ
ｉｇｍａ： ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｇｍａ１
ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ？」 Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ （Ｉｍｐａｃｔ Ｆａｃｔｏｒ
： ２．６３）． ０９／２０１４； ６（１）；
米国公報第２０１１０２０６７８０（標題「Ｍｏｒｐｈｉｎａｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ
ｓ ｏｆ ｎｍｄａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｓｉｇｍａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｓ
ｉｇｍａ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ａｎｄ／ｏｒ ａ３ｂ４ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ」，（Ｇａｎｔら、優先日：２０１０年１月６日）
ＷＯ２０１３００８０４４（Ｖａｍｖａｋｉｄｅｓら、標題「ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｏ
Ｆ （＋） ＡＮＤ （−） １−（５，５−ＤＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦ
ＵＲＡＮ−３−ＹＬ）−Ｎ，Ｎ−ＤＩＭＥＴＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ， （＋）
ＡＮＤ （−） １−（２，２−ＤＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦＵＲＡＮ−３
−ＹＬ）−Ｎ，Ｎ−ＤＩＭＥＴＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ ＡＮＤ （＋） ＡＮＤ
（−） １−（２，２−ＤＦＦＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦＵＲＡＮ−３−ＹＬ
）−Ｎ−ＭＥＴＩＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ」は、キラル分離方法論を示す。）
米国特許出願（標題「ＡＮＡＶＥＸ２−７３ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ
ＯＦ ＡＬＺＨＥＩＭＥＲ’Ｓ ＤＩＳＥＡＳＥ」およびこれまでに提出されたもの）
米国特許出願（標題「ＣＲＹＳＴＡＬ ＦＯＲＭＳ ＯＦ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−Ｎ
，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｆｕｒａｎｍｅｔｈａｎｅａ
ｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ， ＰＲＯＣＥＳＳＥＳ ＯＦ ＭＡＫＩＮＧ
ＳＵＣＨ ＦＯＲＭＳ， ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＭ
ＰＯＳＩＴＩＯＮＳ」およびこれまでに提出されたもの）。
ののような不可逆的な運動副作用の処置において有用である。
Ｓｉｇｍａ Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ： Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇ
ｙ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ， Ｍａｔｓｕｍｏｔｏら編
， Ｓｐｒｉｎｇｅｒ； ２００７年版（２０１４年１１月１６日）が参照される。この
刊行物および本明細書で引用される全ての参考文献の教示は、それらの全体において本明
細書に参考として援用される。さらに以下が参照される：
Ｎｇｕｙｅｎら， 「Ｒｏｌｅ ｏｆ ｓｉｇｍａ−１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ
ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ ｄｉｓｅａｓｅｓ」， Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
Ｓｃｉ． ２０１５ Ｊａｎ；１２７（１）：１７−２９；
Ｇｕｏら， 「Ｓｉｇｍａ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ： ｎｅｕｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ」， Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ． ２０１５；
２２（８）：９８９−１００３；
ＵＳＳＮ ６２／０６５，８３３（標題「Ａ１９−１４４， Ａ２−７３ ａｎｄ Ｃ
ｅｒｔａｉｎ Ａｎｔｉｃｈｏｌｉｎｅｓｔｅｒａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ Ｃｏｍｐ
ｏｓｉｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ Ａｎｔｉ−Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｔｈｅ
ｒａｐｙ」、２０１４年１０月２０日出願）；
Ｃｒａｗｆｏｒｄら， 「Ｓｉｇｍａ−２ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ａｇｏｎｉｓｔｓ Ａ
ｃｔｉｖａｔｅ ａ Ｎｏｖｅｌ Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ Ｐａｔｈｗａｙ ａｎｄ Ｐｏ
ｔｅｎｔｉａｔｅ Ａｎｔｉｎｅｏｐｌａｓｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ ｉｎ Ｂｒｅａｓｔ
Ｔｕｍｏｒ Ｃｅｌｌ Ｌｉｎｅｓ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ６２，
３１３−３２２， Ｊａｎｕａｒｙ １， ２００２；
Ｒｏｓｓｉら， 「Ａ ｓｔｅｐ ｆｏｒｗａｒｄ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｇｍａ ｅｎ
ｉｇｍａ： ａ ｒｏｌｅ ｆｏｒ ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ｉｎ ｔｈｅ ｓｉｇｍａ１
ｒｅｃｅｐｔｏｒ−ｌｉｇａｎｄ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ？」 Ｍｅｄｉｃｉｎａ
ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ （Ｉｍｐａｃｔ Ｆａｃｔｏｒ
： ２．６３）． ０９／２０１４； ６（１）；
米国公報第２０１１０２０６７８０（標題「Ｍｏｒｐｈｉｎａｎ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ
ｓ ｏｆ ｎｍｄａ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｓｉｇｍａ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｓ
ｉｇｍａ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ａｎｄ／ｏｒ ａ３ｂ４ ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ｒ
ｅｃｅｐｔｏｒｓ」，（Ｇａｎｔら、優先日：２０１０年１月６日）
ＷＯ２０１３００８０４４（Ｖａｍｖａｋｉｄｅｓら、標題「ＳＹＮＴＨＥＳＩＳ Ｏ
Ｆ （＋） ＡＮＤ （−） １−（５，５−ＤＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦ
ＵＲＡＮ−３−ＹＬ）−Ｎ，Ｎ−ＤＩＭＥＴＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ， （＋）
ＡＮＤ （−） １−（２，２−ＤＩＰＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦＵＲＡＮ−３
−ＹＬ）−Ｎ，Ｎ−ＤＩＭＥＴＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ ＡＮＤ （＋） ＡＮＤ
（−） １−（２，２−ＤＦＦＨＥＮＹＬＴＥＴＲＡＨＹＤＲＯＦＵＲＡＮ−３−ＹＬ
）−Ｎ−ＭＥＴＩＨＹＬＭＥＴＨＡＮＡＭＩＮＥ」は、キラル分離方法論を示す。）
米国特許出願（標題「ＡＮＡＶＥＸ２−７３ ＦＯＲ ＴＨＥ ＴＲＥＡＴＭＥＮＴ
ＯＦ ＡＬＺＨＥＩＭＥＲ’Ｓ ＤＩＳＥＡＳＥ」およびこれまでに提出されたもの）
米国特許出願（標題「ＣＲＹＳＴＡＬ ＦＯＲＭＳ ＯＦ ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏ−Ｎ
，Ｎ−ｄｉｍｅｔｈｙｌ−２，２−ｄｉｐｈｅｎｙｌ−３−ｆｕｒａｎｍｅｔｈａｎｅａ
ｍｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ， ＰＲＯＣＥＳＳＥＳ ＯＦ ＭＡＫＩＮＧ
ＳＵＣＨ ＦＯＲＭＳ， ＡＮＤ ＴＨＥＩＲ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＣＯＭ
ＰＯＳＩＴＩＯＮＳ」およびこれまでに提出されたもの）。
Ｈａｎｎｅｒら， １９９６
Ｌａｎｇａら， ２００３
Ｖｉｌｎｅｒ ａｎｄ Ｂｏｗｅｎ， ２０００
Ｕｋａｉら １９９８、Ｍａｔｓｕｎｏら， １９９６
Ｔｏｔｔｏｒｉら １９９７、Ｋｉｎｓｏｒａら １９９８
（発明の要旨）
を実質的に含まない
を含む薬学的調製物。
を実質的に含まない
を含む薬学的調製物。
本発明は、
を実質的に含まない
を含む治療上有効な用量の薬学的調製物を投与することによる、σ１レセプターの増強さ
れた刺激を必要とする被験体の治療的処置の方法をさらに包含する。約０．５〜約１００
ｍｇ
（および特に、１〜２０ｍｇ）の、
を実質的に含まない
の薬学的調製物が、特に言及される。
を実質的に含まない
を含む治療上有効な用量の薬学的調製物を投与することによる、σ１レセプターの増強さ
れた刺激を必要とする被験体の治療的処置の方法をさらに包含する。約０．５〜約１００
ｍｇ
（および特に、１〜２０ｍｇ）の、
を実質的に含まない
の薬学的調製物が、特に言及される。
を実質的に含まない治療上有効な量の
を投与する方法による、アルツハイマー病を処置する必要性のある被験体において、アル
ツハイマー病を処置するための方法。
σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法であって、上記細胞を
を実質的に含まない検出可能な量の
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による、方法がさらに言及され
る。
を実質的に含まない検出可能な量の
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による、方法がさらに言及され
る。
（発明の詳細な説明）
本発明は、以下の定義に言及してよりよく理解される：
Ａ． ＡＮＡＶＥＸ２−７３、またはＡ２−７３は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。
これは、試験データのうちのいくつかでは、ＡＥ ３７として列挙される。Ａ２−７３は
、低いマイクロモル範囲の親和性でムスカリン性アセチルコリンおよびσ−１レセプター
に結合すると考えられている化合物である。
Ｂ． ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４またはＡ１９−１４４は、１−（２，２−ジフェニル
テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンヒドロクロリドを意味するも
のとする。Ａ１９−１４４は、低いマイクロモル範囲の親和性でムスカリン性アセチルコ
リンおよびσ−１レセプターに結合すると考えられている化合物である。
Ｃ． ＡＮＡＶＥＸ１−４１またはＡ１−４１は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
５，５−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。こ
れは、試験データのうちのいくつかでは、ＡＥ １４として列挙される。Ａ１−４１は、
Ｖｉｌｌａｒｄら， 「Ａｎｔｉａｍｎｅｓｉｃ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ Ｄ
ｅｒｉｖａｔｉｖｅ ＡＮＡＶＥＸ１−４１ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂ２５
−３５−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｍｉｃｅ」， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １−１５ （２００８）において報告される。
Ｄ． 用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」とは、ある分子をそのマイ
ナーイメージの上に重ね合わせることができず、よって、光学的に活性であって、ここで
エナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、そのマイナーイメージが偏光面を反対側に
回転させる分子をいう。
Ｅ．
形態のない
形態、または
形態のない
形態のエナンチオマーを規定することに関して「実質的に含まない」とは、除かれた形態
が約２％（ｗ／ｗ）未満、および好ましくは、約１％未満、およびより好ましくは、約０
．５％未満、および場合によっては、約０．１％未満であることを意味するものとする。
Ｆ． σ１またはσ２レセプター集団に関して細胞を「分類する」とは、所定の細胞集
団において細胞表面上のσ１またはσ２いずれかのレセプターの存在および／または密度
を決定することを意味するものとする。分類することは、生体マーカーとして使用される
σレセプターの差次的集団を利用する。バイオマーカーは、細胞集団の傾向（例えば、乳
がんに関して増殖の見込み）を定義する手段として有用である。試験方法論は、以下でよ
り十分に示される：
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら， 「Ｓｉｇｍａ ｒｅｃｅｏｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ： ｐｏ
ｓｓｉｂｌｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ
ａｎｄ ａｓ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」， Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ
Ｄｅｓ． ２００６；１２（３０）：３８５７−７６；
Ｍａｃｈ ＲＨら， 「Ｓｉｇｍａ ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉ
ａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７； ５７： １５６−６１；
Ａｌ−Ｎａｂｕｌｓｉ， Ｉら， 「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｌｏｉｄｙ， ｒｅｃｒ
ｕｉｔｍｅｎｔ， ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｆａｃｔｏｒｓ， ａｎｄ ｔａｍｏ
ｘｉｆｅｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ σ−２
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ａｎｄ ｑｕｉｅｓｃｅｎ
ｔ ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌｓ」， Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９９； ８１： ９
２５−３３；および
Ｗｈｅｅｌｅｒ ＫＴら， 「Ｓｉｇｍａ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ａ ｂｉ
ｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒ
ｓ」， Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０００； ８２： １２２３−３２。
は、σ１レセプターの選択的非競合的アゴニストおよび
より顕著に強力なアゴニストである。
本発明は、以下の定義に言及してよりよく理解される：
Ａ． ＡＮＡＶＥＸ２−７３、またはＡ２−７３は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル
−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。
これは、試験データのうちのいくつかでは、ＡＥ ３７として列挙される。Ａ２−７３は
、低いマイクロモル範囲の親和性でムスカリン性アセチルコリンおよびσ−１レセプター
に結合すると考えられている化合物である。
Ｂ． ＡＮＡＶＥＸ１９−１４４またはＡ１９−１４４は、１−（２，２−ジフェニル
テトラヒドロフラン−３−イル）−Ｎ−メチルメタンアミンヒドロクロリドを意味するも
のとする。Ａ１９−１４４は、低いマイクロモル範囲の親和性でムスカリン性アセチルコ
リンおよびσ−１レセプターに結合すると考えられている化合物である。
Ｃ． ＡＮＡＶＥＸ１−４１またはＡ１−４１は、テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
５，５−ジフェニル−３−フランメタンアミンヒドロクロリドを意味するものとする。こ
れは、試験データのうちのいくつかでは、ＡＥ １４として列挙される。Ａ１−４１は、
Ｖｉｌｌａｒｄら， 「Ａｎｔｉａｍｎｅｓｉｃ ａｎｄ Ｎｅｕｒｏｐｒｏｔｅｃｔｉ
ｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｆｕｒａｎ Ｄ
ｅｒｉｖａｔｉｖｅ ＡＮＡＶＥＸ１−４１ Ａｇａｉｎｓｔ Ａｍｙｌｏｉｄ ｂ２５
−３５−Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｉｎ Ｍｉｃｅ」， Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， １−１５ （２００８）において報告される。
Ｄ． 用語「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」とは、ある分子をそのマイ
ナーイメージの上に重ね合わせることができず、よって、光学的に活性であって、ここで
エナンチオマーが偏光面を一方向に回転させ、そのマイナーイメージが偏光面を反対側に
回転させる分子をいう。
Ｅ．
形態のない
形態、または
形態のない
形態のエナンチオマーを規定することに関して「実質的に含まない」とは、除かれた形態
が約２％（ｗ／ｗ）未満、および好ましくは、約１％未満、およびより好ましくは、約０
．５％未満、および場合によっては、約０．１％未満であることを意味するものとする。
Ｆ． σ１またはσ２レセプター集団に関して細胞を「分類する」とは、所定の細胞集
団において細胞表面上のσ１またはσ２いずれかのレセプターの存在および／または密度
を決定することを意味するものとする。分類することは、生体マーカーとして使用される
σレセプターの差次的集団を利用する。バイオマーカーは、細胞集団の傾向（例えば、乳
がんに関して増殖の見込み）を定義する手段として有用である。試験方法論は、以下でよ
り十分に示される：
Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら， 「Ｓｉｇｍａ ｒｅｃｅｏｔｏｒ ｌｉｇａｎｄｓ： ｐｏ
ｓｓｉｂｌｅ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ａｓ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇｓ
ａｎｄ ａｓ ｒａｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」， Ｃｕｒｒ Ｐｈａｒｍ
Ｄｅｓ． ２００６；１２（３０）：３８５７−７６；
Ｍａｃｈ ＲＨら， 「Ｓｉｇｍａ ２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉ
ａｌ ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｂｒｅａｓｔ
ｃａｎｃｅｒ」， Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ １９９７； ５７： １５６−６１；
Ａｌ−Ｎａｂｕｌｓｉ， Ｉら， 「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｐｌｏｉｄｙ， ｒｅｃｒ
ｕｉｔｍｅｎｔ， ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ ｆａｃｔｏｒｓ， ａｎｄ ｔａｍｏ
ｘｉｆｅｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ σ−２
ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｎｇ ａｎｄ ｑｕｉｅｓｃｅｎ
ｔ ｔｕｍｏｕｒ ｃｅｌｌｓ」， Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ １９９９； ８１： ９
２５−３３；および
Ｗｈｅｅｌｅｒ ＫＴら， 「Ｓｉｇｍａ−２ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ａｓ ａ ｂｉ
ｏｍａｒｋｅｒ ｏｆ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｓｏｌｉｄ ｔｕｍｏｕｒ
ｓ」， Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ ２０００； ８２： １２２３−３２。
は、σ１レセプターの選択的非競合的アゴニストおよび
より顕著に強力なアゴニストである。
本発明の薬理学的に活性な組成物は、被験体、例えば、ヒトを含む哺乳動物への投与の
ための医療用薬剤を生成するために、Ｇａｌｅｎｉｃ ｐｈａｒｍａｃｙの従来の方法に
従って加工処理され得る。
ための医療用薬剤を生成するために、Ｇａｌｅｎｉｃ ｐｈａｒｍａｃｙの従来の方法に
従って加工処理され得る。
種々のインビトロレセプター結合および単離器官アッセイにおいていくつかの化合物の
効果に関して、研究を行った。
１．材料および方法
１．１． インビトロ薬理学：結合アッセイ
１．１．１． 一般的手順
１．１．２． 実験条件
効果に関して、研究を行った。
１．材料および方法
１．１． インビトロ薬理学：結合アッセイ
１．１．１． 一般的手順
１．１．２． 実験条件
一般的陳述として、５０％より高い阻害（または基底条件でのアッセイ実行に関しては
刺激）を示すインビトロ結果は、試験化合物の有意な効果を表すと見做される。５０％は
、さらなる調査の最も一般的なカットオフ値である（濃度応答曲線からのＩＣ５０値また
はＥＣ５０値の決定）。
刺激）を示すインビトロ結果は、試験化合物の有意な効果を表すと見做される。５０％は
、さらなる調査の最も一般的なカットオフ値である（濃度応答曲線からのＩＣ５０値また
はＥＣ５０値の決定）。
２０％〜５０％の間の阻害（または刺激）を示す結果は、弱〜中程度の効果を示す（い
くつかのアッセイでは、それらは更なる試験によって確認され得る。なぜならそれらは、
より実験間変動性が起こり得る範囲内にあるからである）。
くつかのアッセイでは、それらは更なる試験によって確認され得る。なぜならそれらは、
より実験間変動性が起こり得る範囲内にあるからである）。
２０％未満の阻害（または刺激）を示す結果は、有意とは見做されず、大部分はコント
ロールレベルあたりのシグナルの変動性に帰し得る。
ロールレベルあたりのシグナルの変動性に帰し得る。
低〜中程度の負の値は、事実上の意味がなく、コントロールレベルあたりのシグナルの
変動性に帰し得る。高濃度の試験化合物でときおり得られる高い負の値（≧５０％）は、
一般に、そのアッセイにおいて試験化合物の非特異的効果に帰し得る。
変動性に帰し得る。高濃度の試験化合物でときおり得られる高い負の値（≧５０％）は、
一般に、そのアッセイにおいて試験化合物の非特異的効果に帰し得る。
１．１．３． 結果の分析および表現
レセプターへの特異的リガンド結合は、過剰の非標識リガンドの存在下で決定される全
結合と非特異的結合との間の差異として定義される。
レセプターへの特異的リガンド結合は、過剰の非標識リガンドの存在下で決定される全
結合と非特異的結合との間の差異として定義される。
その結果は、試験化合物の存在下で得られるコントロール特異的結合のパーセントとし
て、およびコントロール特異的結合の％阻害として表される。個々の値および平均値は、
結果の節で示される。
て、およびコントロール特異的結合の％阻害として表される。個々の値および平均値は、
結果の節で示される。
ＩＣ５０値（コントロール特異的結合の最大阻害半値を引き起こす濃度）およびＨｉｌ
ｌ係数（ｎＨ）を、Ｈｉｌｌの式の曲線あてはめを使用して、競合曲線の非線形回帰分析
によって決定した。阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ＝ＩＣ
５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（ここでＬ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度であり、Ｋ
Ｄ＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である）から計算した。
ｌ係数（ｎＨ）を、Ｈｉｌｌの式の曲線あてはめを使用して、競合曲線の非線形回帰分析
によって決定した。阻害定数（Ｋｉ）を、Ｃｈｅｎｇ Ｐｒｕｓｏｆｆの式（Ｋｉ＝ＩＣ
５０／（１＋（Ｌ／ＫＤ））（ここでＬ＝アッセイ中の放射性リガンドの濃度であり、Ｋ
Ｄ＝レセプターに対する放射性リガンドの親和性である）から計算した。
１．２． インビトロ薬理学：単離器官バイオアッセイ
１．２．１． 一般的手順
１．２．１． 一般的手順
１．２．２． 実験条件
ウサギ輸精管の前立腺セグメントを、酸素化し（９５％ Ｏ２および５％ ＣＯ２）か
つ予め温めておいた（３０℃）、以下の組成（ｍＭ単位）の生理食塩水溶液：ＮａＣｌ
１１８．０、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ４ ０．６、ＣａＣｌ２ ２．５、ＫＨ２ＰＯ４
１．２、ＮａＨＣＯ３ ２５およびグルコース １１．０（ｐＨ７．４）、を含む２０
ｍｌ 器官バス中に吊り下げた。
ウサギ輸精管の前立腺セグメントを、酸素化し（９５％ Ｏ２および５％ ＣＯ２）か
つ予め温めておいた（３０℃）、以下の組成（ｍＭ単位）の生理食塩水溶液：ＮａＣｌ
１１８．０、ＫＣｌ ４．７、ＭｇＳＯ４ ０．６、ＣａＣｌ２ ２．５、ＫＨ２ＰＯ４
１．２、ＮａＨＣＯ３ ２５およびグルコース １１．０（ｐＨ７．４）、を含む２０
ｍｌ 器官バス中に吊り下げた。
ヨヒンビン（１μＭ）およびナロキソン（１μＭ）もまた、それぞれ、α２−アドレナ
リン作動性レセプターおよびオピオイドレセプターをブロックするために、実験の全体を
通じて存在した。
リン作動性レセプターおよびオピオイドレセプターをブロックするために、実験の全体を
通じて存在した。
その組織を、等尺性張力記録のための力変換器（ｆｏｒｃｅ ｔｒａｎｓｄｕｃｅｒ）
に接続した。それらを１ｇの静止張力へと引っ張り、次いで、６０分間平衡を保った。そ
の時間の間に、それらを反復して洗浄し、張力を再調節した。その後、それらを、定電流
刺激装置によって送達される矩形波パルス（最大でない強度（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ ｉ
ｎｔｅｎｓｉｔｙ）、１ｍ秒継続時間、０．１Ｈｚ）で電気刺激した。
に接続した。それらを１ｇの静止張力へと引っ張り、次いで、６０分間平衡を保った。そ
の時間の間に、それらを反復して洗浄し、張力を再調節した。その後、それらを、定電流
刺激装置によって送達される矩形波パルス（最大でない強度（ｓｕｂｍａｘｉｍａｌ ｉ
ｎｔｅｎｓｉｔｙ）、１ｍ秒継続時間、０．１Ｈｚ）で電気刺激した。
実験を、マルチチャネルデータ獲得で、８個の器官バスを有する半自動化単離器官シス
テムを使用して行った。
テムを使用して行った。
１．２．３． 実験プロトコル
アゴニスト活性の試験
組織を、最大でない濃度の参照アゴニストＭｃＮ−Ａ−３４３（１μＭ）に曝して、応
答を検証し、コントロール応答を得た。洗浄および最初の攣縮（twitch contraction）
の回復の後に、その組織を試験化合物または同じアゴニストに曝し、これらを、安定な応
答が得られるまで、または最大で１５分間、組織と接触した状態にした。
アゴニスト活性の試験
組織を、最大でない濃度の参照アゴニストＭｃＮ−Ａ−３４３（１μＭ）に曝して、応
答を検証し、コントロール応答を得た。洗浄および最初の攣縮（twitch contraction）
の回復の後に、その組織を試験化合物または同じアゴニストに曝し、これらを、安定な応
答が得られるまで、または最大で１５分間、組織と接触した状態にした。
アゴニスト様応答（攣縮の阻害）を得た場合、参照アンタゴニストであるピレンゼピン
（０．１μＭ）を試験化合物に対して試験して、この応答におけるＭ１レセプターの関与
を確認した。
（０．１μＭ）を試験化合物に対して試験して、この応答におけるＭ１レセプターの関与
を確認した。
アンタゴニスト活性に関する試験
組織を、最大でない濃度の参照アゴニストであるＭｃＮ−Ａ−３４３（１μＭ）に曝し
て、コントロール応答を得た
組織を、最大でない濃度の参照アゴニストであるＭｃＮ−Ａ−３４３（１μＭ）に曝し
て、コントロール応答を得た
ＭｃＮ−Ａ−３４３誘導性応答の安定化後、その組織を、試験化合物または参照アンタ
ゴニストであるピレンゼピンに曝し、それらを安定な応答が得られるまでまたは最大１５
分間、組織と接触したままにした。起こった場合、試験化合物による攣縮振幅の回復は、
Ｍ１レセプターにおいてアンタゴニスト活性を示した。
ゴニストであるピレンゼピンに曝し、それらを安定な応答が得られるまでまたは最大１５
分間、組織と接触したままにした。起こった場合、試験化合物による攣縮振幅の回復は、
Ｍ１レセプターにおいてアンタゴニスト活性を示した。
１．２．４． 結果の分析および表現
測定したパラメーターは、化合物によって誘導される電気的に誘発された収縮振幅の最
大変化であった。
測定したパラメーターは、化合物によって誘導される電気的に誘発された収縮振幅の最
大変化であった。
結果を、ＭｃＮ−Ａ−３４３に対するコントロール応答の％（平均値）として表す。
化合物
１．３． 試験化合物
製造：ＥＵＲＯ ＧＥＮＥＴ Ｌａｂ Ａ．Ｅ．
Ｆ．Ｗ．：式量
＊ ：単離器官バイオアッセイについて
１．３． 試験化合物
製造：ＥＵＲＯ ＧＥＮＥＴ Ｌａｂ Ａ．Ｅ．
Ｆ．Ｗ．：式量
＊ ：単離器官バイオアッセイについて
結果
１．４． インビトロ薬理学：結合アッセイ
試験化合物の効果に関する平均値を、表１−１にまとめる。試験化合物で得られた個々
のデータを、表１−２中で報告する。
１．４． インビトロ薬理学：結合アッセイ
試験化合物の効果に関する平均値を、表１−１にまとめる。試験化合物で得られた個々
のデータを、表１−２中で報告する。
各参照化合物に関するＩＣ５０およびＫｉ値を、表１−３に示す。各々は、歴史的平均
（ｈｉｓｔｏｒｉｃ ａｖｅｒａｇｅ）±０．５対数単位の許容される限界内である。
（ｈｉｓｔｏｒｉｃ ａｖｅｒａｇｅ）±０．５対数単位の許容される限界内である。
１．５． 参照化合物
各実験において、それぞれの参照化合物を、アッセイ適性を評価するために、試験化合
物と同時に試験した。それをいくつかの濃度で試験し、データを歴史的値（ｈｉｓｔｏｒ
ｉｃａｌ ｖａｌｕｅ）と比較した。相当する標準操作手順に従って適性基準を満たした
場合、アッセイを有効にした。
各実験において、それぞれの参照化合物を、アッセイ適性を評価するために、試験化合
物と同時に試験した。それをいくつかの濃度で試験し、データを歴史的値（ｈｉｓｔｏｒ
ｉｃａｌ ｖａｌｕｅ）と比較した。相当する標準操作手順に従って適性基準を満たした
場合、アッセイを有効にした。
１．６． インビトロ薬理学：単離器官バイオアッセイ
ウサギ輸精管のムスカリン性Ｍ１レセプターでのアゴニストおよびアンタゴニスト活性
に関して調査した（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−４１および（−）Ａ２−７３の効果を
、表２−１に示す。この表では、参照化合物の効果もまた報告する。
ウサギ輸精管のムスカリン性Ｍ１レセプターでのアゴニストおよびアンタゴニスト活性
に関して調査した（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−４１および（−）Ａ２−７３の効果を
、表２−１に示す。この表では、参照化合物の効果もまた報告する。
電界刺激したウサギ輸精管において、Ｍ１レセプターアゴニストであるＭｃＮ−Ａ−３
４３は、攣縮振幅の濃度依存性減少を誘導した。この減少は、濃度依存性様式において、
アンタゴニストであるピレンゼピンによって逆になった。
４３は、攣縮振幅の濃度依存性減少を誘導した。この減少は、濃度依存性様式において、
アンタゴニストであるピレンゼピンによって逆になった。
非処理組織において、（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−４１および（−）Ａ２−７３は
、攣縮振幅を減少させなかったが、僅かから中程度までの増大を引き起こした。
、攣縮振幅を減少させなかったが、僅かから中程度までの増大を引き起こした。
ＭｃＮ−Ａ−３４３で予め低下させた組織において、（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−
４１および（−）Ａ２−７３は、攣縮振幅の濃度依存性のおよびほぼ完全な回復が生じた
。
４１および（−）Ａ２−７３は、攣縮振幅の濃度依存性のおよびほぼ完全な回復が生じた
。
これらの結果は、（＋）Ａ１−４１、（−）Ａ１−４１および（−）Ａ２−７３がＭ１
レセプターにおいてアンタゴニストとして振る舞うことを示す。
レセプターにおいてアンタゴニストとして振る舞うことを示す。
結果を、ＭｃＮ−Ａ−３４３に対するコントロール応答の％（攣縮振幅の減少）として
表す（平均値；ｎ＝２）
表す（平均値；ｎ＝２）
実施例１
βアミロイドに対する神経保護
早期のアルツハイマー型認知症と診断された６７歳齢の男性を、３年間１週間に１回、
を実質的に含まない１０ｍｇの
で処置する。彼の精神機能を年に４回試験し、その期間にわたって低下しない。剖検時に
、彼の脳は、老人斑を含むが、アミロイドペプチドオリゴマーの含有量が非常に低いこと
が見出される。
βアミロイドに対する神経保護
早期のアルツハイマー型認知症と診断された６７歳齢の男性を、３年間１週間に１回、
を実質的に含まない１０ｍｇの
で処置する。彼の精神機能を年に４回試験し、その期間にわたって低下しない。剖検時に
、彼の脳は、老人斑を含むが、アミロイドペプチドオリゴマーの含有量が非常に低いこと
が見出される。
実施例２
酸化的ストレスに対する神経保護
低酸素ストレスを予期する２９歳齢の女性気球乗りに、気球で上昇する前に５日間毎日
、
を実質的に含まない１０ｍｇの
経口
を経口投与する。その気球乗りは、酸素の補助なしで６，０００メートルまで上昇し、低
酸素損傷を全く被らない。
酸化的ストレスに対する神経保護
低酸素ストレスを予期する２９歳齢の女性気球乗りに、気球で上昇する前に５日間毎日
、
を実質的に含まない１０ｍｇの
経口
を経口投与する。その気球乗りは、酸素の補助なしで６，０００メートルまで上昇し、低
酸素損傷を全く被らない。
実施例３
神経毒性に対する神経保護
危険物取扱者で、神経毒ストレスを予期している３７歳齢の男性に、破傷風毒素に曝さ
れる前に５日間毎日、
を実質的に含まない１ｍｇの
を経口投与する。その取扱者は、０．１ｎｇ／ｋｇの上記神経毒に曝され、損傷を全く被
らない。
神経毒性に対する神経保護
危険物取扱者で、神経毒ストレスを予期している３７歳齢の男性に、破傷風毒素に曝さ
れる前に５日間毎日、
を実質的に含まない１ｍｇの
を経口投与する。その取扱者は、０．１ｎｇ／ｋｇの上記神経毒に曝され、損傷を全く被
らない。
実施例４
脳卒中患者における神経保護
５７歳齢の男性は救急処置室に入り、中大脳動脈が関わる虚血事象と診断され、徴候の
開始は、１時間未満である。直ぐに、患者に、制限された領域への血液供給を回復させる
間に、
を実質的に含まない１ｍｇの
のｉ．ｖ．補充を投与する。認知系および運動系の毎日の試験は、体力または精神力の障
害を全く示さない。さらに、ＣＴ／ＭＲＩ画像化は、回復直後に罹患領域における病変化
の徴候を全く示さず、これは、追跡画像化および行動試験によって維持および確認された
。
脳卒中患者における神経保護
５７歳齢の男性は救急処置室に入り、中大脳動脈が関わる虚血事象と診断され、徴候の
開始は、１時間未満である。直ぐに、患者に、制限された領域への血液供給を回復させる
間に、
を実質的に含まない１ｍｇの
のｉ．ｖ．補充を投与する。認知系および運動系の毎日の試験は、体力または精神力の障
害を全く示さない。さらに、ＣＴ／ＭＲＩ画像化は、回復直後に罹患領域における病変化
の徴候を全く示さず、これは、追跡画像化および行動試験によって維持および確認された
。
実施例５
アミロイドに対する神経保護
８０歳齢の女性患者は、ＡＤと診断され、３年間毎日、
を実質的に含まない１０ｍｇの
で処置される。その患者の認知スコアは安定化し、その後の月にわたって、ゆっくりと定
期的に増大する。
アミロイドに対する神経保護
８０歳齢の女性患者は、ＡＤと診断され、３年間毎日、
を実質的に含まない１０ｍｇの
で処置される。その患者の認知スコアは安定化し、その後の月にわたって、ゆっくりと定
期的に増大する。
投与情報／投与形態：
を実質的に含まない
に関して、約．０１〜１００ｍｇ／日、好ましくは、０．５〜１０ｍｇ／日、より好まし
くは、０．５〜２ｍｇ／日の投与量が言及される。２日ごとに１回（１週間に３回）の投
与は、言及される。ＡＤは、慢性疾患であるので、速やかに診断を受けて処置を開始する
ことが好ましい。
を実質的に含まない
に関して、約．０１〜１００ｍｇ／日、好ましくは、０．５〜１０ｍｇ／日、より好まし
くは、０．５〜２ｍｇ／日の投与量が言及される。２日ごとに１回（１週間に３回）の投
与は、言及される。ＡＤは、慢性疾患であるので、速やかに診断を受けて処置を開始する
ことが好ましい。
を実質的に含まない
の投与を含む本発明の方法に特に注意が向けられる。場合によっては、治療的処置は、少
なくとも１回の協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビター（ドネペジル、ガラン
タミン、リバスチグミン、またはメマンチン）の投与を含み、ここでいずれかの上記治療
上有効な量または協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビターの用量のうちの少な
くとも一方は、単独で使用される場合の活性な用量と比較して、治療量以下（ｓｕｂ−Ｍ
ＡＤ）である。
を実質的に含まない
または協同するアセチルコリンエステラーゼインヒビターのいずれかが、使用される。こ
の点に関して、ＵＳＳＮ １３／９４０，３５２（Ｖａｍｖａｋｉｄｅｓら、標題「ＡＮ
ＡＶＥＸ２−７３ ＡＮＤ ＣＥＲＴＡＩＮ ＡＮＴＩＣＨＯＬＩＮＥＳＴＥＲＡＳＥ
ＩＮＨＩＢＩＴＯＲＳ ＣＯＭＰＯＳＩＴＩＯＮ ＡＮＤ ＭＥＴＨＯＤ ＦＯＲ ＮＥ
ＵＲＯＰＲＯＴＥＣＴＩＯＮ」、その教示は、本明細書に参考として援用される）が言及
される。
本発明の組成物は、個々にまたは組み合わせにおいて、活性な組成物と有害に反応しな
い、非経口、経腸（例えば、経口もしくは吸入）または局所適用に適した従来の賦形剤（
すなわち、薬学的に受容可能な有機キャリア物質もしくは無機キャリア物質）と混合して
使用される。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、塩溶液、アルコール、ア
ラビアガム、植物性油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水
化物（例えば、ラクトース、アミロースもしくはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、二酸化チタン、ケイ酸、粘性パラフィン（ｖｉｓｃｏｕｓ ｐａｒａｆｆｉｎ
）、香油（ｐｅｒｆｕｍｅ ｏｉｌ）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的調製物は、滅
菌され得、望ましい場合には、活性な組成物と有害に反応しない、補助剤（例えば、滑沢
剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色
剤、矯味矯臭剤および／または芳香物質などと混合され得る。それらはまた、望ましい場
合、他の活性な薬剤（例えば、ビタミン）と合わせられ得る。
い、非経口、経腸（例えば、経口もしくは吸入）または局所適用に適した従来の賦形剤（
すなわち、薬学的に受容可能な有機キャリア物質もしくは無機キャリア物質）と混合して
使用される。適切な薬学的に受容可能なキャリアとしては、水、塩溶液、アルコール、ア
ラビアガム、植物性油、ベンジルアルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、炭水
化物（例えば、ラクトース、アミロースもしくはデンプン）、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、二酸化チタン、ケイ酸、粘性パラフィン（ｖｉｓｃｏｕｓ ｐａｒａｆｆｉｎ
）、香油（ｐｅｒｆｕｍｅ ｏｉｌ）、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、
ポリビニルピロリドンなどが挙げられるが、これらに限定されない。薬学的調製物は、滅
菌され得、望ましい場合には、活性な組成物と有害に反応しない、補助剤（例えば、滑沢
剤、保存剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝液、着色
剤、矯味矯臭剤および／または芳香物質などと混合され得る。それらはまた、望ましい場
合、他の活性な薬剤（例えば、ビタミン）と合わせられ得る。
本発明のいくつかの実施形態において、投与形態は、このような組成物の使用のための
説明書を含む。
説明書を含む。
非経口適用に関しては、特に適しているのは、注射用の滅菌溶液、好ましくは、油性も
しくは水性の溶液、ならびに懸濁物、エマルジョン、または埋め込み物（坐剤を含む）で
ある。アンプル、バイアル、および注射器カートリッジは、便利な単位投与量である。
しくは水性の溶液、ならびに懸濁物、エマルジョン、または埋め込み物（坐剤を含む）で
ある。アンプル、バイアル、および注射器カートリッジは、便利な単位投与量である。
「単位投与形態」とは、単一の薬物投与実体を意味するものとする。例示すると、単一
の錠剤、カプセル剤、糖衣錠、またはトローチ、坐剤、またはシリンジ。
の錠剤、カプセル剤、糖衣錠、またはトローチ、坐剤、またはシリンジ。
また、非経口適用に関しては、特に適しているのは、錠剤、糖衣錠、液体、滴剤、坐剤
、またはカプセル剤である。シロップ剤、エリキシル剤などは、甘味付けされたビヒクル
が使用される場合に使用され得る。舌下形態および口内形態がまた、特に言及される。
、またはカプセル剤である。シロップ剤、エリキシル剤などは、甘味付けされたビヒクル
が使用される場合に使用され得る。舌下形態および口内形態がまた、特に言及される。
徐放性組成物または指向性放出組成物が、製剤化され得る（例えば、リポソームまたは
活性な構成要素が、例えば、微小被包化、多重コーティングなどによって、差次的に分解
可能なコーティングで保護されるもの）。新たな組成物を凍結乾燥し、例えば、注射用生
成物の調製のために得られたその凍結乾燥物を使用することも、可能である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
を実質的に含まない
の薬学的投与形態。
(項目２)
約０．５〜約１００ｍｇの
を含む、項目１に記載の薬学的投与形態。
(項目３)
約１〜約２０ｍｇの
を含む、項目２に記載の薬学的投与形態。
(項目４)
σ１レセプターの増強された刺激の必要性のある被験体の治療的処置のための方法であって、該方法は、
を実質的に含まない
を含む治療上有効な用量の薬学的調製物を投与する工程を包含する方法。
(項目５)
前記治療上有効な量は、約０．５〜約１００ｍｇの
を含む、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記治療上有効な量は、約１〜約２０ｍｇの
を含む、項目５に記載の方法。
(項目７)
アルツハイマー病を処置する必要性のある被験体においてアルツハイマーを処置するための方法であって、該方法は、
を実質的に含まない治療上有効な量の
を投与する方法による方法。
(項目８)
前記治療上有効な量は、約０．５〜約１００ｍｇの
を含む、項目７に記載の方法。
(項目９)
前記治療上有効な量は、約１〜約２０ｍｇの
を含む、項目８に記載の方法。
(項目１０)
σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法であって、該方法は、該細胞を、
を実質的に含まない検出可能な量の
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による方法。
活性な構成要素が、例えば、微小被包化、多重コーティングなどによって、差次的に分解
可能なコーティングで保護されるもの）。新たな組成物を凍結乾燥し、例えば、注射用生
成物の調製のために得られたその凍結乾燥物を使用することも、可能である。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目１)
を実質的に含まない
の薬学的投与形態。
(項目２)
約０．５〜約１００ｍｇの
を含む、項目１に記載の薬学的投与形態。
(項目３)
約１〜約２０ｍｇの
(項目４)
σ１レセプターの増強された刺激の必要性のある被験体の治療的処置のための方法であって、該方法は、
を実質的に含まない
を含む治療上有効な用量の薬学的調製物を投与する工程を包含する方法。
(項目５)
前記治療上有効な量は、約０．５〜約１００ｍｇの
を含む、項目４に記載の方法。
(項目６)
前記治療上有効な量は、約１〜約２０ｍｇの
を含む、項目５に記載の方法。
(項目７)
アルツハイマー病を処置する必要性のある被験体においてアルツハイマーを処置するための方法であって、該方法は、
を実質的に含まない治療上有効な量の
を投与する方法による方法。
(項目８)
前記治療上有効な量は、約０．５〜約１００ｍｇの
を含む、項目７に記載の方法。
(項目９)
前記治療上有効な量は、約１〜約２０ｍｇの
を含む、項目８に記載の方法。
(項目１０)
σレセプタータイプに関して細胞を分類するための方法であって、該方法は、該細胞を、
を実質的に含まない検出可能な量の
に曝し、そしてσレセプター結合のレベルを決定する方法による方法。
１．５． 参照化合物
各実験において、それぞれの参照化合物を、アッセイ適性を評価するために、試験化合物と同時に試験した。それをいくつかの濃度で試験し、データを歴史的値（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｖａｌｕｅ）と比較した。相当する標準操作手順に従って適性基準を満たした場合、アッセイを有効にした。
各実験において、それぞれの参照化合物を、アッセイ適性を評価するために、試験化合物と同時に試験した。それをいくつかの濃度で試験し、データを歴史的値（ｈｉｓｔｏｒｉｃａｌ ｖａｌｕｅ）と比較した。相当する標準操作手順に従って適性基準を満たした場合、アッセイを有効にした。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201562195417P | 2015-07-22 | 2015-07-22 | |
| US62/195,417 | 2015-07-22 | ||
| JP2017564725A JP7429942B2 (ja) | 2015-07-22 | 2016-07-19 | テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２－７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017564725A Division JP7429942B2 (ja) | 2015-07-22 | 2016-07-19 | テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２－７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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Family Applications (3)
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|---|---|---|---|
| JP2017564725A Active JP7429942B2 (ja) | 2015-07-22 | 2016-07-19 | テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２－７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 |
| JP2021110038A Pending JP2021152077A (ja) | 2015-07-22 | 2021-07-01 | テトラヒドロ−ｎ，ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２−７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 |
| JP2023051980A Pending JP2023073373A (ja) | 2015-07-22 | 2023-03-28 | テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２－７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2017564725A Active JP7429942B2 (ja) | 2015-07-22 | 2016-07-19 | テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２－７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2023051980A Pending JP2023073373A (ja) | 2015-07-22 | 2023-03-28 | テトラヒドロ－ｎ，ｎ－ジメチル－２，２－ジフェニル－３－フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２－７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用 |
Country Status (7)
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| EP (1) | EP3324956A4 (ja) |
| JP (3) | JP7429942B2 (ja) |
| CN (2) | CN107708687A (ja) |
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| AU2018375667B2 (en) | 2017-11-28 | 2023-03-02 | Anavex Life Sciences Corp. | Sigma-1 receptor agonist systolic blood pressure therapy |
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| JP2021524741A (ja) * | 2018-05-18 | 2021-09-16 | アナベックス ライフ サイエンス コーポレイション | レスポンダ選択および治療の最適化されたｓｉｇｍａ−１アゴニスト方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1997030983A1 (en) * | 1996-02-21 | 1997-08-28 | Alexandre Vamvakides | Tetrahydro-n,n-dimethyl-2,2-diphenyl-3-feranemethanamine, its enantiomers, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts |
| WO2013008044A1 (en) * | 2011-07-08 | 2013-01-17 | Anavex Life Sciences Corp. | Synthesis of (+) and (-) 1 -(5,5-diphenyltetrahydrofuran-3- yl)-n,n-dimethylmethanamine, (+) and (-) 1-(2,2-diphenyltetrahydrofuran-3-yl)-n,n- dimethylmethanamine and (+) and (-) 1-(2,2- dffhenyltetrahydrofuran-3-yl)-n-metihylmethanamine |
| JP2013121956A (ja) * | 2011-12-09 | 2013-06-20 | Lab Servier | ４−｛３−［ｃｉｓ−ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル］プロポキシ｝ベンズアミドとＮＭＤＡ受容体アンタゴニストとの新規な組み合わせ、及びそれを含む医薬組成物 |
| WO2014155138A1 (en) * | 2013-03-28 | 2014-10-02 | Alexandre Vamvakides | Optimization and therapeutic valorization of the symptomatic treatment of alzheimer's disease with rivastigmine, galantamine or donepezil, by selected aminotetrahydrofurans acting as mixed sigma-1 / muscarinic ligands |
| JP2014529613A (ja) * | 2011-08-25 | 2014-11-13 | コグニションセラピューティクス，インコーポレイテッド | 神経変性疾患を治療する組成物及び方法 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2636625B1 (fr) | 1988-09-01 | 1990-11-09 | Jouveinal Sa | Benzylamines disubstituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese |
| US20110206780A1 (en) | 2010-01-06 | 2011-08-25 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Morphinan modulators of nmda receptors, sigma1 receptors, sigma2 receptors, and/or a3b4 nicotinic receptors |
-
2016
- 2016-07-19 EP EP16827322.5A patent/EP3324956A4/en active Pending
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