JP2023506787A - Ｐａｒｐ阻害薬と組み合わせたａｔｒ阻害薬の使用 - Google Patents

Abstract

ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬を使用して対象のがんを治療する方法であって、がんは、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、もしくはそれらの組み合わせの機能喪失を有するがん、またはＡＬＴ＋がんと先に特定されている、方法が開示される。また、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、もしくはそれらの組み合わせの機能喪失を有する異常ながん細胞において、またはＡＬＴ＋がん細胞において、当該細胞を有効量のＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬と接触させることによって、細胞死を誘導する方法も開示される。

Description

本発明は、毛細血管拡張性運動失調症及びＲＡＤ－３関連タンパク質（ＡＴＲ）キナーゼ阻害薬、その薬学的に許容される塩、またはそれを含有する医薬組成物と、ポリ（ＡＤＰリボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害薬、その薬学的に許容される塩、またはそれを含有する医薬組成物との組み合わせ、ならびにがんなどの疾患または状態の治療におけるその使用に関する。

ＤＮＡ損傷は、紫外線、Ｘ線、ならびに活性酸素及び塩基の加水分解などの内因性ストレス因子を含む環境刺激の結果として、細胞内で絶えず生じている。がん細胞は、ＤＮＡ損傷を受ける割合が高く、これは、これらの細胞におけるＤＮＡ複製速度が速いことによって本質的に引き起こされている。いくつかのＤＮＡ損傷応答（ＤＤＲ）経路が、ＤＮＡ損傷の修復を支援し、損傷を受けたＤＮＡを持つ細胞の複製を停止させる細胞チェックポイントとして作用するように、高度に協調して進化しており、これにより、損傷を受けたＤＮＡが娘細胞に受け継がれる前に、修復機能が働くことが可能となっている。特定されているＤＮＡ修復経路のそれぞれは、異なるけれども重複する種類のＤＮＡ損傷を感知し、修復する。

重要な細胞周期チェックポイントとして作用する主要なＤＤＲタンパク質の１つは、ホスホイノシタイド３－キナーゼ関連タンパク質キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに関係する、毛細血管拡張性運動失調症変異及びｒａｄ３関連（ＡＴＲ）キナーゼである。ＡＴＲは、停止した複製フォークによって引き起こされるまたはヌクレオチド除去修復中に引き起こされる一本鎖（ｓｓ）ＤＮＡの損傷によって活性化されるが、相同組み換え中のＤＮＡ末端除去後の二本鎖切断によっても活性化される。ＡＴＲは、ＡＴＲ相互作用タンパク質（ＡＴＲＩＰ）と呼ばれる補助因子とともに、ｓｓＤＮＡを覆うＲＰＡタンパク質に結合することによってＤＮＡ損傷部位に動員される。次いで、ＡＴＲ／ＡＴＲＩＰ複合体は、９－１－１複合体（ＲＡＤ９、ＲＡＤ１、及びＨＵＳ１）の追加因子の動員によって活性化され、それに続き、ＴＯＰＢＰ１タンパク質が動員され、細胞周期停止をもたらす下流のリン酸化カスケードの活性化の重要なステップとなる。ＡＴＲキナーゼの最初の標的はＣＨＫ１であり、これがリン酸化されるとｃｄｃ２５タンパク質とＷｅｅ１の両方を標的とし、これにより、サイクリン依存性キナーゼ活性の阻害及びＳ期またはＧ２／Ｍでの細胞周期停止が生じる。

ＡＴＲは、分裂細胞に必須であることから、重要ながん標的として認識されている。ＡＴＲ欠損マウスは、胎生致死となるが、コンディショナルＡＴＲノックアウト成人マウスは、生存可能であり、急速に増殖する組織及び幹細胞集団に影響する。ＡＴＲを欠くマウス胚幹細胞は、１～２倍にしか分裂せずに死ぬことから、ＡＴＲは、分裂細胞の維持に必要であることが示唆される。興味深いことに、ＡＴＲの発現を正常レベルの１０％まで低下させた低形質のＡＴＲ変異を保有するマウスは、増殖する正常細胞、例えば、骨髄または腸管上皮細胞への影響を最小限に抑えながら、Ｈ－ｒａｓＧ１２Ｄ誘発腫瘍成長の低下を示した。したがって、発がん性変異、Ｇ１／Ｓチェックポイント制御の機能不全（例えば、ｐ５３機能の喪失）、他のＤＮＡ修復経路の欠損（例えば、ＡＴＭ）による複製ストレスのレベルが高いがん細胞、またはＤＮＡ損傷作用因子、例えば、放射線療法もしくは化学療法剤の影響を受けるがん細胞は、ＤＮＡ修復及び生存に関して、ＡＴＲにより依存している。まとめると、これらの結果は、ＡＴＲ阻害に対する増殖腫瘍細胞の選択的感受性の根拠、及び健康な増殖細胞に対する治療ウインドウの可能性を明確に示している。

ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ阻害薬（ＰＡＲＰ阻害薬）は、ＤＮＡ修復酵素ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ１（ＰＡＲＰ１）及び密接に関連するパラログを標的とする。いくつかのＰＡＲＰ阻害薬（オラパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、タラゾパリブ）が様々ながん（例えば、卵巣癌、乳癌、卵管癌、及び原発性腹膜癌）の治療に対して承認されている。

新しい抗がん療法、特に、相乗的に作用して、全体の有効性を高め、どちらか一方の阻害薬よりも広い範囲のがんを治療することができる、作用機序の異なる既知の阻害薬の効果的な組み合わせが必要とされている。

本発明は、概して、がんの治療またはがん細胞を含む細胞死を誘導するためのＡＴＲ阻害薬、またはその薬学的に許容される塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、またはその薬学的に許容される塩を提供する。本明細書に含まれる癌は、例えば、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、またはそれらの組み合わせの機能の喪失を有するがんであり得る。がんは、例えば、ＡＬＴ＋がんであり得る。

一態様において、本発明は、対象のがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量のＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬を投与することを含み、ここで、がんは、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、またはそれらの組み合わせの機能喪失を有するがんと先に特定されているか、あるいは、がんは、ＡＬＴ＋がんとして先に特定されている、方法を提供する。

別の態様において、本発明は、対象のがんを治療する方法であって、それを必要とする対象に、治療上有効な量のＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬を投与することを含み、ここで、がんは、ＡＴＭセリン／トレオニンキナーゼ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、またはそれらの組み合わせの機能喪失を有するか、あるいは、がんは、ＡＬＴ＋がんである、方法を提供する。

更に別の態様において、本発明は、対象のがんを治療する方法であって、
（ｉ）がんを、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、もしくはそれらの組み合わせの機能喪失を有するもの、またはＡＬＴ＋がんであることを特定することと、
（ｉｉ）それを必要とする対象に、治療上有効な量のＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬に投与することとを含む、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、ＰＡＲＰ阻害薬の前に投与される（例えば、１週間以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内、または１２時間以内）。いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、ＰＡＲＰ阻害薬の後に投与される（例えば、１週間以内、６日以内、５日以内、４日以内、３日以内、２日以内、１日以内、または１２時間以内）。いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、ＰＡＲＰ阻害薬と共投与される。いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、断続的に投与される（例えば、１日／週、２日／週、または３日／週）。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、毎日連続して投与される。

いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、ＡＴＲ阻害薬の治療量以下のレジメンである。いくつかの実施形態において、治療上有効な量は、ＰＡＲＰ阻害薬の治療量以下のレジメンである。いくつかの実施形態において、治療量以下のレジメンは、単剤療法で使用される最低標準開始投与量よりも少なくとも５０％少ない開始投与量を含む。いくつかの実施形態において、治療量以下のレジメンは、単剤療法で使用される最低標準維持投与量よりも少なくとも５０％少ない維持投与量を含む。いくつかの実施形態において、維持投与量は、第１の減量投与量を含む。いくつかの実施形態において、維持投与量は、第２の減量投与量を含む。いくつかの実施形態において、維持投与量は、第２の減量投与量を含む。一実施形態では、投与経路は経口である。

更に別の態様では、本発明は、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、もしくはそれらの組み合わせの機能喪失を有する異常ながん細胞において、またはＡＬＴ＋がん細胞において、細胞死を誘導する方法であって、細胞を有効量のＡＴＲ阻害薬及び有効量のＰＡＲＰ阻害薬と接触させることを含み、有効量は、異常ながん細胞において細胞死を誘導するのに十分である、方法を提供する。

いくつかの実施形態において、機能喪失は、ＡＴＭの機能喪失である。いくつかの実施形態において、機能喪失は、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａの機能喪失である。いくつかの実施形態において、機能喪失は、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂの機能喪失である。いくつかの実施形態において、機能喪失は、ＣＤＫ１２の機能喪失である。いくつかの実施形態において、機能喪失は、ＢＲＣＡ２の機能喪失である。いくつかの実施形態において、がんは、ＡＬＴ＋がんである。

いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、

は、二重結合であり、各Ｙは、独立して、ＮまたはＣＲ^４であるか、あるいは、

は、単結合であり、各Ｙは、独立して、ＮＲ^Ｙ、カルボニル、またはＣ（Ｒ^Ｙ）_２であり、式中、各Ｒ^Ｙは、独立して、Ｈまたは任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^１は、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルまたはＨであり、
Ｒ^２は、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり、
Ｒ^３は、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルケニル、または任意選択により置換されたＣ_２－６アルキニルであり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか、あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールであり、
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択により置換されたアルコキシであり、
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであるか、あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
Ｑは、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリーレンであり、
Ｘは、水素またはハロゲンである）である。

いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｙは、独立して、ＮまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^１は、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルまたはＨであり、
Ｒ^２は、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり、
Ｒ^３は、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルケニル、または任意選択により置換されたＣ_２－６アルキニルであり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか、あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールであり、
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択により置換されたアルコキシであり、
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであるか、あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
Ｑは、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリーレンであり、
Ｘは、水素またはハロゲンである）である。

いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、化合物４３、５７、６２、８７、９３、９４、９５、９９、１００、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１３５、１４７、１４８、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される。

いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、化合物４３またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、化合物１２１またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、化合物１２２またはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、タラゾパリブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、ニラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、ルカパリブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、ＰＡＲＰ阻害薬は、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩である。いくつかの実施形態において、がんは、腎細胞癌、成熟Ｂ細胞腫瘍、子宮内膜癌、卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、大腸癌、皮膚癌、小腸癌、非小細胞肺癌、黒色腫、膀胱癌、膵癌、頭頸部癌、中皮腫、神経膠腫、前立腺癌、乳癌、または食道胃癌である。

定義
「異常」という用語は、本明細書で使用される場合、正常とは異なることを指す。酵素活性の記載に使用される場合、異常とは、正常な対照または正常な非疾患対照サンプルの平均よりも大きいまたは小さい活性を指す。異常な活性は、疾患をもたらす活性の量を指し得、異常な活性を正常な量または疾患に関連しない量に戻すと（例えば、本明細書に記載される化合物の投与または方法の使用により）、疾患または１つ以上の疾患症状の軽減がもたらされる。異常な活性は、問題の酵素の基質の修飾を測定することによって測定することができ、活性の倍数変化に２倍以上の差がある場合、異常とみなされ得る。異常な活性はまた、別の補完的な経路に欠陥がある結果として、特定のシグナル伝達経路への依存が増加することを指し得る。

「アシル」という用語は、本明細書で使用される場合、基－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒを表し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。アシルは、Ｒ基それぞれについて本明細書に記載されるように任意選択により置換され得る。

「腺癌」という用語は、本明細書で使用される場合、生物内の臓器を裏打ちする腺細胞から生じる悪性腫瘍を表す。腺癌の非限定的な例としては、非小細胞肺癌、前立腺癌、膵癌、食道癌、及び大腸癌が挙げられる。

「アルカノイル」という用語は、本明細書で使用される場合、カルボニル基を介して親分子基に結合している水素またはアルキル基を表し、ホルミル（すなわち、カルボキシアルデヒド基）、アセチル、プロピオニル、ブチリル、及びイソ－ブチリルによって例示される。非置換のアルカノイル基は、１～７個の炭素を含有する。アルカノイル基は、非置換であってもよいし、アルキル基について本明細書に記載されるように置換されてもよい（例えば、任意選択により置換されたＣ１－７アルカノイル）。「－オイル」という語尾は、本明細書で定義される別の基、例えば、アリール、シクロアルキル、及びヘテロシクリルに付加して、「アリールオイル」、「シクロアルカノイル」及び「（ヘテロシクリル）オイル」を定義することができる。これらの基は、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルでそれぞれ置換されたカルボニル基を表す。「アリールオイル」、「シクロアルカノイル」及び「（ヘテロシクリル）オイル」のそれぞれは、「アリール」、「シクロアルキル」または「ヘテロシクリル」についてそれぞれ定義されるように任意選択により置換され得る。

「アルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つ、２つ、または３つの炭素－炭素二重結合を含有する非環式の一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表す。アルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロパ－１－エニル、プロパ－２－エニル、１－メチルエテニル、ブタ－１－エニル、ブタ－２－エニル、ブタ－３－エニル、１－メチルプロパ－１－エニル、２－メチルプロパ－１－エニル、及び１－メチルプロパ－２－エニルが挙げられる。アルケニル基は、アルキルについて本明細書に定義されるように任意選択により置換され得る。

「アルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＯＲの化学置換基を表し、特に指定されない限り、式中、Ｒは、Ｃ_１－６アルキル基である。いくつかの実施形態において、アルキル基は、本明細書に定義されるように更に置換され得る。「アルコキシ」という用語は、本明細書に定義される他の用語、例えば、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルと組み合わせて、「アリールアルコキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」及び「（ヘテロシクリル）アルコキシ」基を定義することができる。これらの基は、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクリルでそれぞれ置換されたアルコキシを表す。「アリールアルコキシ」、「シクロアルキルアルコキシ」及び「（ヘテロシクリル）アルコキシ」のそれぞれは、個々の部分について本明細書に定義されるように任意選択により置換され得る。

「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、式－Ｌ－Ｏ－Ｒの化学置換基を表し、式中、Ｌは、Ｃ_１－６アルキレンであり、Ｒは、Ｃ_１－６アルキルである。任意選択により置換されたアルコキシアルキルは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意選択により置換されたアルコキシアルキルである。

「アルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、非環式の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を指し、非置換である場合、特に指定されない限り、１～１２個の炭素を有する。ある特定の好ましい実施形態において、非置換アルキルは、１～６個の炭素を有する。アルキル基は、メチル；エチル；ｎ－及びｉｓｏ－プロピル；ｎ－、ｓｅｃ－、ｉｓｏ－及びｔｅｒｔ－ブチル；ネオペンチルなどが例示され、価数が許容されるのであれば、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、シリル、シアノ、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、アルキルスルフェニル、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒはアミノまたはシクロアルキルである）、＝ＮＲ’（Ｒ’はＨ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または２個以上の炭素のアルキル基場合には４つ以上の置換基で任意選択により置換され得る。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換であってもよいし、価数が許容されるのであれば、それぞれの基について本明細書に定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

「アルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二価のアルキル基を指す。任意選択により置換されたアルキレンは、アルキルについて本明細書に記載されるように任意選択により置換されたアルキレンである。

「アルキルアミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２または－ＮＨＲ^Ｎ１を有する基を指し、式中、Ｒ^Ｎ１は、本明細書に定義されるアルキルである。アルキルアミノのアルキル部分は、アルキルについて定義されるように任意選択により置換され得る。置換されたアルキルアミノ上の任意選択の置換基のそれぞれは、それ自体が非置換であってもよいし、価数が許容されるのであれば、それぞれの基について本明細書に定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

「アルキルスルフェニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式－Ｓ－（アルキル）の基を表す。アルキルスルフェニルは、アルキルについて定義されるように任意選択により置換され得る。

「アルキルスルフィニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式－Ｓ（Ｏ）－（アルキル）の基を表す。アルキルスルフィニルは、アルキルについて定義されるように任意選択により置換され得る。

「アルキルスルホニル」という用語は、本明細書で使用される場合、式－Ｓ（Ｏ）２－（アルキル）の基を表す。アルキルスルホニルは、アルキルについて定義されるように任意選択により置換され得る。

「アルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する２～６個の炭素原子の一価の直鎖または分枝鎖の炭化水素基を表し、エチニル、１－プロピニルなどが例示される。アルキニル基は、非置換であってもよいし、アルキルについて定義されるように置換されてもよい（例えば、任意選択により置換されたアルキニル）。

「ＡＬＴ＋がん」という用語は、本明細書で使用される場合、テロメア代替伸長（ＡＬＴ）と呼ばれる相同組み換えに基づいた経路を利用してテロメアを伸長し維持するがんを指す。ＡＬＴ＋細胞は、当該技術分野において知られている技術を使用して特定され得る。例えば、ＡＬＴ＋細胞は、ＡＬＴ関連ＰＭＬ体、不均一なテロメア長、豊富な染色体外テロメアリピート（ＥＣＴＲ）、及び高レベルのテロメア姉妹染色分体交換（Ｔ－ＳＣＥ）のうちの１つ以上を示す。Ｂｒｙａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，１４：４２４０－４２４８，１９９５；Ｄｕｎｈａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｇｅｎｅｔ．，２６：４４７－４５０，２０００；Ｍｕｎｔｏｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｈｕｍ．Ｍｏｌ．Ｇｅｎｅｔ．，１８：１０１７－１０２７，２００９；Ｙｅａｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５９：４１７５－４１７９，１９９９；及びＣｅｓａｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２４７：７６５－７７２，２００４を参照されたい。ＡＬＴ＋がん（例えば、ＡＬＴ＋がん細胞）は、ＡＬＴ＋間葉系癌（例えば、ＡＬＴ＋間葉系癌細胞）であり得る。ＡＬＴ＋がんの非限定的な例としては、平滑筋肉腫、脂肪肉腫、膠芽腫、及び膵神経内分泌癌が挙げられる。

「アミノ」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｎ（Ｒ^Ｎ１）_２を表し、式中、アミノが非置換である場合、両方のＲ^Ｎ１は、Ｈであるか、あるいは、アミノが置換されている場合、各Ｒ^Ｎ１は、独立して、Ｈ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－Ｎ（Ｒ^Ｎ２）_２、－ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ２、－ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、－ＳＯＲ^Ｎ２、－ＣＯＯＲ^Ｎ２、Ｎ－保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、またはヘテロシクリルであり、ただし、少なくとも１つのＲ^Ｎ１は、Ｈでなく、Ｒ^Ｎ２は、独立して、Ｈ、アルキル、またはアリールである。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換であってもよいし、それぞれの基について本明細書に定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。いくつかの実施形態において、アミノは、非置換アミノ（すなわち、－ＮＨ_２）であるか、あるいは、置換アミノ（例えば、ＮＨＲ^Ｎ１）であり、式中、Ｒ^Ｎ１は、独立して、－ＯＨ、ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ２、－ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、－ＳＯＲ^Ｎ２、－ＣＯＯＲ^Ｎ２、任意選択により置換されたアルキル、または任意選択により置換されたアリールであり、各Ｒ^Ｎ２は、任意選択により置換されたアルキルまたは任意選択により置換されたアリールであり得る。いくつかの実施形態において、置換されたアミノは、アルキルアミノであり得、式中、アルキル基は、アルキルについて本明細書に記載されるように任意選択により置換される。いくつかの実施形態において、アミノ基は、－ＮＨＲ^Ｎ１であり、式中、Ｒ^Ｎ１は、任意選択により置換されたアルキルである。

「アリール」という用語は、本明細書で使用される場合、１つまたは２つの芳香環を有する単環式、二環式、または多環式炭素環系を表す。アリール基は、６～１０個の炭素原子を含み得る。非置換の炭素環式アリール基内の全ての原子は、炭素原子である。炭素環式アリール基の非限定的な例としては、フェニル、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。アリール基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、シリル、及びシアノからなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換されてもよい。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換であってもよいし、それぞれの基について本明細書に定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

「アリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、アリール基で置換されたアルキル基を表す。アリール及びアルキルの部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択により置換され得る。

「アリーレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二価のアリール基を指す。任意選択により置換されたアリーレンは、アリールについて本明細書に記載されるように任意選択により置換されたアリーレンである。

「アリールオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、特に指定されない限り、アリール基である。任意選択により置換されたアリールオキシにおいて、アリール基は、アリールについて本明細書に記載されるように任意選択により置換される。

「ＡＴＭ」という用語は、本明細書で使用される場合、ＡＴＭセリン／トレオニンキナーゼを表す。
「ＡＴＲ阻害薬」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、細胞培養、または動物のいずれにおいても、酵素のＡＴＲキナーゼと接触すると、測定されるＡＴＲキナーゼのＩＣ_５０が１０μＭ以下（例えば、５μＭ以下または１μＭ以下）であるように、ＡＴＲキナーゼの活性を低下させる化合物を表す。ある特定のＡＴＲ阻害薬について、ＡＴＲキナーゼのＩＣ_５０は、１００ｎＭ以下（例えば、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下）であり得、１００ｐＭまたは１０ｐＭまで低くなり得る。好ましくは、ＡＴＲキナーゼのＩＣ_５０は、０．１ｎＭ～１μＭ（例えば、０．１ｎＭ～７５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５００ｎＭ、または０．１ｎＭ～２５０ｎＭ）である。

「ＡＴＲキナーゼ」という用語は、本明細書で使用される場合、毛細血管拡張性運動失調症及びＲＡＤ－３－関連タンパク質キナーゼを指す。
「アジド」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｎ_３基を表す。

「ＢＲＣＡ２」という用語は、本明細書で使用される場合、乳癌２型感受性遺伝子またはタンパク質を表す。
「がん」という用語は、本明細書で使用される場合、哺乳動物（例えば、ヒト）にみられる全ての種類のがん、新生物または悪性腫瘍を指し、白血病、癌腫及び肉腫を含む。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得るがんの非限定的な例としては、前立腺癌、甲状腺癌、内分泌癌、脳癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸部癌、肝臓癌、腎臓癌、肺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、中皮腫、卵巣癌、肉腫、胃癌、子宮癌、髄芽腫、膨大部癌、大腸癌、及び膵癌が挙げられる。追加の非限定的な例としては、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、神経膠腫、多形膠芽腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板増加症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ、悪性カルチノイド、膀胱癌、前癌性皮膚病変、精巣癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性高カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、膵内分泌または膵外分泌腫瘍、甲状腺髄様癌、甲状腺髄様癌腫、黒色腫、大腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、及び前立腺癌を挙げることができる。

「炭素環式」という用語は、本明細書で使用される場合、任意選択により置換されたＣ３－１６の単環式、二環式、または三環式構造を表し、その環は、芳香族または非芳香族であり得、炭素原子によって形成される。炭素環式構造には、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、及びある特定のアリール基が含まれる。

「カルボニル」という用語は、本明細書で使用される場合、－Ｃ（Ｏ）－基を表す。
「癌腫」という用語は、本明細書で使用される場合、周囲の組織に浸潤し、転移を起こす傾向のある上皮細胞からなる悪性の新生物を指す。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る癌腫の非限定的な例としては、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫様癌、副腎皮質癌、胞巣状癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌腫、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管細胞癌、絨毛腫瘍、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱形癌、円柱細胞癌、管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、類上皮癌、腺上皮癌、外方発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌腫、粘液性癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ、ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、リンパ上皮性癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ、ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌、粘液性癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌、粘膜癌、粘液腫様癌、鼻咽腔癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、軟性癌、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌腫、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌、スフェロイド細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、数珠様癌、血管拡張性癌、毛細管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌、結節性癌、疣状癌、及び絨毛癌が挙げられる。

「シアノ」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＣＮ基を表す。
「シクロアルケニル」という用語は、本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、環内に少なくとも１つの二重結合及び３～１０個の炭素を有する非芳香族炭素環基（例えば、Ｃ_３－１０シクロアルケニル）を指す。シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロプロパ－１－エニル、シクロプロパ－２－エニル、シクロブタ－１－エニル、シクロブタ－１－エニル、シクロブタ－２－エニル、シクロペンタ－１－エニル、シクロペンタ－２－エニル、シクロペンタ－３－エニル、ノルボルネン－１－イル、ノルボルネン－２－イル、ノルボルネン－５－イル、及びノルボルネン－７－イルが挙げられる。シクロアルケニル基は、非置換であってもよいし、シクロアルキルについて記載されるように置換されてもよい（例えば、任意選択により置換されたシクロアルケニル）。

「シクロアルケニルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロアルケニル基で置換されたアルキル基を表し、それぞれは、本明細書に定義されるとおりである。シクロアルケニル及びアルキルの部分は、本明細書に定義される個々の基のように置換され得る。

「シクロアルコキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、特に指定されない限り、シクロアルキル基である。いくつかの実施形態において、シクロアルキル基は、本明細書に定義されるように更に置換され得る。

「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、３～１０個の炭素を有する環状アルキル基（例えば、Ｃ_{３－Ｃ１０}シクロアルキル）を指す。シクロアルキル基は、単環式または二環式であり得る。二環式シクロアルキル基は、ビシクロ［ｐ．ｑ．０］アルキル型であり得、式中、ｐ及びｑのそれぞれは、独立して、１、２、３、４、５、６、または７であり、ただし、ｐ及びｑの合計は、２、３、４、５、６、７、または８である。あるいは、二環式シクロアルキル基は、架橋型シクロアルキル構造、例えば、ビシクロ［ｐ．ｑ．ｒ］アルキルを含み得、式中、ｒは、１、２、または３であり、ｐ及びｑのそれぞれは、独立して、１、２、３、４、５、または６であり、ただし、ｐ、ｑ、及びｒの合計は、３、４、５、６、７、または８である。シクロアルキル基は、スピロ環状基、例えば、スピロ［ｐ．ｑ］アルキルであり得、式中、ｐ及びｑのそれぞれは、独立して、２、３、４、５、６、または７であり、ただし、ｐ及びｑの合計は、４、５、６、７、８、または９である。シクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、１－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、２－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、５－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、７－ビシクロ［２．２．１．］ヘプチル、及びデカリニルが挙げられる。シクロアルキル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、シリル、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、－ＳＯ_２Ｒ（式中、Ｒは、アミノまたはシクロアルキルである）、＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）、または－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２（式中、各Ｒ^Ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^Ａは、それらが結合している原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つまたは５つの置換基で置換されてもよい（例えば、任意選択により置換されたシクロアルキル）。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換であってもよいし、それぞれの基について本明細書に定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を表し、それぞれは、本明細書に定義されるとおりである。シクロアルキル及びアルキルの部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択により置換され得る。

「シクロアルキレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二価のシクロアルキル基を表す。任意選択により置換されたシクロアルキレンは、シクロアルキルについて本明細書に記載されるように任意選択により置換されたシクロアルキレンである。

「シクロアルキニル」という用語は、本明細書で使用される場合、特に指定されない限り、１つまたは２つの炭素－炭素三重結合を有し、８～１２個の炭素を有する一価の炭素環式基を指す。シクロアルキニルは、１つの渡環結合または架橋を含み得る。シクロアルキニルの非限定的な例としては、シクロオクチニル、シクロノニニル、シクロデシニル、及びシクロデカジニルが挙げられる。シクロアルキニル基は、非置換であってもよいし、シクロアルキルについて定義されるように置換されてもよい（例えば、任意選択により置換されたシクロアルキニル）。

「疾患」または「状態」は、本明細書で提供される化合物または方法で治療することが可能な患者または対象の状態または健康状態を指す。
「ハロ」という用語は、本明細書で使用される場合、臭素、塩素、ヨウ素、及びフッ素から選択されるハロゲンを表す。

「ヘテロアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、１つもしくは２つヘテロ原子によって１回中断された、毎回独立して１つもしくは２つヘテロ原子によって２回中断された、毎回独立して１つもしくは２つヘテロ原子によって３回中断された、または毎回独立して１つもしくは２つヘテロ原子によって４回中断された、アルキル、アルケニル、またはアルキニル基を指す。各ヘテロ原子は、独立して、Ｏ、Ｎ、またはＳである。いくつかの実施形態において、ヘテロ原子は、ＯまたはＮである。ヘテロアルキル基はいずれも連続する２つの酸素原子または硫黄原子を含まない。ヘテロアルキル基は、非置換であってもよいし、置換されてもよい（例えば、任意選択により置換されたヘテロアルキル）。ヘテロアルキルが置換され、置換基がヘテロ原子に結合している場合、置換基は、ヘテロ原子の性質及び価数に従って選択される。したがって、ヘテロ原子に結合する置換基は、価数が許容されるのであれば、Ｏ、－Ｎ（Ｒ^Ｎ２）_２、－ＳＯ_２ＯＲ^Ｎ３、－ＳＯ_２Ｒ^Ｎ２、－ＳＯＲ^Ｎ３、－ＣＯＯＲ^Ｎ３、Ｎ保護基、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ヘテロシクリル、またはシアノからなる群から選択され、式中、各Ｒ^Ｎ２は、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロシクリルであり、各Ｒ^Ｎ３は、独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、またはヘテロシクリルである。これらの置換基のそれぞれは、それ自体が非置換であってもよいし、それぞれの基について本明細書に定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。ヘテロアルキルが置換され、置換基が炭素に結合している場合、置換基は、アルキルについて記載されているものから選択されるが、ヘテロ原子に結合している炭素原子上の置換基は、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＩでない。炭素原子は、ヘテロアルキル基の末端に存在することが理解される。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロアリール基で置換されたアルキル基を表し、それぞれは、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロアリール及びアルキルの部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択により置換され得る。

「ヘテロアリーレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二価のヘテロアリールを表す。任意選択により置換されたヘテロアリーレンは、ヘテロアリールについて本明細書に記載されるように任意選択により置換されたヘテロアリーレンである。

「ヘテロアリールオキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、構造－ＯＲを指し、式中、Ｒは、ヘテロアリールである。ヘテロアリールオキシは、ヘテロシクリルについて定義されるように任意選択により置換され得る。

「ヘテロシクリル」という用語は、本明細書で使用される場合、縮合、架橋、及び／またはスピロの３、４、５、６、７、または８員環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式環系を表し、特に指定されない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する。いくつかの実施形態において、「ヘテロシクリル」は、縮合または架橋の５、６、７、または８員環を有する単環式、二環式、三環式、または四環式環系であり、特に指定されない限り、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、または４つのヘテロ原子を含有する。ヘテロシクリルは、芳香族または非芳香族であり得る。非芳香族５員ヘテロシクリルは、ゼロまたは１つの二重結合を有し、非芳香族６員及び７員ヘテロシクリル基は、ゼロから２つの二重結合を有し、非芳香族８員ヘテロシクリル基は、ゼロから２つの二重結合及び／またはゼロもしくは１つの炭素－炭素三重結合を有する。ヘテロシクリル基は、特に指定されない限り、１～１６個の炭素原子を含む。ある特定のヘテロシクリル基は、最大９個の炭素原子を含み得る。非芳香族ヘテロシクリル基は、ピロリニル、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、ジチアゾリルなどを含む。複素環式環系が少なくとも１つの芳香族共鳴構造または少なくとも１つの芳香族互変異性体を有する場合、そのような構造は、芳香族ヘテロシクリル（すなわち、ヘテロアリール）である。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、フリル、イミダゾリル、インドリル、イソインダゾリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、プリニル、ピロリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、キナゾリニル、キノリニル、チアジアゾリル（例えば、１，３，４－チアジアゾール）、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリルなどが挙げられる。「ヘテロシクリル」という用語はまた、１つ以上の炭素及び／またはヘテロ原子が単環式環の２つの隣接しないメンバーを架橋する架橋多環式構造を有する複素環式化合物も表し、例えば、キヌクリジン、トロパン、またはジアザ－ビシクロ［２．２．２］オクタンである。「ヘテロシクリル」という用語は、上記複素環のいずれかが１つ、２つ、または３つの炭素環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンテン環、シクロペンテン環、または別の単環式複素環に融合している二環式、三環式、及び四環式基を含む。縮合ヘテロシクリルの例としては、１，２，３，５，８，８ａ－ヘキサヒドロインドリジン、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロインドール、及び２，３－ジヒドロベンゾチオフェンが挙げられる。ヘテロシクリル基は、非置換であってもよいし、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルスルフィニル、アルキルスルフェニル、アルキルスルホニル、アミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルケニル、シクロアルキニル、ハロ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）オキシ、ヒドロキシ、ニトロ、チオール、シリル、シアノ、＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＲ’（式中、Ｒ’は、Ｈ、アルキル、アリール、またはヘテロシクリルである）からなる群から独立して選択される１つ、２つ、３つ、４つ、５つまたは６つの置換基で置換されてもよい。置換基のそれぞれは、それ自体が非置換であってもよいし、それぞれの基について本明細書に定義される非置換の置換基（複数可）で置換されてもよい。

「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用される場合、ヘテロシクリル基で置換されたアルキル基を表し、それぞれは、本明細書に定義されるとおりである。ヘテロシクリル及びアルキルの部分は、本明細書に記載される個々の基のように任意選択により置換され得る。

「ヘテロシクリレン」という用語は、本明細書で使用される場合、二価のヘテロシクリルを表す。任意選択により置換されたヘテロシクリレンは、ヘテロシクリルについて本明細書に記載されるように任意選択により置換されたヘテロシクリレンである。

「（ヘテロシクリル）オキシ」という用語は、本明細書で使用される場合、式－ＯＲの化学置換基を表し、式中、Ｒは、特に指定されない限り、ヘテロシクリル基である。（ヘテロシクリル）オキシは、ヘテロシクリルについて記載される様式で任意選択により置換され得る。

本明細書中で区別なく使用される「ヒドロキシル」及び「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を表す。
「同位体濃縮された」という用語は、本明細書で使用される場合、分子内の所定の位置の１つの同位体が当該同位体の天然存在量よりも少なくとも１００倍大きい同位体含量である医薬活性剤を指す。例えば、重水素について同位体濃縮された組成物は、重水素の天然存在量よりも少なくとも１００倍大きい重水素の存在量を有する少なくとも１つの水素原子位置を持つ活性剤を含む。好ましくは、重水素の同位体濃縮は、重水素の天然存在量よりも少なくとも１００倍大きい。より好ましくは、重水素の同位体濃縮は、重水素の天然存在量よりも少なくとも４０００倍大きい（例えば、少なくとも４７５０倍大きい、例えば、最大５０００倍大きい）。

「白血病」という用語は、本明細書で使用される場合、造血器官の進行性悪性疾患を広く指し、一般に血液及び骨髄中の白血球及びその前駆体の歪んだ増殖及び成長を特徴とする。白血病は、一般に、（１）疾患の期間及び特徴－急性または慢性；（２）関係する細胞の種類；骨髄（骨髄性）、リンパ（リンパ性）、または単球性；及び（３）血液中の異常細胞数の増加または非増加－白血病性または非白血病性（亜白血病性）に基づいて、臨床的に分類される。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る例示的な白血病としては、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胚白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、幹細胞性白血病、血液芽球性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、及び未分化細胞性白血病が挙げられる。

「リンパ腫」という用語は、本明細書で使用される場合、免疫起源の細胞に生じるがんを指す。Ｔ細胞及びＢ細胞リンパ腫の非限定的な例としては、非ホジキンリンパ腫及びホジキン病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、粘膜関連リンパ組織（ＭＡＬＴ）リンパ腫、小細胞リンパ球性リンパ腫－慢性リンパ性白血病、マントル細胞リンパ腫、縦隔（胸腺）大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫－ワルデンストレームマクログロブリン血症、末梢性Ｔ細胞リンパ腫（ＰＴＣＬ）、血管免疫芽球性Ｔ細胞リンパ腫（ＡＩＴＬ）／濾胞性Ｔ細胞リンパ腫（ＦＴＣＬ）、未分化大細胞型リンパ腫（ＡＬＣＬ）、腸管症関連Ｔ細胞リンパ腫（ＥＡＴＬ）、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ＡＴＬＬ）、または節外性ＮＫ／Ｔ細胞リンパ腫鼻型が挙げられる。

「黒色腫」という用語は、本明細書で使用される場合、皮膚及び他の器官のメラニン細胞系から生じる腫瘍を意味するものとする。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る黒色腫としては、例えば、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、及び表在性拡大型黒色腫が挙げられる。

「ニトロ」という用語は、本明細書で使用される場合、－ＮＯ_２基を表す。
「オキソ」という用語は、本明細書で使用される場合、二価の酸素原子を表す（例えば、オキソの構造は、＝Ｏとして示され得る）。

「ＰＡＲＰ阻害薬」という用語は、本明細書で使用される場合、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、細胞培養、または動物のいずれにおいても、ＰＡＲＰと接触すると、測定されるＰＡＲＰのＩＣ_５０が１０μＭ以下（例えば、５μＭ以下または１μＭ以下）であるように、ＰＡＲＰの活性を低下させる化合物を表す。ある特定のＰＡＲＰ阻害薬について、ＰＡＲＰのＩＣ_５０は、１００ｎＭ以下（例えば、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下）であり得、１００ｐＭまたは１０ｐＭまで低くなり得る。好ましくは、ＰＡＲＰのＩＣ_５０は、０．１ｎＭ～１μＭ（例えば、０．５ｎＭ～７５０ｎＭ、１ｎＭ～５００ｎＭ、または１ｎＭ～２５０ｎＭ）である。

「ＰＡＲＰ」という用語は、本明細書で使用される場合、ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）を指す。
「Ｐｈ」という用語は、本明細書で使用される場合、フェニルを表す。

「医薬組成物」という用語は、本明細書で使用される場合、本明細書に記載される化合物を含有し、薬学的に許容される賦形剤とともに製剤化され、哺乳動物における疾患の治療のための治療レジメンの一部として政府規制機関の承認を受けて製造または販売される、組成物を表す。医薬組成物は、例えば、単位剤形の経口投与用（例えば、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、ジェルキャップ剤、またはシロップ剤）、局所投与用（例えば、クリーム剤、ゲル剤、ローション剤、または軟膏剤として）、静脈内投与用（例えば、粒子状不溶性物質を含まない静脈内使用に好適な溶媒系の無菌溶液として）、または本明細書に記載される任意の他の製剤に製剤化され得る。

「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容される担体」という用語は、本明細書中で区別なく使用され、患者において無毒及び非炎症性の特性を有する、本明細書に記載される化合物以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解することが可能なビヒクル）を指す。賦形剤としては、例えば、粘着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、色素（着色料）、皮膚軟化剤、乳化剤、増量剤（希釈剤）、皮膜形成剤またはコーティング剤、風味料、香料、滑剤（流動促進剤）、滑沢剤、保存剤、印刷インク、吸着剤、懸濁化剤もしくは分散剤、甘味料または水和水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋型ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書で使用される場合、適切な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー反応などを伴うことなく、妥当な利益／リスク比に見合った、ヒト及び動物の組織との接触に使用するのに好適な塩を表す。薬学的に許容される塩は、当該技術分野においてよく知られている。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７及びＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載される化合物の最終的な単離及び精製中にｉｎ ｓｉｔｕで調製することもできるし、遊離塩基性基を好適な有機酸と反応させることによって別個に調製することもできる。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、更には、限定するものではないが、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含む、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。

「保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボニルを、化学合成中の１つ以上の望ましくない反応に関与することから保護することを目的とした基を表す。「Ｏ－保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、ヒドロキシまたはカルボニル基を、化学合成中の１つ以上の望ましくない反応に関与することから保護することを目的とした基を表す。「Ｎ－保護基」という用語は、本明細書で使用される場合、窒素含有（例えば、アミノ、アミド、複素環式Ｎ－Ｈ、またはヒドラジン）基を、化学合成中の１つ以上の望ましくない反応に関与することから保護することを目的とした基を表す。一般的に使用されるＯ－保護基及びＮ－保護基は、Ｇｒｅｅｎｅ，“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，” ３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９９）に開示されており、参照により本明細書に援用される。例示的なＯ－保護基及びＮ－保護基としては、アルカノイル、アリールオイル、またはカルバミル基、例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、２－クロロアセチル、２－ブロモアセチル、トリフルオロアセチル、トリクロロアセチル、フタリル、ｏ－ニトロフェノキシアセチル、α－クロロブチリル、ベンゾイル、４－クロロベンゾイル、４－ブロモベンゾイル、ｔ－ブチルジメチルシリル、トリ－イソ－プロピルシリルオキシメチル、４，４’－ジメトキシトリチル、イソブチリル、フェノキシアセチル、４－イソプロピルフェノキシアセチル、ジメチルホルムアミジノ、及び４－ニトロベンゾイルが挙げられる。

カルボニル含有基を保護するための例示的なＯ－保護基としては、アセタール、アシラール、１，３－ジチアン、１，３－ジオキサン、１，３－ジオキソラン、及び１，３－ジチオランが挙げられるが、これらに限定されない。

他のＯ－保護基としては、置換されたアルキル、アリール、及びアリール－アルキルエーテル（例えば、トリチル、メチルチオメチル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、シロキシメチル、２，２，２，－トリクロロエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、エトキシエチル、１－［２－（トリメチルシリル）エトキシ］エチル、２－トリメチルシリルエチル、ｔ－ブチルエーテル、ｐ－クロロフェニル、ｐ－メトキシフェニル、ｐ－ニトロフェニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、及びニトロベンジル）、シリルエーテル（例えば、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル、ｔ－ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリフェニルシリル、及びジフェニメチルシリル）、カーボネート（例えば、メチル、メトキシメチル、９－フルオレニルメチル、エチル、２，２，２－トリクロロエチル、２－（トリメチルシリル）エチル、ビニル、アリル、ニトロフェニル、ベンジル、メトキシベンジル、３，４－ジメトキシベンジル、及びニトロベンジル）が挙げられるが、これらに限定されない。

他のＮ－保護基としては、不斉補助剤、例えば、保護または非保護のＤ、ＬまたはＤ，Ｌ－アミノ酸、例えば、アラニン、ロイシン、フェニルアラニンなど；スルホニル含有基、例えば、ベンゼンスルホニル、ｐ－トルエンスルホニルなど；カルバメート形成基、例えば、ベンジルオキシカルボニル、ｐ－クロロベンジルオキシカルボニル、ｐメトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ－ニトロベンジルオキシカルボニル、２－ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐブロモベンジルオキシカルボニル、３，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル、２，４－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、４メトキシベンジルオキシカルボニル、２－ニトロ－４，５－ジメトキシベンジルオキシカルボニル、３，４，５トリメトキシベンジルオキシカルボニル、１－（ｐ－ビフェニルイル）－１－メチルエトキシカルボニル、α，α－ジメチル－３，５ジメトキシベンジルオキシカルボニル、ベンズヒドリルオキシカルボニル、ｔ－ブチルオキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、２，２，２，－トリクロロエトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、４－ニトロフェノキシカルボニル、フルオレニル－９－メトキシカルボニル、シクロペンチルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、シクロヘキシルオキシカルボニル、フェニルチオカルボニルなど、アリール－アルキル基、例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、２，４－ジメトキシベンジル、ｔｒｉフェニルメチル、ベンジルオキシメチルなど、シリルアルキルアセタール基、例えば、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル、及びシリル基、例えば、トリメチルシリルなどが挙げられるが、これらに限定されない。有用なＮ－保護基は、ホルミル、アセチル、ベンゾイル、ピバロイル、ｔ－ブチルアセチル、アラニル、フェニルスルホニル、ベンジル、ジメトキシベンジル、［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル（ＳＥＭ）、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ｔ－ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、及びベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）である。

「ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ」という用語は、本明細書で使用される場合、リボヌクレアーゼＨ２サブユニットＡを指す。
「ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ」という用語は、本明細書で使用される場合、リボヌクレアーゼＨ２サブユニットＢを指す。

「肉腫」という用語は、一般に、胚性結合組織のような物質からなる腫瘍を指し、一般に、線維状または均質な物質中に埋め込まれた密集した細胞からなる。本明細書で提供される化合物または方法で治療され得る肉腫の非限定的な例としては、例えば、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ、ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素沈着性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパ－細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。

「互変異性体」という用語は、多くの場合、プロトンの再配置によって容易に相互変換する構造異性体を指す。互変異性体は、分光学的特徴の違いによって識別することができる別個の化学種であるが、一般に、個別に単離することはできない。互変異性体の非限定的な例としては、ケトン－エノール、エナミン－イミン、アミド－イミド酸、ニトロソ－オキシム、ケテン－イノール、及びアミノ酸－カルボン酸アンモニウムが挙げられる。

「治療上有効な量」という用語は、本明細書で使用される場合、ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬の組み合わせにおいて、がんを治療するのに十分な化合物またはその薬学的に許容される塩の量を意味する。典型的に、治療上有効な量は、治療量以下のレジメンである。

「対象」という用語は、本明細書で使用される場合、資格のある専門家（例えば、医師または臨床看護師）によって、対象からのサンプル（複数可）の当該技術分野において知られている臨床検査（複数可）を用いてまたは用いずに決定される疾患または状態を患っているまたはそのリスクがあるヒトまたは非ヒト動物（例えば、哺乳動物）を表す。好ましくは、対象は、ヒトである。疾患及び状態の非限定的な例としては、細胞過剰増殖の症状を有する疾患、例えば、がんが挙げられる。

「治療量以下のレジメン」という用語は、本明細書で使用される場合、がんの治療のための所与の投与経路用に製剤化された特定の化合物の最低標準推奨投与レジメンよりも少なくとも５％少ない（例えば、少なくとも１０％、２０％、５０％、８０％、９０％、または９５％でさえある）投与レジメンを指す。化合物の治療量以下のレジメンは、単剤療法レジメンにおいて、化合物が治療上有効でない場合がある。本発明の方法において、ＰＡＲＰ阻害薬の治療上有効な量は、好ましくは、治療量以下のレジメン（例えば、単剤療法レジメンにおいて、ＰＡＲＰ阻害薬が治療上有効でないレジメン）である。経口投与用に製剤化されたＰＡＲＰ阻害薬の治療量以下のレジメンは、腫瘍内投与用に製剤化された同薬剤の治療量以下のレジメンとは異なり得る。治療量以下のレジメンは、「治療量以下の開始レジメン」及び「治療量以下の維持レジメン」を含み得る。化合物（例えば、ＰＡＲＰ阻害薬）の「治療量以下の開始レジメン」は、同化合物（例えば、ＰＡＲＰ阻害薬）の最低標準開始投与量よりも低い。同様に、化合物（例えば、ＰＡＲＰ阻害薬）の「治療量以下の維持レジメン」は、同化合物（例えば、ＰＡＲＰ阻害薬）の最低標準維持レジメンよりも低い。典型的に、治療量以下のレジメンは、最低標準治療量以下のレジメンの少なくとも１％である。

「治療」及び「治療すること」は、本明細書で使用される場合、疾患または状態を向上、改善、安定化、予防または治癒することを目的とした対象の医学的管理を指す。この用語には、積極的治療（疾患または状態の改善を対象とした治療）、原因療法（関連する疾患または状態の原因を対象とした治療）、緩和的治療（疾患または状態の症状の緩和のために設計された治療）、予防的治療（関連する疾患または状態の発生を最小限にするまたは部分的もしくは完全に抑制することを対象とした治療）、及び支持療法（別の治療法を補完するために採用される治療）が含まれる。疾患または状態は、がんであり得る。がんの非限定的な例としては、例えば、腎細胞癌、成熟Ｂ細胞腫瘍、子宮内膜癌、卵巣癌、大腸癌、皮膚癌（非黒色腫）、小腸癌、非小細胞肺癌、黒色腫、膀胱癌、膵癌、頭頸部癌、中皮腫、神経膠腫、前立腺癌、乳癌、及び食道胃癌が挙げられる。

ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋細胞におけるＺＩＰ相乗効果スコアマトリックスを示すチャートである。化合物１２１及びニラパリブの示された濃度での３回の独立した実験から得た平均ＺＩＰスコアがプロットされている。１０を超えるスコアは相乗効果を示し、（－１０）未満は拮抗作用を示す。破線は、各細胞株における各化合物のＩＣ_５０値を表す。 ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ－／－細胞におけるＺＩＰ相乗効果スコアマトリックスを示すチャートである。化合物１２１及びニラパリブの示された濃度での３回の独立した実験から得た平均ＺＩＰスコアがプロットされている。１０を超えるスコアは相乗効果を示し、（－１０）未満は拮抗作用を示す。破線は、各細胞株における各化合物のＩＣ_５０値を表す。 化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのニラパリブに対する５６３７ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋細胞の用量反応曲線を示すチャートである。生存率を７日間のＣＴＧアッセイで測定した。３回の独立した実験の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのニラパリブに対する５６３７ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ－／－細胞の用量反応曲線を示すチャートである。生存率を７日目のＣＴＧアッセイで測定した。３回の独立した実験の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 化合物４３の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのニラパリブに対するＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３－／－ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋細胞の用量反応曲線を示すチャートである。生存率を６日目のＣＴＧアッセイで測定した。３回の独立した実験の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 化合物４３の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのニラパリブに対するＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３－／－ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ－／－細胞の用量反応曲線を示すチャートである。生存率を６日目のＣＴＧアッセイで測定した。３回の独立した実験の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 示された濃度の化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または存在下でのタラゾパリブに対する５６３７ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋細胞の用量反応曲線を示すチャートである。生存率を７日目のＣＴＧアッセイで測定した。３回の技術的反復の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 示された濃度の化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または存在下でのタラゾパリブに対する５６３７ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ－／－細胞の用量反応曲線を示すチャートである。生存率を７日目のＣＴＧアッセイで測定した。３回の技術的反復の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 実験設計を示すスキームである。５６３７細胞をニラパリブ単独またはＩＣ_５０濃度の化合物１２１と組み合わせたニラパリブにより、化合物の除去ありまたはなしで、指定する時間処置した。処置から１６８時間後のＣｅｌｌＴｉｔｅｒ Ｇｌｏ（ＣＴＧ）アッセイによって細胞生存率を解析した。 図５Ａに記載の実験から得た５６３７ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋及び－／－細胞における見かけのニラパリブＩＣ_５０値を示すチャートである。値は、３回の独立する実験から得た平均データを４パラメーター用量反応モデルにフィッティングすることによって得た。エラーバーは、９５％信頼区間（ＣＩ）。 化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのニラパリブに対するＭＩＡＰＡＣＡ２ ＡＴＭ＋／＋細胞の用量反応曲線を示すチャートである。細胞を４８時間処理した後、化合物を除去し、新しい培地で増殖させた。６日目にＣＴＧアッセイによって生存率を測定した。３回の技術的反復の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのニラパリブに対するＭＩＡＰＡＣＡ２ ＡＴＭ－／－細胞の用量反応曲線を示すチャートである。細胞を４８時間処理した後、化合物を除去し、新しい培地で増殖させた。６日目にＣＴＧアッセイによって生存率を測定した。３回の技術的反復の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのニラパリブに対するＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３－／－ ＣＤＫ１２＋／＋細胞の用量反応曲線を示すチャートである。細胞を４８時間処理した後、化合物を除去し、新しい培地で増殖させた。６日目にＣＴＧアッセイによって生存率を測定した。３回の独立した実験の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのニラパリブに対するＲＰＥ１－ｈＴＥＲＴ ＴＰ５３－／－ ＣＤＫ１２－／－細胞の用量反応曲線を示すチャートである。細胞を４８時間処理した後、化合物を除去し、新しい培地で増殖させた。６日目にＣＴＧアッセイによって生存率を測定した。３回の独立した実験の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのタラゾパリブに対するＤＬＤ１ ＢＲＣＡ２＋／＋細胞の用量反応曲線を示すチャートである。細胞を４８時間処理した後、化合物を除去し、新しい培地で増殖させた。６日目にＣＴＧアッセイによって生存率を測定した。３回の独立した実験の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 化合物１２１の不在（ＤＭＳＯ）または示された濃度の存在下でのタラゾパリブに対するＤＬＤ１ ＢＲＣＡ２－／－細胞の用量反応曲線を示すチャートである。細胞を４８時間処理した後、化合物を除去し、新しい培地で増殖させた。９日目にＣＴＧアッセイによって生存率を測定した。３回の独立した実験の平均±ＳＤ。実線は、４パラメーター用量反応モデルに対する非線形最小二乗法フィット。ＩＣ_５０値をパネルの下に示す。 未処置、タラゾパリブ単独での処置、化合物１２１単独での処置、またはタラゾパリブと化合物１２１の組み合わせでの処置によるＡＬＴ＋細胞株及びＡＬＴ－細胞株の細胞生存率を示すチャートである。 タラゾパリブと化合物１２１の組み合わせで処置したＡＬＴ＋細胞及びＡＬＴ－細胞の細胞生存率を示すチャートである。

本発明は、概して、がんの治療またはがん細胞を含む細胞死を誘導するためのＡＴＲ阻害薬、またはその薬学的に許容される塩、及びＰＡＲＰ阻害薬、またはその薬学的に許容される塩に関する。本明細書に含まれる癌は、例えば、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、またはそれらの組み合わせの機能の喪失を有するがんであり得る。あるいは、がんは、例えば、ＡＬＴ＋がんであり得る。

有利には、ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬は、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、またはＣＤＫ１２の機能の喪失を有するがん細胞、またはＡＬＴ＋がん細胞において、相乗的に作用して細胞死を誘導する。有利には、ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬を含む併用がん療法は、ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬の投与量が、例えば、対応する単剤療法で投与される量と比べて低下し得ることから、病的状態の低減を示し得る。したがって、ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬は、本発明の方法において、治療量以下のレジメンで使用され得る。

ＡＴＲ阻害薬とＰＡＲＰ阻害薬の間の相乗効果は、観察されているものの、前臨床モデルにおける連続併用療法は、歴史的にも忍容性が低く（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３５：８５１－８６７，２０１９）、臨床においては、それぞれの薬物クラスで重複する毒性が観察される可能性がある（Ｓａｃｈｄｅｖ ｅｔ ａｌ．，Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，１４：６５７－６７９，２０１９，Ｍｅｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｈｅｍａｔｏｌ． Ｏｎｃｏｌ．，１２：４３，２０１９）。本発明までは、ＡＴＲ阻害薬とＰＡＲＰ阻害薬の組み合わせの利益を享受し得るがん患者の特定集団、特に、ＡＴＲ阻害薬及び／またはＰＡＲＰ阻害薬の用量減少の利益を享受し得る集団は限定されていた（Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ． Ｒｅｓ．，２３：３０９７－３１０８，２０１７）。

ＡＴＲ阻害薬
ＡＴＲ阻害薬は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、細胞培養、または動物のいずれにおいても、酵素のＡＴＲキナーゼと接触すると、測定されるＡＴＲキナーゼのＩＣ_５０が１０μＭ以下（例えば、５μＭ以下または１μＭ以下）であるように、ＡＴＲキナーゼの活性を低下させる化合物である。ある特定のＡＴＲ阻害薬について、ＡＴＲキナーゼのＩＣ_５０は、１００ｎＭ以下（例えば、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下）であり得、１００ｐＭまたは１０ｐＭまで低くなり得る。好ましくは、ＡＴＲキナーゼＩＣ_５０は、０．１ｎＭ～１μＭ（例えば、０．１ｎＭ～７５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５００ｎＭ、または０．１ｎＭ～２５０ｎＭ）である。

ＡＴＲ阻害薬の非限定的な例としては、例えば、

及びその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＡＴＲ阻害薬の非限定的な例としては、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５１５３９号及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３４７２９号（そのそれぞれが参照により本明細書に援用される）、米国特許第９，６６３，５３５号、同第９，５４９，９３２号、同第８，５５２，００４号、及び同第８，８４１，３０８号（そのそれぞれが参照により本明細書に援用される）、ならびに米国特許出願公開第２０１９／００５５２４０号（参照により本明細書に援用される）に記載されているものが挙げられる。

一実施形態において、ＡＴＲ阻害薬は、式（Ｉ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、

は、二重結合であり、各Ｙは、独立して、ＮまたはＣＲ^４であるか、あるいは、

は、単結合であり、各Ｙは、独立して、ＮＲ^Ｙ、カルボニル、またはＣ（Ｒ^Ｙ）_２であり、式中、各Ｒ^Ｙは、独立して、Ｈまたは任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^１は、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルまたはＨであり、
Ｒ^２は、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり、
Ｒ^３は、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルケニル、または任意選択により置換されたＣ_２－６アルキニルであり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか、あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールであり、
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択により置換されたアルコキシであり、
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであるか、あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
Ｑは、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリーレンであり、
Ｘは、水素またはハロゲンである）である。

ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＩ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩
（式中、
各Ｙは、独立して、ＮまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^１は、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルまたはＨであり、
Ｒ^２は、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり、
Ｒ^３は、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルケニル、または任意選択により置換されたＣ_２－６アルキニルであり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか、あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールであり、
Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択により置換されたアルコキシであり、
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであるか、あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
Ｑは、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリーレンであり、
Ｘは、水素またはハロゲンである）である。

いくつかの実施形態において、式（ＩＩ）、（Ｉ）、または（Ｉ－ｂ）の化合物において、
各Ｙは、独立して、ＮまたはＣＲ^４であり、
Ｒ^１は、Ｈまたは任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルであり、
Ｒ^２は、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであり、
Ｒ^３は、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであり、
各Ｒ^４は、独立して、Ｈまたは任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルであり、
各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであり、式中、各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルまたは任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルまたは任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキルであり、
各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、または任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであるか、あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成する。

式（Ｉ）の化合物を作製する方法は、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５１５３９号に記載されており、参照により本明細書に援用される。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（Ｉ－ａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（Ｉ－ｂ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｙ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＡ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＡ－ａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＢ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＢ－ａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＣ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＣ－ａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＤ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、式（ＩＤ－ａ）の化合物：

またはその薬学的に許容される塩（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、及びＲ^４は、式（Ｉ）に記載されるとおりである）であり得る。
好ましくは、Ｒ^１は、メチルである。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、例えば、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキルであり得る。例えば、Ｒ^２は、式（Ａ）の基：

（式中、
ｎは、０、１、２、または３であり、
Ｒ^７は、水素、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、式中、各Ｒ^Ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^Ａは、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する）であり得る。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、例えば、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル（例えば、任意選択により置換された第三級Ｃ_３－６アルキルであり得る。例えば、Ｒ^２は、式（Ｂ）の基：

（式中、Ｒ^７は、水素、アルキルスルホニル、シアノ、－ＣＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、－ＳＯＮ（Ｒ^Ａ）_２、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、ヒドロキシ、またはアルコキシであり、式中、各Ｒ^Ａは、独立して、Ｈまたはアルキルであるか、あるいは、両方のＲ^Ａ、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ_２－９ヘテロシクリルを形成する）であり得る。

いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、例えば、任意選択により置換された非芳香族Ｃ_２－９ヘテロシクリルであり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ^２は、例えば、

であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、例えば、任意選択により置換された少なくとも１つの窒素原子（例えば、２つの窒素原子）を含む単環式Ｃ_１－９ヘテロアリールであり得る。例えば、Ｒ^３は、式（Ｃ）の基：

（式中、Ａは、任意選択により、置換された単環式Ｃ_１－９ヘテロアリール環）であり得る。
いくつかの実施形態において、Ａは、例えば、式（Ｃ１）の基：

（式中、Ｒ^８は、水素、ハロゲン、または任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルである）であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、例えば、

であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ^３は、例えば、

であり得る。
いくつかの実施形態において、Ｒ^４は、例えば、水素であり得る。
ＡＴＲ阻害薬は、例えば、以下の表１に列挙される化合物またはその薬学的に許容される塩であり得る。

ＡＴＲ阻害薬は、同位体濃縮されてもよい（例えば、重水素での濃縮）。
ＰＡＲＰ阻害薬
本発明で使用され得るＰＡＲＰ阻害薬は、ｉｎ ｖｉｔｒｏ、細胞培養、または動物のいずれにおいても、ＰＡＲＰと接触すると、測定されるＰＡＲＰのＩＣ_５０が１０μＭ以下（例えば、５μＭ以下または１μＭ以下）であるように、ＰＡＲＰの活性を低下させる化合物を含む。ある特定のＰＡＲＰ阻害薬について、ＰＡＲＰのＩＣ_５０は、１００ｎＭ以下（例えば、１０ｎＭ以下、または１ｎＭ以下）であり得、１００ｐＭまたは１０ｐＭまで低くなり得る。好ましくは、ＰＡＲＰのＩＣ_５０は、０．１ｎＭ～１μＭ（例えば、０．１ｎＭ～７５０ｎＭ、０．１ｎＭ～５００ｎＭ、または０．１ｎＭ～２５０ｎＭ）である。

ＰＡＲＰ阻害薬には、

及びその薬学的に許容される塩が含まれる。
ＰＡＲＰ阻害薬の非限定的な例としては、例えば、米国特許第８，７１６，４９３号、同第８，２３６，８０２号、同第８，０７１，６２３号、同第８，０１２，９７６号、同第７，７３２，４９１号、同第７，５５０，６０３号、同第７，５３１，５３０号、同第７，１５１，１０２号、及び同第６，４９５，５４１号に記載のものが挙げられ、そのそれぞれが参照により本明細書に援用される。

ＰＡＲＰ阻害薬は、同位体濃縮されてもよい（例えば、重水素での濃縮）。
その異性体及び組成物
本発明は、本明細書で開示される化合物の個々のジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー、及びアトロプ異性体、ならびにラセミ混合物を含む、そのジアステレオマー及び／またはエナンチオマーの混合物を含む（可能である場合）。本明細書で開示される特定の立体化学が好ましいが、ジアステレオマー、エナンチオマー、エピマー、アトロプ異性体、及びそれらの混合物を含む他の立体異性体もまた疾患の治療に有用であり得る。不活性または低活性のジアステレオ異性体及びエナンチオマーも、例えば、受容体及び活性化の機序に関する科学的研究に有用であり得る。

ある特定の分子は、複数の互変異性形態で存在し得ることが理解される。実施例中においては、１つのみの互変異性体が示されている場合もあるが、本発明は、全ての互変異性体を含む。

本発明はまた、化合物の薬学的に許容される塩、及び化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物を含む。化合物は、例えば、ある特定の種類のがんにおいて、また、患者において一度発生したがんの進行を遅らせるために特に有用である。

本明細書で開示される化合物は、（ａ）化合物（複数可）またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物に使用され得る。化合物は、１つ以上の他の医薬品有効成分を含む医薬組成物に使用され得る。化合物はまた、本明細書で開示される化合物またはその薬学的に許容される塩が唯一の有効成分である医薬組成物に使用され得る。

光学異性体－ジアステレオマー－幾何異性体－互変異性体
本明細書で開示される化合物は、例えば、１つ以上の立体中心を含有し得、ラセミ体、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、個々のジアステレオマー、ならびにジアステレオマー及び／またはエナンチオマーの混合物として存在し得る。本発明は、本明細書で開示される化合物のそのような異性体形態の全てを含む。混合物及び純粋な化合物または部分的に精製された化合物としての全ての可能な立体異性体（例えば、エナンチオマー及び／またはジアステレオマー）が本発明の範囲内に含まれることが意図される（すなわち、純粋な化合物または混合物としての立体中心の全ての可能な組み合わせ）。

本明細書に記載される化合物のいくつかは、回転が妨げられた結合を含有し得、それにより、２つの別個の回転異性体、またはアトロプ異性体を分離することができ、有利であり得る異なる生物活性を有することが見出され得る。可能な全てのアトロプ異性体が本発明の範囲内に含まれることが意図される。

本明細書に記載される化合物のいくつかは、オレフィン二重結合を含有し得、特に指示がない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
本明細書に記載される化合物のいくつかは、互変異性体と呼ばれる、水素の結合点が異なるものとして存在し得る。一例は、ケト－エノール互変異性体として知られる、ケトン及びそのエノールの形態である。個々の互変異性体及びその混合物も本発明に包含される。

１つ以上の不斉中心を有する本明細書で開示される化合物は、当該技術分野においてよく知られている方法によって、ジアステレオ異性体、エナンチオマーなどに分離することができる。

あるいは、光学的に純粋な出発物質及び／または既知の配置の試薬を使用する立体特異的合成によって、エナンチオマー及びキラル中心を持つ他の化合物を合成することもできる。

代謝産物－プロドラッグ
本発明は、治療上活性な代謝産物を含み、代謝産物自体も特許請求の範囲内に入る。本発明はまた、患者に投与されるとき、または患者に投与された後に、特許請求される化合物に変換される化合物であるプロドラッグを含む。特許請求される本出願の化学構造は、場合によっては、それ自体がプロドラッグであり得る。

同位体濃縮された誘導体
本発明は、分子内の１つ以上の位置で同位体濃縮された分子が含まれる。したがって、重水素で濃縮された化合物も特許請求の範囲内に入る。

ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬を調製する方法
ＡＴＲ阻害薬は、当該技術分野において知られている反応及び技術を使用して調製され得る。例えば、ある特定のＡＴＲ阻害薬は、例えば、国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２０１９／０５１５３９号及び同第ＰＣＴ／ＵＳ２０１８／０３４７２９号（そのそれぞれが参照により本明細書に援用される）、米国特許第９，６６３，５３５号、同第９，５４９，９３２号、同第８，５５２，００４号、及び同第８，８４１，３０８号（そのそれぞれが参照により本明細書に援用される）、ならびに米国特許出願公開第２０１９／００５５２４０号（参照により本明細書に援用される）に開示されている技術及び方法を使用して調製され得る。

ＰＡＲＰ阻害薬は、当該技術分野において知られている反応及び技術を使用して調製され得る。例えば、ある特定のＰＡＲＰ阻害薬は、例えば、米国特許第８，７１６，４９３号、同第８，２３６，８０２号、同第８，０７１，６２３号、同第８，０１２，９７６号、同第７，７３２，４９１号、同第７，５５０，６０３号、同第７，５３１，５３０号、同第７，１５１，１０２号、及び同第６，４９５，５４１号に開示されている技術及び方法を使用して調製され得、そのそれぞれが参照により本明細書に援用される。

使用方法
ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬は、細胞の過剰増殖の症状を有する疾患または状態の治療のために併用され得る。例えば、本明細書に記載される本発明は、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡＳＥＨ２Ａ、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ、及びＣＤＫ１２に任意の有害な改変（機能喪失）のある腫瘍などの、感作遺伝子変異を保有する様々な腫瘍状態の治療に適用可能であり得る。特に、次の腫瘍タイプ：腎細胞癌、成熟Ｂ細胞腫瘍、子宮内膜癌、卵巣癌、大腸癌、皮膚癌（非黒色腫）、小腸癌、非小細胞肺癌、黒色腫、膀胱癌、膵癌、頭頸部癌、中皮腫、神経膠腫、前立腺癌、乳癌、及び食道胃癌に、これらの遺伝子のうちの１つ以上の変異が頻繁に認められることがある。したがって、本発明の方法は、好ましくは、これらのがんの治療に使用される。

本発明の治療方法は、治療上有効な量のＡＴＲ阻害薬及び治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害薬を、それを必要とする対象に投与するステップを含む。ＰＡＲＰ阻害薬の治療上有効な量は、例えば、ＰＡＲＰ阻害薬の治療量以下のレジメンであり得る。ＡＴＲ阻害薬の治療上有効な量は、例えば、ＡＴＲ阻害薬の治療量以下のレジメンであり得る。

本発明の方法を使用して治療される疾患または状態は、細胞の過剰増殖の症状を有し得る。例えば、疾患または状態は、がんであり得る。がんは、例えば、癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、または黒色腫であり得る。がんは、例えば、固形腫瘍であり得る。

がんの非限定的な例としては、前立腺癌、乳癌、卵巣癌、多発性骨髄腫、脳癌、神経膠腫、肺癌、唾液癌、胃癌、胸腺上皮癌、甲状腺癌、白血病、黒色腫、リンパ腫、胃癌、膵癌、腎臓癌、膀胱癌、結腸癌、及び肝臓癌が挙げられる。

好ましくは、本発明の方法は、腎細胞癌、成熟Ｂ細胞腫瘍、子宮内膜癌、卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、大腸癌、皮膚癌（非黒色腫）、小腸癌、非小細胞肺癌、黒色腫、膀胱癌、膵癌、頭頸部癌、中皮腫、神経膠腫、前立腺癌、乳癌、または食道胃癌の治療に使用される。

癌腫の非限定的な例としては、例えば、甲状腺髄様癌、家族性甲状腺髄様癌、細葉細胞癌、小葉癌、腺嚢癌腫、腺様嚢胞癌、腺腫様癌、副腎皮質癌、胞巣状癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌、基底細胞癌腫、類基底細胞癌、基底扁平細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳様癌、胆管細胞癌、絨毛腫瘍、膠様癌、面皰癌、子宮体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱形癌、円柱細胞癌、管癌、硬性癌、胎児性癌、脳様癌、類上皮癌、腺上皮癌、外方発育癌、潰瘍癌、線維癌、ゼラチン状癌腫、粘液性癌、巨細胞癌、巨大細胞癌、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母組織癌、血様癌、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌、乳児胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロムペッヘル癌、クルチッキー細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ、ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫様癌、リンパ上皮性癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ、ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌、粘液性癌、粘液分泌癌、粘液細胞癌、粘膜表皮癌、粘液癌、粘膜癌、粘液腫様癌、鼻咽腔癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、軟性癌、腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌腫、シュナイダー癌、硬性癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌、スフェロイド細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、数珠様癌、血管拡張性癌、毛細管拡張性癌、移行上皮癌、結節癌、結節性癌、疣状癌、及び絨毛癌が挙げられる。

肉腫の非限定的な例としては、例えば、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ、ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞巣状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫、絨毛癌、胎芽性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素沈着性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパ－細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉肉腫、傍骨肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、及び毛細血管拡張性肉腫が挙げられる。

白血病の非限定的な例としては、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞白血病、非白血病性白血病、白血球性白血病、好塩基球性白血病、芽球性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄性白血病、皮膚白血病、胚白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、ヘアリー細胞白血病、幹細胞性白血病、血液芽球性白血病、組織球性白血病、幹細胞白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病（ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｉｃ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ｌｙｍｐｈｏｇｅｎｏｕｓ ｌｅｕｋｅｍｉａ、ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ）、リンパ肉腫細胞白血病、マスト細胞白血病、巨核球性白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄性白血病、骨髄顆粒球性白血病、骨髄単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞白血病、亜白血病性白血病、及び未分化細胞性白血病が挙げられる。

黒色腫の非限定的な例としては、末端黒子型黒色腫、メラニン欠乏性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング・パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節性黒色腫、爪下黒色腫、及び表在性拡大型黒色腫が挙げられる。

医薬組成物
本明細書に記載される方法において使用される化合物は、好ましくは、ｉｎ ｖｉｖｏ投与に好適な生物学適合性のある形態で、ヒト対象への投与のための医薬組成物に製剤化される。医薬組成物は、典型的に、本明細書に記載される化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む。ある特定の医薬組成物は、本明細書に記載される１つ以上の追加の医薬活性剤を含み得る。

本明細書に記載される化合物はまた、遊離塩基の形態で、塩、双性イオン、溶媒和物の形態で、またはプロドラッグとして、またはその医薬組成物として使用され得る。全ての形態が本発明の範囲内である。化合物、その塩、双性イオン、溶媒和物、プロドラッグ、または医薬組成物は、当業者に理解されるように、選択された投与経路に応じた様々な形態で患者に投与され得る。本明細書に記載される方法に使用される化合物は、例えば、経口、非経口、口腔粘膜、舌下、経鼻、経直腸、パッチ、ポンプ、または経皮投与によって投与され得、それに応じた医薬組成物が製剤化され得る。非経口投与には、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、経上皮、経鼻、肺内、髄腔内、経直腸、及び局所の投与様式が含まれる。非経口投与は、選択された期間にわたる連続注入によるものであってもよい。

ヒトにおける使用の場合、本発明の化合物は、単独で、または意図された投与経路及び標準的な医薬実務に関して選択される医薬担体との混合物で投与することができる。したがって、本発明に従って使用するための医薬組成物は、本発明の化合物を薬学的に使用できる調製物へ加工することを容易にする、賦形剤及び助剤を含む１つ以上の生理学的に許容される担体を使用して、従来の様式で製剤化され得る。

本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容される担体を含有し得る医薬組成物を含む。本発明の医薬組成物の作製において、有効成分は、典型的に、賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、あるいは、そのような担体内に封入され、例えば、カプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態である。賦形剤は、希釈剤として機能する場合、固体、半固体、または液体材料（例えば、通常の生理食塩水）であり得、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として機能する。したがって、組成物は、錠剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、ならびに軟及び硬ゼラチンカプセル剤の形態であり得る。当該技術分野で知られているように、希釈剤の種類は、意図される投与経路に応じて変わり得る。得られる組成物は、追加の剤、例えば、保存剤を含み得る。

賦形剤または担体は、形態様式及び投与経路に基づいて選択される。好適な医薬担体、及び医薬製剤で使用するための医薬的必要物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、本分野でよく知られている参考書、及びＵＳＰ／ＮＦ（Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ ａｎｄ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）に記載されている。好適な賦形剤の例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースである。製剤は、滑沢化剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油；湿潤剤；乳化及び懸濁化剤；保存剤、例えば、安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を更に含み得る。他の例示的な賦形剤は、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２００９）に記載されている。

これらの医薬組成物は、従来の様式、例えば、従来の混合、溶解、造粒、糖衣、研和、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥の各プロセスによって、製造することができる。当該技術分野においてよく知られている、製剤を作製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）、及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出される。適切な製剤は、選択された投与経路に依存する。そのような組成物の製剤及び調製物は、医薬製剤分野の当業者によく知られている。製剤を調製する際には、活性化合物は、適切な粒径を得るために、粉砕されてから他の成分と混合され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、２００メッシュ未満の粒径に粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、製剤中に実質的に均一な分布を与えるために、粉砕によって、例えば、４０メッシュに調節され得る。

投与量
本明細書に記載される方法において使用される化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ、またはその医薬組成物の投与量は、例えば、化合物の薬力学特性；投与様式；レシピエントの年齢、健康、及び体重；症状の性質及び程度；治療の頻度、及び併用治療の種類（ある場合）；ならびに治療される動物における化合物のクリアランス率などの多くの因子に応じて変わり得る。当業者であれば、上記の因子に基づいて、適切な投与量を決定することができる。本明細書に記載される方法において使用される化合物は、最初に好適な投与量で投与され得るが、必要であれば、臨床応答に応じて調節されてもよい。一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果をもたらすのに有効な最低用量である化合物の量である。そのような有効用量は、一般に、上記の因子に依存する。

本発明の化合物は、単回投与または複数回投与で、患者に投与され得る。複数回投与が行われる場合、用量は、互いに、例えば、１～２４時間、１～７日間、１～４週間、または１～１２ヶ月離れていてもよい。化合物は、スケジュールに従って投与されてもよいし、化合物は、所定のスケジュールなく投与されてもよい。活性化合物は、例えば、１日あたり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２回、２日目、３日目、４日目、５日目、もしくは６日目ごと、１週間あたり１、２、３、４、５、６、もしくは７回、１ヶ月あたり１、２、３、４、５、もしくは６回、または１年あたり１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２回投与され得る。いかなる特定の対象についても、具体的な投薬レジメンは、個々の必要性及び組成物の投与を実施または管理する者の専門的判断に従って、経時的に調整されるべきであることを理解されたい。

最終的には、主治医が適切な量及び投与レジメンを決定するが、本発明の化合物の有効量は、例えば、１日の総投与量で、例えば、０．０５ｍｇ～３０００ｍｇの本明細書に記載されるいずれかの化合物であり得る。あるいは、投与量は、患者の体重を使用して算出することができる。そのような用量範囲としては、例えば、０．０５～１０００ｍｇ（例えば、０．２５～８００ｍｇ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、０．０５、０．１、０．２５、０．５、１、２、３、４、５、１０、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、１００、１５０、２００、２５０、３００、３５０、４００、４５０、５００、５５０、６００、６５０、７００、７５０、８００、８５０、９００、９５０、または１０００ｍｇの化合物が投与される。

好ましくは、ＡＴＲ阻害薬の治療量以下のレジメンは、低投与量である（例えば、所与の投与経路に対するＡＴＲ阻害薬の最低標準推奨投与量よりも少なくとも１０％、２０％、５０％、８０％、９０％、または９５％少ない）。好ましくは、ＰＡＲＰ阻害薬の投与量は、低投与量である（例えば、所与の投与経路に対するＰＡＲＰ阻害薬の最低標準推奨投与量よりも少なくとも１０％、２０％、５０％、８０％、９０％、または９５％少ない）。好ましくは、ＡＴＲ阻害薬は、１日１回または１日２回投与される。好ましくは、ＰＡＲＰ阻害薬は、１日１回または１日２回投与される。

タラゾパリブ、ニラパリブ、ルカパリブ、及びオラパリブについて、例示的な米国食品医薬品局承認済みレジメン及び治療量以下のレジメンを表２に示す。

いくつかの場合において、タラゾパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける開始投与量は、例えば、０．９５ｍｇ／日以下（例えば、０．９５、０．９、０．８５、０．８、０．７５、０．７、０．６５、０．６、０．５５、０．５、０．４５、０．４、０．３５、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１、０．０５、または０．０１ｍｇ／日以下；例えば、０．０１～０．９５、０．０１～０．９、０．０１～０．８５、０．０１～０．８、０．０１～０．７５、０．０１～０．７、０．０１～０．６５、０．０１～０．６、０．０１～０．５５、０．０１～０．５、０．０１～０．４５、０．０１～０．４、０．０１～０．３５、０．０１～０．３、０．０１～０．２５、０．０１～０．２、０．０１～０．１５、０．０１～０．１、または０．０１～０．０５ｍｇ／日）であり得る。タラゾパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第１の減量投与量は、例えば、０．７ｍｇ／日以下（例えば、０．６５、０．６、０．５５、０．５、０．４５、０．４、０．３５、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１、０．０５、または０．０１ｍｇ／日以下；例えば、０．００７５～０．７、０．００７５～０．６５、０．００７５～０．６、０．００７５～０．５５、０．００７５～０．５、０．００７５～０．４５、０．００７５～０．４、０．００７５～０．３５、０．００７５～０．３、０．００７５～０．２５、０．００７５～０．２、０．００７５～０．１５、０．００７５～０．１、または０．００７５～０．０５ｍｇ／日）であり得る。タラゾパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第２の減量投与量は、例えば、０．５ｍｇ／日以下（例えば、０．４５、０．４、０．３５、０．３、０．２５、０．２、０．１５、０．１、０．０５、または０．０１ｍｇ／日以下；例えば、０．００５～０．５、０．００５～０．４５、０．００５～０．４、０．００５～０．３５、０．００５～０．３、０．００５～０．２５、０．００５～０．２、０．００５～０．１５、０．００５～０．１、または０．００５～０．０５ｍｇ／日）であり得る。タラゾパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第２の減量投与量は、例えば、０．２ｍｇ／日以下（例えば、０．１５、０．１、０．０５、または０．０１ｍｇ／日以下；例えば、０．００２５～０．２、０．００２５～０．１５、０．００２５～０．１、または０．００２５～０．０５ｍｇ／日）であり得る。

いくつかの場合において、ニラパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける開始投与量は、例えば、２８５ｍｇ／日以下（例えば、２７０、２６０、２５０、２４０、２３０、２２０、２１０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、または３ｍｇ／日以下；例えば、３～２７０、３～２６０、３～２５０、３～２４０、３～２３０、３～２２０、３～２１０、３～２００、３～１９０、３～１８０、３～１７０、３～１６０、３～１５０、３～１４０、３～１３０、３～１２０、３～１１０、３～１００、３～９０、３～８０、３～７０、３～６０、３～５０、３～４０、３～３０、３～２０、３～１０、または３～５ｍｇ／日）であり得る。ニラパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第１の減量投与量は、例えば、１９０ｍｇ／日以下（例えば、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、１０、５、または３ｍｇ／日以下；例えば、２～１９０、２～１８０、２～１７０、２～１６０、２～１５０、２～１４０、２～１３０、２～１２０、２～１１０、２～１００、２～９０、２～８０、２～７０、２～６０、２～５０、２～４０、２～３０、２～２０、２～１０、または２～５ｍｇ／日）であり得る。ニラパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第２の減量投与量は、例えば、９５ｍｇ／日以下（例えば、９０、８５、８０、７５、７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５、１０、５、または３ｍｇ／日以下；例えば、１～９５、１～９０、１～８５、１～８０、１～７５、１～７０、１～６５、１～６０、１～５５、１～５０、１～４５、１～４０、１～３５、１～３０、１～２５、１～２０、１～１５、１～１０、１～５、または１～３ｍｇ／日）であり得る。

いくつかの場合において、ルカパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける開始投与量は、例えば、１１４０ｍｇ／日以下（例えば、１１００、１０００、９５０、９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１２ｍｇ／日以下；例えば、１２～１１４０、１２～１１００、１２～１０００、１２～９５０、１２～９００、１２～８５０、１２～８００、１２～７５０、１２～７００、１２～６５０、１２～６００、１２～５５０、１２～５００、１２～４５０、１２～４００、１２～３５０、１２～３００、１２～２５０、１２～２００、１２～１９０、１２～１８０、１２～１７０、１２～１６０、１２～１５０、１２～１４０、１２～１３０、１２～１２０、１２～１１０、１２～１００、１２～９０、１２～８０、１２～７０、１２～６０、１２～５０、１２～４０、１２～３０、または１２～２０ｍｇ／日）であり得る。ルカパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第１の減量投与量は、例えば、９５０ｍｇ／日以下（例えば、９００、８５０、８００、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１２ｍｇ／日以下；例えば、１０～９５０、１０～９００、１０～８５０、１０～８００、１０～７５０、１０～７００、１０～６５０、１０～６００、１０～５５０、１０～５００、１０～４５０、１０～４００、１０～３５０、１０～３００、１０～２５０、１０～２００、１０～１９０、１０～１８０、１０～１７０、１０～１６０、１０～１５０、１０～１４０、１０～１３０、１０～１２０、１０～１１０、１０～１００、１０～９０、１０～８０、１０～７０、１０～６０、１０～５０、１０～４０、１０～３０、または１０～２０ｍｇ／日）であり得る。ルカパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第２の減量投与量は、例えば、７６０ｍｇ／日以下（例えば、７５０、７００、６５０、６００、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１２ｍｇ／日以下；例えば、８～７６０、８～７５０、８～７００、８～６５０、８～６００、８～５５０、８～５００、８～４５０、８～４００、８～３５０、８～３００、８～２５０、８～２００、８～１９０、８～１８０、８～１７０、８～１６０、８～１５０、８～１４０、８～１３０、８～１２０、８～１１０、８～１００、８～９０、８～８０、８～７０、８～６０、８～５０、８～４０、８～３０、８～２０、または８～１０ｍｇ／日）であり得る。ルカパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第３の減量投与量は、例えば、５７０ｍｇ／日以下（例えば、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１２ｍｇ／日以下；例えば、６～５７０、６～５５０、６～５００、６～４５０、６～４００、６～３５０、６～３００、６～２５０、６～２００、６～１９０、６～１８０、６～１７０、６～１６０、６～１５０、６～１４０、６～１３０、６～１２０、６～１１０、６～１００、６～９０、６～８０、６～７０、６～６０、６～５０、６～４０、６～３０、６～２０、または６～１０ｍｇ／日）であり得る。

いくつかの場合において、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける開始投与量は、例えば、５７０ｍｇ／日以下（例えば、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１２ｍｇ／日以下；例えば、６～５７０、６～５５０、６～５００、６～４５０、６～４００、６～３５０、６～３００、６～２５０、６～２００、６～１９０、６～１８０、６～１７０、６～１６０、６～１５０、６～１４０、６～１３０、６～１２０、６～１１０、６～１００、６～９０、６～８０、６～７０、６～６０、６～５０、６～４０、６～３０、６～２０、または６～１０ｍｇ／日）であり得る。オラパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第１の減量投与量は、例えば、５７０ｍｇ／日以下（例えば、５５０、５００、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１２ｍｇ／日以下；例えば、６～５７０、６～５５０、６～５００、６～４５０、６～４００、６～３５０、６～３００、６～２５０、６～２００、６～１９０、６～１８０、６～１７０、６～１６０、６～１５０、６～１４０、６～１３０、６～１２０、６～１１０、６～１００、６～９０、６～８０、６～７０、６～６０、６～５０、６～４０、６～３０、６～２０、または６～１０ｍｇ／日）であり得る。オラパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第２の減量投与量は、例えば、４７５ｍｇ／日以下（例えば、４５０、４００、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｍｇ／日以下；例えば、５～４７５、５～４５０、５～４００、５～３５０、５～３００、５～２５０、５～２００、５～１９０、５～１８０、５～１７０、５～１６０、５～１５０、５～１４０、５～１３０、５～１２０、５～１１０、５～１００、５～９０、５～８０、５～７０、５～６０、５～５０、５～４０、５～３０、５～２０、または５～１０ｍｇ／日）であり得る。オラパリブまたはその薬学的に許容される塩の治療量以下のレジメンにおける第３の減量投与量は、例えば、３８０ｍｇ／日以下（例えば、３５０、３００、２５０、２００、１９０、１８０、１７０、１６０、１５０、１４０、１３０、１２０、１１０、１００、９０、８０、７０、６０、５０、４０、３０、２０、または１０ｍｇ／日以下；例えば、４～４７５、４～４５０、４～４００、４～３５０、４～３００、４～２５０、４～２００、４～１９０、４～１８０、４～１７０、４～１６０、４～１５０、４～１４０、４～１３０、４～１２０、４～１１０、４～１００、４～９０、４～８０、４～７０、４～６０、４～５０、４～４０、４～３０、４～２０、または４～１０ｍｇ／日）であり得る。

本発明の方法において、本発明の化合物の複数回投与が患者に行われる期間は、変わり得る。例えば、いくつかの実施形態において、本発明の化合物の用量は、１～７日間、１～１２週間、または１～３ヶ月にわたって患者に投与される。他の実施形態において、化合物は、例えば、４～１１ヶ月または１～３０年の期間にわたって患者に投与される。他の実施形態において、化合物は、症状の発生時に患者に投与される。これらの実施形態のいずれにおいても、投与される化合物の量は、投与期間中に変わってもよい。化合物が毎日投与される場合、投与は、例えば、１日あたり１、２、または３回行われ得る。

製剤
本明細書に記載される方法のいずれかを使用して、本明細書に記載される状態のいずれかを治療することが可能であると特定された化合物は、薬学的に許容される希釈剤、担体、または賦形剤とともに単位剤形で患者または動物に投与され得る。そのような治療法に使用される化学化合物は、医薬品化学の分野で知られている任意の標準的な技術によって生産及び単離され得る。特定された化合物をそれを必要とする対象に投与するのに好適な製剤または組成物を与えるために、従来の医薬実務が採用され得る。投与は、患者に症状が出る前に開始されてもよい。

本発明に使用される化合物（例えば、本発明の化合物）、またはその医薬組成物の例示的な投与経路としては、経口、舌下、口腔粘膜、経皮、皮内、筋肉内、非経口、静脈内、動脈内、頭蓋内、皮下、眼窩内、室内、脊髄内、腹腔内、鼻腔内、吸入、及び局所投与が挙げられる。化合物は、望ましくは、薬学的に許容される担体とともに投与される。本明細書に記載される障害の治療のために製剤化される本明細書に記載される化合物の医薬製剤もまた本発明の一部である。経口投与は、本発明の方法において好ましい投与経路である。

経口投与用製剤
本発明によって企図される医薬組成物には、経口投与用に製剤化されたものが含まれる（「経口投与剤形」）。経口投与剤形は、例えば、錠剤、カプセル剤、液体の溶液もしくは懸濁液、散剤、または液体もしくは固体の結晶の形態であり得、無毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合中に有効成分（複数可）を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または増量剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アラビアゴム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに滑沢化剤、滑剤、及び付着防止剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素添加植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、矯味矯臭剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。

経口投与用の製剤はまた、チュアブル剤として、有効成分が不活性固体希釈剤（例えば、ジャガイモデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合された硬ゼラチンカプセル剤として、または有効成分が水もしくは油性媒体、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合された軟ゼラチンカプセル剤として、提供され得る。散剤、顆粒剤、及びペレット剤は、上記の錠剤及びカプセル剤の成分を使用して、例えば、混合器、流動床装置または噴霧乾燥装置を使用する従来の様式で、調製され得る。

経口使用のための制御放出組成物は、活性薬物物質の溶解及び／または拡散を制御することによって、活性薬物を放出するように構成することができる。制御放出及び目標の血漿濃度対時間プロファイルを得るために、多くの戦略のいずれかを実施することができる。一例において、制御放出は、例えば、様々な種類の制御放出組成物及びコーティングを含む、様々な製剤パラメーター及び成分の適切な選択によって得られる。例としては、単回または複数回単位の錠剤またはカプセル剤組成物、油性溶液、懸濁液、乳濁液、マイクロカプセル、ミクロスフェア、ナノ粒子、パッチ剤、及びリポソームが挙げられる。ある特定の実施形態において、組成物は、生分解性、ｐＨ感受性、及び／または温度感受性ポリマーコーティングを含む。

溶解または拡散による制御放出は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット剤、もしくは顆粒製剤の適切なコーティング、または好適なマトリックスへの化合物の組み込みによって達成することができる。制御放出コーティングは、上記のコーティング物質のうちの１つ以上及び／または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、カスターワックス、カルナウバロウ、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、セルロースアセテートブチレート、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、及び／またはポリエチレングリコールを含み得る。制御放出マトリックス製剤において、マトリックス材料は、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバロウ及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、及び／またはハロゲン化フルオロカーボンも含み得る。

経口投与用に本発明の化合物及び組成物を組み込むことができる液体形態には、水溶液、好適には風味付けされたシロップ剤、水性または油性懸濁液、及び食用油、例えば、綿実油、ゴマ油、ヤシ油、またはピーナッツ油との風味付けされた乳濁液、ならびにエリキシル剤及び類似の医薬ビヒクルが含まれる。

非経口投与用製剤
本発明の方法に使用するための本明細書に記載される化合物は、本明細書に記載される薬学的に許容される非経口（例えば、静脈内または筋肉内）製剤で投与することができる。医薬製剤はまた、従来の無毒性の薬学的に許容される担体及び補助剤を含有する剤形または製剤で、非経口投与され得る（静脈内、筋肉内、皮下など）。特に、非経口投与に好適な製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤及び製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含有し得る水性及び非水性の無菌注射液；ならびに懸濁化剤及び粘稠化剤を含み得る水性及び非水性の無菌懸濁液が含まれる。例えば、そのような組成物を調製するために、本発明の化合物は、非経口的に許容される液体ビヒクル中に溶解または懸濁され得る。採用され得る許容されるビヒクル及び溶媒は、水、適切な量の塩酸、水酸化ナトリウムの添加によって好適なｐＨに調整した水、または好適な緩衝液、１，３－ブタンジオール、リンゲル液及び等張塩化ナトリウム溶液である。水性製剤はまた、１つ以上の保存剤、例えば、安息香酸メチル、安息香酸エチル、またはｐ－ヒドロキシ安息香酸ｎ－プロピルを含有し得る。非経口製剤に関する追加情報は、例えば、Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ－Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ－ＮＦ）に見出すことができ、参照により本明細書に援用される。

非経口製剤は、ＵＳＰ－ＮＦによって非経口投与に好適であることが特定されている調製物の５つの一般的な種類のいずれであってもよい。
（１）「薬物注射剤」：薬物物質（例えば、本発明の化合物）、またはその溶液である液体調製物；
（２）「注射剤用薬物」：薬物注射剤として非経口投与に適切な無菌ビヒクルと合わせられる乾燥固体である薬物物質（例えば、本発明の化合物）；
（３）「薬物注射用乳濁液」：好適な乳濁媒体中に溶解または分散させた薬物物質（例えば、本発明の化合物）の液体調製物；
（４）「薬物注射用懸濁液」：好適な液体媒質中に懸濁させた薬物物質（例えば、本発明の化合物）の液体調製物；及び
（５）「注射用懸濁液用薬物」：薬物注射用懸濁液として非経口投与に適切な無菌ビヒクルと合わせられる乾燥固体である薬物物質（例えば、本発明の化合物）。

例示的な非経口投与用の製剤には、界面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースと好適に混合された水中で調製された化合物の溶液が含まれる。分散液はまた、グリセロール、液体ポリエチレングリコール、ＤＭＳＯ及びその混合物中で、アルコールありまたはなしで、及び油中で調製することもできる。これらの調製物は、通常の保存条件及び使用条件下で、微生物の発育を阻止するための保存剤を含有し得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及びＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）（２０１３年出版）に記載されている。

非経口投与用の製剤は、例えば、賦形剤、滅菌された水もしくは生理食塩水、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物由来の油、または水素添加ナフタレンを含有し得る。化合物の放出を制御するために、生体適合性のある生分解性ラクチドポリマー、ラクチド／グリコリドコポリマー、またはポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンコポリマーが使用され得る。化合物の他の潜在的に有用な非経口送達系としては、エチレン－ビニルアセテートコポリマー粒子、浸透圧ポンプ、埋め込み型注入システム、及びリポソームが挙げられる。吸入用の製剤は、賦形剤、例えば、ラクトースを含有してもよいし、例えば、ポリオキシエチレン－９－ラウリルエーテル、グリココレート及びデオキシコレートを含有する水溶液であってもよいし、点鼻剤の形態で投与するための油性溶液またはゲル剤であってもよい。

非経口製剤は、化合物の迅速な放出または徐放性／持続放出のために製剤化され得る。化合物の非経口放出のための例示的な製剤としては、水溶液、再構成するための粉末、共溶媒溶液、油／水乳濁液、懸濁液、油性溶液、リポソーム、ミクロスフェア、及びポリマーゲルが挙げられる。

以下の実施例は、本発明を例示することが意図される。実施例は、本発明を何ら限定するものではない。

様々ながん細胞株バックグラウンドにおけるＡＴＲ阻害薬とＰＡＲＰ阻害薬の相乗効果
化合物１２１は、５６３７ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋及びＲＮＡＳＥＨ２Ｂ－／－の両方の細胞でニラパリブと強い相乗効果を示した。重要なことは、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ－／－細胞において、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋細胞よりも約３倍低い濃度の化合物１２１及び約１０倍低い濃度のニラパリブで最大の相乗効果が達成されたことである（図１Ａ及び図１Ｂ）。その結果、ニラパリブの見かけのＩＣ_５０は、化合物１２１の存在下でＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋細胞からＲＮＡＳＥＨ２Ｂ－／－細胞へ最大約２００倍にシフトした（図２Ａ及び図２Ｂ）。観察された相乗効果は、化合物１２１とニラパリブの組み合わせに限定されず、ニラパリブを別のＡＴＲ阻害薬である化合物４３と組み合わせても同程度にＲＮＡＳＥＨ２Ｂ欠損細胞が感作した（図３Ａ及び３Ｂ）。同様に、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ欠損細胞の強い感作は、化合物１２１をタラゾパリブと組み合わせることによっても達成された（図４Ａ及び図４Ｂ）。

感作遺伝バックグラウンドを選択することに加えて、投与スケジュールを最適化することによって、ＡＴＲ阻害薬及びＰＡＲＰ阻害薬による併用治療の忍容性を改善することができる（Ｆａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ，３５：８５１－８６７，２０１９）。ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ欠損腫瘍細胞において化合物１２１及びニラパリブの組み合わせ投与を誘導するために、両化合物で１６８時間連続して同時処置した５６３７ ＲＮＡＳＥＨ２Ｂ＋／＋及び－／－細胞を、４８時間または７２時間のいずれかで処置した後、化合物を除去し、薬物不含媒体中で成長させたものと比較した（図５Ａ）。化合物１２１の存在により、１６８時間連続して投与した場合、ニラパリブの見かけのＩＣ_５０値が減少した（図５Ｂ）。処置を７２時間または４８時間に短縮した場合、見かけのＩＣ_５０値に有意差は観察されなかったことから（図５Ｂ）、ニラパリブと組み合わせた化合物１２１の断続的な投与スケジュールとそれに続く回復期間がＲＮＡＳＥＨ２Ｂ欠損細胞に有効であることを示唆している。総合すると、上記の結果は、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂを欠く細胞などの特定の遺伝子構造の腫瘍細胞が、標準治療レジメンと比較して、有効性を維持しながら、ＰＡＲＰ阻害薬及びＡＴＲ阻害薬の用量を減量し、より短い期間で治療することができることを強く示唆している。

最適化された投与スケジュールは、ＲＮＡＳＥＨ２Ｂだけでなく、追加の遺伝子に変異を持つ細胞にも適用可能である。例えば、ニラパリブと化合物１２１の組み合わせによる４８時間の処置は、ＭＩＡＰＡＣＡ２膵臓癌腫細胞株のＡＴＭ ＣＲＩＳＰＲノックアウトクローン（ＡＴＭ－／－）を相乗的に感作した（３００倍超）（図６Ａ及び図６Ｂ）。更に、化合物１２１とニラパリブまたはタラゾパリブのいずれかとの組み合わせによる４８時間の処置は、ＣＤＫ１２（図７Ａ及び図７Ｂ）またはＢＲＣＡ２（図８Ａ及び図８Ｂ）を欠く同一遺伝子細胞株を相乗的に感作した。

上記の遺伝子変化を持つ腫瘍に加えて、ＡＴＲ阻害薬（例えば、化合物１２１）とＰＡＲＰ阻害薬の組み合わせは、テロメア代替伸長（ＡＬＴ）機序を利用する腫瘍細胞に対して有効である。図９Ａ及び図９Ｂは、５つのＡＬＴ陽性（ＡＬＴ＋）がん細胞株のパネルが、ＡＬＴ陰性（ＡＬＴ－）細胞株の対照パネルよりも低ナノモル用量の化合物１２１とタラゾパリブの組み合わせに対して平均して感受性が高いことを示している。

他の実施形態
本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、本記載の発明の様々な改変物及び変形物が当業者には明らかであろう。本発明を特定の実施形態に関連して記載したが、特許請求される本発明は、そのような特定の実施形態に必要以上に限定されるべきではないことを理解すべきである。実際に、当業者には明らかである、本発明を実施するために記載される様式の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図される。

他の実施形態は、特許請求の範囲に見出される。

Claims (34)

1. 対象のがんを治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療上有効な量のＡＴＲ阻害薬及び治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害薬を投与することを含み、ここで、前記がんは、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、またはそれらの組み合わせの機能喪失を有するがんと先に特定されているか、あるいは、前記がんは、ＡＬＴ＋がんとして先に特定されている、前記方法。
2. 対象のがんを治療する方法であって、それを必要とする前記対象に、治療上有効な量のＡＴＲ阻害薬及び治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害薬を投与することを含み、ここで、前記がんは、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、またはそれらの組み合わせの機能喪失を有するがんであるか、あるいは、前記がんは、ＡＬＴ＋がんである、前記方法。
3. 対象のがんを治療する方法であって、
   （ｉ）前記がんを、ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、もしくはそれらの組み合わせの機能喪失を有するもの、またはＡＬＴ＋がんであることを特定することと、
   （ｉｉ）それを必要とする前記対象に、治療上有効な量のＡＴＲ阻害薬及び治療上有効な量のＰＡＲＰ阻害薬を投与することとを含む、前記方法。
4. 前記ＡＴＲ阻害薬が前記ＰＡＲＰ阻害薬の前に投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
5. 前記ＡＴＲ阻害薬が前記ＰＡＲＰ阻害薬の後に投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
6. 前記ＡＴＲ阻害薬が前記ＰＡＲＰ阻害薬と共投与される、請求項１～３のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記治療上有効な量が、前記ＡＴＲ阻害薬の治療量以下のレジメンである、請求項１～６のいずれか１項に記載の方法。
8. 前記治療上有効な量が、前記ＰＡＲＰ阻害薬の治療量以下のレジメンである、請求項１～７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記治療量以下のレジメンが、単剤療法で使用される最低標準開始投与量よりも少なくとも５０％少ない開始投与量を含む、請求項７または８に記載の方法。
10. 前記治療量以下のレジメンが、単剤療法で使用される最低標準維持投与量よりも少なくとも５０％少ない維持投与量を含む、請求項７～９のいずれか１項に記載の方法。
11. 前記維持投与量が、第１の減量投与量を含む、請求項１０に記載の方法。
12. 前記維持投与量が、第２の減量投与量を含む、請求項１０または１１に記載の方法。
13. 前記維持投与量が、第３の減量投与量を含む、請求項１０～１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記投与経路が経口投与である、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記ＡＴＲ阻害薬が、１日／週、２日／週、または３日／週投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
16. 前記ＰＡＲＰ阻害薬が、毎日投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
17. ＡＴＭ、ＢＲＣＡ２、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａ、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂ、ＣＤＫ１２、もしくはそれらの組み合わせの機能喪失を有する異常ながん細胞において、またはＡＬＴ＋がん細胞において、細胞死を誘導する方法であって、前記細胞を有効量のＡＴＲ阻害薬及び有効量のＰＡＲＰ阻害薬と接触させることを含み、前記有効量は、前記異常ながん細胞において細胞死を誘導するのに十分である、前記方法。
18. 前記機能喪失が、ＡＴＭの機能喪失である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
19. 前記機能喪失が、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ａの機能喪失である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記機能喪失が、ＲＮＡｓｅ Ｈ２Ｂの機能喪失である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
21. 前記機能喪失が、ＣＤＫ１２の機能喪失である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
22. 前記機能喪失が、ＢＲＣＡ２の機能喪失である、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
23. 前記がんがＡＬＴ＋がんである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の方法。
24. 前記ＡＴＲ阻害薬が、式（Ｉ）の化合物：
    

    

    またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    

    

    は、二重結合であり、各Ｙは、独立して、ＮまたはＣＲ^４であるか、あるいは、
    

    

    は、単結合であり、各Ｙは、独立して、ＮＲ^Ｙ、カルボニル、またはＣ（Ｒ^Ｙ）_２であり、式中、各Ｒ^Ｙは、独立して、Ｈまたは任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルであり、
    Ｒ^１は、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルまたはＨであり、
    Ｒ^２は、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり、
    Ｒ^３は、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、
    各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルケニル、または任意選択により置換されたＣ_２－６アルキニルであり、
    各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか、あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールであり、
    Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択により置換されたアルコキシであり、
    各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであるか、あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
    Ｑは、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリーレンであり、
    Ｘは、水素またはハロゲンである）
    である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
25. 前記ＡＴＲ阻害薬が、式（ＩＩ）の化合物：
    

    

    またはその薬学的に許容される塩
    （式中、
    各Ｙは、独立して、ＮまたはＣＲ^４であり、
    Ｒ^１は、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキルまたはＨであり、
    Ｒ^２は、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキル、ハロゲン、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＯＲ^５、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または－Ｑ－Ｒ^５Ｂであり、
    Ｒ^３は、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールまたは任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールＣ_１－６アルキルであり、
    各Ｒ^４は、独立して、水素、ハロゲン、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルケニル、または任意選択により置換されたＣ_２－６アルキニルであり、
    各Ｒ^５は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、または－ＳＯ_２Ｒ^５Ａであるか、あるいは、両方のＲ^５は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
    各Ｒ^５Ａは、独立して、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールであり、
    Ｒ^５Ｂは、ヒドロキシル、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ^５）_２、－ＣＯＮ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｎ（Ｒ^６）_２、－ＳＯ_２Ｒ^５Ａ、または任意選択により置換されたアルコキシであり、
    各Ｒ^６は、独立して、水素、任意選択により置換されたＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_２－６アルコキシアルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリールＣ_１－６アルキル、任意選択により置換されたＣ_６－１０アリール、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキル、または任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリールであるか、あるいは、両方のＲ^６は、それらが結合している原子と一緒になって、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリルを形成し、
    Ｑは、任意選択により置換されたＣ_２－９ヘテロシクリレン、任意選択により置換されたＣ_３－８シクロアルキレン、任意選択により置換されたＣ_１－９ヘテロアリーレン、または任意選択により置換されたＣ_６－１０アリーレンであり、
    Ｘは、水素またはハロゲンである）
    である、請求項２４に記載の方法。
26. 前記ＡＴＲ阻害薬が、化合物４３、５７、６２、８７、９３、９４、９５、９９、１００、１０６、１０７、１０８、１０９、１１１、１１２、１１３、１１４、１１５、１１６、１１８、１１９、１２０、１２１、１２２、１２３、１３５、１４７、１４８、及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。
27. 前記ＡＴＲ阻害薬が、化合物４３またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
28. 前記ＡＴＲ阻害薬が、化合物１２１またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
29. 前記ＡＴＲ阻害薬が、化合物１２２またはその薬学的に許容される塩である、請求項２６に記載の方法。
30. 前記ＰＡＲＰ阻害薬が、タラゾパリブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
31. 前記ＰＡＲＰ阻害薬が、ニラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
32. 前記ＰＡＲＰ阻害薬が、ルカパリブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
33. 前記ＰＡＲＰ阻害薬が、オラパリブまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
34. 前記がんが、腎細胞癌、成熟Ｂ細胞腫瘍、子宮内膜癌、卵巣癌、卵管癌、原発性腹膜癌、大腸癌、皮膚癌、小腸癌、非小細胞肺癌、黒色腫、膀胱癌、膵癌、頭頸部癌、中皮腫、神経膠腫、前立腺癌、乳癌、または食道胃癌である、請求項１～３３のいずれか１項に記載の方法。

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