JP2017518348A - Ｉｒａｋ４阻害剤としての置換インダゾール化合物 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の置換インダゾール化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにＩＲＡＫ４を阻害するため、および／またはＩＲＡＫ４により誘導される疾患または障害の治療のためのそれらの使用を提供する。

Description

本出願は、２０１４年６月２０日に出願されたインド仮出願３０１７／ＣＨＥ／２０１４号（これにより参照により組み込まれる）の恩典を主張する。

発明の分野
この発明はインターロイキン１受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）と関連する癌および炎症疾患の治療に有用な化合物、より特定的にはＩＲＡＫ−４の機能を調節する化合物に関する。発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物およびＩＲＡＫ−４と関連する疾患の治療において前記組成物を使用する方法を提供する。

インターロイキン−１（ＩＬ−１）受容体関連キナーゼ−４（ＩＲＡＫ−４）はセリン／スレオニンキナーゼ酵素であり、トール／ＩＬ−１受容体（ＴＩＲ）によるシグナル伝達において必須の役割を果たす。多様なＩＲＡＫ酵素が、インターロイキン−１受容体（ＩＬ−１Ｒ）およびトール様受容体（ＴＬＲ）により媒介されるシグナル伝達経路において重要な構成成分となっている（Ｊａｎｓｓｅｎｓ， Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． １１（２）， ２００３， ２９３−３０２）。哺乳類ＩＲＡＫファミリーには４つのメンバーが存在する：ＩＲＡＫ−１、ＩＲＡＫ−２、ＩＲＡＫ−ＭおよびＩＲＡＫ−４。これらのタンパク質は、ＭｙＤ８８−ファミリーアダプタータンパク質および中心に位置するキナーゼドメインとの相互作用を媒介する典型的なＮ末端デスドメインにより特徴付けられる。ＩＲＡＫタンパク質、ならびにＭｙＤ８８は、ＩＬ−１８受容体（Ｋａｎａｋａｒａｊ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８９（７）， １９９９， １１２９−３８）およびＬＰＳ受容体（Ｙａｎｇ， ｅｔ ａｌ．， Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ． １６３（２）， １９９９， ６３９−６４３）の活性化により誘発されるシグナルを含む、ＩＬ−１Ｒ受容体からのもの以外のシグナルの伝達において役割を果たすことが示されている。哺乳類ＩＲＡＫファミリーにおける４つのメンバーのうち、ＩＲＡＫ−４が「マスターＩＲＡＫ」であると考えられる。過剰発現条件下では、全てのＩＲＡＫは核内因子−κＢ（ＮＦ−κＢ）およびストレス誘発性マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ）−シグナル伝達カスケードの活性化を媒介することができる。しかしながら、ＩＲＡＫ−１およびＩＲＡＫ−４のみが、活性キナーゼ活性を有することが示されている。ＩＲＡＫ−１キナーゼ活性はＩＬ−１誘導ＮＦ−κＢ活性化においてその機能は必要ではない可能性があるが（Ｋａｎａｋａｒａｊ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． １８７（１２）， １９９８， ２０７３−２０７９）および（Ｌｉ， ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ． Ｃｅｌｌ． Ｂｉｏｌ． １９（７）， １９９９， ４６４３−４６５２）、ＩＲＡＫ−４はシグナル伝達に対しそのキナーゼ活性を必要とする［（Ｌｉ Ｓ， ｅｔ ａｌ． Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ＵＳＡ ９９（８）， ２００２， ５５６７−５５７２）および（Ｌｙｅ， Ｅ ｅｔ ａｌ， Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２７９（３９）； ２００４， ４０６５３−８）］。トール様／ＩＬ−１Ｒシグナル伝達および免疫学的保護におけるＩＲＡＫ４の中心的役割を考慮すると、ＩＲＡＫ４阻害剤は、炎症疾患、敗血症および自己免疫障害における価値ある治療として意味づけられる（Ｗｉｅｔｅｋ Ｃ， ｅｔ ａｌ， Ｍｏｌ． Ｉｎｔｅｒｖ． ２： ２００２， ２１２−２１５）。

ＩＲＡＫ−４を欠くマウスは、生存可能であり、ＩＬ−１、ＩＬ−１８またはＬＰＳに応じた炎症性サイトカイン産生の完全な抑止を示す（Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ， ４１６（６８８２）， ２００２， ７５０−７５６）。同様に、ＩＲＡＫ−４を欠くヒト患者は著しく易感染性であり、これらのサイトカインに応答しない（Ｍｅｄｖｅｄｅｖ ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ．， １９８（４）， ２００３， ５２１−５３１ ａｎｄ Ｐｉｃａｒｄ ｅｔ ａｌ． Ｓｃｉｅｎｃｅ ２９９（５６１５）， ２００３， ２０７６−２０７９）。不活性ＩＲＡＫ４を含むノックインマウスは、リポ多糖およびＣｐＧ誘発性ショックに対して完全に抵抗性であり（Ｋｉｍ ＴＷ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ ２０４（５）， ２００７， １０２５ −３６）および（Ｋａｗａｇｏｅ Ｔ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｅｘｐ． Ｍｅｄ． ２０４（５）： ２００７， １０１３−１０２４）、ＩＲＡＫ４キナーゼ活性はＴＬＲリガンドに応じた、サイトカイン産生、ＭＡＰＫの活性化およびＮＦ−κＢ調節遺伝子の誘導のために必須であることが示された（Ｋｏｚｉｃｚａｋ−Ｈｏｌｂｒｏ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ２８２（１８）： ２００７；１３５５２−１３５６０）。マウスにおけるＩＲＡＫ４キナーゼ（ＩＲＡＫ４ ＫＩ）の不活性化により、ＣＮＳへの浸潤性の炎症細胞の低減および低減した抗原特異的ＣＤ４＋Ｔ細胞媒介ＩＬ−１７産生のために、ＥＡＥに対して抵抗性となる（Ｓｔａｓｃｈｋｅ ｅｔ ａｌ． Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ， １８３（１）， ２００９， ５６８−５７７）。

結晶構造により、ＩＲＡＫ−４はセリン／スレオニンおよびチロシンキナーゼの両方の特徴的な構造特性、ならびに追加の新規属性、例えば、特有のチロシンゲートキーパー残基を含むことが明らかになった。ＩＲＡＫ−４の構造分析により、キナーゼファミリーとの根底にある類似性が明らかになった；バイローバル配列間に挟まれたＡＴＰ結合クレフト。Ｎ末端ローブは、主に湾曲５本鎖逆平行βシートおよび１つのαヘリックスから構成され、より大きなＣ末端ローブは主にαヘリックスである。しかしながら、構造により、ＩＲＡＫ−４キナーゼに対する少数の特有の特徴が明らかとなり、Ｎ末端ローブにおけるＮ末端延長からの追加のαヘリックス、ヘリックスα−Ｄとα−Ｅの間のより長いループ、および著しく移動するヘリックスαＧならびにその隣接しているループが含まれる。ＩＲＡＫ−４におけるＡＴＰ−結合部位は後に深いポケットを有していないが、特徴的な前ポケットを有する。この独自の形状の結合ポケットは、ＩＲＡＫ−４阻害剤を設計するための優れた機会を提供する。

ＩＲＡＫ−４キナーゼ阻害剤の開発により、いくつかの新規クラスのタンパク質バインダが生成され、これには、チアゾールおよびピリジンアミド（Ｇｅｏｒｇｅ Ｍ Ｂｕｃｋｌｅｙ， ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １８（１１）， ２００８， ３２１１−３２１４）、アミノベンズイミダゾール（Ｐｏｗｅｒｓ ＪＰ， ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ．， １６（１１）， ２００６， ２８４２−２８４５）、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（Ｂｕｃｋｌｅｙ Ｇ Ｍ， ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １８（１２）， ２００８， ３６５６−３６６０）および（Ｂｕｃｋｌｅｙ ＧＭ， ｅｔ ａｌ． Ｂｉｏｏｒｇ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔ． １８（１１）， ２００８， ３２９１−３２９５）、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジンおよびベンズイミダゾール−インダゾール（ＷＯ２００８０３０５７９号；ＷＯ２００８０３０５８４号）が含まれる。明らかに、それらは全て、依然として初期前臨床段階にある。

しかしながら、異なるキナーゼ阻害剤に関する様々な開示にもかかわらず、キナーゼ酵素媒介疾患に冒された患者の数の上昇と共に、そのような疾患をより効果的に治療することができるより新しい薬物に対する満たされていない要求が存在すると考えられる。多標的キナーゼ阻害剤を含むより新しいキナーゼ阻害剤が依然として必要とされ、それらは、様々なキナーゼ活性の多様性およびより広い役割を持っていることのために、障害の治療においてさらに有用となり得る。それらはまた、障害の治療のための他の治療レジメンの一部として、単独で、または当業者によく知られたプロテインキナーゼ化合物と組み合わせて有用となり得る。

本明細書では、式（Ｉ）の化合物、

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体が提供され；
式中、
Ｚ_１は任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリルであり、または存在せず；
Ｚ_２は任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリールまたは任意で置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ_１は水素、任意で置換されたアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ_２は、各事象において、水素、ハロゲン、アミノ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ_３は、各事象において、ヒドロキシル、ハロゲン、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたシクロアルキルまたは−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して、各事象に対し、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアシル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、各事象において、０、１または２であり；ならびに
ｎは、各事象において、０、１、または２である。

さらに別の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および少なくとも１つの薬学的に許容される賦形剤（例えば、薬学的に許容される担体または希釈剤）を含む医薬組成物を提供する。

さらに別の態様では、本発明は、ＩＲＡＫ４酵素により媒介される疾患または障害の治療および防止のための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用を提供する。

より特定的には、本発明は、ＩＲＡＫまたはＩＲＡＫ４他の関連キナーゼを阻害することによる、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体（全ての比率でのその混合物を含む）の薬としての使用に関する。

本発明の式（Ｉ）の化合物はＩＲＡＫ−１またはＩＲＡＫ４関連キナーゼを阻害する治療的役割を有し、それらは、疾患および／または障害、例えば、限定はされないが、癌、アレルギー性疾患および／または障害、自己免疫疾患および／または障害、炎症疾患および／または障害および／または炎症および疼痛と関連する病状、増殖性疾患、造血障害、血液悪性腫瘍、骨障害、線維症疾患および／または障害、代謝障害および／または疾患、筋肉疾患および／または障害、呼吸器疾患および／または障害、肺障害、遺伝的発達疾患および／または障害、神経および神経変性疾患および／または障害、慢性炎症性脱髄性ニューロパチー、心血管、血管または心疾患および／または障害、眼部／眼疾患および／または障害、創傷修復、感染およびウイルス疾患の治療において有用である。よって、１つ以上のキナーゼの阻害は、複数の治療指標を有するであろう。

別に規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術および科学用語は、本明細書における対象物が属する技術分野における当業者により普通に理解されるものと同じ意味を有する。明細書および添付の特許請求の範囲では、反対のことが特定されない限り、下記用語は、本発明の理解を容易にするために、示された意味を有する。

単数形「１つの（ａ、ａｎ）」、および「その（ｔｈｅ）」は、文脈により明確に別記されない限り、複数の言及物を包含する。

本明細書では、「任意的な」または「任意で」という用語は、その後に記載されるイベントまたは状況が起こってもよく、または起こらなくてもよいこと、ならびにその記載がイベントまたは状況が起きる場合、ならびに起きない場合を含むことを意味する。例えば、「任意で置換されたアルキル」は、アルキルが置換されてもよいことならびにアルキルが置換されないイベントまたは状況を示す。

「置換された」という用語は、バックボーンの１つ以上の炭素上の水素にとって代わる置換基を有する部分を示す。「置換」または「で置換された」は、そのような置換は置換された原子および置換基の認可される価数にしたがう、および置換により安定な化合物が得られる、例えば、自然に、例えば転位、環化、脱離、などによる変換を受けないという暗黙条件を含むことが理解されるであろう。本明細書では、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容できる置換基を含むように企図される。広い態様では、許容できる置換基としては、有機化合物の非環状および環状、分枝および非分枝、炭素環式および複素環式、芳香族および非芳香族置換基が挙げられる。許容できる置換基は適切な有機化合物に対し、１つ以上および同じかまたは異なるとすることができる。この発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価数を満たす、本明細書で記載される有機化合物の水素置換基および／または任意の許容できる置換基を有することができる。置換基は本明細書で記載される任意の置換基、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、またはアシル）、チオカルボニル（例えばチオエステル、チオアセテート、またはチオホルマート）、アルコキシル、ホスホリル、リン酸、ホスホネート、ホスフィナート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、硫酸、スルホン酸、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族またはヘテロ芳香族部分を含むことができる。当業者であれば、置換基は、適切な場合、それ自体置換され得ることが理解されるであろう。「非置換」として特記されない限り、本明細書における化学部分への言及は置換バリアントを含むと理解される。例えば、「アリール」基または部分への言及は、暗に置換および非置換バリアントの両方を含む。

本明細書では、「任意で置換された」という用語は、ある構造における同じ炭素または異なる炭素上の１〜６個の水素ラジカルの、下記を含むが、それらに限定はされない特定の置換基のラジカルとの置き換えを示す：ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロゲン、アルキル、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルコキシ、（シクロアルキル）アルキル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシル、−Ｃ（Ｏ）_２Ｈ、−Ｏ（アシル）、−ＮＨ（アシル）、−Ｎ（アルキル）（アシル）、シアノ、ホスフィナート、リン酸、ホスホネート、スルホン酸、スルホンアミド（ｓｕｌｏｎａｍｉｄｏ）、硫酸、ハロアルキルまたはハロアルコキシ。好ましくは、「任意で置換された」は、所定の構造における１〜４個の水素ラジカルの以上で言及された置換基による置き換えを示す。より好ましくは、１〜３個の水素ラジカルは以上で言及された置換基により置き換えられる。置換基はさらに置換され得ることが理解される。

本明細書では、「アルキル」という用語は、飽和脂肪族基、例えば、限定はされないが、Ｃ_１−Ｃ_１０直鎖アルキル基またはＣ_１−Ｃ_１０分枝鎖アルキル基を示す。好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ_１−Ｃ_６直鎖アルキル基またはＣ_１−Ｃ_６分枝鎖アルキル基を示す。最も好ましくは、「アルキル」基は、Ｃ_１−Ｃ_４直鎖アルキル基またはＣ_１−Ｃ_４分枝鎖アルキル基を示す。「アルキル」の例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、ネオペンチル、１−ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、１−ヘプチル、２−ヘプチル、３−ヘプチル、４−ヘプチル、１−オクチル、２−オクチル、３−オクチルまたは４−オクチルなどが挙げられるが、それらに限定されない。「アルキル」基は任意で置換されてもよい。

「アシル」という用語は、Ｒ−ＣＯ−基を示し、式中、Ｒは、以上で規定される、任意で置換されたアルキル基である。「アシル」基の例は、限定はされないが、ＣＨ_３ＣＯ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＯ−、ＣＨ_３ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＯ−または（ＣＨ_３）_２ＣＨＣＯ−である。

本明細書では、「アルコキシ」という用語は、コア構造に付着された酸素原子に結合された直鎖または分枝、飽和脂肪族Ｃ_１−Ｃ_１０炭化水素ラジカルを示す。好ましくは、アルコキシ基は１〜６個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、３−メチルブトキシなどが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書では、「ハロアルキル」という用語は、１つ以上のハロゲンで置換されたアルキル基（以上で規定される通り）を示す。モノハロアルキルラジカルは、例えば、塩素、臭素、ヨウ素またはフッ素原子を有してもよい。ジハロおよびポリハロアルキルラジカルは、それぞれ、２つまたはそれ以上の同じか、または異なるハロゲン原子を有し得る。ハロアルキルの例としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ジクロロエチル、ジクロロプロピル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピルなどが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書では、「ハロアルコキシ」という用語は、アルコキシ基の１つ以上の水素原子が、１つ以上のハロゲンで置換されたラジカルを示す。「ハロアルコキシ」基の代表例としては、限定はされないが、ジフルオロメトキシ（−ＯＣＨＦ_２）、トリフルオロメトキシ（−ＯＣＦ_３）またはトリフルオロエトキシ（−ＯＣＨ_２ＣＦ_３）が挙げられる。

本明細書では、「アリール」という用語は、単独で、または他の用語（複数可）と組み合わせて、１または２個の環を含む６〜１０員炭素環状芳香族系を意味し、ここで、そのような環は縮合されてもよい。「縮合」という用語は、第２の環が２個の隣接原子を第１の環と共有することにより付着または形成されることを意味する。「縮合」という用語は、「縮合（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ）」という用語と等価である。アリール基の例としてはフェニル、ナフチルまたはインダニルが挙げられるが、それらに限定されない。他に特に規定がなければ、本明細書で記載される全てのアリール基は任意で置換されてもよい。

「アミン」および「アミノ」という用語は当該技術分野において承認されており、非置換および置換アミンの両方ならびにその塩、例えば、下記式により表すことができる部分を示し

式中、各Ｒ^１０独立しては水素またはヒドロカルビル基を表し、または２個のＲ^１０は、それらが付着しているＮ原子と一緒になり、環構造内に４〜８個の原子を有する複素環を完成させる。

本明細書では、「アミノアルキル」は、１または２個の水素原子が、アルキル基で置換された、以上で規定されるアミノ基を示す。

本明細書では、「ニトロ」は、−ＮＯ_２基を示す。

本明細書では、「アルキルアミノ」および「シクロアルキルアミノ」は−Ｎ−基を示し、ここで、前記基の窒素原子はそれぞれ、アルキルまたはシクロアルキルに付着される。「アルキルアミノ」および「シクロアルキルアミノ」基の代表例としては−ＮＨＣＨ_３および−ＮＨ−シクロプロピルが挙げられるが、それらに限定されない。アミノ基は１つ以上の好適な基により任意で置換させることができる。

本明細書では、「シクロアルキル」という用語は単独で、または他の用語（複数可）と組み合わせて、Ｃ_３−Ｃ_１０飽和環状炭化水素環を意味する。シクロアルキルは単環であってもよく、これは典型的には３〜７個の炭素環原子を含む。単環シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。シクロアルキルは、あるいは多環式であってもよく、または１を超える環を含んでもよい。多環式シクロアルキルの例としては、架橋、縮合、およびスピロ環状カルボシクリルが挙げられる。

本明細書では、「シアノ」という用語は、−ＣＮ基を示す。

本明細書では、「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」という用語は、−ＯＨ基を示す。

本明細書では「ヒドロキシアルキル」または「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味し、ここで、アルキル基は以上で規定される通りである。「ヒドロキシアルキル」の例としてはヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、プロパン−２−オールなどが挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書では、「ハロ」または「ハロゲン」という用語は、単独で、または他の用語（複数可）と組み合わせて、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。

本明細書では、「ヘテロシクロアルキル」という用語は、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨまたはＣ（Ｏ）から選択される少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有し、残りの環原子は独立して炭素、酸素、窒素、および硫黄からなる群より選択される、３〜１５員の非芳香族、飽和または部分飽和、単環式または多環式環系を示す。「ヘテロシクロアルキル」という用語はまた、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）_２、ＮＨまたはＣ（Ｏ）から選択される、少なくとも１つのヘテロ原子またはヘテロ基を有する架橋二環式環系を示す。「ヘテロシクロアルキル」の例としては、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニル、インドリニル、インドリニルメチル、アザ−ビシクロオクタニル、アゾシニル、クロマニル、キサンテニルおよびそのＮ−オキシドが挙げられるが、それらに限定されない。ヘテロシクロアルキル置換基の付着は、炭素原子またはヘテロ原子のいずれかを介して起こり得る。ヘテロシクロアルキル基は、１つ以上の好適な基により、１つ以上の前記基により任意で置換することができる。好ましくは「ヘテロシクロアルキル」は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニルおよびそのＮ−オキシドからなる群より選択される５〜６員環を示す。より好ましくは、「ヘテロシクロアルキル」としては、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニルおよびピペリジニルが挙げられる。全てのヘテロシクロアルキルは、１つ以上の前記基により任意で置換される。

本明細書では、「ヘテロアリール」という用語は、５〜２０環原子、好適には５〜１０環原子を含む芳香族複素環系を示し、これは、一緒に縮合されたまたは共有結合により連結された単環（単環式）または複環（二環式、三環式または多環式）であってもよい。好ましくは、「ヘテロアリール」は５〜６員環である。環はＮ、ＯおよびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を含んでもよく、ここで、ＮまたはＳ原子は任意で酸化され、またはＮ原子は任意で四級化される。ヘテロアリール部分の任意の好適な環位が、規定された化学構造に共有結合により連結され得る。

ヘテロアリールの例としては、下記が挙げられるが、それらに限定されない：フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピロロピリジル、ピラゾロピリミジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルなど。好ましくは「ヘテロアリール」は、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、シノリニル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルからなる群より選択される５〜６員環を示す。より好ましくは、ピラゾリル、ピリジル、オキサゾリルおよびフラニル。全てのヘテロアリールは、１つ以上の前記基により任意で置換される。

本明細書では、「ヘテロシクリル」という用語は、「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロアリール」の定義を含む。

本明細書では、「アリールアルキル」または「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、それぞれ、アリールまたはヘテロシクリルによりさらに置換されたアルキル基を示し、ここで、アリール、ヘテロシクリルおよびアルキルは、以上で規定される通りである。

本明細書では、「化合物（複数可）」という用語は、本発明で開示される化合物を含む。

本明細書では、「含む」または「含んでいる」という用語は、含有するという意味で一般に使用され、それは、１つ以上の特徴または構成成分の存在を許可することを言うものである。

本明細書では、「または」という用語は、別記されない限り、「および／または」を意味する。

本明細書では、「含有している」という用語ならびに他の形態、例えば「含有する」、「含有している」および「含有される」は制限しない。

「薬学的に許容される」という句は、生理的に耐容され、典型的に、アレルギー反応または同様の有害反応、例えば、限定はされないが、哺乳類に投与された時の急性胃蠕動または眩暈を生成させない化合物または組成物を示す。

「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の好適な酸または塩基との反応により得られる生成物を示す。この発明の化合物の薬学的に許容される塩としては、Ｌｉ、Ｎａ、Ｋ、Ｃａ、Ｍｇ、Ｆｅ、Ｃｕ、Ａｌ、ＺｎおよびＭｎ塩などの好適な無機塩基から誘導されるものが挙げられ；薬学的に許容される、無毒性酸付加塩の例は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、サッカラート、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、４−メチルベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩等などの無機酸と共に形成されたアミノ基の塩である。発明のある一定の化合物（式（Ｉ）の化合物）は、リジン、アルギニン、グアニジン、ジエタノールアミンまたはメトホルミンなどの様々な有機塩基と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。好適な塩基塩としては、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、または亜鉛塩が挙げられるが、それらに限定されない。

本明細書では、「立体異性体」という用語は、式（Ｉ）の化合物の個々の化合物の、それらの原子の空間における配向のみが異なる全ての異性体のために使用される用語である。立体異性体という用語は式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体（エナンチオマー）、式（Ｉ）の化合物の鏡像異性体の混合物（ラセミ体、ラセミ混合物）、式（Ｉ）の化合物の幾何（ｃｉｓ／ｔｒａｎｓまたはＥ／Ｚ、Ｒ／Ｓ）異性体および互いの鏡像ではない１を超えるキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物の異性体（ジアステレオ異性体）を含む。

「治療」／「治療すること」という用語は、下記を含む、哺乳類における疾患の任意の治療を意味する：（ａ）疾患を阻害する、すなわち、臨床症状の発症を減速または停止させること；および／または（ｂ）疾患を緩和する、すなわち、臨床症状の退縮を引き起こすこと、および／または（ｃ）疾患および／またはその不随症状を軽減するもしくは抑止すること。

本明細書では、「防止する」、「防止すること」および「防止」という用語は疾患および／またはその不随症状の発症を防止する、または被験体が疾患にかからないように防ぐ方法を示す。本明細書では、「防止する」、「防止すること」および「防止」はまた、疾患および／またはその不随症状の発症を遅延させること、ならびに被験体の疾患にかかるリスクを低減させることを含む。

本明細書では、「患者」と置き換えてもよい「被験体」という用語は、動物、好ましくは哺乳類、最も好ましくはヒトを示す。

本明細書では、「治療的有効量」という用語は、キナーゼ酵素、特にＩＲＡＫまたはＩＲＡＫ４酵素により媒介される疾患または障害を患う特定の患者において所望の治療反応を生成させるのに有効な、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体；または式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を含む組成物の量を示す。特に、「治療的有効量」という用語は、投与された時に、治療される疾患または障害において正の改変を誘導する、または、被験体において治療される疾患または障害の症状の１つ以上の発症を防止する、またはこれをある程度軽減するのに十分である、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の量を含む。化合物の治療量に関する限りでは、被験体の治療のために使用される化合物の量は、過度のまたは重篤な副作用を回避するのに十分低く、健全な医学的判断もまた考慮され得る範囲内にある。化合物または組成物の治療的有効量は、治療される特定の病状、治療または防止される病状の重症度、治療の持続期間、併用療法の性質、エンドユーザーの年齢および健康状態、使用される特定の化合物または組成物、使用される薬学的に許容される担体と共に変動するであろう。

ある一定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し；
式中、
Ｚ_１は、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリルを表し、または存在せず；
Ｚ_２は、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリールまたは任意で置換されたヘテロシクリルを表し；
Ｒ_１は水素、任意で置換されたアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ_２は、各事象において、アミノ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ_３は、各事象においてヒドロキシル、ハロゲン、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたシクロアルキルまたは−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して各事象に対し、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアシル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
ｍは、各事象において、０、１または２であり；ならびに
ｎは、各事象において、０、１、または２である。

前記実施形態によれば、Ｚ_１は任意で置換されたヘテロシクリルである。

ある一定の実施形態では、Ｚ_１は、独立して各事象に対し、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、シクロアルキル、またはＮＲ_ａＲ_ｂから選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを表す。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_１は任意で置換されたヘテロアリールであり；ここで、任意的な置換基はアルキルまたはシクロアルキルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_１はテトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルおよびピラゾロピリミジルであり；その各々は任意で置換される。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_１はテトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルまたはピラゾリルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_１はピリジルまたはオキサゾリルであり；ここで、オキサゾリル基は、アルキルにより任意で置換される；特にアルキルはメチルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_１は存在しない。

ある一定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供し；ここで、Ｚ_２はシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルである。

ある一定の実施形態では、Ｚ_２は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、アルコキシル、シクロアルキル、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、またはシクロアルコキシから選択される１つ以上の置換基により任意で置換されたシクロアルキル、アリール、またはヘテロシクリルを表す。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_２はヘテロシクリルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_２はアゼチジニル、オキセタニル、フラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピリジル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニルピロロピリジルまたはピラゾロピリミジルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_２はピリジル、ピペラジニル、ピリミジル、ピロリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロピリジル、ピペリジニル、ピラゾロピリミジルまたはピロロピリジルである。

ある一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＡ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩であり；
式中、Ｚ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、「ｍ」、および「ｎ」は式（Ｉ）の化合物で規定される通りである。

ある一定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は式（ＩＢ）の化合物

またはその薬学的に許容される塩であり；
式中、Ｚ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、「ｍ」、および「ｎ」は式（Ｉ）の化合物で規定される通りである。

下記実施形態は本発明の例示であり、特許請求の範囲を例示される特定の実施形態に制限することは意図しない。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、基

は

であり；
式中、Ｒ_１、Ｒ_２および「ｍ」は式（Ｉ）の化合物で規定される通りである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_２は、ピリジルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_２は、ピロリジニルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_２は、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジル、ピリミジルまたはピラゾロピリジルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_１は水素、任意で置換されたアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルである。

ある一定の実施形態では、Ｒ_１は、独立して各事象に対し、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、またはヒドロキシアルキルから選択される１つ以上の置換基により任意で置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_１はヘテロシクリルであり；ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキにより任意で置換される。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_１は任意で置換されたアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアザビシクロオクタニルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_１は、ヒドロキシルにより任意で置換されたピペリジニルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_１は、ヒドロキシルにより任意で置換されたピロリジニルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_２は、各事象において、アミノ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルである。

ある一定の実施形態では、Ｒ_２は、独立して各事象に対し、アルキル、シクロアルキル、またはヘテロシクリルから選択される１つ以上の置換基により任意で置換された、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_２は、任意で置換されたアルキル、好ましくは、メチルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_２は、任意で置換されたシクロアルキル、好ましくは、シクロプロピルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_２は水素である。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_３は、各事象において、ヒドロキシル、ハロゲン、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたシクロアルキルまたは−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；ここで、Ｒ_ａは水素または任意で置換されたアルキルであり；ならびにＲ_ｂは、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアシル、ヒドロキシアルキルまたは−ＳＯ_２−アルキルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｒ_３は−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；ここで、Ｒ_ａは水素であり；ならびに、Ｒ_ｂは、水素または任意で置換されたアシルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_１は任意で置換されたピリジルであり；Ｚ_２はピロリジニルであり；Ｒ_１はピペリジニルまたはピロリジニルから選択される任意で置換された基であり；Ｒ_２は任意で置換されたアルキルであり；Ｒ_３は、ハロゲン、アルキル、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；Ｒ_ａは、水素またはアルキルであり；ならびにＲ_ｂは、水素またはヒドロキシアルキルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、Ｚ_１は、オキサゾリルであり；Ｚ_２は、ピリジル、ピリミジルまたはピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジル、ピペラジニル、ピロロピリジルであり；Ｒ_１はピペリジニルまたはピロリジニルから選択される任意で置換された基であり；Ｒ_２は、任意で置換されたアルキルまたはシクロプロピルであり；Ｒ_３は、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、任意で置換されたシクロプロピルであり；Ｒ_ａは、水素またはアルキルであり；ならびにＲ_ｂは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−ＳＯ_２−アルキルまたは任意で置換されたシクロアルキルである。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、「ｍ」は０である。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、「ｍ」は１である。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、「ｍ」は２である。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、「ｎ」は０である。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、「ｎ」は１である。

前記実施形態のいずれかによれば、式（Ｉ）のある一定の実施形態では、「ｎ」は２である。

ある一定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）のインダゾール化合物を調製するためのプロセスに関する。

医薬組成物
１つのある一定の実施形態では、提供される本発明は、任意で薬学的に許容される担体または希釈剤と混合された、本明細書で開示される化合物を含む医薬組成物を提供する。

本明細書では、「組成物」という用語は、特定の材料成分を特定の量で含む生成物、ならびに、直接的または間接的に、特定の量の特定の材料成分の組み合わせから得られる任意の生成物を包含することが意図される。

本明細書では、「医薬組成物」という用語は、治療的有効量の、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物またはその薬学的に許容される塩；ならびに従来の薬学的に許容される担体を含む組成物（複数可）を示す。

本発明の医薬組成物（複数可）は、経口的に、例えば錠剤、コーティング錠、丸薬、カプセル、顆粒またはエリキシル剤の形態で投与することができる。しかしながら、投与はまた、直腸に、例えば坐薬の形態で、あるいは非経口的に、例えば静脈内に、筋肉内にまたは皮下に、注射用滅菌溶液または懸濁液の形態で、あるいは局所的に、例えば軟膏剤またはクリームの形態で、あるいは経皮的に、パッチの形態で、あるいは他の様式で、例えばエアロゾルまたはスプレー式点鼻薬の形態で実施することができる。

医薬組成物（複数可）は通常、約１重量％〜９９重量％、例えば、約５重量％〜７５重量％、または約１０重量％〜約３０重量％の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む。医薬組成物（複数可）中の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の量は、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約２．５ｍｇ〜約５００ｍｇまたは約５ｍｇ〜約２５０ｍｇの範囲、あるいは１ｍｇ〜１０００ｍｇまたは前記範囲より高いもしくは低いより広い範囲内に入る任意の範囲とすることができる。

本発明はまた、医薬投与のための開示された化合物を製剤化するための方法を提供する。

本発明の組成物および方法は、その必要がある個体において治療するために使用され得る。ある一定の実施形態では、個体は、哺乳類、例えばヒト、または非ヒト哺乳類である。動物、例えばヒトに投与される時に、組成物または化合物は好ましくは、例えば、式（Ｉ）の化合物および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物として投与される。薬学的に許容される担体は当技術分野でよく知られており、例えば、水溶液、例えば水または生理的に緩衝された生理食塩水または他の溶媒またはビヒクル、例えばグリコール、グリセロール、油、例えばオリーブ油、または注射可能な有機エステルが挙げられる。担体、安定剤およびアジュバントの例は、文献Ｏｓｏｌ， Ａ． ａｎｄ Ｊ．Ｅ． Ｈｏｏｖｅｒ， ｅｔ ａｌ．（ｅｄｓ．）， Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， １５版， Ｅａｓｔｏｎ， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ． Ｃｏ．， ＰＡ ［１９７５］において見出すことができる。

好ましい実施形態では、そのような医薬組成物がヒト投与、特に侵襲性投与経路（すなわち、上皮性関門を通る輸送または拡散を回避する、注射または埋め込みなどの経路）のためである場合、水溶液はパイロジェンフリー、または実質的にパイロジェンフリーである。賦形剤は、例えば、作用物質の遅延放出を実行するように、または１つ以上の細胞、組織または臓器を選択的に標的とするように選択することができる。医薬組成物は、用量単位形態、例えば錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、顆粒、再構成のための凍結乾燥物、粉末、溶液、シロップ、坐薬、注射などとすることができる。組成物はまた、経皮送達系、例えば、皮膚パッチで存在することができる。組成物はまた、局所投与のために好適な溶液、例えば点眼薬で存在することができる。

薬学的に許容される担体は、例えば、本発明の化合物などの化合物を安定化させ、その溶解度を増加させ、またはその吸収を増加させるように作用する生理的に許容される作用物質を含むことができる。そのような生理的に許容される作用物質としては、例えば、炭水化物、例えばグルコース、スクロースまたはデキストラン、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸またはグルタチオン、キレート剤、低分子量タンパク質または他の安定剤もしくは賦形剤が挙げられる。生理的に許容される作用物質を含む薬学的に許容される担体の選択は、例えば、組成物の投与経路に依存する。医薬組成物の調製は自己乳化型薬物送達系または自己微小乳化型薬物送達系とすることができる。医薬組成物（調製物）はまた、リポソームまたは他のポリママトリクスとすることができ、これはその中に、例えば、発明の化合物を組み入れることができる。リポソームは、例えば、リン脂質または他の脂質を含み、無毒性で、生理的に許容される、代謝可能な担体であり、製造および投与するのが比較的簡単である。

「薬学的に許容される」という句は、本明細書では、それらの化合物、材料、組成物、および／または剤形を示すために使用され、それらは、健全な医学的判断の範囲内にあり、人間および動物の組織と接触させて使用するのに好適であり、過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答、または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスク比に見合っている。

「薬学的に許容される担体」という句は、本明細書では、薬学的に許容される材料、組成物またはビヒクル、例えば、液体または固体フィラー、希釈剤、賦形剤、溶媒または封入材料を示す。各担体は、製剤の他の材料成分と適合し、患者に対し傷害性または危険ではないという意味で「許容され」なければならない。薬学的に許容される担体として機能することができる材料のいくつかの例としては下記が挙げられる：（１）糖、例えばラクトース、グルコースおよびスクロース；（２）デンプン、例えばコーンスターチおよびジャガイモデンプン；（３）セルロース、およびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えばカカオバターおよび坐薬ワックス；（９）油、例えばピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油；（１０）グリコール、例えばプロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えばオレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）パイロジェンフリー水；（１７）等張食塩水；（１８）リンゲル液；（１９）エチルアルコール；（２０）リン酸緩衝溶液；ならびに（２１）医薬製剤において使用される他の無毒性適合性物質。

医薬組成物（調製物）は、例えば、下記を含む多くの投与経路のいずれかにより被験体に投与することができる：経口的に（例えば、水溶液または非水溶液または懸濁液中などの水薬、錠剤、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、ボーラス、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト）；経口粘膜を介する吸収（例えば、舌下に）；肛門に、直腸にまたは経膣的に（例えば、ペッサリー、クリームまたはフォームとして）；非経口的に（例えば、筋肉内、静脈内、皮下またはくも膜下腔内に、例えば、滅菌溶液または懸濁液として）；経鼻的に；腹腔内に；皮下；経皮的に（例えば、皮膚に適用されるパッチとして）；ならびに局所的に（例えば、皮膚に適用されるクリーム、軟膏剤またはスプレーとして、または点眼薬として）。化合物はまた、吸入のために製剤化され得る。ある一定の実施形態では、化合物は滅菌水に単純に溶解または懸濁され得る。適切な投与経路およびそのために好適な組成物の詳細は、例えば、米国特許第６，１１０，９７３号、５，７６３，４９３号、５，７３１，０００号、５，５４１，２３１号、５，４２７，７９８号、５，３５８，９７０号および４，１７２，８９６号、ならびにその中で引用された特許において見出すことができる。

製剤は便宜上、単位剤形で提供することができ、薬学の当技術分野でよく知られた任意の方法により調製され得る。単一剤形を生成させるために担体材料と組み合わせることができる活性材料成分の量は、治療される宿主、特定の投与方法によって変動するであろう。単一剤形を生成させるために担体材料と組み合わせることができる活性材料成分の量は一般に、治療効果を生成させる化合物のその量であろう。一般に、１００パーセントのうち、この量は約１パーセント〜約９９パーセントの活性材料成分、好ましくは約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセント〜約３０パーセントの範囲である。

これらの製剤または組成物を調製する方法は、活性化合物、例えば発明の化合物を担体および、任意で、１つ以上の副材料成分と関連させる工程を含む。一般に、製剤は、本発明の化合物を液体担体または微細化固体担体、または両方と均一にかつ密接に関連させ、その後、必要に応じて、生成物を成形することにより調製される。

経口投与に好適な発明の製剤はカプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、カシェ剤、丸薬、錠剤、ロゼンジ（香味付けされた基礎原料、通常スクロースおよびアラビアゴムまたはトラガントを使用する）、凍結乾燥物、粉末、顆粒の形態で、または水性または非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油もしくは油中水液体エマルジョンとして、またはエリキシル剤もしくはシロップとして、またはトローチ剤（不活性ベース、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアラビアゴムを使用する）として、および／または口腔洗浄薬として、などで存在することができ、各々があらかじめ決められた量の本発明の化合物を活性材料成分として含む。組成物または化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与され得る。

経口投与のための固体剤形を調製するために（カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤、丸薬、糖衣錠、粉末、顆粒など）、活性材料成分は、１つ以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または下記のいずれかと混合される：（１）フィラーまたは増量剤、例えばデンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）バインダ、例えば、例として、カルボキシメチルセルロース、アルギナート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアラビアゴム；（３）保水剤、例えばグリセロール；（４）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある一定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えばパラフィン；（６）吸収促進剤、例えば四級アンモニウム化合物；（７）湿潤剤、例えば、例として、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；（８）吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト粘土；（９）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物；（１０）錯化剤、例えば、修飾および非修飾シクロデキストリン；ならびに（１１）着色剤。カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、錠剤および丸薬の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を含み得る。同様の型の固体組成物は、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどのような賦形剤を使用するソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルにおいてフィラーとして使用され得る。

錠剤は圧縮または成型により、任意で１つ以上の副材料成分と共に製造され得る。圧縮錠は、バインダ（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、潤滑剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、表面活性または分散剤を用いて調製され得る。湿製錠剤は、好適な機械において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成型することにより製造され得る。

医薬組成物の錠剤、および他の固体剤形、例えば糖衣錠、カプセル（スプリンクルカプセルおよびゼラチンカプセルを含む）、丸薬および顆粒は、任意で分割線が付けられ、または、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤技術分野においてよく知られた他のコーティングを用いて調製され得る。それらはまた、その中の活性材料成分の徐放または制御放出を提供するように、例えば、所望の放出プロファイルを提供するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリママトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて製剤化され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルタを通す濾過により、または、滅菌剤を、滅菌水、またはいくつかの他の滅菌注射可能媒質中に使用直前に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で組み入れることにより滅菌され得る。これらの組成物はまた、任意で不透明剤を含むことができ、活性材料成分（複数可）のみを、または優先的に、胃腸管のある一定の部分において、任意で、遅延様式で放出する組成物とすることができる。使用することができる包埋組成物の例としては、ポリマ物質およびワックスが挙げられる。活性材料成分はまた、適切な場合、上記賦形剤の１つ以上と共にマイクロカプセル化形態とすることができる。

経口投与に有用な液体剤形としては、薬学的に許容されるエマルジョン、再構成のための凍結乾燥物、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が挙げられる。活性材料成分に加えて、液体剤形は、当技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、例として、水または他の溶媒、シクロデキストリンおよびその誘導体、可溶化剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、およびそれらの混合物を含み得る。

不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味、香味、着色、芳香および保存剤を含むことができる。

懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤を、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガント、およびそれらの混合物として含み得る。

直腸、腟内、または尿道投与のための医薬組成物の製剤は坐薬として提供することができ、これは、１つ以上の活性化合物を、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む１つ以上の好適な非刺激性賦形剤または担体と混合することにより調製することができ、室温で固体であるが、体温で液体となり、よって、直腸または膣腔において融解し、活性化合物を放出する。

口への投与のための医薬組成物の製剤は、口腔洗浄薬、または口腔スプレー、または口腔軟膏として提供され得る。

その代わりにまたは加えて、組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤ、または他の腔内装置を介する送達のために製剤化することができる。そのような装置を介する送達は、膀胱、尿道、尿管、直腸、または腸への送達にとりわけ有用となり得る。

腟内投与に好適である製剤としてはまた、当技術分野で適切であることが知られているような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォームまたはスプレー製剤が挙げられる。

局所または経皮投与のための剤形としては、粉末、スプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入薬が挙げられる。活性化合物は、無菌条件下で、薬学的に許容される担体と、および必要とされることがある任意の保存剤、緩衝剤、または噴射剤と混合され得る。

軟膏剤、ペースト、クリームおよびゲルは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。

粉末およびスプレーは、活性化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーは加えて、通例の噴射剤、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含むことができる。

経皮パッチは本発明の化合物の身体への制御送達を提供するという追加の利点を有する。そのような剤形は、活性化合物を適正な媒質中に溶解または分散させることにより製造することができる。吸収エンハンサーもまた、化合物の皮膚を横切る流束を増加させるために使用することができる。そのような流束速度は、律速膜を提供することにより、または化合物をポリママトリクス中またはゲル上に分散させることにより制御することができる。

点眼用製剤、眼軟膏剤、粉末、溶液などもまた、この発明の範囲内にあるもとのとして企図される。例示的な点眼用製剤は米国特許公開第２００５／００８００５６号、２００５／００５９７４４号および米国特許第６，５８３，１２４号（その内容は、参照により本明細書に組み込まれる）に記載される。所望であれば、液体点眼用製剤は、涙液、眼房水または硝子体液に類似する特性を有し、あるいは、そのような流体に相当する。好ましい投与経路は局部投与である（例えば、局所投与、例えば点眼薬、またはインプラントを介する投与）。

「非経口投与」および「非経口的に投与される」という句は、本明細書では、経腸以外の投与方法および通常注射による局所投与を意味し、限定はされないが、静脈内、筋肉内、動脈内、くも膜下腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節腔内、嚢下、くも膜下、脊髄内および胸骨内注射および注入が挙げられる。

非経口投与に好適な医薬組成物は、１つ以上の活性化合物を１つ以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液または非水溶液、分散物、懸濁液またはエマルジョン、あるいは使用直前に滅菌注射溶液または分散物に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含み、それらは抗酸化剤、緩衝剤、静菌薬、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質または懸濁もしくは増粘剤を含み得る。

本発明の医薬組成物において使用され得る好適な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、など）、およびその好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、および注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材料の使用により、分散物の場合、要求される粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持することができる。

これらの組成物はまた、アジュバント、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤を含み得る。微生物の作用の防止は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸、などの含有により確保され得る。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム、などを組成物中に含ませることもまた望ましい可能性がある。加えて、注射可能な医薬形態の長期吸収は、吸収を遅延させる作用物質、例えばモノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンの含有により引き起こされ得る。

場合によっては、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶性の低い結晶またはアモルファス材料の液体懸濁物の使用により達成され得る。そうして、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、これは、結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、薬物を油ビヒクルに溶解または懸濁させることにより達成される。

注射可能なデポー形態は、ポリ乳酸−ポリグリコライドなどの生分解性ポリマ中での対象化合物のマイクロカプセル化マトリクスを形成させることにより製造される。薬物対ポリマの比および使用される特定のポリマの性質によって、薬物放出速度は制御することができる。他の生分解性ポリマの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射用製剤はまた、薬物を体組織と適合するリポソームまたはマイクロエマルジョンに捕捉させることにより調製される。

この発明の方法において使用するために、活性化合物は、それ自体でまたは、例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の活性材料成分を薬学的に許容される担体と組み合わせて含む医薬組成物として提供され得る。

導入方法は、再充填または生分解性装置により提供され得る。様々な緩徐放出ポリマ装置が、近年、タンパク質性生物製剤を含む薬物の制御送達に対して開発され、インビボで試験されてきた。生分解性および非分解性ポリマの両方を含む、様々な生体適合性ポリマ（ヒドロゲルを含む）が、特定の標的部位での化合物の徐放のためのインプラントを形成するために使用され得る。

医薬組成物中の活性材料成分の実際の投与レベルは、患者に有害となることなく、特定の患者、組成物、および投与方法に対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性材料成分の量が得られるように変動させることができる。

選択される投与レベルは、使用される特定の化合物または化合物の組み合わせ、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用される特定の化合物（複数可）の排泄速度、治療期間、使用される特定の化合物（複数可）と組み合わせて使用される他の薬物、化合物および／または材料、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康および以前の病歴、ならびに医学分野においてよく知られた同様の因子を含む様々な因子に依存するであろう。

当技術分野において通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる医薬組成物の治療的有効量を容易に決定および処方することができる。例えば、医師または獣医師は、医薬組成物または化合物の投与を所望の治療効果を達成するために必要とされるものより低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで投与量を徐々に増加させることができるであろう。「治療的有効量」により、所望の治療効果を誘発するのに十分な化合物の濃度が意味される。化合物の有効量は、被験体の体重、性別、年齢、および病歴により変動するであろうことが一般に理解される。有効量に影響する他の因子としては、患者の病状の重症度、治療される障害、化合物の安定性、および、所望であれば、発明の化合物と共に投与される別の型の治療薬が挙げられるが、それらに限定されない。より大きな全用量は、作用物質の複数回投与により送達させることができる。効力および投与量を決定するための方法は当業者に知られている（Ｉｓｓｅｌｂａｃｈｅｒ ｅｔ ａｌ． （１９９６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ｉｎｔｅｒｎａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 第１３版， １８１４−１８８２、本明細書で参照により組み込まれる）。

一般に、発明の組成物および方法において使用される活性化合物の好適な１日用量は、治療効果を生成させるのに有効な最低用量である化合物の量となるであろう。そのような有効用量は一般に以上で記載される因子に依存するであろう。

所望であれば、活性化合物の有効な１日用量は、別々に、適切な間隔で、１日を通して、任意で、単位剤形で投与される、１、２、３、４、５、６またはそれ以上のサブ用量として投与され得る。本発明のある一定の実施形態では、活性化合物は、１日２回または３回投与され得る。好ましい実施形態では、活性化合物は１日１回投与されるであろう。

この治療を受ける患者は、必要のある任意の動物であり、霊長類、特にヒト、および他の哺乳類、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；ならびに一般に家禽およびペットが挙げられる。

湿潤剤、乳化剤および潤滑剤、例えばラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味、香味および芳香剤、保存剤ならびに抗酸化剤もまた、組成物中に存在することができる。

薬学的に許容される抗酸化剤の例としては、下記が挙げられる：（１）水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システイン塩酸塩、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えばパルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロール、など；ならびに（３）金属−キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸、など。

本発明の化合物は、（１）本発明の化合物の防止および／または治療薬効果の防止および／または治療効力を補完および／または増強する、（２）本発明の防止および／または治療化合物の薬力学を調節する、吸収改善を改善する、または投与量低減を低減する、および／または（３）本発明の防止および／または治療化合物の副作用を低減または寛解する１つ以上の他の薬物と組み合わせて投与され得る。本明細書では、「共同投与」という句は、第２の化合物が、前に投与された治療化合物が体内で依然として有効である間に投与されるように、２つ以上の異なる治療化合物の任意の投与形態を示す（例えば、２つの化合物は患者において同時に有効であり、これは、２つの化合物の相乗効果を含み得る）。例えば、異なる治療化合物は、同じ製剤中または別の製剤中のいずれかで、同時にまたは順次のいずれかで投与することができる。ある一定の実施形態では、異なる治療化合物は、互いの１時間、１２時間、２４時間、３６時間、４８時間、７２時間、または一週間以内に投与することができる。よって、そのような治療を受ける個体は異なる治療化合物の併用効果から利益を得ることができる。個々の化合物は、同じか、または異なる経路および同じか、または異なる方法により投与され得る。

本発明の化合物および他の薬物を含む併用医薬は、両方の構成成分が単一製剤に含まれる併用調製物として投与され得、または別々の製剤として投与され得る。別々の製剤による投与は、同時投与およびまたはいくらかの時間間隔により分離された製剤の投与を含む。いくらかの時間間隔を有する投与の場合、２つの化合物が共同療法中、少なくともいくらかの時間、患者において同時に活性である限り、本発明の化合物を、最初に投与し、続いて他の薬物を投与することができ、または他の薬物を、最初に投与し、続いて本発明の化合物を投与することができる。個々の薬物の投与方法は、同じか、または異なる経路および同じか、または異なる方法により投与され得る。

他の薬物の投与量は、臨床的に使用されてきた投与量に基づき、適正に選択することができ、または本発明の化合物と組み合わせて投与された時に有効である、低減された投与量とすることができる。本発明の化合物および他の薬物の配合比は、投与される被験体の年齢および体重、投与方法、投与時間、治療される障害、症状およびその組み合わせに従い、適正に選択することができる。例えば、他の薬物は、１質量部の本発明の化合物に基づき、０．０１〜１００質量部の量で使用され得る。他の薬物は、２つ以上の種類の任意薬物の適正な割合の組み合わせとしてもよい。本発明の化合物の防止および／または治療効力を補完および／または増強する他の薬物としては、すでに発見されているものだけでなく、上記メカニズムに基づき、将来発見されるものが含まれる。

この併用使用が防止および／または治療効果を発揮する疾患は特に制限されない。併用医薬は、本発明の化合物の防止および／または治療効力を補完および／または増強する限り、本明細書で記載される任意の疾患を治療するために使用することができる。

例えば、癌の治療に向けられる発明の方法では、本発明の化合物は、既存の化学療法薬と共に、単一医薬組成物または異なる医薬組成物の組み合わせを同時にまたは混合形態で一緒に使用して、使用することができる。化学療法薬の例としては下記が挙げられる：アルキル化剤、ニトロソウレア剤、代謝拮抗薬、抗癌抗生物質、植物由来アルカロイド、トポイソメラーゼ阻害剤、ホルモン剤、ホルモン拮抗薬、アロマターゼ阻害剤、Ｐ−糖タンパク質阻害剤、白金錯体誘導体、他の免疫療法薬および他の抗癌剤。さらに、使用される発明の化合物は、癌治療補助剤、例えば白血球減少症（好中球減少症）治療薬、血小板減少症治療薬、制吐および癌性疼痛介入薬と一緒に、同時に、または混合形態で投与することができる。発明の化合物と一緒に投与され得る化学療法薬としては下記が挙げられる：アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ｂｃｇ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カンポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カーフィルゾミブ、カルムスチン、クロランブシル、クロロキン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロネート、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デメトキシビリジン、デキサメタゾン、ジクロロ酢酸、ジエネストロール、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲニステイン、ゴセレリン、ヒドロキシ尿素、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン（ｉｒｏｎｏｔｅｃａｎ）、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、リュープロリド、レバミソール、ロムスチン、ロニダミン、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトホルミン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロネート、ペントスタチン、ペリフォシン、プリカマイシン、ポマリドミド、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トラスツズマブ、トレチノイン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、およびビノレルビン。

ある一定の実施形態では、発明の化合物は、癌治療の非化学的方法と一緒に投与され得る。ある一定の実施形態では、発明の化合物は、放射線療法と一緒に投与され得る。ある一定の実施形態では、発明の化合物は、外科手術、熱アブレーション、焦点式超音波療法、寒冷療法、またはこれらの任意の組み合わせと一緒に投与され得る。

ある一定の実施形態では、発明の異なる化合物は、発明の１つ以上の他の化合物と一緒に投与され得る。その上、そのような組み合わせは、他の治療薬、例えば癌、免疫または神経疾患の治療に好適な他の作用物質、例えば以上で同定される作用物質と一緒に投与され得る。ある一定の実施形態では、１つ以上の追加の化学療法薬を発明の化合物と一緒に投与することは、相乗効果を提供する。ある一定の実施形態では、１つ以上の追加の化学療法薬を一緒に投与することは、相加効果を提供する。

ある一定の実施形態では、本発明の化合物は、ＩＲＡＫ−４阻害剤として、下記薬物と組み合わせて使用することができる。
（１）疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）
（ａ）ペニシラミン、例えばＤ−ペニシラミンなど。
（ｂ）アミノサリチル酸調製物、例えばスルファサラジン、メサラジン、オルサラジン、バルサラジドなど。
（ｃ）抗マラリア薬、例えばクロロキンなど。
（ｄ）ピリミジン合成阻害剤、例えばレフルノミドなど。
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）
（ａ）古典的ＮＳＡＩＤ、例えばトルメチン、レボルファノール、エトドラク、フェノプロフェン、メロキシカム、エテンザミド、テノキシカム、フェナセチン、メクロフェナム酸、サリチル酸、オキサプロジン、チアプロフェン酸、ロルノキシカム、ナブメトン、アセトアミノフェン、アルコフェナク（ａｌｃｏｆｅｎａｃ）、ウリナスタチン、スルピリン、アンチピリン、サリチル酸ナトリウム、ミグレニン、アスピリン、メフェナム酸、フルフェナム酸、ジクロフェナクナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、ロキソプロフェンナトリウム、フェニルブタゾン、インドメタシン、メシル酸カモスタット、イブプロフェン、ナプロキセン、フルルビプロフェン、フェンブフェン、プラノプロフェン、フロクタフェニン、ケトプロフェン、ピロキシカム、エピリゾール、チアラミド塩酸塩、ザルトプロフェン、メシル酸ガベキサート、アセクロフェナク、スリンダク、コルヒチン、プロベネシド、スルフィンピラゾン、ベンズブロマロン、アロプリノール、金チオリンゴ酸ナトリウム、モルヒネ塩酸塩、アトロピン、スコポラミン、モルヒネ、ペチジン、オキシモルフォンまたはその塩など。
（ｂ）シクロオキシゲナーゼ阻害剤（ＣＯＸ−１選択的阻害剤、ＣＯＸ−２選択的阻害剤など）、例えばサリチル酸誘導体（例えば、セレコキシブ、アスピリン）、エトリコキシブ、バルデコキシブ、ジクロフェナク、インドメタシン、ロキソプロフェンなど。
（ｃ）一酸化窒素放出ＮＳＡＩＤ
（ｄ）ＪＡＫ阻害剤、例えばルキソリチニブ、トファシチニブなど。
（３）インテグリン阻害剤、例えばナタリズマブ、ベドリズマブ、ＡＪＴ３００、ＴＲＫ−１７０、Ｅ−６００７など。
（４）抗サイトカイン薬
（ａ）ＴＮＦ阻害剤、例えばインフリキシマブ、アダリムマブ、エタネルセプト、セルトリズマブペゴル、ゴリムマブ、可溶性ＴＮＦ−ａ受容体、ＴＮＦ−結合タンパク質、抗ＴＮＦ−抗体など。
ｂ）インターロイキン−１阻害剤、例えばアナキンラ（ＩＬ−１ＲＡ）、可溶性インターロイキン−１受容体など。
（ｃ）インターロイキン−６阻害剤、例えばトシリズマブ（ＩＬ−６Ｒ）、抗インターロイキン−６抗体など。
（ｄ）インターロイキン−１０モジュレーター
（ｅ）インターロイキン−１２／２３阻害剤、例えばウステキヌマブ、ブリアキヌマブ（抗インターロイキン−１２／２３抗体）など。
（ｆ）ＭＡＰＫ阻害剤、例えばＢＭＳ−５８２９４９など。
（ｇ）サイトカイン産生阻害剤、例えばイグラチモド、テトミラストなど。
（ｈ）ＴＮＦ−変換酵素阻害剤
（ｉ）インターロイキン−β変換酵素阻害剤、例えばＶＸ−７６５。
（ｊ）インターロイキン−６アンタゴニスト、例えばＨＭＰＬ−００４。
（ｋ）インターロイキン−８阻害剤、例えばＩＬ−８アンタゴニスト、ＣＸＣＲ１＆ＣＸＣＲ２アンタゴニスト、レパリキシンなど。
（ｌ）ケモカインアンタゴニスト、例えばＣＣＲ９アンタゴニスト（ＣＣＸ−２８２、ＣＣＸ−０２５）、ＭＣＰ−１アンタゴニストなど。
（ｍ）インターロイキン−２受容体アンタゴニスト、例えばデニロイキン、ジフチトクスなど。
（ｎ）治療ワクチン、例えばＴＮＦ−ａワクチン。
（ｏ）アンチセンス化合物、例えばＩＳＩＳ１０４８３８。
（５）アンジオテンシン変換酵素阻害剤、例えばエナラプリル、カプトプリル、ラミプリル、リシノプリル、シラザプリル、ペリンドプリルなど。
（６）アンジオテンシンＩＩ受容体アンタゴニスト、例えばカンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、アジルサルタン、アジルサルタンメドキソミル、バルサルタン、イルベサルタン、オルメサルタン、エプロサルタンなど。
（７）ステロイド、例えばデキサメタゾン、ヘキセストロール、メチマゾール、ベタメタゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノニド，フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、酢酸コルチゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロメトロン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、エストリオールなど。
（８）免疫調節物質（免疫抑制剤）、例えばメトトレキサート、シクロホスファミド、ＭＸ−６８、アチプリモドジヒドロクロリド、ＢＭＳ−１８８６６７、ＣＫＤ−４６１、リメキソロン、シクロスポリン、タクロリムス、グスペリムス、アザチオプリン、抗リンパ球血清、フリーズドライスルホン化正常免疫グロブリン、エリスロポエチン、コロニー刺激因子、インターロイキン、インターフェロンなど。
（９）利尿薬、例えばヒドロクロロチアジド、スピロノラクトン、フロセミド，インダパミド、ベンドロフルアジド、シクロペンチアジドなど。
（１０）ジヒドロオロト酸デヒドロゲナーゼ（ＤＨＯＤＨ）阻害剤
（１１）ＨＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、アトルバスタチン、シンバスタチンなど。
（１２）β受容体アンタゴニスト、例えばカルベジロール、メトプロロール、アテノロールなど。
（１３）抗血小板薬、抗凝固剤、例えばヘパリン、アスピリン、ワルファリンなど。
（１４）強心薬、例えばジゴキシン、ドブタミンなど。
（１５）ホスホジエステラーゼＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）阻害剤、例えばロフルミラスト、ＣＧ−１．０８８など。
（１６）ｉＮＯＳ阻害剤、例えばＶＡＳ−２０３など。
（１７）キナーゼ阻害剤、例えば、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、ＢＴＫ、ＰＩ３Ｋ、Ｓｙｋなどを標的にするもの。

上記以外の他の併用薬物としては、例えば、下記が挙げられる：抗菌薬、抗真菌薬、抗生物質、鎮静薬、麻酔薬、抗うつ薬、抗潰瘍薬、抗不整脈薬、抗原虫薬、降圧性利尿剤、抗凝固薬、精神安定薬、抗精神病薬、抗腫瘍薬、脂質低下剤、筋弛緩薬、抗てんかん薬、鎮咳および去痰薬、抗アレルギー薬、強心薬、降圧性利尿薬、不整脈のための治療薬、血管拡張薬、血管収縮薬、糖尿病のための治療薬、麻薬拮抗薬、ビタミン、ビタミン誘導体、抗喘息薬、アトピー性皮膚炎のための治療薬、頻尿／尿失禁のための治療薬、鎮痒薬、アレルギー性鼻炎のための治療薬、昇圧薬、エンドトキシン−アンタゴニストまたは−抗体、シグナル伝達阻害剤、抗炎症性メディエータ活性の阻害剤、炎症性メディエータ活性の阻害剤、炎症性メディエータ活性を阻害する抗体、抗炎症性メディエータ活性を阻害する抗体など。

治療方法
ある一定の実施形態では、本発明は、薬として使用するための、化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体に関する。

さらなる実施形態では、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を投与することを含む、被験体においてＩＲＡＫ４媒介障害または疾患または病状を治療する方法に関する。

ある一定の実施形態では、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を投与することを含む、被験体においてＭｙＤ８８により媒介される障害または疾患または病状を治療する方法に関する。

ある一定の実施形態では、ＩＲＡＫ媒介障害または疾患または病状は、下記からなる群より選択される：癌、神経変性障害、ウイルス性疾患、自己免疫疾患、炎症性障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、代謝障害、臓器移植と関連する病状、免疫不全障害、破壊性骨障害、増殖性疾患、感染性疾患、細胞死と関連する病状、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態、心血管障害およびＣＮＳ障害。

ある一定の実施形態では、ＩＲＡＫ媒介障害または疾患または病状は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死と関連する病状、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態および心血管障害からなる群より選択される。

前記実施形態のいずれか一つにおいて、癌または増殖性疾患は、下記からなる群より選択される：脳、腎臓、肝臓、胃、腟、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸部、精巣、皮膚、骨または甲状腺の固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、癌腫；肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳がん、濾胞がん、乳頭がん、精上皮腫、メラノーマ；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、脾臓周辺帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍。

前記実施形態のいずれか一つにおいて、神経変性疾患は、下記からなる群より選択される：アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血、および外傷性障害、グルタミン酸神経毒性、低酸素、てんかんおよび移植片対宿主病により引き起こされる神経変性疾患。

前記実施形態のいずれか一つにおいて、炎症性障害は、下記からなる群より選択される：眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性鼻炎、自己免疫性血液疾患（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含む）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉形成不全、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、結合織炎、胃炎、胃腸炎、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症に伴う筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性痛風、慢性痛風関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）および変形性関節症。

好ましい実施形態では、本発明は、治療的有効量の式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物を投与することを含む、被験体においてＭｙＤ８８のＬ２６５Ｐ体細胞変異により媒介される障害または疾患または病状を治療する方法に関する。

そのようなＭＹＤ８８突然変異と関連する障害、疾患または病状としては、下記が挙げられる：癌、炎症性障害、例えば潰瘍性大腸炎、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死と関連する病状、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患および心血管障害。

前記実施形態のいずれか一つにおいて、ＭｙＤ８８のＬ２６５Ｐ体細胞変異により媒介される疾患は、血液腫瘍、例えばリンパ腫である。好ましい実施形態では、ＭｙＤ８８のＬ２６５Ｐ体細胞変異により媒介される疾患はワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症またはびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫である。

ある一定の実施形態では、本発明は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死と関連する病状、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患、Ｔ細胞活性化を含む病的免疫状態および心血管障害の治療のために使用するための、式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

ある一定の実施形態では、本発明は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死と関連する病状、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患および心血管障害の治療のための薬の製造における、式（Ｉ）または（ＩＡ）または（ＩＢ）の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体を提供する。

本発明の一実施形態は、容易に入手できる開始材料から、下記一般的方法および手順を使用して調製され得る式（Ｉ）によるＩＲＡＫ４阻害化合物を提供する。典型的なまたは好ましい実験条件（すなわち反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が与えられた場合、他の実験条件もまた別記されない限り使用することができることが認識されるであろう。最適反応条件は使用される特定の反応物または溶媒と共に変動する可能性があるが、そのような条件は当業者により、ルーチン最適化手順を用いて決定することができる。その上、詳細に記載される手順を使用することにより、当業者は本明細書で特許請求される本発明の追加の化合物を調製することができる。全ての温度は別記されない限りセルシウス度（℃）である。

ある一定の実施形態では、本発明の化合物はまた、そのような化合物を構成する原子の１つ以上で、原子同位体の非天然部分を含むことができる。例えば、本発明はまた、本発明の同位体標識されたバリアントを包含し、それらは、本明細書で列挙されたものと同一であるが、化合物の１つ以上の原子が、その原子に対して通常本質的に見出される主な原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実を除く。特定される任意の特定の原子または元素の全ての同位体が、発明の化合物およびそれらの使用の範囲内で企図される。発明の化合物中に組み入れることができる例示的な同位体としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素およびヨウ素の同位体、例えば^２Ｈ（「Ｄ」）、^３Ｈ、^１１Ｃ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１３Ｎ、^１５Ｎ、^１５Ｏ、^１７Ｏ、^１８Ｏ、^３２Ｐ、^３３Ｐ、^３５Ｓ、^１８Ｆ、^３６Ｃｌ、^１２３Ｉおよび^１２５Ｉが挙げられる。本発明の同位体標識された化合物は一般に、スキームおよび／または本明細書の下記の実施例において開示されたものと類似の手順に従うことにより、同位体標識されていない試薬の代わりに同位体標識された試薬を使用することにより調製することができる。

実施例で提供されるＭＳ（質量スペクトル）データは、下記機器を用いて取得した：
ＡＰＩ ２０００ ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ／Ｔｒｉｐｌｅｑｕａｄ、
Ａｇｉｌｅｎｔ （１１００） Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ／ＬＣ／ＭＳ／ＤＶＬ／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄおよび
Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ−２０２０／Ｓｉｎｇｌｅｑｕａｄ。

実施例で提供されるＮＭＲデータは、機器−^１Ｈ−ＮＭＲ：Ｖａｒｉａｎ−３００，４００および６００ＭＨｚを用いて取得した。

明細書全体で使用される略語は、本明細書で以下、それらの特定の意味と共にまとめて示すことができる。

℃（セルシウス度）；δ（デルタ）；％（パーセンテージ）；Ａｃ_２Ｏ（無水酢酸）；（ＢＯＣ）_２Ｏ（Ｂｏｃ無水物）；ｂｓ（ブロードな一重線）；ＣＤＣｌ_３（重水素化クロロホルム）；ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＡＳＴ（ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド）；ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）；ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）；ＤＩＰＥＡ／ＤＩＥＡ（Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＡＰ（ジメチルアミノピリジン）；（ＤＭＳＯ−ｄ_６（重水素化ＤＭＳＯ）；ｄ（二重線）；ｄｄ（二重線の二重線）；ＥＤＣＩ．ＨＣｌ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−カルボジイミド塩酸塩）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ＥｔＯＨ（エタノール）；Ｆｅ（鉄粉末）；ｇまたはｇｍ（グラム）；ＨＡＴＵ（１−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム３−オキシドヘキサフルオロホスフェート）；ＨまたはＨ_２（水素）；Ｈ_２Ｏ（水）；ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾール）；Ｈ_２ＳＯ_４（硫酸）；ＨＣｌ（塩酸）；ｈまたはｈｒ（時間）；Ｈｚ（ヘルツ）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｊ（カップリング定数）；Ｋ_２ＣＯ_３（炭酸カリウム）；ＫＯＡｃ（酢酸カリウム）；ＫＮＯ_３（硝酸カリウム）；ＬｉＯＨ（水酸化リチウム）；ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）；ＭｅＯＨ／ＣＨ_３ＯＨ（メタノール）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｍ（モル濃度）；ｍｌ（ミリリットル）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍ（多重線）；ｍｍ（ミリメートル）；ＭＨｚ（メガヘルツ）；ＭＳ（ＥＳ）（質量分析−エレクトロスプレー）；ｍｉｎ（分）；ＮａＨ（水素化ナトリウム）；ＮａＨＣＯ_３（重炭酸ナトリウム）；Ｎａ_２ＳＯ_４（硫酸ナトリウム）；Ｎ_２（窒素）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＮＭＰ（Ｎ−メチル−２−ピロリドン）；Ｐｄ／Ｃ（パラジウム炭素）；Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_２Ｃｌ_２（ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド）；Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（二酢酸パラジウム）；Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド；Ｐｄ_２（ｄｂａ）_３（トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０））；ＲＴ（室温）；ＲＭ（反応混合物）；Ｓ（一重線）；ＴＢＡＦ（フッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム）；ＴＢＤＭＳ（第三ブチルジメチルシリルクロリド）；ＴＥＡ（トリエチルアミン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ｔ（三重線）；Ｚｎ（ＣＮ）_２（シアン化亜鉛）。

中間体
中間体１
（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

工程１：（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製
２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１００ｍｇ、０．５６９８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（１２７ｍｇ、０．６８３７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２８４ｍＬ、１．４２４５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物を１２０℃で２時間加熱した。反応塊（ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍａｓｓ）を、氷水で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。溶媒を減圧下で除去して、標題化合物を得た（１７０ｍｇ、９１．８９％）。
ＬＣＭＳ：％、ｍ／ｚ＝２７０．１（Ｍ−ｔ−ブチル＋１）。

工程２：（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の調製
（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（１７０ｍｇ、０．５２２４ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（３３ｍｇ、０．７８３７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／メタノール／水（１０／１／２ｍＬ）の溶液を室温で１２時間の間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、溶媒を蒸留し、固体を濾過し、標題化合物を得た（１５０ｍｇ、９６．７７％）。
ＬＣＭＳ：％、ｍ／ｚ＝２９７．１３．０（Ｍ−ｔ−ブチル＋１）。

下記中間体を、中間体１で記載される手順の通りに、同じ反応条件および適切な反応物を使用することにより調製した。

中間体２
（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

工程１：（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製
標題化合物を、中間体１の工程１に記載される手順に従い、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．８４９０ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（２９８ｍｇ、３．４１８８ｍｍｏｌ）と反応させることにより調製した。収率：５３５ｍｇ（８３．０７％）；ＬＣＭＳ：％、ｍ／ｚ＝２２７．１（Ｍ＋１）。

工程２：（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（５３５ｍｇ、２．３６７２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２３６７ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ塩化物（４２９ｍｇ、２．８４０７ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（３９６ｍｇ、５．８０７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌し、粗化合物を得、これを６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として２０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用して精製し、標題化合物を得た（５２０ｍｇ、６４．５％）。ＬＣＭＳ： ％， ｍ／ｚ ＝ ３４１．２ （Ｍ＋１）。

工程３：（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の調製
（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（５２０ｍｇ、１．５２９４ｍｍｏｌ）の溶液を、中間体１の工程２に記載される手順に従い加水分解させ、標題化合物を得た（３５０ｍｇ、７３．３７％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３， ４００ＭＨｚ）： δ ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ４．５５−４．５０（ｓ， １Ｈ）， ３．７５−３．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５−３．４ （ｄ， １Ｈ）， ２．０５−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９ （ｓ， ９Ｈ）． ＬＣＭＳ： ％， ｍ／ｚ ＝ ３１３．１ （Ｍ＋１）．

中間体３
２−（２−アミノピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

工程１：２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製
Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）アセトアミド（２．７８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を含む１，２−ジメトキシエタン（３０ｍｌ）の溶液に、窒素下で、２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（１ｇ、７．０９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍｌ）およびＰｄ（ＤＰＰＦ）Ｃｌ_２（２５９ｍｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃まで４時間の間加熱し、粗化合物を得、これを６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として５０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用して精製し、標題化合物を得た（６８０ｍｇ、３６％）。ＬＣＭＳ：２７６．３（Ｍ＋１）^＋。

工程２：２−（２−アミノピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の調製
２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体３の工程１の生成物）（９００ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（３２９ｍｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／メタノール／水（３０／１／５ｍＬ）を用いて、室温で４時間の間加水分解させ、標題化合物を得た（７５０ｍｇ、９６％）。^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）、（３００ＭＨｚ）： δ ８．１５（ｓ，１Ｈ）、８．００（ｄ，１Ｈ）、６．９７２−６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．２２（ｓ，１Ｈ） ＬＣＭＳ： ９７．８％、ｍ／ｚ ＝ ２０６．２ （Ｍ＋１）

下記中間体を、中間体３で記載される手順の通りに、同じ反応条件および適切な反応物を使用することにより調製した。

中間体５
４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボン酸

工程１：２−アミノ−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルの調製
２−クロロ−３−オキソブタン酸エチル（２０ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）および尿素（２４ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を含むメタノール（１２０ｍｌ）の溶液を３６時間の間加熱し、還流させた。得られた固体を濾過し、２Ｎ水酸化ナトリウムに懸濁させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、標題化合物を得た（１．８ｇ、５％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）， （３００ＭＨｚ）： δ７．４３（ｓ， ２Ｈ）， ４．１８（ｑ， ２Ｈ）， ２．２２（ｓ， ３Ｈ）， １．２４（ｔ， ３Ｈ）
ＬＣＭＳ： ９７．７５％， ｍ／ｚ ＝ １７１．２ （Ｍ＋１）

工程２：２−クロロ−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸エチルの調製
塩化第二銅（８２２ｍｇ、０．６１１ｍｍｏｌ）および亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（５７８ｍｇ０．５６ｍｍｏｌ）を含むアセトニトリル（３０ｍｌ）の懸濁液に２−アミノ−４−メチルオキサゾール−５−カルボン酸エチル（８００ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を１０℃未満で添加し、室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌで反応停止させた。化合物を、ジエチルエーテルで抽出し、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、１０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて精製し、標題化合物を得た（４００ｍｇ、４４．９％）。ＬＣＭＳ： ９４．６６％、ｍ／ｚ ＝ １９０．０５ （Ｍ＋１）

工程３：４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボン酸の調製
標題化合物を、中間体３の工程１および２に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：１７０ｍｇ（９８％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）， （３００ＭＨｚ）： δ ８．６５（ｓ，１Ｈ）， ７．８０（ｓ，１Ｈ）， ７．７１（ｄ，１Ｈ）， ３．９５（ｂｓ， １Ｈ）， ２．５８ （ｓ，３Ｈ）， ２．４６（ｓ，３Ｈ）， ＬＣＭＳ： ９７．８％， ｍ／ｚ ＝ ２０６．２ （Ｍ＋１）， ＨＰＬＣ：９８．４％。

中間体６
（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピコリン酸

工程１：６−ブロモピコリン酸メチルの調製
６−ブロモピコリン酸（５ｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３５ｍｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（４．４１７ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、２時間の間加熱し、還流させた。メタノールを減圧下で蒸発させ、化合物を酢酸エチルで抽出し、ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た（５．２ｇ、９１％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）， （３００ＭＨｚ）： δ８．１１−８．０５（ｍ， １Ｈ） ７．９９−７．９１（ｍ， １Ｈ） ７．８２−７．７９（ｍ， １Ｈ） ＬＣＭＳ： ５５．３４％， ｍ／ｚ ＝ ２１８．１ （Ｍ＋１）．

工程２：（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリン酸メチルの調製
封管中に、６−ブロモピコリン酸メチル（１ｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（８５８ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１．９ｇ、１．８５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）を入れ、１４０℃で４時間の間加熱し、粗化合物を得、これを６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として１％メタノールを含むＤＣＭを用いて精製し、標題化合物を得た（５００ｍｇ、４９％）。 ＬＣＭＳ： ９７．４６％、ｍ／ｚ ＝ ２２３．２ （Ｍ＋１）

工程３：（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピコリン酸メチルの調製
標題化合物を、中間体２の工程２に記載される手順に従い、（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）ピコリン酸メチル（５００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＢＤＭＳ塩化物（４０５ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）と反応せさせることにより調製した。収率：４００ｍｇ（５２．９％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６）， （３００ＭＨｚ）： δ７．５２（ｔ， １Ｈ）， ７．４０（ｄ， １Ｈ）， ６．１２（ｄ， １Ｈ）， ４．５４−４．５２（ｍ， １Ｈ）， ３．９３（ｓ， ３Ｈ）， ３．７０−３．５７（ｍ， ３Ｈ）， ３．４０−３．３５（ｍ， ２Ｈ） ２．０９−１．９６（ｍ， ２Ｈ） １．４６（ｓ， ３Ｈ）， ０．９０（ｓ， ９Ｈ）， ０．０２（ｓ， ６Ｈ）

工程４：（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピコリン酸の調製
標題化合物を、中間体２の工程３に記載される手順に従い（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピコリン酸メチルを加水分解することにより調製した。収率：２５０ｍｇ、（６６％）；ＬＣＭＳ：９５．４１％、ｍ／ｚ＝３２３．３２（Ｍ＋１）。

中間体７
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

工程１：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製
ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６３７ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（７７１ｍｇ５．７１４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間の間撹拌した。反応混合物を、水により反応停止させ、化合物を、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、標題化合物を得た（３８０ｍｇ、４１％）。ＬＣＭＳ：９８．０４％、ｍ／ｚ＝２７７．２（Ｍ−ｔｅｒｔ−ブチル）。

工程２：２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の調製
２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／メタノール／水（１０／５／５ｍＬ）の溶液を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、溶媒を蒸留し、固体を濾過し、標題化合物を得た（２０ｍｇ、１１％）。
ＬＣＭＳ：９８．０４％、ｍ／ｚ＝２９８．３（Ｍ＋１）。

中間体８
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

工程１：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチルの調製
１−メチルピペラジン（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）および２−クロロオキサゾール−４−カルボン酸エチル（０．７ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１５ｍｌ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（１．５ｇ、１１．４２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間の間撹拌した。反応混合物を水により反応停止させ、化合物を酢酸エチルで抽出し、濃縮し、標題化合物を得た（４５０ｍｇ、３３％）。ＬＣＭＳ：９３．９％、ｍ／ｚ＝２４０．３（Ｍ＋１）

工程２：２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の調製
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／メタノール／水（１０／５／５ｍＬ）の溶液を室温で２時間の間撹拌し、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、溶媒を蒸留させ、固体を濾過し、標題化合物を得た。収率：２７０ｍｇ（粗）。ＬＣＭＳ：９９．６％、ｍ／ｚ＝２１２．０（Ｍ＋１）。

中間体９
２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

工程１：２−シクロプロピルイソニコチン酸メチルの調製
２−クロロイソニコチン酸メチル（２ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の溶液に、窒素下で、シクロプロピルボロン酸（１．５ｇ，１．７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．６７５ｇ．０．０５０ｍｍｏｌ）を添加し、９０℃まで４時間の間加熱し、粗化合物を得、これを６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として５０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて精製し、標題化合物を得た（０．８ｇ、３９．０２％）。ＬＣＭＳ：９０．３％、ｍ／ｚ＝１７８．０（Ｍ＋１）

工程２：２−シクロプロピルイソニコチン酸の調製
２−シクロプロピルイソニコチン酸メチル（中間体９の工程１の生成物）（８００ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２８４ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／メタノール／水（２０／１０／１０ｍＬ）の溶液を室温で２時間の間撹拌した。反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化し、溶媒を蒸留し、固体を濾過し、標題化合物を得た（７００ｍｇ、９５．８９％）。ＬＣＭＳ：９７．６６％、ｍ／ｚ＝１６４．３（Ｍ＋１）

工程３：メチル（２−シクロプロピルイソニコチノイル）セリナートの調製
２−シクロプロピルイソニコチン酸（中間体９の工程２の生成物）（７００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液にＬ−セリンメチルエステル（７９９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．２３ｇ、０．６４０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５７．９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．６６ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。ＤＭＦを減圧下で完全に蒸発させ、化合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た（７００ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ：１００％、ｍ／ｚ＝２６５．２（Ｍ＋１）

工程４：２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル
メチル（２−シクロプロピルイソニコチノイル）セリナート（中間体９の工程３の生成物）（７００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３５ｍＬ）の溶液にＤＡＳＴ（７４７ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）を−７０℃で一滴ずつ添加し、−５５℃で２時間の間撹拌した。その後、Ｋ_２ＣＯ_３（１．２７ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で２時間の間撹拌した。過剰のＫ_２ＣＯ_３を濾過し、濾液を次の工程で精製せずに使用した。ＬＣＭＳ：９２．５６％、ｍ／ｚ＝２４７．３（Ｍ＋１）

工程５：２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル
２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−４，５−ジヒドロオキサゾール−４−カルボン酸メチル（中間体９の工程４の生成物）（６４０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３５ｍＬ）の溶液に、ＤＢＵ（１．１９ｇ、０．７８０ｍｍｏｌ）およびＢｒＣＣｌ３（１．５５ｇ、０．７８０）を０℃で添加し、室温で２時間の間撹拌した。反応塊を、ＮａＨＣＯ_３溶液およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーにより、３０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて精製し、標題化合物を得た（４００ｍｇ、６６％）ＬＣＭＳ：９６．８９％、ｍ／ｚ＝２４５．１（Ｍ＋１）

工程６：２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸
２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸メチル（中間体９の工程５の生成物）（４００ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（７５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ／メタノール／水（２０／１０／１０ｍＬ）の溶液を室温で２時間の間撹拌し、反応混合物を、２Ｎ ＨＣｌで酸性化した。過剰の溶媒を蒸発させ、固体を濾過し、標題化合物を得た（３５６ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：１００％、ｍ／ｚ＝２３１．３（Ｍ＋１）

下記中間体を、中間体１で記載される手順の通りに、同じ反応条件および適切な反応物を使用することにより調製した。

中間体１４
２−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバメートの調製
封管中の２−ブロモ−４−クロロ−３−フルオロピリジン（８２５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を含む１−４ジオキサンの溶液に（１０ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート（５０５ｍｇ、４．３２ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．３０ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｂａ）（３３５０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）およびキサントホス（２３０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）をアルゴン下で添加し、反応混合物を１００℃で４時間の間撹拌した。化合物を、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、２０％ＥｔＯＡＣを含むヘキサンを用いて精製し、標題化合物を得た（４５０ｍｇ、４６．５％）。ＬＣＭＳ：６３．４％、ｍ／ｚ＝２４７．０（Ｍ＋１）

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）カルバメートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（４−クロロ−３−フルオロピリジン−２−イル）カルバメート（中間体１４の工程１の生成物）（６００ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）を含む１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の溶液に窒素下で、ビスピナカラトジボロン（Ｂｉｓｐｉｎａｃａｌａｔｏｄｉｂｏｒｏｎ）（８６０ｍｇ、３．４１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４７０ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＤＤＰＦ）Ｃ１２（１７０ｍｇ、１７０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃まで４０分間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、ＥｔＯＡｃ層を水により洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して粗化合物を得、これを、コンビフラッシュクロマトグラフィーにより３．５％メタノールを含むクロロホルムを用いて精製し、標題化合物を得た（５００ｍｇ）。

工程３：２−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の調製
標題化合物を、中間体３の工程１および２に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：１００ｍｇ（９２．５％）ＬＣＭＳ：７２．０％、ｍ／ｚ＝２２４．６（Ｍ＋１）。

中間体１５
２−（２−アミノピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

標題化合物を、中間体３の工程１および２に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：１２０ｍｇ（８９．５％）。ＬＣＭＳ：９６．６％；ｍ／ｚ＝２０６．０（Ｍ＋１）。

中間体１６
２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

中間体３の工程２で記載されるのと同じ反応条件を用いて、２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸エチル（中間体３の工程１の生成物）（１ｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を、水酸化リチウム（１５２ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ／メタノール／水（２０／５／５ｍＬ）を用いて、室温で３０分間加水分解させ、標題化合物を得た（７８０ｍｇ、８７．６％）
ＬＣＭＳ：９１．６４％；ｍ／ｚ＝２４８．０１（Ｍ＋１）。

中間体１７
２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸

工程１：４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６４５ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホニルクロリド（６８９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（５５ｍｇ、０．１６４）およびＮａＯＨ（２ｇ、５２．６３ｍｍｏｌ）の水溶液を０℃で添加し、室温で１２時間の間撹拌した。反応塊を酢酸エチルで希釈し、有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物を得、これを、カラムクロマトグラフィーにより、１０％ＥｔＯＡＣを含むヘキサンを用いて精製し、標題化合物を得た（８５２ｍｇ、７４％）。ＬＣＭＳ：９７．８％；ｍ／ｚ＝３０７．１（Ｍ＋１）。

工程２：４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの調製
中間体１４の工程２で記載されるのと同じ反応条件を用いて、４−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８５０ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ）をＰｄ（ＤＤＰＦ）Ｃｌ_２（１００ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（７５３ｍｇ、７８．２％）；ＬＣＭＳ：９８．０３％；ｍ／ｚ＝３９９．２（Ｍ＋１）。

工程３：２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸の調製
標題化合物を、中間体３の工程１および２に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：２７７ｍｇ（９１％）；ＬＣＭＳ：８７．８２％；ｍ／ｚ＝２３０．２（Ｍ−１）。

実施例
実施例１
Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：５−フルオロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン（１．０ｇｍ、５．８４７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６９０ｍｇ、７．０１６４ｍｍｏｌ）および無水酢酸（１．８ｇｍ、１７．５４３ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（３０ｍＬ）の混合物を、４０℃で０．５時間の間加熱した。この温度で、亜硝酸イソアミル（１．３７ｇｍ、１１．６９４ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で１２時間撹拌した。反応の完了後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で、続いてブライン溶液で洗浄し、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た。残渣をカラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で精製し（３０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）、純粋化合物を得、これをメタノール性ＨＣｌ（６０ｍＬ）と共に３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗化合物を得た（１３０ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）： δ １３．８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９−８．３７ （ｄ， １Ｈ）， ８．２７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５−７．９２ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ｍ／ｚ ＝ １８０．０ （Ｍ−１）．

工程２：６−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの調製
封管中の、５−フルオロ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（１３０ｍｇ、０．５２８ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．５ｍＬ）の溶液を１００℃で３時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗標題生成物を得た（７０ｍｇ）。
ＬＣＭＳ：９０．３２％、ｍ／ｚ＝２４７．０（Ｍ＋１）。

工程３：１−メチル−６−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールおよび２−メチル−６−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾールの調製
水素化ナトリウム（３９０ｍｇ、８．１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、６−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１ｇ、４．０６５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、０℃でヨウ化メチル（２．３ｇｍ、１６．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の間室温にさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離して、異性体Ａ；１−メチル−６−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールを得た（３５０ｍｇ、３３．１４％）
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９４−２．９２ （ｔ， ４Ｈ）， １．７３−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６０−１．５２ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９９．１５％， ｍ／ｚ ＝ ２６１．４ （Ｍ＋１）．

さらに５０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離して、異性体Ｂ；２−メチル−６−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾールを得た（５００ｍｇ、４７．４％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２−２．８９ （ｔ， ４Ｈ）， １．７２−１．６６ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９−１．５４ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ： ９７．５３％， ｍ／ｚ ＝ ２６１．４ （Ｍ＋１）．

工程４：１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
１−メチル−６−ニトロ−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（３５０ｍｇ、１．３４６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（１．２ｇｍ、２１．５３６ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）、および亜鉛末（７００ｍｇ、１０７６８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）に通して濾過し、ＤＣＭ（２^＊１００ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸留させ、粗化合物を得た（３００ｍｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：９９．４９％、ｍ／ｚ＝２３１．１（Ｍ＋１）。

工程５：Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１００ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（８９ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２３ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１６８ｍｇ、１．３０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（７５ｍｇ、３８．５％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ、３００ＭＨｚ）： δ ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．９５−８．９２ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５４−８．５２ （ｄ， １Ｈ）， ８．２０−８．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．４０ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５−２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．９８−１．６０ （ｂｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９８．２９％， ｍ／ｚ ＝ ４１７．２ （Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ： ９８．０７％．

実施例２
Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
標題化合物を、実施例１の工程４に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：４３０ｍｇ（９７．７％）。ＬＣＭＳ：１００％、ｍ／ｚ＝２３１．２（Ｍ＋１）。

工程２：Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドの調製
標題化合物を、実施例１の工程５に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：１００ｍｇ（５１．２％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ、３００ＭＨｚ）： δ ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６−８．９４ （ｄ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２−８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０−７．９０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．４０ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０−１．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．９０−１．６５ （ｂｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９９．０７％， ｍ／ｚ ＝ ４１７．２ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．４７％．

実施例３
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド

工程１：６−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミドの調製
２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（２５０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に６−ブロモピコリン酸（２６３ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３１１ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１５４ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（４２０ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。減圧下で濃縮した後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ：９８．５：１．５）により精製し、標題化合物を得た（３００ｍｇ、６６．６％）。ＬＣＭＳ：９４．６１％、ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋）．ＨＰＬＣ：９２．２１％。

工程２：（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミドの調製
封管中に、６−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド（１００ｍｇ、０．２４１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（３２ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１０２ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）を入れ、１４０℃で４時間の間加熱し、粗生成物を得た。精製を、６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として１％メタノールを含むＤＣＭを用いて実施し、標題化合物を得た（６０ｍｇ、６０％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ １０．９４ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４−７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６−６．５４ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６−３．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０−２．６０ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．２４−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７５ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４２１．４ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．０３％．

実施例４
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１の工程４の生成物）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−２−（３−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）ピロリジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１）（１５４ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１２４ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８８ｍｇ、０．６５２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（２２３ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１ｍＬ）を添加し、室温で３時間撹拌した。反応の完了後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ；９８：２）により精製し、標題化合物を得た（９０ｍｇ、５６．２％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ １０．５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６−３．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０−３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３１−３．２９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０−２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−１．７０ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９８．９７％， ｍ／ｚ ＝ ４１０．２ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９６．４１％．

実施例５
（Ｓ）−２−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を実施例４に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：９０ｍｇ（５６．２％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６５−３．５８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２９−３．２７ （ｄ， １Ｈ）， ３．２０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．３０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．７５ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９９．６４％， ｍ／ｚ ＝ ４１０．２ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９６．５９％．

実施例６
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を実施例４に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：８５ｍｇ、（７２．６％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ １０．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６３ （ｓ， １Ｈ）， ４．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７４−３．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６７−３．５６ （ｍ， １Ｈ）， ３．１５−２．９５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．１８−２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．００−１．７０ （ｍ， ６Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９６．８５％、ｍ／ｚ＝４１１．２（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ：９５．０８％。

実施例７
（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド

封管中に、６−ブロモ−Ｎ−（２−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド（実施例３の工程１の生成物）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｒ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（２０３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（３０７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を入れ、１４０℃で４時間の間加熱した。反応を、氷水で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、所望の生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解し、この溶液にＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１ｍＬ）を添加し、室温で３時間の間撹拌した。反応の完了後、過剰の溶媒を減圧下で除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルで希釈した。有機層を、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ；９８：２）により精製し、標題化合物を得た（４０ｍｇ、３５．３％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ １０．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６−６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８９−３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８２−３．７９ （ｔ， ２Ｈ）， ３．７０−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５１−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９−２．２８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．７５ （ｍ， ７Ｈ）．
ＬＣＭＳ：９８．５２％、ｍ／ｚ＝４２０．３（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ：９７．４６％。

実施例８
（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド

工程１：６−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミドの調製
標題化合物を、実施例３の工程１に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：７００ｍｇ（９０．４％）。ＬＣＭＳ：９５．６８％、ｍ／ｚ＝４１４．１（Ｍ＋１）

工程２：（Ｓ）−６−（３−アミノピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミドの調製
標題化合物を実施例３および実施例４の工程２の生成物に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。６−ブロモ−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド（４００ｍｇ、０．９６６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−ピロリジン−３−イルカルバメート（２７０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（４０９ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）を１４０℃で４時間の間加熱した。反応を、氷水で停止させ、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得た（１４０ｍｇ、２８％）。粗生成物をＤＣＭに溶解し（１０ｍＬ）、この溶液にＴＦＡ／ＤＣＭ（１／１ｍＬ）を添加し、室温で３時間の間撹拌し、標題化合物を得た（５０ｍｇ、４４．２４％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．９５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６−７．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８３−７．７９ （ｔ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３−７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ６．８５−６．８３ （ｄ， １Ｈ）， ４．０３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８３−３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１２−２．０８ （ｍ， １Ｈ）， １．７６−１．７５ （ｍ， ４Ｈ）， １．５９ （ｂｓ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９５．４％， ｍ／ｚ ＝ ４２０．２ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９６．２９％．

実施例９
（Ｓ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド

標題化合物を実施例３の工程１および工程２の生成物に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：５０ｍｇ（５０％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ １１．１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ６．６２−６．５９ （ｄｄ， １Ｈ）， ４．７０ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８４−３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２０−２．７０ （ｂｓ， ４Ｈ）， ２．２９−２．１７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９０−１．８０ （ｍ， ６Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９９．０％， ｍ／ｚ ＝ ４２１．５ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．０８％．

実施例１０
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（１−メチル−５−（ピペリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を実施例６の生成物に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：４０ｍｇ（３３．３％）
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ １０．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．４３ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７６−３．６１ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０−２．９０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．８０−２．６０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．２５−２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０−１．７０ （ｍ， ６Ｈ）． ＨＰＬＣ： ９６．４５％．

実施例１１
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリンの調製
４−フルオロ−２−メチルアニリン（１２ｇ、９６ｍｍｏｌ）を含む濃Ｈ_２ＳＯ_４（１１０ｍｌ）の溶液を０℃まで冷却し、ＫＮＯ_３（１０．６ｇ、１０５．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間の間撹拌した。反応塊を水で希釈し、２０％ＮａＯＨで塩基性化した。化合物を、酢酸エチルで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、標題化合物を得た（１５ｇ、８１．９％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）：δ７．６１（ｄ，１Ｈ），７．３４（ｄ，１Ｈ），２．２４（ｓ，３Ｈ）．

工程２：（Ｓ）−１−（４−アミノ−５−メチル−２−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オールの調製
４−フルオロ−２−メチル−５−ニトロアニリン（１１ｇ、６４．３２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（３５．５ｇ、２５７．３０ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−ピロリジン−３−オール（８．７ｇ、７０．７６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦの溶液を７０℃で１２時間の間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を５０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィー溶離により精製し、標題化合物を得た（１１ｇ、７２．３％）。ＬＣＭＳ：９７．１５％ｍ／ｚ＝２３８．３（Ｍ＋１）。

工程３：（Ｓ）−１−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−オールの調製
（Ｓ）−１−（４−アミノ−５−メチル−２−ニトロフェニル）ピロリジン−３−オール（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）（実施例１１の工程２の生成物）を含むクロロホルム（５０ｍｌ）の溶液に、酢酸カリウム（９９２ｍｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（２．５８ｇ、２５．３１４ｍｍｏｌ）を添加し、４０℃で３０分間撹拌した。亜硝酸イソアミル（１．９８ｇ、１６．８７ｍｍｏｌ）を４０℃で添加し、６０℃まで１２時間の間加熱した。反応塊を最高ｐＨ９まで塩基性化した。化合物を、重炭酸ナトリウム溶液をクロロホルムと共に用いて抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、２％メタノールを含むジクロロメタンを用いたカラムクロマトグラフィー溶離により精製した。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（４８０ｍｇ、２０．２％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ ８．０２ （ｓ，１Ｈ），７．８８ （ｓ，１Ｈ），７．２２ （ｓ，１Ｈ），４．６５−４．６０ （ｍ，１Ｈ），３．５７−３．５１ （ｍ，４Ｈ） ３．２６−３．２１ （ｍ，１Ｈ），２．９８（ｄ，１Ｈ），２．２２−２．０５ （ｍ，４Ｈ）；ＬＣＭＳ：７１．１％，ｍ／ｚ＝ ２４９．１５（Ｍ＋１）．

工程４：（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
（Ｓ）−１−（６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピロリジン−３−オール（実施例１１の工程３の生成物）（６５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍＬ）の溶液に、ＤＭＡＰ（３１９ｍｇ、２．６２ｍｍｏｌ）、ＴＢＤＭＳ塩化物（７９０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（２６７ｍｇ、３．９３０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間の間撹拌し、粗生成物を得た。６０−１２０シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として２０％酢酸エチルを含むヘキサンを使用して精製を実施し、標題化合物を得た（６８０ｍｇ、７８％）．ＬＣＭＳ：７０．９％ｍ／ｚ＝３６３．１５（Ｍ＋１）。

工程５：（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾールおよび（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
水素化ナトリウム（２５５ｍｇ、５．３１３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液に、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１１の工程４の生成物）（１．３ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、その溶液に０℃でヨウ化メチル（１．０１ｇ、７．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の間室温にさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離して、異性体Ａ：（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（７００ｍｇ、４８．２％）を得た。５０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いた溶離により、異性体Ｂ：Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、３７．５％）を得た。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ ７．９０ （ｓ，１Ｈ） ７．８０ （ｓ，１Ｈ） ７．１７ （ｓ，１Ｈ） ４．５ （ｍ，１Ｈ） ４．０６ （ｓ，３Ｈ） ３．５０−３．３０ （ｍ，３Ｈ） ２．９０−２．８３ （ｍ，１Ｈ） ２．１２−１．９６ （ｍ，２Ｈ） ０．８５ （ｓ，９Ｈ） ０．１（ｓ，６Ｈ）ＬＣＭＳ：９３．３６％ ｍ／ｚ＝ ３７７．２０（Ｍ＋１）．

工程６：（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン
（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１１の工程５異性体−Ｂの生成物）（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（１．１５ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）および亜鉛末（６９１ｍｇ、１０．６３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）に通して濾過し、化合物を酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留させ、標題化合物を得た（４５０ｍｇ、９７．８％）。ＬＣＭＳ：８８．２％ｍ／ｚ＝３４７．２５（Ｍ＋１）。

工程７：（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）の溶液に、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１１８ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３２８ｍｇ、８６４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２９７ｍｇ、２．３０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間の間室温で撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、６１．２％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ １０．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．５７ （ｓ， １Ｈ）， ４．６２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４４−３．４１ （ｍ，１Ｈ）， ３．２４ （ｄ， １Ｈ）， ３．１６−３．１２ （ｍ， １Ｈ）， ３．０４−２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６２−２．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７−２．１２ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４１９．１ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．１２％．

実施例１２
Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

標題化合物を実施例１１の工程１〜７の生成物に記載される手順に従い、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１５０ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）および２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸を使用することにより、同じ反応条件下で調製した。収率：６５ｍｇ（５８．２３％）
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ． １０．７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０６ （ｄ， １Ｈ）， ２．８６−２．８５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７１−２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０８−２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９３−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４５−１．３５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４３３．１ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．５９％

実施例１３
Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
標題化合物を実施例１１の工程６に記載される手順に従い、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．７６９ｍｍｏｌ）を使用することにより、同じ反応条件下で調製した。収率：２００ｍｇ（７３．５２％）；ＬＣＭＳ：８４．２％、ｍ／ｚ＝３６１．４１（Ｍ＋１）

工程２：Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（１７０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１０５ｍｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２６８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２４３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間の間室温で撹拌した。反応塊を氷により反応停止させ、固体を濾過した。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（１４０ｍｇ、８６．５％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ． １０．７ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．７３ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．２２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９３ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．１２ （ｓ， ３Ｈ）， ４．００ （ｓ， １Ｈ）， ３．０８−３．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０−２．３５ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７−２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１８−２．０８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．９０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４３３．１ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．２０％．

実施例１４
Ｎ−（５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

工程１：１−（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オンの調製
実施例１１の工程２で記載されるのと同じ反応条件を用いて、１−（４−アミノ−５−メチル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−３−オール（８ｇ、３１．８ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（１００ｍｌ）、酢酸カリウム（３．７ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）、無水酢酸（９．７５ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を４０℃で３０分間撹拌した。その後、亜硝酸イソアミル（７．４５ｇ、６３ｍｍｏｌ）を４０℃で添加し、６０℃まで１２時間の間加熱した。反応塊をｐＨ-９まで重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性化させた。化合物を、クロロホルムで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより、溶離液として２％メタノールを含むジクロロメタンを用いて精製し、標題化合物を得た（４ｇ、４１．０％）．ＬＣＭＳ：７６．４％、ｍ／ｚ＝３０５．３（Ｍ−１）。

工程２：５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
１−（５−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オン（実施例１４の工程１の生成物）（３．７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（３０ｍｌ）の溶液を−７０℃まで冷却し、ＤＡＳＴ（３．３ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を含むジクロロメタン（１０ｍｌ）を添加し、反応混合物を−５０℃で２時間の間撹拌した。反応塊をＮａＨＣＯ_３溶液により反応停止させ、化合物を、ＤＣＭで抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。過剰の溶媒を減圧下で蒸発させ、化合物をカラムクロマトグラフィーにより、１０％のＥｔＯＡＣを含むヘキサンを用いて精製した。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（１．４ｇ、６３．６％）。ＬＣＭＳ：８１．４％、ｍ／ｚ＝３０７．１５（Ｍ−１）。

工程３：５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールおよび５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの調製
標題化合物を、工程５実施例１１に記載される手順に従い、５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１４の工程２の生成物）を使用することにより、同じ反応条件下で調製した。収率：４００ｍｇ（３１．７％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ．８．０２（ｓ，１Ｈ） ７．８９（ｓ，１Ｈ） ７．３７（ｓ，１Ｈ） ４．７２−４．６０（ｍ，１Ｈ） ４．２３（ｓ，１Ｈ） ３．５０−３．４０（ｍ，１Ｈ） ３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ） ２．９５−２．８５（ｍ，１Ｈ） ２．７５−２．６５（ｍ，１Ｈ） ２．２０−２．１０（ｍ，１Ｈ） １．９５−１．８５（ｍ，１Ｈ） １．２５−１．１０（ｍ，２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９９．２５％， ｍ／ｚ ＝ ２７９．１ （Ｍ＋１）．

工程４：５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
標題化合物を、工程６実施例１１に記載される手順に従い、５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（実施例１４の工程３異性体−Ｂの生成物）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用することにより、同じ反応条件下で調製した。収率：３００ｍｇ（８３．８％）；ＬＣＭＳ：８５．８８％、ｍ／ｚ＝２４９．３（Ｍ＋１）。

工程５：Ｎ−（５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドの調製
実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）を、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（９８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（５０ｍｇ、２８．４％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ １０．８ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．８７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０−７．８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｓ， １Ｈ）， ５．０ （ｄ， １Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．４９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．００ （ｍ， ２Ｈ），２．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５−２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．０ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０− １．７０ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ： ９９．３５％， ｍ／ｚ ＝ ４３５．３ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９９．４２％．

実施例１５
（（Ｓ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（２００ｍｇ、０．５７６ｍｍｏｌ）を、２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１６）（１８０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、９３．７％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ １０．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５−８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７（ｓ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．７６ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｓ， １Ｈ）， ３．５５−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．９０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９４．７８％， ｍ／ｚ ＝ ４６２．２０ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．０２％．

実施例１６
Ｎ−（５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

工程１：５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
標題化合物を、工程６実施例１１に記載される手順に従い、５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１４の工程３異性体−Ａの生成物）（４００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を使用することにより、同じ反応条件下で調製した。収率：３００ｍｇ（８３．８％）；ＬＣＭＳ：８５．８８％、ｍ／ｚ＝２４９．３（Ｍ＋１）。

工程２：Ｎ−（５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドの調製
実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、５−（３−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ）を、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸と反応させ、標題化合物を得た（５０ｍｇ、２８．５％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）：δ１０．９（ｂｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，２Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），７．９６−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｓ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ），３．５０−３．３０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．００（ｍ，２Ｈ），２．９０−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ），２．５０−２．３０（ｍ，２Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，１Ｈ），１．８５１．７０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣＭＳ：１００％、ｍ／ｚ＝４３６．０（Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ：９８．４５％．

実施例１７
Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例１１の工程２〜７に記載される手順に従い、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（６４ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ）と反応させることにより、同じ反応条件下で調製した。収率：５５ｍｇ（８３％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）： δ １０．８０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６６ （ｄ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， ２Ｈ）， ７．７８ （ｄ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．９７ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８０−３．７０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０５−２．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０−１．８５ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４３３．７ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９６．７３％．

実施例１８
（Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

（Ｓ）−２−（２−アセトアミドピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド（実施例１５の工程１の生成物）（９０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を含むメタノール（３ｍｌ）の溶液に、濃ＨＣｌ（１ｍｌ）を添加し、６５℃で３０分間撹拌した。溶媒を蒸留して除去し、分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物を得た（１５ｍｇ、１８．５％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ１０．６ （ｓ， １Ｈ）， ８．６１ （Ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｄ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， １Ｈ）， ７．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．２８ （ｄ， ２Ｈ）， ４．７５−４．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５０−３．４０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０−３．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．００−２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．２０ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４２０．０ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．５６％．

実施例１９
Ｎ−（５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を実施例１４の工程１〜５の生成物に記載される手順に従い、５−（４−フルオロピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１９７ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と反応させることにより、同じ反応条件下で調製した。収率：５０ｍｇ（２８．４％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．６ （ｓ， １Ｈ）， ９．１１ （ｓ， １Ｈ）， ９．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ５．０５−４．９０ （ｍ， １Ｈ），４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３０−２．１０ （ｍ， ４Ｈ）．ＬＣＭＳ： ９６．６％， ｍ／ｚ ＝ ４３５．３ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．９％．

実施例２０
Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を実施例１１の工程１〜工程７に記載される手順に従い、５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６アミン（１５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）（実施例２０の工程５の生成物）を２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（８２ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）と反応させることにより、同じ反応条件下で調製した。収率：４０ｍｇ（２３．５％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ３、４００ＭＨｚ）： δ １０．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ， １Ｈ）， ８．６６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｄ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）， １．８５−１．７５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５２−１．４８ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ： ９８．７７％， ｍ／ｚ ＝ ４４７．４ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９６．０７％．

実施例２１
（Ｓ）−２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）を含むＤＭＦ（８ｍＬ）を２−（２，６−ジメチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１１）と反応させ、標題化合物を得た（８０ｍｇ、８８．８％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．４３ （ｓ， １Ｈ）， ９．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０８ （ｄ， １Ｈ）， ４．５１ （ｂｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３０−３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３５−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．８５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４３３．１ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．６４％．

実施例２２
（Ｒ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を実施例１１の工程１〜工程７に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：６０ｍｇ（３３．３％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．４１ （Ｓ， １Ｈ）， ９．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．４９（ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３５ −３．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９０ （ｍ， １Ｈ）．ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４１９．３ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．６０％

実施例２３
（Ｓ）−２−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

実施例１１の工程７で記載される手順を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（１２０ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）を、２−（２−アミノピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１５）（１６８ｍｇ、０．５３４ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（３４ｍｇ、１７％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．５ （ｂｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９０−８．７０ （ｂｓ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｄ， １Ｈ）， ８．３１ （ｄ， １Ｈ）， ８．１０−８．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７０−７．６０ （ｂｓ， １Ｈ）， ７．０８ （ｔ， １Ｈ）， ４．５０−４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４−２．１８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ （ｄ， １Ｈ）．
ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４２０．２ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９２．３７％．

実施例２４
６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド

実施例１１の工程７で記載される手順を用いて、（Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例２２の工程５の生成物）（１００ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（中間体６）（１１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（１００ｍｇ、８３．３％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）： δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ５．０７ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．７０−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４０−３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８６ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， ２Ｈ）
ＬＣＭＳ： ９７．７％， ｍ／ｚ ＝ ４２３．４ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．０８％．

実施例２５
６−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−Ｎ−（５−（（Ｓ）−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピコリンアミド

実施例１１の工程７で記載される手順を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６）（１５０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−６−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）ピコリン酸（中間体６）と反応させ、所望の化合物を得た（７０ｍｇ、３８．８０％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １１．０４ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， １Ｈ）， ６．７３ （ｄ， １Ｈ）， ５．０４ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．４５ （ｂｓ， ２Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３５−３．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１５−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．８３ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００−１．８０ （ｍ， ２Ｈ） ＬＣＭＳ： ９６．６％， ｍ／ｚ ＝ ４２３．４ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．８０％．

実施例２６
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

実施例１１の工程７で記載される手順を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６）（１０６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）を２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１７）（７０ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ）と反応させ、所望の化合物を得た（９８ｍｇ、５７．６％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）： δ １２．１３ （ｓ， １Ｈ）， １０．４０ （ｓ， １Ｈ）， ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８−７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０−４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４９ （ｑ， １Ｈ）， ３．３４−３．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０−３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．４０−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， ２．００−１．９０ （ｍ， １Ｈ）；ＬＣＭＳ： ８５．４％， ｍ／ｚ ＝ ４４３．９ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９９．４６％

実施例２７
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

工程１：（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（工程３実施例２２の生成物）（２．１ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（６．１３ｇ、１１４ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）および亜鉛末（３．７４ｇ、５７．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）に通して濾過した。化合物を、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留して除去し、標題化合物を得た（１．９２ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：７５．９４％、ｍ／ｚ＝３３３．３０（Ｍ＋１）

工程２：（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミドの調製
実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例２７の工程１）（１５０ｍｇ、０．４５１ｍｍｏｌ）を２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（１０１ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（３５ｍｇ、１８．９９％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ ９．２９ （ｓ， １Ｈ）， ８．６９ （ｄ， １Ｈ）， ８．２３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．３１ （ｓ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， ２Ｈ）， ４．９２ （ｄ， １Ｈ）， ４．３６−４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５−３．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９５−２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．８０−１．７０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４０５．３ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．１９％．

実施例２８
（Ｓ）−２−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６）（１００ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）を２−（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１４）（６０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（１１ｍｇ、９．１１％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．３２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０８ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｄ， １Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ （ｔ， １Ｈ）， ６．６５ （ｓ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， １Ｈ）， ４．５５−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０５−３．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．９２−２．８８ （ｍ， １Ｈ）， ２．３２−２．２８ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．８５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９７．６％， ｍ／ｚ ＝ ４３８．１ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．４１％．

実施例２９
（Ｒ）−２−（２−アミノピリジン−３−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｒ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例２２の工程０５の生成物）（１２０ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を２−（２−アミノピリジン−３−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体３）（８０ｍｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）と反応させた。これをさらにメタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（１０ｍｇ、２１．２％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ ８．６０−８．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２５−８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ４．０５−３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５−３．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．４０−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４２０．３ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．６１％．

実施例３０
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程０６の生成物）（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を２−（４−メチルピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体３）（１３７ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）と反応させた。これをさらにメタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（７０ｍｇ、９３．５％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ １０．２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５−７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．５ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， １Ｈ）， ３．０３−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｄ， １Ｈ）， ２．５１ （ｔ， ４Ｈ）， ２．５０−２．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５−１．９５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４２７．０ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．８３％．

実施例３１
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）を２−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体７）（１４２ｍｇ、０．６５０ｍｍｏｌ）と反応させた。これをさらにメタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（２５ｍｇ、５４．５％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ １０．２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ），４．５ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６０−３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４０−３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．２０ （ｄ， １Ｈ）， ３．０３−２．９２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．５０−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−１．９５ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９８．６％， ｍ／ｚ ＝ ４１２．６ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９６．０１％．

実施例３２
（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
標題化合物を、実施例１１の工程５に記載される手順に従い、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１１の工程０４の生成物）（４００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を使用することにより、同じ反応条件下で調製した。収率：３００ｍｇ（６９．９％）。ＬＣＭＳ：６６．２％、ｍ／ｚ＝３９１．４（Ｍ＋１）。

工程２：（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
標題化合物を実施例１１の工程６に記載される手順に従い、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−エチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（３００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を使用することにより、同じ反応条件下で調製した。収率：２００ｍｇ（７２．２％）。ＬＣＭＳ：９２．５％、ｍ／ｚ＝３６１．７（Ｍ＋１）

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（１−エチル−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体４）（１３６ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）と反応させた。これをさらにメタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た。収率：１００ｍｇ（６２．５０％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， １Ｈ）， ８．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４−８．３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．０−７．９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５１ （ｑ， ２Ｈ）， ４．０−３．９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｄ， １Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．４９ （ｔ， ３Ｈ）．ＬＣＭＳ： ９２．３％， ｍ／ｚ ＝ ４３３．３ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．９７％．

実施例３３
（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：（（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１１の工程０４の生成物）（６００ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２８０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）、酢酸銅（３００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、２，２’−ビピリジン（２６０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＥＤＣ（１５ｍｌ）の溶液を、７０℃で２時間の間加熱した。反応混合物をセライト（登録商標）上で濾過し、濾液を濃縮した。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて溶離し、非極性異性体として標題化合物を得た（５００ｍｇ、７７．６％）。ＬＣＭＳ：９８．６０％、ｍ／ｚ＝４０３．０（Ｍ＋１）。

工程２：（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
実施例１１の工程６で記載される同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）に、塩化アンモニウム（８００ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）および亜鉛末（６５０ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）に通して濾過した。化合物を、ＤＣＭ（２^＊１００ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸留して除去し、粗生成物を得た（３００ｍｇ、６７．２％）。ＬＣＭＳ：９８．６％、ｍ／ｚ＝３７４．３（Ｍ＋１）

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（１−シクロプロピル−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（３００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体４）（２００ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）と反応させた。これをさらにメタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（１００ｍｇ、６１．３％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤ_３ＯＤ、４００ＭＨｚ）： δ ８．９９ （ｓ， １Ｈ）， ８．９１ （ｄ， １Ｈ）， ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， １Ｈ）， ８．４−８．３ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ８．０−７．９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， １Ｈ）， ３．９０−３．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３−３．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５０−２．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８−１．１８ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９９．５６％， ｍ／ｚ ＝ ４４５．２ （Ｍ＋１）．ＨＰＬＣ： ９７．６７％．

実施例３４
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（１３４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１０）（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）と反応させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（２２ｍｇ、３６％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ１０．２５ （ｓ， １Ｈ）， ９．３７ （ｓ， １Ｈ）， ８．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．３９ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．８５−３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３−３．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１０−２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．３３−２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０−１．８５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９８．６％， ｍ／ｚ ＝ ４０９．３ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９１．３８％．

実施例３５
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、２−（２−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１３）（８５ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）と反応させた。これをさらにメタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（１１５ｍｇ、８１．５％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．３９ （ｓ， １Ｈ）， ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．９６ （ｄ， １Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１０ （ｂｓ， １Ｈ）， ４．５５−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３２−３．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３４−２．３０ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．９０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９０．１２％， ｍ／ｚ ＝ ４２０．３ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．７４％．

実施例３６
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−４−メチル−２−（２−メチルピリミジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、４−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（中間体５の工程４）（１１３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）と反応させた。これをさらにメタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（１２０ｍｇ、５０．８４％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、３００ＭＨｚ）： δ １０．０７ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， １Ｈ），８．３７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０−７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０−４．４５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１−３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２−３．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９８．３４％， ｍ／ｚ ＝ ４３２．９ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９９．５５％．

実施例３７
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートの調製
実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、２−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１０、工程２）（１００ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１３４ｍｇ、０．３８７ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（２００ｍｇ、８２．９％）。ＬＣＭＳ：９８．３４％、ｍ／ｚ＝６２３．１（Ｍ＋１）。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１０、工程２）（７５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を含むエタノール（５ｍＬ）の溶液を、１０％Ｐｄ／ｃを用いてＨ_２バルーン圧の存在下で１２時間の間水素化した。反応の完了後、触媒をセライト（登録商標）に通して濾過し、濃縮し、粗生成物を得た（６０ｍｇ）。ＬＣＭＳ：９４．１９％、ｍ／ｚ＝６２５．５（Ｍ＋１）。

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（ピペリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（４−（（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）カルバモイル）オキサゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液、および１，４−ジオキサン．ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加し、反応混合物を１時間の間室温で撹拌した。反応の完了後、減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルで洗浄し、標題化合物を得た（２３ｍｇ、４６．０％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， １Ｈ）， ３．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．２０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０−２．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２５−２．２０ （３Ｈ）， ２．１０−１．８０ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４１０．８ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９２．３５％．

実施例３８
Ｎ−（５−（３−ヒドロキシ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を実施例１１の工程１〜工程７の生成物に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。収率：３５ｍｇ（２８．０％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ １０．４８ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， １Ｈ）， ４．０６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．６６ （ｂｓ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４０−２．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０−２．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０１ （ｄ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９８．７７％， ｍ／ｚ ＝ ４５９．２５ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．７６％．

実施例３９
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボキサミド

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−５−カルボン酸（中間体４、工程２）（１０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６）（１５０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ）と反応させ、標題化合物を得た（２３ｍｇ、７２．０％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．２０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．２２ （ｄ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３−７．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ （ｓ， １Ｈ）， ５．１２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５−４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．００ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２２−３．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０４ （ｄ， ２Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３３−２．２５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５−１．９０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９７．９４％， ｍ／ｚ ＝ ４１９．０ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．０９％．

実施例４０
Ｎ−（５−（４−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド

標題化合物を、実施例１１の工程１〜工程７に記載される手順に従い、適切な反応物および反応条件を使用することにより調製した。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ１０．５４ （ｓ， １Ｈ）， ９．１９ （ｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄ， １Ｈ）， ８．１９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３６−３．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０−２．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１５−２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０−１．５０ （ｍ， ２Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９９．００％， ｍ／ｚ ＝ ４６３．２５ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．０３％．

実施例４１
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−５−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を５−メチル−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体５）（８９ｍｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）と反応させた。これをさらにメタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（７０ｍｇ、７０．０％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、３００ＭＨｚ）： δ １０．５３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６７ （ｄ， １Ｈ）， ８．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ （ｄ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ４．６５−４．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４３−３．３９ （ｍ， １Ｈ）， ３．２５ （ｄ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．９７ （ｑ， １Ｈ）， ２．８６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６５−２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６０−２．５０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０−２．１０ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９９．５８％， ｍ／ｚ ＝ ４３２．９ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９６．８５％．

実施例４２
（Ｓ）−２−（２−エチルピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（１５０ｍｇ、０．３４６ｍｍｏｌ）を、２−（２−エチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体１２）（９４ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）と反応させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（７ｍｇ、１２％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ、４００ＭＨｚ）： δ ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．５３ （ｄ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｂｒｓ， １Ｈ）， ７．８３ − ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５８ （ｓ， １Ｈ）， ４．６７− ４．６３ （ｍ， １Ｈ）， ３．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０−３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５−２．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．５０−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１０−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．３８−１．２７ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９１．７１％， ｍ／ｚ ＝ ４３３．１ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９５．０３％．

実施例４３
２−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：１−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オンの調製
実施例１１の工程２で記載される同じ反応条件を用いて、無水酢酸（１２．２４ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−２−メチルアニリン（５．０ｇ、４０ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（５ｇ、５２ｍｍｏｌ）を含むクロロホルム（５０ｍｌ）の混合物に徐々に添加し、６０℃で１時間の間撹拌した。１時間後、反応混合物を再び室温まで冷却し、亜硝酸イソアミル（９．２８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加し、さらに７５℃まで一晩の間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブライン溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、蒸発させた。粗化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、５０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて溶離し、標題化合物を得た（１．８ｇ、２５．３％）。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝１７８．０。

工程２：５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの調製
１−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタン−１−オン（２．１ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を含むメタノール（２０ｍｌ）および濃塩酸（１０ｍｌ）の混合物を５０℃まで２時間の間加熱した。反応の完了後、反応混合物を減圧下で蒸発乾固させた。残渣を飽和重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化し、酢酸エチルに抽出し、水で洗浄し、濃縮し、標題化合物を得た（１．６ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ：９５．９％；ｍ／ｚ＝１３７．２。

工程３：３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールの調製
Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．０９ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）を数回に分けて、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で添加し、その後、室温で２時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、標題化合物を得た（１．５ｇ、５９．３％）。ＬＣＭＳ：９５．６％；ｍ／ｚ＝２１４．９

工程４：３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−オールの調製
３−ブロモ−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）を数回に分けて、冷却し、かつ撹拌したニトロ化混合物（５ｍｌ硫酸＋５ｍｌ硝酸）に−１０℃で添加し、その後室温で３時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を、砕氷上で反応停止させ、黄色固体を濾過し、乾燥させ、標題化合物を得た（８００ｍｇ、５５．０５％）。ＬＣＭＳ：８２．７％；ｍ／ｚ＝２５９．９５

工程５：３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメタンスルホナートの調製
メタンスルホニルクロリド（４２４ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−オール（８００ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭおよびトリエチルアミン（１．３ｍｌ、９．３ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で添加し、その後、室温で２時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄し、濃縮し、標題化合物を得た（１．０ｇ、８０．１％）。

工程６：（１−（３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノールの調製
（ピペリジン−４−イル）メタノール（５１３ｍｇ、４．４６４ｍｍｏｌ）を３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−イルメタンスルホナート（１ｇ、２．９７６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．２３ｇ、８．９２８ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（１０ｍｌ）の混合物に、０℃で添加し、その後室温で１６時間の間撹拌した。反応の完了後、反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、濃縮し、標題化合物を得た（１．２ｇ粗、１００％）。ＬＣＭＳ：８４．７％、ｍ／ｚ＝３５５．０（Ｍ＋１）

工程７：３−ブロモ−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
ＴＢＤＭＳ塩化物（６０６ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を（１−（３−ブロモ−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−５−イル）ピペリジン−４−イル）メタノール（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（６７３ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦの冷却混合物に０℃で添加し、その後室温で６時間の間撹拌した。反応混合物を氷水上に注ぎ、酢酸エチルに抽出し、濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、０−２０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて溶離し、標題化合物を得た（１．５ｇ、９６％）。ＬＣＭＳ：９０．３８％、ｍ／ｚ＝４７１．５（Ｍ＋１）

工程８：３−ブロモ−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
水素化ナトリウム（８４．８ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、３−ブロモ−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、その溶液に０℃でヨウ化メチル（３６５ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の間室温にさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて溶離し、標題化合物を得た（８００ｍｇ、９７％）。ＬＣＭＳ：９８．７％、ｍ／ｚ＝４８５．０（Ｍ＋１）

工程９：５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾールの調製
３−ブロモ−５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１−メチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（８００ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（１４６ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、トリシクロヘキシルホスフィン（９２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（３７ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、リン酸三カリウム（１．０５ｇ、４．９５６ｍｍｏｌ）を含むトルエン（１０ｍｌ）および水（２ｍｌ）の溶液を、封管中で１１０℃にて一晩の間加熱した。反応後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライト（登録商標）上で濾過し、濾液を濃縮した。粗化合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー上で精製し、３０％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて溶離し、標題化合物を得た（６００ｍｇ、８６％）。ＬＣＭＳ：９５．９％、ｍ／ｚ＝４１９．４（Ｍ＋１）

工程１０：５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（６００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１２ｍＬ）の溶液に塩化アンモニウム（７５７ｍｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を含む水（３ｍＬ）および亜鉛末（４６６ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）に通して濾過した。化合物を、ＤＣＭ（２^＊１００ｍＬ）で抽出し、溶媒を蒸留して除去し、粗生成物を得た（３６０ｍｇ、６４．９％）。ＬＣＭＳ：９６．４％、ｍ／ｚ＝３９０．２（Ｍ＋１）

工程１１：−（２−アミノピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩の調製
実施例１１の工程７で記載される同じ反応条件を用いて、５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）を２−（２−アミノピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（９３．７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）と反応させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（４５ｍｇ、４６．８％）
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ ９．３２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１ （ｓ，１Ｈ）， ８．２３ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， １Ｈ）， ４．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５６ （ｄ， ２Ｈ）， ３．０１ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．７０−１．６０ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４６２．１ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．６７％．

実施例４４
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

工程１：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１１の工程４）（８００ｍｇ、２．２０９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（５ｍＬ）の溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（６１８ｍｇ、４．４１９ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル４−（ブロモメチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７３０ｍｇ、２．６５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１００℃まで１２時間の間加熱した。反応混合物を、水で反応停止させ、ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２０％酢酸エチルを含むヘキサンで溶離して、異性体Ａ ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（６３０ｍｇ、５１．２％）。ＬＣＭＳ：９７．８％、ｍ／ｚ＝５６０．２（Ｍ＋１）。

工程２：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６−アミノ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（実施例４４の工程１異性体−Ｂの生成物）（６３０ｍｇ、１．１２５ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）の溶液に、塩化アンモニウム（０９６２ｍｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を含む水（２ｍＬ）および亜鉛末（５８８ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）に通して濾過した。化合物を、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留して除去し、標題化合物を得た（４５０ｍｇ、９６．２％）。ＬＣＭＳ：９７．１％、ｍ／ｚ＝５３０．３（Ｍ＋１）。

工程３：（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−（ピペリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩
実施例１１の工程７で記載される同じ反応条件を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−（（６−アミノ−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．０．８５ｍｍｏｌ）を、２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（２６０ｍｇ、０．１．２７ｍｍｏｌ）と反応させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（２００ｍｇ、６７．５６％）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．４２ （ｓ， １Ｈ）， ９．０５ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｄ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， １Ｈ）， ４．６０−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ （ｄ， ２Ｈ）， ３．３６−３．２１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０２−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｔ， ２Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３６−２．３１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５−２．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．７０−１．６０ （ｍ， ２Ｈ）， １．５０−１．４０ （ｍ， ２Ｈ）．ＬＣＭＳ： ９８．９％， ｍ／ｚ ＝ ５０２．５ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．５６％．

実施例４５
Ｎ−（５−（４−（ヒドロキシメチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）−２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載される同じ反応条件を用いて、５−（４−（（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）ピペリジン−１−イル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（工程１０、実施例４３）（１５０ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（３ｍＬ）を２−（２−メチルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体４）（９３．７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）と反応させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（９０ｍｇ、７８．２％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤＣｌ_３、４００ＭＨｚ）： δ ９．２６ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｄ，１Ｈ）， ８．４６ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， １Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５５−３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０２ （ｄ， ２Ｈ）， ２．７８ （ｔ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．５９ （ｓ， ３Ｈ）， １．８０−１．７０ （ｍ， ２Ｈ） １．５０−１．３５ （ｍ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ４６２．０ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．２３％．

実施例４６
（Ｓ）−２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）オキサゾール−４−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程７で記載される同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を含むＤＭＦ（４ｍＬ）に、２−（２−シクロプロピルピリジン−４−イル）オキサゾール−４−カルボン酸（中間体９）（１００ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２２０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１４９ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２４時間の間、室温で撹拌し、氷水で反応停止させ、濾過し、粗生成物を得た。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、所望の化合物を得た（２５ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）： δ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．５７−８．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９４−７．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ （ｄｄ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．７０−４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１２−３．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５０−２．４０ （ｍ， １Ｈ）， ２．３０−２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．１５−１．０５ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９６．４２％， ｍ／ｚ ＝ ４４４．９ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９７．９３％．

実施例４７
Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩

工程１：５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾールの調製
実施例１１の工程５で記載されるのと同じ反応条件を用いて、水素化ナトリウム（１５２ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）に、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−６−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（実施例１７の工程３の生成物）（６８０ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。１５分後、０℃で、ヨウ化メチル（１．０２ｇ、７．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間の間室温にさせた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１５％酢酸エチルを含むヘキサンを用いて溶離し、標題化合物を得た（３９５ｍｇ、５６％）。ＬＣＭＳ：４０．０％、ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋１）。

工程２：５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン
実施例１１の工程６で記載されるのと同じ反応条件を用いて、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−インダゾール（工程１実施例４７の生成物）（４００ｍｇ、１．０２４ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（２０ｍＬ）に、塩化アンモニウム（４９０ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）および亜鉛末（５３２ｍｇ、８．１９ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３０分間撹拌した。触媒をセライト（登録商標）に通して濾過した。化合物を、酢酸エチルで抽出し、溶媒を蒸留して除去し、生成物を得た（２３２ｍｇ、６５．０％）。ＬＣＭＳ：９７．７％、ｍ／ｚ＝３６１．１（Ｍ＋１）。

工程３：Ｎ−（５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩
実施例１１の工程６で記載されるのと同じ反応条件を用いて、５−（４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピペリジン−１−イル）−２−メチル−２Ｈ−インダゾール−６−アミン（１１０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）を、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（５０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ）と反応させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、標題化合物を得た（３９ｍｇ、３４％）。
^１ＨＮＭＲ （ＣＤ３ＯＤ、３００ＭＨｚ）： δ ９．１３ （ｄｄ， １Ｈ）， ９．００−８．９６ （ｂｓ， １Ｈ）， ８．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３０−７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ４．１５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１５−３．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９０−２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１０−２．００ （ｍ， ４Ｈ）． ＬＣＭＳ： １００％， ｍ／ｚ ＝ ３９２．２ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９８．６５％．

実施例４８
（Ｓ）−Ｎ−（５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキサミド塩酸塩

実施例１１の工程６で記載されるのと同じ反応条件を用いて、（Ｓ）−５−（３−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）ピロリジン−１−イル）−１−メチル−１Ｈ−インダゾール−６−アミン（実施例１１の工程６の生成物）（７０ｍｇ、０．２０２ｍｍｏｌ）をピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボン酸（３９．５ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）と反応させた。これをその後、メタノール性ＨＣｌで処理し、所望の化合物を得た（１５ｍｇ）。
^１ＨＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ_６、４００ＭＨｚ）： δ １０．８９ （ｓ， １Ｈ）， ９．３８ （ｄ， １Ｈ）， ８．９０ （ｄ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ，１Ｈ）， ８．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．９０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．３７−７．３４ （ｍ， １Ｈ） ４．５５−４．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４７ （ｔ， １Ｈ）， ３．２２ （ｑ， １Ｈ）， ３．１０−３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．３５−２．２５ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５−１．８５ （ｍ， １Ｈ）． ＬＣＭＳ： ９８．９％， ｍ／ｚ ＝ ３７８．０ （Ｍ＋１）． ＨＰＬＣ： ９６．６３％．

ＩＲＡＫ−４生化学アッセイ
化合物を、それらのＩＲＡＫ−４酵素を阻害する能力に対し、ＴＲ−ＦＲＥＴアッセイにおいて、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡからの組換えＩＲＡＫ−４キナーゼを用いて試験した。アッセイ緩衝液は５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．５、２０ｍＭ ＭｇＣｌ_２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、２ｍＭ ＤＴＴ、３ｍＭ ＭｎＣｌ_２および０．０１％Ｔｗｅｅｎとし、２０．５ｎｇのＩＲＡＫ−４キナーゼをアッセイのために使用した。酵素の試験化合物との３０分間の室温でのプレインキュベーション後、１００ｎＭビオチンヒストンＨ３（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ、ＵＳＡ）および２０μＭ ＡＴＰ（Ｓｉｇｍａ、ＵＳＡ）を含む基質混合物を添加し、反応物を３０分間インキュベートした。インキュベーション後、反応を、４０ｍＭ ＥＤＴＡ、１ｎＭのユーロピウム−抗−ホスホ−ヒストンＨ３（Ｓｅｒ１０）抗体（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）および２０ｎＭ ＳｕｒｅＬｉｇｈｔアロフィコシアニン−ストレプトアビジン（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、ＵＳＡ）を含む停止混合物の添加により停止させた。６１５ｎｍおよび６６５ｎｍでの蛍光発光を３４０ｎｍの励起で測定し、パーセント阻害を蛍光強度の比［（Ｆ６６５／Ｆ６１５）×１００００］から推定した。化合物を最初に１μＭおよび１０μＭ濃度でスクリーニングし、強力な化合物（１μＭで＞５０％阻害）を用量応答研究に供した。ＩＣ_５０値を、用量−応答データをシグモイド用量応答（可変勾配）、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン６．０１を使用するカーブフィッティングプログラムにフィッティングすることにより、推定した。

本発明の化合物を上記アッセイでスクリーニングし、結果（パーセント阻害およびＩＣ_５０）を表１にまとめて示す。０．１μＭおよび１μＭでのＩＲＡＫ−４酵素阻害率を以下に報告する。実施例の化合物のＩＣ_５０値は以下に明記され、ここで「Ａ」は、１００ｎＭ未満のＩＣ_５０値を示し、「Ｂ」は、１００．０１ｎＭ〜２５０ｎＭのＩＣ_５０値範囲を示し、「Ｃ」は、２５０ｎＭを超えるＩＣ_５０値を示す。

Claims (26)

1. 式（Ｉ）の化合物：
   

   

   またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体
   (式中、
   Ｚ_１は任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリルであり、または存在せず；
   Ｚ_２は任意で置換されたシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり；
   Ｒ_１は水素、任意で置換されたアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
   Ｒ_２は、各事象において、水素、ハロゲン、アミノ、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
   Ｒ_３は、各事象において、ヒドロキシル、ハロゲン、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアルコキシ、任意で置換されたシクロアルキルまたは−ＮＲ_ａＲ_ｂであり；
   Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、独立して各事象に対し、水素、任意で置換されたアルキル、任意で置換されたアシル、任意で置換されたシクロアルキル、任意で置換されたアリール、任意で置換されたヘテロシクリル、任意で置換されたアリールアルキルまたは任意で置換されたヘテロシクリルアルキルであり；
   ｍは、各事象において、０、１または２であり；ならびに
   ｎは、各事象において、０、１、または２である)。
2. Ｚ_１はテトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタラジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、９Ｈ−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾキサゾリル、ピロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルおよびピラゾロピリミジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｚ_２はアゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルピラゾリル、インドリニル、インドリニルメチル、２−アザ−ビシクロ［２．２．２］オクタニル、クロマニル、キサンテニルまたはピロロピリジルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩。
4. 式（ＩＡ）の化合物
   

   

   またはその薬学的に許容される塩であり；
   Ｚ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ、およびｎは、請求項１で規定される通りである、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
5. 式（ＩＢ）の化合物
   

   

   またはその薬学的に許容される塩であり；
   Ｚ_２、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、ｍ、およびｎは、請求項１で規定される通りである、請求項１、２または３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
6. Ｚ_２はピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジル、テトラヒドロピリジニルまたはピロロピリジルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
7. Ｒ_１は、ヘテロシクリルであり；ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルにより任意で置換される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
8. Ｒ_１は任意で置換されたアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアザビシクロオクタニルである、請求項７に記載の化合物。
9. Ｒ_２は、ヘテロシクリルにより任意で置換されたアルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
10. Ｒ_２は水素である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ_２はシクロプロピルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
12. Ｒ_３はハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、シクロアルキル、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり；ならびにＲ_ａおよびＲ_ｂは、請求項１で規定される通りである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
13. 下記からなる群より選択される化合物：
    

    

    

    

    またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体、および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
15. 薬として使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
16. 治療的有効量の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、被験体においてＩＲＡＫ４媒介障害または疾患または病状を治療する方法。
17. 前記ＩＲＡＫ４媒介障害または疾患または病状は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死と関連する病状、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患および心血管障害からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 前記癌は、脳、腎臓、肝臓、胃、腟、卵巣、胃腫瘍、乳房、膀胱結腸、前立腺、膵臓、肺、子宮頸部、精巣、皮膚、骨または甲状腺の固形腫瘍、良性または悪性腫瘍、癌腫；肉腫、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、胃腸癌、頭頸部の腫瘍、上皮過剰増殖、乾癬、前立腺過形成、新生物、腺腫、腺がん、ケラトアカントーマ、類表皮がん、大細胞がん、非小細胞肺がん、リンパ腫、ホジキンおよび非ホジキン、乳がん、濾胞がん、乳頭がん、精上皮腫、メラノーマ；白血病、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、活性化Ｂ細胞様ＤＬＢＣＬ、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、慢性リンパ球性リンパ腫、原発性体液性リンパ腫、バーキットリンパ腫／白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞性前リンパ性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（ＷＭ）、脾臓周辺帯リンパ腫、血管内大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、形質細胞腫および多発性骨髄腫から選択される血液悪性腫瘍からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
19. 前記炎症性障害は、眼アレルギー、結膜炎、乾性角結膜炎、春季カタル、アレルギー性鼻炎、自己免疫性血液疾患（例えば溶血性貧血、再生不良性貧血、真正赤血球性貧血および特発性血小板減少症）、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、多発性軟骨炎、強皮症、ウェゲナー肉芽腫症、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブンス・ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患（例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病）、過敏性腸症候群、セリアック病、歯周炎、肺硝子膜症、腎臓疾患、糸球体疾患、アルコール性肝疾患、多発性硬化症、内分泌眼疾患、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、原発性胆汁性肝硬変、ぶどう膜炎（前部および後部）、シェーグレン症候群、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、全身性若年性特発性関節炎、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、糸球体腎炎（例えば、特発性ネフローゼ症候群または微小変化型ネフローゼを含む）、慢性肉芽腫性疾患、子宮内膜症、レプトスピラ症腎疾患、緑内障、網膜疾患、頭痛、疼痛、複合性局所疼痛症候群、心肥大、筋消耗、異化障害、肥満、胎児発育遅延、高コレステロール血症、心疾患、慢性心不全、中皮腫、無汗性外胚葉形成不全、ベーチェット病、色素失調症、パジェット病、膵炎、遺伝性周期性発熱症候群、喘息、急性肺損傷、急性呼吸促迫症候群、好酸球増加症、過敏症、アナフィラキシー、結合織炎、胃炎、胃腸炎、副鼻腔炎、眼アレルギー、シリカ誘発疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維症、酸誘発性肺損傷、肺高血圧、多発ニューロパチー、白内障、全身性硬化症に伴う筋肉の炎症、封入体筋炎、重症筋無力症、甲状腺炎、アジソン病、扁平苔癬、虫垂炎、アトピー性皮膚炎、喘息、アレルギー、眼瞼炎、細気管支炎、気管支炎、滑液包炎、子宮頸管炎、胆管炎、胆嚢炎、慢性移植片拒絶、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、涙腺炎、皮膚炎、若年性関節リウマチ、皮膚筋炎、脳炎、心内膜炎、子宮内膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上顆炎、精巣上体炎、筋膜炎、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫グロブリンＡ腎症、間質性肺疾患、喉頭炎、乳腺炎、髄膜炎、脊髄炎心筋炎、筋炎、腎炎、卵巣炎、精巣炎、骨炎、耳炎、膵炎、耳下腺炎、心膜炎、腹膜炎、咽頭炎、胸膜炎、静脈炎、間質性肺炎、肺炎、多発性筋炎、直腸炎、前立腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、卵管炎、副鼻腔炎、口内炎、滑膜炎、腱炎、扁桃炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、外陰炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑、過敏性血管炎、蕁麻疹、水疱性類天疱瘡、尋常性天疱瘡、落葉状天疱瘡、腫瘍随伴性天疱瘡、後天性表皮水疱症、急性および慢性痛風、慢性痛風関節炎、乾癬、乾癬性関節炎、関節リウマチ、クリオピリン関連周期性症候群（ＣＡＰＳ）および変形性関節症からなる群より選択される、請求項１７に記載の方法。
20. 癌、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死と関連する病状、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患および心血管障害の治療のために使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
21. 癌、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死と関連する病状、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患および心血管障害の治療のための薬の製造における、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは立体異性体の使用。
22. その必要がある被験体に、治療的有効量の、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物を投与することを含む、ＭＹＤ８８突然変異と関連する疾患または病状を治療する方法。
23. 前記ＭＹＤ８８突然変異と関連する疾患または病状は、癌、炎症性障害、自己免疫疾患、代謝障害、遺伝性障害、ホルモン関連疾患、免疫不全障害、細胞死と関連する病状、破壊性骨障害、トロンビン誘発性血小板凝集、肝疾患および心血管障害からなる群より選択される、請求項２２に記載の方法。
24. 前記疾患または病状は潰瘍性大腸炎である、請求項２２に記載の方法。
25. 前記疾患または病状はリンパ腫である、請求項２２に記載の方法。
26. 前記疾患または病状はびまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫およびワルデンストレームマクログロブリン血症から選択される癌である、請求項２２に記載の方法。