TWI802605B - 嘧啶ＴＢＫ/ＩＫＫε抑制劑化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於有用於作TBK/IKKε抑制劑之式I化合物及其醫藥上可接受的組成物。
Description
本案主張2017年10月17日提交之美國臨時申請案62/573,255的權益。上述申請的全部內容藉由引用併入本文。
本發明提供作為TBK和IKKε之雙重抑制劑之可用於治療免疫疾病的式(I)化合物、TBK及/或IKKε抑制劑、以及其在治療癌症和其他與TBK及/或IKKε過度表現有關之疾病的用途，該等疾病包括類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡或狼瘡性腎炎。
蛋白質激酶幾乎調節每一細胞過程，包括代謝、細胞增生、細胞分化和細胞存活，因此彼等為對於各種疾病狀態的治療性介入之引人注意的目標。例如，蛋白質激酶發揮關鍵作用的細胞週期控制及血管生成，係與許多疾病狀況相關的細胞過程，該等疾病狀況例如但不限於癌症、發炎性疾病、異常血管生成和與其相關的疾病、動脈粥樣硬化、黃斑部退化(macular degeneration)、糖尿病、肥胖及疼痛。
實現細胞調節的主要機制之一係經由細胞外訊息的跨膜傳導，進而調節細胞內的生化路徑。蛋白質磷酸化代表細胞內訊息從一個分子傳播到另一個分子的一個過程，最終導致細胞反應。此等訊息傳導級聯受到高度調節並且經常重疊，此可由許多蛋白質激酶以及磷酸酶的存在可而清楚得知。蛋白質磷酸化主要發生在絲胺酸、蘇胺酸或酪胺酸殘基上，因此蛋白質激酶係藉由其磷酸化位置(phosphorylation site)的特異性而被分類，即絲胺酸/蘇胺酸激酶及酪胺酸激酶。由於磷酸化為細胞內普遍存在的過程，且由於細胞表型很大程度上受此等路徑活性的影響，因而目前認為許多疾病狀態及/或疾病可歸因於在激酶級聯的分子成分中的異常活化或功能突變。因此，相當多的注意力致力於此等能夠調節其活性的蛋白質和化合物的表徵分析(參照：Weinstein-Oppenheimer et al.Pharma.&.Therap.,2000,88,229-279)。
IKKε和TBK1為絲胺酸/蘇胺酸激酶，此等彼此高度同源，且與其他IkB激酶高度同源。這兩種激酶在先天免疫系統中發揮不可或缺的作用。雙股RNA病毒被Toll樣受體3和4、以及RNA解旋酶RIG-I和MDA-5識別，並導致TRIF-TBK1/IKKε-IRF3傳訊級聯的活化，從而導致I型干擾素反應。
在2007年，Boehm等人將IKKε描述為一種新穎乳癌致癌基因(J.S.Boehm et al.,Cell 129,1065-1079,2007)。354種激酶被研究關於彼等與MAPK 激酶Mek的活化形式一起重現Ras轉形表型的能力。IKKε在此被確定為協同性致癌基因。此外，作者能證明IKKε在許多乳癌細胞株和腫瘤樣本中被增幅和過度表現。在乳癌細胞中，藉由RNA干擾的方式減少基因表現，誘導細胞凋亡並減損其增殖。Eddy等人在2005年得到相似的發現，此強調IKKε在乳癌疾病中的重要性(S.F.Eddy et al.,Cancer Res.2005；65(24),11375-11383)。
於2006年首次報導TBK1的促致腫瘤性效應(protumorigenic effect)。在篩選包含251,000個cDNA的基因庫時，Korherr等人精確地鑑定三種基因，即TRIF、TBK1和IRF3，彼等通常作為促血管生成因子(proangiogenic factor)而參與先天免疫防禦(C.Korherr et al.,PNAS,103,4240-4245,2006)。於2006年，Chien等人(Y.Chien et al.,Cell 127,157-170,2006)公開TBK1-/-細胞只能使用致癌Ras轉形到有限的程度，此暗示TBK1參與Ras媒介的轉形。此外，他們能夠證明RNAi媒介的TBK1減弱(knockdown)會觸發MCF-7和Panc-1細胞的細胞凋亡。Barbie等人最近發表TBK1在具有突變的K-Ras的許多癌症細胞株中至關重要，這暗示TBK1干預在對應的腫瘤中可能具有治療重要性(D.A.Barbie et al.,Nature Letters 1-5,2009)。
由蛋白質激酶引起的疾病之特徵在於此類蛋白質激酶的異常活性或過度活性。異常活性涉及下述任一者：(1)在通常不表現這些蛋白質激酶的細胞中表現； (2)增加的激酶表現，其導致非所欲之細胞增生，例如癌症；(3)增加的激酶活性，其導致非所欲之細胞增生，例如癌症，及/或導致對應的蛋白質激酶的過度活性。過度活性涉及編碼某種蛋白質激酶的基因的增幅、或與細胞增生疾病相關的活性水平的產生(即細胞增生疾病的一種或多種症狀的嚴重度隨著激酶水平的增加而增加)。蛋白質激酶的生體可用率亦可能受此激酶的一組結合蛋白的存在或不存在影響。
IKKε和TBK1為高度同源的Ser/Thr激酶，經由誘導1型干擾素和其他細胞介素而與先天免疫反應密切相關。對病毒/細菌感染的反應中，係刺激這些激酶。對於病毒和細菌感染的免疫反應涉及抗原(例如細菌脂多醣(LPS)、病毒雙股RNS(dsRNA)與Toll樣受體的結合，然後繼而活化TBK1路徑。被活化的TBK1和IKKε將IRF3和IRF7磷酸化，其觸發那些干擾素調節轉錄因子的二聚化和核轉位，最終誘導傳訊級聯，導致IFN產生。
於一態樣，本發明提供一種式(I)化合物：
或其醫藥上可接受的衍生物、溶劑合物、鹽、水合物或立體異構物。
於另一態樣，本發明提供式(I)化合物，其適於作為TBK與IKKε之雙重抑制劑。本發明化合物具有高溶解度和高生體可用率。
於另一態樣，本發明提供用於治療及/或預防與TBK及IKKε有關之免疫疾病的方法，其包含投予式(I)化合物。於另一態樣，本發明提供一種化合物，其在哺乳動物疾病狀態下能夠調節，特別是抑制TBK和IKKε的活性或功能。
於某些具體實施例中，本發明提供對於TBK及/或IKKε具有選擇性之式(I)化合物。於某些具體實施例中，本發明提供對於TBK及IKKε具有選擇性之式(I)化合物。
於某些態樣，本發明提供TBK與IKKε之雙重抑制劑。於一些具體實施例中，此類化合物包括本文中所述式者或其醫藥上可接受的鹽，其中每個變數如本文所定義和描述。
本發明化合物包括上文一般性描述者，並藉由本文所揭示之類別、子類別和種類進一步說明。本文所使用地，除非另有說明，否則應適用以下定義。出於本發明的目的，化學元素係根據元素週期表(CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed)所鑑別者。另外，有機化學的一般原理係描述於“Organic Chemistry”,Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999、及“March’s Advanced Organic Chemistry”,5th Ed.,Ed.：Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York：2001，其全部內容藉由引用併入本文。
術語「脂族」或「脂族基團」，如本文所使用地，意指直鏈(即，無支鏈)或支鏈、經取代或未經取代之烴鏈，其為完全飽和或含有一或多個不飽和單元；或者單環烴或雙環烴，其為完全飽和或含有一或多個不飽和單元，但非芳族(本文中亦稱為「碳環」、「環脂族」或「環烷基」)，其具有與分子其餘部分之單一連接點。除非另有指明，脂族基團含有1-6個脂族碳原子。於一些具體實施例中，脂族基團含有1-5個脂族碳原子。在其他具體實施例中，脂族基團含有1-4個脂族碳原子。 在其他具體實施例中，脂族基團含有1-3個脂族碳原子，且在另外其他具體實施例中，脂族基團含有1-2個脂族碳原子。於一些具體實施例中，「環脂族」(或「碳環」或「環烷基」)意指一單環C3-C6烴，其為完全飽和或含有一個或多個不飽和單元，但非芳族，其具有與分子其餘部分之單一連接點。例示性脂族基團為直鏈或支鏈、經取代或未經取代之C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或其之雜合，例如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
術語「低級烷基」係指一C1-4直鏈或支鏈烷基。例示性之低級烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及三級丁基。
術語「低級鹵烷基」係指一經一或多個鹵素原子取代之C1-4直鏈或支鏈烷基。
術語「雜原子」意指一或多個氧、硫、氮或磷(包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何鹼性氮的四級銨化形式；或雜環的可取代之氮，例如N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如在吡咯啶基)或NR+(如在N-經取代之吡咯啶基))。
術語「不飽和」，如本文所使用地，意指具有一或多個不飽和單元之部分(moiety)。
如本文所使用地，術語「二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或支鏈的烴鏈」係指為本文所定義之直鏈或支鏈的二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
根據本發明，二價基團包括兩個方向的取 代，且當插入任何兩個基團之間時(例如，基團「-OC(O)-」 或「CO2」插入X與Y之間)，包括
及
二者。
術語「伸烷基」係指一二價烷基。「伸烷基鏈」為聚亞甲基基團，即，-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈為聚亞甲基基團，其中一或多個亞甲基氫原子以取代基置換。適當的取代基包括以下所述用於經取代脂族基團者。
術語「伸烯基」係指一二價烯基。經取代伸烯基鏈為含至少一個雙鍵之聚亞甲基基團，其中一或多個氫原子以取代基置換。適當的取代基包括以下所述用於經取代脂族基團者。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
術語「芳基」，其單獨使用或作為較大部分之一部分時(如於「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳氧基烷基」)，係指具有總共五至十四個環成員的單環及雙環環系統，其中系統中至少一個環為芳族，且其中系統中各環含有三至七個環成員。術語「芳基」與術語「芳基環」可互換使用。在本發明某些具體實施例中，「芳基」係指芳族環系統。例示性芳基為苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，其可選擇地包括一或多個取代基。在術語「芳基」範疇內，當其於本文被使用時，亦包括其中芳族環稠合至一或多個非芳族環之基團，例如二氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基(phthalimidyl)、萘二甲醯亞胺基 (naphthimidyl)、啡啶基或四氫萘基等。
術語「雜芳基」及「雜芳-」，其單獨使用或作為較大部分之一部分時(如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」)，係指具有5至10個環原子之基團，較佳為5、6或9個環原子；具有在環陣列中共享的6、10或14個π電子；且除了碳原子外尚有1至5個雜原子。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式，及任何鹼性氮的四級銨化形式。雜芳基包括但不限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
唑基、異
唑基、
二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒
基、嘧啶基、吡
基、吲
基、嘌呤基、
啶基和喋啶基。術語「雜芳基」及「雜芳-」，如本文所使用地，亦包括其中雜芳族環稠合至一或多個芳基、環脂族或雜環基環之基團，其中殘基或連接點在雜芳族環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、
啉基、呔
基、喹唑啉基、喹
啉基、4H-喹
基、咔唑基、吖啶基、啡
基、啡噻
基、啡
基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-
-3(4H)-酮。雜芳基可選擇地為單環或雙環。術語「雜芳基」與術語「雜芳基環」、「雜芳基團」或「雜芳族」可互換使用，此等術語之任一者皆包括可選擇地經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中該烷基及雜芳基部分係獨立地可選擇地被取代。
如本文中所使用地，術語「雜環」、「雜環基」、「雜環殘基」及「雜環基環」可互換使用，且係指穩定的5-至7-員單環或7-10-員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和，且除了碳原子外具有一或多個(較佳為1至4個)雜原子，如上所定義。當用於參考雜環的環原子時，術語「氮」包括經取代之氮。作為一實例，在飽和或部分不飽和環中，具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子，該氮為N(如於3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(如於吡咯啶基)或+NR(如於N-經取代之吡咯啶基)。
雜環基環可在任何雜原子或碳原子上與其側基(pendant group)連接，從而產生穩定的結構，且任何環原子都可選擇地被取代。此類飽和或部分不飽和雜環殘基之實例包括但不限於四氫呋喃基、四氫硫苯基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、
唑啶基、哌
基、二
烷基、二氧戊環基(dioxolanyl)、二氮呯基、氧氮呯基(oxazepinyl)、硫氮呯基(thiazepinyl)、
啉基及
啶基。術語「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環基團」、「雜環部分」及「雜環殘基」可互換使用，且亦包括雜環基環稠合至一或多個芳基、雜芳基或環脂族環之基團，例如吲哚啉基、3H-吲哚基、
基(chromanyl)、啡啶基或四氫喹啉基，其中殘基或連接點在雜環基環上。雜環基可選擇地為單環或雙環。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中該烷基及雜環基部分係獨立地可選擇地被取代。
如本文中所使用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意圖包括具有多個不飽和位置的環，但不意圖包括芳基或雜芳基部分，如本文所定義。
如本文中所述，本發明某些化合物含有「可選擇地經取代」的部分。一般而言，術語「經取代」，無論是否有術語「可選擇地」在前，均意指所指定部分的一或多個氫被適當的取代基取代。「經取代」適用於 結構中明示或暗示的一或多個氫(例如，
係指至少 
；及
係指至少
、
、
或 
。除非另有說明，否則「可選擇地經取代」的基 團在該基團的每個可取代位置具有適當的取代基，且當任何給定結構中多於一個位置被從指定基團選擇的多於一個取代基取代時，該取代基在每個位置都為相同或不同的。本發明所設想的取代基的組合，較佳為可導致形成穩定或化學上可行的化合物者。術語「穩定」，如本文所使用地，係指在允許其之製造、檢測、及在某些具體實施例中其之回收、純化和用於本文揭示之一個或多個目的條件下時實質上不改變的化合物。
在「可選擇地經取代」的基團的可取代碳原子上，適當的單價取代基獨立為氘；鹵素；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo； -(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可選擇地經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可選擇地經Ro取代；-CH=CHPh，其可選擇地經Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可選擇地經Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；-C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo、SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo、-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中，各Ro可選擇地經以下定義且各自獨立之基團取代：氫、C1-6脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或 芳基環，或者雖然定義如上，兩個獨立出現的Ro與介於其間之原子一起形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基的單環或雙環，其可選擇地經如下定義的取代。
Ro(或藉由兩個獨立出現的Ro與介於其間之原子一起而形成的環)上適當的單價取代基係獨立為氘、鹵素、-(CH2)0-2R●、-(鹵代R●)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR●、-(CH2)0-2CH(OR●)2；-O(鹵代R●)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R●、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR●、-(CH2)0-2SR●、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR●、-(CH2)0-2NR● 2、-NO2、-SiR● 3、-OSiR● 3、-C(O)SR●、-(C1-4直鏈或支鏈伸烷基)C(O)OR●或-SSR●，其中各R●係未經取代或其中以「鹵代」為前綴的為僅經一或多個鹵素取代，且獨立選自C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。在Ro之飽和碳原子上的適當二價取代基包括=O及=S。
在「可選擇地經取代」的基團之飽和碳原子上的適當二價取代基包括下列：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-或-S(C(R* 2))2-3S-，其中各自獨立出現的R*係選自氫、可經如下定義的取代之C1-6脂族、或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。與「可選擇地經取代」的基團之可鄰位取代的碳結合之適當的二價 取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中各自獨立出現的R*係選自氫、可選擇地經如下定義的取代之C1-6脂族、或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R*之脂族基團上的適當取代基包括鹵素、-R●、-(鹵代R●)、-OH、-OR●、-O(鹵代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●係未經取代或其中以「鹵代」為前綴的為僅經一或多個鹵素取代，且獨立為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
在「可選擇地經取代」的基團之可取代的氮上的適當取代基包括-R†、-NR† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2或-N(R†)S(O)2R†；其中各R†獨立為氫、可選擇地經如下定義的取代之C1-6脂族、未經取代之-OPh或未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或者，雖然定義如上，兩個獨立出現的R†與介於其間之原子一起形成未經取代之具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之3-12員飽和、部分不飽和或芳基的單環或雙環。
在R†之脂族基團上的適當取代基係獨立為鹵素、-R●、-(鹵代R●)、-OH、-OR●、-O(鹵代R●)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR●、-NH2、-NHR●、-NR● 2或-NO2，其中各R●係未經取代或其中以「鹵代」為前綴的為僅經一 或多個鹵素取代，且獨立為C1-4脂族、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph或具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
於某些具體實施例中，術語「可選擇地經取代」、「可選擇地經取代之烷基」、「可選擇地經取代之烯基」、「可選擇地經取代之炔基」、「可選擇地經取代之碳環」、「可選擇地經取代之芳基」、「可選擇地經取代之雜芳基」、「可選擇地經取代之雜環」及如本文中所使用之任何其他可選擇地經取代之基團，係指藉由典型取代基獨立置換其上之一、兩或三個或更多個氫原子而經取代或未經取代的基團，該取代基包括但不限於：-F、-Cl、-Br、-I、氘，-OH、經保護之羥基、烷氧基、側氧基、硫代側氧基(thiooxo)，-NO2、-CN、CF3、N3，-NH2、經保護之胺基、-NH烷基、-NH烯基、-NH炔基、-NH環烷基、-NH-芳基、-NH-雜芳基、-NH-雜環、-二烷基胺基、-二芳基胺基、-二雜芳基胺基，-O-烷基、-O-烯基、-O-炔基、-O-環烷基、-O-芳基、-O-雜芳基、-O-雜環，-C(O)-烷基、-C(O)-烯基、-C(O)-炔基、-C(O)-碳環基、-C(O)-芳基、-C(O)-雜芳基、-C(O)-雜環基，-CONH2、-CONH-烷基、-CONH-烯基、-CONH-炔基、-CONH-碳環基、-CONH-芳基、-CONH-雜芳基、-CONH- 雜環基，-OCO2-烷基、-OCO2-烯基、-OCO2-炔基、-OCO2-碳環基、-OCO2-芳基、-OCO2-雜芳基、-OCO2-雜環基、-OCONH2、-OCONH-烷基、-OCONH-烯基、-OCONH-炔基、-OCONH-碳環基、-OCONH-芳基、-OCONH-雜芳基、-OCONH-雜環基，-NHC(O)-烷基、-NHC(O)-烯基、-NHC(O)-炔基、-NHC(O)-碳環基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-雜芳基、-NHC(O)-雜環基、-NHCO2-烷基、-NHCO2-烯基、-NHCO2-炔基、-NHCO2-碳環基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-雜芳基、-NHCO2-雜環基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-烷基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-烯基、-NHC(O)NH-碳環基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-雜芳基、-NHC(O)NH-雜環基、NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-烷基、-NHC(S)NH-烯基、-NHC(S)NH-炔基、-NHC(S)NH-碳環基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-雜芳基、-NHC(S)NH-雜環基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-烷基、-NHC(NH)NH--烯基、-NHC(NH)NH-烯基、-NHC(NH)NH-碳環基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-雜芳基、-NHC(NH)NH-雜環基、-NHC(NH)-烷基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-烯基、-NHC(NH)-碳環基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-雜芳基、-NHC(NH)-雜環基，-C(NH)NH-烷基、-C(NH)NH-烯基、-C(NH)NH-炔基、-C(NH)NH-碳環基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-雜芳基、-C(NH)NH-雜環基， -S(O)-烷基、-S(O)-烯基、-S(O)-炔基、-S(O)-碳環基、-S(O)-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)-雜環基-SO2NH2、-SO2NH-烷基、-SO2NH-烯基、-SO2NH-炔基、-SO2NH-碳環基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-雜芳基、-SO2NH-雜環基，-NHSO2-烷基、-NHSO2-烯基、-NHSO2-炔基、-NHSO2-碳環基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-雜芳基、-NHSO2-雜環基，-CH2NH2、-CH2SO2CH3，-單-、二-或三-烷基矽基，-烷基、-烯基、-炔基、-芳基、-芳基烷基、-雜芳基、-雜芳基烷基、-雜環烷基、-環烷基、-碳環、-雜環、聚烷氧基烷基、聚烷氧基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-烷基、-S-烯基、-S-炔基、-S-碳環基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-雜環基或甲基硫基甲基。
如本文中所使用地，術語「醫藥上可接受的鹽」係指那些在合理的醫學判斷範疇內適用於與人類和低等動物之組織接觸而無不適當的毒性、刺激性、過敏反應等的鹽類，且與合理的利益/風險比相稱。醫藥上可接受的鹽類在該技術領域中為周知的。舉例而言，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences,1977,66,1-19中詳細描述醫藥上可接受的鹽類，藉由引用併入本文。本發明化合物之醫藥上可接受的鹽類包括衍生自適當無機和有機酸和鹼者。醫藥上可接受的、無毒酸加成鹽類的實例為胺基與無機酸形成的鹽類，該無機酸例如鹽 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸；或與有機酸形成的鹽類，例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸；或藉由使用該技術領域中所用的其他方法，例如離子交換。其他醫藥上可接受的鹽類包括己二酸鹽、藻酸鈉鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽(pamoate)、果膠酯酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一酸鹽、戊酸鹽等鹽類。
衍生自適當鹼的鹽類包括鹼金屬、鹼土金屬、銨及N+(C1-4烷基)4鹽類。代表性的鹼金屬或鹼土金屬鹽類包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。進一步的醫藥上可接受的鹽類包括，適當時，使用相對離子形成的無毒銨、四級銨和胺陽離子，該相對離子例如為鹵化物、氫氧化物、羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低級烷基磺酸鹽和芳基磺酸鹽。
除非另有說明，否則本文描述的結構亦意指 包括該結構上所有的異構的(例如，鏡像異構的、非鏡像異構的和幾何異構的(或構形異構的))形式；舉例而言，對於每個不對稱中心的R和S構型、Z和E雙鍵異構物、Z和E構形異構物。因此，本發明化合物的單立體化學異構物以及鏡像異構的、非鏡像異構的及幾何異構的(或構形異構的)混合物都在本發明之範疇內。除非另有說明，本發明化合物的所有互變異構形式均在本發明的範疇內。
此外，除另有說明，否則本文描述的結構亦意指包括僅不同於存在一或多個同位素濃化原子(isotopically enriched atom)的化合物。舉例而言，具有本發明結構，且包括以氘或氚取代氫、或以13C-或14C-濃化碳取代碳的化合物，都在本發明的範疇內。於一些具體實施例中，該基團包括一或多個氘原子。
為了藉由一級動力學同位素效應操作化合物的氧化代謝，亦可將氘(2H)併入式I化合物中。一級動力學同位素效應為由同位素核的交換引起的化學反應速率變化，且該化學反應速率變化為由同位素交換後共價鍵形成所必需的基態能量的變化所引起。交換較重的同位素通常會導致化學鍵的基態能量降低，從而導致速率限制鍵斷裂率降低。如果沿著多產物反應的配位在鞍點區域或其附近發生鍵斷裂，則產物分配比率可被顯著改變。為了解釋：如果氘鍵結在不可交換的位置的碳原子上，則典型為kM/kD=2-7的速率差。如果該速率差成功地應用於易於氧化的式I化合物，則此化合物在活體內 的概貌(profile)可被徹底改變並導致改善的藥物動力學性質。
當發現和開發治療藥劑時，本技術領域中具有通常知識者能夠將藥物動力學參數最適化，同時保持所欲之活體外性質。可合理地假設，許多具有不佳的藥物動力學概貌的化合物對氧化代謝敏感。目前可利用的活體外肝微粒體分析，提供關於此類型的氧化代謝過程的貴重訊息，其允許經由對此類氧化代謝的抗性來合理設計具有改善的穩定性之式I的氘代化合物。因此獲得式I化合物的藥物動力學概貌的顯著改善，並可在活體內半衰期(t/2)的增加、最大治療效果的濃度(Cmax)、劑量反應曲線下面積(AUC)及F方面定量表現；及在減少的清除率、劑量和材料成本方面定量表現。
如本文中所使用地，術語「調控劑」被定義為一種以可測量的親和力結合至及/或抑制目標的化合物。於某些具體實施例中，調控劑的IC50及/或結合常數小於約50μM、小於約1μM、小於約500nM、小於約100nM或小於約10nM。
術語「可測量的親和力」和「可測量地抑制」，如本文中所使用地，意指包含本發明的化合物或其組合物和TBK及/或IKKε的樣品、與在沒有該化合物或其組合物下包含TBK及/或IKKε的等效樣品之間，在TBK及/或IKKε活性上的可測量的變化。
本發明所設想的取代基和變量的組合僅為導致形成穩定的化合物者。術語「穩定」，如本文所使用 地，係指具有足以允許製造的穩定性並在足夠長的時間內保持化合物的完整性以有用於本文詳述目的(例如，治療或預防性投予至病患)之化合物。
在本文變量的任何定義中化學基團列表的詳述包括該變量作為任何單一基團或所列基團之組合的定義。對於本文之變量之具體實施例的詳述包括該具體實施例作為單一具體實施例或與任何其他具體實施例或其任何部分之組合。
根據一態樣，本發明提供式I化合物，
或其醫藥上可接受的衍生物、溶劑合物、鹽類、水合物或立體異構物，其中：R1為氫、可選擇地經取代之C1-6脂族、-OR或鹵素；環Z為苯基或具有1、2或3個氮之5-6員雜芳基；各R2獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R3獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、 -CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；環A為苯基或具有1、2或3個氮之5-6員雜芳基；R4為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R5獨立為-R、鹵素、-OR、-SR、-SO2R、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2；各R獨立為氫、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；或6-12員螺、稠合或橋聯的雙環之碳環或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的雜環之環；其各可選擇地經取代；或在相同原子上之二個R基團和與其相連之原子一起形成C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；n為1或2；p為0、1或2；且q為0、1或2。
於某些具體實施例中，R1為H。
於某些具體實施例中，環Z為苯基或具有1、 2或3個氮之5-6員雜芳基。
於某些具體實施例中，環Z為苯基、吡啶或嘧啶。
於某些具體實施例中，環Z為苯基。
於某些具體實施例中，環Z為吡啶。
於某些具體實施例中，環Z為
於某些具體實施例中，環Z為
於某些具體實施例中，各R2獨立為-R、鹵素、-OR或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R2獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或R2為鹵素、-OR或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R2獨立為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經取 代。
於某些具體實施例中，各R2獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖
基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異
唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、
基、
烯基、
啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻
基、二氫呋喃[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基(indolenyl)、吲哚啉基、吲
基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異
基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異
唑基、
啉基、
啶基、八氫異喹啉基、
二唑基、1,2,3-
二唑基、1,2,4-
二唑基；1,2,5-
二唑基、1,3,4-
二唑基、
唑啶基、
唑基、
唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡
基、啡噻
基、啡
噻基、啡
基、呔
基、哌
基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡
基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒
基、吡啶并
唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹
基、喹
啉基、
啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、 四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二
基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并
唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三
基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧呾基、吖呾基或
基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R2獨立為F、Cl、Br或I。
於某些具體實施例中，各R2獨立為-OR或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R2獨立為
於某些具體實施例中，各R3獨立為-R、鹵素、-OR或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R3獨立為H。
於某些具體實施例中，環A為苯基或吡啶基。
於某些具體實施例中，環A為吡啶基。
於某些具體實施例中，環A為
於某些具體實施例中，環A為
於某些具體實施例中，環A為
於某些具體實施例中，R4為-R、鹵素、-OR、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。於某些具體實施例中，R4為-R或-OR。
於某些具體實施例中，R4為H。
於某些具體實施例中，R4為-OR，其中R為H、C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，R4為-H或-OCH3。
於某些具體實施例中，各R5獨立為-R、-OR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R5獨立為-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R5獨立為C1-6脂族、C3-10芳基、3-8員飽和或部分不飽和碳環、具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的3-7員雜環、或具有1-4個獨立選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員單環雜芳基環；其各可選擇地經取代；或R2為鹵素、-OR或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R5獨立為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、三級丁基、直鏈或支鏈戊基、或直鏈或支鏈己基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R5獨立為苯基、萘基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、金剛烷基、環辛基、[3.3.0]雙環辛基、[4.3.0]雙環壬基、[4.4.0]雙環癸基、[2.2.2]雙環辛基、茀基、二氫茚基、四氫萘基、吖啶基、吖
基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫呋喃基、苯并硫苯基、苯并
唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異
唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、NH-咔唑基、咔啉基、
基、
烯基、
啉基、十氫喹啉基、2H,6H-1,5,2-二噻
基、二氫呋喃[2,3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲
基、吲哚基、3H-吲哚基、異吲哚啉基、異吲哚烯基、異苯并呋喃基、異
基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異
唑基、
啉基、
啶基、八氫異喹啉基、
二唑基、1,2,3-
二唑基、1,2,4-
二唑基；1,2,5-
二唑基、1,3,4-
二唑基、
唑 啶基、
唑基、
唑啶基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡
基、啡噻
基、啡
噻基、啡
基、呔
基、哌
基、哌啶基、喋啶基、嘌呤基、哌喃基、吡
基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、嗒
基、吡啶并
唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹
基、喹
啉基、
啶基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1,2,5-噻二
基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并
唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三
基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基、氧呾基、吖呾基或
基；其各可選擇地經取代。
於某些具體實施例中，各R5獨立為-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或-N(R)2。
於某些具體實施例中，各R5獨立為
於某些具體實施例中，各環A、環Z、R、R1、R2、R3、R4、R5、n、p及q係如上述所定義，且單獨或合併地述於具體實施例、上述類別和子類別、及本文中。
於某些具體實施例中，本發明提供一種式II化合物，
或其醫藥上可接受的鹽，其中各環A、R2、R3、R4、R5、n、p及q係如上述所定義，且單獨或合併地述於具體實施例、上述類別和子類別、及本文中。
於某些具體實施例中，本發明提供一種式III 化合物，
或其醫藥上可接受的鹽，其中各環A、R2、R3、R4、R5、n、p及q係如上述所定義，且單獨或合併地述於具體實施例、上述類別和子類別、及本文中。
於某些具體實施例中，本發明提供一種式IV化合物，
或其醫藥上可接受的鹽，其中各環A、R2、R3、R4、R5、n、p及q係如上述所定義，且單獨或合併地述於具體實施例、上述類別和子類別、及本文中。
於某些具體實施例中，本發明提供一種式V化合物，
或其醫藥上可接受的鹽，其中各環Z、R2、R3、R4、R5、n、p及q係如上述所定義，且單獨或合併地述於具體實施例、上述類別和子類別、及本文中。
於某些具體實施例中，本發明提供一種式VI化合物，
或其醫藥上可接受的鹽，其中各環Z、R2、R3、R4、R5、n、p及q係如上述所定義，且單獨或合併地述於具體實施例、上述分類別和子類別、及本文中。
於某些具體實施例中，本發明提供一種式VII化合物，
或其醫藥上可接受的鹽，其中各環Z、R2、R3、R4、R5、n、p及q係如上述所定義，且單獨或合併地述於具體實施例、上述類別和子類別、及本文中。
於某些具體實施例中，本發明提供一種選自表1之化合物：
於一些具體實施例中，本發明提供選自上述描述的那些化合物之化合物或其醫藥上可接受的鹽。
各種結構描述可顯示沒有連接基團、殘基、電荷或相對離子的雜原子。本技術領域中具有通常知識者知道，這種描述意指雜原子與氫連接(例如，
被理解為
)。
於某些具體實施例中，本發明化合物係根據以下實施例所提供之流程圖而合成。
根據另一具體實施例，本發明提供一種組成物，其包含本發明化合物或其醫藥上可接受的衍生物及醫藥上可接受的載劑(carrier)、佐劑(adjuvant)或媒劑(vehicle)。本發明組成物中的化合物量，係對於在生物樣品或患者中可測量地抑制TBK和IKKε或其突變體為有效的量。於某些具體實施例中，本發明組成物中的化合物量，係對於在生物樣品或患者中可測量地抑制TBK 和IKKε或其突變體為有效的量。於某些具體實施例中，本發明組成物被調配用於投予需要此種組成物之病患。
術語「病患」或「受試者」，如本文所使用地，意指一種動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥上可接受的載劑、佐劑或媒劑」係指無毒的載劑、佐劑、或媒劑，其不會破壞與其一起調配之化合物的藥理學活性。用於本發明組成物中的醫藥上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清白蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白)、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態矽石、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素系物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛脂。
「醫藥上可接受的衍生物」意指本發明化合物的任何無毒性的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物，其被投予至接受者後能夠直接或間接地提供本發明化合物或其具有抑制活性的代謝物或殘餘物。
本發明的組成物係藉由吸入噴霧、局部、直腸、鼻、口腔、陰道或經由植入儲存物而口服、腸胃外地投予。本文所用的術語「腸胃外」包括皮下、靜脈內、肌肉內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內和顱內注射或輸注技術。較佳為組成物係口服、腹膜內或靜脈內投予。本發明的組成物的無菌可注射形式包 括水性或油性懸浮液。這些懸浮液係根據在本技術領域中已知的技術，使用適當的分散或潤濕劑和懸浮劑而調配。無菌可注射製劑亦可為無菌可注射之於無毒的腸胃外可接受之稀釋劑或溶劑中的溶液或懸浮液(例如在1,3-丁二醇中的溶液)。可接受的媒劑和溶劑中被使用者為水、林格氏(Ringer)溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌非揮發性油通常用作溶劑或懸浮介質。
為此目的，任何可用的溫和非揮發性油包括合成的單甘油酯或二甘油酯。諸如油酸及其甘油酯衍生物的脂肪酸係有用於可注射製劑，如同天然醫藥上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是彼等的聚乙氧基化型式。這些油溶液或懸浮液亦包含長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，其常用於調配醫藥上可接受的劑型，包括乳劑和懸浮液。其它常用的界面活性劑，如吐溫(Tweens)、司邦(Spans)和其它乳化劑或生體可用率增強劑，彼等常用於製造醫藥上可接受的固體、液體、或者其它可用於調配的目的之劑型。
本發明醫藥上可接受的組成物係以任何口服可接受的劑型而口服投予。例示性的口服劑型為膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在口服用錠劑之情況，常用的載劑包括乳糖和玉米澱粉。通常亦會加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式的口服投予，有用的稀釋劑包括乳糖和乾玉米澱粉。當需要口服水懸浮液時，將活性成分與乳化劑和懸浮劑結合。若需要，可選擇地加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。
或者，本發明醫藥上可接受的組成物係以直腸投予用的栓劑形式而投予。這些可藉由將藥劑與合適的無刺激性賦形劑混合來製備，其中該賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此會在直腸中融化並釋放出藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。
本發明醫藥上可接受的組成物亦可局部投予，尤其當治療目標包括藉由局部施用而容易到達的部位和器官，包括眼、皮膚或下腸道疾病。適當的局部調配物可容易地製備用於各個部位或器官。
可以直腸栓劑調配物(參見上文)或適當灌腸調配物來實現下腸道的局部施用。亦可使用局部經皮貼劑。
對於局部施用，所提供之醫藥上可接受的組成物被調配成適當的軟膏，其含有懸浮或溶解於一種或多種載劑中的活性成分。用於本發明化合物的局部投予的例示性載劑為礦物油、液態凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，所提供之醫藥上可接受的組成物可被調配成適當的洗液或乳膏，其含有懸浮或溶解於一或多種醫藥上可接受的載劑中之活性成分。適當的載劑包括但不限於礦物油、山梨醇酐單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
本發明醫藥上可接受的組成物可選擇地藉由鼻氣霧劑或吸入而投予。此類組成物係根據醫藥調配物技術領域中周知的技術而製備，且可製備成鹽水溶液， 採用苯甲醇或其他適當的防腐劑、用以增強生體可用率之吸收促進劑、碳氟化合物及/或其它常規助溶劑或分散劑。
最佳地，本發明醫藥上可接受的組成物被調配用於口服投予。此類調配物可與或不與食物一起投予。於一些具體實施例中，本發明醫藥上可接受的組成物不與食物一起投予。在其他具體實施例中，本發明醫藥上可接受的組成物係與食物一起投予。
可選擇地與載劑物質組合以製造單一劑型組成物的本發明化合物的量，會依據所治療的宿主、特定投予模式而變化。較佳地，所提供的組成物應調配成0.01-100mg/kg體重/天之間的劑量之化合物，可投予至接受這些組成物之病患。
亦應理解的是，對於任何特定病患的具體劑量和治療方案會依據多種因素，包括採用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食狀況、投予時間、排泄速率、藥物組合以及治療醫師的判斷和治療的具體疾病的嚴重度。在組成物中本發明化合物的量亦會取決於組成物中的特定的化合物。
本發明亦關於一種用於治療罹患TBK或IKKε相關疾病之受試者的方法，包括對該受試者投予有效量之式(I)或本文所呈現之任何化學式的化合物。
本發明較佳地關於一種方法，其中TBK或IKKε相關疾病為自體免疫疾病或者與過度活性的免疫 反應或癌症相關的疾病狀況。此外，本發明亦關於一種治療罹患免疫調節異常之受試者的方法，包括對該受試者投予有效治療該免疫調節異常之量的式(I)及相關化學式的化合物。
本發明較佳地關於一種方法，其中該免疫調節異常係選自由下列所組成的群組之自體免疫或慢性發炎性疾病：過敏性疾病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)、全身性紅斑狼瘡、慢性類風濕性關節炎、第一型糖尿病、發炎性腸病、膽汁性肝硬化、葡萄膜炎、多發性硬化症、克隆氏症(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、大疱性類天疱瘡、類肉瘤病、牛皮癬、自體免疫性肌炎、韋格納氏肉芽腫(Wegener's granulomatosis)、魚鱗癬、格雷氏眼病變(Graves' opthalmopathy)和氣喘。
本發明還關於一種方法，其中免疫調節異常為骨髓或器官移植排斥、或移植物抗宿主病。
本發明還關於一種方法，其中該免疫調節異常係選自由下列所組成之群組：器官或組織的移植、由移植引起的移植物抗宿主病、自體免疫症候群(包括類風濕性關節炎)、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、多發性硬化症、全身性硬化症(Systemic sclerosis)、重症肌無力、第一型糖尿病、葡萄膜炎、後葡萄膜炎、過敏性腦脊髓炎、腎絲球腎炎、感染後自體免疫疾病(包括風濕熱和感染後腎絲球腎炎)、發炎性和過度增生性皮膚病、牛皮癬、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔 癬、天疱瘡、大疱性類天疱瘡、大疱性表皮鬆解症、蕁麻疹、血管性水腫、血管炎、紅斑、皮膚嗜酸性球增多症、紅斑狼瘡、痤瘡、斑禿、角膜結膜炎、春季結膜炎、與白塞氏病(Behcet's disease)相關的葡萄膜炎、角膜炎、疱疹性角膜炎、圓錐形角膜、角膜上皮營養不良、角膜白斑(corneal leukoma)、眼天疱瘡、莫倫氏潰瘍(Mooren's ulcer)、鞏膜炎、格雷氏眼病變、沃格特-小柳-原田三氏症候群(Vogt-Koyanagi-Harada syndrome)、類肉瘤病、花粉性過敏、可逆阻塞性氣道疾病、支氣管性氣喘、過敏性氣喘、內源性氣喘、外源性氣喘、塵埃性氣喘、慢性或頑固性氣喘、延遲性氣喘(late asthma)和氣道高反應性(hyper-responsiveness)、支氣管炎、胃潰瘍、由缺血性疾病和血栓形成引起的血管損傷、缺血性腸病、發炎性腸病、壞死性小腸結腸炎、與熱灼傷有關的腸病變、乳糜瀉、直腸炎、嗜酸性球性胃腸炎、肥大細胞增多症(mastocytosis)、克隆氏症、潰瘍性結腸炎、偏頭痛、鼻炎、濕疹、間質性腎炎、古巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、溶血性尿毒症候群、糖尿病性腎病、多發性肌炎、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、美尼爾氏症(Meniere's disease)、多神經炎、多發性神經炎、單神經炎、神經根病變、甲狀腺機能亢進、巴塞多氏症(Basedow's disease)、單純性紅血球形成不全、再生障礙性貧血(aplastic anemia)、再生不良性貧血(hypoplastic anemia)、特發性血小板減少性紫瘢、自體免疫溶血性貧血、顆粒性球缺乏症(agranulocytosis)、惡性貧血、巨胚 紅血球貧血、紅血球發生不能(anerythroplasia)、骨質疏鬆症、類肉瘤病、肺纖維變性、特發性間質性肺炎、皮肌炎、尋常白斑病、尋常魚鱗癬、光過敏性敏感(photoallergic sensitivity)、皮膚T細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、動脈硬化、動脈粥樣硬化、主動脈炎症候群、結節性多動脈炎、心肌病(myocardosis)、硬皮病、韋格納氏肉芽腫、休格倫氏症候群(Sjogren's syndrome)、肥胖病、嗜酸性球性肌膜炎、牙齦、牙周膜、齒槽骨、牙骨質之病變、腎絲球腎炎、經防止脫毛或提供頭髮發生及/或促進頭髮生成和頭髮生長的男性型禿髮或老年禿髮、肌肉萎縮症、膿皮症和賽雜瑞症候群(Sezary's syndrome)、愛迪生氏病(Addison's disease)、保藏、移植或缺血性疾病時發生的器官的缺血-再灌注傷害(ischemia-reperfusion injury)、內毒素休克、假膜性結腸炎、由藥物或輻射引起的結腸炎、缺血性急性腎功能不全、慢性腎功能不全、由肺氧或藥物引起之毒素病、肺癌、肺氣腫、白內障、鐵質沉著病、色素沉著性視網膜炎、老年黃斑部退化、玻璃體結疤、角膜鹼燒傷、皮膚炎多形性紅斑、線狀IgA大疱性皮膚炎和水泥皮膚炎(cement dermatitis)、牙齦炎、牙周病、敗血症、胰腺炎、由環境污染、老化、致癌作用、癌的轉移和低氣壓病引起的疾病、由組胺或白三烯-C4釋放引起的疾病、白塞氏病、自體免疫性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、硬化性膽管炎、部分肝切除、急性肝壞死、由毒素、病毒性肝炎、休克或缺氧症引起之壞死、B病毒性肝炎、非A/非 B型肝炎、肝硬化、酒精性肝硬化、肝功能衰竭、猛爆性肝功能衰竭、遲發性肝功能衰竭、慢性肝功能衰竭急性發作(「acute-on-chronic」liver failure)、化療效應增強、巨細胞病毒感染、HCMV感染、愛滋病、癌症、老年失智症、帕金森氏症(parkison diseases)、外傷和慢性細菌感染。
在某些實施例中，與TBK或IKKε相關的疾病係選自：類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、骨質疏鬆、全身性硬化症、多發性硬化症、牛皮癬、第一型糖尿病、第二型糖尿病、發炎性腸病(克隆氏症和潰瘍性結腸炎)、高免疫球蛋白血症D(Hyperimmunoglobulinemia D)和週期性發熱症候群(periodic fever syndrome)、熱蛋白(Cryopyrin)-相關週期性症候群、施尼茲勒症候群(Schnitzler's syndrome)、全身性幼年特發性關節炎(Systemic juvenile idiopathic arthritis)、成人史迪爾氏病(Adult's onset Still's disease)、痛風、假性痛風、SAPHO症候群(SAPHO syndrome)、卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、DIRA(IL-1受體拮抗劑缺乏)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症及癌症。
於某些具體實施例中，與TBK或IKKε相關疾病係選自癌症、敗血性休克、原發性隅角開放性青光眼(POAG)、過度增生(hyperplasia)、類風濕性關節炎、 牛皮癬、動脈粥樣硬化、視網膜病變、骨關節炎、子宮內膜異位、慢性炎症及/或神經退化性疾病(例如阿茲海默氏症)。
於某些具體實施例中，該癌症選自癌、淋巴瘤、胚細胞瘤(包括神經管胚細胞瘤和視網膜胚細胞瘤)、骨肉瘤(包括脂肪肉瘤和滑膜細胞肉瘤)、神經內分泌腫瘤(包括類癌瘤、胃泌素瘤和胰島細胞癌)、間皮瘤、神經鞘瘤(包括聽神經瘤)、腦膜瘤(meningioma)、腺癌、黑色素瘤和白血病或淋巴惡性腫瘤。此類癌症更具體之實例包括鱗狀細胞癌(例如上皮鱗狀細胞癌)、肺癌(包括小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌和肺鱗狀細胞癌)、腹膜癌、肝細胞癌、胃或胃臟癌(包括胃腸癌)、胰腺癌、神經膠質母細胞瘤、子宮頸癌、卵巢癌、肝臟癌、膀胱癌、肝癌、乳癌(包括轉移性乳癌)、結腸癌、直腸癌、結腸直腸癌、子宮內膜或子宮癌、唾液腺癌、腎臟癌或腎癌、前列腺癌、外陰癌、甲狀腺癌、肝癌、肛門癌、陰莖癌、睪丸癌、食道癌、膽管腫瘤以及頭頸癌。
於某些具體實施例中，該癌症為腦癌、肺癌、結腸癌、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、頭癌、頸癌、腎癌、腎臟癌、肝癌、卵巢癌、前列腺癌、結腸直腸癌、子宮癌、直腸癌、食道癌、睪丸癌、婦科癌、甲狀腺癌、黑色素瘤、血液惡性腫瘤(例如急性骨髓性白血病、多發性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、骨髓細胞白血病)、神經膠質瘤、卡波西氏肉瘤 (Kaposi’s sarcoma)或任何其他類型的實體腫瘤或液體腫瘤。於一些具體實施例中，癌症為轉移性癌症。於一些具體實施例中，癌症為結腸直腸癌。於一些具體實施例中，癌症為結腸癌。
於某些態樣，本發明係關於用於治療本文所述疾病或病症的本發明化合物。
於某些態樣，本發明係關於式I或本文所呈現之任何化學式的化合物的用途，其係用於製備治療或本文所述疾病或病症用之藥物。
於各種具體實施例中，式(I)及相關化學式之化合物顯示的與TBK及/或IKKε結合的IC50係小於約5μM，較佳為小於約1μM，更佳為小於約100nM，最佳為小於約10nM。
本發明之方法可在活體外或活體內進行。可藉由在研究和臨床應用的過程中之活體外試驗而特定地測定特定細胞對於利用本發明化合物之處理的敏感性。通常，以足以使活性藥物抑制TBK及/或IKKε活性的時間混合細胞培養物與各種濃度的本發明化合物，該時間通常介於1小時至1週之間。可使用源自生檢樣品或細胞株的培養細胞進行活體外處理。
宿主或病患可屬於哺乳動物物種，例如靈長類物種，特別是人類；齧齒動物，包括小鼠、大鼠和倉鼠；兔；馬、牛、狗、貓等。供實驗研究的感興趣動物模式可提供治療人類疾病的模式。
為了鑑定訊息傳導路徑和檢測各種訊息傳導 路徑間的相互作用，許多科學家已開發適當的模式或模式系統，例如細胞培養模式和轉基因動物模式。為了檢測訊息傳導級聯中的某些階段，可採用相互作用的化合物來調節訊息。可將本發明化合物用作試劑來檢測動物模式及/或細胞培養模式或本案所述之臨床疾病中的TBK及/或IKKε依賴性訊息傳導路徑。
此外，本說明書以下教示關於式(1)化合物及其衍生物在製備用於預防性或治療性處理及/或監測的藥物上的用途，其被認為為有效且適用的，如果合理，可不限於本發明化合物用於抑制TBK和/或IKKε活性的用途。
本發明又關於式(I)化合物及/或其生理學上可接受的鹽類在預防性或治療性處理及/或監測由TBK和/或IKKε活性所致、媒介及/或蔓延之疾病中的用途。此外，本發明關於式(I)化合物及/或其生理學上可接受的鹽類在製備用於預防性或治療性處理及/或監測由TBK及/或IKKε活性所致、媒介及/或蔓延之疾病的藥物的用途。於某些具體實施例中，本發明提供式(I)化合物及/或其生理學上可接受的鹽類在製備用於預防性或治療性處理由TBK及/或IKKε媒介之疾病的藥物的用途。
式(I)化合物及/或其生理上可接受鹽可另外用作製備其他藥物活性成分的中間體。該藥物較佳地以非化學方法製備，例如藉由將活性成分與至少一種固體、液體及/或半液體載劑或賦形劑結合，且可選擇地在合適的劑型中摻合一或多種其他活性物質。
本發明式(I)化合物可在發病前或後投予一次或多次作為治療。本發明用途之上述化合物和醫藥產品係特別用於治療性處理。治療相關效果指某程度上緩解一或多種疾病症狀，或者部分或完全地將與疾病或病理狀況相關的或導致疾病或病理狀況引起的一或多種生理或生化參數逆轉成正常狀態。提供化合物以不同的時間間隔投予的監測可被認為為一種治療，例如為了增強反應和完全根除疾病病原體及/或症狀。可施加相同或不同的化合物。亦可使用本發明之方法來降低減低發展成疾病的可能性或者甚至預先防止與TBK和/或IKKε活性相關的病症起始、或治療出現且持續的症狀。
在本發明的意義中，如果受試者擁有上述生理或病理狀況的前提條件，例如家族傾向、遺傳缺陷或先前罹患的疾病，預防性治療為適當的。
本發明另關於含有至少一種本發明化合物及/或其醫藥上可用的衍生物、鹽類、溶劑合物和立體異構物之藥物，包括彼等的各種比例的混合物。於某些具體實施例中，本發明關於包含至少一種本發明化合物及/或其生理學上可接受的鹽類之藥物。
本發明「藥物」的意義為醫藥領域中的任何藥劑，包括一或多種式(I)化合物或其製劑(例如醫藥組成物或藥物調配物)，且可用於預防、治療、追蹤或治療後調養患有與TBK及/或IKKε活性相關之疾病的病患，該病患至少暫時地顯示整體狀況或生物體特定部位狀況的病理改變。
在各種具體實施例中，活性成分可單獨投予或與其他治療併用。藉由在醫藥組成物中使用一種以上的化合物可達到協同效果，即將式(I)化合物與至少另一種藥劑作為活性成分併用，該藥劑可為另一式(I)化合物或不同結構骨架的化合物。該活性成分可同時或依序使用。
本文包括治療方法，其中將本文提供的至少一種化學實體與抗炎劑併用投予。抗炎劑包括但不限於NSAID、非特異性及COX-2特異性環氧合酶酵素抑制劑、金化合物、皮質類固醇、胺甲喋呤、腫瘤壞死因子(TNF)拮抗劑、免疫抑制劑和胺甲喋呤。
NSAID的實例包括但不限於，伊布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、萘普生(naproxen)和萘普生鈉、雙氯芬酸(diclofenac)、雙氯芬酸鈉和米索前列醇(misoprostol)的組合、舒林酸(sulindac)、奧沙普秦(oxaprozin)、二氟尼柳(diflunisal)、吡羅昔康(piroxicam)、吲哚美辛(indomethacin)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬鈣(fenoprofen calcium)、酮洛芬(ketoprofen)、萘丁美酮鈉(sodium nabumetone)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、托美丁鈉(tolmetin sodium)和羥氯喹(hydroxychloroquine)。NSAID的實例亦包括COX-2特異性抑制劑，例如塞來考昔(celecoxib)、伐地考昔(valdecoxib)、蘆米考昔(lumiracoxib)及/或艾托考昔(etoricoxib)。
於一些具體實施例中，該抗炎劑為水楊酸 鹽。水楊酸鹽包括但不限於乙醯基水楊酸或阿斯匹林、水楊酸鈉、膽鹼以及水楊酸鎂。
抗炎劑亦可為皮質類固醇。舉例而言，該皮質類固醇可為可的松(cortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基潑尼松龍、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松龍磷酸鈉或潑尼松(prednisone)。
在另外的具體實施例中，抗炎劑為金化合物，例如硫代蘋果酸金鈉(gold sodium thiomalate)或金諾芬(auranofin)。
本發明亦包括其中抗炎劑為代謝抑制劑的具體實施例，該代謝抑制劑例如二氫葉酸還原酶抑制劑(諸如胺甲喋呤)或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑(諸如來氟米特(leflunomide))。
本發明的其它具體實施例涉及一些組合，其中至少一種抗炎化合物為抗單株抗體(如依庫珠單抗(eculizumab)或培克珠單抗(pexelizumab))、TNF拮抗劑(如依那西普(entanercept)或英夫利昔單抗(infliximab))，該TNF拮抗劑為一種抗TNFα單株抗體。
本發明之另外的具體實施例涉及一些組合，其中至少一種活性成分為免疫抑制劑化合物，其選自胺甲喋呤、來氟米特(leflunomide)、環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、硫唑嘌呤(azathioprine)和麥考酚酸莫酯(mycophenolate mofetil)。
所揭示之式(I)化合物可與包括抗癌劑的其他已知治療劑併用投予。如此處所用地，術語「抗癌劑」 係關於以治療癌症為目的而投予癌症患者之任何藥劑。以上定義的抗癌治療可被應用作為單一療法，或者除了本文所揭示之式(I)化合物之外，可包括常規手術或放射療法或藥物治療。此類藥物治療例如化療或標靶治療，可包括一或多種以下抗腫瘤藥劑，但以一種較佳：烷化劑：例如六甲密胺(altretamine)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡莫司汀(carmustine)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮芥(chlormethine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、氮烯唑胺(dacarbazine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺丙胺(improsulfan tosilate)、洛莫司汀(lomustine)、美法侖(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、噻替派(thiotepa)、蘇消安(treosulfan)、二氯甲基二乙胺(mechloretamine)、卡波醌(carboquone)；阿帕齊醌(apaziquone)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、帕利伐米(palifosfamide)、呱血生(pipobroman)、曲磷胺(trofosfamide)、尿啼陡氮芥(uramustine)、TH-3024,VAL-0834；鉑化合物：例如卡鉑(carboplatin)、順鉑(cisplatin)、依鉑(eptaplatin)、米鉑(miriplatine)水合物、奧沙利鉑(oxaliplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)；洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、吡鉑(picoplatin)、沙鉑(satraplatin)； DNA變更劑：例如氨柔比星(amrubicin)、蒽雙咪腙(bisantrene)、地西他濱(decitabine)、米托蒽醌(mitoxantrone)、甲基苄肼(procarbazine)、曲貝替定(trabectedin)、氯法拉濱(clofarabine)；安吖啶(amsacrine)、溴他裡辛(brostallicin)、匹杉瓊(pixantrone)、拉羅莫司汀1,3(laromμstine1,3)；拓撲異構酶抑制劑：例如依託泊苷(etoposide)、伊立替康(irinotecan)、雷佐生(razoxane)、索布佐生(sobuzoxane)、替尼泊苷(teniposide)、托泊替康(topotecan)；氨萘非特(amonafide)、貝洛替(belotecan)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伏利拉辛(voreloxin)；微管修飾劑：例如卡巴他賽(cabazitaxel)、多西他賽(docetaxel)、艾日布林(eribulin)、伊沙匹隆(ixabepilone)、紫杉醇(paclitaxel)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)；弗他布林(fosbretabulin)、替司他賽(tesetaxel)；抗代謝藥：例如天冬醯胺酸酶3(asparaginase3)、阿紮胞苷(azacitidine)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、克拉屈濱(cladribine)、阿糖胞苷(cytarabine)、依諾他濱(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、巰嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、奈拉濱(nelarabine)、培美曲塞(pemetrexed)、普拉曲沙 (pralatrexate)、硫唑嘌呤(azathioprine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、卡莫氟(carmofur)；去氧氟尿苷(doxifluridine)、艾西拉濱(elacytarabine)、雷替曲塞(raltitrexed)、沙帕他濱(sapacitabine)、替加氟2,3(tegafur2,3)、三甲曲沙(trimetrexate)；抗癌抗生素：例如博來黴素(bleomycin)、更生黴素(dactinomycin)、阿黴素(doxorubicin)、表阿黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)、左旋咪唑(levamisole)、米替福新(miltefosine)、絲裂黴素C(mitomycin C)、羅米地辛(romidepsin)、鏈佐星(streptozocin)、戊柔比星(valrubicin)、淨司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)、柔紅黴素(daunurobicin)、普卡黴素(plicamycin)；阿柔比星(aclarubicin)、派來黴素(peplomycin)、吡柔比星(pirarubicin)；激素/拮抗劑：例如阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、比卡魯胺(bicalutamide)、布舍瑞林(buserelin)、卡普睪酮(calusterone)、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、地加瑞克(degarelix)、地塞米松(dexamethasone)、雌二醇(estradiol)、氟可龍(fluocortolone)、氟羥甲基睪酮(fluoxymesterone)、氟他胺(flutamide)、氟維司群(fulvestrant)、戈舍瑞林(goserelin)、組氨瑞林(histrelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、甲地孕酮(megestrol)、米托坦(mitotane)、那法瑞林(nafarelin)、諾龍(nandrolone)、尼魯米特 (nilutamide)、奧曲肽(octreotide)、潑尼松龍(prednisolone)、雷洛昔芬(raloxifene)、他莫昔芬(tamoxifen)、促甲狀腺素α(thyrotropin alfa)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、己烯雌酚(diethylstilbestrol)；阿考比芬(acolbifene)、達那唑(danazol)、洛瑞林(deslorelin)、環硫雄醇(epitiostanol)、歐特諾(orteronel)、恩雜魯胺1,3(enzalutamide1,3)；芳香酶抑制劑：例如胺基格魯米特(aminoglutethimide)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、法倔(fadrozole)、來曲唑(letrozole)、睪內酯(testolactone)；福美坦(formestane)；小分子激酶抑制劑：例如克唑替尼(crizotinib)、達沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、伊馬替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、尼洛替尼(nilotinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、瑞格非尼(regorafenib)、盧梭利替尼(ruxolitinib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、凡德他尼(vandetanib)、維羅非尼(vemurafenib)、博舒替尼(bosutinib)、吉非替尼(gefitinib)、阿西替尼(axitinib)；阿法替尼(afatinib)、阿立塞替(alisertib)、達拉菲尼(dabrafenib)、達可替尼(dacomitinib)、大連美侖(dinaciclib)、多韋替尼(dovitinib)、恩紮妥林(enzastaurin)、尼達尼布(nintedanib)、樂伐替尼(lenvatinib)、利尼伐尼(linifanib)、林西替尼(linsitinib)、馬賽替尼(masitinib)、 米哚妥林(midostaurin)、莫特塞尼(motesanib)、來那替尼(neratinib)、歐倫替尼(orantinib)、呱立福辛(perifosine)、普納替尼(ponatinib)、拉多替尼(radotinib)、林果思替(rigosertib)、替批法尼(tipifarnib)、替凡替尼(tivantinib)、替弗札尼(tivozanib)、曲美替尼(trametinib)、匹馬思替(pimasertib)、丙氨酸布立尼布(brivanib alaninate)、西地尼布(cediranib)、阿帕替尼4(apatinib4)、卡波替尼S-蘋果酸鹽1,3(cabozantinib S-malate1,3)、依魯替尼1,3(ibrutinib1,3)、埃克替尼4(icotinib4)、布帕昔布2(buparlisib2)、西帕替尼4(cipatinib4)、康比替尼1,3(cobimetinib1,3)、艾德利布1,3(idelalisib1,3)、非得替尼1(fedratinib1)、XL-6474；光敏劑：例如甲氧沙林3(methoxsalen3)；嚇吩姆鈉(porfimer sodium)、他拉泊芬(talaporfin)、替莫泊芬(temoporfin)；抗體：例如阿侖單抗(alemtuzumab)、貝西索單抗(besilesomab)、貝倫妥單抗-維多汀(brentuximab vedotin)、西妥昔單抗(cetuximab)、迪諾塞麥(denosumab)、易普利單抗(ipilimumab)、奧法木單抗(ofatumumab)、帕尼單抗(panitumumab)、利妥昔單抗(rituximab)、托西莫單抗(tositumomab)、群司珠單抗(trastuzumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、帕妥珠單抗2,3(pertuzumab2,3)；卡妥索單抗(catumaxomab)、埃洛妥珠單抗(elotuzumab)、依帕珠單抗(epratuzumab)、法勒珠單 抗(farletuzumab)、莫戈美珠單抗(mogamulizumab)、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、奧奴珠單抗(obinutuzumab)、奥卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧戈伏單抗(oregovomab)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、利妥木單抗(rilotumumab)、司妥昔單抗(siltuximab)、托珠單抗(tocilizumab)、紮魯木單抗(zalutumumab)、紮木單抗(zanolimumab)、馬妥珠單抗(matuzumab)、達妥珠單抗1,2,3(dalotuzumab1,2,3)、阿妥珠單抗1,3(onartuzumab1,3)、雷妥莫單抗1(racotumomab1)、塔巴魯單抗1,3(tabalumab1,3)、EMD-5257974、納武單抗1,3(nivolumab1,3)；細胞介素：例如阿地白介素(aldesleukin)、干擾素α2、干擾素α2a3、干擾素α2b2,3；西莫白介素(celmoleukin)、他索納明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、奧普瑞白介素1,3(oprelvekin1,3)、重組干擾素β-1a4；藥物接合物(Drug Conjugate)：例如地尼白介素-迪夫托斯(denileukin diftitox)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、碘苄胍1123(iobenguane I123)、松龍苯芥(prednimustine)、曲妥珠單抗-美坦新(trastuzumab emtansine)、雌莫司汀(estramustine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、奧唑米星(ozogamicin)、阿柏西普(aflibercept)；辛曲德開貝舒托(cintredekin besudotox)、依多曲肽(edotreotide)、奧英妥珠單抗(inotuzumab ozogamicin)、那莫單抗(naptumomab estafenatox)、莫奧珠單抗(oportuzumab monatox)、鎝(99mTc)阿西莫單抗1,3 (arcitumomab1,3)、凡他伏得1,3(vintafolide1,3)；疫苗：例如西普魯塞3(sipuleucel3)；維特斯朋3(vitespen3)、艾米皮蒙-S3(emepepimut-S3)、oncoVAX4、林朵皮蒙3(rindopepimut3)、troVax4、MGN-16014、MGN-17034；以及其它藥物：阿利維甲酸(alitretinoin)、貝沙羅汀(bexarotene)、硼替佐米(bortezomib)、依維莫司(everolimus)、伊班膦酸(ibandronic acid)、咪喹莫特(imiquimod)、來那度胺(lenalidomide)、蘑菇多糖(lentinan)、甲酪氨酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、帕米磷酸(pamidronic acid)、培加帕酶(pegaspargase)、噴司他丁(pentostatin)、西普魯塞3(sipuleucel3)、西佐糖(sizofiran)、他米巴羅汀(tamibarotene)、替西莫司(temsirolimus)、沙利度胺(thalidomide)、視網酸(tretinoin)、維莫德吉(vismodegib)、唑來膦酸(zoledronic acid)、伏立諾他(vorinostat)；塞來考昔(celecoxib)、西侖吉肽(cilengitide)、恩替諾特(entinostat)、依他硝唑(etanidazole)、琴特思比(ganetespib)、伊朵諾西(idronoxil)、伊尼帕里(iniparib)、伊剎左米(ixazomib)、氯尼達明(lonidamine)、尼莫唑(nimorazole)、帕比司他(panobinostat)、普雷替寧(peretinoin)、普立定西(plitidepsin)、泊馬度胺(pomalidomide)、普扣達左(procodazol)、利達林母(ridaforolimus)、他喹莫德(tasquinimod)、特羅斯塔(telotristat)、胸腺法新 (thymalfasin)、替拉紮明(tirapazamine)、托多司他(tosedostat)、塔貝得辛(trabedersen)、烏苯美司(ubenimex)、伐司朴達多(valspodar)、今又生4(gendicine4)、溶鏈菌4(picibanil4)、雷歐里西4(reolysin4)、鹽酸瑞他黴素1,3(retaspimycin hydrochloride1,3)、塔巴納里2,3(trebananib2,3)、維魯利秦4(virulizin4)、卡非佐米1,3(carfilzomib1,3)、血管內皮抑制素4(endostatin4)、伊母扣思4(immucothel4)、貝利司他3(belinostat3)、MGN-17034。(1 Prop.INN(建議的國際非專利名稱)；2 Rec.INN(推薦的國際非專利名稱)；3 USAN(美國採用的名稱)；4 no INN)。
於另一態樣，本發明提供一種套組，其由分開包裝的有效量的本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽類、衍生物、溶劑合物和立體異構物(包括彼等各種比例之混合物)、以及可選擇地有效量的其他活性成分所組成。該套組包含適當之容器，例如盒子、個別的瓶子、袋子或安瓿。舉例而言，該套組可包含分開的安瓿，每個安瓿含有溶解形式或凍乾形式的有效量的本發明化合物及/或其醫藥上可接受的鹽類、衍生物、溶劑合物和立體異構物(包括彼等各種比例之混合物)、和有效量的其他活性成分。
如本文中所使用地，術語「治療」及「處理」指逆轉、減輕、延遲本文所述之疾病或病症或其一或多種症狀的發病或抑制進展。於一些具體實施例中，在一 或多種症狀發展後給予治療。在其他具體實施例中，在沒有症狀的情況下給予治療。例如，在症狀發作之前對易感個體(susceptible individual)給予治療(例如，基於病歷及/或遺傳或其它感受性因子(susceptibility factor))。在症狀消失後可繼續治療，例如防止或延遲其復發。
根據本發明之方法，採用任何能有效治療或減輕上述病症的嚴重度之藥量和投予路途投予化合物和組成物。所需要的確切量會視不同受試者而有所不同，取決於受試者的人種、年齡和一般狀況、感染的嚴重度、特定藥劑、其投予方式等。為了投予的容易度及劑量的均一性，本發明的化合物較佳調配成單位劑型。如本文中所使用地，術語「單位劑型」係指在物理上分開的藥劑單位，適於給待治療的病人。然而，可理解的是，本發明之化合物與組成物的每日總用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範疇內決定。任一具體病患或生物體的特定劑量水平會取決於多種因素，包括需要治療的具體病症及該病症的嚴重度；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組成物；病患之年齡、體重、健康狀況、性別及飲食狀態；投予時間、投予路徑及所使用的具體化合物的排泄率；治療的持續時間；在與所使用的具體化合物之併用或同步的藥物等之藥物技術領域中周知的因素。
本發明之醫藥上可接受的組成物能以口服、直腸、胃腸外、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由粉劑、軟膏或滴劑)、頰內(口或鼻用噴霧劑)等而投予至 人類和其他動物，其取決於治療的感染的嚴重度。於某些具體實施例中，本發明化合物以劑量水平每日約0.01mg/kg受試者體重至約100mg/kg受試者體重，較佳為約1mg/kg受試者體重至約50mg/kg受試者體重，而口服或腸胃外地投予，一天一或多次，以獲得所需的治療效果。
於某些具體實施例中，通式(I)及相關化學式的化合物之治療有效量以及其他活性成分之治療有效量取決於一些因素，舉例而言包括動物的年齡和體重、需要治療的準確疾病狀態、及其嚴重度、調配物的性質和投予方法，且最終由治療醫生或獸醫決定。然而，化合物的有效量通常在每日0.1至100mg/kg接受者(哺乳動物)體重的範圍內，特別是通常在每日1至10mg/kg體重的範圍內。因此，體重70kg的成年哺乳動物每天的實際劑量通常在70和700mg之間，其中此量可採用每天一單獨劑量、或者通常以每天一系列的部分劑量(例如2、3、4、5或6次)的形式投予，因此總日劑量為相同的。可作為化合物本身有效量的小部分來確定其鹽或溶劑合物或其生理功能性衍生物的有效量。
在某些具體實施例中，醫藥調配物可以單位劑量的形式投予，其包含每劑量單位的活性成分預定量。基於被治療的疾病狀況、投予方法及患者的年齡、體重和狀況，這種單位可包含例如0.5mg至1g、較佳為1mg至700mg、特佳為5mg至100mg的本發明化合物；或者醫藥調配物可以劑量單位的形式投予，該劑 量單位包含每單位劑量的活性成分預定量。較佳的劑量單位調配物為包含每日劑量或部分劑量(如上所述)、或其對應較小部分的活性成分者。此外，此類型的醫藥調配物可利用醫藥技術領域中一般已知的方法製備。
用於口服投予的液體劑型包括但不限於醫藥上可接受的乳劑、微乳劑、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除了活性化合物外，液體劑型可選擇地含有技術領域中常用的惰性稀釋劑(例如水或其他溶劑)，助溶劑和乳化劑(例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及山梨醇酐的脂肪酸酯、以及其混合物。除了惰性稀釋劑，口服組成物亦可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調味劑和芳香劑。
可注射製劑，例如無菌可注射的水性或油性懸浮液，係根據已知技術使用適當分散劑或潤濕劑和懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為在無毒性的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液、懸浮液或乳劑，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可採用的可接受載劑和溶劑中為水、林格氏溶液、U.S.P和等滲氯化鈉溶液。此外，通常使用無菌非揮發性油作為溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用任何溫和非揮發性油，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，例如油酸之脂肪酸可用於可注射製劑。
可注射製劑可為無菌的，例如，藉由經由細菌截留過濾器之過濾；或藉由以無菌固體組成物的形式摻入滅菌劑，該組成物可在使用之前溶解或分散在無菌水或其它無菌可注射介質中。
為了延長本發明化合物的作用，通常欲減慢化合物經皮下或肌肉注射的吸收。此可藉由使用水溶性差的結晶或非晶態物質的水性懸浮液來達成。化合物的吸收速率取決於其溶解速率，而溶解速率可取決於晶體大小和結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮在油類載劑中，來達成延遲腸胃外投予化合物形式的吸收。可藉由在可生物降解的聚合物(例如聚乳酸-聚乙交酯)中，形成化合物的微膠囊基質，而製備可注射的儲藏形式(Injectable depot form)。依據化合物相對於聚合物的比例和所用特定聚合物的性質，可控制化合物的釋放速率。其它可生物降解的聚合物實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。藉由將化合物包埋在與體組織相容的脂質體或微乳劑中，亦可製備儲藏性可注射調配物。
用於直腸或陰道投予的組成物較佳為栓劑，該栓劑可藉由將本發明化合物與適當無刺激性賦形劑或載劑(例如可可脂、聚乙二醇或栓劑用蠟)混合來製備，其中該賦形劑在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此在直腸或陰道腔中融化並釋放出活性化合物。
用於口服的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末和粒劑。在此類固體劑型中，混合活性化合物與至少一種惰性醫藥上可接受的賦形劑或載劑(例如檸檬酸 鈉或磷酸二鈣)、及/或a)填料或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖和矽酸；b)黏合劑，舉例而言，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖和阿拉伯樹膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩散劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、藻酸、特定的矽酸鹽和碳酸鈉；e)溶液延遲劑(solution retarding agent)，例如石蠟；f)吸收促進劑，例如四級銨化合物；g)濕潤劑，舉例而言，例如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；h)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；以及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，劑型中亦可選擇地含有緩衝劑。
相似類型的固體組成物亦可用作軟或硬質填充的明膠膠囊之填料，該膠囊使用例如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型可採用包衣和外殼製備，例如腸溶衣和醫藥調配技術領域中所周知的其它包衣。彼等可選擇地含有失透劑，且亦可為可選擇地以延遲的方式，僅僅(或較佳地)在腸道的某些部位釋放活性成分的組成物。可使用的包埋組成物之實例包括聚合物質和蠟。相似類型的固體組成物亦可用作軟或硬質填充的明膠膠囊之填料，該膠囊使用例如乳糖或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇等作為賦形劑。
活性化合物亦可與一或多種如上文描述的賦形劑一起置於微膠囊形式內。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸 劑和粒劑的固體劑型可採用包衣和外殼製備，例如腸溶衣、釋放控制包衣和醫藥調配物技術領域中所周知的其它包衣。在此類固體劑型中，可混合活性化合物與至少一種惰性稀釋劑，例如蔗糖、乳糖或澱粉。正常實施中，這樣的劑型也包括除惰性稀釋劑之外的添加物質，例如壓錠潤滑劑和其它壓錠助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、錠劑及丸劑的情況下，劑型亦可選擇地包含緩衝劑。彼等可選擇地含有失透劑，且亦可為可選擇地以延遲的方式，僅僅(或較佳地)在腸道的某些部位釋放活性成分的組成物。可使用的包埋組成物之實例包括聚合物質和蠟。
用於局部或經皮投予的本發明化合物的劑型包括軟膏劑、糊劑、乳膏、洗液、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。活性成分在無菌條件下與醫藥上可接受的載劑及任何所需之防腐劑或緩衝劑混合。眼用調配物、點耳劑和點眼劑亦被考慮在本發明的範疇內。另外，本發明涵蓋使用經皮貼片，其額外優點為能夠提供化合物控制遞送至身體。此類劑型可藉由溶解或分散化合物於適當的介質中而製造。吸收增強劑亦可用於增加化合物通過皮膚的通量。藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散在聚合物基質或凝膠中，可控制該速率。
根據一具體實施例，本發明係關於一種在生物樣品中抑制TBK及/或IKKε活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明化合物或包含該化合物之組成物接觸 的步驟。
根據另一具體實施例，本發明係關於一種在生物樣品中以正向方式抑制TBK及/或IKKε或其突變體之活性的方法，其包含使該生物樣品與本發明的化合物或包含該化合物之組成物接觸的步驟。
本發明化合物於活體外係有用於作為用以理解TBK及/或IKKε生物學角色的獨特工具，包括評價許多被認為影響TBK及/或IKKε生產以及TBK及/或IKKε的相互作用的因子，以及受TBK及/或IKKε生產以及TBK及/或IKKε的相互作用所影響的因子。本發明化合物亦可有用於研發與TBK及/或IKKε相互作用的其他化合物，因為本發明化合物提供幫助該研發的重要的結構-活性關係(SAR)資訊。與TBK及/或IKKε結合之本發明化合物可作為檢測TBK及/或IKKε的試劑而使用於活細胞、經固定之細胞中、於生物流體內、於組織勻質物內、於經純化的天然生物材料內等。例如，藉由標識此類化合物，人們就能鑑定表達TBK及/或IKKε的細胞。此外，基於本發明化合物之與TBK及/或IKKε結合的能力，彼等可被使用於原位染色、FACS(螢光活化細胞揀選)、十二烷基硫酸鈉聚丙烯醯胺凝膠電泳(SDS-PAGE)、ELISA(酵素連結免疫吸附分析)等、酵素純化，或用於純化在透化細胞內表現TBK及/或IKKε的細胞。本發明化合物亦可被使用作為各種醫學研究和診斷用途的商業研究試劑。此類用途可包括但不限於：在各種功能性試驗中用作定量候選TBK及/或IKKε抑制劑的活性的校正標 準；在隨機化合物篩選中用作阻斷劑，即在尋找新的TBK及/或IKKε配體家族時，可使用該化合物來阻斷本發明要求保護的TBK及/或IKKε化合物的回收；用於與TBK及/或IKKε激酶的共結晶，即本發明化合物允許化合物與TBK及/或IKKε結合形成晶體，從而可藉由X射線晶體照相術來確定酶/化合物的結構；其他研究和診斷應用，其中TBK及/或IKKε較佳地被活化，或這樣的活化相對於已知量的TBK及/或IKKε抑制劑等能方便地進行校準；使用於分析中作為探針來確定細胞內TBK及/或IKKε的表現；及作為TBK及/或IKKε結合配體而於研發分析中檢測結合至相同位置的化合物。
可施加本發明化合物本身及/或將本發明化合物與物理手段結合來診斷治療效果。含有該化合物的醫藥組成物以及該化合物對於治療TBK及/或IKKε媒介之病症的用途為一種有前景的、新穎的方法，可應用在各種不同的治療中，造成人類或動物的健康狀況之直接並即時的改善。本發明之口服生體可用的和新的活性化學個體改善病患的方便性和醫生的接受度。
式(I)化合物、其鹽類、異構物、互變異構物、鏡像異構形式、非鏡像異構物、外消旋體、衍生物、前藥及/或代謝物的特徵為高特異性和穩定性、低製造成本和方便處理。這些特徵構成能重複再現作用的基礎，其中包括沒有交叉反應，並且可靠且安全地與目標結構相互作用。
如本文所使用地，術語「生物樣品」包括但 不限於細胞培養物或其萃取物；從哺乳動物所獲得之生檢材料或其萃取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或者其他體液或其萃取物。
調節生物樣品中TBK及/或IKKε或其突變體的活性，有用於各種本技術領域中具有通常知識者已知的各種目的。此類目的之實例包括但不限於輸血、器官移植、生物試樣儲存和生物分析。
如以下實施例所描述地，在某些例示性具體實施例中係根據以下一般程序製備化合物。可理解的是，儘管一般方法描述本發明某些化合物的合成，但下列一般方法以及技術領域中具有通常知識者已知的其他方法可應用於本文描述的所有化合物及每個化合物的子類別和種類。
在以下方法、流程和實施例之描述中使用的符號和慣例與現代科學文獻(例如the Journal of American Chemical Society或the Journal of Biological Chemistry)中所使用的一致。
除非另有指明，所有溫度以℃(攝氏溫度)表示。
除非另有指明，全部反應在室溫下進行。本發明全部化合物係藉由發明人研發之方法合成。
以下實施例使用的化合物編號對應於上文的化合物編號。
一般而言，根據本發明式(I)及相關化學式之化合物可從容易獲得的起始材料製備。若這種起始材料無法由商業上獲得，則可利用標準合成技術製備。一般而言，用於任何個別式(I)及相關化學式之化合物的合成路徑將取決於各分子的具體取代基，此類因子可為技術領域中具有通常知識者所理解。可採用下文實施例中所描述的下列一般方法和步驟來製備式(I)及相關化學式之化合物。以下流程圖中所描述的反應條件，例如溫度、溶劑或共試劑(co-reagent))僅作為例子給定而並非限制性的。可理解的是的是，在給定典型的或較佳的實驗條件(即反應溫度、時間、試劑莫耳數、溶劑等)的情況下，也可採用其他實驗條件，除非另有說明。最佳反應條件可視所使用的具體反應物或溶劑而變化，但這種條件可由本領域技術中具有通常知識者利用常規的最適化步驟來確定。對於所有的保護和去保護的方法，參見Philip J.Kocienski,in“Protecting Groups”,Georg Thieme Verlag Stuttgart,New York,1994及Theodora W.Greene and Peter G.M.Wuts in“Protective Groups in Organic Synthesis”,Wiley Interscience,3rd Edition 1999。
所使用的全部溶劑皆為商業上可獲得的，且皆未進一步純化而使用。通常在惰性氮氣體環境下使用無水溶劑進行反應。一般使用矽膠60(0.035-0.070mm顆粒尺寸)進行快速管柱層析。
在配置Bruker 400 BBFO探針之Bruker Mercury Plus 400 NMR光譜儀於400MHz處進行質子 NMR，或在配置Bruker 300 BBFO探針之Bruker Mercury Plus 300 NMR光譜儀於300MHz處進行質子NMR，記錄全部NMR實驗。所有氘化溶劑通常含有0.03%至0.05% v/v之四甲基矽烷，其使用作為參考信號(1H和13C均設定為δ 0.00)。
在SHIMADZU LC-MS儀器上進行LC-MS分析，該SHIMADZU LC-MS儀器由UFLC 20-AD系統和LCMS 2020 MS檢測器組成。所使用之管柱為Shim-pack XR-ODS，2.2μm，3.0×50mm。所使用之線性梯度從95% A(A：0.05% TFA水溶液)開始，在2.2分鐘內終止於100% B(B：0.05% TFA的乙腈溶液)結束，總執行時間為3.6分鐘。管柱溫度為40℃，流速為1.0mL/分鐘。二極體陣列檢測器在200-400nm範圍內掃描。質譜儀配有以正或負模式操作的電噴霧離子源(ES)。質譜儀係在m/z 90-900之間掃描，掃描時間為0.6秒。
BPD為4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧硼環戊-2-基)-1,3,2-二氧硼環戊烷(4,4,5,5-tetramethyl-2-(tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1,3,2-dioxaborolane)之縮寫。
6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：在5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(91mg，0.31mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於室溫添加6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(81mg，0.38mmol)、Pd2(dba)3(29mg，0.03mmol)、Xantphos(38mg，0.07mmol)及Cs2CO3(209mg，0.64mmol)。將所產生的混合物於110℃攪拌5小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，於8分鐘內30%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(24mg，17%)。HPLC：97.8%純度，RT=1.38min。MS：m/z=475.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.71(s,1 H),8.32-8.17(m,3 H),7.65-7.56(m,1 H),7.41-7.26(m,2 H),4.92-4.84(m,1 H),4.05(s,3 H),4.02-3.92(m,2 H),3.71-3.57(m,2 H),3.07(s,3 H),2.94(s,3 H),2.15-2.03(m,2 H),1.90-1.72(m,2 H).
6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺：在6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸(88mg，0.20mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於室溫添加2-(甲基胺基)乙-1-醇(29mg，0.38mmol)、HATU(161mg，0.40mmol)及DIEA(261mg，2.02mmol)。將所產生的混合物於室溫攪拌2小時。當反應完成時，藉由添加水(20mL)而終止(quenched)。所產生的混合物以乙酸乙酯萃取(35mL x 3)。合併有機相，以鹽水(brine)洗滌並以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge BEH C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內34%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(14mg，14%)。HPLC：97.4%純度，RT=7.94min。MS：m/z=505.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.37(s,1 H),8.81(s,1 H),8.45-8.36(m,2 H),8.35-8.27(m,1 H),7.67-7.52(m,2 H),7.28-7.19(m,1 H),4.99-4.88(m,1 H),4.78-4.64(m,1 H),4.02(s,1.5 H)4.01(s,1.5 H),3.93-3.83(m,2 H),3.64-3.38(m,5 H),3.25-3.20(m,1 H),2.99(s,1.5 H),2.89(s,1.5 H),2.10-2.00(m,2 H),1.76-1.63(m,2 H).
5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在2,6-二氯吡啶-3-甲酸甲酯(10.4g，50.35mmol)之二氯甲烷(110mL)溶液中，於室溫添加NaOMe(4.05g，74.97mmol)。將所產生的混合物於室溫攪拌6小時。當反應完成時，反應混合物之pH以HCl(3M)調整至6~7。所產生的溶液以二氯甲烷(200mL x 3)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌並以Na2SO4乾 燥。溶液在減壓下濃縮，產生6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯之白色固體(9.47g，93%)。MS：m/z=202.1[M+H]+.
6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯：在5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(1.88g，6.36mmol)之1,4-二
烷(80mL)溶液中，於室溫添加6-氯-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(1.07g，5.29mmol)、Pd(OAc)2(248mg，1.11mmol)、BINAP(2.07g，3.32mmol)及Cs2CO3(2.97g，9.12mmol)。將所產生的混合物於100℃攪拌6.5小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含MeOH之EtOAc(0%至25%梯度)沖提，產生6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯之棕色固體(4.50g，粗製)。MS：m/z=462.1[M+H]+.
6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸：在6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸甲酯(4.5g，粗製)之四氫呋喃(100mL)溶液中，於室溫添加LiOH之H2O溶液(0.92M，100mL，92mmol)。將所產生的混合物於50℃攪拌16小時。當反應完成時，混合物之pH值以HCl(1M)調整至9，並將所產生的混合物以二乙醚(100mL x 3)萃取。水相以HCl溶液(1M)調整至pH 3，並發生沉澱。藉由過濾收集固體 並以H2O(20mL x 2)洗滌。在減壓下乾燥固體，產生6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸之黃色固體(1.14g，80%於2步驟)。MS：m/z=448.1[M+H]+.
5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸及6-氧雜-3-氮雜-雙環[3.1.1]庚烷製備5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內33%至35%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-([6-氧雜-3-氮雜雙環[3.1.1]庚-3-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(11mg，5.1%)。HPLC：98.2%純度，RT=5.03分鐘。MS：m/z=529.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.41(s,1 H),8.82(s,1 H),8.46-8.36(m,2 H),8.35-8.28(m,1 H),7.75-7.68(m,1 H),7.59-7.52(m,1 H),7.30-7.23(m,1 H),4.99-4.88(m,1 H),4.65(br s,1 H),4.50(br s,1 H),4.04(s,3 H),3.94-3.84(m,3 H),3.66-3.52(m,4 H),3.43-3.35(m,1 H),3.15-3.05(m,1 H),2.10-2.01(m,2 H),1.82(d,J=8.9Hz,1 H),1.77-1.63(m,2 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸及3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內33%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N-[3-氧雜雙環[3.1.0]己-6-基]吡啶-3-甲醯胺之淡黃色固體(33mg，32%)。HPLC：98.8%純度，RT=5.05min。MS：m/z=529.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.52(s,1 H),8.82(s,1 H),8.45(s,1 H),8.39-8.27(m,2 H),8.17-8.10(m,1 H),8.02-7.96(m,1 H),7.57-7.50(m,1 H),7.23(d,J=8.3Hz,1 H),4.98-4.87(m,1 H),4.10(s,3 H),3.93-3.83(m,4 H),3.68-3.61(m,2 H),3.61-3.50(m,2 H),2.61-2.54(m,1 H),2.10-2.00(m,2 H),1.95-1.89(m,2 H),1.76-1.62(m, 2 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸及8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內32%至39%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-((5-(8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-3-羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基)嘧啶-4-基)-2-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯甲腈之淡黃色固體(31mg，29%)。HPLC：98.1%純度，RT=4.71min。MS：m/z=543.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.41(s,1 H),8.82(s,1 H),8.45-8.36(m,2 H),8.35-8.27(m,1 H),7.67(br s,1 H),7.59-7.52(m,1 H),7.29-7.21(m,1 H),4.99-4.88(m,1 H),4.39(br s,1 H),4.21(br s,1 H),4.14(br s,1 H),4.03(s,3 H),3.94-3.84(m,2 H),3.62-3.51(m,2 H),3.33-3.17(m,1 H),3.13-3.05(m,1 H), 3.00-2.92(m,1 H),2.11-2.00(m,2 H),1.83-1.63(m,6 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸及六氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內28%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[5-([六氫-1H-呋喃[3,4-c]吡咯-5-基]羰基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之米白色固體(28mg，26%)。HPLC：98.2%純度，RT=3.59min。MS：m/z=543.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.41(s,1 H),8.85-8.79(m,1 H),8.44(s,1 H),8.4-8.37(m,1 H),8.35-8.27(m,1 H),7.71-7.64(m,1 H),7.59-7.52(m,1 H),7.23(d,J=8.1Hz,1 H),4.99-4.88(m,1 H),4.04(s,3 H),3.94-3.63(m,5 H),3.63-3.39(m,6 H),3.32(s,3 H),3.18-3.09(m,1 H), 3.01-2.82(m,2 H),2.10-2.01(m,2 H),1.77-1.63(m,2 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸及1-甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge BEH C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，10分鐘內33%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之黃色固體(17mg，16%)。HPLC：93.7%純度，RT=6.66min。′MS：m/z=544.1[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.99(s,1 H),8.50(s,1 H),8.39-8.12(m,3 H),7.62-7.53(m,1 H),7.36(d,J=8.2Hz,1 H),5.02-4.96(m,1 H),4.34-4.11(m,4 H),4.07-3.93(m,2 H),3.75-3.55(m,4 H),3.30-3.11(m,2 H),2.90(s,3 H),2.37-1.76(m,8 H).
3-(氧雜環己-4-基氧基)-6-(三甲基錫烷基)吡啶-2-甲腈：在6-溴-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈(493mg，1.74mmol)之二
烷(10mL)溶液中，於室溫添加Pd(PPh3)4(64mg，0.06mmol)、六甲基二錫烷(1.10g，3.35mmol)。將所產生的混合物於90℃攪拌1小時。當反應完成時，溶劑在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至30%梯度)沖提，產生3-(氧雜環己-4-基氧基)-6-(三甲基錫烷基)吡啶-2-甲腈之棕色固體(198mg，31%)。MS：m/z=368.9[M+H]+.
6-(6-胺基嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈：在3-(氧雜環己-4-基氧基)-6-(三甲基錫烷基)吡啶-2-甲腈(260mg，0.71mmol)之二
烷(7mL)溶液中，於室溫添加6-氯嘧啶-4-胺(90mg，0.70mmol)及 Pd(PPh3)4(77mg，0.07mmol)。將所產生的混合物於130℃攪拌3小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含MeOH之EtOAc(0%至100%梯度)沖提，產生6-(6-胺基嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈之米白色固體(166mg，79%)。MS：m/z=298.0[M+H]+.
6-([6-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法28，由6-(6-胺基嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈及6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備6-([6-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內30%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[6-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(54mg，29%)。HPLC：98.4%純度，RT=2.43分鐘。MS：m/z=476.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1 H),9.21(s,1 H),8.82(s,1 H),8.62-8.53(m,1 H),8.11-8.03(m,1 H),7.67-7.60(m,1 H),7.09-7.02(m,1 H),5.02-4.92(m,1 H),4.14(s,3 H),3.93-3.83(m,2 H),3.61-3.50(m,2 H),2.98(s,3 H),2.85(s,3 H),2.11-1.99(m,2 H),1.77-1.64(m,2 H).
使用方法R1及28，由2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼環戊-2-基)菸鹼甲腈、6-氯嘧啶-4-胺及6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，12分鐘內29%至38%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[5-氰基-6-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-3-基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺 鹽酸鹽之黃色固體(20mg，4.6%於2步驟)。HPLC：97.7%純度，RT=1.89min。MS：m/z=476.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.62(s,1 H),9.10-9.05(m,1 H),8.87(s,1 H),8.85-8.81(m,1 H),8.44(s,1 H),7.69-7.62(m,1 H),7.27-7.18(m,1 H),5.51-5.40(m,1 H),4.00(s,3 H),3.93-3.83(m,2 H),3.63-3.52(m,2 H),2.98(s,3 H),2.84(s,3 H),2.13-2.01(m,2 H),1.81-1.68(m,2 H).
5-(6-[[5-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫 
啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(950mg，4.27mmol)之甲苯(80mL)溶液中，添加硫
啉1,1-二氧化物(579mg，4.28mmol)、Pd2(dba)3(94mg，0.10mmol)、t-BuONa(1263mg，13.2mmol)及XantPhos(208mg，0.36mmol)。將所產生的混合物於80℃攪拌16小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至100%梯度)沖提，產生4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1λ6,4-硫
啉-1,1-二酮之黃色固體(896mg，76%)。MS：m/z=276.9[M+H]+.
5-(6-[[5-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫 
啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法37a，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-1λ6,4-硫
啉-1,1-二酮製備5-(6-[[5-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫
啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶 -4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內32%至51%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[5-(1,1-二側氧基-1λ6,4-硫
啉-4-基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(29mg，14%)。HPLC：99.2%純度，RT=5.69min。MS：m/z=537.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.05(s,1 H),8.73(s,1 H),8.38-8.19(m,3 H),7.60-7.37(m,2 H),7.24-7.14(m,1 H),4.96-4.87(m,1 H),4.01(s,3 H),3.95-3.81(m,2 H),3.62-3.48(m,2 H),3.48-3.37(m,4 H),3.35-3.20(m,4 H),2.09-1.99(m,2 H),1.77-1.61(m,2 H).
使用方法28，由6-溴-N-[2-(二甲基胺基)乙基]-2-甲氧基-N-甲基吡啶-3-胺及5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物。在下 列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內50%至80%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-[6-[(5-[[2-(二甲基胺基)乙基](甲基)胺基]-6-甲氧基吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之米白色固體(39mg，59%)。HPLC：95.0%純度，RT=4.88min。MS：m/z=504.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1 H),8.70(s,1 H),8.38-8.15(m,3 H),7.57-7.47(m,1 H),7.28-7.19(m,1 H),7.18-7.09(m,1 H),4.97-4.85(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.80(m,2 H),3.62-3.47(m,2 H),3.15-3.04(m,2 H),2.70(s,3 H),2.40-2.28(m,2 H),2.12(s,6 H),2.09-1.97(m,2 H),1.77-1.59(m,2 H).
5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在2-(氧雜環己-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼環戊-2-基)苯甲腈(525mg，1.59mmol)之1,4-二
烷 (16mL)溶液中，於室溫添加6-氯嘧啶-4-胺(1.64g，12.63mmol)、Pd(pcy3)2Cl2(324mg，0.44mmol)及碳酸鈉之H2O溶液(1.9M,4mL,7.60mmol)。將所產生的混合物於100℃攪拌16小時。當反應完成時，濾除反應混合物中之固體並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以快速層析純化，以含MeOH之EtOAc(0%至50%梯度)沖提，產生5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(448mg，95%)。
5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(448mg，1.48mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，於室溫添加1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌
(464mg，1.62mmol)、Xantphos(175mg，0.30mmol)、Cs2CO3(961mg，2.95mmol)及Pd2(dba)3(136mg，0.15mmol)。將所產生的混合物於110℃攪拌5小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內35%至47%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(206mg，27%)。HPLC：99.8%純度，RT=8.23分鐘。MS：m/z=502.1[M+H]+.1H NMR (300MHz，甲醇-d 4)δ 8.64-8.57(m,1 H),8.25-8.13(m,2 H),8.00(s,1 H),7.37-7.21(m,2 H),7.19-7.10(m,1 H),4.91-4.81(m,1 H),4.02(s,3 H),3.99-3.91(m,2 H),3.70-3.56(m,2 H),3.07-3.00(m,4 H),2.63-2.57(m,4 H),2.32(s,3 H),2.14-2.01(m,2 H),1.89-1.71(m,2 H).
2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺：使用方法N2，由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶及2-胺基-N,N-二甲基乙醯胺製備2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺，產生2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺之棕色油狀物(146mg，64%)。MS：m/z=244.2[M+H]+.
2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺：在2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺(127mg，0.52mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(13mL)溶液中，於0℃添加氫化鈉(28mg， 1.18mmol)。將所產生的混合物於0℃攪拌20分鐘，然後緩慢添加碘甲烷(93mg，0.66mmol)。反應混合物於80℃攪拌4.5小時。當反應完成時，其藉由NH4Cl水溶液(30mL)終止。所產生的混合物以乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，產生2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺之棕色糖漿狀物(140mg，粗製)。MS：m/z=258.2[M+H]+.
2-[[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺：使用方法28，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及2-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)(甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺製備2-[[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBDColumn，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內30%至42%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基](甲基)胺基]-N,N-二甲基乙醯胺之黃色固體(17mg，8%於2步驟)。HPLC：94.1%純度，RT=3.23分鐘。MS：m/z=518.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.92(s,1 H),8.70(s,1 H),8.45-8.17(m,3 H),7.58-7.48(m,1 H),7.31-7.21(m,1 H),7.16-7.06(m,1 H),4.98-4.86(m,1 H),4.04(s,2 H),3.98(s,3 H),3.95-3.81(m,2 H),3.62-3.48(m,2 H),2.97(s,3 H),2.81(s,3 H),2.78(s,3 H),2.11-1.99(m,2 H),1.78-1.60(m,2 H).
5-[6-([5-[4-(2,2-二氟乙基)哌 
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在3-溴-2-甲氧基吡啶(475mg，2.53mmol)之甲苯(10mL)溶液中，於室溫添加哌
-1-甲酸三級丁酯(594mg，3.19mmol)、Pd(OAc)2(114mg，0.51mmol)、XPhos(234mg，0.50mmol)及t-BuONa(485mg，5.04mmol)。將所產生的混合物於90℃攪拌2小時。當反應完成時， 濾除反應混合物中之固體，並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至30%梯度)沖提，產生4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌
-1-甲酸三級丁酯之棕色油狀物(595mg，80%)。MS：m/z=294.0[M+H]+.
5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：於-30℃，在4-(2-甲氧基吡啶-3-基)哌
-1-甲酸三級丁酯(547mg，1.87mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(8ml)溶液中，緩慢添加NBS之DMF溶液(5mL，2.0mmol，0.4M)。將所產生的混合物於-30℃攪拌30分鐘。當反應完成時，將反應混合物以H2O(50mL)稀釋並以乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，產生4-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)哌
-1-甲酸三級丁酯之棕色油狀物(830mg，粗製)。MS：m/z=372.0[M+H]+.
4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌 
-1-甲酸三級丁酯：使用方法37a，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及4-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)哌
-1-甲酸三級丁酯製備4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌
-1-甲酸三級丁酯，產生4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌 
-1-甲酸三級丁酯之黃色固體(528mg，60%)。MS：m/z=588.3[M+H]+.
5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌
-1-甲酸三級丁酯(519mg，0.88mmol)之1,4-二
烷(15mL)溶液中，添加氯化氫溶液(12M，1.5mL，18mmol)。將所產生的混合物於室溫攪拌2小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，產生5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(700mg，粗製)。MS：m/z=488.2[M+H]+.方法49
5-[6-([5-[4-(2,2-二氟乙基)哌 
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(95mg，0.19mmol)之DMF(10mL)溶液中，於室溫添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(108mg，0.51mmol)及DIEA(256mg，1.98mmol)。將所產生的混合物於室溫攪拌18小時。當反應完成時，將反應混合物以H2O(20mL)稀釋，並以乙酸乙酯萃取(30mL x 3)。合併有機相，以鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內40%至63%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-[6-([5-[4-(2,2-二氟乙基)哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(29mg，16%於4步驟)。HPLC：99.1%純度，RT=4.62min。MS：m/z=552.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1 H),8.72(s,1 H),8.38-8.22(m,2 H),8.20(s,1 H),7.58-7.48(m,1 H),7.33-7.24(m,1 H),7.22-7.13(m,1 H),6.42-5.92(m,1 H),4.98-4.86(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.81(m,2 H),3.62-3.48(m,2 H),2.99-2.91(m,4 H),2.88-2.62(m,6 H),2.09-1.99(m,2 H),1.77-1.60(m,2 H).
使用方法37a，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及(2S,6R)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二甲基
啉製備標題化合物。在下列條件下 藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內48%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-[6-([5-[(2R,6S)-2,6-二甲基
啉-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之米白色固體(25mg，15%)。HPLC：99.4%純度，RT=5.53分鐘。MS：m/z=517.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.93(s,1 H),8.68(s,1 H),8.34-8.20(m,2 H),8.15(s,1 H),7.54-7.44(m,1 H),7.28-7.19(m,1 H),7.19-7.10(m,1 H),4.94-4.82(m,1 H),3.95(s,3 H),3.91-3.77(m,2 H),3.76-3.63(m,2 H),3.59-3.44(m,2 H),3.25-3.16(m,2 H),2.27-2.13(m,2 H),2.06-1.95(m,2 H),1.74-1.56(m,2 H),1.09(s,3 H),1.07(s,3 H).
使用方法37a，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及(2R,6S)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,6-二甲基-1-(氧呾-3-基)哌
製備標題化合 物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內55%至85%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-[6-([5-[(3R,5S)-3,5-二甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(17mg，9%)。HPLC：98.7%純度，RT=4.34min。MS：m/z=572.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.96(s,1 H),8.71(s,1 H),8.38-8.23(m,2 H),8.22(s,1 H),7.57-7.47(m,1 H),7.29-7.19(m,1 H),7.19-7.10(m,1 H),4.97-4.85(m,1 H),4.57-4.48(m,4 H),4.13-4.00(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.81(m,2 H),3.62-3.48(m,2 H),2.98-2.87(m,2 H),2.85-2.61(m,4 H),2.09-1.99(m,2 H),1.77-1.60(m,2 H),1.05(s,3 H),1.03(s,3 H).
4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三
級丁酯：在5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(91mg，0.29mmol)之二烷(10mL)溶液中，於室溫添加4-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸三級丁酯(87mg，0.28mmol)、Pd(PPh3)4(70mg，0.06mmol)及Cs2CO3(245mg，0.75mmol)。將所產生的混合物於120℃攪拌3小時。當反應完成時，將反應混合物中之固體濾除，且濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以快速層析純化，以含MeOH之EtOAc(0%至50%梯度)沖提，產生4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯之黃色固體(59mg，35%)。MS：m/z=587.3[M+H]+.
5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在4-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(81mg，0.14mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(2mL，25.58mmol)。將所產生的混合物於室溫攪拌3小時。當反應完成時，反應混合物之pH值以NaOH溶液(2M)調整至8-9。所產生的混合物以二氯甲烷(20mL x 3)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/LNH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至42%梯 度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(15mg，22%)。HPLC：95.3%純度，RT=5.80min。MS：m/z=487.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.09(s,1 H),8.74(s,1 H),8.48-8.21(m,3 H),7.58-7.48(m,2 H),7.19-7.10(m,1 H),4.98-4.85(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.77(m,2 H),3.62-3.48(m,2 H),3.06-2.95(m,2 H),2.86-2.72(m,1 H),2.64-2.52(m,2 H),2.09-1.98(m,2 H),1.78-1.59(m,4 H),1.55-1.37(m,2 H).
使用方法28，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內40%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(11mg， 8%)。HPLC：97.1%純度，RT=3.02min。MS：m/z=501.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.71(s,1 H),8.35-8.24(m,3 H),7.58-7.51(m,1 H),7.45-7.38(m,1 H),7.21-7.14(m,1 H),4.94-4.86(m,1 H),4.07(s,3 H),4.06-3.99(m,2 H),3.74-3.64(m,2 H),3.19-3.06(m,2 H),2.93-2.82(m,1 H),2.44(s,3 H),2.39-2.28(m,2 H),2.18-2.09(m,2 H),1.9-1.75(m,6 H).
使用方法28，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及N-[(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-1-甲基哌啶-4-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內55%至80%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-[6-[(6-甲氧基-5-[[(1-甲基哌啶-4-基)胺基]甲基]吡啶-2-基)胺基]嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之米白色固體(33mg，45%)。HPLC：90.8%純度，RT=2.07min。MS：m/z=530.3[M+H]+.1H NMR(300MHz, DMSO-d 6)δ 10.13(s,1 H),8.75(s,1 H),8.41-8.23(m,3 H),7.71-7.61(m,1 H),7.57-7.48(m,1 H),7.17-7.08(m,1 H),4.97-4.85(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.80(m,2 H),3.71-3.47(m,4 H),2.72-2.62(m,2 H),2.34-2.27(m,1 H),2.11(s,3 H),2.08-1.96(m,2 H),1.91-1.57(m,7 H),1.35-1.16(m,2 H).
5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法28，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及3-(6-胺基-2-甲氧基吡啶-3-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯製備3-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯，產生3-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之棕色固體(150mg，粗製)。MS：m/z=573.3[M+H]+.
5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶 -2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在3-[6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(80mg，粗製)之HCOOH(8mL)溶液中，於室溫添加福馬林(5mL，72mmol，14.4M)。將所產生的混合物於140℃攪拌1.5小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內35%至50%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之米白色固體(12mg，7.3%於2步驟)。HPLC：96.5%純度，RT=2.92min。MS：m/z=530.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.10(s,1 H),8.75(s,1 H),8.47-8.24(m,3 H),7.69-7.59(m,1 H),7.62-7.48(m,1 H),7.17-7.08(m,1 H),4.98-4.85(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.78(m,2 H),3.62-3.39(m,3 H),2.83-2.71(m,1 H),2.65-2.53(m,2 H),2.45-2.33(m,1 H),2.28(s,3 H),2.26-2.07(m,1 H),2.09-1.99(m,2 H),1.82-1.60(m,3 H).
使用方法28，由2-(6-胺基嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈及1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌
製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至32%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈之黃色固體(19mg，15%)。HPLC：99.1%純度，RT=5.45min。MS：m/z=503.2[M+H]+.1H NMR(300MHz，甲醇-d 4)δ 8.76-8.60(m,3 H),8.47(s,1 H),7.36-7.27(m,1 H),7.11-7.01(m,1 H),5.11-4.96(m,1 H),4.08(s,3 H),4.04-3.90(m,2 H),3.72-3.57(m,2 H),3.43-3.36(m,6 H),3.19-3.12(m,2 H),2.93(s,3 H),2.20-2.06(m,2 H),1.93-1.75(m,2 H).
使用方法28，由6-(6-胺基嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈及1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌
製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內32%至41%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈之淡黃色固體(57mg，28%)。HPLC：98.2%純度，RT=1.40min。MS：m/z=503.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.17(s,1 H),9.05(s,1 H),8.74(s,1 H),8.62-8.54(m,1 H),8.11-8.03(m,1 H),7.31-7.24(m,1 H),6.99(s,1 H),5.03-4.92(m,1 H),4.11(s,3 H),3.94-3.81(m,2 H),3.61-3.50(m,2 H),3.00-2.93(m,4 H),2.49-2.44(m,4 H),2.23(s,3 H),2.11-2.00(m,2 H),1.78-1.64(m,2 H).
5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-3-甲腈：使用方法28，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)菸鹼甲腈及1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌
製備5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-3-甲腈。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內40%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-3-甲腈之淡黃色固體(31mg，21%)。HPLC：98.1%純度，RT=1.15min。MS：m/z=503.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.04(s,1 H),9.07-9.02(m,1 H),8.80-8.77(m,1 H),8.74(s,1 H),8.18(br s,1 H),7.32-7.24(m,1 H),7.19-7.12(m,1 H),5.50-5.39(m,1 H),3.97(s,3 H),3.94-3.84(m,2 H),3.63-3.52(m,2 H),2.99-2.94(m,4 H),2.49-2.42(m,4 H),2.23(s,3 H),2.12-2.03(m,2 H),1.81-1.68(m,2 H).
使用方法12a及34a，由5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-2-(三甲基錫烷基)異菸鹼甲腈、4,6-二氯嘧啶及6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於13分鐘內35%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-4-甲腈之米白色固體(9mg，4.7%於2步驟)。HPLC：95.5%純度，RT=3.14min。MS：m/z=502.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.25(s,1 H),8.89(s,2 H),8.77(s,1 H),8.56(s,1 H),7.56(d,J=8.0Hz,1 H),7.12(br s,1 H),5.18-5.09(m,1 H),4.02(s,3 H),3.93-3.83(m,2 H),3.61-3.51(m,2 H),2.89-2.81(m,2 H),2.67-2.60(m,1 H),2.18(s,3 H),2.13-2.03(m,2 H),1.99-1.88(m,2 H),1.79-1.54(m,6 H).
使用方法12a及34a，由3-(氧雜環己-4-基氧基)-6-(三甲基錫烷基)吡啶-2-甲腈、4,6-二氯嘧啶及6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內35%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-(6-[[6-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-3-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-甲腈之白色固體(23mg，7.7%於2步驟)。HPLC：98.7%純度，RT=3.08min。MS：m/z=502.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.30(s,1 H),9.19(s,1 H),8.79(d,J=1.2Hz,1 H),8.63-8.56(m,1 H),8.12-8.05(m,1 H),7.56(d,J=8.0Hz,1 H),6.98(s,1 H),5.04-4.93(m,1 H),4.12(s,3 H),3.94-3.84(m,2 H),3.62-3.51(m,2 H),2.86(d,J=11.2Hz,2 H),2.73-2.61(m,1 H),2.20(s,3 H),2.10-1.90(m,4 H),1.80-1.54(m,6 H).
使用方法12a及28，由5-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)-2-(三甲基錫烷基)異菸鹼甲腈、6-氯嘧啶-4-胺及6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內20%至37%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[4-氰基-5-(氧雜環己-4-基氧基)吡啶-2-基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(9mg，2.9%於2步驟)。HPLC：92.3%純度，RT=1.41min。MS：m/z=476.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1 H),8.99(s,1 H),8.92(s,1 H),8.85(s,1 H),8.60(s,1 H),7.70-7.61(m,1 H),7.27-7.17(m,1 H),5.19-5.13(m,1 H),4.08(s,3 H),3.95-3.84(m,2 H),3.61-3.55(m,2 H),2.98(s,3 H),2.85(s,3 H),2.16-2.05(m,2 H),1.78-1.69(m,2 H).
在5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈(77mg，0.16mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(10mL)溶液中，於室溫添加三氟甲磺酸2,2,2-三氟乙酯(114mg，0.49mmol)及DIEA(257mg，1.98mmol)。將所產生的混合物於室溫攪拌3小時。當反應完成時，將反應混合物以水(25mL)稀釋並以乙酸乙酯(40mL x 3)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/LNH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內55%至80%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(29mg，33%)。HPLC：98.3%純度，RT=3.19min。MS：m/z=569.3[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.69(s,1 H),8.32-8.22(m,3 H),7.57-7.49(m,1 H),7.44-7.36(m,1 H),7.17-7.10(m,1 H),4.97-4.88(m,1 H),4.05(s,3 H),4.04-3.98(m,2 H),3.74-3.63(m,2 H), 3.17-3.05(m,4 H),2.88-2.75(m,1 H),2.57-2.45(m,2 H),2.19-2.07(m,2 H),1.93-1.70(m,6 H).
使用方法57，由5-(6-[[6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內55%至80%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-[6-([5-[1-(2,2-二氟乙基)哌啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(27mg，31%)。HPLC：90.0%純度，RT=3.16min。MS：m/z=551.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,甲醇-d 4)δ 8.70(s,1 H),8.34-8.23(m,3 H),7.57-7.50(m,1 H),7.44-7.37(m,1 H),7.18-7.11(m,1 H),6.22-5.86(m,1 H),4.96-4.89(m,1 H),4.06(s,3 H),4.05-3.97(m,2 H),3.74-3.63(m,2 H),3.15-3.07(m,2 H),2.88-2.75(m,2 H),2.43-2.32(m,2 H),2.18-2.08(m,2 H), 1.93-1.71(m,6 H).
5-(6-[[5-(4-甲基哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：在2-(氧雜環己-4-基氧基)-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼環戊-2-基)苯甲腈(183mg，0.56mmol)之MeCN(12mL)溶液中，於室溫添加4,6-二氯嘧啶(172mg，1.15mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(24mg，0.03mmol)、Cs2CO4(396mg，1.15mmol)之4mL水溶液。將所產生的混合物於120℃攪拌2小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至100%梯度)沖提，產生5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之米白色固體(180mg，粗製)。MS：m/z=316.1[M+H]+.
5-(6-[[5-(4-甲基哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈：使用方法28，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-胺製備5-(6-[[5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm， 5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，於8分鐘內30%至60%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(59mg，44%於2步驟)。HPLC：98.1%純度，RT=2.51min。MS：m/z=472.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1 H),8.69(s,1 H),8.34-8.21(m,2 H),8.04-8.01(m,2 H),7.99(s,1 H),7.70-7.63(m,1 H),7.55-7.48(m,1 H),7.48-7.40(m,1 H),4.96-4.85(m,1 H),3.91-3.81(m,2 H),3.59-3.48(m,2 H),3.15-3.08(m,4 H),2.49-2.41(m,4 H),2.21(s,3 H),2.10-1.95(m,2 H),1.74-1.61(m,2 H).
使用方法37a，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及6-氯-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% NH3.H2O)，於8分鐘內35%至65%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧 啶-4-基]胺基)-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(30mg，70%)。HPLC：99.5%純度，RT=1.51min。MS：m/z=445.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.51(s,1 H),8.82(s,1 H),8.48-8.42(m,1 H),8.39-8.27(m,2 H),8.21(s,1 H),7.91-7.81(m,2 H),7.55(d,J=9.1Hz,1 H),4.99-4.88(m,1 H),3.93-3.83(m,2 H),3.61-3.50(m,2 H),3.01(s,6 H),2.10-2.00(m,2 H),1.76-1.63(m,2 H).
6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：使用方法37a，由6-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺及5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈製備6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內33%至37%梯度；偵測器，UV 254 nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-4-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(23mg，16%)。HPLC：99.8%純度，RT=1.51min。MS：m/z=475.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.34(s,1 H),8.82(s,1 H),8.39-8.24(m,2 H),8.22(s,1 H),8.07(s,1 H),7.59-7.50(m,2 H),4.99-4.87(m,1 H),3.89(s,3 H),3.89-3.82(m,2 H),3.63-3.48(m,2 H),2.98(s,3 H),2.83(s,3 H),2.10-1.99(m,2 H),1.78-1.60(m,2 H).
使用方法37a，由5-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺及5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有1.0mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至42%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-甲醯胺之米白色固體(40mg，31%)。HPLC：99.3%純度，RT=0.95min。MS：m/z=475.1 [M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.02(s,1 H),8.79(s,1 H),8.48-8.36(m,2 H),8.35-8.27(m,1 H),8.08-8.00(m,1 H),7.59-7.50(m,1 H),7.30(s,1 H),4.99-4.87(m,1 H),3.93-3.86(m,2 H),3.85(s,3 H),3.63-3.48(m,2 H),2.98(s,3 H),2.76(s,3 H),2.10-1.98(m,2 H),1.78-1.60(m,2 H).
使用方法28，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及4-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[4-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(13mg，32%)。HPLC：99.5%純度，RT=3.96min。MS：m/z=502.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1 H),8.73(s,1 H),8.40-8.22(m,3 H),7.81(s, 1 H),7.58-7.48(m,1 H),7.37(s,1 H),4.98-4.86(m,1 H),3.93-3.87(m,2 H),3.86(s,3 H),3.63-3.48(m,2 H),3.02-2.95(m,4 H),2.48-2.42(m,4 H),2.22(s,3 H),2.10-1.99(m,2 H),1.78-1.60(m,2 H).
使用方法37a，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及5-甲氧基-6-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-3-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內30%至44%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[5-甲氧基-6-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(39mg，27%)。HPLC：97.9%純度，RT=5.33分鐘。MS：m/z=502.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.57(s,1 H),8.64(s,1 H),8.39-8.22(m,2 H),8.09-8.02(m,1 H),7.65-7.57(m,1 H),7.56-7.46(m,1 H),7.16(s,1 H), 4.97-4.85(m,1 H),3.94-3.80(m,2 H),3.81(s,3 H),3.62-3.48(m,2 H),3.27-3.19(m,4 H),2.48-2.38(m,4 H),2.21(s,3 H),2.09-1.98(m,2 H),1.77-1.59(m,2 H).
使用方法28，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及5-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[5-甲氧基-6-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-3-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(27mg，14%)。HPLC：98.8%純度，RT=2.63分鐘。MS：m/z=501.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.77(s,1 H),8.71(s,1 H),8.39-8.32(m,2 H),8.32-8.25(m,1 H),7.84-7.78(m,1 H),7.56-7.49(m,1 H),7.25(s,1 H),4.98-4.87(m,1 H),3.93-3.82(m,2 H),3.83(s,3 H), 3.61-3.50(m,2 H),3.00-2.77(m,3 H),2.19(s,3 H),2.10-1.90(m,4 H),1.86-1.59(m,6 H).
使用方法34a，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈及4-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內35%至47%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[4-甲氧基-5-(1-甲基哌啶-4-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之白色固體(34mg，22%)。HPLC：99.3%純度，RT=2.42min。MS：m/z=501.5[M+H]+.1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ 8.70(s,1 H),8.33-8.23(m,2 H),8.07-7.99(m,2 H),7.41-7.34(m,2 H),4.95-4.85(m,1 H),4.05-3.95(m,2 H),3.93(s,3 H),3.72-3.61(m,2 H),3.08-3.00(m,2 H),2.88-2.77(m,1 H),2.36(s,3 H),2.27-2.06(m,4 H),1.95-1.78(m,6 H).
6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺：在1-甲基吖呾-3-醇(19mg，0.22mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液中，於0℃添加氫化鈉(11mg，0.44mmol)。將所產生的混合物於0℃攪拌30分鐘，然後添加至6-[[6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺(29mg，0.07mmol)。於室溫反應混合物於攪拌2小時。當反應完成時，將其以冰水(5mL)終止，且所產生的混合物以乙酸乙酯(20mL x 3)萃取。合併有機相，以鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBDColumn，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內30%至42%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(26mg，76%)。HPLC：99.6%純度， RT=2.36min。MS：m/z=460.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.39(s,1 H),8.81(s,1 H),8.44-8.36(m,2 H),8.34-8.23(m,1 H),7.68-7.59(m,1 H),7.28-7.15(m,2 H),5.08-4.94(m,1 H),4.01(s,3 H),3.84-3.72(m,2 H),3.13-3.02(m,2 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.31(s,3 H).
使用方法E，由1-甲基吖呾-3-醇及2-氟-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吖呾-3-基)氧基]苯甲腈之黃色固體(25mg，25%)。HPLC：99.0%純度，RT=3.64min。MS：m/z=487.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(s,1 H),8.71(s,1 H),8.38-8.33(m,1 H),8.29-8.22(m, 1 H),8.17(br s,1 H),7.31-7.24(m,1 H),7.22-7.15(m,2 H),5.06-4.96(m,1 H),3.98(s,3 H),3.83-3.74(m,2 H),3.13-3.04(m,2 H),2.98-2.93(m,4 H),2.48-2.43(m,4 H),2.32(s,3 H),2.23(s,3 H).
使用方法E，由1-甲基吡咯啶-3-醇及6-[[6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBDColumn，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內32%至34%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(25mg，35%)。HPLC：93.5%純度，RT=2.39min。MS：m/z=474.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.38(s,1 H),8.81(s,1 H),8.45-8.25(m,3 H),7.68-7.59(m,1 H),7.41-7.32(m,1 H),7.29-7.19(m,1 H),5.15-5.08(m,1 H),4.02(s,3 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.82-2.77(m,1 H),2.77-2.68(m,2 H),2.43-2.31(m,2 H),2.29(s,3 H),1.93-1.75(m,1 H).
5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈：在2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼環戊-2-基)苯甲腈(1.90g，7.69mmol)之MeCN(60mL)溶液中，於室溫添加4,6-二氯嘧啶(2.28g，15.30mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(313mg，0.38mmol)、CS2CO3溶液(4.94g於20mL水中，15.16mmol)。將所產生的混合物於120℃攪拌1.5小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至50%梯度)沖提，產生5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈之米白色固體(1.15g，64%)。MS：m/z=234.0[M+H]+.
5-(6-[[5-(4-甲基哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基] 嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲腈：使用方法28及E，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈、5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-胺及1-甲基吡咯啶-3-醇製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至41%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基吡咯啶-3-基)氧基]苯甲腈之黃色固體(23mg，6.7%於2步驟)。HPLC：97.3%純度，RT=0.77min。MS：m/z=471.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.02(s,1 H),8.70(s,1 H),8.34-8.20(m,2 H),8.08-7.97(m,2 H),7.72-7.62(m,1 H),7.51-7.40(m,1 H),7.39-7.29(m,1 H),5.16-5.07(m,1 H),3.18-3.08(m,4 H),2.87-2.65(m,3 H),2.51-2.39(m,4 H),2.44-2.31(m,2 H),2.28(s,3 H),2.22(s,3 H),1.92-1.75(m,1 H).
使用方法E，由1-甲基哌啶-4-醇及6-[[6-(3- 氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBDColumn，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內30%至43%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[(6-[3-氰基-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(24mg，25%)。HPLC：99.5%純度，RT=2.49min。MS：m/z=488.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.39(s,1 H),8.81(s,1 H),8.42(s,1 H),8.40-8.24(m,2 H),7.68-7.59(m,1 H),7.55-7.45(m,1 H),7.28-7.18(m,1 H),4.78-4.69(m,1 H),4.02(s,3 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.65-2.55(m,2 H),2.35-2.22(m,2 H),2.19(s,3 H),2.04-1.88(m,2 H),1.83-1.67(m,2 H).
使用方法37a、17a及A，由4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯、6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺及2-羥乙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內22%至34%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[[6-(3-氰基-4-[[1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(24mg，16%於3步驟)。HPLC：99.3%純度，RT=4.56min。MS：m/z=532.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.36(s,1 H),8.78(s,1 H),8.43-8.31(m,2 H),8.33-8.23(m,1 H),7.65-7.47(m,2 H),7.24-7.14(m,1 H),5.00-4.92(m,1 H),4.57-4.47(m,1 H),4.09(d,J=5.4Hz,2 H),3.99(s,3 H),3.80-3.29(m,4 H),2.93(s,3 H),2.80(s,3 H),1.99-1.92(m,2 H),1.70-1.63(m,2 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺及1,3-
唑-5-甲酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內20%至44%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-([1-[(1,3-
唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(26mg，23%)。HPLC：99.3%純度，RT=4.97min。MS：m/z=569.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.40(s,1 H),8.82(s,1 H),8.56(s,1 H),8.47-8.36(m,2 H),8.38-8.28(m,1 H),7.75(s,1 H),7.69-7.53(m,2 H),7.27-7.18(m,1 H),5.09-5.02(m,1 H),4.02(s,3 H),3.97-3.55(m,4 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.15-1.99(m,2 H),1.90-1.68(m,2 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺及1,3-
唑-4-甲酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內20%至44%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-([1-[(1,3-
唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(29mg，26%)。HPLC：98.2%純度，RT=5.07min。MS：m/z=569.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.40(s,1 H),8.81(s,1 H),8.60(s,1 H),8.52(s,1 H),8.47-8.36(m,2 H),8.38-8.27(m,1 H),7.69-7.52(m,2 H),7.27-7.18(m,1 H),5.07-5.01(m,1 H),4.20-3.42(m,7 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.09-2.02(m,2 H),1.81-1.74(m,2 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(哌啶-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺及5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內20%至35%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-([1-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(30mg，25%)。HPLC：99.3%純度，RT=4.48min。MS：m/z=583.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 14.04(br s,1 H),10.40(s,1 H),8.81(s,1 H),8.49-8.25(m,3 H),7.68-7.51(m,2 H),7.27-7.18(m,1 H),5.07-5.01(m,1 H),4.02(s,3 H),3.97-3.55(m,4 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.37(s,3 H),2.08-2.01(m,2 H),1.81-1.71(m,2 H).
使用方法K及17a，由(3R,4S)-3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯及6-[[6-(3-氰基-4-氟苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內20%至42%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[[6-(3-氰基-4-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(32mg，34%於2步驟)。HPLC：99.1%純度，RT=3.00min。MS：m/z=492.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.40(s,1 H),8.81(s,1 H),8.49-8.24(m,3 H),7.70-7.50(m,2 H),7.29-7.14(m,1 H),5.10-4.96(m,1 H),4.94-4.66(m,1 H),4.02(s,3 H),3.20-3.05(m,1 H),2.97(s,3 H),2.89-2.56(m,6 H),2.02-1.74(m,2 H).
使用方法A，由6-[[6-(3-氰基-4-[[(3R,4S)-3-氟哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺及2-羥乙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內22%至33%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[[6-(3-氰基-4-[[(3R,4S)-3-氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(29mg，57%)。HPLC：92.9%純度，RT=3.12min。MS：m/z=550.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.41(s,1 H),8.82(s,1 H),8.53-8.24(m,3 H),7.74-7.55(m,2 H),7.31-7.16(m,1 H),5.22-4.89(m,2 H),4.69(br s,1 H),4.45-3.86(m,7 H),3.78-3.08(m,2 H),3.32(s,3 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.03-1.70(m,2 H).
使用方法28、E及14，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈、6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺、3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯及福馬林製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內30%至49%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[(6-[3-氰基-4-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯基]嘧啶-4-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(17mg，10%於3步驟)。HPLC：98.4%純度，RT=2.60min。MS：m/z=524.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.42(s,1 H),8.82(s,1 H),8.48-8.37(m,2 H),8.40-8.28(m,1 H),7.69-7.59(m,2 H),7.26-7.17(m,1 H),5.26-4.99(m,1 H),4.02(s,3 H),2.97(s,3 H),2.95-2.86(m,1 H),2.84(s,3 H),2.81-2.64(m,3 H),2.28(s,3 H),2.16-1.84(m,2 H).
使用方法17a及A，由4-[2-氰基-4-(6-[[5-(二甲基胺甲醯基)-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯氧基]-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯及2-羥乙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內25%至35%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[[6-(3-氰基-4-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]苯基)嘧啶-4-基]胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(13mg，16%於2步驟)。HPLC：99.1%純度，RT=3.28min。MS：m/z=568.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.43(s,1 H),8.83(s,1 H),8.55-8.31(m,3 H),7.71-7.59(m,2 H),7.26-7.17(m,1 H),5.42-5.29(m,1 H),4.93-4.84(m,1 H),4.24-3.76(m,7 H),3.70-3.39(m,2 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),2.25-1.76(m,2 H).
使用方法S、37a及17a，由4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼環戊-2-基)苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯、6-氯嘧啶-4-胺及1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌
製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內22%至42%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈之黃色固體(27mg，6.5%於3步驟)。HPLC：99.5%純度，RT=2.60min。MS：m/z=501.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(s,1 H),8.71(s,1 H),8.36-8.21(m,2 H),8.18(s,1 H),7.53-7.43(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),7.22-7.13(m,1 H),4.81-4.69(m,1 H),3.98(s,3 H),2.98-2.91(m,6 H), 2.67-2.53(m,3 H),2.48-2.42(m,4 H),2.22(s,3 H),2.00-1.89(m,2 H),1.64-1.47(m,2 H).
在4-[2-氰基-4-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯氧基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(76mg，0.13mmol)之HCOOH(10mL)溶液中，於室溫添加福馬林(6mL，164mmol)。將所產生的混合物於140℃攪拌1.5小時。當反應完成時，溶液在減壓下濃縮，並在下列條件下將殘餘物以prep-HPLC純化：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，10分鐘內5%至53%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苯甲腈之黃色固體(20mg，31%)。HPLC：99.4%純度，RT=2.64min。MS：m/z=515.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.95(s,1 H),8.71(s,1 H),8.35-8.14(m,3 H),7.53-7.43(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),7.22-7.13(m, 1 H),4.77-4.68(m,1 H),3.98(s,3 H),2.98-2.92(m,4 H),2.61-2.51(m,2 H),2.48-2.42(m,4 H),2.34-2.24(m,2 H),2.22(s,3 H),2.19(s,3 H),2.04-1.90(m,2 H),1.80-1.67(m,2 H).
使用方法A，由2-羥乙酸及5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內30%至42%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[[1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(25mg，15%)。HPLC：99.4%純度，RT=1.16min。MS：m/z=559.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1 H),8.72(s,1 H),8.39-8.24(m,2 H),8.20(br s,1 H),7.59-7.49(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),7.22-7.13(m,1 H),5.02-4.93(m,1 H),4.61-4.51(m,1 H),4.13(d,J=5.4Hz,2 H),3.98(s,3 H),3.77-3.40(m,4 H),2.98-2.92(m,4 H),2.48-2.42(m,4 H),2.22(s,3 H),2.02-1.96(m,2 H),1.74-1.67(m,2 H).
使用方法A，由2-羥丙酸及5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至42%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[[1-(2-羥丙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(28mg，17%)。HPLC：98.6%純度，RT=1.18min。MS：m/z=573.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1 H),8.72(s,1 H),8.39-8.24(m,2 H),8.20(s,1 H),7.59-7.49(m,1 H),7.33-7.23(m,1 H),7.22-7.13(m,1 H),4.98-4.90(m,2 H),4.54-4.39(m,1 H),3.98(s,3 H), 3.81-3.75(m,2 H),3.55-3.48(m,2 H),2.98-2.92(m,4 H),2.48-2.42(m,4 H),2.22(s,3 H),2.11-1.85(m,2 H),1.83-1.56(m,2 H),1.20(d,J=6.5Hz,3 H).
使用方法A，由5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及1,3-
唑-4-甲酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBDColumn，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內30%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3-
唑-4-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈之黃色固體(27mg，16%)。HPLC：98.8%純度，RT=1.23分鐘。MS：m/z=596.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1 H),8.72(s,1 H),8.63-8.56(m,1 H),8.55-8.48(m,1 H),8.39-8.24(m,2 H),8.20(s,1 H),7.60-7.51(m,1 H),7.33-7.23(m,1 H),7.22-7.13(m,1 H),5.07-5.00(m,1 H),4.16-3.82(m,8 H),3.66-3.59(m, 1 H),2.98-2.92(m,4 H),2.48-2.40(m,4 H),2.22(s,3 H),2.16-1.99(m,2 H),1.90-1.66(m,2 H).
使用方法A，由5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內35%至65%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈之黃色固體(25mg，14%)。HPLC：99.5%純度，RT=1.16min。MS：m/z=610.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 14.06(br s,1 H),9.97(s,1 H),8.72(s,1 H),8.39-8.24(m,2 H),8.20(s,1 H),7.60-7.50(m,1 H),7.33-7.23(m,1 H),7.22-7.13(m,1 H),5.07-5.00(m,1 H),3.98(s,3 H),3.91-3.84(m,2 H), 3.72-3.62(m,2 H),2.98-2.92(m,4 H),2.49-2.42(m,4 H),2.37(s,3 H),2.22(s,3 H),2.08-2.02(m,2 H),1.80-1.74(m,2 H).
使用方法A，由5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(哌啶-4-基氧基)苯甲腈及1,3-
唑-5-甲酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-([1-[(1,3-
唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基)苯甲腈之黃色固體(29mg，17%)。HPLC：98.5%純度，RT=2.44min。MS：m/z=596.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,甲醇-d 4)δ 8.70-8.63(m,1 H),8.35(s,1 H),8.33-8.23(m,2 H),8.07(s,1 H),7.69(s,1 H),7.48-7.38(m,1 H),7.36-7.27(m,1 H),7.27-7.17(m,1 H),5.08-4.99(m,1 H),4.06(s,3 H),3.96-3.89(m,4 H),3.11-3.04(m,4 H),2.68-2.62(m,4 H),2.36(s,3 H),2.17-2.10(m,2 H),2.08-1.93(m,2 H).
5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈：在2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧硼環戊-2-基)苯甲腈(570mg，2.31mmol)之1,4-二
烷(120mL)溶液中，於室溫添加6-氯嘧啶-4-胺(302mg，2.33mmol)、Pd(Pcy3)2Cl2(170mg，0.23mmol)及碳酸鈉水溶液(10M，4.6mL，46mmol)。所產生的溶液於100℃攪拌18小時。當反應完成時，將反應混合物中之固體濾除並將濾液在減壓下濃縮。將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至80%梯度)沖提，產生5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈之黃色固體 (441mg，89%)。MS：m/z=215.0[M+H]+.
2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：使用方法E、37a、17a及A，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈、(3R,4S)-三級丁基3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸酯、1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌
及3H-1,2,3-三唑-4-甲酸製備2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內5%至47%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(18mg，1.1%於4步驟)。HPLC：98.9%純度，RT=1.02min。MS：m/z=307.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1 H),8.73(s,1 H),8.41-8.27(m,3 H),8.23(s,1 H),7.66-7.58(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),7.23-7.15(m,1 H),5.26-4.86(m,2.5 H),4.62-4.28(m,1.5 H),3.98(s,3 H),3.96-3.14(m,2 H),3.04-2.89(m,4 H),2.48-2.38(m,4 H),2.22(s,3 H),2.12-1.83(m,2 H).
使用方法37、E及14，由5-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈、1-(6-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-甲基哌
、3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯及福馬林製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內5%至38%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[(3,3-二氟-1-甲基哌啶-4-基)氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(15mg，9%於3步驟)。HPLC：96.4%純度，RT=1.93分鐘。MS：m/z=551.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.98(s,1 H),8.72(s,1 H),8.40-8.25(m,2 H),8.21(s,1 H),7.67-7.58(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),7.21-7.12(m,1 H),5.15-5.07(m,1 H),3.98(s,3 H),3.03-2.82(m,5 H), 2.81-2.55(m,2 H),2.48-2.42(m,5 H),2.28(s,3 H),2.22(s,3 H),2.16-1.84(m,2 H).
使用方法17a及A，由4-(2-氰基-4-(6-(6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基胺基)嘧啶-4-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯及2-羥乙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBDColumn，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內25%至47%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈之黃色固體(15mg，6%於2步驟)。HPLC：98.0%純度，RT=9.06min。MS：m/z=595.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1 H),8.73(s,1 H),8.42-8.28(m,2 H),8.23(s,1 H),7.69-7.59(m,1 H),7.33-7.23(m,1 H),7.21-7.12(m,1 H),5.40-5.31(m,1 H),4.93-4.85(m,1 H),4.24-3.42(m,9 H),2.98-2.92(m,4 H),2.49-2.42(m,4 H),2.22(s,3 H),2.17-1.78(m,2 H).
藉由在下列條件下以掌性prep-HPLC分離2-[[3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈，而獲得二種異構物：管柱，CHIRALPAK ID-3，0.46 x 10cm，3um；移動相，含MtBE(具有0.1% DEA)之EtOH，於30分鐘內95%等度(isocratic)；偵測器，UV 254nm。
2-[[(4S)-3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：(100mg，67%，黃色固體)HPLC：99.6%純度，RT=0.93分鐘。MS：m/z=595.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1 H),8.73(s,1 H),8.42-8.28(m,2 H),8.22(s,1 H),7.69-7.59(m,1 H), 7.33-7.23(m,1 H),7.21-7.12(m,1 H),5.42-5.32(m,1 H),4.94-4.85(m,1 H),4.27-4.02(m,3 H),3.98(s,3 H),3.96-3.74(m,1 H),3.71-3.43(m,2 H),2.99-2.92(m,4 H),2.49-2.43(m,4 H),2.22(s,3 H),2.18-1.79(m,2 H).
2-[[(4R)-3,3-二氟-1-(2-羥乙醯基)哌啶-4-基]氧基]-5-(6-[[6-甲氧基-5-(4-甲基哌 
-1-基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)苯甲腈：(98mg，68%，黃色固體)HPLC：99.8%純度，RT=0.94min。MS：m/z=595.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1 H),8.73(s,1 H),8.42-8.28(m,2 H),8.22(s,1 H),7.69-7.59(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),7.21-7.12(m,1 H),5.42-5.28(m,1 H),4.94-4.85(m,1 H),4.27-4.04(m,3 H),3.98(s,3 H),3.96-3.77(m,1 H),3.71-3.42(m,2 H),2.99-2.90(m,4 H),2.49-2.42(m,4 H),2.22(s,3 H),2.18-1.72(m,2 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物： 管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，於8分鐘內18%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈鹽酸鹽之橘色固體(21mg，15%)。HPLC：96.4%純度，RT=8.70min。MS：m/z=623.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.06-8.96(m,1 H),8.55-8.47(m,1 H),8.42-8.32(m,1 H),7.84-7.70(m,2 H),7.47-7.38(m,1 H),7.26-7.17(m,1 H),5.52-5.45(m,1 H),4.53-4.42(m,1 H),4.26-4.14(m,1 H),3.98(s,3 H),3.85-3.79(m,3 H),3.72-2.89(m,7 H),2.79(s,3 H),2.23-1.70(m,2 H),1.20(d,J=6.5Hz,3 H),1.12(d,J=6.9Hz,1 H),0.90(d,J=6.0Hz,2 H).
(2S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二甲基哌 
：在3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(1.47g，6.62mmol)之甲苯(20mL)溶液中，於室溫添加(3S)-1,3-二甲基哌
(760mg，6.66mmol)、Pd2(dba)3CHCl3(345mg，0.33mmol)、Davephos(393mg，1.00mmol)及t-BuONa(960mg，9.98mmol)。將所產生的混合物於60℃攪拌5小時。當反應完成時，反應混合物在減壓下濃縮，並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之石油醚(0%至85%梯度)沖提，產生(2S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二甲基哌
之黃色油狀物(129mg，8%)。MS：m/z=256.3[M+H]+.
2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2S)-2,4-二甲基哌 
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈 鹽酸鹽：使用方法R1、28、17a及A，由4-(2-氰基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二 氧硼環戊-2-基)苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯、6-氯嘧啶-4-胺、(2S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2,4-二甲基哌
及(R)-2-羥丙酸製備2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈 鹽酸鹽。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，於8分鐘內18%至40%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2S)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈 鹽酸鹽之橘色固體(14mg，5%於4步驟)。HPLC：95.0%純度，RT=8.96min。MS：m/z=623.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.83(s,1 H),8.89(s,1 H),8.49-8.32(m,3 H),7.82-7.36(m,2 H),7.29-7.15(m,1 H),5.43(s,1 H),4.56-4.47(m,1 H),4.35-3.73(m,6 H),3.71-3.03(m,7 H),2.87-2.77(m,4 H),2.28-1.76(m,2 H),1.24(d,J=6.5Hz,3 H),1.10(d,J=6.3Hz,0.6 H),0.85(d,J=6.3Hz,2.4 H).
(3R)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌 
-1-甲酸三級丁酯：在3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶(3.80g，17.08mmol)之甲苯(40mL)溶液中，於室溫添加(3R)-3-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯(3.42g，17.08mmol)、Pd2(dba)3(319mg，0.35mmol)、BINAP(426mg，0.68mmol),t-BuoNa(2.84g，29.58mmol)。將所產生的混合物於80℃攪拌16小時。當反應完成時，該溶劑在減壓下濃縮並將殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之石油醚(0%至12%梯度)沖提，產生(3R)-4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯之黃色油狀物(326mg，6%)。MS：m/z=342.2[M+H]+.
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2R)-2,4-二甲基哌 
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法17a、27、28、17a，由(R)-三級丁基4-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-3-甲基哌
-1-甲酸酯、(HCHO)n、4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯製備2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內30%至60%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(7mg，9.3%於4步驟)。HPLC：99.4%純度，RT=3.44min。MS：m/z=551.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.05(s,1 H),8.73(s,1 H),8.45-8.25(m,3 H),7.66-7.56(m,1 H),7.41-7.31(m,1 H),7.19-7.10(m,1 H),5.24-5.10(m,1 H),3.97(s,3 H),3.49-3.43(m,1 H),3.23-2.54(m,8 H),2.45-2.25(m,2 H),2.18(s,3 H),2.12-1.97(m,2 H),1.88-1.78(m,1 H),0.81(d,J=6.3Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，於8分鐘內30%至65%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈 鹽酸鹽之橘色固體(30mg，46%)。HPLC：96.2%純度，RT=3.57min。MS：m/z=623.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.09-8.99(m,1 H),8.58-8.49(m,2 H),8.45-8.35(m,1 H),7.94-7.38(m,2 H),7.30-7.21(m,1 H),5.55-5.49(m,1 H),4.58-4.45(m,1 H),4.37-3.83(m,7 H),3.73-2.91(m,7 H),2.82(s,3 H),2.34-1.75(m,2 H),1.23(d,J=6.4Hz,3 H),1.12(d,J=6.5Hz,1 H),0.89(d,J=6.0Hz,2 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({5-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，於8分鐘內30%至60%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(2R)-2,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈 鹽酸鹽之橘色固體(30mg，5% 5步驟)。HPLC：95.7%純度，RT=3.56min。MS：m/z=623.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 9.05-8.96(m,1 H),8.55-8.45(m,2 H),8.43-8.31(m,1 H),7.89-7.76(m,2 H),7.46-7.17(m,1 H),5.52-5.46(m,1 H),4.55-4.42(m,1 H),4.36-3.70(m,7 H),3.68-2.88(m,7 H),2.79(s,3 H),2.30-1.68(m,2 H),1.20(d,J=6.4Hz,3 H),1.12(d,J=6.9Hz,1 H),0.89(d,J=6.0Hz,2 H).
(2S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌 
：使用方法N及17a，由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶及(S)-三級丁基3-甲基哌
-1-甲酸酯製備標題化合物。獲得(2S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌
之黃色油狀物(92mg，4.3%於2步驟)。MS：m/z=242.2[M+H]+.方法55
(2S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌 
：在(2S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌
(92mg，0.38mmol)之四氫呋喃(3mL)溶液中，於室溫添加氧呾-3-酮(101mg，1.41mmol)、AcOH (0.1mL)及NaBH(OAc)3(298mg，1.41mmol)。將所產生的混合物於室溫攪拌12小時。當反應完成時，以水終止。將所產生的混合物之PH值以飽和碳酸氫鈉溶液調整至8。混合物以乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合併有機相，以鹽水洗滌並以Na2SO4乾燥。在減壓下移除溶劑，產生(2S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
之黃色油狀物(160mg，粗製)。MS：m/z=242.2[M+H]+.
2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[(2S)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌 
-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法28、35，由(S)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
及4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內30%至60%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2S)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(4.8mg，1.3%於3步驟)。HPLC：96.0%純度，RT=3.44min。MS：m/z=593.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.07(s,1 H),8.74(s,1 H),8.46-8.24(m,3 H),7.69-7.55(m,1 H),7.45-7.34(m,1 H),7.23-7.06(m,1 H),5.35-5.04(m,1 H),4.63-4.40(m, 4 H),3.97(s,3 H),3.53-3.36(m,2 H),3.25-2.54(m,8 H),2.48-2.40(m,1 H),2.31-2.20(m,1 H),2.13-1.70(m,3 H),0.82(d,J=6.2Hz,3 H).
2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2S)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌 
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[(2S)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內35%至65%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2S)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(16mg，0.03%於3步驟)。HPLC：90.2%純度，RT=4.12 min。MS：m/z=665.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.09(s,1 H),8.75(s,1 H),8.44-8.29(m,2 H),7.70-7.60(m,1 H),7.45-7.35(m,1 H),7.20-7.11(m,1 H),5.39-5.33(m,1 H),5.28-5.19(m,1 H),4.62-4.38(m,5 H),4.34-4.03(m,2 H),3.98(s,3 H),3.94-3.38(m,4 H),3.08-2.99(m,1 H),2.84-2.73(m,1 H),2.64-2.40(m,2 H),2.37-1.75(m,4 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H),0.83(d,J=6.2Hz,3 H).
使用方法55、28、35，由(R)-1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基哌
、氧呾-3-酮、4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具 有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內20%至50%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2R)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(5mg，5.5%於3步驟)。HPLC：92.0%純度，RT=3.13分鐘。MS：m/z=593.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.08(s,1 H),8.74(s,1 H),8.42-8.26(m,3 H),7.66-7.57(m,1 H),7.44-7.35(m,1 H),7.21-7.11(m,1 H),5.22-5.16(m,1 H),4.62-4.38(m,4 H),3.98(s,3 H),3.60-3.36(m,2 H),3.26-2.52(m,8 H),2.46-2.42(m,1 H),2.30-2.24(m,1 H),2.08-1.94(m,2 H),1.88-1.81(m,1 H),0.83(d,J=6.2Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2R)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2R)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌 
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內28%至38%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2R)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(17mg，14%)。HPLC：95.6%純度，RT=3.82min。MS：m/z=665.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.09(s,1 H),8.75(s,1 H),8.44-8.29(m,3 H),7.70-7.60(m,1 H),7.45-7.35(m,1 H),7.20-7.11(m,1 H),5.40-5.33(m,1 H),5.28-5.19(m,1 H),4.60-4.38(m,5 H),4.32-4.02(m,1 H),3.98(s,3 H),3.91-3.54(m,3 H),3.50-3.37(m,2 H),3.17-2.56(m,3 H),2.46-1.81(m,5 H),1.22(d,J=6.6Hz,3 H),0.83(d,J=6.2Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2R)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌 
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內25%至50%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2R)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(16mg，14%)。HPLC：94.1%純度，RT=3.82min。MS：m/z=665.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.09(s,1 H),8.75(s,1 H),8.50-8.28(m,3 H),7.75-7.60(m,1 H),7.47-7.35(m,1 H),7.24-7.08(m,1 H),5.44-5.28(m,1 H),5.27-5.19(m,1 H),4.66-4.37(m,5 H),4.34-3.36(m,9 H),3.14-3.00(m,1 H),2.80-2.69(m,1 H),2.55-2.37(m,2 H),2.27-1.79(m,4 H),1.22(d,J=6.3Hz,3 H),0.82(d,J=6.3Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧 基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2S)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內30%至60%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[(2S)-2-甲基-4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(23mg，33%)。HPLC：93.4%純度，RT=4.11min。MS：m/z=665.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.09(s,1 H),8.75(s,1 H),8.43-8.28(m,3 H),7.69-7.59(m,1 H),7.44-7.35(m,1 H),7.19-7.10(m,1 H),5.39-5.32(m,1 H),5.27-5.18(m,1 H),4.61-4.41(m,5 H),4.29-3.56(m,9 H),3.12-3.02(m,1 H),2.80-2.72(m,1 H),2.58-2.39(m,2 H),2.30-1.81(m,4 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H),0.82(d,J=6.2Hz,3 H).
使用方法53、37a及17a，由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶、(R)-1,2-二甲基哌
及4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內30%至50%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(8mg，6.2%於3步驟)。HPLC：92.0%純度，RT=3.13分鐘。MS：m/z=593.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1 H),8.71(s,1 H),8.42-8.11(m,3 H),7.65-7.55(m,1 H),7.29-7.21(m,1 H),7.21-7.08(m,1 H),5.24-5.09(m,1 H),3.97(s,3 H),3.27-3.06(m,3 H),3.03-2.52(m,6 H),2.40-2.22(m,2 H),2.20(s,3 H),2.18-2.12(m,1 H),2.10-1.99(m,1 H),1.88-1.79(m,1 H),1.00(d,J=6.1 Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，於8分鐘內18%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈 鹽酸鹽之橘色固體(9mg，11%)。HPLC：94.8%純度，RT=10.05min。MS：m/z=623.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(s,1 H),8.52(s,2 H),8.46-8.26(m,1 H),7.97-7.76(m,1 H),7.58-7.38(m,1 H),7.23(br s,1 H),5.51-5.42(m,1 H),4.70-4.40(m,1 H),4.41-4.15(m,1 H),4.00(s,3 H),3.96-2.89(m,10 H),2.83(s,3 H),2.33-1.68(m,2 H), 1.39(d,J=6.6Hz,3小時)，1.23(d,J=6.4Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有0.05% HCl)，於8分鐘內18%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3R)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈鹽酸鹽之橘色固體(11mg，2.7% 4步驟)。HPLC：92.3%純度，RT=10.04min。MS：m/z=623.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 8.99(s,1 H),8.56-8.46(m,1 H),8.41-8.31(m,2 H),7.86-7.76(m,1 H),7.51-7.41(m,1 H),7.19(br s,1 H),5.59-5.41(m,2 H),4.58-4.41(m,1 H),4.34-4.06(m,1 H),3.97(s,3 H),3.93-2.82(m,10 H),2.79(s,3 H),2.22-1.72(m,2 H),1.36(d,J=6.4Hz,3 H),1.20(d,J= 6.6Hz,3 H).
使用方法28、35，由4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯、1-(6-氯-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧呾-3-基)哌
及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內35%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(5mg，8.9%於2步驟)。HPLC：99.2%純度，RT=3.21min。MS：m/z=579.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.98(s,1 H),8.71(s,1 H),8.39-8.23(m,2 H),8.20(br s,1 H),7.64-7.55(m,1 H),7.33-7.23(m,1 H),7.21-7.11(m,1 H),5.21-5.09(m,1 H),4.61-4.38(m,4 H),3.96(s,3 H),3.53-3.38(m,1 H),3.24-2.51(m,9 H),2.42-2.36(m,4 H),2.10-1.73(m,2 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內25%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(29mg，2.1%於3步驟)。HPLC：99.6%純度，RT=3.61min。MS：m/z=651.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.01(s,1 H),8.73(s,1 H),8.43-8.28(m,2 H),8.23(s,1 H),7.69-7.60(m,1 H),7.35-7.25(m,1 H),7.22-7.12(m,1 H),5.40-5.33(m,1 H),5.27-5.20(m,1 H),4.62-4.38(m,5 H),4.32-3.41(m,8 H),3.01-2.95(m,4 H),2.44-2.37(m,4 H),2.24-1.72(m,2 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內25%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(25mg，21%)。HPLC：99.5%純度，RT=3.60min。MS：m/z=651.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.00(s,1 H),8.72(s,1 H),8.41-8.26(m,2 H),8.22(s,1 H),7.68-7.58(m,1 H),7.33-7.23(m,1 H),7.20-7.11(m,1 H),5.37-5.31(m,1 H),5.27-5.18(m,1 H),4.60-4.39(m,5 H),4.23-3.40(m,8 H),3.00-2.93(m,4 H),2.42-2.36(m,4 H),2.24-1.73(m,2 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H).
1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧呾-3-基)哌 
：在3-溴-2-甲氧基吡啶(1.81g，9.59mmol)之甲苯(50mL)溶液中，於室溫添加1-(氧呾-3-基)哌
(1.86g，13.06mmol)、Pd2(dba)3.CHCl3(479mg，0.46mmol)、DavePhos(578mg，1.47mmol)及t-BuONa(1.41g，14.64mmol)。將所產生的混合物於60℃攪拌1.5小時。反應完成後，將反應混合物中之固體濾除並將濾液在減壓下濃縮。將 殘餘物以快速層析純化，以含EtOAc之己烷(0%至70%梯度)沖提，產生1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧呾-3-基)哌
之棕色油狀物(1.28g，54%)。MS：m/z=250.1[M+H]+.
2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧呾-3-基)哌 
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：使用方法29、37a、35及A，由1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-4-(氧呾-3-基)哌
、NBS、(3R,4S)-三級丁基4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3-氟哌啶-1-甲酸酯及3H-1,2,3-三唑-4-甲酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內20%至32%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[[(3R,4S)-3-氟-1-[(1H-1,2,3-三唑-5-基)羰基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(26mg，8.4%於4步驟)。HPLC：97.7%純度，RT=2.38min。MS：m/z=656.6[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1 H),8.73(s,1 H),8.40-8.26(m,2 H),8.25-8.16(m,2 H),7.67-7.57(m,1 H),7.34-7.25(m,1 H),7.23-7.13(m,1 H),5.26-4.90(m,2.5 H),4.63-4.26(m,5.5 H),3.98(s,3 H),3.81-3.14(m,3 H),3.02-2.93(m,4 H),2.44-2.37(m,4 H),2.12-1.86(m,2 H).
使用方法53、37a及35，由3-溴-6-氯-2-甲氧基吡啶、(S)-1,2-二甲基哌
及4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內25%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(8mg，4.1%於3步驟)。HPLC：99.3%純度，RT=4.38min。MS：m/z=551.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.97(s,1 H),8.71(s,1 H),8.39-8.24(m,2 H),8.20(br s,1 H),7.65-7.56(m,1 H),7.30-7.20(m,1 H),7.20-7.11(m,1 H),5.23-5.10(m,1 H),3.97(s,3 H),3.27-2.52(m,9 H),2.40-2.20(m,2 H),2.20(s,3 H),2.20-2.11(m,1 H),2.06-1.99(m,1 H),1.88-1.78(m,1 H),1.01(d,J=6.1Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({5-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基}胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內25%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(29mg，0.8% 4步驟)。HPLC：99.0%純度，RT=5.34min。MS：m/z=623.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.99(s,1H),8.73(s,1 H),8.42-8.28(m,2 H),8.23(s,1 H),7.70-7.60(m,1 H),7.31-7.22(m,1 H),7.20-7.11(m,1 H),5.39-5.33(m,1 H),5.28-5.18(m,1 H),4.56-4.45(m,1 H),4.31-3.40(m,7 H),3.28-3.12(m,2 H),2.82-2.61(m,2 H),2.41-2.10(m,7 H),2.08-1.81(m,1 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H),1.01(d,J=6.1Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([5-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內25%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([5-[(3S)-3,4-二甲基哌
-1-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之淡黃色固體(30mg，27%)。HPLC：98.00%純度，RT=5.33分鐘。MS：m/z=623.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.98(s,1 H),8.72(s,1 H),8.42-8.27(m,2 H),8.22(s,1 H),7.69-7.59(m,1 H),7.30-7.21(m,1 H),7.20-7.10(m,1 H),5.39-5.30(m,1 H),5.27-5.19(m,1 H),4.55-4.44(m,1 H),4.32-3.52(m,7 H),3.27-3.11(m,2 H),2.81-2.60(m,2 H),2.40-1.71(m,8 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H),1.01(d,J=6.1Hz,3 H).
使用方法S、55、28及35，由6-甲氧基-5-(哌啶-4-基)吡啶-2-胺、氧呾-3-酮、4-(4-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)-3,3-二氟哌啶-1-甲酸三級丁酯製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內35%至65%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(8mg，2.5%於4步驟)。HPLC：99.2%純度，RT=3.49min。MS：m/z=578.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δHPLC：99.2%純度，RT=3.49min.MS：m/z=578.4[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 10.13(s,1 H),8.76(s,1 H),8.42-8.26(m,3 H),7.69-7.52(m,2 H),7.20-7.10(m,1 H),5.23-5.14(m,1 H),4.59-4.38(m,4 H),3.99(s,3 H),3.46-3.35(m,1 H),3.24-2.64(m,7 H),2.55-2.50(m,1 H),2.07-2.01(m,1 H),1.92-1.78(m,3 H),1.76-1.60(m,4 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-({6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基}氧基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Shield RP18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內55%至85%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(11mg，1.6%於5步驟)。HPLC：99.8%純度，RT=4.21min。MS：m/z=650.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.15(s,1 H),8.77(s,1 H),8.44-8.29(m,3 H),7.70-7.55(m,2 H),7.19-7.10(m,1 H),5.40-5.33(m,1 H),5.28-5.20(m,1 H),4.60-4.39(m,5 H),4.21-3.48(m,7 H),3.46-3.37(m,1 H),2.85-2.65(m,3 H),2.30-1.91(m,2 H),1.91-1.56(m,6 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
使用方法34a、E、35及A，由5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-氟苯甲腈、4-(4-(氧呾-3-基)哌
-1-基)苯胺、 3,3-二氟-4-羥基哌啶-1-甲酸三級丁酯及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內27%至32%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-[6-([5-[(2R,6S)-2,6-二甲基
啉-4-基]-6-甲氧基吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之米白色固體(27mg，3.1%於4步驟)。HPLC：97.6%純度，RT=6.25min。MS：m/z=620.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.47(s,1 H),8.63(s,1 H),8.40-8.26(m,2 H),7.69-7.59(m,1 H),7.55-7.45(m,2 H),7.14(s,1 H),7.01-6.92(m,2 H),5.39-5.32(m,1 H),5.29-5.19(m,1 H),4.64-4.44(m,5 H),4.35-3.39(m,5 H),3.19-3.09(m,4 H),2.48-2.38(m,4 H),2.27-1.77(m,2 H),1.24(d,J=6.5Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([4-[4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]苯基]胺基)嘧啶 -4-基]苯甲腈及(R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內27%至32%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([4-[4-(氧呾-3-基)哌
-1-基]苯基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之黃色固體(20mg，28%)。HPLC：98.6%純度，RT=3.21min。MS：m/z=620.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 9.45(s,1 H),8.62(s,1 H),8.39-8.25(m,2 H),7.67-7.58(m,1 H),7.53-7.43(m,2 H),7.13(s,1 H),7.00-6.90(m,2 H),5.38-5.31(m,1 H),5.27-5.18(m,1 H),4.63-4.42(m,5 H),4.35-3.38(m,5 H),3.18-3.08(m,4 H),2.46-2.36(m,4 H),2.23-1.75(m,2 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
使用方法S及34a，由2-(四氫-2H-哌喃-4-基胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼環戊-2-基)苯甲腈、6-氯嘧啶-4-胺及6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯 胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep C18 OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於7分鐘內20%至53%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-[(6-[3-氰基-4-[(氧雜環己-4-基)胺基]苯基]嘧啶-4-基)胺基]-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之米白色固體(25mg，17%於2步驟)。HPLC：98.1%純度，RT=0.98min。MS：m/z=474.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.28(s,1 H),8.73(s,1 H),8.32(s,1 H),8.18(s,1 H),8.14-8.03(m,1 H),7.67-7.57(m,1 H),7.27-7.17(m,1 H),7.12-7.02(m,1 H),6.37-6.28(m,1 H),4.02(s,3 H),3.95-3.85(m,2 H),3.80-3.71(m,1 H),3.50-3.35(m,2 H),2.97(s,3 H),2.84(s,3 H),1.90-1.79(m,2 H),1.74-1.54(m,2 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸及2-胺基乙-1-醇製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，Atlantis HILIC OBD Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具 有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內20%至47%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基吡啶-3-甲醯胺之白色固體(28mg，20%)。HPLC：96.8%純度，RT=4.92min。MS：m/z=491.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.57(s,1 H),8.83(s,1 H),8.47(s,1 H),8.42-8.27(m,2 H),8.29-8.11(m,2 H),7.54(d,J=9.1Hz,1 H),7.23(d,J=8.4Hz,1 H),4.97-4.90(m,1 H),4.85-4.78(m,1 H),4.13(s,3 H),3.95-3.81(m,2 H),3.63-3.47(m,4 H),3.44-3.34(m,2 H),2.10-1.99(m,2 H),1.78-1.61(m,2 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸及1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-胺製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於 8分鐘內25%至55%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-((6-(3-氰基-4-((四氫-2H-哌喃-4-基)氧基)苯基)嘧啶-4-基)胺基)-2-甲氧基-N-(
啶-3-基)菸鹼醯胺之白色固體(25mg，19%)。HPLC：97.7%純度，RT=4.64min。MS：m/z=556.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.56(s,1 H),8.83(s,1 H),8.48(s,1 H),8.42-8.28(m,2 H),8.19-8.02(m,2 H),7.59-7.50(m,1 H),7.27-7.18(m,1 H),4.96-4.89(m,1 H),4.14(s,3 H),4.02-3.80(m,3 H),3.62-3.49(m,2 H),3.24-3.10(m,1 H),2.80-2.65(m,4 H),2.58-2.51(m,1 H),2.10-1.99(m,2 H),1.91-1.84(m,1 H),1.77-1.45(m,5 H),1.44-1.37(m,1 H).
使用方法A，由6-([6-[3-氰基-4-(氧雜環己-4-基氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基吡啶-3-甲酸及3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬烷製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內20%至50%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得5-(6-[[6-甲氧基-5-([3-氧雜-9-氮雜雙環[3.3.1]壬-9-基]羰基)吡啶-2-基]胺基]嘧啶-4-基)-2-(氧雜環己-4-基氧基)苯甲腈之淡黃色固體(23mg，33%)。HPLC：93.8%純度，RT=5.78min。MS：m/z=557.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6)δ 10.43(s,1 H),8.85-8.78(m,1 H),8.44(s,1 H),8.42-8.26(m,2 H),7.75-7.65(m,1 H),7.60-7.50(m,1 H),7.23(d,J=8.0Hz,1 H),4.99-4.87(m,1 H),4.41(br s,1 H),4.02(s,3 H),3.99-3.76(m,4 H),3.74-3.49(m,4 H),2.51-2.40(m,1 H),2.15-1.96(m,2 H),1.93-1.47(m,8 H).
藉由在下列條件下以掌性prep-HPLC分離而獲得二種非鏡像立體異構物：管柱，CHIRALPAK IA-3，0.46 x 5cm，3um；移動相，己烷：DCM：EtOH=5：1：6(具有0.1% DEA)，等度30分鐘；偵測器，UV 254nm。
實施例91：(101mg，26%，淡黃色固體) HPLC：95.9%純度，RT=3.93分鐘。MS：m/z=651.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.97(s,1 H),8.70(s,1 H),8.40-8.28(m,2 H),8.19-8.04(m,1 H),7.66-7.58(m,1 H),7.31-7.23(m,1 H),7.23-7.14(m,1 H),5.38-5.23(m,2 H),4.60-4.41(m,5 H),4.30-4.00(m,1 H),3.95(s,3 H),3.89-3.69(m,3 H),3.49-3.26(m,1 H),3.03-2.90(m,4 H),2.45-2.33(m,4 H),2.25-1.75(m,2 H),1.21(d,J=6.1Hz,3 H).
實施例92：(105mg，27%，黃色固體)HPLC：97.5%純度，RT=3.93分鐘。MS：m/z=651.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.00(s,1 H),8.73(s,1 H),8.41-8.29(m,2 H),8.23(s,1 H),7.68-7.61(m,1 H),7.33-7.26(m,1 H),7.21-7.14(m,1 H),5.44-5.19(m,2 H),4.61-4.41(m,5 H),4.27-4.02(m,1 H),3.98(s,3 H),3.94-3.41(m,4 H),3.01-2.94(m,4 H),2.43-2.38(m,4 H),2.25-1.83(m,2 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈
實施例93：2-[[(4S)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及實施例94：2-[[(4R)-3,3-二氟-1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈：藉由在下列條件下以掌性prep-HPLC分離而獲得二種非鏡像立體異構物：管柱，CHIRALPAK ID-3，0.46 x 10cm，3um；移動相，MtBE(具有0.1% DEA)：MeOH=95：5，等度25分鐘；偵測器，UV 254nm。
實施例93：(72mg，23%，白色固體)HPLC：94.5%純度，RT=4.20min。MS：m/z=650.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.13(s,1 H),8.77(s,1 H),8.45-8.29(m,3 H),7.68-7.56(m,2 H),7.18-7.11(m,1 H),5.38-5.33(m,1 H),5.26-5.19(m,1 H),4.60-4.39(m,5 H),4.28-3.51(m,7 H),3.45-3.38(m,1 H),2.86-2.67(m,3 H),2.25-1.91(m,2 H),1.90-1.80(m,2 H),1.73-1.53(m,4 H),1.22(d,J=6.4Hz,3 H).
實施例94：(82mg，26%，白色固體)HPLC：96.5%純度，RT=4.20min。MS：m/z=650.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ 10.13(s,1 H),8.77(s,1 H),8.43-8.30(m,3 H),7.69-7.56(m,2 H),7.18-7.11(m,1 H),5.38-5.33(m,1 H),5.24-5.18(m,1 H),4.61-4.36(m,5 H),4.28-3.51(m,7 H),3.46-3.36(m,1 H),2.87-2.63(m,3 H),2.23-1.94(m,2 H),1.93-1.79(m, 2 H),1.75-1.54(m,4 H),1.23(d,J=6.5Hz,3 H).
藉由在下列條件下以掌性prep-HPLC分離而獲得二種非鏡像立體異構物：管柱，CHIRAL Cellulose-SB，0.46 x 10cm，3um；移動相，己烷(具有20mM NH3H2O)：EtOH=50：50，等度25分鐘；偵測器，UV 254nm。
實施例95：(92mg，31%，白色固體)HPLC：96.1%純度，RT=4.00min。MS：m/z=651.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.98(s,1 H),8.71(s,1 H),8.42-8.27(m,2 H),8.21(s,1 H),7.67-7.58(m,1 H),7.32-7.23(m,1 H),7.20-7.11(m,1 H),5.36-5.30(m,1 H),5.25-5.16(m,1 H),4.60-4.39(m,5 H),4.30-3.42(m,8 H),2.99-2.93(m,4 H),2.42-2.35(m,4 H),2.24-1.76(m,2 H),1.20(d,J=6.5Hz,3 H).
實施例96：(96mg，32%，白色固體)HPLC： 99.4%純度，RT=3.93分鐘。MS：m/z=651.5[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 9.98(s,1 H),8.70(s,1 H),8.40-8.26(m,2 H),8.19(s,1 H),7.66-7.56(m,1 H),7.32-7.22(m,1 H),7.20-7.10(m,1 H),5.36-5.30(m,1 H),5.27-5.18(m,1 H),4.61-4.38(m,5 H),4.23-3.41(m,8 H),2.99-2.92(m,4 H),2.41-2.35(m,4 H),2.21-1.69(m,2 H),1.20(d,J=6.4Hz,3 H).
使用方法A，由2-[(3,3-二氟哌啶-4-基)氧基]-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈及(2R)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 30mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3及0.1% NH3.H2O)，於8分鐘內30%至45%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得2-([3,3-二氟-1-[(2R)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)-5-[6-([6-甲氧基-5-[1-(氧呾-3-基)哌啶-4-基]吡啶-2-基]胺基)嘧啶-4-基]苯甲腈之白色固體(26mg，33%)。HPLC：97.9%純度，RT=3.16min。MS：m/z=650.1[M+H]+. 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.14(s,1 H),8.79-8.74(m,1 H),8.43-8.30(m,3 H),7.69-7.56(m,2 H),7.18-7.11(m,1 H),5.38-5.34(m,1 H),5.27-5.18(m,1 H),4.58-4.40(m,5 H),4.27-4.03(m,1 H),3.99(s,3 H),3.93-3.52(m,2 H),3.46-3.35(m,1 H),2.83-2.67(m,3 H),2.24-1.94(m,2 H),1.90-1.80(m,2 H),1.75-1.58(m,4 H),1.22(d,J=6.5Hz,3 H).
藉由在下列條件下以掌性prep-HPLC分離而獲得標題化合物：管柱，CHIRAL Cellulose-SB，0.46 x 10cm，3um；移動相，含70%己烷(具有20mM NH3H2O)之EtOH，等度25分鐘；偵測器，UV 254nm。
實施例98：(99mg，45%，黃色固體)HPLC：99.4%純度，RT=4.20min。MS：m/z=665.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.08(s,1 H),8.73(s,1 H),8.42-8.27(m,3 H),7.68-7.58(m,1 H),7.43-7.33(m,1 H),7.18-7.08(m,1 H),5.36-5.33(m,1 H), 5.27-5.18(m,1 H),4.58-4.36(m,5 H),4.18-3.34(m,9 H),3.07-3.00(m,1 H),2.82-2.75(m,1 H),2.59-2.53(m,2 H),2.31-1.88(m,4 H),1.20(d,J=6.3Hz,3 H),0.81(d,J=6.2Hz,3 H).
實施例99：(99mg，45%，淡黃色固體)HPLC：99.4%純度，RT=4.20min。MS：m/z=665.0[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.08(s,1 H),8.73(s,1 H),8.42-8.27(m,3 H),7.68-7.58(m,1 H),7.43-7.33(m,1 H),7.18-7.09(m,1 H),5.36-5.33(m,1 H),5.25-5.16(m,1 H),4.60-4.36(m,5 H),4.18-3.34(m,9 H),3.06-3.00(m,1 H),2.82-2.75(m,1 H),2.59-2.53(m,2 H),2.33-1.69(m,4 H),1.20(d,J=6.5Hz,3 H),0.81(d,J=6.2Hz,3 H).
如實施例1，使用5-(6-胺基-嘧啶-4-基)-2-(四氫-哌喃-4-基氧基)-苯甲腈(250.00mg；0.84mmol；1.00eq.)、1-(6-溴-2-甲氧基-吡啶-3-基)-4-氧呾-3-基-哌
(276.90mg；0.84mmol；1.00eq.)、Xantphos(184.32mg；0.28mmol；0.33eq.)、Cs2CO3(578.71mg；1.69mmol； 2.00eq.)及含Pd2(dba)3CHCl3(101.12mg；0.09mmol；0.11eq.)之N,N-二甲基-甲醯胺(20.00ml)製備標題化合物(250mg，54%)。HPLC：100%純度，RT=1.97min。MS：m/z=544.9[M+H]+；1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.77(s,1H),8.27(d,J=7.3Hz,2H),8.09(s,1H),7.83-7.77(m,1H),7.24(d,J=8.1Hz,1H),7.09(d,J=9.1Hz,1H),6.92(d,J=8.1Hz,1H),4.72(m,J=6.4Hz,5H),4.12-4.00(m,4H),4.04(s,3H)3.73-3.59(m,5H),3.14(br s,2H),2.59(br s,2H),2.17-2.04(m,2H),1.94(m,2H).
藉由在下列條件下以掌性prep-HPLC分離而獲得標題化合物：管柱，ChiraPAK ID-3，0.46 x 5cm，3um；移動相，己烷：DCM：EtOH=5：1：6，等度25分鐘；偵測器，UV 254nm。
實施例101：(110mg，20%，淡黃色固體)HPLC：96.0%純度，RT=4.18min。MS：m/z=665.2 [M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.09(s,1 H),8.84-8.72(m,1 H),8.49-8.29(m,3 H),7.72-7.60(m,1 H),7.47-7.33(m,1 H),7.25-7.12(m,1 H),5.40-5.36(m,1 H),5.29-5.18(m,1 H),4.68-4.36(m,5 H),4.23-3.35(m,9 H),3.17-2.99(m,1 H),2.89-2.70(m,1 H),2.64-2.39(m,2 H),2.36-1.82(m,4 H),1.24(d,J=6.4Hz,3 H),0.84(d,J=6.2Hz,3 H).
實施例102：(110mg，20%，淡黃色固體)HPLC：96.9%純度，RT=4.19min。MS：m/z=665.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.08(s,1H),8.75-8.73(m,1 H),8.43-8.29(m,3 H),7.69-7.61(m,1 H),7.43-7.36(m,1 H),7.19-7.12(m,1 H),5.40-5.36(m,1 H),5.24-5.17(m,1 H),4.60-4.40(m,5 H),4.23-3.35(m,9 H),3.10-3.02(m,1 H),2.86-2.76(m,1 H),2.60-2.42(m,2 H),2.37-1.73(m,4 H),1.23(d,J=6.4Hz,3 H),0.83(d,J=6.2Hz,3 H).
藉由在下列條件下以掌性prep-HPLC分離而獲得標題化合物：管柱，CHIRALPAK AD-3，3 x 100cm，3um；移動相，CO2：IPA(0.1% DEA)=60：40，等度15分鐘；偵測器，UV 254nm。
實施例103：(126mg，50%，黃色固體)HPLC：97.3%純度，RT=4.14min。MS：m/z=665.1[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.07(s,1 H),8.73(s,1 H),8.43-8.25(m,3 H),7.67-7.58(m,1 H),7.42-7.33(m,1 H),7.18-7.09(m,1 H),5.37-5.31(m,1 H),5.22(d,J=6.9Hz,1 H),4.59-4.36(m,5 H),4.19-4.13(m,1 H),3.96(s,3 H),3.90-3.35(m,5 H),3.06-3.00(m,1 H),2.82-2.76(m,1 H),2.60-2.50(m,1 H),2.45-2.36(m,1 H),2.33-1.75(m,4 H),1.20(d,J=6.3Hz,3 H),0.81(d,J=6.2Hz,3 H).
實施例104：(114mg，31%，黃色固體)HPLC：95.6%純度，RT=4.08min。MS：m/z=665.3[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d 6,ppm)δ 10.07(s,1 H),8.73(s,1 H),8.41-8.20(m,3 H),7.68-7.59(m,1 H),7.42-7.33(m,1 H),7.18-7.09(m,1 H),5.41-5.26(m,1 H),5.20(d,J=6.8Hz,1 H),4.60-4.36(m,5 H),4.26-3.53(m,7 H),3.51-3.35(m,2 H),3.09-2.99(m,1 H),2.82-2.76(m,1 H),2.59-2.50(m,1 H),2.45-2.39(m,1 H),2.33-1.75(m,4 H),1.21(d,J=6.5Hz,3 H),0.81(d,J=6.2Hz,3 H).
使用方法37、35及A，由4-(4-(6-胺基嘧啶-4-基)-2-氰基苯氧基)哌啶-1-甲酸三級丁酯、6-氯-2-甲氧基-N,N-二甲基菸鹼醯胺及(S)-2-羥丙酸製備標題化合物。在下列條件下藉由prep-HPLC純化最終產物：管柱，XBridge Prep OBD C18 Column，150 x 19mm，5um；移動相，含乙腈之水(具有10mmol/L NH4HCO3)，於8分鐘內18%至29%梯度；偵測器，UV 254nm。獲得6-([6-[3-氰基-4-([1-[(2S)-2-羥丙醯基]哌啶-4-基]氧基)苯基]嘧啶-4-基]胺基)-2-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-3-甲醯胺之黃色固體(16mg，12%於3步驟)。HPLC：96.8%純度，RT=3.63分鐘。MS：m/z=546.2[M+H]+.1H NMR(300MHz,DMSO-d6,ppm)δ 10.39(s,1 H),8.80(s,1 H),8.51-8.21(m,3 H),7.62(d,J=8.1Hz,1 H),7.54(d,J=9.1Hz,1 H),7.21(d,J=8.1Hz,1 H),5.08-4.82(m,2 H),4.50-4.40(m,1 H),3.98(s,3 H),3.79-3.73(m,2 H),3.53-3.47(m,2 H),2.95(s,3 H),2.82(s,3 H),2.10 -1.84(m,2 H),1.73-1.67(m,2 H),1.19(d,J=6.5Hz,3 H).
將測試化合物轉移至Labcyte聚丙烯384孔盤(P055-25)中，並使用DMSO稀釋至3mM。使用Labcyte ECHO劑量反應模組將3mM測試化合物分配到Greiner 784075盤(管柱3-12和13-22，10點1：4)，使得最終的高濃度為30uM。100uM的參考化合物(最終的高濃度為1uM)。如果需要，進行回填以使所有孔最後含有1% DMSO：使用Labcyte Echo將75nl DMSO/孔加入管柱1、2和24中；使用Labcyte Echo將75nl 1.0mM星形孢菌素(staurosporine)/孔加入管柱23中(終濃度10μM)；使用multidrop分配器添加4.5ul酵素/孔；使用multidrop分配器添加3ul基質/孔；在Heidolph培養箱中於25℃培養90分鐘；使用multidrop分配器添加7.5ul 2X終止緩衝液；使用TBK1.job以labchip ez讀取機II讀取。
用Caliper LabChip Reviewer程式(版本3.0.265.0 SP2)打開原始資料檔案，通過軟體的「post-run analysis」選項調整峰值分配，以反映「基質優先(substrate first)」。使用軟體分析演算法應用樣條擬合基線(spline-fit baseline)。
將測試化合物轉移至Labcyte聚丙烯384孔盤(P055-25)中，用DMSO稀釋至3mM。使用Labcyte ECHO劑量反應模組將3mM測試化合物分配到Greiner 784075盤(管柱3-12和13-22，10點1：4)，使得最終的高濃度為30uM。100uM的參考化合物(最終的高濃度為1uM)。如果需要，進行回填以使所有孔最後含有1% DMSO：使用Labcyte Echo將75nl DMSO/孔加入管柱1、2和24中；使用Labcyte Echo將75nl 1.0mM星形孢菌素/孔加入管柱23中(終濃度10uM)；使用multidrop分配器添加4.5ul酵素/孔；使用multidrop分配器添加3ul基質/孔；在25℃培養90分鐘；添加7.5ul 2X終止緩衝液；使用IKKε.job以labchip ez讀取機II讀取。
用Caliper LabChip Reviewer程式(版本3.0.265.0 SP2)打開原始資料檔案，通過軟體的「post-run analysis」選項調整峰值分配，以反映「基質優先(substrate first)」。使用軟體分析演算法應用樣條擬合基線。
基於pIRF3免疫細胞化學的細胞之分析的目的為通過在目標基質上IRF-3蛋白質的磷酸化來鑑定能調節TBK/IKKε激酶活性的小分子。在實驗的第一天，將MDA-MB-468細胞接種於黑色、透明底部並以聚D離胺酸塗布的384孔盤中，接種密度為5000個細胞/孔， 細胞置於45ul完全DMEM培養基中，使其黏接隔夜。在第二天，將化合物加入細胞中，化合物的起始濃度為10uM，連續稀釋3倍至總共有10個點。細胞在37℃培養1小時。然後用終濃度為10ug/ml的Poly(I：C)刺激細胞，並在37℃培養2小時。培養後，將培養基從孔中移除，在室溫下用4% PFA固定細胞15分鐘。細胞用PBS洗滌至少3次，然後在室溫下用冰冷的甲醇透化處理10分鐘。重複洗滌步驟，然後用10%山羊血清/1% BSA(用PBS配製)阻斷細胞，在室溫培養1小時。將細胞再次洗滌，然後在4℃用抗-pIRF3抗體(用含有1% BSA的PBS調配Abcam ab76493的1：250稀釋液)處理隔夜。於第三天，洗掉一級抗體，藉由添加與AlexaFluor488共軛的二級抗體(用含有1%BSA的PBS調配的二級抗體的1：200稀釋液)在室溫檢測pIRF3 1小時。洗滌細胞，然後在室溫下用PI/RNase染色緩衝液複染15分鐘，並以Acumen Explorer鐳射掃描細胞儀讀取。使用下列演算法計算IRF-3蛋白質的磷酸化百分比：平均半寬度強度(pIRF3染色)/(PI染色或細胞數量)x 100%的修正版本。使用Genedata軟體產生IC50曲線。
結果列於下表中。
D IC50>5μM
C IC50的範圍在1μM-5μM
B IC50的範圍在100nM-1.0μM
A IC50<100nM
(A)注射小瓶：將含100g本發明活性成分與5g磷酸氫二鈉之3L再蒸餾水之溶液，使用2N鹽酸調整至pH 6.5，無菌過濾，轉移到注射小瓶中，在無菌條件下凍乾，並在無菌條件下密封。每個注射小瓶中含有5mg活性成分。
(B)栓劑：將20g本發明活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可油的混合物，倒入模中，冷卻。每片栓劑含20mg活性成分。
(C)溶液：由含1g本發明活性成分、9.38gNaH2PO4．2 H2O、28.48g Na2HPO4．12H2O和0.1g氯化苄 烷銨(benzalkonium chloride)之940rmL再蒸餾水製備溶液。將該溶液的pH調整至6.8，再將該溶液配至1L，並藉由放射線滅菌。該溶液可以點眼劑的形式使用。
(D)軟膏：在無菌條件下將500mg本發明活性成分與99.5g凡士林混合。
(E)錠劑：將1kg本發明活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯澱粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混和物按照常規方法壓成錠劑，使每片含10mg之活性成分。
(F)包衣錠劑：類似實施例E而壓製錠劑，然後按照常規方法用蔗糖、馬鈴薯澱粉、滑石、黃蓍膠和染料之包衣來包覆錠劑。
(G)膠囊：將2kg本發明活性成分按常規方法導入硬明膠膠囊中，以致於每個膠囊含20mg活性成分。
(H)安瓿劑：將含1kg本發明活性成分之60L再蒸餾水溶液無菌過濾，轉移到安瓿中，無菌條件下凍乾，並在無菌條件下密封，每個安瓿含有10mg活性成分。
(I)吸入噴霧劑：將14g本發明活性成分溶解在10L等滲NaCl溶液中，將該溶液轉移至商業可獲得之具有泵機構的噴霧容器中。可將溶液噴入嘴或鼻內。一次噴射(約0.1ml)相當於一劑約0.14mg。
儘管此處描述了本發明的許多實施例，但顯然基本實施例可被改變以提供採用本發明化合物和方法 的其他具體實施例。因此，應可理解的是，本發明的範疇由所附的申請專利範圍限定而非以例示方式提供的具體實施例限定。
Claims (18)
- 一種式I化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中R1為H。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中環Z為苯基、吡啶或嘧啶。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中環Z為
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中各R3獨立為-R、鹵素、-OR或-N(R)2。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中環A為苯基或吡啶基。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中環A為
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中R4為-R或-OR。
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中各R5獨立為-R、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R或-N(R)2。
- 如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其中各R5獨立為
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其為式II，
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其為式VI，
- 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物，其係選自：
- 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至13項中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物及醫藥上可接受的佐劑、載劑或媒劑。
- 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物之用途，其係用於製造在病患中抑制TBK及IKKε活性的藥物。
- 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物之用途，其係用於製造在所需病患中治療與TBK/IKKε相關之病症的藥物。
- 如請求項16之用途，其中該病症係選自類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、全身性紅斑狼瘡、 狼瘡性腎炎、僵直性脊椎炎(Ankylosing Spondylitis)、骨質疏鬆、全身性硬化症(Systemic sclerosis)、多發性硬化症、牛皮癬、第一型糖尿病、第二型糖尿病、發炎性腸病(克隆氏症及潰瘍性結腸炎)、高免疫球蛋白血症D(Hyperimmunoglobulinemia D)及週期性發熱症候群(periodic fever syndrome)、熱蛋白(Cryopyrin)-相關週期性症候群、施尼茲勒症候群(Schnitzler's syndrome)、全身性幼年特發性關節炎(Systemic juvenile idiopathic arthritis)、成人史迪爾氏病(Adult's onset Still's disease)、痛風、假性痛風、SAPHO症候群(SAPHO syndrome)、卡斯爾曼氏病(Castleman's disease)、敗血症、中風、動脈粥樣硬化、乳糜瀉、DIRA(IL-1受體拮抗劑缺乏)、阿茲海默氏症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)及癌症。
- 一種如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受的鹽類、水合物或立體異構物之用途，其係用於製造在受試者中治療全身性紅斑狼瘡的藥物。
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