CN111225911B - 用于治疗血液病的化合物和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用取代的吲唑化合物及其药学上可接受的盐治疗血液病和实体恶性肿瘤的方法。所述化合物抑制IRAK4和BCL‑2激酶。

Description

用于治疗血液病的化合物和组合物
相关申请
本申请要求2017年10月31日提交的美国临时专利申请序列号62/579,502的优先权权益，所述临时专利申请的内容特此以引用的方式整体并入本文。
背景技术
弥漫性大B细胞淋巴瘤(以下也称为“DLBCL”)是一种侵袭性淋巴瘤，其可能出现在淋巴结中或淋巴系统外部、胃肠道、睾丸、甲状腺、皮肤、乳房、骨骼或大脑中。DLBCL是一种B细胞癌症，所述B细胞是负责产生抗体的类型的白细胞。它是成年人中最常见的非霍奇金淋巴瘤类型，每年每100,000人中有7-8例发病。此癌症主要发生在年龄较大的个体中，平均诊断年龄为大约70岁，尽管在极少数情况下也可能发生在儿童和年轻人中。DLBCL是一种侵袭性肿瘤，并且这种疾病的第一个迹象通常是观察到快速增长的肿块。五年存活率仅为58％。
DLBCL具有根据其起源细胞命名的亚型，并且包括生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)。它们的不同之处在于预后较差，在某些情况下需要特殊的治疗方法。
此外，华氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)(WM)是一种非霍奇金淋巴瘤，其影响两种类型的B细胞，即淋巴浆细胞样细胞和浆细胞。WM的特征在于具有高水平的循环抗体，免疫球蛋白M(IgM)，其由疾病中涉及的细胞制造和分泌。WM是一种罕见的疾病，在美国每年仅约1,500例。由于对疾病的分子基础知识的了解不足，目前尚无针对WM的单一公认治疗方法，而且临床结果也存在明显差异。客观反应率很高(>80％)，但完全反应率很低(0–15％)。
其他类型的非霍奇金淋巴瘤包括套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CNS淋巴瘤和睾丸淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤可能由多种因素引起，诸如感染因子(爱泼斯坦-巴尔病毒、丙型肝炎病毒和人类T细胞白血病病毒)、放射疗法和化学疗法以及自身免疫性疾病。总的来说，非霍奇金淋巴瘤会影响到整个美国人口的2.1％。诊断后存活超过五年的人口比例为71％。
此外，骨髓增生性肿瘤(MPN)包括骨髓增生异常综合征(MDS)和急性髓细胞性白血病(AML)。这些癌症由骨髓中髓系的前体产生。MPN的其他类型包括慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、特发性血小板增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病和肥大细胞增多症。尽管已经研发出研究性药物疗法，但仍缺乏可靠的治疗方法。
实体瘤是通常不含有囊肿或液体区的组织的异常肿块。实体瘤可以是良性的或恶性的。实体瘤通常以形成它们的细胞类型来命名。肉瘤、癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤是实体恶性肿瘤的主要类型。肉瘤是在血管、骨骼、脂肪组织、韧带、淋巴管、肌肉或肌腱中的肿瘤。癌是在上皮细胞中形成的肿瘤。上皮细胞存在于皮肤、腺体和器官的内壁中，诸如膀胱、输尿管和一部分肾脏中。根据癌症类型和患者特征(例如，年龄、性别、遗传因素、环境因素、其他疾病或病症等)，实体瘤具有多种治疗方法和预后。
因此，需要用于癌症的新疗法。
发明内容
本文提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用与B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂联合的下式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，
Z1为任选取代的杂芳基；
Z2为任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或直接键；
R1为烷基，氰基，-NRaRb或任选取代的选自以下的基团：环烷基、芳基或杂环基；其中所述取代基在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2；
R2在每次出现时独立地为任选取代的选自以下的基团：烷基或环烷基；其中所述取代基在每次出现时独立地为卤素、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R3在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基、–SO2-烷基或任选取代的环烷基；并且
‘m’和‘n’独立地为1或2。
本文提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用与B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂联合的下式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，
X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；前提是X1、X2或X3中的一个并且不超过一个为N；
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
Z为芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；
R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中所述取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；
R3在每次出现时为烷基或羟基；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；并且
‘p’为0或1。
本文提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用与B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂联合的下式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，
Z1为任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或不存在；
Z2为任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
R1为氢、任选取代的烷基、氨基、卤基、氰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2在每次出现时为氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；
R3在每次出现时为羟基、卤基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或-NRaRb；
Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；
m在每次出现时为0、1或2；并且
n在每次出现时为0、1或2。
在一些实施方案中，本文公开的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体与BCL-2抑制剂一起用于治疗和预防癌症的用途。
在一些实施方案中，本文公开的是本文公开的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体(包括其所有比率的混合物)与BCL-2抑制剂作为联合治疗癌症的药物的用途。
在一些实施方案中，所述癌症是选自以下的非霍奇金淋巴瘤：DLBCL、WM、MCL、MZL、FL、CLL、SLL、CNS淋巴瘤和睾丸淋巴瘤。在一些实施方案中，所述非霍奇金淋巴瘤为DLBCL或WM。
在其他实施方案中，所述癌症是选自以下的骨髓增生性肿瘤：MDS、AML、CML、CNL、真性红细胞增多症、原发性骨髓纤维化、特发性血小板增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病和肥大细胞增多症。在一些实施方案中，所述骨髓增生性肿瘤为MDS或AML。
在一些实施方案中，所述癌症为实体恶性肿瘤，诸如胰腺癌或乳腺癌。
附图说明
图1显示了21天后用化合物A、维奈托克(venetoclax)或其组合治疗的三组荷瘤小鼠的肿瘤生长反应。
图2显示了图1所示的用化合物A、维奈托克或其组合治疗的三组荷瘤小鼠的体重变化。
图3显示了在停药19天后恢复先前的治疗后图1所示的三组小鼠中的肿瘤生长反应。
图4显示了27天治疗后用化合物A、维奈托克或其组合治疗的三组荷瘤小鼠的肿瘤生长反应。
图5显示了用化合物A、维奈托克或其组合治疗的三组荷瘤小鼠的体重变化。
具体实施方式
除非另外定义，否则本文使用的所有技术和科学术语均具有与本文主题所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非有相反的说明，否则以下术语具有所指示的含义，以促进对本发明的理解。
除非上下文另外明确指出，否则单数形式“一个(种)(a和an)”和“所述(the)”涵盖复数指称。
如本文所用，术语“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可能发生也可能不发生，并且所述描述包括所述事件或情形发生的情况以及不发生的情况。例如，“任选取代的烷基”是指烷基可以被取代以及烷基未被取代的情况。
应理解，本领域的普通技术人员可以选择本发明化合物上的取代基和取代方式以得到化学稳定的化合物，所述化合物可以容易地通过本领域已知的技术以及下面列出的那些方法从容易获得的起始材料合成。如果取代基本身被超过一个基团取代，则应理解这些多个基团可以在相同的碳上或在不同的碳上，只要能够形成稳定的结构即可。
如本文所用，术语“任选取代的”是指给定结构中的1至6个氢基团被指定取代基的基团替换，所述取代基包括但不限于：羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤素、烷基、芳基、芳氧基、芳烷基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳烷基、环烷基、环烷氧基、(环烷基)烷基、杂环基、(杂环基)烷基、氨基、氨基烷基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基、-C(O)2H、-O(酰基)、-NH(酰基)、-N(烷基)(酰基)、氰基、次膦酸根、磷酸根、膦酸根、磺酸根、磺酰胺基(sulonamido)、硫酸根、卤代烷基或卤代烷氧基。优选地，“任选取代的”是指给定结构中的1至4个氢基团被以上提及的取代基替换。更优选地，1至3个氢基团被如上提及的取代基替换。应理解，所述取代基可以被进一步取代。
术语“取代的”是指在主链上的一个或多个碳上具有替换氢的取代基的部分。应理解，“取代”或“被……取代”包括隐含条件，即这种取代符合被取代原子和取代基的允许化合价，并且取代产生稳定的化合物，例如不会自发地诸如通过重排、环化、消除等进行转化的稳定化合物。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状的和环状的、支链的和非支链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基。可允许的取代基可以是一个或多个取代基并且对于适当的有机化合物而言是相同或不同的。出于本发明的目的，杂原子诸如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的满足杂原子的化合价的任何可允许的取代基。取代基可以包括本文所述的任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(诸如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(诸如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、次膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、磺酰胺基、亚磺酰胺基、磺酰基、杂环基、芳烷基或芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解，如果合适，取代基本身可以被取代。除非特别声明为“未取代的”，否则本文中提及的化学部分应理解为包括取代的变体。提及“芳基”基团或部分隐含地包括取代和未取代的变体。
如本文所用，术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基基团或C1-C10支链烷基基团。优选地，“烷基”基团是指C1-C6直链烷基基团或C1-C6支链烷基基团。最优选地，“烷基”基团是指C1-C4直链烷基基团或C1-C4支链烷基基团。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”基团可以任选地被取代。
术语“酰基”是指基团R-CO-，其中R为以上定义的任选取代的烷基基团。“酰基”基团的实例为但不限于CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或(CH3)2CHCO-。
如本文所用，术语“烷氧基”是指与连接至核心结构的氧原子键合的直链或支链的饱和脂族C1-C10烃基。优选地，烷氧基基团具有1至6个碳原子。烷氧基基团的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指被一个或多个卤素取代的烷基基团(如上所定义)。一卤代烷基基团例如可以具有氯、溴、碘或氟原子。二卤代和多卤代烷基基团可以分别具有两个或更多个相同或不同的卤素原子。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基基团的一个或多个氢原子被一个或多个卤素取代的基团。“卤代烷氧基”基团的代表性实例包括但不限于二氟甲氧基(-OCHF2)、三氟甲氧基(-OCF3)或三氟乙氧基(-OCH2CF3)。
如本文所用，单独的或与其他术语组合的术语“芳基”意指含有一个或两个环的6至10元碳环芳族系统，其中此类环可以稠合。术语“稠合”是指第二个环通过具有与第一个环相同的两个相邻原子而连接或形成。术语“稠合”等同于术语“缩合”。芳基基团的实例包括但不限于苯基、萘基或茚满基。除非另有说明，否则本文所述的所有芳基基团可以任选地被取代。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，并且是指未取代的和取代的胺及其盐，例如可以由以下表示的部分
其中每个R10独立地表示氢或烃基基团，或者两个R10与它们所连接的N原子合在一起，形成在环结构中具有4至8个原子的杂环。
如本文所用，“氨基烷基”是指如上所定义的氨基基团，其中一个或两个氢原子被烷基基团取代。
如本文所用，“硝基”是指–NO2基团。
如本文所用，“烷基氨基”和“环烷基氨基”是指–N-基团，其中所述基团的氮原子分别连接至烷基或环烷基。“烷基氨基”和“环烷基氨基”基团的代表性实例包括但不限于-NHCH3和-NH-环丙基。氨基基团可以任选地被一个或多个合适的基团取代。
如本文所用，单独的或与其他术语组合的术语“环烷基”意指C3-C10饱和环状烃环。环烷基可以是单环，其通常含有3至7个碳环原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。环烷基可以替代地是多环的或含有超过一个环。多环环烷基的实例包括桥连的、稠合的和螺环的碳环基。
如本文所用，术语“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，术语“羟基(hydroxy)”或“羟基(hydroxyl)”是指-OH基团。
如本文所用，术语“羟烷基(hydroxyalkyl)”或“羟基烷基(hydroxylalkyl)”意指被一个或多个羟基基团取代的烷基，其中烷基基团如上所定义。“羟烷基”的实例包括但不限于羟甲基、羟乙基、羟丙基、丙-2-醇等。
如本文所用，单独或与其他术语组合的术语“卤基(halo)”或“卤素(halogen)”意指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂芳基”的定义。
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有至少一个选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)的杂原子或杂基团的3至15元的非芳族、饱和或部分饱和的单环或多环系统，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基、二氧硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢糠基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、2-氮杂-双环[2.2.2]辛基、氮杂环辛基、苯并二氢吡喃基、呫吨基及其N-氧化物。杂环烷基取代基的连接可以通过碳原子或杂原子发生。杂环烷基基团可以任选地被一个或多个上述基团的一个或多个合适的基团取代。优选地，“杂环烷基”是指5元环至6元环，其选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基及其N-氧化物。更优选地，“杂环烷基”包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基和哌啶基。所有杂环烷基任选地被一个或多个上述基团取代。
如本文所用，术语“杂芳基”是指含有5至20个环原子，合适地5至10个环原子的芳族杂环环系统，其可以是单个环(单环)或稠合在一起或共价连接的多个环(双环、三环或多环)。优选地，“杂芳基”为5至6元环。所述环可以含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中N或S原子任选地被氧化或者N原子任选地被季铵化。杂芳基部分的任何合适的环位置都可以共价连接至定义的化学结构。
杂芳基的实例包括但不限于：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉、吲哚嗪基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、benzotriadiazolyl、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基等。优选地，“杂芳基”是指选自呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基的5至6元环。更优选地，吡唑基、吡啶基、噁唑基和呋喃基。所有杂芳基任选地被一个或多个上述基团取代。
如本文所用，术语‘化合物’包括本发明中公开的化合物。
如本文所用，术语“包含(comprise)”或“包含(comprising)”通常的意思是包括，也就是说允许存在一种或多种特征或组分。
如本文所用，除非另外说明，否则术语“或”意指“和/或”。
如本文所用，术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”不具有限制性。
短语“药学上可接受的”是指生理上可耐受的并且当施用于哺乳动物时通常不产生过敏反应或类似的不良反应(包括但不限于胃部不适或头晕)的化合物或组合物。
术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明的化合物与合适的酸或碱反应获得的产物。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机碱的那些，所述无机碱诸如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn的盐；药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是与无机酸形成的氨基盐，诸如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄糖醛酸盐、蔗糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物(可以与各种有机碱诸如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍形成药学上可接受的盐。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌的盐。
如本文所用，术语“立体异构体”是用于式(I)的化合物的仅在其原子的空间取向上不同的各个化合物的所有异构体的术语。术语立体异构体包括本发明化合物的镜像异构体(对映体)、本发明化合物的镜像异构体的混合物(外消旋体、外消旋混合物)、本发明化合物的几何异构体(顺式/反式或E/Z、R/S)和具有超过一个手性中心、彼此不成镜像(非对映异构体)的本发明的化合物的异构体。
在某些实施方案中，本发明的化合物也可以在组成此类化合物的一个或多个原子处含有非天然比例的原子同位素。例如，本发明也涵盖本发明的同位素标记的变体，其与本文所述的化合物相同，但事实上，所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与对于原子而言通常见于自然界中的主要原子质量或质量数不同的原子替换。如所指定的任何特定原子或元素的所有同位素以及它们的用途均涵盖在本发明化合物的范围内。可以掺入到本发明的化合物中的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，诸如2H(“D”)、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、32P、33P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过遵循本领域熟知的方法制备，诸如通过用同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
如本文所用，术语“药学上可接受的载剂”是指任何标准的药物载剂，诸如磷酸盐缓冲液、水、乳剂(例如像水包油或油包水型乳剂)以及各种类型的润湿剂。组合物还可以包含稳定剂和防腐剂。在诸如Martin,Remington's Pharmaceutical Sciences,第15版,MackPubl.Co.,Easton,PA[1975]等文献中提及了载剂、稳定剂和佐剂的实例。
术语“治疗(treatment)”/“治疗(treating)”意指对哺乳动物疾病的任何治疗，包括：(a)抑制疾病，即减缓或阻止临床症状的发展；和/或(b)减轻疾病，即导致临床症状消退；和/或(c)缓解或消除疾病和/或其伴随症状。
如本文所用，术语“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文所用，“预防(prevent)”、“预防(preventing)”和“预防(prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随症状的发作以及降低受试者患病的风险。
如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，并且最优选地是人类。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体，或包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体的组合物有效地在患有AML的特定患者中产生所需的治疗反应的量。特别地，术语“治疗有效量”包括当施用时，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其立体异构体在待治疗的疾病或病症中引起阳性改变或足以预防在受试者中所治疗的疾病或病症的发展或在某种程度上缓解其一种或多种症状的量。就化合物的治疗量而言，在合理的医学判断范围内，用于治疗受试者的化合物的量应足够低以避免过度或严重的副作用。化合物或组合物的治疗有效量将随着所治疗的特定病状、所治疗或预防的病状的严重性、治疗的持续时间、同时治疗的性质、最终使用者的年龄和身体状况、使用了特定药学上可接受的载剂的具体化合物或组合物而变化。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合施用。如本文所用，短语“联合施用”是指任何形式的两种或更多种不同治疗化合物的施用，使得第二种化合物在先前施用的治疗化合物在体内仍然有效时施用(例如，两种化合物在受试者中同时有效，这可能包括两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗化合物可以在同一制剂中或在单独的制剂中同时地或顺序地施用。在某些实施方案中，可以在相隔1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用不同的治疗化合物。在一些实施方案中，在施用式I的化合物、式II的化合物或式III的化合物之前或之后的约5分钟至约168小时内施用另外的治疗化合物。因此，接受这种治疗的受试者可以受益于不同治疗化合物的组合作用。
在某些实施方案中，相对于本发明的化合物或一种或多种另外的治疗剂的每个单个施用，本发明的化合物与一种或多种另外的治疗剂(例如，一种或多种另外的化学治疗剂)的联合施用提供了改善的功效。在某些此类实施方案中，联合施用提供加性效应，其中所述加性效应是指单个施用本发明的化合物和一种或多种另外的治疗剂的每种作用的总和。
本文提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用与B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂联合的下式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
Z1为任选取代的杂芳基；
Z2为任选取代的杂环烷基、任选取代的杂芳基或直接键；
R1为烷基，氰基，-NRaRb或任选取代的选自以下的基团：环烷基、芳基或杂环基；其中所述取代基在每次出现时独立地为烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、硝基、氰基、卤代烷基、卤代烷氧基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2；
R2在每次出现时独立地为任选取代的选自以下的基团：烷基或环烷基；其中所述取代基在每次出现时独立地为卤素、烷氧基、羟基、羟烷基、卤代烷基或卤代烷氧基；
R3在每次出现时独立地为氢、卤素、烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；
Ra为氢或烷基；
Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基、–SO2-烷基或任选取代的环烷基；并且
‘m’和‘n’独立地为1或2。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中，Z1为5或6元任选取代的杂芳基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；其中Z1为任选取代的杂芳基；其中任选的取代基为烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1选自四唑基、噻吩基、三唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、呋喃基和吡唑基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1选自吡啶基、噁唑基和呋喃基；其中所述吡啶基基团任选地被烷基取代；具体地，烷基为甲基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为5元杂芳基或6元杂芳基，其选自四唑基、噻吩基、三唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、呋喃基或吡唑基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为5元杂环烷基或6元杂环烷基，其选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基或1,4-二噁烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为吡啶基、吡唑基或吡咯烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为直接键。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物，其为下式(IA)的化合物
或其药学上可接受的盐；
其中Z2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’与式(I)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物，其为下式(IB)的化合物
或其药学上可接受的盐；
其中Z2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’与式(I)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物，其为下式(IC)的化合物
或其药学上可接受的盐；
其中Z2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’与式(I)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物，其中为
其中R1、R2和‘m’与式(I)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为吡啶基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为吡唑基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为吡咯烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的杂环基；其中所述取代基为卤素、羟基、羟烷基、氨基、氨基烷基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基；其中所述取代基为氨基、卤素、羟基、羟烷基、氨基烷基、-OCO-CH2-O-烷基、-OP(O)(O-烷基)2或–CH2-OP(O)(O-烷基)2。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的哌啶基；其中所述取代基为羟基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的苯基；其中所述取代基为卤素。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为环烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为环丙基或环己基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为-NRaRb；Ra为氢；Rb为任选取代的环烷基；其中所述取代基为羟基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氰基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的烷基；其中所述取代基为烷氧基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为环烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为氢、卤素、烷基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；Ra为氢或烷基；并且Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基或–SO2-烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为任选取代的吡啶基；环Z2为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或直接键；R1为选自环丙基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基的任选取代的基团；R2为任选取代的烷基或环烷基；R3为氢、卤素、烷基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；Ra为氢或烷基；并且Rb为氢或羟烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为噁唑基；Z2为吡啶基、吡唑基或吡咯烷基；R1为氰基、-NRaRb、或选自环丙基、环己基、苯基、氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基或吡咯烷基的任选取代的基团；R2为任选取代的烷基或环烷基；R3为氢、卤素、烷基、烷氧基、-NRaRb、羟基或羟烷基；Ra为氢或烷基；并且Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基、–SO2-烷基或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为-NRaRb；Ra为氢或烷基；并且Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基、–SO2-烷基或任选取代的环烷基；其中任选的取代基为羟基；
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘n’为1。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘n’为2。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘m’为1。
在一些实施方案中，本方法包括式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘m’为2。
在一些实施方案中，本方法包括施用式(I)的化合物，其选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，所述式(II)的化合物为化合物A。
在一些实施方案中，所述BCL-2抑制剂为维奈托克。
本文提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用与B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂联合的下式(II)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，
X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；前提是X1、X2或X3中的一个并且不超过一个为N；
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
Z为芳基或杂环基；
R1在每次出现时独立地为卤基或任选取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；
R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中所述取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；
R3在每次出现时为烷基或羟基；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；并且
‘p’为0或1。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团为
其中R2与式(II)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为芳基或5元杂环基或6元杂环基。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基、二氧硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢糠基、四氢吡喃基、四氢噻吩基或二氢吡喃基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb取代；Ra和Rb独立地为氢、烷基或酰基。
在一些实施方案中，本发明的方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z为苯基、噁唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；其各自任选地被一个或多个R1取代。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中为
其中R3和‘m’与式(II)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本发明的方法包括式(II)的化合物，其为下式(IIA)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，A、Y、R1、R2、R3、‘m’、‘p’和‘n’与式(II)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本发明的方法包括式(II)的化合物，其为下式(IIB)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，A、Y、R1、R2和‘n’与式(II)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本发明的方法包括式(II)的化合物，其为下式(IIC)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，A、Y、R1、R2、R3和‘n’与式(I)的化合物的定义相同。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)、(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为O或CH2。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb；Ra和Rb独立地为氢、烷基或酰基。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或哌啶基；其各自任选地被烷基、烷氧基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb取代；Ra和Rb独立地为氢或酰基。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为氢。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为环丙基。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的杂环基；其中所述取代基为烷基、氨基、卤基或羟基。
在一些实施方案中，本发明的方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、氮杂环庚烷基或氮杂双环[3.2.1]辛基；其中所述取代基为烷基、氨基、卤基或羟基。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的芳基；其中所述取代基为卤基。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的苯基；其中所述取代基为氟。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢或杂环基。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢或吡咯烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(IIA)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为O或S；Y为-CH2-或O；R1为卤基、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基，其各自任选地被烷基、烷氧基、卤基、羟基、羟烷基或-NRaRb取代；R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中所述取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；Ra和Rb独立地为氢或烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(IIB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A为O或S；Y为-CH2-或O；R1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基；其各自任选地被烷基、羟基、羟烷基或-NRaRb取代；Ra和Rb独立地为氢；R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中所述取代基为烷基、氨基、卤基或羟基；Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基。
在一些实施方案中，本方法包括式(IIA)、(IIB)或(IIC)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘n’为0、1或2。
在一些实施方案中，本方法包括式(IIA)或(IIB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘p’为0或1。
在一些实施方案中，本方法包括式(IIA)或(IIB)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘m’为0或2。
在一些实施方案中，本方法包括式(II)的化合物，其选自：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
或其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，所述式(II)的化合物为化合物A。
在一些实施方案中，所述BCL-2抑制剂为维奈托克。
本文提供了一种治疗或预防受试者中的癌症的方法，其包括向所述受试者施用与B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂联合的下式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中，
Z1表示任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或不存在；
Z2表示任选取代的环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂环基；
R1为氢、任选取代的烷基、氨基、卤基、氰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；
R2在每次出现时为氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；
R3在每次出现时为羟基、卤基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或-NRaRb；
Ra和Rb在每次出现时独立地为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基；
m在每次出现时为0、1或2；并且
n在每次出现时为0、1或2。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为任选取代的杂环基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1表示环烷基、芳基或杂环基，其在每次出现时独立地任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、烷基、环烷基或NRaRb。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为任选取代的杂芳基；其中任选的取代基为烷基或环烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为四唑基、噻吩基、三唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、呋喃基、吡唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉、吲哚嗪基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡咯并吡啶基、呋喃吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、benzotriadiazolyl、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基和吡唑并嘧啶基；其各自任选地被取代。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为四唑基、噻吩基、三唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、呋喃基或吡唑基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为吡啶基或噁唑基；其中所述噁唑基基团任选地被烷基取代；具体地，烷基为甲基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1不存在。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为环烷基、芳基或杂环基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2表示环烷基、芳基或杂环基，其任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、烷基、烷氧基、环烷基、-NRaRb或环烷氧基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为杂环基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、呋喃基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,4-二噁烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四唑基、噻吩基、三唑基、吡咯基、吡啶基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、咪唑烷基、咪唑基、噻二唑基、噻唑基、噻唑烷基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吡咯烷基、噁唑烷基、吡唑烷基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、吡咯并吡啶基或吡唑并嘧啶基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡咯烷基、1,2,3,4-四氢吡啶基、哌啶基、吡唑并嘧啶基或吡咯并吡啶基。
在某些实施方案中，所述式(III)的化合物为下式(IIIA)的化合物
或其药学上可接受的盐；
其中，Z2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’与式(III)的化合物中所定义的相同。
在某些实施方案中，所述式(III)的化合物为下式(IIIB)的化合物
或其药学上可接受的盐；
其中，Z2、R1、R2、R3、‘m’和‘n’与式(III)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述基团为/>
其中R1、R2和‘m’与式(III)的化合物中所定义的相同。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为吡啶基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为吡咯烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z2为哌啶基、哌嗪基、四氢吡啶基、嘧啶基或吡唑并吡啶基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1为氢、任选取代的烷基、氨基、卤基、氰基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳基烷基，其在每次出现时独立地任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、卤基、烷基或羟烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为杂环基；其任选地被卤素、羟基或羟烷基取代。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为任选取代的氮杂环丁烷基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或氮杂环庚烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为哌啶基，其任选地被羟基取代。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或药学上可接受的盐，其中R1为任选地被羟基取代的吡咯烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或药学上可接受的盐，其中R2在每次出现时为氨基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基烷基或任选取代的杂环基烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或药学上可接受的盐，其中R2为烷基、环烷基、芳基、杂环基、芳基烷基或杂环基烷基，其在每次出现时独立地任选地被选自以下的一个多个取代基取代：烷基、环烷基或杂环基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的烷基，优选地为甲基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2为任选取代的环烷基，优选地为环丙基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3在每次出现时为羟基、卤基、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、任选取代的环烷基或-NRaRb；其中Ra为氢或任选取代的烷基；并且Rb为氢、任选取代的烷基、任选取代的酰基、羟烷基或–SO2-烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为任选取代的吡啶基；Z2为吡咯烷基；R1为选自哌啶基或吡咯烷基的任选取代的基团；R2为任选取代的烷基；R3为卤素、烷基、-NRaRb、羟基或羟烷基；Ra为氢或烷基；并且Rb为氢或羟烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z1为噁唑基；Z2为吡啶基、嘧啶基或吡咯烷基、哌啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、吡咯并吡啶基；R1为选自哌啶基或吡咯烷基的任选取代的基团；R2为任选取代的烷基或环丙基；R3为卤素、烷基、烷氧基、-NRaRb、羟基、羟烷基、任选取代的环丙基；Ra为氢或烷基；并且Rb为氢、烷基、酰基、羟烷基、–SO2-烷基或任选取代的环烷基。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘m’为0。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘m’为1。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘m’为2。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘n’为0。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘n’为1。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物或其药学上可接受的盐，其中‘n’为2。
在一些实施方案中，本方法包括式(III)的化合物，其选自：
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在一些实施方案中，所述式(III)的化合物为化合物A。
在一些实施方案中，所述BCL-2抑制剂为维奈托克。
药物组合物
在某些实施方案中，本方法包括包含如本文公开的化合物的药物组合物，所述化合物任选地与药学上可接受的载剂或稀释剂混合。
如本文所用，术语“组合物”旨在涵盖包含指定量的指定成分的产品，以及直接或间接由指定量的指定成分的组合所产生的任何产品。
如本文所用，术语“药物组合物”是指含有以下的组合物：治疗有效量的至少一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐；和常规的药学上可接受的载剂。
本发明的药物组合物可以口服施用，例如以片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂或酏剂的形式口服施用。然而，也可以通过直肠施用，例如以栓剂的形式，或肠胃外施用，例如静脉内、肌肉内或皮下施用，以可注射无菌溶液或悬浮液的形式，或局部施用，例如以软膏或乳膏或透皮形式，以贴剂形式或以其他方式，例如以气雾剂或鼻喷雾剂形式。
所述药物组合物通常含有按重量计约1％至99％，例如约5％至75％，或约10％至约30％的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物中式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的量可以在约1mg至约1000mg、或约2.5mg至约500mg、或约5mg至约250mg的范围内，或在1mg至1000mg的更宽范围内或比上文提及的范围更高或更低的任何范围内。
本发明还提供了配制用于药物施用的公开化合物的方法。
本发明的组合物和方法可以用于治疗有需要的个体。在某些实施方案中，所述个体是哺乳动物，诸如人或非人哺乳动物。当施用于动物，诸如人时，所述组合物或化合物优选作为药物组合物施用，所述药物组合物包含例如本发明的化合物和药学上可接受的载剂。药学上可接受的载剂是本领域熟知的，并且包括例如水溶液，诸如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或媒介物，诸如乙二醇、甘油、油，诸如橄榄油或可注射的有机酯。
在一个优选的实施方案中，当此类药物组合物施用于人时，特别是用于侵入性施用途径(即，诸如规避通过上皮屏障的运输或扩散的注射或植入的途径)时，水溶液是无热原或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如以实现剂的延迟释放或选择性地靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，诸如片剂、胶囊剂(包括分散型胶囊剂和明胶胶囊剂)、颗粒剂、用于重构的亲液胶体(lyophile)、粉剂、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。所述组合物也可以存在于透皮递送系统，例如皮肤贴剂中。所述组合物也可以存在于适合局部施用的溶液，诸如滴眼剂中。
药学上可接受的载剂可以含有生理上可接受的剂，所述剂例如起到稳定化合物(诸如本发明的化合物)、增加其溶解性或增加其吸收的作用。此类生理上可接受的剂包括例如碳水化合物，诸如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质或其他稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载剂(包括生理学上可接受的剂)的选择取决于例如组合物的施用途径。药物组合物的制剂可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其可以在其中掺入例如本发明的化合物。例如包含磷脂或其他脂质的脂质体可以是制造和施用相对简单的无毒的、生理学上可接受的和可代谢的载剂。
本文采用短语“药学上可接受的”指在合理医学判断范围内，适用于与人类和动物组织接触而没有过量毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症、与合理的利益/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
如本文所用的短语“药学上可接受的载剂”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，诸如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。每种载剂在可与制剂的其他成分相容并且不损伤患者的意义上必须是“可接受的”。可以用作药学上可接受的载剂的材料的一些实例包括：(1)糖，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素以及乙酸纤维素；(4)黄芪胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，诸如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)褐藻酸；(16)无热原质水；(17)等渗盐水；(18)林格式溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；以及(21)药物制剂中采用的其他无毒相容性物质。
药物组合物(制剂)可以通过多种施用途径中的任何一种施用给受试者，所述途径包括例如口服(例如，用于施加到舌的在水或非水溶液或悬浮液中的浸液、片剂、胶囊剂(包括分散型胶囊剂和明胶胶囊剂)、大丸剂、粉剂、颗粒剂、糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下)；肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓、乳膏或泡沫)；肠胃外(包括肌肉内、静脉内、皮下或鞘内，例如作为无菌溶液或混悬剂)；经鼻；腹膜内；皮下；透皮(例如，作为施加到皮肤的贴剂)；以及局部施用(例如，作为施加到皮肤的乳膏、软膏或喷雾剂涂或作为滴眼剂)。所述化合物也可以配制成用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。适当的施用途径和适用于其的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896以及其中引用的专利中找到。
制剂可以方便地以单位剂型存在并且可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备。可以与载剂材料组合以制备单一剂型的活性成分的量将根据被治疗的受试者特别是施用方式而变化。可以与载剂材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗作用的化合物的量。一般而言，在一百份中，此量的范围为约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(诸如本发明的化合物)与载剂和任选地一种或多种辅助成分缔和的步骤。一般而言，通过将本发明的化合物与液体载剂、或精细分开的固体载剂、或两者均匀地和密切地缔合，并且然后，如果必要，使产物成形来制备制剂。
适用于口服施用的本发明的制剂可以呈以下形式：胶囊剂(包括分散型胶囊剂和明胶胶囊剂)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用经调味的基质、通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、亲液胶体、粉剂、颗粒剂、或作为在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂、或作为水包油或油包水液体乳剂、或作为酏剂或糖浆、或作为锭剂(使用惰性碱，诸如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或漱口水等，它们各自包含预定量的本发明的化合物作为活性成分。组合物或化合物还可以作为大丸剂、糖饵剂(electuary)或糊剂施用。
为了制备用于口服施用的固体剂型(胶囊剂(包括分散型胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载剂诸如柠檬酸钠或磷酸氢钙和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增充剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液延迟剂，诸如石蜡；(6)吸收加速剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如像鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，诸如修饰和未修饰的环糊精；以及(11)着色剂。在胶囊剂(包括分散型胶囊剂和明胶胶囊剂)、片剂和丸剂的情况下)，药物组合物还可以包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可以使用此类赋形剂如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等来用作软质和硬质填充的明胶胶囊剂中的填充剂。
片剂可以通过压制或模制来制备，任选地含有一种或多种辅助成分。压制片剂可以使用粘合剂(例如，明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羧甲基淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂湿润的粉末状化合物的混合物来制备。
片剂和其他药物组合物的固体剂型诸如糖衣丸、胶囊剂(包括分散型胶囊剂和明胶胶囊剂)、丸剂和颗粒剂可以任选地刻痕或用包衣和外壳，诸如肠溶包衣或药物配制领域熟知的其他包衣来制备。还可以使用例如用于提供所需释放特征的不同比例的羟丙基甲基纤维素、其他聚合物基质、脂质体和/或微球将它们配制成用于提供其中所含活性成分的缓慢释放或受控释放。可以通过例如过滤通过截留细菌的滤膜或通过在使用前即刻掺入呈可以溶于无菌水或一些其他无菌可注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂将它们灭菌。这些组合物还可以任选地含有遮光剂并且还可以为仅在或优先在胃肠道的某一部分任选地以延迟方式释放所述活性成分的组合物。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。所述活性成分还可以呈微囊化形式，在适当情况下，具有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、用于重构的亲液胶体、微乳剂、溶液、混悬剂、糖浆和酏剂。除活性成分以外，液体剂型可以含有通常在本领域中使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、环糊精及其衍生物、溶解剂和乳化剂诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨醇酐的脂肪酸酯及其混合物。
除了惰性稀释剂，所述口服组合物还可以包含助剂，诸如润湿剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除活性化合物以外，混悬剂还可以含有助悬剂，例如像乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠、阴道或尿道施用的药物组合物的制剂可以作为栓剂呈现，可以通过将一种或多种活性化合物与一种或多种适合的无刺激性赋形剂或载剂(包括，例如，可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯)混合来制备所述栓剂，并且所述栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中将会熔化并且释放所述活性化合物。
用于向口施用的药物组合物的制剂可以作为漱口水、口服喷雾剂或口服软膏呈现。
替代地或另外，可以配制组合物以通过导管、支架、金属丝或其他腔内装置递送。通过此类装置的递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠道可能特别有用。
适用于阴道施用的制剂还包含含有本领域已知的适当的此类载剂的阴道栓、止血栓、乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或喷雾制剂。
用于局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗液、凝胶、溶液、贴剂以及吸入剂。可以在无菌条件下将所述活性化合物与药学上可接受的载剂以及与可能必需的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物以外，所述软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可以含有赋形剂，诸如动物和蔬菜脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石以及氧化锌或其混合物。
除活性化合物以外，粉剂和喷雾剂还可以含有赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙以及聚酰胺粉剂或这些物质的混合物。喷雾剂可以额外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性未取代的烃(诸如丁烷或丙烷)。
透皮贴剂具有提供本发明化合物向身体的受控递送的附加优点。此类剂型可以通过将活性化合物溶解或分散于适当的介质中来制备。吸收增强剂还可以用于增加化合物穿过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。
眼科制剂、眼用软膏、粉剂、溶液等也涵盖在本发明的范围内。示例性眼科制剂描述于美国公布号2005/0080056、2005/0059744和美国专利号6,583,124中，其内容以引用的方式并入本文。如果需要的话，液体眼科制剂具有与泪液、房水或玻璃体液相似的性质，或与此类液体相容。优选的施用途径是部分施用(例如，局部施用，诸如滴眼剂，或通过植入物施用)。
如本文所用的短语“肠胃外施用”和“肠胃外地施用”意指除了肠内施用和局部施用以外的、通常通过注射进行的施用模式，并且包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内以及胸骨内注射和输注。
适用于肠胃外施用的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水溶液或非水溶液、分散体、混悬剂或乳剂或可以在临使用前重构成无菌可注射溶液或分散体的无菌粉剂的组合，所述组合可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预期受体的血液等渗的溶质，或助悬剂或增稠剂。
可以用于本发明的药物组合物中的合适的水性和非水性载剂的实例包括水、乙醇、多元醇(诸如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物、植物油(诸如橄榄油)和可注射有机酯(诸如油酸乙酯)。适当流动性可以例如通过使用包衣材料(诸如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂来维持。
这些组合物还可以含有助剂，诸如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可以通过包含各种抗菌剂和抗真菌剂例如尼泊金、氯丁醇、苯酚山梨酸等来确保防止微生物的作用。还可能需要在组合物中包含等渗剂，诸如糖、氯化钠等。另外，可以通过包含延迟吸收的剂诸如单硬脂酸铝和明胶来实现可注射药物形式的延迟吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，需要减缓皮下注射或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有低水溶性的结晶或无定形材料的液态混悬剂来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率进而可以取决于晶体大小和晶形。替代地，通过将药物溶解或悬浮于油媒介物中来完成肠胃外施用的药物形式的延迟吸收。
可注射储库式形式是通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯等生物可降解聚合物中形成主题化合物的微囊化基质来制备。取决于药物与聚合物的比率和所采用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放的速率。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储存式可注射制剂。
为了用于本发明的方法，可以本身或作为含有例如约0.1％至约99.5％(更优选约0.5％至约90％)的活性成分与药学上可接受的载剂组合的药物组合物来提供活性化合物。
引入方法也可以由可再装填或可生物降解的装置提供。近年来，已经开发了各种缓释聚合物装置并在体内测试了药物(包括蛋白质生物药物)的受控递送。包括可生物降解和不可降解的聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可以用于形成植入物，以在特定目标部位处持续释放化合物。
药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以改变，以便获得对于特定患者、组合物以及施用模式有效实现所需治疗反应，而对患者无毒的活性成分的量。
选择的剂量水平取决于多种因素，包括使用的特定化合物或化合物的组合或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、使用的特定化合物的排泄速率、治疗的持续时间、与使用的特定化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗患者的年龄、性别、体重、病状、综合的健康状态和先前的病史和在医学领域熟知的类似因素。
具有本领域中的普通技艺的医师或兽医可以容易地判定和开具治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可以低于为达成所需治疗效应所需水平的水平开始药物组合物或化合物剂量且逐渐增加剂量，直至达成所需效应。“治疗有效量”意指足以引起所需治疗效应的化合物的浓度。通常应理解，化合物的有效量将根据受试者的体重、性别、年龄和病史而变化。影响有效量的其他因素可以包括但不限于患者病状的严重性、所治疗的病症、化合物的稳定性，以及如果需要的话，将另一种类型的治疗剂与本发明的化合物一起施用。通过多次施用所述剂可以递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)Harrison's Principles of Internal Medicine第13版,1814-1882，以引用的方式并入本文)。
一般而言，用于本发明的组合物和方法中的活性化合物的适合每日剂量将为化合物有效产生治疗效应的最低剂量的量。这种有效剂量将通常取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效每日剂量可以任选地以单位剂型作为在全天内以适当间隔分开施用的一个、两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每天施用两次或三次。在优选的实施方案中，活性化合物将每天施用一次。
接受这种治疗的患者是任何有需要的动物，包括灵长类动物，特别是人，以及其他哺乳动物，诸如马、牛、猪和羊；以及一般的家禽和宠物。
润湿剂、乳化剂和润滑剂诸如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于所述组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，诸如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，诸如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物组合施用，以(1)补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗药物作用的预防和/或治疗功效，(2)调节本发明的预防和/或治疗化合物的药效学，改善吸收改善或减少剂量减少，和/或(3)减少或减轻本发明的预防和/或治疗化合物的副作用。如本文所用，短语“联合施用”是指任何形式的两种或更多种不同治疗化合物的施用，使得第二种化合物在先前施用的治疗化合物在体内仍然有效时施用(例如，两种化合物在患者中同时有效，这可能包括两种化合物的协同效应)。例如，不同的治疗化合物可以在同一制剂中或在单独的制剂中同时地或顺序地施用。在某些实施方案中，可以在相隔1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或一周内施用不同的治疗化合物。因此，接受这种治疗的个体可以受益于不同治疗化合物的组合作用。相应的化合物可以通过相同或不同的途径和相同或不同的方法施用。
包含本发明的化合物和其他药物的伴随药品可以作为两种组分都包含在单一制剂中的组合制剂施用，或者作为单独制剂施用。通过单独制剂施用包括同时施用和/或以一定时间间隔分开的制剂施用。在以一定时间间隔施用的情况下，可以先施用本发明的化合物，然后再施用另一种药物，或者先施用另一种药物，然后再施用本发明的化合物，只要这两种化合物在联合治疗期间至少在某些时间在患者中同时有效即可。相应药物的施用方法可以通过相同或不同的途径和相同或不同的方法施用。
其他药物的剂量可以基于临床使用的剂量来适当选择，或者可以是与本发明的化合物组合施用时有效的降低剂量。本发明的化合物与其他药物的配混比可以根据所施用的受试者的年龄和体重、施用方法、施用时间、待治疗的病症、症状及其组合来适当选择。例如，基于1质量份的本发明的化合物，其他药物可以约0.01至约100质量份的量使用。另一种药物可以是适当比例的两种或更多种任意药物的组合。基于上述机理，补充和/或增强本发明的化合物的预防和/或治疗功效的另一种药物不仅包括已经发现的那些，而且还包括未来将发现的那些。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以与癌症治疗的非化学方法联合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与放射疗法联合施用。在某些实施方案中，本发明的化合物可以与手术、热消融、聚焦超声疗法、冷冻疗法或这些的任何组合联合施用。
治疗方法
DLBCL是一种侵袭性淋巴瘤，其可能出现在淋巴结中或淋巴系统外部、胃肠道、睾丸、甲状腺、皮肤、乳房、骨骼或大脑中。DLBCL是一种B细胞癌症，所述B细胞是负责产生抗体的类型的白细胞。通常DLBCL来自正常的B细胞，但它也可以代表其他类型的淋巴瘤或白血病的恶性转化。DLBCL具有根据其起源细胞命名的亚型，并且包括生发中心B细胞样(GCB)和活化B细胞样(ABC)，每种都有不同的临床表现和预后。生发中心B细胞样亚组中的肿瘤细胞与生发中心中的正常B细胞非常相似，并且通常与良好的预后相关。活化的B细胞样肿瘤细胞与较差的预后相关，并从研究中得名，所述研究表明当B细胞与抗原相互作用时，正常活化的某些途径会持续活化。通常涉及将B细胞转化为浆细胞的NF-κB途径是这种途径的一种重要的实例。
在多种髓样和淋巴样细胞类型中，toll样受体(TLR)和白介素-1受体(IL-1R)信号传导都需要IRAK-4激酶活性。MYD88衔接蛋白促进IRAK4向这些受体的募集及其随后的活化，所述衔接蛋白在～22％的DLBCL病例中发生突变。MYD88 L265P活化突变在DLBCL的～30％的ABC和～6％的GCB亚型中发现，并导致与较差预后相关的NF-kB信号传导的组成性活化。在华氏巨球蛋白血症(WM)中，>90％的病例中存在MYD88-L265P活化突变。
某些IRAK-4抑制剂，诸如本文公开的化合物A，在使用细胞系OCI-LY3和OCI-LY10的ABC-DLBCL MYD88-L265P异种移植肿瘤模型中表现出剂量依赖性功效。化合物A在ABC-DLBCL PDX肿瘤中有效，所述肿瘤在TLR/IL-1R和B细胞受体(BCR)信号传导途径中均含有活化突变(MYD88和CD79B双突变体)。BCR途径受到非激酶靶诸如B细胞淋巴瘤2(BCL-2)抑制剂的间接影响。单独使用IRAK-4抑制剂治疗和单独使用BCL-2抑制剂(诸如维奈托克)治疗不产生显著的肿瘤反应。然而，用IRAK-4抑制剂和BCL-2抑制剂两者的治疗已显示出协同的肿瘤生长抑制作用。
本文公开了用于治疗或预防弥漫性大B细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症的方法，其包括将所公开的化合物与BCL-2抑制剂一起施用。在一些实施方案中，所述DLBCL是活化B细胞样DLBCL。在一些实施方案中，所述DLBCL的特征在于MYD88中存在L265P突变和/或BCL易位。在一些实施方案中，所述BCL-2抑制剂为维奈托克(ABT-199)。
非霍奇金淋巴瘤
IRAK-4抑制剂和BCL-2抑制剂的组合可以有利于治疗或预防其他非霍奇金淋巴瘤，诸如套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡型淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CNS淋巴瘤和睾丸淋巴瘤。非霍奇金淋巴瘤是在被称为淋巴细胞的白细胞中开始的癌症。这些癌症可以影响B细胞或T细胞，其中B细胞淋巴瘤更为普遍。惰性淋巴瘤生长缓慢，诸如FL和MZL。迅速生长的侵袭性淋巴瘤包括DLBCL。
MZL常发生在胃中。粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤是发生在淋巴结外的边缘区淋巴瘤的最常见形式。其他类型包括发生在淋巴结内部的结边缘区淋巴瘤和脾脏内的脾边缘区淋巴瘤。
FL是滤泡中心B细胞(中心细胞和成中心细胞)的淋巴瘤，其具有至少部分滤泡形式。它是由14号与18号染色体之间的易位引起的，导致bcl-2基因的过表达。肿瘤由包含中心细胞(裂解的滤泡中心细胞)和成中心细胞(未裂解的大滤泡中心细胞)的混合物的滤泡构成。这些滤泡被非恶性细胞，主要是T细胞所包围。在滤泡中，中心细胞通常占主导地位，成中心细胞通常是少数。
CLL是最常见的白血病类型。CLL影响B细胞淋巴细胞，所述淋巴细胞起源于骨髓，在淋巴结中发展并且通常通过产生抗体来对抗炎症。在CLL中，B细胞以不受控制的方式生长，并聚集在骨髓和血液中，在那里它们排挤了健康的血液细胞。CLL是小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)(一种类型的B细胞淋巴瘤)的主要存在于淋巴结中的阶段。CLL和SLL被认为是相同的潜在疾病，仅具有不同的外观。常规血液检查显示白细胞计数高，导致多数人被诊断为无症状。随着其发展，CLL导致淋巴结、脾脏和肝脏肿胀，最终导致贫血和感染。
CNS淋巴瘤，也称为小神经胶质瘤和原发性脑淋巴瘤，是一种原发性颅内肿瘤，主要出现在严重免疫缺陷的患者(通常是艾滋病患者)中。CNS淋巴瘤与免疫缺陷患者(诸如艾滋病患者和免疫抑制患者)中的爱泼斯坦-巴尔病毒(EBV)感染高度相关(>90％)。CNS淋巴瘤是一种类型的DLBCL。
睾丸淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的罕见结外表现。睾丸淋巴瘤是一种类型的DLBCL。睾丸淋巴瘤经常与Burkitt NHL和非Burkitt小细胞NHL、T-ALL、原发性睾丸弥漫性大细胞淋巴瘤、与HIV相关的侵袭性B细胞淋巴瘤以及与HTLV-1相关的淋巴瘤相关。淋巴瘤是最常见的继发性睾丸癌。在50岁以上的男性中，睾丸淋巴瘤比原发性睾丸肿瘤更为常见。
白血病
IRAK-4抑制剂和BCL-2抑制剂的组合在治疗或预防白血病方面可能是有利的，所述白血病包括但不限于急性髓细胞性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。白血病是一类通常在骨髓中开始并导致大量异常白细胞的癌症。这些白细胞尚未完全发育，被称为胚细胞或白血病细胞。白血病的确切起因是未知的。
在急性淋巴细胞白血病(ALL)和AML中，未成熟血细胞的数量迅速增加。由此类细胞引起的拥挤使骨髓无法产生健康的血细胞。急性白血病需要立即治疗，因为恶性细胞快速进展和积累，其随后溢出到血液中并扩散到身体的其他器官。在慢性淋巴细胞白血病(CLL)和慢性粒细胞性白血病(CML)中，会出现相对成熟但仍异常的白细胞过多堆积。通常需要数月或数年的时间才能进展的细胞以比正常细胞高得多的速度产生，从而导致许多异常的白细胞。急性白血病可以立即治疗，但有时在治疗前要监测慢性形式一段时间，以确保最大程度的治疗效果。在ALL和CLL中，癌变发生在通常会继续形成淋巴细胞的一种骨髓细胞中，所述淋巴细胞是抵抗感染的免疫系统细胞。大多数淋巴细胞白血病涉及淋巴细胞的特定亚型，即B细胞。在AML和CML中，癌变发生在通常会继续形成红细胞、一些其他类型的白细胞和血小板的一种骨髓细胞中。
骨髓增生异常综合征是一类骨髓中的未成熟血细胞不成熟并且因此不会成为健康的血细胞的癌症。某些类型可能发展为急性髓细胞性白血病。世界卫生组织已经确定了以下几种类别的骨髓增生异常综合征：难治性贫血、伴环形铁粒幼细胞的难治性贫血、转化型难治性贫血伴有原始细胞增多和慢性粒单核细胞白血病。患上这些综合征之一的风险因素包括先前的化学疗法或放射疗法、暴露于某些化学物质(诸如烟草烟雾、农药和苯)以及暴露于重金属(诸如汞或铅)。血细胞形成的问题导致低红细胞、低血小板和低白细胞的某种组合。一些类型的骨髓或血液中称为胚细胞的未成熟血细胞增多。MDS的类型基于血细胞和骨髓的特定变化。诊断后的典型存活率为2.5年。
骨髓增生性肿瘤
骨髓增生性肿瘤包括慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病(CNL)、真性红细胞增多症(PCV)、原发性骨髓纤维化、特发性血小板增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病和肥大细胞增多症。CNL是一种罕见的骨髓增生性肿瘤，其特征在于外周血中存在持续的中性粒细胞增多、骨髓中的髓样增生以及肝脏和脾脏的同时肿大。CNL可以影响血液、骨髓、脾脏和肝脏或其他可以被中性粒细胞浸润的组织。
真性红细胞增多症(PCV)是一种骨髓产生过多红细胞的不常见的肿瘤。它还可能导致白细胞和血小板的过量产生。作为原发性红细胞增多症，真性红细胞增多症是由红细胞、巨核细胞和粒细胞成分的赘生性增殖和成熟而产生所谓的全髓增殖症(panmyelosis)所引起的。与继发性红细胞增多症相反，PCV与激素促红细胞生成素(EPO)的血清水平低相关。
原发性骨髓纤维化是一种相对罕见的骨髓癌，其中造血干细胞异常克隆在骨髓和其他部位的增殖会导致纤维化，或骨髓被瘢痕组织替代。骨髓纤维化可以继发于真性红细胞增多症或特发性血小板增多症。骨髓纤维化是一种髓样化生，是指骨髓的造血组织中细胞类型的改变。异常的造血细胞克隆(特别是巨核细胞)产生的细胞因子，诸如成纤维细胞生长因子会导致结缔组织通过胶原纤维化替代骨髓的造血组织。造血组织的减少会损害患者产生新血细胞的能力，从而导致进行性全血细胞减少症，这是所有血细胞类型的短缺。发生骨髓的进行性瘢痕形成或纤维化，并且造血细胞被迫迁移到其他区域，特别是肝脏和脾脏，导致这些区域变大。
特发性血小板增多症是一种罕见的慢性血液病，其特征在于骨髓中的巨核细胞过量产生血小板。尽管很少，但它可能会发展成急性髓细胞性白血病或骨髓纤维化。巨核细胞对生长因子更敏感。异常巨核细胞衍生的血小板被活化，这与血小板计数升高一同导致了血栓形成的可能性。
慢性嗜酸性粒细胞白血病的特征在于骨髓、血液和其他组织中发现过量的嗜酸性粒细胞(一种白细胞)。慢性嗜酸性粒细胞白血病可能会保持多年不变，或者可能会迅速发展为急性白血病。
肥大细胞增多症是由于过多的肥大细胞(mast cell)(肥大细胞(mastocytes))和CD34+肥大细胞前体的存在而引起的儿童和成人罕见的肥大细胞活化病症。肥大细胞位于结缔组织中，包括皮肤、胃和肠壁以及其他部位。它们在帮助保护这些组织免受疾病侵害中起着重要作用。通过释放诸如组胺之类的化学“警报”，肥大细胞将免疫防御系统的其他关键参与者吸引到需要它们的身体区域。受肥大细胞增多症影响的人很容易因肥大细胞释放组胺而引起瘙痒、荨麻疹和过敏性休克。最常见的皮肤肥大细胞增多症是色素性荨麻疹，其常见于儿童。
实体恶性肿瘤
肉瘤、癌、黑色素瘤和胶质母细胞瘤是实体恶性肿瘤的主要类型。肉瘤是在血管、骨骼、脂肪组织、韧带、淋巴管、肌肉或肌腱中的肿瘤。癌是在上皮细胞中形成的肿瘤。上皮细胞存在于皮肤、腺体和器官内膜中。黑色素瘤是在称为黑素细胞的含色素细胞中发展的肿瘤。胶质母细胞瘤是一种在大脑中开始的侵袭性癌症。它们可以从正常脑细胞开始，或者从现有的低级星形细胞瘤发展而来。实体瘤在血流外部的解剖部位中生长(例如，与造血起源的癌症(诸如白血病)相反)，并且需要形成小血管和毛细血管才能为生长的肿瘤块提供营养等。
实体恶性肿瘤的非限制性实例包括胆管癌(例如，胆管细胞癌)、膀胱癌、乳腺癌(例如，乳腺腺癌、乳腺乳头状癌、乳腺癌(mammary cancer)、乳腺髓样癌)、脑癌(例如，脑膜瘤；胶质瘤，例如星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、胶质母细胞瘤；髓母细胞瘤)、宫颈癌(例如，宫颈腺癌)、结直肠癌(例如，结肠癌、直肠癌、结直肠腺癌)、胃癌(例如，胃腺癌)、胃肠道间质瘤(GIST)、头颈癌(例如，头颈鳞状细胞癌、口腔癌(oral cancer)(例如，口腔鳞状细胞癌(OSCC))、肾癌(例如，肾母细胞瘤，又称威尔姆斯肿瘤(Wilms'tumor)、肾细胞癌)、肝癌(例如，肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)、肺癌(例如，支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)、神经母细胞瘤、神经纤维瘤(例如，神经纤维瘤病(NF)1型或2型、神经鞘瘤病(schwannomatosis))、神经内分泌癌(例如,胃肠胰腺神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)、骨肉瘤、卵巢癌(例如，囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)、胰腺癌(例如，胰腺腺癌、导管内乳头状粘液肿瘤(IPMN))、前列腺癌(例如，前列腺腺癌)、皮肤癌(例如，鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(A)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))和软组织肉瘤(例如，恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肪肉瘤、恶性周围神经鞘膜瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、骨肉瘤)。
其他恶性肿瘤
除以上讨论的癌症以外，所公开的方法还可用于治疗多种癌症。
在某些实施方案中，所述癌症为急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、非典型畸胎样/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑瘤、星形细胞瘤、脑和脊髓肿瘤、脑干胶质瘤、中枢神经系统非典型畸胎样/横纹肌样瘤、中枢神经系统胚胎性肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤(BurkittLymphoma)、类癌瘤、不明原发性癌、中枢神经系统癌、宫颈癌、儿童癌症、脊索瘤、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性粒细胞性白血病(CML)、慢性骨髓增生性疾病、结肠癌、结直肠癌、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、原位导管癌(DCIS)、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、室管膜母细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、嗅神经母细胞瘤、尤文肉瘤(Ewing Sarcoma)、颅外生殖细胞肿瘤、性腺外生殖细胞肿瘤、肝外胆管癌、眼癌、纤维肉瘤、骨纤维组织细胞瘤、胆囊癌、胃癌、胃肠道类癌瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、生殖细胞瘤、卵巢生殖细胞瘤、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、心脏癌、肝细胞癌、组织细胞增生症、朗格汉斯细胞癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑色素瘤、胰岛细胞瘤、Kaposi肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、唇和口腔癌、肝癌、原位小叶癌(LCIS)、肺癌、淋巴瘤、与艾滋病相关的淋巴瘤、巨球蛋白血症、男性乳腺癌、髓母细胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、Merkel细胞癌、恶性间皮瘤、隐匿性原发性转移性鳞状颈癌、涉及NUT基因的中线癌、口腔癌(Mouth Cancer)、多发性内分泌腺瘤综合征、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓增生异常/骨髓增生性肿瘤、慢性粒细胞性白血病(CML)、急性髓细胞性白血病(AML)、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、慢性骨髓增生性疾病、鼻腔癌、鼻窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口腔癌(Oral Cavity Cancer)、唇癌、口咽癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、乳头状瘤病、副神经节瘤、鼻窦癌、鼻腔癌、甲状旁腺癌、阴茎癌、咽癌、嗜铬细胞瘤、中分化松果体细胞瘤、松果体母细胞瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、胸膜肺母细胞瘤、乳腺癌、原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞癌、肾透明细胞癌、肾盂癌、输尿管癌、移行细胞癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、Sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、隐匿性原发性鳞状颈癌、头颈鳞状细胞癌(HNSCC)、胃癌、幕上原始神经外胚层肿瘤、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、喉癌、胸腺瘤、胸腺癌、甲状腺癌、肾盂和输尿管移行细胞癌、三阴性乳腺癌(TNBC)、妊娠滋养细胞肿瘤、不明原发灶、异常儿童癌症、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、华氏巨球蛋白血症或威尔姆斯肿瘤。
在本发明的其他实施方案中，所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、食管癌、胃癌、头颈癌、Kaposi肉瘤、肺癌(包括非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、阴茎癌、前列腺癌、睾丸生殖细胞癌、胸腺瘤和胸腺癌。
本文公开了用于治疗或预防其他B细胞非霍奇金淋巴瘤(NHL)亚型的方法，所述亚型包括但不限于套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区淋巴瘤(MZL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、CNS淋巴瘤和睾丸淋巴瘤，所述方法包括将公开的化合物与BCL-2抑制剂一起施用。
本文公开了用于治疗或预防白血病的方法，所述白血病包括但不限于急性髓细胞性白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)，所述方法包括将公开的化合物与BCL-2抑制剂一起施用。本文还公开了用于治疗或预防骨髓增生性肿瘤和实体瘤癌症的方法，所述实体瘤癌症包括但不限于胰腺癌和乳腺癌。
在一些实施方案中，相对于单独施用式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物和BCL-2抑制剂，联合施用BCL-2抑制剂提供了改善的功效。在某些实施方案中，联合施用BCL-2抑制剂提供了协同效应。
在一些实施方案中，式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物和BCL-2抑制剂同时施用。在其他实施方案中，在施用式(I)的化合物、式(II)的化合物或式(III)的化合物之前或之后的约5分钟至约168小时内施用BCL-2抑制剂。
在某些实施方案中，本发明涉及如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐，其用于与本文讨论的BCL-2抑制剂联合用于治疗或预防DLBCL或WM。在某些实施方案中，本发明涉及如本文公开的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于与本文讨论的BCL-2抑制剂联合治疗或预防DLBCL或WM的药物的用途。
适于本文公开的组合物和方法的化合物可以在WO2015/104662、WO2015/104688和WO2015/193846中公开，其各自以引用的方式整体并入，特别是对于其中公开的作为IRAK-4抑制剂的化合物。
实施例1:ABC-DLBCL肿瘤模型中的体内肿瘤生长抑制
在雌性SCID Beige小鼠中植入ABC-DLBCL细胞系OCI-Ly10，所述细胞系带有TLR(MYD88-L265P)和BCR(CD79A ITAM)途径活化突变。用化合物A(50mg/kg，qd，po，在0.5％Tween 20和0.25％羟乙基纤维素中的悬浮液)、维奈托克(75mg/kg，qd，po，在60％phosal50PG、30％PEG 400和10％乙醇中的溶液)或所述组合连续21天治疗小鼠。用化合物A和维奈托克进行的单剂治疗分别表现出63％和71％的中度肿瘤生长抑制(TGI)，并且组合显示出肿瘤消退(REG)。图1示出了这些对肿瘤生长的影响。在治疗结束时所述组合是耐受的，没有相对于给药前体重的体重减轻，如图2所示。
在21天的药物治疗期之后，给小鼠停药19天。在停药的5天内，在先前治疗的单药治疗的小鼠中发生了肿瘤的快速生长，并且这种快速生长在停药的剩余时间内持续，如图3所示。相比之下，组合药物治疗小鼠的肿瘤没有可检测的再生长，直到停药的第10天，并且随后9天以缓慢的生长速度进行。在19天的停药之后，对每个队列恢复相应药物治疗的给药。重新给药7天之后，每个队列中的肿瘤对用化合物A加维奈托克组合的相应药物治疗表现出抗肿瘤反应，再次驱动肿瘤消退，如图3所示。
实施例2:ABC-DLBCL肿瘤模型中的体内肿瘤生长抑制
在雌性SCID Beige小鼠中植入SU-DHL-2细胞，所述细胞带有MYD88-S222R途径活化突变。用化合物A(100mg/kg，qd，po，在0.5％Tween 20和0.25％羟乙基纤维素中的悬浮液)、维奈托克(75mg/kg，qd，po，在60％phosal 50PG、30％PEG 400和10％乙醇中的溶液)或所述组合连续27天治疗小鼠。
在Study Director中收集了生命数据采集中的所有项目，包括体重、肿瘤长度、肿瘤直径、肿瘤溃疡、临床体征和动物死亡率。在6级系统上对肿瘤溃疡进行评分，严重程度为4或更高的需要引起注意。在研究结束时(最后一次给药之后24小时)，对所有存活的动物进行了外部检查，以寻找可能的临床异常或不良临床体征，称重并最后一次进行肿瘤测量。
在第28天，用化合物A进行的单剂治疗表现出66％的中度肿瘤生长抑制(TGI)。在用维奈托克进行单剂治疗的情况下未观察到对肿瘤生长的显著影响。在第28天，用化合物A和维奈托克的组合进行的治疗表现出24％的TGI(图4)。
在治疗结束时所述组合是耐受的，没有相对于给药前体重的体重减轻(图5)。
以引用方式并入
本文提及的所有公布和专利都特此以引用的方式整体并入，就如同具体且单个地指出单个的公布或专利各自以引用的方式并入一样。在冲突的情况下，将以本申请(包括本文的任何定义)为准。
等效物
虽然已经讨论了本发明的具体实施方案，但是以上说明书是说明性的，并非限制性的。在阅读本说明书和下面的权利要求之后，本发明的许多变化对于本领域技术人员而言将为显而易见的。本发明的整个范围应通过参考权利要求书与其等效物的整个范围以及说明书与这类变化来确定。

Claims (9)

1.化合物在制备用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤或华氏巨球蛋白血症的药物中的用途，其中所述药物用于与维奈托克联合施用，且所述化合物是：
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是
3.权利要求1所述的用途，其中所述化合物是如下化合物的药学上可接受的盐：
4.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤。
5.权利要求4所述的用途，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤是活化的B细胞亚型弥漫性大B细胞淋巴瘤。
6.权利要求4所述的用途，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于MYD88中的L265P突变。
7.权利要求5所述的用途，其中所述弥漫性大B细胞淋巴瘤的特征在于MYD88中的L265P突变。
8.权利要求1-3中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗华氏巨球蛋白血症。
9.权利要求8所述的用途，其中所述华氏巨球蛋白血症特征在于MYD88中的L265P突变。
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