JP2013525453A - ホスホイノシチド依存性キナーゼ1(pdk1)阻害薬 - Google Patents
ホスホイノシチド依存性キナーゼ1(pdk1)阻害薬 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、PDK1活性を阻害する化合物を提供する。また、本発明は、かかる阻害化合物を含む組成物、および化合物を癌の処置を必要とする患者に投与することによるPDK1活性の阻害方法を提供する。
Description
3−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−1(PDK1)は、C末端プレクストリン相同性(PH)ドメイン(残基459−550)とN末端キナーゼドメイン(残基70〜359)で構成された556個のアミノ酸を含む酵素である。ホスファチジルイノシトールキナーゼ(ホスファチジルイノシトール 3−キナーゼ(PI3K)など)によって生成されるPDK1のPHドメインは、ホスファチジルイノシトール(例えば、ホスファチジルイノシトール4,5−ビスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4,5−トリホスフェート)に結合し、そのレベルは、一部、PTEN(ホスファターゼおよびテンシンホモログ)などのホスファターゼによって制御される。PDK1は、PI3K/Akt経路において中心的な役割を果たしており、重要な上流活性化キナーゼとしての役割のため(AGCキナーゼファミリーの多くのキナーゼ、例えば、限定されないが、PKBの3つのすべてのアイソフォーム(PKBα、PKBβ、PKBγ、それぞれ、Aktl1、Akt2、およびAkt3としても知られている)、RSK(3つのアイソフォームRSK1、RSK2、RSK3、また、p90RSKとしても知られている)、p70S6K(2つのアイソフォーム、S6K1およびS6K2)、SGK1ならびにPKC)のいわゆるT−ループリン酸化部位をリン酸化する)、「マスター調節体(regulator)」キナーゼと称されている。
いくつかのペプチド増殖因子(例えば、インスリン、インスリン様増殖因子−1および血小板由来増殖因子など)からのシグナルはPKBによって伝達される。PDK1と同様、PKBは、ホスファチジル3,4,5−トリホスフェートに結合するPHドメインを含む。PKBは原形質膜にトランスロケーションされ、PDK1によって残基T−308/309において(この2つのホスホ部位は異なるアイソフォームに対応している)、PI3Kによって生成されるセカンドメッセンジャーホスファチジル3,4,5−トリホスフェートに応答してリン酸化される。腫瘍細胞においてPKBが活性化されると抗アポトーシスシグナルによって細胞生存の増大がもたらされ、また、増殖ももたらされる。PKBβの増幅は、いくつかの腫瘍型(卵巣癌、乳癌および膵癌)において、ある割合で観察されている。同様に、PKBαの増幅は、胃腺癌試料において、ある割合で観察されている。最近、活性化形態の変異型PKBα(E17K)が、いくつかの乳癌(8%)、結腸直腸癌(6%)および卵巣癌(2%)で検出された。PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるPKBシグナル伝達の活性化を抑制することにより、PKBシグナル伝達と関連している疾患(癌、カウデン症候群、レールミット−デュドス病およびバナヤン−ゾナナ症候群など)の処置薬として有用である。
同様に、PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるp70S6Kの活性化をブロックすることにより、癌または他の増殖性障害の処置に有用である。p70S6Kの基質は、リボソームS6タンパク質、eIF4B、PDCD4などいくつか存在し、これらは、翻訳阻害複合体の形成またはリボソームタンパク質合成に関与している。リボソームS6タンパク質のリン酸化の阻害によりタンパク質合成を阻害すると、mTOR阻害薬(例えば、ラパマイシン)による腫瘍細胞の増殖が抑止されると考えられている。p70S6K遺伝子の増幅は、乳房腫瘍被検物において観察されている。p70S6KとHER−2の同時増幅は、癌患者の生存の成績不良と相関している。p70S6Kの過剰反応(T389のリン酸化によって測定)が、乳癌腫、頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)、グリア芽腫、肺および肝臓の原発腫瘍の被検物の免疫組織化学的解析によって観察されている。
同様に、PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるRSK1(p90RSKとしても知られている)の活性化をブロックすることにより、癌の処置に有用である。RSK1は、抗アポトーシス増殖シグナルを伝達し、BAD、LKB1、TSC2、NFkB、mTORのリン酸化を直接または間接的に媒介する。Ras/MAP経路は、原発腫瘍において>50%が活性化される。RSK1活性はMAP活性と相関している。RSK1は、原発性の乳癌および前立腺癌の試料において過剰発現されている。
PDK1シグナル伝達により、血管新生において多くの重要な段階が調節される。したがって、PDK1活性の阻害薬は、癌、特に、PTEN/PI3経路の活性の調節異常、例えば、限定されないが、PTENの機能喪失変異、PI3Kの機能獲得変異および受容体チロシンキナーゼの機能獲得変異と関連している癌の処置に有用である。
また、PDK1シグナル伝達は腫瘍形成にも関与しており、PDK1阻害薬は腫瘍の抑制または腫瘍再発の予防に有用である。PTENヘテロ接合型(PTEN+/−)遺伝子型を有するマウスでは、腫瘍が自然に発生することがよく知られている。Alessiおよび共同研究者らは、PDK1タンパク質の発現レベルが正常の<30%であるPDK1低形質PTEN+/−マウスでは、PDK1タンパク質の発現レベルが正常である同腹子対照と比べて腫瘍形成の有意な遅延が示されることを見い出した(Current Biology,2005,15,1839−1846)。
SGK1(血清・グルココルチコイド調節型キナーゼ−1)活性は、インスリン媒介性Na+保持および血圧上昇効果に重要である。PDK1キナーゼ阻害薬によるSGK1活性の阻害は、高血圧および/または低インスリン血症の処置に有用である。
Current Biology,2005,15,1839−1846
本発明の目的は、PDK1の阻害薬である新規な化合物を提供することである。
また、本発明の目的は、PDK1の阻害薬である新規な化合物を含む医薬組成物を提供することである。
また、本発明の目的は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、癌の処置方法を提供することである。
また、本発明の目的は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、腫瘍再発の処置方法を提供することである。
また、本発明の目的は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、高血圧の処置方法を提供することである。
また、本発明の目的は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、真性糖尿病の処置方法を提供することである。
本発明は、PDK1活性を阻害する化合物を提供する。また、本発明は、かかる阻害化合物を含む組成物、および化合物を癌の処置を必要とする患者に投与することによるPDK1活性の阻害方法を提供する。
本発明の化合物は、PDK1の活性の阻害に有用である。本発明の第1の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、式A:
aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり、pは0、1、2、3または4であり;
環Zは、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;
R1およびR2は、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1〜6アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2は、一緒になってヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、ヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Rb)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素、CF3、CN、ハロ、CO2H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mC1〜6アルキル、S(O)mC3〜8シクロアルキル、S(O)mC3〜8シクロアルケニル、S(O)mアリール、S(O)mヘテロアリール、S(O)mN(Ra)2から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、OH、(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mC1〜6アルキル、S(O)mC3〜8シクロアルキル、S(O)mアリール、S(O)mヘテロアリール、S(O)mN(Ra)2(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R4は、独立して、CF3、CN、ハロ、CO2H、OH、C1〜6アルキル、S(O)mC1〜6アルキル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mN(Ra)2、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素またはハロであり;
Raは、独立して、水素、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、CF3、ハロ、N(Rb)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく;
Rbは、独立して、水素およびC1〜3アルキルから選択される)
によって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
式Aの第2の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、
環Zが、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択され;
R1およびR2が、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1〜6アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2が、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよく;
R3が、ピラゾリルおよびC2〜6アルケニルであり、これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は式Aの第1の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
環Zが、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択され;
R1およびR2が、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1〜6アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2が、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよく;
R3が、ピラゾリルおよびC2〜6アルケニルであり、これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は式Aの第1の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
式Aの第3の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、
R3がピラゾリルであり、これは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は式Aの第2の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
R3がピラゾリルであり、これは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は式Aの第2の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
式Aの第4の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、
R3がピラゾリルであり、これは、CF3、C1〜3アルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は式Aの第3の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
R3がピラゾリルであり、これは、CF3、C1〜3アルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は式Aの第3の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
式Aの第5の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、
R3がピラゾリルであり、これはCF3で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は式Aの第4の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
R3がピラゾリルであり、これはCF3で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は式Aの第4の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
本発明の第2の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、式B:
aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり;
R3は、水素、CF3、CN、ハロ、CO2H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mC1〜6アルキル、S(O)mC3〜8シクロアルキル、S(O)mC3〜8シクロアルケニル、S(O)mアリール、S(O)mヘテロアリール、S(O)mN(Ra)2から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、OH、(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mC1〜6アルキル、S(O)mC3〜8シクロアルキル、S(O)mアリール、S(O)mヘテロアリール、S(O)mN(Ra)2(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R4、R5、R6、およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、CN、ハロ、CO2H、OH、C1〜6アルキル、S(O)mC1〜6アルキル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mN(Ra)2、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の置換基で置換されており、R4とR5、またはR5とR6は、一緒になってC3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素またはハロであり;
Raは、独立して、水素、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、CF3、ハロ、N(Rb)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく;
Rbは、独立して、水素およびC1〜3アルキルから選択される)
によって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
式Bの第2の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、
R3が、ピラゾリルおよびC2〜6アルケニルであり、これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル(前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1〜3アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル(これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
他のすべての置換基は式Bの第1の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
R3が、ピラゾリルおよびC2〜6アルケニルであり、これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル(前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1〜3アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル(これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
他のすべての置換基は式Bの第1の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
式Bの第3の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、
R3がピラゾリルであり、これは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル(前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1〜3アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル(これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
他のすべての置換基は式Bの第2の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
R3がピラゾリルであり、これは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル(前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1〜3アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル(これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
他のすべての置換基は式Bの第2の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
式Bの第4の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、
R3がピラゾリルであり、これは、CF3、C1〜3アルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル(前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1〜3アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル(これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
他のすべての置換基は式Bの第3の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
R3がピラゾリルであり、これは、CF3、C1〜3アルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
R4、R5、R6およびR7は、独立して、非存在、水素、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、フェニルおよびピロリニルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニル(前記シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニルおよびピロリジニルは、OHおよびC1〜3アルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく、R4とR5、またはR5とR6は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニル、イソキノリニルおよびインデニル(これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニルおよびピロリジニルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)を形成していてもよく;
他のすべての置換基は式Bの第3の実施形態に規定したとおり
であるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が示される。
本発明の第3の実施形態において、PDK1活性の阻害薬は、式C:
R3’は、水素またはCF3であり;
R4およびR5は、独立して、水素およびC1〜3アルキルから選択され、前記アルキルはNH2で置換されているか、あるいはR4とR5は、これらが結合しているフェニルと一緒になってイソインドリニルを形成していてもよく;
R8は、水素またはフルオロである)
によって示されるもの、またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体である。
本発明の具体的な化合物としては:
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−7);
N−(5−(4−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−8);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−9);
(R)−N−(5−(3−(1−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−10);
N−(5−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−11);
N−(5−(3−(アミノメチル)−4−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−12);
(S)−N−(5−(3−(1−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−13);
N−(5−(5−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−14);
N−(5−(3−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−15);
N−(5−(3−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−16);
N−(5−(3−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−17);
N−(5−(4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−18);
N−(5−(3−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−19);
N−(5−(3−((ジメチルアミノ)メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−20);
N−(5−(2−メチルイソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−21);
N−(5−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−22);
N−(5−(3−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−23);
N−(5−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−24);
N−(5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−25);
N−(5−(3−(2−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−26);
N−(5−(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−27);
N−(5−(3−(ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−28);
N−(4−フルオロ−5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−29);
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−3);
N−(5−(4−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−5);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−6);
N−(5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−5);
N−(5−(3−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−6);
N−(5−(3−((ベンジルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−7);
N−(5−(3−((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−8);
N−(5−(3−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−9);
N−(5−(3−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−10);
N−(5−(3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−11);
N−(5−(3−((2−アミノエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−12);
N−(5−(3−((2−(メチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−13);
N−(5−(3−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−14);
N−(5−(6−(アミノメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−4);
N−(5−(4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−5);
N−(5−(4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−6);
N−(5−(3−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−7);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(5−6);
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(5−7);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(8−5);
N−(2−(2−(アミノメチル)チアゾル−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(10−6);
2−(シクロプロピルエチニル)−N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(13−5);
N−(5−(3−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(15−3);
N−(4’−(アミノメチル)−5−フルオロビフェニル−2−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(18−4);および
N−(2−(4−(アミノメチル)シクロヘキス−1−エニル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(19−9)
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が挙げられる。
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−7);
N−(5−(4−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−8);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−9);
(R)−N−(5−(3−(1−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−10);
N−(5−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−11);
N−(5−(3−(アミノメチル)−4−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−12);
(S)−N−(5−(3−(1−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−13);
N−(5−(5−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−14);
N−(5−(3−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−15);
N−(5−(3−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−16);
N−(5−(3−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−17);
N−(5−(4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−18);
N−(5−(3−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−19);
N−(5−(3−((ジメチルアミノ)メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−20);
N−(5−(2−メチルイソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−21);
N−(5−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−22);
N−(5−(3−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−23);
N−(5−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−24);
N−(5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−25);
N−(5−(3−(2−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−26);
N−(5−(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−27);
N−(5−(3−(ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−28);
N−(4−フルオロ−5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−29);
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−3);
N−(5−(4−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−5);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−6);
N−(5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−5);
N−(5−(3−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−6);
N−(5−(3−((ベンジルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−7);
N−(5−(3−((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−8);
N−(5−(3−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−9);
N−(5−(3−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−10);
N−(5−(3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−11);
N−(5−(3−((2−アミノエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−12);
N−(5−(3−((2−(メチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−13);
N−(5−(3−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−14);
N−(5−(6−(アミノメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−4);
N−(5−(4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−5);
N−(5−(4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−6);
N−(5−(3−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−7);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(5−6);
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(5−7);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(8−5);
N−(2−(2−(アミノメチル)チアゾル−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(10−6);
2−(シクロプロピルエチニル)−N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(13−5);
N−(5−(3−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(15−3);
N−(4’−(アミノメチル)−5−フルオロビフェニル−2−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(18−4);および
N−(2−(4−(アミノメチル)シクロヘキス−1−エニル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(19−9)
またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体が挙げられる。
化合物はすべて、塩酸塩として作製し、単離した。
本発明の化合物は不斉中心、キラル軸およびキラル面(E.L.ElielおよびS.H.Wilen,Stereochemistry of CarbonCompounds,John Wiley & Sons,New York,1994,第1119〜1190頁に記載)を有するものであってもよく、ラセミ化合物、ラセミ混合物として、および個々のジアステレオマーとして存在し、可能なすべての異性体およびその混合物、例えば、光学異性体、かかるすべての立体異性体は、本発明に包含される。
また、本明細書に開示した化合物は互変異性体として存在するものであってもよく、たとえ一方の互変異性体構造しか図示されていない場合であっても、両方の互変異性形態が本発明の範囲に包含されることを意図する。
当業者には、容易に入手可能な出発物質から当該技術分野で知られた手法によって容易に合成され得る化学的に安定な化合物を得るために、1個以上の炭素原子の代わりに1個以上のケイ素(Si)原子を本発明の化合物に組み込んでもよいことは理解されよう。炭素とケイ素は共有結合半径が異なり、同様のC元素結合とSi元素結合を比較すると、結合距離と立体構成に差がもたらされる。このような差により、炭素と比較すると、ケイ素含有化合物では大きさと形状に微妙な変化がもたらされる。当業者であれば、大きさや形状の差によって、効力、可溶性、オフターゲット活性の欠如、充填特性などに微妙な差または劇的な差がもたらされることがあり得ることが理解され得よう(Diass,J.O.ら Organometallics(2006)5:1188−1198;Showell,G.A.ら Bioorganic & MedicinalChemistry Letters(2006)16:2555−2558)。
一般式Aの化合物において、原子は天然状態の同位体存在度を示すものであってもよく、1個以上の原子において、同じ原子番号を有するが原子量または質量数は自然界に主として見られる原子量または質量数と異なる特定の同位体を人為的に富化したものであってもよい。本発明は、一般式Iの化合物の適当なあらゆる同位体異型形態を含むことを意図する。例えば、水素(H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(1H)およびジューテリウム(2H)が挙げられる。プロチウムは、自然界に主として見られる水素の同位体である。ジューテリウムの富化により、特定の治療上の利点(インビボ半減期の増大もしくは必要投薬量の低減など)がもたらされ得るか、または生物学的試料の特性評価のための標準として有用な化合物が提供され得る。一般式Aに含まれる同位体富化された化合物は、必要以上に実験を行うことなく、当業者によく知られた慣用的な手法によって、または本明細書のスキームおよび実施例に記載のものと同様のプロセスによって、適切な同位体富化試薬および/または中間体を用いて調製され得る。
本明細書で用いる場合、「アルキル」は、指定された数の炭素原子を有する分枝鎖および直鎖のどちらの飽和脂肪族炭化水素基も包含することを意図する。例えば、「C1〜C6アルキル」の場合のようなC1〜C6は、1、2、3、4、5または6個の炭素を線形または分枝構成で有する基を含むと定義する。例えば、「C1〜C6アルキル」としては、具体的にはメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、t−ブチル、i−ブチル、ペンチル、ヘキシルなどが挙げられる。
用語「シクロアルキル」は、指定された数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」としては、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、2,2−ジメチル−シクロブチル、2−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。
炭素原子の数が指定されていない場合、用語「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子と少なくとも1つの炭素間二重結合を含む直鎖、分枝または環状の非芳香族炭化水素原子団をいう。好ましくは、1つの炭素間二重結合が存在し、4つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。したがって、「C2〜C6アルケニル」は2〜6個の炭素原子を有するアルケニル原子団を意味する。アルケニル基としては、エテニル、プロペニル、ブテニル、2−メチルブテニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。アルケニル基の直鎖、分枝または環状部分に二重結合が含まれていてもよく、置換アルケニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
用語「アルキニル」は、2〜6個の炭素原子と少なくとも1つの炭素間三重結合を含む直鎖、分枝または環状の炭化水素原子団をいう。3つまでの炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。したがって、「C2〜C6アルキニル」は、2〜6個の炭素原子を有するアルキニル原子団を意味する。アルキニル基としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、3−メチルブチニルなどが挙げられる。アルキニル基の直鎖、分枝または環状部分に三重結合が含まれていてもよく、置換アルキニル基が示されている場合は置換されていてもよい。
本明細書で用いる場合、「アリール」は、任意の安定な単環式または二環式の炭素環であって、各環内の原子が7個までであり、少なくとも1つの環が芳香族であるものを意味することを意図する。かかるアリール要素の例としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロ−ナフチル、インダニルおよびビフェニルが挙げられる。アリール置換基が二環式であり一方の環が非芳香族である場合、結合は芳香族環を介してなされることは理解されよう。
ヘテロアリールという用語は、本明細書で用いる場合、安定な単環式または二環式の環であって、各環内の原子が7個までであり、少なくとも1つの環が芳香族であり、O、NおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含むものを表す。この定義に含まれるヘテロアリール基としては、限定されないが:アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノオキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが挙げられる。以下の複素環の定義に関して、「ヘテロアリール」は、任意の含窒素ヘテロアリールのN−オキシド誘導体も包含することは理解されよう。ヘテロアリール置換基が二環式であり一方の環が非芳香族であるか、ヘテロ原子を含有していない場合、結合は、それぞれ、該芳香族環またはヘテロ原子含有環を介してなされることは理解されよう。置換基Qに対するかかるヘテロアリール部分としては、限定されないが:2−ベンゾイミダゾリル、2−キノリニル、3−キノリニル、4−キノリニル、1−イソキノリニル、3−イソキノリニルおよび4−イソキノリニルが挙げられる。
用語「複素環」または「ヘテロシクリル」は、本明細書で用いる場合、O、NおよびSからなる群から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む3〜10員の芳香族または非芳香族複素環を意味することを意図し、二環式の基を包含する。したがって、「ヘテロシクリル」としては、上記のヘテロアリール、ならびにジヒドロおよびそのテトラヒドロ(thydro)類似体が挙げられる。「ヘテロシクリル」のさらなる例としては、限定されないが、以下のもの:ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノオキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−2−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのN−オキシドが挙げられる。
ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して行われてもヘテロ原子を介して行われてもよい。
当業者には認識されようが、「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書で用いる場合、クロロ(Cl)、フルオロ(F)、ブロモ(Br)およびヨード(I)を包含することを意図する。
式Aの一実施形態において、pは0、1または2である。
式Aの一実施形態において、pは0である。
式Aの一実施形態において、環Zは、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択される。
式Aの一実施形態において、環Zは、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、フェニルである。
式Aの別の実施形態では、R1およびR2は、独立して、ハロ、OH、C1〜3アルキル、シクロプロピルおよびNH2から選択されるか、あるいは、R1とR2は、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよい。
式Aの別の実施形態では、R1およびR2は、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成している。
式Aの別の実施形態では、R3は、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよいピラゾリルである。
式Aの別の実施形態では、R3はピラゾリルであり、前記ピラゾリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、CF3、CN、ハロ、CO2H、OH、S(O)mC1〜6アルキル、S(O)mN(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、N(Ra)2、C1〜6アルキル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキルおよびC(O)mN(Rb)2から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよい。
式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、水素、ハロ、OH、C1〜3アルキルおよびヘテロシクリルから選択され、前記アルキルおよびヘテロシクリルは、N(Ra)2、C3〜6シクロアルキルおよびヘテロシクリル(前記アルキル、シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、N(Rb)2およびOHから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、水素、ハロ、OH、C1〜3アルキルおよびピロリジニルから選択され、前記アルキルおよびピロリジニルは、N(Ra)2、ピロリジニル、モルホリニル、シクロプロピルおよびピペリジニル(前記ピロリジニル、モルホリニル、シクロプロピルおよびピペリジニルは、N(Rb)2およびOHから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい。
式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、水素、ハロおよびC1〜3アルキルから選択され、前記アルキルはNH2で置換されている。
式Aの別の実施形態では、R4は、独立して、水素およびC1〜3アルキルから選択され、前記アルキルはNH2で置換されている。
式Aの別の実施形態では、R8は水素である。
式Aの別の実施形態では、
式Aの別の実施形態では、
本発明は、遊離形態の式Aの化合物、ならびにその薬学的に許容され得る塩および立体異性体を包含する。本明細書において例示した具体的な単離された化合物のいくつかは、アミン化合物のプロトン化した塩である。用語「遊離形態」は非塩形態のアミン化合物をいう。包含される薬学的に許容され得る塩には、本明細書に記載した具体的な化合物について例示した単離された塩だけでなく、遊離形態の式Aの化合物典型的な薬学的に許容され得るあらゆる塩も包含される。記載した具体的な塩化合物の遊離形態は、当該技術分野で知られた手法を用いて単離され得る。例えば、遊離形態は、塩を希釈した適当な塩基水溶液(希釈した水性NaOH、炭酸カリウム、アンモニアおよび重炭酸ナトリウムなど)で処理することにより再生させ得る。遊離形態は、そのそれぞれの塩形態と、特定の物性(極性溶媒中への溶解性など)が幾分異なり得るが、その酸と塩基の塩は、それ以外は、本発明の解釈上、そのそれぞれの遊離形態と薬学的に等価である。
本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩は、塩基性または酸性の部分を含む本発明の化合物から、慣用的な化学的方法によって合成され得る。一般的に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィー、または遊離塩基を化学量論量もしくは過剰の所望の塩形成無機酸もしくは有機酸と適当な溶媒中もしくは種々の溶媒の組合せ中で反応させることのいずれかによって調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基または有機塩基との反応によって形成される。
したがって、本発明の化合物の薬学的に許容され得る塩塩基性の本発明の化合物を無機酸または有機酸と反応させることにより形成される本発明の化合物の慣用的な無毒性の塩を包含する。例えば、慣用的な無毒性の塩としては、無機酸(例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸など)に由来するもの、ならびに有機酸(例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、2−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸(TFA)など)から調製される塩が挙げられる。
本発明の化合物が酸性である場合、好適な「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容され得る無毒性の塩基(例えば、無機塩基および有機塩基)から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。薬学的に許容され得る無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第1級、第2級および第3級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環状アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N1−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。
上記の薬学的に許容され得る塩および他の典型的な薬学的に許容され得る塩の調製は、Bergら,「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.,1977:66:1−19により充分に記載されている。
また、生理学的条件下では化合物内の脱プロトン化された酸性部分(カルボキシル基など)がアニオン性となることがあり得、この電子電荷によって、内部では、プロトン化またはアルキルされた塩基性部分(第4級窒素原子など)のカチオン電荷に対するバランスが崩れることがあり得るため、本発明の化合物は、分子内(internal)塩または両性イオンである可能性があることに注意されたい。
有用性
3−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−1(PDK1)は、C末端プレクストリン相同性(PH)ドメイン(残基459−550)とN末端キナーゼドメイン(残基70〜359)で構成された556個のアミノ酸を含む酵素である。ホスファチジルイノシトールキナーゼ(ホスファチジルイノシトール 3−キナーゼ(PI3K)など)によって生成されるPDK1のPHドメインは、ホスファチジルイノシトール(例えば、ホスファチジルイノシトール4,5−ビスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4,5−トリホスフェート)に結合し、そのレベルは、一部、PTEN(ホスファターゼおよびテンシンホモログ)などのホスファターゼによって制御される。PDK1は、PI3K/Akt経路において中心的な役割を果たしており、重要な上流活性化キナーゼとしての役割のため(AGCキナーゼファミリーの多くのキナーゼ、例えば、限定されないが、PKBの3つのすべてのアイソフォーム(PKBα、PKBβ、PKBγ、それぞれ、Aktl1、Akt2、およびAkt3としても知られている)、RSK(3つのアイソフォームRSK1、RSK2、RSK3、また、p90RSKとしても知られている)、p70S6K(2つのアイソフォーム、S6K1およびS6K2)、SGK1ならびにPKC)のいわゆるT−ループリン酸化部位をリン酸化する)、「マスター調節体」キナーゼと称されている。
3−ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ−1(PDK1)は、C末端プレクストリン相同性(PH)ドメイン(残基459−550)とN末端キナーゼドメイン(残基70〜359)で構成された556個のアミノ酸を含む酵素である。ホスファチジルイノシトールキナーゼ(ホスファチジルイノシトール 3−キナーゼ(PI3K)など)によって生成されるPDK1のPHドメインは、ホスファチジルイノシトール(例えば、ホスファチジルイノシトール4,5−ビスホスフェートおよびホスファチジルイノシトール3,4,5−トリホスフェート)に結合し、そのレベルは、一部、PTEN(ホスファターゼおよびテンシンホモログ)などのホスファターゼによって制御される。PDK1は、PI3K/Akt経路において中心的な役割を果たしており、重要な上流活性化キナーゼとしての役割のため(AGCキナーゼファミリーの多くのキナーゼ、例えば、限定されないが、PKBの3つのすべてのアイソフォーム(PKBα、PKBβ、PKBγ、それぞれ、Aktl1、Akt2、およびAkt3としても知られている)、RSK(3つのアイソフォームRSK1、RSK2、RSK3、また、p90RSKとしても知られている)、p70S6K(2つのアイソフォーム、S6K1およびS6K2)、SGK1ならびにPKC)のいわゆるT−ループリン酸化部位をリン酸化する)、「マスター調節体」キナーゼと称されている。
いくつかのペプチド増殖因子(例えば、インスリン、インスリン様増殖因子−1および血小板由来増殖因子など)からのシグナルはPKBによって伝達される。PDK1と同様、PKBは、ホスファチジル3,4,5−トリホスフェートに結合するPHドメインを含む。PKBは原形質膜にトランスロケーションされ、PDK1によって残基T−308/309において(この2つのホスホ部位は異なるアイソフォームに対応している)、PI3Kによって生成されるセカンドメッセンジャーホスファチジル3,4,5−トリホスフェートに応答してリン酸化される。腫瘍細胞においてPKBが活性化されると抗アポトーシスシグナルによって細胞生存の増大がもたらされ、また、増殖ももたらされる。PKBβの増幅は、いくつかの腫瘍型(卵巣癌、乳癌および膵癌)において、ある割合で観察されている。同様に、PKBαの増幅は、胃腺癌試料において、ある割合で観察されている。最近、活性化形態の変異型PKBα(E17K)が、いくつかの乳癌(8%)、結腸直腸癌(6%)および卵巣癌(2%)で検出された。PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるPKBシグナル伝達の活性化を抑制することにより、PKBシグナル伝達と関連している疾患(癌、カウデン症候群、レールミット−デュドス病およびバナヤン−ゾナナ症候群など)の処置薬として有用である。
同様に、PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるp70S6Kの活性化をブロックすることにより、癌または他の増殖性障害の処置に有用である。p70S6Kの基質は、リボソームS6タンパク質、eIF4B、PDCD4などいくつか存在し、これらは、翻訳阻害複合体の形成またはリボソームタンパク質合成に関与している。リボソームS6タンパク質のリン酸化の阻害によりタンパク質合成を阻害すると、mTOR阻害薬(例えば、ラパマイシン)による腫瘍細胞の増殖が抑止されると考えられている。p70S6K遺伝子の増幅は、乳房腫瘍被検物において観察されている。p70S6KとHER−2の同時増幅は、癌患者の生存の成績不良と相関している。p70S6Kの過剰反応(T389のリン酸化によって測定)が、乳癌腫、頭頚部扁平上皮癌(HNSCC)、グリア芽腫、肺および肝臓の原発腫瘍の被検物の免疫組織化学的解析によって観察されている。
同様に、PDK1キナーゼ阻害薬は、PDK1によるRSK1(p90RSKとしても知られている)の活性化をブロックすることにより、癌の処置に有用である。RSK1は、抗アポトーシス増殖シグナルを伝達し、BAD、LKB1、TSC2、NFkB、mTORのリン酸化を直接または間接的に媒介する。Ras/MAPK経路は、原発腫瘍において>50%が活性化される。RSK1活性はMAPK活性と相関している。RSK1は、原発性の乳癌および前立腺癌の試料において過剰発現されている。
PDK1シグナル伝達により、血管新生において多くの重要な段階が調節される。したがって、PDK1活性の阻害薬は、癌、特に、PTEN/PI3経路の活性の調節異常、例えば、限定されないが、PTENの機能喪失変異、PI3Kの機能獲得変異および受容体チロシンキナーゼの機能獲得変異と関連している癌の処置に有用である。
また、PDK1シグナル伝達は腫瘍形成にも関与しており、PDK1阻害薬は腫瘍の抑制または腫瘍再発の予防に有用である。PTENヘテロ接合型(PTEN+/−)遺伝子型を有するマウスでは、腫瘍が自然に発生することがよく知られている。Alessiおよび共同研究者らは、PDK1タンパク質の発現レベルが正常の<30%であるPDK1低形質PTEN+/−マウスでは、PDK1タンパク質の発現レベルが正常である同腹子対照と比べて腫瘍形成の有意な遅延が示されることを見い出した(Current Biology,2005,15,1839−1846)。
SGK1(血清・グルココルチコイド調節型キナーゼ−1)活性は、インスリン媒介性Na+保持および血圧上昇効果に重要である。PDK1キナーゼ阻害薬によるSGK1活性の阻害は、高血圧および/または低インスリン血症の処置に有用である。
本発明の化合物は、腫瘍再発の処置に有用である。
本発明の化合物は、高血圧の処置に有用である。
本発明の化合物は、真性糖尿病の処置に有用である。
本発明は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、腫瘍再発の処置方法を提供する。
本発明は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、高血圧の処置方法を提供する。
本発明は、かかるPDK1活性の阻害薬を投与することを含む、真性糖尿病の処置方法を提供する。
本明細書において提供する化合物、組成物および方法特に、癌の処置に有用であると思われる。本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、限定されないが:心血管:肉腫(血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺:気管支原性癌腫(扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺胞(細気管支)癌腫、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫;胃腸:食道(扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫)、胃(癌腫、リンパ腫、平滑筋肉腫)、膵臓(腺管癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、類癌腫、ビポーマ)、小腸(腺癌、リンパ腫、類癌腫、カポジ(Karposi)肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫)、大腸(腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫)結腸直腸;尿生殖路:腎臓(腺癌、ウィルムス腫瘍[腎芽細胞腫]、リンパ腫、白血病)、膀胱および尿道(扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌)、前立腺(腺癌、肉腫)、精巣(セミノーマ、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、腸細胞の癌腫、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫);肝臓:ヘパトーム(肝細胞癌)、胆管癌、胚芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫;骨:骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍 脊索腫、骨軟骨腫(osteochronfroma)(骨軟骨性外骨症)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍;神経系:頭蓋(骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎)、髄膜(髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症)、脳(星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーム、上衣細胞腫、胚細胞腫[松果体腫]、多形性グリア芽腫、希乏突起神経膠腫、神経鞘腫、網膜細胞腫、先天性腫瘍)、脊髄 神経線維腫、髄膜腫、グリオーム、肉腫);婦人科:子宮(子宮内膜の癌腫)、頚部(頚部癌、腫瘍前頚部形成異常)、卵巣(卵巣癌[漿液性嚢胞腺癌、ムチン性嚢胞腺癌、分類されていない癌腫]、顆粒膜/包膜細胞腫瘍、セルトリ‐ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫)、外陰(扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫)、膣(明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫(胎生期横紋筋肉腫)、ファローピウス管(癌腫)、乳房;血液系:血液(骨髄性白血病[急性および慢性)、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群)、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫[悪性リンパ腫];皮膚:悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、異形成母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬;ならびに副腎:神経芽細胞腫が挙げられる。したがって、用語「癌性細胞」は、本明細書において示す場合、上記に特定した病状のいずれか1つによる罹病状態の細胞を包含する。
本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、限定されないが:乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、精巣、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、喉、頭頚部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺および血液のものが挙げられる。
本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、乳房、前立腺、結腸、卵巣、子宮内膜および甲状腺のものが挙げられる。
本発明の化合物、組成物および方法によって処置され得る癌としては、乳房および前立腺のものが挙げられる。
また、本発明の化合物は、癌の処置に有用な医薬の調製にも有用である。
また、本発明の化合物は、以下の治療用薬剤:アバレリクス(Plenaxisデポー剤(登録商標));アルデスロイキン(Prokine(登録商標));アルデスロイキン(Proleukin(登録商標));アレムツズマブ(Campath(登録商標));アリトレチノイン(Panretin(登録商標));アロプリノール(Zyloprim(登録商標));アルトレタミン(Hexalen(登録商標));アミホスチン(Ethyol(登録商標));アナストロゾール(Arimidex(登録商標));三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));アスパラギナーゼ(Elspar(登録商標));アザシチジン(Vidaza(登録商標));ベンダムスチン塩酸塩(Treanda(登録商標));ベバシズマブ(Avastin(登録商標));ベキサロテンカプセル剤(Targretin(登録商標));ベキサロテンゲル剤(Targretin(登録商標));ブレオマイシン(Blenoxane(登録商標));ボルテゾミブ(Velcade(登録商標));ブレフェルジンA;静脈内ブスルファン(Busulfex(登録商標));経口ブスルファン(Myleran(登録商標));カルステロン(Methosarb(登録商標));カペシタビン(Xeloda(登録商標));カルボプラチン(Paraプラチン(登録商標));カルムスチン(BCNU(登録商標)、BiCNU(登録商標));カルムスチン(Gliadel(登録商標));カルムスチンとポリフェプロザン20インプラント(Gliadel Wafer(登録商標));セレコキシブ(Celebrex(登録商標));セツキシマブ(Erbitux(登録商標));クロラムブシル(Leukeran(登録商標));シスプラチン(Platinol(登録商標));クラドリビン(Leustatin(登録商標)、2−CdA(登録商標));クロファラビン(Clolar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan(登録商標)、Neosar(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Injection(登録商標));シクロホスファミド(Cytoxan Tablet(登録商標));シタラビン(Cytosar−U(登録商標));シタラビンリポソーム(DepoCyt(登録商標));ダカルバジン(DTIC−Dome(登録商標));ダクチノマイシン、アクチノマイシンD(Cosmegen(登録商標));ダルテパリンナトリウム注射剤(Fragmin(登録商標));ダーベポエチンアルファ(Aranesp(登録商標));ダサチニブ(Sprycel(登録商標));ダウノルビシンリポソーム(DanuoXome(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Daunoルビシン(登録商標));ダウノルビシン、ダウノマイシン(Cerubidine(登録商標));デガレリクス(Firmagon(登録商標));デニロイキンジフチトクス(Ontak(登録商標));デクスラゾキサン(Zinecard(登録商標));デクスラゾキサン塩酸塩(Totect(登録商標));ディデムニB;17−DMAG;ドセタキセル(Taxotere(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin(登録商標)、Rubex(登録商標));ドキソルビシン(Adriamycin PFS Injection(登録商標));ドキソルビシンリポソーム(Doxil(登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(Dromostanolone (登録商標));プロピオン酸ドロモスタノロン(Masterone Injection(登録商標));エクリズマブ注射剤(Soliris(登録商標));エリオット液(Elliott’s B Solution(登録商標));エルトロンボパグ(Promacta(登録商標));エピルビシン(Ellence(登録商標));エポエチンアルファ(epogen(登録商標));エルロチニブ(Tarceva(登録商標));エストラムスチンスチン(Emcyt(登録商標));エチニルエストラジオール;リン酸エトポシド(Etopophos(登録商標));エトポシド、VP−16(Vepesid(登録商標));エベロリムス錠剤(Afinitor(登録商標));エキセメスタン(Aromasin(登録商標));フェルモキシトール(Feraheme Injection(登録商標));フィルグラスチム(Neupogen(登録商標));フロクスウリジン(動脈内)(FUDR(登録商標));フルダラビン(Fludara(登録商標));フルオロウラシル、5−FU(Adrucil(登録商標));フルベストラント(Faslodex(登録商標));ゲフィチニブ(Iressa(登録商標));ゲルダナマイシン;ゲムシタビン(Gemzar(登録商標));ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex Implant(登録商標));酢酸ゴセレリン(Zoladex(登録商標));酢酸ヒストレリン(Histrelin implant(登録商標));ヒドロキシ尿素(Hydrea(登録商標));イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));イダルビシン(Idamycin(登録商標));イホスファミド(IFEX(登録商標));メシル酸イマチニブ(Gleevec(登録商標));インターフェロンα2a(Roferon A(登録商標));インターフェロンα−2b(Intron A(登録商標));ヨーベングアン1123注射剤(AdreView(登録商標));イリノテカン(Camptosar(登録商標));イクサベピロン(Ixempra(登録商標));ラパチニブ錠剤(Tykerb(登録商標));レナリドミド(Revlimid(登録商標));レトロゾール(Femara(登録商標));ロイコボリン(Wellcovorin(登録商標)、Leucovorin(登録商標));酢酸ロイプロリド(Eiigard(登録商標));レバミゾール(Ergamisol(登録商標));ロムスチン;CCNU(CeeBU(登録商標));メクロレタミン、ナイトロジェンマスタード(Mustargen(登録商標));酢酸メゲストロール(Megace(登録商標));メルファラン、L−PAM(Alkeran(登録商標));メルカプトプリン、6−MP(Purinethol(登録商標));メスナ(Mesnex(登録商標));メスナ(Mesnex tabs(登録商標));メトトレキサート(Methotrexate(登録商標));メトキサレン(Uvadex(登録商標));8−メトキシソラレン;マイトマイシンC(Mutamycin(登録商標));ミトタン(Lysodren(登録商標));ミトザントロン(Novantrone(登録商標));ミトラマイシン;ナンドロロンフェンプロピオネート(Durabolin−50(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));ニロチニブ(Tasigna(登録商標));ノフェツモマブ(Nofetumomab)(Verluma(登録商標));オファツモマブ(Arzerra(登録商標));オプレルベキン(Neumega(登録商標));オキサリプラチン(Eloxatin(登録商標));パクリタキセル(Paxene(登録商標));パクリタキセル(Taxol(登録商標));パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(登録商標));パリフェルミン(Kepivance(登録商標));パミドロネート(Aredia(登録商標));パニツムマブ(Vectibix(登録商標));パゾパニブ錠剤(Votrienttm(登録商標));ペガデマーゼ(Adagen(Pegademase Bovine)(登録商標));ペガスパルガーゼ(Oncaspar(登録商標));ペグフィルグラスチム(Neulasta(登録商標));ペメトレキセド二ナトリウム(Alimta(登録商標));ペントスタチン(Nipent(登録商標));ピポブロマン(Vercyte(登録商標));プレリキサフォル(Mozobil(登録商標));プリカマイシン、ミトラマイシン(Mithracin(登録商標));ポルフィマーナトリウム(Photofrin(登録商標));プララトレキサート注射剤(Folotyn(登録商標));プロカルバジン(Matulane(登録商標));キナクリン(Ataブライン(登録商標));ラパマイシン;ラスブリカーゼ(Elitek(登録商標));ラロキシフェン塩酸塩(Evista(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));ロミデプシン(Istodax(登録商標));ロミプロスチム(Nplate(登録商標));サルグラモスチム(Leukine(登録商標));サルグラモスチム(Prokine(登録商標));ソラフェニブ(Nexavar(登録商標));ストレプトゾシン(Zanosar(登録商標));マレイン酸スニチニブ(Sutent(登録商標));タルク(Sclerosol(登録商標));タモキシフェン(Nolvadex(登録商標));テモゾロミド(Temodar(登録商標));テムシロリムス(Torisel(登録商標));テニポシド、VM−26(Vumon(登録商標));テストラクトン(Teslac(登録商標));チオグアニン、6−TG(Thioguanine(登録商標));チオプリン;チオテパ(Thioplex(登録商標));トポテカン(Hycamtin(登録商標));トレミフェン(Fareston(登録商標));トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トシツモマブ/I−131トシツモマブ(Bexxar(登録商標));トランス−レチノイン酸;トラスツズマブ(Herceptin(登録商標));トレチノイン、ATRA(Vesanoid(登録商標));トリエチレンメラミン;ウラシルマスタード(Uracil Mustard Capsules(登録商標));バルルビシン(Valstar(登録商標));ブンブラスチン(Velban(登録商標));ビンクリスチン(Oncovin(登録商標));ビノレルビン(Navelbine(登録商標));ボリノスタット(Zolinza(登録商標));ウォルトマンニン;ならびにゾレドロネート(Zometa(登録商標))との組合せでの癌の処置にも有用であり得る。
本発明の化合物は、タキサンと併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、ドセタキセル(Taxotere(登録商標))と併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、ボリノスタット(Zolinza(登録商標))と併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、mTor阻害薬AP 23573と併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、Akt阻害薬MK−2206と併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、Akt阻害薬MK−8152と併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、IGF1R阻害薬MK−0646と併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、サトラプラチンと併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、ラパチニブ(Tykerb(登録商標))と併用して癌を処置するのに有用である。
本発明の化合物は、哺乳動物(例えば、ヒト)に、単独、または薬学的に許容され得る担体、賦形剤もしくは希釈剤との組合せのいずれかで、医薬組成物にて標準的な薬務に従って投与され得る。化合物は、経口または非経口、例えば、静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、経直腸および経表面の投与経路で投与され得る。
活性成分を含む医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、水性もしくは油性の懸濁剤、分散性の散剤または顆粒剤、乳剤、硬質もしくは軟質のカプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤などであり得る。経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当該技術分野で知られた任意の方法に従って調製され得、かかる組成物には、医薬として美的で口当たりのよい調製物を得るために甘味剤、フレーバー剤、着色剤および保存剤からなる群から選択される1種類以上の薬剤が含有され得る。錠剤には、活性成分が、錠剤の製造に適した無毒性の薬学的に許容され得る賦形剤と混合された状態で含有される。このような賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤(炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなど);造粒剤および崩壊剤(例えば、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、コーンスターチ、またはアルギン酸);結合剤(例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドンまたはアカシア)、ならびに滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルク)であり得る。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、薬物の不快な味をマスクするため、または胃腸管内での崩壊および吸収を遅延させ、それにより長期間にわたって持続作用をもたらすために既知の手法によってコーティングしてもよい。例えば、水溶性の矯味物質(ヒドロキシプロピルメチル−セルロースもしくはヒドロキシプロピルセルロースなど)、または時間遅延物質(エチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなど)が使用され得る。
また、経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセル剤として提示してもよく(この場合、活性成分は、不活性な固形希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合される)、軟質ゼラチンカプセル剤として提示してもよい(この場合、活性成分は、水溶性担体(ポリエチレングリコールなど)または油性媒体(例えば、ピーナッツ油、液状パラフィンもしくはオリーブ油と混合される)。
水性懸濁剤には、活性物質が、水性懸濁剤の製造に適した賦形剤と混合された状態で含有される。かかる賦形剤は、懸濁化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムであり;分散化剤または湿潤剤は、天然に存在しているホスファチド(例えば、レシチン)、またはアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンステアレート)、またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールの縮合生成物(例えば、ヘプタデカエチレン−オキシセタノール)、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合生成物(ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエートなど)、またはエチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合生成物(例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。また、水性懸濁剤には、1種類以上の保存料(例えば、p−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはn−プロピル)、1種類以上の着色剤、1種類以上のフレーバー剤、および1種類以上の甘味剤(スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど)が含有され得る。
油性懸濁剤は、活性成分を植物油、例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油もしくはココナッツ油、または鉱油(液状パラフィン)中に懸濁させることにより製剤化され得る。油性懸濁剤には、増粘剤、例えば、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールが含有され得る。口当たりのよい経口調製物を得るために甘味剤(上記のものなど)およびフレーバー剤を添加してもよい。このような組成物は、酸化防止剤(ブチル化ヒドロキシアニソールまたはα−トコフェロールなど)を添加することによって保存され得る。
水を添加することによる水性懸濁剤の調製に適した分散性の散剤および顆粒剤では、活性成分が、分散化剤または湿潤剤、懸濁化剤および1種類以上の保存料と混合された状態で提供される。好適な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤は、既に上記に挙げたものが例示される。また、さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、フレーバー剤および着色剤を存在させてもよい。このような組成物は、酸化防止剤(アスコルビン酸など)を添加することによって保存され得る。
本発明の医薬組成物は、水中油型の乳剤の形態であってもよい。油相は、植物油(例えば、オリーブ油もしくはラッカセイ油)、または鉱油(例えば、液状パラフィン)またはこれらの混合物であり得る。好適な乳化剤は、天然に存在しているホスファチド(例えば、ダイズレシチン)、ならびに脂肪酸とヘキシトール無水物から得られるエステルまたは部分エステル(例えば、ソルビタンモノオレエート)、ならびに前記部分エステルとエチレンオキシドの縮合生成物(例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート)であり得る。また、乳剤に、甘味剤、フレーバー剤、保存料および酸化防止剤を含有させてもよい。
シロップ剤およびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロースとともに製剤化され得る。また、かかる医薬組成物に、粘滑剤、保存料、フレーバー剤および着色剤ならびに酸化防止剤を含有させてもよい。
医薬組成物は、滅菌された水性の注射用液剤の形態であってもよい。中でも、使用され得る許容され得るビヒクルおよび溶媒は、水、リンゲル液、および等張性塩化ナトリウム溶液である。
また、滅菌された注射用調製物は、滅菌された注射用の水中油型マイクロエマルジョン剤であってもよく、この場合、活性成分は油相に溶解させる。例えば、活性成分をまずダイズ油とレシチンの混合物に溶解させ得る。次いで、この油溶液を水とグリセロールの混合物中に導入し、加工処理してマイクロエマルジョン(microemulation)を形成させる。
注射用の液剤またはマイクロエマルジョン剤は、患者の血流中に局所ボーラス注射によって導入され得る。あるいはまた、液剤またはマイクロエマルジョン剤を、本発明の化合物の一定の循環濃度が維持されるような様式で投与することが好都合な場合があり得る。かかる一定濃度を維持するためは連続静脈内送達デバイスが使用され得る。かかるデバイスの一例は、DeltecCADD−PLUS(商標)5400型静脈内ポンプである。
医薬組成物は、筋肉内投与および皮下投与のための滅菌された注射用の水性または油性の懸濁剤の形態であってもよい。この懸濁剤は、上記に記載した適当な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて、既知技術に従って製剤化され得る。また、滅菌された注射用調製物は、非経口に許容され得る無毒性の希釈剤または溶媒での滅菌された注射用の液剤または懸濁剤(例えば、1,3−ブタンジオールでの液剤)であってもよい。また、滅菌された固定油は、溶媒または懸濁媒体として慣用的に使用されている。この目的には、任意の無刺激性の固定油、例えば、合成モノ−またはジグリセリドが使用され得る。また、脂肪酸(オレイン酸など)は注射用剤の調製に有用性が見られる。
また、式Aの化合物は、薬物の経直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。このような組成物は、薬物を、常温では固形であるが直腸温度では液状であり、したがって直腸内で融解して薬物を放出する適当な非刺激性の賦形剤と混合することにより調製され得る。かかる物質としては、ココアバター、グリセリンゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルが挙げられる。
経表面使用のためには、式Aの化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、液剤または懸濁剤などが使用される(本出願書類での解釈上、経表面適用は、マウスウォッシュおよびうがい薬を含むものとする)。
本発明の化合物は、鼻腔内形態にて、適当な鼻腔内用ビヒクルおよび送達デバイスでの経表面使用によって、または当業者によく知られた経皮貼付剤の形態のものを用いた経皮経路によって投与され得る。経皮送達系の形態で投与されるためには、投薬投与は、もちろん、投薬レジメン全体を通して断続的ではなく連続的である。また、本発明の化合物をココアバター、グリセリンゼラチン、水添植物油、種々の分子量のポリエチレングリコールの混合物およびポリエチレングリコールの脂肪酸エステルなどの基剤を使用する坐剤として送達してもよい。
本発明による組成物をヒト被検体に投与する場合、日投薬量は、通常、担当医師によって決定され、投薬量は、一般的に、年齢、体重および個々の患者の応答、ならびに患者の症状の重症度に応じて異なる。
一実施形態において、適当な量のTDK1の阻害薬が、癌を受けている哺乳動物投与される。投与は、約0.1mg/kg体重〜約60mg/kg体重/日、または0.5mg/kg体重〜約40mg/kg体重/日の阻害薬量で行われる。本発明の組成物を構成する別の治療用投薬量としては、約0.01mg〜約1000mgのPDK1阻害薬が挙げられる。別の実施形態では、投薬量は約1mg〜約1000mgのPDK1阻害薬を含む。
また、本発明の化合物は、治療用薬剤、化学療法剤および抗癌剤との組合せにおいて有用である。ここに開示した化合物と治療用薬剤、化学療法剤および抗癌剤との組合せは、本発明の範囲に含まれる。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T.Devita and S.Hellman(editors),第6版(2001年2月15日),Lippincott Williams & Wilkins Publishersを見るとよい。当業者は、どの薬剤の組合せが有用であり得るかを、薬物の具体的な特性および関与している癌に基づいて確認することができよう。かかる薬剤としては、以下のもの:エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬および他の血管新生阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用siRNAs、γ−セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ(RTK)に干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤が挙げられる。本発明の化合物は、放射線療法薬と共投与する場合に特に有用である。
したがって、本発明の範囲は、本明細書で特許請求する化合物を、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、固有の多剤耐性の阻害薬、制吐剤、貧血の処置に有用な薬剤、好中球減少症の処置に有用な薬剤、免疫向上薬、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用siRNA、γ−セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ(RTK)に干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤から選択される第2の化合物との組合せで使用することを包含する。
本発明の化合物に関する用語「投与」およびその語尾変化形(例えば、化合物を「投与する」)は、化合物または化合物のプロドラッグを、処置を必要とする動物の系内に導入することを意味する。本発明の化合物またはそのプロドラッグを1種類以上の他の活性薬剤(例えば、細胞傷害剤など)との組合せで供給する場合、「投与」およびその語尾変化形は、各々、化合物またはそのプロドラッグと他の薬剤の並行導入および逐次導入を含むと理解されたい。
本明細書で用いる場合、用語「組成物」は、明示した成分を明示した量で含む製剤、ならびに明示した量での明示した成分の組合せにより直接または間接的に得られる任意の製剤を包含することを意図する。
用語「治療有効量」は、本明細書で用いる場合、組織、系、動物またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床家が求める生物学的または医学的応答を誘起させる活性化合物または医薬用薬剤の量を意味する。
用語「癌を処置する」または「癌の処置」は、癌性の病状を患っている哺乳動物に対する投与をいい、癌性細胞が死滅することにより癌性の病状が軽減される効果だけでなく、癌の増殖および/または転移の阻害がもたらされる効果もいう。
また、本発明は、治療有効量の本発明の化合物と、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、レチノイド受容体調節薬、細胞傷害剤/細胞増殖抑制剤、抗増殖性剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼ阻害薬、HMG−CoAレダクターゼ阻害薬、HIVプロテアーゼ阻害薬、逆転写酵素阻害薬、血管新生阻害薬、PPAR−γアゴニスト、PPAR−δアゴニスト、細胞の増殖および生存のシグナル伝達の阻害薬、ビスホスホネート、アロマターゼ阻害薬、治療用siRNA、γ−セクレターゼ阻害薬、受容体チロシンキナーゼ(RTK)に干渉する薬剤ならびに細胞周期のチェックポイントに干渉する薬剤から選択される第2の化合物とを含む、癌の処置または予防に有用な医薬組成物を含む。
特定した特許、刊行物および継続中の特許出願はすべて、引用により本明細書に組み込まれる。
化学反応の説明および以下の実施例で使用している略号は:DMF:Ν,Ν−ジメチルホルムアミド;DIPEA:N,N−ジイソプロピルエチルアミン;TFA:トリフルオロ酢酸;DMSO:ジメチルスルホキシド;TLC:薄層クロマトグラフィー;HPLC:高圧液体クロマトグラフィー;THF:テトラヒドロフラン;HATU:O−(7−アザベンゾトリアゾル−1−イル)−Ν,Ν,Ν’,Ν’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;SEMCl:2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリドである。
本発明の化合物は、文献において知られた、または実験手順に例示した他の標準的な操作に加えて、以下のスキームに示す反応を使用することにより調製され得る。したがって、実例としての以下のスキームは、例示の目的で使用した具体的な置換基によってなんら限定されない。反応スキームにおいて示した置換基の番号付けは、特許請求の範囲において使用しているものと必ずしも相関しておらず、多くの場合、明瞭性重視のために、化合物を単一の置換基が結合された状態で示しており、その場合、本明細書において上記の式Aの定義の下に多数の置換基が許容されることもある。
反応スキームの概要
以下の一般的な反応スキームである反応スキームI〜IVを使用すると、当業者は、本発明の置換型の二環式分子(式A参照)を合成することができよう。必要な中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従って調製することができる。
以下の一般的な反応スキームである反応スキームI〜IVを使用すると、当業者は、本発明の置換型の二環式分子(式A参照)を合成することができよう。必要な中間体は、場合によっては市販されているか、または文献の手順に従って調製することができる。
1.Zhu,G.−D.;Gong,J.;Gandhi,V.B.;Woods,K.;Luo,Y.;Liu,X.;Gaan,R.;Klinghifer,V.;Johnson,E.F.;Stoll,V.S.;Mamo,M;Li,Q.;Rosenberg,S.H.;Giranda,V.L.Bioorg.& Med.Chem.2007,15,2441−2452
2.国際公開第2005/070932号
3.国際公開第2005/073205号
4.Bertus,P.;およびSzymoniak,J.J.Org.Chem.2003,68,7133−7136
反応スキームIに示すように、I−1などの臭化アリールを、当業者が熟知している方法を用いて、この場合のアリール環ではパラジウム触媒型カップリング反応を用いて官能化すると、I−2が得られる。標準的な還元条件を用いてニトロ基を還元するとI−3が得られる。このアニリンをカルボン酸と、この場合はチアゾールカルボン酸と標準的な手法を用いてカップリングさせるとI−5が得られる。
2.国際公開第2005/070932号
3.国際公開第2005/073205号
4.Bertus,P.;およびSzymoniak,J.J.Org.Chem.2003,68,7133−7136
反応スキームIに示すように、I−1などの臭化アリールを、当業者が熟知している方法を用いて、この場合のアリール環ではパラジウム触媒型カップリング反応を用いて官能化すると、I−2が得られる。標準的な還元条件を用いてニトロ基を還元するとI−3が得られる。このアニリンをカルボン酸と、この場合はチアゾールカルボン酸と標準的な手法を用いてカップリングさせるとI−5が得られる。
反応スキームI
反応スキームII
反応スキームIII
反応スキームIV
ここに示す実施例およびスキームは、本発明のさらなる理解の補助を意図するものである。使用した具体的な物質、種および条件は、さらなる例示を意図するものであって、本発明の妥当な範囲を限定するものではない。
スキーム1
5−ブロモ−6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)メトキシ)メチル)−1H−インダゾール(1−2)
パートA:5−ブロモ−6−ニトロ−1H−インダゾール(1−l)1(1.00g,4.13mmol)、SEMCl(1.6mL,9.09mmol)およびK2CO3(6.73g,20.7mmol)とDMSO(10mL)の混合物を室温で窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5−ブロモ−6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(1−2)を得た。
5−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−3)
パートB:5−ブロモ−6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(1−2)(160mg,0.43mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(178mg,0.516mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(31mg,0.043mmol)およびK2CO3(119mg,0.86mmol)とDMF(1.5mL)の混合物を、85℃で窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−3)を得た。
5−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−4)
パートC:5−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−3)(170mg,0.333mmol)およびPd/C(10%Pd,142mg,0.0665mmol)と酢酸エチル(3.5mL)の混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物5−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−4)を得た。
5−(6−(2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−6)
パートD:2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸(1−5)(87mg,0.251mmol)、5−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−4)(145mg,0.302mmol)、HATU(143mg,0.377mmol)、およびDIPEA(97mg,0.753mmol)とDMF(1.5mL)の混合物を室温で21時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物5−(6−(2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−6)を得た。
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(1−7)
パートE:5−(6−(2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(1−6)(164mg,0.202mmol)およびTFA(3mL)とジクロロメタン(2mL)および水(5滴)の混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(1−7)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ14.83−14.73(m,1H);13.17(bs,1H);9.81(s,1H);9.58(bs,2H);8.62−8.38(m,2H);8.11(s,1H);7.73(s,1H);7.61−7.54(m,3H);7.20−6.98(m,1H);4.53(bs,4H).HPLC tR=4.93分(UV254nm).式C23H16F3N7OSの質量の計算値495.48;実測値 MH+(ESI MS)496.8(m/z)。
表1の化合物を、反応スキームおよびスキーム1に従って調製した。遊離塩基を示す。
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(2−2)
パートA:16−3(54mg,0.166mmol)、5−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2−1)(96mg,0.20mmol)、HATU(95mg,0.249mmol)、およびDIPEA(64mg,0.498mmol)とDMF(1mL)の混合物を室温で3.5時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2−2)を得た。
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(2−3)
パートB:5−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−6−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2−2)(66mg,0.0837mmol)およびTFA(4mL)とジクロロメタン(2mL)および水(2滴)の混合物を室温で6時間撹拌した。反応液を濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(2−3)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ13.14(bs,1H);9.77(s,1H);9.67(bs,2H);8.67(s,1H);8.29(s,1H);8.08(s,1H);7.96(bs,2H);7.69(s,1H);7.66−7.557(m,3H);4.68−4.65(m,2H);4.59−4.56(m,2H).HPLC tR=5.27分(UV254nm).式C22H17N7OSの質量の計算値427.11;実測値 MH+(ESI MS)428.3(m/z)。
表2の化合物を、反応スキームおよびスキーム2に従って調製した。遊離塩基を示す。
3−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリルエトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンズアルデヒド(3−1)
パートA:5−ブロモ−6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(1−2)(1.20g,3.2mmol)、3−ホルミルベンゼンボロン酸(530mg,3.2mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(260mg,0.32mmol)およびK2CO3(1.33g,9.6mmol)とDMF(6mL)の混合物を、85℃で窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンズアルデヒド(3−1)を得た。
6−ニトロ−5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチル シリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(3−2)
パートB:3−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンズアルデヒド(3−1)(100mg,0.25mmol)、ピペリジン(43mg,0.5mmol)、およびチタン(IV)イソプロポキシド(142mg,0.5mmol)とエタノール(2mL)の混合物を室温で8時間撹拌した。NaBH4(14mg,0.37mmol)を添加し、反応が完了したとみなされるまで(TLC解析によって判断)室温で撹拌した。混合物をNH3・H2O(2N)でクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6−ニトロ−5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(3−2)を得た。
5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−6−アミン(3−3)
パートC:6−ニトロ−5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(3−2)(110mg,0.24mmol)およびPd/C(10%Pd,80mg,0.075mmol)と酢酸エチル(3.0mL)の混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−6−アミン(3−3)を得た。
N−(5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−4)
パートD:2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸(1−5)(38mg,0.11mmol)、5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−6−アミン(3−3)(48mg,0.11mmol)、HATU(63mg,0.17mmol)、およびDIPEA(43mg,0.33mmol)とDMF(3mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物N−(5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−4)を得た。
N−(5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(3−5)
パートE:N−(5−(−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−4)(66mg,0.0862mmol)およびTFA(4mL)とジクロロメタン(2mL)および水(2滴)の混合物を60℃で18時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N−(5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(3−5)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ8.51(bs,1H);8.34(bs,1H);8.09(s,1H);7.79(s,1H);7.74−7.68(m,2H);7.64(bs,1H);7.59−7.57(m,1H);6.93(bs,1H);4.30(s,2H);3.41−3.38(m,2H);2.92−2.86(m,2H);1.81−1.74(m,3H);1.66−1.56(m,2H);1.43−1.32(m,1H).HPLC tR=6.25分(UV254nm).式C27H24F3N7OSの質量の計算値551.17;実測値 MH+(ESI MS)552.7(m/z)。
表3の化合物を、反応スキームおよびスキーム3に従って調製した。遊離塩基を示す。
5−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ピコリノニトリル(4−1)
パートA:1−2(150mg,0.403mmol)、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリノニトリル(111mg,0.484mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(29mg,0.0403mmol)、およびK2CO3(111mg,0.806mmol)とDMF(1.5mL)の混合物を窒素雰囲気下で85℃にて16時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピコリノニトリル(4−1)を黄色固形物として得た。
5−(6−(アミノメチル)ピリジン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−6−アミン(4−2)
パートB:4−1(134mg,0.339mmol)およびPd/C(10%Pd,144mg,0.0677mmol)と酢酸エチル(3.3mL)と酢酸(0.3mL)の混合物を水素雰囲気下で室温にて5時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、5−(6−(アミノメチル)ピリジン−3−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−6−アミン(4−2)を褐色油状物として得た。
(5−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ピリジン−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(4−3)
パートC:4−3(135mg,0.314mmol)、Boc2O(72mg,0.33mmol)およびTEA(38mg,0.377mmol)とジクロロメタン(1.5mL)の混合物を室温で22時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(5−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ピリジン−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(4−3)を褐色油状物として得た。
N−(5−(6−(アミノメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(4−4)
パートD:4−3(30mg,0.0639mmol)、2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸(18mg,0.0532mmol)、HATU(30mg,0.0798mmol)、およびDIPEA(21mg,0.17mmol)とDMF(1mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固形物を得た。この固形物を、HCl(ジオキサン中4N,1mL)を含むメタノール(1mL)と水(1滴)とともに40℃で14時間、次いで、50℃で24時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、4−4を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ14.76(bs,1H);13.24(bs,1H);9.95(s,1H);8.78(bs,1H);8.50(s,1H);8.42−8.32(m,3H);8.22−8.12(m,1H);8.10−8.09(m,1H);7.83(s,1H);7.68−7.59(m,1H);7.27−7.15(M,1H);4.20(bs,2H).HPLC tR=4.30分(UV254nm).式C21H15F3N8OSの質量の計算値484.11;実測値 MH+(ESI MS)485.5(m/z)。
表4の化合物を、反応スキームおよびスキーム4に従って調製した。遊離塩基を示す。
3−(6−(2−ブロモチアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(5−3)
パートA:3−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(5−1)(352mg,0.752mmol)、2−ブロモ−4−チアゾールカルボン酸(5−2)(156mg,0.902mmol)、HATU(429mg,1.13mmol)、およびDIPEA(292mg,2.26mmol)とDMF(4mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(6−(2−ブロモチアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(5−3)を得た。
3−(6−(2−(3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(5−5)
パートB:3−(6−(2−ブロモチアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(5−3)(120mg,0.182mmol)、3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリブチルスタンニル)−1H−ピラゾール(5−4)(188mg,0.364mmol)、Pd(PPh3)4(42mg,0.0364)と1,4−ジオキサン(3mL)の混合物を110℃で72時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(6−(2−(3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(5−5)を得た。
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(5−6)
パートC:3−(6−(2−(3−フェニル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(5−5)(150mg,0.182mmol)およびHCl(ジオキサン中4N,4mL,16mmol)とメタノール(2mL)および水(1mL)の混合物を60℃で1時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(5−6)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ13.93(bs,1H);13.18(bs,1H);9.86(s,1H);8.78(s,1H);8.44(s,1H);8.30(bs,3H);8.12(s,1H);8.78−8.48(m,10H);6.74(s,1H);4.13−4.10(m,2H).HPLC tR=6.09分(UV254nm).式C27H21N7OSの質量の計算値 491.15;実測値 MH+(ESI MS)492.3(m/z)。
表5の化合物を、反応スキームおよびスキーム5に従って調製した。遊離塩基を示す。
パートA:6−1(1当量)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.5当量)、およびTFA(5%)とトルエン(1M)の混合物を、反応が完了したとみなされるまで(TLC解析によって判断)室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルで精製し、化合物6−2を得た。
パートB:化合物6−2(1当量)のTHF(1M)溶液にn−BuLi(1当量)を−78℃で窒素下にて添加した。混合物を−45℃まで昇温させ、次いで1時間撹拌した。反応混合物を−78℃まで冷却し、塩化トリブチルスズ(1.1当量)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、6−3を得た。
スキーム7
5−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロ−1H−インダゾール(7−2)
パートA:4−ブロモ−3−フルオロ−2−メチルアニリン(7−1)を、化合物1−11と同様にして5−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロ−1H−インダゾール(7−2)に変換させた。
5−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(7−3)
パートB:5−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロ−1H−インダゾール(7−2)を、化合物1−2と同様にして5−ブロモ−4−フルオロ−6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(7−3)に変換させた。
スキーム8
3−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−1)
パートA:5−ブロモ−6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾール(1−2)(400mg,1.07mmol)、3−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(324mg,1.29mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(87mg,0.107mmol)、およびK2CO3(296mg,2.14mmol)とDMF(5mL)の混合物を85℃で19時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−1)を得た。
3−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−2)
パートB:3−(6−ニトロ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−1)(375mg,0.752mmol)およびPd/C(10%Pd,180mg,0.0752mmol)と酢酸エチル(10mL)の混合物を水素ガス雰囲気下で15時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、濃縮し、3−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−2)を得た。
3−(6−(2−ブロモチアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−3)
パートC:チアゾールカルボン酸(156mg,0.75mmol)、3−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−2)(370mg,0.75mmol)、HATU(429mg,1.128mmol)、およびDIPEA(292mg,2.256mmol)とDMF(4mL)の混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(6−(2−ブロモチアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−3)を得た。
3−(6−(2−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−4)
パートD:3−(6−(2−ブロモチアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−3)(50mg,0.0759mmol)、ピラゾールボロネート(26mg,0.091mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(5mg,0.00759mmol)、およびK2CO3(21mg,0.152mmol)とDMF(1mL)の混合物を85℃で20時間、窒素雰囲気下で撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、3−(6−(2−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−4)を無色の油状物として得た。
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(8−5)
パートE:3−(6−(2−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(8−4)(17mg,0.023mmol)およびHCl(ジオキサン中4N,2mL)を含むメタノール(1mL)と水(0.5mL)の混合物を60℃で17時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(8−5)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.73(s,1H);8.15(s,1H);8.13(s,1H);8.07(s,1H);7.73(s,1H);7.70−7.65(m,3H);7.62−7.59(m,1H);7.57−7.51(m,1H);7.44−7.36(m,3H),7.34−7.31(m,2H);5.40(s,2H);4.19(s,2H).HPLC tR=6.19分(UV254nm).式C28H23N7OSの質量の計算値505.17;実測値 MH+(ESI MS)506.9(m/z)。
スキーム9
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(9−2)
パートA:(参考文献4参照)エチルマグネシウムブロミド(2.02mL,エーテル中3M,6.06mmol)を−78℃で、4−ブロモベンゾニトリル(9−1)(500mg,2.75mmol)とTi(Oi−Pr)4(0.89mL,3.03mmol)を含むEt2O(14mL)の溶液に添加した。反応液を−78℃で半時間撹拌した。反応液を室温まで昇温させ、1時間撹拌し、次いでBF3・OEt2(0.69mL,5.5mmol)を添加した。反応液を1時間撹拌した後、2N HClを添加した。混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、2N NaOHで塩基性にした。これを酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(9−2)を得た。
1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(9−3)
パートB:1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンアミン(9−2)(300mg,1.41mmol)とBoc2O(340mg,1.55mmol)の混合物を、トルエン(6mL)中で1時間還流させた。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピルカルバミン酸tert−ブチル(9−3)を得た。
スキーム10
(4−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−3)
パートA:2−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(10−1)(115mg,0.52mmol)、(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−2)(231mg,0.68mmol)、PdCl2dppf・CH2Cl2(42mg,0.052mmol)および2C03(216mg,1.56mmol)とDMF(5mL)の混合物を、85℃で窒素雰囲気下にて18時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(4−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)チアゾル−2−イル])メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−3)を得た。
(4−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−4)
パートB:(4−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−3)(130mg,0.37mmol)およびPd/C(10%Pd,100mg,0.0468mmol)と酢酸エチル(3.5mL)の混合物を水素ガス雰囲気下で室温にて18時間撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、化合物(4−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−4)を得た。
(4−(5−フルオロ−2−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)フェニル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−5)
パートC:(4−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−4)(103mg,0.32mmol)、2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸(16−3)(104mg,0.32mmol)、HATU(182mg,0.48mmol)、およびDIPEA(124mg,0.96mmol)とDMF(6mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物(4−(5−フルオロ−2−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)フェニル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−5)を得た。
N−(2−(2−(アミノメチル)チアゾル−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(10−6)
パートD:(4−(5−フルオロ−2−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)フェニル)チアゾル−2−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(10−5)(178mg,0.28mmol)およびHCl(1,4−ジオキサン中4N,3mL)と1,4−ジオキサン(2mL)および水(1mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N−(2−(2−(アミノメチル)チアゾル−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(10−6)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,DMSO d6)δ11.36(s,1H);8.62(bs,3H);8.37−8.33(m,3H);8.27(bs,2H);7.78−7.74(dd,J1=9.9Hz,J2=3.0Hz,1H);7.36−7.31(m,1H);1.99(d,J=5.1Hz,1H).HPLC tR=4.53分(UV254nm).式C17H13FN6OS2の質量の計算値400.06;実測値 MH+(ESI MS)401.3(m/z)。
スキーム11
2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−アミン11−l2(181mg,0.845mmol)とBoc2O(203mg,0.930mmol)の混合物を、トルエン(4mL)中で1.5時間還流させた。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2−(3−ブロモフェニル)プロパン−2−イルカルバミン酸tert−ブチル(11−2)を無色の油状物として得た。
スキーム12
5−ブロモ−2−メチルイソインドリン−1,3−ジオン(12−1)3(250mg,1.04mmol)とBH3・THF(1M,8mL)の混合物を還流下で48時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、2N HClでクエンチし、次いで、2N NaOHで塩基性にした。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。得られた物質をメタノール(4mL)に溶解させ、濃HCl(4mL)を添加し、混合物を85℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、次いで酢酸エチルで希釈した。混合物を2N NaOHで注意深く塩基性にした。相を分離し、有機液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、5−ブロモ−2−メチルイソインドリン(12−2)を得た。
スキーム13
2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(13−2)
パートA:2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸メチル(13−1)(500mg,2.25mmol)、シクロプロピルアセチレン(223mg,3.38mmol))、酢酸パラジウム(51mg,0.225mmol)、トリフェニルホスフィン(118mg,0.45mmol)、ヨウ化銅(86mg,0.45mmol)、およびトリエチルアミン(455mg,4.5mmol)とTHF(3mL)の混合物を40℃で17時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、2N HClとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(13−2)を得た。
2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボン酸(13−3)
パートB:2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(13−2)(100mg,0.483mmol)および水酸化ナトリウム(2M、2.4mL)とメタノール(5mL)の混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、2N HClで酸性にした。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボン酸(13−3)を得た。
5−(6−(2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリルエトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(13−4)
パートC:2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボン酸(13−3)(54mg,0.278mmol)、5−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(2−1)(160mg,0.333mmol)、HATU(159mg,0.417mmol)、およびDIPEA(108mg,0.834mmol)とDMF(2mL)の混合物を室温で21.5時間を撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、5−(6−(2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(13−4)を得た。
2−(シクロプロピルエチニル)−N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(13−5)
パートD:5−(6−(2−(シクロプロピルエチニル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)イソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(13−4)(120mg,0.183mmol)およびHCl(ジオキサン中4N,3mL)とメタノール(3mL)の混合物を60℃で1.5時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、2−(シクロプロピルエチニル)−N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(13−5)を白色固形物として得た。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H);8.18(s,1H);8.08(s,1H);7.75(s,1H);7.57−7.54(m,3H);4.70(d,J=6Hz,4H);1.62−1.59(m,1H);1.04−0.98(m,2H);0.91−0.86(m,2H).HPLC tR=4.75分(UV254nm).式C24H19N5OSの質量の計算値425.13;実測値 MH+(ESI MS)426.1(m/z)。
スキーム14
2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(14−2)
パートA:3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリブチルスタンニル)−1H−ピラゾール(14−1)(9.20g,18.0mmol)、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸メチル(2.00g,9.0mmol)およびPd(PPh3)4(2.08g,1.8mmol)と1,4−ジオキサン(10mL)の混合物を110℃で72時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(14−2)を得た。
2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸(14−3)
パートB:水酸化ナトリウムの溶液(2N,51mL,102mmol)を、2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキシレート(14−2)(3.14g,10.2mmol)のメタノール(51mL)撹拌溶液に添加した。混合物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物をHCl(2N,51mL,102mmol)で中和し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸(14−3)を得た。
スキーム15
2−フルオロ−3−(6−(2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(15−2)
パートA:3−(6−アミノ−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)−2−フルオロベンジルカルバミン酸tert−ブチル(15−1)(100mg,0.205mmol)、2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸(14−3)(90mg,0.308mmol)、HATU(117mg,0.308mmol)、およびDIPEA(79mg,0.615mmol)とDMF(2mL)の混合物を室温で18時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2−フルオロ−3−(6−(2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(15−2)を得た。
N−(5−(3−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(15−3)
パートB:2−フルオロ−3−(6−(2−(3−メチル−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−インダゾル−5−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(15−2)(50mg,0.069mmol)、およびHCl(ジオキサン中4N,2mL,8.0mmol)とメタノール(1mL)と水(0.5mL)の混合物を60℃で16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N−(5−(3−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(15−3)を得た。1H NM(400MHz,DMSO d6)δ13.12(bs,1H);9.53(s,1H);8.68(s,lH);8.45(bs,3H);8.35(s,1H);8.11(s,1H);7.87−7.83(m,1H););7.75(s,1H);7.67−7.63(m,1H););7.55−7.51(m,1H);6.07(s,1H);4.10(d,J=5Hz,2H);2.38(s,3H).HPLC tR=6.14分(UV254nm).式C22H18FN7OSの質量の計算値447.13;実測値 MH− 446.3(ESI MS)(m/z)。
スキーム16
2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(16−2)
パートA:2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸メチル(16−1)(2.00g,9.01mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾール(4.38g,13.5mmol)、Pd(PPh3)4(1.04g,0.901mmol)、およびK2CO3(2.49g,18.0mmol)とジオキサン(20mL)の混合物を、110℃の油浴中で窒素雰囲気下にて16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(16−2)を得た。
パートB:水酸化リチウム水溶液(2M,30.1mmol)を、2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(16−2)(1.75g,5.16mmol)のTHF(15mL)撹拌溶液に室温で添加し、混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、2N HClの添加によってpHを5に調整した。相を分離し、有機液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸(16−3)を薄黄色固形物として得た。
スキーム17
1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(17−2)
パートA:3−(トリフルオロメチル)ピラゾール(17−1)(2.00g,14.7mmol)、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(1.85g,22.0mmol)、およびTFA(71mg,0.735mmol)とトルエン(15mL)の混合物を、反応が完了したとみなされるまで(TLC解析によって判断)室温で撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、化合物1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(17−2)を得た。
パートB:化合物1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(17−2)(2.41g,11.0mmol)のTHF(40mL)溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2N,5.5mL)を−78℃で窒素雰囲気下にて添加した。混合物を−45℃まで昇温させ、次いで1時間撹拌した。反応混合物を−78℃まで冷却し、塩化トリブチルスズ(3.92g,12.1mmol)を添加した。反応混合物を室温まで昇温させた。混合物を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリブチルスタンニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(17−3)を得た。
パートC:1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−5−(トリブチルスタンニル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール(17−3)(1.88g,3.70mmol)、2−ブロモチアゾール−4−カルボン酸メチル(0.41g,1.85mmol)およびPd(PPh3)4(0.85g,0.74mmol)と1,4−ジオキサン(5mL mL)の混合物を110℃で72時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(17−4)を得た。
パートD:水酸化ナトリウムの溶液(2N,4mL,8.0mmol)を、2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸メチル(17−4)(285mg,0.79mmol)のメタノール(4mL)撹拌溶液に添加した。混合物を25℃で18時間撹拌した。反応混合物をHCl(2N,4mL,8.0mmol)で中和し、ジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、2−(1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボン酸(1−5)を得た。
スキーム18
(5’−フルオロ−2’−ニトロビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−1)
パートA:2−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(10−1)(300mg,1.36mmol)、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジルカルバミン酸tert−ブチル(411mg,1.64mmol)、Pd(PPh3)4(157mg,0.136mmol)、およびK2CO3(375mg,2.72mmol)とDMF(5mL)の混合物を85℃で窒素雰囲気下にて16時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水(wated)とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(5’−フルオロ−2’−ニトロビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−1)を得た。
(2’−アミノ−5’−フルオロビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−2)
パートB:(5’−フルオロ−2,−ニトロビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−1)(211mg,0.609mmol)およびPd/C(10%Pd,259mg,0.122mmol)と酢酸エチル(4mL)の混合物を水素雰囲気下で17時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、真空濃縮し、(2’−アミノ−5’−フルオロビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−2)を得た。
(5’−フルオロ−2’−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)ビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−3)
パートC:(2’−アミノ−5’−フルオロビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−2)(178mg,0.563mmol)、2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸(16−3)(153mg,0.469mmol)、HATU(267mg,0.704mmol)、およびDIPEA(182mg,1.41mmol)とDMF(7mL)の混合物室温で5時間を撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性飽和重炭酸ナトリウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(5’−フルオロ−2’−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)ビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−3)を得た。
N−(4’−(アミノメチル)−5−フルオロビフェニル−2−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(18−4)
パートD:(5’−フルオロ−2’−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)ビフェニル−4−イル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(18−3)(224mg,0.359mmol)およびHCl(ジオキサン中4N,4mL)とジオキサン(4mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空濃縮し、分取用HPLCで精製し、N−(4’−(アミノメチル)−5−フルオロビフェニル−2−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(18−4)を白色固形物として得た。1H NMRR(400MHz,DMSO d6)δ9.74(s,1H);8.42(bs,3H);8.23(s,1H);8.18−8.16(m,1H);8.03(bs,1H);7.66−7.59(m,4H);7.34−7.29(m,1H);7.23−7.19(m,1H);4.14−4.10(m,2H).HPLC tR=4.67分(UV254nm).式C20H16FNsOSの質量の計算値 393.11;実測値 MH+ 394.3(ESI MS)(m/z)。
スキーム19
1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−カルボニトリル(19−2)
パートA:カリウムtert−ブトキシド(5.60g,50,0mmol)を含むtert−ブタノールと1,2−ジメトキシエタンの1:1の混合物(60mL)の溶液を、1,4−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール(19−1)(3.80g,24.4mmol)とトシルメチルイソシアニド(5.03g,25.6mmol)を含むジメトキシエタン(50mL)の溶液に0℃で添加した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで、室温まで昇温させ、1時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、エーテルで抽出した。合わせたエーテル溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−カルボニトリル(19−2)を得た。1H NMR(300MHz,CDC13)δ3.94−3.95(m,4H),2.61−2.70(m,1H),1.92−1.98(m,4H),1.82−1.88(m,2H),1.56−1.66(m,2H)。
4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(19−3)
パートB:1,4−ジオキサスピロ[4,5]デカン−8−カルボニトリル(19−2)(6.30g,37.7mmol)を含むCH3CN(100mL)とH2O(50mL)の溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(2.06g,3.77mmol)のH2O(25mL)溶液を添加した。反応液を70℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、H2Oで希釈し、エーテルで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(19−3)を得た。1H NMR(300MHz,CDC13)δ3.00−3.06(m,1H),2.58−2.68(m,2H),2.38−2.47(m,2H),2.10−2.28(m,4H)。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イルシクロヘキス−3−エンカルボニトリル(19−4)
パートC:4−オキソシクロヘキサンカルボニトリル(19−3)(1.00g,8.12mmol)のTHF(10mL)溶液に−78℃で、LiHMDS(10.5mL,10.5mmol,THF中1M)を添加した。反応液を−78℃で0.5時間撹拌した、次いで、PhNTf2(3.50g,9.74mmol)のTHF(2mL)溶液を添加し、反応液をゆっくり室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。反応液をH2Oでクエンチ(quention)し、EtOAcで抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶液を濾過し、真空濃縮した。得られた残渣を1,4−ジオキサン(18mL)に溶解させ、ビス(ピナコラト)ジボロン(3.00g,12.2mmol)、KOAc(1.59g,16.2mmol)、およびPdCl2(dppf)2(0.22g,0.30mmol)を添加した。反応混合物を脱気し、N2を戻し充填した。反応混合物を80℃で5時間撹拌した。混合物を冷却し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキス−3−エンカルボニトリル(19−4)を得た。
4−(5−フルオロ−2−ニトロフェニルシクロヘキス−3−エンカルボニトリル(19−5)
パートD:4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)シクロヘキス−3−エンカルボニトリル(19−4)(1.3g,5.45mmol)、2−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(10−1)(1.8g,8.18mmol)、Pd(PPh3)4(0.63g,0.55mmol)、およびK2CO3(2.3g,16.4mmol)とDMF(10mL)の混合物を窒素雰囲気下で85℃にて1時間撹拌した。混合物を室温まで放冷し、酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、4−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)シクロヘキス−3−エンカルボニトリル(19−5)を得た。
2−(4−(アミノメチル)シクロヘキス−1−エニル)−4−フルオロアニリン(19−6)
パートE:4−(5−フルオロ−2−ニトロフェニル)シクロヘキス−3−エンカルボニトリル(19−5)(0.42g,1.71mmol)のエタノール(30mL)溶液に、ラネー−Ni(約1.5g)を添加した。反応液をParr振盪器内で、室温にてH2下(45psi)で一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、セライトパッドに通して濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、2−(4−(アミノメチル)シクロヘキス−1−エニル)−4−フルオロアニリン(19−6)を得た。1H NMR(300MHz,CDC13)δ6.68−6.77(m,2H),6.59−6.63(m,1H),5.77−5.78(m,1H),3.60(bs,2H),2.69(d,J=6.3Hz,2H),2.29−2.35(m,3H),1.80−1.94(m,2H),1.67−1.69(m,1H),1.33−1.46(m,1H)。
(4−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)シクロヘキス−3−エニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(19−7)
パートF:2−(4−(アミノメチル)シクロヘキス−1−エニル)−4−フルオロアニリン(19−6)(115mg,0.52mmol)、Boc2O(115mg,0.52mmol)、DMAP(7mg,0.05mmol)およびTEA(0.22mL,1.56mmol)とジクロロメタン(5mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水性飽和塩化アンモニウムとブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(4−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)シクロヘキス−3−エニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(19−7)を得た。
(4−(5−フルオロ−2−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)フェニル)シクロヘキス−3−エニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(19−8)
パートG:(4−(2−アミノ−5−フルオロフェニル)シクロヘキス−3−エニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(19−7)(50mg,0.16mmol)、2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボン酸(16−3)(56mg,0.17mmol)、HATU(89mg,0.23mmol)、およびDIPEA(61mg,0.47mmol)とDMF(4mL)の混合物を室温で16時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水とブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、(4−(5−フルオロ−2−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)フェニル)シクロヘキス−3−エニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(19−8)を得た。
N−(2−(4−(アミノメチル)シクロヘキス−1−エニル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(19−9)
パートH:(4−(5−フルオロ−2−(2−(1−((2−(トリメチルシリル)エトキシ)メチル)−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド)フェニル)シクロヘキス−3−エニル)メチルカルバミン酸tert−ブチル(19−8)(90mg,0.148mmol)およびHCl(ジオキサン中4N,4mL)と1,4−ジオキサン(5mL)の混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を真空濃縮し、分取用HPLCによって精製し、N−(2−(4−(アミノメチル)シクロヘキス−1−エニル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(19−9)を得た。1H NMR(300MHz,DMSO d6)δ9.72(s,1H);8.32(s,1H);8.22−8.24(m,3H);7.96(bs,3H);7.16−7.11(m,2H);5.86(s,1H);2.86−2.81(m,2H);2.40−2.25(m,3H);2.00−1.96(m,3H);1.55−1.40(m,1H).HPLC tR=4.85分(UV254nm).式C20H20FN5OSの質量の計算値397.14;実測値 MH+(ESI MS)398.20(m/z)。
生物学的アッセイ
化合物がPDK1による基質のリン酸化を阻害する能力を試験するために使用されるアッセイでは、Molecular Devices(Silicon Valley,CA,United States)から入手可能なIMAP(登録商標)技術システムが使用される。この技術では、PDK1によるタンパク質基質のリン酸化の検出が可能であり、基質のリン酸化を検出するための抗体の添加を必要としない。この技術は、三価金属含有ナノ粒子(ビーズ)と対象基質上のホスホ基との高親和性相互作用に基づいたものである。アッセイの読み出しは蛍光偏光(FP)(これは、蛍光標識基質がリン酸化されてビーズに結合されると増大し、反対に、非リン酸化基質はビーズに結合せず、偏光は比較的少ない)とした。
マイクロウェルアッセイ形式において、グリコゲンシンターゼ−1(5FAM−PLSRTLSVSSLPGL−NH2(配列番号:1)Molecular Devices 部品番号RP7045)由来の蛍光標識ペプチド基質をキナーゼ反応にてリン酸化した。IMAP(登録商標)Binding System(Molecular Devices製)の添加によりキナーゼ反応を停止させ、リン酸化基質に特異的に結合させた。リン酸化、続くビーズへの基質の結合はFPによって検出した。
PDK1 IMAPアッセイでは、Sf9昆虫細胞において生成させ、ヒトPDK1酵素のアミノ酸51〜556を含む組換えヒトPDK1を使用した。アッセイでは、PDK1によるペプチド基質のリン酸化によって引き起こされる蛍光偏光の変化を測定した。小分子PDK1阻害薬を添加するとペプチドリン酸化の低減がもたらされ、蛍光偏光が変化し、これを、蛍光プレートリーダーを用いて測定する。アッセイは、384ウェルプレートにて、10nMのPDK1酵素、100nMのペプチド基質1(配列番号:1)、100nMの活性化ペプチドPIFtideおよび2.5uMのATPを用いて1.5時間行った。PIFtideは、IMAP反応液に100nMで別々に添加する。PIFTtideのペプチド配列はRREPRILSEEEQEMFRDFDYIADWC(配列番号:2)である。PIFtideは、PDK−1と相互作用するペプチド配列であり、PDK−1基質であるPRK2キナーゼに由来している。この配列は、PDK−1基質に存在する疎水性モチーフ内に存在しており、PDK−1のキナーゼドメインに結合する。これは、基質上のPDK−1に対するドッキング部位としての機能を果たしていると考えられており、インビトロでは、基質のPDK−1リン酸化をおよそ4倍増強することが示されている。Biondiら,EMBO 19,979−988(2000)参照。
次いで、検出ビーズを添加し、室温で1時間インキュベートし、次いで、蛍光の読み出しを行った。広域キナーゼ阻害薬であるスタウロスポリンをアッセイの陽性対照として使用すると、典型的には3nMのIC50がもたらされた。ある濃度範囲の試験化合物(100%DMSO中)を0.5μlで、ATP添加の15分前に添加した。1uMのスタウロスポリンで得られた蛍光偏光単位(mP)をバックグラウンドmPとみなし、DMSOで得られたmP単位を各アッセイの総mPとみなす。IC50値を、総mPとバックグラウンドmPに対するmP単位のフィッティングに基づいて計算し、mP単位を50%阻害するのに必要とされる濃度をIC50であるとして報告する。
スキーム1〜19、および関連する表に記載した本発明の化合物は、5μM未満のIC50値を有するものである。以下の表6に、本発明の代表的な化合物を活性データとともに示す。
Claims (8)
- 式A
aは0または1であり、bは0または1であり、mは0、1または2であり、pは0、1、2、3または4であり;
環Zは、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され;
R1およびR2は、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1〜6アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2は、一緒になってヘテロシクリルを形成していてもよく、ここで、ヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Rb)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R3は、水素、CF3、CN、ハロ、CO2H、C1〜6アルキル、C2〜6アルケニル、C2〜6アルキニル、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mC1〜6アルキル、S(O)mC3〜8シクロアルキル、S(O)mC3〜8シクロアルケニル、S(O)mアリール、S(O)mヘテロアリール、S(O)mN(Ra)2から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、OH、(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mC1〜6アルキル、S(O)mC3〜8シクロアルキル、S(O)mアリール、S(O)mヘテロアリール、S(O)mN(Ra)2(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリールおよびヘテロシクリルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R4は、独立して、CF3、CN、ハロ、CO2H、OH、C1〜6アルキル、S(O)mC1〜6アルキル、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、S(O)mN(Ra)2、C3〜8シクロアルキル、C3〜8シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜6アルキル、C1〜6アルキル、C3〜6シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクリル(前記アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよい)から選択される1〜4個の置換基で置換されていてもよく;
R8は、水素またはハロであり;
Raは、独立して、水素、C1〜3アルキルおよびC3〜6シクロアルキルから選択され、ここで、前記アルキルおよびシクロアルキルは、CF3、ハロ、N(Rb)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキルおよびフェニルで置換されていてもよく;
Rbは、独立して、水素およびC1〜3アルキルから選択される)
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - 環Zが、フェニルに炭素−炭素結合を介して結合しており、シクロヘキセニル、ピリジル、イソインドリニル、イソキノリニル、インデニルおよびフェニルから選択され;
R1およびR2が、独立して、CF3、CN、ハロ、OH、C1〜6アルキルおよびC3〜8シクロアルキルから選択されるか、あるいはR1とR2が、一緒になってイミダゾール、ピロール、ピラゾール、チオフェンまたはフランを形成していてもよく;
R3が、ピラゾリルおよびC2〜6アルケニルであり、これらは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は請求項1に規定したとおりである、
請求項1に記載の式Aの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - R3がピラゾリルであり、これは、CF3、ハロ、N(Ra)2、C(=O)N(Ra)2、OH、(O)C1〜3アルキル、C1〜3アルキル、C3〜6シクロアルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)から選択される1〜2個の置換基で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は請求項2に規定したとおりである、
請求項2に記載の式Aの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - R3がピラゾリルであり、これは、CF3、C1〜3アルキル、フェニルおよびヘテロアリール(前記アルキルは、フェニルまたはヘテロシクリルで置換されていてもよい)で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は請求項3に規定したとおりである、
請求項3に記載の式Aの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - R3がピラゾリルであり、これはCF3で置換されていてもよく;
他のすべての置換基は請求項4に規定したとおりである、
請求項4に記載の式Aの化合物またはその薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくは立体異性体。 - N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−7);
N−(5−(4−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−8);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−9);
(R)−N−(5−(3−(1−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−10);
N−(5−(3−(ピロリジン−1−イルメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−11);
N−(5−(3−(アミノメチル)−4−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−12);
(S)−N−(5−(3−(1−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−13);
N−(5−(5−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−14);
N−(5−(3−((メチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−15);
N−(5−(3−(2−アミノプロパン−2−イル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−16);
N−(5−(3−(モルホリノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−17);
N−(5−(4−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−18);
N−(5−(3−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−19);
N−(5−(3−((ジメチルアミノ)メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−20);
N−(5−(2−メチルイソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−21);
N−(5−(3−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−22);
N−(5−(3−(1−アミノシクロプロピル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−23);
N−(5−(3−オキソイソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−24);
N−(5−(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−イル−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−25);
N−(5−(3−(2−アミノエチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−26);
N−(5−(2−アミノ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−27);
N−(5−(3−(ピロリジン−2−イル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−28);
N−(4−フルオロ−5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(1−29);
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−3);
N−(5−(4−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−5);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(2−6);
N−(5−(3−(ピペリジン−1−イルメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−5);
N−(5−(3−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−6);
N−(5−(3−((ベンジルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−7);
N−(5−(3−((シクロプロピルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−8);
N−(5−(3−((2−メトキシエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−9);
N−(5−(3−((3−アミノピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−10);
N−(5−(3−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−11);
N−(5−(3−((2−アミノエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−12);
N−(5−(3−((2−(メチルアミノ)エチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−13);
N−(5−(3−((2−ヒドロキシエチルアミノ)メチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(3−14);
N−(5−(6−(アミノメチル)ピリジン−3−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−4);
N−(5−(4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−5);
N−(5−(4−(アミノメチル)−2−メチルフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−6);
N−(5−(3−(アミノメチル)−4−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(4−7);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−フェニル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(5−6);
N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(5−7);
N−(5−(3−(アミノメチル)フェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(1−ベンジル−1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(8−5);
N−(2−(2−(アミノメチル)チアゾル−4−イル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(10−6);
2−(シクロプロピルエチニル)−N−(5−(イソインドリン−5−イル)−1H−インダゾル−6−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(13−5);
N−(5−(3−(アミノメチル)−2−フルオロフェニル)−1H−インダゾル−6−イル)−2−(3−メチル−1H−ピラゾル−5−イル)チアゾール−4−カルボキサミド塩酸塩(15−3);
N−(4’−(アミノメチル)−5−フルオロビフェニル−2−イル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(18−4);および
N−(2−(4−(アミノメチル)シクロヘキス−1−エニル)−4−フルオロフェニル)−2−(1H−ピラゾル−4−イル)チアゾール−4−カルボキサミド(19−9);
から選択される化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは立体異性体。 - 医薬用担体を含み、それに治療有効量の請求項1に記載の化合物が分散された医薬組成物。
- 癌の処置または予防を、かかる処置を必要とする哺乳動物において行うのに有用な医薬の調製のための請求項1に記載の化合物の使用。
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