BR112020000827A2 - métodos de tratamento de alterações de comportamento - Google Patents

Abstract

A presente invenção refere-se a métodos para tratamento de alterações de comportamento usando inibidores de KDM1A, particularmente 5-((((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclo propil)amino)metil) 1,3,4-oxadiazol-2-amina.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO- DOS DE TRATAMENTO DE ALTERAÇÕES DE COMPORTAMENTO". Campo

[0001] A presente invenção refere-se a métodos para tratamento de alterações de comportamento. Antecedentes

[0002] Alterações de comportamento, tais como, por exemplo, afastamento social ou comportamento agressivo, são altamente pre- dominantes na sociedade atual e são vistos por médicos como uma condição médica por si própria. Ainda, o tratamento de alterações comportamentais permanece um desafio médico. Atualmente não exis- tem fármacos aprovados que tenham especificamente por alvo o tra- tamento de afastamento social, comportamento agressivo ou outras alterações comportamentais. Em adição, muitas das medicações exis- tentes que estão sendo usadas para tratamento de alterações de comportamento podem causar severos efeitos colaterais; por exemplo, muitos fármacos antipsicóticos (também conhecidos como neurolépti- cos ou tranquilizantes principais), que estão sendo usados para trata- mento de comportamento agressivo e outras alterações de comporta- mento, causam sedação.

[0003] Assim, existe uma forte e não satisfeita necessidade de no- vos e aperfeiçoados fármacos para o tratamento de alterações de comportamento, particularmente fármacos atuando via novos meca- nismos de ação que permitam tratar especificamente alterações de comportamento e/ou exibindo um perfil mais favorável de efeito colate- ral do que tratamentos atuais. A presente invenção é endereçada a estas e outras necessidades. Sumário da Invenção

[0004] A invenção provê novos métodos para tratamento de alte- rações de comportamento através de uso de inibidores de KDM1A.

Assim, a presente invenção provê um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de uma alteração de comportamento. A presente invenção ainda provê um método para tratamento de uma alteração de compor- tamento em um paciente (preferivelmente um humano), compreen- dendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de KDM1A. A presente invenção ainda provê ouso de um inibidor de KDM1A para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma alteração de comportamento.

[0005] A presente invenção ainda provê ouso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de uma alteração de comportamento. Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é uma alteração de comportamento social. Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é agressividade ou retraimento social.

[0006] Em modalidades preferidas, o inibidor de KDM1A é 5- ((((1R,28)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Breve Descrição dos Desenhos

[0007] A Figura 1 mostra o efeito de tratamento com o inibidor de KDM1A Composto 1 (como definido abaixo e no Exemplo1) sobre comportamento agressivo no teste de intruso residente em camundon- gos SAMP8 machos, como avaliado pelo número total de ataques, como descrito em mais detalhes no Exemplo 3. Médias e erro padrão da média (SEM) são representados. * p < 0,05; ** p < 0,01.

[0008] A Figura 2 mostra o efeito de tratamento com Composto 1 sobre comportamento agressivo no teste de intruso residente em ca- mundongos SAMP8 machos, como avaliado pelo número de ataques com agarramento, como descrito em mais detalhes no Exemplo 3. Médias e SEM são representadas. **p < 0,01; ***p < 0,001.

[0009] A Figura 3 mostra o efeito de tratamento com Composto 1 sobre evitação social no teste de intruso residente no modelo de iso-

lamento de rato, como avaliado pelo tempo sem interação social (me- dido em segundos), como descrito em mais detalhes no Exemplo 4. Médias e SEM são representadas. *p < 0,05; **p < 0,01.

[0010] A Figura 4 mostra o efeito de Composto 1 sobre evitação social no teste de intruso residente no modelo de isolamento de rato, como avaliado pelo número de evitações, como descrito em mais deta- lhes no Exemplo 4. Médias e SEM são representadas. *p < 0,05; ***p < 0,001.

[0011] A Figura 5 mostra o efeito decomposto 1 sobre comporta- mento de interação social no teste de três câmaras (TCT), como avali- ado pelo tempo gasto em cada uma da câmara Objeto e câmara de Camundongos (medido em segundos),como descrito em mais deta- lhes no Exemplo 5. Médias e SEM são representadas. *** p < 0,001.

[0012] A Figura 6 mostra o efeito de Composto 1 sobre comporta- mento de interação social no TCT, como avaliado pelo tempo gasto diretamente explorando os novos camundongos (medido em segun- dos), como descrito em mais detalhes no Exemplo 5. Médias e SEM são representadas. ***p, 0,001. Descrição Detalhada da Invenção

[0013] A presente invenção é baseada na verificação de que inibi- dores de KDM1A são úteis como agentes terapêuticos para o trata- mento de alterações de comportamento, como explicado em mais de- talhes aqui abaixo e ilustrado nos exemplos.

[0014] Da mesma maneira, a presente invenção provê um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de uma alteração de comportamen- to. A presente invenção ainda provê um método para tratamento de uma alteração de comportamento em um paciente (preferivelmente um humano), compreendendo administração ao paciente de uma quanti- dade terapeuticamente efetiva de um inibidor de KDM1A. A presente invenção ainda provê o uso de um inibidor de KDM1A para a fabrica-

ção de um medicamento para o tratamento de uma alteração de com- portamento.

[0015] A presente invenção ainda provê o uso de um inibidor de KDM1A para o tratamento de uma alteração de comportamento. De acordo com a presente invenção, uma "alteração de comportamento" refere-se, em particular, a uma alteração, distúrbio, disfunção, aberra- ção, desordem ou semelhantes afetando um comportamento de sujei- to, incluindo, por exemplo, e sem limitação, alterações de comporta- mento induzidas por ou associadas com variações genéticas ou epi- genéticas, alterações de comportamento associadas com uma doença, alterações de comportamento induzidas por terapia com fármaco, alte- rações de comportamento induzidas por abuso agudo e/ou crônico de consumo de droga, ou alterações de comportamento induzidas por ambiente social adverso (por exemplo, abandono ou negligenciamento durante infância, experiências traumáticas como operações militares ou assalto sexual durante idade adulta) entre outros. Alterações de comportamento de acordo com a presente invenção não incluem alte- rações em função cognitiva (por exemplo, prejuízo de memória) ou humor (por exemplo, ansiedade).

[0016] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é uma alteração de comportamento social. Em particular, isto refere-se a uma alteração, perturbação, disfunção, aberração, distúrbio ou seme- lhantes afetando um comportamento social de sujeito por qualquer que seja a causa, incluindo, por exemplo, e sem limitação, alterações em comportamento social (por exemplo, alterações de interação social ou agressividade) induzidas por ou associadas com variações genéticas ou epigenéticas, alterações em comportamento social (por exemplo, alterações de interação social ou agressividade) associadas com uma doença, alterações em comportamento social (por exemplo, alterações de interação social ou agressividade) induzidas por terapia com fárma-

co, alterações em comportamento social (por exemplo, alterações de interação social ou agressividade) induzidas por abuso agudo e/ou crônico de consumo de droga, ou alterações em comportamento social (por exemplo, alterações de interação social ou agressividade) induzi- das por ambiente social adverso (por exemplo, abandono ou negligên- cia durante infância, experiências traumáticas como manobra militar ou assalto sexual durante idade adulta), entre outros. Exemplos de altera- ções de comportamento social de acordo com a invenção incluem, sem limitação, afastamento social, agressividade, ou apatia, entre ou- tras.

[0017] A presente invenção assim também refere-se a um inibidor de KDM1A para uso no tratamento de um distúrbio de comportamento, uma disfunção de comportamento, uma aberração de comportamento, ou uma desordem de comportamento, particularmente um distúrbio de comportamento social, uma disfunção de comportamento social, uma aberração de comportamento social, ou uma desordem de comporta- mento social. Da mesma maneira, a invenção também provê um mé- todo para tratamento de um distúrbio de comportamento, uma disfun- ção de comportamento, uma aberração de comportamento, ou uma desordem de comportamento (particularmente um distúrbio de com- portamento social, uma disfunção de comportamento social, uma aber- ração de comportamento social, ou uma desordem de comportamento social) em um paciente (preferivelmente um humano), o método com- preendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuti- camente efetiva de um inibidor de KDM1A. O distúrbio de comporta- mento social, a disfunção de comportamento social, a aberração de comportamento social, ou a desordem de comportamento social po- dem ser, em particular, afastamento social, agressividade, ou apatia. Além disso, qualquer uma das condições mencionadas anteriormente pode ser, por exemplo, (i) induzida por ou associada com variações genéticas ou epigenéticas, (ii) associada com uma doença, (iii) induzi- da por terapia com fármaco, (iv) induzida por abuso agudo e/ou crôni- co de consumo de droga, ou (v) induzida por ambiente social adverso, como também descrito em mais detalhes aqui abaixo.

[0018] "Afastamento social" de acordo com a presente invenção em particular refere-se a uma falta anormal, patológica ou imprópria de interação social e/ou reduzida extensão de interação social (incluindo evitação social) para membros de uma espécie social como humanos, particularmente uma condição na qual um indivíduo está se retratando de relações em sociedade e interindividuais através de consistente (através de situações e sobre o tempo) mostra de comportamento soli- tário na presença de outros, frequentemente acompanhada por indife- rença ou afastamento. Neste sentido, afastamento social (que também pode ser referida como afastamento passiva) é vista surgir de fatores internos, com o indivíduo optando, por alguma razão ou outra, não in- teragir com outros. Afastamento social de acordo com a invenção não inclui isolamento social ativo, usado para representar uma falta de inte- ração social atribuída a fatores externos, por exemplo, o método pelo qual um indivíduo permanece sozinho porque seu / sua igual não de- seja interagir com ele / ela (ou seja, o indivíduo é isolado por outros). Exemplos não limitantes de afastamento social a ser tratada de acordo com a presente invenção incluem afastamento social induzida por, ou associada com variações genéticas ou epigenéticas (incluindo, por exemplo, COMT), afastamento social associada com uma doença (in- cluindo, por exemplo, autismo, distúrbio de espectro (ASD, tal como, por exemplo, autismo ou síndrome de Asperger), evitação de distúrbio de personalidade (AvPD), esquizofrenia (incluindo, por exemplo, dis- túrbio esquizotipal e/ou delirante), um distúrbio de humor (incluindo, por exemplo, distúrbio depressivo principal, distúrbio distímico, ou dis- túrbio bipolar), vício em fármaco, distúrbio de tensão pós-traumática

(PTSD), demência (incluindo, por exemplo, malde Alzheimer), distúrbio de personalidade paranoide, distúrbio de personalidade depressiva, distúrbio esquizosafetivo, dano traumático de cérebro (TBI), ou um dis- túrbio de alimentação (incluindo, por exemplo, bulimia nervosa), afas- tamento social induzida por terapia com fármaco, afastamento social induzida por abuso agudo e/ou crônico de consumo de droga (incluin- do, por exemplo, síndrome de dependência),ou afastamento social in- duzida por ambiente social adverso (por exemplo, abandono ou negli- gência durante infância, experiências traumáticas como manobras mili- tares ou assalto sexual durante idade adulta), entre outros.

[0019] De acordo com a presente invenção, "agressividade" refe- re-se, em particular, a qualquer tipo de comportamento agressivo ou violento impróprio ou patológico, anormal, hostilidade ou agitação, por exemplo, física ou verbal, incluindo agressividade inter-pessoal (isto é, na direção de outros sujeitos) e/ou agressividade intrapessoal (isto é, autoagressividade). Exemplos não limitantes de agressividade a serem tratados de acordo com a invenção incluem, sem limitação, agressivi- dade induzida por ou associada com variações genéticas ou epigené- ticas (incluindo, por exemplo, Trissomia 21, GABRA2, MAOA, SLC6A4, CHMP2B, VPS13A, PLA2G6, TBP, HTT, ANK3, EHMT1, MYCN, CASK, HDACA4, MLL/KMT2A, TCF4, CNTNAP2, NRXNI1, ATN1, CTNNB1, MED12, KDM5C/JARID1C, CUL4B, SYN1, UBE2ZA, SMARCA2, HCFC1, HERC2, NDP, PAK3, ATP13A2, SPAST, NSD1, STAMBP, HPRT1, DJ1, TARDBP, MAPT ou AVPRIA), agressividade associada com uma doença (incluindo, por exemplo, mal de Alzheimer (AD), mal de Huntington (HD), demência de Corpo Lewy (DLB), mal de Parkinson (PD), esquizofrenia (SZ), distúrbio bipolar (BPD), depressão (DS), dano traumático de cérebro (TBI), distúrbio de comportamento de sono REM (RBD), demência, atrofia dentatorubral-palidoluisiana (DRPLA), Sindrome de Tourette (GTS), um distúrbio de conduta (inclu-

indo, por exemplo, distúrbio de conduta não socializada, distúrbio de conduta socializada, ou distúrbio desafiador oposicional), vício em fármaco, um distúrbio relacionado com tensão (incluindo, por exemplo, distúrbio de tensão pós traumática), distúrbio de espectro de autismo (ASD), distúrbio de personalidade fronteiriço, ou distúrbio de hiperati- vidade, déficit de atenção de adulto), agressividade induzida por tera- pia com fármaco, agressividade induzida por toxinas (por exemplo, trimetiltina), agressividade induzida por déficit de dieta (por exemplo, Zn), agressividade induzida por privação de sono, ou agressividade induzida por ambiente social adverso (por exemplo, abandono ou ne- gligência durante infância, experiências traumáticas como operação militar ou assalto sexual durante idade adulta), entre outros. As doen- ças listadas acima são exemplos de doenças no contexto de afasta- mento social associada com uma doença ou no contexto de agressivi- dade associada com uma doença são da mesma maneira exemplos de uma doença no contexto de uma alteração de comportamento as- sociada com uma doença assim como no contexto de uma alteração de comportamento social associada com uma doença.

[0020] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é afastamento social.

[0021] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é uma afastamento social associada com uma doença. Em algumas modalidades, a dita doença é uma doença CNS. Em algumas modali- dades, a dita doença CNS é um distúrbio de espectro de autismo (ASD, tal como, por exemplo, autismo ou síndrome de Asperger), dis- túrbio de personalidade esquiva (AvPD), esquizofrenia (incluindo, por exemplo, um distúrbio esquizotipal e/ou delirante), um distúrbio de humor (incluindo, por exemplo, distúrbio depressivo principal, distúrbio distímico, ou distúrbio bipolar), vício em droga, distúrbio de tensão pós-traumática (PTSD), demência (incluindo, por exemplo, mal de Al-

zheimer), distúrbio de personalidade paranoide, distúrbio de personali- dade depressiva, distúrbio esquizoafetivo, TBI, ou um distúrbio de ali- mentação (incluindo, por exemplo, bulimia nervosa).

[0022] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é agressividade associada com uma doença. Em algumas modalidades, a dita doença é uma doença de CNS. Em algumas modalidades, a dita doença de CNS é AD, HD, DLB, PD, SZ, BPD, DS, TBI, RBD, demên- cia, DRPLA, GTS, um distúrbio de conduta (por exemplo, distúrbio de conduta não socializada, distúrbio de conduta socializada, ou distúrbio desafiador oposicional), vício em droga, um distúrbio relacionado com tensão (incluindo, por exemplo, distúrbio de tensão pós-traumática), ASD, distúrbio de personalidade fronteiriço, ou distúrbio de hiperativi- dade de déficit de atenção de adulto. Em uma modalidade preferida, a doença é AD. Entretanto, a doença também pode ser diferente de AD. Por exemplo, a doença pode ser HD, DLB, PD, SZ, BPD, DS, TB, RBD, demência, DRPLA, GTS, um distúrbio de conduta (por exemplo, distúrbio de conduta não socializada, distúrbio de conduta socializada, ou distúrbio desafiador oposicional), vício em droga, um distúrbio rela- cionado com tensão (incluindo, por exemplo, distúrbio de tensão pós- traumática), ASD, distúrbio de personalidade fronteiriça ou distúrbio de hiperatividade de déficit de atenção de adulto.

[0023] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é apatia.

[0024] Nos métodos de tratamento e usos terapêuticos como aqui descrito qualquer inibidor de KDM1A em princípio pode ser usado, in- cluindo os inibidores KDM1A como descritos em mais detalhes aqui abaixo. Entretanto, é preferido que o inibidor de KDM1A para uso nos métodos e usos da invenção seja o composto 5-((((1R,2S)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, e é particularmente preferido que o inibidor de KDM1A seja o composto 5-((((1R,28)-2-(4- (benzilóxi) fenil)) ciclo propil) amino) metil)-1,3,4-o0xadiazol-2-amina (em forma não sal). Este composto também é aqui designado (incluin- do nos Exemplos e Figuras) como Composto 1 ou Comp. 1. Os nomes "5-((((1R,28)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4- oxadiazol-2-amina", "Composto 1" ou "Comp. 1" são aqui usados in- tercambiavelmente.

[0025] Da mesma maneira, a presente invenção provê 5-((((1R,2S) -2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma alteração de comportamento.

[0026] A presente invenção ainda provê um método para trata- mento de uma alteração de comportamento em um paciente (preferi- velmente um humano), compreendendo administração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de 5-((((1R,2S)-2-(4-(benzi- lóxi) fenil) ciclo propil) amino) metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[0027] A presente invenção ainda provê o uso de 5-((((1R,2S)-2- (4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) amino) metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para a fabrica- ção de um medicamento para o tratamento de uma alteração de com- portamento.

[0028] A presente invenção ainda provê o uso de 5-((((1R,2S)-2- (4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) amino) metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para o trata- mento de uma alteração de comportamento.

[0029] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é uma alteração de comportamento social.

[0030] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é afastamento social.

[0031] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é agressividade.

[0032] Em algumas modalidades, a alteração de comportamento é apatia.

[0033] Preferivelmente, o inibidor de KDM1A para uso nos méto- dos aqui descritos de tratamento e usos, por exemplo, o composto 5- ((((1R,28)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) amino) metil)-1,3,4-0xa- diazol-2-amina (ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitá- vel), é administrado oralmente. Formulações exemplares que podem ser administradas via ingestão peroral são ainda descritas em mais detalhes abaixo.

[0034] Como explicado acima, em modalidades preferidas a pre- sente invenção provê o composto 5-((((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) amino) metil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de uma alteração de comportamento. Da mesma maneira, a invenção refere- se ao composto 5-((((1R,2S)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) amino) metil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina como uma base livre (em forma não sal) para uso no tratamento de uma alteração de comportamento e, além disso, a invenção também refere-se a um sal ou solvato farma- ceuticamente aceitável de 5-((((1R,28S)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo pro- pil) amino) metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina para uso no tratamento de uma alteração de comportamento.

[0035] Como ilustrado nos Exemplos, foi surpreendentemente veri- ficado no contexto da presente invenção que inibidores de KDM1IA como, por exemplo, Composto 1, proporcionam potentes efeitos tera- pêuticos em modelos animais de alterações de comportamento (hu- mano). Em particular, os efeitos benéficos de inibidores de KDM1A foram observados sobre diferentes tipos de alterações de comporta- mento, particularmente agressividade, afastamento social e outras al-

terações de comportamento social.

[0036] Como ilustrado em mais detalhes no Exemplo 3 e Figuras 1 e 2, inibidores de KDM1A como o Composto 1 foram verificados efica- zes no tratamento de agressividade. Para testar os efeitos de um composto de interesse como Composto 1 sobre agressividade, um modelo animal (por exemplo, um modelo de roedor) é selecionado on- de animais tratados com veículo são conhecidos desenvolverem, ou são identificados como mostrando, comportamento agressivo alterado (aumentado) comparados a animais controles, como avaliado usando um método bem estabelecido para medir comportamento agressivo, e então é avaliado se tratamento de ditos animais agressivos com o composto reduz seu comportamento agressivo comparados a animais tratados com veículo, ou mesmo restaura o comportamento agressivo para os níveis (normais) dos animais controles. Comportamento agressivo de animais pode ser avaliado usando qualquer método pa- drão para avaliar parâmetros de comportamento agressivo, tais como, por exemplo, o teste de intruso — residente (RI), que pode ser realiza- do, por exemplo, como descrito em mais detalhes no Exemplo 3.1. Como um exemplo de um apropriado modelo animal para testar agressividade, camundongos SAMP8 machos podem ser usados, usando camundongos SAMR1 machos como controle. Como ilustrado no Exemplo 3 e em Figuras 1 e 2, camundongos SAMP8 machos tra- tados com veículo exibiram um comportamento agressivo significan- temente aumentado comparados à linhagem controle SAMR1, como mostrado por um número significantemente aumentado de ataques totais e especialmente de ataques de agarramento. Tratamento de camundongos SAMP8 machos com um inibidor de KDM1A (particu- larmente Composto 1) reduz drasticamente sua agressividade, como ilustrado em Figuras 1 e 2 através de número de ataques (ambos, ata- ques totais e ataques de agarramento), que são restaurados em ca-

mundongos SAMPSG6 tratados com Composto 1 para níveis de SAMR1. Tratamento com o Composto 1 inibidor de KDM1A é assim capaz de corrigir o alterado comportamento agressivo de camundongos SAMPSB, suportando ouso de inibidores de KDM1A para tratar agressividade e alterações de comportamento relacionadas.

[0037] Em adição a exercerem efeitos terapêuticos sobre agressi- vidade, inibidores de KDM1A como Composto 1 também são úteis pa- ra tratamento de outras alterações de comportamento como afasta- mento social, como ilustrado em Exemplo 4 e Figuras 3e4. Embora camundongos sejam altamente territoriais, ratos são conhecidos como uma espécie mais gregária e são assim uma espécie particularmente apropriada para avaliar comportamento de interação social e particu- larmente afastamento social. Um apropriado modelo para avaliar afas- tamento social é o modelo de empinar de isolamento de rato. Neste modelo, ratos são isolados após desmame e privados do ambiente normal que precondiciona seu comportamento social. Isolamento nes- ta fase do desenvolvimento de ratos conduz a alterações de compor- tamento, particularmente uma falta de interesse por interações sociais (evitação social) no animal adulto, que podem ser usadas como um modelo para afastamento social humana. Comportamento social de animais neste modelo então pode ser avaliado usando qualquer méto- do padrão para tal avaliação conhecido na técnica, tal como o teste de intruso - residente. Como ilustrado no Exemplo 4 e Figuras 3 e 4, pa- râmetros de evitação social são grandemente aumentados em ratos isolados tratados com veículo comparados a ratos não isolados trata- dos com veículo, como refletido pelo tempo sem interação social (Figu- ra 3) e o número de evitações (Figura 4). Tratamento com o inibidor de KDM1A Composto 1 reduz grandemente evitação social em ratos iso- lados, como ilustrado na Figura 3 através de uma redução dependente de dose no tempo sem interação social em ratos isolados, e em Figura

4 através de uma redução no número de evitações, que foi grande- mente aumentado em ratos isolados tratados com veículo e foi restau- rado para normalidade (isto é, para níveis de ratos não isolados) atra- vés de tratamento com o Composto 1 inibidor de KDM1A. Tratamento com um inibidor de KDM1A é capaz de aperfeiçoar ou corrigir evitação social, suportando o uso de inibidores de KDM1A para tratar afasta- mento social e alterações de comportamento social relacionadas.

[0038] A utilidade de inibidores de KDM1A para tratamento de alte- rações de comportamento social ainda é ilustrada em Exemplo 5 e Fi- guras 5 e 6, usando um outro teste de comportamento social ampla- mente usado, o Teste de Três Câmaras (TCT). O TCT é um método comumente usado para medir comportamento social em camundongos e é útil para avaliar os efeitos de um composto para tratar alterações de interação social, usando animais exibindo déficits inatos ou adquiri- dos em comportamento social. No teste TOT, como explicado em mais detalhes no Exemplo 5, após adaptação à arena de três câmaras, um camundongo é liberado na câmara do meio e deixado explorar os ou- tros compartimentos. No compartimento de “camundongo' adjacente um camundongo estimulo dócil está situado em um recipiente de tela de arame, enquanto no outro compartimento adjacente um recipiente similar está localizado sem o camundongo estímulo (compartimento objeto). A propensão para abordagem ou evitar o compartimento com o camundongo estímulo provê uma medida de sociabilidade. Como ilustrado em Exemplo 5 e Figuras 5 e 6, tratamento com um inibidor de KDM1A como Composto 1 é capaz de restaurar comportamento / so- ciabilidade de interação social em sujeitos exibindo alterações de inte- ração social. Como descrito no Exemplo 5, ao contrário de linhagem controle, SAMR1, camundongos SAMP8 fêmeas não mostram prefe- rência para a câmara "camundongo" sobre a câmara "objeto" e tam- bém gastam menos tempo explorando o novo camundongo, assim mostrando déficits em comportamento social. Tratamento de camun- dongos SAMP8 fêmeas com o Composto 1 inibidor de KDM1A restau- ra completamente o comportamento / sociabilidade de interação social de camundongos SAMP8 para os níveis de SAMR1, como mostrado através de restauração de preferência para a câmara de socialização (câmara camundongo) (ver Figura 5) e o tempo gasto explorando um novo camundongo (ver Figura 6). Importantemente, os efeitos terapêu- ticos de inibidores de KDM1A como Composto 1 no tratamento de alte- rações de comportamento são obteníveis sem produção de efeitos se- dativos, como ilustrado em Exemplos 3 e 4 usando ensaios padrões para medir efeitos sedativos ou anxiolíticos como os testes de Campo Aberto e o Elevado Plus Labirinto. Sedação é um sério efeito colateral em muitos fármacos correntemente usadas para tratamento de altera- ções de comportamento. Por exemplo, fármacos antipsicóticos usados para tratar agressividade genericamente causam forte sedação. Inibi- dores de KDM1A, e particularmente Composto 1, são por isso alta- mente vantajosos sobre tratamentos atuais em que eles podem ser usados parta tratar alterações de comportamento, sem causarem efei- tos colaterais sedativos.

Inibidores de KDM1A

[0039] Como aqui usado, um inibidor de KDM1A é um composto que inibe KDM1A, particularmente KDM1A humana. Todos os tipos de inibidores de KDM1A podem ser usados nos métodos e usos de acor- do com a invenção. Preferivelmente, o inibidor de KDM1A a ser usado nos métodos e usos de acordo com a invenção é uma molécula pe- quena. Ambos inibidores de KDM1A irreversíveis e reversíveis foram reportados e podem ser usados de acordo com a presente invenção. Inibidores de KDM1A irreversíveis exercem sua atividade inibidora tor- nando-se covalentemente ligados ao cofator FAD dentro de sítio ativo de KDM1A e são genericamente baseados em uma metade 2-ciclil ci-

clo propil amino tal como uma metade 2-(hetero) aril ciclo propil amino. Inibidores reversíveis de KDM1A também foram mostrados.

[0040] Exemplos não limitantes de inibidores de KDM1A que po- dem ser usados de acordo com a presente invenção são mostrados em, por exemplo, WO2010/043721, WO2010/084160, WO2011/035941, WO?2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO2012/013728, WO?2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO2010/143582, US2010-0324147, WO2011/022489, WO2011/131576, WO2012/034116, WO?2012/135113, WO2013/022047, WO2013/025805, WO2014/058071, WO?2014/084298, WO2014/086790, WO2014/164867, WO2014/205213, WO?2015/021128, WO2015/031564, US2015-0065434, WO2007/021839, WO?2008/127734, WOZ2015/089192, CN104119280, CN103961340, CN103893163, CN103319466, CN103054869, WOZ2015/123408, WO?2015/123424, WO2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO?2015/181380, WO2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO?2016/177656, WO2017/027678, CN106045862, WO2012/071469, WO?2013/033688, WO2014/085613, WO2015/120281, WO2015/134973, WO?2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO?2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO?2017/027678, WO2017/079476, WO2017/079670, WO2017/090756, WO?2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106432248, CN106478639, CN106831489, CN106928235, CN105985265, WO2017/ 149463, WO2017/157322, WO2017/195216, WO2017/198780, WO2017/ 215464, WO2018/081342, WO2018/081343, US2017-0283397, asim como AX. AD

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[0041] incluindo qualquer seu estereoisômero oticamente ativo, ou qualquer seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Qualquer um dos compostos mostrados acima compreendendo um anel ciclo propila 1,2-substituído pode ser usado na forma do correspondente isômero trans (onde os dois substituintes no anel ciclo propila estão em confi- guração trans), ou na forma de qualquer um dos respectivos específi- cos isômeros trans (onde os dois substituintes no anel ciclo propila têm a mesma configuração absoluta como mostrada na estrutura dese- nhada; ou onde os dois substituintes no anel ciclo propila têm cada um a configuração absoluta oposta como mostrada na estrutura desenha- da).

[0042] Ainda exemplos não limitantes de inibidores de KDM1A a serem usados de acordo com a presente invenção são mostrados, por exemplo, em K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett 2015, 25(9):1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi

10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI:

10.1039/C4MDO00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Com- mun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MDO00507D, Epub 23 Dec 2014; P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi:

10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27; DP Mould et al, Med. Res. Rev., 2015,35:586-618. doi:10.1002/med.21334, epub 24-nov- 2014; LY Ma et al, 2015, 58(4):1705-16. doi: 10.1021/acs.jmedchem. 5b00037. Epub 2015 Feb 6; SL Nowotarski et al, 2015, 23(7):1601-12. doi: 10.1016/j.bmc.2015.01.049. Epub 2015 Feb 7. PMID:25725609; CJ Kutz et al Medchemcomm. 2014, 5(12):1863-1870 PMID: 25580204; C Zhou et al, Chemical Biology & Drug Design,2015,

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[0043] Inibidores irreversíveis de KDM1A que podem ser usados nos métodos / usos da invenção incluem, sem limitação, qualquer um dos compostos mostrados em: WOZ2010/043721, WO2010/084160, WO?2011/035941, WO2011/042217, WO2011/131697, WO2012/013727, WO?2012/013728, WO2012/045883, WO2013/057320, WO2013/057322, WO?2010/143582, US2010-0324147, WO2011/131576, WO2012/135113, WO?2013/022047, WO2014/058071, WO2014/084298, WO2014/086790, WO?2014/164867, WO2015/021128; WO2015/123408, WO2015/12342A4, WO?2015/123437, WO2015/123465, WO2015/156417, WO2015/181380, WO?2016/123387, WO2016/130952, WO2016/172496, WO2016/177656, WO?2017/027678, CN106045862, WO2014/164867 WO?2017/027678, WO?2017/079476, WO2017/109061, WO2017/116558, WO2017/114497, CN106831489; K Taeko et al, Bioorg Med Chem Lett. 2015, 25(9): 1925-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2015.03.030. Epub 2015 Mar 20, PMID: 25827526; S Valente et al, Eur J Med Chem. 2015, 94:163-74. doi:

10.1016/j.ejmech.2015.02.060. Epub 2015 Mar 3, PMID:25768700; MN Ahmed Khan et al Med. Chem. Commun., 2015,6, 407-412, DOI:

10.1039/C4MDO00330F epub 29 Sep 2014; M Pieroni et al, Eur J Med Chem. 2015 ;92:377-386. doi: 10.1016/j.ejmech.2014.12.032. Epub 2015 Jan 7. PMID:25585008; V Rodriguez et al, Med. Chem. Com- mun., 2015,6, 665-670 DOI: 10.1039/C4MDO00507D, Epub 23 Dec 2014; or P Vianello et al, Eur J Med Chem. 2014, 86:352-63. doi:

10.1016/j.ejmech.2014.08.068. Epub 2014 Aug 27, assim como

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[0044] incluindo qualquer seu estereoisômero oticamente ativo; ou qualquer seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Qualquer um dos compostos mostrado acima compreendendo um anel ciclo propila 1,2-substituído pode ser usado na forma do correspondente isômero trans (onde os dois substituintes no anel ciclo propila estão em confi- guração trans), ou na forma de qualquer um dos respectivos específi- cos isômeros trans (onde os dois substituintes no anel ciclo propila têm a mesma configuração absoluta como mostrada na estrutura dese- nhada; ou onde os dois substituintes no anel ciclo propila têm, cada, a configuração absoluta oposta como mostrada na estrutura desenha- da).

[0045] Inibidores reversíveis de KDM1A que podem ser usados nos métodos / usos da invenção incluem, sem limitação, qualquer um dos compostos mostrados em WVWOZ2007/021839, WO?2008/127734, WO?2011/022489, WO2012/034116, WO2012/071469, WO2013/025805, US2015/0065434, WO2013/033688, CN103054869, CN103319466, WO2014/085613, CN103893163A, CN103961340, WOZ2014/205213, WO?2015/031564, WO2015/089192, WO2015/120281, WO2015/134973, WO?2015/168466, WO2015/200843, WO2016/003917, WO2016/004105, WO?2016/007722, WO2016/007727, WO2016/007731, WO2016/007736, WO2016/034946, WO2016/037005, WO2016/161282, WO2017/004519, WO?2017/079670, WOZ2017/090756, CN106432248, CN106478639, CN106928235, assim como

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[0046] incluindo qualquer seu estereoisômero oticamente ativo, ou qualquer seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, nos métodos e usos de acordo com a invenção, o inibi- dor de KDM1A é um inibidor de KDM1A irreversível, preferivelmente um inibidor de KDM1A 2-(hetero) aril ciclo propil amino. Como aqui usado, um "inibidor de KDM1A 2-(hetero) aril ciclo propil amino" ou um "composto 2-(hetero)-aril ciclo propil amino" significa um inibidor de KDMA1A cuja estrutura química compreende um anel ciclo propila subs-

tituído na posição 1 com um grupo amino, que está opcionalmente substituído, e substituído na posição 2 com um grupo arila ou hetero arila (onde o grupo arila ou hetero arila está opcionalmente substituí- do).

[0047] A habilidade de um composto para inibir KDM1A pode ser testada in vitro usando qualquer método para determinar inibição de KDM1A conhecido na técnica, por exemplo, o método mostrado no Exemplo 2.

[0048] Um inibidor de KDM1A particularmente preferido para uso nos métodos e usos de acordo com a invenção é 5-((((1R,28)-2-(4- benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

[0049] Outros inibidores de KDM1A que podem ser usados nos métodos e usos da invenção incluem: (trans)-N1-((1R,28)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; (cis)-N1-((18,2R)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; (trans)-N1-((18,2R)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; (cis)-N1-((1R,28)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(tiazol-5-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(piridin-3-il) ciclo propil)ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil) fenil) piridin-3-il) ciclo propil) ciclo- hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(3'"-(trifluorometil)-[1,1-bifenil]-4-il) ciclo propil) ciclo-hexa- no-1 4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil hexano-1,4-diamina; 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil) fenil) piridin-3-il) ciclo propil) amino) ciclo-hexanol; 4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil) fenil) piridin-3-il) ciclo propil) amino) ciclo-hexano carboxamida; N-(4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil) fenil) piridin-3-il) ciclo propil) ami-

no) ciclo-hexil) acetamida; N-4-(((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil) fenil) piridin-3-il) ciclo propil) amino) ciclo-hexil)) metano sulfonamida; (R)-1-(4-(((trans)-2-fenil ciclo propil) amino) ciclo-hexil) pirrolidin-3-ami- na; N1-((trans)-2-(4'-cloro-[1,1"-bifenil]-4-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,.4- diamina; N1-((trans)-2-(3'-cloro-[1,1"-bifenil-4-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-di- amina; 4'-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1-bifenil]-3-ol; N-(4"-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1"-bifenil]-3- il) metano sulfonamida; N1-((ttrans)-2-(4-((2-flúor benil) óxi) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4- diamina; N1-((trans)-2-(4-((3-flúor benzil) óxi) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano- 1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-((4-flúor benzil) óxi) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano- 1,4-diamina; N1-metil-N4-((trans)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-metil-N4-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1']-bifenil]-4-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1 ,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil)-N4-metil ciclo-hexano- 1,4-diamina; N1-((trans)-2-fenil ciclo propil) ciclo butano-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(3'"-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) ciclo buta- no-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) ciclo butano-1,3-diamina; N1-((trans)-2-fenil ciclo propil)-2,3-di-hidro-1H-indeno-1,3-diamina; N1-((trans)-2-(3'"-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil)-2,3-di-hi- dro-1H-indeno-1,3-diamina;

N1-((trans)-2-(4-(benzilóxi)fenil) ciclo propil)-2,3-di-hidro-1H-indeno- 1,3-diamina; N1-((trans)-2-flúor-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((18,28)-2-flúor-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((1R,28)-2-flúor-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; 1-metil-N4-((trans)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; 4-(amino metil)-N-((trans)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexanamina; N1-((trans)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,3-diamina; N1-((cis)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; (4-(((trans)-2-fenil ciclo propil) amino) ciclo-hexil) carbamato de t-butila; 1-etil-3-(4-(((trans)-2-fenil ciclo propil) amino) ciclo-hexil) uréia; 4-morfolino-N-((trans)-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexanamina; N1-((trans)-2-(4-bromo fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(o-tolil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(4-(trifluorometil) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(4-metóxi fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; 4-(2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil) fenol; N1-(2-(2-flúor fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(3,4-diflúor fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-(naftalen-2-il)ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-(2-metil-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; (R)-1-(4-(((trans)-2-(3'"-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) ami- no) ciclo-hexil) pirrolidin-3-amina; (cis)-N1-((18,2R)-2-(3”-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) ci- clo-hexano-1,4-diamina; (trans)-N1-((18,2R)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1"-bifenil]-4-il) ciclo — propil) ciclo-hexano-1 ,4-diamina; (cis)-N1-((1R,28)-2-(3”-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) ci- clo-hexano-1,4-diamina; (trans)-N1-((1R,28)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1"-bifenil]-4-il) ciclo propil)

ciclo-hexano-1 ,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-ciclo propil fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(piridin-3-il) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(1H-indazol-6-il) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia- mina; N1-((trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia- mina; 3-(5-((trans-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil) tiofen-2-il) fe- nol; 3-(5-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil) tiazol-2-il) fe- nol; 3-(5-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil) piridin-2-il) 5- metóxi benzonitrila; 5-(5-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil) piridin-2-i1)-2- metil fenol; N-(4'”-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-6-metoxi- [1,1"-bifenil]-3-il) metano sulfonamida; N-(3-(5-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil) tiazol-2-il) fenil)-2-ciano benzeno sulfonamida; N-(4'”-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1"-bifenil]-3- iI)-2-ciano benzeno sulfonamida; 6-amino-N-(4'-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1"- bifenil]-3-il) piridino-3-sulfonamida; N-(4'”-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1"-bifenil]-3- il) piperazino-1-sulfonamida; N1-((cis)-2-flúor-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-((3-(piperazin-1-il) benzil) óxi) fenil) ciclo propil) ciclo- hexano-1,4-diamina; N1-((trans)-2-(4-(piridn-3-il metóxi) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4- diamina;

N1-((trans)-2-(6-((3-metil benzil) amino) piridin-3-il) ciclo propil) ciclo-

hexano-1,4-diamina;

3-((5-((trans)-2-((4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil) piridin-2-il)

amino) benzo niítrila;

N1-((trans)-2-(naftalen-2-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

N1-((trans)-2-(o-tolil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

N1-((trans)-2-(4-(trifluorometil) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia-

mina;

N1-((trans)-2-(4-metóxi fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

N1-((trans)-2-(2-flúor fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

N1-((trans)-2-(3,4-diflúor fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

N1-((trans)-2-metil-2-fenil ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

(cis)-N1-((18,2R)-2-(piridin-3-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

(trans)-N1-((1R,28S)-2-(piridin-3-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia-

mina;

(cis)-N1-((1R,28S)-2-(piridin-3-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

(tans)-N1-((18,2R)-2-(piridin-3-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-diamina;

(cis)-N1-((18,2R)-2-fenil ciclo propil) ciclo butano-1,3-diamina;

(trans)-N1-((1R,28)-2-fenil ciclo propil) ciclo butano-1,3-diamina;

(cis)-N1-((1R,28)-2-fenil ciclo propil) ciclo butano-1,3-diamina;

(trans)-N1-((1R,28)-2-fenil ciclo propil) ciclo butano-1,3-diamina;

(cis)-N1-((18,2R)-2-(3,4-diflúor fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia-

mina;

(trans)-N1-((1R,28)-2-(3,4-diflúor fenil) ciclopropil) ciclo-hexano-1,4-

diamina;

(cis)-N1-((1R,28)-2-(3,4-diflúor fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia-

mina;

(trans)-N1-((18,2R)-2-(3,4-diflúor fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-

diamina;

(cis)-N1-((18,2R)-2-(naftalen-2-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia-

mina;

(trans)-N1-((1R,2S)-2-(naftalen-2-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia-

mina;

(cis)-N1-((1R,28)-2-(naftalen-2-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia-

mina;

(trans)-N1-((18,2R)-2-(naftalen-2-il) ciclo propil) ciclo-hexano-1,4-dia-

mina;

(cis)-N1-((18,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-

1,4-diamina;

(trans)-N1-((1R,28)-2-(4-(1H-pirazol-5-il) fenil) ciclo propil) ciclo-hexa-

no-1 4-diamina;

(cis)-N1-((1R,28)-2-(4-(1H-pirazol-5-il) fenil) ciclo propil) ciclo-hexano-

1,4-diamina;

(trans)-N1-((18,2R)-2-(4-(1H-pirazol-5-il) fenil) ciclo propil) ciclo-hexa-

no-1 4-diamina;

N-(4-((1R,28)-2-(((cis)-4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1"-

bifenil]-3-il)piperazino-1-asulfonamida;

N-(4'-((18,2R)-2-(((trans)-4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1"-

bifenil]-3-il) piperazino-1-sulfonamida;

N-(4'-((18,2R)-2-(((cis)-4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1"-

bifenil]-3-il) piperazino-1-sulfonamida;

N-(4-((1R,28)-2-(((trans)-4-amino ciclo-hexil) amino) ciclo propil)-[1,1"-

bifenil]-3-il) piperazino-1-sulfonamida;

(cis)-N1-((18,2R)-2-(4-((2-flúorbenzil) óxi) fenil) ciclo propil) ciclo-hexa-

no-1 4-diamina;

(trans)-N1-((1R,28)-2-(4-((2-flúorbenzil) óxi) fenil) ciclo propil) ciclo-he-

xano-1,4-diamina;

(cis)-N1-((1R,28)-2-(4-((2-flúor benzil) óxi) fenil) ciclo propil) ciclo-he-

xano-1,4-diamina;

(trans)-N1-((18,2R)-2-(4-((2-flúorbenzil) óxi) fenil) ciclo propil) ciclo-he-

xano-1,4-diamina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((18,2R)-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((1R,28)-2 fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(4-benzilóxi) fenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(6-(3-(trifluorometil) fenil) piridin-3-il) ciclo propil) tetra- hidro-2H-piran-4-amina; N-((trans)-2-(piridin-3-il) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(tiazol-5-il) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) piperidin-4- amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil) piperidin-3-amina; N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) piperidin-3- amina; N-((trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) piperidin-3-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil) pirrolidin-3-amina; N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) pirrolidin-3- amina; N-((trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) pirrolidin-3-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil) azetidin-3-amina; N-((trans)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) azetidin-3- amina; N-((trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) azetidin-3-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil) azepan-3-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-8-aza biciclo[3.2.1] octan-3-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-3-aza biciclo[3.2.1] octan-8-amina; N-((trans)-2-fenilciclo propil) decaidro quinolin-4-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-1,2,3,4-tetra-hidro quinolin-4-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-3-aza spiro[5.5] undecan-9-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-2-aza spiro[4.5] decan-8-amina;

N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-2,3-di-hidro spiro [indeno-1,4'-piperidin]- 3-amina; N-((18,2R)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((1R,28)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((18,2R)-2-(piridin-3-il) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((1R,28)-2-(piridin-3-il) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((18,28S)-2-(tiazol-5-il) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((1R,2R)-2-(tiazol-5-il) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((18,2R)-2-(3'"-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) piperidin- 4-amina; N-((1R,28)-2-(3'"-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propil) piperidin- 4-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-7-aza spiro[3,5] nonan-2-amina; N-(2-(o-tolil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-(2-(2-flúorfenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-(2-(3,4-diflúor fenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-(2-(4-metóxi fenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-(2-(naftalen-2-il) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-(2-metil-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-(6-metoxi-4"-((trans)-2-(piperidin-4-il amino) ciclo propil)-[1,1"-bifenil]- 3-il) metano sulfonamida; N-(4'-((trans)-2-(piperidin-4-il amino) ciclo propil)-[1,1'-bifenil]-3-il) pro- pano-2-sulfonamida; 1-(metil sulfonil)-N-((trans)-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; 1-(4-(((trtans)-2-(4-bromo fenil) ciclo propil) amino) piperidin-1-il) eta- nona; 4-(((trans)-2-(4-bromo fenil) ciclo propil) amino) piperidino-1-carboxa- mida; N-((trans)-2-(4-bromofenil) ciclo propil) tetra-hidro-2H-piran-4-amina; 2,2,6,6-tetra metil-N-((trans)-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina;

1-metil-N-((trans)-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; 1-isopropil-N-((trans)-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-1-(2,2,2-trifluoro etil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-fenil ciclo propil)-1-(piridin-4-il) piperidin-4-amina; 1,1-dióxido de 4-(((trans)-2-(4-bromo fenil) ciclo propil) amino) tetra- hidro-2H-tiopirano; N-((trans)-2-flúor-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((18,28)-2-flúor-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((1R,2R)-2-flúor-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(naftalen-2-il) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-metil-2-fenil ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(o-tolil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(2-flúor fenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(3,4-diflúor fenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; N-((trans)-2-(4-metóxi fenil) ciclo propil) piperidin-4-amina; (trans)-2-fenil-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; (trans)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il) etil) ciclo propanamina; (trans)-2-fenil-N-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) etil) ciclo propanamina; (trans)-2-(4'-cloro-[1,1"-bifenil]-4-il)- N-(2-(tetra-hidro-2H-piran-4-il) — etil) ciclo propanamina; (trans)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(piridin-3-il) ciclo propanamina; (trans)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(tiazol-5-il) ciclo propanamina; (trans)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propanamina; (trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil)-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; (trans)-N-(2-(piperidin-4-il) etil)-2-(piridin-3-il) ciclo propanamina; (trans)-N-(2-(piperidin-4-il) etil)-2-(tiazol-5-il) ciclo propanamina; (trans)-N-(2-(piperidin-4-il) etil)-2-(3"-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ciclo propanamina; (trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil)-N-(2-(piperidin-4-il) etilo) ciclo propanami-

na; (18,2R)-2-fenil-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; (1R,28)-2-fenil-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; (18,2R)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il) etil) ciclo propanamina; (1R,28)-2-fenil-N-(2-(piperidin-4-il) etil) ciclo propanamina; (18,2R)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(piridin-3-il) ciclo propanamina; (1R,2S)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(piridin-3-il) ciclo propanamina; (18,2S)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(tiazol-5-il) ciclo propanamina; (1R,2R)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(tiazol-5-il) ciclo propanamina; (18,2R)-N-(piperidn-4-il metil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ci- clo propanamina; (1R,2S)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(3'-(trifluorometil)-[1,1'-bifenil]-4-il) ci- clo propanamina; (18,2R)-2-(4-(benzilóxi) fenil)-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; (1R,28)-2-(4-(benzilóxi) fenil)-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; (18,2R)-N-(2-(piperidin-4-il) etil)-2-(piridin-3-il) ciclo propanamina; (1R,2S)-N-(2-(piperidin-4-il) etil)-2-(piridin-3-il) ciclo propanamina; (18,2S)-N-(2-(piperidin-4-il) etil)-2-(tiazol-5-il) ciclo propanamina; (1R,2R)-N-(2-(piperidin-4-il) etil)-2-(tiazol-5-il) ciclo propanamina; (18,2R)-N-(2-(piperidin-4-il) etil)-2-(3"-trifluorometil)-[1,1"-bifenil]-4-il) ciclo propanamina; (1R,2S)-N-(2-piperidin-4-il) etil)-2-(3"-(trifluorometil)-[1,1-bifenil]-4-il) ciclo propanamina; (18,2R)-2-(4-(benzilóxi) fenil)-N-(2-piperidin-4-il) etil) ciclo propanami- na; (1R,28)-2-(4-(benzilóxi) fenil)-N-(2-(piperidin-4-il) etil) ciclo propanami- na; (trans)-2-fenil-N-(pirrolidin-3-il metóxi) ciclo propanamina; (trans)-2-(4-((2-flúor benzil) óxi) fenil)-N-(piperidin-4-il metil) ciclo pro- panamina;

(trans)-N-(azetidin-3-il metil)-2-fenil ciclo propanamina; (trans)-2-(4-ciclo propil fenil)-N-(piperidin-4-il metil) ciclopropanamina; (trans)-N-(piperidin-4-il metil)-2-(4-piridin-3-il) fenil) ciclo propanamina; (trans)-2-(4-(1H-pirazol-5-il) fenil)-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propa- namina; (trans)-2-(naftalen-2-il)-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; 2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; (trans)-2-metil-2-fenil-N-(piperidin-4-il metil) ciclo propanamina; (trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil)-N-((1-metil piperidin-4-il) metil) ciclo pro- panamina; Ácido 4-((4-((((1R,2S)-2-fenil ciclo propil) amino) metil) piperidin-1-il) metil) benzoico; Ácido 1-((4-(metóxi metil)-4-(((1R,28)-2-fenil ciclo propil amino) metil) piperidin-1-il) metil) ciclo butano carboxílico; N-[(28)-5-([(1R,28)-2-(4-flúor fenil) ciclo propil] amino)-1-(4-metil pipe- razin-1-i1)-1-0x0 pentan-2-il]-4-(1H-1,2,3-triazol-1-il) benzamida; 4-[2-(4-amino piperidin-1-i1)-5-(3-flúor-4-metóxi fenil)-1-metil-6-0x0-1,6- di-hidro pirimidin-4-i1])-2-flúor benzo nitrila;

A

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H ; incluindo qualquer seu estereoisômero oticamente ativo, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Formulações Farmacêuticas

[0050] Embora seja possível que um inibidor de KDM1A, por exemplo, Composto 1, possa ser administrado para uso em terapia diretamente como tal, ele é tipicamente administrado na forma de uma composição farmacêutica, que compreende o composto como ingredi- ente farmacêutico ativo junto com um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis. Qualquer referência aqui ao inibidor de KDMA1A inclui uma referência ao composto como tal, isto é, o corres- pondente composto em forma não sal (por exemplo, como uma base livre) ou na forma de qualquer seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, assim como uma referência a uma composição farmacêutica compreendendo o dito composto e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

[0051] O inibidor de KDM1A pode ser administrado através de quaisquer meios que realizem o propósito pretendido. Exemplos inclu- em administração através de rotas oral, parenteral (incluindo, por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intracerebral), ou tópica.

[0052] Para liberação oral, o composto pode ser incorporado em uma formulação que inclui veículos farmaceuticamente aceitáveis co- mo ligantes (por exemplo, gelatina, celulose, goma tragacanto), excipi- entes (por exemplo, amido, lactose), lubrificantes (por exemplo, estea- rato de magnésio, dióxido de silício), agentes desintegrantes (por exemplo, alginato, Primogel, e amido de milho), e agentes adoçantes ou aromatizantes (por exemplo, glicose, sucrose, sacarina, salicilato de metila, e hortelã).A formulação pode ser liberada oralmente, por exemplo, na forma de cápsulas encerradas em gelatina ou comprimi- dos. Cápsulas e comprimidos podem ser preparados através de quaisquer técnicas convencionais. As cápsulas e comprimidos também podem ser revestidos com vários revestimentos conhecidos na técnica para modificação de aromas, sabores, cores, e formas das cápsulas e comprimidos. Em adição, veículos líquidos como óleo graxo também podem ser incluídos em cápsulas. Apropriadas formulações orais tam- bém podem estar na forma de suspensão, xarope, goma de mascar, wafer, elixir e semelhantes. Se desejado, agentes convencionais para modificação de aromas, sabores, cores, e formas das formas especiais também podem ser incluídos. Em adição, para conveniente adminis- tração através de tubo de alimentação enteral em pacientes incapazes de engolir, os compostos ativos podem ser dissolvidos em um aceitá- vel veículo óleo vegetal lipofílico tal como óleo de oliva, óleo de milho e Óleo de açafrão.

[0053] O composto também pode ser administrado parenteralmen- te na forma de solução ou suspensão, ou em forma liofilizada capaz de conversão em uma solução ou suspensão antes de uso. Em tais for- mulações, diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis como água estéril e tampão de solução salina fisiológica podem ser usados. Outros convencionais solventes, tampões de pH, estabilizadores, agentes antibactérias, tensoativos, e antioxidantes podem ser todos incluídos. Por exemplo, componentes úteis incluem tampões cloreto de sódio, acetatos, citratos, ou fosfatos, glicerina, dextrose, óleos fixos, metil parabenos, polietileno glicol, propileno glicol, bissulfato de sódio, álcool benzílico, ácido ascórbico, e semelhantes. As formulações pa- renterais podem ser estocadas em quaisquer recipientes tais como frascos e ampolas.

[0054] Para administração tópica, o composto pode ser formulado em loções, cremes, pomadas, géis, pulverizados, pastas, espargimen- tos, suspensões, gotas e aerossóis. Assim, um ou mais agentes es- pessantes, umectantes, e agentes estabilizantes podem ser incluídos nas formulações. Exemplos de tais agentes incluem, mas não são limi- tados a, polietileno glicol, sorbitol, goma xantano, petrolatum, cera de abelha, ou óleo mineral, lanolina, squaleno, e semelhantes. Uma forma especial de administração tópica é liberação através de um emplastro transdérmico. Métodos para preparação de emplastros transdérmicos são mostrados, por exemplo, em Brown, et a/. (1988) Ann. Ver. Med. 39:221-229 que é aqui incorporado por referência.

[0055] Implante subcutâneo para liberação sustentada do compos- to também pode ser uma rota apropriada de administração. Isto vincu- la procedimentos cirúrgicos para implante de um composto ativo em qualquer formulação apropriada em um espaço subcutâneo, por exemplo, debaixo de parede abdominal anterior. Ver, por exemplo, Wilson et al. (1984) J. Clin. Psych. 45:242-247. Hidrogéis podem ser usados como um veículo para a liberação sustentada de compostos ativos. Hidrogéis são genericamente conhecidos na técnica. Eles são tipicamente fabricados através de reticulação de polímeros biocompa- tíveis de alto peso molecular em uma rede, que intumesce em água para formar um material semelhante a gel. Preferivelmente, hidrogéis são biodegradáveis ou bioabsorvíveis. Para os propósitos desta inven- ção, hidrogéis fabricados de polietileno glicóis, colágeno, ou poli (ácido glicólico-co-L-lático) podem ser úteis. Ver, por exemplo, Phillips et al. (1984) J. Pharmaceut. Sci., 73:1718-1720.

[0056] O composto também pode ser conjugado a um polímero de alto peso molecular não peptídico não imunogênico solúvel em água para formar um conjugado polímero. Por exemplo, o composto pode ser covalentemente ligado a polietileno glicol para formar um conjuga- do. Tipicamente, um tal conjugado exibe aperfeiçoada solubilidade, estabilidade, e reduzidas toxidez e imunogenicidade. Assim, quando administrado a um paciente, o composto no conjugado pode ter uma meia vida mais longa no corpo, e exibir melhor eficácia. Ver generica- mente Burnham (1994) Am. J. Hosp. Pharm. 15:210-218. Proteínas PEGiladas estão correntemente sendo usadas em terapias de substi- tuição de proteína e para outros usos terapêuticos. Por exemplo, inter- feron PEGilado (PEG-INTRON A) é clinicamente usado para tratamen- to de Hepatite B. Adenosina desaminase PEGilada (ADAGEN) está sendo usada para tratar doença de imunodeficiência combinada seve- ra ((SCIDS). L-asparaginase PEGilada (ONCAPSPAR) está sendo usada para tratar leucemia linfoblástica aguda (ALL). É preferido que a ligação covalente entre o polímero e o composto ativo e/ou o próprio polímero seja hidroliticamente degradável sob condições fisiológicas. Tais conjugados conhecidos como "profármacos" podem liberar facil- mente o composto ativo dentro do corpo. Liberação controlada de um composto ativo também pode ser obtida através de incorporação de ingrediente ativo em microcápsulas, nanocápsulas, ou hidrogéis gene- ricamente conhecidos na técnica. Outras profármacos farmaceutica- mente aceitáveis do composto incluem, mas não são limitadas a, éste- res, carbonatos, tiocarbonatos, derivados de N-acila, derivados de N- acilóxi alquila, derivados quaternários de aminas ternárias, bases N- Mannich, bases Schiff, conjugados de aminoácidos, fosfato ésteres, sais de metais e sulfonato ésteres.

[0057] Lipossomas também podem ser usadas como veículos para o composto ativo. Lipossomas são micelas fabricadas de vários lipí- deos como colesterol, fosfolipídeos, ácidos graxos, e seus derivados. Vários lipídeos modificados também podem ser usados. Lipossomas podem reduzir a toxidez dos compostos ativos, e aumentar sua estabi- lidade. Métodos para preparação de suspensões de lipossomas con- tendo ali ingredientes ativos são genericamente conhecidos na técni- ca. Ver, por exemplo, patente U.S. Nº: 4522 811; Prescott, Ed., Meth- ods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N. Y. (1976).

[0058] As composições farmacêuticas, como composições orais e parenterais, podem ser formuladas em formas de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Como aqui usada, "formas de dosagem unitária" refere-se a unidades fisica- mente discretas apropriadas como dosagens unitárias para adminis- tração a sujeitos, cada unidade contendo uma quantidade predetermi- nada de ingrediente ativo calculada para produzir o desejado efeito terapêutico, em associação com um ou mais apropriados veículos far- macêuticos.

[0059] Em aplicações terapêuticas, composições farmacêuticas são para serem administradas em uma maneira apropriada para a do- ença a ser tratada, como determinado por aqueles versados nas técni- cas médicas. Uma apropriada dose e apropriadas duração e frequên-

cia de administração serão determinadas por fatores tais como a con- dição do paciente, o tipo e severidade da doença, a particular forma do ingrediente ativo, o método de administração, entre outros. Em geral, uma apropriada dose e regime de administração provêm a composição farmacêutica em uma quantidade suficiente para prover benefício te- rapêutico, por exemplo, um aperfeiçoado resultado clínico, tais como remissões parciais ou completas mais frequentes, ou sobrevivência total e/ou livre de doença mais longa, ou diminuição de severidade de sintomas, ou qualquer outro aperfeiçoamento objetivamente identificá- vel como notado pelo médico. Doses efetivas genericamente podem ser avaliadas ou extrapoladas usando modelos experimentais como curvas de dose — resposta derivadas de sistemas de testes de modelo animal ou in vitro como aqueles ilustrados nos Exemplos. As composi- ções farmacêuticas da invenção podem ser incluídas em um recipien- te, embalagem ou dispensador junto com instruções para administra- ção.

[0060] Inibidores de KDM1A, tal como Composto 1, foram verifica- dos serem oralmente ativos e serem efetivos no tratamento de altera- ções de comportamento quando administrados oralmente, como tam- bém ilustrado em Exemplos 3 e 4. Da mesma maneira, é preferido que o inibidor de KDM1A (por exemplo, Composto 1) seja administrado através da rota oral para o tratamento de uma alteração de comporta- mento.

[0061] A presente invenção também abrange o uso de inibidores de KDM1A, onde um ou mais átomos são substituídos por um especí- fico isótopo do correspondente átomo. Por exemplo, a invenção abrange o uso de um inibidor de KDM1A, no qual um ou mais átomos de hidrogênio (ou, por exemplo, todos os átomos de hidrogênio) são substituídos por átomos de deutério (isto é, 2H; também referido como "D"). Da mesma maneira, a invenção também abrange inibidores de

KDMA1A que são enriquecidos em deutério.

Hidrogênio ocorrendo natu- ralmente é uma mistura isotópica compreendendo cerca de 99,98 mo- les % de hidrogênio-1(*H) e cerca de 0,0156 mol % de deutério (2H ou D). O teor de deutério em uma ou mais posições de hidrogênio em um inibidor de KDM1A pode ser aumentado usando técnicas de deutera- ção conhecidas.

Por exemplo, um inibidor de KDM1A ou um reagente ou precursor a ser usado na síntese do inibidor de KDM1A pode ser submetido a uma reação de troca H/D usando, por exemplo, água pe- sada (D2O). Ainda apropriadas técnicas de deuteração são descritas em: Atzrodt J et al., Bioorg Med Chem, 20(18), 5658-5667, 2012; Willi- am JS et al., Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuti- cals, 53(11-12), 635-644, 2010; Modvig A et al., J Org Chem, 79, 5861- 5868, 2014. O teor de deutério pode ser determinado, por exemplo, usando espectrometria de massa ou espectroscopia NMR.

A menos que especificamente indicado de outro modo, é preferido que o inibidor de KDM1A a ser usado de acordo com a presente invenção não seja enriquecido em deutério.

Da mesma maneira, a presença de átomos de hidrogênio ocorrendo naturalmente ou átomos de hidrogênio *H no inibidor de KDM1A é preferida.

Em geral, é preferido que nenhum dos átomos no inibidor de KDM1A a ser usado de acordo com a invenção seja substituído por específicos isótopos.

O inibidor de KDM1A ou a composição farmacêutica compreendendo o inibidor de KDM1A a ser usada de acordo com a presente invenção pode ser administrada em monoterapia (por exemplo, sem administração concomitante de ainda quaisquer agentes terapêuticos, ou sem administração concomitante de ainda quaisquer agentes terapêuticos contra a mesma alteração de comportamento que é para ser tratada com o inibidor de KDM1A).Da mesma maneira, o inibidor de KDM1A ou a composição farmacêutica compreendendo o inibidor de KDM1A pode ser usada no tratamento monoterapêutico de uma alteração de comportamento (por exemplo,

sem administração de qualquer outros agentes terapêuticos contra a mesma alteração de comportamento até o tratamento com o inibidor de KDM1A ser terminado). Entretanto, o inibidor de KDM1A ou a com- posição farmacêutica compreendendo o inibidor de KDM1A também pode ser administrada em combinação com ainda um ou mais agentes terapêuticos. Se o inibidor de KDM1A é usado em combinação com um segundo agente terapêutico ativo contra a mesma alteração de comportamento, a dose de cada composto pode diferir daquela quan- do o correspondente composto é usado sozinho, em particular, uma menor dose de cada composto pode ser usada. A combinação do ini- bidor de KDM1A com ainda um ou mais agentes terapêuticos pode compreender a administração simultânea / concomitante do inibidor de KDM1A e ainda o agente(s) terapêutico (tanto em uma formulação farmacêutica simples como em formulações farmacêuticas separadas), ou a administração sequencial / separada do inibidor de KDM1A e ain- da o agente(s) terapêutico. Se administração é sequencial, tanto o ini- bidor de KDM1A como o um ou mais ainda agentes terapêuticos po- dem ser administrados primeiro. Se administração é simultânea, o um ou mais ainda agentes terapêuticos podem ser incluídos na mesma formulação farmacêutica como o inibidor de KDM1A, ou eles podem ser administrados em uma ou mais diferentes (separadas) formulações farmacêuticas (que podem ser administradas em uma ou mais diferen- tes (separadas) formulações farmacêuticas (que podem ser adminis- tradas via a mesma ou diferentes rotas de administração). Definições

[0062] A menos que definido de outro modo, todos os termos téc- nicos e científicos aqui usados têm o mesmo significado como comu- mente entendido por aqueles versados na técnica à qual esta invenção pertence.

[0063] As seguintes definições são aplicadas por todo o presente relatório descritivo e reivindicações, a menos que especificamente de outro modo indicado.

[0064] Um "paciente" ou "sujeito" para os propósitos da presente invenção inclui ambos, humanos e outros animais, particularmente mamíferos, e outros organismos. Assim, os métodos e usos da inven- ção são aplicáveis a ambas, terapia humana e aplicações veterinárias. Em um aspecto preferido o sujeito ou paciente é um mamífero, e no aspecto mais preferido o sujeito ou paciente é humano.

[0065] O termo "anormal" indica desvio do normal, média ou espe- rado.

[0066] O termo "impróprio" indica que algo está em desacordo com padrões e/ou expectativas de sociedade.

[0067] O termo "patológico" indica que algo, por exemplo, um fe- nômeno ou condição, constitui um estado de doença ou é alterado ou causado por ou relacionado a uma doença.

[0068] Os termos "tratamento", "tratando" e semelhantes são aqui usados para significar genericamente obtenção de um desejado efeito farmacológico e/ou fisiológico. O efeito pode ser profilático em termos de prevenir completamente ou parcialmente uma doença (aqui, uma alteração de comportamento) ou seu sintoma e/ou pode ser terapêuti- co em termos de parcialmente ou completamente curar ou melhorar uma doença (isto é, uma alteração de comportamento) e/ou um sinto- ma ou efeito adverso atribuído à doença ou parcialmente ou comple- tamente impedindo a progressão de uma doença e/ou um sintoma ou efeito adverso atribuído à doença. O termo "tratamento" como aqui usado cobre qualquer tratamento de uma doença (isto é, uma altera- ção de comportamento) em um paciente e inclui, sem limitação, qual- quer uma ou mais das seguintes: (a) prevenção de uma alteração de comportamento em um paciente que pode ser predisposto / em risco de desenvolvimento de alteração de comportamento; (b) retardo de início da alteração de comportamento; (c) inibição de alteração de comportamento, isto é, impedimento, retardo ou diminuição de seu de- senvolvimento / progressão; ou (d) alívio de alteração de comporta- mento, isto é, causando regressão (completa ou parcial), correção ou alívio da alteração de comportamento. A presente invenção específica e distintamente refere-se a cada uma destas formas de tratamento.

[0069] Como aqui usado, o termo "quantidade terapeuticamente efetiva" refere-se à quantidade suficiente para produzir um desejado efeito biológico (por exemplo, um efeito terapêutico) em um sujeito. Da mesma maneira, uma quantidade terapeuticamente efetiva de um composto pode ser uma quantidade que é suficiente para tratar uma doença, e/ou retardar o início ou progressão de uma doença, e/ou ali- viar um ou mais sintomas da doença, quando administrada a um sujei- to sofrendo de ou suscetível àquela doença.

[0070] Como aqui usado, um "sal farmaceuticamente aceitável" é pretendido significar um sal que retém a eficácia biológica dos ácidos e/ou bases livres do especificado composto e que não é biologicamen- te ou de outro modo indesejável. Um composto pode possuir grupos funcionais suficientemente ácidos, suficientemente básicos, ou ambos, e da mesma maneira reagir com qualquer de um número de bases inorgânicas ou orgânicas, e ácidos inorgânicos e orgânicos, para for- mar um sal farmaceuticamente aceitável. Sais farmaceuticamente aceitáveis exemplares incluem aqueles sais preparados através de reação de um composto da invenção, por exemplo, Composto 1, com um ácido mineral ou orgânico, tal como cloridratos, bromidratos, sulfa- tos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, monoidro- fosfatos, di-hidrofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, cloretos, brome- tos, iodetos, nitratos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, ma-

leatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos. Benzoatos, cloro benzo- atos, metil benzoatos, dinitro benzoatos, hidróxi benzoatos, metóxi benzoatos, ftalatos, sulfonatos, xileno sulfonatos, fenil acetatos, fenil propionatos, fenil butiratos, citratos, lactatos, gama hidróxi butiratos, glicolatos, tartaratos, metano sulfonatos, etano sulfonatos, propano sulfonatos, benzeno sulfonatos, tolueno sulfonatos, trifluoro metano sulfonatos, etano sulfonatos, propano sulfonatos, benzeno sulfonatos, tolueno sulfonatos, trifluoro metano sulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos, mandelatos, piruvatos, estearatos, ascorbatos, ou salicilatos. Quando um composto transporta uma metade ácida, seus apropriados sais farmaceuticamente aceitáveis podem incluir sais de metais alcalinos, por exemplo, sais de sódio ou potássio; sais de metais alcalinos terrosos, por exemplo, sais de cálcio ou magnésio; e sais formados com apropriados ligantes orgânicos como amônia, alquil aminas, hidróxi alquil aminas, lisina, arginina, N-metil glicamina, proca- Ína e semelhantes. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem co- nhecidos na técnica.

[0071] Como aqui usado, um "solvato farmaceuticamente aceitá- vel" refere-se a um complexo de estequiometria variável formado por um soluto e um solvente farmaceuticamente aceitável tal como água, etanol e semelhantes. Um complexo com água é conhecido como um hidrato. É para ser entendido que a invenção abrange solvatos farma- ceuticamente aceitáveis de quaisquer inibidores de KDM1A em forma não sal e também na forma de um seu sal farmaceuticamente aceitá- vel.

[0072] Como aqui usado, um "veículo farmaceuticamente aceitá- vel" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável" refere-se a substân- cias não API (API refere-se a Ingrediente Farmacêutico Ativo) tais co- mo desintegrantes, ligantes, materiais de enchimento, e lubrificantes usados em formulação de produtos farmacêuticos. Eles são generica-

mente seguros para administração a humanos de acordo com padrões governamentais estabelecidos, incluindo aqueles promulgados pela United States Food and Drug Administration e/ou a European Medici- nes Agency. Veículos ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0073] Como aqui usado, uma "molécula pequena" refere-se a um composto orgânico com um peso molecular abaixo de 900 daltons, preferivelmente abaixo de 500 daltons. O peso molecular é a massa de uma molécula e é calculada como a soma dos pesos atômicos de cada elemento constituinte multiplicada pelo número de átomos da- quele elemento na fórmula molecular.

[0074] Como aqui usado, o termo "compreendendo" (ou "compre- ende", "contém", ou "contendo"), a menos que explicitamente indicado de outro modo ou contradito pelo texto, tem o significado de "contendo, inter alia", isto é, "contendo, ainda entre elementos opcionais, ...". Em adição, este termo também inclui os significados mais restritos de "consistindo essencialmente em" e "consistindo em". Por exemplo, o termo "A compreendendo B e C" tem o significado de "A contendo, in- ter alia, B e C", onde A ainda pode conter elementos opcionais (por exemplo, "A contendo B, C e D" também pode ser abrangido), mas este termo também inclui o significado de "A consistindo essencial- mente em B e C" e o significado de "A consistindo em B e C" (isto é, nenhum outro componente além de B e C está compreendido em A).

[0075] Como aqui usados, a menos que explicitamente indicado de outro modo ou contradito por contexto, os termos "um", "uma" e "o" são usados intercambiavelmente com "um ou mais" e "pelo menos um". Assim, por exemplo, uma composição compreendendo "um" ini- bidor de KDM1A pode ser interpretada como referindo-se a uma com- posição compreendendo "um ou mais" inibidores de KDM1A.

Exemplos

[0076] Os exemplos que se seguem ilustram vários aspectos da invenção. Os exemplos, é claro, devem ser entendidos serem mera- mente ilustrativos de somente certas modalidades da invenção e não constituírem limitações sobre o escopo da invenção. Resultados são também apresentados e descritos nas Figuras e legendas de Figuras. Exemplo 1: Materiais

[0077] Composto 1 (ou Com. 1) é o composto 5-((((1R,28)-2-(4- (benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina, - tam- bém conhecido como (-) 5-((((trans)-2-(4-(benzilóxi) fenil) ciclo propil) amino) metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, e cuja estrutura química é mos- trada abaixo.

DORA Oo

E

[0078] Este composto pode ser obtido como mostrado em WO2012/013728. Exemplo 2: Ensaio de inibição de KDM1A in vitro

[0079] A atividade inibidora de um composto contra KDM1A pode ser determinada usando o método descrito abaixo.

[0080] Proteína KDM1A recombinante humana (GenBank accessi- on nº NM 015013, aminoácidos extremidade-158 com terminal-N eti- queta GST, PM: 103 kDa) foi usada.

[0081] Diluições seriais de 3-vezes de um composto teste variaram entre 30 uM e 1 nM foram pré-incubadas por 15 minutos com enzima KDM1A recombinante humana (BPS Bioscience, Ref. 50100) sobre gelo no tampão de ensaio (fosfato de sódio 50 mM pH 7,4). Cada con- centração de inibidor foi testada em duplicata. A reação enzimática foi iniciada pela adição de substrato peptídeo dimetil H3K4 (Anaspec, Ref.

63677), no appKm de KDM1A. Após 30 minutos de incubação a 37ºC reagente Amplex Red e a solução de peroxidase de raiz forte (HRP) foram adicionadas para detectar H2O> formada na reação enzimática, seguindo as recomendações providas pelo fornecedor (Invitrogen). À mistura foi incubada por 5 minutos em temperatura ambiente no escu- ro e a conversão do reagente Amplex Red para a resorufina altamente fluorescente foi analisada usando um leitor de microplaca de fluores- cência Infinite F200 Tecan ( À excitação = 540 nm, A emissão = 590 nm). A atividade demetilase máxima de KDM1A foi obtida na ausência de inibidor e corrigida para fluorescência de fundo na ausência de KDMA1A. O valor de IC5o para cada inibidor foi calculado com suporte lógico GraphPad Prism5 a partir de um mínimo de dois experimentos independentes.

[0082] Composto 1 é um inibidor de KDM1A, como mostrado por um valor de ICso médio de 101 +/- 40 nM obtido no ensaio de KDM1A aqui descrito. Exemplo 3: Avaliação do efeito de inibidores de KDM1A sobre comportamento agressivo

[0083] O efeito do inibidor de KDM1A, Composto 1, sobre compor- tamento agressivo foi avaliado em camundongos machos SAMP8 usando o teste de residente — intruso (RI). O teste RI é um método pa- dronizado para medir comportamento social, particularmente compor- tamento agressivo em um cenário seminatural.

3.1 Método

[0084] Modelos de camundongos SAM foram desenvolvidos a par- tir de linhagem de camundongos AKR/J pela Kyoto University. Ninhada SAMP8 mostrou severa senescência e foi selecionada para ainda pro- pagar e examinar estas características. Ninhada SAMR1 mostrou en- velhecimento normal e foi selecionada como uma linhagem resistente — senescência.

[0085] Neste estudo, animais SAMP8 machos foram tratados tanto com veículo (n = 52), 0,32 (n = 8) ou 0,96 (n = 8) mg/kg/dia de Com- posto 1 por 5 semanas a partir de mês 5 de idade e então submetidos ao teste RI. Veículo (1,8% 2-hidróxi propil-B-ciclo dextrina,Sigma- Aldrich, Espanha) ou Composto 1 foram administrados em água de beber. Camundongos SAMR1 com veículo foram incluídos como um controle (n = 6). Todas os fármacos foram administrados via água de beber e diluídas em veículo. Concentração de fármaco foi calculada semanalmente em função de peso de corpo e corrigida em função de consumo de água de beber.

[0086] O teste de residente — intruso (RI) foi realizado como se se- gue: o sujeito teste (residente) foi mantido em sua gaiola de residência sem mudanças de acomodação para dormir por uma semana. No dia de teste, um sujeito significantemente mais jovem e menor (intruso; camundongo C57BL6 de 90 dias de idade) foi introduzido na gaiola residência de residente. A sessão (20 minutos) foi gravada com vídeo e interação social (parâmetros testados: interação social e empina- mentos) e comportamento agressivo (parâmetros testados: ameaças laterais, ataques de agarramento, comportamento de manter - embai- xo, e ataques totais como assoma de todos os três parâmetros de comportamento agressivo medidos) do sujeito teste foram analisadas por um experimentador cego para o tratamento.

[0087] Análises Estatísticas:Grupos veículos SAMRI e SAMP8 foram comparados por Teste-t. Entre os grupos SAMPB8, tratamentos diferentes foram comparados por ANOVA-uma via com análises post- Hoc SNK e Dunnet.

3.2 Resultados

[0088] Quando o comportamento agressivo de camundongos SAMPB8 foi comparado àquele de camundongos SAMR1 no teste RI, o número de ataques totais, e especialmente ataques de agarramento,

foi significantemente aumentado em SAMPB8 tratado com veículo em relação a camundongos SAMR1 tratados com veículo, como mostrado em Figuras 1 e 2, indicando que camundongos machos SAMP8 exi- bem um comportamento agressivo alterado (aumentado) como compa- rados à linhagem referência SAMR1. Tratamento de camundongos SAMP8 com Composto 1 diminuiu o número de ataques em camun- dongos SAMP8 para níveis SAMR1, como mostrado em Figuras 1 e 2. Composto 1 assim reduziu drasticamente agressividade em camun- dongos SAMPB8, corrigindo o comportamento agressivo alterado dos ditos animais.

[0089] Animais SAMP8 tratados com veículo não mostram diferen- ças significantes em relação a camundongos SAMR1 tratados com veículo em tempo gasto em interação social. Nenhuma diferença signi- ficante foi observada no número de empinamentos em camundongos SAMPB8 tratados com veículo versus SAMR1, nem tratamento com Composto 1 afeta esta leitura em camundongos SAMPB8.

3.3 Efeitos de inibidores de KDM1A sobre comportamento agressivo não são devidos a sedação

[0090] Para confirmar que os efeitos de Composto 1 sobre com- portamento agressivo de camundongos machos SAMP8 foram devidos a um efeito direto do composto sobre a agressividade dos animais e não causado por um potencial efeito sedativo do composto, os efeitos de Composto 1 sobre a ansiedade e atividade locomotora de camun- dongos SAMP8 machos foram estudados usando os testes de campo aberto (OF) e o elevado plus labirinto (EPM), como descrito abaixo.

3.3.1 Método

[0091] Animais (n = 8/grupo) foram tratados a partir de mês 5 de idade com veículo, 0,32 ou 0,96 mg/kg/dia Composto 1, e pelo mês 7 de tratamento eles foram sequencialmente submetidos ao teste OF e EPM em intervalos de uma semana. Veículo (1,8% 2-hidróxi propil-B-

ciclodextrina, Sigma-Aldrich, Espanha) ou inibidor de KDM1A (Com- posto 1) foram administrados em água de beber. Camundongos SAMR1 tratados com veículo foram incluídos como um controle (n = 8). Todos os fármacos foram administrados via água de beber e diluí- das em veículo. Concentração de fármaco foi calculada semanalmente em função de peso de corpo e corrigida em função de consumo de água de beber.

[0092] Os testes OF e EPM foram realizados como se segue:

[0093] Campo Aberto (OF): Uma arena plástica branca de 50 x 50 cm com paredes de 25 cm de altura foi usada para analisar compor- tamento exploratório espontâneo. O piso da aparelhagem foi dividido em 25 quadrados iguais. Os movimentos de cada animal foram grava- dos durante 5 minutos. Atividade locomotora foi analisada através de rastreamento com vídeo sobre as imagens capturadas usando SMART (v3.0, PanLab, SLU, Espanha).

[0094] Elevado Plus Labirinto (EPM): O EPM consistiu em quatro braços em ângulos retos uns para os outros conectados a um quadra- do central e mantidos elevados 50 cm acima do piso. Dois dos braços opostos tiveram paredes altas (braços encerrados, 30 x 5 x 15 cm), enquanto os outros dois foram braços abertos (30 x 5 x O cm). O ani- mal foi colocado em face a braço fechado, e seus movimentos foram gravados em vídeo por 5minutos e analisados por rastreamento de vídeo usando SMART (v3.0, PanLab,SLU, Espanha).

[0095] Análises Estatísticas:Grupos de veículo SAMR1I1 e SAMP8 foram comparados por Teste-t. Entre os grupos SAMPB, diferentes tra- tamentos foram comparados por ANOVA-uma via com análises post- hoc SNK e Dunnet.

3.3.2 Resultados

[0096] Nenhuma diferença significante foi observada entre camun- dongos SAMR1 tratados com veículo e SAMPB8 tratados com veículo no teste OF, nem tratamento com Composto 1 afeta significantemente atividade locomotora ou o tempo gasto na zona de centro. Camundon- gos SAMP8 gastam um tempo significantemente aumentado nos bra- ços abertos do EPM em relação a camundongos SAMR1, mas este comportamento não foi significantemente modificado por Composto 1. Por isso, Composto 1 não tem atividade anxiolítica ou sedativa em camundongos SAMPB8.

[0097] Sumariamente, os dados e resultados obtidos no Exemplo 3 mostram que o inibidor de KDM1A, Composto 1, administrado em doses que são bem toleradas por camundongos para tratamento de longo termo, reduziu drasticamente agressividade mas ele não funcio- na como uma fármaco sedativo ou anxiolítica em camundongos SAMP8. O Exemplo 3 assim suporta a verificação de que inibidores de KDMA1A, particularmente Composto 1, podem ser usados para o trata- mento de alterações de comportamento tal como agressividade, sem causarem sedação.

[0098] Usando o protocolo aqui descrito no Exemplo 3, os efeitos de aperfeiçoamento de alteração de comportamento (incluindo, por exemplo, efeitos de aperfeiçoamento sobre agressividade) podem ser verificados com outros inibidores de KDM1A. Exemplo 4: Avaliação do efeito de inibidores de KDM1A sobre afasta- mento social

[0099] Embora camundongos sejam altamente territoriais, ratos são conhecidos como uma espécie mais gregária. Para ainda caracte- rizar os efeitos terapêuticos de inibidores de KDM1A como Composto 1 para o tratamento de alterações de comportamento, o efeito de Composto 1 sobre afastamento social, um outro tipo de alteração de comportamento, foi avaliado em ratos usando o modelo de empina- mento de isolamento de rato.

[00100] Neste modelo, ratos são isolados após desmame no dia 21 pós-natal (PND21) e privados do ambiente normal que precondiciona seu comportamento social. Isolamento nesta fase do desenvolvimento do rato pode conduzir a alterações de comportamento, particularmente uma falta de interesse por interações sociais, que pode ser usada co- mo um modelo para afastamento social humana.

4.1 Método

[00101] Justo após desmame (dia 21-23 pós-natal), 48 ratos ma- chos Sprague-Dawley foram divididos em dois grupos: Controle (não isolado; n = 12), mantidos 3-4-animais por gaiola; Isolado (n = 36), 1 animal por gaiola. Iniciando no dia 61 pós-natal (PND), ratos machos isolados adultos foram tratados com veículo, Composto 1 em 0,16 mg/kg/dia ou Composto 1 em 0,48 mg/kg/dia (n = 12/grupo) por 5 se- manas. Animais controles foram tratados com veículo. A rota de admi- nistração foi água de beber e o veículo 2-hidróxi propil-B-ciclodextrina 1,8%. Concentração de fármaco foi ajustada semanalmente através de peso de corpo e consumo de água. Durante a última semana de tra- tamento, todos os animais foram testados no RI (PND94) para avaliar seu comportamento social e, em um dia diferente, no teste EPM (PND87-88) para avaliar comportamento de ansiedade.

[00102] O teste de residente — intruso (RI) foi realizado seguindo um protocolo similar àquele descrito para camundongos no exemplo 3 acima, como se segue: em resumo, o sujeito teste (residente) foi man- tido em sua gaiola de residência sem mudanças de acomodações para dormir por uma semana. No dia de teste (PND94), um sujeito signifi- cantemente mais jovem e menor (intruso, rato Sprague-Dawley de 50 dias) foi introduzido na gaiola de residência do residente. A sessão foi gravada por vídeo durante 15 minutos, e interação social (parâmetros medidos: interação social ativa e passiva, evitação e tempo sem inte- ração social) e comportamento agressivo do sujeito teste foram anali- sados por um experimentador cego para o tratamento.

[00103] O teste elevado plus labirinto (EPM) foi realizado seguindo um protocolo similar àquele descrito para camundongos no Exemplo 3 acima, como se segue: o EPM consistiu em quatro braços em ângulos retos uns para os outros conectados a um quadrado central e manti- dos elevados 50 cm acima do piso. Dois dos braços opostos tiveram paredes altas (braços encerrados, 46,5 x 12 x 42 cm), enquanto os outros dois foram braços abertos (46,5 x 12 x 0,3 cm). O animal foi co- locado fazendo face a um braço fechado, e seus movimentos foram gravados com vídeo por 5minutos e analisados por rastreamento de vídeo usando SMART (v2.5.21, PanLab, SLU, Espanha).

[00104] Análises Estatísticas:Grupos veículos não isolados e isola- dos foram comparados por teste-t. Entre os grupos isolados, diferentes tratamentos com fármacos foram comparados por ANOVA-uma via com análises post-Hoc SNK e Dunnet.

4.2 Resultados

[00105] O teste RI como realizado não revela comportamento agressivo nos ratos nem isolamento afeta significantemente interação social ativa ou passiva. Entretanto, os parâmetros de evitação social foram grandemente aumentados em ratos isolados tratados com veí- culo comparados a ratos não isolados tratados com veículo, como ava- liado pelo tempo sem interação social (Figura 3) e o número de evita- ções (Figura 4). O tempo sem interação social em ratos isolados foi reduzido dependentemente de dose através de tratamento com Com- posto 1 e o número de evitações, que foi grandemente aumentado em ratos isolados, foi restaurado para normalidade (isto é, para níveis de ratos não isolados) através de tratamento com Composto 1 (ver Figu- ras 3e4).

[00106] Noteste EPM, nenhuma diferença foi observada entre ratos isolados tratados com veículo vs não isolados tratados com veículo. Composto 1 não produz qualquer efeito significante sobre ansiedade ou atividade locomotora nos ratos como avaliado no EPM, indicando que ao efeitos benéficos produzidos por Composto 1 sobre os parâme- tros de evitação social medidos no teste RI não são devidos a um efei- to sedativo do fármaco.

[00107] Em suma, os dados e resultados obtidos no exemplo 4 mostram que o inibidor de KDM1A, Composto 1, administrado em do- ses que são bem toleradas por ratos para tratamento de longo termo, corrigiu alterações de comportamento, particularmente evitação social, em ratos após desmame em causar sedação. O Exemplo 4 assim ain- da suporta a verificação de que inibidores de KDM1A, particularmente Composto 1, podem ser usados para o tratamento (não sedativo) de alterações de comportamento, incluindo afastamento social.

[00108] Usando o protocolo aqui descrito no Exemplo 4, os efeitos de aperfeiçoamento de alteração de comportamento (incluindo, por exemplo, sobre afastamento social) podem ser verificados com outros inibidores de KDM1A. Exemplo 5: Avaliação do efeito de inibidores de KDM1A usando o teste de três câmaras (TCT) em camundongos

[00109] O inibidor de KDM1A, Composto 1, foi ainda testado em um adicional modelo animal para alterações de comportamento social, o teste de três câmaras (TCT). O TCT é um método comumente usado para medir comportamento social em camundongos e pode ser usado para avaliar os efeitos de um composto para tratar alterações de inte- ração social usando animais exibindo déficits inatos ou adquiridos em comportamento social.

[00110] Neste teste, após adaptação à arena de três câmaras, um camundongo é liberado na câmara do meio e deixado explorar os ou- tros compartimentos. No compartimento adjacente de “camundongo' um camundongo estímulo dócil está situado em um recipiente de tela de arame, enquanto no outro compartimento adjacente um recipiente similar está localizado sem um camundongo estímulo (compartimento objeto). A tendência para abordar ou evitar o compartimento com o camundongo estímulo proporciona uma medida de comportamento / sociabilidade de interação social. Camundongos tipo selvagem prefe- rem interação social e gastam mais tempo no compartimento de ca- mundongos em comparação ao compartimento objeto.

5.1 Método

[00111] Neste estudo, camundongos SAMP8 fêmeas de 8 meses foram tratados com veículo (n = 9) ou 0,96 mg/kg/dia de Composto 1 (n = 12) por 4 meses e então submetidos ao TCT. Veículo (2-hidróxi propil-B-ciclodextrina 1,8%, Sigma — Aldrich, Espanha) ou Composto 1 (diluído em veículo) foram administrados em água de beber. Camun- dongos SAMR1 tratados com veículo foram incluídos como um contro- le (n = 11). Concentração de fármaco foi calculada semanalmente em função de peso de corpo e corrigida em função de consumo de água de beber.

[00112] OTCT foirealizado em uma caixa transparente de Plexi- glas com três câmaras consecutivas idênticas (15 x 15 x 20 cm) com duas gaiolas metálicas pequenas idênticas colocadas em ambas câà- maras laterais. Câmaras adjacentes foram comunicadas e animais fo- ram livres para se mover de uma para outra. O sujeito teste (camun- dongos fêmeas SAMR1 ou SAMPB8) foi deixado explorar a aparelha- gem por 5 minutos. Este tempo de habituação foi monitorado para evi- tar animais mostrando preferência por uma das câmaras. Então, um camundongo fêmea novo foi introduzido em uma das gaiolas metálicas (Câmara de Camundongos) enquanto a outra gaiola permaneceu va- zia (Câmara Objeto). O tempo gasto em cada câmara e o tempo de exploração direta do camundongo novo foram medidos durante um tempo de observação total de 10 minutos.

[00113] Análises Estatísticas:O teste t foi usado para avaliar a signi-

ficância da diferença em exploração de camundongo novo para os camundongos SAMP8 em relação a SAMR1 e para camundongos tra- tados com Composto 1 em relação a camundongos SAMPB8 tratados com Veículo. ANOVA de? vias foi usado para avaliar a significância da preferência de câmara. ***: p < 0,001.

5.2 Resultados

[00114] Os resultados obtidos neste teste são mostrados em Figu- ras 5e 6. Como mostrado na Figura 5, camundongos fêmeas SAMR1 tratados com veículo gastam mais tempo na câmara Camundongo em comparação à câmara Objeto. Ao contrário dos animais SAMR1 con- troles, camundongos fêmeas SAMPB8 tratados com veículo não mos- traram preferência para a câmara de Camundongo sobre a câmara Objeto (ver Figura 5) e também gastaram menos tempo explorando o novo camundongo comparados a camundongos SAMR1 (ver Figura 6), mostrando assim déficits em comportamento social. Tratamento de camundongos SAMP8 fêmeas com o inibidor de KDM1A, Composto 1, restaurou a preferência para a câmara de socialização (câmara ca- mundongo) (Figura 5) e o tempo gasto explorando um camundongo novo (Figura 6) de camundongos SAMP8 para níveis de SAMR1. O Composto 1 assim corrigiu completamente as alterações / falta de inte- ração social de camundongos SAMPB8.

[00115] Os resultados obtidos no Exemplo 5 ainda mostram que inibidores de KDM1A como Composto 1 podem ser usados para o tra- tamento (não sedativo) de alterações de comportamento social.

[00116] Usando o protocolo aqui descrito no Exemplo 5, os efeitos de aperfeiçoamento de alteração de comportamento social podem ser verificados com outros inibidores de KDM1A.

[00117] Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes aqui citados são pelo que aqui incorporados por referência em suas totali- dades.

[00118] As publicações, patentes e pedidos de patentes menciona- dos no relatório descritivo são providas unicamente para sua exposi- ção antes da data de depósito do presente pedido de patente. Nada aqui é para ser construído como uma admissão de que elas são técni- ca anterior para o presente pedido de patente.

[00119] Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com suas específicas modalidades, será entendido que ela é capaz de ain- da modificações e este pedido de patente é pretendido cobrir quais- quer variações, usos ou adaptações da invenção seguindo, em geral, os princípios da invenção e incluindo tais partidas da presente exposi- ção como vêm dentro de prática conhecida ou costumeira dentro da técnica à qual a invenção pertence e como pode ser aplicado às carac- terísticas essenciais mostradas anteriormente e como se segue nas reivindicações apostas.

Claims (29)

REIVINDICAÇÕES

1. Inibidor de KDM1A, caracterizado pelo fato de ser para uso em uma alteração de comportamento.

2. Composição farmacêutica para uso no tratamento de uma alteração de comportamento, caracterizada pelo fato de compre- ender um inibidor de KDM1A e um ou mais excipientes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.

3. Composto para uso como definido na reivindicação 1 ou a composição farmacêutica para uso como definida na reivindicação 2, caracterizado pelo fato de alteração de comportamento ser uma alte- ração de comportamento social.

4. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindica- ção 2 ou 3, caracterizado pelo fato de alteração de comportamento ser afastamento social.

5. Composto para uso de acordo com a reivindicação 1 ou 3 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com a reivindica- ção 2 ou 3, caracterizado pelo fato de alteração de comportamento ser agressividade.

6. Composto para uso de acordo com 1 ou 3 a 5 ou a com- posição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das rei- vindicações 2 a 5, caracterizado pelo fato de paciente a ser tratado ser um humano.

7. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 6 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 6, caracterizado pelo fato de inibidor de KDM1A ser 5-((((1R,28)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclo- propil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

8. Composto para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 3 a 7 ou a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 7, caracterizado pelo fato de o inibidor de KDM1A ou a composição farmacêutica ser admi- nistrado oralmente.

9. Método para tratamento de uma alteração de comporta- mento em um paciente, caracterizado pelo fato de compreender admi- nistração ao paciente de uma quantidade terapeuticamente efetiva de um inibidor de KDM1A.

10. Método de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de alteração de comportamento ser uma alteração de com- portamento social.

11. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracte- rizado pelo fato de alteração de comportamento ser afastamento soci- al.

12. Método de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracte- rizado pelo fato de alteração de comportamento ser agressividade.

13. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 a 12, caracterizado pelo fato de paciente a ser tratado ser um humano.

14. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 a 13, caracterizado pelo fato de inibidor de KDM1A ser 5- ((((1R,28)-2-(4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-oxadiazol- 2-amina,ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

15. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 9 a 14, caracterizado pelo fato de compreender administração oral de inibidor de KDM1A.

16. Uso de um inibidor de KDM1A caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma alteração de comportamento.

17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de alteração de comportamento ser uma alteração de com- portamento social.

18. Uso de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracteri- zado pelo fato de alteração de comportamento ser afastamento social.

19. Uso de acordo com a reivindicação 16 ou 17, caracteri- zado pelo fato de alteração de comportamento ser agressividade.

20. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 19, caracterizado pelo fato de paciente a ser tratado ser um humano.

21. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 20, caracterizado pelo fato de inibidor de KDM1A ser 5-((((1R,28)-2- (4-(benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina, ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

22. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 16 a 21, caracterizado pelo fato de o medicamento ser para administração oral.

23. Uso de um inibidor de KDM1A, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento de uma alteração de comportamento.

24. Uso de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato da alteração de comportamento ser uma alteração de com- portamento social.

25. Uso de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracteri- zado pelo fato da alteração de comportamento ser afastamento social.

26. Uso de acordo com a reivindicação 23 ou 24, caracteri- zado pelo fato da alteração de comportamento ser agressividade.

27. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, caracterizado pelo fato de paciente a ser tratado ser um humano.

28. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 27, caracterizado pelo fato de inibidor de KDM1A ser 5-((((1R,28S)-2- (4-benzilóxi)fenil)ciclopropil)amino)metil)-1,3,4-0xadiazol-2-amina, — ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

29. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 28, caracterizado pelo fato de inibidor de KDM1A ser administrado oralmente.