JP6527163B2 - ピリミジンピラゾリル誘導体及びｉｒａｋ阻害剤としてのその使用 - Google Patents
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Description
分野
本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のピリミジンピラゾリル誘導体、ならびに、癌の治療、及び、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を含むＩＲＡＫ過剰発現に関連する他の疾患の治療におけるその使用を提供する。
本発明は、ＩＲＡＫ阻害剤としての式（Ｉ）又は式（ＩＩ）のピリミジンピラゾリル誘導体、ならびに、癌の治療、及び、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス又はループス腎炎を含むＩＲＡＫ過剰発現に関連する他の疾患の治療におけるその使用を提供する。
背景
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシド及び他の細胞代謝物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能の全ての局面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカイン又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、プロテインキナーゼは二つの群、優先的にチロシン残基をリン酸化するもの及び優先的にセリン及び/又はスレオニン残基をリン酸化するものに分類される。
キナーゼは、タンパク質、脂質、糖質、ヌクレオシド及び他の細胞代謝物のリン酸化を触媒し、真核細胞の生理機能の全ての局面において重要な役割を果たす。特に、タンパク質キナーゼ及び脂質キナーゼは、増殖因子、サイトカイン又はケモカインなどの細胞外メディエーター又は刺激に応答して細胞の活性化、増殖、分化及び生存を制御するシグナル伝達事象に関与する。一般に、プロテインキナーゼは二つの群、優先的にチロシン残基をリン酸化するもの及び優先的にセリン及び/又はスレオニン残基をリン酸化するものに分類される。
キナーゼは、適応性及び先天性免疫応答の調整に関与するキナーゼなどの抗炎症薬の開発のための重要な治療標的である(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)。特に興味深いキナーゼ標的はＩＲＡＫファミリーのメンバーである。
インターロイキン-1受容体関連キナーゼ（ＩＲＡＫ）は炎症を制御する細胞内シグナル伝達ネットワークの調節に決定的に関与する(Ringwood and Li, 2008. Cytokine 42, 1-7)。ＩＲＡＫは多くの細胞型で発現され、トル様受容体（ＴＬＲ）を含む種々の細胞受容体からのシグナルを媒介することができる。ＩＲＡＫ４はインターロイキン-1（IL-1）受容体及びＴＬＲ３を除くすべてのトル様受容体（ＴＬＲ）の下流で活性化された初期タンパク質キナーゼであると考えられ、ＩＲＡＫ１の急速な活性化及びＩＲＡＫ２のより遅い活性化を介して先天性免疫系におけるシグナル伝達を開始する。ＩＲＡＫ１はIL-1タイプ1受容体と共免疫沈降するIL-1依存性キナーゼ活性の生化学的精製により最初に同定された（Caoら、1996, Science 271（5252）：1128-1131）。ＩＲＡＫ２はＩＲＡＫ１と類似の配列のヒト発現配列タグ（EST）データベースの検索によって同定された（Muzioら、1997, Science 278（5343）：1612-5）。ＩＲＡＫ３（ＩＲＡＫＭとも呼ぶ）はヒトフィトヘマグルチニン活性化末梢血白血球（PBL）cDNAライブラリーをスクリーニングするＩＲＡＫ１に有意な類似性を有するポリペプチドをコードするマウスEST配列を用いて同定された（Wescheら、1999. J. Biol. Chem. 274（27）：19403-10）。ＩＲＡＫ４はＩＲＡＫ様配列のデータベース検索及びユニバーサルcDNAライブラリーのPCRにより同定された(Liら、2002. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99(8):5567-5572)。
野生型キナーゼの代わりに、ＩＲＡＫ４の触媒不活性変異体を発現するマウスは、いくつかのTLRアゴニストによって誘発される敗血症性ショックに対して完全に抵抗性であり、IL-1に対する応答が損なわれている。遺伝的欠陥に起因するＩＲＡＫ４活性を欠く子どもは化膿菌による繰り返しの感染に悩まされる。ＩＲＡＫ-依存性TLR及びIL-1Rは、いくつかの化膿性細菌に対する小児期の免疫のために不可欠であるが、成人ではほとんどの感染に対する防御免疫に過剰な役割を果たしているようである。したがって、ＩＲＡＫ４阻害剤は細菌及びウイルス感染を受けやすくなりすぎることなく成人の慢性炎症性疾患の治療に有用であることができる(Cohen, 2009. Current Opinion in Cell Biology 21, 1-8)。強力なＩＲＡＫ４阻害剤は開発されている(Buckleyら、2008. Bioorg Med Chem Lett. 18(12):3656-60)。ＩＲＡＫ１はIRF7のTLR7媒介性及びTLR9媒介性活性化及びインターフェロンα（IFN-α）の産生に重要であり、ＩＲＡＫ１阻害剤が全身性エリテマトーデス（SLE）の治療のために有用であることができることを示唆している。ＩＲＡＫ２はＩＲＡＫ４の下流で活性化され、そして炎症性サイトカインの産生における役割を果たしている。したがって、ＩＲＡＫ２阻害剤は炎症性疾患のために有用であることができる。
発明の要旨
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明はＩＲＡＫに関連する疾患の治療及び/又は予防に適する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明は哺乳動物、特にヒトの疾患状態におけるＩＲＡＫの活性又は機能を調節し、特に阻害することができる化合物を提供する。
１つの態様において、本発明は式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明はＩＲＡＫに関連する疾患の治療及び/又は予防に適する式（Ｉ）及び式（ＩＩ）の化合物を提供する。別の態様において、本発明は哺乳動物、特にヒトの疾患状態におけるＩＲＡＫの活性又は機能を調節し、特に阻害することができる化合物を提供する。
本発明の別の態様によると、自己免疫、炎症性疾患、心血管疾患、神経変性疾患、細菌及びウイルス感染、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器不全、腎疾患、血小板凝集、癌、移植、精子運動能、赤血球欠乏、移植片拒絶、肺傷害、呼吸器疾患及び虚血状態から選ばれる疾患の治療及び/又は予防のための方法は提供される。
別の態様によると、本発明はＩＲＡＫ−４及び/又はＩＲＡＫ−１に選択的である式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物を提供する。
別の態様によると、本発明は式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の少なくとも１種の化合物を、好ましくは免疫調節剤との組み合わせで含むキット又はセットを提供する。好ましくは、キットは
(a)有効量の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパッケージからなる。
(a)有効量の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物及び/又はその医薬上使用可能な誘導体、溶媒和物、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分、
の別個のパッケージからなる。
別の態様によると、本発明は式（Ｉ）及び関連式の化合物の合成方法を提供する。
発明の詳細な説明
特定の態様において、本発明は式（Ｉ）
特定の態様において、本発明は式（Ｉ）
（上式中、環Ｚは
であり、ここで、XはO, S又はNであり、YはC又はNであり、そしてTはC又はNであり、又は、
環Ｚはピリジン又はピリダジン基であり、
R1 は存在せず、又は、R1 はA又はQ-Rであり、
Ra は存在せず、又は、Ra はOR3, CF3, Hal, NO2であり、
Rb は存在せず、又は、Rb はA又はCORであり、
R2 はC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7員複素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各Qは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキレンであり、ここで、1〜5個のH原子はOR3, Hal, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1又は2個のCH2 基はCO, SO, SO2 及びNR3から独立して選ばれる基により置換されていてよく、又は、Qは4-8員二価複素環式環を表し、それは飽和、不飽和又は芳香族性であり、そしてN, O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
各Aは1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであり、ここで、1〜7個のH原子は-OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1, 2又は3個の非隣接-CH2-基は-CO-, NR3 及び/又は-O-から独立して選ばれる基により置換されていてよく、
各HalはF, Cl, Br又はIであり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
そして、
各R3 はH又はC1-C6アルキルであり、ここで、1個のH原子はOH, O-C1-C6-アルキル及びHalから選ばれる基により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を提供する。
環Ｚはピリジン又はピリダジン基であり、
R1 は存在せず、又は、R1 はA又はQ-Rであり、
Ra は存在せず、又は、Ra はOR3, CF3, Hal, NO2であり、
Rb は存在せず、又は、Rb はA又はCORであり、
R2 はC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7員複素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各Qは1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキレンであり、ここで、1〜5個のH原子はOR3, Hal, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1又は2個のCH2 基はCO, SO, SO2 及びNR3から独立して選ばれる基により置換されていてよく、又は、Qは4-8員二価複素環式環を表し、それは飽和、不飽和又は芳香族性であり、そしてN, O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
各Aは1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであり、ここで、1〜7個のH原子は-OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1, 2又は3個の非隣接-CH2-基は-CO-, NR3 及び/又は-O-から独立して選ばれる基により置換されていてよく、
各HalはF, Cl, Br又はIであり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
そして、
各R3 はH又はC1-C6アルキルであり、ここで、1個のH原子はOH, O-C1-C6-アルキル及びHalから選ばれる基により置換されていてよい）の化合物及びその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を提供する。
特定の実施形態において、環Zは、
である。
１つの態様において、本発明は式（ＩＩ）
（上式中、R”はH, C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
R1 は存在せず、又は、R1 はA又はQ-Rであり、
Ra は存在せず、又は、Ra はOR3, CF3, Hal, NO2であり、
Rb は存在せず、又は、Rb はA又はCORであり、
R2 はC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各Qは独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキレンであり、ここで、1〜5個のH原子はOR3, Hal, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1又は2個のCH2 基はCO, SO, SO2 及びNR3から独立して選ばれる基により置換されていてよく、又は、Qは4-8員二価複素環式環を表し、それは飽和、不飽和又は芳香族性であり、そしてN, O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
各Aは独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであり、ここで、1〜7個のH原子は-OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1, 2又は3個の非隣接-CH2-基は-CO-, NR3 及び/又は-O-から独立して選ばれる基により置換されていてよく、
各Halは独立して、F, Cl, Br又はIであり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各R3 はH又はC1-C6アルキルであり、ここで、1個のH原子はOH, O-C1-C6-アルキル及びHalから選ばれる基により置換されていてよく、そして、
nは0又は1である）の化合物及びその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を提供する。
R1 は存在せず、又は、R1 はA又はQ-Rであり、
Ra は存在せず、又は、Ra はOR3, CF3, Hal, NO2であり、
Rb は存在せず、又は、Rb はA又はCORであり、
R2 はC1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各Qは独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキレンであり、ここで、1〜5個のH原子はOR3, Hal, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1又は2個のCH2 基はCO, SO, SO2 及びNR3から独立して選ばれる基により置換されていてよく、又は、Qは4-8員二価複素環式環を表し、それは飽和、不飽和又は芳香族性であり、そしてN, O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
各Aは独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであり、ここで、1〜7個のH原子は-OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1, 2又は3個の非隣接-CH2-基は-CO-, NR3 及び/又は-O-から独立して選ばれる基により置換されていてよく、
各Halは独立して、F, Cl, Br又はIであり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各R3 はH又はC1-C6アルキルであり、ここで、1個のH原子はOH, O-C1-C6-アルキル及びHalから選ばれる基により置換されていてよく、そして、
nは0又は1である）の化合物及びその医薬上許容される誘導体、溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を提供する。
特定の実施形態において、R”はHである。
特定の実施形態において、R”は場合により置換されていてよいC1-6 脂肪族である。特定の実施形態において、R”は場合により置換されていてよいC3-10 アリールである。特定の実施形態において、R”は場合により置換されていてよい3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。特定の実施形態において、R”は場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7員複素環式環である。特定の実施形態において、R”は場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環である。
特定の実施形態において、R”はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（pyridooxazole）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、R”はフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、オキセタニル又はアゼチジニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、R”はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、R”は
である。
式I又は式ＩＩの特定の実施形態において、R1 は存在しない。
式I又は式ＩＩの特定の実施形態において、Ra は存在しない。
式I又は式ＩＩの特定の実施形態において、Rb は存在しない。
式I又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 は場合により置換されていてよいC1-6 脂肪族である。特定の実施形態において、R2 は場合により置換されていてよいC3-10 アリールである。式I又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 は場合により置換されていてよい3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環である。式I又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 は場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7員複素環式環である。式I又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 は場合により置換されていてよい、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環である。
式I又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 はフェニル、ナフチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマンチル、シクロオクチル、[3.3.0]ビシクロオクタニル、[4.3.0]ビシクロノナニル、[4.4.0]ビシクロデカニル、[2.2.2]ビシクロオクタニル、フルオレニル、インダニル、テトラヒドロナフチル、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、NH-カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H-1,5,2-ジチアジニル、ジヒドロフロ[2,3-b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H-インドリル、イソインドリニル、イソインドレニル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル（phenoxathiinyl）、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール（pyridooxazole）、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H-キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、6H-1,2,5-チアジアジニル、1,2,3-チアジアゾリル、1,2,4-チアジアゾリル、1,2,5-チアジアゾリル、1,3,4-チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,5-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、オキセタニル、アゼチジニル又はキサンテニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 はフェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H-インダゾリル、インドレニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、1,2,3-オキサジアゾリル、1,2,4-オキサジアゾリル、1,2,5-オキサジアゾリル、1,3,4-オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H-ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、チアゾリル、チエニル、チオフェニル、オキセタニル又はアゼチジニルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2はメチル、エチル、プロピル、i-プロピル、ブチル、s-ブチル、t-ブチル、直鎖もしくは枝分かれペンチル、又は、直鎖もしくは枝分かれヘキシルであり、その各々は場合により置換されていてよい。
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 はA, OA, COA, CN, Hal, NO2, OR3, SOA, SO2A, CO(NR3)2, COHet, OR3, Het1, , CH2Het1, NH2, NHCOA, NHSO2A, OCH2Cyc1, SO2A及び/又は-SA(=NH)(=O)により場合により置換されていてよい。
特定の実施形態において、
各Qは独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキレンであり、ここで、1〜5個のH原子はOR3, Hal, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1又は2個のCH2 基はCO, SO, SO2 及びNR3から独立して選ばれる基により置換されていてよく、又は、Qは4-8員二価複素環式環を表し、それは飽和、不飽和又は芳香族性であり、そしてN, O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
各Aは独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキル又はアルキレンであり、ここで、1〜7個のH原子は-OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2、CNから独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1, 2又は3個の非隣接-CH2-基は-CO-, NR3 及び/又は-O-から独立して選ばれる基により置換されていてよく、
各Halは独立して、F, Cl, Br又はIであり、
各R3 は独立して、H又はC1-C6アルキルであり、ここで、1個のH原子はOH, O-C1-C6-アルキル、Hal及びHet1から選ばれる基により置換されていてよく、
各Het1 は独立して、5員もしくは6員飽和単環式ヘテロサイクルであり、それは1〜3個のN-及び/又はO-原子を含み、それは場合によりAにより一置換されていてよく、
各Cyc1 は独立して、シクロアルキルであり、3〜7個の原子を含む。
各Qは独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキレンであり、ここで、1〜5個のH原子はOR3, Hal, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1又は2個のCH2 基はCO, SO, SO2 及びNR3から独立して選ばれる基により置換されていてよく、又は、Qは4-8員二価複素環式環を表し、それは飽和、不飽和又は芳香族性であり、そしてN, O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
各Aは独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキル又はアルキレンであり、ここで、1〜7個のH原子は-OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2、CNから独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1, 2又は3個の非隣接-CH2-基は-CO-, NR3 及び/又は-O-から独立して選ばれる基により置換されていてよく、
各Halは独立して、F, Cl, Br又はIであり、
各R3 は独立して、H又はC1-C6アルキルであり、ここで、1個のH原子はOH, O-C1-C6-アルキル、Hal及びHet1から選ばれる基により置換されていてよく、
各Het1 は独立して、5員もしくは6員飽和単環式ヘテロサイクルであり、それは1〜3個のN-及び/又はO-原子を含み、それは場合によりAにより一置換されていてよく、
各Cyc1 は独立して、シクロアルキルであり、3〜7個の原子を含む。
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 は
である。
式Ｉ又は式ＩＩの特定の実施形態において、R2 は
である。
特定の実施形態において、Aはアルキルであり、非枝分かれ (直鎖)又は枝分かれであり、そして1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9又は10個のC原子を有する。特定の実施形態において、Aはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチルもしくはtert-ブチル、ペンチル、1-、2-もしくは3-メチルブチル、1,1-、1,2-もしくは2,2-ジメチルプロピル、1-エチルプロピル、ヘキシル、1-、2-、3-もしくは4-メチルペンチル、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-もしくは3,3-ジメチルブチル、1-もしくは2-エチルブチル、1-エチル-1-メチルプロピル、1-エチル-2-メチルプロピル、1,1,2-もしくは1,2,2-トリメチルプロピル又はトリフルオロメチルである。特定の実施形態において、Aは1, 2, 3, 4, 5又は6個のC原子を有するアルキルである。特定の実施形態において、Aはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ヘキシル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル又は1,1,1-トリフルオロである。特定の実施形態において、AはCH2OCH3, OCH2CH2OCH3, CH2OH, CH2NH2, NHCH2CH2OH, CH2CH2OH, CH2NHCH2 又はNHCH2CH3を表す。
特定の実施形態において、Qは存在せず、又は、NR3COCH2, CH2CONR3, COCH(CH3), CH(CH3)CO, COCH2CH2, CH2CH2CO, CH2, CH2CH2, CH2CO, COCH2, CH(OH)CH2, CH2CH(OH), CO-C(CH3)2又は (CH3)2C-COを表す。
特定の実施形態において、nは0である。特定の実施形態において、nは1である。
特定の実施形態において、本発明は表１中の下記の化合物を提供する。
定義
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
本発明の化合物は上記一般に記載した化合物を包含し、本明細書中に開示されるクラス、サブクラス及び化学種によりさらに例示される。本明細書中に使用されるときに、特段の指示がないかぎり、以下の定義は適用されるであろう。本発明の目的で、化学元素は元素の周期律表CASバージョン, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed.によって特定される。さらに、有機化学の一般原理は"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及び"March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B.及びMarch, J., John Wiley & Sons, New York: 2001に記載されており、その全内容をここに参照により取り込む。
用語「脂肪族」又は「脂肪族基」は、本明細書中に使用されるときに、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、直鎖（すなわち、非枝分かれ）もしくは枝分かれの置換もしくは非置換の炭化水素鎖、又は、完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式炭化水素もしくは二環式炭化水素であるが、芳香族でなく（又は、「炭素環式」又は「脂環式」もしくは「シクロアルキル」とも本明細書中で呼ばれる）、分子の残部への１つの結合点を有するものを指す。別段の指示がない限り、脂肪族基は1〜6個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、脂肪族基は1〜5個の脂肪族炭素原子を含む。別の実施形態において、脂肪族基は1〜4個の脂肪族炭素原子を含む。なおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜3個の脂肪族炭素原子を含み、そしてなおも別の実施形態において、脂肪族基は1〜2個の脂肪族炭素原子を含む。幾つかの実施形態において、「脂環式」（又は「炭素環」又は「シクロアルキル」)は完全に飽和であるか又は1つ以上の不飽和の単位を含む、単環式C3-C6炭化水素であるが、芳香族でなく、分子の残部に１つの結合点を有するものを指す。例示の脂肪族基は直鎖もしくは枝分かれの置換もしくは非置換C1-C8アルキル、C2-C8アルケニル、C2-C8アルキニル基、及びそれらの複合体、例えば、(シクロアルキル)アルキル、(シクロアルケニル)アルキル又は(シクロアルキル)アルケニルである。
用語「低級アルキル」はC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。例示の低級アルキル基はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルである。「C1-C6アルキル」又は「C1-C6アルキル基」は1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキル鎖を表す。「C1-C6アルキル」又は「C1-C3アルキル」はまた、ハロアルキルを包含する。ハロアルキルは1〜10個のハロゲン原子を含み、好ましくは1〜3個のハロゲン原子を含む。ハロアルキルは、例えば、-CF3, -CHF2又は-CH2Fを含む。
用語「低級ハロアルキル」は1個以上のハロゲン原子により置換されているC1-4直鎖もしくは枝分かれアルキル基を指す。
用語「ヘテロ原子」は1つ以上の酸素、硫黄、窒素又はリン（任意の酸化形態の窒素、硫黄又はリン、任意の塩基性窒素の第四級化形態、又は、複素環の置換可能な窒素、例えば、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又はNR+（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）を含む）を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書中に使用されるときに、ある部分が１つ以上の不飽和の単位を有することを意味する。
本明細書中に使用されるときに、用語「二価C1-8(又はC1-6)飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは枝分かれ炭化水素鎖」は、本明細書中に規定されるとおりの直鎖もしくは枝分かれである二価アルキレン、アルケニレン及びアルキニレン鎖を指す。
用語「アルキレン」は二価アルキル基を指す。「アルキレン鎖」はポリメチレン基、すなわち、-(CH2)n-（式中、nは正の整数であり、好ましくは、1〜6、1〜4、1〜3、1〜2、又は2〜3である）を指す。置換アルキレン鎖は1つ以上のメチレン水素原子が置換基により置換されているポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
用語「アルケニレン」は二価アルケニル基を指す。置換アルケニレン鎖は1つ以上の水素原子が置換基により置換されている、少なくとも1個の二重結合を含むポリメチレン基を指す。適切な置換基としては、置換脂肪族基に関して下記に示されるものが挙げられる。
用語「ハロゲン」はF, Cl, Br又はIを意味する。
単独で使用される、又は、「アラルキル」、「アラルコキシ」又は「アリールオキシアルキル」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「アリール」は、合計で５〜１４個の環員を有する単環式及び二環式環系であって、該系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、そして系中の各環は３〜7個の環員を含むものを指す。用語「アリール」は「アリール環」と相互互換的に使用される。本発明の特定の実施形態において、「アリール」は芳香環系を指す。例示のアリール基はフェニル、ビフェニル、ナフチル、アントラシル（anthracyl）などであり、それは場合により、1個以上の置換基を含んでよい。本明細書中に使用されるときに、芳香環が1つ以上の非芳香環と縮合している基、例えば、インダニル、フタルイミジル、ナフチミジル、フェナントリジニル又はテトラヒドロナフチルなども用語「アリール」の範囲内に含まれる。
単独で使用される、又は、「ヘテロアラルキル」又は「ヘテロアラルコキシ」などの、より大きな部分の一部として使用される用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は5〜10個の環原子、好ましくは5, 6又は9個の環原子を有し、そして環アレイで共有されている6, 10又は14個のπ電子を有し、そして炭素原子に加えて、1〜5個のヘテロ原子を有する基を指す。用語「ヘテロ原子」は窒素、酸素又は硫黄を指し、そして酸化形態の窒素又は硫黄を含み、そして任意の塩基性窒素の第四級化形態を含む。ヘテロアリール基としては、限定するわけではないが、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリジニル、プリニル、ナフチリジニル及びプテリジニルが挙げられる。用語「ヘテロアリール」及び「ヘテロアラ」は、本明細書中に使用されるときに、ヘテロ芳香環が1つ以上のアリール、脂環式又はヘテロサイクル環に縮合されている基であって、結合基又は結合点がヘテロ芳香環上にある基も含まれる。限定されない例としては、インドリル、イソインドリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、4H-キノリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル及びピリド[2,3-b]-1,4-オキサジン-3（4H）-オンが挙げられる。ヘテロアリール基は、場合により、単環式又は二環式である。用語「ヘテロアリール」は「ヘテロアリール環」、「ヘテロアリール基」又は「ヘテロ芳香族」と相互互換的に使用され、その用語のいずれも、場合により置換されていてよい環を包含する。用語「ヘテロアラルキル」はヘテロアリールにより置換されたアルキル基であって、該アルキル及びヘテロアリール部分は独立して、場合により置換されていてよいものを指す。
本明細書中に使用されるときに、用語「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクル基」及び「複素環式環」は相互互換的に使用され、安定な5〜7員単環式又は7〜10員二環式複素環式部分を指し、それは飽和又は部分不飽和であり、そして炭素原子に加えて、1つ以上、好ましくは1〜4個の、上記に規定されるとおりのヘテロ原子を有する。複素環の環原子を参照して使用されるときに、用語「窒素」は置換窒素を包含する。例としては、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる0〜3個のヘテロ原子を有する飽和もしくは部分不飽和の環において、窒素は、N(3,4-ジヒドロ-2H-ピロリルにおけるようなもの）、NH（ピロリジニルにおけるようなもの）又は+NR（N-置換ピロリジニルにおけるようなもの）である。
複素環式環は安定構造をもたらす任意のヘテロ原子又は炭素原子でペンダント基に結合されてよく、そして任意の環原子は場合により置換されていてよい。このような飽和もしくは部分不飽和複素環式基の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ジオキサニル、ジオキソラニル、ジアゼピニル、オキサゼピニル、チアゼピニル、モルホリニル及びキヌクリジニルが挙げられる。「ヘテロサイクル」、「ヘテロサイクリル」、「ヘテロサイクリル環」、「複素環式基」、「複素環式部分」及び「複素環式残基」は本明細書中で相互互換的に使用され、そして、ヘテロサイクリル環が1つ以上のアリール、ヘテロアリール又は脂環式環に縮合されている基も包含し、例えば、インドリニル、3H-インドリル、クロマニル、フェナントリジニル又はテトラヒドロキノリニルであり、ここで、結合基又は結合点はヘテロサイクリル環上にある。ヘテロサイクリル基は場合により単環式又は二環式である。用語「ヘテロサイクリルアルキル」はヘテロサイクリルにより置換されたアルキル基を指し、ここで該アルキル及びヘテロサイクリル部分は独立して、場合により置換されていてよい。
本明細書中に使用されるときに、用語「部分不飽和」は少なくとも1つの二重結合又は三重結合を含む環部分を指す。用語「部分不飽和」は不飽和の複数の部位を有する環を包含することが意図されているが、本明細書中に規定されるとおりのアリール又はヘテロアリール部分を包含することが意図されない。
本明細書中に使用されるときに、本発明の特定の化合物は「場合により置換されていてよい」部分を含む。一般に、用語「置換されている」は、用語「場合により」が前にあっても又はなくても、指定された部分の1つ以上の水素が適切な置換基により置き換えられていることを意味する。「置換されている」は構造から明示又は暗示される1つ以上の水素に適用する（例えば、
は少なくとも
を指し、そして
は少なくとも
を指す。特段の指示がない限り、「場合により置換されていてよい」基は基の各々の置換可能な位置に適切な置換基を有し、そして任意の所与の構造において1を超える位置が指定される基から選ばれる１つを超える置換基で置換されているときに、置換基はすべての位置で同一であるか又は異なる。本発明により考えられる置換基の組み合わせは、好ましくは、安定かつ化学的に実現可能な化合物の生成をもたらすものである。用語「安定な」は、本明細書中に使用されるときに、その製造、検知、及び、特定の実施形態では、その回収、精製及び本明細書中に開示の１つ以上の目的での使用を可能にする条件に供されるときに、実質的に変化しない化合物を指す。
「場合により置換されていてよい」基の置換可能な炭素原子上の適切な一価置換基は独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2)0-4R°; -(CH2) 0-4OR°; -O(CH2) 0-4R°, -O-(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4CH(OR°)2; -(CH2) 0-4SR°; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4Ph; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4 O(CH2) 0-１Ph; R°により場合により置換されていてよい-CH=CHPh; R°により場合により置換されていてよい-(CH2) 0-4O(CH2) 0-1-ピリジル; -NO2; -CN; -N3; -(CH2) 0-4N(R°)2; -(CH2) 0-4N(Ro)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2) 0-4N(R0)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(0)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(0)R°; -C(S)R°; -(CH2) 0-4C(O)OR°; -(CH2) 0-4C(O)SR°; -(CH2) 0-4C(O)OSiR°3; -(CH2) 0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2) 0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2) 0-4SC(O)R°; -(CH2) 0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2) 0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2) 0-4SSR°; -(CH2) 0-4S(O)2R°; -(CH2) 0-4S(O)2OR°; -(CH2) 0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2) 0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)O-N(R°)2; 又は-(C 1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)O-N(R°)2であり、ここで、各R°は下記に規定されるとおりに場合により置換されていてよく、そして独立して、水素、C 1-6脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph、-CH2-(5〜6員ヘテロアリール環)、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にもかかわらず、２つの独立したR°が介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する、3〜12-員飽和、部分不飽和又はアリール単環式又は二環式環を形成し、それは下記のとおりに場合により置換されていてよい。
R° (又は、介入原子とともに独立した2つのR°を取ることにより形成される環) 上の適切な一価置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、-(CH2) 0-2R●, -(ハロR●), -(CH2) 0-2OH, -(CH2) 0-2OR●, -(CH2) 0-2CH(OR●)2; -O(ハロR●), -CN, -N3, -(CH2) 0-2C(O)R●, -(CH2) 0-2C(O)OH, -(CH2) 0-2C(O)OR●, -(CH2) 0-2SR●, -(CH2) 0-2SH, -(CH2) 0-2NH2, -(CH2) 0-2NHR●, -(CH2) 0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(0)SR●, -(C1-4 直鎖もしくは枝分かれアルキレン)C(O)OR●又は-SSR●であり、ここで、各R● は非置換であるか、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。R°の飽和炭素原子上の適切な二価の置換基としては＝O及び=Sが挙げられる。
「場合により置換されてよい」基の飽和炭素原子上の適切な二価置換基として以下のものが挙げられる: =O , =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O-又は-S(C(R* 2))2-3S-が挙げられ、ここで、Rは各々独立して、水素、下記に規定されるとおりに置換されたC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。「場合により置換されていてよい」基の隣接した置換可能な炭素に結合する適切な二価置換基としては-O(CR＊ 2)2-3O-（R*は各々独立して水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC1-6脂肪族、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環から選ばれる）が挙げられる。
R*の脂肪族基上の適切な置換基としてはハロゲン、-R●, -(ハロR●), -OH, -OR●, -O(ハロR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
「場合により置換されてよい」基の置換可能な窒素上の適切な置換基としては-R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2又は-N(R†)S(O)2R†が挙げられ、ここで、各R†は独立して、水素、下記のとおりに場合により置換されていてよいC1-6脂肪族、非置換-OPh、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環であり、又は、上記の規定にかかわらず、２つの独立したR†は、介入原子と一緒になって、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する非置換3〜12-員飽和、部分飽和又はアリール単環式-もしくは二環式環を形成する。
R†の脂肪族基上の適切な置換基は独立して、ハロゲン、-R●, -(ハロR●), -OH, -OR●, -O(ハロR●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2又は-NO2が挙げられ、ここで、各R●は非置換であるか、又は、「ハロ」が先行する場合には、1つ以上のハロゲンにのみ置換されており、そして独立して、C1-4 脂肪族、-CH2Ph, -O(CH2) 0-1Ph又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6-員飽和、部分不飽和又はアリール環である。
特定の実施形態において、用語「場合により置換されていてよい」、「場合により置換されていてよいアルキル」、「場合により置換されていてよいアルケニル」、「場合により置換されていてよいアルキニル」、「場合により置換されていてよい炭素環」、「場合により置換されていてよいアリール」、「場合により置換されていてよいヘテロアリール」、「場合により置換されていてよい複素環」及び他の任意の場合により置換されていてよい基は、本明細書中に使用されるときに、１、２又は３個以上の水素原子の独立した置換により置換された又は置換されていない基を指し、典型的な置換基としては、限定するわけではないが、
-F, -Cl, -Br, -I, 重水素、
-OH, 保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロサイクリル、
-CONH2, -CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロサイクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボサイクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロサイクリル、-OCONH2, -OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロサイクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロサイクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボサイクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロサイクリル、-NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロサイクリル、NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロサイクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロサイクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロサイクリル-SO2NH2, -SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボサイクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロサイクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボサイクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロサイクリル、
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH, -S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロサイクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
-F, -Cl, -Br, -I, 重水素、
-OH, 保護ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 保護アミノ、-NHアルキル、-NHアルケニル、-NHアルキニル、-NHシクロアルキル、-NH-アリール、-NH-ヘテロアリール、-NH-複素環、-ジアルキルアミノ、-ジアリールアミノ、-ジヘテロアリールアミノ、
-O-アルキル、-O-アルケニル、-O-アルキニル、-O-シクロアルキル、-O-アリール、-O-ヘテロアリール、-O-複素環、
-C(O)-アルキル、-C(O)-アルケニル、-C(O)-アルキニル、-C(O)-カルボサイクリル、-C(O)-アリール、-C(O)-ヘテロアリール、-C(O)-ヘテロサイクリル、
-CONH2, -CONH-アルキル、-CONH-アルケニル、-CONH-アルキニル、-CONH-カルボサイクリル、-CONH-アリール、-CONH-ヘテロアリール、-CONH-ヘテロサイクリル、
-OCO2-アルキル、-OCO2-アルケニル、-OCO2-アルキニル、-OCO2-カルボサイクリル、-OCO2-アリール、-OCO2-ヘテロアリール、-OCO2-ヘテロサイクリル、-OCONH2, -OCONH-アルキル、-OCONH-アルケニル、-OCONH-アルキニル、-OCONH-カルボサイクリル、-OCONH-アリール、-OCONH-ヘテロアリール、-OCONH-ヘテロサイクリル、
-NHC(O)-アルキル、-NHC(O)-アルケニル、-NHC(O)-アルキニル、-NHC(O)-カルボサイクリル、-NHC(O)-アリール、-NHC(O)-ヘテロアリール、-NHC(O)-ヘテロサイクリル、-NHCO2-アルキル、-NHCO2-アルケニル、-NHCO2-アルキニル、-NHCO2-カルボサイクリル、-NHCO2-アリール、-NHCO2-ヘテロアリール、-NHCO2-ヘテロサイクリル、-NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-アルキル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-アルケニル、-NHC(O)NH-カルボサイクリル、-NHC(O)NH-アリール、-NHC(O)NH-ヘテロアリール、-NHC(O)NH-ヘテロサイクリル、NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-アルキル、-NHC(S)NH-アルケニル、-NHC(S)NH-アルキニル、-NHC(S)NH-カルボサイクリル、-NHC(S)NH-アリール、-NHC(S)NH-ヘテロアリール、-NHC(S)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-アルキル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-アルケニル、-NHC(NH)NH-カルボサイクリル、-NHC(NH)NH-アリール、-NHC(NH)NH-ヘテロアリール、-NHC(NH)NH-ヘテロサイクリル、-NHC(NH)-アルキル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-アルケニル、-NHC(NH)-カルボサイクリル、-NHC(NH)-アリール、-NHC(NH)-ヘテロアリール、-NHC(NH)-ヘテロサイクリル、
-C(NH)NH-アルキル、-C(NH)NH-アルケニル、-C(NH)NH-アルキニル、-C(NH)NH-カルボサイクリル、-C(NH)NH-アリール、-C(NH)NH-ヘテロアリール、-C(NH)NH-ヘテロサイクリル、
-S(O)-アルキル、-S(O)-アルケニル、-S(O)-アルキニル、-S(O)-カルボサイクリル、-S(O)-アリール、-S(O)-ヘテロアリール、-S(O)-ヘテロサイクリル-SO2NH2, -SO2NH-アルキル、-SO2NH-アルケニル、-SO2NH-アルキニル、-SO2NH-カルボサイクリル、-SO2NH-アリール、-SO2NH-ヘテロアリール、-SO2NH-ヘテロサイクリル、
-NHSO2-アルキル、-NHSO2-アルケニル、-NHSO2-アルキニル、-NHSO2-カルボサイクリル、-NHSO2-アリール、-NHSO2-ヘテロアリール、-NHSO2-ヘテロサイクリル、
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-モノ-、ジ-又はトリ-アルキルシリル、
-アルキル、-アルケニル、-アルキニル、-アリール、-アリールアルキル、-ヘテロアリール、-ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、-シクロアルキル、-炭素環式、-複素環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、-メトキシメトキシ、-メトキシエトキシ、-SH, -S-アルキル、-S-アルケニル、-S-アルキニル、-S-カルボサイクリル、-S-アリール、-S-ヘテロアリール、-S-ヘテロサイクリル又はメチルチオメチルが挙げられる。
本明細書中に使用されるときに、用語「医薬上許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などなしに、ヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに、健全な医学的判断の範囲内で適し、合理的な利益/リスク比で釣り合っている塩を指す。医薬上許容される塩は当該分野において周知である。例えば、S. M. BergeらはJ. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中で医薬上許容される塩を詳細に記載しており、それを参照により本明細書中に取り込む。本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、適切な無機及び有機酸及び塩基から誘導されるものが挙げられる。医薬上許容される、非毒性酸付加塩の例は、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸及び過塩素酸などの無機酸、又は、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸又はマロン酸などの有機酸とともに形成されるアミノ基の塩、あるいは、イオン交換などの当該分野で使用される他の方法を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の医薬上許容される塩としては、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチネート（pectinate）、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。
適切な塩基から誘導される塩としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属、アンモニウム及びN+（C1-4アルキル）4塩が挙げられる。代表的なアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが挙げられる。さらに、医薬上許容される塩としては、適切な場合には、ハロゲン化物、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、低級アルキルスルホン酸塩及びアリールスルホン酸塩などの対イオンを用いて形成される、非毒性アンモニウム、第四級アンモニウム及びアミンカチオンが挙げられる。
特段の指示がない限り、本明細書中で記載される構造は、構造の全ての異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何異性体（又は立体配座））形態、例えば、各不斉中心に関するR及びS配置、Z及びE二重結合異性体、ならびに、Z及びE配座異性体を包含することが意図される。従って、本発明の化合物の単一の立体化学異性体ならびに、エナンチオマー、ジアステレオマー及び幾何（又は立体配座）混合物は本発明の範囲内である。特段の断りがない限り、本発明の化合物の全ての互変異性体は本発明の範囲内である。
さらに、特段の断りがない限り、本明細書に示される構造は、また、1つ以上の同位体濃縮原子の存在においてのみ異なる化合物をも含むことが意図される。例えば、重水素又はトリチウムによる水素の置換、又は13C-もしくは14C-濃縮炭素による炭素の置換を含む、本発明の構造を有する化合物は本発明の範囲内である。幾つかの実施形態では、基は1つ以上の重水素原子を含む。
さらに、式Iの化合物は、その同位体標識形態を含むことが意図される。式Iの化合物の同位体標識形態は、化合物の1つ以上の原子が、通常に自然に発生する原子の原子量又は質量数と異なる原子量又は質量数を有する１つの原子又は複数原子によって置換されているということ以外はこの化合物と同一である。容易に商業的に入手可能であり、そして周知の方法により式Iの化合物中に組み込むことができる同位体の例としては水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素及び塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ、2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F及び36Clである。1つ以上の上記の同位体及び／又は他の原子の他の同位体を含む式Iの化合物、そのプロドラッグ又はその医薬上許容される塩は本発明の一部であることが意図される。式Iの同位体標識化合物は、幾つかの有益な方法で使用することができる。例えば、3H又は14Cなどの放射性同位体が組み込まれている式Iの同位体標識化合物は薬物及び/又は基質組織分布アッセイに適している。これらの放射性同位体、すなわちトリチウム（3H）及び炭素14（14C）は単純な調製及び優れた検出能のために特に好ましい。より重い同位体、例えば、重水素（2H）の式Iへの取り込みは、この同位体標識化合物のより高い代謝安定性のために治療上の利点がある。より高い代謝安定性はインビボ半減期の増加又はより低い用量と直接的に解釈され、そのことは、ほとんどの状況下で、本発明の好ましい実施形態である。式Iの同位体標識化合物は、通常、本テキストの合成スキーム及び関連説明、実施例部分及び調製部分に開示されている手順を、容易に入手可能な同位体標識反応体で非同位体標識反応体を置き換えて実施することにより調製されうる。
重水素（2H）は、また、一次速度論的同位体効果により化合物の酸化的代謝を操作する目的で、式Iの化合物に組み込むことができる。一次速度論的同位体効果は同位体核の交換に起因する化学反応の速度の変化であり、それは、この同位体交換後に共有結合の形成に必要な基底状態のエネルギーの変化によって引き起こされる。より重い同位体の交換は、通常、化学結合のための基底状態のエネルギーの低下につながるため、律速結合の破壊の速度の低下をもたらす。結合の破壊は、マルチ製品反応座標に沿ってサドルポイント領域又はその近傍で発生するならば、製品分配比は実質的に変化されうる。説明のために、重水素が非交換性位置で炭素原子に結合しているならば、ｋM/kD=2〜7の速度差が典型的である。この速度差は酸化を受けやすい式Iの化合物にうまく適用されるならば、インビボでのこの化合物のプロファイルは大幅に変更され、改善された薬物動態学的特性をもたらすことができる。
治療薬を発見し、そして開発するときに、当業者は、望ましいインビトロ特性を維持しながら、薬物動態パラメータを最適化することができる。乏しい薬物動態プロファイルを有する多くの化合物が酸化的代謝を受けやすいと想定することは合理的である。現在入手可能なインビトロ肝ミクロソームアッセイは、このタイプの酸化的代謝の経路に関する価値ある情報を提供し、それで、このような酸化的代謝への抵抗を通して安定性が改善された式Iの重水素化化合物の合理的な設計を可能にする。式Iの化合物の薬物動態プロファイルの大幅な改善はそれによって得られ、インビボ半減期（t/2）、最大治療効果での濃度（Cmax）、用量応答曲線下面積（AUC）及びFの増加、ならびに、クリアランス、用量及び材料コストの減少の点から定量的に表現することができる。
以下は上記を例示することを意図する：酸化的代謝のための攻撃の複数の潜在的な部位、例えば、ベンジル水素原子及び窒素原子に結合した水素原子を有している式Iの化合物は、これらの水素原子の幾つか、ほとんど又はすべてが重水素原子で置換されているようにして水素原子の様々な組み合わせが重水素原子により置換されている一連の類似体として調製される。半減期の決定は、酸化的代謝に対する抵抗性の改善がなされる程度を良好かつ正確に決定することができる。このようにして、親化合物の半減期は、このタイプの重水素-水素交換の結果として、最大100％まで延長することができると判断される。
式Iの化合物における重水素-水素交換は、また、望ましくない毒性代謝物を減少させ又は排除するために、出発化合物の代謝物スペクトルの有利な変更を達成するために用いることができる。例えば、有毒な代謝物が、酸化的炭素-水素（C-H）結合開裂を通して発生するならば、重水素化類似体は、特定の酸化が律速工程でないにしても、望ましくない代謝物の産生を大きく低減し又は排除することを合理的に想定することができる。重水素-水素交換に関する最先端の技術のさらなる情報については、例えば、Hanzlikら, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reiderら, J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gilletteら, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994及びJarmanらCarcinogenesis 16(4), 683-688, 1993に見ることができる。
本明細書中に使用されるときに、用語「調節剤」は測定可能な親和性でもって標的に結合し及び／又は阻害する化合物として定義される。特定の実施形態において、調節剤はIC50及び／又は結合定数が約50 μΜ未満、約1 μΜ未満、約500 nM未満、約100 nM未満、又は、約10 nM未満である。
本発明により想定される置換基及び変項の組み合わせは安定な化合物の生成をもたらすもののみである。用語「安定」は、本明細書中に使用されるときに、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書中に詳細に記載した目的（例えば、対象への治療又は予防的投与）に有用であるために十分な時間、化合物の一体性を維持する化合物を指す。
本明細書中の変項の定義における化学基のリスティングの引用は任意の単一基又はリスティングされた基の組み合わせとしての変項の定義を含む。本明細書中の変項の実施形態の引用は任意の単一の実施形態としての実施形態又は任意の他の実施形態又はその部分の組み合わせでの実施形態を含む。
「脱離基」は除去されることができ、又は、別の化学基により置換されうる化学部分を表す。
明細書全体を通して、用語「脱離基」は好ましくはCl, Br, I又は反応変性されたOH基、例えば、活性化エステル、イミダゾリド又は1〜6個の炭素原子を有するアルキルスルホニルオキシ(好ましくは、メチルスルホニルオキシ又はトリフルオロメチルスルホニルオキシ)又は6〜10個の炭素原子を有するアリールスルホニルオキシ(好ましくは、フェニル-もしくはトリルスルホニルオキシ)を表す。
典型的なアシル化反応におけるカルボキシル基の活性化のためのこのタイプの基は文献（例えば、標準的な研究、例えば、Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [有機化学の方法（Methods of Organic Chemistry）], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)に記載されている。
活性化エステルは有利には、現場で、例えば、HOBt又はN-ヒドロキシスクシンイミドの添加により形成される。
合成
下記の略語は以下に使用される略語を指す。
Ac (アセチル)、BINAP（2,2'-ビス（ジスフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフタレン）、dba（ジベンジリデンアセトン）、Bu（ブチル）、tBu（tert-ブチル）、DCE（ジクロロエタン）、DCM（ジクロロメタン）、DIEA（ジ-イソプロピルエチルアミン）、DMA（ジメチルアセトアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、Dppf（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン））、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（エタノール）、g（グラム）、cHex（シクロヘキサン）、HATU (N-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）、hr（時）、LDA（リチウムジイソプロピルアミン）、LiHMDS（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、MHz（メガヘルツ）、MeOH（メタノール）、min（分）、mL（ミリリットル）、mmol（ミリモル）、mM（ミリモル）、mp（融点）、MS（質量分析）、MW（マイクロ波）、NMR（核磁気共鳴）、O/N（一晩）、PBS（リン酸緩衝生理食塩水）、PPh3（トリフェニルホスフィン）、RT（室温）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、TLC（薄層クロマトグラフィー）、oTol（オルト-トリル）、UV（紫外線）。
下記の略語は以下に使用される略語を指す。
Ac (アセチル)、BINAP（2,2'-ビス（ジスフェニルホスフィノ）-1,1'-ビナフタレン）、dba（ジベンジリデンアセトン）、Bu（ブチル）、tBu（tert-ブチル）、DCE（ジクロロエタン）、DCM（ジクロロメタン）、DIEA（ジ-イソプロピルエチルアミン）、DMA（ジメチルアセトアミド）、DMSO（ジメチルスルホキシド）、DMF（N,N-ジメチルホルムアミド）、Dppf（1,1'-ビス（ジフェニルホスフィンフェロセン））、EtOAc（酢酸エチル）、EtOH（エタノール）、g（グラム）、cHex（シクロヘキサン）、HATU (N-[(ジメチルアミノ)(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イルオキシ)メチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェート）、HPLC（高速液体クロマトグラフィー）、hr（時）、LDA（リチウムジイソプロピルアミン）、LiHMDS（リチウムビス（トリメチルシリル）アミド）、MHz（メガヘルツ）、MeOH（メタノール）、min（分）、mL（ミリリットル）、mmol（ミリモル）、mM（ミリモル）、mp（融点）、MS（質量分析）、MW（マイクロ波）、NMR（核磁気共鳴）、O/N（一晩）、PBS（リン酸緩衝生理食塩水）、PPh3（トリフェニルホスフィン）、RT（室温）、TEA（トリエチルアミン）、TFA（トリフルオロ酢酸）、THF（テトラヒドロフラン）、TLC（薄層クロマトグラフィー）、oTol（オルト-トリル）、UV（紫外線）。
一般に、本発明の式（Ｉ）及び関連する式による化合物は、容易に入手可能な出発材料から調製されうる。もしこのような出発材料が市販されていないならば、標準的な合成技術により調製されうる。一般に、式（Ｉ）及び関連する式の任意の個々の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基に依存し、このような要素は当業者によって理解される。以下で実施例において記載される以下の一般法及び手順は式（Ｉ）及び関連する式の化合物を調製するために使用されうる。以下のスキームに記載される反応条件、例えば、温度、溶媒又は共試薬は例示としてのみ示され、制限するものではない。典型的な又は好ましい実験条件(すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など)が与えられる場合に、特段の指示がない限り他の実験条件も使用することができるものと理解されるべきである。最適な反応条件は使用される特定の反応体又は溶媒とともに変化しうるが、このような条件はルーチン最適化手順を用いて当業者により決定されうる。すべての保護及び脱保護法に関して、Philip J. Kocienskiの“Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994、及び、Theodora W. Greene及びPeter G. M. Wutsの“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
R1, R2, Ra及びRb の特質に応じて、式（Ｉ）の化合物の合成のために異なる合成戦略は選択されうる。以下のスキームに示される方法において、R1, R2, Ra及びRb は特段の指示がない限り、記載中に上記に規定されるとおりである。
式（Ｉ）（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物は式（ＩＩ）（式中、R1 , Ra 及びZは上記に規定のとおりであり、Ｘはハロゲン（好ましくは臭素又はヨウ素）であるか、又は、トリフレート基である）の化合物、及び、ボロン酸又は式（ＩＩＩ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）のエステルの間のスズキ-ミヤウラ（Suzuki-Miyura）カップリング反応によりスキーム１に示されるとおりに調製されうる。このようなカップリングのための一般プロトコールはこのようなカップリングを行うための当業者に周知の条件及び方法を用いて、実施例において下記に示す(例えば、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I.及びToshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577を参照されたい)。典型的な手順において、式（ＩＩ）のアリールハロゲン化物及びボロン酸又は式（ＩＩＩ）のエステルを適切な溶媒、例えば、THF, トルエン、DMF又はジオキサン中において、共溶媒としての水の存在下に又は非存在下に、塩基、例えば、Cs2CO3, K2CO3, CsFの存在下に、適切な触媒とともに加熱し、該触媒としては、限定するわけではないが、追加のリガンド（例えば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP）の存在下又は非存在下でのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム(II), Pd(PPh3)4又は1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム(II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2又はPd/Cが挙げられる。このカップリング反応は約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間から数時間、可能であればマイクロ波照射下に行うことができる。
一般に、式（ＩＩａ）（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりであり、Xは臭素である）の化合物はスキーム２に示されるとおりに得ることができる。式（ＩＶ）（式中、R1 及びZは上記に規定のとおりであり、RはH又はアルキル基である）の化合物は式（Ｖ）（式中、Ra は上記に規定のとおりである）と、スズキ-ミヤウラカップリング反応によりカップリングされ、一般式（ＶＩ）（式中、R1, Ra 及びZは上記のとおりである）の化合物を提供することができる。このようなカップリングのための一般プロトコールを下記の実施例に示す: 典型的な手順において、式（Ｖ）のアリールハロゲン化物及びボロン酸又は式（ＩＶ）のエステルは適切な溶媒、例えば、THF, トルエン、DMF又はジオキサン中で、共溶媒としての水の存在下又は非存在下に、塩基、例えば、Cs2CO3, K2CO3, CsFの存在下に、適切な触媒とともに加熱され、該触媒としては、例えば、限定するわけではないが、追加のリガンド（例えば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP）の存在下又は非存在下でのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (II), Pd(PPh3)4 又は1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 又はPd/Cが挙げられる。このカップリング反応は約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間から数時間、可能であればマイクロ波照射下に行うことができる。式（ＶＩ）（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物は適切な触媒（例えば、限定するわけではないが、1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、Pd（PPh3）4、Pd（OAc）2、Pd2（dba）3、Pd（Cl）2（PPh3）2、好ましくは1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II））の存在下に、適切な塩基（例えば、限定するわけではないが、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム）の存在下に、溶媒（例えば、限定するわけではないが、THF, ジオキサン、DCE, DMF, 好ましくはTHF又はジオキサン）の存在下に、約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分から数時間、可能にはマイクロ波照射下に、適切なホウ素源（例えば、限定するわけではないが、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（カテコレート）ジボロン、ビス（ジエチル-D-タートレートグリコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、好ましくはビス（ピナコラト）ジボロン）との反応により式（ＶＩＩ）（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物へと転化されることができる。
式（VII）（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物はスズキ-ミヤウラカップリング反応により5-ブロモ-2-ヨードピリミジンと反応して、式（IIa）（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物を提供することができる。このようなカップリングのための一般プロトコールは実施例において下記に示される:典型的な手順において、5-ブロモ-2-ヨードピリミジン及びボロン酸又はエステル（xx）は適切な溶媒、例えば、THF, トルエン又はジオキサン中で、共溶媒としての水の存在下又は非存在下に、塩基、例えば、Cs2CO3, K2CO3, CsFの存在下に、適切な触媒とともに加熱され、該適切な触媒としては、例えば、限定するわけではないが、追加のリガンド（例えば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP）の存在下又は非存在下でのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (II), Pd(PPh3)4 又は1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2 又はPd/Cが挙げられる。このカップリング反応は約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間から数時間、可能であればマイクロ波照射下に行うことができる。
あるいは、式（Ｉ）（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物はスキーム３に示すとおり、式（ＶＩＩＩ）（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりであり、RはH又はアルキル基である）の化合物及び式（ＩＸ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりであり、そしてXはハロゲン(好ましくは、臭素又はヨウ素)、又はトリフレート基である）の間のスズキ-ミヤウラカップリング反応により調製できる。このようなカップリングのための一般プロトコールはこのようなカップリングを行うための当業者に周知の条件及び方法を用いた実施例において下記に示されている(例えば、Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457; Takahiro I.及びToshiaki M., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 3573-3577を参照されたい)。典型的な手順において、式（ＩＩ）のアリールハロゲン化物及びボロン酸及び式（ＩＩＩ）のエステルは適切な溶媒、例えば、THF, トルエン又はジオキサン中で、共溶媒としての水の存在下又は非存在下に、好ましくは、塩基、例えば、Cs2CO3, K2CO3, CsFの存在下に、適切な触媒とともに加熱され、該触媒としては、例えば、限定するわけではないが、追加のリガンド（例えば、限定するわけではないが、P(tBu)3, P(oTol)3, PPh3, BINAP）の存在下又は非存在下でのジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (II), Pd(PPh3)4 又は1,1'-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム (II), Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2又はPd/Cが挙げられる。このカップリング反応は約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分間から数時間、可能であればマイクロ波照射下に行うことができる。
式（ＶＩＩＩ）（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）の化合物は、適切な触媒（例えば、限定するわけではないが、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム (II)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (II), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2, 好ましくは1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム (II)）の存在下において、適切な塩基（例えば、限定するわけではないが、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム）の存在下に、溶媒（例えば、限定するわけではないが、THF, ジオキサン、DCE, DMF, 好ましくはTHF又はジオキサン）の存在下に、約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分から数時間、可能にはマイクロ波照射下に、式ＩＩ（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりであり、そしてXはハロゲン(好ましくは臭素又はヨウ素)又はトリフレート基である）の化合物から、適切なジボロン誘導体（例えば、限定するわけではないが、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（カテコレート）ジボロン、ビス（ジエチル-D-タートレートグリコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、好ましくはビス（ピナコラト）ジボロン）との反応により調製されうる。
あるいは、式Ｉ（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物はスキーム４に記載のとおりに調製されうる。式（ｘ）（式中、Xはハロゲン（好ましくはヨウ素又は臭素であり、又は、トルフルオロメタンスルホネート基である）の2-アミノピリミジンは式（ＩＩＩ）（式中、R2, Rb は上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）のボロン酸誘導体と、上記のようなカップリング反応を行うための当業者に周知のスズキ-ミヤウラカップリング条件でカップリングされ、一般式（ＸＩ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりである）の化合物を提供する。このようなカップリングを行うための一般プロトコールはこのようなカップリングを行うための当業者に周知の条件及び方法を用いた実施例において下記に示される。得られた式（ＸＩ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりである）の2-アミノピリジンは、例えば、亜硝酸アルキル（例えば、限定するわけではないが、亜硝酸tert-ブチル又は亜硝酸イソペンチル）の存在下に、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、適切な溶媒（例えば、限定するわけではないが、THF又はジオキサン）中で、約２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは約８０〜１００℃で、数時間、適切なヨウ素源（例えば、限定するわけではないが、ジヨードメタン、ヨウ素、N-ヨードスクシンイミド）との反応により、式（ＸＩＩ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりである）の2-ヨードピリミジンへと転化されうる。
式（ＸＩＶ）（式中、R2, Ra及びRb は上記に規定のとおりである）の化合物は、上記のようなカップリングを行うための当業者に周知のスズキ-ミヤウラ条件下での式（ＸＩＩ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりである）の化合物の、式（ＸＩＩＩ）（式中、Ra は上記に規定のとおりであり、そしてR はH又はアルキル基である）のボロン酸誘導体とのカップリングにより得ることができる。
式（ＸＩＶ）（式中、R2, Ra及びRb は上記に規定のとおりである）の化合物の式（ＸＶ）（式中、R2, Ra及びRbは上記に規定のとおりである）の化合物への転化は芳香族もしくはヘテロ芳香族アミンの芳香族もしくはヘテロ芳香族ヨウ化物への転化のために上述されたのと同様の条件下に行うことができ、例えば、亜硝酸アルキル（例えば、限定するわけではないが、亜硝酸tert-ブチル又は亜硝酸イソペンチル）の存在下に、ヨウ化銅（Ｉ）の存在下に、適切な溶媒（例えば、限定するわけではないが、THF又はジオキサン）中で、約２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは約８０〜１００℃で、数時間、適切なヨウ素源（例えば、限定するわけではないが、ジヨードメタン、ヨウ素、N-ヨードスクシンイミド）との反応により行うことができる。最後に、式Ｉ（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物は式（ＸＶ）（式中、R2, Ra及びRb は上記に規定のとおりである）の化合物の式（ＩＶ）（式中、R1 及びZは上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）のボロン酸誘導体とのカップリングを、上記のようなカップリングを行うための当業者に周知のスズキ-ミヤウラ条件下に行うことにより得ることができる。
あるいは、式Ｉ（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物はスキーム５に示されるとおりに調製されうる。式（ＸＶ）（式中、R2, Ra 及びRb は上記に規定のとおりである）のアリールヨウ化物は式（ＸＶＩ）（式中、R2, Ra 及びRb は上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）の化合物へと転化されることができ、適切な触媒（例えば、限定するわけではないが、1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム (II)、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム (II)、Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(Cl)2(PPh3)2, 好ましくは1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム (II)）の存在下に、適切な塩基（例えば、限定するわけではないが、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム）の存在下に、溶媒（例えば、限定するわけではないが、THF, ジオキサン、DCE, DMF, 好ましくはTHF又はジオキサン）の存在下に、約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分から数時間、可能にはマイクロ波照射下に、適切なジボロン誘導体（例えば、限定するわけではないが、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（カテコレート）ジボロン、ビス（ジエチル-D-タートレートグリコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、好ましくはビス（ピナコラト）ジボロン）との反応により転化されうる。
式Ｉ（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物は、式（ＸＶＩ）（式中、R2, Ra 及びRb は上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）の化合物の式（ＸＶＩＩ）（式中、R1 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物とのカップリングにより、上記のようなカップリングを行うための当業者に周知のスズキ-ミヤウラ条件下に得ることができる。
あるいは、式（Ｉ）（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物は、スキーム６に示されるとおり、式（ＸＩＩ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりである）の化合物と式（ＶＩＩ）（式中、R1, Ra 及びZは上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）の化合物との間のスズキ-ミヤウラカップリング反応により調製されうる。この反応は上記の一般条件を用いて行うことができる。このようなカップリングのための一般プロトコールはこのようなカップリングを行うための当業者に周知の条件及び方法を用いた下記の実施例に示される。
あるいは、式（Ｉ）（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物はスキーム７に記載のとおりに、上記のルートの１つに従って調製された式（Ｉｂ）（式中、R1 , Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物から、式(XVIII)（式中、R2 は上記に規定のとおりであるが、Hでなく、そしてLGは脱離基であり、例えば、臭素、塩素、アルキルスルホネート又は当業者に知られている他の任意の適切な脱離基である）との反応により調製されうる。このような転化のための一般プロトコールは当業者に周知の条件及び方法を用いた実施例において下記に示される。典型的な手順において、式（Ｉａ）の化合物を塩基（例えば、限定するわけではないが、NaH, K2CO3, Cs2CO3, LDA, LHMDS, 好ましくはNaH）、そして式(XVIII)の化合物で、適切な溶媒、例えば、THF, ジオキサン、DMF, DMA中で、−２０℃〜約１５０℃の温度で、数分から数時間処理する。
あるいは、スキーム７に示されるとおり、式（Ｉ）（式中、R1, R2, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物は上記のルートの１つに従って調製された式（Ｉｂ）（式中、R1, Ra, Rb 及びZは上記に規定のとおりである）の化合物から、ミツノブ反応(例えば、Hughes, D. L. Organic Reactions (New York), 1992, 42, 335-656; Reynolds, A. J.; Kassiou, M. Current Organic Chemistry, 2009, 13 (16); 1610-1632を参照されたい)のための当業者に周知の条件を用いて、式（ＸＩＸ）（式中、R2 は上記に規定のとおりであるが、Hでない）のアルコールとの反応により調製されうる。典型的には、反応はホスフィン（例えば、限定するわけではないが、P(tBu)3, PPBu3, P(oTol)3, PPh3）の存在下に、アザジカルボキシレート（例えば、限定するわけではないが、ジエチルアザジカルボキシレート、ジイソプロピルアザジカルボキシレート、テトラメチルアゾジカルボキサミド）の存在下に、溶媒、例えば、THF, ジオキサン、DCM, DCE中で、−２０℃〜約１５０℃の温度、好ましくは室温で、数分から数時間で起こる。
式（ＩＩＩ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）の化合物は、スキーム８に示されるとおりに、適切な触媒（例えば、限定するわけではないが、1,1’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）、Pd（PPh3）4、Pd（OAc）2、Pd2（dba）3、Pd（Cl）2（PPh3）2、好ましくは1,1’-ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II））の存在下に、適切な塩基（例えば、限定するわけではないが、酢酸カリウム、フッ化セシウム、炭酸カリウム、好ましくは酢酸カリウム）の存在下に、溶媒（例えば、限定するわけではないが、THF, ジオキサン、DCE, DMF, 好ましくはTHF又はジオキサン）の存在下に、約２０℃〜約１５０℃の温度で、好ましくは約１２０℃で、数分から数時間、可能にはマイクロ波照射下に、式（ＩＸ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりであり、そしてXはハロゲン（好ましくはヨウ素又は臭素）又はトリフルオロメタンスルホネート基である）から、適切なホウ素源（例えば、限定するわけではないが、ビス（ピナコラト）ジボロン、ビス（カテコレート）ジボロン、ビス（ジエチル-D-タートレートグリコラト）ジボロン、ビス（ヘキシレングリコラト）ジボロン、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン、好ましくはビス（ピナコラト）ジボロン）との反応により調製されうる。
式（ＩＸ）（式中、R2 及びRb は上記に規定のとおりであり、そしてXはハロゲンである）の化合物は、スキーム７の転化に関して上記に記載された条件と同様の条件下に、スキーム９に示されるとおりの一般式（ｘｘ）のピラゾールのアルキル化又はミツノブ反応により得ることができる。
あるいは、アルキル化又はミツノブ反応は、スキーム１０に示されるように、ボロン酸中間体（ＩＩＩａ）（式中、Rb は上記に規定のとおりであり、そしてRはH又はアルキル基である）に対して行うことができる。
本発明の化合物は適切な溶媒からの結晶化により又は適切な溶媒の蒸発により溶媒分子との結合状態で分離されることができる。
塩基中心を含む式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるアニオン性塩は従来の様式で調製されうる。例えば、遊離塩基の溶液はニート又は適切な溶液中のいずれかで適切な酸により処理され、そして得られた塩はろ過、又は、反応溶媒の真空下での蒸発により分離されうる。
酸性中心を含む式（Ｉ）の化合物の医薬上許容されるカチオン性塩は従来の様式で調製されうる。例えば、遊離酸の溶液はニート又は適切な溶液中のいずれかで適切な塩基により処理され、そして得られた塩はろ過、又は、反応溶媒の真空下での蒸発により分離されうる。幾つかの場合に、塩は式（Ｉ）の所望のアルカリもしくはアルカリ土類金属塩が沈殿する溶媒を用いて、酸の溶液とアルカリもしくはアルカリ土類金属塩（例えば、エチルヘキサン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウム）の溶液とを混合することにより調製でき、又は、別には、濃縮及び非溶媒の添加により分離されうる。
両方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成でき又は相互転化できる。
使用される条件に応じて、反応時間は、一般に数分〜１４日である。反応温度は約−３０℃〜約１４０℃であり、通常、−１０℃〜９０℃であり、特に０℃〜７０℃である。
式（Ｉ）及び関連する式の化合物は、加溶媒分解剤又は水素化分解剤による処理により、式（Ｉ）の化合物をその官能性誘導体の１つから解放することによりさらに得ることができる。
加溶媒分解又は水素化分解のための好ましい出発材料は式Ｉ及び関連する式に合致するものであるが、１つ以上の遊離アミノ及び/又はヒドロキシル基の代わりに、対応する保護アミノ及び/又はヒドロキシル基を含み、好ましくは、N原子に結合するH原子の代わりにアミノ保護基を有するものであり、特に、R*-N基（式中、R*はHN基の代わりにアミノ保護基を表す）を有するもの、及び/又は、ヒドロキシル基のH原子の代わりにヒドロキシル保護基を有するものであり、例えば、式Ｉに合致するものであるが、-COOR** 基（式中、R**は-COOH基の代わりにヒドロキシル保護基を表す）を有するものである。
複数の--同一の又は異なる−保護アミノ及び/又はヒドロキシル基が出発材料の分子中に存在することもできる。存在する保護基が互いに異なるならば、保護基は、多くの場合に、選択的に開裂されうる。
用語「アミノ保護基」は一般用語で知られており、そして化学反応に対してアミノ基を保護（ブロック）するのに適するが、所望の化学反応を分子内の別の箇所で行った後に容易に除去される基に関する。典型的なこのような基は、特に、非置換もしくは置換アシル、アリール、アラルコキシメチル又はアラルキル基である。アミノ保護基は所望の反応（又は反応シーケンス）の後に除去されるので、そのタイプ及びサイズはもはや重要ではないが、１〜２０個の、特に１〜８個の炭素原子を有するものが好ましい。用語「アシル基」は本方法との関係で最も広い意味に理解されるべきである。それは脂肪族、芳香族脂肪族、芳香族又は複素環式カルボン酸又はスルホン酸から得られたアシル基、特に、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル及び特にアラルコキシカルボニル基を含む。このようなアシル基の例は、アルカノイル、例えば、アセチル、プロピオニル及びブチリル、アラルカノイル、例えば、フェニルアセチル、アロイル、例えばベンゾイル及びトリル、アリールオキシアルカノイル、例えば、POA、アルコキシカルボニル、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、BOC（tert-ブトキシカルボニル）及び2-ヨードエトキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、例えば、CBZ（「カルボベンゾキシ」）、4-メトキシベンジルオキシカルボニル及びFMOC、及び、アリールスルホニル、例えば、Mtrである。好ましいアミノ保護基は、BOC及びMtrであり、さらにCBZ、Fmoc、ベンジル及びアセチルである。
用語「ヒドロキシル保護基」は同様に一般用語で知られており、そして化学反応に対してヒドロキシル基を保護するのに適するが、所望の化学反応を分子内の別の箇所で行った後に容易に除去される基に関する。典型的なこのような基は、上記の非置換又は置換アリール、アラルキル又はアシル基であり、さらに、また、アルキル基である。ヒドロキシル保護基の特質及びサイズは所望の化学反応又は反応シーケンスの後に除去されるので重要ではないが、１〜２０個の、特に１〜１０個の炭素原子を有する基が好ましい。ヒドロキシル保護基の例は、とりわけ、ベンジル、4-メトキシベンジル、p-ニトロベンゾイル、p-トルエンスルホニル、tert-ブチル及びアセチルであり、ここで、ベンジル及びtert-ブチルは特に好ましい。
式Ｉ及び関連する式の化合物は-使用される保護基に応じて-その官能性誘導体から解放され、該保護基は、例えば、強無機酸、例えば、塩酸、過塩素酸又は硫酸、強有機カルボン酸、トリクロロ酢酸、TFA又はスルホン酸、例えば、ベンゼンもしくはp-トルエンスルホン酸である。追加の不活性溶媒の存在は可能であるが、常に必要であるわけではない。適切な不活性溶媒は、好ましくは、有機性であり、例えば、カルボン酸、例えば、酢酸、エーテル、例えば、テトラヒドロフラン又はジオキサン、アミド、例えば、DMF、ハロゲン化炭化水素、例えば、ジクロロメタン、さらにはアルコール、例えば、メタノール、エタノール又はイソプロパノール、及び水である。上記の溶媒の混合物はさらに適切である。TFAは好ましくはさらなる溶媒の添加なしに過剰量で使用され、そして過塩素酸は好ましくは酢酸及び70%過塩素酸の混合物の形態にて比率9:1で使用される。開裂のための反応温度は有利には、約0〜約50℃であり、好ましくは15〜30℃（室温）である。
BOC, OtBut及びMtr基は、例えば、ジクロロメタン中のTFAを用いて又はジオキサン中の約3〜5N HCl を用いて、15〜30℃で好ましくは開裂されることができ、そしてFMOC基はDMF中のジメチルアミン、ジエチルアミン又はピペリジンの約5〜50%溶液を15〜30℃で使用して、開裂されうる。
水素化分解的に除去されうる保護基(例えば、CBZ, ベンジル、又は、そのオキサジアゾール誘導体からアミジノ基の解放)は触媒（例えば、貴金属触媒、例えば、パラジウム、有利には、炭素などの支持体上）の存在下に水素により処理することにより開裂されうる。ここでは、適切な溶媒は上記に示されており、特に、例えば、メタノール又はエタノールなどのアルコール、又は、DMFなどのアミドである。水素化分解は、一般に、約0〜100℃の温度及び約1〜200 barの圧力、好ましくは20〜30℃及び1〜10 barで行われる。CBZ基の水素化分解は、例えば、メタノール中で5〜10% Pd/C上で、又は、メタノール/DMF中でPd/C上で20〜30℃にてギ酸アンモニウム（水素の代わりに）を用いてうまくいく。
適切な不活性溶媒の例は、ヘキサン、石油エーテル、ベンゼン、トルエン又はキシレンなどの炭化水素、トリクロロエチレン、1,2-ジクロロエタン、テトラクロロメタン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロホルム又はジクロロメタンなどの塩素化炭化水素、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、n-ブタノール又はtert-ブタノールなどのアルコール、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）又はジオキサンなどのエーテル、エチレングリコールモノメチルもしくはモノエチルエーテル又はエチレングリコールジメチルエーテル（ジグリム）などのグリコールエーテル、アセトン又はブタノンなどのケトン、アセトアミド、ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン（NMP）又はジメチルホルムアミド（DMF）などのアミド、アセトニトリルなどのニトリル、ジメチルスルホキシド（DMSO）などのスルホキシド、二硫化炭素、ギ酸又は酢酸などのカルボン酸、ニトロメタン又はニトロベンゼンなどのニトロ化合物、酢酸エチルなどのエステル、又は上記溶媒の混合物である。
エステルは、例えばHCl, H2SO4を用いて、又は、LiOH, NaOH又はKOHを用いて、水、水/THF、水/THF/エタノール又は水/ジオキサン中で0〜100℃の温度で加水分解されうる。
遊離アミノ基は、さらに、従来の様式で塩化アシル又は酸無水物を用いてアシル化され、又は、非置換又は置換アルキルハロゲン化物を、有利には、ジクロロメタン又はＴＨＦなどの不活性溶媒中で及び/又はトリエチルアミン又はピリジンなどの塩基の存在下に-60℃〜 +30℃の温度で用いてアルキル化されることができる。
式（Ｉ）及び関連する式はこれらの化合物の光学活性形態（立体異性体）、エナンチオマー、ラセミ混合物、ジアステレオマーならびに水和物及び溶媒和物をも包含する。用語「化合物の溶媒和物」は、相互引力により形成される化合物上の不活性溶媒分子の付加を意味するものと理解される。溶媒和物は、例えば、一水和物もしくは二水和物又はアルコール化物である。
用語「医薬上使用されうる誘導体」は、例えば、式Ｉの化合物の塩及びいわゆるプロドラッグ化合物を意味するものと理解される。
用語「プロドラッグ誘導体」はアルキル基もしくはアシル基、糖又はオリゴペプチドなどにより変性されており、そして生物中で急速に開裂されて、活性化合物を生成する式Ｉの化合物を意味するものと理解される。好ましくは、式Ｉの化合物の「プロドラッグ」はインビボで急速に、例えば、血液中で加水分解などにより、転化されて、式Ｉの親化合物を生成する誘導体化合物を指す。T. Higuchi及びV. Stellaは"Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Vol 14、the A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975)中でプロドラッグの概念の徹底的な議論を提供する。カルボキシル基を含む化合物に関するプロドラッグとして有用なエステルの例はE. B. Roche, Pergamon Press により編集された"Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application"の第14-21頁: New York (1987)中に発見されうる。これらの文献及び本明細書全体で引用される他の文献は参照により本明細書中に取り込まれることが意図される。
これらは、例えば、Int. J. Pharm. 115, 61-67 (1995)において記載されるとおり、本発明による化合物の生分解性ポリマー誘導体を含む。
式（Ｉ）及び関連する式はまた、式Ｉの化合物の混合物を包含し、例えば、２つのジアステレオマーの、例えば、比率1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100又は1:1000での混合物を包含する。
これらは、特に好ましくは、立体異性化合物の混合物である。
医薬配合物は投与単位の形態で投与されることができ、該投与単位は投与単位あたりに所定の量の活性成分を含む。このような単位は、例えば、治療される疾患の状態、投与の方法及び患者の年齢、体重及び状態に応じて、例えば、0.5 mg〜1 g、好ましくは1 mg〜700 mg、特に好ましくは5 mg〜100 mgの本発明に係る化合物を含むことができ、又は、医薬製剤は投与単位あたりに所定の量の活性成分を含む投与単位の形態で投与されることができる。好ましい投与単位製剤は上記のような一日用量又は部分用量、又は、活性成分の対応する割合を含むものである。さらに、このタイプの医薬製剤は医薬技術分野において一般に知られている方法を用いて調製されうる。
医薬製剤は、例えば、経口（頬側又は舌下を含む）、経直腸、経鼻、局所（口腔、舌下又は経皮を含む）、経膣又は非経口（皮下、筋肉内、静脈内又は経皮を含む）の方法によって、任意の適切な方法による投与のために適合させることができる。このような製剤は、例えば、賦形剤又は補助剤と有効成分を組み合わせることなどにより、医薬分野で知られているすべての方法を用いて調製することができる。
経口投与に適した医薬製剤は、例えば、カプセルもしくは錠剤、散剤もしくは顆粒剤、水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、食用フォームもしくはフォーム食品、あるいは、水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンなどの別個の単位として投与することができる。
従って、例えば、錠剤又はカプセルの形態での経口投与の場合には、活性成分要素を、例えば、エタノール、グリセロール、水などの経口の無毒性で医薬上許容される不活性賦形剤と組み合わせることができる。粉末は、化合物を好適な微細サイズに粉砕し、そしてそれを、同様の方法で粉砕した医薬賦形剤、例えば、デンプン又はマンニトールなどの食用炭水化物と混合することによって調製される。風味剤、防腐剤、分散剤及び染料も同様に存在してもよい。
カプセルは、上記のとおりの粉末混合物を調製し、それにより、成形したゼラチンシェルを充填することによって製造される。充填操作の前に、固体形態の高度に分散性のケイ酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又はポリエチレングリコールなどの流動促進剤及び潤滑剤を粉末混合物に添加することができる。崩壊剤又は可溶化剤、例えば、寒天-寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムを、同様に添加し、それにより、カプセルを服用した後の医薬のアベイラビリティーを改善することができる。
さらに、所望の場合又は必要に応じて、適切な結合剤、潤滑剤及び崩壊剤ならびに染料を、同様に混合物に取り込むことができる。適切な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、例えば、グルコース又はβ-ラクトースなどの天然糖、トウモロコシから製造された甘味料、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの剤形において使用される潤滑剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、限定するわけではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、該混合物を顆粒化又は乾燥圧縮し、潤滑剤及び崩壊剤を添加し、そして混合物全体をプレスして錠剤を得ることにより製剤化される。粉末混合物は、上記のとおりに、希釈剤又は塩基と適切な方法で粉砕した化合物を混合し、そして場合により、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン又はポリビニルピロリドンなどの結合剤、溶解遅延剤、例えば、パラフィン、吸収促進剤、例えば、第四級塩、及び/又は吸収剤、例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウムと混合することにより調製される。粉末混合物は、例えば、シロップ、デンプンペースト、アラビアゴム粘液又はセルロースもしくはポリマー材料の溶液などの結合剤でそれを湿潤化し、そして篩を通してそれをプレスすることにより顆粒化されうる。顆粒化の代替法として、粉末混合物を打錠機に通し、不均一な形状の塊を得て、それを破砕して顆粒を形成することができる。顆粒は、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油の添加により潤滑化され、錠剤キャスティング成形型への粘着を防ぐことができる。潤滑化された混合物を、次いで、プレスして錠剤を提供する。活性成分はまた、易流動性不活性賦形剤と混合し、次いで、直接圧縮して、顆粒化又は乾燥圧縮工程を実施せずに錠剤を得ることができる。シェラック密封層、糖又はポリマー材料の層及びワックスの光沢層からなる透明又は不透明な保護層は存在してよい。異なる投薬単位どうしを区別することができるように、これらのコーティングに染料を添加することができる。
例えば、溶液、シロップ及びエリキシル剤などの経口液体は所与の量が所定の量の化合物を含むように投与単位の形態で調製することができる。シロップは化合物を適切な風味剤とともに水溶液中に溶解することによって調製することができ、一方、エリキシル剤は非毒性アルコール性ビヒクルを用いて調製される。懸濁液は非毒性ビヒクル中に化合物を分散させることによって製剤化することができる。可溶化剤及び乳化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテル、防腐剤、風味剤、例えば、ペパーミント油又は天然甘味料もしくはサッカリン又は他の人工甘味料などを同様に添加することができる。
経口投与のための投薬単位製剤は、所望ならば、マイクロカプセル中にカプセル化されうる。製剤はまた、放出が延長又は遅延されるように、例えば、ポリマー、ワックスなどで粒子状材料をコーティング又は包埋することにより調製することができる。
式（Ｉ）及び関連する式の化合物ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、及び、他の活性成分はまた、例えば、小型単層ベシクル、大型単層ベシクル及び多層ベシクルなどのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームは、例えば、コレステロール、ステアリルアミン又はホスファチジルコリンなどの種々のリン脂質から形成することができる。
式（Ｉ）及び関連する式の化合物ならびにその塩、溶媒和物及び生理学的機能性誘導体、及び、他の活性成分はまた、化合物がカップリングされる個々のキャリアとしてモノクローナル抗体を用いてデリバリーすることができる。化合物はまた、標的医薬キャリアとしての可溶性ポリマーとカップリングされることができる。このようなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミドフェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール又はポリエチレンオキシドポリリジンで、パルミトイル基により置換されたものが包含されうる。化合物は、さらに、医薬の制御解放を達成するのに適する生分解性ポリマーのクラスに入るものにカップリングされてよく、生分解性ポリマーは、例えば、ポリ乳酸、ポリ-ε-カプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロキシピラン、ポリシアノアクリレート、及び、ヒドロゲルの架橋又は両親媒性ブロックコポリマーである。
経皮投与に適した医薬製剤は、レシピエントの表皮と、長時間密接に接触させるための独立した膏薬として投与することができる。したがって、例えば、活性成分を、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)に一般的な用語として記載されるように、イオン泳動により膏薬からデリバリーすることができる。
局所投与に適した医薬化合物は、軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、粉末、溶液、ペースト、ゲル、スプレイ、エアロゾル又はオイルとして製剤化することができる。
眼又は他の外部組織、例えば、口及び皮膚の治療のために、製剤は好ましくは局所軟膏又はクリームとして塗布される。軟膏を提供する製剤の場合に、活性成分はパラフィン系又は水混和性クリームベースのいずれかとともに使用することができる。あるいは、活性成分は、水中油型クリームベース又は油中水型ベースを含むクリームを提供するように製剤化されうる。
眼への局所適用のために適した医薬製剤としては点眼剤が挙げられ、ここで、活性成分は適切なキャリア、特に水性溶媒中に溶解され又は懸濁される。
口内での局所適用のために適する医薬製剤としてはトローチ剤、パステル剤及びうがい薬が挙げられる。
経直腸投与に適した医薬製剤は坐剤又は浣腸剤の形態で投与することができる。
キャリア物質が固体である経鼻投与に適した医薬製剤は、例えば、20〜500ミクロンの範囲の粒子サイズを有する粗粉末を含み、該粉末は鼻呼吸により取り込まれる方法で投与され、すなわち、鼻の近くに維持された粉末を含む容器から鼻腔を介して急速な吸入により投与される。キャリア物質としての液体とともに経鼻スプレイ又は点鼻剤として投与するのに適する製剤としては水又は油中の活性成分溶液が挙げられる。
吸入による投与のために適した医薬製剤には微細粒子ダスト又はミストが包含され、それはエアロゾル、噴霧器又は吸入器を用いた種々のタイプの加圧ディスペンサにより発生されることができる。
経膣投与に適する医薬製剤はペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム又はスプレイ製剤として投与されうる。
非経口投与に適した医薬製剤としては、製剤が処置されるレシピエントの血液と等張化された、抗酸化剤、緩衝剤、静菌及び溶質を含む水性及び非水性無菌注射溶液、及び、懸濁媒体及び増粘剤を含むことができる水性及び非水性無菌懸濁液が挙げられる。製剤はシールされたアンプル及びバイアルなどの単一回又は複数回投与容器で投与され、また、凍結乾燥された状態で貯蔵され、それにより、注入目的のための無菌キャリア液体、例えば、水の添加のみが使用の直前に必要である。
レシピにより調製された注射溶液及び懸濁液は無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製されうる。
言うまでもなく、上記の詳細に言及した成分に加えて、製剤は特定のタイプの製剤に関して当該技術分野で通常の他の薬剤を含むことができ、したがって、例えば、経口投与に適する製剤は風味剤を含むことができる。
式（Ｉ）及び関連する式の化合物ならびに他の活性成分の化合物の治療有効量は、例えば、動物の年齢及び体重、治療を必要とする正確な病態及びその重症度、製剤の特質及び投与方法を含む多くの要因に依存し、そして治療している医師又は獣医師により最終的に決定される。しかしながら、化合物の有効量は、一般に、一日あたり0.1〜100 mg/kgレシピエント（哺乳動物）体重の範囲であり、特に、典型的には、一日あたり1〜10 mg/kg体重の範囲である。このため、70ｋｇの体重の成体の哺乳動物についての一日あたりの実際の量は、通常、70〜700 mgであり、ここで、この量は一日あたり個別の用量として投与されてよく、又は、通常には、合計の一日の用量は同一になるようにして、一日あたりの一連の部分用量（例えば、２、３、４、５又は６回）として投与されてよい。その塩又は溶媒和物又は生理学的機能性誘導体の有効量は化合物自体の有効量の分率として決定されうる。
使用方法
本発明は、さらに、ＩＲＡＫ関連障害を患っている対象を治療する方法に関し、 該方法は前記対象に、式Ｉ及び関連する式の化合物の有効量を投与することを含む。本発明は、好ましくは、ＩＲＡＫ関連障害が過剰活性免疫応答に関連する自己免疫疾患又は病態あるいはガンである方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節異常を患っている対象を治療する方法に関し、該方法は前記対象に、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を、前記免疫調節異常を治療するのに有効な量で投与することを含む。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼及び喘息からなる群より選ばれる自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節異常が骨髄又は臓器移植の拒絶反応又は移植片対宿主病である方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節異常が、器官又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症を含む自己免疫症候群、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性又は難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防し又は毛髪発生を提供し及び/又は毛髪発生及び毛髪成長を促進することによる男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に起こる器官の虚血性再潅流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ火傷、皮膚炎多形紅斑（dermatitis erythema multiforme）、線状IgA水疱性皮膚症（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、カルチノーマの転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン-C4放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、B-ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性オン慢性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染症、AIDS、ガン、老人性痴呆症、パーキンソン病（parkisson diseases）、外傷及び慢性細菌感染からなる群より選ばれる方法に関する。
本発明は、さらに、ＩＲＡＫ関連障害を患っている対象を治療する方法に関し、 該方法は前記対象に、式Ｉ及び関連する式の化合物の有効量を投与することを含む。本発明は、好ましくは、ＩＲＡＫ関連障害が過剰活性免疫応答に関連する自己免疫疾患又は病態あるいはガンである方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節異常を患っている対象を治療する方法に関し、該方法は前記対象に、式（Ｉ）及び関連する式の化合物を、前記免疫調節異常を治療するのに有効な量で投与することを含む。本発明は、好ましくは、免疫調節異常が、アレルギー性疾患、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチ、I型糖尿病、炎症性腸疾患、胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、乾癬、自己免疫筋炎、ウェゲナー肉芽腫症、魚鱗癬、グレーブス眼及び喘息からなる群より選ばれる自己免疫性又は慢性炎症性疾患である方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節異常が骨髄又は臓器移植の拒絶反応又は移植片対宿主病である方法に関する。本発明は、さらに、免疫調節異常が、器官又は組織の移植、移植によってもたらされる移植片対宿主病、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、橋本甲状腺炎、多発性硬化症、全身性硬化症、重症筋無力症を含む自己免疫症候群、I型糖尿病、ブドウ膜炎、後部ブドウ膜炎、アレルギー性脳脊髄炎、糸球体腎炎、リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患、炎症性及び過増殖性皮膚疾患、乾癬、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔癬、天疱瘡、水疱性類天疱瘡、表皮水疱症、蕁麻疹、血管浮腫、血管炎、紅斑、皮膚好酸球増加、エリテマトーデス、にきび、円形脱毛症、角結膜炎、春季カタル、ベーチェット病と関連するブドウ膜炎、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜、角膜上皮異栄養症（dystrophia epithelialis corneae）、角膜白斑、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼病、フォークト・小柳・原田症候群、サルコイドーシス、花粉アレルギー、可逆性閉塞性気道疾患、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、粉塵喘息、慢性又は難治性喘息、遅発型喘息及び気道過敏、気管支炎、胃潰瘍、虚血性疾患及び血栓症によって引き起こされる血管損傷、虚血性腸疾患、炎症性腸疾患、壊死性腸炎、熱傷に関連した腸病変、セリアック病、直腸炎、好酸球性胃腸炎、肥満細胞症、クローン病、潰瘍性大腸炎、片頭痛、鼻炎、湿疹、間質性腎炎、グッドパスチャー症候群、溶血性尿毒症症候群、糖尿病性腎症、多発性筋炎、ギラン・バレー症候群、メニエール病、多発性神経炎、多発性神経炎、単発神経炎、神経根障害、甲状腺機能亢進症、バセドウ病、赤芽球癆、再生不良性貧血、低形成性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、自己免疫性溶血性貧血、無顆粒球症、悪性貧血、巨赤芽球性貧血、赤血球形成不全、骨粗しょう症、サルコイドーシス、肺線維症、特発性間質性肺炎、皮膚筋炎、尋常性白斑、尋常性魚鱗癬、光アレルギー性過敏症、皮膚T細胞リンパ腫、慢性リンパ球性白血病、動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、大動脈炎症候群、結節性多発動脈炎、心筋症、強皮症、ウェゲナー肉芽腫、シェーグレン症候群、脂肪過多症、好酸球性筋膜炎、歯肉、歯周、歯槽骨、歯のセメント質の病変、糸球体腎炎、脱毛を予防し又は毛髪発生を提供し及び/又は毛髪発生及び毛髪成長を促進することによる男性型脱毛症又は老人性脱毛症、筋ジストロフィー、膿皮症及びセザリー症候群、アジソン病、保存、移植又は虚血性疾患時に起こる器官の虚血性再潅流傷害、エンドトキシンショック、偽膜性大腸炎、薬物又は放射線照射によって引き起こされる大腸炎、虚血性急性腎不全、慢性腎不全、肺酸素又は薬物によって引き起こされる中毒症、肺がん、肺気腫、白内障、鉄沈着症、網膜色素変性症、老人性黄斑変性症、硝子体瘢痕、角膜アルカリ火傷、皮膚炎多形紅斑（dermatitis erythema multiforme）、線状IgA水疱性皮膚症（linear IgA ballous dermatitis）及びセメント皮膚炎、歯肉炎、歯周炎、敗血症、膵炎、環境汚染によって引き起こされる疾患、老化、発癌、カルチノーマの転移及び高山病、ヒスタミン又はロイコトリエン-C4放出により引き起こされる疾患、ベーチェット病、自己免疫性肝炎、原発性胆汁性肝硬変、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝壊死、毒素によって引き起こされる壊死、ウイルス性肝炎、ショック又は無酸素症、B-ウイルス性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬変、アルコール性肝硬変、肝不全、劇症肝不全、遅発性肝不全、「急性オン慢性（acute-on-chronic）」肝不全、化学療法効果の増強、サイトメガロウイルス感染、HCMV感染症、AIDS、ガン、老人性痴呆症、パーキンソン病（parkisson diseases）、外傷及び慢性細菌感染からなる群より選ばれる方法に関する。
好ましくは、ＩＲＡＫに関連する障害は関節リウマチ、乾癬性関節炎、変形性関節炎、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、強直性脊椎炎、骨粗しょう症、全身性硬化症、多発性硬化症、乾癬、I型糖尿病、II型糖尿病、炎症性腸疾患（クローン病及び潰瘍性大腸炎）、高免疫グロブリン血症D及び周期熱症候群、クリオピリン関連周期性症候群、シュニッツラー症候群、全身若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、痛風、偽痛風、ＳＡＰＨＯ症候群、キャッスルマン病、敗血症、脳卒中、アテローム性動脈硬化症、セリアック病、DIRA（IL-1受容体アゴニストの欠乏）、アルツハイマー病、パーキンソン病、ガンから選ばれる。
式（Ｉ）及び関連する式の好ましい化合物は約5 μM未満、好ましくは約1 μM未満、そしてさらにより好ましくは約0.100 μM未満のＩＲＡＫへの結合のＩＣ５０を示す。
式（Ｉ）及び関連する式による化合物は以下の一般法及び手順を用いて、容易に入手可能な出発材料から調製できる。典型的又は好ましい実験条件（すなわち、反応温度、時間、試薬のモル、溶媒など）が示されるときに、特段の指示がないかぎり、他の実験条件も使用可能であることは理解されるであろう。最適な反応条件は使用される特定の反応体又は溶媒により変化することがあるが、このような条件はルーチンの最適化手順を用いて、当業者により決定されうる。
一般に、式（Ｉ）及び関連する式の任意の個々の化合物の合成経路は各分子の特定の置換基及び必要な中間体の入手容易性に依存し、また、このような要因は当業者により理解される。
本発明の化合物は適切な溶媒の蒸発による結晶化により溶媒分子と結合した状態で分離されうる。塩基性中心を含む式（Ｉ）及び関連する式の化合物の医薬上許容される酸付加塩は従来の方法で調製されうる。例えば、遊離塩基の溶液は、ニート又は適切な溶液で適切な酸により処理され、そして得られる塩はろ過又は反応溶媒の真空下での蒸発のいずれかにより分離される。酸性中心を含む式（Ｉ）及び関連する式の化合物の溶液を適切な塩基により処理することにより、医薬上許容される塩基付加塩は類似の方法で得ることができる。両方のタイプの塩はイオン交換樹脂技術を用いて形成され又は相互転化されうる。
上記のセットの一般合成方法が式（Ｉ）による化合物及び/又は式（Ｉ）の化合物の合成に必要な中間体を得るために応用可能でないならば、当業者により知られている適切な調製方法は使用されるべきである。一般に、式（Ｉ）の任意の個々の化合物のための合成経路は各分子の特定の置換基及び必要な中間体の入手容易性に依存し、また、このような要因は当業者により理解される。すべての保護及び脱保護法に関して、Philip J. Kocienski, “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 及びTheodora W. Greene及びPeter G. M. Wuts、“Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3rd Edition 1999を参照されたい。
以下において、本発明は幾つかの実施例により例示され、該実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
実験
以下において、本発明は幾つかの実施例により例示され、該実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
以下において、本発明は幾つかの実施例により例示され、該実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されない。
一般:
1H-NMRスペクトルはBruker Avance III 400又はBruker DPX-300MHzで獲得された。ケミカルシフトは百万分率(ppm, δ 単位)で示される。カップリング定数はヘルツ(Hz)の単位である。分離パターンは明確な多重性を示し、s(一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項), qt (五重項)又はbrs (ブロード)と指定される。
1H-NMRスペクトルはBruker Avance III 400又はBruker DPX-300MHzで獲得された。ケミカルシフトは百万分率(ppm, δ 単位)で示される。カップリング定数はヘルツ(Hz)の単位である。分離パターンは明確な多重性を示し、s(一重項)、d (二重項)、t (三重項)、q (四重項)、m (多重項), qt (五重項)又はbrs (ブロード)と指定される。
質量スペクトルは大気圧化学イオン化(APCI)又はエレクトロスプレイイオン化(ESI)のいずれかを用いて、Agilent Technologiesの Agilent 1200 Series質量分析計で得られた。カラム: XBridge C8, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm;溶媒A: 水+ 0.1 % TFA; 溶媒B: ACN + 0.1 % TFA; 流速: 2 mL/min; 勾配: 0 min: 5 % B, 8 min: 100 % B, 8.1 min: 100 % B, 8.5 min: 5% B, 10 min 5% B 又はLC/MS Waters ZMD (ESI)。
HPLCデータはカラム( XBridge C8, 3.5 μm, 4.6 x 50 mm)及び２つの移動相(移動相A: 水+ 0.1 % TFA; 移動相B: ACN + 0.1 % TFA)を用いて、Agilent technologiesのAgilent 1100 series HPLC用いて得られた。流速は2 mL/min.であった。勾配方法:特段の指示がないかぎり、0 min: 5 % B; 8 min: 100 % B; 8.1 min: 100 % B; 8.5 min: 5% B; 10 min 5% Bである。
マイクロ波反応は当該技術分野で知られている標準的なプロトコールを用いて、Biotage Initiator Microwave Synthesizer又は単一モードマイクロ波反応器Emrys（商標）オプティマイザーを用いて行った。
本発明の化合物は溶液相及び固体相化学プロトコール又は混合溶液及び固体相プロトコールの両方を用いて、幾つかの合成アプローチにより、容易に入手可能な出発材料から調製された。合成経路の例は実施例において下記に記載されている。特段の指示がないかぎり、ラセミ混合物として得られる本発明の化合物はエナンチオマーリッチの混合物又は純粋なエナンチオマーを提供するように分離されうる。
以下の実験記載において使用される市販の出発材料は、特段に報告されなければ、Aldrich又はSigma又はABCRから購入された。SPEカートリッジはISTから購入され、そして供給者の推奨に従って使用した。
例1 : [2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(6)
工程 1: 4-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
1-ブロモ-3-ヨードベンゼン (2.93 mL; 22.98 mmol; 1.00 eq.)をDMF (40.00 mL)中に溶解し、その後、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (5.02 g; 24.12 mmol; 1.05 eq.)を一回分で添加し、次いで、NaHCO3 (2.32 g; 27.57 mmol; 1.20 eq.)の水(26mL)中の溶液を滴下して添加した。反応物を窒素で脱気し、そしてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド(80.64 mg; 0.11 mmol; 0.01 eq.)を添加した。反応混合物を90℃で一晩撹拌した。21時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、そして酢酸エチル (3x80mL)で抽出した。合わせた有機相を水(2x75mL)及びブライン(1x75mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして濃縮して、金色のオイルとした。オイルをフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、4.83g (89%)の4-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾールを金色のオイルとして生じた。HPLC: 99 % 純度。MS (ESI+): 237, 239。
工程 2: 5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン
4-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (4.82 g; 20.33 mmol; 1.00 eq.)を1,4-ジオキサン(75.00 mL)中に溶解し、その後、ビス(ピナコラト)ジボロン(5.68 g; 22.36 mmol; 1.10 eq.)を添加し、次いで、酢酸カリウム(4.99 g; 50.82 mmol; 2.50 eq.)を添加した。混合物を脱気し、その後、テトラキス (トリフェニルホスフィン)パラジウム (234.92 mg; 0.20 mmol; 0.01 eq.)を添加した。反応混合物を100℃で一晩加熱した。13時間後に、反応物を室温に冷却し、そしてK2CO3 (8.43 g; 60.99 mmol; 3.00 eq.)の水(25.00 mL)中の溶液を添加した。反応混合物を15分間撹拌し、その間、溶液を通してN2をバブリングした。ジオキサン (10mL)中の5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン (6.37 g; 22.36 mmol; 1.10 eq.)を添加し、次いで、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム (234.92 mg; 0.20 mmol; 0.01 eq.)を添加した。反応混合物を100℃でN2雰囲気下に撹拌した。21時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、水(500mL)に添加し、そして酢酸エチル (2x250mL)で抽出した。有機層をセライトプラグを通してろ過し、水(1x250mL)及びブライン (1x100mL)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、ろ過しそして濃縮して、オレンジ色固形分を提供した。固形分をn-ブタノール(40mL)中で再結晶化させ、2.75g (43%)の5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジンを淡褐色固形分として提供した。HPLC: 98 % 純度。 MS (ESI+): 315, 317。
工程 3: [2-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
マグネチックスターバーを有する20mL反応バイアルにおいて、トルエン-4-スルホン酸2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-エチルエステル(640.00 mg; 2.03 mmol; 1.00 eq.)、4-ヨード-1H-ピラゾール (393.62 mg; 2.03 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸セシウム (991.76 mg; 3.04 mmol; 1.50 eq.)のDMA (5.00 mL)中の混合物を100℃にて1時間、N2雰囲気下に加熱した。LCMSは反応が完了したことを示した。撹拌している反応物をEtOAc (50 mL)で希釈し、そして水(2x20 mL)及びブライン (1x20 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして高真空下に濃縮して、548 mg (80%)の[2-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色固形分として提供した。MS (ESI+): 338。
工程4 : [2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(6)
40mL反応バイアルにおいて、5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (444.39 mg; 1.41 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (0.39 g; 1.55 mmol; 1.10 eq.)、酢酸カリウム (0.21 g; 2.11 mmol; 1.50 eq.)及びトランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (10.41 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.)の混合物を1,4-ジオキサン (10.50 mL)中で調製し、そして100℃で加熱した。15時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、そして1,4-ジオキサン (2.0mL)中の[2-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(522.93 mg; 1.55 mmol; 1.10 eq.)及び水(3.50 mL)中のK2CO3 (0.58 g; 4.23 mmol; 3.00 eq.)をN2 雰囲気下に添加した。窒素を溶液を通して10分間バブリングし、その後、トランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (10.41 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.)を添加した。混合物を100℃で加熱し、そして一晩撹拌した。18時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル (20mL)及び水(5mL)で希釈し、そしてセライトを通してろ過した。層を分離させた。有機層を濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、300mg (48%)の[2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色固形分として提供した。HPLC: 97 % 純度。 MS (ESI+): 446。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.37 (s, 9H)。
40mL反応バイアルにおいて、5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (444.39 mg; 1.41 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (0.39 g; 1.55 mmol; 1.10 eq.)、酢酸カリウム (0.21 g; 2.11 mmol; 1.50 eq.)及びトランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (10.41 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.)の混合物を1,4-ジオキサン (10.50 mL)中で調製し、そして100℃で加熱した。15時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、そして1,4-ジオキサン (2.0mL)中の[2-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(522.93 mg; 1.55 mmol; 1.10 eq.)及び水(3.50 mL)中のK2CO3 (0.58 g; 4.23 mmol; 3.00 eq.)をN2 雰囲気下に添加した。窒素を溶液を通して10分間バブリングし、その後、トランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (10.41 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.)を添加した。混合物を100℃で加熱し、そして一晩撹拌した。18時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、酢酸エチル (20mL)及び水(5mL)で希釈し、そしてセライトを通してろ過した。層を分離させた。有機層を濃縮し、その後、フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、300mg (48%)の[2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色固形分として提供した。HPLC: 97 % 純度。 MS (ESI+): 446。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.21 (t, 2H), 3.38 (q, 2H), 1.37 (s, 9H)。
例2: 3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7)
工程 1 : 3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
マグネチックスターバーを有する20mL反応バイアルにおいて、3-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.12 g; 3.15 mmol; 1.00 eq.)、4-ヨード-1H-ピラゾール (611.20 mg; 3.15 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸セシウム (1.54g; 4.73 mmol; 1.50 eq.)のDMA (5.00 mL)中の混合物を100℃で1時間、N2 雰囲気下に加熱した。1時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水(2x20 mL)及びブライン (1x20 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、920mg (77%)の3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色オイルとして提供した。MS (ESI+): 378。
工程 2 : 3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(7)
40mL反応バイアルにおいて、例１からの中間体の5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (315.17 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (279.33 mg; 1.10 mmol; 1.10 eq.)、酢酸カリウム (147.21 mg; 1.50 mmol; 1.50 eq.)及びトランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (7.38 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.)の混合物を1,4-ジオキサン (10.50 mL)中で調製し、そして100℃で加熱した。15時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、その後、1,4-ジオキサン (2.0mL)中の工程 1からの3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(414.94 mg; 1.10 mmol; 1.10 eq.)及び水(3.50 mL)中のK2CO3 (0.41 g; 3.00 mmol; 3.00 eq.)をすべてN2 雰囲気下に添加した。窒素を溶液を通して10分間バブリングし、その後、トランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (7.38 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.)を添加した。混合物を100℃で加熱し、そして一晩撹拌した。18時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチル (20mL)及び水(5mL)で希釈し、そしてセライトを通してろ過した層を分離させた。有機層を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、290mgの3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色固形分として提供した。HPLC: 99% 純度。MS (ESI+): 486。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.56 (t, 1H), 1.42 (s, 9H)。
40mL反応バイアルにおいて、例１からの中間体の5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (315.17 mg; 1.00 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (279.33 mg; 1.10 mmol; 1.10 eq.)、酢酸カリウム (147.21 mg; 1.50 mmol; 1.50 eq.)及びトランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (7.38 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.)の混合物を1,4-ジオキサン (10.50 mL)中で調製し、そして100℃で加熱した。15時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、その後、1,4-ジオキサン (2.0mL)中の工程 1からの3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(414.94 mg; 1.10 mmol; 1.10 eq.)及び水(3.50 mL)中のK2CO3 (0.41 g; 3.00 mmol; 3.00 eq.)をすべてN2 雰囲気下に添加した。窒素を溶液を通して10分間バブリングし、その後、トランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (7.38 mg; 0.01 mmol; 0.01 eq.)を添加した。混合物を100℃で加熱し、そして一晩撹拌した。18時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、そして酢酸エチル (20mL)及び水(5mL)で希釈し、そしてセライトを通してろ過した層を分離させた。有機層を濃縮し、そしてフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、290mgの3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色固形分として提供した。HPLC: 99% 純度。MS (ESI+): 486。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.34 - 4.10 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 (s, 1H), 2.91 (t, 1H), 2.26 - 2.13 (m, 1H), 2.12 - 1.98 (m, 1H), 1.83 (d, 1H), 1.56 (t, 1H), 1.42 (s, 9H)。
例3: 4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8)
工程 1 : 4-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
マグネチックスターバーを有する20mL反応バイアルにおいて、4-(トルエン-4-スルホニルオキシ)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.08 g; 3.04 mmol; 1.00 eq.)、4-ヨード-1H-ピラゾール (589.37 mg; 3.04 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸セシウム (1.48 g; 4.56 mmol; 1.50 eq.)のDMA (7.00 mL)中の混合物を100℃で1時間、N2雰囲気下に加熱した。1時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水(2x20 mL)及びブライン (1x20 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、1.06g (92%)の4-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルを無色オイルとして提供した。MS (ESI+): 378。
工程 2 : 4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(8)
40mL 反応バイアルにおいて、例１からの5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (535.79 mg; 1.70 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (474.87 mg; 1.87 mmol; 1.10 eq.)、酢酸カリウム (250.26 mg; 2.55 mmol; 1.50 eq.)及びトランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (12.55 mg; 0.02 mmol; 0.01 eq.)の混合物を1,4-ジオキサン (10.50 mL)中で調製し、そして100℃で加熱した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、その後、工程 1からのジオキサン (2mL)中の4-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (705.40 mg; 1.87 mmol; 1.10 eq.)及び水(3.50 mL)中のK2CO3 (0.70 g; 5.10 mmol; 3.00 eq.)をN2雰囲気下に添加した。窒素を溶液を通して10分間バブリングし、その後、トランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (12.55 mg; 0.02 mmol; 0.01 eq.)を添加した。混合物を100℃で加熱し、そして一晩撹拌した。18時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、EA (20mL)及び水(5mL)で希釈し、そしてセライトを通してろ過した。層を分離し、そして有機層を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、518mg (63%)の4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色固形分として提供した。HPLC: 100% 純度。 MS (ESI+): 486。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.59 - 8.50 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.45 (td, 1H), 4.08 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.83 (qd, 2H), 1.44 (d, 9H)。
40mL 反応バイアルにおいて、例１からの5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (535.79 mg; 1.70 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (474.87 mg; 1.87 mmol; 1.10 eq.)、酢酸カリウム (250.26 mg; 2.55 mmol; 1.50 eq.)及びトランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (12.55 mg; 0.02 mmol; 0.01 eq.)の混合物を1,4-ジオキサン (10.50 mL)中で調製し、そして100℃で加熱した。LCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、その後、工程 1からのジオキサン (2mL)中の4-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (705.40 mg; 1.87 mmol; 1.10 eq.)及び水(3.50 mL)中のK2CO3 (0.70 g; 5.10 mmol; 3.00 eq.)をN2雰囲気下に添加した。窒素を溶液を通して10分間バブリングし、その後、トランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (12.55 mg; 0.02 mmol; 0.01 eq.)を添加した。混合物を100℃で加熱し、そして一晩撹拌した。18時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、EA (20mL)及び水(5mL)で希釈し、そしてセライトを通してろ過した。層を分離し、そして有機層を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、518mg (63%)の4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色固形分として提供した。HPLC: 100% 純度。 MS (ESI+): 486。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.59 - 8.50 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.45 (td, 1H), 4.08 (d, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.14 - 2.04 (m, 2H), 1.83 (qd, 2H), 1.44 (d, 9H)。
例4: [3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(9)
工程 1 : [3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル
マグネチックスターバーを有する20mL 反応バイアルにおいて、トルエン-4-スルホン酸3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシルエステル(1.02 g; 2.76 mmol; 1.00 eq.)、4-ヨード-1H-ピラゾール (535.50 mg; 2.76 mmol; 1.00 eq.)及び炭酸セシウム (1.35g; 4.14 mmol; 1.50 eq.)のDMA (5.00 mL)中の混合物を100℃で1時間、N2雰囲気下に加熱した。1時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を酢酸エチル (50 mL)で希釈し、水(2x20 mL)及びブライン (1x20 mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して、褐色固形分を生じた。固形分を酢酸エチルとともに研和し、922mg (85%)の[3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルをオフホワイト色固形分を提供した。MS (ESI+): 392。
工程 2 : [3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(9)
40mL反応バイアルにおいて、例１からの5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (95.18 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (84.36 mg; 0.33 mmol; 1.10 eq.)、酢酸カリウム (44.46 mg; 0.45 mmol; 1.50 eq.)及びトランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (2.23 mg; 0.00 mmol; 0.01 eq.)の混合物を1,4-ジオキサン (6.00 mL)中で調製し、そして100℃で加熱した。15時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、その後、工程 1からのジオキサン (2mL)中の[3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(129.97 mg; 0.33 mmol; 1.10 eq.)及び水(2.00 mL)中のK2CO3 (0.13 g; 0.91 mmol; 3.00 eq.)をすべてN2雰囲気下に添加した。窒素を溶液を通して10分間バブリングし、その後、トランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (2.23 mg; 0.00 mmol; 0.01 eq.)を添加した。混合物を100℃で加熱しそして一晩撹拌した。18時間後に、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル (20mL)及び水 (5mL)で希釈し、そしてセライトを通してろ過した。層を分離させ、そして有機層を濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、68mg (45%)の[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色固形分として提供した。HPLC: 99.7% 純度。MS (ESI+): 500。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.84 (t, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.41 (d, 8H), 1.21 (dt, 1H)。
40mL反応バイアルにおいて、例１からの5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (95.18 mg; 0.30 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (84.36 mg; 0.33 mmol; 1.10 eq.)、酢酸カリウム (44.46 mg; 0.45 mmol; 1.50 eq.)及びトランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (2.23 mg; 0.00 mmol; 0.01 eq.)の混合物を1,4-ジオキサン (6.00 mL)中で調製し、そして100℃で加熱した。15時間でのLCMSは反応が完了したことを示した。反応物を室温に冷却し、その後、工程 1からのジオキサン (2mL)中の[3-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(129.97 mg; 0.33 mmol; 1.10 eq.)及び水(2.00 mL)中のK2CO3 (0.13 g; 0.91 mmol; 3.00 eq.)をすべてN2雰囲気下に添加した。窒素を溶液を通して10分間バブリングし、その後、トランス-ジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム(II) (2.23 mg; 0.00 mmol; 0.01 eq.)を添加した。混合物を100℃で加熱しそして一晩撹拌した。18時間後に、反応物を室温に冷却し、酢酸エチル (20mL)及び水 (5mL)で希釈し、そしてセライトを通してろ過した。層を分離させ、そして有機層を濃縮した。粗製物をフラッシュクロマトグラフィー(酢酸エチル)により精製し、68mg (45%)の[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステルを黄色固形分として提供した。HPLC: 99.7% 純度。MS (ESI+): 500。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.19 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.93 (d, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 2.22 (d, 1H), 2.05 (d, 1H), 1.84 (t, 2H), 1.73 - 1.58 (m, 2H), 1.41 (d, 8H), 1.21 (dt, 1H)。
例5 : 1-[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロペノン (10)
工程 1 : 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジントリフルオロアセテート
例３からの4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(512.00 mg; 1.05 mmol; 1.00 eq.)を DCM (4.00 mL)中で懸濁させ、そして無水トリフルオロ酢酸(1.00 mL)で処理した。均一反応物を室温にて2時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエンで獲得し、その後、アセトニトリル/水(3:1)から凍結乾燥した。材料を100%収率と仮定して先に進めた。MS (ESI+): 386。
工程 2 : 1-[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロペノン (10)
マグネチックスターバーを有する20mL シンチレーションバイアルにおいて、工程 1からの2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジントリフルオロアセテート (259.73 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.)をDMF (2.00 mL)及びDIPEA (362.30 μl; 2.08 mmol; 4.00 eq.)中で溶解させた。撹拌している均一溶液に、その後、塩化アクリロイル(63.37 μl; 0.78 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた乳白色溶液を濃縮し、その後、1:1 EA/MeOH (3mL)中で5分間撹拌した。固形分をろ過し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥して、137mg (60%)の1-[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロペノンを白色固形分として提供した。HPLC: 96.5% 純度。 MS (ESI+): 440。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.72 (dt, 1H), 4.55 (ddt, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.89 (q, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H)。
マグネチックスターバーを有する20mL シンチレーションバイアルにおいて、工程 1からの2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジントリフルオロアセテート (259.73 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.)をDMF (2.00 mL)及びDIPEA (362.30 μl; 2.08 mmol; 4.00 eq.)中で溶解させた。撹拌している均一溶液に、その後、塩化アクリロイル(63.37 μl; 0.78 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。得られた乳白色溶液を濃縮し、その後、1:1 EA/MeOH (3mL)中で5分間撹拌した。固形分をろ過し、酢酸エチルで洗浄しそして乾燥して、137mg (60%)の1-[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロペノンを白色固形分として提供した。HPLC: 96.5% 純度。 MS (ESI+): 440。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.61 - 8.51 (m, 2H), 8.31 - 8.20 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.77 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.72 (dt, 1H), 4.55 (ddt, 2H), 4.21 (d, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.89 (q, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 2H), 1.95 - 1.76 (m, 2H)。
例6 : N-[2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-アクリルアミド (13)
工程 1 : 2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチルアミントリフルオロアセテート
例１からの[2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(291.00 mg; 0.65 mmol; 1.00 eq.)をDCM (4.00 mL)中で懸濁させ、そして無水トリフルオロ酢酸 (1.00 mL)で処理した。均一反応物を室温にて2時間撹拌した。反応物を濃縮し、トルエンで獲得し、その後、ACN / 水 (3:1)から凍結乾燥した。材料を100%収率と仮定して先に進めた。MS(ESI+):346。
工程 2 : N-[2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-アクリルアミド (13)
マグネチックスターバーを有する20mLシンチレーションバイアルにおいて、工程 1からの2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチルアミントリフルオロアセテート (147.02 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)をDMF (2.00 mL)及びDIPEA (222.96 μl; 1.28 mmol; 4.00 eq.)中で溶解した。撹拌している均一溶液に、その後、塩化アクリロイル (34.76 mg; 0.38 mmol; 1.20 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、そして直接的に分取HPLCにより精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、62mg (49%)のN-[2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-アクリルアミドを白色固形分として提供した。HPLC: 99.7% 純度。MS (ESI+): 400。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.27 - 6.06 (m, 2H), 5.61 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (q, 2H)。
マグネチックスターバーを有する20mLシンチレーションバイアルにおいて、工程 1からの2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチルアミントリフルオロアセテート (147.02 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)をDMF (2.00 mL)及びDIPEA (222.96 μl; 1.28 mmol; 4.00 eq.)中で溶解した。撹拌している均一溶液に、その後、塩化アクリロイル (34.76 mg; 0.38 mmol; 1.20 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、そして直接的に分取HPLCにより精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、62mg (49%)のN-[2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-アクリルアミドを白色固形分として提供した。HPLC: 99.7% 純度。MS (ESI+): 400。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (d, 2H), 8.54 (d, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.27 (d, 2H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.27 - 6.06 (m, 2H), 5.61 (dd, 1H), 4.29 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.60 (q, 2H)。
例7 : 1-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロペノン (14)
工程 1 : 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジントリフルオロアセテート
例２からの3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(280.00 mg; 0.58 mmol; 1.00 eq.)をDCM (4.00 mL)中で懸濁させ、そして無水トリフルオロ酢酸 (1.00 mL)で処理した。均一反応物を室温で2時間撹拌し、その後、濃縮し、トルエンで獲得し、そしてACN/水(3:1)から凍結乾燥した。材料を100%収率と仮定して先に進めた。MS (ESI+): 386。
工程 2 : 1-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロペノン (14)
マグネチックスターバーを有する20mLシンチレーションバイアルにおいて、工程1からの2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジントリフルオロアセテート (144.85 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.)を DMF (2.00 mL)及びDIPEA (202.05 μl; 1.16 mmol; 4.00 eq.)中に溶解させた。その後、撹拌している均一溶液に、塩化アクリロイル (35.34 μl; 0.43 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、そして分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、87mg (68%)の1-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロペノンを白色固形分として提供した。HPLC : 100% 純度。MS (ESI+) : 440。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, 3H), 8.60 - 8.51 (m, 4H), 8.29 - 8.17 (m, 6H), 7.93 (s, 2H), 7.72 (dt, 2H), 7.52 (t, 2H), 6.86 (dd, 2H), 6.13 (t, 2H), 5.71 (t, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.27 (q, 4H), 4.06 (d, 1H), 3.90 (s, 5H), 3.60 (t, 1H), 3.13 (dt, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 4H), 1.88 (d, 2H), 1.57 (d, 2H)。
マグネチックスターバーを有する20mLシンチレーションバイアルにおいて、工程1からの2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジントリフルオロアセテート (144.85 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.)を DMF (2.00 mL)及びDIPEA (202.05 μl; 1.16 mmol; 4.00 eq.)中に溶解させた。その後、撹拌している均一溶液に、塩化アクリロイル (35.34 μl; 0.43 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を部分的に濃縮し、そして分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、87mg (68%)の1-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-プロペノンを白色固形分として提供した。HPLC : 100% 純度。MS (ESI+) : 440。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, 3H), 8.60 - 8.51 (m, 4H), 8.29 - 8.17 (m, 6H), 7.93 (s, 2H), 7.72 (dt, 2H), 7.52 (t, 2H), 6.86 (dd, 2H), 6.13 (t, 2H), 5.71 (t, 2H), 4.76 - 4.62 (m, 1H), 4.27 (q, 4H), 4.06 (d, 1H), 3.90 (s, 5H), 3.60 (t, 1H), 3.13 (dt, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.31 - 2.06 (m, 4H), 1.88 (d, 2H), 1.57 (d, 2H)。
例8：N-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アクリルアミド (15)
工程 1 : 3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミントリフルオロアセテート
例4からの[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(62.00 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.)を DCM (4.00 mL)中に懸濁させ、そして無水トリフルオロ酢酸 (1.00 mL)で処理した。均一反応物を室温にて2時間撹拌し、その後、濃縮し、トルエンで獲得し、そしてACN/水(3:1)から凍結乾燥した。材料を100%収率と仮定して先に進めた。MS (ESI+): 400。
工程 2 : N-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アクリルアミド (15)
マグネチックスターバーを有する20mLシンチレーションバイアルにおいて、工程 1からの3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミントリフルオロアセテート (61.62 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.)をDMF (4.00 mL)及びDIPEA (83.61 μl; 0.48 mmol; 4.00 eq.)中に溶解させた。その後、撹拌している均一溶液に、塩化アクリロイル (14.62 μl; 0.18 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、部分的に濃縮し、そして分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、30mg (55%)のN-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アクリルアミドを白色固形分として提供した。HPLC: 100% 純度。MS (ESI+): 454。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.71 (q, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H)。
マグネチックスターバーを有する20mLシンチレーションバイアルにおいて、工程 1からの3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミントリフルオロアセテート (61.62 mg; 0.12 mmol; 1.00 eq.)をDMF (4.00 mL)及びDIPEA (83.61 μl; 0.48 mmol; 4.00 eq.)中に溶解させた。その後、撹拌している均一溶液に、塩化アクリロイル (14.62 μl; 0.18 mmol; 1.50 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後、部分的に濃縮し、そして分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、30mg (55%)のN-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アクリルアミドを白色固形分として提供した。HPLC: 100% 純度。MS (ESI+): 454。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.52 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.25 - 8.20 (m, 1H), 8.15 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.22 (dd, 1H), 6.10 (dd, 1H), 5.59 (dd, 1H), 4.42 - 4.28 (m, 1H), 3.86 (s, 1H), 2.28 (d, 1H), 2.16 - 2.03 (m, 1H), 1.89 (d, 2H), 1.71 (q, 2H), 1.61 - 1.44 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 1H)。
例9： エテンスルホン酸 [2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-アミド(16)
マグネチックスターバーを有する20mLシンチレーションバイアルにおいて、例6からの2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチルアミントリフルオロアセテート (147.02 mg; 0.32 mmol; 1.00 eq.)をDMF (2.00 mL)及びDIPEA (222.96 μl; 1.28 mmol; 4.00 eq.)中に溶解させた。その後、撹拌している均一溶液に、エテンスルホニルクロリド(37.67 μl; 0.38 mmol; 1.20 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、部分的に濃縮し、そして分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、48mg (34%)のエテンスルホン酸 [2-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-アミドを白色固形分として提供した。HPLC: 97% 純度. MS (ESI+): 436。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (d, 2H), 8.60 - 8.42 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.55 (dt, 2H), 6.74 - 6.61 (m, 1H), 6.11 - 5.91 (m, 2H), 4.28 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.34 (t, 2H)。
例10： 5-[1-(1-エテンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (17)
マグネチックスターバーを有する20 mLシンチレーションバイアルにおいて、例7からの2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジントリフルオロアセテート (144.85 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.) をDMF (2.00 mL)及びDIPEA (202.05 μl; 1.16 mmol; 4.00 eq.)中に溶解させた。その後、撹拌している均一溶液に、エテンスルホニルクロリド(34.14 μl; 0.35 mmol; 1.20 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、部分的に濃縮し、そして分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、38mg (28%)の5-[1-(1-エテンスルホニル-ピペリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジンを白色固形分として提供した。HPLC: 100% 純度。 MS (ESI+): 476。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (d, 2H), 8.61 - 8.50 (m, 2H), 8.30 - 8.15 (m, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.76 - 7.67 (m, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.24 - 6.11 (m, 2H), 4.46 (tt, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 - 3.78 (m, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.00 (t, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.21 (dd, 1H), 2.09 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.64 (m, 1H)。
例11： 5-[1-(1-エテンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (18)
マグネチックスターバーを有する20mLシンチレーションバイアルにおいて、例5からの2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジントリフルオロアセテート (259.73 mg; 0.52 mmol; 1.00 eq.)をDMF (2.00 mL)及びDIPEA (362.30 μl; 2.08 mmol; 4.00 eq.)中に溶解させた。その後、撹拌している均一溶液に、エテンスルホニルクロリド(61.22 μl; 0.62 mmol; 1.20 eq.)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、部分的に濃縮し、そして分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、50mg (20%)の5-[1-(1-エテンスルホニル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジンを白色固形分として提供した。HPLC: 100% 純度。 MS (ESI+): 476。 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.55 (d, 2H), 8.30 - 8.20 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.25 - 6.11 (m, 2H), 4.42 (ddd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.73 - 3.61 (m, 2H), 2.92 (td, 2H), 2.20 (dd, 2H), 2.03 (qd, 2H)。
例12： 4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニトリル (45)
工程 1 : 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル-ピリミジンヒドロクロリド
例3からの4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(140.00 mg; 0.29 mmol; 1.00 eq.)をMeOH中に懸濁させ、ジエチルエーテル(3mL)中の2.0M HClで処理した。反応物を室温にて撹拌した。4時間後に、反応物をジエチルエーテル(7mL)で希釈しそしてろ過した。固形分をEt2O (2x 5mL)で濯ぎ、そして高真空下に乾燥し、140mg (98%)の2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジンヒドロクロリドを黄色固形分として提供した。MS (ESI+): 386。
工程 2 : 4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニトリル (33)
マグネチックスターバーを有する20mL 反応バイアルにおいて、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジンヒドロクロリド(3) (68.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)、DMF (3.0mL)及びDIPEA (95.74 μl; 0.55 mmol; 4.00 eq.)を添加した。臭化シアン（DCM中3.0M）(50.39 μl; 0.15 mmol; 1.10 eq.)を、その後、添加し、そして反応物を室温にて撹拌した。2.5時間後に、反応物を部分的に濃縮し、分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、30mg (53%)の4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニトリルを白色固形分として提供した。HPLC: 100% 純度。MS (ESI+): 411。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.45 (td, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (dt, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.23 - 1.97 (m, 5H)。
マグネチックスターバーを有する20mL 反応バイアルにおいて、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジンヒドロクロリド(3) (68.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)、DMF (3.0mL)及びDIPEA (95.74 μl; 0.55 mmol; 4.00 eq.)を添加した。臭化シアン（DCM中3.0M）(50.39 μl; 0.15 mmol; 1.10 eq.)を、その後、添加し、そして反応物を室温にて撹拌した。2.5時間後に、反応物を部分的に濃縮し、分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、30mg (53%)の4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニトリルを白色固形分として提供した。HPLC: 100% 純度。MS (ESI+): 411。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.45 (td, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.55 (dt, 2H), 3.26 (dd, 2H), 2.23 - 1.97 (m, 5H)。
例13： (Z)-3-シクロプロピル-2-[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アクリロニトリル (46)
マグネチックスターバーを有する20mL 反応バイアルにおいて、例12からの2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジンヒドロクロリド(3) (68.00 mg; 0.14 mmol; 1.00 eq.)、DMF (3.0mL)及びDIPEA (95.74 μl; 0.55 mmol; 4.00 eq.)を添加した。2-シアノ-3-シクロプロピル-アクリル酸(20.73 mg; 0.15 mmol; 1.10 eq.)及びPybop (78.66 mg; 0.15 mmol; 1.10 eq.)を、その後、添加し、そして反応物を室温にて撹拌した。2.5時間後に、反応物を部分的に濃縮し、分取HPLCにより直接的に精製した。合わせたきれいな画分の凍結乾燥により、35mg (50%)の(Z)-3-シクロプロピル-2-[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボニル]-アクリロニトリルを白色固形分として提供した。HPLC: 96% 純度。 MS (ESI+): 505。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 2H), 8.60 - 8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.58 (tt, 1H), 4.21 (bs, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.19 (bs, 3H), 2.26 - 2.11 (m, 2H), 1.94 (dtt, 3H), 1.21 (dq, 2H), 0.95 (p, 2H)。
例14：1-ヒドロキシメチル-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノール (1)
工程 1: 3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン
ビスマス(III)トリフルオロメタンスルホネート (5.25 g; 7.92 mmol; 0.15 eq.)を、4-ブロモ-1H-ピラゾール (8.00 g; 52.8 mmol; 1.0 eq.)及びシクロヘキス-2-エノン(6.34 g; 63.3 mmol; 1.2 eq.)のDCM (80 mL)中の混合物に添加し、そして反応混合物を室温にて30時間撹拌した。それをろ過し、ビスマストリフルオロメタンスルホネートを除去した。ろ液を飽和NaHCO3 (2 X 150 mL)及びブライン溶液(1 X 150 mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。粗製物をシリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル: EtOAc, 8:2)により精製し、題記の化合物を褐色ガムとして提供した(8.5 g; 55.8 %)。1H NMR (400 MH, CDCl3) δ: 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.69-4.65 (m, 1H), 2.88-2.84 (m, 1H), 2.82-2.64 (m, 1H), 2.37-2.33 (m, 1H), 2.30-2.27 (m, 1H), 2.10-2.03 (m, 2H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.68-1.66 (m, 1H)。
工程 2: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン
5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル]ピリミジン (700 mg; 2.22 mmol; 1.0 eq.)、ビス(ピナコラト)ジボロン(508 mg; 2.00 mmol; 0.9 eq.)、酢酸カリウム (436 mg; 4.44 mmol; 2.0 eq.)及び(dppf)PdCl2.CH2Cl2 (162 mg; 0.22 mmol; 0.10 eq.)のジオキサン (4 mL)中の混合物を100℃で1時間、MW中で加熱した。反応混合物をはNaHCO3 の飽和溶液で希釈し、そしてEtOAcで抽出した(3回)。合わせた有機相をブラインで希釈し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を暗いオイルとして提供し(1g, 89%)、それを更なる精製なしに次の工程で使用した。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.03 (s, 2H), 8.56 (s, 1H), 8.34 - 8.18 (m, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.35 (s, 12H)。
工程 3: 3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン
3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン(900 mg; 3.12 mmol; 1.0 eq.)、炭酸カリウム(888 mg; 6.23 mmol; 2.0 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (1.3 g; 3.43 mmol; 1.1 eq.)のジオキサン-1,4 (36 mL)及び水(9 mL)中の溶液を15 分間脱気した。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II).CH2Cl2 (131 mg; 0.16 mmol; 0.05 eq.)を、その後、添加し、そして反応混合物を100℃で90分間加熱した。ジオキサンを減圧下に除去し、残留した懸濁液を水(100 mL)で希釈しそして酢酸エチル (2 X 150 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH , 9:1)による精製により、題記の化合物を褐色固形分として提供した(590 mg; 44.2 %)。LC/MS: (最大プロット) 93 %; (254nm) 95 %; Rt 3.75 min; 399.2 (M +1)。
工程 4: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-[1-(1-オキサ-スピロ [2.5]オクト-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン
2-メチル-プロパン-2-オールカリウム(186 mg; 1.61 mmol; 1.2 eq.)を1回分で室温にて、3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン (580 mg; 1.35 mmol; 1.0 eq.)及びトリメチルスルホキソニウムヨージド(359 mg; 1.60 mmol; 1.2 eq.)のDMSO (12 mL)中の溶液に添加した。 反応混合物を室温にて15時間撹拌した。それを、その後、氷水(100 mL)に注ぎ、酢酸エチル (2 X 150 mL)で抽出し、ブライン溶液(75 mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM/MeOH, 9:1)による精製により、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した(450 mg; 0.64 mmol; 48 %)。 LC/MS: Rt 3.97 min; 413.3 (M+1)。
工程 5: 1-ヒドロキシメチル-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノール
2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-[1-(1-オキサ-スピロ [2.5]オクト-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン (150 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.)及びNaHCO3 (58 mg; 0.67 mmol; 3.1 eq.)の1-メチル-ピロリジン-2-オン(3 mL)及び水(1.5 mL)中の溶液を130℃で14時間加熱した。反応混合物を、その後、室温に冷却し、水(50 mL)で希釈し、そしてDCM (2 X 75 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。分取HPLCによる精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg, 21 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.15 (s, 2H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.21 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H)。HPLC: (最大プロット) 98 %; (254nm) 98 %; Rt 3.23 min.。 LC/MS: 431.0 (M+1)。
2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-[1-(1-オキサ-スピロ [2.5]オクト-5-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン (150 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.)及びNaHCO3 (58 mg; 0.67 mmol; 3.1 eq.)の1-メチル-ピロリジン-2-オン(3 mL)及び水(1.5 mL)中の溶液を130℃で14時間加熱した。反応混合物を、その後、室温に冷却し、水(50 mL)で希釈し、そしてDCM (2 X 75 mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液(50 mL)で洗浄し、無水Na2SO4 上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。分取HPLCによる精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg, 21 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) 9.15 (s, 2H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 4.28 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.21 (d, J = 5.80 Hz, 2H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.87-1.85 (m, 2H), 1.80-1.74 (m, 1H), 1.68-1.63 (m, 2H), 1.44-1.40 (m, 2H)。HPLC: (最大プロット) 98 %; (254nm) 98 %; Rt 3.23 min.。 LC/MS: 431.0 (M+1)。
例15: 2-[トランス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-エタノール(2)
工程 1: 2-[トランス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-エタノール
2-アミノ-エタノール (0.46 g; 7.48 mmol; 1.44 eq.)を１回分で、3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン (1.50 g; 5.2 mmol; 1.0 eq.)のエタノール (30 mL)中の溶液に添加した。１時間後に、反応混合物を0℃に冷却し、そして水素化ホウ素ナトリウム(0.45 g; 11.53 mmol; 2.22 eq.)を小分けして５分にわたって添加した。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌し、その後に、1 N NaOH 溶液(200 mL)中に注いだ。混合物をDCM (2 X 250 mL)で抽出し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、2-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-エタノール (1.4 g; 4.70 mmol; 90.5 %)をシス及びトランス異性体の8:2混合物として提供した。２つの異性体を分取HPLC (XBridge C8(150X4.6)mm,3.5μm, 移動相: A: H2O中の10mM NH4HCO3、B:ACN ; 流速:0.8mL/min)により分離した。第一の溶離画分(トランス異性体として割り当てられる): 550 mg。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.20-4.12 (m, 1H), 3.86-3.83 (m, 2H), 3.08-3.03 (m, 3H), 2.56-2.53 (m, 1H), 2.16-2.05 (m, 2H), 2.04-2.02 (m, 1H), 1.89 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.49-1.43 (m, 2H)。 HPLC: (最大プロット) 98 %; (220 nm) 97 %; Rt 7.37 min.。第二の溶離画分: 150 mgのシス及びトランス異性体の混合物であり、さらに精製されていなかった。
工程 2: 2-[トランス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-エタノール
例14、工程 3に関して記載した手順に従ったが、2-[トランス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-エタノール (120 mg; 0.41 mmol; 1.0 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (168 mg; 0.45 mmol; 1.1 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(75 mg, 41 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (254nm) 100 %; Rt 2.96 min.。LC/MS: 444.2 (M+1)。
例14、工程 3に関して記載した手順に従ったが、2-[トランス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-エタノール (120 mg; 0.41 mmol; 1.0 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (168 mg; 0.45 mmol; 1.1 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(75 mg, 41 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 8.52-8.51 (m, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.48-4.47 (m, 1H), 4.25-4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.45-3.41 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 3H), 2.32-2.28 (m, 1H), 2.06-2.03 (m, 1H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.84-1.81 (m, 1H), 1.66-1.62 (m, 1H), 1.54-1.40 (m, 2H), 1.03-1.00 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (254nm) 100 %; Rt 2.96 min.。LC/MS: 444.2 (M+1)。
例 16: 4-[トランス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン-3-オン(3)
工程 1: 4-[(トランス)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン-3-オン
クロロ-アセチルクロリド(150 mg; 1.30 mmol; 1.10 eq.)を、 30℃に維持された2-[トランス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミノ]-エタノール(350 mg; 1.18 mmol; 1.0 eq.)のエチル-ジイソプロピルアミン(0.83 mL; 4.74 mmol; 4.0 eq.)及びTHF (10.5 mL)中の溶液に、2分間にわたって滴下して加えた。反応溶液を室温へとゆっくりと温め、そして16時間撹拌した。その後、それを1.5 N HCl 溶液(25 mL)に注ぎ、そしてDCM (2 X 50 mL)により抽出した。合わせた有機相をNaHCO3 (飽和溶液)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、褐色残留物を提供し、それをTHF (10.5 mL)中に再溶解させた。2-メチル-プロパン-2-オールナトリウム(THF中の2M 溶液) (2.50 mL; 24 mmol; 20 eq.)を一回分で添加し、そして反応溶液を40℃で1時間加熱した。その後、それを室温に冷却し、1.5N HCl 溶液(40 mL)中に注ぎ、そしてDCM (2 X 75 mL)により抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、題記の化合物を暗褐色オイルとして提供した(360 mg, 46%)。 LC/MS: 328.0 (M+1)。
工程 2: 4-[トランス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン-3-オン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、4-[トランス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン-3-オン(300 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (186 mg; 0.49 mmol; 1.1 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(28 mg, 12%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 96 %; (254nm) 94 %; Rt 3.57 min.。 LC/MS: 484.2 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、4-[トランス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン-3-オン(300 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (186 mg; 0.49 mmol; 1.1 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(28 mg, 12%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.15 (s, 2H), 8.51 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.32-3.30 (m, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H), 1.93-1.91 (m, 1H), 1.72-1.69 (m, 1H), 1.66-1.54 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 96 %; (254nm) 94 %; Rt 3.57 min.。 LC/MS: 484.2 (M+1)。
例17: 4-[シス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン (4)
工程 1: 4-[(シス)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン及び4-[(トランス)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン
3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン (1.50 g; 5.20 mmol; 1.0 eq.)、モルホリン(0.55 mL; 6.23 mmol; 1.2 eq.)及び酢酸(1.50 mL)のDMF (7.50 mL)及びTHF (7.50 mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.52 g; 7.79 mmol; 1.50 eq.)を添加し、そして室温で4時間撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、そして水(100 mL)を残留物に添加した。混合物をDCM (2 x 150 mL)により抽出し、合わせた有機相を、その後、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物をシス及びトランス異性体の(4:6)混合物として提供した( 650 mg, 37%)。2つの異性体を分取HPLC (カラム: XBridge C8(150X4.6)mm,3.5μm, 移動相: A: H2O中の10mM NH4HCO3、B:ACN ; 流速:0.8mL/min)により分離した。第一の溶離画分: 80 mg, 褐色ガム。4,12プロトンの照射によるNOE実験に基づいてシス異性体と考えられる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ : 7.44 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 4.14-4.10 (m, 1H), 3.80-3.78 (m, 4H), 2.77-2.67 (m, 5H), 2.42-2.39 (m, 1H), 2.13-2.10 (m, 1H), 2.04-2.00 (m, 2H), 1.80-1.64 (m, 2H), 1.44-1.34 (m, 2H)。 LC/MS: (最大プロット) 99 %; (220nm) 98 %; Rt 4.66 min; 316 (M+1)。第二の溶離画分: 120 mg, 褐色ガム。4.51プロトンの照射によるNOE実験に基づいてトランス異性体と考えられる。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (s, 2H), 4.53-4.49 (m, 1H), 3.74-3.72 (m, 4H), 2.51-2.48 (m, 5H), 2.26-2.25 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.22-1.76 (m, 4H), 1.61-1.56 (m, 1H), 1.52-1.48 (m, 1H)。 LC/MS: (最大プロット) 99 %; (220nm) 98 %; Rt 5.23 min; 316 (M+1)。
工程 2: 4-[シス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (95 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq)及び4-[(シス)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリンから出発して、題記の化合物をベージュ色固形分として得た(30 mg, 25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91-7.91 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.36 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 98 %; (254nm) 97 %; Rt 3.07 min.。 LC/MS: 470.2 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (95 mg; 0.25 mmol; 1.0 eq)及び4-[(シス)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリンから出発して、題記の化合物をベージュ色固形分として得た(30 mg, 25%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.21 (m, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.91-7.91 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.56 (t, J = 4.36 Hz, 4H), 2.50-2.48 (m, 4H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.07-2.04 (m, 1H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.74-1.60 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.35-1.27 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 98 %; (254nm) 97 %; Rt 3.07 min.。 LC/MS: 470.2 (M+1)。
例18: 4-[トランス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン (5)
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、4-[(トランス)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-モルホリン (110 mg; 0.35 mmol; 1.0 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (144 mg; 0.38 mmol; 1.1 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色ガムとして得た(10 mg, 5%)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 9.09 (s, 2H), 8.59-8.58 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.26 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.06-8.05 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.77-3.76 (m, 4H), 2.34-2.30 (m, 2H), 2.11-2.10 (m, 3H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 3H)。HPLC: (最大プロット) 86 %; (254nm) 87 %; Rt 3.1 min.。 LC/MS: 470.2 (M+1)。
例19：5-{1-[3-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (11)
工程 1: 1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン
3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン (1.00 g; 3.45 mmol; 1.00 eq.)、4,4-ジフルオロ-ピペリジンヒドロクロリド(0.83 g; 5.18 mmol; 1.50 eq.)及びエチル-ジイソプロピルアミン (1.21 mL; 6.90 mmol; 2.00 eq.)のDCE (10 mL)中の溶液を50℃で30分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.16 g; 5.18 mmol; 1.50 eq.)を添加し、そして反応混合物を15時間 50℃で撹拌した。反応混合物を、その後、室温に冷却し、DCM (50 mL)により希釈し、そして飽和NaHCO3の溶液中に注いだ。有機層を分離し、そしてブラインで洗浄した。水性層をDCMで抽出し、そして合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮し、題記の化合物を褐色ガムとして提供した(2g; 83 %; 異性体の混合物、7:3)。
工程 2: 5-{シス-1-[3-(4,4-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン (250 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (201 mg; 0.53 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した(50 mg, 20%)。シスに割り当てられた主要異性体に対応する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 5H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 5H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 92 %; Rt 3.35 min.。 LC/MS:504.2 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-4,4-ジフルオロ-ピペリジン (250 mg; 0.48 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (201 mg; 0.53 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物をオフホワイト色固形分として提供した(50 mg, 20%)。シスに割り当てられた主要異性体に対応する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ : 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.28-4.23 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.69-2.64 (m, 5H), 2.19-2.16 (m, 1H), 2.08-2.04 (m, 1H), 1.96-1.86 (m, 5H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.64-1.60 (m, 1H), 1.43-1.40 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 92 %; Rt 3.35 min.。 LC/MS:504.2 (M+1)。
例20: [3-シス-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミン(12)
工程 1: [3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミン
例19、工程 1に記載の手順に従ったが、3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン (1.00 g; 3.45 mmol; 1.00 eq.)及びテトラヒドロフラン-3-イルアミン(0.47 g; 5.18 mmol; 1.50 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色ガムとして得た(1.2 g, 76%,シス及びトランス異性体の1:1 混合物)。 LC/MS: 316 (M+1)。
工程 2: [3-シス-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミン (250 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (230 mg; 0.60 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(38 mg, 14%)。シスに割り当てられた主要異性体に対応する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.15 (s, 2H), 8.51 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 96 %; Rt 3.06 min.。 LC/MS: 470.2 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-(テトラヒドロフラン-3-イル)-アミン (250 mg; 0.55 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (230 mg; 0.60 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(38 mg, 14%)。シスに割り当てられた主要異性体に対応する。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ: 9.15 (s, 2H), 8.51 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.24-4.21 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.77-3.71 (m, 2H), 3.65-3.60 (m, 1H), 3.51-3.46 (m, 1H), 2.50-2.49 (m, 2H), 2.36-2.32 (m, 1H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 2H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 2H), 1.52-1.41 (m, 2H), 1.04-1.01 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 96 %; Rt 3.06 min.。 LC/MS: 470.2 (M+1)。
例21: 2-フルオロ-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (19)
工程 1: 3-トリエチルシラニルオキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル
ジイソプロピルアミン (2.18 mL; 15.45 mmol; 1.20 eq.)のTHF (70.00 mL)中の溶液に、-78℃で、ブチルリチウム(ヘキサン中1.6 M溶液9.65 mL; 15.45 mmol; 1.20 eq.)を添加した。溶液を0℃に温め、20分間撹拌し、そして再び-78℃に冷却した。THF (70 mL)中の3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.9 g; 12.9 mmol; 1.00 eq.)を滴下して加えた。30分後に、溶液を-20℃に温め、そしてNaHCO3 飽和溶液(25 mL)を添加した。混合物を石油エーテル(3x 75mL)で抽出した。合わせた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(n-ヘプタン:EtOAc, 85:15)による精製により、題記の化合物を淡黄色オイルとして提供した(4.17 g, 95%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.16 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.19 (m, 2H), 2.88 - 2.63 (m, 1H), 2.23 - 2.04 (m, 1H), 1.99 - 1.57 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.31 - 1.22 (m, 1H), 1.00 - 0.85 (m, 9H), 0.69 - 0.58 (m, 6H)。
工程 2: 2-フルオロ-3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
Select Fluor (8.7g, 24.5 mmol, 2 eq.)を、一回分で、3-トリエチルシラニルオキシ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクト-2-エン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(4.17g, 12.28mol, 1.00 eq.)の乾燥CH3CN (80 mL)中の溶液に窒素下に添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。その後、それをEtOAc (250 mL)中に注ぎ、そして水(3 x 50 mL)で洗浄した。有機相をMgSO4上で乾燥し、ろ過しそして蒸発させ、題記の化合物を提供した(2.7 g, 90%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.94 - 4.24 (m, 3H), 3.17 - 2.89 (m, 1H), 2.35 (ddq, J = 15.1, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 2.21 - 1.92 (m, 2H), 1.70 - 1.36 (m, 11H)。
工程 3: 3-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル
ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(1.20 g; 8.86 mmol; 1.10 eq.)を、2-フルオロ-3-オキソ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.0 g; 8.06 mmol; 1.00 eq.)の酢酸中の溶液に添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、0℃に冷却し、その後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.53 g; 8.06 mmol; 1.00 eq.)を添加した。それを室温にて15時間撹拌し、そして5N NaOHで塩基性化し(pHを9に調節)、その間、破砕した氷を添加することにより、内部温度を20℃未満に維持した。反応混合物を最終的にDCM (2 X 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(2.30 g; 76.0 %)。 LC/MS: (最大プロット) 96 %; (ELSD, 23+73 (異性体の混合物); Rt 4.07-4.88 min; 260 (M=1- tBu)。
工程 4: 3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
水中の臭化水素酸(1.38 mL; 12.25 mmol; 2.00 eq.)を、0℃に維持された、3-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン-8-カルボン酸tert-ブチルエステル(2.30 g; 6.13 mmol; 1.00 eq.)及び2-ブロモ-マロンアルデヒド(1.05 g; 6.74 mmol; 1.10 eq.)の酢酸(4.60 mL; 2.00 V)中に溶液に添加した。その後、反応混合物を室温にて6時間撹拌した。それを、破砕された氷を添加することにより冷却し、5N NaOH 溶液を添加することによりpH 13へと塩基性化した。水性層をDCM (2 X 100 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を褐色固形分として提供した(1.50 g; 32.3 %)。 LC/MS: 276.0 (M=1)。
工程 5: 2-フルオロ-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (500 mg; 0.66 mmol; 1.00 eq)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (278 mg; 0.73 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(90 mg , 32%)。1H NMR (DMSO; 1H) δ 9.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 8.59-8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.81-4.68 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (74:22; 異性体の混合物); Rt 2.86; 3.16 min.。 LC/MS: 430.0 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-2-フルオロ-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (500 mg; 0.66 mmol; 1.00 eq)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (278 mg; 0.73 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(90 mg , 32%)。1H NMR (DMSO; 1H) δ 9.16 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 8.59-8.49 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.15 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.81-4.68 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.64-3.56 (m, 2H), 2.50-2.49 (m, 1H), 1.99-1.94 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 3H), 1.55-1.53 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (74:22; 異性体の混合物); Rt 2.86; 3.16 min.。 LC/MS: 430.0 (M+1)。
例22: 2-フルオロ-8-メチル-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (20)
2-フルオロ-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-8-アザ-ビシクロ[3.2.1]オクタン (40 mg; 0.09 mmol; 1.00 eq.)のTHF (4 mL)中の溶液を、0℃に維持された、水素化ナトリウム(7.44 mg; 0.19 mmol; 2.00 eq.)のTHF (1.20 mL)中の懸濁液に、滴下して加えた。反応混合物を30分間撹拌し、その後、ヨードメタン(10 uL; 0.14 mmol; 1.50 eq.)を添加した。それを室温にてさらに4時間撹拌し、氷でクエンチし、そして酢酸エチル (30 mL X 2 )で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3:MeOH , 95:5)による精製により、題記の化合物を褐色固形分として提供した(20 mg, 45.5 %)。 1H NMR (DMSO; 1H) δ 9.14 (s, 2H), 8.57-8.52 (m, 2H), 8.25-8.18 (m, 3H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.79-4.64 (m, 1H), 4.58-4.49 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.50-3.32 (m, 2H), 2.19-2.03 (m, 4H), 2.02-1.97 (m, 1H), 1.68-1.61 (m, 1H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.44-1.39 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 94 %; (254nm) 93 %; Rt 3.05 min.。 LC/MS: 444.0 (M+1)。
例23: {(R)-1-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-イミダゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール (21)
工程 1: {(R)-1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール
例19、工程 1に記載の手順に従ったが、3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン (1.0 g; 3.45 mmol; 1.00 eq.)及び (R)-1-ピロリジン-2-イル-メタノール (0.40 g; 3.80 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色ガムとして得た(1.20 g; 53%)。LC/MS: 330 (M+1)。
工程 2: {(R)-1-[3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-イミダゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、{(R)-1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール (150 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (109 mg; 0.25 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色ガムとして得た(19 mg, 16%)。1H NMR (DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 0.71 (d, J = Hz, 1H), 7.52 (t, J = Hz, 1H), 4.46-0.00 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.04-0.00 (m, 1H), 2.84-2.83 (m, 3H), 2.06-2.03 (m, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.74-1.67 (m, 8H)。HPLC: (最大プロット) 95 %; (254nm) 95 %; Rt 3.04 min.。 LC/MS: 484.2 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、{(R)-1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-ピロリジン-2-イル}-メタノール (150 mg; 0.23 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (109 mg; 0.25 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色ガムとして得た(19 mg, 16%)。1H NMR (DMSO) δ 9.16 (s, 2H), 8.54 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22 (d, J = Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 0.71 (d, J = Hz, 1H), 7.52 (t, J = Hz, 1H), 4.46-0.00 (m, 1H), 4.27-4.23 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.04-0.00 (m, 1H), 2.84-2.83 (m, 3H), 2.06-2.03 (m, 3H), 1.87 (s, 2H), 1.74-1.67 (m, 8H)。HPLC: (最大プロット) 95 %; (254nm) 95 %; Rt 3.04 min.。 LC/MS: 484.2 (M+1)。
例24: 1-[3-ヒドロキシメチル-4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン(26)
工程 1: 4-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例21、工程 3に記載の手順に従ったが、3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.0 g; 5.59 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色ガムとして得た(2.30 g; 11.6 %、異性体の混合物)。 LC/MS (M+H) 460.0 (M+1)。
工程 2: [4-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール
例21、工程 4に記載の手順に従ったが、4-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-3-(tert-ブチル-ジメチル-シラニルオキシメチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(2.30 g; 4.0 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色ガムとして得た(900 mg; 25.9 %)。異性体の混合物。LC/MS: 262.0 (M+1)。
工程 3: [4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、 [4-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール (600 mg; 0.69 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (318 mg; 0.83 mmol; 1.20 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(280 mg, 95%)。1H NMR (DMSO; 1H) δ 9.15 (s, 2H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 98 %; (異性体の混合物、1:1); (254nm) 98 %;; Rt 2.56-2.62 min.。 LC/MS: 416.2 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、 [4-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール (600 mg; 0.69 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (318 mg; 0.83 mmol; 1.20 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(280 mg, 95%)。1H NMR (DMSO; 1H) δ 9.15 (s, 2H), 8.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (m, 1H), 4.34-4.31 (m, 1H), 4.19-4.16 (m, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.19-3.02 (m, 3H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.10-2.10 (m, 1H), 1.91-1.85 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 98 %; (異性体の混合物、1:1); (254nm) 98 %;; Rt 2.56-2.62 min.。 LC/MS: 416.2 (M+1)。
例25: 1-[3-ヒドロキシメチル-4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン(22)
塩化アセチル(0.03 mL; 0.35 mmol; 1.50 eq.)を、0℃に維持された、[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-3-イル]-メタノール (100 mg; 0.24 mmol; 1.00 eq.)及びEt3N (0.09 mL; 0.71 mmol; 3.00 eq.)の乾燥DCM (5.00 mL)中の溶液に添加した。その後、反応混合物を室温にて10時間撹拌した。その後、それを水で洗浄し、そして有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上でのフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH, 90:10)による精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した(70 mg, 62%)。 1H NMR (DMSO; 1H) δ 9.16 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 8.52-8.48 (m, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.91 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.65-4.64 (m, 1H), 4.41-4.40 (m, 1H), 4.00-3.98 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.50-3.32 (m, 1H), 3.22-3.21 (m, 1H), 3.20-3.08 (m, 1H), 3.00-2.86 (m, 1H), 2.32-2.31 (m, 1H), 2.07-1.96 (m, 5H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 96 %; Rt 3.064 min.。 LC/MS: 458.0 (M+1)。異性体の混合物。
例26: 4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-アゼパン-2-オン (23)
工程 1: N'-(2-オキソ-アゼパン-4-イル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル
例21、工程 3に記載の手順に従ったが、アゼパン-2,4-ジオン(400 mg; 3.08 mmol; 1.00 eq.)及びヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(457 mg; 3.39 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色ガムとして得た(750 mg, 97%)。 1H NMR (DMSO; 1H) δ 8.24 (s, 1H), 7.46 (t, J = 5.20 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 3.10-2.94 (m, 2H), 2.90-2.78 (m, 1H), 2.37-2.27 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.33-1.26 (m, 2H)。
工程 2: 4-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-アゼパン-2-オン
例21、工程 4に記載の手順に従ったが、N'-(2-オキソ-アゼパン-4-イル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (750 mg; 2.98 mmol; 1.00 eq.)、2-ブロモ-マロンアルデヒド(556 mg; 3.57 mmol; 1.20 eq.)から出発して、題記の化合物を淡黄色ガムとして得た(435 mg, 44%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (t, J = 5.80 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.43-4.37 (m, 1H), 3.22-3.15 (m, 4H), 3.10-3.05 (m, 2H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.36-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H), 1.87-1.82 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 1H), 1.46-1.43 (m, 1H), 1.38-1.37 (m, 1H)。
工程 3: 4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-アゼパン-2-オン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、4-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-アゼパン-2-オン(430 mg; 1.49 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (895 mg; 2.23 mmol; 1.50 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(420 mg, 68%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.15 (s, 2H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (254nm) 99 %; Rt 3.28 min.。LC/MS: 4314.0 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、4-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-アゼパン-2-オン(430 mg; 1.49 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (895 mg; 2.23 mmol; 1.50 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(420 mg, 68%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.15 (s, 2H), 8.53-8.51 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92-7.91 (m, 1H), 7.86-7.77 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.23 (m, 2H), 3.17-3.10 (m, 1H), 2.50-2.48 (m, 1H), 2.21-2.15 (m, 2H), 1.94-1.89 (m, 1H), 1.60-1.54 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (254nm) 99 %; Rt 3.28 min.。LC/MS: 4314.0 (M+1)。
例27: 1-メチル-4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-アゼパン-2-オン(24)
4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-アゼパン-2-オン (150 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)のTHF (5 mL)中の溶液を滴下して、0℃にて窒素下に維持された、水素化ナトリウム(14.5 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)のTHF (5.00 mL)中に懸濁液に添加した。30分後に、ヨードメタン(50 uL; 0.72 mmol; 2.00 eq.)を添加し、そして反応混合物を室温にて4時間撹拌した。それを氷の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル (30 mL X 2)により抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(CHCl3: MeOH, 95:5〜90:10への勾配)による精製により、題記の化合物を褐色固形分として提供した(120 mg; 0.27 mmol; 75 %)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.15 (s, 2H), 8.53-8.52 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91-7.91 (m, 1H), 7.72-7.69 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.60-3.54 (m, 1H), 3.40-3.20 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.62-2.48 (m, 1H), 2.19-2.13 (m, 2H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.82-1.63 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 96.4 %; (254nm) 98.6 %; Rt 3.29 min.。 LC/MS: 428.0 (M+1)。
例28: 5-{1-[3-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (25)
工程 1: 1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン
例19、工程 1に記載の手順に従ったが、3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノン (250 mg; 0.86 mmol; 1.00 eq.)及び3,3-ジフルオロ-ピペリジンヒドロクロリド(204 mg; 1.29 mmol; 1.50 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(200 mg, 59%)。LC/MS: 350.0 (M+1)。
工程 2: 5-{1-[3-(3,3-ジフルオロ-ピペリジン-1-イル)-シクロヘキシル]-1H-ピラゾール-4-イル}-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン (150 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (180 mg; 0.42 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色ガムとして得た(20 mg, 10%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.08 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = Hz, 1H), 7.52 (t, J = Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.32-0.00 (m, 1H), 2.59 (d, J = Hz, 1H), 2.17-2.14 (m, 8H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.90-1.90 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 98 %; (254nm) 99 %; Rt 3.29 min.。LC/MS: 504.0 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、1-[3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-3,3-ジフルオロ-ピペリジン (150 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (180 mg; 0.42 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色ガムとして得た(20 mg, 10%)。 1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.08 (s, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.27 (d, J = Hz, 2H), 8.11 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = Hz, 1H), 7.52 (t, J = Hz, 1H), 4.48-4.46 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 1H), 3.32-0.00 (m, 1H), 2.59 (d, J = Hz, 1H), 2.17-2.14 (m, 8H), 1.91-1.90 (m, 1H), 1.90-1.90 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 98 %; (254nm) 99 %; Rt 3.29 min.。LC/MS: 504.0 (M+1)。
例29: N-[(1S,3S)-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド(27)
工程 1: N'-((R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル
例21、工程 3に記載の手順に従ったが、(R)-3-オキソ-シクロヘキシル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(2.00 g; 8.91 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(2.90 g; 96.6 %)。LC/MS: (最大プロット) 98 %; Rt 3.51 min; 230.0 (M+1-Boc)。
工程 2: (R)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン
例21、工程 4に記載の手順に従ったが、N'-((R)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (3.00 g; 8.90 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色ガムとして得た(1g, 34%)。 LC/MS: (最大プロット) 99 %; (220nm) 99 %; Rt 2.2 min; 244.0 (M+1)。得られた２つの異性体は分取HPLC (chiralpak IA, ヘキサン: EtOH: DEA; 80:20:0.1)により分離した。第一の溶離画分: (1R,3S)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン(200 mg)(ラセミ混合物に対して行ったNOE実験に基づいて帰する形態、例30を参照されたい)。HPLC: (最大プロット) 98.8 %; (254nm) 98.4 %; Rt 2.25 min.。第二の溶離画分: (1R,3R)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン(200 mg)。 1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.07-2.84 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.70-1.56 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.23-1.11 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 98.3 %; (254nm) 98.2 %; Rt 2.27 min.。
工程 3: (1R,3R)-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、(1R,3R)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン(200 mg; 0.81 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(180 mg, 35%)。LC/MS: (最大プロット) 95 %; (254nm) 97 %; Rt 3.02 min; 400.00 (M+1)。
工程 4: N-[(1R,3R)-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド
メタンスルホニルクロリド(53.37 mg; 0.46 mmol; 1.20 eq.)を滴下して、(1S,3S)-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン(160 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン(0.11 mL; 0.76 mmol; 2.00 eq.)のDCM (1.60 mL)中の溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、水(50 mL)でクエンチし、そしてDCM (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(45 mg, 24%)。1H NMR (DMSO; 1H) δ 9.16 (s, 2H), 8.52 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91-7.91 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.69-7.51 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.27 (t, J = 12.52 Hz, 1H)。HPLC: (最大プロット) 99 %; (254nm) 97 %; Rt 3.7 min; LC/MS: 478.00 (M+1)。
メタンスルホニルクロリド(53.37 mg; 0.46 mmol; 1.20 eq.)を滴下して、(1S,3S)-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン(160 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)及びトリエチルアミン(0.11 mL; 0.76 mmol; 2.00 eq.)のDCM (1.60 mL)中の溶液に0℃で添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、水(50 mL)でクエンチし、そしてDCM (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(45 mg, 24%)。1H NMR (DMSO; 1H) δ 9.16 (s, 2H), 8.52 (t, J = 1.60 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.22-8.20 (m, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91-7.91 (m, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.69-7.51 (m, 1H), 7.22 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.50-2.49 (m, 1H), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.02 (d, J = 10.80 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 12.32 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 13.60 Hz, 1H), 1.76-1.60 (m, 2H), 1.52-1.42 (m, 1H), 1.27 (t, J = 12.52 Hz, 1H)。HPLC: (最大プロット) 99 %; (254nm) 97 %; Rt 3.7 min; LC/MS: 478.00 (M+1)。
例 30: N-[(1R,3S)-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-メタンスルホンアミド(28)
例29に関するのと同様の手順に従ったが、工程 2からの第一の溶離画分を使用して、て、題記の化合物を白色固形分として調製した。HPLC: (最大プロット) 98.6 %; (254nm) 96.1 %; Rt 3.7 min; LC/MS: 478.3 (M+1)。
例31: 5-[1-(3-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン (29)
工程 1: 1-[3-メトキシメチル-4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン
1-[3-ヒドロキシメチル-4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン(200 mg; 0.41 mmol; 1.00 eq.)のTHF (3 mL)中の溶液を滴下して、0℃で窒素雰囲気下に維持された、水素化ナトリウム(鉱油中60 %) (32.57 mg; 0.81 mmol; 2.00 eq.)のTHF(6.00 mL)中の懸濁液に添加した。30分後に、ヨードメタン(0.04 mL; 0.61 mmol; 1.50 eq.)を滴下して加え、そして反応混合物を室温にて4時間撹拌した。それを氷の添加によりクエンチし、そして酢酸エチル (20mL X 2 )で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(150 mg, 50%)。LC/MS: 472.0 (M+1)。
工程 2: 5-[1-(3-メトキシメチル-ピペリジン-4-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン
1-[3-メトキシメチル-4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン(150 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (3.00 mL)中の溶液を水素化ナトリウム水溶液(15%, 6.00 mL)で処理した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。それを蒸発させ、水で希釈しそしてDCM (2x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH, 8:2)による精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg; 22.4 %)。1H NMR (DMSO, 400 Mhz) δ 9.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.15 (m, 6H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 95 %; Rt 3.02 min.。 LC/MS: 430.0 (M+1)。
1-[3-メトキシメチル-4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-エタノン(150 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)のメタノール (3.00 mL)中の溶液を水素化ナトリウム水溶液(15%, 6.00 mL)で処理した。反応混合物を60℃で6時間撹拌した。それを蒸発させ、水で希釈しそしてDCM (2x 20 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(CHCl3/MeOH, 8:2)による精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg; 22.4 %)。1H NMR (DMSO, 400 Mhz) δ 9.17 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-3.15 (m, 6H), 2.20-2.00 (m, 2H), 1.94-1.92 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 95 %; Rt 3.02 min.。 LC/MS: 430.0 (M+1)。
例32: (1r,4r)-4-[4-(2-{3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-シクロヘキサノール (30)
工程 1: 4-{2-[4-(3-ブロモ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-エチル}-モルホリン
4-{2-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-エチル}-モルホリン (1.14 g; 3.64 mmol; 1.05 eq.)、1-ブロモ-3-ヨード-ベンゼン (1.00 g; 3.46 mmol; 1.00 eq.)、炭酸ナトリウム(4 mLの水中の溶液、0.74 g; 6.93 mmol; 2.00 eq.)のトルエン (10 mL)及びEtOH (10 mL)中の混合物を脱気し、その後、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0.20 g; 0.17 mmol; 0.05 eq.)を添加し、そして100℃に4時間加熱した。それを、その後、セライトパッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。水(150 mL)を残留物に添加し、そして混合物を酢酸エチル (2 x 150 mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を黄色液体として提供した(1.50 g; 93.7)。 LC/MS: (最大プロット) 73 %; (254nm) 88 %; Rt 3.14 min; 338.0 (M+1)。
工程 2: 4-(2-{4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-モルホリン
4-{2-[4-(3-ブロモ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-エチル}-モルホリン (1.50 g; 3.25 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (0.92 g; 3.57 mmol; 1.10 eq.)及び酢酸カリウム (0.64 g; 6.49 mmol; 2.00 eq.)のDMF (15.00 mL)中の混合物を脱気し、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II).DCM (0.14 g; 0.16 mmol; 0.05 eq.)を添加した。反応混合物を、その後、80℃に16時間加熱した。それを、その後、セライトパッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。水(150 mL)を残留物に添加し、そして混合物を酢酸エチル (2 x 150 mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAc, 50:50)による精製により、題記の化合物を褐色液体として提供した(0.75 g; 48.9 %)。 LC/MS: (最大プロット) 81 %; (254nm) 79 %; Rt 3.68 min; 384.0 (M+1)。
工程 3: 4-(2-{4-[3-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-モルホリン
4-(2-{4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-モルホリン (750 mg; 1.59 mmol; 1.00 eq.)、5-ブロモ-2-ヨード-ピリミジン (571 mg; 1.91 mmol; 1.20 eq.)及び炭酸カリウム(452 mg; 3.18 mmol; 2.00 eq.)のジオキサン-1,4 (7.5 mL)及び水(7.50 mL)中の混合物を脱気し、その後、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II)ジクロリド(45 mg; 0.06 mmol; 0.04 eq.)を添加した。それを、100℃に12時間加熱した。それを、その後、セライトパッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。水 (100 mL)を残留物に添加し、そして混合物を酢酸エチル (2 x 100 mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/ EtOAc, 20:80)により精製し、題記の化合物を黄色液体として提供した(530 mg, 77%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.09 (s, 2H), 8.49 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.55-3.53 (m, 4H), 2.75 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.42-2.39 (m, 4H)。 LC/MS: (最大プロット) 95 %; (254nm) 97 %; Rt 3.34 min; 416.0 (M+1)。
工程 4: 4-[2-(4-{3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-モルホリン
4-(2-{4-[3-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-エチル)-モルホリン (530 mg; 1.22 mmol; 1.00 eq.)、4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']ビ[[1,3,2]ジオキサボロラニル] (347.21 mg; 1.34 mmol; 1.10 eq.)及び酢酸カリウム (241 mg; 2.44 mmol; 2.00 eq.)のジオキサン-1,4 (10.60 mL)中の混合物を脱気し、その後、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II). DCM (51 mg; 0.06 mmol; 0.05 eq.)を添加し、そして100℃に6時間加熱した。それを、その後、セライトパッドを通してろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。水(100 mL)を残留物に添加し、そして混合物を酢酸エチル (2 x 100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を褐色固形分として提供した(590 mg; 1.11 mmol; 91.2 %)。LC/MS: (最大プロット) 87 %; Rt 2.34 min; 380.2 (ボロン酸エステル開裂物質)。
工程 5: トランス-4-[4-(2-{3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-フェニル}-ピリミジン-5-イル)-ピラゾール-1-イル]-シクロヘキサノール
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、4-[2-(4-{3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-モルホリン (200 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)及び4-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノール (121 mg; 0.41 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(75 mg; 37.3)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.14 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.55 (d, J = 8.20 Hz, 4H), 3.51-3.50 (m, 1H), 2.75 (d, J = 6.52 Hz, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H)。 HPLC: (最大プロット) 94 %; (254nm) 95 %; Rt 2.8 min.。 LC/MS: 500.3 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、4-[2-(4-{3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-ピラゾール-1-イル)-エチル]-モルホリン (200 mg; 0.38 mmol; 1.00 eq.)及び4-(4-ヨード-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノール (121 mg; 0.41 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(75 mg; 37.3)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.14 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.26 (t, J = 6.48 Hz, 2H), 4.21-4.15 (m, 1H), 3.55 (d, J = 8.20 Hz, 4H), 3.51-3.50 (m, 1H), 2.75 (d, J = 6.52 Hz, 2H), 2.49-2.42 (m, 4H), 2.07-2.04 (m, 2H), 1.95-1.93 (m, 2H), 1.86-1.76 (m, 2H), 1.41-1.33 (m, 2H)。 HPLC: (最大プロット) 94 %; (254nm) 95 %; Rt 2.8 min.。 LC/MS: 500.3 (M+1)。
例33: 1-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン (31)
工程 1: N'-(2-オキソ-1-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル
例21、工程 3に記載の手順に従ったが、1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2,8-ジオン (5.00 g; 28.41 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を白色ガムとして得た(8 g, 78%)。 LC/MS: 284.2 (M+1)。異性体の混合物1:1。
工程 2: 8-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン
例21、工程 4に記載の手順に従ったが、N'-(2-オキソ-1-アザ-スピロ[4.5]デス-8-イル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル(3.50 g; 12.30 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を2つの異性体の混合物として得た。再結晶化により第一の異性体(シス異性体)を白色固形分として提供した(500 mg)。ろ液の濃縮により第二の異性体(トランス)を白色固形分として提供した(300 mg)。
工程 3: [8-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-2-オキソ-1-アザ-スピロ[4.5]デス-1-イル]-酢酸エチルエステル
シス-8-(4-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)-1-アザスピロ[4.5]デカン-2-オン(100 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.)の溶液を、0℃で窒素雰囲気下に維持された、水素化ナトリウム (鉱油中60 %) (21 mg; 0.52 mmol; 2.00 eq.)の乾燥トルエン (2.0 mL)中の懸濁液に添加した。その後、反応混合物を110℃で1時間還流し、そして室温に冷却し、その後に、テトラブチル-アンモニウムブロミド(4.3 mg; 0.01 mmol; 0.05 eq.)及びブロモ-酢酸エチルエステル(30 ul; 0.31 mmol; 1.20 eq.)を添加した。それを室温にて18時間撹拌した。水を添加しそして混合物を酢酸エチル (2x 30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を黄色ガムとして提供した(120 mg, 28%)。LC/MS: 384.0 (M+1)。
工程 4: 8-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン
水素化ホウ素ナトリウム(5.6 mg; 0.15 mmol; 2.00 eq.)を、0℃に維持された、[8-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-2-オキソ-1-アザ-スピロ[4.5]デス-1-イル]-酢酸エチルエステル(120 mg; 0.07 mmol; 1.00 eq.)のエタノール (3.60 mL)中の懸濁液に添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後、室温で16時間撹拌した。クエン酸の溶液(3N)を混合物が完全に可溶性となるまで添加した。水性相をDCM (2x 15 mL)で抽出し、そして合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を無色ガムとして提供した(180 mg, 22%)。
工程 5: 1-(2-ヒドロキシ-エチル)-8-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、8-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン(180 mg; 0.02 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (6.7 mg; 0.02 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(3 mg, 25%)。 LC/MS: 498.2 (M + 1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、8-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-(2-ヒドロキシ-エチル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン(180 mg; 0.02 mmol; 1.00 eq.)及び2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (6.7 mg; 0.02 mmol; 1.10 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(3 mg, 25%)。 LC/MS: 498.2 (M + 1)。
例34: 4-(4-{2-[3-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノール (32)
工程 1: 4-[4-(3-ブロモ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例30、工程 1に記載の手順に従ったが、4-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.40 g; 3.64 mmol; 1.05 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色液体として得た(2.0 g, 91%)。 LC/MS: (最大プロット) 82 %; (254nm) 91 %; Rt 5.51 min; 408.0 (M+1)。
工程 2: 4-{4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例30、工程 2に記載の手順に従ったが、4-[4-(3-ブロモ-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(1.55 g; 3.15 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物をガムとして得た (2.0 g, 92%)。 LC/MS: 454.2 (M+1)。
工程 3: 4-{4-[3-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
例30、工程 3に記載の手順に従ったが、4-{4-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.78 g; 2.91 mmol; 1.00 eq)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(1.1 g, 75%)。 LC/MS: (最大プロット) 96 %; (254nm) 96 %; Rt 5.57 min, 486 (M+1)。
工程 4: 4-(4-{3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
例30、工程 4に記載の手順に従ったが、4-{4-[3-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-フェニル]-ピラゾール-1-イル}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(1.10 g; 2.18 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を灰色固形分として得た(1.1 g, 88%)。LC/MS: (最大プロット) 93 %; (254nm) 87 %; Rt 4.15 min; 452.2 (ボロン酸エステル系列物質)。
工程 5: 4-[4-(3-{5-[1-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン-2-イル}-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、4-(4-{3-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン-2-イル]-フェニル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(400 mg; 0.70 mmol; 1.00 eq.)から出発して、白色固形分として得た(300 mg, 71%)。LC/MS: (最大プロット) 94 %; (254nm) 92 %; Rt 4.6 min; 570.2 (M+1)。
工程 6: 4-(4-{2-[3-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサノール
HClのジオキサン中の溶液(3.00 mL; 12.00 mmol; 60.59 eq.)を、窒素雰囲気下に0℃に維持された、4-[4-(3-{5-[1-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン-2-イル}-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(120 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)のジオキサン-1,4 (1.20 mL)中の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、そして3時間撹拌した。NaHCO3 (10%, 25 mL)の溶液を添加し、そして混合物をDCM (2 X 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(65 mg; 64 %)。 1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.14 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 1H)。HPLC: (最大プロット) 91 %; (254nm) 90 %; Rt 2.85 min.。 LC/MS: 470.2 (M+1)。
HClのジオキサン中の溶液(3.00 mL; 12.00 mmol; 60.59 eq.)を、窒素雰囲気下に0℃に維持された、4-[4-(3-{5-[1-(4-ヒドロキシ-シクロヘキシル)-1H-ピラゾール-4-イル]-ピリミジン-2-イル}-フェニル)-ピラゾール-1-イル]-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(120 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)のジオキサン-1,4 (1.20 mL)中の溶液にゆっくりと添加した。反応混合物を室温に温め、そして3時間撹拌した。NaHCO3 (10%, 25 mL)の溶液を添加し、そして混合物をDCM (2 X 50 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を白色固形分として提供した(65 mg; 64 %)。 1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.14 (s, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69 (s, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.07-3.04 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 2H), 2.07-2.04 (m, 2H), 2.00-1.93 (m, 4H), 1.88-1.76 (m, 4H), 1.41-1.33 (m, 2H), 1.06-1.01 (m, 1H)。HPLC: (最大プロット) 91 %; (254nm) 90 %; Rt 2.85 min.。 LC/MS: 470.2 (M+1)。
例35: エテンスルホン酸シス-[3-4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アミド(33)
工程 1: N'-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル
例21、工程 3に記載の手順に従ったが、(3-オキソ-シクロヘキシル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル (3.00 g; 13.36 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(4.0 g, 96%)。LC/MS: (最大プロット) 98 %; Rt 3.5 min; 330.2 (M+1)。
工程 2: シス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン及びトランス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン (ラセミ)
例21、工程 4に記載の手順に従ったが、N'-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-シクロヘキシル)-ヒドラジンカルボン酸 tert-ブチルエステル (4.30 g; 12.80 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を得た。粗製物(1.9 g, 異性体の混合物)を分取HPLC (CHIRALPAK IA, ヘキサン中0.1%DEA:EtOH; :80:20)により精製し、題記の化合物を褐色ガムとして得た(第一の溶離分、シス、500 mg, 32%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 4.26-4.22 (m, 1H), 3.16-3.05 (m, 1H), 2.21-2.18 (m, 1H), 1.95-1.80 (m, 3H), 1.71-1.56 (m, 2H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.22-1.14 (m, 1H)。シス異性体構造はNOE実験(3.1 ppm及び4.2 ppm プロトンの照射)に基づいて決定された。HPLC: (最大プロット) 97 %; (220nm) 97 %; Rt 2.25 min.。第二の溶離画分はトランス異性体(170 mg, 11%)を含んだ。
工程 3: シス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (303 mg; 0.79 mmol; 1.10 eq.)及びシス-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン (180 mg, 0.72 mmol, 1.0 eq)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(120 mg, 41%)。LC/MS: (最大プロット) 99 %; (254nm) 99 %; Rt 2.93 min; 400.2 (M+1)。
工程 4: エテンスルホン酸シス-[-3-4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アミド
ビニルスルホニルクロリド(25.mg; 0.20 mmol; 2.00 eq.)のDCM (5 mL)中の溶液を 0℃で維持された、シス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン (40 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.)及びTEA (30 uL, 0.20 mmol; 2.00 eq.)のDCM (10 mL)中の溶液にゆっくりと添加した。その後、反応混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、水を添加した。水性層をさらにDCM (25 mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH; 95:5)による精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した( 30 mg, 62 %)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 9.9, 16.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.44 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (254nm) 99 %; Rt 3.95 min.。 LC/MS: 490.0 (M+1)。
ビニルスルホニルクロリド(25.mg; 0.20 mmol; 2.00 eq.)のDCM (5 mL)中の溶液を 0℃で維持された、シス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン (40 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.)及びTEA (30 uL, 0.20 mmol; 2.00 eq.)のDCM (10 mL)中の溶液にゆっくりと添加した。その後、反応混合物を室温にて1時間撹拌し、その後、水を添加した。水性層をさらにDCM (25 mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH; 95:5)による精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した( 30 mg, 62 %)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 6.77 (dd, J = 9.9, 16.5 Hz, 1H), 6.05 (d, J = 16.44 Hz, 1H), 5.93 (d, J = 9.92 Hz, 1H), 4.33-4.27 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.23-3.20 (m, 1H), 2.27-2.24 (m, 1H), 2.07-1.98 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 2H), 1.76-1.59 (m, 2H), 1.49-1.39 (m, 1H), 1.28-1.25 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (254nm) 99 %; Rt 3.95 min.。 LC/MS: 490.0 (M+1)。
例36: イミノ(メチル)(シス-3-(4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)-l6-スルファノン(34)
工程 1: N'-(3-メチルスルファニル-シクロヘキシル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル
例21、工程 3に記載の手順に従ったが、3-メチルスルファニル-シクロヘキサノン (10 g; 65.86 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(17g, 98%)。LC/MS: (最大プロット) 93 %; (ELSD,異性体の混合物1:1); Rt 3.08-3.16 min; 205 (t-ブチルエステル開裂物質)。
工程 2: 4-ブロモ-1-シス-3-メチルスルファニル-シクロヘキシル)-1H-ピラゾール及び4-ブロモ-1-トランス-3-メチルスルファニル-シクロヘキシル)-1H-ピラゾール
例21、工程 4に記載の手順に従ったが、N'-(3-メチルスルファニル-シクロヘキシル)-ヒドラジンカルボン酸tert-ブチルエステル (17 g; 60.47 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を得た。粗製物は分取HPLC (XBridge C8)により精製した。第一の溶離異性体:無色ガム、450 mg, シス異性体。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.24-4.18 (m, 1H), 2.73-2.48 (m, 1H), 2.28-2.05 (m, 1H), 1.98 (s, 3H), 1.95-1.91 (m, 2H), 1.87-1.82 (m, 1H), 1.71-1.61 (m, 2H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.21-1.17 (m, 1H)。HPLC(カラム:シンメトリーC18(75X4.6)mm, 3.5μm;A: H2O中0.1%TFA , B:ACN; 流速:0.8mL/min): (最大プロット) 98 %; Rt 8.713 min.。LC/MS: 277.0 (M+1)。第二の溶離異性体:無色ガム、350 mg, トランス異性体。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 8.05 (s, 1H), 4.45-4.42 (m, 1H), 3.18-3.16 (m, 1H), 2.23-2.22 (m, 1H), 2.21-2.16 (m, 4H), 1.92-1.90 (m, 1H), 1.80-1.59 (m, 5H)。 HPLC(カラム:シンメトリーC18(75X4.6)mm,3.5μm;A: H2O中0.1%TFA、B:ACN ; 流速:0.8mL/min): (最大プロット) 97 %; Rt 9.043 min.。 LC/MS: 277.0 (M+1)。シス異性体及びトランス異性体をNOE実験に基づいて識別した。
工程 3: N-(シス-3-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)(メチル)-l4-スルファニリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
4-ブロモ-1-(シス-3-メチルスルファニル-シクロヘキシル)-1H-ピラゾール (450 mg; 1.61 mmol; 1.00 eq.)及びクロルアミン T (三水和物) (554 mg; 1.93 mmol; 1.20 eq.)のアセトニトリル (9 mL)中の混合物を室温にて16時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下に除去し、そして残留物をDCM (50 mL)で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を無色ガムとして提供した(400 mg, 35%)。LC/MS: 445.0 (M+1)。
工程 4: N-((シス-3-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)(メチル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド
N-(シス-3-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)(メチル)-l4-スルファニリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(400 mg; 0.57 mmol; 1.00 eq.)、炭酸カリウム(161.76 mg; 1.14 mmol; 2.00 eq.)及び過酸化水素30%溶液 (290 ul; 2.84 mmol; 5.00 eq.)のEtOH (8.00 mL)及びアセトニトリル (2.00 mL; 5.00 V)中の混合物を室温にて16時間撹拌した。水(30 mL)を添加し、そして反応混合物をDCM (2x30 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を無色ガムとして提供した(250 mg, 58%)。
工程 5: シス-3-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン
アントラセン化ナトリウム(金属ナトリウム(91 mg; 3.93 mmol; 15.00 eq.)をアントラセン(723 mg; 3.93 mmol; 15.00 eq.)に1,2-ジメトキシエタン(6.0 mL)中で添加することにより調製し、次いで、暗褐色が発現し、アニオンの完全な生成を示すまで約１５時間撹拌した)を、N-((シス-3-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)(メチル)(オキソ)-l6-スルファニリデン)-4-メチルベンゼンスルホンアミド(200 mg; 0.26 mmol; 1.00 eq.)の1,2-ジメトキシエタン中の溶液に、脱色がもはや起こらなくなるまで添加した。その後、反応混合物を1.5N HCl溶液(5 mL)の添加により酸性化した。それをDCM (20 mL)により抽出した。水性層をNa2CO3で塩基性化し、減圧下に蒸発させ、そしてDCM (30 mL)を残留物に添加した。得られた懸濁液を室温にて撹拌しそしてろ過した。ろ液を最終的に減圧下に濃縮し、題記の化合物を褐色ガムとして提供した(70 mg, 81%)。LC/MS: 306.0 (M+1)。
工程 6: イミノ(メチル)(シス-3-(4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)-l6-スルファノン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、(シス-3-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン (70 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(10 mg, 10%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.16 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.4-4.37 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.49 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.54-1.34 (m, 2H)。 HPLC: (最大プロット) 94 %; (254nm) 94 %; Rt 3.09 min.。 LC/MS: 462.0 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、(シス-3-(3-ブロモ-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)(イミノ)(メチル)-l6-スルファノン (70 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(10 mg, 10%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.16 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.4-4.37 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.68 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 3.32 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 2.49 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 1.92-1.89 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.54-1.34 (m, 2H)。 HPLC: (最大プロット) 94 %; (254nm) 94 %; Rt 3.09 min.。 LC/MS: 462.0 (M+1)。
例37: イミノ(メチル)(トランス)-3-(4-(2-(3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ピリミジン-5-イル)-1H-ピラゾール-1-イル)シクロヘキシル)-l6-スルファノン (35)
例36に記載の手順に従ったが、工程2で得られたトランス異性体から出発して、題記の化合物を得た。1H NMR (MeOD; 400 MHz) δ 9.08 (s, 2H), 8.59 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27-8.24 (m, 1H), 8.07 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.44-4.40 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.32 (s, 3H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.32-2.30 (m, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.16-2.10 (m, 1H), 2.02-1.85 (m, 2H), 1.68-1.61 (m, 2H)。 HPLC: (最大プロット) 93 %; (254nm) 92 %; Rt 3.1 min.。 LC/MS: 462.3 (M+1)。
例38: シス-N-[-3-4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アクリルアミド (36)
塩化アクリロイル (20 uL; 0.30 mmol; 2.00 eq.)のDCM (5 mL)中の溶液を、ゆっくりと、0℃に維持された、シス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシルアミン (60 mg; 0.15 mmol; 1.00 eq.)及びTEA (40 uL, 2 eq.)のDCM (15 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を、その後、室温にて1時間撹拌し、その後、水を添加した。水性層をさらにDCM (25 mL)で抽出し、そして合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。シリカ上のフラッシュクロマトグラフィー(DCM:MeOH; 95:5)による精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した(40 mg, 59%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.15 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.16 (bs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.20 (dd, J = 9.96, 17.08 Hz, 1H), 6.08 (dd, J = 2.36, 17.08 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 4.37-4.31 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.88-3.84 (m, 1H), 2.30-2.24 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.73-1.64 (m, 2H), 1.55-1.49 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 1H)。 HPLC: (最大プロット) 100 %; (254nm) 99 %; Rt 3.63 min.。 LC/MS: 454.2 (M+1)。
例 39: エテンスルホン酸 [トランス-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アミド (37)
例32に記載の手順に従ったが、工程2からのトランス異性体を用いて、題記の化合物を白色固形分として得た(25 mg, 51%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.16 (s, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 6.74 (dd, J = 10.0, 16.5 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 16.44 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 9.96 Hz, 1H), 4.58-4.53 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.63-3.60 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.04-1.97 (m, 1H), 1.85-1.73 (m, 2H), 1.63-1.58 (m, 3H)。HPLC: (最大プロット) 99 %; (254nm) 97 %; Rt 4.01 min.。 LC/MS: 490.2 (M+1)。
例 40: N-[(1S,3S)-3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキシル]-アクリルアミド (38)
例35に記載の手順に従ったが、例32、工程2において調製したトランス異性体を用いて、題記の化合物を白色固形分として得た(35 mg, 52%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.16 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 10.2, 17.0 Hz, 1H), 6.10 (dd, J = 2.24, 17.04 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 4.57-4.52 (m, 1H), 4.22-4.20 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.88-1.86 (m, 1H), 1.74-1.59 (m, 4H)。 HPLC: (最大プロット) 99 %; (254nm) 99 %; Rt 3.71 min.。 LC/MS: 454.2 (M+1)。
例41: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-{1-[(S)-1-(3-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ピリミジン (39)
工程 1: (S)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(5.97 g; 28.92 mmol; 1.20 eq.)を滴下して、0℃に維持された、(R)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5.00 g; 24.10 mmol; 1.00 eq.)、4-ブロモ-1H-ピラゾール (3.65 g; 24.10 mmol; 1.00)及びトリフェニルホスフィン (7.74 g; 28.92 mmol; 1.20 eq.)のテトラヒドロフラン(25.00 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を室温へと温め、そして14時間撹拌した。THFを減圧下に除去し、残留物を水中に溶解し、そして酢酸エチル (2X200 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を黄色液体として提供した(2g, 10%)。LC/MS: 230 (boc開裂物質)。
工程 2: (S)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジンヒドロクロリド
HClの1,4-ジオキサン中の溶液(4N, 0.30 mL; 1.21 mmol; 10.00 eq.)を、窒素雰囲気下に0℃に維持された、(S)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (2.1 g, 3.8 mmol, 1.0 eq.)のジオキサン (21 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を室温に温め、そして18時間撹拌した。ジオキサンを減圧下に除去し、題記の化合物を黄色液体として提供した。LC/MS: 230.0 (M+1)。
工程 3: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-((S)-1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、(S)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン (1.00 g; 1.44 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た (200 mg; 34.3 %)。LC/MS: (最大プロット) 95 %; (254nm) 97 %; Rt 2.87 min; 386.2 (M+1)。
工程 4: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-{1-[(S)-1-(3-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ピリミジン
チタン (4)イソプロポキシド(161 mg; 0.56 mmol; 1.50 eq.)を、N2 雰囲気下に0℃に維持された、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-((S)-1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジン (150 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)、3-メチル-テトラヒドロピラン-4-オン(51 mg; 0.45 mmol; 1.20 eq.)及びTEA (260 uL; 1.86 mmol; 5.00 eq.)のトルエン (7.50 mL)中の撹拌している懸濁液に添加した。その後、反応混合物を還流下に一晩加熱した。それを0℃に冷却し、その後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(49 mg; 0.74 mmol; 2.00 eq.)を添加し、そして室温にてさらに12時間撹拌した。トルエンを減圧下に除去し、水を残留物に添加し、そして混合物を酢酸エチル (2x30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。分取HPLCによる精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg, 11 %)。1H NMR (MeOD; 400 MHz) δ 9.09 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.68-4.11 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86-3.60 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 4H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 3H)。HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 95 %; Rt 3.07 min.。 LC/MS: 484.2 (M+1)。
チタン (4)イソプロポキシド(161 mg; 0.56 mmol; 1.50 eq.)を、N2 雰囲気下に0℃に維持された、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-((S)-1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジン (150 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)、3-メチル-テトラヒドロピラン-4-オン(51 mg; 0.45 mmol; 1.20 eq.)及びTEA (260 uL; 1.86 mmol; 5.00 eq.)のトルエン (7.50 mL)中の撹拌している懸濁液に添加した。その後、反応混合物を還流下に一晩加熱した。それを0℃に冷却し、その後に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(49 mg; 0.74 mmol; 2.00 eq.)を添加し、そして室温にてさらに12時間撹拌した。トルエンを減圧下に除去し、水を残留物に添加し、そして混合物を酢酸エチル (2x30 mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮した。分取HPLCによる精製により、題記の化合物を白色固形分として提供した(20 mg, 11 %)。1H NMR (MeOD; 400 MHz) δ 9.09 (s, 2H), 8.60 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.68-4.11 (m, 3H), 3.97 (s, 3H), 3.86-3.60 (m, 2H), 3.57-3.49 (m, 2H), 3.32-3.31 (m, 1H), 2.50-2.29 (m, 4H), 2.10-1.94 (m, 4H), 1.32-1.17 (m, 3H)。HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 95 %; Rt 3.07 min.。 LC/MS: 484.2 (M+1)。
例42: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-{1-[(R)-1-(3-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ピリミジン (40)
工程 1: (R)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル
例41、工程 1に記載の手順に従ったが、(S)-3-ヒドロキシ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (5.00 g; 24.10 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色ガムとして得た(4g, 13%)。LC/MS: 230 (t-ブチルエステル開裂物質)。
工程 2: (R)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジンヒドロクロリド
例10、工程 2に記載の手順に従ったが、(R)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (4.77 g; 14.46 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色ガムとして得た(4g, 30%)。 LC/MS: 230.0 (M+1)。
工程 3: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-((R)-1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、(R)-3-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン (4.10 g; 4.29 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(260 mg, 15%)。LC/MS: (最大プロット) 93 %; (254nm) 93 %; Rt 4.63 min; 386.2 (M+1)。
工程 4: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-{1-[(R)-1-(3-メチル-テトラヒドロピラン-4-イル)-ピペリジン-3-イル]-1H-ピラゾール-4-イル}-ピリミジン
例41、工程 4に記載の手順に従ったが、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-((R)-1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジン (150 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(25 mg, 13%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.19 (s, 2H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.91-0.00 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69-0.00 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 3H), 3.16-2.90 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.09-1.08 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 92 %; (254nm) 89 %; Rt 3.06 min.。 LC/MS: 484.2 (M+1)。
例41、工程 4に記載の手順に従ったが、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-((R)-1-ピペリジン-3-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジン (150 mg; 0.36 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(25 mg, 13%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 9.19 (s, 2H), 8.59-8.57 (m, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.25-8.21 (m, 3H), 7.91-0.00 (m, 1H), 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.69-0.00 (m, 1H), 4.70-4.69 (m, 1H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.73-3.66 (m, 4H), 3.50-3.44 (m, 2H), 3.42-3.26 (m, 3H), 3.16-2.90 (m, 1H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 5H), 1.09-1.08 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 92 %; (254nm) 89 %; Rt 3.06 min.。 LC/MS: 484.2 (M+1)。
例43: リチウム3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボキシレート(41)
工程 1: 3-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-シクロヘキサンカルボン酸メチル エステル
例21、工程 3に記載の手順に従ったが、3-オキソ-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (3.00 g; 18.82 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を無色ガムとして得た(5g, 80%)。LC/MS: (最大プロット) 82 %; Rt 2.85 min; 273.0 (M+1)。
工程 2: 3-(3-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
例21、工程 4に記載の手順に従ったが、3-(N'-tert-ブトキシカルボニル-ヒドラジノ)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (5.0 g; 15.05 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色オイルとして得た。LC/MS: 287.0 (M+1)。
工程 3: 3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、3-(3-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (500 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色固形分として得た(350 mg, 29%)。LC/MS: 443.0 (M+1)。
工程 4: リチウム3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボキシレート
3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (400 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)及び水酸化リチウム一水和物(200 mg; 4.72 mmol; 23 eq.)のTHF (8.00 mL) / 水(1.60 mL) / メタノール (8.00 mL)中の溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、その後、水(20 mL)で希釈しそして酢酸エチル (2x20 mL)で洗浄した。水性層を減圧下に濃縮し、トルエン (4*20mL)と共沸させ、題記の化合物を褐色固形分として提供した(85 94.4 %)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 12.50 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.68 Hz, 2H), 8.55-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.44-4.43 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-2.83 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.32-1.98 (m, 4H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 1H)。HPLC: (最大プロット) 99 %; (異性体の混合物23: 76); (254nm) 98 %; Rt 3.7, 3.8 min; LC/MS: 429.2 (M+1)。
3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロヘキサンカルボン酸メチルエステル (400 mg; 0.21 mmol; 1.00 eq.)及び水酸化リチウム一水和物(200 mg; 4.72 mmol; 23 eq.)のTHF (8.00 mL) / 水(1.60 mL) / メタノール (8.00 mL)中の溶液を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を、その後、水(20 mL)で希釈しそして酢酸エチル (2x20 mL)で洗浄した。水性層を減圧下に濃縮し、トルエン (4*20mL)と共沸させ、題記の化合物を褐色固形分として提供した(85 94.4 %)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 12.50 (s, 1H), 9.16 (d, J = 2.68 Hz, 2H), 8.55-8.52 (m, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.72 Hz, 1H), 4.44-4.43 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32-2.83 (m, 1H), 2.50-2.32 (m, 1H), 2.32-1.98 (m, 4H), 1.92-1.79 (m, 1H), 1.73-1.48 (m, 2H), 1.18-1.15 (m, 1H)。HPLC: (最大プロット) 99 %; (異性体の混合物23: 76); (254nm) 98 %; Rt 3.7, 3.8 min; LC/MS: 429.2 (M+1)。
例44: 3-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-シクロペンタンカルボン酸 (42)
例43に記載の手順に従ったが、3-オキソ-シクロペンタンカルボン酸メチルエステルから出発して、題記の化合物を得た。けん化工程後に、反応混合物をpH 2に酸性化し、親化合物を白色固形分として提供した(120 mg, 47%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 12.24 (brs, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.52 (s, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.21 (d, J = 7.96 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.08-2.89 (m, 1H), 2.35-2.11 (m, 3H), 2.06-1.97 (m, 3H)。 HPLC: (最大プロット) 98 %; (254nm) 98 %; Rt 3.71 min.。LC/MS: 415.0 (M+1)。
例45: 1-メチル-8-((S)-4-{2-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン(43)
工程 1: 1-メチル-5-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ピラゾール
例33、工程 2に記載の手順に従ったが、5-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (2.10 g; 8.73 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色液体として得た(1g, 43%)。LC/MS: 285.2 (M+1)。
工程 2: 5-ブロモ-2-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン
例33、工程 3に記載の手順に従ったが、1-メチル-5-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ピラゾール (1.40 g; 3.79 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(1g, 62%)。LC/MS: (最大プロット) 93 %; (254nm) 95 %; Rt 4.29 min; 317.0 (M+1)。
工程 3: 2-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン
例30、工程 4に記載の手順に従ったが、5-ブロモ-2-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン (700 mg; 2.22 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を褐色オイルとして得た(400 mg, 24%)。LC/MS: 281 (m/z 362のボロン酸エステルはボロン酸281に開裂される)。
工程 4: 1-メチル-8-(シス-4-{2-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、2-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (350 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.)及びシス-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-メチル-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン(148 mg; 0.42 mmol; 0.90 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(15 mg, 7%)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.19 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 2H)。HPLC: (最大プロット) 96 %; (254nm) 99 %; Rt 3.619 min; LC/MS: 468.0 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、2-[3-(2-メチル-2H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (350 mg; 0.47 mmol; 1.00 eq.)及びシス-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-メチル-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン(148 mg; 0.42 mmol; 0.90 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(15 mg, 7%)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.19 (s, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (d, J = 7.20 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.67 (d, J = 7.60 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.27-4.26 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.09 (s, 2H), 2.00-1.95 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 2H)。HPLC: (最大プロット) 96 %; (254nm) 99 %; Rt 3.619 min; LC/MS: 468.0 (M+1)。
例46: 1-メチル-8-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン(44)
工程 1: (E)-1-(3-ブロモ-フェニル)-3-ジメチルアミノ-プロペノン
1-(3-ブロモ-フェニル)-エタノン(15 g; 73.85 mmol; 1.00 eq.)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(31 mL; 221.56 mmol; 3.00 eq.)のエタノール (225 mL)中の溶液を80℃で12時間還流した。反応混合物を、その後、減圧下に濃縮し、(E)-1-(3-ブロモ-フェニル)-3-ジメチルアミノ-プロペノン (15 g; 42.20 mmol; 57.1 %)を無色ガムとして得た。LC/MS: 256.0 (M+1)。
工程 2: 3-(3-ブロモ-フェニル)-1H-ピラゾール
(E)-1-(3-ブロモ-フェニル)-3-ジメチルアミノ-プロペノン (15 g; 59.03 mmol; 1.00 eq.)及びヒドラジン水和物(5.80 mL; 118.05 mmol; 2.00 eq.)のエタノール (150.00 mL)中の溶液を85℃に14時間還流した。エタノールを減圧下に除去し、そして残留物をDCM (50 mL)中で希釈し、そして水で洗浄し、その後、ブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を黄色液体として提供した(17g, 99%)。1H NMR (DMSO; 400 MHz) δ 13.00 (s, 1H), 7.99-7.97 (m, 1H), 7.82-7.80 (m, 2H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.79 (d, J = 2.20 Hz, 1H)。 LC/MS: 224.9 (M+1)。
工程 3: 3-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール
THF (5 mL)中に溶解した3-(3-ブロモ-フェニル)-1H-ピラゾール (17 g; 60.97 mmol; 1.00 eq.)を滴下して、0℃に維持された、水素化ナトリウム(2.44 g; 60.97 mmol; 1.00 eq.)のTHF (500 mL)中の懸濁液に添加した。反応混合物を30分間撹拌し、その後、 minヨードメタン(8.03 mL; 122 mmol; 2.00 eq.)を滴下して加えた。それを、その後、室温に温め、そしてさらに4時間撹拌した。氷を添加して、反応物をクエンチし、そして混合物を酢酸エチル (30 mL x 2)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過しそして濃縮して、題記の化合物を褐色液体として提供した(14.5 g, 99%)。 LC/MS: (最大プロット) 99 %; (254nm) 99 %; Rt 4.1 min; 239.0 (M+1)。
工程 4: 1-メチル-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ピラゾール
例33、工程 2に記載の手順に従ったが、DMF (70 mL)中の3-(3-ブロモ-フェニル)-1-メチル-1H-ピラゾール (3.50 g; 14.54 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(3g, 71%)。LC/MS: 285 (M+1)。
工程 5: 5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン
例33、工程 3に記載の手順に従ったが、1-メチル-3-[3-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-1H-ピラゾール (1.00 g; 3.42 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物を黄色固形分として得た(700 mg, 62%)。LC/MS: (最大プロット) 95 %; (254nm) 95 %; Rt 4.353 min; 317.0 (M+1)。
工程 6: 2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン
例33、工程 4に記載の手順に従ったが、5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン (700 mg; 2.11 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物をオイルとして得た(400 mg, 35%)。LC/MS: 281 (ボロン酸エステル物質362はボロン酸m/z 280へと開裂される)。
例33、工程 4に記載の手順に従ったが、5-ブロモ-2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン (700 mg; 2.11 mmol; 1.00 eq.)から出発して、題記の化合物をオイルとして得た(400 mg, 35%)。LC/MS: 281 (ボロン酸エステル物質362はボロン酸m/z 280へと開裂される)。
工程 7: 1-メチル-8-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (200 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)及びシス-8-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-メチル-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン (118 mg; 0.34 mmol; 0.90 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(15 mg, 8%)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.17 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 2H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 93 %; Rt 3.66 min.。LC/MS: 468.0 (M+1)。
例14、工程 3に記載の手順に従ったが、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-フェニル]-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-ピリミジン (200 mg; 0.37 mmol; 1.00 eq.)及びシス-8-(4-ブロモ-ピラゾール-1-イル)-1-メチル-1-アザ-スピロ[4.5]デカン-2-オン (118 mg; 0.34 mmol; 0.90 eq.)から出発して、題記の化合物を白色固形分として得た(15 mg, 8%)。1H NMR (DMSO, 400 MHz) δ 9.17 (s, 2H), 8.85 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.00 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.60 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.28-4.14 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.29-2.25 (m, 2H), 2.09-2.03 (m, 2H), 2.00-1.92 (m, 5H), 1.54-1.52 (m, 2H)。 HPLC: (最大プロット) 97 %; (254nm) 93 %; Rt 3.66 min.。LC/MS: 468.0 (M+1)。
例47: (E)-4-ジメチルアミノ-1-[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブト-2-エン-1-オン(47)
T3P (177 μl; 0.30 mmol; 1.50 eq.)を、2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジンヒドロクロリド (99 mg; 0.20 mmol; 1.00 eq.)及びDIEA (142 μl; 0.80 mmol; 4.00 eq.)のDCM (2.00 mL)及びDMF (2 mL)中の溶液に添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌した。それを濃縮し、そして分取HPLC (C-18 (10um), 30x150mm, 0.1%HCO2H 変性移動相(A =水、B = ACN)、方法15% ACN の均一濃度で1分間、その後に、60% ACNへと60 mL/minで10分にわたって上昇)により精製し、題記の化合物を白色粉末として提供した(58 mg, 58%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.60 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 2H), 4.55 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.11 (d, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.21 (s, 6H), 2.14 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.63 - 1.42 (m, 1H), 1.06 - 0.88 (m, 1H)。HPLC: (254nm) 98.5 %; Rt 2.99 min.。 LC/MS: 497.0 (M+1)。
例48: 1-[4-(4-{2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-ピリミジン-5-イル}-ピラゾール-1-イル)-ピペリジン-1-イル]-ブト-2-イン-1-オン (48)
2-[3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-フェニル]-5-(1-ピペリジン-4-イル-1H-ピラゾール-4-イル)-ピリミジンヒドロクロリド(51 mg; 0.10 mmol; 1.00 eq.)、DIPEA (66.88 μl; 0.38 mmol; 4.00 eq.)、2-ブチン酸（butynoic acid）(8.88 mg; 0.11 mmol; 1.10 eq.)及びpybop (60 mg; 0.12 mmol; 1.20 eq.)のDMA (2.0 mL)中の混合物を室温にて30分間撹拌した。撹拌している反応物を、その後、ゆっくりと15mLの水で処理した。得られた懸濁液を1時間撹拌し、その後にろ過した。固形分を水(3x3mL)で洗浄し、そして一晩乾燥して、題記の化合物を白色固形分として提供した(40 mg, 92%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 8.61 - 8.51 (d, 2H), 8.26 (s, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.52 (t, 1H), 4.63 - 4.48 (m, 1H), 4.40 (t, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 2.98 (t, 1H), 2.25 - 2.09 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.86 (m, 2H)。HPLC: (254nm) 99.0 %; Rt 3.78 min.。LC/MS: 452.0 (M+1)。
例 49: 酵素アッセイ
IRAK1 酵素アッセイ
IRAK1はヒト精製再結合酵素(His-TEV-IRAK1 (194-712))である。このアッセイにおいて、IRAK-1はATPを加水分解し、そして自己リン酸化する。IRAK-1阻害の測定をストレプトアビジンコート化384ウエルFlashPlate (PerkinElmer #SMP410A)にて行った。
His-TEV-IRAK-1 (15ng/ウエル)、ATP (1 μM, [33P]ATP 0.25μCi/ウエル)及びDMSO中の化合物(20μM〜1nMの濃度範囲)又は対照物(2%DMSO)をアッセイバッファー: Hepes pH7.0 50mM, 脂肪酸不含BSA 0.1%、ジチオトレイトールDTT 2mM, MgCl2 10mM, EGTA 0.5mM, Triton-X-100 0.01%中で30℃にて3時間インキュベートした。キナーゼ反応をEDTAの添加により停止させた。上層液を廃棄し、プレートを150 mM NaClで3回洗浄し、そしてその後、放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定した。
IRAK1 酵素アッセイ
IRAK1はヒト精製再結合酵素(His-TEV-IRAK1 (194-712))である。このアッセイにおいて、IRAK-1はATPを加水分解し、そして自己リン酸化する。IRAK-1阻害の測定をストレプトアビジンコート化384ウエルFlashPlate (PerkinElmer #SMP410A)にて行った。
His-TEV-IRAK-1 (15ng/ウエル)、ATP (1 μM, [33P]ATP 0.25μCi/ウエル)及びDMSO中の化合物(20μM〜1nMの濃度範囲)又は対照物(2%DMSO)をアッセイバッファー: Hepes pH7.0 50mM, 脂肪酸不含BSA 0.1%、ジチオトレイトールDTT 2mM, MgCl2 10mM, EGTA 0.5mM, Triton-X-100 0.01%中で30℃にて3時間インキュベートした。キナーゼ反応をEDTAの添加により停止させた。上層液を廃棄し、プレートを150 mM NaClで3回洗浄し、そしてその後、放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定した。
IRAK4 酵素アッセイ
IRAK4はヒト精製再結合酵素(His-TEV-IRAK1 (194-712)である。IRAK4はATPへと加水分解し、自己リン酸化し、そしてセリン/スレオニン一般ペプチド基質(STK:Bagnols/Ceze FRをベースとするCisBio Internationalからの61ST1BLC)をリン酸化する。
IRAK-4阻害の測定をストレプトアビジンコート化384ウエルFlashPlate (PerkinElmer #SMP410A)で行った。His-TEV-IRAK4 (20ng/ウエル)、ATP (2μM, [33P]ATP 0.25μCi/ウエル)、STK1-ビオチンペプチド(300nM)及びDMSO中の化合物(20μM〜1nMの濃度範囲)又は対照物(2%DMSO)をアッセイバッファー: Hepes pH7.0 50mM, 脂肪酸不含BSA 0.1%、ジチオトレイトールDTT 2mM, MgCl2 10mM, EGTA 0.5mM, Tween-20 0.01%, MnCl2 5mM中で30℃にて3時間インキュベートした。
キナーゼ反応をEDTAの添加により停止させた。上層液を廃棄し、プレートを150 mM NaClで3回洗浄し、そしてその後、放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定した。
IRAK4はヒト精製再結合酵素(His-TEV-IRAK1 (194-712)である。IRAK4はATPへと加水分解し、自己リン酸化し、そしてセリン/スレオニン一般ペプチド基質(STK:Bagnols/Ceze FRをベースとするCisBio Internationalからの61ST1BLC)をリン酸化する。
IRAK-4阻害の測定をストレプトアビジンコート化384ウエルFlashPlate (PerkinElmer #SMP410A)で行った。His-TEV-IRAK4 (20ng/ウエル)、ATP (2μM, [33P]ATP 0.25μCi/ウエル)、STK1-ビオチンペプチド(300nM)及びDMSO中の化合物(20μM〜1nMの濃度範囲)又は対照物(2%DMSO)をアッセイバッファー: Hepes pH7.0 50mM, 脂肪酸不含BSA 0.1%、ジチオトレイトールDTT 2mM, MgCl2 10mM, EGTA 0.5mM, Tween-20 0.01%, MnCl2 5mM中で30℃にて3時間インキュベートした。
キナーゼ反応をEDTAの添加により停止させた。上層液を廃棄し、プレートを150 mM NaClで3回洗浄し、そしてその後、放射活性をMicrobeta Triluxリーダーで測定した。
ヒトPBMCにおけるTLR7 誘導IL-6
ヒトPBMCアッセイを機能性アッセイの１つとして使用し、ヒト単核細胞(PBMC)におけるTLR7誘導IL-6分泌に対するIRAK1及びIRAK4小分子阻害剤の活性をモニターした。ヒトPBMCを新鮮又は凍結のいずれかで使用される健常ボランティアから得られたバフィコート(白血球及び血小板を豊富にした全血)から調製し、アッセイ培地中の化合物(RPMI+2%P/S/L-glu+10% HI-FBS)に捲き、そしてアッセイ培地においてDMSO/培地(25uM〜.4nMの濃度範囲)又は対照物(0 .25% DMSO)で37℃にて30分間予備処理した。IRAK1及びIRAK4阻害剤による予備処理の後に、37℃で一晩(16〜18時間)、TLR7特異性リガンド(2uM)でPBMCを刺激した。インキュベート後に、上層液を384ウエルPE AlphaPlate-384 (6005350)に移し、そしてIL-6をPerkin Elmer IL-6 Alpha LISA キット(AL223C)を用いて定量化する。Alpha Technology（登録商標）を用いてEnvision（登録商標）プレートリーダーでプレートを読んだ。
結果を以下の表に示す。
ヒトPBMCアッセイを機能性アッセイの１つとして使用し、ヒト単核細胞(PBMC)におけるTLR7誘導IL-6分泌に対するIRAK1及びIRAK4小分子阻害剤の活性をモニターした。ヒトPBMCを新鮮又は凍結のいずれかで使用される健常ボランティアから得られたバフィコート(白血球及び血小板を豊富にした全血)から調製し、アッセイ培地中の化合物(RPMI+2%P/S/L-glu+10% HI-FBS)に捲き、そしてアッセイ培地においてDMSO/培地(25uM〜.4nMの濃度範囲)又は対照物(0 .25% DMSO)で37℃にて30分間予備処理した。IRAK1及びIRAK4阻害剤による予備処理の後に、37℃で一晩(16〜18時間)、TLR7特異性リガンド(2uM)でPBMCを刺激した。インキュベート後に、上層液を384ウエルPE AlphaPlate-384 (6005350)に移し、そしてIL-6をPerkin Elmer IL-6 Alpha LISA キット(AL223C)を用いて定量化する。Alpha Technology（登録商標）を用いてEnvision（登録商標）プレートリーダーでプレートを読んだ。
結果を以下の表に示す。
例50: 医薬製剤の調製
製剤1 -錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーと約1:2質量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を錠剤プレスにおいて240〜270 mg 錠剤(80〜90 mgの本発明に係る活性化合物/錠剤)に成形する。
製剤1 -錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーと約1:2質量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を錠剤プレスにおいて240〜270 mg 錠剤(80〜90 mgの本発明に係る活性化合物/錠剤)に成形する。
製剤２-カプセル剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末としてデンプン希釈剤と約1:1質量比で混合する。混合物を250 mg カプセル中に充填する(125 mgの本発明に係る活性化合物/カプセル)。
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末としてデンプン希釈剤と約1:1質量比で混合する。混合物を250 mg カプセル中に充填する(125 mgの本発明に係る活性化合物/カプセル)。
製剤３-液体
式（Ｉ）の化合物(1250 mg)、スクロース(1.75 g)及びキサンタンガム(4 mg)をブレンドし、No. 10メッシュU.S.シーブを通して通過させ、その後、微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89, 50 mg)の水中の事前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10 mg)、風味剤及び着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら添加した。十分な水を添加して、合計体積5 mLとする。
式（Ｉ）の化合物(1250 mg)、スクロース(1.75 g)及びキサンタンガム(4 mg)をブレンドし、No. 10メッシュU.S.シーブを通して通過させ、その後、微結晶セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロース(11:89, 50 mg)の水中の事前に調製した溶液と混合する。安息香酸ナトリウム(10 mg)、風味剤及び着色剤を水で希釈し、そして撹拌しながら添加した。十分な水を添加して、合計体積5 mLとする。
製剤４-錠剤
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーと約1:2質量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を錠剤プレスにおいて450〜900 mg 錠剤(150〜300mgの本発明に係る活性化合物/錠剤)に成形する。
式（Ｉ）の化合物を乾燥粉末として乾燥ゼラチンバインダーと約1:2質量比で混合する。少量のステアリン酸マグネシウムを潤滑剤として添加する。混合物を錠剤プレスにおいて450〜900 mg 錠剤(150〜300mgの本発明に係る活性化合物/錠剤)に成形する。
製剤５-注射剤
式（Ｉ）の化合物をバッファー無菌生理食塩水注射用水性媒体中に溶解させ、濃度を約5 mg/mLとする。
式（Ｉ）の化合物をバッファー無菌生理食塩水注射用水性媒体中に溶解させ、濃度を約5 mg/mLとする。
Claims (14)
- 式（ＩＩ）
R”はH, C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
R1 は存在せず、又は、R1 はA又はQ-Rであり、
Ra は存在せず、又は、Ra はOR3, CF3, Hal, NO2であり、
Rb は存在せず、又は、Rb はA又はCORであり、
R2 は、以下の：
各Qは独立して、1〜6個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキレンであり、ここで、1〜5個のH原子はOR3, Hal, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1又は2個のCH2 基はCO, SO, SO2 及びNR3から独立して選ばれる基により置換されていてよく、又は、Qは4-8員二価複素環式環を表し、それは飽和、不飽和又は芳香族性であり、そしてN, O及びSから独立して選ばれる1〜3個のヘテロ原子を含み、
各Aは独立して、1〜10個の炭素原子を有する直鎖もしくは枝分かれアルキルであり、ここで、1〜7個のH原子は-OR3, Hal, NHSO2A, SO2A, SOA, N(R3)2から独立して選ばれる基により置換されていてよく、そして1, 2又は3個の非隣接-CH2-基は-CO-, NR3 及び/又は-O-から独立して選ばれる基により置換されていてよく、
各Halは独立して、F, Cl, Br又はIであり、
各Rは独立して、水素、C1-6 脂肪族、C3-10 アリール、3-8員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する3-7 員複素環式環、又は、窒素、酸素又は硫黄から独立して選ばれる1〜4個のヘテロ原子を有する5-6員単環式ヘテロアリール環であり、その各々は場合により置換されていてよく、
各R3 はH又はC1-C6アルキルであり、ここで、1個のH原子はOH, O-C1-C6-アルキル及びHalから選ばれる基により置換されていてよく、そして、
nは0又は1である）の化合物及びその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。 - R1 は存在しない、請求項１記載の化合物及びその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
- Ra は存在しない、請求項１記載の化合物及びその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
- Rb は存在しない、請求項１記載の化合物及びその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
- R2
- 以下の化合物：
- 医薬品としての使用のための、請求項１〜６のいずれか一項に記載化合物及びその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）。
- IRAK過剰発現関連障害の治療又は予防のための医薬組成物であって、請求項１〜７いずれか一項に記載の化合物及びその医薬上許容される溶媒和物、互変異性体、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）を含む、前記医薬組成物。
- 前記障害が、炎症性疾患、自己免疫疾患、ガン、及び多発性硬化症の治療又は予防のための、請求項８に記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患は喘息、急性散在性脳脊髄炎（ADEM）、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質抗体症候群（APS）、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、水疱性類天疱瘡、ベーチェット病、セリアック病、アンチトランスグルタミナーゼ、シャーガス病、慢性閉塞性肺疾患、クローン病、皮膚筋炎、糖尿病1型、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群（GBS）、橋本病、化膿性汗腺炎、川崎病、IgA腎症、特発性血小板減少性紫斑病、間質性膀胱炎、エリテマトーデス、ループス腎炎、混合性結合組織病、モルヘア、多発性硬化症（MS）、重症筋無力症、ナルコレプシー、神経性筋強直、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、関節リウマチ、統合失調症、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフパーソン症候群、全身性エリテマトーデス、全身性硬化症、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、白斑及びウェゲナー肉芽腫症からなる群より選ばれる、請求項９記載の医薬組成物。
- 前記自己免疫疾患は関節リウマチ、ループス腎炎及び全身性エリテマトーデスから選ばれる、請求項１０記載の医薬組成物。
- (a)有効量の請求項１記載の化合物及び/又はその医薬上使用可能な溶媒和物、塩、水和物及び立体異性体（すべての比率でのその混合物を含む）、及び、
(b)有効量のさらなる医薬活性成分
の別個のパックからなるキット。 - 請求項１記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬組成物。
- 炎症性疾患又は免疫障害の治療に使用される少なくとも1種のさらなる医薬品又は免疫調節剤をさらに含む、請求項１３記載の医薬組成物。
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