CN106068264A - 嘧啶吡唑基衍生物及其作为irak抑制剂的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供用于治疗癌症、类风湿性关节炎和其它疾病的通式(II)所示的化合物。
Description
技术领域
本发明提供作为IRAK抑制剂的通式(I)或通式(II)的嘧啶吡唑基衍生物、以及它们在治疗癌症和与IRAK过度表达有关的其他疾病(例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮或狼疮性肾炎)中的用途。
发明背景
激酶催化蛋白质、脂类、糖类、核苷类和其他细胞代谢产物的磷酸化，并且在真核细胞生理学的所有方面发挥关键作用。特别是，蛋白激酶和脂类激酶参与响应于细胞外介质或刺激(例如生长因子、细胞因子或趋化因子)来控制细胞的活化、生长、分化和生存的信号转导事件。一般而言，蛋白激酶被分类成两组，优先地磷酸化酪氨酸残基的组以及优先地磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的组。
激酶是抗炎药开发的重要治疗靶点(Cohen，2009年.Current Opinion inCellBiology21,1-8)，例如涉及适应性免疫应答和天然免疫应答的和谐结合的激酶。令人特别感兴趣的激酶靶点是IRAK家族的成员。
白细胞介素-1受体相关激酶(IRAK)关键地涉及对控制炎症的细胞内信号转导网络的调节(Ringwood和Li，2008年.Cytokine42，1-7)。IRAK在许多细胞类型中得到表达并且可以介导来自各种细胞受体(包括toll样受体(TLR))的信号。IRAK4被认为是在白细胞介素-1(IL-1)受体和除TLR3外的所有toll样受体(TLR)的下游被活化的最初蛋白激酶，并且通过IRAKI的快速活化和IRAK2的较慢活化而在先天免疫系统中启动信号转导。IRAKI是首先通过对与IL-1I型受体共同免疫沉淀的IL-1依赖性激酶活性的生物化学纯化而确认(Cao等人，1996年.Science271(5252)：1128-31)。IRAK2是通过在人表达序列标签(EST)数据库搜索与IRAKI同源的序列而得到确认(Muzio等人，1997年.Science278(5343)：1612-5)。IRAK3(也称为IRAKM)是使用对具有通过筛选人植物凝集素活化外周血白细胞(PBL)CDNA库而发现与IRAKI显著同源性的多肽进行编码的小鼠EST序列而得到确认(Wesche等人，1999.J.Biol.Chem.274(27)：19403-10)。IRAK4是利用IRAK样序列的数据库搜索和通用cDNA库的PCR而确认(Li等人，2002年.Proc.Natl.Acad.Sc1.USA99(8)：5567-5572)。
表达IRAK4的催化无活性突变体而不是野生型激酶的小鼠对由若干TLR激动剂所引发腐败性休克完全耐受，并且它们在对IL-1的响应中受损害。由于遗传缺陷而缺乏IRAK4活性的儿童易发生由脓生成菌所引起的复发感染。IRAK-依赖性TLR和IL-1R似乎对于针对一些脓生成菌的儿童免疫力是至关重要的，但在针对成年人大部分感染的保护性免疫中却发挥多余的作用。因此，IRAK4抑制剂可用于治疗成年人的慢性炎症性疾病，并且不使他们对细菌和病毒感染太敏感(Cohen，2009年.CurrentOpinion in CellBiology21,1-8)。先已开发强效IRAK4抑制剂(Buckley等人，2008年.Bioorg MedChem Lett.18(12)：3656-60)。IRAKI对于IRF7的TLR7介导和TLR9介导活化和干扰素-a(IFN-α)的生成是必不可少的，这表明IRAKI抑制剂可用于系统性红斑狼疮(SLE)的治疗。IRAK2在IRAK4的下游被活化并且在促炎性细胞因子生成中发挥作用。因此，IRAK2抑制剂可用于炎症性疾病。
发明内容
根据本发明的一个方面，提供通式(I)和通式(II)的化合物。根据本发明的另一方面，提供适用于治疗和/或预防与IRAK有关的疾病的通式(I)和通式(II)的化合物。根据本发明的另一方面，提供能够调节(特别是抑制)IRAK在哺乳动物(特别是人)疾病状态中的活性或功能的化合物。
根据本发明的另一方面，提供用于治疗和/或预防疾病的方法，该疾病是选自自身免疫、炎性疾病、心血管疾病、神经退行性疾病、细菌和病毒感染、过敏反应、哮喘、胰腺炎、多器官功能衰竭、肾脏病、血小板聚集、癌症、移植、精子活力、红细胞缺乏、移植物排斥、肺损伤、呼吸疾病和缺血性病症。
根据另一方面，本发明提供对IRAK-4和/或IRAK-1具有选择性的通式(I)或通式(II)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供一种包含至少一种通式(I)或通式(II)的化合物，优选地连同免疫调节剂的试剂盒或套组(set)。优选地，该试剂盒由以下单独的包装所组成：
(a)有效量的通式(I)或通式(II)的化合物和/或其药学上有用的衍生物、溶剂化物、盐、水合物和立体异构体，包括其所有比例的混合物；以及
(b)有效量的另一种药物活性成分。
根据本发明的另一方面，提供一种用于合成通式(I)及相关通式所示的化合物的方法。
具体实施方式
根据本发明的某些方面，提供通式(I)所示的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
式中，
环Z是
其中
X是O、S或N；Y是C或N；以及T是C或N；或者
环Z是吡啶基或哒嗪基；
R1不存在或者R1是A或Q-R；
Ra不存在或者Ra是OR3、CF3、Hal、NO2；
Rb不存在或者Rb是A或COR；
R2是C1–6脂肪族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；
每个Q是具有1-6个碳原子的直链或支链亚烃基，其中1-5个氢原子可以独立地被选自OR3、Hal、N(R3)2的基团所替代，以及其中1个或2个CH2-基团可以独立地被CO、SO、SO2和NR3所替代，或者Q表示具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、不饱和或芳香族二价杂环，
每个A是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可以独立地被选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA、N(R3)2的基团所替代，以及其中1、2或3个非相邻的-CH2-基团可以独立地被–CO-、NR3和/或-O-所替代，
每个Hal是F、Cl、Br或I，
每个R独立地是氢，C1–6脂肪族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；以及
每个R3是H或C1-C6烷基，其中1个氢原子可以被选自OH、O-C1-C6-烷基和Hal的基团所替代。
在某些实施例中，环Z是
在本发明的一个方面，提供通式(II)所示的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
式中，
R”是H，C1–6脂肪族基團，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；
R1不存在或者R1是A或Q-R；
Ra不存在或者Ra是OR3、CF3、Hal、NO2；
Rb不存在或者Rb是A或COR；
R2是C1–6脂肪族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；
每个Q独立地是具有1-6个碳原子的直链或支链亚烃基，其中1-5个氢原子可以独立地被选自OR3、Hal、N(R3)2的基团所替代，以及其中1个或2个CH2-基团可以独立地被CO、SO、SO2和NR3所替代，或者Q表示具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、不饱和或芳香族二价杂环，
每个A独立地是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可以独立地被选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA、N(R3)2的基团所替代，以及其中1、2或3个非相邻的-CH2-基团可以独立地被-CO-、NR3和/或-O-所替代，
每个Hal是F、Cl、Br或I，
每个R独立地是氢，C1–6脂肪族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；以及
每个R3是H或C1-C6烷基，其中1个氢原子可以被选自OH、O-C1-C6-烷基和Hal的基团所替代；以及
n是0或1。
在某些实施例中，R”是H。
在某些实施例中，R”是任选经取代的C1–6脂肪族基团。在某些实施例中，R”是任选经取代的C3–10芳基。在某些实施例中，R”是任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环。在某些实施例中，R”是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在某些实施例中，R”是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在某些实施例中，R”是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基(acridinyl)，吖辛因基(azocinyl)，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫代呋喃基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基(indolenyl)，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基(isoindolenyl)，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R”是苯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚烷，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基(indolenyl)，异噁唑基，吗啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基(pyridinyl)，吡啶基(pyridyl)，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，四氢呋喃基，噻唑基，噻吩基，硫代苯基，氧杂环丁烷基，或氮杂环丁烷基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R”是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。
在某些实施例中，R”是
在通式I或通式II的某些实施例中，R1不存在。
在通式I或通式II的某些实施例中，Ra不存在。
在通式I或通式II的某些实施例中，Rb不存在。
在通式I或通式II的某些实施例中，R2是任选经取代的C1–6脂肪族基团。在某些实施例中，R2是任选经取代的C3–10芳基。在通式I或通式II的某些实施例中，R2是任选经取代的3-8元饱和或部分不饱和碳环。在通式I或通式II的某些实施例中，R2是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环。在通式I或通式II的某些实施例中，R2是任选经取代的具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环。
在通式I或通式II的某些实施例中，R2是苯基，萘基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，金刚烷基，环辛基，[3.3.0]双环辛烷基，[4.3.0]双环壬烷基，[4.4.0]双环癸烷基，[2.2.2]双环辛烷基，芴基，茚满基，四氢萘基，吖啶基(acridinyl)，吖辛因基(azocinyl)，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并硫代呋喃基，苯并苯硫基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并四唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并咪唑啉基，咔唑基，NH-咔唑基，咔啉基，色满基，色烯基，噌啉基，十氢喹啉基，2H,6H-1,5,2-二噻嗪基，二氢呋喃并[2,3-b]四氢呋喃基，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基(indolenyl)，二氢吲哚基，中氮茚基，吲哚基，3H-吲哚基，异二氢吲哚，异吲哚烯基(isoindolenyl)，异苯并呋喃基，异色满基，异吲唑基，异二氢吲哚，异吲哚基，异喹啉基，异噻唑基，异噁唑基，吗啉基，萘啶基，八氢异喹啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，菲啶基，菲咯啉基，吩嗪基，吩噻嗪基，苯并氧硫杂环己二烯基(phenoxathiinyl)，吩噁嗪基，酞嗪基，哌嗪基，哌啶基，蝶啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶并噁唑，吡啶并咪唑，吡啶并噻唑，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，4H-喹嗪基，喹喔啉基，奎宁环基，四氢呋喃基，四氢异喹啉基，四氢喹啉基，6H-1,2,5-噻二嗪基，1,2,3-噻二唑基，1,2,4-噻二唑基，1,2,5-噻二唑基，1,3,4-噻二唑基，噻蒽基，噻唑基，噻吩基，噻吩并噻唑基(thienothiazolyl)，噻吩并噁唑基，噻吩并咪唑基，硫代苯基，三嗪基，1,2,3-三唑基，1,2,4-三唑基，1,2,5-三唑基，1,3,4-三唑基，氧杂环丁烷基，氮杂环丁烷基，或呫吨基；上述每个基团任选经取代。
在通式I或通式II的某些实施例中，R2是苯基，环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚烷，呋喃基，呋咱基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1H-吲唑基，吲哚烯基(indolenyl)，异噁唑基，吗啉基，噁二唑基，1,2,3-噁二唑基，1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基，1,3,4-噁二唑基，噁唑烷基，噁唑基，噁唑烷基，嘧啶基，哌嗪基，哌啶基，嘌呤基，吡喃基，吡嗪基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，哒嗪基，吡啶基，吡啶基，嘧啶基，吡咯烷基，吡咯啉基，2H-吡咯基，吡咯基，四氢呋喃基，噻唑基，噻吩基，硫代苯基，氧杂环丁烷基，或氮杂环丁烷基；上述每个基团任选经取代。
在通式I或通式II的某些实施例中，R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。
在通式I或通式II的某些实施例中，R2任选地被A、OA、COA、CN、Hal、NO2、OR3、SOA、SO2A、CO(NR3)2、COHet、OR3、Het1、CH2Het1、NH2、NHCOA、NHSO2A、OCH2Cyc1、SO2A和/或-SA(＝NH)(＝O)取代。
在某些實施例中，
每个Q独立地是具有1-6个碳原子的直链或支链亚烃基，其中1-5个氢原子可以独立地被选自OR3、Hal、N(R3)2的基团所替代，以及其中1个或2个CH2-基团可以独立地被CO、SO、SO2和NR3所替代，或者Q表示具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、不饱和或芳香族二价杂环，
每个A独立地是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基或亚烃基，其中1-7个氢原子可以独立地被选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA、N(R3)2、CN的基团所替代，以及其中1、2或3个非相邻的-CH2-基团可以独立地被-CO-、NR3和/或-O-所替代，
每个Hal是F、Cl、Br或I，
每个R3独立地是H或C1-C6烷基，其中1个氢原子可以被选自OH、O-C1-C6-烷基、Hal和Het1的基团所替代，
每个Het1独立地是具有1-3个氮和/或氧原子的5或6元饱和单环杂环，所述杂环任选地被A单取代，
每个Cyc1独立地是具有3-7个原子的环烷基。
在通式I或通式II的某些实施例中，R2是
在通式I或通式II的某些实施例中，R2是
在某些实施例中，A表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子的无支链(直链)或支链的烷基。在某些实施例中，A是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1,1-、1,2-或2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,2,3或4-甲基戊基、1,1-、1,2-、1,3-、2,2-、2,3-或3,3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-或1,2,2-三甲基丙基、或三氟甲基。在某些实施例中，A是具有1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。在某些实施例中，A是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1,1,1-三氟乙基。在某些实施例中，A表示CH2OCH3、OCH2CH2OCH3、CH2OH,CH2NH2、NHCH2CH2OH,CH2CH2OH,CH2NHCH2或NHCH2CH3。
在某些实施例中，Q不存在或表示NR3COCH2、CH2CONR3、COCH(CH3)、CH(CH3)CO、COCH2CH2、CH2CH2CO、CH2、CH2CH2、CH2CO、COCH2、CH(OH)CH2、CH2CH(OH)、CO-C(CH3)2或(CH3)2C-CO。
在某些实施例中，n是0。在某些实施例中，n是1。
在某些实施例中，本发明提供表1中给出的化合物：
表1
定义
本发明的化合物包括上文所概述的化合物，且按本文所揭示的类别、子类和种类进一步加以说明。除非另外指示，否则如本文所用的以下定义应适用。就本发明来说，化学元素是根据元素周期表(the Periodic Table of the Elements)(化学文摘社版本(CASversion)，化学与物理手册(Handbook of Chemistry和Physics)，第75版)来识别。另外，有机化学的一般原理描述于“有机化学(Organic Chemistry)”(托马斯·索瑞尔(ThomasSorrell)，大学自然科学图书公司(University Science Books)，索萨利托(Sausalito)：1999)和“马奇高等有机化学(March＇s Advanced Organic Chemistry)”(第5版，编辑：史密斯(SmitH,M.B.)和马奇(MarcH,J.)，约翰威立父子出版公司(John Wiley&Sons)，纽约(NewYork)：2001)中，这些书籍的全部内容都以引用的方式并入本文中。
本文所用的术语“脂肪族”或“脂肪族基团”是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元的经取代或未经取代的直链(即无支链)或支链烃链，或完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但不为芳香族的单环烃或双环烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。除非另外说明，否则脂肪族基团含有1-6个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-5个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-4个脂肪族碳原子。在一些实施例中，脂肪族基团含有1-3个脂肪族碳原子，并且在一些实施例中，脂肪族基团含有1-2个脂肪族碳原子。在一些实施例中，“环脂肪族基团”(或“碳环”或“环烷基”)是指完全饱和或含有一个或一个以上不饱和单元但非芳香族的单环C3-C6烃，其具有单个连接点与分子的其余部分相连接。示例性脂肪族基团是直链或支链的取代的或未取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基及其杂化物，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
术语“低级烷基”是指C1-4直链或支链烷基。示例性低级烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。“C1-C6-烷基”或“C1-C6-烷基基团”表示具有1-6个碳原子的直链或支链的烷基。“C1-C6-烷基”或“C1-C3-烷基”也可包括卤代-烷基。卤代-烷基具有1-10个卤素原子，较佳地1-3个卤素原子。例如，卤代-烷基含有基团-CF3、-CHF2或-CH2F。
术语“低级卤代烷基”指的是含有一个或多个卤素原子的C1-4直链或支链烷基。
术语“杂原子”是指一个或一个以上氧、硫、氮、或磷(包括氮、硫、或磷的任何氧化形式；任何碱性氮的季铵化形式；杂环的可取代氮，例如N(如在3,4-二氢-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和”是指具有一个或更多个不饱和单元的部分。
本文所用的术语“二价C1-8(或C1-6)饱和或不饱和的直链或支链烃链”是指二价亚烷基、亚烯基、亚炔基链，它们是此处定义的直链或支链。
术语“亚烷基”是指二价烷基。“亚烷基链”是聚亚甲基，即-(CH2)n-，其中n为正整数，优选为1到6、1到4、1到3、1到2或者2到3。经取代的亚烷基链是一个或一个以上亚甲基氢原子经取代基置换的聚亚甲基。合适的取代基包括下文关于经取代的脂肪族基所描述的取代基。
术语“亚烯基”是指二价烯基。取代的亚烯基链是含有至少一个双键的聚亚甲基，其中一个或多个氢原子被取代基置换。合适的取代基包括下文描述有关取代的脂族基团的那些。
术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳羟基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”指单环和双环系统，所述系统共具有5至14个环成员，其中系统中至少一个环是芳族，并且其中系统中各环含有3至7个环成员。术语“芳基”与术语“芳基环”互换使用。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指芳香环系统。示例性芳基是苯基、联苯基、萘基、蒽基等，其任选地包括一个或多个取代基。如本文中所用，术语“芳基”的范围内也包括芳环与一个或一个以上非芳环稠合而成的基团，例如茚满基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基(naphthimidyl)、菲啶基或四氢萘基等。
单独使用或作为例如“杂芳烷基”或“杂芳羟基”等较大部分的一部分使用的术语“杂芳基”和“杂芳-”是指如下基团，其具有5到10个环原子，优选5、6或9个环原子；环系(cyclic array)中共享6、10或14个π电子；并且除碳原子外，还具有1到5个杂原子。术语“杂原子”是指氮、氧或硫，并包括氮或硫的任何氧化形式和碱性氮的任何季铵化形式。杂芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和蝶啶基。如本文所用的术语“杂芳基”和“杂芳-”也包括杂芳环与一个或一个以上芳环、环脂肪族环或杂环稠合而成的基团，其中连接基团或连接点在杂芳环上。非限制性实例包括吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。杂芳基可为单环或双环的。术语“杂芳基”与术语“杂芳环”或“杂芳香族基”可互换使用，任一术语都包括任选经取代的环。术语“杂芳烷基”是指经杂芳基取代的烷基，其中烷基和杂芳基部分独立地任选经取代。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环基团”和“杂环状环”可互换使用，并且是指饱和或部分不饱和并且除碳原子外还具有一个或一个以上、优选1到4个如上文所定义的杂原子的稳定的5到7元单环或7-10元双环杂环部分。当关于杂环的环原子而使用时，术语“氮”包括经取代的氮。举例来说，在具有0-3个选自氧、硫或氮的杂原子的饱和或部分不饱和环中，氮可能是N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或+NR(如N-取代的吡咯烷基中)。
杂环可在任何杂原子或碳原子上连接到其侧基，从而形成稳定结构，并且任何环原子都可以任选经取代。这些饱和或部分不饱和杂环基的实例包括(但不限于)四氢呋喃基、四氢噻吩基、吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊环基、二氮杂卓基、氧氮杂卓基、硫氮杂卓基、吗啉基和奎宁环基。术语“杂环”、“杂环基”和“杂环部分”在本文中可互换使用，并且也包括杂环与一个或一个以上芳环、杂芳环或环脂肪族环稠合而成的基团，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、色满基、菲啶基或四氢喹啉基，其中连接基团或连接点在杂环上。杂环基可为单环或双环的。术语“杂环基烷基”是指经杂环基取代的烷基，其中烷基和杂环基部分独立地任选经取代。
如本文所用的术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”打算涵盖具有多个不饱和位点的环，但不打算包括如本文中所定义的芳基或杂芳基部分。
如本文所述，本发明的某些化合物可含有“任选经取代”的部分。一般来说，术语“经取代”之前无论是否存在术语“任选”，都意指指定部分的一个或一个以上氢经合适的取代基置换。“取代的”适用于结构上明确的或暗示的一个或多个氢原子(例如，至少指以及至少指除非另外指示，否则“任选经取代”的基团可能在此基团的各可取代位置上都具有合适的取代基，并且当任何给定结构中的一个以上位置可经一个以上选自规定基团的取代基取代时，每个位置上的取代基可能相同或不同。本发明所预想的取代基组合优选是会形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用的术语“稳定”是指化合物在经受允许其制造、检测和在某些实施例中允许其回收、纯化以及用于达成一个或一个以上本文中所揭示的目的条件时实质上不发生改变。
“任选经取代”的基团的可取代碳原子上的合适单价取代基独立地为氘；卤素；–(CH2)0–4R°；–(CH2)0–4OR°；-O(CH2)0-4R°，–O–(CH2)0–4C(O)OR°；–(CH2)0–4CH(OR°)2；–(CH2)0– 4SR°；–(CH2)0–4PH,其可经R°取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1PH,其可经R°取代；–CH＝CHPH,其可经R°取代；–(CH2)0–4O(CH2)0–1-吡啶基，其可经R°取代；–NO2；–CN；–N3；-(CH2)0–4N(R°)2；–(CH2)0–4N(R°)C(O)R°；–N(R°)C(S)R°；–(CH2)0–4N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)C(S)NR°2；–(CH2)0–4N(R°)C(O)OR°；–N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；–(CH2)0–4C(O)R°；–C(S)R°；–(CH2)0–4C(O)OR°；–(CH2)0–4C(O)SR°；-(CH2)0–4C(O)OSiR°3；–(CH2)0–4OC(O)R°；–OC(O)(CH2)0–4SR°，SC(S)SR°；–(CH2)0–4SC(O)R°；–(CH2)0–4C(O)NR°2；–C(S)NR°2；–C(S)SR°；–SC(S)SR°，-(CH2)0–4OC(O)NR°2；-C(O)N(OR°)R°；–C(O)C(O)R°；–C(O)CH2C(O)R°；–C(NOR°)R°；-(CH2)0–4SSR°；–(CH2)0–4S(O)2R°；–(CH2)0–4S(O)2OR°；–(CH2)0–4OS(O)2R°；–S(O)2NR°2；-(CH2)0–4S(O)R°；-N(R°)S(O)2NR°2；–N(R°)S(O)2R°；–N(OR°)R°；–C(NH)NR°2；–P(O)2R°；-P(O)R°2；-OP(O)R°2；–OP(O)(OR°)2；SiR°3；–(C1–4直链或支链亚烷基)O–N(R°)2；或(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)O–N(R°)2，其中各R°可如下文所定义经取代并且独立地为氢、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6元杂芳基环)、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的R°连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或多环，此环可如下文所定义经取代。
R°(或由两个独立存在的R°连同插入其间的原子一起形成的环)上的合适单价取代基独立地为氘、卤素、–(CH2)0–2R·、–(卤代R·)、–(CH2)0–2OH、–(CH2)0–2OR·、–(CH2)0–2CH(OR·)2、-O(卤代R·)、–CN、–N3、–(CH2)0–2C(O)R·、–(CH2)0–2C(O)OH、–(CH2)0–2C(O)OR·、–(CH2)0–2SR·、–(CH2)0–2SH、–(CH2)0–2NH2、–(CH2)0–2NHR·、–(CH2)0–2NR· 2、–NO2、–SiR· 3、–OSiR· 3、-C(O)SR·、–(C1–4直链或支链亚烷基)C(O)OR·、或–SSR·，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地选自C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0–1Ph、或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。R°的饱和碳原子上的合适二价取代基包括＝O和＝S。
“任选经取代”的基团的饱和碳原子上的合适二价取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR* 2、＝NNHC(O)R*、＝NNHC(O)OR*、＝NNHS(O)2R*、＝NR*、＝NOR*、–O(C(R* 2))2–3O–、或–S(C(R* 2))2–3S–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。与“任选经取代”的基团的邻位可取代碳结合的合适二价取代基包括：–O(CR* 2)2–3O–，其中各独立存在的R*是选自氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
R*的脂肪族基上的合适取代基包括卤素、–R·、-(卤代R·)、-OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2、或–NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2PH,–O(CH2)0– 1Ph或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
“任选经取代”的基团的可取代氮上的合适取代基包括 其中各独立地为氢、可如下文所定义经取代的C1-6脂肪族基、未经取代的-OPh或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环，或不管以上定义，两个独立存在的连同插入其间的原子一起形成具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的未经取代的3-12元饱和、部分不饱和或芳基单环或双环。
的脂肪族基上的合适取代基独立地为卤素、–R·、-(卤代R·)、–OH、–OR·、–O(卤代R·)、–CN、–C(O)OH、–C(O)OR·、–NH2、–NHR·、–NR· 2、或-NO2，其中各R·未经取代或在前面有“卤代”的情况下仅经一个或一个以上卤素取代，并且独立地为C1-4脂肪族基、–CH2Ph、–O(CH2)0– 1PH,或具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳环。
在某些实施方案中，术语“任选经取代的”，“任选经取代的烷基”，“任选经取代的烯基”，“任选经取代的炔基”，“任选经取代的碳环”，“任选经取代的芳基”，“任选经取代的杂芳基”，“任选经取代的杂环”，以及本文中所使用的任何其它任选经取代的基团，是指未被取代的基团或者被取代的基团，其中由典型的取代基独立地置换该基团上一个、两个、三个或更多个氢原子，所述典型的取代基不限于：
-F、-Cl、-Br、-I、氘，
-OH、保护的羟基、烷氧基、氧代、硫代氧代，
-NO2、-CN、CF3、N3，
-NH2、保护的氨基、-NH烷基、-NH烯基、-NH链炔基、-NH环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基，
-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环基，
-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳环基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环基，
-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳环基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环基，
-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳环基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳环基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环基，
-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳环基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳环基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳环基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳环基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳环基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳环基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环基，
-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳环基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环基，
-S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳环基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳环基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环基，
-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳环基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环基，
-CH2NH2、-CH2SO2CH3，
-一-、二-、或三-烷基甲硅烷基，
-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-环烷基、-碳环基、-杂环基、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳环基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环基、或者甲基硫代甲基。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”用以指在可靠医学判断的范围内，适于与人类和低等动物的组织接触使用而没有过多毒性、刺激、过敏反应或其它问题或并发症，并且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐是公知的现有技术。例如，SMBerge等人在J.Pharmaceutical Sciences，第1977年，66，1-19，详细描述了药学上可接受的盐，纳入其内容作为参考。本发明的化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机酸和碱以及有机酸和碱衍生而来的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是氨基与无机酸如盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸和高氯酸，或者与有机酸如乙酸，草酸，马来酸、酒石酸，柠檬酸，琥珀酸或丙二酸形成的盐，或者通过使用诸如离子交换等本领域的其他方法形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊丙酸盐、葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一酸盐、戊酸盐等。
从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1–4烷基)4盐。代表性的碱或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的合适的无毒的铵盐，季铵盐和胺阳离子。
除非另有说明，本文所描述的结构也意味着包括结构的所有异构形式(例如，对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体)；例如，每一不对称中心的R和S构型、Z和E双键异构体、以及Z和E构象异构体。因此，本发明化合物的混合物的单个立体化学异构体以及对映体、非对映体、和几何(或构象)异构体的混合物在本发明的范围之内。除非另有说明，本发明的化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围之内。
另外，除非另有说明，本文所述的结构包括这样的化合物：其区别仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明结构的化合物包括由氘或氚替换氢、或由一个13C-或14C-富集碳置换碳，这些化合物都本发明的范围之内。在一些实施方案中，基团包含一个或多个氘原子。
具有通式I的化合物还应包括其同位素标记形式。具有通式I的化合物的同位素标记形式与所述化合物的区别仅在于所述化合物的一个或多个原子被原子量或质量数与通常是天然存在的原子的原子量或质量数不同的一个或多个原子取代。市场上容易买到且可通过已知方法被结合到具有通式I的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一或多个上述同位素和/或其他原子的同位素的通式I化合物、其前药或它们中任一个的药学上可接受的盐都应理解为本发明的一部分。可以多种有利的方式使用同位素标记的通式I化合物。例如，结合了诸如3H或14C的放射性同位素的同位素标记的通式1化合物可用于药物和/或底物组织分布试验。由于其制备简单及可检测性良好而尤其优选这两种放射性同位素，即氚(3H)和碳-14(14C)。由于诸如氘(2H)的较重的同位素具有较高的代谢稳定性，将这种同位素标记化合物结合到通式I化合物中在治疗上是有好处的。较高的代谢稳定性直接导致体内半衰期延长或剂量减少，这在多数情况下代表了本发明的优选实施例。通常可通过进行本文本的实施例部分和制备部分中的合成方案和相关描述中公开的步骤来制备同位素标记的通式I化合物，用容易得到的同位素标记反应物代替非同位素标记反应物。
为了通过一级动力学同位素效应控制化合物的氧化代谢，可将氘(2H)结合到所述化合物中。一级动力学同位素效应是由于同位素核的替换而导致化学反应速率发生变化，这是由于所述同位素替换之后形成共价键所需的基态能量的变化而引起的。较重的同位素的替换通常导致化学键的基态能量降低，从而引起速率限制的键断裂反应的速率降低。如果键断裂发生在沿着多产物反应的坐标的鞍点区中或其附近，产物分布比率可被显著改变。解释如下：如果氘被键合到碳原子的非可替换位置上，通常速率差异km/kd＝2-7。如果该速率差异被成功地应用于易于氧化的通式I化合物，则该化合物在体内的性质可被显著地改变，从而改善药物动力学特性。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员尝试在保持有利的体外特性的同时优化药物动力学参数。可以合理地认为，许多药物动力学性质差的化合物易于被氧化代谢。现有的体外肝微粒体试验提供了关于这种类型的氧化代谢过程的有价值的信息，这些信息使得可以合理地设计具有通式I的含氘化合物，使其由于抗氧化代谢而提高稳定性。因此，通式I化合物的药物动力学性质显著地改善了，这种改善可用体内半衰期(t/2)的延长、疗效最好的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下的面积(AUC)以及F来定量地表示，也可用降低的清除率、剂量和材料成本来定量地表示。
以下阐述用于说明上述内容：把通式I化合物制备成一系列类似物，其中所述通式I化合物具有多个氧化代谢可能攻击的位点，例如苯甲基氢原子和与氮原子键合的氢原子，在所述类似物中各种组合的氢原子被氘原子取代，因此所述氢原子中的一部分、大多数或全部被氘原子取代。半衰期的确定使得可以有利地及准确地确定对氧化代谢的抵抗能力提高的程度。通过这种方式确定了，由于这种类型的氘-氢替换，母化合物的半衰期可被提高高达100％。
通式I化合物中的氘-氢替换也可被用来有利地改变起始化合物的代谢物谱，以减少或消除不良有毒代谢物。例如，如果通过氧化性碳-氢(C-H)键断裂产生了有毒代谢物，可以合理地认为，含氘类似物将会显著地减少或消除不良代谢物的产生，即使该具体的氧化反应并不是速率决定步骤。更多现有技术中关于氘-氢替换的信息可参见例如Hanzlik等，J.Org.Chem.55，3992-3997，1990，Reider等，J.Org.Chem.52,3326-3334，1987，FosteR,Adv.Drug Res.14，1-40，1985，Gillette等，Biochemistry 33(10)2927-2937，1994，和Jarman等Carcinogenesis16(4)，683-688，1993。
本文所使用的术语“调节剂”被定义为以可测量的亲和力结合和/或抑制靶的化合物。在某些实施方案中，调节剂的IC50和/或结合常数约小于50μM，约小于1μM，约小于500nM，约小于100nM，或小于约10nM。
本发明预想的取代基和变量的组合仅为形成稳定化合物的那些。本文所用的术语“稳定”是指具有的稳定性足以允许制造，并且能保持化合物的完整性足够长的时间以用于本文详述的各种目的(例如，向对象治疗性或预防性给药)。
本文的变量的任何定义中化学基团列表的记载包括该变量作为任何单个基团或列出基团的组合的定义。本文的变量的实施方案的记载包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案结合。
“离去基团”表示可以被去除或者被另一个化学基团取代的化学基团。
在本说明书的全文中，术语“离去基团”优选地表示Cl、Br、I或者反应性改性的OH基，例如活化酯、鎗类咪唑(imidazolide)、或者具有1-6个碳原子的烷基磺酰氧基(优选甲基磺酰氧基或者三氟甲基磺酰氧基)或者具有6-10个碳原子的芳基磺酰氧基(优选苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基)。
在典型酰化反应用于羧基活化的此类型基团描述于文献(例如在标准工作中，例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods Of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)。
活性酯有利地是在原位，例如通过加成HOBt或N-羟基丁二酰亚胺来形成。
合成
以下缩写是指下文中所使用的缩写：
Ac(乙酰基)、BINAP(2,2’-双(二苯基膦)-1,1’-联萘)、dba(二苄叉丙酮)、Bu(丁基)、tBu(叔丁基)、DCE(二氯乙烷)、DCM(二氯甲烷)、DIEA(二异丙基乙胺)、DMA(二甲基乙酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、Dppf(1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、g(克)、cHex(环己烷)、HATU(六氟磷酸N-[(二甲基氨基)(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-N-甲基甲铵)、HPLC(高效液相色谱法)、hr(小时)、LDA(二异丙基胺锂)、LiHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基锂)、MHz(兆赫)、MeOH(甲醇)、min(分钟)、mL(毫升)、mmol(毫摩尔)、mM(毫摩尔/升)、mp(熔点)、MS(质谱法)、MW(微波)、NMR(核磁共振)、O/N(过夜)、PBS(磷酸盐缓冲生理盐水)、PPh3(三苯基膦)、RT(室温)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)、TLC(薄层层析法)、oTol(邻-甲苯基)、UV(紫外线)。
一般而言，根据本发明的通式(I)及相关式的化合物可以从容易获得的起始物质制备。如果这种起始物质无法从市场上买到，则可利用标准合成技术制备。一般而言，用于通式(I)及相关式的任何单个化合物的合成路径将取决于各分子的具体取代基，此类因子正如本领域普通技术人员所理解的。可采用下文实施例中所描述的以下一般方法和步骤来制备通式(I)及相关式的化合物。下面合成路线中所描述的反应条件(例如温度、溶剂、或共试剂)只是作为例子给出而并不是限制性的。应当理解的是，在给出典型的或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明也可以采用其他实验条件。最佳反应条件可视所使用的具体反应剂或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员利用常规的优化步骤来确定。对于所有的保护和脱保护方法，参见PhilipJ.Kocienski的“保护基(Protecting Groups)，Georg Thieme Verlag Stuttgart，纽约(1994年)、以及Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts in“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)，Wiley Interscience，第三版(1999年)。
根据R1、R2、Ra和Rb的性质，对于通式⑴的化合物的合成可选择不同的合成方案。在以下方案中所示的步骤中，除非另有说明，否则R1、R2、Ra和Rb是如在上面说明中定义的。
通常，通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过通式(II)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义，X是卤素(较佳是溴或碘)或者三氟甲磺酸基)和通式(III)的硼酸或酯(其中R2和Rb是如上定义，R是H或烷基)之间的Suzuki-Miyura偶联反应而制备，如流程1中所概述。在下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，该方案采用本领域技术人员所熟知的条件和方法(例如参见Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95,2457；Takahiro I.和Toshiaki M.，Tetrahedron Lett.2005,46，3573-3577)。在一个典型的方法中，通式(II)的芳基卤化物和通式(III)的硼酸或酯在合适的溶剂(例如THF、甲苯、DMF或二噁烷)中并在共溶剂水存在或不存在下，以及在碱(例如Cs2CO3、K2CO3、CsF)和合适的催化剂(例如但不限于二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C)存在下加热，可以加入或不加入附加的配体(例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP)。此偶联反应可以在20℃至150℃(较佳为120℃)温度下(可能的话在微波条件下)在数分钟至数小时内实施。
流程1
通常，通式(IIa)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义，并且X是溴)可以通过如流程2中所概述的方法获得。通式(IV)的化合物(其中R1和Z是如上定义，并且R是H或烷基)可以与通式(V)的化合物(其中Ra是如上定义)进行Suzuki-Miyura偶联反应，生成通式(IV)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义)。在下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案：在一个典型的方法中，通式(V)的芳基卤化物和通式(IV)的硼酸或酯在合适的溶剂(例如THF、甲苯、DMF或二噁烷)中并在共溶剂水存在或不存在下，以及在碱(例如Cs2CO3、K2CO3、CsF)和合适的催化剂(例如但不限于二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C)存在下加热，可以加入或不加入附加的配体(例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP)。此偶联反应可以在20℃至150℃(较佳为120℃)温度下(可能的话在微波条件下)在数分钟至数小时内实施。
通式(VI)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义)可以与合适的硼源(例如但不限于：双(戊酰)二硼、双(儿茶酚并)二硼、双(二乙基D-酒石酸甘醇酸)二硼、双(亚己基甘醇酸)二硼、双(新戊基甘醇酸)二硼，优选为双(戊酰)二硼))在合适的催化剂(例如但不限于：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2，优选为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II))和合适的碱(例如但不限于：乙酸钾、氟化铯、碳酸钾，优选为乙酸钾)以及溶剂(例如但不限于：THF、二噁烷、DCE、DMF，优选为THF或二噁烷)存在下反应，转化为通式(VII)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义)，此反应可以在约20℃至约150℃(较佳为120℃)温度下(可能的话在微波条件下)在数分钟至数小时内实施。
通式(VII)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义)可以与5-溴-2-碘嘧啶进行Suzuki-Miyura偶联反应，生成通式(IIa)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义)。在下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案：在一个典型的方法中，5-溴-2-碘嘧啶和硼酸或酯在合适的溶剂(例如THF、甲苯、或二噁烷)中并在共溶剂水存在或不存在下，以及在碱(例如Cs2CO3、K2CO3、CsF)和合适的催化剂(例如但不限于二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C)存在下加热，可以加入或不加入附加的配体(例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP)。此偶联反应可以在20℃至150℃(较佳为120℃)温度下(可能的话在微波条件下)在数分钟至数小时内实施。
流程2
替换地，通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过通式(VIII)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义，R是H或烷基)和通式(IX)的化合物(其中R2和Rb是如上定义，X是卤素(较佳为溴或碘)或者三氟甲磺酸基)之间的Suzuki-Miyura偶联反应而制备，如流程3中所概述。在下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，该方案采用本领域技术人员所熟知的条件和方法(例如参见Miyaura，N.；Suzuki，A.Chem.Rev.1995，95,2457；Takahiro I.和Toshiaki M.，Tetrahedron Lett.2005,46，3573-3577)。在一个典型的方法中，通式(II)的芳基卤化物和通式(III)的硼酸或酯在合适的溶剂(例如THF、甲苯、DMF或二噁烷)中并在共溶剂水存在或不存在下，以及在碱(例如Cs2CO3、K2CO3、CsF)和合适的催化剂(例如但不限于二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、或1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2或Pd/C)存在下加热，可以加入或不加入附加的配体(例如但不限于P(tBu)3、P(oTol)3、PPh3、BINAP)。此偶联反应可以在20℃至150℃(较佳为120℃)温度下(可能的话在微波条件下)在数分钟至数小时内实施。
通式(VIII)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义，并且R是H或烷基)可以通过通式(II)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义，X是卤素(较佳为溴或碘)或者三氟甲磺酸基)与合适的二硼衍生物(例如但不限于：双(戊酰)二硼，双(儿茶酚并)二硼，双(二乙基D-酒石酸甘醇酸)二硼，双(亚己基甘醇酸)二硼，双(新戊基甘醇酸)二硼，优选为双(戊酰)二硼)反应而制备，该反应在合适的催化剂(例如但不限于：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2，优选为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II))和合适的碱(例如但不限于：乙酸钾、氟化铯、碳酸钾，优选为乙酸钾)以及溶剂(例如但不限于：THF、二噁烷、DCE、DMF，优选为THF或二噁烷)存在下反应，转化为通式(VII)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义)，此反应可以在约20℃至约150℃(较佳为120℃)温度下(可能的话在微波条件下)在数分钟至数小时内实施。
流程3
替换地，通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过流程4描述方法制备。通式(X)所示的2-氨基嘧啶(其中X是卤素(较佳为溴或碘)或者三氟甲磺酸基)和通式(III)所示的硼酸衍生物(其中R2和Rb是如上定义，R是H或烷基)在Suzuki-Miyaura条件下进行偶联反应，生成通式(XI)的化合物(其中R2和Rb是如上定义)，实施Suzuki-Miyaura偶联反应的条件已为本领域技术人员所公知，如上所述。
在下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，该方案采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。将获得的通式(XI)的2-氨基吡啶(其中R2和Rb是如上定义)例如通过与合适的碘源(例如但不限于：二碘甲烷、碘、N-碘琥珀酰亚胺)反应，转化成通式(XI)的2-碘嘧啶(其中R2和Rb是如上定义)，该反应在亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯)存在下并在合适的溶剂(例如THF或二噁烷)中进行，此反应可以在约20℃至约150℃(较佳为约80-100℃)温度下在数小时内实施。
通式(XIV)的化合物(其中R2、Ra和Rb是如上定义，并R且是H或烷基)可以通过通式(XII)的化合物(其中R2和Rb是如上定义)与通式(XIII)的硼酸衍生物(其中Ra是如上定义，并且R是H或烷基)在Suzuki-Miyaura条件下进行偶联反应而制备，实施Suzuki-Miyaura偶联反应的条件已为本领域技术人员所公知，如上所述。
将通式(XIV)的化合物(其中R2、Ra和Rb是如上定义)转化为通式(XV)的化合物(其中R2、Ra和Rb是如上定义)，转化的条件可以采用上述将芳胺或杂芳胺转化为芳基碘化物或杂芳基碘化物的条件，例如通过与合适的碘源(例如但不限于：二碘甲烷、碘、N-碘琥珀酰亚胺)反应，该反应在亚硝酸烷基酯(例如亚硝酸叔丁酯或亚硝酸异戊酯)和碘化铜(I)存在下并在合适的溶剂(例如THF或二噁烷)中进行，此反应可以在约20℃至约150°C(较佳为约80-100℃)温度下在数小时内实施。
最后，通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过通式(XV)的化合物(其中R2、Ra和Rb是如上定义)与通式(IV)的硼酸衍生物(其中R1和Z是如上定义，并且R是H或烷基)在Suzuki-Miyaura条件下进行偶联反应而制备，实施Suzuki-Miyaura偶联反应的条件已为本领域技术人员所公知，如上所述。
流程4
替换地，通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过流程5描述方法制备。通式(XV)所示的芳基碘化物(其中R2、Ra和Rb是如上定义)与合适的二硼衍生物(例如但不限于：双(戊酰)二硼，双(儿茶酚并)二硼，双(二乙基D-酒石酸甘醇酸)二硼，双(亚己基甘醇酸)二硼，双(新戊基甘醇酸)二硼，优选为双(戊酰)二硼)反应，转化为通式(XVI)的化合物(其中R2、Ra和Rb是如上定义，并且R是H或烷基)，该反应在合适的催化剂(例如但不限于：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2，优选为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II))和合适的碱(例如但不限于：乙酸钾、氟化铯、碳酸钾，优选为乙酸钾)以及溶剂(例如但不限于：THF、二噁烷、DCE、DMF，优选为THF或二噁烷)存在下进行，此反应可以在约20℃至约150℃(较佳为120℃)温度下(可能的话在微波条件下)在数分钟至数小时内实施。
通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过通式(XVI)的化合物(其中R2、Ra和Rb是如上定义，并且R是H或者烷基)与通式(XVII)的化合物(其中R1和Z是如上定义)在Suzuki-Miyaura条件下进行偶联反应而制备，实施Suzuki-Miyaura偶联反应的条件已为本领域技术人员所公知，如上所述。
流程5
替换地，通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过通式(XII)的化合物(其中Ra和Rb是如上定义)和通式(VII)的化合物(其中R1、Ra和Z是如上定义，并且R是H或烷基)之间的Suzuki-Miyura偶联反应而制备，如流程6中所概述。可采用如上所述的反应条件。在下面的实施例中给出了这种偶联反应的一般方案，该方案采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。
流程6
替换地，通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过通式(Ib)的化合物(其中R1、Ra、Rb和Z是如上定义，由以上合成路径之一制备)和通式(XVIII)的化合物(其中R2是如上定义但不是H，LG是离去基团，例外溴、氯、烷基磺酸酯或已知本领域技术人员在任何其它合适的离去基团)反应而制备，如流程7中所概述。在下面的实施例中给出了这种转化反应的一般方案，该方案采用本领域技术人员所熟知的条件和方法。在一个典型的方法中，通式(Ia)的化合物在合适的溶剂(例如THF、二噁烷、DMF或DMA)中用碱(例如但不限于：NaH、K2CO3、Cs2CO3、LDA、LHMDS，优选为NaH)和通式(III)的化合物处理，反应可以在-20℃至120℃的温度下在数分钟至数小时内实施。
替换地，如流程7所描述，通式(I)的化合物(其中R1、R2、Ra、Rb和Z是如上定义)可以通过通式(Ib)的化合物(其中R1、Ra、Rb和Z是如上定义，由以上合成路径之一制备)和通式(XIX)的化合物(其中R2是如上定义但不是H)反应而制备，采用本领域技术人员所熟知的Mitsunobu反应条件(例如参见Hughes，D.L.Organic Reactions(New York)，1992，42，335-656；Reynolds，A.J.；Kassiou，M.Current Organic Chemistry，2009，13(16)；1610-1632)。在一个典型的方法中，通式(Ia)的化合物在合适的溶剂(例如THF、二噁烷、DMF或DMA)中用碱(例如但不限于：NaH、K2CO3、Cs2CO3、LDA、LHMDS，优选为NaH)和通式(III)的化合物处理，反应可以在-20℃至120℃的温度下在数分钟至数小时内实施。
典型地，反应在膦(例如但不限于：P(tBu)3、PPBu3、P(oTol)3、PPh3)和偶氮二甲酸二乙酯(例如但不限于：二氮杂二羧酸酯、二异丙基氮杂二羧酸酯、四甲基偶氮二甲酰胺)存在下并且在溶剂(例如THF、二噁烷、DCM、DCE)中发生，反应可以在-20℃至150°C(较佳为室温)的温度下在数分钟至数小时内实施。
流程7
通式(III)的化合物(其中R2和Rb是如上定义，并且R是H或烷基)可以通过通式(IX)的化合物(其中R2和Rb是如上定义，并且X是卤素(较佳为碘或溴)或者三氟甲磺酸基)和合适的硼源(例如但不限于：双(戊酰)二硼、双(儿茶酚并)二硼、双(二乙基D-酒石酸甘醇酸)二硼、双(亚己基甘醇酸)二硼、双(新戊基甘醇酸)二硼，优选为双(戊酰)二硼))在合适的催化剂(例如但不限于：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、Pd(Cl)2(PPh3)2，优选为1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II))和合适的碱(例如但不限于：乙酸钾、氟化铯、碳酸钾，优选为乙酸钾)以及溶剂(例如但不限于：THF、二噁烷、DCE、DMF，优选为THF或二噁烷)存在下反应而制备，此反应可以在约20℃至约150℃(较佳为120℃)温度下(可能的话在微波条件下)在数分钟至数小时内实施。
流程8
通式(IX)的化合物(其中R2和Rb是如上定义，并且X是卤素)可以通过流程9描述的通式(XX)的吡唑进行烷基化反应或Misunobu反应而制备，实施反应的条件可以参照流程7描述的转化反应条件。
流程9
替换地，使硼酸中间体(IIIa)(其中Rb是如上定义，并且R是H或烷基)进行烷基化反应或Misunobu反应，如流程10中所描述。
流程10
可以通过从适当溶剂中的结晶或者通过蒸发适当溶剂，而与溶剂分子一起分离本发明的化合物。
可以提供常规方式来制备药学上可接受的含有碱性中心的通式(I)化合物的阴离子盐。例如，可用合适的酸(无水形式或者在合适的溶液中)处理游离碱的溶液，并且通过过滤或者在真空下蒸发反应溶剂而分离所得盐。
可以通过常规方式制备药学上可接受的含有酸性中心的通式(I)的化合物的阳离子盐。例如，可以用合适的碱(无水形式或者在合适的溶液中)处理游离酸的溶液，并且通过过滤或者在真空下蒸发反应溶剂而分离所得的盐。在一些情况下，可以将酸的溶液与碱金属或碱土金属盐(例如2-乙基己酸钠、油酸镁)的溶液混合而制备盐，并且使用其中使期望的通式(I)化合物的碱金属盐或碱土金属盐发生沉淀的溶剂，或者可以通过浓缩两种类型的盐可利用离子交换树脂技术而形成或互换。
基于所采用的条件，反应时间通常在数分钟和14天之间。反应温度是在大约-30℃和大约140℃之间、通常在-10℃和90℃之间、特别是在大约(TC和70℃之间。
此外，可以通过用溶剂分解剂或氢解剂进行处理以便从其功能衍生物之一中释放出通式(I)的化合物，而获得通式(I)及相关式的化合物。
用于溶剂分解或氢解的优选起始物是符合通式(I)及相关式但含有相应的经保护的氨基和/或羟基而不是一个或多个游离氨基和/或羟基的化合物，优选具有氨基保护基而不是键合到N原子的H原子的化合物，特别是具有R*-N基(其中R*表示氨基保护基而不是HN基)的化合物，和/或具有羟基保护基而不是羟基的H原子的化合物，例如符合式I但具有-COOlT基(其中IT表示羟基保护基而不是-COOH基)的化合物。
多个相同或不同的经保护氨基和/或羟基也可以存在于起始物的分子中。如果所存在的保护基彼此不同，那么可以选择性地将它们裂解去除。
术语“氨基保护基”表示一般的含义，并且包括适合于保护(阻止)氨基发生化学反应但在该分子的其他部位已发生期望的化学反应后易于去除的基团。典型的这种基团特别是：未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。因为在期望的反应(或者反应序列)后去除氨基保护基，所以它们的类型和大小并不重要；然而，优选的是具有1-20个特别是1-8个碳原子的保护基。术语“酰基”应被理解成与本方法有关的最广义的含义。其包含从脂肪族、芳香脂肪族、芳香族或杂环羧酸或者磺酸类衍生的酰基，特别是烷氧基羰基、芳基氧基羰基，特别是芳烷氧基羰基。这种酰基的例子是：烷基酰基(例如乙酰基、丙酰基和丁酰基)；芳烷基酰基(例如苯基乙酰基)；芳酰基(例如苯甲酰基和甲苯酰基)；芳氧基烧酸基，例如POA；烧氧基拟基，例如甲氧基拟基、乙氧基拟基、2,2，2-二气乙氧基拟基、BOC(叔丁氧基羰基)和2-碘乙氧基羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(“苄氧羰基”)、4_甲氧基苄氧基羰基和FMOC；芳基磺酰基，例如Mtr。优选的氨基保护基是BOC和Mtr以及CBZ、Fmoc、苄基和乙酰基。
术语“羟基保护基”同样是指一般含义，并且涉及适合于保护羟基发生化学反应但易于已在分子其它部位完成期望的化学反应后去除的基团。典型的这种基团是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或酰基，以及烷基。羟基保护基的性质和大小并不重要，因为在期望的化学反应或反应序列后将它们除去；优选具有1-20个特别是1-10个碳原子的基团。羟基保护基的例子尤其是：苄基、4-甲氧基苄基、对硝基苯甲酰基、对甲苯磺酰基、叔丁基和乙酰基，其中特别优选的是苄基和叔丁基。
基于所使用的保护基，使用例如强无机酸(例如盐酸、高氯酸或硫酸)、强有机羧酸(例如三氯乙酸、TFA)、或者磺酸(例如苯磺酸或对甲苯磺酸)，而从其功能衍生物中释放出式⑴及相关式的化合物。可以存在附加的惰性溶剂，但并非总是必需的。合适的惰性溶剂优选地是：有机溶剂，例如羧酸类(例如乙酸)、醚类(例如四氢呋喃或二氧六环)、酰胺类(例如DMF)、卤代烃(例如二氯甲烷)、以及醇类(例如甲醇、乙醇或异丙醇)；以及水。上述溶剂的混合物也是合适的。优选的是不添加另一种溶剂的情况下使用过量的TFA，优选的是以9：1比率的乙酸和70％高氯酸混合物的形式使用高氯酸。裂解的反应温度有利地是在大约0℃和大约50℃之间，优选在15℃和30°C之间(室温)。
例如，可以优选地使用在二氯甲烷中TFA或者使用在二氧六环中的大约3至5N的HCl在15-30℃下而裂解去除BOC、OtBut和Mtr基，并且可以使用二甲胺、二乙胺或哌啶溶解于DMF的大约5至50％溶液在15-30℃下裂解去除FMOC基。
可以用氢解方法去除的保护基(例如CBZ、苄基，或者从其噁二唑衍生物中释放出脒基)，例如可以通过在催化剂存在下(例如贵金属催化剂(例如钯)有利地在载体(例如碳)上)用氢气进行处理而裂解去除。这里的合适溶剂是上述溶剂，特别是例如醇类(例如甲醇或乙醇)或者酰胺(例如DMF)。氢解通常是在大约O和100℃之间的温度和大约I和200巴之间的压力下，优选在20-30℃和1-10巴下进行。CBZ基的氢解例如在5至10％甲醇中的Pd/C或者使用在甲醇/DMF中的Pd/C上的甲酸铵(代替氢气)、在20-30℃下成功地进行。
合适惰性溶剂的例子是：烃类，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烃类，例如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、三氯甲烷或二氯甲烷；醇类，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚类，例如二乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)或二氧六环；二醇醚，例如乙二醇单甲基醚或单乙基醚或者乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮类，例如丙酮或丁酮；酰胺类，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈类，例如乙腈；亚砜类，例如二甲基亚砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸类，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯类，例如乙酸乙酯，或者所述溶剂的混合物。
例如，可以使用HCUH2SO4或使用溶解于水、水/THF^K/THF/乙醇、或者水/二氧六环的LiOH,NaOH或KOH在O和100℃之间的温度下，将酯类水解。
此外，可以有利地在惰性溶剂(例如二氯甲烷或THF)和/或在碱(例如三乙胺或吡啶)存在下，在-60℃和+30℃之间的温度下，以常规方式使用酰基氯或酸酐将游离氨基酰化，或者使用未取代或取代的齿代烷基将游离氨基烷基化。
通式(I)及相关式还包括这些化合物的光学活性形式(立体异构体)、对映异构体、外消旋体、非对映异构体以及水合物和溶剂化物。术语“化合物的溶剂化物”表示由于它们的相互吸引力而形成的惰性溶剂分子到化合物上的加合。溶剂化物例如是一或二水合物或者醇化物。
术语“药学上有用的衍生物”表示例如式I化合物的盐以及所谓的前体药物化合物。
术语“前体药物衍生物”表示用例如烷基或酰基、糖类或寡肽修饰的并且在体内被快速裂解而形成活性化合物的式I化合物。根据式I的化合物，优选地“前体药物”是指在体内被快速转化(例如通过在血液中的水解)而形成通式(I)的母体化合物的衍生物化合物。T.Higuchi和V.StelIa在“Pro-drugs as NovelDelivery Systems”，A.C.S.SymposiumSeries，第14卷，美国化学社(1975)中提供了对前体药物概念的详细描述。可用作含羧基化合物的前体药物的酯类的例子可以发现于“药物设计中的可生物转化载体：原理和应用Bioreversible Carriers in Drug Design：Theory和AppIication”第14-210页，由E.B.Roche编辑，Pergamon Press：纽约(1987)。这些参考文献以及本说明书中的任何其它引述文献意图以参考的方式并入本文中。
这些前体药物衍生物还包括根据本发明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)中所描述。
通式(I)及相关式还包括通式(I)化合物的混合物，例如例如采用1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：10、1：100或1：1000的比率的两种非对映异构体的混合物。
这些混合物特别优选的是立体异构化合物的混合物。
药物制剂可以以单位剂量的形式给药，包括每单位剂量的预定量的活性成分。基于被治疗的疾病状况、给药方法及患者的年龄、体重和条件，这种单位剂量可以包含例如0.5mg至lg、优选Img至700mg、特别优选5mg至100mg的本发明化合物；或者药物制剂可以以剂量单位的形式给药，所述剂量单位包含每单位剂量预定量的活性成分。优选的剂量单位剂型是包含每日剂量或者部分剂量(如上所述)，或者其相应分数的活性成分的剂型。此外，此类型的药物制剂可以利用药学领域所一般所知的方法制备。
药物制剂可以适合于经由任何期望的合适方法来给药，例如通过口腔(包括颊部或舌下)、直肠、鼻腔、局部(包括颊部、舌下或经皮)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内注射、静脉内注射或皮内注射)方法。可以利用药学领域已知的所有方法来备这种制剂，例如将活性成分与赋形剂或辅助剂混合。
适于口服给药的药物制剂可以用单独的剂量单位的形式而给药，例如胶囊或片剂；散剂或颗粒剂；在水性或非水性液体中的溶液剂或混悬剂；可食用泡沫或泡沫食品；或者水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。
因此，例如在采用片剂或胶囊的形式而口服给药的情况下，可以将活性成分与口服无毒且药学上可接受的惰性赋形剂(例如乙醇、甘油、水等)混合。通过将该化合物粉碎成合适的细小尺寸并将其与以类似方式粉碎的药用赋形剂(例如可食用碳水化合物，例如淀粉或甘露醇)混合而制备散剂。同样也可存在矫味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过以如上所述方式制备粉末混合物再该将粉末混合物填充入成形明胶壳中而制造胶囊。可以在填充操作前，将助流剂和润滑剂(例如高分散硅酸、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固形式的聚乙二醇)添加到粉末混合物中。同样，可以添加崩解剂或增溶剂(例如琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以提高服用胶囊后药物的利用度。
另外，如果期望或者需要，可以类似地将合适的粘合剂、润滑剂和崩解剂及着色剂添加到混合物中。合适的粘合剂包括：淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或β_乳糖)、由玉米制成的甜味剂、天然和合成橡胶(例如阿拉伯胶)、西黄蓍胶或海藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡类等。这些剂型中使用的润滑剂包括：油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于：淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。例如，通过制备粉末混合物、制粒或将混合物干法压粉，添加润滑剂和崩解剂再将整个混合物压片以得到片剂，而制备片剂。通过将以合适方式粉碎的化合物与稀释剂或基质混合(如上所述)，以及任选地与粘合剂(例如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮)、溶解阻滞剂(例如石蜡)、吸收促进剂(例如季铵盐)、和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合而制备粉末混合物。可以通过用粘合剂(例如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶或纤维素或聚合物材料的溶液)润湿该粉末混合物、将其挤压经过筛子而在对该粉末混合物进行制粒。作为制粒的替代，可以使粉末混合物通过压片机，形成不均匀形状的团块，然后将其粉碎而形成颗粒。可以通过添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油来轮滑颗粒，而防止这些颗粒粘附到片剂铸模上。然后，将经润滑的混合物压片，而获得片剂。也可以将活性成分与自由流动的惰性赋形剂混合，然后在不执行制粒或干法压制步骤的情况下直接压片而获得片剂。可以存在由虫胶密封层、糖或聚合物材料层及光泽蜡层所组成的透明或不透明保护层。可以将着色剂添加到这些包衣中从而能够在不同的剂量单位之间加以区别。
可以以剂量单位的形式制造口服液(例如溶液、糖浆和酏剂)，使得给定量的药剂中包含预定量的化合物。可以通过将这些化合物溶解于含有合适矫味剂的水溶液中而制备糖浆，而使用无毒的醇载体而制备酏剂。可以通过将化合物分散于无毒载体中而制作混悬齐U。同样，可以添加增溶剂和乳化剂(例如乙氧基化异硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐齐U、矫味剂(例如薄荷油或者天然甜味剂或糖精)、或者其他人造甜味剂等。
如果希望，可以将口服给药的剂量单位制剂包封在微胶囊中。也可以如此制备该制剂，使得例如通过将颗粒材料包覆或埋在聚合物、蜡等中，而使得释放延长或延迟。
式⑴及相关式的化合物、以及它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物和其他活性成分，也可以以脂质体传递系统(例如，单层小囊、大单层小囊和多层小囊)的形式给药。可以用各种磷脂(例如胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱)形成脂质体。
也可以通过使用作为化合物分子所偶联的单独运载体的单克隆抗体来传输通式(I)及相关式的化合物及它们的盐、溶剂化物和生理功能衍生物以及其他活性成分。也可以将这些化合物偶联到作为靶向药物载体的可溶性聚合物。这种聚合物可包括：聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟基丙基-甲基丙烯酰氨基酚、聚羟乙基天冬酰胺酚或聚氧乙烯聚赖氨酸，被棕榈酰基自由基取代。此外，可将这些化合物偶联到一类适合于实现药物受控释放的可生物降解的聚合物(例如聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二羟基吡喃、聚氰基丙烯酸酯、以及水凝胶的交联或两亲性嵌段共聚物。
适合于经皮给药的药物制剂可以以用于缓释的、与接受者皮肤紧密接触的独立膏药形式给药。因此，例如可以利用电离子透入法从膏药中传递活性成分，如PharmaceuticalResearcH,3(6)，318(1986)中以一般术语所描述。
适于局部给药的药物化合物可以配制成软膏、乳膏、混悬剂、洗剂、散剂、溶液、糊齐U、凝胶剂、喷雾剂、气雾剂或油剂。
对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的治疗，这些制剂优选地作为局部用软膏或乳膏来施用。在软膏的制剂的情况下，可以将活性成分与石蜡或水可混溶的乳膏基质一起使用。可替换地，可以用水包油乳膏基质或油包水基质调配活性成分而获得乳膏。
适合于局部施用于眼睛的药物制剂包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮于合适的载体，特别是水性溶剂。
适合于在口腔中局部施用的药物制剂包括：锭剂、软锭剂和漱口水。
适于直肠给药的药物制剂可以以栓剂或灌肠剂的形式给药。
适合于鼻内给药的药物制剂，其中载体物质是固体，包含粒径例如在20-500微米范围内的粗粉，以吸入的方式，即通过从靠近鼻子的含粉末的容器经由鼻道快速吸入来给药。以使用液体作为载体物质的鼻喷雾剂或滴鼻剂形式给药的合适剂型包括：溶解于水或油的活性成分溶液。
适合于吸入给药的药物制剂包含由各种类型具有气溶胶的加压分配器、雾化器或吹药器所产生的细颗粒粉或薄雾。
适合于阴道给药的药物制剂可以作为阴道栓剂、棉塞、乳膏、凝胶剂、糊剂、泡沫、或喷雾剂给药。
适合于胃肠外给药的药物制剂包括水性和非水性灭菌注射溶液，其中包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和溶质，利用该溶质使制剂与接受者的血液等渗；以及水性和非水性灭菌悬浮剂，该悬浮剂可包含悬浮介质和增稠剂。这些制剂可以在单剂量或多剂量容器中给药，例如密封安瓿瓶和玻璃小瓶，并且以冷冻干燥(冻干)状态保存，以便仅需要在即将使用前添加无菌液体载体(例如注射用水)。
根据处方制备的注射溶液和悬浮剂，可以由灭菌粉末、颗粒剂和片剂制成。
当然，除了上述具体描述的成分外，这些制剂也可包含关于具体类型制剂在本领域中常用的其它试剂；因此，例如适于口服给药的制剂可包含矫味剂。
治疗有效量的通式(I)及相关式的化合物以及其他活性成分取决于一些因素，包括例如动物的年龄和体重，需要治疗的准确疾病状态、及其严重程度、制剂的性质和给药的方法，并且最终由治疗医生或兽医决定。然而，化合物的有效量通常在0.1至100mg/kg接受者(哺乳动物)体重/天的范围内，特别是通常在I至10mg/kg体重/天的范围内。因此，体重70kg的成年哺乳动物每天的实际剂量通常在70和700mg之间，其中此量可以采用单独剂量/天、或者通常以一系列部分剂量(例如，2、3、4、5或6次)/天的形式给药，因此总的日剂量是相同的。可以作为化合物本身有效量的分数，来确定其生理功能衍生物的盐或溶剂化物的有效量。
使用方法
此外，本发明还涉及一种用于治疗患有IRAK相关疾病的对象的方法，包括给所述对象施用有效量的通式(I)及相关式的化合物。本发明优选地涉及一种方法，其中IRAK相关疾病是自体免疫疾病或者与过度活跃的免疫反应或癌症相关的疾病。此外，本发明还涉及一种治疗患有免疫调节异常的对象的方法，包括以有效治疗所述免疫调节异常的量给所述对象施用通式(I)及相关式的化合物。本发明优选地涉及一种方法，其中免疫调节异常是一种选自下组的自身免疫性或慢性炎症性疾病：变态反应性疾病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、全身性红斑狼疮、慢性类风湿性关节炎、I型糖尿病、炎症性肠病、胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、多发性硬化症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、大疱性类天疱疮、结节病、银屑病、自身免疫性肌炎、韦格纳肉芽肿、鱼鳞癣、Graves眼病和哮喘。此外，本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是骨髓或器官移植排斥或者移植物抗宿主病。此外，本发明还涉及一种方法，其中免疫调节异常是选自：器官或组织的移植、由移植引起的移植物抗宿主病、自身免疫性综合征(包括类风湿性关节炎)、全身性红斑狼疮、桥本氏甲状腺炎、多发性硬化症、系统性硬化病、重症肌无力、I型糖尿病、葡萄膜炎、后葡萄膜炎、变态反应性脑脊髓炎、肾小球性肾炎、感染后自身免疫性疾病(包括风湿热和感染后肾小球性肾炎)、炎症性和过度增生性皮肤病、银屑病、特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癣、天疱疮、大疱性类天疱疮、大疱性表皮松解、荨麻疹、血管性水肿、血管炎、红斑、皮肤嗜酸性粒细胞增多症、红斑狼疮、痤疮、斑秃、角膜结膜炎、春季结膜炎、与白塞氏病相关的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圆锥形角膜、角膜上皮营养不良、角膜白斑、眼天疱疮、角膜侵蚀性溃疡、巩膜炎、Graves’眼病、沃格特-小柳-原田三氏综合征、结节病、花粉过敏、可逆阻塞性气道疾病、支气管哮喘、过敏性哮喘、内源性哮喘、外源性哮喘、灰尘哮喘、慢性或顽固性哮喘、迟发性哮喘和气道高反应性、支气管炎、胃溃疡、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管损伤、缺血性肠病、炎性肠病、坏死性小肠结肠炎、与热灼伤有关的肠损伤、腹腔病、直肠炎、嗜酸细胞性胃肠炎、肥大细胞增多症、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、偏头痛、鼻炎、湿疹、间质性肾炎、古德帕斯丘综合征、溶血性尿毒综合征、糖尿病性肾病、多发性肌炎、格林-巴利二氏综合征、美尼尔氏病、多神经炎、多发性神经炎、单神经炎、神经根病、甲状腺功能亢进、巴塞多氏病、单纯性红细胞再生不良、再生障碍性贫血、再生不良性贫血、原发性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血、粒性白细胞缺乏症、噁性贫血、巨幼红细胞性贫血、红细胞发生不能、骨质疏松、结节病、纤维化肺、特发性间质性肺炎、皮肤肌炎、寻常型白癜风、寻常性鱼鳞病、光变应性敏感、皮肤T细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、动脉硬化、动脉粥样硬化、主动脉炎综合征、多发性结节性动脉炎、心肌病、硬皮病、韦格纳坏死性肉芽肿、斯耶格伦综合征、肥胖病、嗜酸性筋膜炎、牙龈损伤、牙周组织、牙槽骨、牙骨质龋、肾小球性肾炎、通过防止头发脱落或者通过毛发发芽和/或促进生发和毛发生长治疗男性型秃发或老年脱发、肌肉萎缩症、脓皮病和赛杂瑞综合征、阿狄森氏病、保存时发生的器官的局部缺血再灌注损伤、移植或缺血性疾病、内毒素休克、假膜性结肠炎、由药物或辐射引起的结肠炎、缺血性急性肾功能不全、慢性肾功能不全、由肺氧或药物引起的毒素病、肺癌、肺气肿、白内障、铁质沉着、色素性视网膜炎、老年性黄斑变性、玻璃体结疤、角膜碱烧伤、皮炎多形性红斑、线状IgA大疱性皮肤病和水泥皮炎(cement dermatitis)、齿银炎、牙周炎、败血症、胰腺炎、由环境污染引起的疾病、老化、致癌作用、癌的转移和低气压病、由组胺或白细胞三烯-C4释放引起的疾病、白塞氏病、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、部分肝切除、急性肝坏死、由毒素引起的坏死、病毒性肝炎、休克、或缺氧症、B病毒性肝炎、非A/非B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、暴发性肝功能衰竭、迟发性肝功能衰竭、慢加急性(acute-on-chronic)肝衰竭、化疗效果增强、巨细胞病毒感染、HCMV感染、艾滋病、癌症、老年性痴呆、帕金森病、外伤、和慢性细菌感染。
优选地，与IRAK相关的疾病是选自：类风湿性关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎、全身性红斑狼疮、狼疮性肾炎、强直性脊柱炎、骨质疏松、系统性硬化病、多发性硬化症、银屑病、I型糖尿病、II型糖尿病、炎性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、高免疫球蛋白血症和周期性发热综合征、Cryopyrin-相关周期性综合征、施尼茨勒综合征、全身型幼年特发性关节炎、成人发病性斯提耳氏病、痛风、假性痛风、SAPHO综合征、卡斯尔曼氏病、败血症、中风、动脉粥样硬化、腹腔病、DIRA(IL-1受体拮抗剂缺乏)、阿尔茨海默氏病、帕金森病、癌症。
优选的通式(I)及相关式的化合物的针对IRAK结合的IC50小于大约5μΜ、优选小于大约IμΜ、更优选小于大约0.100μM。
可利用以下的一般方法和步骤，由容易获得的起始物来制备根据通式(I)及相关式的化合物。应当理解的是，在给出典型或优选的实验条件(即反应温度、时间、试剂的摩尔数、溶剂等)的情况下，除非另有说明，否则也可以采用其他实验条件。最佳反应条件可随所使用的特定反应剂或溶剂而变化，但这种条件可以由本领域技术人员利用常规优化步骤来决定。
一般而言，用于任何通式(I)及相关式的单独化合物的合成路径将取决于各分子的具体取代基并且取决于必需中间体的获得容易性；另外，这些因素是由本领域技术人员所理解的。
可以通过蒸发适当溶剂的结晶，而与溶剂分子一起分离本发明的化合物。含有碱性中心的通式(I)和相关式的化合物的药学上可接受酸加成盐可通过常规方式制备。例如，可用合适的酸(无水或在合适溶液中)来处理游离碱溶液，在通过过滤或者通过在真空下蒸发反应溶剂而分离出所得盐。可以类似的方式，通过用合适的碱处理含有酸中心的通式(I)及相关式的化合物的溶液，而获得药学上可接受的碱加成盐。可利用离子交换树脂技术来形成两种类型的盐或者互换。
如果上述一组一般合成方法不适用于获得通式(I)的化合物和/或合成通式(I)化合物所必需的中间体，则可以采用本领域技术人员已知的合适制备方法。一般来说，通式(I)的独立化合物的任何合成路径将取决于各分子的具体取代基并且取决于必需中间体的获得容易性；另外，这些因素是本领域技术人员所理解的。对于所有的保护和脱保护方法，参见Philip J.Kocienski的“保护基(Protecting Groups)，，，Georg ThiemeVerlagStuttgart，纽约(1994年)、以及Theodora ff.Green和Peter G.M.Wuts的“有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)Iiley Interscience，第3版(1999年)。
下面，将通过一些实施例来说明本发明，这些实施例不被解释成视作限制本发明的范围。
实验部分
下面，通过一些实验例阐述本发明，这些实施例不能被视为限制本发明的范围。
一般情况：
在Bruker Avance III 400MHz光谱仪上记录1H-NMR谱。化学位移以在每百万份(ppm，δ单位)表示。偶合常数以赫兹为单位(Hz)。分裂模式描述明显的多重性，表示如下：s(单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽)。
从Agilent technologies的Agilent 1200系列质谱仪上获得质谱数据，使用大气化学电离(APCI)或电喷雾离子化(ESI)。柱：XBridge C8，3.5μm，4.6x 50mm；溶剂A：水+0.1％TFA；溶剂B：ACN；流量：2毫升/分钟；梯度：0分：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分：5％B，10分钟，5％B或LC/MS Waters ZMD(ESI)。
从Agilent technologies的Agilent 1100系列高效液相色谱仪上获得HPLC数据，使用柱(XBridge C8，3.5μm，4.6x 50mm)和两个流动相(流动相A：水+0.1％TFA；流动相B：ACN+0.1％TFA)。流量：2毫升/分钟。梯度方法是：0分：5％B，8分钟：100％B，8.1分钟：100％B，8.5分：5％B，10分钟，5％B，除非另有指明。
根据通式⑴的化合物可以利用若干合成方法由容易得到的起始物而制备，使用液相和固相化学方案或者混合溶液和固相方案。在下面的实施例中描述了合成路径的例子。除非另有说明，可以通过将作为外消旋混合物所获得的通式(I)及相关式的化合分离，以提供富含对映异构体的混合物或者纯对映异构体。
除非另有说明，以下实验说明中所使用的市售起始物是从Aldrich或Sigma或ABCR公司购得。SPE柱是从1ST公司购得，按照供应商建议使用。
实施例1：[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)
步骤1：4-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑
将1-溴-3-碘代苯(2.93mL；22.98mmol；1.00eq.)溶解在DMF(40.00mL)中，然后一次性加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-1H-吡唑(5.02g；24.12mmol；1.05eq.)，再滴加入NaHCO3(2.32g；27.57mmol；1.20eq.)的水(26mL)溶液。让反应脱氮气，加入双(三苯膦)氯化钯(Ⅱ)(80.64mg；0.11mmol；0.01eq.)。反应混合物在90℃搅拌过夜。21小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用水(200mL)稀释，乙酸乙酯(3x80mL)萃取。有机相合并，用水(2x75mL)和盐水(1x75mL)洗涤；干燥(Na2SO4)；过滤，浓缩至一种金色油。将油经快速色谱法(乙酸乙酯/己烷)纯化，获得4.83g(89％)4-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑，为金色油。HPLC：99％纯度。MS(ESI+)：237，239。
步骤2：5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
4-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(4.82g；20.33mmol；1.00eq.)溶解在1,4-二噁烷(75.00mL)中，然后加入双(戊酰)二硼(5.68g；22.36mmol；1.10eq.)，再加入乙酸钾(4.99g；50.82mmol；2.50eq.)。混合物脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(234.92mg；0.20mmol；0.01eq.)。反应混合物在100℃加热过夜。13小时后，让反应冷却至室温，加入K2CO3(8.43g；60.99mmol；3.00eq.)的水(25.00mL)溶液。反应混合物搅拌15分钟，溶液鼓泡氮气。加入5-溴-2-碘-嘧啶(6.37g；22.36mmol；1.10eq.)在二噁烷(10mL)中的溶液，再加入四(三苯基膦)钯(234.92mg；0.20mmol；0.01eq.)。反应混合物在100℃和氮气气氛下搅拌。21小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，加入水(500mL)，乙酸乙酯(2x250mL)萃取。有机相经硅藻塞子过滤，用水(1x250mL)和盐水(1x100mL)洗涤；干燥(Na2SO4)；过滤，浓缩至一种橙色固体。将固体在丁醇(40mL)中重结晶，获得2.75g(43％)5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶，为黄褐色固体。HPLC：98％纯度。MS(ESI+)：315，317。
步骤3：[2-(4-碘-吡唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
在配有磁性搅拌棒的20mL反应小瓶中，甲苯-4-磺酸2-叔丁氧基羰基氨基-乙酯(640.00mg；2.03mmol；1.00eq.)、4-碘-1H-吡唑(393.62mg；2.03mmol；1.00eq.)和碳酸铯(991.76mg；3.04mmol；1.50eq.)在DMA(5.00mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下加热1小时。LCMS显示反应完成。边搅拌边用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水(2x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，高真空浓缩，获得548mg(80％)[2-(4-碘-吡唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为乳白色固体。MS(ESI+)：338。
步骤4：[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-
乙基]-氨基甲酸叔丁酯(6)
在40mL反应小瓶中，制备5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(444.39mg；1.41mmol；1.00eq.)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼戊环](0.39g；1.55mmol；1.10eq.)、乙酸钾(0.21g；2.11mmol；1.50eq.)和反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)(10.41mg；0.01mmol；0.01eq.)在1,4-二噁烷(10.50mL)中的混合物，在100℃加热。15小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，在氮气气氛下加入[2-(4-碘-吡唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(522.93mg；1.55mmol；1.10eq.)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液以及K2CO3(0.58g；4.23mmol；3.00eq.)的水(3.50mL)溶液。溶液鼓泡氮气10分钟，然后加入反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)(10.41mg；0.01mmol；0.01eq.)。混合物在100℃加热，搅拌过夜。
18小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)萃取，经硅藻土过滤。分离两层。有机层浓缩，经快速色谱法(乙酸乙酯)纯化，获得300mg(48％)[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为乳白色固体。HPLC：97％纯度。MS(ESI+)：446。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，2H)，8.54(d，1H)，8.41(s，1H)，8.26(s，1H)，8.23(dd，1H)，8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.52(t，1H)，6.99(t，1H)，4.21(t，2H)，3.38(q，2H)，1.37(s，9H)。
实施例2：3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-
哌啶-1-羧酸叔丁酯(7)
步骤1：3-(4-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在配有磁性搅拌棒的20mL反应小瓶中，3-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.12g；3.15mmol；1.00eq.)、4-碘-1H-吡唑(611.20mg；3.15mmol；1.00eq.)和碳酸铯(1.54g；4.73mmol；1.50eq.)在DMA(5.00mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下加热1小时。1小时后，LCMS显示反应完成。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水(2x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得920mg(77％)3-(4-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油。MS(ESI+)：378。
步骤2：3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌
啶-1-羧酸叔丁酯(7)
在40mL反应小瓶中，制备在实施例1中获得的中间体5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(315.17mg；1.00mmol；1.00eq.)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼戊环](279.33mg；1.10mmol；1.10eq.)、乙酸钾(147.21mg；1.50mmol；1.50eq.)和反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)(7.38mg；0.01mmol；0.01eq.)在1,4-二噁烷(10.50mL)中的混合物，在100℃加热。15小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，在氮气气氛下加入步骤1制备的3-(4-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(414.94mg；1.10mmol；1.10eq.)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液以及K2CO3(0.41g；3.00mmol；3.00eq.)的水(3.50mL)溶液。溶液鼓泡氮气10分钟，然后加入反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)(7.38mg；0.01mmol；0.01eq.)。混合物在100℃加热，搅拌过夜。18小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)萃取，经硅藻土过滤。分离两层。有机层浓缩，经快速色谱法(乙酸乙酯)纯化，获得290mg 3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为乳白色固体。HPLC：99％纯度。MS(ESI+)：486。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，2H)，8.61–8.51(m，2H)，8.26(s，1H)，8.23(dd，1H)，8.19(s，1H)，7.93(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.52(t，1H)，4.34–4.10(m，1H)，3.90(s，3H)，3.86(s，1H)，2.91(t，1H)，2.26–2.13(m，1H)，2.12–1.98(m，1H)，1.83(d，1H)，1.56(t，1H)，1.42(s，9H)。
实施例3：4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-
哌啶-1-羧酸叔丁酯(8)
步骤1：4-(4-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在配有磁性搅拌棒的20mL反应小瓶中，4-(甲苯-4-磺酰基氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.08g；3.04mmol；1.00eq.)、4-碘-1H-吡唑(589.37mg；3.04mmol；1.00eq.)和碳酸铯(1.48g；4.56mmol；1.50eq.)在DMA(7.00mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下加热1小时。1小时后，LCMS显示反应完成。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水(2x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得1.06g(92％)4-(4-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为无色油。MS(ESI+)：378。
步骤2：4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌
啶-1-羧酸叔丁酯(8)
在40mL反应小瓶中，制备在实施例1中获得的5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(535.79mg；1.70mmol；1.00eq.)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼戊环](474.87mg；1.87mmol；1.10eq.)、乙酸钾(250.26mg；2.55mmol；1.50eq.)和反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)(12.55mg；0.02mmol；0.01eq.)在1,4-二噁烷(10.50mL)中的混合物，在100℃加热。15小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，在氮气气氛下加入步骤1制备的4-(4-碘-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(705.40mg；1.87mmol；1.10eq.)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液以及K2CO3(0.70g；5.10mmol；3.00eq.)的水(3.50mL)溶液。溶液鼓泡氮气10分钟，然后加入反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)(12.55mg；0.02mmol；0.01eq.)。混合物在100℃加热，搅拌过夜。18小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)萃取，经硅藻土过滤。分离两层。有机层浓缩，经快速色谱法(乙酸乙酯)纯化，获得518mg(63％)4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯，为乳白色固体。HPLC：100％纯度。MS(ESI+)：486。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，2H)，8.59–8.50(m，2H)，8.26(s，1H)，8.23(dd，1H)，8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75–7.67(m，1H)，7.52(t，1H)，4.45(td，1H)，4.08(d，3H)，3.90(s，3H)，2.96(s，3H)，2.14–2.04(m，2H)，1.83(qd，2H)，1.44(d，9H)。
实施例4：[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(9)
步骤1：[3-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
在配有磁性搅拌棒的20mL反应小瓶中，甲苯-4-磺酸3-叔丁氧基羰基氨基-环己酯(1.02g；2.76mmol；1.00eq.)、4-碘-1H-吡唑(535.50mg；2.76mmol；1.00eq.)和碳酸铯(1.35g；4.14mmol；1.50eq.)在DMA(5.00mL)中的混合物在100℃和氮气气氛下加热1小时。1小时后，LCMS显示反应完成。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，用水(2x20mL)和盐水(1x20mL)洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得922mg(85％)[3-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为乳白色固体。MS(ESI+)：392。
步骤2：[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-
环己基]-氨基甲酸叔丁酯(9)
在40mL反应小瓶中，制备在实施例1中获得的5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(95.18mg；0.30mmol；1.00eq.)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼戊环](84.36mg；0.33mmol；1.10eq.)、乙酸钾(44.46mg；0.45mmol；1.50eq.)和反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)(2.23mg；0.00mmol；0.01eq.)在1,4-二噁烷(6.00mL)中的混合物，在100℃加热。15小时后，LCMS显示反应完成。将反应混合物冷却至室温，在氮气气氛下加入步骤1制备的[3-(4-碘-吡唑-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(129.97mg；0.33mmol；1.10eq.)在1,4-二噁烷(2.0mL)中的溶液以及K2CO3(0.13g；0.91mmol；3.00eq.)的水(2.00mL)溶液。溶液鼓泡氮气10分钟，然后加入反式-二氯双(三环己基膦)钯(II)(2.23mg；0.00mmol；0.01eq.)。混合物在100℃加热，搅拌过夜。18小时后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)萃取，经硅藻土过滤。分离两层。有机层浓缩。粗产物经快速色谱法(乙酸乙酯)纯化，获得68mg(45％)[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体。HPLC：99.7％纯度。MS(ESI+)：500。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，2H)，8.54(d，1H)，8.49(s，1H)，8.26(s，1H)，8.25–8.19(m，1H)，8.13(s，1H)，7.92(s，1H)，7.75–7.67(m，1H)，7.52(t，1H)，6.93(d，1H)，4.37–4.23(m，1H)，3.90(s，3H)，3.46(s，1H)，2.22(d，1H)，2.05(d，1H)，1.84(t，2H)，1.73–1.58(m，2H)，1.41(d，8H)，1.21(dt，1H)。
实施例5：1-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-哌啶-1-基]-丙酮(10)
步骤1：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-
嘧啶三氟乙酸酯
将实施例3制备的4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(512.00mg；1.05mmol；1.00eq.)悬于DCM(4.00mL)中，用无水三氟乙酸(1.00mL)处理。均相反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物浓缩，甲苯处理，再在乙腈/水(3：1)中冻干。材料在下一步被使用，假定得率为100％。MS(ESI+)：386。
步骤2：1-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-哌啶-1-基]-丙酮(10)
在配有磁性搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，在步骤1中制备的2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶三氟乙酸酯(259.73mg；0.52mmol；1.00eq.)溶解在DMF(2.00mL)和DIPEA(362.30μl；2.08mmol；4.00eq.)中。边搅拌边向均相溶液加入丙烯酰氯(63.37μl；0.78mmol；1.50eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。得到的乳状液浓缩，然后在1：1乙酸乙酯/甲醇(3mL)中搅拌5分钟。滤出固体，用乙酸乙酯洗涤，干燥，获得137mg(60％)1-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙酮，为白色固体。HPLC：96.5％純度。MS(ESI+)：440。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，2H)，8.61–8.51(m，2H)，8.31–8.20(m，2H)，8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.77–7.67(m，1H)，7.52(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.15(dd，1H)，5.72(dt，1H)，4.55(ddt，2H)，4.21(d，1H)，3.90(s，2H)，2.89(q，1H)，2.22–2.08(m，2H)，1.95–1.76(m，2H)。
实施例6：N-[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-乙基]-丙烯酰胺(13)
步骤1：2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙
胺三氟乙酸酯
将实施例1制备的[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(291.00mg；0.65mmol；1.00eq.)悬于DCM(4.00mL)中，用无水三氟乙酸(1.00mL)处理。均相反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物浓缩，甲苯处理，再在ACN/水(3：1)中冻干。材料在下一步被使用，假定得率为100％。MS(ESI+)：346。
步骤2：N-[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-乙基]-丙烯酰胺(13)
在配有磁性搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，在步骤1中制备的2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙胺三氟乙酸酯(147.02mg；0.32mmol；1.00eq.)溶解在DMF(2.00mL)和DIPEA(222.96μl；1.28mmol；4.00eq.)中。边搅拌边向均相溶液加入丙烯酰氯(34.76mg；0.38mmol；1.20eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物部分浓缩，直接经制备型HPLC纯化。合并干净的馏分，冻干，获得62mg(49％)N-[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙基]-丙烯酰胺，为白色固体。HPLC：99.7％纯度。MS(ESI+)：400。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(d，2H)，8.54(d，1H)，8.45(s，1H)，8.27(d，2H)，8.23(dd，1H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.52(t，1H)，6.27–6.06(m，2H)，5.61(dd，1H)，4.29(t，2H)，3.90(s，3H)，3.60(q，2H)。
实施例7：1-[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-哌啶-1-基]-丙酮(14)
步骤1：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-
嘧啶三氟乙酸酯
将实施例2制备的3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(280.00mg；0.58mmol；1.00eq.)悬于DCM(4.00mL)中，用无水三氟乙酸(1.00mL)处理。均相反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物浓缩，甲苯处理，再在ACN/水(3：1)中冻干。材料在下一步被使用，假定得率为100％。MS(ESI+)：386。
步骤2：1-[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-哌啶-1-基]-丙酮(14)
在配有磁性搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，在步骤1中制备的2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶三氟乙酸酯(144.85mg；0.29mmol；1.00eq.)溶解在DMF(2.00mL)和DIPEA(202.05μl；1.16mmol；4.00eq.)中。边搅拌边向均相溶液加入丙烯酰氯(35.34μl；0.43mmol；1.50eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物部分浓缩，直接经制备型HPLC纯化。合并干净的馏分，冻干，获得87mg(68％)1-[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-丙酮，为白色固体。HPLC：100％纯度。MS(ESI+)：440。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，3H)，8.60–8.51(m，4H)，8.29–8.17(m，6H)，7.93(s，2H)，7.72(dt，2H)，7.52(t，2H)，6.86(dd，2H)，6.13(t，2H)，5.71(t，2H)，4.76–4.62(m，1H)，4.27(q，4H)，4.06(d，1H)，3.90(s，5H)，3.60(t，1H)，3.13(dt，2H)，2.95(d，1H)，2.31–2.06(m，4H)，1.88(d，2H)，1.57(d，2H)。
实施例8：N-[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-环己基]-丙烯酰胺(15)
步骤1：3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环
己胺三氟乙酸酯
将实施例4制备的[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(62.00mg；0.12mmol；1.00eq.)悬于DCM(4.00mL)中，用无水三氟乙酸(1.00mL)处理。均相反应混合物室温搅拌2小时。反应混合物浓缩，甲苯处理，再在ACN/水(3：1)中冻干。材料在下一步被使用，假定得率为100％。MS(ESI+)：400。
步骤2：N-[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-环己基]-丙烯酰胺(15)
在配有磁性搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，在步骤1中制备的3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己胺三氟乙酸酯(61.62mg；0.12mmol；1.00eq.)溶解在DMF(2.00mL)和DIPEA(83.61μl；0.48mmol；4.00eq.)中。边搅拌边向均相溶液加入丙烯酰氯(14.62μl；0.18mmol；1.50eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物部分浓缩，直接经制备型HPLC纯化。合并干净的馏分，冻干，获得30mg(55％)N-[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己基]-丙烯酰胺，为白色固体。HPLC：100％純度。MS(ESI+)：454。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，2H)，8.52(d，2H)，8.26(s，1H)，8.25–8.20(m，1H)，8.15(d，2H)，7.92(s，1H)，7.74–7.69(m，1H)，7.52(t，1H)，6.22(dd，1H)，6.10(dd，1H)，5.59(dd，1H)，4.42–4.28(m，1H)，3.86(s，1H)，2.28(d，1H)，2.16–2.03(m，1H)，1.89(d，2H)，1.71(q，2H)，1.61–1.44(m，1H)，1.34–1.17(m，1H)。
实施例9：乙磺酸[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-乙基]-酰胺(16)
在配有磁性搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，在实施例6中制备的2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙胺三氟乙酸酯(147.02mg；0.32mmol；1.00eq.)溶解在DMF(2.00mL)和DIPEA(222.96μl；1.28mmol；4.00eq.)中。边搅拌边向均相溶液加入乙磺酰氯(37.67μl；0.38mmol；1.20eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物部分浓缩，直接经制备型HPLC纯化。合并干净的馏分，冻干，获得48mg(34％)乙磺酸[2-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-乙基]-酰胺，为白色固体。HPLC：97％纯度。MS(ESI+)：436。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(d，2H)，8.60–8.42(m，2H)，8.26(s，1H)，8.23(dd，1H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.55(dt，2H)，6.74–6.61(m，1H)，6.11–5.91(m，2H)，4.28(t，2H)，3.90(s，3H)，3.34(t，2H)。
实施例10：5-[1-(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-苯基]-嘧啶(17)
在配有磁性搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，在实施例7中制备的2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶三氟乙酸酯(144.85mg；0.29mmol；1.00eq.)溶解在DMF(2.00mL)和DIPEA(202.05μl；1.16mmol；4.00eq.)中。边搅拌边向均相溶液加入乙磺酰氯(34.14μl；0.35mmol；1.20eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物部分浓缩，直接经制备型HPLC纯化。合并干净的馏分，冻干，获得38mg(28％)5-[1-(1-乙磺酰基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶，为白色固体。HPLC：100％純度。MS(ESI+)：476。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(d，2H)，8.61–8.50(m，2H)，8.30–8.15(m，3H)，7.93(s，1H)，7.76–7.67(m，1H)，7.52(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.24–6.11(m，2H)，4.46(tt，1H)，3.90(s，3H)，3.87–3.78(m，1H)，3.54(d，1H)，3.00(t，1H)，2.81–2.70(m，1H)，2.21(dd，1H)，2.09–1.89(m，2H)，1.80–1.64(m，1H)。
实施例11：5-[1-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-苯基]-嘧啶(18)
在配有磁性搅拌棒的20mL闪烁小瓶中，在实施例5中制备的2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶三氟乙酸酯(259.73mg；0.52mmol；1.00eq.)溶解在DMF(2.00mL)和DIPEA(362.30μl；2.08mmol；4.00eq.)中。边搅拌边向均相溶液加入乙磺酰氯(61.22μl；0.62mmol；1.20eq.)。反应混合物室温搅拌过夜。反应混合物部分浓缩，直接经制备型HPLC纯化。合并干净的馏分，冻干，获得50mg(20％)5-[1-(1-乙磺酰基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶，为白色固体。HPLC：100％纯度。MS(ESI+)：476。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，2H)，8.55(d，2H)，8.30–8.20(m，2H)，8.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.52(t，1H)，6.88(dd，1H)，6.25–6.11(m，2H)，4.42(ddd，1H)，3.90(s，3H)，3.73–3.61(m，2H)，2.92(td，2H)，2.20(dd，2H)，2.03(qd，2H)。
实施例12：4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-哌啶-1-腈(45)
步骤1：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-
嘧啶盐酸盐
将实施例3制备的4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(140.00mg；0.29mmol；1.00eq.)悬于甲醇中，用2.0M HCl在二乙醚中的溶液(3mL)处理。反应混合物室温搅拌。4小时后，反应混合物用二乙醚(7mL)稀释，过滤。固体用二乙醚(2x 5mL)洗涤，高真空干燥，获得140mg(98％)2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐，为黄色固体。MS(ESI+)：386。
步骤2：4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌
啶-1-腈(33)
向配有磁性搅拌棒的20mL反应小瓶加入2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐(3)(68.00mg；0.14mmol；1.00eq.)、DMF(3.00mL)和DIPEA(95.74μl；0.55mmol；4.00eq.)。然后加入3.0M溴化氰在DCM(50.39μl；0.15mmol；1.10eq.)中的溶液，反应混合物室温搅拌。2.5小时后，反应混合物部分浓缩，直接经制备型HPLC纯化。合并干净的馏分，冻干，获得30mg(53％)4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-腈，为白色固体。HPLC：100％纯度。MS(ESI+)：411。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(s，2H)，8.56(s，1H)，8.54(s，1H)，8.26(s，1H)，8.23(d，1H)，8.18(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(d，1H)，7.52(t，1H)，4.45(td，1H)，3.90(s，3H)，3.55(dt，2H)，3.26(dd，2H)，2.23–1.97(m，5H)。
实施例13：(Z)-3-环丙基-2-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-
5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丙烯腈(46)
向配有磁性搅拌棒的20mL闪烁小瓶加入在实施例12中制备的2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐(3)(68.00mg；0.14mmol；1.00eq.)、DMF(3.00mL)和DIPEA(95.74μl；0.55mmol；4.00eq.)。然后加入2-氰基-3-环丙基-丙烯酸(20.73mg；0.15mmol；1.10eq.)和Pybop(78.66mg；0.15mmol；1.10eq.)，反应混合物室温搅拌。2.5小时后，反应混合物部分浓缩，直接经制备型HPLC纯化。合并干净的馏分，冻干，获得35mg(50％)(Z)-3-环丙基-2-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-丙烯腈，为白色固体。HPLC：96％纯度。MS(ESI+)：505。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.17(s，2H)，8.60–8.49(m，2H)，8.26(s，1H)，8.23(d，1H)，8.17(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(d，1H)，7.52(t，1H)，6.67(d，1H)，4.58(tt，1H)，4.21(bs，2H)，3.90(s，3H)，3.19(bs，3H)，2.26–2.11(m，2H)，1.94(dtt，3H)，1.21(dq，2H)，0.95(p，2H)。
实施例14：1-羟基甲基-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-环己醇(1)
步骤1：3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己酮
将三氟甲磺酸铋(Ⅲ)(5.25g；7.92mmol；0.15eq.)加入至4-溴-1H-吡唑(8.00g；52.8mmol；1.0eq.)和环己-2-酮(6.34g；63.3mmol；1.2eq.)在DCM(80mL)中的混合物中，反应混合物室温搅拌30小时。过滤除去三氟甲磺酸铋。用饱和NaHCO3溶液(2X 150mL)和盐水溶液(1X 150mL)洗涤滤液，Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经硅胶快速色谱法(石油醚：乙酸乙酯，8：2)纯化，获得标题化合物，为褐色胶状物(8.5g；55.8％)。1H NMR(400MH,CDCl3)δ：8.02(s，1H)，7.55(s，1H)，4.69-4.65(m，1H)，2.88-2.84(m，1H)，2.82-2.64(m，1H)，2.37-2.33(m，1H)，2.30-2.27(m，1H)，2.10-2.03(m，2H)，1.86-1.83(m，1H)，1.68-1.66(m，1H)。
步骤2：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧
硼戊环-2-基)-嘧啶
5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]嘧啶(700mg；2.22mmol；1.0eq.)、双(戊酰)二硼(508mg；2.00mmol；0.9eq.)、乙酸钾(436mg；4.44mmol；2.0eq.)和(dppf)PdCl2.CH2Cl2(162mg；0.22mmol；0.10eq.)在二噁烷(4mL)中的混合物在100℃微波加热1小时。反应混合物用饱和NaHCO3溶液稀释，乙酸乙酯萃取(3次)。有机相合并，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为一种黑色油(1g，89％)，直接用在下一步骤中，无需纯化。1H NMR(300MHz，DMSO)δ9.03(s，2H)，8.56(s，1H)，8.34–8.18(m，2H)，7.92(s，1H)，7.76(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(t，J＝7.7Hz，1H)，3.89(s，3H)，1.35(s，12H)。
步骤3：3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环
己酮
3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己酮(900mg；3.12mmol；1.0eq.)、碳酸钾(888mg；6.23mmol；2.0eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(1.3g；3.43mmol；1.1eq.)在1,4-二噁烷(36mL)和水(9mL)中的溶液脱气15分钟。然后加入1,1'-[双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).CH2Cl2(131mg；0.16mmol；0.05eq.)，反应混合物被加热至100℃，保持90分钟。减压除去二噁烷，残留的悬液用水(100mL)稀释，乙酸乙酯萃取(2X 150mL)。有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。粗产物经快速硅胶色谱法(DCM：甲醇，9：1)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(590mg；44.2％)。LC/MS：(最大值化)93％；(254nm)95％；Rt 3.75min；399.2(M+1)。
步骤4：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(1-氧代-螺[2.5]辛-5-基)-
1H-吡唑-4-基]-嘧啶
室温下一次性将2-甲基-丙-2-醇钾(186mg；1.61mmol；1.2eq.)加入至3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己酮(580mg；1.35mmol；1.0eq.)和三甲基碘化亚砜(359mg；1.60mmol；1.2eq.)在DMSO(12mL)中的溶液。反应混合物室温搅拌15小时。将它倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(2X 150mL)萃取，盐水(75mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶色谱法(DCM/甲醇，9：1)纯化，获得标题化合物，为乳白色固体(450mg；0.64mmol；48％)。LC/MS：Rt 3.97min；413.3(M+1)。
步骤5：1-羟基甲基-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-环己醇
2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-[1-(1-氧代-螺[2.5]辛-5-基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶(150mg；0.21mmol；1.0eq.)和NaHCO3(58mg；0.67mmol；3.1eq.)在1-甲基-吡咯烷-2-酮(3mL)和水(1.5mL)中的溶液在130℃加热14小时。反应混合物冷却至室温，用水(50mL)稀释，DCM(2X 75mL)萃取。有机层合并，用盐水溶液(50mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(20mg，21％)。1H NMR(400MHz，DMSO)9.15(s，2H)，8.52-8.51(m，1H)，8.50(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.68(t，J＝5.8Hz，1H)，4.54-4.48(m，1H)，4.28(s，1H)，3.88(s，3H)，3.21(d，J＝5.80Hz，2H)，2.03-2.01(m，1H)，1.87-1.85(m，2H)，1.80-1.74(m，1H)，1.68-1.63(m，2H)，1.44-1.40(m，2H)。HPLC：(最大值化)98％；(254nm)98％；Rt 3.23min。LC/MS：431.0(M+1)。
实施例15：2-[反式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-环己基氨基]-乙醇(2)
步骤1：2-[反式-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基氨基]-乙醇
一次性将2-氨基-乙醇(0.46g；7.48mmol；1.44eq.)加入至3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己酮(1.50g；5.2mmol；1.0eq.)在乙醇(30mL)中的溶液。1小时后，反应混合物冷却至0℃，5分钟内分批加入硼氢化钠(0.45g；11.53mmol；2.22eq.)。反应混合物室温搅拌2小时，然后将其倒入1N NaOH溶液(200mL)中。混合物用DCM(2X 250mL)萃取，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得2-[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基氨基]-乙醇(1.4g；4.70mmol；90.5％)，是顺式和反式异构体的混合物8：2。经制备型HPLC(柱：XBridge C8(150X4.6)mm，3.5μm，流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液B：ACN；流速：0.8mL/min)。第一洗脱馏分(反式异构体)：550mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(d，J＝6.8Hz，2H)，4.20-4.12(m，1H)，3.86-3.83(m，2H)，3.08-3.03(m，3H)，2.56-2.53(m，1H)，2.16-2.05(m，2H)，2.04-2.02(m，1H)，1.89(q，J＝11.9Hz，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.49-1.43(m，2H)。HPLC：(最大值化)98％；(220nm)97％；Rt 7.37min。第二洗脱馏分：150mg顺式和反式异构体的混合物，无需进一步纯化。
步骤2：2-[反式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-
1-基)-环己基氨基]-乙醇
采用2-[反式-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基氨基]-乙醇(120mg；0.41mmol；1.0eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(168mg；0.45mmol；1.1eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(75mg，41％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，2H)，8.52-8.51(m，1H)，8.50(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝9.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.48-4.47(m，1H)，4.25-4.21(m，1H)，3.88(s，3H)，3.45-3.41(m，2H)，2.66-2.56(m，3H)，2.32-2.28(m，1H)，2.06-2.03(m，1H)，1.92-1.89(m，1H)，1.84-1.81(m，1H)，1.66-1.62(m，1H)，1.54-1.40(m，2H)，1.03-1.00(m，1H)。HPLC：(最大值化)100％；(254nm)100％；Rt 2.96min。LC/MS：444.2(M+1)。
实施例16：4-[反式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-环己基]-吗啉-3-酮(3)
步骤1：4-[(反式)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-吗啉-3-酮
在-30℃下2分钟内将氯乙酰氯(150mg；1.30mmol；1.10eq.)滴加入2-[反式-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基氨基]-乙醇(350mg；1.18mmol；1.0eq.)在乙基-二异丙基-胺(0.83mL；4.74mmol；4.0eq.)和THF(10.5mL)中的溶液中。反应溶液被缓慢地加热至室温，搅拌16小时。将溶液倒入1.5N HCl溶液(25mL)中，用DCM(2X 50mL)萃取。有机层合并，用NaHCO3(饱和溶液)洗涤，硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到褐色残留物，把残留物重溶于THF(10.5mL)中。一次性加入2-甲基-丙-2-醇钠(2M在THF中的溶液)(2.50mL；24mmol；20eq.)，反应溶液在40℃加热1小时。然后冷却至室温，将溶液倒入1.5N HCl溶液(40mL)中，用DCM(2X 75mL)萃取。有机层合并，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为黑褐色油(360mg，46％)。LC/MS：328.0(M+1)。
步骤2：4-[反式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-
1-基)-环己基]-吗啉-3-酮
采用4-[反式-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-吗啉-3-酮(300mg；0.45mmol；1.0eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(186mg；0.49mmol；1.1eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为黄色固体(28mg，12％)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.15(s，2H)，8.51(s，2H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.47-4.35(m，2H)，4.03(s，2H)，3.88(s，3H)，3.82-3.79(m，2H)，3.32-3.30(m，2H)，2.08-1.99(m，3H)，1.93-1.91(m，1H)，1.72-1.69(m，1H)，1.66-1.54(m，3H)。HPLC：(最大值化)96％；(254nm)94％；Rt 3.57min。LC/MS：484.2(M+1)。
实施例17：4-[顺式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-环己基]-吗啉(4)
步骤1：4-[(顺式)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-吗啉和4-[(反式)-3-(4-溴-吡
唑-1-基)-环己基]-吗啉
3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己酮(1.50g；5.20mmol；1.0eq.)、吗啉(0.55mL；6.23mmol；1.2eq.)和乙酸(1.50mL)在DMF(7.50mL)和THF(7.50mL)中的溶液室温搅拌过夜。反应混合物冷却至0℃，再加入氰基硼氢化钠(0.52g；7.79mmol；1.50eq.)，室温搅拌4小时。减压除去溶剂，向残留物加入水(100mL)。混合物用DCM(2x 150mL)萃取，有机相合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，是顺式和反式异构体的混合物(4：6)(650mg，37％)。经制备型HPLC(柱：XBridge C8(150X4.6)mm，3.5μm，流动相：A：10mM NH4HCO3水溶液B：ACN；流速：0.8mL/min)。第一洗脱馏分：80mg，褐色胶状物。根据4.12质子放射的NOE实验，所述褐色胶状物是顺式异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44(d，J＝5.1Hz，2H)，4.14-4.10(m，1H)，3.80-3.78(m，4H)，2.77-2.67(m，5H)，2.42-2.39(m，1H)，2.13-2.10(m，1H)，2.04-2.00(m，2H)，1.80-1.64(m，2H)，1.44-1.34(m，2H)。LC/MS：(最大值化)99％；(220nm)98％；Rt 4.66min；316(M+1)。第二洗脱馏分：120mg，褐色胶状物。根据4.51质子放射的NOE实验，所述褐色胶状物是反式异构体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ：7.44(s，2H)，4.53-4.49(m，1H)，3.74-3.72(m，4H)，2.51-2.48(m，5H)，2.26-2.25(m，1H)，2.23-2.22(m，1H)，2.22-1.76(m，4H)，1.61-1.56(m，1H)，1.52-1.48(m，1H)。LC/MS：(最大值化)99％；(220nm)98％；Rt5.23min；316(M+1)。
步骤2：4-[顺式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-
1-基)-环己基]-吗啉
采用2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(95mg；0.25mmol；1.0eq)和4-[(顺式)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-吗啉为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为米黄色固体(30mg，25％)。1HNMR(400MHz，DMSO)δ：9.15(s，2H)，8.52(s，2H)，8.25(s，1H)，8.22-8.21(m，1H)，8.21(s，1H)，7.91-7.91(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，4.28-4.22(m，1H)，3.88(s，3H)，3.56(t，J＝4.36Hz，4H)，2.50-2.48(m，4H)，2.32-2.31(m，1H)，2.07-2.04(m，1H)，1.90-1.86(m，2H)，1.74-1.60(m，2H)，1.42-1.39(m，1H)，1.35-1.27(m，1H)。HPLC：(最大值化)98％；(254nm)97％；Rt 3.07min。LC/MS：470.2(M+1)。
实施例18：4-[反式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-环己基]-吗啉(5)
采用4-[(反式)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-吗啉(110mg；0.35mmol；1.0eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(144mg；0.38mmol；1.1eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色胶状物(10mg，5％)。1H NMR(400MHz，MeOD)δ9.09(s，2H)，8.59-8.58(m，1H)，8.37(s，1H)，8.26(d，J＝7.9Hz，1H)，8.06-8.05(m，2H)，7.91(s，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.52-7.48(m，1H)，4.61(s，2H)，3.97(s，3H)，3.77-3.76(m，4H)，2.34-2.30(m，2H)，2.11-2.10(m，3H)，2.06-1.92(m，1H)，1.66-1.61(m，3H)。HPLC：(最大值化)86％；(254nm)87％；Rt 3.1min。LC/MS：470.2(M+1)。
实施例19：5-{1-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1H-吡唑-4-基}-2-[3-(1-
甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(11)
步骤1：1-[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-4,4-二氟-哌啶
3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己酮(1.00g；3.45mmol；1.00eq.)、4,4-二氟-哌啶.盐酸盐(0.83g；5.18mmol；1.50eq.)和乙基-二异丙基-胺(1.21mL；6.90mmol；2.00eq.)在DCE(10mL)中的溶液在50℃搅拌30分钟。然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.16g；5.18mmol；1.50eq.)，反应混合物在50℃搅拌15小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM(50mL)稀释，将其倒入NaHCO3溶液中。分离有机层，用盐水洗涤。水相用DCM回萃取，合并有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为褐色胶状物(2g；83％；异构体的混合物，7：3)。
步骤2：5-{顺式-1-[3-(4,4-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1H-吡唑-4-基}-2-[3-
(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
采用1-[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-4,4-二氟-哌啶(250mg；0.48mmol；1.00eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(201mg；0.53mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为乳白色固体(50mg，20％)。对应于主要异构体，为顺式化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.15(s，2H)，8.52(s，2H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.28-4.23(m，1H)，3.89(s，3H)，2.69-2.64(m，5H)，2.19-2.16(m，1H)，2.08-2.04(m，1H)，1.96-1.86(m，5H)，1.80-1.72(m，2H)，1.64-1.60(m，1H)，1.43-1.40(m，1H)，1.33-1.25(m，1H)。HPLC：(最大值化)97％；(254nm)92％；Rt 3.35min。LC/MS：504.2(M+1)。
实施例20：[3-顺式-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-环己基]-(四氢-呋喃-3-基)-胺(12)
步骤1：[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-(四氢-呋喃-3-基)-胺
采用3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己酮(1.00g；3.45mmol；1.00eq.)和四氢-呋喃-3-胺(0.47g；5.18mmol；1.50eq.)为起始材料，依据实施例19步骤1的程序制备标题化合物，为褐色胶状物(1.2g，76％，1；1顺式和反式异构体的混合物)。LC/MS：316(M+1)。
步骤2：[3-顺式-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-环己基]-(四氢-呋喃-3-基)-胺
采用[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-(四氢-呋喃-3-基)-胺(250mg；0.55mmol；1.00eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(230mg；0.60mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(38mg，14％)。对应于主要异构体，为顺式化合物。1H NMR(400MHz，DMSO)δ：9.15(s，2H)，8.51(d，J＝9.8Hz，2H)，8.26(s，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.24-4.21(m，1H)，3.88(s，3H)，3.77-3.71(m，2H)，3.65-3.60(m，1H)，3.51-3.46(m，1H)，2.50-2.49(m，2H)，2.36-2.32(m，1H)，2.06-2.00(m，1H)，1.99-1.94(m，2H)，1.90-1.81(m，1H)，1.66-1.60(m，2H)，1.52-1.41(m，2H)，1.04-1.01(m，1H)。HPLC：(最大值化)97％；(254nm)96％；Rt 3.06min。LC/MS：470.2(M+1)。
实施例21：2-氟-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-
1-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(19)
步骤1：3-三乙基硅烷基氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯
-78℃下向二异丙基-胺(2.18mL；15.45mmol；1.20eq.)在THF(70.00mL)中的溶液加入丁基锂(9.65mL 1.6M在己烷中的溶液；15.45mmol；1.20eq.)。使溶液升温至0℃，搅拌20分钟，再次冷却至-78℃。滴加入3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.9g；12.9mmol；1.00eq.)在THF(70mL)中的溶液。30分钟后，使溶液升温至-20℃，加入NaHCO3饱和溶液(25mL)。混合物用石油醚萃取(3x 75mL)。有机层合并，经MgSO4干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶色谱法(正庚烷：乙酸乙酯，85：15)纯化，获得标题化合物，为一种浅黄色油(4.17g，95％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.16(t，J＝6.6Hz，1H)，4.39-4.19(m，2H)，2.88-2.63(m，1H)，2.23-2.04(m，1H)，1.99-1.57(m，3H)，1.45(s，9H)，1.31-1.22(m，1H)，1.00-0.85(m，9H)，0.69-0.58(m，6H)。
步骤2：2-氟-3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯
在氮气气氛下一次性将氟代试剂Select Fluor(8.7g，24.5mmol，2eq.)加入至3-三乙基硅烷基氧基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-2-烯-8-羧酸叔丁酯(4.17g，12.28mol，1.00eq.)在干CH3CN(80mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，然后将其倒入乙酸乙酯(250mL)中，用水(3x 50mL)洗涤。有机相经MgSO4干燥，过滤，蒸发，得到标题化合物(2.7g，90％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.94-4.24(m，3H)，3.17-2.89(m，1H)，2.35(ddq，J＝15.1,2.0，1.0Hz，1H)，2.21-1.92(m，2H)，1.70-1.36(m，11H)。
步骤3：3-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-2-氟-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁
酯
将肼羧酸叔丁酯(1.20g；8.86mmol；1.10eq.)加入至2-氟-3-氧代-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.0g；8.06mmol；1.00eq.)在乙酸中的溶液中。反应混合物在室温搅拌15分钟，然后冷却至0℃，再加入氰基硼氢化钠(0.53g；8.06mmol；1.00eq.)。室温搅拌15小时，用5N NaOH碱化(pH调至9)，同时加入碎冰维持内部温度低于20℃。最后用DCM(2X 100mL)萃取反应混合物。有机层合并，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为白色固体(2.30g；76.0％)。LC/MS：(最大值化)96％；(ELSD，23+73(异构体的混合物)；Rt4.07-4.88min；260(M＝1-tBu)。
步骤4：3-(4-溴-吡唑-1-基)-2-氟-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
0℃下将氢溴酸水溶液(1.38mL；12.25mmol；2.00eq.)加入至3-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-2-氟-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(2.30g；6.13mmol；1.00eq.)和2-溴-丙二醛(1.05g；6.74mmol；1.10eq.)在乙酸(4.60mL；2.00V)中的溶液中。反应混合物室温搅拌6小时。加入碎冰使混合物保持冷却状态，加入5N NaOH溶液碱化至pH 13。用DCM(2X100mL)萃取水层，有机层合并，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为褐色固体(1.50g；32.3％)。LC/MS：276.0(M＝1)。
步骤5：2-氟-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷
采用3-(4-溴-吡唑-1-基)-2-氟-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(500mg；0.66mmol；1.00eq)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(278mg；0.73mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(90mg，32％)。1H NMR(DMSO；1H)δ9.16(t，J＝4.9Hz，2H)，8.59-8.49(m，2H)，8.26(s，1H)，8.22-8.15(m，2H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，4.81-4.68(m，2H)，3.88(s，3H)，3.64-3.56(m，2H)，2.50-2.49(m，1H)，1.99-1.94(m，1H)，1.78-1.69(m，3H)，1.55-1.53(m，1H)。HPLC：(最大值化)100％；(74：22；异构体的混合物)；Rt 2.86；3.16min。LC/MS：430.0(M+1)。
实施例22：2-氟-8-甲基-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(20)
0℃下将2-氟-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-8-氮杂-二环[3.2.1]辛烷(40mg；0.09mmol；1.00eq.)在THF(4mL)中的溶液滴加入氢化钠(7.44mg；0.19mmol；2.00eq.)在THF(1.20mL)中的悬液中。反应混合物搅拌30分钟，然后加入碘甲烷(10uL；0.14mmol；1.50eq.)。室温再搅拌4小时，加入冰淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL X 2)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶色谱法(CHCl3：甲醇，95：5)纯化，获得标题化合物，为褐色固体(20mg，45.5％)。1H NMR(DMSO；1H)δ9.14(s，2H)，8.57-8.52(m，2H)，8.25-8.18(m，3H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，4.79-4.64(m，1H)，4.58-4.49(m，1H)，3.88(s，3H)，3.50-3.32(m，2H)，2.19-2.03(m，4H)，2.02-1.97(m，1H)，1.68-1.61(m，1H)，1.55-1.49(m，1H)，1.44-1.39(m，1H)。HPLC：(最大值化)94％；(254nm)93％；Rt 3.05min。LC/MS：444.0(M+1)。
实施例23：{(R)-1-[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-咪
唑-1-基)-环己基]-吡咯烷-2-基}-甲醇(21)
步骤1：{(R)-1-[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-吡咯烷-2-基}-甲醇
采用3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己酮(1.0g；3.45mmol；1.00eq.)和(R)-1-吡咯烷-2-基-甲醇(0.40g；3.80mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例19步骤1的程序制备标题化合物，为褐色胶状物(1.20g；53％)。LC/MS：330(M+1)。
步骤2：{(R)-1-[3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-咪唑-
1-基)-环己基]-吡咯烷-2-基}-甲醇
采用{(R)-1-[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-吡咯烷-2-基}-甲醇(150mg；0.23mmol；1.00eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(109mg；0.25mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色胶状物(19mg，16％)。1H NMR(DMSO)δ9.16(s，2H)，8.54(s，2H)，8.25(s，1H)，8.22(d，J＝Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，0.71(d，J＝Hz，1H)，7.52(t，J＝Hz，1H)，4.46-0.00(m，1H)，4.27-4.23(m，2H)，3.88(s，3H)，3.04-0.00(m，1H)，2.84-2.83(m，3H)，2.06-2.03(m，3H)，1.87(s，2H)，1.74-1.67(m，8H)。HPLC：(最大值化)95％；(254nm)95％；Rt 3.04min。LC/MS：484.2(M+1)。
实施例24：1-[3-羟基甲基-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮(26)
步骤1：4-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-3-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-哌啶-
1-羧酸叔丁酯
采用3-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g；5.59mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤3的程序制备标题化合物，为黄色胶状物(2.30g；11.6％，异构体的混合物)。LC/MS(M+H)460.0(M+1)。
步骤2：[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-3-基]-甲醇
采用4-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-3-(叔丁基-二甲基硅烷基氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.30g；4.0mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤4的程序制备标题化合物，为黄色胶状物(900mg；25.9％)。异构体的混合物。LC/MS：262.0(M+1)。
步骤3：[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-
哌啶-3-基]-甲醇
采用[4-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-3-基]-甲醇(600mg；0.69mmol；1.00eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(318mg；0.83mmol；1.20eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(280mg，95％)。1H NMR(DMSO；1H)δ9.15(s，2H)，8.52(d，J＝1.6Hz，1H)，8.46(d，J＝9.3Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(d，J＝7.2Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.52-7.50(m，1H)，4.34-4.31(m，1H)，4.19-4.16(m，1H)，4.11-4.09(m，2H)，3.88(s，3H)，3.19-3.02(m，3H)，2.50-2.48(m，1H)，2.10-2.10(m，1H)，1.91-1.85(m，3H)。HPLC：(最大值化)98％；(异构体的混合物，1：1)；(254nm)98％；Rt 2.56-2.62min。LC/MS：416.2(M+1)。
实施例25：1-[3-羟基甲基-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮(22)
0℃下将乙酰氯(0.03mL；0.35mmol；1.50eq.)加入至[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-3-基]-甲醇(100mg；0.24mmol；1.00eq.)和三乙胺(0.09mL；0.71mmol；3.00eq.)在干DCM(5.00mL)中的溶液中。反应混合物室温搅拌10小时。用水洗涤，有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速硅胶色谱法(DCM：甲醇，90：10)纯化，获得标题化合物，为白色固体(70mg，62％)。1H NMR(DMSO；1H)δ9.16(d，J＝5.0Hz，2H)，8.52-8.48(m，2H)，8.25(s，1H)，8.22-8.16(m，1H)，7.91(d，J＝0.5Hz，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，4.71-4.66(m，1H)，4.65-4.64(m，1H)，4.41-4.40(m，1H)，4.00-3.98(m，1H)，3.89(s，3H)，3.50-3.32(m，1H)，3.22-3.21(m，1H)，3.20-3.08(m，1H)，3.00-2.86(m，1H)，2.32-2.31(m，1H)，2.07-1.96(m，5H)。HPLC：(最大值化)97％；(254nm)96％；Rt 3.064min。LC/MS：458.0(M+1)。异构体的混合物。
实施例26：4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-氮杂环庚烷-2-酮(23)
步骤1：N'-(2-氧代-氮杂环庚烷-4-基)-肼羧酸叔丁酯
采用氮杂环庚烷-2,4-二酮(400mg；3.08mmol；1.00eq.)和肼羧酸叔丁酯(457mg；3.39mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例21步骤3的程序制备标题化合物，为黄色胶状物(750mg，97％)。1H NMR(DMSO；1H)δ8.24(s，1H)，7.46(t，J＝5.20Hz，1H)，4.33(s，1H)，3.10-2.94(m，2H)，2.90-2.78(m，1H)，2.37-2.27(m，2H)，1.84-1.74(m，2H)，1.38(s，9H)，1.33-1.26(m，2H)。
步骤2：4-(4-溴-吡唑-1-基)-氮杂环庚烷-2-酮
采用N'-(2-氧代-氮杂环庚烷-4-基)-肼羧酸叔丁酯(750mg；2.98mmol；1.00eq.)和-溴-丙二醛(556mg；3.57mmol；1.20eq.)为起始材料，依据实施例21步骤3的程序制备标题化合物，为浅黄色胶状物(435mg，44％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ8.02(s，1H)，7.75(t，J＝5.80Hz，1H)，7.55(s，1H)，4.43-4.37(m，1H)，3.22-3.15(m，4H)，3.10-3.05(m，2H)，2.41-2.39(m，1H)，2.36-2.20(m，1H)，2.11-2.05(m，3H)，1.87-1.82(m，2H)，1.50-1.48(m，1H)，1.46-1.43(m，1H)，1.38-1.37(m，1H)。
步骤3：4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-氮
杂环庚烷-2-酮
采用4-(4-溴-吡唑-1-基)-氮杂环庚烷-2-酮(430mg；1.49mmol；1.00eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(895mg；2.23mmol；1.50eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(420mg，68％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.15(s，2H)，8.53-8.51(m，2H)，8.26(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.15(s，1H)，7.92-7.91(m，1H)，7.86-7.77(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.51(t，J＝7.72Hz，1H)，4.50-4.43(m，1H)，3.88(s，3H)，3.32-3.23(m，2H)，3.17-3.10(m，1H)，2.50-2.48(m，1H)，2.21-2.15(m，2H)，1.94-1.89(m，1H)，1.60-1.54(m，1H)。HPLC：(最大值化)100％；(254nm)99％；Rt 3.28min。LC/MS：4314.0(M+1)。
实施例27：1-甲基-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-氮杂环庚烷-2-酮(24)
0℃下4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-氮杂环庚烷-2-酮(150mg；0.36mmol；1.00eq.)在THF(5mL)中的溶液滴加入氢化钠(14.5mg；0.36mmol；1.00eq.)在THF(5.00mL)中的悬液中。30分钟后，加入碘甲烷(50uL；0.72mmol；2.00eq.)，反应混合物室温搅拌4小时。加入冰淬灭反应，用乙酸乙酯(30mL X 2)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶柱色谱法(CHCl3：甲醇，梯度从95：5至90：10)纯化，得到标题化合物，为褐色固体(120mg；0.27mmol；75％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)9.15(s，2H)，8.53-8.52(m，1H)，8.49(s，1H)，8.26(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.15(s，1H)，7.91-7.91(m，1H)，7.72-7.69(m，1H)，7.51(t，J＝7.76Hz，1H)，4.46-4.40(m，1H)，3.88(s，3H)，3.71-3.64(m，1H)，3.60-3.54(m，1H)，3.40-3.20(m，1H)，2.90(s，3H)，2.62-2.48(m，1H)，2.19-2.13(m，2H)，1.92-1.90(m，1H)，1.82-1.63(m，1H)。HPLC：(最大值化)96.4％；(254nm)98.6％；Rt 3.29min。LC/MS：428.0(M+1)。
实施例28：5-{1-[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1H-吡唑-4-基}-2-[3-(1-
甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(25)
步骤1：1-[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-3,3-二氟-哌啶
采用3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己酮(250mg；0.86mmol；1.00eq.)和3,3-二氟-哌啶盐酸盐(204mg；1.29mmol；1.50eq.)为起始材料，依据实施例19步骤1的程序制备标题化合物，为褐色固体(200mg，59％)。LC/MS：350.0(M+1)。
步骤2：5-{1-[3-(3,3-二氟-哌啶-1-基)-环己基]-1H-吡唑-4-基}-2-[3-(1-甲
基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶
采用1-[3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己基]-3,3-二氟-哌啶(150mg；0.38mmol；1.00eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(180mg；0.42mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色胶状物(20mg，10％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.08(s，2H)，8.59(s，1H)，8.36(s，1H)，8.27(d，J＝Hz，2H)，8.11(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝Hz，1H)，7.52(t，J＝Hz，1H)，4.48-4.46(m，1H)，3.97(s，3H)，3.68-3.66(m，2H)，3.56-3.53(m，1H)，3.32-0.00(m，1H)，2.59(d，J＝Hz，1H)，2.17-2.14(m，8H)，1.91-1.90(m，1H)，1.90-1.90(m，3H)。HPLC：(最大值化)98％；(254nm)99％；Rt 3.29min。LC/MS：504.0(M+1)。
实施例29：N-[(1S,3S)-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-环己基]-甲磺酰胺(27)
步骤1：N'-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-肼羧酸叔丁酯
采用(R)-3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(2.00g；8.91mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤3的程序制备标题化合物，为黄色固体(2.90g；96.6％)。LC/MS：(最大值化)98％；Rt 3.51min；230.0(M+1-Boc)。
步骤2：(R)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己胺
采用N'-((R)-3-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-肼羧酸叔丁酯(3.00g；8.90mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤4的程序制备标题化合物，为黄色胶状物(1g，34％)。LC/MS：(最大值化)99％；(220nm)99％；Rt 2.2min；244.0(M+1)。通过制备型HPLC(chiralpak IA，己烷：乙醇：DEA；80：20：0.1)分离两种异构体。
第一洗脱馏分：(1R,3S)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己胺(200mg)(基于对外消旋混合物进行的NOE实验，参见实施例30)。HPLC：(最大值化)98.8％；(254nm)98.4％；Rt2.25min。第二洗脱馏分：(1R,3R)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己胺(200mg)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.07-2.84(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，1.95-1.80(m，3H)，1.70-1.56(m，2H)，1.42-1.39(m，1H)，1.23-1.11(m，1H)。HPLC：(最大值化)98.3％；(254nm)98.2％；Rt 2.27min。
步骤3：(1R,3R)-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-
1-基)-环己胺
采用(1R,3R)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己胺(200mg；0.81mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(180mg，35％)。LC/MS：(最大值化)95％；(254nm)97％；Rt 3.02min；400.00(M+1)。
步骤4：N-[(1R,3R)-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-环己基]-甲磺酰胺
0℃下将甲磺酰氯(53.37mg；0.46mmol；1.20eq.)滴加入(1S,3S)-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己胺(160mg；0.38mmol；1.00eq.)和三乙胺(0.11mL；0.76mmol；2.00eq.)在DCM(1.60mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时，用水(50mL)淬灭反应，DCM(2x 100mL)萃取。有机层合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物，为白色固体(45mg，24％)。1H NMR(DMSO；1H)δ9.16(s，2H)，8.52(t，J＝1.60Hz，1H)，8.49(s，1H)，8.25(s，1H)，8.22-8.20(m，1H)，8.13(s，1H)，7.91-7.91(m，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.69-7.51(m，1H)，7.22(d，J＝7.48Hz，1H)，4.35-4.29(m，1H)，3.89(s，3H)，2.94(s，3H)，2.50-2.49(m，1H)，2.33-2.30(m，1H)，2.02(d，J＝10.80Hz，1H)，1.94(d，J＝12.32Hz，1H)，1.84(d，J＝13.60Hz，1H)，1.76-1.60(m，2H)，1.52-1.42(m，1H)，1.27(t，J＝12.52Hz，1H)。HPLC：(最大值化)99％；(254nm)97％；Rt 3.7min；LC/MS：478.00(M+1)。
实施例30：N-[(1R,3S)-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-环己基]-甲磺酰胺(28)
采用实施例29步骤2获得的第一洗脱异构体为起始材料，依据实施例29的程序制备标题化合物，为白色固体。HPLC：(最大值化)98.6％；(254nm)96.1％；Rt 3.7min；LC/MS：478.3(M+1)。
实施例31：5-[1-(3-甲氧基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-
吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶(29)
步骤1：1-[3-甲氧基甲基-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮
0℃下和氮气气氛下将1-[3-羟基甲基-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮(200mg；0.41mmol；1.00eq.)在THF(3mL)中的溶液滴加入氢化钠(60％在矿物油中)(32.57mg；0.81mmol；2.00eq.)在THF(6.00mL)中的溶液中。30分钟后，滴加入碘甲烷(0.04mL；0.61mmol；1.50eq.)，反应混合物室温搅拌4小时。加入冰淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL X 2)萃取。有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为白色固体(150mg，50％)。LC/MS：472.0(M+1)。
步骤2：5-[1-(3-甲氧基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-2-[3-(1-甲基-1H-吡
唑-4-基)-苯基]-嘧啶
1-[3-甲氧基甲基-4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-乙酮(150mg；0.20mmol；1.00eq.)在醇(3.00mL)中的溶液用氢氧化钠水溶液(15％，6.00mL)处理。反应混合物在60℃搅拌6小时。蒸发，用水稀释，DCM(2x20mL)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，浓缩。经快速色谱法(CHCl3/甲醇，8：2)纯化，获得标题化合物，为白色固体(20mg；22.4％)。1H NMR(DMSO，400Mhz)δ9.17(d，J＝6.3Hz，2H)，8.52(s，1H)，8.47(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝7.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.50(t，J＝7.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.32-3.15(m，6H)，2.20-2.00(m，2H)，1.94-1.92(m，1H)。HPLC：(最大值化)97％；(254nm)95％；Rt3.02min。LC/MS：430.0(M+1)。
实施例32：(1R,4r)-4-[4-(2-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯
基}-嘧啶-5-基)-吡唑-1-基]-环己醇(30)
步骤1：4-{2-[4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉
4-{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉(1.14g；3.64mmol；1.05eq.)、1-溴-3-碘-苯(1.00g；3.46mmol；1.00eq.)和碳酸钠(在4mL水中的溶液，0.74g；6.93mmol；2.00eq.)在甲苯(10mL)和乙醇(10mL)中的混合物脱气，然后加入四(三苯基膦)钯(0.20g；0.17mmol；0.05eq.)，加热至100℃，保持4小时。用硅藻土垫过滤，滤液在减压下浓缩。向残留物加入水(150mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为黄色液体(1.50g；93.7)。LC/MS：(最大值化)73％；(254nm)88％；Rt 3.14min；338.0(M+1)。
步骤2：4-(2-{4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-吡唑-
1-基}-乙基)-吗啉
4-{2-[4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-乙基}-吗啉(1.50g；3.25mmol；1.00eq.)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼戊环](0.92g；3.57mmol；1.10eq.)和乙酸钾(0.64g；6.49mmol；2.00eq.)在DMF(15.00mL)中的混合物脱气，然后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).DCM(0.14g；0.16mmol；0.05eq.)。反应混合物被加热至80°C，保持16小时。用硅藻土垫过滤，滤液在减压下浓缩。向残留物加入水(150mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 150mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。有机层经快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，50：50)纯化，获得标题化合物，为褐色液体(0.75g；48.9％)。LC/MS：(最大值化)81％；(254nm)79％；Rt 3.68min；384.0(M+1)。
步骤3：4-(2-{4-[3-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-吗啉
4-(2-{4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-吗啉(750mg；1.59mmol；1.00eq.)、5-溴-2-碘-嘧啶(571mg；1.91mmol；1.20eq.)和碳酸钾(452mg；3.18mmol；2.00eq.)在1,4-二噁烷(7.5mL)和水(7.50mL)中的混合物脱气，然后加入二(三苯基膦)钯(II)二氯化物(45mg；0.06mmol；0.04eq.)。在100℃加热12小时。用硅藻土垫过滤，滤液在减压下浓缩。向残留物加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。有机层经快速硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯，20：80)纯化，获得标题化合物，为黄色液体(530mg，77％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.09(s，2H)，8.49(s，1H)，8.30(s，1H)，8.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.75(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，4.25(t，J＝6.6Hz，2H)，3.55-3.53(m，4H)，2.75(t，J＝6.5Hz，2H)，2.42-2.39(m，4H)。LC/MS：(最大值化)95％；(254nm)97％；Rt 3.34min；416.0(M+1)。
步骤4：4-[2-(4-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶-2-
基]-苯基}-吡唑-1-基)-乙基]-吗啉
4-(2-{4-[3-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-乙基)-吗啉(530mg；1.22mmol；1.00eq.)、4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2']二[[1,3,2]二氧硼戊环](347.21mg；1.34mmol；1.10eq.)和乙酸钾(241mg；2.44mmol；2.00eq.)在1,4-二噁烷(10.60mL)中的混合物脱气，然后加入1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II).DCM(51mg；0.06mmol；0.05eq.)。在100°C加热6小时。用硅藻土垫过滤，滤液在减压下浓缩。向残留物加入水(100mL)，混合物用乙酸乙酯(2x 100mL)萃取。有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为褐色固体(590mg；1.11mmol；91.2％)。LC/MS：(最大值化)87％；Rt 2.34min；380.2(硼酸酯裂解质量(Cleaved mass))。
步骤5：反式-4-[4-(2-{3-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-苯基}-嘧啶-
5-基)-吡唑-1-基]-环己醇
采用4-[2-(4-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡唑-1-基)-乙基]-吗啉(200mg；0.38mmol；1.00eq.)和4-(4-碘-吡唑-1-基)-环己醇(121mg；0.41mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(75mg；37.3)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.14(s，2H)，8.52(s，1H)，8.48(s，1H)，8.31(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.70(s，1H)，4.26(t，J＝6.48Hz，2H)，4.21-4.15(m，1H)，3.55(d，J＝8.20Hz，4H)，3.51-3.50(m，1H)，2.75(d，J＝6.52Hz，2H)，2.49-2.42(m，4H)，2.07-2.04(m，2H)，1.95-1.93(m，2H)，1.86-1.76(m，2H)，1.41-1.33(m，2H)。HPLC：(最大值化)94％；(254nm)95％；Rt 2.8min。LC/MS：500.3(M+1)。
实施例33：1-(2-羟基-乙基)-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-
5-基}-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(31)
步骤1：N'-(2-氧代-1-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼羧酸叔丁酯
采用1-氮杂-螺[4.5]癸-2,8-二酮(5.00g；28.41mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤3的程序制备标题化合物，为白色胶状物(8g，78％)。LC/MS：284.2(M+1)。异构体的混合物1：1。
步骤2：8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
采用N'-(2-氧代-1-氮杂-螺[4.5]癸-8-基)-肼羧酸叔丁酯(3.50g；12.30mmol；1.00eq.)的两种异构体的混合物为起始材料，依据实施例21步骤4的程序制备标题化合物。重结晶获得第一异构体(顺式异构体)，为白色固体(500mg)。滤液浓缩，获得第二异构体(反式)，为白色固体(300mg)。
步骤3：[8-(4-溴-吡唑-1-基)-2-氧代-1-氮杂-螺[4.5]癸-1-基]-乙酸乙酯
0℃下和氮气气氛下将顺式-8-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-氮杂螺[4.5]癸-2-酮(100mg；0.26mmol；1.00eq.)加入至氢化钠(60％在矿物油中)(21mg；0.52mmol；2.00eq.)在干甲苯(2.0mL)中的溶液中。反应混合物在110℃回流1小时，冷却至室温，再加入四丁基溴化铵(4.3mg；0.01mmol；0.05eq.)和溴-乙酸乙酯(30ul；0.31mmol；1.20eq.)。室温搅拌18小时。加入水，混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。有机层合并，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为黄色胶状物(120mg，28％)。LC/MS：384.0(M+1)。
步骤4：8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-(2-羟基-乙基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
0℃下将硼氢化钠(5.6mg；0.15mmol；2.00eq.)加入至[8-(4-溴-吡唑-1-基)-2-氧代-1-氮杂-螺[4.5]癸-1-基]-乙酸乙酯(120mg；0.07mmol；1.00eq.)在乙醇(3.60mL)中的悬液中。反应混合物在0℃搅拌2小时，再在室温搅拌16小时。滴加入柠檬酸溶液(3N)，直至混合物完全溶解。水相用DCM(2x 15mL)萃取，有机层合并，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为无色胶状物(180mg，22％)。
步骤5：1-(2-羟基-乙基)-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
采用8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-(2-羟基-乙基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(180mg；0.02mmol；1.00eq.)和2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(6.7mg；0.02mmol；1.10eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(3mg，25％)。LC/MS：498.2(M+1)。
实施例34：4-(4-{2-[3-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-
1-基)-环己醇(32)
步骤1：4-[4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.40g；3.64mmol；1.05eq.)为起始材料，依据实施例30步骤1的程序制备标题化合物，为黄色液体(2.0g，91％)。LC/MS：(最大值化)82％；(254nm)91％；Rt 5.51min；408.0(M+1)。
步骤2：4-{4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-吡唑-1-
基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-[4-(3-溴-苯基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.55g；3.15mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例30步骤2的程序制备标题化合物，为一种胶状物(2.0g，92％)。LC/MS：454.2(M+1)。
步骤3：4-{4-[3-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-{4-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.78g；2.91mmol；1.00eq)为起始材料，依据实施例30步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(1.1g，75％)。LC/MS：(最大值化)96％；(254nm)96％；Rt5.57min，486(M+1)。
步骤4：4-(4-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶-2-基]-
苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-{4-[3-(5-溴-嘧啶-2-基)-苯基]-吡唑-1-基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.10g；2.18mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例30步骤4的程序制备标题化合物，为灰色固体(1.1g，88％)。LC/MS：(最大值化)93％；(254nm)87％；Rt 4.15min；452.2(硼酸酯裂解质量)。
步骤5：4-[4-(3-{5-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-吡
唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用4-(4-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶-2-基]-苯基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(400mg；0.70mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(300mg，71％)。LC/MS：(最大值化)94％；(254nm)92％；Rt 4.6min；570.2(M+1)。
步骤6：4-(4-{2-[3-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-环己醇
0℃和氮气气氛下将氯化氢在二噁烷中的溶液(3.00mL；12.00mmol；60.59eq.)缓慢地滴加入4-[4-(3-{5-[1-(4-羟基-环己基)-1H-吡唑-4-基]-嘧啶-2-基}-苯基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(120mg；0.20mmol；1.00eq.)在1,4-二噁烷(1.20mL)中的溶液中。反应混合物升温至室温，搅拌3小时。加入NaHCO3溶液(10％，25mL)，混合物用DCM(2X50mL)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为白色固体(65mg；64％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.14(s，2H)，8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，8.31(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.69(s，1H)，4.24-4.15(m，2H)，3.52-3.47(m，1H)，3.07-3.04(m，2H)，2.66-2.62(m，2H)，2.07-2.04(m，2H)，2.00-1.93(m，4H)，1.88-1.76(m，4H)，1.41-1.33(m，2H)，1.06-1.01(m，1H)。HPLC：(最大值化)91％；(254nm)90％；Rt 2.85min。LC/MS：470.2(M+1)。
实施例35：乙磺酸顺式-[3-4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-环己基]-酰胺(33)
步骤1：N'-(3-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-肼羧酸叔丁酯
采用(3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(3.00g；13.36mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(4.0g，96％)。LC/MS：(最大值化)98％；Rt 3.5min；330.2(M+1)。
步骤2：顺式-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己胺and反式-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己胺
(外消旋体)
采用N'-(3-叔丁氧基羰基氨基-环己基)-肼羧酸叔丁酯(4.30g；12.80mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤4的程序制备标题化合物。粗产物(1.9g，异构体的混合物)经制备型HPLC(CHIRALPAK IA，0.1％DEA在己烷中的溶液：乙醇；80：20)纯化，得到标题化合物，为褐色胶状物(第一洗脱顺式异构体：500mg，32％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ8.01(s，1H)，7.54(s，1H)，4.26-4.22(m，1H)，3.16-3.05(m，1H)，2.21-2.18(m，1H)，1.95-1.80(m，3H)，1.71-1.56(m，2H)，1.42-1.39(m，1H)，1.22-1.14(m，1H)。基于NOE实验(3.1ppm和4.2ppm质子辐射)确定顺式异构体结构。HPLC：(最大值化)97％；(220nm)97％；Rt2.25min。第二洗脱馏分包含在顺式异构体内(170mg，11％)。
步骤3：顺式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-环己胺
采用2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(303mg；0.79mmol；1.10eq.)和顺式-3-(4-溴-吡唑-1-基)-环己胺(180mg，0.72mmol，1.0eq)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(120mg，41％)。LC/MS：(最大值化)99％；(254nm)99％；Rt 2.93min；400.2(M+1)。
步骤4：乙磺酸顺式-[-3-4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-
吡唑-1-基)-环己基]-酰胺
0℃下将乙烯磺酰氯(25.mg；0.20mmol；2.00eq.)在DCM(5mL)中的溶液缓慢地加入顺式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己胺(40mg；0.10mmol；1.00eq.)和TEA(30uL，0.20mmol；2.00eq.)在DCM(10mL)中的溶液中。反应混合物在室温搅拌1小时，然后加入水。水层用DCM(25mL)进一步萃取，有机层合并，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶色谱法(DCM：甲醇；95：5)纯化，获得标题化合物，为白色固体(30mg，62％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.15(s，2H)，8.52(s，1H)，8.47(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝7.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.6Hz，1H)，7.50(t，J＝7.7Hz，2H)，6.77(dd，J＝9.9，16.5Hz，1H)，6.05(d，J＝16.44Hz，1H)，5.93(d，J＝9.92Hz，1H)，4.33-4.27(m，1H)，3.88(s，3H)，3.23-3.20(m，1H)，2.27-2.24(m，1H)，2.07-1.98(m，1H)，1.90-1.81(m，2H)，1.76-1.59(m，2H)，1.49-1.39(m，1H)，1.28-1.25(m，1H)。HPLC：(最大值化)100％；(254nm)99％；Rt 3.95min。LC/MS：490.0(M+1)。
实施例36：亚氨基(甲基)(顺式-3-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-
5-基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-l6-硫烷酮(硫烷酮)(34)
步骤1：N'-(3-甲基硫烷基-环己基)-肼羧酸叔丁酯
采用3-甲基硫烷基-环己酮(10g；65.86mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤3的程序制备标题化合物，为黄色固体(17g，98％)。LC/MS：(最大值化)93％；(ELSD，异构体的混合物1：1)；Rt 3.08-3.16min；205(叔丁酯裂解质量)。
步骤2：4-溴-1-顺式-3-甲基硫烷基-环己基)-1H-吡唑和4-溴-1-反式-3-甲基硫
烷基-环己基)-1H-吡唑
采用N'-(3-甲基硫烷基-环己基)-肼羧酸叔丁酯(17g；60.47mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤4的程序制备标题化合物。粗产物经制备型HPLC(XBridge C8)纯化。第一洗脱异构体：无色胶状物，450mg，顺式异构体。1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.02(s，1H)，7.51(s，1H)，4.24-4.18(m，1H)，2.73-2.48(m，1H)，2.28-2.05(m，1H)，1.98(s，3H)，1.95-1.91(m，2H)，1.87-1.82(m，1H)，1.71-1.61(m，2H)，1.45-1.41(m，1H)，1.21-1.17(m，1H)。HPLC(柱：Symmetry C18(75X4.6)mm，3.5μm；A：0.1％TFA的水溶液，B：ACN；流速0.8mL/min)：(最大值化)98％；Rt 8.713min。LC/MS：277.0(M+1)。第二洗脱异构体：无色胶状物，350mg，反式异构体。1H NMR(DMSO，400MHz)δ8.05(s，1H)，4.45-4.42(m，1H)，3.18-3.16(m，1H)，2.23-2.22(m，1H)，2.21-2.16(m，4H)，1.92-1.90(m，1H)，1.80-1.59(m，5H)。HPLC(柱：Symmetry C18(75X4.6)mm，3.5μm；A：0.1％TFA的水溶液，B：ACN；流速：0.8mL/min)：(最大值化)97％；Rt9.043min。LC/MS：277.0(M+1)。基于NOE实验确定顺式和反式异构体。
步骤3：N-(顺式-3-(3-溴-1H-吡唑-1-基)环己基)(甲基)-l4-亚硫烷基
(sulfanylidene))-4-甲基苯磺酰胺
4-溴-1-(顺式-3-甲基硫烷基-环己基)-1H-吡唑(450mg；1.61mmol；1.00eq.)和氯胺T(三水合物)(554mg；1.93mmol；1.20eq.)在乙腈(9mL)中的混合物室温搅拌16小时。减压除去乙腈，残留物用DCM(50mL)稀释，水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为无色胶状物(400mg，35％)。LC/MS：445.0(M+1)。
步骤4：N-((顺式-3-(3-溴-1H-吡唑-1-基)环己基)(甲基)(氧代)-l6-亚硫烷基)-
4-甲基苯磺酰胺
N-(顺式-3-(3-溴-1H-吡唑-1-基)环己基)(甲基)-l4-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺(400mg；0.57mmol；1.00eq.)、碳酸钾(161.76mg；1.14mmol；2.00eq.)和30％过氧化氢溶液(290ul；2.84mmol；5.00eq.)在乙醇(8.00mL)和乙腈(2.00mL；5.00V)中的混合物室温搅拌16小时。加入水(30mL)，反应混合物用DCM(2x30mL)萃取。有机层合并，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为无色胶状物(250mg，58％)。
步骤5：顺式-3-(3-溴-1H-吡唑-1-基)环己基)(亚氨基)(甲基)-l6-硫烷酮
把蒽基钠(sodium anthracenide)(其制备方法如下：将金属钠(91mg；3.93mmol；15.00eq.)加入至蒽(723mg；3.93mmol；15.00eq.)在1,2-二甲氧基-乙烷(6.0mL)中的溶液中，然后搅拌大约15小时，直至出现黑褐色，即表示阴离子全部形成)加入至N-((顺式-3-(3-溴-1H-吡唑-1-基)环己基)(甲基)(氧代)-l6-亚硫烷基)-4-甲基苯磺酰胺(200mg；0.26mmol；1.00eq.)在1,2-二甲氧基乙烷中的溶液中，直至不再出现脱色。加入1.5N HCl溶液(5mL)，使反应混合物酸化。用DCM(20mL)萃取。水层用Na2CO3碱化，在减压下蒸发，向残留物加入DCM(30mL)。获得的悬液室温搅拌，过滤。滤液最后在减压下浓缩，获得标题化合物，为褐色胶状物(70mg，81％)。LC/MS：306.0(M+1)。
步骤6：亚氨基(甲基)(顺式-3-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧啶-5-
基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-l6-硫烷酮
采用(顺式-3-(3-溴-1H-吡唑-1-基)环己基)(亚氨基)(甲基)-l6-硫烷酮(70mg；0.21mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(10mg，10％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.16(s，2H)，8.60(s，1H)，8.55(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝7.9Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.4-4.37(m，1H)，3.88(s，3H)，3.68(d，J＝6.28Hz，1H)，3.32(s，1H)，3.32(s，3H)，2.49(t，J＝1.76Hz，1H)，2.18-2.07(m，2H)，1.92-1.89(m，1H)，1.88-1.85(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.54-1.34(m，2H)。HPLC：(最大值化)94％；(254nm)94％；Rt 3.09min。LC/MS：462.0(M+1)。
实施例37：亚氨基(甲基)(反式)-3-(4-(2-(3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)嘧
啶-5-基)-1H-吡唑-1-基)环己基)-l6-硫烷酮(35)
采用实施例36步骤2中制备的反式异构体为起始材料，依据实施例36的程序制备标题化合物。1H NMR(MeOD；400MHz)δ9.08(s，2H)，8.59(t，J＝1.6Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.27-8.24(m，1H)，8.07(d，J＝11.0Hz，1H)，7.91(d，J＝0.6Hz，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，4.44-4.40(m，1H)，3.97(s，3H)，3.32(s，3H)，2.69-2.66(m，1H)，2.32-2.30(m，1H)，2.24-2.20(m，1H)，2.16-2.10(m，1H)，2.02-1.85(m，2H)，1.68-1.61(m，2H)。HPLC：(最大值化)93％；(254nm)92％；Rt 3.1min。LC/MS：462.3(M+1)。
实施例38：顺式-N-[-3-4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-环己基]-丙烯酰胺(36)
0℃下将丙烯酰氯(20uL；0.30mmol；2.00eq.)在DCM(5mL)中的溶液缓慢地加入顺式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己胺(60mg；0.15mmol；1.00eq.)和TEA(40uL，2eq.)在DCM(15mL)中的溶液中。反应混合物室温搅拌1小时，然后加入水。水层用DCM(25mL)萃取，有机层合并，用盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。经快速硅胶色谱法(DCM：甲醇；95：5)纯化，获得标题化合物，为白色固体(40mg，59％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.15(s，2H)，8.52(s，1H)，8.49(s，1H)，8.25(s，1H)，8.20(d，J＝7.9Hz，1H)，8.16(bs，1H)，8.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，6.20(dd，J＝9.96，17.08Hz，1H)，6.08(dd，J＝2.36，17.08Hz，1H)，5.57(d，J＝7.60Hz，1H)，4.37-4.31(m，1H)，3.88(s，3H)，3.88-3.84(m，1H)，2.30-2.24(m，1H)，2.08-2.05(m，1H)，1.88-1.85(m，2H)，1.73-1.64(m，2H)，1.55-1.49(m，1H)，1.27-1.18(m，1H)。HPLC：(最大值化)100％；(254nm)99％；Rt 3.63min。LC/MS：454.2(M+1)。
实施例39：乙磺酸[反式-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-环己基]-酰胺(37)
采用实施例32步骤2制备的反式异构体为起始材料，依据实施例32的程序制备标题化合物，为白色固体(25mg，51％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.16(s，2H)，8.52(s，1H)，8.46(s，1H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝8.2Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，6.74(dd，J＝10.0，16.5Hz，1H)，6.04(d，J＝16.44Hz，1H)，5.96(d，J＝9.96Hz，1H)，4.58-4.53(m，1H)，3.88(s，3H)，3.63-3.60(m，1H)，2.13-2.07(m，2H)，2.04-1.97(m，1H)，1.85-1.73(m，2H)，1.63-1.58(m，3H)。HPLC：(最大值化)99％；(254nm)97％；Rt4.01min。LC/MS：490.2(M+1)。
实施例40：N-[(1S,3S)-3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-环己基]-丙烯酰胺(38)
采用实施例32步骤2制备的反式异构体为起始材料，依据实施例35的程序制备标题化合物，为白色固体(35mg，52％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.16(s，2H)，8.52(s，2H)，8.25(s，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，8.16(d，J＝7.4Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H)，6.35(dd，J＝10.2，17.0Hz，1H)，6.10(dd，J＝2.24，17.04Hz，1H)，5.60(d，J＝7.88Hz，1H)，4.57-4.52(m，1H)，4.22-4.20(m，1H)，3.88(s，3H)，2.11-2.02(m，3H)，1.88-1.86(m，1H)，1.74-1.59(m，4H)。HPLC：(最大值化)99％；(254nm)99％；Rt 3.71min。LC/MS：454.2(M+1)。
实施例41：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-{1-[(S)-1-(3-甲基-四氢-吡
喃-4-基)-哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶(39)
步骤1：(S)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(5.97g；28.92mmol；1.20eq.)滴加入(R)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00g；24.10mmol；1.00eq.)、4-溴-1H-吡唑(3.65g；24.10mmol；1.00)和三苯基膦(7.74g；28.92mmol；1.20eq.)在四氢呋喃(25.00mL)中的溶液中。反应混合物的温度升至室温，搅拌14小时。减压除去THF，残留物溶解在水中，用乙酸乙酯(2X200mL)萃取。有机层合并，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为黄色液体(2g，10％)。LC/MS：230(boc裂解质量)。
步骤2：(S)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶盐酸盐
0℃和氮气气氛下将氯化氢在1,4-二噁烷(4N，0.30mL；1.21mmol；10.00eq.)中的溶液加入至(S)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.1g，3.8mmol，1.0eq.)在二噁烷(21mL)中的溶液中。反应混合物的温度升至室温，搅拌18小时。减压除去二噁烷，获得标题化合物，为黄色液体。LC/MS：230.0(M+1)。
步骤3：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-((S)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-
基)-嘧啶
采用(S)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶(1.00g；1.44mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(200mg；34.3％)。LC/MS：(最大值化)95％；(254nm)97％；Rt 2.87min；386.2(M+1)。
步骤4：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-{1-[(S)-1-(3-甲基-四氢-吡喃-
4-基)-哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶
0℃和氮气气氛下，边搅拌边将异丙醇钛(4)(161mg；0.56mmol；1.50eq.)加入至2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-((S)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(150mg；0.37mmol；1.00eq.)、3-甲基-四氢-吡喃-4-酮(51mg；0.45mmol；1.20eq.)和TEA(260uL；1.86mmol；5.00eq.)在甲苯(7.50mL)中的悬液中。反应混合物回流加热，过夜。冷却至0℃，然后加入氰基硼氢化钠(49mg；0.74mmol；2.00eq.)，室温搅拌12小时。减压除去甲苯，向残留物加入水，混合物用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。有机层合并，用盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。经制备型HPLC纯化，获得标题化合物，为白色固体(20mg，11％)。1H NMR(MeOD；400MHz)δ9.09(s，2H)，8.60(s，1H)，8.43(s，1H)，8.27(d，J＝7.8Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.06(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，4.88(s，1H)，4.68-4.11(m，3H)，3.97(s，3H)，3.86-3.60(m，2H)，3.57-3.49(m，2H)，3.32-3.31(m，1H)，2.50-2.29(m，4H)，2.10-1.94(m，4H)，1.32-1.17(m，3H)。HPLC：(最大值化)97％；(254nm)95％；Rt3.07min。LC/MS：484.2(M+1)。
实施例42：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-{1-[(R)-1-(3-甲基-四氢-吡
喃-4-基)-哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶(40)
步骤1：(R)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
采用(S)-3-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.00g；24.10mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例41步骤1的程序制备标题化合物，为黄色胶状物价指数(4g，13％)。LC/MS：230(叔丁酯裂解质量)。
步骤2：(R)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶盐酸盐
采用(R)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.77g；14.46mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例10步骤2的程序制备标题化合物，为黄色胶状物(4g，30％)。.LC/MS：230.0(M+1)。
步骤3：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-((R)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-
基)-嘧啶
采用(R)-3-(4-溴-吡唑-1-基)-哌啶(4.10g；4.29mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(260mg，15％)。LC/MS：(最大值化)93％；(254nm)93％；Rt 4.63min；386.2(M+1)。
步骤4：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-{1-[(R)-1-(3-甲基-四氢-吡喃-
4-基)-哌啶-3-基]-1H-吡唑-4-基}-嘧啶
采用2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-((R)-1-哌啶-3-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶(150mg；0.36mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例41步骤4的程序制备标题化合物，为黄色固体(25mg，13％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ9.19(s，2H)，8.59-8.57(m，1H)，8.53(s，1H)，8.25-8.21(m，3H)，7.91-0.00(m，1H)，7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.51(t，J＝7.8Hz，1H)，4.69-0.00(m，1H)，4.70-4.69(m，1H)，4.10-3.90(m，1H)，3.89(s，3H)，3.73-3.66(m，4H)，3.50-3.44(m，2H)，3.42-3.26(m，3H)，3.16-2.90(m，1H)，2.23-2.08(m，2H)，1.90-1.79(m，5H)，1.09-1.08(m，3H)。HPLC：(最大值化)92％；(254nm)89％；Rt 3.06min。LC/MS：484.2(M+1)。
实施例43：3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-环己烷羧酸锂(41)
步骤1：3-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷羧酸甲酯
采用3-氧代-环己烷羧酸甲酯(3.00g；18.82mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤3的程序制备标题化合物，为无色胶状物(5g，80％)。LC/MS：(最大值化)82％；Rt2.85min；273.0(M+1)。
步骤2：3-(3-溴-吡唑-1-基)-环己烷羧酸甲酯
采用3-(N'-叔丁氧基羰基-肼基)-环己烷羧酸甲酯(5.0g；15.05mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例21步骤4的程序制备标题化合物，为一种黄色油。LC/MS：287.0(M+1)。
步骤3：3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环
己烷羧酸甲酯
采用3-(3-溴-吡唑-1-基)-环己烷羧酸甲酯(500mg；0.47mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为褐色固体(350mg，29％)。LC/MS：443.0(M+1)。
步骤4：3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环
己烷羧酸锂
3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-环己烷羧酸甲酯(400mg；0.21mmol；1.00eq.)和氢氧化锂一水合物(200mg；4.72mmol；23eq.)在THF(8.00mL)/水(1.60mL)/甲醇(8.00mL)中的溶液室温搅拌1小时。反应混合物用水(20mL)稀释，乙酸乙酯(2x20mL)洗涤。水层在减压下浓缩，与甲苯(4x20mL)共沸，获得标题化合物，为褐色固体(8594.4％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ12.50(s，1H)，9.16(d，J＝2.68Hz，2H)，8.55-8.52(m，2H)，8.26(s，1H)，8.21(d，J＝7.92Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71-7.69(m，1H)，7.50(t，J＝7.72Hz，1H)，4.44-4.43(m，1H)，3.88(s，3H)，3.32-2.83(m，1H)，2.50-2.32(m，1H)，2.32-1.98(m，4H)，1.92-1.79(m，1H)，1.73-1.48(m，2H)，1.18-1.15(m，1H)。HPLC：(最大值化)99％；(异构体的混合物23：76)；(254nm)98％；Rt 3.7，3.8min；LC/MS：429.2(M+1)。
实施例44：3-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-环戊烷羧酸(42)
采用3-氧代-环戊烷羧酸甲酯为起始材料，依据实施例43的程序制备标题化合物。反应混合物经过皂化反应后，被酸化至pH 2，获得标题化合物，为白色固体(120mg，47％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ12.24(brs，1H)，9.16(s，2H)，8.52(s，2H)，8.26(s，1H)，8.21(d，J＝7.96Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.91(s，1H)，7.70(d，J＝7.84Hz，1H)，7.51(t，J＝7.76Hz，1H)，4.79-4.75(m，1H)，3.89(s，3H)，3.08-2.89(m，1H)，2.35-2.11(m，3H)，2.06-1.97(m，3H)。HPLC：(最大值化)98％；(254nm)98％；Rt 3.71min。LC/MS：415.0(M+1)。
实施例45：1-甲基-8-((S)-4-{2-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-5-
基}-吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(43)
步骤1：1-甲基-5-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-1H-吡
唑
采用5-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.10g；8.73mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例33步骤2的程序制备标题化合物，为黄色液体(1g，43％)。LC/MS：285.2(M+1)。
步骤2：5-溴-2-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶
采用1-甲基-5-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-1H-吡唑(1.40g；3.79mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例33步骤3的程序制备标题化合物，为黄色固体(1g，62％)。LC/MS：(最大值化)93％；(254nm)95％；Rt 4.29min；317.0(M+1)。
步骤3：2-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧
硼戊环-2-基)-嘧啶
采用5-溴-2-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶(700mg；2.22mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例30步骤4的程序制备标题化合物，为褐色油(400mg，24％)。LC/MS：281(m/z 362的硼酸酯被裂解为硼酸281)。
步骤4：1-甲基-8-(顺式-4-{2-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-
吡唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
采用2-[3-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(350mg；0.47mmol；1.00eq.)和顺式-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(148mg；0.42mmol；0.90eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(15mg，7％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.19(s，2H)，8.55(s，1H)，8.47(s，1H)，8.45(d，J＝7.20Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.67(d，J＝7.60Hz，2H)，7.52(s，1H)，6.50(s，1H)，4.27-4.26(m，1H)，3.90(s，3H)，2.66(s，3H)，2.29-2.25(m，2H)，2.09(s，2H)，2.00-1.95(m，5H)，1.54-1.52(m，2H)。HPLC：(最大值化)96％；(254nm)99％；Rt 3.619min；LC/MS：468.0(M+1)。
实施例46：1-甲基-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡
唑-1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(44)
步骤1：(E)-1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙酮
1-(3-溴-苯基)-乙酮(15g；73.85mmol；1.00eq.)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(31mL；221.56mmol；3.00eq.)在乙醇(225mL)中的溶液在80℃回流12小时。反应混合物在减压下浓缩，获得(E)-1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙酮(15g；42.20mmol；57.1％)，为无色胶状物。LC/MS：256.0(M+1)。
步骤2：3-(3-溴-苯基)-1H-吡唑
(E)-1-(3-溴-苯基)-3-二甲基氨基-丙酮(15g；59.03mmol；1.00eq.)和肼水合物(5.80mL；118.05mmol；2.00eq.)在乙醇(150.00mL)中的溶液在85℃回流14小时。反应混合物在减压下浓缩，残留物用DCM(50mL)稀释，先后用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为黄色液体(17g，99％)。1H NMR(DMSO；400MHz)δ13.00(s，1H)，7.99-7.97(m，1H)，7.82-7.80(m，2H)，7.48-7.41(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，6.79(d，J＝2.20Hz，1H)。LC/MS：224.9(M+1)。
步骤3：3-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑
0℃下将3-(3-溴-苯基)-1H-吡唑(17g；60.97mmol；1.00eq.)溶解在THF(5mL)中的溶液滴加入氢化钠(2.44g；60.97mmol；1.00eq.)在THF(500mL)中的悬液中。反应混合物搅拌30分钟，然后滴加入碘乙烷(8.03mL；122mmol；2.00eq.)。让温度升至室温，搅拌4小时。加入冰，淬灭反应，混合物用乙酸乙酯(30mL x 2)萃取。有机层合并，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，获得标题化合物，为褐色液体(14.5g，99％)。LC/MS：(最大值化)99％；(254nm)99％；Rt 4.1min；239.0(M+1)。
步骤4：1-甲基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-1H-吡
唑
采用3-(3-溴-苯基)-1-甲基-1H-吡唑(3.50g；14.54mmol；1.00eq.)在DMF(70mL)中的溶液为起始材料，依据实施例33步骤2的程序制备标题化合物，为黄色固体(3g，71％)。LC/MS：285(M+1)。
步骤5：5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶
采用1-甲基-3-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-苯基]-1H-吡唑(1.00g；3.42mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例33步骤3的程序制备标题化合物，为黄色固体(700mg，62％)。LC/MS：(最大值化)95％；(254nm)95％；Rt 4.353min；317.0(M+1)。
步骤6：2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧
硼戊环-2-基)-嘧啶
采用5-溴-2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶(700mg；2.11mmol；1.00eq.)为起始材料，依据实施例33步骤4的程序制备标题化合物，为一种油(400mg，35％)。LC/MS：281(362的硼酸酯质量裂解为硼酸m/z 280)。
步骤7：1-甲基-8-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-
1-基)-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮
采用2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-苯基]-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊环-2-基)-嘧啶(200mg；0.37mmol；1.00eq.)和顺式-8-(4-溴-吡唑-1-基)-1-甲基-1-氮杂-螺[4.5]癸-2-酮(118mg；0.34mmol；0.90eq.)为起始材料，依据实施例14步骤3的程序制备标题化合物，为白色固体(15mg，8％)。1H NMR(DMSO，400MHz)δ9.17(s，2H)，8.85(s，1H)，8.54(s，1H)，8.30(d，J＝8.00Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.90(d，J＝8.00Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.54(t，J＝7.60Hz，1H)，6.76(s，1H)，4.28-4.14(m，1H)，3.92(s，3H)，2.67(s，3H)，2.29-2.25(m，2H)，2.09-2.03(m，2H)，2.00-1.92(m，5H)，1.54-1.52(m，2H)。HPLC：(最大值化)97％；(254nm)93％；Rt 3.66min。LC/MS：468.0(M+1)。
实施例47：(E)-4-二甲基氨基-1-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-
嘧啶-5-基}-吡唑-1-基)-哌啶-1-基]-丁-2-烯-1-酮(47)
将T3P(177μl；0.30mmol；1.50eq.)加入至2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐(99mg；0.20mmol；1.00eq.)和DIEA(142μl；0.80mmol；4.00eq.)在DCM(2.00mL)和DMF(2mL)中的溶液中。反应混合物室温搅拌10分钟。浓缩，经制备型HPLC(C-18(10um)，30x150mm，0.1％HCO2H改性的流动相(A＝水，B＝ACN)，方法：15％ACN无梯度，1分钟，然后梯度升至60％ACN，10分钟，流速：60mL/min)直接纯化，获得标题化合物，为白色固体(58mg，58％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，2H)，8.60(d，2H)，8.26(s，1H)，8.22(d，1H)，8.15(s，1H)，7.92(s，1H)，7.71(d，1H)，7.52(t，1H)，6.75–6.58(m，2H)，4.55(m，1H)，4.20(m，1H)，3.90(s，3H)，3.11(d，2H)，2.86(m，1H)，2.21(s，6H)，2.14(m，2H)，1.84(m，2H)，1.63–1.42(m，1H)，1.06–0.88(m，1H)。HPLC：(254nm)98.5％；Rt2.99min。LC/MS：497.0(M+1)。
实施例48：1-[4-(4-{2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-嘧啶-5-基}-吡唑-1-
基)-哌啶-1-基]-丁-2-炔-1-酮(48)
2-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶盐酸盐(51mg；0.10mmol；1.00eq.)、DIPEA(66.88μl；0.38mmol；4.00eq.)、2-叔丁酸(8.88mg；0.11mmol；1.10eq.)和pybop(60mg；0.12mmol；1.20eq.)在DMA(2.0mL)中的混合物在室温下搅拌30分钟。边搅拌边将反应混合物缓慢地用15mL水处理。得到的悬液搅拌1小时，过滤。固体用水(3x3mL)洗涤，干燥过夜，获得标题化合物，为白色固体(40mg，92％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(s，2H)，8.61–8.51(d，2H)，8.26(s，1H)，8.25(d，1H)，8.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.72(d，1H)，7.52(t，1H)，4.63–4.48(m，1H)，4.40(t，2H)，3.90(s，3H)，3.43–3.33(m，1H)，2.98(t，1H)，2.25–2.09(m，2H)，2.06(s，3H)，1.86(m，2H)。HPLC：(254nm)99.0％；Rt 3.78min。LC/MS：452.0(M+1)。
实施例49：酶学试验
IRAK1酶學試驗
IRAK1是人纯化重组酶(His-TEV-IRAK1(194-712)。在该试验中，IRAK-1水解ATP，并且自磷酸化。IRAK-1抑制的测量是在涂布有链霉亲和素的384孔FlashPlate板(PerkinElmer#SMP410A)中进行。
将His-TEV-IRAK-1(15ng/孔)、ATP(1μM，[33P]ATP 0.25μCi/孔)和溶解于DMSO的化合物(浓度范围为20μM至1nM)或对照物(2％DMSO)在试验缓冲液(包含：Hepes pH7.050mM、无脂肪酸BSA 0.1％、二硫苏糖醇DTT 2mM、MgCl2 10mM、EGTA 0.5mM、Triton-X-1000.01％)中于30℃下保温培养3小时。通过添加EDTA而中止激酶反应。丢弃上清液，将培养板用150mM NaCl清洗三次，然后在Microbeta Trilux读数器中测量放射性。
IRAK4酶學試驗
IRAK4是人纯化重组酶(His-TEV-IRAK1(194-712)。IRAK4水解ATP，并且自磷酸化和磷酸化丝氨酸/苏氨酸类的肽底物(STK：61ST1BLC，购自总部位于Bagnols/Cèze法国的CisBio International公司)。
IRAK-4抑制的测量是在涂布有链霉亲和素的384孔FlashPlate板(PerkinElmer#SMP410A)中进行。将His-TEV-IRAK4(20ng/孔)、ATP(2μM，[33P]ATP 0.25μCi/孔)、STK1-生物素肽(300nM)和溶解于DMSO的化合物(浓度范围为20μM至1nM)或对照物(2％DMSO)在试验缓冲液(包含：Hepes pH7.0 50mM、无脂肪酸BSA 0.1％、二硫苏糖醇DTT 2mM、MgCl2 10mM、EGTA 0.5mM、Tween-20 0.01％、MnCl2 5mM)中于30℃下保温培养3小时。
通过添加EDTA而中止激酶反应。丢弃上清液，将培养板用150mM NaCl清洗三次，然后在Microbeta Trilux读数器中测量放射性。
TLR7诱导人PBMC中的IL-6
作为功能性试验之一的人PBMC试验被用来监测IRAK1和IRAK4小分子抑制剂对TLR7诱导人单核细胞(PBMC的)中分泌IL-6的活性。从健康志愿者(富含白细胞和血小板的全血)的白细胞层(新鲜或冷冻)制备人PBMC，铺在测定培养基(RPMI+2％P/S/L-glu+10％HI-FBS)中，在37℃下用溶解在DMSO/培养基中的化合物(浓度的范围为25μM至0.4nM)或对照(0.25％DMSO)预处理在测定培养基中的人PBMC 30分钟。然后用IRAK1和IRAK4抑制剂预处理，在37℃下用TLR7特异性配体(2μM)刺激PBMC，过夜(16-18小时)。温育后，把上清液转移至384孔PE AlphaPlate-384板(6005350)，使用Perkin Elmer IL-6Alpha LISA试剂盒(AL223C)定量IL-6。在Alpha的板读数器中读取上述板。
将结果总结于下面的表中：
*：IC50：>1μM-20μM
**：IC50：0.1μM-1.0μM
***：IC50<0.1μM
實施例50：药物制剂的制备
制剂1-片剂
将干粉形态的通式(I)的化合物与干燥的明胶粘合剂以大约1：2的重量比混合。添加少量作为润滑剂的硬脂酸镁。在压片机中将该混合物制成240-270mg片剂(每片中含有80-90mg本发明的活性化合物)。
制剂2-胶囊
以大约1：1的重量比将干粉形态的通式(I)的化合物与淀粉稀释剂混合。将该混合物填充入250mg胶囊(每粒胶囊中含有125mg本发明的活性化合物)。
制剂3-液体剂
通式(I)的化合物(1250mg)、蔗糖(1.75g)和黄原胶(4mg)混合，过筛(美国标准筛10目)，然后与先前制备的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11：89，50mg)的水溶液混合。将苯甲酸钠(10mg)、矫味剂和着色剂用水稀释，搅拌下添加到上述混合物中。然后添加充足的水至5mL总体积。
制剂4-片剂
将干粉形态的通式(I)的化合物与干燥的明胶粘合剂以大约1：2的重量比混合。添加少量作为润滑剂的硬脂酸镁。在压片机中将该混合物制成450-900mg的片剂(150-300mg本发明的活性化合物)。
制剂5-注射剂
将通式(I)的化合物溶解于缓冲的无菌盐水可注射水性介质中，达到大约5mg/mL的浓度。
Claims (18)
1.通式(II)所示的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，
式中，
R”是H，C1–6脂肪族基團，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；
R1不存在或者R1是A或Q-R；
Ra不存在或者Ra是OR3、CF3、Hal、NO2；
Rb不存在或者Rb是A或COR；
R2独立地是C1–6脂肪族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；
每个Q独立地是具有1-6个碳原子的直链或支链亚烃基，其中1-5个氢原子可以独立地被选自OR3、Hal、N(R3)2的基团所替代，以及其中1个或2个CH2-基团可以独立地被CO、SO、SO2和NR3所替代，或者Q表示具有1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的4-8元饱和、不饱和或芳香族二价杂环，
每个A独立地是具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，其中1-7个氢原子可以独立地被选自-OR3、Hal、NHSO2A、SO2A、SOA、N(R3)2的基团所替代，以及其中1、2或3个非相邻的-CH2-基团可以独立地被-CO-、NR3和/或-O-所替代，
每个Hal是F、Cl、Br或I，
每个R独立地是氢，C1–6脂肪族基团，C3–10芳基，3-8元饱和或部分不饱和碳环，具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-7元杂环，或者具有1-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-6元单环杂芳环，上述每个基团任选经取代；以及
每个R3是H或C1-C6烷基，其中1个氢原子可以被选自OH、O-C1-C6-烷基和Hal的基团所替代；以及
n是0或1。
2.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R1不存在。
3.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Ra不存在。
4.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中Rb不存在。
5.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2是苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚烷、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、异噁唑基、吗啉基，噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基；1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、哌嗪基、哌啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氢呋喃基、噻唑基、噻吩基、硫代苯基、氧杂环丁烷基、或氮杂环丁烷基；上述每个基团任选经取代。
6.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、直链或支链的戊基、或直链或支链己基；上述每个基团任选经取代。
7.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2是
8.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中R2是
9.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中所述化合物选自表1中列出的那些。
10.如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，其中它们用作药物。
11.一种用于治疗或预防炎性疾病、自身免疫疾病、癌症、多发性硬化症及相关疾病的方法，包括如下步骤：向对象给予如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
12.如权利要求11所述的方法，其中自身免疫疾病选自以下组内：哮喘、类风湿关节炎、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、阿狄森氏病、斑秃、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫性溶血性贫血、自身免疫性肝炎、自身免疫性内耳病、大疱性类天疱疮、白塞氏病、腹腔病、抗转谷氨酰胺酶、南美洲锥虫病、慢性阻塞性肺病、克罗恩病、皮肌炎、1型糖尿病、子宫内膜异位症、古德帕斯彻氏综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征(GBS)、桥本氏病、化脓性汗腺炎、川崎氏病、IgA肾病、原发性血小板减少性紫癜、间质性膀胱炎、红斑狼疮、混合性结缔组织病、硬斑病、多发性硬化症(MS)、重症肌无力、发作性睡病、神经性肌强直、寻常性天疱疮、恶性贫血、银屑病、银屑病关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、类风湿关节炎、精神分裂症、硬皮病、舍格林氏综合征、僵人综合征、全身性硬化病、颞动脉炎、溃疡性结肠炎、血管炎、白癫风以及韦格纳肉芽肿病。
13.如权利要求12所述的方法，其中所述疾病选自类风湿性关节炎、狼疮性肾炎和全身性红斑狼疮。
14.一种用于治疗或预防与IRAK过度表达相关的疾病的方法，包括如下步骤：向对象给予如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述疾病是炎性疾病、自身免疫疾病、癌症、多发性硬化症及相关的疾病。
16.一种药盒，该药盒包含下列独立包装：
a)有效量的如权利要求1所述的化合物以及其药学上可接受的衍生物、溶剂化物、互变异构体、盐、水合物、和立体异构体，包括其所有比例的混合物，以及
b)有效量的另外的药物活性成分。
17.一种药物组合物，含有至少一种如权利要求1所述的化合物。
18.如权利要求17所述的药物组合物，所述药物组合物还含有至少一种其它的用于治疗炎性疾病或免疫疾病的药物或免疫调节剂。
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