KR101842098B1 - Ｉｒａｋ 억제제들로서 인다졸릴 트리아졸 유도체들 - Google Patents

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Abstract

식 (I)의 화합물들은 염증 및 자가면역 장애의 치료를 위하여 사용된다.

Description

ＩＲＡＫ 억제제들로서 인다졸릴 트리아졸 유도체들{INDAZOLYL TRIAZOLE DERIVATIVES AS IRAK INHIBITORS}
본원 발명은 IRAK 억제제들로서 식 (I)의 인다졸릴 트리아졸 유도체들을 제공하고, 암 및 IRAK 과발현과 관련된 여타 질환들, 이를 테면 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스 또는 루푸스 신염(lupus nephritis)의 치료에 대한 이들의 용도를 제공한다.
키나아제들은 단백질들, 지질들, 당(sugar)들, 뉴클레오시드들 및 여타 세포의 대사산물들의 인산화반응(phosphorylation)을 촉진시키고, 진핵 세포의 생리에 대한 모든 측면들에서 중요한 역할을 한다. 특히, 단백질 키나아제들 및 지질 키나아제들은 성장 인자들, 사이토카인들 또는 케모카인(chemokine)들과 같은 자극이나 세포 외 매개체(mediator)들에 반응하여 세포들의 생존, 분화, 성장 및 활성화를 제어하는 신호전달 기작(signaling event)들에 참여한다. 일반적으로, 단백질 키나아제들은 두 개의 그룹, 우선적으로 티로신 잔기(residue)들을 인산화하는 그룹과 우선적으로 세린 및/또는 트레오닌 잔기들을 인산화하는 그룹으로 분류된다.
키나아제들은 항-염증제들의 개발하는데 중요한 치료 표적들이고(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8), 예를 들어 후천성(adaptive) 면역 반응과 선천성(innate) 면역 반응의 편성(orchestration)에 관련된 키나아제들이다. 특히 흥미로운 키나아제 표적들은 IRAK족(family)의 구성요소(member)들이다.
인터루킨-1 수용체-결합 키나아제(interleukin-1 receptor-associated kinases: IRAKs)는 염증을 제어하는 세포 내 신호전달 네트워크들의 조절(regulation)에 결정적으로 관련된다(Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7). IRAKs는 많은 세포 유형들에서 발현되고, 톨-유사 수용체(toll-like receptors: TLRs)를 포함하는 다양한 세포 수용체들로부터의 신호들을 중간에서 전달(mediate)할 수 있다. IRAK4는 인터루킨(interleukin-1: IL-1) 수용체 및 TLR3을 제외한 모든 톨-유사-수용체(TLRs)의 하류(downstream)를 활성화시키는 초기 단백질 키나아제라고 여겨지며, IRAK1의 빠른 활성화와 IRAK2의 느린 활성화를 통하여 선천성 면역계에서 신호전달을 개시한다. IRAK1은 IL-1형 1 수용체와 함께-면역침강(co-immunoprecipitate)하는 IL-1 의존성 키나아제의 생화학적 정제를 통하여 첫번째로 확인되었다[Cao et al., 1996. Science 271(5252): 1128-31]. IRAK2는 IRAK1과 상동하는(homologous) 서열들에 대한 인간의 발현 서열 태그(expressed sequence tag: EST) 데이타베이스의 조사에 의해서 확인되었다[Muzio et al., 1997. Science 278(5343): 1612-5]. IRAK3(또는, IRAKM으로 불림)은 IRAK1과 상당한 상동성(homology)을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 쥐의 EST 서열을 사용하여 확인되었고, 인간의 식물성 적혈구응집소(phytohemagglutinin)-활성 말초 혈액 백혈구(peripheral blood leukocyte: PBL) cDNA 라이브러리(library)를 스크리닝한다[Wesche et al., 1999. J. Biol. Chem. 274(27): 19403-10]. IRAK4는 IRAK-유사 서열들에 대한 데이타베이스 조사 및 일반적인 cDNA 라이브러리의 PCR에 의해 확인되었다[Li et al., 2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572].
야생-형 키나아제 대신에 IRAK4의 촉매반응 불활성 돌연변이체(catalytically inactive mutant)를 발현하는 쥐들은, 몇몇의 TLR 길항제(agonist)들에 의해 유발되는 패혈성 쇼크(septic shock)에 완전한 저항성을 가지며, IL-1에 대한 이들의 반응이 손상되었다. 유전적 결함으로 인하여 IRAK4 활성화가 결여된 아이들은 화농균(pyogenic bacteria)에 의한 감염의 재발(recurring)로 고통받는다. IRAK-의존성 TLRs 및 IL-1Rs은 일부 화농균에 대하여 아동기의 면역성에 필수적이나, 성인의 경우 대부분의 감염들에 대한 방어 면역에서 불필요한(redundant) 역할을 하는 것으로 나타났다. 그러므로, IRAK4 억제제들은 세균 및 바이러스 감염들에 너무 걸리기 쉽게 하지 않으면서 성인들에 대한 만성적인 염증성 질환들의 치료에 유용할 수 있다(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8). 강력한 IRAK4 억제제들이 개발되어 왔다[Buckley et al., 2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60]. IRAK1은, IRAK1 억제제가 전신성 홍반성 루푸스(SLE)의 치료에 유용할 수 있다는 것을 제안하며, IRF7의 TLR7-매개 및 TLR9-매개 활성화, 및 인터페론-알파(IFN-α)의 생산에 필수적이다. IRAK2는 IRAK4의 하류에서 활성화되고, 염증전(proinflammatory) 사이토카인 생산에서 역할을 한다. 그러므로, IRAK2 억제제들은 염증성 질환들에 유용할 수 있다.
본 발명의 일 측면에 따라서, 식 (I)의 화합물들이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라서, IRAK에 관련된 장애들의 치료 및/또는 예방에 적합한 식 (I)의 화합물들이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 포유류, 특히 사람에 대하여 질환 상태들에서 IRAK의 기능 또는 활성화를 조정(modulate)할 수 있는, 특히 억제할 수 있는 화합물들이 제공된다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 자가-면역 장애들, 염증성 장애들, 심혈관 질환들, 신경퇴화성(neurodegenerative) 장애들, 세균 및 바이러스 감염들, 알레르기, 천식, 췌장염, 다발성-장기 부전(multi-organ failure), 신장 질환들, 혈소판 응집, 암, 이식, 정자 운동성(sperm motility), 적혈구 결핍증, 이식편 거부반응(graft rejection), 폐 손상들, 호흡기 질환들 및 허혈 증상(ischemic condition)들로부터 선택되는 장애들의 치료 및/또는 예방을 위한 방법들이 제공된다.
또 다른 측면에 따라서, 본원 발명은 여타 아형(isoform)들에 대하여 IRAK-4 및/또는 IRAK-1의 선택적인 식 (I)의 화합물들을 제공한다. 본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 식 (I)의 하나 이상의 화합물을 포함하고, 바람직하게 면역 조절제(immunomodulating agent)들과 조합된 키트(kit) 또는 세트가 제공된다. 바람직하게, 키트는 하기의 개별적인 팩들로 이루어진다:
(a) 식 (I)의 화합물 및/또는 이의 약제학적으로 사용가능한 유도체들, 용매화물(solvate)들, 염(salt)들, 수화물들, 입체이성질체(stereoisomer)들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들의 유효량(effective amount), 및
(b) 추가적인 약제 활성 성분(medicament active ingredient)의 유효량.
본 발명의 또 다른 측면에 따라서, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들의 합성을 위한 공정이 제공된다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체들, 용매화물들, 호변이성질체(tautomer)들, 염들, 수화물들, 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들을 제공한다:
Figure 112013065505335-pct00001
여기서,
Q는 Ar 또는 Het를 나타내고,
E는 -(CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)q-, -(CH2)mNHCO-, 또는 단일 결합을 나타내며,
R1은 H, OH, NH-C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, CO-Het1, NH-Het1, CO-Ar1, O-Ar1, Ar1, NH-Ar1, -(CH2)qHet1, -CONH-(CH2)qHet1, -CONH-Het1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, -CONH-(CH2)qAr1, -CONH-Ar1, -CONHC3-C6-사이클로알킬, -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3, -(CH2)sNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1을 나타내고, 여기서 NH-C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬은 OC1-C3-알킬, OH, CONH2, NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(group)로 치환될 수 있으며,
R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Hal, CF3, 바람직하게 H를 나타내고,
R3은 Het1, Ar1, NRaRb, COOH, -(CH2)qHet1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH 또는 C1-C6-알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 수소 원자는 독립적으로 OH 또는 CF3로 치환될 수 있고,
R4는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, Hal을 나타내며,
Ra는 H, 선형, 분지형(branched) 또는 사이클릭 C1-C6-알킬을 나타내고,
Rb는 H, Hetb, Arb, -CO-Hetb, -CO-Arb, C3-C8-사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 수소 원자는 Hetb, Arb, NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal로 치환될 수 있고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
q는 1, 2 또는 3이며,
s는 0, 1, 2 또는 3이고,
Hal은 Cl, Br, I, F, 바람직하게 CI 또는 F를 나타내며,
Ar은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 2가의 모노사이클릭 또는 축합된(fused) 바이사이클릭 아릴렌기(arylen group)를 나타내고, 이는 Hal, C1-C6-알킬, -(CH2)mOC1-C6-알킬, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기(substitutent)로 추가적으로 치환될 수 있으며,
Het는 N, O, S 및/또는 -C=0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 2가의 모노사이클릭 또는 축합된 바이사이클릭 불포화, 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 이는 Hal, C1-C6-알킬, -(CH2)mOC1-C6-알킬, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 추가적으로 치환될 수 있으며,
Ar1은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 방향족 탄소환형 고리(carbocyclic ring)를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -COC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -CH20(C1-C6-알킬)과 같은 Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 1치환(monosubstituted), 2치환(disubstituted) 또는 3치환(trisubstituted)되며,
Het1은 N, O, S 및/또는 C0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭[축합, 가교(bridged) 또는 스피로(spiro)] 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COC1-C6-알킬, -NHCO(C3-C6사이클로알킬), -CH20(C1-C6-알킬)과 같은 Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
Hetb는 N, O, S 및/또는 C0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(축합 또는 스피로) 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2로, 또는 선형이나 분지형 C1-C6-알킬[여기서, 1 내지 3개의 수소 원자는 NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-사이클로알킬로 치환될 수 있음]로, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8-원(membered) 헤테로사이클릭 고리로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
Arb는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 방향족 탄소환형 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2로, 또는 선형이나 분지형 C1-C6-알킬[여기서, 1 내지 3개의 수소 원자는 NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-사이클로알킬로 치환될 수 있음]로, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
Cyc는 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 탄소환형 고리를 나타내고, 여기서 1 내지 5개의 H 원자는 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -COC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -CH20(C1-C6-알킬)과 같은 Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 치환됨.
또 다른 실시형태에서, 식 (I)은 하위-식 (Ia) 및 하위-식 (Ib)의 화합물들을 포괄한다.
Figure 112013065505335-pct00002
또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 식 (I)의 화합물들 그리고 관련된 식 (Ia) 및 식 (Ib)의 화합물들을 제공한다:
여기서,
Q는 Ar, 바람직하게는 페닐렌을 나타내고,
E는 -(CH2)mCO-를 나타내며,
R1은 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, O-Ar1, Ar1, -(CH2)qHet1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3을 나타내고,
R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Hal, CF3, 바람직하게는 H를 나타내며,
R3은 Het1 또는 NRaRb, 바람직하게는 Het1을 나타내고,
R4는 H를 나타내며,
여기서 Ra, Rb, Het1, Ar, Ar1, m은 상기에 정의된 바와 같음.
또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 식 (I)의 화합물들 그리고 관련된 식 (Ia) 및 식 (Ib)의 화합물들을 제공한다:
여기서
Q는 Ar, 바람직하게는 페닐렌을 나타내고,
E는 -(CH2)mCO-를 나타내며,
R1, R2 둘 모두는 H이고,
R3은 Het1 또는 NRaRb, 바람직하게는 Het1을 나타내고,
R4는 H를 나타내며,
여기서 Ra, Rb, Het1, Ar, m은 상기에 정의된 바와 같음.
또 다른 실시형태에서, 식 (Ic), 식 (Id) 또는 식 (Ie)의 화합물을 제공한다:
Figure 112013065505335-pct00003
여기서, R1, R3, R2, E, n은 상기에 정의된 바와 같음.
또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 식 (If)의 화합물들을 제공한다:
Figure 112013065505335-pct00004
.
또 다른 실시형태에서, 식 (I), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 식 (Id), 식 (Ie) 또는 식 (If)에서 E기는 -(CH2)mCO- 또는 -(CH2)mNHCO-을 나타내고, 여기서 m은 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게, m은 0, 1 또는 2이고, 더욱 바람직하게 m은 0 또는 1이다.
또 다른 실시형태에서, 식 (I), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 식 (Id), 식 (Ie) 또는 식 (If)에서 E기는 -(CH2)q- 또는 단일 결합이고, 여기서 q는 상기에 정의된 바와 같다. 바람직하게, q는 1이다.
또 다른 실시형태에서, Q가 Ar인 경우, 이는 파라(para) 위치 또는 메타(meta) 위치로 2치환된다.
또 다른 실시형태에서, 본원 발명은 식 (If)의 화합물들을 제공한다:
여기서,
R2는 상기에 정의된 바와 같고, 바람직하게는 H이며,
Q는 Ar이고,
E는 -CO-, -(CH2)- 또는 단일 결합(a bond)이며,
R3은 Het1이고,
R1은 H, F, -CH3, Het1, -(CH2)q-Het1, -NH-Het1, -CONH-(CH2)qHet1, -CONH-Het1, -CONH-Ar1, 또는 C2-C6-알케닐[이는 OC1-C3-알킬, OH, CONH2 및 NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있음]로부터 선택되고, 여기서 q는 상기에 정의된 바와 같음.
또 다른 실시형태들에서, Het1은 N 및 CO기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(축합 또는 스피로) 포화, 불포화 또는 방향족 5 내지 12-원 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나 C3-C8-사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -COHetb, Hetb, Arb, 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형이나 분지형 알킬[여기서, 1 내지 3개의 수소 원자는 독립적으로 Hetb, Arb, OH, CF3으로 치환될 수 있음]로 1치환, 또는 2치환된다.
또 다른 실시형태에서, Hetb는 1개의 질소 원자를 가지며, C1-C6-알킬, OH, Hal로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 포화 또는 방향족 5-원 고리나 6-원 고리를 나타낸다. 바람직하게, Hetb는 피리딘 고리 또는 피롤리딘 고리를 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, Arb는 Hal, 바람직하게 F, OH로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 고리를 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, Q가 Ar인 경우, 이는 페닐렌(여기서, 1개의 H 원자가 C1-C6-알킬, 0-C1-C6-알킬 또는 CF3로부터 선택되는 기로 치환될 수 있음)을 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, Q가 Het인 경우, 이는 1 또는 2개의 질소 원자를 갖는 2가의 모노사이클릭 불포화 또는 방향족 5-원이나 6-원 헤테로사이클릭기를 나타낸다.
또 다른 실시형태에서, 식 (I), 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 식 (Id), 식 (Ie) 또는 식 (If)에서 Ra 및 Rb 중 하나만이 H를 나타내고, 나머지 기(remaining group)는 식 (I) 하에서 정의된 의미와 같다.
"C1-C6-알킬" 또는 "C1-C6-알킬기"는 1 내지 6개의 탄소 원자들을 갖는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 나타낸다.
"C1-C3-알킬" 또는 "C1-C3-알킬기"는 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬 사슬을 나타낸다.
"C1-C6-알킬" 또는 "C1-C3-알킬"은 할로-알킬도 포함할 수 있다. 할로-알킬은 1 내지 10개의 할로겐 원자, 바람직하게는 1 내지 3개의 할로겐 원자를 포함한다. 할로-알킬은, 예를 들어 -CF3기, -CHF2기 또는 -CH2F기를 포함한다.
"C2-C6-알케닐" 또는 "C2-C6-알케닐기"는 2 내지 6개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬을 나타낸다.
"C2-C6-알키닐" 또는 "C2-C6-알키닐기"는 2 내지 6개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 탄소 사슬을 나타낸다.
"이탈기(leaving group)"는 제거될 수 있거나 또 다른 화학적 작용기(chemical group)로 치환될 수 있는 화학적 잔기(chemical moiety)를 나타낸다. 상세한 설명을 통하여, 이탈기라는 용어는 바람직하게 Cl, Br, I 또는 반응적으로 변형된(modified) OH기, 이를 테면 예를 들어 활성화된 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시(바람직하게, 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시(바람직하게, 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시)를 나타낸다. 전형적인 아실화 반응들에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼들은 문헌(예를 들어, 표준 문헌들(standard works), 이를 테면 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)에 설명된다. 활성화된 에스테르들은, 예를 들어 HOBt 또는 N 하이드록시숙신이미드의 첨가를 통하여 동소(in situ)에서 유리하게 형성된다.
하기의 약자(abbreviation)들은 하기에 사용된 약자들을 지칭한다:
AcNH2(아세트아마이드), AcOH(아세트산), 9-BBN(9-보라바이사이클로[3.3.1]노난), BINAP[2,2'-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌), BOP[벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트], dba(디벤질리덴 아세톤), tBu(tert-부틸), tBuOK(칼륨 tert-부톡사이드), CDI(1,1'-카르보닐디이미다졸), COMU[(1-시아노-2-에톡시-2-옥소에틸리덴아미노옥시)디메틸아미노-모르폴리노-카르베늄 헥사플루오로포스페이트], DBU(1,8-디자바이사이클로[5.4.0]운데-7-센), DCM(디클로로메탄), DIAD(디이소부틸아조디카르복실레이트), DIEA(디-이소프로필 에틸아민), DMA(디메틸 아세트아미드), DMAP(4-디메틸아미노피리딘), DMSO(디메틸 술폭사이드), DMF(N,N-디메틸포름아미드), EDC[1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드], EtOAc(에틸 아세테이트), EtOH(에탄올), g(그램), cHex(사이클로헥산), HPLC(고성능 액체 크로마토그래피), hr(시간), MHz(메가헤르츠), MeOH(메탄올), min(분), mL(밀리리터), mmol(밀리몰), mM[밀리몰농도(millimolar)], mp(녹는점), MS(질량 분석법), MW(마이크로파), NMM(N-메틸 모르폴린), NMR(핵 자기 공명), NBS(N-브로모숙신이미드), PBS[인산 완충 식염수(Phosphate Buffered Saline)], PMB(파라-메톡시벤질), RT(실온), SPA[섬광 근접 분석법(Scintillation Proximity Assay)], TBAF(테트라-부틸암모늄플루오라이드), TBTU[N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트], TEA(트리에틸 아민), TFA(트리플루오로아세트산), THF(테트라하이드로푸란), PetEther[석유 에테르(Petroleum ether)], TBME(tert-부틸 메틸 에테르), TLC(박막 크로마토그래피), TMS(트리메틸실릴), TMSI(트리메틸실릴 아이오다이드), UV(자외선).
일반적으로, 본 발명의 식 (I) 및 관련된 식에 따른 화합물들은 이미 이용가능한 출발 물질들로부터 제조될 수 있다. 만약 이러한 출발 물질들이 상업적으로 이용가능하지 않다면, 이들은 표준 합성 기술들에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 식 (I) 및 관련된 식의 여하한 개별적인 화합물에 대한 합성 경로들은 각각의 분자의 특정한 치환기들에 의해 결정될 것이며, 이러한 요인들은 본 기술분야의 전문가들에 의해 이해된다. 하기의 실시예들에서 설명되는 다음의 일반적인 방법들 및 절차들은 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들을 제조하는데 적용될 수 있다. 온도, 용매들 또는 공동-시약(co-reagent)들과 같은 하기의 도식들에 표현된 반응 조건들은 예시들로서만 주어지며, 제한적이지 않다. 전형적이거나 바람직한 실험 조건들(즉, 반응 온도, 시간, 시약들의 몰, 용매들 등)이 주어지는 경우에, 만약 달리 나타내지 않는다면 여타의 시험 조건들도 사용될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건들은 사용되는 특정 반응물들 또는 용매들에 의하여 다양할 수 있으나, 이러한 조건들은 일반적인(routine) 최적화 절차들을 사용하여, 본 기술분야의 전문가에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호화 및 탈보호화 방법들에 대하여, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999를 참조한다.
Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q의 성질에 따라서, 상이한 합성 계획들이 식 (I)의 화합물들의 합성을 위하여 선택될 수 있다. 하기의 도식들로 설명되는 공정에서, Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q가 만약 달리 언급되지 않는다면 상기의 상세한 설명에서 정의된 바와 같다.
일반적으로, Q, E, R1, R2, R3, Ra, Rb, n, m, q가 상기에 정의된 바와 같은 식 (I) 그리고 관련된 식 (Ia) 및 식 (Ib)의 트리아졸-인다졸 화합물들은, 일반식 (II)의 알킨[여기서, R1, R2, n은 상기에 정의된 바와 같고, PG1은 H 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 아세틸, 테트라하이드로피란, PMB와 같으나 이로 제한되지 않는 질소 보호기(protecting group)임]과 일반식 (III)의 아지드[도식 1에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 여기서 Q, E 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음] 사이의 1,3-양극성 고리첨가반응(1,3-dipolar cycloaddition)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고리첨가반응에 대한 일반적인 프로토콜(protocol)들은 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여, 하기의 실시예들에 주어진다. 바람직하게, 이 반응은 물과, tert-부탄올, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴의 혼합물 내에서 촉매계(catalytic system)로서 금속성 구리(metallic copper), 또는 소듐 아스코베이트와 같은 환원제의 존재하에서 황산구리 5수화물(copper sulphate pentahydrate)이나 아세트산구리(copper acetate)과 같은 Cu(II) 염들과 함께 실시된다. 또한, CuI, Cu(CH3CN)4PF6, CuBr(PPh3)4 또는 CuIP(OEt)3과 같은 Cu(I) 염이나 Cu(II) 염들의 화학량론적 양의 존재하에서의 THF, 톨루엔, DCM, 아세토니트릴과 같은 유기 용매, 그리고 TEA, DIEA, 2,6-루티딘, 피리딘과 같은 과량의 염기가 사용될 수 있다. 고리첨가반응은 15분 내지 72시간 동안 열(thermic) 또는 MW 상태에서 RT에서 150 ℃까지 상승한 온도에서 실시될 수 있다. PG1이 질소 보호기인 경우, 고리첨가반응은 적합한 탈보호화(deprotection) 단계가 뒤따른다. 예를 들어, 탈보호화 단계의 적합한 조건들은 실온 또는 20 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 예를 들어 디옥산 내의 염산을 사용하여 산성 상태들 하에서 가수분해할 수 있다.
도식 1
Figure 112013065505335-pct00005
이러한 조건들은 일반식 (I)의 여하한 화합물에 적용할 수 있다.
일반식 (II)의 알킨 화합물들(여기서, R1, R2, n, PG1은 상기에 정의된 바와 같음)은, 식 (IV)의 화합물[여기서, R1, n 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같고, X는 트리플레이트(triflate) 또는 할라이드, 바람직하게는 브로마이드 또는 아이오다이드를 나타냄]과 식 (V)의 화합물(여기서, R2'는 Me3Si와 같으나 이로 제한되지 않는 보호기, 또는 R2로, R2는 도식 2에 개략적으로 나타낸 바와 같이 상기에 정의된 바와 같으나 바람직하게는 H가 아님)의 커플링(coupling)에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 커플링을 위한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지며, 이러한 커플링을 실시하기 위하여 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 바람직하게, 이 반응은 P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP와 같으나 이로 제한되지 않는 추가적인 리간드의 존재 또는 부재 하에서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 또는 Pd/C와 같으나 이로 제한되지 않는 적절한 촉매와 함께 실시된다. 또한, 이 반응은 요오드화 구리(I), 브롬화 구리(I) 또는 염소화 구리(I)와 같으나 이로 제한되지 않는 적합한 구리염의 존재 하에서 실시될 수 있다. 이 반응은 THF, ACN, DMF 또는 아세톤과 같은 적합한 용매의 존재 또는 부재 하에서, TEA, DIEA, NMM, 피페리딘, Cs2C03, 인산 나트륨과 같은 염기들의 존재 또는 부재 하에서 실시될 수 있다. 이 커플링 반응은 1시간 내지 24 시간과 같은 몇 시간 동안, 약 20 ℃ 내지 약 100 ℃의 온도, 바람직하게는 약 70 ℃에서 실시될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 트리플레이트 또는 할라이드와 아릴 알킨과의 커플링에 대하여 설명된 조건들의 리스트에 대하여, Chem . Rev . 2007, 107, 874-892도 참조한다.
도식 2
Figure 112013065505335-pct00006
식 (II)의 알킨 화합물들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (II)의 알킨 화합물들은 하기에서 선택된다:
3-에티닐-1H-인다졸
3-에티닐-5-메틸-1H-인다졸
tert-부틸 4-(3-에티닐-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-에티닐-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트
tert-부틸 3-에티닐-5-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트
5-브로모-3-에티닐-1H-인다졸.
도식 3에 개략적으로 나타낸 바와 같이 일반식 (IV)의 화합물들은, X가 I, Cl, Br인 경우에 인다졸(VI)[여기서, R1, n 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음]을 1시간 내지 48시간 동안 0 ℃에서 100 ℃까지 상승된 온도에서 DCM, DMF, 아세토니트릴, THF 또는 AcOH와 같은 용매 내에서 X2 또는 NBX로 처리함으로써 표준 할로겐화 조건들에 의해 얻어질 수 있다.
도식 3
Figure 112013065505335-pct00007
일반식 (VI)의 화합물들(R1, n 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음)은 상업적으로 이용가능하거나, 문헌(예를 들어, Synthesis, 1972, 375; Bioorg.Med.Chem.Lett., 2001, 11, 1153-1156; Bioorg . Med . Chem ., 2008, 16, 1966-1982)에 설명된 표준 인다졸 형성 절차들을 따라서 얻어질 수 있다. 식 (VI) 및 관련된 식의 인다졸들(여기서, R1, n 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음)은 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 적합한 상호전환(interconversion)을 적용하여, 식 (VI) 및 관련된 식의 대안적인 인다졸들로 전환될 수 있다.
일반식 (VIa)의 인다졸 화합물들[R1은 C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Cyc, Het1, Ar1, -(CH2)qHet1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qCyc, -(CH2)qNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)qNH-(CH2)q-Ar1로부터 선택되고, 여기서 NH-C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐은 OC1-C3-알킬, OH, CONH2, NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기로 치환될 수 있으며, R4는 상기에 정의된 바와 같고, PG1은 상기에 정의된 바와 같음]은, 일반식 (VIb)의 인다졸 화합물들(여기서, LG1은 Cl, Br, I와 같은 이탈기, 또는 트리플레이트와 같은 술포네이트 에스테르임)과 식 (VII)의 보론산 또는 에스테르 유도체들(여기서, R은 H 또는 알킬기이고, R1은 상기에 정의된 바와 같음)과의 커플링 반응에 의해 일반식 (VIc)의 인다졸 화합물들(여기서, R1 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음)이 얻어지고, 뒤따르거나 또는 뒤따르지 않는, 도식 4에 개략적으로 나타낸 바와 같이 얻어지는 이중 결합의 환원에 의해 제조될 수 있다. 이러한 커플링을 위한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지며, 이러한 커플링을 실시하기 위하여 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 전형적인 절차에서, 인다졸(VIb) 및 보론산이나 에스테르(VII)는 THF, 톨루엔 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 내에서, 조-용매(co-solvent)와 같은 물의 존재 또는 부재 하에서, Cs2C03, K2C03, CsF와 같은 염기의 존재 하에서, 그리고 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), Pd(PPh3)4 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 또는 Pd/C과 같으나 이로 제한되지 않는 적절한 촉매와 함께, P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP와 같으나 이로 제한되지 않는 추가적인 리간드의 존재 또는 부재 하에서 가열된다. 이 커플링 반응은 가능한 한 마이크로파 조사(irradiation) 하에서, 몇 분 내지 몇 시간 동안, 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도, 바람직하게는 약 120 ℃에서 실시될 수 있다. 일반적으로, 환원 단계는 Pd/C, Pt20 또는 Ra-Ni과 같은 적합한 촉매의 존재 하에서 RT 내지 80 ℃의 범위의 온도에서 1 bar 내지 60 bar의 수소 압력 하에서 실시된다. 암모늄 포메이트와 같은 여타의 수소 공급원(source of hydrogen)들이 사용될 수 있다. 식 (VII) 및 식 (VIc)에서 R1은 식 (VIa)에서의 R1의 합성 전구체들일 수 있다.
도식 4
Figure 112013065505335-pct00008
예를 들어, 상기에-언급된 조건들은 도식 4a의 반응에 이용될 수 있고, 여기서 일반식 (VIa')의 인다졸 화합물들(여기서, Rc는 H, C1-C6-알킬, -CONRaRb, S02NRaRb이고 PG1은 상기에 정의된 바와 같음)은, 일반식 (VIb')의 인다졸 화합물들(여기서, LG1은 Cl, Br, I와 같은 이탈기, 또는 트리플레이트와 같은 술포네이트 에스테르임)과 식 (VII')의 보론산 또는 에스테르 유도체들(여기서, R은 H 또는 알킬기이고, Rc는 상기에 정의된 바와 같음)과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
도식 4a
Figure 112013065505335-pct00009
식 (VIa)의 인다졸 유도체들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (VIa)의 인다졸 유도체들은 하기에서 선택된다:
tert-부틸 4-(1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트.
대안적으로, 일반식 (VIa)의 인다졸 화합물들(여기서, R1, R4 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음)은, 일반식 (VId)의 인다졸 화합물(여기서, R은 H 또는 알킬기이고, PG1은 상기에 정의된 바와 같음)과 일반식 (VIIa)의 화합물(여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, LG2는 트리플레이트와 같은 술포네이트 에스테르임)과의 커플링 반응을 하고, 뒤따르거나 또는 뒤따르지 않는, 도식 5에 개략적으로 나타낸 바와 같이 얻어지는 이중 결합의 환원에 의해 제조될 수 있다. 이러한 변환(transformation)을 위하여 사용될 수 있는 일반적인 프로토콜들은 상기에 설명된 바와 동일하다.
도식 5
Figure 112013065505335-pct00010
예를 들어, 상기에-언급된 조건들은 도식 5a의 반응에 이용될 수 있고, 여기서 일반식 (VIa')의 인다졸 화합물들(여기서, Rc는 H, 알킬, 아미드, 술폰아미드이고, PG1은 상기에 정의된 바와 같음)은, 일반식 (VId')의 인다졸 화합물(여기서, R은 H 또는 알킬기이고, PG1은 상기에 정의된 바와 같음)과 일반식 (VIIa')의 화합물(여기서, Rc는 상기에 정의된 바와 같고, LG2는 트리플레이트와 같은 술포네이트 에스테르임)과의 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다.
도식 5a
Figure 112013065505335-pct00011
일반식 (III)의 아지드 화합물들(여기서, Q, E 및 R3은 상기에 정의된 바와 같음)은 일반식 (VIII)의 아민들(여기서, Q, E 및 R3은 도식 6에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 상기에 정의된 바와 같음)로부터 제조될 수 있다. 이러한 반응들에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 예를 들어, 아민들(VIII)이 먼저 AcOH, TFA 또는 H2S04와 같으나 이로 제한되지 않는 강산 내에서 아질산나트륨으로 처리되고 뒤이어 0 ℃에서 RT까지 상승된 온도에서 물 내의 NaN3로 처리되는, 두 단계의 공정이 사용될 수 있다. 또한, 1시간 내지 12시간 동안 RT에서 EtOAc와 같은 용매 내에서 tert-부틸니트릴 및 TMS-아지드를 사용하는 원-포트(one pot) 절차가 이러한 변환을 위하여 사용될 수 있다. 또한, 아지드 형성에 대하여 설명된 조건들의 리스트에 대하여 Angew . Chem . Int . Ed ., 2005, 44, 5188-5244를 참조한다.
도식 6
Figure 112013065505335-pct00012
대안적으로, 일반식 (IIIa)의 화합물들(여기서, Q, m, Ra, Rb는 상기에 정의된 바와 같음)은 식 (IX)의 카르복시산(여기서, Q 및 m은 상기에 정의된 바와 같음)과 일반식 (X)의 아민(여기서, Ra, Rb는 도식 7에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 상기에 정의된 바와 같음)과의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 이러한 커플링에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. TBTU, COMU, EDC 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 표준 커플링제(coupling agent)들은 30분 내지 몇 시간 동안 약 0 ℃에서 50 ℃까지 상승한 온도, 바람직하게 0 ℃에서, DMF, 아세토니트릴, THF 또는 DCM과 같은 적합한 용매 내에서 DIEA, TEA 또는 NMM과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에서 사용될 수 있다. 대안적으로, (아실 클로라이드와 같은) 카르복시산 유도체는 몇 시간 동안, 약 0 ℃에서 RT까지 상승된 온도, 바람직하게 RT에서, 톨루엔, DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매 내에서 피리딘 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여, 아민(X)과 커플링될 수 있다.
도식 7
Figure 112013065505335-pct00013
식 (I) 및 관련된 식의 트리아졸로-인다졸 화합물들(여기서, Q, E, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, n, m, q는 상기에 정의된 바와 같음)은, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 적합한 상호전환 기술들을 적용하여, 식 (I) 및 관련된 식의 대안적인 화합물들(여기서, Q, E, R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, n, m, q는 상기에 정의된 바와 같음)로 전환될 수 있다.
일반식 (Ie')의 피리딘 화합물들(여기서, ER3기는 NRaRb를 나타내고, R1, n, R2, Ra, Rb는 상기에 정의된 바와 같으며, PG1은 H, 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 아세틸, 테트라하이드로피란, PMB와 같으나 이로 제한되지 않는 질소 보호기임)은, 일반식 (Ie')의 클로로피리딘 화합물(여기서, R1, n, R2 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같고, ER3기는 Cl을 나타냄)과 일반식 (X)의 아민(여기서, Ra 및 Rb는 도식 8에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 상기에 정의된 바와 같음)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 바람직하게, 이 반응은 DMF, DMSO, THF와 같은 용매 또는 아민 HNRaRb 내에서, 그리고 Cs2C03, K2C03, TEA 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 또는 부재 하에서, RT에서 250 ℃까지 상승된 온도에서 실시된다.
도식 8
Figure 112013065505335-pct00014
식 (Ie')의 피리딘 유도체들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (Ie')의 피리딘 유도체들은 하기에서 선택된다:
3-[1-(6-모르폴린-4-일피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸.
일반식 (I')의 아미드 화합물들[여기서, R3은 NRaRb를 나타내고, E는 -(CH2)mCO를 나타내며, R1, R2, R4, Q, Ra, Rb, m, n은 상기에 정의된 바와 같고, PG1은 H, 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 아세틸, 테트라하이드로피란, PMB와 같으나 이로 제한되지 않는 질소 보호기임]은, 일반식 (I')의 카르복시산 화합물[여기서, R3은 -(CH2)mCOOH를 나타내고, E는 -(CH2)q 또는 단일 결합을 나타내며, R1, R2, R4, Q, m, n, q 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음]과 일반식 (X)의 아민(여기서, Ra 및 Rb는 도식 9에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 상기에 정의된 바와 같음)과의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. TBTU, COMU, EDC 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 표준 커플링제(coupling agent)들은 30분 내지 몇 시간 동안 약 0 ℃에서 50 ℃까지 상승한 온도, 바람직하게 0 ℃에서, DMF, 아세토니트릴, THF 또는 DCM과 같은 적합한 용매 내에서 DIEA, TEA 또는 NMM과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에서 사용될 수 있다. 대안적으로, (아실 클로라이드와 같은) 카르복시산 유도체는 몇 시간 동안, 약 0 ℃에서 RT까지 상승된 온도, 바람직하게 RT에서, 톨루엔, DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매 내에서 피리딘 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여, 아민 HNRaRb와 커플링될 수 있다.
도식 9
Figure 112013065505335-pct00015
식 (I')의 아미드 유도체들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (I')의 아미드 유도체들은 하기에서 선택된다:
3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
3-{1-[4-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
3-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-N,N-디메틸프로판아미드
3-{1-[4-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
3-{1-[4-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
3-(1-{4-[3-(4-메틸피페라진-1-일)-3-옥소프로필]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-메톡시-N,N-디메틸벤즈아미드
1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피롤리딘-3-올
1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
(1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-4-일)메탄올
1-(1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-3-일)-N,N-디메틸메탄아민
1-{4-[4-(1 H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-3-올
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(1-메틸-2-옥소피롤리딘-3-일)벤즈아미드
3-{1-[3-메톡시-4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
3-(1-{4-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-4-올
1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
3-[1-(4-{[3-(피롤리딘-1-일카르보닐)피페리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
3-[1-(4-{[3-(모르폴린-4-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
1-[(1-{4-[4-(1 H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-3-일)메틸]피롤리딘-2-온
2-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}-8-메틸-2,8-디아자스피로[5.5]운데센
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[(1-메틸피페리딘-3-일)메틸]벤즈아미드
3-{1-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
3-(1-{3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-2-옥소에틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
3-{1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
3-{1-[3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
3-{1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]벤즈아미드
1-(1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-4-일)-N,N-디메틸메탄아민
2-(1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-2-일)-N,N-디메틸에탄아민
(3R)-1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-3-올
(3S)-1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-3-올
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[1-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드
((2S)-1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피롤리딘-2-일)메탄올
(1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-2-일)메탄올
N-사이클로헥실-N-(2-하이드록시에틸)-4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤즈아미드
3-[1-(4-{[(2S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
3-(1-{4-[(4-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
6-메틸-2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-일)메틸]피리다진-3(2H)-온
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[1-(2-모르폴린-4-일에틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드
3-[1-(4-{[3-(2-메톡시에틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}아제티딘-3-올
3-{1-[4-({3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]피페리딘-1-일}카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-(1-메틸피페리딘-4-일)벤즈아미드
2-(1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}피페리딘-2-일)에탄올
3-[1-(4-{[3-(메톡시메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
N-(2-하이드록시부틸)-4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤즈아미드
3-(1-{4-[(4-피롤리딘-1-일피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-N-[1-(8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥-3-틸)-1H-피라졸-4-일]벤즈아미드
3-[1-(4-{[3-(1H-이미다졸-1-일메틸)피페리딘-1-일]카르보닐}페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸
3-(1-{4-[(3-메톡시피페리딘-1-일)카르보닐]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸.
일반식 (I')의 화합물들[여기서, E는 -(CH2)q를 나타내고, R3은 NRaRb이며, R1, R2, R4, Q, q, Ra, Rb, n은 상기에 정의된 바와 같고, PG1은 H, 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 아세틸, 테트라하이드로피란, PMB와 같으나 이로 제한되지 않는 질소 보호기임]은, 일반식 (XI)의 알데히드 화합물(여기서, R1, R2, R4, Q, q, m 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음)과 일반식 (X)의 아민(여기서, Ra 및 Rb는 도식 10에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 상기에 정의된 바와 같음)과의 환원성 아미노화에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 소듐 트리아세트옥시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드와 같은 표준 환원제들은 1시간 내지 24시간과 같은 몇 시간 동안, RT에서 70 ℃까지 상승된 온도에서, DCM, 1,2-디클로로에탄과 같은 적합한 용매들 내에서 사용될 수 있다.
도식 10
Figure 112013065505335-pct00016
식 (I')의 아민 유도체들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (I')의 아민 유도체들은 하기에서 선택된다:
5-메틸-3-{1-[4-(피롤리딘-1-일메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
5-메틸-3-{1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
N-메틸-1-{4-[4-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}메탄아민
5-메틸-3-(1-{4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]페닐}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H-인다졸
N,N-디메틸-1-{4-[4-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}메탄아민
5-메틸-3-{1-[4-(피페라진-1-일메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸.
일반식 (I')의 아미드 화합물들[여기서, E는 -(CH2)mCO-를 나타내고, R1, R2, R3, R4, m, n은 상기에 정의된 바와 같으며, PG1은 H, 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 아세틸, 테트라하이드로피란, PMB와 같으나 이로 제한되지 않는 질소 보호기임]은, 일반식 (XIII)의 아민 화합물(여기서, R1, R2, R4, Q, m, n 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음)과 일반식 (XII)의 산(여기서, R3은 도식 11에 개략적으로 나타낸 바와 같이, 상기에 정의된 바와 같음)과의 커플링에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. TBTU, COMU, EDC 또는 이소부틸 클로로포메이트와 같은 표준 커플링제들은 30분 내지 몇 시간 동안 약 0 ℃에서 50 ℃까지 상승한 온도, 바람직하게 0 ℃에서, DMF, 아세토니트릴 또는 THF 또는 DCM과 같은 적합한 용매 내에서 DIEA, TEA 또는 NMM과 같은 염기의 존재 또는 부재 하에서 사용될 수 있다. 대안적으로, (아실 클로라이드, R3COCl과 같은) 카르복시산 유도체는 몇 시간 동안, 약 0 ℃에서 RT까지 상승된 온도, 바람직하게 RT에서, 톨루엔, DCM, THF 또는 DMF와 같은 적합한 용매 내에서 피리딘 또는 DIEA와 같은 염기의 존재 하에서, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여, 아민(XIII)과 커플링될 수 있다.
도식 11
Figure 112013065505335-pct00017
식 (I')의 아미드 유도체들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (I')의 아미드 유도체들은 하기에서 선택된다:
N-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤질}사이클로펜탄카르복사미드
N-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤질}아세트아미드
N-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤질}이소니코틴아미드
N-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤질}-2-모르폴린-4-일아세트아미드
N-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤질}테트라하이드로-2H-피란-4-카르복사미드.
일반식 (Ifb)의 피리다지논 화합물들(여기서, Q, E, R2, R3은 상기에 정의된 바와 같고, PG1은 H, 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 아세틸, 테트라하이드로피란, PMB와 같으나 이로 제한되지 않는 질소 보호기이며, Rd는 H, C1-C6-알킬, Ar1 또는 Het1임)은 도식 12의 합성 경로 개요에 따라서 제조될 수 있다. 제 1의 바람직한 합성 경로는 미츠노부 반응(Mitsunobu reaction) 조건들 하에서 일반식 (If')의 알코올 화합물(여기서, R1은 CH2OH를 나타내고, Q, E, R2, R3, PG1은 상기에 정의된 바와 같음)과 일반식 (XIV)의 피리다지논 화합물(여기서, Rd는 상기에 정의된 바와 같음)과의 반응을 포함한다. 이러한 반응에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 바람직하게, 이 반응은 트리페닐포스핀과 같으나 이로 제한되지 않는 포스핀, 및 디이소프로필아자디카르복실레이트와 같으나 이로 제한되지 않는 아자디카르복실레이트의 존재 하에서, 0 ℃에서 50 ℃까지 상승한 온도, 바람직하게 RT에서, DCM, THF, DMF와 같은 용매 내에서 실시된다. 제 2의 바람직한 합성 경로는 일반식 (If')[여기서, R1은 CH2Hal, 바람직하게 CH2Br을 나타내고, Q, E, R2, R3 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음] 또는 일반식 (If')[여기서, R1은 CH2LG3을 나타내고, Q, E, R2, R3, PG1은 상기에 정의된 바와 같으며, LG3은 Cl, Br, I와 같은 이탈기, 또는 메실레이트와 같은 술포네이트 에스테르임]의 화합물과 피리다지논(XIV)[여기서, Rd는 상기에 정의된 바와 같음]과의 반응을 포함한다. 이러한 반응에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 바람직하게, 이 반응은 RT에서 80 ℃까지 상승한 온도에서, THF, ACN, DMF, EtOH와 같은 용매 내에서 NaH, tert-BuOK, NaOEt, K2C03, Cs2C03와 같으나 이로 제한되지 않는 염기의 존재 하에서 실시된다. 일반식 (If')의 중간체(여기서, R1은 CH2Br을 나타냄)는 몇 시간 동안, 약 RT에서 120 ℃까지 상승한 온도에서, CCl4, HCCl3, ACN과 같은 적합한 용매 내에서, NBS 또는 Br2와 같은 브로민의 적합한 공급원(source), AIBN, 벤조일퍼옥사이드와 같은 라디칼 개시제(initiator), 또는 빛의 존재 하에서, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여, 일반식 (If')의 메틸 화합물(여기서, R1은 CH3이고, Q, E, R2, R3, PG1은 상기에 정의된 바와 같음)의 브롬화(bromation)에 의해 얻어질 수 있다. 이 변환에 대한 바람직한 조건은 Synlett, (2005), 18, 2837-2842에 설명되고, DCM 내의 ZrCl4의 존재 하에서 NBS를 사용한다. 일반식 (If')의 중간체(여기서, R1은 CH2LG3임)는 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용하여 술포닐화(sulfonylation) 또는 할로겐화에 의해 얻어질 수 있다. 상기 술포닐화에 대한 표준 조건들은 0 ℃에서 50 ℃까지 상승한 온도, 바람직하게 RT에서, DCM 또는 THF와 같은 용매 내에서 TEA, DIEA 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서 적절한 술포닐 클로라이드를 사용한다. 상기 할로겐화에 대한 표준 조건은 몇 시간 동안, 0 ℃에서 60 ℃까지 상승한 온도, 바람직하게 RT에서, DCM과 같은 용매 내에서 SOCl2, POCl3, PCl5를 사용한다.
도식 12
Figure 112013065505335-pct00018
또한, 상기의 방법은 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들(여기서, R1은 인다졸 고리의 또 다른 위치, 예를 들어 4, 6 또는 7 위치에서 연결됨)의 제조에 적합하다.
식 (Ifb)의 아미드 유도체들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (Ifb)의 아미드 유도체들은 하기에서 선택된다:
6-(3,5-디플루오로페닐)-2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-일)메틸]피리다진-3(2H)-온
2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-일)메틸]피리다진-3(2H)-온
2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-일)메틸]-6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온
6-메틸-2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-일)메틸]피리다진-3(2H)-온.
식 (If')의 인다졸들(여기서, R1은 Ar1, Het1, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐 또는 Cyc이고, PG1은 상기에 나타낸 바와 같음)은, 도식 13에 개략적으로 나타낸 바와 같이 식 (If')의 인다졸(여기서, LG1은 Cl, Br, I, 또는 트리플레이트와 같은 술포네이트 에스테르임)과, 식 (XV)의 보론산 또는 에스테르(여기서, R1은 상기에 정의된 바와 같고, R은 H 또는 알킬기임)와의 스즈키-미우라(Suzuki-Miyura) 커플링 반응에 의해 제조될 수 있다(Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I. and Toshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577). 이러한 커플링에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 이러한 커플링을 실시하기 위하여 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 전형적인 절차에서, 인다졸(If')[여기서, R1은 LG1임]과 보론산 또는 에스테르(XV)는 P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP와 같으나 이로 제한되지 않는 추가적인 리간드의 존재 또는 부재 하에서, 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), Pd(PPh3)4나 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 또는 Pd/C와 같으나 이로 제한되지 않는 적절한 촉매와 함께, Cs2C03, K2C03, CsF와 같은 염기의 존재 하에서, 조-용매(co-solvent)와 같은 물의 존재 또는 부재 하에서, THF, 톨루엔 또는 디옥산과 같은 적합한 용매 내에서 가열된다. 이 커플링 반응은 가능한 한 마이크로파 조사(irradiation) 하에서, 몇 분 내지 몇 시간 동안, 약 20 ℃ 내지 약 150 ℃의 온도, 바람직하게는 약 120 ℃에서 실시될 수 있다.
도식 13
Figure 112013065505335-pct00019
상기에 설명된 조건들은 도식 13a의 반응(여기서, R1, PG1, R2, Q, E, R3은 상기에 정의된 바와 같음)에 적용할 수 있다.
도식 13a
Figure 112013065505335-pct00020
또한, 상기의 방법은 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들(여기서, R1은 인다졸 고리의 또 다른 위치, 예를 들어 4, 6 또는 7 위치에서 연결됨)의 제조에 적합하다.
식 (If')의 아미드 유도체들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (If')의 아미드 유도체들은 하기에서 선택된다:
5-(1-벤질-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸.
식 (Ifc)의 인다졸들(여기서, Q, E, R2, R3 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같고, Rc는 H, C1-C6-알킬, -CONRaRb, S02NRaRb임)은, 일반식 (XVII)의 화합물(여기서, Q, E, R2, R3 및 PG1은 상기에 정의된 바와 같음)과 일반식 (XVI)의 화합물(여기서, 도식 14에 개략적으로 나타낸 바와 같이, Rc는 상기에 정의된 바와 같고, LG3는 Cl, Br, I와 같은 이탈기, 또는 메실레이트와 같은 술포네이트 에스테르임)과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 이러한 반응에 대한 일반적인 프로토콜들은 하기의 실시예들에 주어지고, 본 기술분야의 전문가에게 잘 알려진 조건들 및 방법들을 사용한다. 바람직하게, 이 반응은 가능한 한 마이크로파 조사(irradiation) 하에서, 0 ℃에서 100 ℃까지 상승한 온도에서, KI 또는 NaI의 존재 또는 부재 하에서, K2C03, NaHC03, Cs2C03와 같은 염기의 존재 하에서, DCM, THF, DMF, ACN과 같은 용매 내에서 실시된다.
도식 14
Figure 112013065505335-pct00021
또한, 상기의 방법은 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들(여기서, R1은 인다졸 고리의 또 다른 위치, 예를 들어 4, 6 또는 7 위치에서 연결됨)의 제조에 적합하다.
식 (Ifc)의 인다졸 유도체들을 제조하기 위한 방법은 실시예들에서 좀 더 자세하게 설명되고, 식 (Ifc)의 인다졸 유도체들은 하기에서 선택된다:
5-[1-(2-플루오로에틸)피페리딘-4-일]-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸
5-(1-아세틸피페리딘-4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸.
추가적인 일반 공정에 따르면, 식 (I)의 화합물들은 하기의 실시예들에서 설명되는 바와 같이 적합한 상호전환 기술들을 적용하여, 식 (I)의 대안적인 화합물들로 전환될 수 있다.
만약 상기에 설명한(set out) 일반 합성 방법들이 식 (I)에 따른 화합물들 및/또는 식 (I)의 화합물들의 합성을 위하여 필요한 중간체들을 얻는데 이용할 수 없다면, 본 기술분야의 전문가에 의해 알려진 적합한 제조 방법들을 사용해야 한다. 일반적으로, 식 (I)의 여하한 개별적인 화합물들에 대한 합성 경로들은 각각의 분자의 특정한 치환기(substitutent)들, 및 필요한 중간체들의 사전 가용성(ready availability)에 따를 것이고; 또한, 이러한 요인들은 본 기술분야의 전문가에 의해 인식된다. 모든 보호화 방법, 탈-보호화(de-protection) 방법에 대하여, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994, 및 Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley-Interscience, 1991를 참조한다.
바람직하게, 식 (I) 및 관련된 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 식 (Id), 식 (Ie) 또는 식 (If)에서의 Q-E-R3기는 하기의 기들 중 하나를 나타낸다:
Figure 112013065505335-pct00022
Figure 112013065505335-pct00023
Figure 112013065505335-pct00024
Figure 112013065505335-pct00025
Figure 112013065505335-pct00026
Figure 112013065505335-pct00027
Figure 112013065505335-pct00028
Figure 112013065505335-pct00029
Figure 112013065505335-pct00030
Figure 112013065505335-pct00031
Figure 112013065505335-pct00032
Figure 112013065505335-pct00033
Figure 112013065505335-pct00034
Figure 112013065505335-pct00035
바람직하게, 식 (I) 및 관련된 식 (Ia), 식 (Ib), 식 (Ic), 식 (Id), 식 (Ie) 또는 식 (If)에서의 R1기는 H, F, Cl 또는 Br와 같은 할로겐, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시 또는 하기의 기들 중 하나를 나타낸다:
Figure 112013065505335-pct00036
Figure 112013065505335-pct00037
Figure 112013065505335-pct00038
바람직한 실시형태에서, 본원 발명은 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들을 제공하며, 여기서 Q-E-R3기는 하기에서 선택되고,
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그리고 R1은 H, OH, -CH3, F, Cl, 또는 하기의 기들 중 하나로부터 선택된다:
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본원 발명의 바람직한 화합물들은 하기의 기로부터 선택된다:
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본 발명의 화합물들은 적절한 용매로부터의 결정화, 또는 적절한 용매의 증발에 의해 용매 분자들과 공동으로 분리될 수 있다.
염기성 중심으로 함유하는 식 (I)의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 음이온성 염(anionic salt)들은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기(free base)의 용액은 순수한 상태(neat)로, 또는 적합한 용매 내 중 어느 하나에서, 적합한 산으로 처리될 수 있으며, 얻어진 염은 진공 하에서 반응 용매의 증발 또는 여과 중 어느 하나에 의해 분리된다.
산성 중심을 함유하는 식 (I)의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 양이온성 염(cationic salt)들은 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 산(free acid)의 용액은 순수한 상태(neat)로, 또는 적합한 용매 내 중 어느 하나에서, 적합한 염기로 처리될 수 있으며, 얻어진 염은 진공 하에서 반응 용매의 증발 또는 여과 중 어느 하나에 의해 분리된다. 일부 경우에, 염들은 식 (I)의 화합물들의 원하는 알칼리 염 또는 알칼리 토류 염을 침전시키는 용매를 적용하여, 산 용액과 (소듐 에틸헥사노에이트, 마그네슘 올레이트와 같은) 알칼리 염 또는 알칼리 토류 염(earth alkali salt)의 용액과 혼합하여 제조될 수 있으며, 또는 이와 달리 비-용매(non-solvent)의 첨가 및 농축(concentration)에 의해 분리될 수 있다.
두 가지의 유형의 염들 모두 이온-교환 수지 기술을 이용하여 형성되거나 상호전환될 수 있다.
사용되는 조건들에 따라서, 반응 시간은 일반적으로 몇 분에서 14일 사이이다. 반응 온도는 약 -30 ℃ 내지 약 140 ℃이고, 일반적으로 약 -10 ℃ 내지 90 ℃이며, 특히 약 0 ℃ 내지 70 ℃이다.
더욱이, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들은 가용매 분해제(solvolysing agent) 또는 가수소 분해제(hydrogenolysing agent)로 처리함으로써 화합물들의 기능성(functional) 유도체들 중 하나로부터 식 (I)의 화합물들을 유리(liberating)시킴으로써 얻어질 수 있다.
가용매 분해(solvolysis) 또는 가수소 분해(hydrogenolysis)를 위한 바람직한 출발 물질들은, 식 (I) 및 관련된 식에 따르나, 하나 이상의 아미노기 및/또는 하이드록실기 대신에 대응되는 보호된 아미노기 및/또는 하이드록실기를 함유하는 출발 물질들, 바람직하게는 H 원자 대신에 N 원자에 결합된 아미노-보호기를 가지고 있는(carry) 출발 물질들, 특히 R*-N기(여기서, R*은 NH기 대신에 아미노-보호기를 나타냄)를 가지고 있는 출발 물질들, 및/또는 H 원자 대신에 하이드록실기의 하이드록실-보호기를 가지고 있는 출발 물질들, 예를 들어 식 (I)에 따르나 -COOR**기(여기서, R**은 -COOH기 대신엔 하이드록실-보호기를 나타냄)를 가지고 있는 출발 물질들이다.
또한, 복수의 동일하거나 상이한 보호된 아미노기들 및/또는 하이드록실기들이 출발 물질의 분자 내에 존재할 수 있다. 만약 존재하는 보호기가 서로 상이하다면, 이들은 많은 경우에 선택적으로 분리(cleaved off)될 수 있다.
"아미노-보호기"라는 용어는 일반적인 용어로 알려져 있고, 화학 반응들에 대항하여 아미노기를 보호(차단)하는데 적합하나, 원하는 화학 반응이 분자 내 다른 곳에서 실시된 후에 쉽게 제거되는 기들에 관한 것이다. 특히, 전형적인 이러한 기들은 비치환되거나, 아실기들, 아릴기들, 아랄콕시메틸(aralkoxymethyl)기들 또는 아랄킬기들로 치환된다. 아미노-보호기는 원하는 반응(또는 반응 순서) 후에 제거되기 때문에, 더욱이 이들의 유형 및 크기는 결정적이지 않으나; 1 내지 20개의 탄소 원자, 특히 1 내지 8개의 탄소 원자를 가지는 것이 바람직하다. "아실기"라는 용어는 본원 공정과 관련되어 넓은 의미에서 이해된다. 이는 지방족산들, 방향지방족(araliphatic)산들, 방향족산들 또는 헤테로사이클릭 카르복실릭산들 또는 술폰산들로부터 유래된 아실기들, 그리고 특히 알콕시카르보닐기들, 아릴옥시카르보닐기들, 그리고 특별히 아랄콕시카르보닐기들을 포함한다. 이러한 아실기들의 예시들은 알카노일, 이를 테면 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아랄카노일, 이를 테면 페닐아세틸; 아로일, 이를 테면 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 이를 테면 POA; 알콕시카르보닐, 이를 테면 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC(tert-부톡시카르보닐) 및 2-아이오도에톡시카르보닐; 아랄콕시카르보닐, 이를 테면 CBZ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 이를 테면 Mtr이다. 바람직한 아미노-보호기들은 BOC 및 Mtr이고, 더욱더 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
마찬가지로, "하이드록실-보호기"라는 용어는 일반적인 용어로 알려져 있고, 화학 반응들에 대항하여 하이드록실기를 보호하는데 적합하나, 원하는 화학 반응이 분자 내 다른 곳에서 실시된 후에 쉽게 제거되는 기들에 관한 것이다. 상기에-언급된 전형적인 이러한 기들은 비치환되거나, 아릴기들, 아릴알킬기들 또는 아실기들, 더욱이 알킬기들로도 치환된다. 하이드록실-보호기들의 성질 및 크기는 결정적이지 않는데, 이는 이들이 원하는 화학 반응 또는 반응 순서 후에 다시 제거되기 때문이며; 1 내지 20개의 탄소 원자, 특히 1 내지 10개의 탄소 원자를 가지는 기들이 바람직하다. 그 중에서도, 하이드록실-보호기들의 예시들은 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이고, 여기서 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
식 (I) 및 관련된 식의 화합물들은 사용되는 보호기에 따라 이들의 기능성 유도체들, 예를 들어 염산, 과염소산 또는 황산과 같은 강한 무기산들, 트리클로로아세트산, TFA와 같은 강한 유기 카르복실산들, 또는 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 술폰산들로부터 유리된다. 추가적인 불활성 용매가 존재할 수 있으나, 언제나 필요하지는 않다. 적합한 불활성 용매들은 바람직하게 유기성(organic), 예를 들어 아세트산과 같은 카르복실산들, 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르들, DMF와 같은 아미드들, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 탄화수소들, 더욱더 또한 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 알코올들, 그리고 물이다. 더욱이, 상기에-언급된 용매들의 혼합물들이 적합하다. TFA는 바람직하게 추가적인 용매의 첨가 없이 과량으로(in excess) 사용되고, 과염소산은 바람직하게 9:1의 비율의 아세트산과 70 % 과염소산의 혼합물의 형태로 사용된다. 분리(cleavage)를 위한 반응 온도는 유리하게 약 0 ℃ 내지 약 50 ℃, 바람직하게 15 ℃ 내지 30 ℃(실온)이다.
예를 들어, BOC기, OtBut기 및 Mtr기는 15 ℃ 내지 30 ℃에서 디옥산 내의 대략 3N 내지 5N HCl을 사용하거나 디클로로메탄 내의 TFA를 사용하여 바람직하게 분리될 수 있고, FMOC기는 15 ℃ 내지 30 ℃에서 DMF 내의 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50 % 용액을 사용하여 분리될 수 있다.
가수소 분해적으로(hydrogenolytically) 제거될 수 있는 보호기들(예를 들어, CBZ, 벤질 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터의 아미디노기의 유리)은, 예를 들어 촉매[예를 들어, 유리하게 탄소와 같은 지지체(support) 상에서, 팔라듐과 같은 귀-금속 촉매]의 존재 하에서 수소로 처리로 함으로써 분리될 수 있다. 본 명세서에서 적합한 용매들은 상기에 나타낸 것들이고, 특히, 예를 들어 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올들, 또는 DMF와 같은 아미드들이다. 일반적으로, 가수소 분해는 약 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도, 그리고 약 1 bar 내지 200 bar의 압력에서, 바람직하게는 20 ℃ 내지 30 ℃, 그리고 1 bar 내지 10 bar에서 실시된다. CBZ기의 가수소 분해는, 예를 들어 20 ℃ 내지 30 ℃에서 메탄올/DMF 내의 Pd/C 상에서 (수소 대신에) 암모늄 포메이트를 사용하거나 메탄올 내의 5 % 내지 10 % Pd/C 상에서 상당히 성공한다.
적합한 불활성 용매들의 예시들은 탄화수소들, 이를 테면 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌; 염소화된 탄화수소들, 이를 테면 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 디클로로메탄; 알코올들, 이를 테면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르들, 이를 테면 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로푸란(THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르들, 이를 테면 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르[디글림(diglyme)]; 케톤들, 이를 테면 아세톤 또는 부탄온; 아미드들, 이를 테면 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 디메틸포름아미드(DMF); 니트릴들, 이를 테면 아세토니트릴; 술폭사이드들, 이를 테면 디메틸 술폭사이드(DMSO); 이황화탄소; 카르복실산들, 이를 테면 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물들, 이를 테면 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르들, 이를 테면 에틸 아세테이트, 또는 상기 용매들의 혼합물들이다.
예를 들어, 에스테르들은 0 ℃ 내지 100 ℃의 온도에서, 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산 내에서 LiOH, NaOH 또는 KOH를 사용하거나, HCl, H2S04를 사용하여 가수소 분해될 수 있다.
더욱이, 유리 아미노기들은 -60 ℃ 내지 +30 ℃의 온도에서, 유리하게 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에서, 및/또는 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매 내에서, 비치환된 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있거나, 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 종래의 방식으로 아실화될 수 있다.
또한, 식 (I) 및 관련된 식은 이들 화합물들의 광학적으로 활성 형태들(입체 이성질체들), 거울상 입체이성질(enantiomer)들, 라세미체(racemate)들, 부분입체 이성질체(diastereomer)들 및 수화물들, 그리고 용매화물들을 포괄한다. "화합물들의 용매화물들"이란 용어는 이들의 상호 인력에 의해 형성되는 화합물들 상으로의 불활성 용매 분자들의 내전(adduction)들을 의미하는 것으로 간주된다. 예를 들어, 용매화물들은 1수화물(monohydrate)이나 2수화물(dihydrate) 또는 알코올레이트들이다.
예를 들어, "약제학적으로 사용가능한 유도체들"이란 용어는 소위 프로드러그(prodrug) 화합물들 및 식 (I)의 화합물들의 염들을 의미하는 것으로 간주된다.
"프로드러그 유도체들"이라는 용어는, 예를 들어 알킬기들이나 아실기들, 당류들 또는 올리고펩티드들에 의해 변화되어 있고 활성 화합물들을 형성하기 위하여 유기체 내에서 빠르게 분리되는, 식 (I)의 화합물들을 의미하는 것으로 간주된다. 바람직하게, 식 (I)의 화합물들 중의 하나로서 "프로드러그"는, 예를 들어 혈액 내에서 가수분해에 의한 것처럼, 식 (I)의 모 화합물(parent compound)을 생산하기 위하여 생체 내에서(in vivo) 빠르게 변형되는 유도체 화합물들을 지칭한다. T. Higuchi 및 V. Stella는 "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14 of the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society(1975) 내에 프로드러그 개념의 상세한 논의를 제공한다. 카르복실기들을 함유하는 화합물들에 대한 프로드러그로서 유용한 에스테르들의 예시들은 "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", edited by E. B. Roche, Pergamon Press: New York(1987)의 14 내지 21 페이지 상에서 찾을 수 있다. 이러한 참고문헌들 및 본 상세한 설명 전반에 인용되는 여하한 여타 문헌들은 본 명세서에 참조병합되는 것으로 의도된다.
또한, 이들은, 예를 들어 Int. J. Pharm. 115, 61-67(1995) 내에 개시되어 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물들의 생분해성 중합체를 포함한다.
또한, 식 (I) 및 관련된 식은 식 (I)의 화합물들의 혼합물들, 예를 들어 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000의 비율로, 예를 들어 두 개의 부분입체 이성질체들의 혼합물들을 포괄한다.
특히, 이들은 바람직하게 입체 이성질체성(stereoisomeric) 화합물들의 혼합물들이다.
약제학적 제제(Pharmaceutical formulation)들은 투여 단위(dosage unit)들의 형태로 투여될 수 있으며, 이는 투여 단위 당 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함한다. 이러한 단위는 치료되는 질환의 상대, 투여 방법, 그리고 환자의 연령, 무게 및 증상에 따라서, 본 발명에 따른 화합물의 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게 5 mg 내지 100 mg을 포함할 수 있고, 또는 약제학적 제제들이 투여 단위 당 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하는 투여 단위들의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여 단위의 제제들은 상기에 나타낸 바와 같이, 일일 용량(dose)이나 부분-용량(part-dose), 또는 활성 성분의 이의 대응하는 일부(fraction)를 포함하는 것들이다. 더욱이, 이러한 유형의 약제학적 제제들은 약제학적 분야에 일반적으로 알려진 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
약제학적 제제들은, 예를 들어 [구강 또는 설하(sublingual)를 포함하는] 경구, 직장, 비강(nasal), [구강, 설하 또는 경피(transdermal)를 포함하는] 국부(topical), 질(vaginal) 또는 [피하, 근육 내(intramuscular), 정맥 내(intravenous) 또는 피내(intradermal)를 포함하는] 비경구(parenteral) 방법들에 의해 여하한 원하는 적합한 방법을 통하여 투여에 적용될 수 있다. 이러한 제제들은 약제학적 분야에 알려진 모든 공정들, 예를 들어 활성 성분을 첨가제(들) 또는 보조제(들)과 조합하는 공정을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여에 적용하기 위한 약제학적 제제들은, 예를 들어 캡슐들 또는 정제(tablet)들; 분말들 또는 과립(granule)들; 수성 또는 비-수성 액체들 내의 용액들 또는 현탁액(suspension)들; 식용 거품제(edible foam)들 또는 거품형 음식(foam food)들; 또는 수중 유형(oil-in-water) 액체 에멀젼들 또는 유중 수형(water-in-oil) 액체 에멀젼들과 같은 분리된 단위(separate unit)들로 투여될 수 있다.
따라서, 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성-성분의 구성요소는, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 및 이와 유사한 것들과 같은 경구적, 비-독성 및 약제학적으로 허용가능한 불활성 첨가제와 조합될 수 있다. 분말들은 화합물을 적합한 미세한 크기로 분쇄하고, 이것을 예를 들어 녹말 또는 만니톨(mannitol)과 같은, 예를 들어 식용성 탄수화물과 같은, 유사한 방식으로 분쇄된 약제학적 첨가제와 혼합함으로써 제조된다. 비슷하게, 향미료(flavour), 방부제(preservative), 분산제(dispersant) 및 염료(dye)가 존재할 수 있다.
캡슐들은 상기에 설명된 바와 같이 분말 혼합물을 제조하고, 젤라틴 쉘형(shaped gelatine shells) 내부를 충진함으로써 생산된다. 예를 들어, 고체 형태 내의 고 분산성 살리실산, 탈크(talc), 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은, 활택제(Glidant)들 및 윤활제(lubricant)들은 충진 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 예를 들어, 한천(agar-agar), 탄산칼슘 또는 탄산나트륨과 같은 붕해제(disintegrant) 또는 가용화제(solubiliser)는 캡슐화된 후에 약제의 이용률(availability)을 개선하기 위하여 또한 첨가될 수 있다.
게다가, 만약 원하거나 필요하다면, 염료들뿐만 아니라 적합한 결합제(binder)들, 윤활제들 및 붕해제들도 혼합물 내에 도입될 수 있다. 적합한 결합제들은 녹말, 젤라틴, 천연당(natural sugar)들, 이를 테면 예를 들어 포도당 또는 베타-젖당, 옥수수(maize)로 만들어진 감미료(sweetener)들, 천연 및 합성 고무, 이를 테면 예를 들어 아카시아, 트래거캔스 고무(tragacanth) 또는 알킨산 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스들, 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 이러한 투여 형태들에 사용되는 윤활제들은 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 및 이와 유사한 것들을 포함한다. 붕해제들은 녹말, 메틸셀룰로오스, 한천(agar), 벤토나이트(bentonite), 잔탄검(xanthan gum) 및 이와 유사한 것들을 포함하나, 이로 제한되지 않는다. 예를 들어, 정제들은 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화(granulating) 또는 건식-가압(dry-pressing)하고, 윤화제 및 붕해제를 첨가하고, 전체 혼합물을 가압함으로써 제제화(formulated)하여, 정제들을 얻는다. 상기에 설명한 바와 같이, 분말 혼합물은 적합한 방식으로 분쇄된 화합물과 희석제(diluent) 또는 염기, 그리고 선택적으로 결합제, 이를 테면 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트(alginate), 젤라틴 또는 폴리비닐-피롤리돈, 용해 지연제(dissolution retardant), 이를 테면 예를 들어 파라핀, 흡수 촉진제(absorption accelerator), 이를 테면 예를 들어 4차 염, 및/또는 흡수제(absorbant), 이를 테면 예를 들어 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합하여 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 이를 테면 예를 들어 시럽, 녹말 페이스트(paste), 아카디아 고무풀(acadia mucilage) 또는 셀룰로오스의 용액들 또는 폴리머 물질들로 분말 혼합물을 적시고(wetting), 그리고 이것을 체(sieve)를 통하여 가압함으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대안적으로, 분말 혼합물은 정제기(tableting machine)를 통과할 수 있으며, 과립들을 형성하기 위하여 산산이 부서진 비-균일한 형태의 덩어리(lump)들이 얻어질 수 있다. 과립들은 정제 성형 몰드(casting mould)들에 달라붙는 것을 방지하기 위하여 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 광유(mineral oil)의 첨가함으로써 윤활될 수 있다. 이후에, 윤활된 혼합물은 가압되어, 정제들을 얻는다. 또한, 활성 성분들이 자유-유동성(free-flowing) 불활성 첨가제와 혼합될 수 있고, 이후에 과립화 또는 건식-가압 단계들을 수행하지 않고, 직접적으로 가압하여 정제들을 얻는다. 쉘락 밀봉층(shellac sealing layer), 당(sugar) 또는 폴리머 물질의 층, 및 왁스의 광택층(gloss layer)으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호층(protective layer)이 존재할 수 있다. 염료들이 상이한 투여 단위들 사이를 구별할 수 있도록 이러한 코팅들에 첨가될 수 있다.
경구용 액체들, 이를 테면 예를 들어 용액, 시럽들 및 엘릭서제(elixirs)는 투여 단위들의 형태로 제조될 수 있으므로, 주어진 양이 화합물들의 사전에-주어진(pre-specified) 양을 포함할 수 있다. 시럽들은 화합물들을 적합한 향미료를 포함한 수성 용액 내에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 동시에, 엘릭서제는 비-독성의 알코올성 운반체(vehicle)를 사용하여 제조될 수 있다. 현탁액들은 비-독성 매개물 내에 화합물들을 분산시킴으로써 제제화될 수 있다. 가용화제들 및 유화제들들, 이를 테면 예를 들어 에톡시화된(ethoxylated) 이소스테아릴 알코올들 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르들, 방부제들, 향미료 첨가물(additive)들, 이를 테면 예를 들어 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료들 또는 사카린, 또는 여타의 인공 감미료들 및 이와 유사한 것들 또한 첨가될 수 있다.
만약 원한다면, 경구 투여를 위한 투여 단위 제제들은 마이크로캡슐(microcapsule)들 내에 넣어(encapsulated)질 수 있다. 또한, 제제는, 이를 테면 예를 들어 폴리머들, 왁스 및 이와 유사한 것들 내에 분체(particulate material)의 코팅 또는 포매(embedding)시킴으로써, 방출이 연장되거나 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.
또한, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들, 이들의 염들, 용매화물들 및 생리학적 기능성 유도체들, 그리고 여타의 활성 성분들은 리포좀 전달계(liposome delivery system)들, 이를 테면 예를 들어 소형 단일층 소포체(small unilamellar vesicle)들, 대형 단일층 소포체(large unilamellar vesicle)들 및 다중층 소포체(multilamellar vesicle)들의 형태로 투여될 수 있다. 리포좀들은, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린들과 같은 다양한 인지질들로부터 형성될 수 있다.
또한, 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들, 이들의 염들, 용매화물들 및 생리학적 기능성 유도체들, 그리고 여타의 활성 성분들은 개별적인 담체(carrier)들로서 단일클론 항체들을 사용하여 결합된 화합물 분자들로 전달될 수 있다. 또한, 화합물들은 표적화된(targeted) 약제 담체들로서 용해성 중합체들에 결합할 수 있다. 이러한 중합체들은 팔미토일 라디칼들로 치환된, 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리하이드록시프로필-메타크릴아미도페놀, 폴리하이드록시에틸아스파타미도페놀 또는 폴리에틸렌 옥사이드 폴리라이신을 포괄할 수 있다. 더욱이, 화합물들은 약제의 제어된 방출을 달성하는데 적합한 일종의 생분해성 중합체들, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리하이드록시부티르산, 폴리-오쏘에스테르들, 폴리아세탈들, 폴리디하이드록시피란들, 폴리시아노아크릴레이트들, 그리고 하이드로겔들의 가교결합(crosslinked)되거나 양친매성(amphipathic) 블럭 공중합체들과 결합될 수 있다.
경피 투여에 적용된 약제학적 제제들은 수용자(recipient)의 표피와 연장되고, 밀접한 접촉을 위하여 독립적인 첩부제(plaster)들로 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어 활성 성분은 Pharmaceutical Research, 3(6), 318(1986) 내에 일반적인 용어들로 설명된 바와 같이, 전기이온영동요법(iontophoresis)에 의해 첩부제로부터 전달될 수 있다.
국부 투여에 적용된 약제학적 화합물들은 연고들, 크림들, 현탁액들, 로션들, 분말들, 용액들, 페이스트들, 겔들, 스프레이들, 에어로졸들 또는 오일들로서 제제화될 수 있다.
눈 또는 여타의 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위하여, 제제들은 바람직하게 국부용 연고 또는 크림으로 적용된다. 제제가 연고로 주어지는 경우에, 활성 성분은 파라핀 또는 수-혼화성(water-miscible) 크림 베이스(base)와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중 유형 크림 베이스 또는 유중 수형 베이스와 함께 제제화되어 크림으로 제공될 수 있다.
눈으로의 국부 적용을 위하여 적용된 약제학적 제제들은 점안액(eye drop)들을 포함하며, 여기에 활성 성분은 적합한 담체, 특히 수성 용매 내에 용해되거나 현탁(suspended)된다.
입으로의 국부 적용을 위하여 적용된 약제학적 제제들은 로젠지(lozenge)들, 당의정(pastille)들 및 구강 청결제(mouthwash)들을 포괄한다.
직장 투여에 적용된 약제학적 제제들은 좌약(suppository)들 또는 관장제(enema)들의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 코 투여에 적용된 약제학적 제제들은, 예를 들어 20 내지 500 마이크론(micron) 범위 내의 입자 크기를 가지는 거친 분말을 포함하고, 이는 코담배(snuff)를 들이쉬듯, 즉 분말을 함유하는 용기를 코에 가까이 유지하여 비도(nose passages)를 통하여 빠르게 흡입하는 방식으로 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 코 스프레이 또는 점이액(nose drop)들의 투여를 위하여 적합한 제제들은 물 또는 오일 내의 활성-성분 용액들을 포괄한다.
흡입에 의해 투여하기 위하여 적용된 약제학적 제제들은 미세한 분진(particulate dust)들 또는 미스트(mist)들을 포괄하며, 이는 에어로졸들, 분무기(nebuliser)들 또는 취입기(insufflator)들을 포함하는 다양의 유형의 가압된 디스펜서(dispenser)들에 의해 발생될 수 있다.
질 투여를 위하여 적용된 약제학적 제제들은 페서리(pessary)들, 탐폰(tampon)들, 크림들, 겔들, 페이스트들, 거품제(foam)들 또는 스프레이 제형들로 투여될 수 있다.
제제가 치료되는 수용자의 혈액과 등장성인 수단에 의해, 비경구 투여를 위하여 적용된 약제학적 제제들은 항산화제(antioxidant)들, 완충용액(buffer)들, 정균제(bacteriostatic)들 및 용질들을 포함하는 수성 및 비수성(non-aqueous) 멸균 주사 용액들; 및 현탁액 매질들(media) 및 증점제(thickener)들을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액들을 포함한다. 제제들은 1회-량(single-dose) 용기 또는 다회량(multidose) 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플(ampoule)들 및 바이알(vial)들로 투여될 수 있고, 냉동-건조(동결 건조)된 상태로 저장되어서, 사용하기 전에 즉시, 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사를 목적으로 하는 물의 첨가만이 필요하다.
처방법(recipe)에 따라서 제조되는 주사 용액들 및 현탁액들은 멸균 분말들, 과립들 및 정제들로부터 제조될 수 있다.
상기에 특히 언급된 구성요소(constituent)들에 더하여, 제제들은 특정 유형의 제제에 관하여 본 기술분야에 일반적인 여타의 작용제(agent)들도 포함할 수 있으므로; 따라서, 예를 들어 경구 투여에 적합한 제제들은 향미료들을 포함할 수 있다는 것은 말할 나위도 없다.
식 (I) 및 관련된 식의 화합물의 치료적 유효량, 그리고 여타 활성 성분의 치료적 유효량은 다수의 요인들, 예를 들어 동물의 나이 및 무게, 치료가 필요한 질병의 정확한 상태 및 이의 격렬함(severity), 제제의 성질 그리고 투여의 방법에 따르며, 궁극적으로는 치료하는 의사나 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 하루당 수용자(mammal)의 몸무게의 0.1 내지 100 mg/kg의 범위, 그리고 특히 전형적으로 하루당 몸무게의 1 내지 10 mg/kg의 범위 내이다. 따라서, 무게가 70 kg인 성인 수용자의 경우에 하루당 실제량은 보통 70 내지 700 mg이고, 여기서 이 양은 총 일일 투여량이 동일하도록, 하루당 (예를 들어, 2회, 3회, 4회, 5회 또는 6회와 같이) 일련의 일부-투여량으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 이들의 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 그 자체로(per se) 화합물의 유효량의 부분(fraction)으로 결정될 수 있다.
더욱이, 본원 발명은 IRAK 관련 장애로 고통받고 있는 환자(subject)를 치료하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 환자에게 식 (I) 및 관련된 식의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 본원 발명은 IRAK 관련 장애가 과민성 면역 반응(overactive immune response) 또는 암과 관련된 자가면역 장애 또는 이상(condition)인 경우에, 치료방법(method)에 관한 것이다. 더욱이, 본원 발명은 면역 조절 이상(immunoregulatory abnomality)으로 고통받고 있는 환자를 치료하기 위한 방법에 관한 것이며, 상기 환자에게 상기 면역 조절 이상을 치료하는데 효과적인 양의 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직하게, 본원 발명은 상기 면역 조절 이상이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 자가면역 또는 만성 염증성 질환인 경우의, 치료방법(method)에 관한 것이다: 알레르기 질환, 근위축성 측색 경화증(amyotrophic lateral sclerosis: ALS), 전신성 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, I형 당뇨병, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 담즙성 간경변증, 포도막염, 다발성 경화증, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 수포성 유천포창, 유육종증, 건선, 자가면역 근염, 베게너 육아종증, 어린선, 그레이브스 안병증 및 천식. 더욱이, 본원 발명은 상기 면역 조절 이상이 골수나 장기 이식 거부 또는 이식편-대-숙주병(graft-versus-host disease)인 경우의, 치료방법(method)에 관한 것이다. 더욱이, 본원 발명은 상기 면역 조절 이상이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경우의, 치료방법(method)에 관한 것이다: 장기 또는 조직의 이식, 이식에 의해 일어나는 이식편-대-숙주병들, 류마티스 관절염, 전신성 홍반성 루푸스, 하시모토 갑상선염(Hashimoto's thyroiditis), 다발성 경화증, 경피증, 중증 근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 후부 포도막염(posterior uveitis), 알레르기성 뇌척수염, 사구체신염(glomerulonephritis)을 포함하는 자가면역 증후군들, 류마티스성 열(rheumatic fever) 및 감염-후(post-infectious) 사구체신염을 포함하는 감염-후 자가면역 질환들, 염증성 및 과증식성(hyperproliferative) 피부 질환들, 건선, 아토피 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부염, 지루성 피부염, 편평태선(lichen planus), 천포창, 수포성 유천포창, 수포성 표피박리증(epidermolysis bullosa), 두드러기, 혈관부종(angioedema)들, 혈관염, 홍반, 피부 호산구 증가증(cutaneous eosinophilia), 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 여드름, 원형 탈모증, 각결막염, 봄철 결막염(vernal conjunctivitis), 베체트병(Behcet's disease)과 관련된 포도막염, 각막염, 헤르퍼스성 각막염(herpetic keratitis), 원추 각막(conical cornea), 각막 상피 변성(dystrophia epithelialis corneae), 각막 백반(corneal leukoma), 안구 천포창(ocular pemphigus), 무렌 각막궤양(Mooren's ulcer), 공막염(scleritis), 그레이브스 안병증, 보그트-고야나기-하라다 증후군(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome), 유육종증, 꽃가루 알레르기(pollen allergies), 가역적 폐쇄성 기도 질환(reversible obstructive airway disease), 기관지 천식, 알레르기성 천식, 내인성(intrinsic) 천식, 외인성(extrinsic) 천식, 먼지로 유발되는 천식(dust asthma), 만성 또는 고질적인 천식, 말기의 천식(late asthma) 및 기도 과민-반응증(airway hyper-responsiveness), 기관지염, 위궤양, 허혈성 질환(ischemic disease)들 및 혈전증에 의해 야기되는 혈관 손상(vascular damage), 허혈성 대장 질환들, 염증성 장 질환, 괴사성 장염(necrotizing enterocolitis), 열 화상들과 관련된 장 병변(intestinal lesions), 만성 소화 장애증, 직장염(proctitis), 호산구성 위장염(eosinophilic gastroenteritis), 비만세포증, 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염, 편두통, 비염, 습진, 간질성 신염, 굿패스츄어 증후군(Goodpasture's syndrome), 용혈성-요독성 증후군, 당뇨병성 신장 질환, 다발성 근염, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 메니에르병(Meniere's disease), 다발 신경염(polyneuritis), 다발성 신경염(multiple neuritis), 단발성 신경염(mononeuritis), 신경근병증, 갑상선 기능 항진증(hyperthyroidism), 바제도병(Basedow's disease), 순적혈구 무형성증(pure red cell aplasia), 재생불량성 빈혈, 저형성 빈혈(hypoplastic anemia), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 자가면역성 용혈성 빈혈(autoimmune hemolytic anemia), 무과립구증(agranulocytosis), 악성 빈혈, 거대적아구성 빈혈(megaloblastic anemia), 적혈구 형성 불완전증(anerythroplasia), 골다공증, 유육종증, 폐섬유증, 간질성 폐 질환(idiopathic interstitial pneumonia), 피부근염, 심상성 백반(leukoderma vulgaris), 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris), 광알레르기성 민감증(photoallergic sensitivity), 피부 T 세포 림르종, 만성 림프성 백혈병, 동맥경화증, 죽상동맥경화증, 대동맥염 증후군, 결절성 다발성 동맥염(polyarteritis nodosa), 심근증, 경피증(scleroderma), 베게너 육아종증(Wegener's granuloma), 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 지방과다증(adiposis), 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis), 잇몸, 치근막(periodontium), 치조골(alveolar bone), 치아의 시멘트질(substantia ossea dentis)의 병변들(lesions), 사구체신염, 탈모를 방지하거나 발모(hair germination)를 제공하거나 및/또는 발모(hair generation) 및 모발 성장을 촉진함으로써의 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증, 근육 위축병(muscular dystrophy), 농피증(pyoderma) 및 사자리병(Sezary's syndrome), 에디슨병(Addison's disease), 보존, 이식에서 일어나는 장기들의 허혈-재관류 손상(ischemia-reperfusion injury) 또는 허혈성 질환, 내독소-쇼크(endotoxin-shock), 위막성 대장염(pseudomembranous colitis), 약물 또는 방사선에 의해 야기되는 대장염, 허혈성 급성 신부전(renal insufficiency), 만성 신부전, 폐-산소(lung-oxygen) 또는 약물들에 의해 야기되는 중독증, 폐암, 폐기종, 백내장, 철 침착(siderosis), 망막색소 변성증, 노년성 반점성 변성(senile macular degeneration), 유리체의 상처(vitreal scarring), 각막의 알칼리 화상(corneal alkali burn), 피부염 다형 홍반(dermatitis erythema multiforme), 선형 IgA 수포성 피부염(linear IgA ballous dermatitis) 및 시멘트 피부염(cement dermatitis), 치은염, 치주염, 패혈증, 췌장염, 환경 오염, 노화(aging)에 의해 야기되는 질병들, 암(carcinoma)의 발암(carcinogenesis), 전이(metastasis) 및 고산병(hypobaropathy), 히스타민 또는 류코트리엔-C4 분비(release)에 의해 야기되는 질병, 베체트병(Behcet's disease), 자가면역성 간염, 원발성 담즙성 간경변증, 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 부분 간 절제(partial liver resection), 급성 간 괴사(acute liver necrosis), 독소(toxin)에 의해 야기되는 괴사, 바이러스성 간염, 쇼크(shock), 또는 무산소증(anoxia), B-바이러스성 간염, 비-A/비-B 간염, 간경변, 알코올성 간경변, 간부전(hepatic failure), 전격성 간염(fulminant hepatic failure), 후발성 간부전, "급만성(acute-on-chronic)" 간부전, 화학요법의 효과의 증강(augmentation), 거대세포바이러스 감염(cytomegalovirus infection), HCMV 감염, AIDS, 암, 노인성 치매(senile dementia), 파킨슨병, 트라우마(trauma), 및 만성 세균 감염.
바람직하게, IRAK와 관련된 장애들은 류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염(Osteoarthritis), 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 강직성 척추염, 골다공증, 경피증, 다발성 경화증, 건선, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 염증성 장 질환[크론병(Cronh's disease) 및 궤양성 대장염], 과면역글로불린혈 D 및 주기적 발열 증후군(Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome), 크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin-associated periodic syndromes), 슈니츨러 증후군(Schnitzler's syndrome), 전신성 소아 특발성 관절염(Systemic juvenile idiopathic arthritis), 성인 발병형 스틸병(Adult's onset Still's disease), 통풍, 가성통풍(PseudoGout), SAPHO 증후군, 캐슬만병(Castleman's disease), 패혈증, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 셀리악병(Celiac disease), DIRA[IL-1 수용체 길항제의 결핍(Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist)], 알츠하이머병, 파킨슨병, 암으로부터 선택된다.
식 (I) 및 관련된 식의 바람직한 화합물들은 약 5 μM 미만, 바람직하게는 약 1 μM 미만, 그리고 더욱더 바람직하게는 약 0.100 μM 미만의 IRAK와의 결합에 대한 IC50을 나타낸다.
식 (I) 및 관련된 식에 따른 화합물들은, 하기의 일반적인 방법들 및 절차들을 사용하여 이미 사용가능한 출발 물질들로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 실험 조건들[즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰 수(moles), 용매들 등]은 주어지고, 만약 달리 언급되지 않는다면 여타의 실험 조건들이 사용될 수도 있다는 것을 이해할 것이다. 최적의 반응 조건들은 사용되는 특정 시약들 또는 용매들에 따라 다양할 수 있으나, 이러한 조건들은 일반적인(routine) 최적화된 절차들을 사용하여, 본 기술분야의 전문가에 의해 결정될 수 있다.
일반적으로, 식 (I) 및 관련된 식의 여하한 개별적인 화합물에 대한 합성 경로들은 각각의 분자의 특정 치환기들 및 필요한 중간체들의 사전 가용성을 따를 것이며; 또한 이러한 요인들은 본 기술분야의 전문가에 의해 이해된다.
본 발명의 화합물들은 용매 분자들과 관련하여 적절한 용매의 증발로부터의 결정화에 의해 분리될 수 있다. 염기성 중심을 함유하는 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들의 약제학적으로 허용가능한 산 부가 염(acid addition salt)들은, 종래의 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액은 순수한 상태(neat)로, 또는 적합한 용매 내 중 어느 하나에서, 적합한 산으로 처리될 수 있으며, 얻어진 염은 진공 하에서 반응 용매의 증발 또는 여과 중 어느 하나에 의해 분리된다. 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염(base addition salt)들은, 산성 중심을 함유하는 식 (I) 및 관련된 식의 화합물 용액을 적합한 염기로 처리함으로써 유사한 방식으로 얻어질 수 있다. 두 가지 형태의 염들 모두 이온-교환 수지 기술들을 사용하여 형성되거나 상호전환될 수 있다.
만약 일반적인 합성 방법들의 상기 세트(set)가 식 (I)의 화합물들의 합성을 위한 필요한 중간체들 및/또는 식 (I)에 따른 화합물들을 얻는데 적용될 수 없다면, 본 기술분야의 전문가에 의해 알려진 적합한 제조 방법들을 사용해야 한다. 일반적으로, 식 (I)의 여하한 개별적인 화합물에 대한 합성 경로들은 각각의 분자의 특정 치환기들 및 필요한 중간체들의 사전 가용성을 따를 것이며; 또한 이러한 요인들은 본 기술분야의 전문가에 의해 이해된다. 모든 보호화 및 탈보호화 방법들에 대해서는, Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 and, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999를 참조한다.
하기의 본원 발명에서는 일부 실시예에 의하여 나타낼 것이고, 이는 본 발명의 범위를 제한한다고 보는 것으로 해석되지 않는다.
일반적인 사항(general):
하기에 설명되는 실시예들에 제공된 HPLC 데이타(data)는 하기와 같이 얻어졌다.
조건 A: 컬럼 Waters XbridgeTM C8 50 mm x 4.6 mm, 유속(flow) 2 mL/분; 100:0:0.1 % 내지 0:100:0.05 %의 H20:CH3CN:TFA 구배에서 8분.
조건 B: 컬럼 Waters XbridgeTM C8 50 mm x 4.6 mm, 유속 2 mL/분; 100:0 내지 0:100의 H20:CH3CN 구배에서 8분.
모든 조건들에서 대하여 UV 검출[최대 플롯(maxplot)].
하기에 설명되는 실시예들에 제공된 MS 데이타는 하기와 같이 얻어졌다: 질량 스펙트럼: LC/MS Waters ZMD(ESI).
하기에 설명되는 실시예들에 제공된 NMR 데이타는 하기와 같이 얻어졌다: 1H-NMR: Bruker DPX-300MHz 또는 Bruker AV-400 MHz.
만약 달리 보고되지 않는다면, 분취형(Preparative) HPLC 정제들은 Sunfire Prep C18 OBD 컬럼 19x100 mm 5 ㎛를 갖춘 Waters사의 Fractionlynx의 질량 유도 자가정제(mass directed autopurification)로 실시되었다. 모든 HPLC 정제들은 ACN/H20 또는 ACN/H2O/HCOOH(0.1 %)의 구배로 실시되었다.
마이크로파 화학법(microwave chemistry)은 Biotage사의 Initiator™ Sixty 또는 단일 모드 마이크로파 반응기(single mode microwave reactor) Emrys™ Optimiser 상에서 실시되었다.
본 발명의 화합물들은 Advanced Chemistry Development사 ACD/Labs로부터 ”ACD/Name Batch“[7.00 발매(Release)] 프로그램에 사용되는 기준들에 따라서 명명되었다. 제품 버전: 7.10, 개발(build): 2003년 9월 15일.
식 (I)에 따른 화합물들은 용액-상(solution-phase)과 고체-상(solid-phase) 화학 프로토콜들 또는 혼합된 용액과 고체상 프로토콜들 둘 모두를 사용하여, 몇몇의 합성 접근법들에 의해 이미 사용가능한 출발 물질들로부터 제조될 수 있다. 합성 경로들의 예시들은 하기의 실시예들에 설명된다. 만약 달리 언급되지 않는다면, 라세믹 혼합물(racemic mixture)로 얻어지는 식 (I) 및 관련된 식의 화합물들은 거울상 이성질체가 풍부한(enantiomerically enriched) 혼합물 또는 순수한 거울상 이성질체를 제공하기 위하여 분리될 수 있다.
만약 달리 보고되지 않는다면, 하기의 실험의 상세한 설명에서 사용되는 상업적으로 사용가능한 출발 물질들은 Aldrich사 또는 Sigma사 또는 ABCR사로부터 구매되었다. SPE 카트리지들은 IST로부터 구매되었고, 공급자의 권고에 따라 사용되었다.
중간체 1: 3- 에티닐 -1H- 인다졸
단계 a) tert -부틸 3-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00092
[J.Med.Chem. (2008), 51(12), 3460-3465)에 설명되는 바와 같이 제조되는] tert-부틸 3-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트(34 g; 99 mmol; 1.00 eq.), (트리메틸실릴)아세틸렌(16.6 mL; 119 mmol; 1.20 eq.), PdCl2(PPh3)2(2.77 g; 3.95 mmol; 0.04 eq.) 및 TEA(41 mL)의 혼합물은 50 ℃에서 하룻밤 가열되었다. 이후에, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, NH4Cl의 수성 포화 용액으로 3번 세정되었다. 유기층(Organic layer)은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 이 미정제물(crude)은 DCM 내에 가용화(solubilize)되었고, 얻어진 침전물은 셀라이트 패드(celite pad)를 통하여 여과시킴으로써 제거되었다. 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)에 의한 정제(헵탄/EtOAc; 구배: 98:2 내지 2:98)는 베이지색 고체로 제목의 화합물을 산출하였다(20 g, 수율: 69 %).
Figure 112013065505335-pct00093
단계 b) 3- 에티닐 -1H- 인다졸의 형성
Figure 112013065505335-pct00094
탄산칼륨(880 mg, 6.4 mmol, 0.1 eq.)이 EtOH(400 mL) 내의 tert-부틸 3-[(트리메틸실릴)에티닐]-1H-인다졸-1-카르복실레이트(20 g; 63.6 mmol; 1.0 eq.)의 용액 내에 첨가되었고, 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 교반되었다. 용매가 진공하에서 제거되는 동안 수조 온도를 25 ℃ 이하로 유지하였다. 잔여물이 Et20 내에 용해되었고, 물(2번) 및 브라인(brine)[4번]으로 세정되었다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되어, 갈색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(7.1 g, 80 %).
Figure 112013065505335-pct00095
중간체 2: 3- 에티닐 -5- 메틸 -1H- 인다졸
단계 a) tert -부틸 3- 아이오도 -5- 메틸 -1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00096
아세토니트릴(180 mL) 내의 3-아이오도-5-메틸-1H-인다졸(ChemBridge Corp.; 6.0 g; 23.3 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액에 DMAP(568 mg; 4.65 mmol; 0.20 eq.), 디-tert-부틸디카르보네이트(6.1 g; 28 mmol; 1.2 eq.) 및 TEA(3.87 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 교반되었다. 아세토니트릴은 감압(reduced pressure) 하에서 제거되었고, 잔여물은 EtOAc 내에 용해되었다. 얻어진 용액은 물과 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 갈색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(8.32 g; 99.9 %).
Figure 112013065505335-pct00097
단계 b) tert -부틸 5- 메틸 -3-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00098
둥근 바닥 플라스트 내에, TEA (57 mL) 내의 요오드화 구리(442 mg; 2.32 mmol; 0.1 eq.), 트리페닐포스핀(1.22 g; 4.65 mmol; 0.2 eq.), Pd(OAc)2(521 mg; 2.3 mmol; 0.1 eq.), (트리메틸실릴)아세틸렌(6.8 mL; 48.8 mmol; 2.1 eq.) 및 tert-부틸 3-아이오도-5-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(8.3 g; 23.2 mmol; 1.0 eq.)가 넣어졌다(introduced). 반응 혼합물은 가스 제거(degassed)되었고, 1시간 동안 N2 하에서 80 ℃에서 교반되었다. Et20가 첨가되었고, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과되었다. 이후에, 여과액은 브라인 및 NH4Cl의 수성 포화 용액으로 2번 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 이 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 구배: 100:0 내지 10:90)에 의해 정제되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00099
단계 c) 3- 에티닐 -5- 메틸 -1H- 인다졸의 형성
Figure 112013065505335-pct00100
중간체 1, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, 5-메틸-3-[(트리메틸실릴)에티닐]-1H-인다졸-1-카르복실레이트(2.63 g; 8.01 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.25 g, 수율: 100 %).
Figure 112013065505335-pct00101
중간체 3: 4-(4- 아지도벤조일 )모르폴린
Figure 112013065505335-pct00102
TBTU(1.28 g; 3.98 mmol; 1.3 eq.)가 DMF(10 mL) 내의 DIEA(1.2 mL; 7.05 mmol; 2.3 eq.) 및 4-아지도벤조산(500 mg; 3.06 mmol; 1.0 eq.)의 차가운(0 ℃) 용액에 첨가되었다. 15분 후, 모르폴린(324 ㎕; 3.68 mmol; 1.2 eq.)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 3시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, NaHC03의 수소 포화 용액으로 2번, 이후에 브라인으로 세정되었다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(710 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00103
중간체 4: 1-(4- 아지도벤조일 )-3-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피페리딘
Figure 112013065505335-pct00104
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 4-아지도벤조산(200 mg; 1.23 mmol; 1.0 eq.) 및 3-피롤리딘-1-일메틸-피페리딘 디하이드로클로라이드(Chemical Diversity Labs, 254 mg; 1.05 mmol; 0.86 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00105
중간체 5: 4- 아지도 -N-{[(2R)-1- 에틸피롤리딘 -2-일] 메틸 } 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00106
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 4-아지도벤조산(305 mg; 1.87 mmol; 1.0 eq.) 및 1-[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메탄아민(TCI, 200. mg; 1.56 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다. MS(ESI+): 274.1, (ESI-) 272.1(순도 100 %).
중간체 6: 4- 아지도 -N-{[(2S)-1- 에틸피롤리딘 -2-일] 메틸 } 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00107
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 4-아지도벤조산(305 mg; 1.87 mmol; 1.0 eq.) 및 1-[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메탄아민(TCI, 200 mg; 1.56 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다. MS(ESI+): 274.1, (ESI-) 272.1(순도 82 %).
중간체 7: 4-[2-(4- 아지도 -1H- 피라졸 -1-일)에틸]피리딘
단계 a) 4-[2-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일)에틸]피리딘의 형성
Figure 112013065505335-pct00108
DIAD(7.27 m L; 37.2 m mol; 1.1 eq.)가 0 ℃에서 질소 하에서 유지된 THF(120 mL) 내의 트리페닐포스핀(9.84 g; 37.5 mmol; 1.1 eq.), 4-니트로-1H-피라졸(3.86 g; 34.1 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(2-하이드록시에틸)피리딘(4.2 g; 34.1 mmol; 1.0 eq.)의 용액 내로 천천히 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT까지 데워졌고, 하룻밤(O/N) 동안 놓아두었다. THF가 감압 하에서 제거되었고, 미정제물이 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헵탄, 구배: 50:50 내지 100:0)에 의해 정제되어, 정량적인 수득률로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00109
단계 b) 1-(2-피리딘-4- 일에틸 )-1H- 피라졸 -4- 아민의 형성
Figure 112013065505335-pct00110
Pd/C의 촉매량(catalytic amount)의 존재 하에서 MeOH(250 mL) 내의 4-[2-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)에틸]피리딘(9.9 g; 34 mmol; 1.0 eq.)의 용액은, RT에서 14 bars의 H2 하에서 수소화(hydrogenated)되었다. 완료된 후에, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배: 100:0 내지 80:20)에 의해 정제되어, 갈색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(3.26 g, 51 %).
Figure 112013065505335-pct00111
단계 c) 4-[2-(4- 아지도 -1H- 피라졸 -1-일)에틸]피리딘의 형성
Figure 112013065505335-pct00112
H2S04(1.0 mL) 및 AcOH(2.0 mL) 내의 1-(2-피리딘-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일아민(300 mg; 2.66 mmol; 1.0 eq.)의 냉각된 용액에, 물(1.50 mL) 내의 아질산나트륨(220 mg; 3.19 mmol; 1.2 eq.)의 용액이 한 방울씩(dropwise) 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 동안 0 ℃에서 교반되었다. 이후에, 물(1.5 mL) 내의 아지드화나트륨(sodium azide)[207 mg; 3.2 mmol; 1.2 eq.]의 용액이 0 ℃에서 한 방울씩 첨가되었고, 반응 혼합물은 0 ℃에서 2시간 동안 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 얼음물에 부어졌고, NaOH(5N)에 의해 pH = 10 내지 11로 염기성화(basified)되었으며, EtOAc로 (2번) 추출되었다. 조합된 유기층들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 어두운색(dark) 오일로 제목의 화합물이 산출되었고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS(ESI+): 215.0(순도 98.7 %).
중간체 8: 4-[4-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤즈알데히드
Figure 112013065505335-pct00113
3-에티닐-5-메틸-1H-인다졸(1.0 g; 6.4 mmol; 1.0 eq.) 및 4-아지도벤즈알데히드[Chem.Med.Chem. (2009), 4(7), 1182-1188에 설명된 바와 같이 제조됨; 1.30 g; 7.04 mmol; 1.1 eq.]가 1,4-디옥산(15 mL) 내에 용해되었다. D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(127 mg; 0.64 mmol; 0.10 eq.) 뒤이어 물(1.5 mL) 내의 황산구리 5수화물(32 mg; 0.13 mmol; 0.02 eq.)의 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 90 ℃에서 교반되었다. 반응을 완료하기 위하여, 추가적으로(more) D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(127 mg; 0.64 mmol; 0.10 eq.) 및 황산구리 5수화물(32 mg; 0.13 mmol; 0.02 eq.)이 다시 첨가되었고, 반응 혼합물이 100 ℃에서 8시간 동안 가열되었다. 1,4-디옥산은 감압 하에서 제거되었고, 잔여물은 EtOAc와 물의 혼합물(1:1) 내에서 초음파 처리되었다(sonicated). 얻어진 고체는 여과되었고, 건조되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(1.94 g, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00114
중간체 9: 3-[1-(6- 클로로피리딘 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1H- 인다졸
단계 a) 5- 아지도 -2- 클로로피리딘의 형성
Figure 112013065505335-pct00115
5-아미노-2-클로로피리딘(2.28 g; 17.7 mmol; 1.0 eq.)이 TFA(7 mL) 내에 용해되었다. 이후에, 아질산나트륨(1.35 g; 19.5 mmol; 1.1 eq.)이 0 ℃로 유지된 상기 용액에 일부씩(portion wise) 첨가되었다. 물(8 mL) 내의 아지드화 나트륨(1.15 g; 17.7 mmol; 1.0 eq.)의 얼음처럼 차가운(ice-cold) 용액의 첨가 전에, 반응 혼합물이 0 ℃에서 30분 동안 교반되었다. 0 ℃에서 1시간 동안 교반되었다. 이후에, TFA는 제거되었고, 잔여물은 EtOAc에 용해되었다. 유기상은 NaHC03의 수성 포화 용액, 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 얻어진 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄: EtOAc, 구배: 95:5 내지 80:20)에 의해 정제되어, 갈색 오일로 제목의 화합물이 산출되었다(1.89 g, 69 %).
Figure 112013065505335-pct00116
단계 b) 3-[1-(6- 클로로피리딘 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1H- 인다졸의 형성
Figure 112013065505335-pct00117
3-에티닐-1H-인다졸(249 mg; 1.75 mmol; 1.0 eq.) 및 5-아지도-2-클로로피리 (270 mg; 1.75 mmol; 1.0 eq.)은 1,4-디옥산(11 mL) 내에 용해되었다. D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(69 mg; 0.35 mmol; 0.2 eq.)이 첨가되었고 뒤이어 물(3.7 mL) 내의 황산구리 5수화물(17.5 mg; 0.07 mmol; 0.04 eq.)이 첨가되었으며, 반응 혼합물은 80 ℃로 2일간 가열되었다. 얻어진 침전물은 여과되었고, 물과 EtOAc로 세정되었으며, 진공 하에서 건조되어, 베이지색 분말로 제목의 화합물이 산출되었다. m.p. = 272 내지 280 ℃.
Figure 112013065505335-pct00118
중간체 10: 3-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }프로피온산
Figure 112013065505335-pct00119
3-(4-아지도페닐)프로피온산(Bachem사, 672 mg; 3.5 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(500 mg; 3.5 mmol; 1.0 eq.)은 1,4-디옥산(7.5 mL) 내에 용해되었다. D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(139 mg; 0.70 mmol; 0.2 eq.) 뒤이어 물(0.75 mL) 내의 황산구리 5수화물(35 mg; 0.14 mmol; 0.04 eq.)의 용액이 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃에서 48시간 교반되었다. 디옥산은 감압 하에서 부분적으로 제거되었고, 물이 첨가되었으며, 상기 혼합물은 EtOAc로 (3번) 추출되었다. 조합된 유기층들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 얻어진 미정제물은 DCM(5 mL) 및 헵탄(10 mL) 내에서 초음파 처리되었다. 얻어진 고체는 여과되었고, 고압 하에서 건조되어, 갈색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(875 mg, 75 %).
Figure 112013065505335-pct00120
중간체 11: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤조산
Figure 112013065505335-pct00121
4-아지도벤조산(252 mg; 1.55 mmol; 1.1 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(200 mg; 1.4 mmol; 1.0 eq.)은 1,4-디옥산(3 mL) 내에 용해되었다. D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(28 mg; 0.14mmol; 0.1 eq.) 뒤이어 물(0.75 mL) 내의 황산구리 5수화물(7 mg; 0.03 mmol; 0.02 eq.)의 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 90 ℃에서 48시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, NaOH(0.1 N)로 추출되었다. 수성상(Aqueous phase)은 여과되었고, HCl(5N)의 첨가에 의해 pH 4 내지 5까지 산성화되었으며, 이렇게 하여 얻어진 침전물은 여과되었고, 물로 세정되었으며, 50 ℃에서 감압 하에서 건조되어, 흰색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(453 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00122
중간체 12: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-2- 메톡시벤조산
단계 a) 메틸 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-2- 메톡시벤조 에이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00123
중간체 10에 설명된 절차에 따라서 제조되나, 다음 단계에 직접적으로 사용되는 잔여물로서 3-에티닐-1H-인다졸(200 mg; 1.41 mmol; 1.0 eq.) 및 4-아지도-2-메톡시벤조익 카르복시산[JOC, 1983, 48(25), p5041-43에 설명된 바와 같이 제조됨; 324 mg; 1.41 mmol; 1.0 eq.]으로부터 시작되어, 제목의 화합물이 제조되었다(363 mg, 74 %). MS(ESI+): 456.4, MS(ESI-): 454.5.
단계 b) 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-2- 메톡시벤조산의 형성
Figure 112013065505335-pct00124
MeOH(8 mL) 내에 현탁된 메틸 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조에이트(363 mg; 1.04 mmol; 1.0 eq.)는 소듐 하이드록사이드(8.3 mL, 1 N; 8.3 mmol; 8.0 eq.)로 처리되었고, 모든 고체가 용해될 때까지(3시간) RT에서 교반되었다. MeOH는 감압 하에서 제거되었고, 얻어진 용액은 HCl 1 N을 첨가함으로써 산성화하였고, DCM으로 (3번) 추출하였다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(249 mg, 71 %). MS(ESI+): 336.1, MS(ESI-): 334.2.
중간체 13: [1-(4- 아지도벤조일 )피페리딘-3-일]메탄올
Figure 112013065505335-pct00125
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 아지도벤조산(700 mg; 4.3 mmol; 1.0 eq.) 및 3-(하이드록시메틸)피페리딘(533 ㎕; 4.7 mmol; 1.1 eq.)으로부터 시작하여, 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.12 g; 100 %).
Figure 112013065505335-pct00126
중간체 14: [1-(4- 아지도벤조일 )피페리딘-3-일]메탄올
단계 a) (4- 아지도페닐 )아세트산의 형성
Figure 112013065505335-pct00127
중간체 7, 단계 c)에 설명된 절차를 따르나, 메틸(4-아미노페닐)아세테이트(1.0 g; 6.05 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다(790 mg, 74 %).
Figure 112013065505335-pct00128
단계 b) {4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }아세트산의 형성
Figure 112013065505335-pct00129
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 3-에티닐-1H-인다졸(300 mg; 2.11 mmol; 1.0 eq.) 및 (4-아지도페닐)아세트산(374 mg; 2.11 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(525 mg; 78 %).
Figure 112013065505335-pct00130
중간체 15: {3-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }아세트산
Figure 112013065505335-pct00131
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, (3-아지도페닐)아세트산[J.Med.Chem.(2005), 48(23), 7153-7165에 설명된 바와 같이 제조됨; 586 mg; 3.31 mmol; 1.0 eq.] 및 3-에티닐-1H-인다졸(470 mg; 3.31 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 갈색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(880 mg; 83.3 %).
Figure 112013065505335-pct00132
중간체 16: 4-(4- 아지도 -2- 플루오로벤조일 )모르폴린
단계 a) 3- 플루오로 -4-(모르폴린-4- 일카르보닐 )아닐린의 형성
Figure 112013065505335-pct00133
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 4-아미노-2-플루오로벤조산(150 mg; 0.97 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(102 ㎕; 1.16 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 흐린 오렌지색(pale orange) 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(200 mg, 92.0 %).
Figure 112013065505335-pct00134
단계 b) 4-(4- 아지도 -2- 플루오로벤조일 )모르폴린의 형성
Figure 112013065505335-pct00135
Tert-부틸 니트릴(0.16 mL; 1.34 mmol; 1.5 eq.)이 -10 ℃로 유지된 AcOEt(6 mL) 내의 3-플루오로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)아닐린(200 mg; 0.89 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 아지도트리메틸실란(0.14 mL; 1.07 mmol; 1.2 eq.)이 첨가되지 전에 반응 혼합물은 -10 ℃에서 10분 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT에서 2시간 동안 교반되었고, 감압 하에서 농축되어, 흐린 오렌지색 오일로 제목의 화합물이 얻어졌다(220 mg, 99 %).
Figure 112013065505335-pct00136
중간체 17: tert -부틸 4-(3- 에티닐 -1H- 인다졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트
단계 a) tert -부틸 4-(1H- 인다졸 -5-일)-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00137
가스 제거된(degassed) 디옥산(60 mL)과 물(30 mL) 내의 탄산칼륨(6.31 g; 45.7 mmol; 3.0 eq.), 1,1'-비스-(디페닐포스피노)페로센(1.11 g; 1.52 mmol; 0.1 eq.), tert-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(Frontier Scientific사; 6.59 g; 21.3 mmol; 1.4 eq.) 및 5-브로모인다졸(Combi-blocks사; 3.0 g; 15.2 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액은, 90 ℃에서 24시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 냉각되었고, DCM으로 희석되었으며, 셀라이트 패드를 통하여 여과되었다. 물이 여과액에 첨가되었고, 수상(aqueous phase)은 DCM으로 3번 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물이 실리카 상에서 흡수되었고, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 구배: 80:20 내지 30:70)에 의해 정제되어, 황백색(off white) 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00138
단계 b) tert -부틸 4-(1H- 인다졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00139
MeOH(6 mL) 내의 tert-부틸 4-(1H-인다졸-5-일)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(200 mg; 0.67 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 RT에서 Pd/C[50 % H20로 적신(moistened) 10% Pd; 7.11 mg; 0.07 mmol; 0.10 eq.]의 존재 하에서 Paar 기계(instrument) 내에서 수소화되었다(10 bars). 12시간 후에, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 여과액은 농축되어, 회색 폼(foam)으로 제목의 화합물이 얻어졌다(200 mg; 99 %).
Figure 112013065505335-pct00140
단계 c) tert -부틸 4-(3- 아이오도 -1H- 인다졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00141
KOH(141.5 mg; 2.52 mmol; 3.8 eq.) 펠릿(pellet)들이 10분 동안 무수(dry) DMF(6 mL) 내의 요오드(0.34 g; 1.33 mmol; 2.0 eq.) 및 tert-부틸 4-(1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 소량씩(small portion) 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 교반되었다. 이후에, Na2S203의 포화 용액(100 mL) 내로 부어졌고, 에테르로 3번 추출되었다. 조합된 유기층들은 물, 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 황색 폼으로 제목의 화합물이 얻어졌다(225 mg, 79 %).
Figure 112013065505335-pct00142
단계 d) tert -부틸 5-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]-3- 아이오도 -1H-인다졸-1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00143
아세토니트릴(6.5 mL) 내의 TEA(86.0 ㎕; 0.61 mmol; 1.2 eq.), 디메틸아미노-4-피리딘(12.5 mg; 0.10 mmol; 0.20eq.), 디-tert-부틸디카르복실레이트(145 mg; 0.66 mmol; 1.3 eq.) 및 tert-부틸 4-(3-아이오도-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(218. mg; 0.51 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 RT에서 하룻밤 교반되었다. 아세토니트릴은 감압 하에서 제거되었고, 잔여물은 물로 희석되었으며, 에테르로 3번 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 구배: 90:10 내지 75:25)에 의해 정제되어, 무색 오일로 제목의 화합물이 얻어졌다(200 mg, 74 %).
Figure 112013065505335-pct00144
단계 e) tert -부틸 5-[1-( tert - 부톡시카르보닐 )피페리딘-4-일]-3-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00145
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(10.7 mg; 0.02 mmol; 0.04 eq.), TEA(158 ㎕), (트리메틸실릴)아세틸렌(53 ㎕; 0.38 mmol; 1.0 eq.) 및 tert-부틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트(200 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액은 밀봉된 튜브(sealed tube) 내에서 70 ℃에서 하룻밤 가열되었다. 반응 혼합물은 EtOAc로 희석되었고, NH4Cl의 포화 용액 및 브라인으로 세정되었다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되어, 갈색 고무질(gum)로 제목의 화합물이 얻어졌다(200 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00146
단계 f) tert -부틸 4-(3- 에티닐 -1H- 인다졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 의 형성
Figure 112013065505335-pct00147
EtOH(3.8 mL) 내의 탄산칼륨(5.3 mg; 0.04 mmol; 0.1 eq.) 및 tert-부틸 5-[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]-3-[(트리메틸실릴)에티닐]-1H-인다졸-1-카르복실레이트(189 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 RT에서 하룻밤 교반되었다. EtOH는 감압 하에서 제거되었고, 잔여물은 에테르로 희석되었으며, 이후에 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 구배: 90:10 내지 60:40)에 의해 정제되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(118 mg, 95 %).
Figure 112013065505335-pct00148
중간체 18: 3-{3-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }프로피온산
Figure 112013065505335-pct00149
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 3-(3-아지도페닐)프로피온산[J.Med.Chem(1994), 37(12), 1841-1849에 설명된 바와 같이 제조됨, 570 mg; 2.98 mmol; 1.0 eq.] 및 3-에티닐-1H-인다졸(424 mg; 2.98 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 갈색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00150
중간체 19: 4-(4- 아지도 -2- 클로로벤조일 )모르폴린
Figure 112013065505335-pct00151
중간체 16에 설명된 절차를 따르나, 3-클로로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)아닐린(Enamine사, 1.40 g; 5.8 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.5 g, 97 %).
Figure 112013065505335-pct00152
중간체 20: tert -부틸 3- 에티닐 -5-( 하이드록시메틸 )-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트
단계 a) tert -부틸 3- 브로모 -5- 포르밀 -1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00153
중간체 17, 단계 d)에 설명된 절차를 따르나, 3-브로모-1H-인다졸-5-카르복스알데히드(1.09 g; 4.84 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로서, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.2 g, 76 %).
Figure 112013065505335-pct00154
단계 b) tert -부틸 3- 브로모 -5-( 하이드록시메틸 )-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00155
소듐 보로하이드라이드(395 mg; 10.4 mmol; 2.9 eq.)가 DMF(30 mL) 내의 tert-부틸-3-브로모-5-포르밀-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.20 g; 3.58 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 일부분(in one portion) 첨가되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 교반되었고, 이후에 HCl(0.1 N 용액) 내로 부어졌으며, EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(1.19 g, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00156
단계 c) tert -부틸 5-( 하이드록시메틸 )-3-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]-1H- 인다졸 -1-카 르복실레이트 의 형성
Figure 112013065505335-pct00157
TEA(50 mL) 내의 요오드화 구리(62 mg; 0.33 mmol; 0.06 eq.), 트리페닐포스핀(115 mg; 0.44 mmol; 0.08 eq.), Pd(OAc)2(54 mg; 0.24 mmol; 0.04 eq.), tert-부틸 3-브로모-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.80 g; 5.50 mmol; 1.0 eq.) 및 트리메틸실릴아세틸렌(1.60 mL; 11.3 mmol; 2.1 eq.)의 혼합물은 가스가 제거되고, 이후에 3시간 동안 환류(reflux)하에서 가열되었다. 냉각 후에, HCl(0.1 N 용액) 내로 부어졌고, EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고 농축되어, 갈색 오일로 제목의 화합물이 얻어졌다(2.6 g).
Figure 112013065505335-pct00158
단계 d) tert -부틸 3- 에티닐 -5-( 하이드록시메틸 )-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00159
TBAF(THF 내의 1.0 M 용액의 10 mL; 10 mmol; 2.5 eq.)가 THF(30 mL) 내의 tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-3-[(트리메틸실릴)에티닐]-1H-인다졸-1-카르복실레이트(2.6 g; 3.92 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 일부분 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 30분 동안 교반되었고, 감압 하에서 농축되었다. 미정제 잔여물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄/EtOAc, 구배: 80:20 내지 50:50)에 의해 정제되어, 황색 고체로서 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00160
중간체 21: tert -부틸 5-( 브로모메틸 )-3-{1-[4-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트
단계 a) tert -부틸 3-에틸-5- 메틸 -1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00161
중간체 17, 단계 d)에 설명된 절차를 따르나, 3-에티닐-5-메틸-1H-인다졸(1.05 g; 6.72 mmol; 1.0 eq)로부터 시작하여, 오렌지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.66 g, 96 %).
Figure 112013065505335-pct00162
단계 b) tert -부틸 3-{1-[4-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-5- 메틸 -1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00163
황산구리 5수화물(0.08 g; 0.33 mmol; 0.06 eq.)이 DMF(15 mL)과 물(0.50 mL) 내의 D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(0.24 g; 1.22 mmol; 0.20 eq.), 메틸 4-아지도벤조에이트[JOC(2006), 71(15), 5822-5825에 설명된 바와 같이 제조됨; 1.20 g; 6.77 mmol; 1.1 eq.] 및 tert-부틸-3-에티닐-5-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(1.55 g; 6.03 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 현탁액은 80 ℃로 45분 동안 MW 내에서 가열되었고, 이후에 HCl(0.1 N 용액) 내로 부어졌으며, EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(n-헵탄/EtOAc, 구배: 90:10 내지 60:40)에 의해 정제되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00164
단계 c) tert -부틸 5-( 브로모메틸 )-3-{1-[4-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00165
지르코늄 테트라클로라이드(23 mg; 0.10 mmol; 0.1 eq.)가 0 ℃에서 DCM(10 mL) 내의 NBS(160 mg; 0.90 mmol; 0.9 eq.)의 용액에 일부분 첨가되었다. 이후에, DCM(10 mL) 내의 tert-부틸 3-{1-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-5-메틸-1H-인다졸-1-카르복실레이트(434 mg; 1.00 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 한 방울씩 반응 혼합물에 첨가되었고, 그 뒤에 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 그 뒤에 포화 NaHC03와 브라인으로 세정되었으며, 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(392 mg, 76 %).
Figure 112013065505335-pct00166
중간체 22: tert -부틸 5-( 하이드록시메틸 )-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 )페닐]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112013065505335-pct00167
중간체 21, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸-3-에티닐-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(557 mg; 1.68 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00168
중간체 23: 4-[4- 아지도 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]모르폴린
단계 a) 4-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-3-( 트리플루오로메틸 )아닐린의 형성
Figure 112013065505335-pct00169
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 4-아미노-2-(트리플루오로메틸)벤조산(1.00 g; 4.87 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(515 ㎕; 5.85 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.36 g, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00170
단계 b) 4-[4- 아지도 -2-( 트리플루오로메틸 ) 벤조일 ]모르폴린의 형성
Figure 112013065505335-pct00171
중간체 16, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, 4-(모르폴린-4-일카르보닐)-3-(트리플루오로메틸)아닐린(730 mg; 2.66 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 오렌지색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다[837 mg, 정량적(quantitative)]. HPLC(조건 A): Rt 3.56분(순도 77.0 %). MS(ESI+): 301.1.
중간체 24: 4-(4- 아지도 -3- 플루오로벤조일 )모르폴린
단계 a) 2- 플루오로 -4-(모르폴린-4- 일카르보닐 )아닐린의 형성
Figure 112013065505335-pct00172
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 4-아미노-3-플루오로벤젠카르복시산(Apollo Scientific사, 500 mg; 3.22 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(340 ㎕; 3.87 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 오렌지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(643 mg, 89 %).
Figure 112013065505335-pct00173
단계 b) 4-(4- 아지도 -3- 플루오로벤조일 )모르폴린의 형성
Figure 112013065505335-pct00174
중간체 16, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, 2-플루오로-4-(모르폴린-4-일카르보닐)아닐린(643 mg; 2.87 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 오렌지색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(729 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00175
중간체 25: 1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-아민
단계 a) 4-니트로-1- 피롤리딘 -3-일-1H- 피라졸 하이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00176
HCl(디옥산 내의 4 N, 50 mL, 150 mmol, 3.4 eq.)의 용액이 0 ℃에서 무수 디옥산(75 mL) 내의 tert-부틸-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-1-카르복실레이트[prepared as described in 테트라hedron Lett.(2008), 49(18), 2996-2998에 설명된 바와 같이 제조됨, 13 g, 46 mmol, 1 eq.]의 용액에 첨가되었다. 이후에, 반응 혼합물은 RT에서 5시간 동안 교반되었다. 감압 하에서 농축되어, 황백색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(9.5 g, 95 %).
Figure 112013065505335-pct00177
단계 b) 1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-4-니트로-1H- 피라졸의 형성
Figure 112013065505335-pct00178
포름알데히드 용액(50 mL) 및 포름산(50 ml)의 용액에 4-니트로-1-피롤리딘-3-일-1H-피라졸 하이드로클로라이드(10 g)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃에서 16시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 잔여물은 아세토니트릴(150 mL)로 배산되었고, 고체를 여과하여 제거하고(filtered off), 여과액을 농축하였다. 미정제 물질은 암모니아 용액으로 염기성화되었고, 에틸 아세테이트로 추출되었으며, 황산나트륨(sodium sulphate)으로 건조되었고, 증발되어, 흐린 황색 액체가 산출되었다(7 g, 78 %).
Figure 112013065505335-pct00179
단계 c) 1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4- 아민의 형성
Figure 112013065505335-pct00180
메탄올(40 mL) 내의 1-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-니트로-1H-피라졸(3.0 g, 18 mmmol, 1 eq.)의 용액이 RT에서 Ra-Ni(1 g)의 존재 하에서 수소화되었다(3 bars). 3시간 후에, 촉매는 여과되어 제거되었고, 여과액은 감압 하에서 농축되어, 갈색 액체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00181
중간체 26: 3- 에티닐 -5- 브로모 -1H- 인다졸
단계 a) tert -부틸 5- 브로모 -3-[( 트리메틸실릴 ) 에티닐 ]-1H- 인다졸 -1- 카르복 실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00182
중간체 2, 단계 a)에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸 5-브로모-3-아이오도-1H-인다졸-1-카르복실레이트(J & W PharmLab사, 16 g, 37 mmol)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(10 g, 67 %):
Figure 112013065505335-pct00183
단계 b) 3- 에티닐 -5- 브로모 -1H- 인다졸의 형성
Figure 112013065505335-pct00184
중간체 1, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸 5-브로모-3-[(트리메틸실릴)에티닐]-1H-인다졸-1-카르복실레이트(16 g, 0.04 mol)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(7 g, 78 %).
Figure 112013065505335-pct00185
중간체 27: 3-(4- 아지도 -1H- 피라졸 -1-일)-8- 메틸 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
단계 a) 8- 메틸 -3-(4-니트로-1H- 피라졸 -1일)-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄 의 형성
Figure 112013065505335-pct00186
DCM 내의 4-니트로-1H-피라졸(10 g, 88.4 mmol):DMF(3:1, 400 mL)의 용액에 트로핀(12.5 g, 88.4 mmol, 1 eq.), 트리페닐 포스핀(69.5 g, 265 mmol), 뒤이어 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트(61 g, 265 mmol)가 10 ℃ 내지 15 ℃에서 소량씩(portionwise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 4일 동안 교반되었다. 이후에, 감압 하에서 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(석유 에테르/EtOAc)에 의해 정제되어, 황백색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00187
단계 b) 1-(8- 메틸 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥 -3-틸)-1H- 피라졸 -4- 아민의 형성
Figure 112013065505335-pct00188
암모니아는 MeOH(300 mL) 내의 8-메틸-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(3.4 g, 14.4 mmol)의 용액 내에서 15분 동안 거품이 일게하였다(bubbled). 이후에, 상기 용액은 R에서 Ra-Ni(2 g)의 존재 하에서 수소화되었다(3 bars). 2시간 후에, 촉매는 여과되어 제거되었고, 여과액은 감압 하에서 농축되었다. 고체는 아세토니트릴(25 mL) 내에 배산(trituration)에 의해 정제되어, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(2.2 g, 75 %).
Figure 112013065505335-pct00189
단계 c) 3-(4- 아지도 -1H- 피라졸 -1-일)-8- 메틸 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
Figure 112013065505335-pct00190
중간체 7, 단계 c)에 설명된 절차를 따르나, 1-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥-3-틸)-1H-피라졸-4-일아민(124 mg; 0.60 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 어두운색(dark) 오일로, 제목의 화합물(139 mg; 100 %)이 제조되었고, 이는 추가적인 정제 없이 다음 단계에 사용되었다. MS(ESI+): 233.0.
중간체 28: tert -부틸 4-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일) 아제판 -1- 카르복실레이트
단계 a) tert -부틸 4-(4-니트로-1H- 피라졸 -1-일) 아제판 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00191
중간체 26, 단계 a)에 설명된 절차를 따르나, 4-니트로-1H-피라졸(2.36 g, 20.9 mmol) 및 4-하이드록시아제판-1-카르복실레이트(J&W PharmLab사, 4.5 g, 20.9 mmol)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(4.5 g, 70 %).
Figure 112013065505335-pct00192
단계 b) tert -부틸 4-(4-아미노-1H- 피라졸 -1-일) 아제판 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00193
메탄올(250 mL) 내의 tert-부틸 4-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)아제판-1-카르복실레이트(4.5 g, 15.5 mmol)의 용액은 RT에서 탄소 상의 팔라듐(10 %, 2 g)의 존재 하에서 수소화되었다(3 bars). 3시간 후에, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 감압 하에서 농축되어, 갈색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(3.8 g, 95 %).
Figure 112013065505335-pct00194
중간체 29: 3-[1-(4- 브로모 - 페닐 )-1H-[1,2,3] 트리아졸 -4-일]-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00195
디옥산(60 mL) 내의 3-에티닐-1H-인다졸(6.0 g, 42.2 mmol)의 용액에, 물(10 mL) 내의 CuS04.5H20(0.21 g, 0.8 mmol)의 용액, D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(0.83 g, 4.2 mmol) 및 4-아지도브로모벤젠(Ukrorgsynthesis Ltd.사, 9.19 g, 46.4 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃에서 3일 동안 가열되었다. 반응의 완료 후에, 반응 혼합물은 RT까지 냉각되었고, 에틸 아세테이트로 희석되었으며, 물과 브라인으로 세정되었고, 황산나트륨으로 건조되었으며, 농축되었다. 미정제 화합물은 메탄올로부터 재결정화되었고, 진공 하에서 건조되어, 갈색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(9.0 g, 63 %).
Figure 112013065505335-pct00196
중간체 30: tert -부틸 4-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트
Figure 112013065505335-pct00197
중간체 7, 단계 a)에 설명된 절차를 따르나, 3-[1-(4-브로모-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-1H-인다졸(400 mg; 1.2 mmol; 1.0 eq.) 및 1-N-Boc-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘(545 mg; 1.76 mmol; 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 갈색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(515 mg, 99 %).
Figure 112013065505335-pct00198
중간체 31: 4-(4- 아지도페닐 )-1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피페리딘
단계 a) tert -부틸-(4- 니트로페닐 )-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00199
4-니트로페닐보론산 피나콜 에스테르(4.5 g; 18.1 mmol; 1.2 eq.), tert-부틸 4-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(5.0 g; 15.1 mmol; 1.0 eq.) 및 탄산나트륨(1.07 g, 10.1 mmol, 5 eq.)의 혼합물은 DME(50 mL)과 물(25 mL) 내에 용해되었다. 상기 혼합물은 Pd(PPh3)4(349 mg; 0.30 mmol; 0.02 eq.)가 첨가되기 전에 질소에 의해 5분 동안 가스가 제거되었고, 80 ℃에서 하룻밤 가열되었다. 물(100 mL)이 첨가되었고, 수상은 EtOAc로 (2번) 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헵탄, 10:90)에 의해 정제되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(3.3 g, 72 %).
Figure 112013065505335-pct00200
단계 b) 4-(4- 니트로페닐 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘하이드로클로라이드 의 형성
Figure 112013065505335-pct00201
염화수소(디옥산 내의 4 N 용액의 20 mL)가 톨루엔(15 mL) 내의 tert-부틸 4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(3.0 g; 9.86 mmol; 1 .0 eq.)의 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 3시간 동안 교반되었다. 형성된 현탁액은 여과되었고, 톨루엔(10 mL)으로 세정되었으며, 진공 하에서 건조되어, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(1.96 g, 97 %). UPLC/MS: (MS+) 205.3.
단계 c) 4-(4- 니트로페닐 )-1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘의 형성
Figure 112013065505335-pct00202
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(6.2 g, 29.4 mmol, 2 eq.)가 DCE(60 mL) 내의 3,3,3-트리플루오로프로파날(2.4 mL; 29.4 mmol; 2.0 eq.), DIEA(2.5 mL; 14.7 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3.0 g; 14.7 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 50 ℃에서 2시간 동안 가열되었고, NH4Cl(50 mL)의 포화 용액의 첨가에 의해 퀀칭되었다(quenched). 상(phase)들이 분리되었고, 유기상은 물로 세정되었으며, 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되어, 갈색 미정제물이 얻어졌다. 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헵탄)에 의한 정제로 황색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(2.0 g, 45 %). UPLC/MS: (MS+) 301.4.
단계 d) 4-[1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피페리딘-4-일]아닐린의 형성
Figure 112013065505335-pct00203
Paar 오토클레이브(autoclave) 내에서, EtOAc(52 mL) 내의 4-(4-니트로페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(2.6 g; 8.66 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 25 bars에서 Pd/C[수분이 있음(moistened), 10 %, 0.26 g; 2.44 mmol; 0.28 eq.]의 존재 하에서 하룻밤 수소화되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었다. 이후에, 여과액은 감압 하에서 농축되어, 갈색 오일로 제목의 화합물이 얻어졌다(2.33 g, 99 %). UPLC/MS: (MS+) 273.4.
단계 d) 4-(4- 아지도페닐 )-1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피페리딘의 형성
Figure 112013065505335-pct00204
중간체 7, 단계 c)에 설명된 절차를 따르나, 4-[1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘-4-일]아닐린(500 mg; 1.84 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 황색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(550 mg, 100 %). UPLC/MS: (MS+) 299.4, (MS-) 301.4.
중간체 32: 3-[4-(4- 아지도페닐 )피페리딘-1-일]-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-올
단계 a) 1,1,1- 트리플루오로 -3-[4-(4- 니트로페닐 )-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)-일]프로판-2-올의 형성
Figure 112013065505335-pct00205
1,2-에폭시-3,3,3-트리플루오로프로판, tech.사, 85 %(2.32 g; 17.63 mmol; 1.20 eq.)가 DIEA(2.5 mL, 14.7 mmol, 1 eq.) 및 DMF(60 mL) 내의 4-(4-니트로페닐)-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘(3.0 g; 14.7 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 45 ℃에서 4시간 동안 가열되었다. 이후에 RT까지 냉각되었고, 물(50 mL)과 EtOAc(100 mL)로 희석되었다. 유기층은 NH4Cl(2 x 50 mL)의 포화 용액 및 물로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 오렌지색 고체로 예상되는 화합물이 얻어졌다(3.6 g, 77 %). UPLC/MS: (MS+) 317.3, (MS-) 315.3.
단계 b) 3-[4-(4- 아미노페닐 )피페리딘-1-일]-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-올의 형성
Figure 112013065505335-pct00206
중간체 31, 단계 d)에 설명된 절차를 따르나, 1,1,1-트리플루오로-3-[4-(4-니트로페닐)-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-일]프로판-2-올(3.6 g; 11.4 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(3.2 g, 98 %). UPLC/MS: (MS+) 289.4.
단계 c) 3-[4-(4- 아지도페닐 )피페리딘-1-일]-1,1,1- 트리플루오로프로판 -2-올의 형성
Figure 112013065505335-pct00207
중간체 7, 단계 c)에 설명된 절차를 따르나, 3-[4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-일]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(500 mg; 1.84 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 갈색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(570 mg, 99 %). UPLC/MS: (MS+) 315.4.
중간체 33: 1-(4- 아지도벤조일 )-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
Figure 112013065505335-pct00208
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 4-아지도벤조산(3.0 g; 18.4 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(디메틸아미노)피페리딘(2.36 g; 18.4 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 오렌지색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(3.65 g, 73 %).
Figure 112013065505335-pct00209
중간체 34: 1-{4-[4-(5- 브로모 -1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
Figure 112013065505335-pct00210
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 5-브로모-3-에티닐-1H-인다졸(1.5 g; 6.8 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(4-아지도벤조일)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(1.85 g; 6.8 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 황색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.36 g, 37 %).
Figure 112013065505335-pct00211
중간체 35: 4-(4- 아지도벤질 )모르폴린
Figure 112013065505335-pct00212
중간체 7, 단계 c)에 설명된 절차를 따르나, 4-모르폴린-4-일메틸-페닐아민(1.06 g; 5.51 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 황색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.21 g, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00213
중간체 36 : 메틸 3-에틸렌-1H- 인다졸 -5- 카르복실레이트
Figure 112013065505335-pct00214
중간체 1에 설명된 절차를 따르나, 메틸 1H-인다졸-5-카르복실레이트로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(3.80 g; 91.11 %).
Figure 112013065505335-pct00215
중간체 37: tert -부틸 5-[(3- 클로로 -6- 옥소피리다진 -1(6H)-일) 메틸 ]-3-{1 -[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트
Figure 112013065505335-pct00216
DIAD(0.35 mL; 1.80 mmol; 2.3 eq.)가 DCM (15 mL) 내의 트리페닐포스핀(430 mg; 1.64 mmol; 2.1 eq.), tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-1-카르복실레이트(393 mg; 0.78 mmol; 1.0 eq.) 및 6-클로로피리다진-3(2H)-온(153 mg; 1.17 mmol; 1.5 eq.)의 용액에 1분 동안 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었고, DCM으로 희석되었으며, 연속하여 1 N HCl 용액과 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:n-헵탄, 구배: 30:70 내지 90:10)에 의해 정제되어, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(316 mg, 66 %).
Figure 112013065505335-pct00217
중간체 38: (1S,4S)-5-(4- 아지도벤질 )-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
단계 a) (1S,4S)-5-(4- 니트로벤질 )-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄의 형성
Figure 112013065505335-pct00218
중간체 31, 단계 c)에 설명된 절차를 따르나, 4-니트로벤즈알데히드(500 mg; 3.31 mmol; 1.0 eq.) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄 HCl(Activate scientific사, 538 mg; 3.97 mmol; 1.20 eq.)로부터 시작하여, 황색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(843 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00219
단계 b) 4-[(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵 -5- 틸메틸 ]아닐린의 형성
Figure 112013065505335-pct00220
EtOAc(10 mL) 내의 (1S,4S)-5-(4-니트로벤질)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(943 mg; 4.03 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 Pd/C(수분이 있음, 10 %, 43 mg, 0.40 mmol; 0.1 eq.)의 존재 하에서 10 bars의 H2 하에서 하룻밤 수소화되었다. 미정제물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 감압 하에서 농축되었으며, 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH:NH4OH, 96:3:1)에 의해 정제되어, 황색 오일로 제목의 화합물이 얻어졌다(80 mg, 10 %).
Figure 112013065505335-pct00221
단계 c) (1S,4S)-5-(4- 아지도벤질 )-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵탄의 형성
Figure 112013065505335-pct00222
중간체 7, 단계 c)에 설명된 절차를 따르나, 4-[(1S,4S)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵-5-틸메틸]아닐린(80 mg; 0.39 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 황색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다(110 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00223
중간체 39: 3-(4- 아지도페닐 )-8- 사이클로헥실 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
단계 a) tert -부틸 3-(4- 니트로페닐 )-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥 -2-텐-8-카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00224
디옥산-1,4(20 mL) 및 물(10 mL) 내의 탄산칼륨(4.1 g; 29.7 mmol; 3.0 eq.), PdCl2(dppf)(724 mg; 0.99 mmol; 0.1 eq.), tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥-2-텐-8-카르복실레이트(4.3 g; 12.9 mmol; 1.30 eq.) 및 1-브로모-4-니트로벤젠(2.0 g; 9.9 mmol; 1.0 eq.)의 혼합물은 질소 분위기 하에서 90 ℃로 하룻밤 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었다. 단단한 침전물(cake)은 디클로로메탄으로 씻어내었고, 상들이 분리되었으며, 유기상은 물과 브라인으로 세정되었다. 이후에, 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(헵탄/EtOAc, 구배: 90:10 내지 80:20)에 의해 정제되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(1.97 g; 60 %).
Figure 112013065505335-pct00225
단계 b) 3-(4- 니트로페닐 )-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥 -2- 텐의 형성
Figure 112013065505335-pct00226
염화수소(디옥산 내의 4N 용액의 22 mL)가 DCM(20 mL) 내의 tert-부틸 3-(4-니트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥-2-텐-8-카르복실레이트(1.97 g; 5.96 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 RT에서 교반되었다. 1시간 후에, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 유기상은 NaOH 1 N 및 브라인으로 세정되었으며, 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(1.05 g, 76 %).
Figure 112013065505335-pct00227
단계 c) 8- 사이클로헥실 -3-(4- 니트로페닐 )-8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥 -2-텐의 형성
Figure 112013065505335-pct00228
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(460 mg, 2.17 mmol, 2.0 eq.)가 DCE(10.00 mL) 내의 사이틀로헥사논(168 ㎕; 1.63 mmol; 1.5 eq.) 및 3-(4-니트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥-2-텐(250 mg; 1.1 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 질소 분위기 하에서 50 ℃로 가열되었다. 1시간 후에, 반응 혼합물은 NaHC03의 포화 용액 내로 부어졌다. 수상은 DCM로 2번 추출되었고, 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었으며, 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배: 100:0 내지 90:10)에 의해 정제되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(220 mg, 65 %).
Figure 112013065505335-pct00229
단계 d) 4-(8- 사이클로헥실 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥 -3-틸)아닐린의 형성
Figure 112013065505335-pct00230
EtOH(7 mL) 내의 8-사이클로헥실-3-(4-니트로페닐)-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥-2-텐(230 mg; 0.74 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 25 ℃에서 H2가 가득찬 상태(full) 하에서 Pd/C의 카트리지(cartridge)를 사용하여 H-큐브(Cube)를 통하여 1 mL/분으로 2번 통과되었다. 이후에, 용액은 감압 하에서 농축되어, 엔도:엑소(endo:exo) 이성질체들의 66:33 혼합물로서 제목의 화합물이 얻어졌다(163 mg; 78 %).
Figure 112013065505335-pct00231
단계 e) 3-(4- 아지도페닐 )-8- 사이클로헥실 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥탄의 형성
Figure 112013065505335-pct00232
중간체 7, 단계 c)에 설명된 절차를 따르나, 4-(8-사이클로헥실-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥-3-틸)아닐린(175 mg; 0.62 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 엔도:엑소 이성질체들의 66:33 혼합물로, 제목의 화합물이 얻어졌다(140 mg, 73 %).
Figure 112013065505335-pct00233
중간체 40: 1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -5-올
단계 a) 5- 브로모 -1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]- 1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸의 형성
Figure 112013065505335-pct00234
4-메톡시벤질클로라이드(1.13 mL; 8.27 mmol; 1.5 eq.)는 아세톤(75 mL) 및 DMF(25 mL) 내의 KOH(0.34 g; 6.07 mmol; 1.1 eq.) 및 {4-[4-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄올(2.5 g; 5.5 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 교반되었다. 이후에, 0.1 N HCl 용액으로 희석되었고, EtOAc로 3번 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배: 100:0 내지 90:10)에 의해 정제되어, 오렌지색 오일로 제목의 화합물이 얻어졌다(4.1 g, 100 %). UPLC/MS: (MS+) 573.0.
단계 b) 1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보로란 -2-일)-1H- 인다졸의 형성
Figure 112013065505335-pct00235
디옥산(5 mL) 내의 PdCl2(dppf)(25 mg, 0.03 mmol, 0.1 eq.), 포타슘 아세테이트(103 mg; 1.05 mmol; 3.0 eq.), 비스-(피나콜라토)디보론(133 mg; 0.52 mmol; 1.5 eq.) 및 5-브로모-1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸(200 mg; 0.35 mmol; 1.0 eq.)의 혼합물은 90 ℃에서 밀봉된 튜브 내에서 하룻밤 가열되었다. 이후에, 용매는 감압 하에서 제거되었고, 미정제물은 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH)에 의해 정제되어, 갈색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(220 mg, 100 %). UPLC/MS: (MS+) 624.2.
단계 c) 1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -5-올의 형성
Figure 112013065505335-pct00236
EtOAc(4.8 mL) 내의 과산화수소(52 mg, 1.54 mmol, 4 eq.) 및 1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-인다졸(239 mg; 0.39 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 RT에서 하룻밤 교반되었다. 용매는 감압 하에서 제거되었고, 미정제물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 흰색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다(135 mg, 69 %). UPLC/MS: (MS+) 511.1.
중간체 41: [3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -5-일]메탄올
단계 a) 메틸 3- 에티닐 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -5- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00237
PTSA(0.99 g; 5.77 mmol; 0.11 eq.)가 DME(100 mL) 내의 3,4-디하이드로-2H-피란(10.5 mL; 116 mmol; 2.3 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르(10.1 g; 50.2 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 환류되었고, 이후에 냉각되었으며, 농축되었다. 잔여물은 DCM 내에 재용해되었고, 연속하여 NaHC03(sat) 및 NaCl(sat) 용액들로 세정되었으며, 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 미정제물은 Et20로 배산되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(7.9 g; 54 %).
Figure 112013065505335-pct00238
단계 b) 3- 에티닐 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -5-카르복시산의 형성
Figure 112013065505335-pct00239
수산화나트륨(100 mL; 5.0 M; 500 mmol; 18.1 eq.)이 DMF(100 mL) 및 MeOH(100 mL) 내의 메틸 3-에티닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-카르복실레이트(7.9 g; 27.7 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 일부분 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 1시간 동아 교반되었고, 이후에 1 N HCl 용액(pH 1) 내로 부어졌으며, DCM으로 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 얻어진 갈색 고체가 MeOH로 배산되어, 적색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(4.83 g, 65 %).
Figure 112013065505335-pct00240
단계 c) [3- 에티닐 -1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -5-일]메탄올의 형성
Figure 112013065505335-pct00241
BOP(3.18 g; 7.19 mmol; 1.20 eq.)가 DIEA(7 mL; 41.2 mmol; 6.9 eq.) 및 THF(350 mL) 내의 3-에티닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-카르복시산(1.97 g; 5.97 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 1시간 후에, DMA(100 mL)이 일부분 첨가되었고, 뒤이어 소듐 보로하이드라이드(0.70 g; 18.5 mmol; 3.1 eq.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 20분 동안 RT에서 교반되었고, EtOAc로 희석되었으며, 연속하여 1 N HCl, NaHC03(sat) 및 NaCl(sat) 용액들로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 실리카 상에서의 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:n-헵탄, 구배: 10:90 내지 50:50)에 의한 정제로, 투명한(clear) 오일로 제목의 화합물이 얻어졌다(1.26 g; 78.2 %).
Figure 112013065505335-pct00242
단계 d) [3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1-(테 트라하이드 로-2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -5-일]메탄올의 형성
Figure 112013065505335-pct00243
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, [3-에티닐-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일]메탄올(1.39 g; 5.42 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4-아지도벤조일)모르폴린(1.89 g; 8.14 mmol; 1.5 eq)으로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.87 g, 71 %).
Figure 112013065505335-pct00244
실시예 1: 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H-인다졸
Figure 112013065505335-pct00245
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 4-(4-아지도벤조일)모르폴린(710 mg; 3.1 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(435 mg; 3.1 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 분취형 HPLC에 의한 정제 후에, 흰색 고체가 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00246
실시예 2: 3-[1-(4-{[3-( 피롤리딘 -1- 일메틸 )피페리딘-1-일]카르보닐} 페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00247
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 1-(4-아지도벤조일)-3-(피롤리딘-1-일메틸)피페리딘(420 mg; 1.34 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(190 mg; 1.34 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 제목의 화합물이 제조되었다. 분취형 HPLC에 의한 정제 후에, 포름산 염으로 얻어졌다. 염은 DCM 내에 가용화되었고, NaHC03의 포화 용액 이후에 브라인으로 세정되었다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 얻어진 오일은 EtOH 내에 현탁되었고, 건조하기 위하여 농축되어, 황색 분말로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00248
실시예 3: N-{[(2R)-1- 에틸피롤리딘 -2-일] 메틸 }-4-[4-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00249
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 4-아지도-N-{[(2R)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}벤즈아미드(158 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-5-메틸-1H-인다졸(90 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 분취형 HPLC에 의한 정제 후에, 흰색 분말이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00250
실시예 4: N-{[(2S)-1- 에틸피롤리딘 -2-일] 메틸 }-4-[4-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00251
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 4-아지도-N-{[(2S)-1-에틸피롤리딘-2-일]메틸}벤즈아미드(197 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-5-메틸-1H-인다졸(90 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 분취형 HPLC에 의한 정제 후에, 흰색 분말이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00252
실시예 5: 3-{1-[1-(2-피리딘-4- 일에틸 )-1H- 피라졸 -4-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00253
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 4-[2-(4-아지도-1H-피라졸-1-일)에틸]피리딘(136 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(90 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 분취형 HPLC에 의한 정제 후에, 베이지색 분말이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00254
실시예 6: 5- 메틸 -3-{1-[4-( 피롤리딘 -1- 일메틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00255
소듐 시아노보로하이드라이드(166 mg; 2.64 mmol; 4.0 eq.)는 DMA(4 mL) 내의 피롤리딘(1.64 mL; 19.8 mmol; 30 eq.) 및 4-[4-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤즈알데히드(200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물은 RT에서 교반되었다. 12시간 후에, 생성물이 감지되지 않아서, 소듐 보로하이드라이드가 (100 mg; 2.64 mmol; 4.0 eq.) 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응은 물로 퀀칭되었고(quenched), EtOAc로 (2번) 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 정제로, 포름산 염으로 제목의 화합물이 산출되었다. MeOH 내에 용해되었고, SPE-NH2 카트리지를 통하여 통과하였다. 원하는 화합물을 함유하는 부분(fraction)들은 건조하기 위하여 농축되어 황색 고무질을 산출하였고, 이는 3 mL의 Et20 내에서 2번 초음파 처리되었다. 이후에, 얻어진 현탁액은 농축되었고, 고 진공(high vaccum) 하에서 하룻밤 건조되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00256
실시예 7: 5- 메틸 -3-{1-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00257
실시예 6에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤즈알데히드(200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(1.7 mL; 19.8 mmol; 30 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00258
실시예 8: N- 메틸 -1-{4-[4-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 } 메탄아민
Figure 112013065505335-pct00259
실시예 6에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤즈알데히드(200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) 및 메틸아민(THF 내의 2.00 M 용액의 6.6 mL; 13.2 mmol; 20 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00260
실시예 9: 5- 메틸 -3-(1-{4-[(4- 메틸피페라진 -1-일) 메틸 ] 페닐 }-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00261
실시예 6에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤즈알데히드(200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) 및 메틸 피페라진(2.2 mL; 19.8 mmol; 30 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00262
실시예 10: N,N-디메틸-1-{4-[4-(5- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 } 메탄아민
Figure 112013065505335-pct00263
실시예 6에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤즈알데히드(180 mg; 0.59 mmol; 1 .0 eq.) 및 디메틸아민(THF 내의 2 M 용액의 8.9 mL; 17.8 mmol; 30 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00264
실시예 11: 5- 메틸 -3-{1-[4-(피페라진-1- 일메틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00265
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(279 mg; 1.32 mmol; 2.0 eq.)가 DMA(4 mL) 내의 4-[4-(5-메틸-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤즈알데히드(200 mg; 0.66 mmol; 1.0 eq.) 및 tert-부틸-1-피페라진카르복실레이트(1.22 g; 6.59 mmol; 10 eq.)의 용액에 첨가되었고, 반응 혼합물이 RT에서 하룻밤 교반되었다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(279 mg; 1.32 mmol; 2.0 eq.) 및 빙초산(75.42 ㎕; 1.32 mmol; 2.00 eq.) 이후에 소듐 시아노보로하이드라이드(83 mg; 1.32 mmol; 2. eq.)가 첨가되어, 반응이 완료되었고, 이는 물로 퀀칭되었으며 EtOAc로 (2번) 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 얻어진 고무질은 2시간 동안 디옥산 내의 HCl 용액(5 mL, 4 N) 내에서 RT로 교반되었다. 반응 혼합물은 pH = 9 내지 10으로 염기성화되었고, EtOAc로 추출되었다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 정제로, 포름산 염으로 제목의 화합물을 산출하였다. MeOH 내에 용해되었고, SPE-NH2 카트리지를 통하여 통과하였다. 원하는 화합물을 함유하는 부분들은 건조하기 위하여 농축되어 황색 고무질을 산출하였고, 이는 3 mL의 Et20 내에서 초음파로 2번 처리되었다. 이후에, 얻어진 현탁액은 농축되었고, 고 진공 하에서 하룻밤 건조되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00266
실시예 12: 1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 } 메탄아민
단계 a) tert -부틸 {4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤질} 카 르바메이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00267
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸 4-아지도벤질)카르바메이트[Organic Letters(2003), 5(14), 2571-2572에 설명된 바와 같이 제조됨; 1.12 g; 4.51 mmol; 1.0 eq.] 및 3-에티닐-1H-인다졸(641 mg; 4.51 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 흰색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00268
단계 b) 1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 } 메탄아민하 이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00269
1,4-디옥산 내의 HCl 용액(7.5 mL, 4 N) 내의 tert-부틸 {4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤질}카르바메이트(1.17 g; 3.00 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 RT에서 교반되었다. 48시간 후에, 반응 혼합물은 건조하기 위하여 농축되어 끈적한(sticky) 고체를 산출하였고, 이는 DCM/MeOH의 1:1 혼합물 내에서 초음파처리되었다. 얻어진 현탁액은 건조하기 위하여 농축되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(967 mg, 98 %). HPLC(조건 A): Rt 2.08분(순도 95.3 %). MS(ESI+): 291.1, MS(ESI-): 289.2. 50 mg의 미정제물의 분취형 HPLC에 의한 정제로 순수한 샘플이 산출되었다(35 mg):
Figure 112013065505335-pct00270
실시예 13: N-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤질} 사이클로펜탄카르복사미드
Figure 112013065505335-pct00271
TBTU(185 mg; 0.58 mmol; 1.3 eq.)가 DMF(2.9 mL) 내의 사이클로펜탄 카르복시산(53 ㎕; 0.49 mmol; 1.1 eq.)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 첨가되었다. 10분 후에, DMF(2.9 mL) 내의 DIEA(174 ㎕; 1.02 mmol; 2.3 eq.) 및 1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}메탄아민(145 mg; 0.44 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 첨가되었고, 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 교반되었다. DCM이 첨가되었고, 반응 혼합물은 NH4Cl의 포화 수용액 및 브라인으로 세정되었다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 미정제물은 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 흰색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00272
실시예 14: N-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤질} 아세트아미드
Figure 112013065505335-pct00273
DMF(3.8 mL) 내의 TEA(242 ㎕; 1.74 mmol; 3.0 eq.) 및 1-{4-[4-(1 H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}메탄아민(190 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 아세틸 클로라이드(46 ㎕; 0.70 mmol; 1.2 eq.)가 첨가되었고, 반응 혼합물이 RT에서 하룻밤 교반되었다. 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 물과 브라인으로 세정되었다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 정제로, 흰색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00274
실시예 15: N-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤질} 이소니코틴아미드
Figure 112013065505335-pct00275
실시예 14에 설명된 절차를 따르나, 1-{4-[4-(1 H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}메탄아민(190 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) 및 이소니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(124. mg; 0.70 mmol; 1.2 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00276
실시예 16: N-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤질}-2-모르폴린-4- 일아세트아미드
Figure 112013065505335-pct00277
실시예 13에 설명된 절차를 따르나, 1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}메탄아민(150 mg; 0.46 mmol; 1.0 eq.) 및 4-모르폴리노아세트산(Matrix scientific사, 73 mg; 0.50 mmol; 1.1 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00278
실시예 17: N-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤질} 테트라하이드로 -2H-피란-4- 카르복사미드
Figure 112013065505335-pct00279
실시예 14에 설명된 절차를 따르나, 1-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}메탄아민(190 mg; 0.58 mmol; 1.0 eq.) 및 테트라하이드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드(104 mg; 0.70 mmol; 1.2 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00280
실시예 18: 3-{1-[4-(2-모르폴린-4-일-2- 옥소에틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00281
COMU(151 mg; 0.41 mmol; 1.3 eq.)가 DMF(4 mL) 내의 DIEA(69 ㎕; 0.41 mmol; 1.3 eq.) 및 {4-[4-(1 H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트산(100 mg; 0.31 mmol; 1.0 eq.)의 용액 내로 첨가되었다. 1분 내지 2분 후에, 모르폴린(33 ㎕; 0.38 mmol; 1.2 eq.)이 첨가되었고, 반응 혼합물이 RT에서 하룻밤 교반되었다. EtOAc가 첨가되었고, 반응 혼합물은 NaHC03의 포화 수용액으로 2번 세정되었다. 유기층은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 정제로, 흰색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00282
실시예 19: 3-{1-[4-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00283
실시예 18에 설명된 절차를 따르나, {4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트산(120 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) 및 피롤리딘(37 ㎕; 0.45 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00284
실시예 20: 3-[1-(6-모르폴린-4- 일피리딘 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1 H-인 다 졸
Figure 112013065505335-pct00285
모르폴린(0.5 mL) 내의 3-[1-(6-클로로피리딘-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸(13 mg; 0.04 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액이 4.5 시간 동안 120 ℃에서 MW 내에서 가열되었다. 얻어진 침전물은 여과되었고, Et20로 세정되었으며, 50 ℃에서 진공 하에서 건조되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00286
실시예 21: 3-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }-N,N- 디메틸프로판아미드
Figure 112013065505335-pct00287
TBTU(188 mg; 0.58 mmol; 1.3 eq.)가 DMF(3 mL) 내의 DIEA(176 ㎕; 1.03 mmol; 2.3 eq.) 및 3-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}프로피온산(150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 첨가되었다. 10분 후에, 디메틸아민(THF 내의 2.00 M의 270 ㎕; 0.54 mmol; 1.20 eq.)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 교반되었다. 얻어진 고체는 여과하여 제거하였고, 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 갈색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00288
실시예 22: 3-{1-[4-(3-모르폴린-4-일-3- 옥소프로필 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00289
실시예 21에 설명된 절차를 따르나, 3-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}프로피온산(150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(47 ㎕; 0.54 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 갈색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00290
실시예 23: 3-{1-[4-(3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로필 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}- lH - 인다졸
Figure 112013065505335-pct00291
실시예 13에 설명된 절차를 따르나, 3-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}프로피온산(150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) 및 피롤리딘(45 ㎕; 0.54 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00292
실시예 24: 3-(1-{4-[3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-3- 옥소프로필 ] 페닐 }-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00293
실시예 13에 설명된 절차를 따르나, 3-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}프로피온산(150 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.), 1-메틸피페라진(60 ㎕; 0.54 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00294
실시예 25: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-2- 메톡시 -N,N-디메틸벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00295
실시예 13에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조산(70 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.) 및 디메틸아민(THF 내의 2.0 M 용액의 156 ㎕; 0.31 mmol; 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색의 끈적한 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00296
실시예 26: 1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 } 피롤리딘 -3-올
Figure 112013065505335-pct00297
DMF(2 mL) 내의 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 TBTU(137 mg; 0.33 mmol; 1.3 eq.)의 용액은, 3-피롤리딘올(43 mg; 0.49 mmoL; 1.5 eq.)과 DIEA(111 ㎕; 0.66 mmol; 2.0 eq.)이 첨가되기 전에 RT에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 RT에서 하룻밤 교반되었다. 이후에, DCM으로 희석되었고, NaHC03의 포화 수용액으로 세정되었다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 미정제물은 분취형 HPLC에 의해 정제되었고, 황색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00298
실시예 27: 1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민
Figure 112013065505335-pct00299
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-디메틸아미노 피롤리딘(56 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH:NH4OH, 구배: 100:0:0 내지 90:10:0.1)에 의한 정제로, 황색 분말로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00300
실시예 28: (1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-4-일)메탄올
Figure 112013065505335-pct00301
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 4-피페리닐 메탄올(Alfa Aesar사, 57 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH:NH4OH, 구배: 100:0:0 내지 90:10:0.1)에 의한 정제로, 베이지색 분말로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00302
실시예 29: 1-(1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-3-일)-N,N- 디메틸메탄아민
Figure 112013065505335-pct00303
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 N-디메틸-1-피페리딘-3-일메탄아민(Matrix scientific사, 70 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH:NH4OH, 구배: 100:0:0 내지 90:10:0.1)에 의한 정제로, 황색 분말로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00304
실시예 30: 1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-3-올
Figure 112013065505335-pct00305
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-하이드록시피페리딘(50 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 얻어진 미정제물은 아세토니트릴 내에 현탁되었고, 여과되었으며, 건조되어, 베이지색 분말로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00306
실시예 31: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-(1- 메틸 -2- 옥소피롤리딘 -3-일) 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00307
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-아미노-1-메틸피롤리딘-2-온(Chem Bridge Corp.사, 56 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 얻어진 미정제물은 아세토니트릴 내에 현탁되었고, 여과되었으며, 건조되어, 베이지색 분말로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00308
실시예 32: 5- 메틸 -3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00309
황산구리 5수화물(70 mg; 0.28 mmol; 0.07 eq.)이 DMF(15 mL) 및 물(0.5 mL) 내의 D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(283 mg; 1.43 mmol; 0.34 eq.), 4-(4-아지도벤조일)모르폴린(987 mg; 4.25 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-5-메틸-1H-인다졸(665 mg; 4.26 mmol; 1.00 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 현탁액은 40분 동안 80 ℃로 MW 내에서 가열되었고, 이후에 HCl 용액(1 N) 내로 부어졌으며, EtOAc로 (2번) 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 황색 고체가 얻어졌다(1.38 g, 83 %).
Figure 112013065505335-pct00310
실시예 33: (1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-3-일)메탄올
Figure 112013065505335-pct00311
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, (4-아지도벤조일)피페리딘-3-일]메탄올(1.12 g; 4.30 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(612 mg; 4.30 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00312
실시예 34: 3-{1-[3- 메톡시 -4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐] -1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00313
실시예 14에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]-2-메톡시벤조산(70 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(27 ㎕; 0.31 mmol; 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00314
하기의 화합물들은 상기의 실시예 1 또는 실시예 26에 설명된 절차들에 따라서 제조되었다:
Figure 112013065505335-pct00315
Figure 112013065505335-pct00316
Figure 112013065505335-pct00317
Figure 112013065505335-pct00318
실시예 70: 3-(1-{4-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 옥소에틸 ] 페닐 }-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00319
실시예 18에 설명된 절차를 따르나, {4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트산(120 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) 및 N-메틸 피페라진(50 ㎕; 0.45 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 제목의 화합물이 얻어졌다. 반응 혼합물은 분취형 HPLC에 의한 정제 전에 SPE-NH2 컬럼을 통하여 용리(eluted)되어, 베이지색 분말로 제목의 화합물이 산출되었다.
Figure 112013065505335-pct00320
실시예 71: 1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-4-올
Figure 112013065505335-pct00321
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0eq.) 및 4-하이드록시피페리딘(50 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 갈색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00322
실시예 72: 1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
Figure 112013065505335-pct00323
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0eq.) 및 4-디메틸아미노피페리딘(FluoroChem사, 63 mg, 0.49 mmol, 1.5eq.)으로부터 시작하여, 무색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00324
실시예 73: 3-[1-(4-{[3-( 피롤리딘 -1- 일카르보닐 )피페리딘-1-일]카르보닐} 페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00325
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-피페리디닐(1-피롤리디닐)메탄온(90 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00326
실시예 74: 3-[1-(4-{[3-(모르폴린-4- 일메틸 )피페리딘-1-일]카르보닐} 페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00327
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 4-피페리딘-3-일메틸-모르폴린; 디하이드로클로라이드(126 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)로부터 시작하여, 갈색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00328
실시예 75: 1-[(1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-3-일) 메틸 ] 피롤리딘 -2-온
Figure 112013065505335-pct00329
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(3-피페리디닐메틸)-2-피롤리디논(90 mg, 0.49 mmol, 1 eq.)으로부터 시작하여, 갈색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00330
실시예 76: 2-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }-8- 메틸 -2,8- 디아자스피로[5.5]운데칸
Figure 112013065505335-pct00331
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 2-메틸-2,8-디아자스피로[5.5]운데칸(83 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 갈색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00332
실시예 77: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-[(1- 메틸피페리딘 -3-일) 메틸 ] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00333
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-(아미노메틸)-1-메틸피페리딘(63 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00334
실시예 78: 3-{1-[3-(2-모르폴린-4-일-2- 옥소에틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00335
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, {3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트산(200 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(66 ㎕; 0.75 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00336
실시예 79: 3-(1-{3-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2- 옥소에틸 ] 페닐 }-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00337
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, {3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트산(200 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.), 1-메틸피페라진(84 ㎕; 0.75 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00338
실시예 80: 3-{1-[3-(2-모르폴린-4- 일에틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H-인다졸
Figure 112013065505335-pct00339
LAH(THF 내의 1 M, 107 ㎕; 0.26 mmol; 2.0 eq.)가 무수 THF(1 mL) 내의 3-{1-[3-(2-모르폴린-4-일-2-옥소에틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸(50 mg, 0.13 mmol, 1 eq.)의 냉각된 (0 ℃) 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT까지 데워졌고, 하룻밤 교반되었다. 물이 첨가되었고, 반응 혼합물은 EtOAc로 3번 추출되었다. 조합된 유기상들은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 미정제물은 분취형 HPLC에 의해 정제되었고, 베이지색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00340
실시예 81: 3-{1-[3- 플루오로 -4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00341
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 3-에티닐-1H-인다졸(114 mg; 0.80 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4-아지도-2-플루오로벤조일)모르폴린(200 mg; 0.80 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 황색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00342
실시예 82: 3-{1-[3-(2-옥소-2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00343
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, {3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}아세트산(200 mg; 0.63 mmol; 1.0 eq.) 및 피롤리딘(62 ㎕; 0.75 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00344
실시예 83: 3-{1-[3-(2- 피롤리딘 -1- 일에틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H-인다졸
Figure 112013065505335-pct00345
실시예 80에 설명된 절차를 따르나, 3-{1-[3-(2-옥소-2-피롤리딘-1-일에틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸(40 mg; 0.11 mmol; 1.OO eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00346
실시예 84: 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-5-피페리딘-4-일-1H- 인다졸
단계 a) tert -부틸 4-(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리 아졸-4-일}-1H- 인다졸 -5-일)피페리딘-1- 카르복실레이트 하이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00347
중간체 10에 설명된 절차에 따라서, 4-(4-아지도벤조일)모르폴린(83 mg; 0.36 mmol; 1.0 eq.) 및 tert-부틸 4-(3-에티닐-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(116 mg; 0.36 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 갈색 고무질로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00348
단계 b) 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-5-피페리딘-4-일-1H- 인다졸 하이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00349
디옥산-1,4(3.0 mL) 및 물(1.0 mL) 내의 tert-부틸 4-(3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(40 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.)의 용액에, 염화수소(디옥산 내의 4 N 용액의 1 mL, 4.00 mmol; 56 eq.)가 첨가되었다. 얻어진 용액은 12시간 동안 RT에서 교반되었다. 용매가 감압 하에서 제거되었고, 잔여물은 ACN 및 물 내에 재용해되었고, 동결건조되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(40 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00350
실시예 85: 3-{1-[3-(3-모르폴린-4-일-3- 옥소프로필 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00351
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 3-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}프로피온산(200 mg; 0.60 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(63 ㎕; 0.72 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00352
실시예 86: 3-{1-[3-(3-모르폴린-4- 일프로필 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00353
실시예 80에 설명된 절차를 따르나, 3-{1-[3-(3-모르폴린-4-일-3-옥소프로필)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸(75 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00354
실시예 87: 3-{1-[3-(3-옥소-3- 피롤리딘 -1- 일프로필 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00355
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 3-{3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}프로피온산(200 mg; 0.60 mmol; 1.0 eq.) 및 피롤리딘(59 ㎕; 0.72 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00356
실시예 88: 3-{1-[3-(3- 피롤리딘 -1- 일프로필 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00357
실시예 80에 설명된 절차를 따르나, 3-{1-[3-(3-옥소-3-피롤리딘-1-일프로필)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸(80 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00358
실시예 89: 3-{1-[3- 클로로 -4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00359
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 4-(4-아지도-2-클로로벤조일)모르폴린(1.50 g; 5.62 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(0.80 g; 5.62 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00360
실시예 90: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-[2-(1- 메틸피롤리딘 -2-일)에틸] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00361
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(150 mg; 0.49 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(60 mg; 0.47 mmol; 0.95 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00362
실시예 91: 1-(1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-4-일)-N,N- 디메틸메탄아민
Figure 112013065505335-pct00363
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(150 mg; 0.49 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(66 mg; 0.47 mmol; 0.95 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00364
실시예 92: 2-(1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-2-일)-N,N- 디메틸에탄아민
Figure 112013065505335-pct00365
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(150 mg; 0.49 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(피리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민(73 mg; 0.47 mmol; 0.95 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00366
실시예 93: (3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일)메탄올
Figure 112013065505335-pct00367
실시예 21, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸 3-에티닐-5-(하이드록시메틸)-1H-인다졸-1-카르복실레이트(557 mg; 1.68 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4-아지도벤조일)모르폴린(390 mg, 1.51 mmol, 0.9 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00368
실시예 94: 6-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ] 피리다진 -3(2H)-온
단계 a) 4-[4-(5-{[3-(3,5- 디플루오로페닐 )-6- 옥소피리다진 -1(6H)-일] 메틸 }-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤조산의 형성
Figure 112013065505335-pct00369
소듐 하이드라이드(34. mg; 0.78 mmol; 2.0 eq.)가 DMF(3 mL) 내의 6-(3,5-디플루오로-페닐)-2H-피리다진-3-온(106 mg; 0.51 mmol; 1.3 eq.)의 용액에 일부분 첨가되었다. 10분 후에, DMF(3 mL) 내의 tert-부틸 5-(브로모메틸)-3-{1-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-1-카르복실레이트(392 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 2분 동안 한 방울씩 첨가되었고, 반응 용액은 4시간 동안 RT에서 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 NaHC03의 포화 용액 내로 부어졌고, EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기상들은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되어, 황색 고체가 얻어졌다. 상기 고체는 NaOH(5 N, 0.5 mL) 및 DMSO(2 mL) 내에 재용해되었고, 80 ℃에서 10분 동안 MW 내에서 가열되었다. 반응 혼합물은 NaHC03의 포화 용액 내로 부어졌고, EtOAc로 세정되었다. 염기성 수상은 1 N HCl로 pH 1까지 산성화되었고, EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(218 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00370
단계 b) 6-(3,5- 디플루오로페닐 )-2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ] 피리다진 -3(2H)-온의 형성
Figure 112013065505335-pct00371
4-[4-(5-{[3-(3,5-디플루오로페닐)-6-옥소피리다진-1(6H)-일]메틸}-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(218 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.)이 DMF(20 mL) 내의 1,1'-카르보닐디이미다졸(97 mg; 0.60 mmol; 2.7 eq.)의 현탁액에 일부분 첨가되었다. 반응 현탁액은 20분 동안 100 ℃에서 가열되었고, 이후에 모르폴린(100 ㎕; 1.15 mmol; 5.2 eq.)이 일부분 첨가되었다. 반응 혼합물은 16시간 동안 100 ℃에서 가열되었다. RT까지 냉각되었고, HCl(1 N 용액) 내로 부어졌으며, EtOAc로 추출되었다. 연속하여, 조합된 유기상들은 NaHC03의 포화 수용액 및 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물이 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00372
실시예 95: 2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ] 피리다진 -3(2H)-온
단계 a) tert -부틸 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아 졸-4-일}-5-[(6- 옥소피리다진 -1(6H)-일) 메틸 ]-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00373
DIAD(0.30 mL; 1.54 mmol; 2.3 eq.)가 DCM(15 mL) 내의 트리페닐포스핀(354 mg; 1.35 mmol; 2.0 eq.), 3(2H)-피리다지논(100 mg; 1.04 mmol; 1.5 eq.) 및 tert-부틸 5-(하이드록시메틸)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-1-카르복실레이트(340 mg; 0.67 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 1분 동안 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 RT에서 4시간 동안 교반되었고, 이후에 HCl(0.1 N 용액) 내로 부어졌으며, DCM으로 추출되었다. 조합된 유기상들이 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물이 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(구배: 20:80 내지 90:10, 순수한 MeOH)에 의해 정제되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00374
단계 b) 2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ] 피리다진 -3(2H)-온의 형성
Figure 112013065505335-pct00375
MeOH(4 mL) 내의 HCl(디옥산 내의 4 N 용액의 6.00 mL; 24 mmol; 76 eq.) 및 tert-부틸 3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-5-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-1H-인다졸-1-카르복실레이트(202 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)의 용액이 3시간 동안 RT에서 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었고, 잔여물이 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00376
실시예 96: (3R)-1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-3-올
Figure 112013065505335-pct00377
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(153 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 및 (R)-(+)-3-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드(83 mg; 0.60 mmol; 1.2 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00378
실시예 97: (3S)-1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-3-올
Figure 112013065505335-pct00379
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(153 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 및 (S)-3-하이드록시피페리딘 하이드로클로라이드(83 mg; 0.60 mmol; 1.2 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00380
실시예 98: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-[1-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-1H- 피라졸 -4-일] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00381
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(183 mg; 0.60 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일아민(130 mg; 0.72 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00382
실시예 99: ((2S)-1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 } 피롤리딘 -2-일)메탄올
Figure 112013065505335-pct00383
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 L-프롤리놀(50 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00384
실시예 100: (1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-2-일)메탄올
Figure 112013065505335-pct00385
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 2-피페리딘 메탄올(57 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 오일로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00386
실시예 101: 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 )-3-( 트리플루오로메틸 ) 페닐 ]-1H-l,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00387
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-아지도-2-(트리플루오로메틸)벤조일]모르폴린(244 mg; 0.57 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(81 mg; 0.57 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00388
실시예 102: 3-{1-[2- 플루오로 -4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00389
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 4-(4-아지도-3-플루오로벤조일)모르폴린(143 mg; 0.57 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(81 mg; 0.57 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00390
실시예 103: 2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ]-6-피리딘-4- 일피리다진 -3(2H)-온
단계 a) tert -부틸 3-{1-[4-( 메톡시카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-5-[(6-옥소-3-피리딘-4- 일피리다진 -1(6H)-일) 메틸 ]-1H- 인다졸 -1- 카르복실레이 트의 형성
Figure 112013065505335-pct00391
소듐 하이드라이드(106 mg; 2.43 mmol; 7.4 eq.)가 DMF(6 mL) 내의 6-피리딘-4-일피리다진-3(2H)-온(176 mg; 1.02 mmol; 3.1 eq.)의 용액에 일부분 첨가되었다. 10분 후에, DMF(6 mL) 내의 tert-부틸 5-(브로모메틸)-3-{1-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-1-카르복실레이트(565 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 2분 동안 한 방울씩 첨가되었고, 반응 용액이 RT에서 4시간 동안 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 NaHC03의 포화 용액 내로 부어졌고, EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기상들은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 미정제물이 분취형 HPLC로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 미정제물이 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00392
단계 b) 4-(4-{5-[(6-옥소-3-피리딘-4- 일피리다진 -1(6H)-일) 메틸 ]-1H- 인다졸 -3-일}-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일)벤조산의 형성
Figure 112013065505335-pct00393
tert-부틸 3-{1-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-5-[(6-옥소-3-피리딘-4-일피리다진-1(6H)-일)메틸]-1H-인다졸-1-카르복실레이트(88 mg; 0.10 mmol; 1.0 eq.)가 NaOH(5 N 용액, 0.50 mL), DMF(6 mL) 및 EtOH(6 mL) 내에 현탁되었다. 현탁액은 10분 동안 80 ℃에서 MW 내에서 가열되었다. 반응 혼합물은 RT까지 냉각되었고, HCl(1 N 용액)의 첨가에 의해 pH 6이 되게 하였다. 얻어진 용액이 SCX-2 컬럼을 통하여 통과하였고, 농축되어, 황색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(65 mg, 100 %).
Figure 112013065505335-pct00394
단계 c) 2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ]-6-피리딘-4- 일피리다진 -3(2H)-온의 형성
Figure 112013065505335-pct00395
실시예 94, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, 4-(4-{5-[(6-옥소-3-피리딘-4-일피리다진-1(6H)-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산(65 mg; 0.12 mmol; 1.0 eq.) 및 모르폴린(4 mL; 46 mmol; 372 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00396
실시예 104: 5-(1- 메틸 -1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00397
디옥산(3 mL) 및 물(1.5 mL) 내의 세슘 플로라이드(151 mg; 0.99 mmol; 3.0 eq.), PdCl2(PPh3)2(23 mg; 0.03 mmol; 0.10eq.), 1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-보론산, 피나콜 에스테르(Boron Molecular사, 221 mg; 0.99 mmol; 3.0 eq.), {4-[4-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온(150 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액은 질소 기류(nitrogen flow)에 의해 가스가 제거되었고, 10분 동안 150 ℃에서 MW 내에서 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 물이 여과액에 첨가되었다. 수상은 분리기 튜브(separators tube)들을 사용하여 DCM에 의해 3번 추출되었다. 조합된 유기상들은 감압 하에서 농축되었고, 미정제물이 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 구배: 100:0 내지 90:10)에 의해 정제되어, 황색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00398
실시예 105: 5-(1- 아세틸피페리딘 -4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00399
피리딘(1.5 mL) 내의 3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-5-피페리딘-4-일-1H-인다졸(100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.)의 용액에, 아세틸 클로라이드(15 ㎕; 0.22 mmol; 1.0 eq.)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤 교반되었다. 아세틸 클로라이드(15 ㎕; 0.22 mmol; 1.0 eq.)가 다시 상기 반응 혼합물에 첨가되어, 반응이 완료되었다. 피리딘은 감압 하에서 제거되었고, DCM이 잔여물에 첨가되었다. DCM상은 NH4Cl의 포화 용액 및 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물이 분취형 크로마토그래피에 의해 정제되어, 흰색 폼으로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00400
실시예 106: 5-(1-벤질-1,2,3,6- 테트라하이드로피리딘 -4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00401
디옥산(2 mL) 및 물(1 mL) 내의 탄산칼륨(91 mg; 0.66 mmol; 3.0 eq.), Pd2Cl2(PPh3)2(15 mg; 0.02 mmol; 0.1 eq.), 1-벤질-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘; 하이드로클로라이드(J&W Pharm Lab사, 222 mg; 0.66 mmol; 3.00 eq.), {4-[4-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온(100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액은 질소 기류에 의해 가스가 제거되었고, 10분 동안 150 ℃에서 MW 내에서 가열되었다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 물이 여과액에 첨가되었다. 수상은 분리기 튜브(separators tube)들을 사용하여 DCM에 의해 3번 추출되었다. 조합된 유기상들은 감압 하에서 농축되었고, 미정제물이 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 구배: 100:0 내지 90:10)에 의해 정제되어, 황색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00402
실시예 107: N- 사이클로헥실 -N-(2-하이드록시에틸)-4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00403
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 N-사이클로헥실에탄올아민(70 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00404
실시예 108: 3-[1-(4-{[(2S)-2-( 메톡시메틸 ) 피롤리딘 -1-일]카르보닐} 페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00405
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 (S)-(+)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(56 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00406
실시예 109: 3-(1-{4-[(4- 메톡시피페리딘 -1-일)카르보닐] 페닐 }-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00407
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 4-메톡시-피페리딘(567 mg, 0.49 mmol, 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00408
실시예 110: 6- 메틸 -2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ] 피리다진 -3(2H)-온
단계 a) 4-(4-{5-[(3- 메틸 -6- 옥소피리다진 -1(6H)-일) 메틸 ]-1H- 인다졸 -3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산의 형성
Figure 112013065505335-pct00409
실시예 94, 단계 a)에 설명된 절차를 따르나, 6-메틸-3(2H)-피리다지논(107 mg; 0.97 mmol; 2.9 eq.) 및 tert-부틸 5-(브로모메틸)-3-{1-[4-(메톡시카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-1-카르복실레이트(565 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00410
단계 b) 6- 메틸 -2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ] 피리다진 -3(2H)-온의 형성
Figure 112013065505335-pct00411
실시예 94, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, 4-(4-{5-[(3-메틸-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-1H-인다졸-3-일}-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)벤조산(35 mg; 0.06 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00412
실시예 111: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-[1-(2-모르폴린-4- 일에틸 )-1H- 피라졸 -4-일] 벤즈아미드
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일아민; 디하이드로클로라이드(UkrOrgSynthesis Building Blocks사로부터 구입함, 107 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00414
실시예 112: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-[1-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)-1H- 피라졸 -4-일] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00415
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일아민(66 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00416
실시예 113: 3-[1-(4-{[3-(2- 메톡시에틸 )피페리딘-1-일]카르보닐} 페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00417
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-(2-메톡시에틸)피페리딘.HCl(ChemBridge Corporation사, 70 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00418
실시예 114: 1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 } 아제티딘 -3-올
Figure 112013065505335-pct00419
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-하이드록시아제티딘 하이드로클로라이드(ChemBridge Corporation사, 54 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)로부터 시작하여, 흰색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00420
실시예 115: 3-{1-[4-({3-[(2- 메틸 -1H- 이미다졸 -1-일) 메틸 ]피페리딘-1-일}카르보닐) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00421
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-[(2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]피페리딘(88 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00422
실시예 116: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-(1- 메틸피페리딘 -4-일) 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00423
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘(56 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00424
실시예 117: 2-(1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤조일 }피페리딘-2-일)에탄올
Figure 112013065505335-pct00425
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 2-피페리딘 에탄올(63 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00426
실시예 118: 3-[1-(4-{[3-( 메톡시메틸 )피페리딘-1-일]카르보닐} 페닐 )-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00427
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-메톡시메틸-피페리딘 하이드로클로라이드(81 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00428
실시예 119: N-(2- 하이드록시부틸 )-4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00429
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 1-아미노-2-부탄올(44 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00430
실시예 120: 3-(1-{4-[(4- 피롤리딘 -1- 일피페리딘 -1-일)카르보닐] 페닐 }-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00431
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘(76 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00432
실시예 121: 5-[1-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-4-일]-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00433
무수 DMF(2 mL) 내의 NaHC03(257 mg; 3.06 mmol; 14 eq.), 3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-5-피페리딘-4-일-1H-인다졸(100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.) 및 1-브로모-2-플루오로-에탄(Avocado Research사, 26 mg; 0.21 mmol; 0.95 eq.)의 현탁액은 3시간 동안 100 ℃에서 MW 내에서 가열되었다. EtOAc 및 물이 반응 혼합물에 첨가되었다. 두 개의 상들이 분리되었고, 수상은 EtOAc로 2번 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 미정제물이 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH, 구배: 100:0 내지 90:10)에 의해 정제되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00434
실시예 122: 5- 브로모 -3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00435
중간체 21, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, 4-(4-아지도벤조일)모르폴린(3.47 g; 15 mmol; 1.1 eq.) 및 5-브로모-3-에티닐-1H-인다졸(3.0 g; 13.6 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00436
실시예 123: 5-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00437
실시예 104에 설명된 절차를 따르나, {4-[4-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온(120 mg; 0.26 mmol; 1.0 eq.) 및 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸(83 mg; 0.40 mmol; 1.5 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다(87 mg, 72 %).
Figure 112013065505335-pct00438
실시예 124: 5-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00439
5-(1-메틸-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘-4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸(20 mg; 0.04 mmol; 1.0 eq.)이 MeOH(3 mL) 내에 용해되었고, Pd/C(수분이 있음, 50 % 물; 100 mg)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 Parr 기계(35 bars) 내에서 2일 동안 RT에서 수소화되었다. 반응 혼합물이 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 진공 하에서 건조되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(14 mg, 70 %).
Figure 112013065505335-pct00440
실시예 125: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-[1-(8- 메틸 -8-아 자바이사이클로[3.2.1] 옥-3-틸)-1H- 피라졸 -4-일] 벤즈아미드
Figure 112013065505335-pct00441
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(8-메틸-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥-3-틸)-1H-피라졸-4-일아민(82 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.)으로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00442
실시예 126: 3-[1-(4-{[3-(1H- 이미다졸 -1- 일메틸 )피페리딘-1-일]카르보닐} 페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00443
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-이미다졸-1-일메틸-피페리딘; 디하이드로클로라이드(117 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00444
실시예 127: 3-(1-{4-[(3- 메톡시피페리딘 -1-일)카르보닐] 페닐 }-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00445
실시예 26에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(100 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 3-메톡시-피페리딘; 하이드로클로라이드(ChemCollect GmbH사, 74 mg; 0.49 mmol; 1.5 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00446
실시예 128: 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 a) tert -부틸 4-[4-({4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤조일}아미노)-1H- 피라졸 -1-일]피페리딘-1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00447
실시예 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4-아미노-피라졸-1-일)-피페리딘-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(105 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.)로부터 시작하여, 분홍색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00448
단계 b) 4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]-N-(1-피페리딘-4-일-1H- 피라졸 -4-일) 벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00449
디옥산(3 mL) 내의 tert-부틸 4-[4-({4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}아미노)-1H-피라졸-1-일]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.)의 용액에, 1,4-디옥산 내의 HCl 4 N 용액(디옥산 내의 4 N 용액의 450 ㎕; 1.80 mmol; 10 eq.)과 한 방울의 물이 첨가되었다. 얻어진 현탁액은 하룻밤 RT에서 교반되었다. 용매는 감압 하에서 제거되었고, 잔여물이 ACN 내에 현탁되었고, 여과되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 산출되었다(64 mg; 72 %).
Figure 112013065505335-pct00450
실시예 129: N-(1- 아제판 -4-일-1H- 피라졸 -4-일)-4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 벤즈아미드 하이드로클로라이드
단계 a) tert -부틸 4-[4-({4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤조일}아미노)-1H- 피라졸 -1-일] 아제판 -1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00451
단계 70에 설명된 절차를 따르나, 4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조산(101 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4-아미노-피라졸-1-일)-아제판-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르(111 mg; 0.40 mmol; 1.2 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다.
Figure 112013065505335-pct00452
단계 b) N-(1- 아제판 -4-일-1H- 피라졸 -4-일)-4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 벤즈아미드 하이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00453
실시예 128, 단계 b)에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸 4-[4-({4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}아미노)-1H-피라졸-1-일]아제판-1-카르복실레이트(100 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(84 mg, 95 %).
Figure 112013065505335-pct00454
실시예 131: tert -부틸 4-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]페닐}-3,6- 디하이드로피리딘 -1(2H)- 카르복실레이트 하이드로클로라이드
Figure 112013065505335-pct00455
염화수소(디옥산 내의 4 N 용액의 6.0 mL)가 디옥산(6.0 mL) 내의 tert-부틸 4-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(505 mg; 1.14 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액에 첨가되었다. 얻어진 밝은(light) 갈색 현탁액은 3시간 동안 35 ℃에서 교반되었다. 이후에, 건조하기 위하여 농축되었고, 얻어진 베이지색 고체가 디옥산 내에 현탁되었고, 여과되었으며, Et20로 몇 번 헹궈졌고, 40 ℃에서 진공 하에서 건조되어, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(379 mg; 87.7 %).
Figure 112013065505335-pct00456
실시예 132: 3-[1-(4-피페리딘-4- 일페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1H- 인다 졸 하이드로클로라이드
단계 a) tert -부틸 4-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }피페리딘-1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00457
Parr 반응기 내에서, Pd/C[적셔진(moistened) 10 % Pd, 50 % 물, 24 mg, 0.23 mmol, 0.1 eq.]가 THF(55 mL) 내의 암모늄 포르메이트(2.85 g; 45.2 mmol; 20 eq.) 및 tert-부틸 4-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.0 g; 2.26 mmol; 1.0 eq.)의 용액 내에 현탁되었다. 반응 혼합물은 70 ℃에서 48시간 동안 교반되었다. 이후에, 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 단단한 침전물(cake)은 THF로 몇 번 헹궈졌으며, 여과액은 건조하기 위하여 농축되었다. 얻어진 잔여물은 DCM과 물 사이에 분배되었다. 유기상은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배: 100:0 내지 95:5)에 의한 정제로, 흰색 폼으로 제목의 화합물이 얻어졌다(950 mg; 94.5 %).
Figure 112013065505335-pct00458
단계 b) 3-[1-(4-피페리딘-4- 일페닐 )-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일]-1H- 인다졸 하이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00459
실시예 131에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸 4-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피페리딘-1-카르복실레이트(900 mg; 2.02 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 흰색 분말로, 제목의 화합물이 얻어졌다(700 mg; 90.8 %).
Figure 112013065505335-pct00460
실시예 133: 3-(1-{4-[1-(2- 플루오로에틸 )피페리딘-4-일] 페닐 }-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00461
1-브로모-2-플루오로에탄(30 mg; 0.24 mmol; 0.9 eq.)이 무수 DMF(2 mL) 내의 NaHC03(331 mg; 3.94 mmol; 15 eq.) 및 3-[1-(4-피페리딘-4-일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸(100 mg; 0.26 mmol; 1.0 eq.)의 현탁액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 100 ℃에서 MW 내에서 가열되었다. 이후에, 물로 희석되었고, EtOAc로 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배: 100:0 내지 90:10)에 의한 정제로, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(40 mg, 39 %).
Figure 112013065505335-pct00462
실시예 134: 3-{1-[4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
단계 a) 1-아세틸-3-{1-[4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸의 형성
Figure 112013065505335-pct00463
아세틸 클로라이드(17 ㎕; 0.25 mmol; 0.95 eq.)가 피리딘(1.50 mL) 내의 3-[1-(4-피페리딘-4-일페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]-1H-인다졸(100 mg; 0.26 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 RT에서 교반되었다. 아세틸 클로라이드(9 ㎕; 0.13 mmol; 0.5 eq.)가 다시 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 동안 RT에서 교반되었다. 감압 하에서 농축되었고, 잔여물은 DCM으로 희석되었다. 물이 첨가되었고, 두 개의 상들이 분리되었으며, 수상은 DCM으로 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배 100:0 내지 90:10)에 의한 정제로, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(85 mg, 76 %).
Figure 112013065505335-pct00464
단계 b) 3-{1-[4-(1- 아세틸피페리딘 -4-일) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H-인 다졸 의 형성
Figure 112013065505335-pct00465
MeOH(1.0 mL) 및 DCM(1.00 mL) 내의 탄산칼륨(274 mg; 1.98 mmol; 10 eq.) 및 1-아세틸-3-{1-[4-(1-아세틸피페리딘-4-일)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸(85 mg; 0.20 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 1시간 동안 RT에서 교반되었다. 이후에, 물로 희석되었다. 수상은 분리되었고, DCM으로 추출되었다. 조합된 유기상들이 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되어, 흰색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다(35 mg, 46 %).
Figure 112013065505335-pct00466
실시예 135: 6- 플루오로 -3-(1-{4-[1-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )피페리딘-4-일] 페닐 }-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00467
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 3-에티닐-6-플루오로-1H-인다졸(60 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4-아지도페닐)-1-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페리딘(112 mg; 0.37 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 무정형(amorphous) 베이지색 폼으로, 제목의 화합물이 얻어졌다(38 mg; 22 %).
Figure 112013065505335-pct00468
실시예 136: 1,1,1- 트리플루오로 -3-(4-{4-[4-(6- 메틸 -1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일] 페닐 }피페리딘-1-일)프로판-2-올
Figure 112013065505335-pct00469
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 3-에티닐-6-메틸-1H-인다졸(60 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.) 및 3-[4-(4-아지도페닐)피페리딘-1-일]-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올(121 mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 흰색 폼으로, 제목의 화합물이 얻어졌다(53 mg; 29 %).
Figure 112013065505335-pct00470
실시예 137: 4-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }피페리딘-3-올 하이드로클로라이드
단계 a) tert -부틸 3- 하이드록시 -4-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아 졸-1-일] 페닐 }피페리딘-1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00471
질소 분위기 하에서 0 ℃로 유지된 THF(6.0 mL) 내의 보란-메틸 술파이드 착물(THF 내의 2.0 M 용액의 587 ㎕; 1.18 mmol; 1.3 eq.)의 교반된 용액에, THF(6.0 mL) 내의 tert-부틸 4-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}-3,6-디하이드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(400 mg; 0.90 mmol; 1.0 eq.)의 용액이 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 12시간 동안 RT에서 교반되었다. 추가적으로, 보론-메틸 술파이드 착물(THF 내의 2.00 M 용액의 135 ㎕; 0.27 mmol; 0.3 eq.)이 첨가되었고, 반응 혼합물은 1시간 더 RT에서 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 NaOH(3.6 mL)가 한 방울씩 뒤이어 과산화수소(615 ㎕)가 첨가되기 전에 0 ℃까지 냉각되었다. 이후에, RT까지로 데워졌고, 하룻밤 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 물로 희석되었고, DCM으로 (4번) 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc:헵탄, 구배: 90:10 내지 40:60)에 의한 정제로, 흰색 폼으로 제목의 화합물이 얻어졌다(90 mg, 22 %).
Figure 112013065505335-pct00472
단계 b) 4-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }피페리딘-3-올 하이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00473
실시예 131에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸 3-하이드록시-4-{4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]페닐}피페리딘-1-카르복실레이트(85 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(70 mg, 96 %). cis형 이성질체 및 trans형 이성질체의 9:1 혼합물:
Figure 112013065505335-pct00474
실시예 138: N,N-디메틸-1-(4-{4-[5-(2- 메틸프로 -1-펜-1-일)-1H- 인다졸 -3-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일} 벤조일 )피페리딘-4-아민
Figure 112013065505335-pct00475
디옥산(1 mL) 및 물(1 mL) 내의 탄산칼륨(224 mg; 1.62 mmol; 5.0 eq.), PdCl2dppf(24 mg; 0.03 mmol; 0.1 eq.), 1-{4-[4-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(160 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq.) 및 1-{4-[4-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]벤조일}-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(160 mg; 0.32 mmol; 1.0 eq.)의 혼합물이 밀봉된 튜브 내에서 하룻밤 80 ℃로 가열되었다. 이후에, 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 여과액은 DCM으로 2번 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배: 90:10 내지 50:50)에 의한 정제로, 갈색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다(68 mg, 45 %).
Figure 112013065505335-pct00476
실시예 139: 1-{4-[4-(5-이소부틸-1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일]벤조일}-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
Figure 112013065505335-pct00477
실시예 132에 설명된 절차를 따르나, N,N-디메틸-1-(4-{4-[5-(2-메틸프로-1-펜-1-일)-1H-인다졸-3-일]-1H-1,2,3-트리아졸-1-일}벤조일)피페리딘-4-아민(65 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 폼으로, 제목의 화합물이 얻어졌다(26 mg, 40 %).
Figure 112013065505335-pct00478
실시예 140: 3-{1-[1-(8- 메틸 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥 -3-틸)-1H- 피라졸 -4-일]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00479
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 3-(4-아지도-1H-피라졸-1-일)-8-메틸-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(139 mg; 0.6 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(85 mg; 0.60 mmol; 1.00 eq.)로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(40 mg, 16 %).
Figure 112013065505335-pct00480
실시예 141: 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-5-(피페리딘-4- 일메틸 )-1H- 인다졸 하이드로클로라이드
단계 a) tert -부틸 4-[(3-{1-[4-(모르폴린-3- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트 리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ]피페리딘-1- 카르복실레이트의 형성
Figure 112013065505335-pct00481
THF(0.5 mL) 내의 9-BBN(THF 내의 0.5 M 용액의 0.44 mL; 0.22 mmol; 1.0 eq.) 및 1-N-Boc-4-메틸렌-피페리딘(48 mg; 0.24 mmol; 1.1 eq.)의 가스가 제거된 용액은 밀봉된 튜브 내에서 1시간 동안 80 ℃로 가열되었다. 용액은 RT까지 냉각되었고, DMF(1 mL) 및 물(0.1 mL) 내의 탄산칼륨(76 mg; 0.55 mmol; 2.5 eq.), PdCl2dppf(1 mg; 0.001 mmol; 0.01 eq.) 및 5-브로모-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸(100 mg; 0.22 mmol; 1.0 eq.)의 가스가 제거된 혼합물에 배관삽입되었다(cannulated). 얻어진 혼합물은 하룻밤 65 ℃에서 가열되었다. 반응이 완료되지 않아서, 보란의 제 2 용액이 (0.24 mmol의 1-N-Boc-4-메틸렌-피페리딘으로부터) 제조되었고, 반응 혼합물에 첨가되었으며, 이는 하룻밤 이상 65 ℃에서 가열되었다. 반응 혼합물이 물 내로 부어졌고, EtOAc로 2번 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배: 100:0 내지 90:10)에 의한 정제로, 황색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다(110 mg, 87 %).
Figure 112013065505335-pct00482
단계 b) 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-5-(피페리딘-4- 일메틸 )-1H- 인다졸 하이드로클로라이드의 형성
Figure 112013065505335-pct00483
실시예 131에 설명된 절차를 따르나, tert-부틸 4-[(3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-일)메틸]피페리딘-1-카르복실레이트(100 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 베이지색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(31 mg, 35 %).
Figure 112013065505335-pct00484
실시예 142: 메틸 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5- 카르복실레이트
Figure 112013065505335-pct00485
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 5-(벤질옥시)-3-에티닐-1-{[2-(트리메틸실릴)에폭시]메틸}-1H-인다졸(400 mg; 2.0 mmol; 1.0 eq.) 및 4-(4-아지도벤조일)모르폴린(436 ㎕; 2.0 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(508 mg, 61 %).
Figure 112013065505335-pct00486
실시예 143: N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -5- 카르복사미드
단계 a) 3-{1-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인 다졸-5- 카르복실산의 형성
Figure 112013065505335-pct00487
THF(3.5 mL) 및 물(3.5 mL) 내의 수산화리튬(201 mg; 8.4 mmol; 10 eq.) 및 메틸 3-{1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-카르복실레이트(351 mg; 0.84 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 40 ℃에서 하룻밤 교반되었다. 이후에, HCl의 5 N 용액이 첨가되었고, 침전물이 여과되었고, 물로 세정되었으며, 하룻밤 40 ℃에서 감압 하에서 건조되어, 흰색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다(366 mg, 100 %). UPLC/MS: (MS+) 405.1, (MS-) 403.1.
단계 b) N-(1- 메틸피페리딘 -4-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일메틸 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -5- 카르복사미드의 형성
Figure 112013065505335-pct00488
중간체 3에 설명된 절차를 따르나, 3-{1-[4-(모르폴린-4-일메틸)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-카르복실산(50 mg; 0.12 mmol; 1.0 eq.) 및 4-아미노-1-메틸피페리딘(64 mg; 0.56 mmol; 4.5 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(33 mg, 53 %).
Figure 112013065505335-pct00489
실시예 144: 6-(4- 하이드록시페닐 )-2-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메틸 ] 피리다진 -3(2H)-온
Figure 112013065505335-pct00490
DMF(2.0 mL) 및 물(1.0 mL) 내의 세슘 플로라이드(65 mg; 0.43 mmol; 3.3 eq.), 4-하이드록시페닐보론산(35 mg; 0.25 mmol; 2.0 eq.), tert-부틸 5-[(3-클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-1-카르복실레이트(79 mg; 0.13 mmol; 1.0 eq.) 및 PdCl2(PPh3)2(10 mg; 0.01 mmol; 0.11 eq.)의 현탁액은 밀봉된 튜브 내에서 아르곤으로 가스를 제거하였고, 1.5 시간 동안 120 ℃에서 MW 내에서 가열되었다. 이후에, 혼합물은 셀라이트 패드를 통하여 여과되었다. 여과액은 EtOAc로 희석되었다. 상들이 분리되었고, 유기상은 HCl의 1 N 용액으로 세정되었으며, 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 미정제물의 정제로, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(9 mg, 9 %).
Figure 112013065505335-pct00491
실시예 145: 3-(1-{4-[(1S,4S)-2-옥사-5- 아자바이사이클로[2.2.1]헵 -5- 틸메틸 ] 페닐 }-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00492
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 3-에티닐-1H-인다졸(74 mg; 0.52 mmol; 1.0 eq.) 및 (1S,4S)-5-(4-아지도벤질)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(120 mg; 0.52 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 황색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(79 mg, 40 %).
Figure 112013065505335-pct00493
실시예 146: 3-(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -6-일)프로-2-핀-1-올
Figure 112013065505335-pct00494
피롤리딘(1.5 mL) 내의 Pd(PPh3)4(19 mg; 0.02 mmol; 0.05 eq.), 프로파길 알코올(39 ㎕; 0.66 mmol; 2.0 eq.) 및 {4-[4-(6-브로모-1H-인다졸-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온(150 mg; 0.33 mmol; 1.0 eq.)의 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 80 ℃로 하룻밤 가열되었다. 이후에, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, NH4Cl의 포화 용액(3번) 및 브라인으로 세정되었다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 정제로, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(40 mg, 28 %).
Figure 112013065505335-pct00495
실시예 147: 3-(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -6-일)프로판-1-올
Figure 112013065505335-pct00496
DCM(2.0 mL) 및 MeOH(2.0 mL) 내의 3-(3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-6-일)프로-2-핀-1-온(40 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 H-cube 내에서 1 mL/분으로 가득한 H2에 의해 RT에서 Pd/C 카트리지를 통하여 통과하였다. 용매들은 감압 하에서 제거되었고, 얻어진 미정제물이 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(15 mg, 37 %).
Figure 112013065505335-pct00497
실시예 148: N-(1- 메틸피페리딘 -3-일)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-아민
Figure 112013065505335-pct00498
LiHMDS(THF 내의 1.0 M의 1.99 mL; 1.99 mmol; 4.5 eq.)가, DMF(500 ㎕) 내의 디사이클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-바이페닐-2-일)-포스판(5.0 mg; 0.01 mmol; 0.02 eq.), 클로로[2-(디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(7.0 mg; 0.01 mmol; 0.02 eq.), 3-아미노-1-메틸피페리딘 디하이드로클로라이드, 98 %(99 mg; 0.53 mmol; 1.2 eq.) 및 {4-[4-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온(200 mg; 0.44 mmol; 1.0 eq.)의 가스가 제거된 현탁액에 첨가되었다. 이후에, 반응 혼합물은 70 ℃에서 하룻밤 가열되었다. 반응이 완료되지 않아서, 추가적으로 3-아미노-1-메틸피페리딘 디하이드로클로라이드(99 mg; 0.53 mmol; 1.2 eq.), 클로로[2-(디사이클로헥실포스피노)-3,6-디메톡시-2'-4'-6'-트리-i-프로필-1,1'-바이페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐(II)(7.0 mg; 0.01 mmol; 0.02 eq.), 디사이클로헥실-(2',4',6'-트리이소프로필-3,6-디메톡시-바이페닐-2-일)-포스판(5.0 mg; 0.01 mmol; 0.02 eq.) 및 LiHMDS(THF 내의 1.0 M의 1.99 mL; 1.99 mmol; 4.5 eq.)가 첨가되었고, 반응 혼합물은 다시 12 시간 동안 70 ℃로 가열되었다. DCM으로 희석되었고, 물로 세정되었다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 분취형 HPCL에 의한 정제로, 갈색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(10 mg, 5 %).
Figure 112013065505335-pct00499
실시예 149: N,N-디메틸-1-(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 피롤리딘 -3-아민
단계 a) (4-{4-[5- 브로모 -1-( 테트라하이드로 -피란-2-일)-1H- 인다졸 -3-일]-[1,2,3]트리아졸-1-일}- 페닐 )-모르폴린-4-일- 메탄온의 형성
Figure 112013065505335-pct00500
중간체 41, 단계 a)에 설명된 절차를 따르나, {4-[4-(5-브로모-1H-인다졸-3-일)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-페닐}-모르폴린-4-일-메탄온(1.8 g; 3.99 mmol; 1.0 eq.)으로부터 시작하여, 흰색 고체로, 제목의 화합물이 얻어졌다(1.61 g, 75 %).
Figure 112013065505335-pct00501
단계 b) N,N-디메틸-1-[3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1-( 테트라하이드로 -2H-피란-2-일)-1H- 인다졸 -5-일] 피롤리딘 -3- 아민의 형성
Figure 112013065505335-pct00502
무수 THF(3.0 mL) 내의 소듐 tert-부톡사이드(134 mg; 1.40 mmol; 5.0 eq.), 클로로(2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II), 메틸-t-부틸에테르(23 mg; 0.03 mmol; 0.1 eq.), 2-2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐(13 mg; 0.03 mmol; 0.1 eq.), 3-(디메틸아미노)피롤리딘(38 mg; 0.33 mmol; 1.2 eq.) 및 4-{4-[5-브로모-1-(테트라하이드로-피란-2-일)-1H-인다졸-3-일]-[1,2,3]트리아졸-1-일}-페닐)-모르폴린-4-일-메탄온(150 mg; 0.28 mmol; 1.0 eq.)의 혼합물은 15분 동안 100 ℃로 MW 내의 밀봉된 튜브 내에서 가열되었다. DCM으로 희석되었고, 물로 세정되었다. 유기상은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 플래쉬 크로마토그래피(DCM:MeOH, 구배: 100:0 내지 90:10)에 의한 정제로, 갈색 액체로 제목의 화합물이 얻어졌다(110 mg, 69 %).
Figure 112013065505335-pct00503
단계 c) N,N-디메틸-1-(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 피롤리딘 -3- 아민의 형성
Figure 112013065505335-pct00504
염화수소(디옥산 내의 4 N 용액의 0.72 mL)가 DCM(1.1 mL) 및 MeOH(0.55 mL) 내의 N,N-디메틸-1-[3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일]피롤리딘-3-아민(110 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 첨가되었다. 반응 혼합물은 하룻밤 RT에서 교반되었다. 이후에, 용매는 감압 하에서 제거되었고, 잔여물인 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 황색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다(65 mg, 69 %).
Figure 112013065505335-pct00505
실시예 150: 2,2,2- 트리플루오로 -1-{4-[4-(1H- 인다졸 -3-일)-1H-1,2,3- 트리아졸 -1-일] 페닐 }에탄올
Figure 112013065505335-pct00506
DMSO(2.6 mL) 및 물(0.5 mL) 내의 trans-1,2-비스(메틸아미노)사이클로헥산(22 mg; 0.16 mmol; 0.15 eq.), 요오드화 구리(20 mg; 0.11 mmol; 0.1 eq.), D-(-)-이소아스코르브산 나트륨염(21 mg; 0.11 mmol; 0.1 eq.), 소듐 아지드(75 mg; 1.16 mmol; 1.1 eq.), 3-에티닐-1H-인다졸(150 mg; 1.06 mmol; 1.0 eq.) 및 1-(4-브로모페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄-1-올(296 mg; 1.16 mmol; 1.1 eq.)의 혼합물은 밀봉된 튜브 내에서 70 ℃로 48 시간 동안 가열되었다. 반응 혼합물은 NH4OH의 포화 용액 내로 부어졌고, DCM으로 (2번) 추출되었다. 조합된 유기상들은 브라인으로 세정되었고, 황산마그네슘으로 건조되었으며, 여과되었고, 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 정제로, 베이지색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(100 mg, 26 %).
Figure 112013065505335-pct00507
실시예 151 & 152: 3-(1-{4-[(3- 엑소 )-8- 사이클로헥실 -8- 아자바이사이클 로[ 3.2.1]옥 -3-틸] 페닐 }-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸 및 3-(1-{4-[(3-엔도)-8- 사이클로헥실 -8- 아자바이사이클로[3.2.1]옥 -3-틸] 페닐 }-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일)-1H- 인다졸
Figure 112013065505335-pct00508
중간체 10에 설명된 절차를 따르나, 3-(4-아지도페닐)-8-사이클로헥실-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄(135 mg; 0.43 mmol; 1.0 eq.) 및 3-에티닐-1H-인다졸(62 mg; 0.43 mmol; 1.0 eq.)로부터 시작하여, 엔도(endo) 이성질체: 엑소(exo) 이성질체의 70:30 혼합물로, 제목의 화합물이 얻어졌다(110.00 mg; 38 %). 두 가지의 이성질체들이 80 mL/분으로 0.1 % DIEA를 함유하는 50 % EtOH와 함께 chiralpak IA 컬럼(250ｘ20 mm, 5 ㎛)을 사용하여 SFC에 의해 분리되었다.
첫번째 용출된 화합물: 엑소 이성질체, 베이지색 고체, 20 mg.
Figure 112013065505335-pct00509
두번째 용출된 화합물: 엔도 이성질체, 베이지색 고체, 40 mg.
Figure 112013065505335-pct00510
실시예 153: 3-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 옥시 ]프로판-1-올
단계 a) 3-[(1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 옥시 ]프로판-1-올의 형성
Figure 112013065505335-pct00511
DMF(1.2 mL) 내의 탄산세슘(77 mg; 0.24 mmol; 2.0 eq.), 3-브로모-1-프로판올(24 mg; 0.18 mmol; 1.5 eq.) 및 1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-올(60 mg; 0.12 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 하룻밤 RT에서 교반되었다. 이후에, 반응 혼합물은 DCM으로 희석되었고, 브라인으로 세정되었다. 유기상들은 황산마그네슘으로 건조되었고, 여과되었으며, 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 미정제물의 정제로, 흰색 분말로 제목의 화합물이 얻어졌다(43 mg, 64 %).
Figure 112013065505335-pct00512
단계 b) 3-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 옥시 ]프로판-1-올의 형성
Figure 112013065505335-pct00513
TFA(2 mL) 및 물(2.7 mL) 내의 아니솔(124 mL, 1.13 mmol, 15 eq.) 및 3-[(1-(4-메톡시벤질)-3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1H-인다졸-5-일)옥시]프로판-1-올(43 mg; 0.08 mmol; 1.0 eq.)의 용액은 48시간 동안 RT에서 교반되었다. 반응 혼합물이 감압 하에서 농축되었고, 분취형 HPLC에 의해 정제되어, 갈색 고무질로 제목의 화합물이 얻어졌다(10.5 mg, 31 %).
Figure 112013065505335-pct00514
실시예 154: (4S)-4-[(3-{1-[4-(모르폴린-4- 일카르보닐 ) 페닐 ]-1H-1,2,3- 트리아졸 -4-일}-1H- 인다졸 -5-일) 메톡시 ] 디하이드로푸란 -2(3H)-온
Figure 112013065505335-pct00515
DCM(3.0 mL) 내의 메탄술폰산염(methanesulfonic) 무수물(113 mg; 0.65 mmol; 1.6 eq.)의 용액이, 활성화된 분자체(molecular sieve)들을 함유하는 DCM(3.0 mL) 및 DIEA(1.0 mL; 5.9 mmol; 15 eq.) 내의 [3-{1-[4-(모르폴린-4-일카르보닐)페닐]-1H-1,2,3-트리아졸-4-일}-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-1H-인다졸-5-일]메탄올(194 mg; 0.40 mmol; 1.0 eq.)의 용액에 1분간 한 방울씩 첨가되었다. 10분 후에, DCM(1.0 mL) 내의 (S)-3-하이드록시-g-부티롤락톤(160 mg; 1.57 mmol; 4 eq.)의 용액이 2분간 한 방울씩 첨가되었다. 이후에, 반응 혼합물은 RT에서 16시간 동안 교반되었다. 셀라이트 패드를 통하여 여과되었고, 여과액은 감압 하에서 농축되었다. 잔여물은 MeOH(2 mL) 내에 재용해되었고, 염화수소(디옥산 내의 4 N 용액의 8 mL)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 3시간 동안 RT에서 교반되었고, 이후에 감압 하에서 농축되었다. 분취형 HPLC에 의한 정제로, 흰색 고체로 제목의 화합물이 얻어졌다(14 mg, 7 %).
Figure 112013065505335-pct00516
표 1에 설명된 실시예 155 내지 실시예 299는 상기의 실시예들에 설명된 기술들 및 방법들을 따라서 제조될 수 있다.
표 1:
Figure 112013065505335-pct00517
Figure 112013065505335-pct00518
Figure 112013065505335-pct00519
Figure 112013065505335-pct00520
Figure 112013065505335-pct00521
Figure 112013065505335-pct00522
Figure 112013065505335-pct00523
Figure 112013065505335-pct00524
Figure 112013065505335-pct00525
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실시예 300: 생체 외( in vitro ) 어세이(assay)들
IRAK1 효소 어세이들 :
IRAK1은 인간의 정제된 재조합형 효소(purified recombinant enzyme)이다[His-TEV-IRAK1(194-712)].
이 어세이에서, IRAK-1은 ATP를 가수분해하고 자기인산화한다.
ATP-소비 포맷(format):
IRAk-1 억제의 측정은 발광 분석(luminescence assay)을 기반으로 하여 384 홈(well) 포맷에서 실시되었다(PKLight® ATP 검출 시약 Lonza사 : Basel CH LT07-501을 기반으로 함). 이 PKLight® 어세이는 ATP 및 루시페린(luciferin)으로부터 빛을 발생시키는 루시페라아제(luciferase) 활성화 및 키나아제 활성화 후에, 상기 홈들 내에 남아있는 ATP의 생물발광(bioluminescent) 측정을 기반으로 한다.
His-TEV-IRAK-1(30 ng/홈), ATP(1.5 μM), 그리고 DMSO 내의 화합물들(농도의 범위: 20 μM 내지 1 nM) 또는 대조구(2 % DMSO)들이 2시간 동안 30 ℃에서 어세이 완충용액[Hepes pH 7.0 50 mM, 유리-지방산(fatty acid-free) BSA 0.1 %, 디티오트레이톨 DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0.5 mM, Triton-X-100 0.01 %] 내에서 배양되었다.
키나아제 반응은 공급자의 사용 설명서에 따라서 PKLight® ATP 검출 시약 혼합물(mix)을 첨가함으로써 정지되었다. 이후에, 발광 신호는 1시간 배양 시간 후에 발광측정기(luminometer)에 의해 측정되었다[BMG Pherastar 판독기(reader) 또는 이와 동등한 것(equivalent)].
플래쉬플레이트(flashplate) 포맷:
IRAK-1 억제의 측정은 스트렙타아비딘(streptavidin)이 코팅된 384 홈 플래쉬플레이트(PerkinElmer#SMP410A) 내에서 실시되었다.
His-TEV-IRAK-1(15 ng/홈), ATP(1 μM, [33P]ATP 0.25 μCi/홈), 그리고 DMSO 내의 화합물들(농도의 범위: 20 μM 내지 1 nM) 또는 대조구(2 % DMSO)들이 3시간 동안 30 ℃에서 어세이 완충용액[Hepes pH 7.0 50 mM, 유리-지방산 BSA 0.1 %, 디티오트레이톨 DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0.5 mM, Triton-X-100 0.01 %] 내에서 배양되었다. 키나아제 반응은 EDTA의 첨가함으로써 정지되었다. 상청액은 폐기되었고, 플레이트들은 150 mM NaCl로 3번 세정되었으며, 이후에 방사능은 Microbeta Trilux 판독기 내에서 측정되었다.
IRAK4 효소 어세이 :
IRAK4는 인간의 정제된 재조합형 효소이다[His-TEV-IRAK1(194-712)].
IRAK4는 ATP를 가수분해하고, 자기인산화하며, 세린/트레오닌 유전적 펩타이드의 기질(genetic peptidic substrate)을 인산화한다(STK: Bagnols/Ceze FR에 기반을 둔 CisBio International사로부터의 61ST1BLC).
ATP-소비 포맷:
IRAK4 억제의 측정은 발광 분석을 기반으로 하여 384 홈 포맷에서 실시되었다(PKLight® ATP 검출 시약 Lonza사: Basel CH LT07-501을 기반으로 함). 이 PKLight® 어세이는 ATP 및 루시페린으로부터 빛을 발생시키는 루시페라아제 활성화 및 키나아제 활성화 후에, 상기 홈들 내에 남아있는 ATP의 생물발광 측정을 기반으로 한다.
His-TEV-IRAK4(8 ng/홈), ATP(2 μM), STK1-비오틴 펩타이드(300 nM), 그리고 DMSO 내의 화합물들(농도의 범위: 20 μM 내지 1 nM) 또는 대조구(2 % DMSO)들이 2시간 동안 30 ℃에서 어세이 완충용액[Hepes pH 7.0 50 mM, 유리-지방산 BSA 0.1 %, 디티오트레이톨 DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0.5 mM, Tween-20 0.01 %, MnCl2 5 mM] 내에서 배양되었다.
키나아제 반응은 공급자의 사용 설명서에 따라서 PKLight® ATP 검출 시약 혼합물(mix)을 첨가함으로써 정지되었다. 이후에, 발광 신호는 1시간 배양 시간 후에 발광측정기에 의해 측정되었다[BMG Pherastar 판독기 또는 이와 동등한 것].
플래쉬플레이트 포맷:
IRAK-4 억제의 측정은 스트렙타아비딘이 코팅된 384 홈 플래쉬플레이트(PerkinElmer #SMP410A) 내에서 실시되었다. His-TEV-IRAK4(20 ng/홈), ATP(2 μM, [33P]ATP 0.25 μCi/홈), STK1-비오틴 펩타이드(300 nM), 그리고 DMSO 내의 화합물들(농도의 범위: 20 μM 내지 1 nM) 또는 대조구(2 % DMSO)들이 3시간 동안 30 ℃에서 어세이 완충용액[Hepes pH 7.0 50 mM, 유리-지방산 BSA 0.1 %, 디티오트레이톨 DTT 2 mM, MgCl2 10 mM, EGTA 0.5 mM, Tween-20 0.01 %, MnCl2 5 mM] 내에서 배양되었다.
키나아제 반응은 EDTA의 첨가함으로써 정지되었다. 상청액은 폐기되었고, 플레이트들은 150 mM NaCl로 3번 세정되었으며, 이후에 방사능은 Microbeta Trilux 판독기 내에서 측정되었다.
IRAK IL8 분비 기능 어세이 ( functional assay ):
THP1 세포들은 급성 단구성 백혈병으로부터 유래되는 인간의 단핵구들이다. THP1 세포들의 표면막(surface membrane) 상에서 발현되는 IL1β 수용체는 IL8 방출을 유도한다. IRAKs는 TLRs 그리고 TNF, IL-18, IL-33 및 IL -1 수용체들의 하위에 신호전달(signaling downstream)하는 키나아제이다.
세포들 내에서, IRAK4는 IRAK1의 상부(upstream)이다.
Bagnols/Ceze FR에 기반을 둔 CisBio International사에 의해 제공되는 인간의 IL8 키트(kit)가 세포-배양물(culture) 상청액들 내에 IL-8에 대한 정량적 결정을 위하여 사용되었다.
항-사이토카인 IL8 항체들은 각각 유로퓸 크립테이트(europium Cryptate) 및 XL665로 표지되었다. IL-8 분자들로의 이들의 결합에 의하여, 두 개의 항체들이 매우 근접한 상태가 되어, FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer: 형광 공명 에너지 전이)가 일어난다. 이 FRET는 IL-8 농도들에 비례하여 증가하고, IL8 pg 양들에서 전환된다.
THP-1 세포들이 30,000 세포들/홈의 밀도로 RPMI 1640과 함께 384 홈 플레이트 내에 첫째날 도입되었다(seeded). 최종 100 ng/ml에서 IL1β 4x 및 화합물들 4x/2 % DMSO(농도의 범위: 20 μM 내지 1 nM)가 37 ℃, 5 % CO2에서 하룻밤 세포들에 첨가되었다. IL-8 분비의 측정은 공급자에 의해 설명된 바와 같이 유로퓸 크립테이트 및 XL665의 혼합 용액(v:v)의 10 ㎕와 10 ㎕의 상청액을 둘째날 혼합시킴으로써 실시되었다.
HTRF(homogenous time resolved fluorescence: 균일한 시간 분해 형광) 신호가 3시간 배양 시간 후에 30 ℃에서 BMG Pherastar 판독기 또는 이와 동등한 것으로 측정되었다.
결과들은 하기의 표 2에 요약된다:
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*: 1 μM＜IC50＜5 μM
**: 0.1 μM＜IC50＜1 μM
***: IC50＜0.1 μM
n.d.: 결정되지 않음(not determined)
실시예 301: 인간의 PBMC 에 대한 IRAK IL -6 분비 기능 어세이
건강한 지원자들로부터의 인간의 PBMCs가 Ficoll-Hypaque법으로 밀도 원심법(density centrifugation)에 의한 헤파린 처리된 전혈(heparinized whole blood)의 버피 코트(buffy coat)로부터 정제되었다. 분리된 PBMCs는 PBS 내에서 2번 세 정되었고, 계수되었으며( counted ), 그리고 가열-불활성화된( heat - inactivated ) FBS를 함유하는 완전한 RPMI 1640 배지의 180 ㎕ 내에 7ｘ104의 밀도로 도입되었다. PBMC는 5 % CO2 배양기(incubator) 내에서 37 ℃로 DMSO(최종 DMSO 농도 0.33 %) 내에 용해된 시험체(test article)의 일련의 희석액들과 함께 1시간 동안 사전 배양되었다. 이후에, PBMC는 IL1β의 10 ng/ml(최종 부피 200 ㎕)로 자극되었고, 배양물(incubation)은 18 내지 20시간 동안 계수되었다. 상청액이 수집되었고, IL-6은 제조업자의 사용 설명서에 따라서 Duo-set ELISA 키트(R&D Systems사)를 사용하여 수량화되었다.
결과들은 하기의 표 3에 요약된다:
표 3:
Figure 112013065505335-pct00600
Figure 112013065505335-pct00601
Figure 112013065505335-pct00602
Figure 112013065505335-pct00603
Figure 112013065505335-pct00604
실시예 302: 쥐들 내에서의 LPS -유도 사이토카인 방출
암컷 C57B6 쥐들(생후 8주 내지 10주의 4 내지 6 마리의 쥐들/그룹)은 운반체[물 내의 40 % 클렙토오스(kleptose)]에 의해, 참조 화합물인 덱사메타손(1 mg/kg) 또는 세 개의 상이한 용량의 화합물 1(10 mL/kg 당 10 mg/kg, 30 mg/kg 및 60 mg/kg)이 경구적으로(p.o.) 투여되었다. 화합물 투여 30분 후에, 쥐들에게 LPS(0111:B4, 1 mg/kg)가 복강 내로(i.p.) 주입되었다. LPS 주입 2시간 후에, 쥐들이 희생되었다. 혈청이 수집되었고; 사이토카인 수치(levels)[TNF-α 및 IL-6]가 ELISA 또는 CBA에 의해 검출되었다. 화합물 1은 하기의 표 4에 나타낸 바와 같이 쥐들 내에서의 용량 의존적(dose dependently) LPS-유도 TNFα 및 IL-6 방출을 억제하였다.
표 4: 쥐들 내에서의 LPS-유도 TNFα 및 IL-6 방출의 억제
Figure 112013065505335-pct00605
실시예 303: 약제학적 제제의 제조
제제 1 - 정제들
식 (I)의 화합물이 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합된다. 소량(minor amount)의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 첨가된다. 혼합물은 정제 프레스기(tablet press) 내에서 240 mg 내지 270 mg의 정제들(정제 당 본 발명에 따른 80 mg 내지 90 mg의 활성 화합물)로 형성되었다.
제제 2 - 캡슐들
식 (I)의 화합물이 무수 분말로서 녹말 희석액(starch diluent)과 대략 1:1 중량비로 혼합된다. 혼합물이 250 mg 캡슐들(캡슐 당 본 발명에 따른 125 mg의 활성 화합물) 내로 충진된다.
제제 3 - 액체형(Liquid)
식 (I)의 화합물(1250 mg), 수크로오스(1.75 g) 및 잔탄검(4 mg)이 혼합되고, No.10 메쉬(mesh) U.S. 체(sieve)를 통하여 통과되며, 이후에 이전에 제조된 물 내의 결정(microcrystalline) 셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스의 용액(11:89, 50 mg)과 혼합된다. 소듐 벤조에이트(10 mg), 향미료(flavor) 및 착색제(color)가 물로 희석되고, 교반하면서 첨가된다. 이후에, 충분한 물이 첨가되어, 5 mL의 최종 부피가 생성된다.
제제 4 - 정제들
식 (I)의 화합물이 무수 분말로서 무수 젤라틴 결합제와 대략 1:2 중량비로 혼합된다. 소량의 마그네슘 스테아레이트가 윤활제로서 첨가된다. 혼합물은 정제 프레스기 내에서 450 mg 내지 900 mg의 정제들(본 발명에 따른 150 mg 내지 300 mg의 활성 화합물)로 형성되었다.
제제 5 - 주사액(injection)
식 (I)의 화합물이 대략 5 mg/mL의 농도로 완충된 멸균 염류성 주사가능한 수성 매질(buffered sterile saline injectable aqueous medium) 내에 용해된다.

Claims (15)

  1. 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 호변이성질체(tautomer)들, 염들, 수화물들, 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들:
    Figure 112018013449554-pct00606

    여기서,
    Q는 Ar 또는 Het를 나타내고,
    E는 -(CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)q-, -(CH2)mNHCO-, 또는 단일 결합을 나타내며,
    R1은 H, OH, NH-C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, CO-Het1, NH-Het1, CO-Ar1, O-Ar1, Ar1, NH-Ar1, -(CH2)qHet1, -CONH-(CH2)qHet1, -CONH-Het1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, -CONH-(CH2)qAr1, -CONH-Ar1, -CONHC3-C6-사이클로알킬, -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3, -(CH2)sNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)sNH-(CH2)q-Ar1을 나타내고, 여기서 NH-C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬은 OC1-C3-알킬, OH, CONH2, NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(group)로 치환될 수 있으며,
    R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Hal, CF3를 나타내고,
    R3은 Het1, Ar1, NRaRb, COOH, -(CH2)qHet1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH 또는 C1-C6-알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 수소 원자는 독립적으로 OH 또는 CF3로 치환될 수 있고,
    R4는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, Hal을 나타내며,
    Ra는 H, 선형, 분지형(branched) 또는 사이클릭 C1-C6-알킬을 나타내고,
    Rb는 H, Hetb, Arb, -CO-Hetb, -CO-Arb, C3-C8-사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 수소 원자는 Hetb, Arb, NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal로 치환될 수 있고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    q는 1, 2 또는 3이며,
    s는 0, 1, 2 또는 3이고,
    Hal은 Cl, Br, I, F를 나타내며,
    Ar은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 2가의 모노사이클릭 또는 축합된(fused) 바이사이클릭 아릴렌기(arylen group)를 나타내고, 이는 Hal, C1-C6-알킬, -(CH2)mOC1-C6-알킬, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기(substitutent)로 추가적으로 치환될 수 있으며,
    Het는 N, O, S 또는 -C=0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 2가의 모노사이클릭 또는 축합된 바이사이클릭 불포화, 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 이는 Hal, C1-C6-알킬, -(CH2)mOC1-C6-알킬, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 추가적으로 치환될 수 있으며,
    Ar1은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 방향족 탄소환형 고리(carbocyclic ring)를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -COC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -CH20(C1-C6-알킬)과 같은 Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 1치환(monosubstituted), 2치환(disubstituted) 또는 3치환(trisubstituted)되며,
    Het1은 N, O, S 또는 C0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭[축합, 가교(bridged) 또는 스피로(spiro)] 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COC1-C6-알킬, -NHCO(C3-C6사이클로알킬), Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
    Hetb는 N, O, S 또는 C0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(축합 또는 스피로) 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2로, 또는 선형이나 분지형 C1-C6-알킬[여기서, 1 내지 3개의 수소 원자는 NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-사이클로알킬로 치환될 수 있음]로, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8-원(membered) 헤테로사이클릭 고리로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
    Arb는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 방향족 탄소환형 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2로, 또는 선형이나 분지형 C1-C6-알킬[여기서, 1 내지 3개의 수소 원자는 NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-사이클로알킬로 치환될 수 있음]로, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
    Cyc는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 탄소환형 고리를 나타내고, 여기서 1 내지 5개의 H 원자는 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -COC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -CH20(C1-C6-알킬)과 같은 Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 치환됨.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 Q-E-R3기가 하기의 기들 중 하나를 나타내는 식 (I)의 화합물:
    Figure 112013065505335-pct00607

    Figure 112013065505335-pct00608

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    Figure 112013065505335-pct00621
    .
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R1이 H, Hal, 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 하이드록시 또는 하기의 기들 중 하나를 나타내는 식 (I)의 화합물:
    Figure 112013065505335-pct00622

    Figure 112013065505335-pct00623

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    Figure 112013065505335-pct00625
    .
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기의 그룹에서부터 선택되는 식 (I)의 화합물:
    Figure 112018013449554-pct00626

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    Figure 112018013449554-pct00675
    .
  5. 약제로서 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 용매화물들, 호변이성질체들, 염들, 수화물들, 입체이성질체들, 그리고 이들의 모든 비율의 혼합물들:
    Figure 112018013449554-pct00676

    여기서,
    Q는 Ar 또는 Het를 나타내고,
    E는 -(CH2)mCO-, -(CH2)mS02, -(CH2)q-, -(CH2)mNHCO-, 또는 단일 결합을 나타내며,
    R1은 H, OH, NH-C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Cyc, Hal, Het1, O-Het1, CO-Het1, NH-Het1, CO-Ar1, O-Ar1, Ar1, NH-Ar1, -(CH2)qHet1, -CONH-(CH2)qHet1, -CONH-Het1, -(CH2)qO-Het1, -(CH2)qO-Ar1, -(CH2)qAr1, -CONH-(CH2)qAr1, -CONH-Ar1, -CONHC3-C6-사이클로알킬, -(CH2)qHal, -(CH2)qCyc, CF3, -(CH2)qNH-(CH2)q-Het1, -(CH2)qNH-(CH2)q-Ar1을 나타내고, 여기서 NH-C1-C6-알킬, OC1-C6-알킬, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, C3-C6-사이클로알킬은 OC1-C3-알킬, OH, CONH2, NH2로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 기(group)로 추가적으로 치환될 수 있으며,
    R2는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐, Hal, CF3를 나타내고,
    R3은 Het1, Ar1, NRaRb, COOH, -(CH2)qHet1, -(CH2)qAr1, -(CH2)qNRaRb, -(CH2)qCOOH 또는 C1-C6-알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 수소 원자는 독립적으로 OH 또는 CF3로 치환될 수 있고,
    R4는 H, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, Hal을 나타내며,
    Ra는 H, 선형, 분지형(branched) 또는 사이클릭 C1-C6-알킬을 나타내고,
    Rb는 H, Hetb, Arb, -CO-Hetb, -CO-Arb, C3-C8-사이클로알킬 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3개의 수소 원자는 Hetb, Arb, NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal로 치환될 수 있고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4이며,
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고,
    q는 1, 2 또는 3이며,
    s는 0, 1, 2 또는 3이고,
    Hal은 Cl, Br, I, F를 나타내며,
    Ar은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 2가의 모노사이클릭 또는 축합된(fused) 바이사이클릭 아릴렌기(arylen group)를 나타내고, 이는 Hal, C1-C6-알킬, -(CH2)mOC1-C6-알킬, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기(substitutent)로 추가적으로 치환될 수 있으며,
    Het는 N, O, S 또는 -C=0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 헤테로원자를 갖는 2가의 모노사이클릭 또는 축합된 바이사이클릭 불포화, 포화 또는 방향족 헤테로사이클릭기를 나타내고, 이는 Hal, C1-C6-알킬, -(CH2)mOC1-C6-알킬, CN, OH, N02, CF3, -(CH2)mCOOH, -(CH2)mCOOC1-C6-알킬로부터 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 추가적으로 치환될 수 있으며,
    Ar1은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 방향족 탄소환형 고리(carbocyclic ring)를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -COC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -CH20(C1-C6-알킬)과 같은 Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 1치환(monosubstituted), 2치환(disubstituted) 또는 3치환(trisubstituted)되며,
    Het1은 N, O, S 또는 C0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭[축합, 가교(bridged) 또는 스피로(spiro)] 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, C3-C8-사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -N(C1-C6-알킬)2, -COH, -COOH, -CONH2, -COC1-C6-알킬, -NHCO(C3-C6사이클로알킬), Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
    Hetb는 N, O, S 또는 C0기로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭(축합 또는 스피로) 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클릭 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2로, 또는 선형이나 분지형 C1-C6-알킬[여기서, 1 내지 3개의 수소 원자는 NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-사이클로알킬로 치환될 수 있음]로, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8-원(membered) 헤테로사이클릭 고리로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
    Arb는 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 모노사이클릭 또는 바이사이클릭, 방향족 탄소환형 고리를 나타내고, 이는 비치환되거나 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2로, 또는 선형이나 분지형 C1-C6-알킬[여기서, 1 내지 3개의 수소 원자는 NH2, N(C1-C6-알킬)2, NH(C1-C6-알킬), N(C1-C6-알킬)(C3-C8-사이클로알킬), NH(C3-C8-사이클로알킬), 0(C1-C6-알킬), CN, OH, CF3, Hal, C3-C8-사이클로알킬로 치환될 수 있음]로, 또는 O, S 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유하는 4 내지 8-원 헤테로사이클릭 고리로 1치환, 2치환 또는 3치환되며,
    Cyc는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화된 탄소환형 고리를 나타내고, 여기서 1 내지 5개의 H 원자는 Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, Hal, -CF3, -OCF3, -N02, -CN, 퍼플루오로알킬, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬, 사이클로알킬, -OH, -OC1-C6-알킬, -COC1-C6-알킬, -NH2, -COH, -COOH, -CONH2, -CH20(C1-C6-알킬)과 같은 Rb기, -S02NRaRb 또는 -S02(C1-C6알킬)로 치환됨.
  6. 제 5 항에 있어서,
    염증성 질환, 자가면역 장애, 암 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료에 사용하기 위한, 식 (I)의 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    상기 자가면역 장애(disease)가 천식, 류마티스 관절염, 급성 파종성 뇌척수염(Acute disseminated encephalomyelitis: ADEM), 에디슨병(Addison's disease), 원형 탈모증, 강직성 척추염, 항인지질 항체 증후군(Antiphospholipid antibody syndrome: APS), 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 간염, 자가면역성 내이 질환, 수포성 유천포창(Bullous pemphigoid), 베체트병(Behcet's disease), 만성 소화 장애증(Coeliac disease), 트랜스글루타미나아제-저항(Anti-transglutaminase), 샤가스병(Chagas disease), 만성 폐쇄성 폐질환, 크론병, 피부근염(Dermatomyositis), 1형 당뇨병, 자궁내막증, 굿패스츄어 증후군(Goodpasture's syndrome), 그레이브스병(Graves' disease), 길랭-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome: GBS), 하시모토병(Hashimoto's disease), 화농성 한선염, 가와사키병(Kawasaki disease), IgA 신장병(nephropathy), 특발성 혈소판 감소성 자반증, 간질성 방광염, 홍반성 낭창(lupus erythematosus), 혼합 결합 조직병, 반상경피증(Morphea), 다발성 경화증(MS), 중증 근무력증, 기면증, 신경근육긴장증(Neuromyotonia), 심상성 천포창(Pemphigus vulgaris), 악성 빈혈, 건선, 건선성 관절염, 다발성 근염, 원발성 담즙성 간경변증, 류마티스 관절염, 정신분열증, 경피증, 쇼그렌 증후군(Sjogren's syndrome), 전신 근강직 증후군(Stiff person syndrome), 전신성 경화증(systemic sclerosis), 측두 동맥염, 궤양성 대장염, 혈관염, 백반증, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물.
  8. 제 6 항에 있어서,
    상기 질환이 류마티스 관절염 건선성 관절염, 골관절염(Osteoarthritis), 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 강직성 척추염, 골다공증, 경피증, 다발성 경화증, 건선, 1형 당뇨병, 2형 당뇨병, 염증성 장 질환(Inflammatory Bowel disease)[크론병 및 궤양성 대장염], 과면역글로불린혈 D 및 주기적 발열 증후군(Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome), 크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin-associated periodic syndromes), 슈니츨러 증후군(Schnitzler's syndrome), 전신성 소아 특발성 관절염(Systemic juvenile idiopathic arthritis), 성인 발병형 스틸병(Adult's onset Still's disease), 통풍, 가성통풍(PseudoGout), SAPHO 증후군, 캐슬만병(Castleman's disease), 패혈증, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 셀리악병(Celiac disease), DIRA[IL-1 수용체 길항제의 결핍(Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist)], 알츠하이머병, 파킨슨병, 암으로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    상기 질환이 류마티스 관절염, 루푸스 신염, 전신성 홍반성 루푸스로부터 선택되는, 식 (I)의 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    류마티스 관절염, 건선성 관절염, 골관절염(Osteoarthritis), 전신성 홍반성 루푸스, 루푸스 신염, 강직성 척추염, 골다공증, 경피증, 다발성 경화증, 건선, I형 당뇨병, II형 당뇨병, 염증성 장 질환[크론병(Cronh's disease) 및 궤양성 대장염], 과면역글로불린혈 D 및 주기적 발열 증후군(Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome), 크리오피린 관련 주기적 증후군(Cryopyrin-associated periodic syndromes), 슈니츨러 증후군(Schnitzler's syndrome), 전신성 소아 특발성 관절염(Systemic juvenile idiopathic arthritis), 성인 발병형 스틸병(Adult's onset Still's disease), 통풍, 가성통풍(PseudoGout), SAPHO 증후군, 캐슬만병(Castleman's disease), 패혈증, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 셀리악병(Celiac disease), DIRA[IL-1 수용체 길항제의 결핍(Deficiency of IL-1 Receptor Antagonist)], 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 암으로부터 선택되는 질환들의 치료 또는 예방을 위한, 식 (I)의 화합물.
  11. 하기의 개별적인 팩들로 이루어진 염증성 질환, 자가면역 장애, 암 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 키트(kit):
    (a) 제 1 항 또는 제 2 항의 식 (I) 화합물 또는 이의 약제학적으로 사용가능한 용매화물들, 염들, 수화물들, 입체이성질체들, 및 이들의 모든 비율의 혼합물들의 유효량(effective amount), 그리고
    (b) 추가적인 약제 활성 성분(medicament active ingredient)의 유효량.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항의 하나 이상의 식 (I)의 화합물들을 함유하는 염증성 질환, 자가면역 장애, 암 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    염증성 질환들 또는 면역 장애들의 치료에 사용되는 하나 이상의 추가적인 약제를 더 함유하는 염증성 질환, 자가면역 장애, 암 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  14. 제 12 항에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 면역 조절제(immunomodulating agent)들을 더 함유하는 염증성 질환, 자가면역 장애, 암 또는 다발성 경화증의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  15. 제 1 항 또는 제 2 항의 식 (I) 화합물들을 생산하기 위한 공정에 있어서,
    화합물(II)
    Figure 112018013449554-pct00677

    [여기서, R1, R2, R4 및 n은 제 1 항에 정의된 바와 같고, PG1은 H 또는 질소 보호기임]를
    식 (III)의 화합물
    Figure 112018013449554-pct00678

    [여기서, Q, E 및 R3은 제 1 항에 정의된 바와 같음]과 반응시키는 단계를 포함하는, 식 (I) 화합물들을 생산하기 위한 공정.
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